WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 20 |

«РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Редакционныйсовет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков А.А. Бунятян Н.Н. Володин А.И. Вялков Б.Р. ...»

-- [ Страница 9 ] --

ние в 2—3 раза активности аланинамино трансферазы (АлАТ) и аспартатаминот рансферазы (АсАТ) в крови. Активность Дифференциальный диагноз щелочной фосфатазы (ЩФ) изменяется менее чем у половины больных, уровень НАСГ — одно из заболеваний, о которых билирубина повышается редко. Уровень следует помнить при проведении диффе альбумина в крови почти всегда остается ренциальной диагностики у пациентов с в пределах нормы, удлинение протромби устойчивым повышением активности пе нового времени не характерно для НАСГ. ченочных ферментов в крови и отсутстви ем клинической симптоматики, особенно, если они страдают ожирением, СД или ги Диагноз и рекомендуемые перлипидемией. Для диагностики НАСГ клинические исследования необходимо исследовать биоптаты пече ни;

биопсию следует назначать всем паци В настоящее время для диагностики ентам с необъяснимым нарушением НАСГ используют диагностические кри функции печени и отрицательными ре терии по E. Powell с дополнениями. зультатами неинвазивных исследований.

Глава 32. Заболевания печени бактериального роста приводит к умень Общие принципы лечения шению выраженности стеатоза печени.

Общепринятой схемы лечения НАСГ не Метронидазол внутрь 250 мг B существует. Поскольку он чаще всего со 3 р/сут, 7—10 дней четается с ожирением, врачи часто счи тают необходимым снижать МТ пациен Крупных рандомизированных контро та. Однако оценить значение данного ме лируемых исследований, в которых оце тода трудно, поскольку таким пациентам нивалась бы клиническая эффектив редко удается снизить МТ и особенно ность данных препаратов у пациентов с длительно поддерживать ее на достигну НАСГ, не проводилось, поэтому досто том уровне. Более того, снижение МТ верно оценить целесообразность их ис влияет на течение болезни неоднозначно. пользования у пациентов данной катего После снижения МТ на 9—28% у боль рии не представляется возможным.

шинства пациентов отмечается норма Антиоксиданты (витамин Е, токо лизация биохимических показателей. ферол). К настоящему моменту выпол Необходима коррекция суточного коли нены несколько исследований, которых чества потребляемой энергии с учетом оценивалась клиническая эффектив вида профессиональной и бытовой дея ность токоферола у пациентов с НАСГ.

тельности пациента. Данные этих сообщений достаточно про Основная цель терапии НАСГ — улуч тиворечивы, что диктует необходимость шение биохимических показателей, ха дальнейшего изучения целесообразнос рактеризующих воспаление и цитолиз, ти применения токоферола у пациен замедление или блокада фиброгенеза. тов рассматриваемой категории.

У части пациентов применение урсоде Предварительные результаты прове оксихолевой кислоты способствует денных недавно в Великобритании и улучшению биохимических показате США крупных исследований по оценке лей, обратному развитию имевшихся ра эффективности использования метфор нее клинических проявлений и улучше мина— представителя группы перораль нию морфологической картины печени. ных гипогликемических ЛС — у пациен тов с НАСГ, позволяют констатировать их Урсодеоксихолевая кислота внутрь позитивное воздействие как на биохими B 250 мг 3 р/сут, 3—6 мес ческие показатели крови, так и на морфо логические проявления заболевания.

Применение клофибрата в рандомизи рованных плацебоконтролируемых ис следованиях у пациентов с НАСГ влияло Литература лишь на снижение уровня триглицери дов и холестерина, что не коррелировало 1. Angulo P., Deach J.C., Batts K.P., et al.

с достоверным улучшением биохимичес Independent predictors of liver fibrosis in ких показателей, характерных для patients with nonalcoholic steatohepati НАСГ и улучшением морфологической tis. Hepatology. 1999;

30: 1356—62.

картины печени. 2. Bacon B., Faravash M.J., Janney C.G., et Применение метронидазола при нали al. Nonalcoholic steatohepatitis: An чии илеоеюнального анастомоза с синд expandedclinical entity. Gastroentero ромом мальабсорбции и избыточного logy. 1994;

107: 1103—6.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ 3. Bizzaro N., Tremolada F., Casarin C., et al. experiences with a hitherto unnamed dis Serum alanine transferase levels among ease. Mayo Clin Proc. 1980;

55: 342—8.

volunteer blood donors: Effect of sex, 10. Nair S., Cope K., Risby T., et al. Obesity alcohol intake and obesity. Ital J and female gender increase breath Gastroenterol Hepatol. 1992;

24: 237—41. ethanol concentration: potential implica 4. Coldwell S.H., Swerdlow R.H., Khan E.M., tions for the pathogenesis of nonalco et al. Mitochondrial abnormalities in non holic steatohepatitis. Am J Gastroenterol.

alcoholoic steatohepatitis. J Hepatology. 2001;

96: 1200—4.

1999;

31: 430—4. 11. Powell E.E., Cooksley G.E., Hanson R., et 5. Carpon J.P., Herve M.A., Ginestron J.L., al. The natural history of nonalcoholic et al. Metronidazole in prevention of steatohepatitis: a follow up study of cholestasis associated with total parenter patients for up to 21 years. Hepatology.

al nutrition. Lancet. 1983;

1: 446—9. 1990;

11: 74—80.

6. Cope K., Risby T., Diehl A.M., et al. 12. Rachid A., Wu T C., Huang C.C., et al.

Increased gastrointestinal ethanol pro Mitochondrial proteins that regulate duction in obese mice: implication for apoptosis and necrosis are induced in fatty liver disease pathogenesis. mouse fatty liver. Hepatology. 1999;

29:

Gastroenterology. 2000;

119: 1340—47. 1131—8.

7. Kohlroser J., Mathai J., Reichheld J., et al. 13. Ratziu V., Giral P., Charlotte F., et al.

Hepatotoxicity due to troglitazone: report Liver fibrosis in overweight patients.

of two causes and review of adverse Gastroenterology. 2000;

118: 1117 —23.

events reported to the United States Food 14. Yang SQ., Zhu H., Li Y., et al. Mitocho and Drug Administration. Am J ndrial adaptations to obesity related oxi Gastroenterol. 2000;

95: 272—6. dant stress. Arch Biocem Biophys. 2000;

8. Lavine J.E. Vitamin E treatment of nonal 378: 259—68.

coholic steatohepatitis in children: a pilot 15. Yin M., Wheeler M.D., Kono H., et al.

study. J Pediatr. 2000;

136: 7348. Essential role of tumor necrosis factor 9. Ludvig J., Viggiano R.T., McGill D.B. alpha in alcohol induced liver injury in Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic mice. Gastroenterology. 1999;

117: 942—52.

Глава 32. Заболевания печени Лекарственные поражения печени Лекарственные поражения печени — разнородная Указатель описаний ЛС группа клинико морфологических вариантов по Производные деоксихолевой вреждения печени, причиной развития которых кислоты:

явилось применение ЛС.

Урсодеоксихолевая кислота Урсофальк Эпидемиология Глюкокортикоиды:

Метилпреднизолон Лекарственные поражения печени составляют око Другие ЛС:

ло 10% от всех побочных реакций организма, свя Фитопрепараты занных с применением фармакологических препа Гепатофальк планта ратов. Лекарственные поражения печени в США Лив 52 являются причиной 2,5—3,0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще несколько выше и составляет 3,0—4,0%. Следу ет подчеркнуть, что лекарственные поражения пе чени являются причиной фульминантной (молние носной) печеночной недостаточности в 25—28% случаев, занимая второе место после вирусных за болеваний.

Классификация Клинико морфологические проявления лекарст венных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволя ет выделить следующие варианты:

некроз гепатоцитов III зоны ацинуса;

некроз гепатоцитов I зоны ацинуса;

митохондриальные цитопатии;

фиброз;

поражение сосудов;

острый гепатит;

хронический гепатит;

реакции гиперчувствительности;

канальцевый холестаз;

паренхиматозно канальцевый холестаз;

внутрипротоковый холестаз;

сладж синдром;

склерозирующий холангит;

опухоли печени.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ их индукции резко повышает выработку Этиология и патогенез токсичных метаболитов.

Не все ЛС способны метаболизировать Метаболизм лекарственных веществ в ся через систему печеночных ферментов, печени условно можно разделить на три подвергаясь дальнейшей биотрансфор фазы: I фаза — метаболизм ЛС с участи мации. К настоящему времени изучены и ем системы микросомальной фракции ге иные механизмы повреждения печени патоцитов, монооксигеназ, цитохром С при приеме ЛС, например, механизм им редуктазы и цитохрома Р450. Универ мунной гепатотоксичности. ЛС или его сальным кофактором в этих системах метаболит могут оказаться гаптеном для служит восстановленный никотинамида белков печеночной паренхимы, вызывая дениндинуклеотидфосфат (НАДФ+Н+). ее иммунное повреждение.

II фаза — биотрансформация, которой подвергаются ЛС или их метаболиты.

Сущность данной фазы состоит в конъю Некроз гепатоцитов гации метаболитов с эндогенными моле III зоны ацинуса кулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечиваю щие эту конъюгацию, не являются спе Этиология и патогенез цифичными для печени, однако обнару живаются в ней в высокой концентрации. К веществам, применение которых по III фаза — активный транспорт и экскре тенциально ведет к развитию лекарст ция биотрансформированных продуктов венного повреждения печени преимуще с желчью и мочой. ственно по типу некроза гепатоцитов III Система цитохрома Р450 представле зоны ацинуса, относятся следующие: че на семейством гемопротеинов, располо тыреххлористый углерод, толуол, трих женных в эндоплазматической сети ге лористый этилен, аманитин, который Amanita Amanita патоцитов. В настоящее время иденти содержится в грибах рода Amanita, па Amanita фицированы как минимум 55 изофер рацетамол, салицилаты, кокаин.

ментов системы Р450. Каждый из этих Повреждение гепатоцитов при этом ферментов кодируется отдельным ге типе лекарственного поражения печени ном. Существует мнение, что по мере в основном связано с активными метабо продвижения в изучении генома челове литами ЛС, имеющих высокую поляр ка в ближайшее время удастся иденти ность. Эти промежуточные вещества фицировать еще несколько изофермен оказывают выраженное алкилирующее тов системы Р450. У человека превраще или ацетилирующее действие, благода ние ЛС в печени обеспечивают цитохро ря чему ковалентно связываются с бел мы, относящиеся к трем семействам: ками мембран и органелл гепатоцитов.

Р450 — I, II, III. Каждый цитохром спо Это приводит к катастрофическому сни собен метаболизировать несколько ЛС. жению интенсивности внутриклеточной Выявленные в последнее время генети детоксикации, что выражается значи ческие различия каталитической актив тельным снижением уровня глутатиона.

ности фермента объясняют причину Следствием этого и является некроз, вы развития идиосинкразии на вводимое раженность которого, как правило, пря ЛС. Увеличение содержания ферментов мо коррелирует с принятой дозой ЛС или системы цитохрома Р450 в результате токсина.

Глава 32. Заболевания печени ние пищеварительного тракта при этом Клинические признаки наблюдается часто и выражается гаст и симптомы ритом и энтеритом.

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, мор Митохондриальные фологическим субстратом которого явля цитопатии ется некроз гепатоцитов III зоны ацину са, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности по Этиология и патогенез чек, что выражается различного рода на рушениями их функции вплоть до разви Обычно лекарственное поражение печени тия острой почечной недостаточности. данного типа ассоциировано с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, мета циклин), аналогов нуклеозидов, приме Некроз гепатоцитов няемых для лечения вирусных инфек I зоны ацинуса ций (диданозин, зальцитабин, зидову дин), вальпроата натрия. Механизм ле Этиология и патогенез карственного поражения печени при этом обусловлен в основном токсическим дей Препараты железа и фосфорорганичес ствием ЛС на митохондрии, а точнее — кие соединения при приеме внутрь в блокадой ферментов дыхательной цепи.

больших дозах способны вызвать по Непосредственный механизм подавления вреждение печени с преимущественным ферментов дыхательной цепи у перечис поражением I зоны ацинуса (перипор ленных выше ЛС различен: от прямого тальной). При этом следует отметить, подавления (метаболит вальпроата на что в силу специфики веществ, вызыва трия — 2 пропилпентаноевая кислота) до ющих поражения данного типа, в морфо опосредованного (высокое сродство к вну логической картине практически отсут триклеточным митохондриям противови ствуют изменения иных типов, свойст русных нуклеозидных аналогов) венные поражению гепатоцитов III зоны ацинуса — мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выражен Клинические признаки ная воспалительная реакция. и симптомы С клинической точки зрения поражения Клинические признаки данного типа характеризуются частым раз и симптомы витием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического У пациентов с лекарственным типом по синдрома и полинейропатий. Морфологиче ражения печени, характеризующимся ские особенности поражения печеночной преимущественно некрозом гепатоцитов паренхимы характеризуются некрозом ге I зоны ацинуса, отсутствуют сколь бы то патоцитов, в основном в III зоне ацинуса, ни было существенные признаки вовле развитием мелкокапельной жировой дис чения в процесс почек, однако пораже трофии. Электронная микроскопия позво РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ляет выявить значительное повреждение рексата), витамина А и других ретинои митохондрий вплоть до их деструкции. дов, соединений мышьяка.

Фиброз как морфологический процесс развивается в той или иной степени практически при повреждении печеноч Стеатогепатит ной паренхимы любого типа, связанном с приемом ЛС. Однако при некоторых ва Этиология и патогенез риантах лекарственного повреждения печени данный морфологический при Наиболее часто стеатогепатит может знак может быть ведущим. При этом фи быть ассоциирован с применением амио брозная ткань образуется преимущест дарона, синтетических эстрогенов, анта венно в перисинусоидальных простран гонистов кальция, противомалярийных ствах, вызывая в первую очередь, нару препаратов (делагил, плаквенил). шение кровотока в синусоидах и в значи тельно меньшей степени — нарушение функции гепатоцитов.

Клинические признаки и симптомы Клинические признаки Клинически поражения представлены и симптомы очень широко — от бессимптомного по вышения активности трансаминаз до Клиническим проявлением лекарствен развития фульминантной печеночной ного поражения печени такого типа яв недостаточности (последний вариант ляется нецирротическая портальная ги встречается в 2—6% случаев при лекар пертензия.

ственном повреждении данного типа).

Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.

Поражение сосудов Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фибро зом, однако при лекарственном пораже Этиология и патогенез нии печени этого типа, в отличие от ал когольного поражения, гиалиновые тель Лекарственное поражение печени дан ца Мэллори обнаруживаются преиму ного типа представлено несколькими щественно в III зоне ацинуса. При элек морфологическими вариантами, в числе тронной микроскопии обнаруживают ла которых — расширение синусоидов, пе меляризацию лизосом, нагруженных лиоз, веноокклюзионная болезнь.

фосфолипидами и миелином. Расширение синусоидов в основном ло кализуется в I зоне ацинуса и может на блюдаться при применении пероральных контрацептивов, анаболических стерои Фиброз дов и азатиоприна.

Этиология и патогенез Пелиоз — морфологический вариант лекарственного повреждения печени, Развивается в результате воздействия характеризующийся образованием цитостатиков (в первую очередь метот крупных полостей, заполненных кровью Глава 32. Заболевания печени и зачастую выстланных синусоидальны назол), антиандрогенных ЛС (флутамид), ми клетками. В основе этого морфологи такрина, пемолина, клозепама, препара ческого феномена может лежать про тов никотиновой кислоты (ниацин, энду хождение эритроцитов через эндотели рацин). Поражение печени развивается альный барьер синусоидов с последую приблизительно через 5—8 дней от нача щим развитием перисинусоидального ла приема ЛС, предсказать его развитие, фиброза. Такое повреждение печени мо как правило, не представляется возмож жет быть связано с применением перо ным. Оно не зависит от дозы, но значи ральных контрацептивов, андрогенов, тельно усиливается при длительном и анаболических стероидов, антиэстроге многократном применении ЛС.

