WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 20 |

«РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Редакционныйсовет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков А.А. Бунятян Н.Н. Володин А.И. Вялков Б.Р. ...»

-- [ Страница 4 ] --

но может резко нарастать на фоне воспа В зависимости от продолжительности ления под влиянием цитокинов, митоге действия, определяющегося периодом нов и эндотоксинов, участвуя в продук полувыведения, выделяют три группы ции простагландинов, а также в процес НПВС. К ЛС короткого действия (Т1/2 — сах воспаления, митогенеза и клеточной 2—8 ч) относятся ибупрофен, кетопро пролиферации. фен, индометацин, фенопрофен, дикло Вместе с тем в 90 е годы прошлого века фенак, толметин, кеторолак. Средней было показано, что анальгетическая и про продолжительностью действия (Т1/2 — тивовоспалительная активность НПВС 10—20 ч) обладают целекоксиб, рофекок в значительной части случаев не корре сиб, мелоксикам, напроксен, сулиндак, лирует со способностью данных ЛС по дифлюнизал. Длительным действием РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Таблица 22.1 Фармакокинетика наиболее часто используемых нестероидных анальгетиков ЛС T1/2, ч Связывание Объем Биотрансформация Экскреция с белком, % распределения (Vd), л/кг АСК 0,2 80 0,1–0,35 Гидролиз в стенке С мочой в виде Салициловая 2—4 кишечника, печени салициловой кислоты кислота и крови до салицилатов, и конъюгированных затем — в печени метаболитов Индометацин 6—12 90 1,0 В печени С мочой — (в неизмененном виде 10—20) Диклофенак 1—2 99 0,13 В печени, около 50% С мочой — 40—65, при первом с калом — прохождении Пироксикам 35—45 99 0,12—0,15 В печени С мочой — (в неизмененном виде < 5), с калом — Лорноксикам 3—5 99 0,1—1,3 В печени Мелоксикам 22 > 99 Нет данных В печени, С мочой — при участии (в неизмененном цитохрома Р450 2С9 виде < 0,5), с калом — 20 (в неиз мененном виде 1,6) Набуметон 24 99 Нет данных В печени, выраженный эффект первого прохождения Ибупрофен 2 99 0,12 В печени С мочой (в неизмененном виде < 1) Напроксен 12—15 99 0,1–0,35 В печени С мочой — 95% Мефенамовая 3 99 В печени — окисляется, 65% выводится кислота гидролизуется, с мочой (частично — глюкоронидируется в неизмененном виде), 20—25% — с фекалиями Метамизол 50—60 В стенке кишечника С мочой гидролизуется с образованием активного метаболита Парацетамол 2 15 0,95 В печени — образуются С мочой глюкуронид и сульфат в неизмененном парацетамола виде (3—5%) и продуктов конъюгации Нимесулид 2—3 До 99 0,19—0,35 В печени С мочой — (активный метаболит — 25%) Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли (Т1/2 — 24 и более часов) характеризуют Среди представителей группы НПВС в ся оксикамы, набуметон, фенилбутазон. качестве анальгетика наиболее широко Продолжительность действия НПВС оп используется парацетамол, который со ределяет кратность их приема, а сохра поставим по выраженности обезболиваю нение терапевтического эффекта зави щего действия с аспирином, но в приме сит также и от времени, необходимого няемыхв обычной клинической практике для достижения стабильных (равновес дозировках не проявляет выраженных ных) концентраций в плазме крови (рав противовоспалительных свойств. Это но примерно 3—5 периодам полувыведе объясняется способностью ЛС подавлять ния). Вместе с тем известно, что в тканях в терапевтических дозах главным обра и сыворотке крови кинетические параме зом простагландинсинтетазу в гипотала тры НПВС неодинаковы и не всегда кор мусе, слабо влияя при этом на перифери релируют друг с другом (М.Я. Авруцкий, ческий фермент. Благодаря преимущест П.В. Смольников, 1997). венно центральному действию парацета Большинство ЛС после всасывания об мол не вызывает желудочно кишечных, разуют устойчивую связь с белком. Ме гематологических и почечных осложне таболизм их происходит главным обра ний, не способствует развитию синдрома зом в печени, за исключением ацетилса Рея (в отличие от АСК), хорошо перено лициловой кислоты и метамизола, кото сится больными бронхиальной астмой рые подвергаются гидролизу уже в стен и поэтому является хорошей альтернати ке кишечника. Экскреция большинства вой другим НПВС.