новых ЛС (тамоксифен), антигонадот ропных ЛС (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характери Клинические признаки зуется повреждением, в первую очередь, и симптомы мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токси Клинически отличить лекарственный ос ческим агентам. Клинически поражение трый гепатит от острого гепатита другой печени характеризуется ее увеличением и этиологии практически не удается. Пред болезненностью, асцитом;

при этом выра желтушный период характеризуется не женность желтухи и цитолиза в начальной специфическими симптомами: анорек стадии незначительны. Повреждение пе сия, диспепсия, адинамия. Желтушный чени данного типа ассоциировано наиболее период сопровождается ахолией, потем часто с применением азатиоприна, цикло нением мочи, гепатомегалией, коррели фосфана, цитостатиков — производных рующей с повышением активности мочевины. Развитие венооклюзионного трансаминаз. При отмене ЛС, предполо синдрома может быть также связано с об жительно вызвавшего острый гепатит, лучением печени по поводу онкологичес обратное развитие клинической симпто ких заболеваний, при этом помимо пора матики проходит достаточно быстро, од жения сосудов часто выявляется морфо нако возможны случаи развития фуль логическая картина острого гепатита. минантной печеночной недостаточности.

Морфологическая картина лекарст венного повреждения печени данного ти па неотличима от таковой при остром ви Острый гепатит русном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтра Этиология и патогенез ция выражена в различной степени и за висит от активности заболевания.

Острый гепатит как реакция на ЛС описан при использовании противотуберкулез ных ЛС (изониазид), аминогликозидных Хронический гепатит антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных пре паратов (метилдофа, атенолол, метопро Этиология и патогенез лол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), про К ЛС, способным вызвать такое повреж тивогрибковых ЛС (кетоконазол, флуко дение печени, относятся изониазид, фи РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ браты (клофибрат), миноциклин, нитро ном, противосудорожными ЛС (фенито фураны. ин, карбамазепин).

Поражение печени при этом по своим Повреждение печени обычно развива признакам чрезвычайно напоминает ау ется через 2—4 нед от начала лечения, тоиммунный гепатит: отсутствуют мар впоследствии удается часто констатиро керы вирусной инфекции, в некоторых вать повторное применение ЛС.

случаях возможно обнаружение аутоан тител. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как Клинические признаки правило, сопровождается значительным и симптомы улучшением состояния пациента.

Клиническая картина поражения печени такого типа отличается значительным Клинические признаки многообразием: от обычного острого ге и симптомы патита с умеренной активностью до вы сокоактивных форм с выраженной жел Следует подчеркнуть, что хронический тухой, артритами, кожным васкулитом, лекарственный гепатит зачастую выявля эозинофилией и гемолизом.

ется случайно, при этом без диагностиро Морфологическая картина поражения ванного ранее эпизода острого гепатита. печени также отличается пестротой: вы Морфологическая картина поражения раженные “пестрые” некрозы, частое во данного типа характеризуется в основ влечение в процесс желчных канальцев, ном ацинарной и перипортальной лока значительная эозинофильная инфильт лизацией поражений, высоким содержа рация печеночной паренхимы, иногда нием в инфильтрате плазматических возможно формирование гранулем.

клеток, иногда достаточно выраженным фиброзом.

Канальцевый холестаз Реакции Этиология и патогенез гиперчувствительности Основная причина развития канальцевого Этиология и патогенез холестаза как варианта лекарственного повреждения печени связана с приемом ЛС, применение которых может вызвать гормональных ЛС, содержащих в своем развитие реакции гиперчувствительнос составе циклопентанпергидрофенантре ти с вовлечением в патологический про новое кольцо, — андрогенами и эстроге цесс печени, могут быть представлены нами. Он может быть связан с приемом сульфаниламидами (септрин, сульфаса андрогенных и анаболических стероидов лазопиридазин, фанзидар), нестероид (метилтестостерон, ретаболил, неробол), ными противовоспалительными средст а также циклоспорина А.

вами (салицилаты, клинорил, диклофе Патофизиология данного процесса сво нак, пироксикам, напроксен, фелден), дится к нескольким составляющим, среди антитиреоидными ЛС (пропицил, тиа которых выделяют уменьшение тока мазол), препаратами хинина и хиниди желчи, не зависящего от желчных кислот, Глава 32. Заболевания печени подавление Na+,K+ АТФазы, уменьше таза характеризуется более значитель ние текучести мембран синусоидов, нару ным повреждением гепатоцитов, что шение плотности межклеточных контак связывают с преобладанием в развитии тов, снижение сократительной способнос данного процесса механизмов иммунного ти околоканальцевых микрофиламентов. поражения.

Клинические признаки Клинические признаки и симптомы и симптомы К основным клиническим проявлениям Отличительной чертой данного варианта канальцевого холестаза относятся кожный лекарственного повреждения печени яв зуд при незначительном уровне билируби ляется относительная длительность хо немии, транзиторное увеличение активно лестатического синдрома, который может сти трансаминаз;

в то время как повыше присутствовать в клинической картине ние уровня ЩФ регистрируется не всегда, заболевания в течение нескольких меся часто оставаясь в пределах нормы. цев и даже лет, несмотря на отмену ЛС.

Морфологическим проявлением ка Морфологическая картина паренхи нальцевого холестаза служит сохранен матозно канальцевого холестаза пред ная архитектоника печени, холестатиче ставлена холестатическим компонентом ский компонент затрагивает в основном в большей степени III и I зон ацинуса с III зону ацинуса с невыраженным разви выраженной клеточной реакцией, лока тием клеточной инфильтрации. лизующейся преимущественно порталь но, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно также образование гранулем.

Паренхиматозно канальцевый холестаз Внутрипротоковый Этиология и патогенез холестаз К основным ЛС, вызывающим паренхи матозно канальцевый холестаз, отно Этиология и патогенез сятся хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пе Основным морфологическим субстратом нициллины (оксациллин, ампициллин, поражения печени является заполнение амоксициллин, карбенициллин, мети протоков и канальцев сгустками концент циллин, флуклоксациллин), макролиды рированной желчи без воспалительной (эритромицин, олеандомицин), блокато реакции в окружающих тканях. Сгустки ры гистаминовых рецепторов (цимети содержат билирубин. Лекарственное по дин, ранитидин), пероральные гипогли вреждение печени данного типа казуисти кемические ЛС препараты — производ чески редко, ранее подобная реакция опи ные сульфанилмочевины (глибурид, сывалась в основном для одного препарата гликлазид, глибенкламид). — беноксипрофена;

случаи развития Лекарственное повреждение печени желтухи у пациентов данной категории данного типа наряду с развитием холес часто ассоциировались с развитием ост РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ рой почечной недостаточности, которая и служат введение химиотерапевтических являлась основной причиной неблагопри ЛС непосредственно в печеночную арте ятных исходов. В связи с чрезвычайной рию (5 фторурацил, цисплатин, тиабен токсичностью беноксипрофена лечение дазол), введение этанола в кисты при ле последним в настоящее время запрещено. чении эхинококкоза;

рентгенотерапия с облучением нижней части живота, на пример по поводу лимфогранулематоза.

В данном случае речь идет о развитии Сладж синдром склерозирующего холангита как ослож нения лекарственной терапии. Основным отличием данного осложнения от пер Этиология и патогенез вичного склерозирующего холангита яв ляется интактность протоков поджелу К основным ЛС, применение которых ассо дочной железы.

циировано с развитием сладж синдрома, относятся антибиотики группы цефалос поринов (в первую очередь цефтриаксон Клинические признаки и цефтазидим). При этом повреждение пе и симптомы чени характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном Клиническая картина данного осложне по внепеченочным протокам. Данный фе ния лекарственной терапии во многом номен обусловлен нарушением, с одной сходна с таковой при первичном склеро стороны, транспорта желчных кислот в зирующем холангите и проявляется печени, с другой — экскреции липидов с стойким и упорным холестазом.

желчью. Нарушение физико химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей ЛС.

Опухоли печени Клинические признаки Этиология и патогенез и симптомы По результатам имеющихся в настоящее Сладж синдром часто протекает бес время клинических наблюдений еще пред симптомно, но у некоторых пациентов стоит доказать факт приема ЛС с развити может развиваться типичный приступ ем опухолей печени. В настоящее время в желчной колики. литературе описан ряд исследований, структура которых была спланирована та ким образом, чтобы выявить связь между более частым развитием опухолей печени Склерозирующий и использованием ряда ЛС. Необходимо холангит подчеркнуть, что для подтверждения та кого положения необходим достаточно Этиология и патогенез длительный период наблюдения. Основны ми кандидатами, претендующими на роль Основными причинами развития лекар экзогенных триггеров онкогенеза в печени, ственного склерозирующего холангита в настоящее время рассматриваются в ос Глава 32. Заболевания печени новном гормональные (эстрогены, андро русные гепатиты, аутоиммунный гепа гены, гестагены) и антигормональные ЛС тит, тезаурисмозы, механическая жел (даназол, ципротерона ацетат). туха, первичный склерозирующий хо лангит, гранулематозы).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Общие принципы лечения Диагноз лекарственного повреждения пе Максимально быстрая отмена ЛС, вы чени часто бывает затруднительным, при звавшего развитие лекарственного пора этом от врача требуются не только тща жения печени.

тельный сбор анамнеза, но и хорошая ори Синдромная терапия (выравнивание ентация в клинических и морфологичес водно электролитных сдвигов, дезин ких проявлениях развившегося заболева токсикация и т.д.), экстренное использо ния. При постановке диагноза лекарствен вание специфических антидотов (если ного повреждения печени необходимо таковые имеются) при развитии при учитывать следующие основные моменты. знаков прогрессирующего повреждения Тщательный сбор анамнеза: выясне печени, например использование инъ ние принимаемых ЛС, их химического екционной формы N ацетилцистеина строения, фармакокинетики;

оценка при остром отравлении парацетамолом.

длительности и дозы принимаемых Использование глюкокортикостерои ЛС;

выяснение возможности их при дов (лучше метилированных аналогов ема пациентом в прошлом. преднизолона) позволяет в ряде слу Оценка временной связи выявленных чаев предотвратить развивающийся клинико лабораторных синдромов, цитолиз или холестаз.

характеризующих повреждение пече ни, с приемом ЛС. Метилпреднизолон внутрь 24— B Оценка динамики выявленных клини мг/сут ко лабораторных синдромов, характе ризующих повреждение печени, с от Дозу еженедельно снижают на 4 мг до меной ЛС. нормализации биохимических показате Тщательная оценка состояния пациен лей и обратного развития клинической та после повторного (случайного) при симптоматики.

ема ЛС. Использование урсодеоксихолевой Тщательная оценка данных морфоло кислоты предпочтительно при нали гического исследования биоптата пе чии синдрома холестаза в рамках ле чени, часто не “вписывающихся” в карственного повреждения печени;

рамки классического (нелекарствен применение урсодеоксихолевой кисло ного) хронического диффузного забо ты приводит к улучшению биохимиче левания печени. ских и морфологических показателей.

Урсодеоксихолевая кислота внутрь B Дифференциальный диагноз 250 мг/сут длительно Необходимо исключение других возмож Целесообразно продолжить прием ных причин повреждения печени (ви препарата в течение 4—6 нед после нор РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ мализации биохимических показателей 4. Larrey D. Drug induced liver diseases. J и обратного развития клинических про Hepatol. 2000;

32 Suppl 1: 77.

явлений. 5. Lewis J.H. Drug induced liver disease.

Не доказано, что антиоксиданты ( Med. Clin. North. Amer. 2000;

84: 1275.

токоферол) положительно влияют на 6. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell различные формы лекарственного гепа injury. J Hepatol 2000;

32 Suppl 1: 39.

тита. 7. Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt by association in drug hepatotoxici ty. Hepatology. 2001;

33: 308.

Литература 8. Ostapowicz G., Lee W.M. Acute hepatic fail ure: a western perspective. J Gastroenterol 1. Aithal P.G., Day C. The natural history of Hepatol. 2000;

15: 480.

histologically prowed drug induced liver 9. Steiger B., Fattiger K., Madon J., et al.

disease. Gut 1999;

44: 731. Drug and estrogen induced cholestasis 2. Biour M., Poupon R., Grange J.D., et al. though inhibition of the hepatocellular bile Drug induced liver injury. Twelfth updat salt export pump (BSEP) of rat liver.

ed edition oh the bibliographic database of Gastroenterol. 2000;

118: 422.

liver injuries related to drugs. 10. Zimmerman H.J. Hepatotoxicity. The Gastroenterol Clin Biol. 1999;

23: 310. Adverse Effects of Drugs and Other 3. Farrell G.C. Drug induced Liver Disease. Chemicals on the Liver, 2nd ed. Philadelphia, Edinburgh: Churchill Livingstone. 1994. Lippincot: Williams and Wilkins, 1999.

Глава 32. Заболевания печени Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое вос Указатель описаний ЛС палительное заболевание печени неизвестной Глюкокортикоиды:

этиологии, характеризующееся перипортальным Будесонид или более обширным воспалением и протекающее Буденофальк 741 со значительной гипергаммаглобулинемией и по Метилпреднизолон 821 явлением в сыворотке крови широкого спектра ау тоантител.

Преднизолон Иммуносупрессоры:

Азатиоприн Классификация Циклоспорин Цитостатики:

Как известно, при АИГ выявляются разнообразные Циклофосфамид аутоантитела, спектр которых положен в основу об Другие ЛС: щепринятой классификации. Согласно ей выделяют:

Такролимус* АИГ типа 1 (АИГ 1), характеризующийся цир куляцией антинуклеарных антител (ANA) — у Фитопрепараты 70—80% пациентов и/или антител к гладким мы Гепатофальк планта шечным клеткам (SMA) — у 50—70%, нередко в Лив 52 сочетании с антинейтрофильными цитоплазма тическими антителами р типа (p ANCA);

АИГ типа 2 (АИГ 2) с антителами к микросомам печени или почек типа 1 (анти LKM 1), опреде ляемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти LKM 3 и антителами к печеночному цито зольному протеину (анти LC 1);

АИГ III типа (АИГ 3) с антителами к раствори мому печеночному антигену (анти SLA) и пече ночно панкреатическому антигену (анти LP).

Последний тип выделяют не все авторы, многие рассматривают его как подтип АИГ 1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологичес ких маркеров (АNА и SMA).

Патогенетическая роль аутоантител при АИГ ос тается неясной.

Эпидемиология АИГ относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 на 1 000 000 населения. По данным евро РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ пейской и североамериканской статис чальную фазу в ответ на внедрение ви тики, пациенты с АИГ составляют почти руса в организм наблюдается усиление 20% всех пациентов с хроническим гепа продукции ряда цитокинов, в частности титом. В азиатских и африканских стра интерферона, который усиливает экс нах заболеваемость АИГ ниже, что обус прессию HLA I класса и индуцирует экс ловлено как широкой распространеннос прессию HLA II класса на гепатоцитах;

тью вирусных гепатитов, так и отсутст последние при этом приобретают воз вием данных крупных статистических можность функционировать как анти исследований. Соотношение женщин и генпрезентирующие клетки. В более по мужчин, больных АИГ, составляет 8:1 зднюю фазу инфекции включаются спе (по другим данным, 4:1). цифические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того что многие вирусы продуцируют белки, Этиология и патогенез сходные по антигенной структуре с бел ками человека, цитотоксические антите Для АИГ характерна тесная связь с ря ла и Т лимфоциты могут перекрестно дом антигенов главного комплекса гисто взаимодействовать с аутоэпитопами.

совместимости (HLA А1, В8, DR3, Нельзя исключить, что кроме вирусов, DR4, C4AQ0 и др.), участвующих в им функцию инициатора иммунопатологи мунорегуляторных процессах. Помимо ческих процессов могут выполнять и антигенов гистосовместимости, несо другие факторы окружающей среды, в мненный интерес представляют иссле частности реактивные метаболиты ЛС.

дования транскрипционного фактора, Метаболизирующие ЛС ферментыI и II называемого “аутоиммунный регулятор фазы, т.е. изоферменты семейства цито типа 1” (AIRE 1). Имеются доказатель хрома Р450 и уридиндифосфатглюкуро ства значения дефекта AIRE 1 в разви нилтрансферазы, являются мишенями тии аутоиммунного полигландулярного аутоиммунных реакций, индуцируемых синдрома (АПС 1), компонентом которо как ЛС, так и вирусами. Вероятно, раз го в 10—20% случаев является АИГ. Ве личные агенты могут запускать аутоим роятно, определенные мутации этого мунные процессы, направленные против транскрипционного фактора могут ле одной и той же молекулярной мишени.

жать в основе потери толерантности к Ключевая роль в патогенезе АИГ при аутоантигенам печени. надлежит дефекту иммунорегуляции, Так как АИГ развивается далеко не у проявляющемуся в потере толерантно всех носителей указанных выше алле сти к собственным антигенам. Под воз лей, постулируется роль дополнитель действием разрешающих факторов это ных факторов, запускающих аутоим ведет к появлению “запрещенных” кло мунный процесс. Этиология АИГ остает нов лимфоцитов, сенсибилизированных ся неизвестной, поэтому правильнее на к аутоантигенам печени и осуществля зывать указанные факторы не этиологи ющих повреждение гепатоцитов. Среди ческими, а триггерными (пусковыми). последствий нарушения иммунорегуля Имеются многочисленные наблюдения ции, непосредственно осуществляющих начала АИГ после инфекции вирусами деструкцию ткани печени, наиболее ве гепатита А, В, С, герпеса, Эпштейна— роятным представляется доминирую Барра. Триггерная роль вирусной ин щее значение Т клеточной цитотоксич фекции представляется двоякой. В на ности.

Глава 32. Заболевания печени галия. В 10—40% случаев пальпаторно Клинические признаки определяется болезненность в правом и симптомы подреберье. На стадии цирроза присое диняются признаки портальной гипер Более чем у 50% пациентов первые симп тензии и печеночной энцефалопатии.

томы появляются в возрасте от 10 до 30 АИГ свойственны многообразные сис лет;

второй пик заболеваемости прихо темные проявления, наиболее частым из дится на постменопаузу. У мужчин АИГ которых бывают артралгии с локализа развивается редко. Распределение забо цией как в крупных, так и в мелких сус леваемости по возрасту, вероятно, ана тавах. Могут наблюдаться также поли логичное. миозит, лимфаденопатия, пневмонит, Наиболее часто заболевание развива фиброзирующий альвеолит, плеврит, ется постепенно, проявляясь в дебюте перикардит, миокардит, тиреоидит Ха неспецифическими симптомами: сниже симото, гломерулонефрит, тубулоинтер нием работоспособности, артралгиями, стициальный нефрит, синдром Шегрена, желтушностью кожи и склер. язвенный колит, сахарный диабет, гемо У 1/4 пациентов дебют болезни напоми литическая анемия, идиопатическая нает картину острого вирусного гепатита: тромбоцитопения, гиперэозинофильный резкая слабость, анорексия, тошнота, вы синдром и др. Крайне разнообразны по раженная желтуха, иногда лихорадка. ражения кожи: красный плоский лишай, Описаны случаи быстрого нарастания аллергический капиллярит, сосудистые симптоматики по типу фульминантного язвы конечностей, геморрагический вас гепатита с развитием печеночной недо кулит, псориаз, пемфигоид, узловатая статочности. эритема, узловатое пруриго.

Встречаются варианты с доминирую щими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной Диагноз и рекомендуемые красной волчанки, ревматоидного артри клинические исследования та, системных васкулитов и т.д.

Наконец, у некоторых больных начало Международной группой по изучению заболевания протекает латентно и диа АИГ предложена балльная система диа гноз устанавливается случайно на ста гностики заболевания (см. табл. 32.4).

дии выраженного поражения печени, у Между АИГ 1 и АИГ 2, помимо серо 10—20% — на стадии цирроза. логических, имеются также клиничес Развернутая стадия АИГ характери кие различия. АИГ 1 может развивать зуется астеническим синдромом, желту ся в любом возрасте, однако типично би хой, лихорадкой, артралгиями, миалгия модальное распределение (10—20 лет и ми, тяжестью в правом подреберье, аме постменопауза). Формирование цирроза нореей, разнообразными высыпаниями отмечается у 43% нелеченых пациентов на коже. При объективном исследовании в течение 3 лет. У большинства пациен выявляются «сосудистые звездочки», тов наблюдается хороший ответ на тера ярко розовые стрии на животе и бедрах, пию КС, при этом у 20% сохраняется геморрагические и угревые высыпания стойкая ремиссия после отмены имму на коже, кушингоидное перераспределе носупрессоров.

ние жира (даже до применения глюко АИГ 2 наблюдается значительно реже кортикоидов), гепатомегалия, спленоме (10—15% пациентов с АИГ) и преимуще РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Таблица 32.4 Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита Параметры Баллы 1.Пол:

Женский + Мужской 2.Соотношение активности щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы:

более 3 менее 3 + 3.Концентрация глобулинов или IgG:

выше нормы более чем в 2 раза + выше нормы в 1,5—2 раза + выше нормы менее чем в 1,5 раза + ниже нормы 4.Титр антинуклеарных антител, антител к гладким мышечным клеткам или антител к микросомам печени или почек типа 1:

более 1:80 + 1:80 + 1:40 + менее 1:40 5.Наличие антимитохондриальных антител:

да нет 6.Наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В, антител к вирусу гепатита А класса IgМ 7.Наличие РНК вируса гепатита С или других гепатотропных вирусов 8.Наличие антител к вирусу гепатита С по данным рекомбинантного иммуноблоттинга 9.Результаты всех указанных анализов (6, 7, 8) отрицательные + 10.Сопутствующие иммуноопосредованные заболевания + 11.Применение гепатотоксичных препаратов:

да нет + 12.Переливание крови в анамнезе:

да нет + 13.Употребление алкоголя:

мужчины: менее 35 г/сут, женщины: менее 25 г/сут + мужчины: 35—50 г/сут женщины: 25—40 г/сут мужчины: 50—80 г/сут женщины: 40—60 г/сут мужчины: более 80 г/сут женщины: более 60 г/сут 14.Гистологические признаки:

лобулярный гепатит + мостовидные некрозы + только ступенчатые некрозы + розетки + плазматические клетки + поражение желчных протоков другие этиологические признаки 15.Наличие антигенов HLA B8, DR3 или DR4 + 16.Ответ на лечение кортикостероидами:

полная ремиссия + частичная ремиссия отсутствие эффекта обострение Сумма баллов, определяющая диагноз до лечения:

определенный Более вероятный 10— после лечения определенный Более вероятный 12— Глава 32. Заболевания печени ственно у детей в возрасте от 2 до 14 лет. С целью повышения эффективности Взрослые составляют 20% от общего числа иммуносупрессивной терапии и умень пациентов в Европе и лишь 4% в США. Те шения дозы и, соответственно, побочных чение заболевания характеризуется бо эффектов КС к терапии нередко добав лее высокой биохимической и гистологи ляют азатиоприн, представляющий со ческой активностью. Цирроз за 3 летний бой производное 6 меркаптопурина и об период формируется в 2 раза чаще, чем ладающий антипролиферативной актив при АИГ 1 (у 82%), что определяет худ ностью. Применяют следующую схему.

ший прогноз. АИГ 2 более резистентен к иммуносупрессивной терапии;

отмена 1 я неделя:

препаратов обычно ведет к рецидиву. Преднизолон внутрь А мг/сут + + + + Общие принципы лечения Азатиоприн 100 мг/сут Отсутствие возможности проведения этио 2 я неделя:

тропного лечения выводят на первый план Преднизолон внутрь патогенетическую иммуносупрессивную мг/сут + + терапию, основой которой до сегодняшнего + + дня остаются глюкокортикостероиды. Пре Азатиоприн внутрь паратами выбора служат преднизолон или мг/сут метилпреднизолон;

применение последне 3 я и 4 я недели:

го сопряжено с меньшими побочными эф Преднизолон внутрь фектами ввиду практически отсутствую мг/сут + + щей минералокортикоидной активности. + + Применяют следующую схему. Азатиоприн внутрь мг/сут 1 я неделя: Поддерживающая доза:

Преднизолон внутрь 60 Преднизолон внутрь А А мг/сут мг/сут + 2 я неделя: + + + Преднизолон внутрь 40 Азатиоприн внутрь мг/сут мг/сут 3 я и 4 я недели:

Преднизолон внутрь 30 Противопоказания к применению схемы:

мг/сут беременность;

Поддерживающая доза: цитопения;

Преднизолон внутрь 20 злокачественная опухоль;

мг/сут непереносимость азатиоприна.

Относительные противопоказания к Обе схемы лечения одинаково эффек применению схемы: тивны: 5 и 10 летняя выживаемость па постменопауза;

циентов на фоне адекватной иммуносу остеопороз;

прессии составляет 94 и 90% соответст сахарный диабет;

венно. Однако полное исчезновение био артериальная гипертензия. химических, серологических и гистоло РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ гических признаков заболевания, позво клиническая ситуация возникает при ляющее ставить вопрос об отмене препа наличии у пациента хронического гепа ратов, наблюдается лишь у 31%. Перед тита С с выраженными иммунопатоло отменой иммуносупрессоров обязатель гическими проявлениями. У таких па но выполнение биопсии печени для кон циентов возможны три варианта такти статации исчезновения гистологических ки лечения: 1) выбор терапии в зависи признаков активности АИГ, а после от мости от титров аутоантител (при титре мены — регулярное обследование паци ANA, SMA или анти LKM 1 более 1: ентов не реже 1 раза в 6 мес с примене назначают иммуносупрессоры);

2) лече нием клинических и биохимических ме ние иммуносупрессорами ввиду их тодов. В случае недостаточной эффек большей безопасности;

3) подавление тивности стандартных схем иммуносу аутоиммунного компонента иммуносу прессивной терапии M.P. Manns (1999 г.) прессорами с последующим назначени рекомендует повышение дозы азатио ем интерферона.

прина до 150 мг/сут, что не сопровожда Необоснованное назначение интер ется существенным увеличением часто ферона пациенту с АИГ представляет ты побочных эффектов. серьезную опасность ввиду возможного Отсутствие достаточного эффекта или ухудшения функции печени вплоть до плохая переносимость преднизолона и развития фульминантной печеночной азатиоприна дают основания для назна недостаточности.

чения других иммуносупрессоров, таких Кроме того, нецелесообразно, а иногда как циклоспорин, такролимус, цикло и опасно применение при АИГ препара фосфамид. Перспективным представля тов метаболического действия (так назы ется применение КС нового поколения ваемых гепатопротекторов).

будесонида, обладающего высоким срод ством к рецепторам КС (в 15 раз выше, чем у преднизолона) и минимальными Оценка эффективности лечения системными побочными эффектами.

Показания к трансплантации печени Эффективность лечения оценивают по при АИГ определяются как развитием нормализации клинической картины, декомпенсированного цирроза или мно биохимических показателей и гистоло жественными рецидивами заболевания, гической картины.

так и выраженными побочными эффек тами стероидной и цитостатической тера пии. 5 летняя выживаемость превышает Прогноз 90%. Посттрансплантационная иммуносу прессивная терапия не только предотвра Прогноз при нелеченом АИГ плохой:

щает отторжение трансплантата, но и 5 летняя выживаемость составляет позволяет купировать рецидив АИГ. 50%, 10 летняя — 10%. В то же время применение современных схем имму носупрессивной терапии позволяет Ошибки и необоснованные эффективно контролировать течение назначения заболевания. По данным A.J. Czaja (1998 г.), 20 летняя выживаемость па Перед началом терапии необходима ве циентов с АИГ на фоне терапии пре рификация диагноза. Наиболее сложная вышает 80%.

Глава 32. Заболевания печени Литература 2. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis. Curr Opin Gastroenterol. 1998;

14: 242—9.

1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Ауто 3. Johnson P.J., McFarlane I.G., Williams R.

иммунные заболевания печени в Azathioprine for long term maintenance практике клинициста. М.: М Вести, of remission in autoimmune hepatitis.

2001. New Engl. J. Med., 1995;

333: 958—63.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Первичный билиарный цирроз Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — воспали Указатель описаний ЛС тельное заболевание междольковых и септальных Антибактериальные ЛС:

желчных протоков аутоиммунной природы, при Рифампицин 915 котором постепенно разрушаются внутрипеченоч ные желчные протоки, что ведет к дуктопении и Бифосфонаты:

персистирующему холестазу с развитием в терми Бифосфонаты нальной стадии печеночной недостаточности.

Производные деоксихолевой кислоты:

Урсодеоксихолевая Эпидемиология кислота Урсофальк Чаще болеют женщины возрасте 40—60 лет, кото Ионообменные смолы:

рые составляют 90% пациентов с диагнозом ПБЦ.

Колестипол** Средняя распространенность ПБЦ составляет 40— Колестирамин 150 на 1 000 000 населения.

Цитостатики:

Метотрексат Этиология и патогенез Опиоиды:

Налоксон Главным иммунопатологическим маркером ПБЦ Налтрексон служат антимитохондриальные антитела (АМА), Другие ЛС:

направленные против пируватдегидрогеназы или Кальция препараты других 2 оксокислотодегидрогеназных ферментов, Колхицин расположенных на внутренней мембране митохон Фитопрепараты дрий. Их патогенетическая роль неясна и их титры Гепатофальк планта не коррелируют с тяжестью или со стадией заболе Лив 52 вания. Основное значение в непосредственном по Эстрогены вреждении внутрипеченочных желчных протоков отводят Т лимфоцитам, при этом аутоантигены, экспрессия которых вызывает клеточный иммун ный ответ, пока не установлены.

Клинические признаки и симптомы Заболевание обычно начинается незаметно и про текает бессимптомно на протяжении ряда лет. ПБЦ часто диагностируют случайно при обнаружении повышенного уровня щелочной фосфатазы (ЩФ).

Первым проявлением ПБЦ может быть кожный зуд. По мере прогрессирования заболевания может возникнуть стеаторея, появляются ксантомы на ко же и сухожилиях и ксантелазмы вокруг век, опре Глава 32. Заболевания печени деляются гепато и спленомегалия, раз за, лекарственного поражения печени виваются остеопороз, остеомаляция. (например, вызванного хлорпромазином) Желтуха и проявления портальной ги и в некоторых случаях от хронического пертензии обычно определяются на по гепатита. У пациентов с клинической и здних стадиях болезни. гистологической картиной первичного ПБЦ может сочетаться с синдромом билиарного цирроза в отсутствие АМА Шегрена, аутоиммунным тиреоидитом, диагностируют аутоиммунный холангит.

синдромом Рейно, склеродермией, гипо У этих пациентов ниже уровень IgМ сы тиреозом и целиакией. воротки крови, а также чаще определя В начале заболевания в клиническом ются антитела к гладким мышечным анализе крови отклонения отсутствуют. клеткам и антинуклеарные антитела. У При исследовании печеночных проб оп некоторых пациентов имеются черты и ределяется холестаз: повышен уровень первичного билиарного цирроза и ауто ЩФ, холестерина и особенно липопроте иммунного гепатита — проявления пере инов высокой плотности, а на поздних крестного синдрома.

стадиях — билирубина. У 95% пациентов определяются АМА, повышен также уровень IgМ. Общие принципы лечения Для лечения кожного зуда рекомендует Диагноз и рекомендуемые клини ся применение следующих ЛС:

ческие исследования Колестирамин внутрь 400 мг C Диагноз основывается на выявлении хо р/сут, растворив в воде или соке или или лестаза по данным биохимического ис или или следования (часто изолированно повы Колестипол внутрь 500 мг 3 р/сут, или или шен уровень ЩФ) и АМА в сыворотке растворив в воде или соке или или крови в совокупности с характерными Рифампицин внутрь 150—300 мг или или данными биопсии печени. р/сут или или или или В зависимости от гистологической кар Налоксон в/в 0,2 мкг/кг/мин или или тины выделяют четыре стадии ПБЦ: I Налтрексон внутрь 50 мг/сут стадия — свежие повреждения желчных канальцев;

портальный гепатит, грану При развитии стеатореи возникает де лемы;

II — пролиферация желчных ка фицит витаминов А, К и D. На фоне при нальцев;

перипортальный гепатит;

III — ема колестирамина или колестипола не склерозирование;

мостовидные некрозы, достаточность витаминов может усугуб септальный фиброз;

IV— цирроз. ляться. Дозы витаминов следует подби рать индивидуально.