НПВС осуществляется почками в неиз Ни одно НПВС не имеет серьезных мененном виде либо в виде метаболитов. преимуществ в обезболивающим дейст Некоторые ЛС (диклофенак, пирокси вии перед другими. Выбор должен быть кам, мелоксикам, мефенамовая кислота) сделан в пользу наиболее безопасного выводятся также через ЖКТ. ЛС с хорошей переносимостью. Подбор НПВС осуществляется эмпирически ме тодом последовательного назначения ЛС Место в терапии разных химических групп (“перебо ра”),так как на одни ЛС больные могут НПВС широко используются как основ отвечать лучше, чем на другие. Анальге ной элемент первой ступени программы тическая активность НПВС в среднем лечения хронического болевого синдро прямо пропорциональна величине разо ма у онкологических больных. При этом вой и суточной дозы. Обезболивающий возможно применение как пероральных, эффект развивается через 1—2, у неко так и парентеральных форм. На более торыхЛС — через 2—4 часа и нарастает поздних стадиях опухолевого процесса при регулярном приеме в течение 2— НПВС могут применяться в комбинации недель. Назначение пациенту одновре с наркотическими анальгетиками. менно двух различных НПВС в настоя НПВС обладают способностью подав щее время признается нерациональным, лять боль как слабой, так и умеренной так как в подобных ситуациях усиление интенсивности. При этом их максималь терапевтических эффектов достигается ная эффективность намного ниже, чем редко, а риск развития побочных реак у опиоидов, но к ним не развивается при ций, прежде всего желудочно кишеч выкание, в отличие от наркотических ных, значительно возрастает.

анальгетиков. Некоторые НПВС (напроксен, кето РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ профен, салициламид и др.) могут ис Другие побочные эффекты НПВС в пользоваться как элемент местной те большей степени зависят от особеннос рапии при воспалительных процессах тей химической структуры и проявля толстой кишки (при проктосигмоиди ются в гастротоксичности, нефроток тах, сфинктеритах, геморрое, трещинах сичности, гепатотоксичности, гемато прямой кишки) в виде суппозиториев, токсичности, нейротоксичности (табл.

гелей, мазей. 22.2). Однако наиболее часто побочные реакции возникают со стороны ЖКТ. У 30—40% больных, получающих НПВС, Побочные эффекты наблюдаются диспепсические наруше ния, у 10—20% развивается язва же Значительная часть побочных эффек лудка, у 2—5% кровотечение и перфо тов, вызываемыхНПВС, напрямую свя рация язвы. По данным некоторых ис зана с ихмеханизмом действия, а имен следований (Merskey H., 1997) около 2% но — способностью угнетать синтез про пациентов сохраняют в течение 5 лет стагландинов. Это такие нежелатель после лечения НПВС риск развития ные эффекты как НПВС гастропатия, пептической язвы.