Для профилактики остеомаляции Дифференциальный диагноз назначают препараты кальция (500 мг 3 р/сут) (эффективность препаратов Заболевание следует дифференциро кальция для профилактики остеопо вать от хронической билиарной обструк роза не доказана). По некоторым дан ции (конкремент или стриктура), карци ным, при лечении остеопороза эффек номы желчных протоков, первичного тивны пероральные бифосфонаты и склерозирующего холангита, саркоидо эстрогены.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ УДХК является препаратом выбора. клинических и биохимических (ЩФ, Длительный прием УДХК замедляет про ГГТ) признаков холестаза, по улучше грессирование болезни, улучшает отда нию гистологической картины печени.

ленную выживаемость, уменьшает риск развития варикозно расширенных вен пи щевода, увеличивает время до трансплан Прогноз тации печени. УДХК хорошо переносится, не оказывает токсического действия. Средняя продолжительность жизни для пациентов с клиническими проявления УДХК внутрь 13—15 мг/кг/сут в 1 ми составляет 7—10 лет. У 1/3 пациентов B или с бессимптомным течением симптомы или или 2 приема или могут развиться в период до 15 лет. С вы При недостаточной эффективности — живаемостью коррелирует уровень би увеличение дозы УДХК до 20—25 мг/ лирубинемии. Для определения прогноза кг/сут. наиболее широко используется модель Применение колхицина и метотрекса клиники Мейо, не зависящая от данных та уменьшает выраженность клиничес биопсии печени. В этой модели учитыва ких симптомов, снижает уровень ЩФ и ются возраст, уровни билирубина и аль билирубина сыворотки крови. На фоне бумина сыворотки крови, протромбино приема метотрексата может улучшаться вое время, наличие отеков. На поздних гистологическая картина печени. стадиях болезни к неблагоприятным прогностическим факторам относят по или или Колхицин внутрь 0,6 мг 2/сут или жилой возраст, высокий уровень били или B Метотрексат внутрь 15 мг/нед рубина сыворотки крови, отеки, низкий уровень альбумина сыворотки крови, Для пациентов с последними стадиями увеличение протромбинового времени и болезни методом выбора является транс кровотечение из варикозно расширен плантация печени. ных вен. У пациентов с первичным били арным циррозом риск развития опухо лей гепатобилиарной зоны выше, чем в Ошибки и необоснованные целом в популяции. Годичная выживае назначения мость после трансплантации печени у пациентов с ПБЦ составляет 85—90%. У Пеницилламин, КС, азатиоприн не эффек 20% пациентов в течение 3 лет развива тивны при ПБЦ. Применение циклоспорина ется рецидив, что, по видимому, не вли ограничивается его нефротоксичностью и яет на выживаемость.

гипертензивным эффектом. Хлорамбуцил не используют из за его высокой миелоток сичности и риска развития некурабельного Литература лейкоза при длительном применении.

1. Ивашкин В.Т. Лечение первичного би лиарного цирроза печени. Рос. журн.

Оценка эффективности лечения гастроэнтер., гепатол. 1993;

2: 22—7.

2. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоим Эффективнось лечения оценивают при мунные заболевания печени в практи контроле уменьшения выраженности ке клинициста. М.: М Вести, 2001.

Глава 32. Заболевания печени 3. Широкова Е.Н., Золотаревский В.Б. 8. Jones E.A., Bergasa N.V. The pruritus of Первичный билиарный цирроз. В кн: cholestasis: from bile acids to opiate ago Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и nists. Hepatology. 1990;

11: 884—7.

желчевыводящих путей. М.: М Вести, 9. Kaplan M.M. Primary biliary cirrhosis. N.

2002;

с. 190—201. Engl. J. Med. 1996;

335: 1570—80.

4. Heathcote E.J. Management of primary 10. Poupon R.E., Poupon R., Balkau B.

biliary cirrhosis. The American Associa Ursodiol for the long term treatment of tion for the Study of Liver Diseases prac primary biliary cirrhosis: UDCA—PBC tice guidelines. Hepatology 2000;

31:1005. Study Group. N. Engl. J. Med. 1994;

330:

5. Kowley K.V. Ursodeoxycholic acid thera 1342—7.

py in hepatobiliary disease. Am. J. Med. 11. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Dickson E.R.

2000;

108:481. Ursodeoxycholic acid delays the onset of 6. Prince M.I., et al. Primary biliary cirrho esophageal varices in primary biliary cir sis: new perspectives in diagnosis and rhosis. Mayo Clin Proc. 1997;

72:1137—40.

treatment. Postgrad Med J 2000;

76:199. 12. Hendrickse M., Rigney E., Giaffer M.H., et 7. Loof L., Adami H.O., Sparen P., et al. al. Low dose methotrexate in primary bil Cancer risk in primary biliary cirrhosis: a iary cirrhosis: long term results of place population based study from Sweden. bo controlled trial. Gastroenterology.

Hepatology. 1994;

20: 101—4. 1999;

117: 400—7.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Дефицит 1 антитрипсина Дефицит 1 антитрипсина (1АТ) — водит к появлению фенотипов с различ врожденный метаболический дефект, ной степенью активности 1АТ. Аллель вызывающий холестаз и цирроз печени М обусловливает 50% активности 1АТв у детей. сыворотки крови, а мутантные аллели Р 1АТ представляет собой гликопротеин, и S — 12,5 и 30% соответственно.

который при электрофорезе перемещается Нормальный фенотип обозначается с глобулинами. Имеет относительно ко PiMM. Цирроз печени развивается при роткий период полураспада — 4—5 дней. фенотипе PiZZ. Связь формирования 1АТ синтезируется в печени, моноцитах, цирроза с фенотипами PiSZ и PiFZ оста альвеолярных макрофагах, почках и тон ется неясной. Редко встречается “нуле кой кишке. Обнаруживается в дуоденаль вой” фенотип, который связан с развити ном и бронхиальном секретах, цереброспи ем эмфиземы легких и не связан с фор нальной жидкости, грудном молоке. Повы мированием заболевания печени.

шение уровня 1АТ наблюдается при вос Наиболее часто в популяции встречает палении, опухолях, беременности, приеме ся нормальный фенотип PiMM — от 86 до препаратов, содержащих эстрогены. 99% в зависимости от географической зо Генетически обусловленный дефицит ны. Следующими по частоте выявляются 1АТ, ассоциированный с ранним разви аллели PiS и PiZ, составляющие3и1%со тием эмфиземы легких у взрослых, был ответственно. Фенотип PiZZ встречается с открыт в 1963 г. T. Laurell и S. Eriksson. частотой 1: 3630, а фенотип PiSZ — 1: 830.

Спустя 6 лет в 1969 г. Y.L. Sharp и соавт.

описали связь недостаточности 1АТ с развитием цирроза печени у детей. Этиология и патогенез 1АТ кодируется геном, расположен ным в длинном плече 14 й хромосомы. Де 1АТ ингибирует трипсин и другие про фицит 1АТ наследуется по аутосомно теазы: химотрипсин, панкреатическую кодоминантному типу. Номенклатура фе эластазу, ренин, урокиназу, фактор Ха нотипов 1АТ, как и других ингибиторов гемана и протеазы полиморфно ядерных протеаз (Pi), основывается на электрофо лейкоцитов. Его недостаточность приво ретической подвижности белка. Нор дит к повышению активности протеаз, в мальный белок обозначают буквой М, бы особенности эластазы нейтрофилов. Вы стро перемещающийся — F, медленно пе сокая активность последней вызывает ремещающиеся—PиS, исамый медлен "протеолитическую атаку" в легких и ный — Z. Варианты со сходными электро приводит к развитию эмфиземы.

форетическими свойствами дополнитель Поражение печени связывают не с но классифицируются по географическим "протеолитической атакой", характер зонам, в которых они выделены. ной для поражения легких, а с накопле нием 1АТ в ткани печени. При мутант ном фенотипе 1АТ полимеризуется в Эпидемиология эндоплазматической сети, что делает не возможным его секрецию и приводит к Существует не менее 75 различных ал накоплению в гепатоците. Факторами, лелей гена, кодирующего 1АТ. Это при способствующими полимеризации и на Глава 32. Заболевания печени коплению мутантного белка в ткани пе решившимся холестазом рассматри чени, служат повышение температуры и ваются как неблагоприятные факторы, угнетение деградации1АТ. указывающие на формирование цир Высокая частота обнаружения марке роза печени в среднем в течение 6 лет.

ров гепатитов ВиСупациентов с дефи Риск развития цирроза и смерти от за цитом 1АТ дает основание предпола болевания печени у пациентов с неона гать дополнительную разрешающую тальным холестазом составляет 60%;

роль вирусов гепатитов в формировании у 20% пациентов наблюдается само поражения печени. стоятельное разрешение заболевания печени.

Клинические признаки и симптомы Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Дефицит 1АТ приводит к поражению нескольких органов и систем: заболева Специфический тест: определение ниям печени у новорожденных, детей и фенотипа дефицита 1АТ в сыворотке взрослых, ранней эмфиземе легких у крови.

взрослых, мембранозно пролифератив Пренатальная диагностика: анализ ам ному гломерулонефриту, фиброзу под ниотической жидкости (в норме актив желудочной железы. ность 1АТ в ней составляет 10% от Поражение печени регистрируется данного показателя в сыворотке крови).

при фенотипах PiZZ и PiMZ. Морфологическое исследование био У 20% новорожденных с фенотипом птатов печени: изменения в ткани пе PiZZ развивается неонатальный холес чени зависят от стадии заболевания:

таз, а желтуха является первым симпто — у новорожденных отмечают нали мом недостаточности 1АТ: чие гигантских клеток, холестаза, в клинической картине наблюдаются умеренного стеатоза, портального умеренная гепато и спленомегалия;

фиброза, пролиферации желчных в анализах крови: гипербилирубине протоков;

мия (увеличение уровня прямого би — на более поздних стадиях заболева лирубина в 4—20 раз);

повышение ак ния наблюдаются выраженный пор тивности маркеров холестаза: глута тальный фиброз и цирроз печени;

милтрансферазы (ГГТ) и щелочной — характерными признаками дефицита фосфатазы (ЩФ);

умеренное увеличе 1АТ на ультраструктурном уровне ние активности трансаминаз — алани являются агрегация эозинофилов и наминотрансферазы (АлАТ) и аспар наличие PAS положительных резис татаминотрансферазы (АсАТ);

тентных к диастазе глобулярных в большинстве случаев холестаз у но включений в эндоплазматической се ворожденных разрешается самостоя ти перипортальных гепатоцитов.

тельно к возрасту 3—4 мес. Реже забо левание прогрессирует с развитием печеночной недостаточности к возрас Дифференциальный диагноз ту 6—8 мес;

гепатомегалия и повышенная актив Дефицит 1АТ должен быть исключен во ность трансаминаз у пациентов с раз всех случаях:

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ неонатального холестаза;

целлюлярной карциномы составляет независимо от возраста при хроничес 2—3% в год.

ких заболеваниях печени неуточнен Пятилетняя выживаемость у детей по ной этиологии. сле трансплантации печени составляет 83%. Для взрослых аналогичный показа тель несколько ниже (60%).

Общие принципы лечения Специфическая терапия не разрабо Литература тана.

Отказ от курения снижает темп про 1. Надинская М.Ю. Дефицит 1 анти грессирования эмфиземы легких, трипсина и другие врожденные заболе обусловленной дефицитом 1АТ. вания печени, обусловленные нарушени Применяют донорский или генно ин ями метаболизма. В кн: Ивашкин В.Т., женерный 1АТ. ред. Болезни печени и желчевыводящих В качестве потенциально более эф путей. Руководство для врачей. М.: М фективного метода лечения заболева Вести. 2002;

с. 236—46.

ния легких рассматривается генная 2. Головюк Е.Л., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т.

терапия. и др. Случай длительного течения и по Дефицит 1АТ является вторым по здней клинической манифестации недо частоте после билиарной атрезии по статочности 1 антитрипсина. Рос казанием к трансплантации печени у журн гастроэнтерол, гепатол, коло детей. проктол. 2002;

5: 78—82.

3. Chisman F.R. 1 antitrypsin deficiency.

In: Zakim D., Boyer T.D. Hepatology: A Прогноз Text book of Liver Disease. USA, Harcout brecee and Comp. 1996;

p. 1565—73.

Риск развития хронического гепатита 4. Sharp H.L. Wherefore art through liver и цирроза у взрослых с фенотипом disease associated with 1 antitrypsin PiZZ увеличивается с возрастом и со deficiency? Hepatology. 1995;

22: 666.

ставляет 2% в возрасте 20—40 лет, 5% 5. Sveger T., Eriksson S. The liver in adoles в возрасте 40—50 лет и 15% в возрасте cents with 1 antitrypsin deficiency.

старше 50 лет. Риск развития гепато Hepatology. 1995;

22: 514.

Глава 32. Заболевания печени Гемохроматоз Гемохроматоз — HLA ассоциированное, полисис Указатель описаний ЛС темное заболевание, наследуемое по аутосомно Комплексообразующие рецессивному типу, обусловленное генетическим соединения:

дефектом, который приводит к повышенному вса Дефероксамин сыванию железа в желудочно кишечном тракте.

Впервые гемохроматоз описан M. Troisier (1871 г.) как симптомокомплекс, связанный с накоплением железа в организме, характеризующийся сахар ным диабетом, пигментацией кожи, циррозом пече ни. В 1889 г. F.D. Reclinghausen ввел термин «гемо хроматоз», отражающий одну из особенностей бо лезни: необычную окраску кожи и внутренних ор ганов. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз впервые опреде лен G.H. Sheldon (1922 г.).

Эпидемиология Заболеваемость среди жителей европейского сооб щества составляет от 1: 300 до 1: 10—12 человек. За последние 20 лет выявлена высокая распространен ность наследственного гемохроматоза у людей с че ловеческим лейкоцитарным антигеном HLA A3, B7, B14, A11 (72—78 % HLA A3 и 20—22% HLA B14).

Этиология и патогенез В 1996 г. G.N. Feder описал 2 мутации (С282Y и H63D) гена HFE, расположенного на коротком плече 6 й хромосомы в локусе A3 HLA. Данный ген кодирует структуру белка, взаимодействующего с рецептором трансферрина. В результате данного взаимодействия уменьшается сродство рецептора к комплексу транс феррин—железо. Таким образом, мутация гена HFE нарушает опосредованный трасферрином захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о нали чии низкого содержания железа в организме. Это приводит к повышенной выработке железосвязываю щего белка DCT 1 в ворсинках дуоденоцитов с после РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ АЛГОРИТМ механизма повреждающего действия избыточного железа Избыток железа Увеличение реактогенного пула железа Непосредственное воздействие радикалов ОН* железа синтеза колагена и/или его деградации Окислительное повреждение липидов, белков ДНК синтеза колагена и/или его деградации Активация макрофагов продукции цитокинов Фиброз, цирроз Некроз/апоптоз Гепатоцеллюлярная карцинома Глава 32. Заболевания печени дующим ускорением захвата алиментар описаны меланодермия, импотенция, ного железа. Потенциальная токсичность аменорея.

избыточного, превышающего емкость же лезосвязывающих белков железа, объяс няется его способностью как металла с пе Диагноз и рекомендуемые ременной валентностью запускать цепные клинические исследования свободнорадикальные реакции окисления, приводящие к токсическому повреждению Диагностика первичного гемохроматоза органелл и генетических структур клетки, основывается на наличии:

к повышенному синтезу коллагена и раз клинических симптомов;

витию опухолей. высоких показателей обмена железа в сыворотке крови (повышение уровня железа, насыщения трансферрина же Клинические признаки лезом — НТЖ — и ферритина) и экс и симптомы креции железа с мочой (дисфераловая проба считается положительной при В течение гемохроматоза выделяют 3 экскреции железа более 5—10 мг/сут);

стадии: характерной морфологической кар Гемохроматоз без перегрузки желе тине ткани печени;

зом. результатов генетического тестиро Перегрузка железом без клинических вания.

проявлений.

Стадия клинических проявлений. Примерно у 5—10% гомозиготных па циентов показатели обмена железа в сы Повреждение тканей начинается через воротке крови находятся в пределах много лет, в течение которых происходит нормы. Наиболее информативными ла избыточное всасывание и накопление бораторными тестами являются:

повышенного количества железа в орга определение коэффициента НТЖ, низме (в общей сложности более 5 г). равного отношению железа сыворотки У большинства пациентов железо от крови к общей железосвязывающей кладывается, в первую очередь, в пе способности сыворотки (ОЖСС);

чув чени, и соответственно у 95% пациен ствительность данного теста составля тов имеются клинические и лабора ет 90%, специфичность 62%;

торные признаки поражения данного определение ферритина сыворотки органа. крови. Данный показатель отражает Сахарный диабет — второй по частоте уровень запасов железа в организме, признак гемохроматоза. Его проявле однако необходимо иметь в виду, что ния наблюдаются в 30—60% случаев. он может повышаться при воспали Артропатия наблюдается у 25—50% тельных и опухолевых процессах;

пациентов и почти всегда сопровожда Биопсия печени долгое время явля ется артралгией. лась “золотым стандартом” при по Признаки заболевания сердца выявля становке диагноза наследственного ются у 20—30% пациентов (кардиомио гемохроматоза. Сегодня считается, патия и ее осложнения — наиболее час что биопсия печени показана в первую тая причина смерти молодых пациентов). очередь пациентам с другими факто Среди других клинических симптомов рами риска развития болезней печени РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ (алкоголь, вирусы гепатита). Тради Общие принципы лечения ционным полуколичественным мето дом оценки запасов железа в печени является окраска гистологического Цели лечения:

препарата по Перлсу. Следующим удаление из организма избыточного этапом оценки является определение количества железа;

концентрации железа в ткани печени профилактика осложнений заболева и вычисление печеночного индекса ния (сахарный диабет, кардиомиопа железа (ПИЖ). тия, печеночная недостаточность).

С внедрением в практику генетического Диета тестирования стало увеличиваться количе Целесообразно ограничить прием мяса, ство пациентов, которым поставлен диагноз гречневой крупы, яблок, гранатов и дру гемохроматоза, а клинические признаки гих продуктов с высоким содержанием заболевания отсутствуют. Гомозиготные по гемового железа. Не рекомендуется при гену С282Y пациенты составляют группу менение большого количества аскорби риска развития перегрузки железом. новой кислоты, способствующей всасы ванию железа, алкоголя.

Дифференциальный диагноз Симптоматическая терапия Начальный курс лечения: кровопус В круг дифференциально диагностичес кания в объеме 500 мл в неделю про кого поиска необходимо включать разно водятся в амбулаторных условиях.

родную группу болезней. Наиболее часто Одновременно в динамике контроли встречающиеся заболевания, при кото руют уровень гемоглобина. Периоди рых наблюдается синдром перегрузки чески определяют уровень ферритина железом перечислены в табл. 32.5. сыворотки крови (1 раз в 3 мес при вы Алгоритм дифференциально диагно раженной и 1 раз в месяц при умерен стического поиска при синдроме пере ной перегрузке) до получения показа грузки железом представлен на стр. 451. теля 50 мкг/л.

Таблица 32.5 Заболевания, при которых наблюдается синдром перегрузки железом Заболевание Механизм перегрузки Талассемия, сидеробластная анемия, Неэффективный эритропоэз + врожденная дисэритропоэтическая анемия переливание крови Переливание крови, применение Избыточное поступление железа + препаратов железа, сидероз Баунти генетический фактор Атрансферринемия, дефицит церулоплазмина Деффекты транспорта и метаболизм железа Поздняя кожная порфирия Наследуется сцеплено с геном HFE Наследственная гемолитическая анемия Наследуется сцеплено с геном HFE Алкогольная болезнь, неалкогольный Повышенная абсорбция алиментарного железа стеатогепатит портокавальный шунт Локальный сидероз Диапедез эритроцитов (легочный, почечный) хронический внутрисосудистый гемолиз Глава 32. Заболевания печени АЛГОРИТМ диагностического поиска при синдроме перегрузки железом Сывороточные показатели обмена железа:

1. НТЖ > 45% 2. Ферритин сыворотки > 1000 мкг/л HLA типирование лимфоцитов Биопсия печени:

периферической крови 1. Окраска по Перлсу, (А3, В7, В14, В35) 2. Количественное определение железа Мутация C282Y Мутация C282Y ПИЖ > 1,9 ПИЖ < 1, обнаружена не обнаружена Диагноз:

Другой диагноз Гемохроматоз Поддерживающее лечение: после на Ошибки и необоснованные чального курса лечения основная назначения часть пациентов не нуждаются в кро вопусканиях в течение нескольких лет. При необходимости венесекции Терапия комплексообразующими средст проводят 3—4 раза в год. Динамичес вами (так называемыми хелаторами же кий контроль осуществляют путем оп леза) менее эффективна, может давать ределения уровня ферритина сыво побочные эффекты, при этом требуется ротки крови. парентеральное введение препарата.

Терапия комплексобразующими ЛС.

Дефероксамин в/м 1 Оценка эффективности лечения B г/сут.

Эффективность лечения оценивают пу На фоне длительного применения воз тем определения количества выделяемо можно помутнение хрусталика. го с мочой железа.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Прогноз Литература У пациентов до развития цирроза пе 1. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Синдром пе чени кровопускания позволяют отсро регрузки железом у больных хроничес чить или даже предотвратить его воз кими вирусными гепатитами. Рос.

никновение. Принципиальное значение журн. гастроэнтерол., гепатол., коло имеет активное раннее установление проктол. 2001;

4: 57—8.

диагноза, для чего эффективен семей 1. Павлов Ч.С. Наследственный гемохрома ный и популяционный скрининг. Пер тоз. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни пече вичное обследование всех родственни ни и желчевыводящих путей. Руководство ков первой степени родства больного для врачей. М.: М Вести. 2002;

с. 209—19.

гемохроматозом проводят в возрасте 1. Павлов Ч.С. Гемохроматоз: диагности моложе 20 лет путем определения сы ка и лечение. Клин перспективы гаст вороточных показателей обмена желе роэнтерол, гепатол. 2001;

5: 2—8.

за. С целью семейного отбора в разви 1. Bothwell T.H., MacPhail A.P. Hereditary тых странах широко применяют гене hemochromatosis: etiologic, pathologic, тический анализ. Первоначальный кос and clinical aspects. Seminars in hematol венный популяционный отбор осуще ogy. 1998;

1: 55—71.

ствляют путем определения уровней 1. George P.M., Conaghan C., Angus H.B., et железа, ферритина и НТЖ в сыворотке al. Comparison of histological and bio крови. Биопсию печени проводят при chemical hepatic iron indexes in the diag необходимости подтверждения диагно nosis of genetic hemochromatosis. J Clin за и определения стадии заболевания Pathol. 1996;

49: 159—63.

печени. Активно изучаются возможно 1. Niederau C., Fischer R., Pursehel A., et al.

сти и экономическая эффективность Long term survival in patients with hered широкомасштабных генетических ис itary hemochromatosis. Gastroenterology.

следований. 1996;

110: 1107—19.

Глава 32. Заболевания печени Болезнь Вильсона Указатель описаний ЛС Болезнь Вильсона (БВ;

син.: гепатоцеллюлярная дистрофия, Болезнь Вильсона—Коновалова, гепа Витамины:

толентикулярная дегенерация) — редкое наслед Пиридоксин ственное заболевание, наследуемое по аутосомно Комплексообразующие рецессивному типу, проявляющееся преимущест соединения:

венно в молодом возрасте (составляет 15—20% от Пеницилламин всех заболеваний печени у детей) и характеризую Другие ЛС:

щееся избыточным накоплением меди в организме.

Тетратиомолибдат В 1883 г. С. Westphal и А. Strumpell описали соче Триентин* тающееся с циррозом печени хроническое прогрес Цинка ацетат сирующее заболевание нервной системы, назвав Цинка сульфат его псевдосклерозом. В 1912 г. S. Wilson опублико вал подробное описание клинической картины бо лезни, а саму болезнь назвал прогрессирующей лентикулярной дегенерацией. H. Hall в 1921 г. пока зал, что за названиями “псевдосклероз” и “гепато лентикулярная дегенерация” скрывается одна но зология и ввел термин “болезнь Вильсона”.

Эпидемиология БВ встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. Распространенность БВ в среднем со ставляет 30 случаев на 1 000 000 человек. Высокая распространенность отмечается в регионах, где су ществуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Ирландия). Гетерозиготные носители встречаются с частотой 1: 224 человек.

Этиология и патогенез БВ наследуется по рецессивному типу и передает ся с геном, расположенным в 13 й хромосоме. Ген, впервые изолированный в 1993 г., экспрессируется в печени, почках, плаценте. Его продукт — белок переносчик катионов, АТФазного типа, локализу ется в цитоплазме и пластинчатом комплексе кле ток печени и головного мозга. Мутация гена (отме чается у 20—60% больных) приводит к изменению в структуре транспортного белка, что обусловливает нарушение экскреции меди желчью и синтеза це РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ рулоплазмина. Выступая как проокси У 15% пациентов заболевание прояв дант, избыточная медь катализирует об ляется гематологическими синдромами, разование свободных радикалов и запус и прежде всего гемолитической анеми кает процесс перекисного окисления ли ей. Накопление меди в роговице проис пидов универсальный механизм клетки. ходит после насыщения медью печени, На начальных стадиях болезни медь на практически одновременно с появлением капливается в печени, что приводит к неврологической или психопатологичес развитию гепатита, цирроза или фуль кой симптоматики. Кольца Кайзера— минантной печеночной недостаточнос Флейшера (ККФ) могут отсутствовать у ти. В дальнейшем избыточное количест детей и подростков с печеночной симпто во меди попадает в другие органы и сис матикой.

темы, вызывая их повреждение. При БВ поражаются также почки, ко жа, сердце, кости и суставы, эндокрин ная система.

Клинические признаки и симптомы Диагноз и рекомендуемые В течении БВ выделяют две стадии: клинические исследования 1. Латентная стадия длительностью в среднем 5—7 лет. О наличии БВ можно предположить при 2. Стадия клинических проявлений необъяснимом увеличении активности (печеночных, неврологических). аминотрансфераз, фульминантная пе ченочная недостаточность, хроничес У детей БВ обычно проявляется одним кий гепатит, цирроз печени;

из вариантов поражения печени (у 42% неврологические изменения неуста пациентов). Клинические симптомы за новленной этиологии;

изменение по болевания развиваются в возрасте стар ведения, координации движений;

ше 4—5 лет, хотя практически с рожде психические симптомы в комбинации ния отмечается умеренно повышенный с неврологическими изменениями или уровень печеночных аминотрансфераз. признаками заболевания печени;

Примерно у 25% пациентов заболевание ККФ, определяемые при офтальмоло начинается остро с развития желтухи, гическом исследовании;

астенического синдрома, анорексии. приобретенная гемолитическая ане После того как печень насыщается ме мия при отрицательной пробе Кумбса;

дью (в ряде случаев бессимптомно), она отягощенный по БВ семейный анам перераспределяется системно, накапли нез.

ваясь прежде всего в ЦНС, что ведет к Диагностика БВ основывается на про нейропсихическим проявлениям, кото ведении следующих тестов (табл. 32.6).

рые чаще всего развиваются во втором и третьем десятилетиях жизни. Невроло гическая и психическая симптоматика Общие принципы лечения наблюдается у 34 и 10% пациентов соот ветственно. В ряде случаев БВ одновре Цели лечения:

менно проявляется печеночной и невро уменьшение поступления меди с пи логической или психопатологической щей;

симптоматикой. уменьшение запасов меди в организме.

Глава 32. Заболевания печени Таблица 32.6 Тесты, применяемые для диагностики болезни Вильсона Показатель Единицы Границы Наличие измерения нормы болезни Вильсона Кольца Кайзера—Флейшера — В норме + отсутствуют Церулоплазмин мг/л 200—400 Более Экскреция меди с мочой за 24 ч мкг/дл Более 30 Менее мкмоль/дл Более 0, Пеницилламиновый тест мкг/дл Более 500 Менее Концентрация меди в ткани печени мкг/г 20—50 Менее Включение изотопа 64Cu в церулоплазмин — + Отсутствие второго пика Целесообразно ограничить прием в пи Пеницилламин внутрь 0,75—1, А щу печени, баранины, трески, орехов, г/сут + шоколада, какао. + + + Лекарственная терапия проводится Пиридоксин внутрь А на протяжении всей жизни с момента мг/сут установления диагноза БВ и является залогом увеличения продолжительнос Применение пеницилламина может со ти жизни пациентов. провождаться следующими побочными Пеницилламин является препара эффектами.

том выбора при лечении БВ. Имеет не На ранних этапах терапии у 20% па сколько механизмов действия: обра циентов наблюдается появление или зует хелатные комплексы с медью, ин ухудшение неврологической симпто гибирует синтез коллагена, увеличи матики, что связано с мобилизацией вает внутриклеточный уровень глута меди из депо. В этой ситуации дозу тиона, уменьшает воспалительную ре препарата снижают до 250 мг/сут.

акцию. Учитывая, что пеницилламин При дальнейшем прогрессировании дает антипиридоксиновый эффект, к неврологической симптоматики тре терапии необходимо добавлять пири буется замена пеницилламина дру доксин. гим средством, образующим ком Начальная фаза лечения (1 год) плекс с медью. У некоторых пациен тов развиваются реакции гиперчув Пеницилламин внутрь 250—500 ствительности — лихорадка, кожный А мг/сут 1—2 р/сут зуд, сыпь и редко лимфаденопатия, + что также является поводом для сни + + + Пиридоксин внутрь 25 жения дозы или добавления к базис А мг/сут ной терапии преднизолона. В редких случаях наблюдается угнетение кро Поддерживающая терапия (в течение ветворения: лейкопения и/или тром всей жизни) боцитопения.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ болезни Вильсона Подозрение на БВ Определение уровня церулоплазмина сыворотки (ЦПЛ) Выявление колец Кайзера—Флейшера (ККФ) в щелевой лампе ЦПЛ норма ЦПЛ < 20 мг/дл ЦПЛ норма ЦПЛ < 20 мг/дл ККФ отсутствует ККФ отсутствует ККФ есть ККФ есть 24 часовая экскрекция Биопсия печени с определением содержания меди меди с мочой < 100 > 100 Биопсия < 20 мкг/г > 20 мкг/г мкг/24 ч мкг/24 ч противопоказана Остается подозрение на БВ Тест включения изотопа меди в ЦПЛ Пробное лечение D ПА Включение меди в ЦПЛ снижено Улучшение клинических и биохимических данных, увеличение экскреции меди с мочой, снижение уровня Диагноз болезни Вильсона ЦПЛ подтвержден Болезнь Вильсона исключена Глава 32. Заболевания печени На фоне длительного курса лечения В качестве побочных эффектов описано пеницилламином у небольшой части угнетение костномозгового кроветворения.

пациентов наблюдаются изменения Лечение БВ во время беременности.

кожи (пеницилламиновая дерматопа Лечение комплексообразующими ЛС во тия, пемфигус, acantosis nigricans, время беременности не должно прекра elastosis perforans serpinginosa, lichen щаться. Рекомендуемые дозы пеницил planus) и аутоиммунные синдромы ламина (0,75—1 г/сут) не представляют (синдром Гудпасчера, системная крас опасности для плода.

ная волчанка, миастения).

Триентин используют как альтернатив Ошибки и необоснованные ное комплексообразующее ЛС у пациен назначения тов с непереносимостью пеницилламина.

Триентин внутрь 1—2 г/сут в три при БВ относится к метаболическим заболе ема, натощак. ваниям, поэтому единственным лекарст Наиболее тяжелым побочным эффек венным методом лечения служит назна том является сидеробластная анемия. чение комплексообразующих ЛС, увели Использование цинка при БВ основано чивающих выведение меди из организма.

на его способности конкурирования с ме Назначение глюкокортикостериодов в дью за связывание с белком переносчиком отсутствие реакции гиперчувствитель на мембране энтероцитов. Поэтому при по ности, а также интерферона является ступлении дополнительного количества безусловно ошибочным.

цинка блокируется транспорт меди. В дан ном случае медь выводится с калом.

Оценка эффективности лечения Цинка сульфат внутрь150 мг/сут в B два три приема между приемами При начальном курсе лечения пеницилла или или пищи или мином экскреция меди с мочой должна со или Цинка ацетат внутрь 150 мг/сут ставлять 2000—5000 мкг/cут. В дальней в два три приема между приемами шем рекомендуется ежегодное определе пищи ние ККФ — при эффективном лечении они исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.

Цинк относительно безопасен, из по бочных эффектов наиболее частыми яв ляются нарушения функции ЖКТ и го Прогноз ловная боль.

Механизмом действия тетратиомо Прогноз благоприятный только у тех паци либдата является образование комплек ентов, которым эффективная терапия нача сов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, та до поражения печени и нервной системы.

что препятствует ее абсорбции и проник новению в ткани. В настоящее время имеются ограниченные данные о клини Литература ческом использовании этого ЛС.

1. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт Тетратиомолибдат внутрь 120— С.И. Краткое руководство по гастроэн B 200 мг/сут терологии. М.: М Вести. 2001;

с. 166.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ 2. Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона tional expression in the yeast Saccha (Вильсона—Коновалова). В кн: Ивашкин romyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 1997;

В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводя 272: 21461—6.

щих путей. Руководство для врачей. М.: 5. Kiss J.E. Effective removal of copper by М Вести. 2002;

с. 220—35. plasma exchange in fulminant Wilson’s 3. Demirkiran M. Neurologic presentation of disease. Transfusion 1998;

38: 327—31.

Wilson disease without Kayser—Fleischer 6. Schilsky M.L. Pleiotropic effect of the rings. Neurology. 1996;

46: 1040—3. LEC mutation: a roden model of Wilson 4. Hung I.H. Biochemical characterization disease. Am J Physiol. 1994;

266: G907— of the Wilson disease protein and func G913.

Глава 32. Заболевания печени Опухоли печени, предраковые заболевания и состояния Классификация Ниже представлена гистологическая классификация злокачественных опухолей пе чени (табл. 32.7).

Таблица 32.7 Классификация злокачественных опухолей печени I. Первичные А. Эпителиальные 1. Гепатоцеллюлярная карцинома 2. Холангиоцеллюлярная карцинома 3. Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома Б. Мезенхимальные 1. Эпителиодная 2. Гемангиоэндотелиома 3. Ангиосаркома 4. Саркома Капоши 5. Эмбриональная рабдомиосаркома 6. Недифференцированная саркома В. Другие 1. Фибросаркома 2. Леомиосаркома 3. Злокачественная фиброзная гистиоцитома 4. Первичная лимфома Г. Врожденные 1. Злокачественная тератома смешанные опухоли 2. Гепатобластома II. Метастатические 1. Ходжкинская и инфильтрирующие и неходжкинская лимфома 2. Хронический лейкоз 3. Саркомы 4. Гистиоцитозы Гепатоцеллюлярная карцинома Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) этот показатель составляет 5,52 на 100 — злокачественная опухоль, исходящая (8 е место по частоте развития среди дру из гепатоцитов. гих форм рака). В России в 2001 г. зарегист рированы 7000 новых случаев рака печени.

Эпидемиология Этиология и патогенез Заболеваемость ГЦК мужчин составляет В 80% случаев ГЦК развивается на фоне 13,6 на 100 000 (5 е место по частоте разви цирроза печени различной этиологии, в тия среди других форм рака). У женщин первую очередь вирусной (хроническая РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ инфекция вирусами гепатита Ви С). К шении активности ферментов, ответ другим этиологическим факторам отно ственных за его катаболизм (эпоксид сятся афлатоксин, алкоголь, перораль ная гидролаза и глутатион S транс ные контрацептивы. фераза), происходит аккумуляция ре Инфекция, вызванная вирусом гепа активного метаболита, который стано тита В (ВГВ). Фрагменты ДНК ВГВ вы вится мутагеном.

являются в геноме более чем в 90% слу Предраковые состояния печени. Вне чаев HbsAg позитивных карцином. Опу дрение в практику гепатологических холевая трансформация гепатоцитов под центров инвазивных методов диагности воздействием ВГВ связана с усиленной ки с последующим морфологическим ис экспрессией онкогена N myc, белка Х, следованием ткани печени позволило нарушенной экспрессией генов c fos и с диагностировать ГЦК на ранних стадиях myc, регулирующих пролиферацию и развития. Выявляемые очаговые изме дифференцировку клеток. нения в ткани печени, морфологически Инфекция, вызванная вирусом гепа характеризующиеся признаками дис тита С (ВГС). Частота развития ГЦК на плазии (нарушение рядности и диффе фоне цирроза печени, вызванного ВГС, ренцировки эпителия) высокой или низ составляет 1—5% в год. В странах Запад кой степени рассматриваются как пред ной Европы инфекция ВГС выявляется у раковые состояния. Согласно современ 60—80% пациентов с этой опухолью. В ным представлениям о начальных ста качестве возможного механизма канце диях канцерогенеза, эти состояния свя рогенеза обсуждается торможение ВГС заны с нарушением экспрессии гена механизмов апоптоза, направленного на АРС, контролирующего скорость проли элиминацию гепатоцитов с поврежден ферации клеток. Механизмом, запуска ной ДНК. ющим процесс развития ГЦК, считают Алкоголь. К механизмам канцероген поломку гена АРС, ответственного за де ного действия алкоголя относят перекис ление кроветворной стволовой клетки, ное окисление липидов с образованием которая мигрирует из костного мозга в аутоантигенов, которые являются мише печень и является предшественницей нями для цитотоксических Т лимфоци пула камбиальных гепатоцитов пери тов, что поддерживает хроническое вос портальной зоны, обеспечивающих ре паление и выработку свободных радика генерацию органа.

лов кислорода, повреждающих генети ческие структуры и клеточные мембра ны гепатоцитов. Онкогенный потенциал Клинические признаки алкоголя может усиливаться вирусной и симптомы инфекцией.

Афлотоксин В1. Исходная молекула При проявлениях быстрой декомпенса афлотоксина не является канцероген ции цирроза печени (развитие асцита, ной. В процессе его катаболизма обра желтухи, энцефалопатии, увеличение зуется высокореактивный метаболит размеров печени) всегда требуется ис афлотоксин В1 8,9 эпоксид. В норме ключить развитие ГЦК (см. табл. 32.8).

это электрофильное соединение пре Типичными симптомами являются:

вращается в неактивные метаболиты. лихорадка;

При поступлении с пищей большого потеря массы тела;

количества афлатоксина или умень боли в правом подреберье;

Глава 32. Заболевания печени Таблица 32.8 Частота клинических симптомов гепатоцеллюлярной карциномы Симптом Частота,% Гепатомегалия Асцит Спленомегалия Желтуха Лихорадка Выявляемые при аускультации печеночные шумы (сосудистый и шум трения капсулы) Похудение К очень характерным, но редким при Рентгено и химиотерапия. Использо знакам относят: вание внешнего облучения вызывает лу сосудистый печеночный шум;

чевой гепатит при дозе более 30 Гр, кото шум трения капсулы печени. рой недостаточно для повреждения опу холи. Это послужило толчком для разра ботки способов доставки радиоактивных Общие принципы лечения изотопов непосредственно к опухоли, ис пользуя регионарный (внутриартериаль Хирургические методы. Радикальное ный) путь введения. Для внутриартери хирургическое лечение используют при ального облучения используют изотопы 32 90 сохранной функции печени и локализо Р коллоида, микросферы Y, I ли ванных опухолях. Главная проблема ре пиодола. Считается, что применение зекции состоит в высокой частоте реци рентгеновского метода лечения может дивов, которая составляет 70% в тече замедлить опухолевый рост, но сущест ние 5 лет. венного влияния на прогноз для жизни Пациентам с декомпенсированным пациентов не имеет.

циррозом или на ранних стадиях разви В большинстве случаев химиотерапев тия опухоли с мультинодулярным ростом тическое ЛС вводят в артерии, крово показана трансплантация печени. Пяти снабжающие опухоль. Этим достигается летняя выживаемость пациентов после повышение концентрации ЛС в опухоли трансплантации, проведенной на ранних и одновременное снижение системной стадиях ГЦК, составляет 70%, частота токсичности. Используют такие цитоста рецидивирования не превышает 25%. тики, как 5 фторурацил, флоксуридин, Локальная деструкция опухоли воз доксорубицин, препараты платины, кар можна при ограниченном росте и неболь мустин, винкристин. Эффективность ле ших ее размерах. Под визуальным кон чения зависит от морфологического типа тролем в опухолевый узел вводят этанол и васкуляризации новообразования, ме или уксусную кислоту. Разработаны ме ханизма действия и времени контакта тодики микроволновой коагуляции, вы ЛС с опухолевыми клетками.

сокочастотной и лазерной деструкции Генная терапия. Стратегия генной те опухоли. Рецидивирование опухоли в те рапии включает лекарственную сенсиби чение 5 лет после проведения деструк лизацию (с использованием “суицидных ции превышает 70%. генов”), генетическую иммунотерапию, РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ защиту нормальных тканей (путем пере Профилактика. Профилактика злокаче носа гена лекарственной полирезистент ственных опухолей печени может быть ности), генную замену (трансфер генов предпринята на разных уровнях. Первич супрессоров опухолей), подавление онко ная профилактика направлена на преду генов и вмешательства с целью измене преждение воздействия этиологического ния биологии опухоли (антиангиогенез). фактора (использование противовирусных Генный метод основан на так называе вакцин, санитарно гигиенические меро мом эффекте наблюдателя, суть которого приятия, контроль донорской крови и т.д.);

состоит в том, что регрессии опухоли целью вторичной профилактики являются можно добиться при воздействии только выявление и нейтрализация мутагенных на 10% опухолевых клеток. Остальные воздействий попавшего в организм канце опухолевые клетки подвергаются токси рогена;

под третичной профилактикой под ческому воздействию продуктов распада. разумевается предупреждение прогресси Активно изучаются возможности мо рования предрака в рак (лечение хрониче дификации генов, контролирующих ских вирусных заболеваний печени, ис рост опухоли (р53, K ras, c ets 2, c ключение приема алкоголя и т.д.).

myc), стимуляции продукции антиопу холевых цитокинов (интерлейкины 2, 4, 6, 7, 12, интерферон, фактор Оценка эффективности лечения некроза опухоли, гранулоцитарно мак рофагальный колониестимулирующий В зависимости от цели и поставленных за фактор), применения “суицидных ге дач различают радикальное, паллиатив нов” (HSV tk). ное и симптоматическое лечение. С клини Таблица 32.9 Риск перехода очаговых изменений печени в злокачественную форму (Y.Menu et al., 1989).

Показатель Значение показателя Баллы Коэффициент -Глутамилтрансфераза N – 1до3 N0 2, >3 N+ СОЭ N –1 ґ 1, >N + Наличие первичной опухоли 0 –1 1, ++ Наличие цирроза печени 0 –1 6, ++ Пальпаторно выявляемые изменения 0 –1 1, (различной плотности образование, + + увеличение печени) Наличие асцита 0 –1 5, ++ Потеря массы тела 0 –1 1, ++ Сумма Примечание. N — норма;

0 — отсутствие признака Глава 32. Заболевания печени Таблица 32.10. Cистема определения выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (CLIP, 1998 г.) Признак Характеристика признака, баллы Класс цирроза по Child Pugh А В С Морфология опухоли Мононодулярная, Мультинодулярная, Поражено более поражено менее поражено менее 50% паренхимы 50% паренхимы 50% паренхимы Фетопротеин, нг/мл Менее 400 Более 400 Более Тромбоз портальной вены Отсутствует Имеется Имеется Сумма балов по системе CLIP Средняя продолжительность жизни, мес 0 42, 1 2 16, 3 4, 42, 5 и более 1, ческих позиций радикальным следует инвазивных методов исследования. Ис считать лечение, которое направлено на пользуются 7 прогностически значимых полную ликвидацию всех очагов ГЦК. Ле показателей (табл. 32.9).

чение является паллиативным в тех слу Количественное значение индекса варь чаях, когда вследствие тех или иных при ирует от — 0,05 до 38,85. В том случае, если чин (чаще всего связанных с распростра индекс является положительным числом, нением опухолевого процесса) излечение риск трансформации составляет более 50%.

заведомо недостижимо, а цель лечения Для определения прогноза у пациентов с заключается в воздействии на ГЦК для ГЦК используют систему CLIP (The Cancer уменьшения ее массы и задержки роста, а of the Liver Italian Program). С помощью следовательно, в продлении жизни боль многофакторного анализа для этого выбра ного. Симптоматическая терапия не пре ны следующие признаки (табл. 32.10).

дусматривает достижения какого либо Зная сумму баллов, можно вычислить противоопухолевого эффекта, а направ среднюю продолжительность жизни па лена лишь на устранение или ослабление циентов с ГЦК.

тягостных для пациента проявлений ос Несмотря на внедрение в практику со новного заболевания и его осложнений.. временных методов лечения пятилетняя выживаемость пациентов с ГЦК по дан ным разных авторов не превышает 30%.

Прогноз Оценка риска злокачественной транс Литература формации очаговых изменений печени позволяет сузить диагностический поиск 1. Буеверов А.О. Опухоли печени. В кн:

и уменьшить количество дорогостоящих Ивашкин В.Т. Болезни печени и желче РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ выводящих путей. Руководство для treatment. Study of 850 patients. Cancer.

врачей. М.: М Вести, 2002;

с. 312—20. 1985;

56: 918—8.

2. Павлов Ч.С. Опухоли билиарного трак 7. Hermanec P., Sobin L.H.: UICC:TNM та. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни classification of malignant tumors. 4th ed.

печени и желчевыводящих путей. Ру Berlin: Springer, 1987.

ководство для врачей. М.: М Вести, 8. Manghisi G., Elba S., et al. (CLIP). A New 2002;

с. 388—402. Prognostic System for Hepatocellular 3. Павлов Ч.С. Классификационные осно Carcinoma: A Retrospective Study of вы опухолевых заболеваний печени. Рос Patients. Am J Hepatol. 1998;

3 :751—6.

мед журнал. 2001;

1: 7—9. 9. Goodman Z.D. Benign tumors of the liver.

4. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Некоторые In: Okuda K., Ishak K.D., editors. Neo вопросы эпидемиологии, диагностики и plasms of the Liver. Tokyo: Springer лечения гепатоцеллюлярной карцино Verlag. 1987;

р. 105—25.

мы. Рос. журнал. гастроэнтерол., ге 10.Sugihara S., Kojiro M. Pathology of патол, колопроктол. 2002;

2: 30—7. cholangiocarcinoma. In: Okuda K., Ishak 5. Хазанов А.И. Клинические аспекты ви K.D., editors. Neoplasms of the Liver русных и алкогольных заболеваний пе Tokyo: Springer Verlag. 1987;

р. 143—58.

чени. Рос. мед. вести, 2000;

1: 4—11. 11.Yamasaki T. Clinicopathologic features of 6. Okuda K. Natural history of hepatocellu early hepatocellular carcinoma. Hepato lar carcinoma and prognosis in relation to gastroenterology. 1996;

43:926—31.

Глава 33. Заболевания тонкой кишки Глава 33. Заболевания тонкой кишки В главе представлены заболевания тонкой кишки, Мальабсорбция основным проявлением которых является синдром лактозы мальабсорбции. За последние годы в представлени Мальабсорбция ях об этих нозологических формах произошли зна сахарозы изомальтозы чительные изменения, которые нашли отражение в Целиакия (глютеновая главе. Существенный прогресс достигнут в понима энтеропатия) нии патогенеза мальабсорбции углеводов, целиа Болезнь Уиппла кии, синдрома избыточного роста бактерий;

обна Кишечная ружен возбудитель болезни Уиппла;

новые диагно лимфангиэктазия стические методы (дыхательные тесты, иммуно Синдром короткой ферментный анализ, полимеразная цепная реак кишки ция и др.) позволили упростить диагностику и во Синдром избыточного многом изменить наши знания о распространеннос роста бактерий ти заболеваний тонкой кишки.

в тонкой кишке Представлены подходы к немедикаментозному Паразитарные лечению этих заболеванийикихфармакотерапии, инфекции, приведены схемы фармакотерапии, оказавшиеся вызывающие наиболее эффективными в клинической практике.

нарушение всасывания в тонкой кишке Аскаридоз Лямблиоз Опухоли тонкой кишки, предраковые заболевания и состояния Доброкачественные опухоли Злокачественные опухоли тонкой кишки Карциноид Метастатическое поражение тонкой кишки РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Мальабсорбция лактозы Мальабсорбция лактозы (лактазная не стую кишку, где она расщепляется достаточность) — нарушение расщеп анаэробными бактериями с образова ления лактозы вследствие недостаточ нием короткоцепочечных жирных кис ности лактазы слизистой оболочки тон лот, углекислого газа и водорода. Ос кой кишки, сопровождающееся клини мотические свойства лактозы и обра ческой симптоматикой. Лактоза —ди зовавшихся короткоцепочечных жир сахарид, состоящий из остатков молекул ных кислот обусловливают приток во глюкозы и галактозы. Расщепление лак ды в полость толстой кишки, что ведет тозы происходит в тонкой кишке под к развитию осмотической диареи со воздействием фермента щеточной каем снижением рН кала.

ки лактазы.

Клинические признаки Классификация и симптомы Выделяют первичную врожденную ма При мальабсорбции лактозы употребле льабсорбцию лактозы, первичную врож ние молочных продуктов приводит к воз денную мальабсорбцию лактозы с позд никновению следующих симптомов:

ним началом и вторичную мальабсорб метеоризма;

цию лактозы. болей в животе;

диареи.

Эпидемиология Симптомы появляются уже после употребления 18 г лактозы (1—1,5 ста Мальабсорбция лактозы является са кана молока). Однако индивидуальная мым частым дефектом ферментной сис чувствительность к лактозе может в темы слизистой оболочки тонкой кишки. значительной степени колебаться, по Первичная врожденная с поздним нача этому жалобы предъявляют не все па лом мальабсорбция лактозы у взрослых циенты с мальабсорбцией лактозы, у представляет наиболее частый генети большинства из них симптомы отсут чески обусловленный синдром фермент ствуют.

ной недостаточности и встречается более чем у 50% населения Земли. Распростра ненность мальабсорбции лактозы зави Диагноз и рекомендуемые сит от географических координат (возра клинические исследования стает от северных к южным районам земного шара) и расовых различий. Для диагностики мальабсорбции углево дов используют клинические и лабора торные методы. К клиническим методам Этиология и патогенез относятся:

нагрузочный тест с лактозой;

Отсутствие лактазы в тонкой кишке оценка числа и выраженности симп приводит к попаданию лактозы в тол томов по балльной шкале.

Глава 33. Заболевания тонкой кишки Из лабораторных методов предложены:

Дифференциальный диагноз определение активности ферментов щеточной каемки энтероцитов (в би оптате слизистой оболочки тонкой Дифференциальную диагностику прово кишки с дальнейшей обработкой ма дят с синдромом раздраженного кишеч териала по Dahlqvist’а или его моди ника и функциональной диспепсией.

фикации);

См. гл. 35: — “Синдром раздраженно тест с углеводной нагрузкой: пациент го кишечника”, гл. 28 — “Основные кли выпивает раствор лактозы (из расчета нические симптомыи синдромыпри за 2 г/кг массы тела, максимально 50 г) в болеваниях органов пищеварения”.

400 мл воды, а затем в течение 2 ч у него несколько раз определяют кон центрацию глюкозы в плазме. Подъем Общие принципы лечения уровня глюкозы более 20 мг/дл отно сительно исходного считается призна У многих пациентов сохраняется оста ком полной резорбции. Сложность ин точная активность лактазы, поэтому не терпретации полученных результа всем требуется полное исключение лак тов при использовании данного мето тозы из рациона. В каждом отдельном да заключается в том, что повышение случае необходимо определить порого концентрации глюкозы в плазме зави вую дозу переносимости лактозы. При сит от скорости опорожнения желуд этом следует учитывать, что молочные ка и ответной выработки инсулина в продукты являются важным источником организме;

кальция, и их полное исключение из ра водородный дыхательный тест позво циона может привести к развитию остео ляет определить повышение образова пении.

ния газов при мальабсорбции мальто зы: не полностью всосавшиеся в тон кой кишке углеводы достигают тол Литература стой кишки, где расщепляются ана эробной микрофлорой, часть образо 1. Bohmer C.J., Tuynman H.A., Meuwissen вавшегося при этом водорода перехо S.G. The effect of a lactose restricted diet, a дит в кровь и достигает легочного рус 5 year follow up study, in patients earlier ла, затем переходит в альвеолярный и diagnosed as irritable bowel syndrome выдыхаемый воздух, где и может быть patients with a pathlogical lactose toler зарегистрирована. ance test. Gasroenterology. 2000;

118: 458.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Мальабсорбция сахарозы изомальтозы Мальабсорбция сахарозы изомальтозы — ми, содержащими сахарозу, симптомы заболевание, наследуемое по аутосомно появляются раньше, чем у детей, полу рецессивному типу и возникающее вслед чающих естественное вскармливание.

ствие полного отсутствия сахаразы и низ кой активности изомальтазы в слизистой оболочке тонкой кишки, что не сопровож Диагноз и рекомендуемые дается какими либо морфологическими клинические исследования изменениями слизистой оболочки.

Для подтверждения диагноза проводят водородный дыхательный тест с саха Эпидемиология розой или определяют активность саха разы в биоптате тонкой кишки.

В США и Западной Европе заболевание встречается крайне редко, в Гренландии его распространенность среди взрослых достигает 5—10%.

Дифференциальный диагноз У детей грудного возраста необходимо дифференцировать мальабсорбцию са Этиология и патогенез харозы изомальтозы от врожденной не достаточности лактазы или врожденной Синтез сахаразы изомальтазы кодиру непереносимости глюкозы галактозы.

ется геном, расположенным на 3 й хро мосоме. Недостаточность сахаразы изо мальтазы определяется, по всей видимо сти, дефектом образования обоих фер Общие принципы лечения ментов из предшественников, так как в пластинчатом комплексе и эндоплазма Исключение из рациона сахарозы приво тической сети энтероцитов при данном дит к уменьшению диареи и увеличению заболевании обнаруживается скопление массы тела. Обычно необходимо пожизнен предшественников этих ферментов, од ное соблюдение диеты с исключением са нако не регистрируется ферментативная харозы. Выраженность симптомов умень активность на мембране щеточной каем шается при приеме лиофилизированных ки. Развитие диареи в данном случае пищевых дрожжей благодаря экзогенному происходит по тому же механизму, что и замещению фермента. Крахмалы перено при нарушении всасывания лактозы.

сятся хорошо, так как активность глюкоа милазы амилазы) не снижена.

Клинические признаки Литература и симптомы 1. Bohmer C.J., Tuynman H.A., Meuwissen S.G. The effect of a lactose restricted diet, a Симптомы заболевания (диарея, умень 5 year follow up study, in patients earlier шение массы тела) появляются только diagnosed as irritable bowel syndrome после употребления сахарозы. У детей, patients with a pathlogical lactose toler находящихся на вскармливании смеся ance test. Gasroenterology. 2000;

118: 458.

Глава 33. Заболевания тонкой кишки Целиакия (глютеновая энтеропатия) Указатель описаний ЛС Целиакия (глютеновая энтеропатия, нетропичес Бифосфонаты кая спру) — заболевание, которое характеризует Витамины:

ся атрофией ворсинок эпителия тонкой кишки в Витамин К ответ на белок некоторых злаков — глиадин, и Фолиевая кислота проявляется синдромом мальабсорбции различ Эргокальциферол ной степени выраженности.

Глюкокортикоиды Препараты Эпидемиология панкреатических ферментов:

Панкреатин 873 До введения в широкую клиническую практику вы Мезим форте 844 сокоспецифичных серологических тестов для под Мезим форте 10 000 845 тверждения диагноза целиакии ее распространен ность в европейских странах оценивалась на уров Панкреатин/желчи Компоненты/гемицеллюлаза не 0,05—0,5%. В дальнейшем в популяционных ис Фестал следованиях с определением антител к эндомизию (EMA) и последующим исследованием биоптатов Другие ЛС:

двенадцатиперстной кишки было доказано, что Железа препараты распространенность целиакии выше и составляет Кальцитонин 0,3—1%. По некоторым данным, распространен Кальция препараты ность целиакии в азиатской популяции не отлича ется от таковой в популяции европеоидов.

Этиология и патогенез Пусковым звеном патогенеза целиакии служит глиа дин (растворимая в спирте фракция глютена — бел ка пшеничной муки). С помощью электрофореза из глиадина могут быть выделены 30—50 белков, разде ленных на три группы, и глиадин. Наиболее “токсичен” глиадин. Рожь и ячмень содержат бел ки, близкие к глиадину, однако они менее изучены.

Белки группы глиадина содержат исключительно много глутамина и пролина (40 и 15% от содержания всех аминокислот соответственно), что имеет суще ственное значение в патогенезе заболевания.

При наличии целиакии у близких родственников пациента частота ее возникновения составляет 10%, конкордантность однояйцовых близнецов по данно му заболеванию — 70%. Генетическая предрасполо женность обусловливается генами гистосовмести РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ мости (HLA DQ2 или HLA DQ8) и не тый, но может быть и водянистый. В ти HLA генами. Иммунный компонент пато пичном случае первые признаки целиа генеза представлен в основном Th1 отве кии появляются на первом году жизни том на глютен. Клоны глиадинспецифич после введения в рацион ребенка продук ных Т лимфоцитов преимущественно тов, содержащих глиадин, и сопровожда рестриктированы по HLA DQ2 и распоз ется гипотрофией и задержкой психомо нают различные эпитопы глиадина. Важ торного развития. В связи с расширением ную роль в таком распознавании имеет представлений об этом заболевании и бо тканевая трансглутаминаза — фермент, лее совершенной диагностикой чаще ста который конвертирует глутаминовые ос ли распознавать скрытые и нетипичные татки глиадина в глутамат, что увеличи формы целиакии, которые составляют вает связывание с HLA DQ2. В структу около 50% случаев. При сочетании у паци ре глиадина имеются определенные ента анемии, которую сложно объяснить пептидные последовательности, являю какими то явными причинами, с неспеци щиеся эпитопами для Т лимфоцитов и фическими жалобами на ощущение дис мишенями для антител классов IgG и комфорта в животе и вздутие, необходи IgA. Иммунное повреждение приводит к мо исключить целиакию. Следует учиты формированию основных морфологичес вать, что избыточная масса тела и отсут ких признаков целиакии: гиперрегенера ствие диареи не исключают это диагноз. У торной атрофии слизистой оболочки тон взрослых заболевание может проявлять кой кишки с резким укорочением ворси ся только железодефицитной анемией, у нок (и удлинением крипт);

обильной лим детей — задержкой роста.

фоцитарной инфильтрации собственной Остеопороз выявляется у 50% пациен пластинки и лимфоидно клеточной ин тов с целиакией, поэтому данное заболе фильтрации эпителия. Нарушение аб вание всегда надо иметь в виду при объ сорбции при целиакии обусловлено не яснении причины остеопороза даже в от только уменьшением всасывающей по сутствие кишечных проявлений. Часто верхности тонкой кишки из за потери целиакция сочетается с такими заболе ворсинок, но и замещением зрелых энте ваниями аутоиммунной природы, как роцитов малодифференцированными. В инсулинозависимый сахарный диабет криптах ускоряется новообразование (частота целиакии 2—16% случаев), ти клеток, в результате чего на ворсинках реоидит (3—5%), первичный билиарный появляются незрелые энтероциты, не цирроз (6—7%), аддисонова болезнь (1%), способные к выполнению своих функций селективный дефицит IgA (8—19%), син всасывания и мембранного пищеварения. дром Шегрена (15%).

Герпетиформный дерматит (зудящие папуловезикулы в основном на разгиба Клинические признаки тельной поверхности конечностей, туло и симптомы вище, шее, волосистой части головы) — характерное проявление целиакии, на К типичным симптомам целиакии отно блюдаемое в 10% случаев. Вместе с тем сят диарею, полифекалию, стеаторею, по среди пациентов с герпетиформным дер худание. Частота стула может достигать матитом целиакия обнаруживается у 10—12 раз в сутки, характер стула чаще 85—95%. Кожные проявления исчезают кашицеобразный, пенистый, маслянис при соблюдении аглютеновой диеты.

Глава 33. Заболевания тонкой кишки Пациенты с целиакией составляют Дифференциальный диагноз группу повышенного риска развития лимфомы тонкой кишки, а также рака пищевода, глотки, тонкой кишки. Следует в первую очередь исключить другие причины синдрома мальабсорб ции. В связи с тем что в последнее время Диагноз и рекомендуемые гистологическая картина целиакии часто клинические исследования оказывается «стертой», необходимо дифференцировать это заболевание от Диагноз целиакции может быть установ тропической спру, синдрома избыточно лен при наличии следующих условий: го роста бактерий, непереносимости бел характерные морфологические изме ка коровьего молока, вирусных гастроэн нения в биоптате тонкой (двенадцати теритов, при которых могут быть сход перстной) кишки при обычном пита ными не только клинические проявле нии;

ния, но и морфологическая характерис наступление четкой клинической ре тика биоптатов. Принципиальное значе миссии при строгом соблюдении аглю ние в таких случаях имеет эффектив теновой диеты (улучшение достигает ность соблюдения аглютеновой диеты.

ся в течение нескольких недель).

При этом следует учитывать следую Общие принципы лечения щие обстоятельства:

провокационный тест с глютеном в на Основой лечебной тактики является по стоящее время считается не обяза жизненное соблюдение аглютеновой тельным;

диеты, при этом важное значение имеет повторная биопсия для подтвержде обучение пациентов. В этом процессе ния улучшения гистологической кар участвует как диетолог, так и действу тины на фоне аглютеновой диеты ющие в разных странах общества боль производится только в случае исход ных целиакией. Исключению из рацио но бессимптомного течения или не на подлежат пшеница, рожь, ячмень.

четкой динамики симптомов при со Основу рациона составляют рис, гречи блюдении диеты. ха, соевые бобы, кукуруза, картофель. В последнее время появились исследова Серологические тесты позволяют вы ния, в которых доказана возможность явить лиц для последующего проведения введения в рацион небольшого количе эндоскопического исследования и био ства овсяных продуктов, хотя эти дан псии тонкой кишки среди пациентов с ные учитываются не во всех современ признаками мальабсорбции и родствен ных рекомендациях.

ников больных целиакией. Определение Лекарственная терапия при целиакии антител к глиадину (классов IgG и IgA) в имеет значение вспомогательной, хотя последнее время вытеснено более на часто ее значение трудно переоценить.

дежными тестами на EMA класса IgA Целесообразно применение ферментов.

или антитела к тканевой трансглутами назе (tTG). При нелеченой целиакии спе Панкреатин в микрогранулах, по цифичность теста на EMA составляет крытых энтеросолюбильной обо 95%, чувствительность — более 90%. лочкой, внутрь 150 000 ЕД/сут РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ При подтвержденном дефиците назна Ошибки и необоснованные чают препараты железа, фолиевую кис назначения лоту, витамин К.

Железа сульфат внутрь 50 мг 2—3 Целиакия имеет разнообразные прояв р/сут ления: от тяжелой диареи и выраженной + мальабсорбции с водно электролитными + + + Кислота фолиевая внутрь 5 нарушениями, безбелковыми отеками и мг/сут 20—30 дней асцитом до практически бессимптомного + течения. При всем многообразии клини + + + Витамин К внутрь 3—6 ческой картины патогенетическим и мг/сут единственно правильном методом лече ния является аглютеновая диета. Для то Для профилактики остеопороза при го чтобы избежать ошибочных и необос меняют препараты кальция и вита нованных назначений, необходимо обя мин D. зательное включение целиакии в круг дифференциальной диагностики при Эргокальциферол внутрь 500 синдроме мальабсорбции.

МЕ/сут В случае выявления остеопороза у Оценка эффективности лечения женщин в постменопаузе и мужчин старше 55 лет проводят терапию бифос Эффективная терапия приводит к раз фонатами или кальцитонином, женщи решению клинической симптоматики:

нам назначают заместительную гормо исчезновению диареи, нормализации нальную терапию. всасывания питательных веществ и по При рефрактерном течении заболе казателей общего и биохимического ана вания показаны кортикостероиды. лизов крови, увеличению массы тела, Рефрактерной целиакию считают в ликвидации проявлений герпетиформ отсутствие клинико морфологическо ного дерматита. Абсолютно точно оце го улучшения через 6 мес строгого со нить результат лечения можно по харак блюдения аглютеновой диеты, при теру гистологической картины биопта этом атрофию ворсинок невозможно тов тонкой кишки: при благоприятном объяснить какой либо другой причи течении восстанавливаются ворсинки ной. Предполагается, что рефрактер (или хотя бы появляются высокие энте ная целиакия является особой формой роциты), а также размер и структура данного заболевания, хотя высказыва микроворсинок. У большинства пациен ются предположения, что за таким ди тов при строгом соблюдении диеты исче агнозом скрыта отдельная нозологиче зают EMA и антитела к тканевой транс ская форма (например, коллагеновая глутаминазе. Показано, что у 1/4 паци спру). ентов EMA сохраняются даже после со блюдения аглютеновой диеты в течение Преднизолон внутрь 30—60 года, тем не менее регулярное проведе мг/сут, снижение дозыв зависимо ние серологических исследований счита сти от клинической картины(на ется информативным способом опреде 5—10 мг/нед) ления ремиссии целиакии.

Глава 33. Заболевания тонкой кишки ла классических тяжелых случаев це Прогноз лиакии и более частой диагностикой малосимптомных клинических форм.

Благоприятный прогноз определяется Складывается впечатление, что риск строгостью соблюдения аглютеновой развития злокачественных новообразо диеты. При таком условии продолжи ваний выше при более «агрессивном» тельность жизни больных не отличает течении болезни.

ся от таковой в популяции. В клиничес ких исследованиях показано, что риск развития лимфомы исчезает после 5 Литература летнего соблюдения аглютеновой дие ты. Кроме того, установлено что соблю 1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склян дение диеты приводит к нормализации ская О.А. Синдром диареи. М.: Гэотар— минеральной плотности костной ткани Мед, 2002;

с. 77—8.

при целиакии. По данным недавно про 2. Парфенов А.И. Энтерология. М.: Триада Х, веденных исследований, отмечена тен 2002;

с. 380—413.

денция к снижению риска развития 3. Maki M., Collin P. Coeliac disease. Lancet.

лимфомы тонкой кишки и аденокарци 1997;

349: 1755—9.

номы различной локализации. Вероят 4. Feighery C. Coeliac disease. Br. Med. J.

но, это обусловлено уменьшением чис 2000;

319: 236—9.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Болезнь Уиппла Болезнь Уиппла (интестинальная липодистро Указатель описаний ЛС фия) — редкое заболевание тонкой кишки, вы Антибактериальные ЛС:

Tropheryma whippelii Tropheryma whippelii званное Tropheryma whippelii и протекающее с Tropheryma whippelii Ко тримоксазол 791 синдромом мальабсорбции и полисистемными Хлорамфеникол 967 проявлениями.

Цефтриаксон Эпидемиология Болезнь Уиппла возникает в любом возрасте, но на иболее часто — у мужчин в возрасте 40—60 лет.

Это редкое заболевание, названное по имени G.H.

Whipple, который в 1907 г. дал первое описание сек ционного наблюдения. К началу XXI века накопле ны сообщения о примерно 1000 больных. S. Riecht (2000) опубликовал 3 новых случая, установленных среди 518 пациентов, которые были направлены на эндоскопическое исследование тонкой кишки, за летний период исследований.

Этиология и патогенез Установлено, что этиологическим фактором болез ни Уиппла является T. whippelii — грамположи тельный микроорганизм, близкий к актиномицетам.

Считается, что присутствие микроорганизма в сли зистой оболочке тонкой кишки привлекает в нее макрофаги, которые фагоцитируют T. whippelii.

Макрофагальный инфильтрат собственной плас тинки слизистой оболочки сдавливает лимфатичес кие сосуды, что и служит основной причиной пан мальабсорбции. Системные проявления, скорее всего, развиваются вследствие бактериемии.

Клинические признаки и симптомы Симптомы поражения желудочно кишечного тракта (ЖКТ) — боли в животе, вздутие, диарея, снижение массы тела — наблюдаются у 75% паци ентов. В зависимости от выраженности нарушения всасывания наблюдаются железодефицитная ане Глава 33. Заболевания тонкой кишки мия, гипоальбуминемия (отеки), элект гих пораженных органов и лимфатичес ролитные нарушения (судороги). ких узлов. В случаях, когда ведущими Системные проявления чрезвычайно симптомами служат признаки пораже многообразны. Интермиттирующая ли ния не ЖКТ, а других систем и органов, хорадка встречается более чем у 50% па ШИК реакция оказывается менее ин циентов. В 80% случаев наблюдается по формативной, поэтому предлагается по лиартрит, как правило, без деформации лимеразная цепная реакция (ПЦР) для суставов. Лимфаденопатия (генерализо определения 16S рибосомальной РНК T.

ванная, как при саркоидозе) и гиперпиг whippelii в крови, синовиальной жидкос ментация кожи также обнаруживаются ти, цереброспинальной жидкости, кла практически у 50% пациентов. Поража панах сердца.

ются сердечная мышца и клапанный ап парат сердца. Возможно развитие увеи та, кератита, ретинита. ЦНС поражается Дифференциальный диагноз примерно в 10% случаев (слабоумие, ко ма, эпилептические припадки, миокло Болезнь Уиппла необходимо дифферен ния, гипоталамические симптомы). При цировать от заболеваний, проявляющих вовлечении черепных нервов развива ся нарушением всасывания, а также от ются офтальмоплегия и нистагм. саркоидоза, болезни Рейтера, периоди ческой болезни, системных васкулитов, лимфомы тонкой кишки и инфекционно Диагноз и рекомендуемые го эндокардита. Принципиальное значе клинические исследования ние имеет характерная морфологичес кая картина, выявляемая при исследова О наличии у пациента болезни Уиппла нии биоптатов двенадцатиперстной следует предполагать при сочетании кишки. Сходную клиническую симпто проявлений синдрома мальабсорбции с матику и морфологические признаки от лихорадкой, лимфаденопатией, сероне мечаются при СПИДе с поражением тон гативным артритом, эндокардитом с от кой кишки Mycobacterium avium — com рицательными результатами бактерио plex. Несмотря на наличие в обоих слу логического исследования крови. чаях ШИК положительных макрофагов, В большинстве случаев диагноз уста при инфекции Mycobacterium avium — навливают при морфологическом иссле complex обнаруживаются типичные кис довании биоптатов тонкой (двенадцати лотоустойчивые микроорганизмы.

перстной) кишки. Инфильтрация собст венной пластинки слизистой оболочки большими пенистыми ШИК положи Общие принципы лечения тельными макрофагами (которые изред ка содержат грамположительные бацил Антибактериальная терапия уже через лы) в сочетании с наличием липидов в несколько недель приводит к сущест расширенных лимфатических сосудах венному улучшению, даже у некоторых считается патогномоничным для данного больных с неврологической симптомати заболевания признаком. У некоторых кой. Ремиссия наступает через 1—3 мес пациентов с невыраженными симптома лечения, однако в случае его прекраще ми поражения ЖКТ может потребовать ния рецидив наблюдается у 1/3 больных.

ся морфологическое исследование дру Рекомендуется продолжать прием анти РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ бактериальных ЛС в течение не менее эффективности терапии и низкой веро 12 мес. ятности рецидива.

Оптимальные схемы фармакотера пии не разработаны. Предпочтение от дают антибактериальным ЛС, которые Прогноз проникают через гематоэнцефаличес кий барьер. Назначают преимущест В отсутствие лечения заболевание при венно один из следующих антибакте водит к смерти. Важное значение для риальных ЛС. прогноза имеет поражение ЦНС, так как его проявления, как правило, сохраня Триметоприм/сульфаметоксазол ются даже на фоне успешной ликвида D (ко тримоксазол) внутрь 0,96 г 2 ции других симптомов заболевания. По или или р/сут или сле курса лекарственной терапии паци или Хлорамфеникол по 50—75 ент должен пожизненно находиться под или или мг/кг/сут в 4 приема или наблюдением врача для своевременной или Цефтриаксон в/в или в/м 1,0—2,0 г диагностики возможного рецидива.

1 р/сут Литература Оценка эффективности лечения 1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А.

После 12 месячного курса лечения ре Морфологическая диагностика болезней комендуются повторные биопсии из по желудка и кишечника. М.: Триада Х, раженных органов с проведением ПЦР 1998;

с. 326—34.

для выявления T. whippelii. Отрица 2. Ramaiah C. et al. Whipple`s disease.

тельный результат свидетельствует об Gastroenterol Clin North Am. 1998;

27: 620.

Глава 33. Заболевания тонкой кишки Кишечная лимфангиэктазия Кишечная лимфангиэктазия (идиопатическая ги Указатель описаний ЛС попротеинемия) — заболевание, характеризую Глюкокортикоиды щееся нарушением проходимости лимфатических сосудов тонкой кишки.

Диуретики Нутрицевтики:

Белковосодержащие растворы Классификация Другие ЛС:

Железа препараты Различают первичную (болезнь Вальдмана) и вто Кальция препараты ричную кишечную лимфангиэктазию. Причины развития первичной лимфангиэктазии неизвестны.

Вторичная развивается в результате нарушения проходимости лимфатических сосудов брыжейки при таких заболеваниях, как болезнь Уиппла, лим фома, констриктивный перикардит, застойная сер дечная недостаточность и пр.

Эпидемиология Заболевание развивается чаще всего у детей и лиц молодого возраста (средний возраст начала заболе вания 11 лет), причем одинаково часто у лиц муж ского и женского пола. Несмотря на то что заболева ние является спорадическим, в некоторых семьях отмечаются случаи кишечной лимфангиэктазии у родных братьев и сестер, что свидетельствует о ге нетической природе кишечной лимфангиэктазии.

Этиология и патогенез При кишечной лимфангиэктазии усилено выведе ние белка (практически всех его фракций), а также кальция, липидов и каротина из крови и лимфы в просвет желудочно кишечного тракта. Увеличение выхода белка в просвет кишечника приводит к раз витию гипопротеинемии, отеков, дистрофии.

Клинические признаки и симптомы Для первичной кишечной лимфангиэктазии харак терно более тяжелое течение заболевания, для вто РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ричной — наличие синдрома экссуда лимфангиэктазией уровень холестерина тивной энтеропатии в сочетании с основ сыворотки находится в пределах нормы ным заболеванием. или снижен. У большинства пациентов Наиболее типичными симптомами яв анемия отсутствует, возможно даже не ляются отеки и диарея. значительное повышение показателя ге В начале заболевания отеки могут матокрита, что является следствием быть преходящими, но впоследствии уменьшения объема плазмы. В большин обычно становятся постоянными. У не стве случаев отмечается невыраженная большого числа пациентов отеки могут стеаторея (от 7 до 10% от принятого быть асимметричными. В дальнейшем внутрь жира).

присоединяются хилезный асцит, хилез При рентгенологическом исследова ный плеврит (может служить подтверж нии более чем у 75% пациентов опреде дением гипотезы о том, что кишечная ляется нарушение двигательной функ лимфангиэктазия является частью ции кишечника. Кроме того, могут быть врожденного дефекта лимфатической выявлены незначительное расширение системы). тонкой кишки и отек слизистой оболочки.

У подавляющего числа пациентов вы В некоторых случаях удается опреде является нерезко выраженная диарея лить утечку лимфы в брюшную полость без примеси крови. или в просвет кишки при лимфографии.

В связи с развитием гипокальциемии При гистологическом исследовании (кальций не всасывается, образуя соеди биопсийного материала тощей кишки нение с жирами в просвете кишки) могут могут быть выявлены расширенные появляться судороги. Если заболевание лимфатические сосуды слизистого и развивается в первую декаду жизни, то подслизистого слоя, отек собственной практически всегда наблюдается отста пластинки слизистой оболочки. B связи вание в росте. с мозаичностью поражения тощей киш ки необходимо исследование несколь ких биоптатов.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Дифференциальный диагноз Кишечная лимфангиэктазия должна быть включена в круг диагностического Дифференциальный диагноз следует поиска у лиц молодого возраста с пери проводить с нарушениями ассимиляции ферическими отеками и гипопротеине питательных веществ на различных мией, которые нельзя объяснить патоло уровнях (преимущественной недостаточ гией печени или почек. ностью полостного пищеварения, мемб Главными лабораторными признаками ранного пищеварения и всасывания).

у этих пациентов являются гипопротеи немия и лимфоцитопения. Уровень IgG, IgM, и IgA уменьшается (на 50% от ниж Общие принципы лечения ней границы нормы), при этом приблизи тельно в 50% случаев снижен уровень Цель лечения — уменьшить экссудацию трансферрина и фибриногена в плазме. в просвет тонкой кишки.

В отличие от больных с нефротическим Лечение кишечной лимфангиэктазии синдромом, у пациентов с кишечной включает:

Глава 33. Заболевания тонкой кишки лечение основного заболевания при ограничивается небольшим сегментом вторичной форме кишечной лимфан тонкой кишки, то выполняют резекцию гиэктазии;

пораженных петель.

применение симптоматических средств;

хирургическое вмешательство.

Прогноз Симптоматическое лечение:

Диета с повышенным содержанием Определяется тяжестью заболевания, на белка (до 130 г/сут) и обогащенная фоне которого развивается кишечная среднецепочечными триглицеридами, лимфангиэктазия, и возможностью воз которые содержатся в смесях для па действия на ее причину.

рентерального питания.

Внутривенное введение белоксодер жащих растворов. Литература Прием препаратов кальция, железа.

Применение кортикостероидов в тя 1. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни ки желых случаях. шечника. М.: Медицина, 2000;

с. 124—6, Использование диуретиков в случае 480—2.

выраженных гипопротеинемических 2. Greenderger N.J., Esselbacher K.J. Disorder отеков (анасарки). of absorption. In: Kasper D.L. Harrison’s principles of internal medicine. 14th ed. The Хирургическое вмешательство может MacGraw Hill comp. 1998;

p. 1616—32.

быть выполнено у пациентов с первич 3. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal ной кишечной лимфангиэктазией, в слу and Liver Disease Pathophysiology. 6th ed.

чаях, резистентных к консервативному Volume 2 Small and Large Intestines.

лечению. Кроме того, если повреждение Philadelphia: WB Sounder, 1998.

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Синдром короткой кишки Синдром короткой кишки (СКК) — совокупность Указатель описаний ЛС симптомов мальабсорбции, развивающейся при Гормональные средства, хирургическом удалении части тонкой кишки или снижающие кровоток:

ее очаговой функциональной недостаточности при Октреотид каком либо заболевании.

Сандостатин Ингибиторы протонной помпы:

Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 20 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.