снижение почечного кровотока и за Термин “НПВС гастропатия” предло держка жидкости, увеличение времени жен для обозначения эндоскопически кровотечения, пролонгирование гиста видимых повреждений слизистой обо ции и спонтанныхродов, заращение ар лочки преимущественно антрального от териального протока, бронхоспазм. дела желудка (геморрагий, эрозий и Таблица 22.2 Основные побочные эффекты НПВС Побочные эффекты Частые Редкие Желудочно кишечные Изжога, тяжесть и боль в эпигастрии, НПВС гастропатия диспепсия, тошнота, рвота Гематологические Агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая и гипохромная анемия, панцитопения Почечные Задержка жидкости в организме, Интерстиальный нефрит, повышение АД, усиление отеков некроз почечных сосочков, острая почечная недостаточность, ХПН Неврологические Головные боли, головокружения Асептический менингит (чаще обусловлены индометацином), (ибупрофен, кетопрофен, тугоухость, нарушение зрения флурбипрофен, напроксен) Психические Сонливость, депрессия, Деперсонализация, заторможенность психические нарушения (чаще индометацин) Легочные Бронхоспазм, бронхиальная астма Гепатотоксичность Повышение трансаминаз, гепатит Кожные Крапивница, кожный зуд, Мультиформная эритема, аллергические кожная сыпь токсический эпидермальный реакции некролиз, эксфолиативный дерматит Другие Анемия, усиление бронхоспазма, кровотечения различной локализации (наиболее часто — АСК), задержка спонтанных родов, зарощение артериального протока, бесплодие у женщин, стоматит, кардит, васкулит, пневмонит Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли язв), развивающихся на фоне длитель сочков, и риском возникновения симпто ной терапии НПВП. Тяжелыми осложне мов уремии. В генезе указанныхявлений ниям НПВС гастропатии могут стать яз наряду с фактором токсического по венные кровотечения и перфорации. вреждения играет важную роль ишемия Наряду с гастро и дуоденопатиями почек, вызванная ингибированием мест и развивающимися реже эзофагопатия но действующихпростагландинов.

ми, длительная терапия НПВС может вы Применение НПВС может сопровож звать появление бессимптомных энтеро даться миелотоксическими эффектами, патий с последующим развитием железо которые наиболее часто отмечаются при дефицитной анемии и гипоальбунемии. использовании метамизола, фепразона, Большинство известных НПВС инги фенклофенака, реже — сулиндака, дик бируют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1, т.е. яв лофенака, пироксикама. Применение та ляются неселективными ингибиторами кихЛС, как парацетамол (при передози ЦОГ, что обусловливает наличие побоч ровке), индометацин, ацетилсалицило ныхэффектов при приеме этихЛС. Ра вая кислота, сулиндак, пироксикам, ас боты последнихлет позволили синтези социируется с риском развития гепато ровать ЛС, ингибирующие преимуще токсичности.

ственно ЦОГ 2 (т.н. селективные инги Хорошим профилем безопасности ха биторы ЦОГ 2), обладающие значи рактеризуется парацетамол, который в тельно меньшим числом побочных эф терапевтических дозах вызывает мини фектов. Это относится не только к гаст мальное количество нежелательных ре роинтестинальным, но и к некоторым акций. Он имеет низкий риск поврежде другим осложнениям (бронхоспазм, ния слизистой оболочки желудка, так кровотечения, снижение почечного как обладает слабо выраженным пери кровотока). ферическим эффектом.

Другим направлением профилактики НПВС гастропатии является использо вание НПВС в других лекарственных Противопоказания формах. Для быстрого получения обезбо ливающего эффекта подойдут растворы Обострение язвенной болезни желудка для парентерального введения, шипучие и двенадцатиперстной кишки.

растворы для приема внутрь и суппози Аспириновая триада.

тории. При регулярном приеме мини Нарушения кроветворения.

мальное повреждение ЖКТ вызывают Выраженные нарушения функций по таблетки, покрытые оболочкой, раство чек и печени.

ряющейся в тонком кишечнике. Необхо Гиперчувствительность.

димо помнить, что развитие гастропатии обусловлено не только местным, но и си стемным действием НПВС, которого не Предостережения возможно полностью избежать при лю бом пути введения. Беременность. Во второй половине бере Длительная терапия НПВС, чаще при менности применение НПВС не рекомен использовании индометацина, может со дуется в связи с возможным преждевре провождаться развитием нефропатии, менным закрытием артериального про проявляющейся интерстициальным не тока у плода и развитием стойкой легоч фритом, реже — некрозом почечных со ной гипертензии. Кроме того, имеются РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ данные об увеличении длительности ро ность. Риск декомпенсации кровообра дов и повышении кровопотери у жен щения у лиц, принимающих НПВС, щин, получавших НПВС в период бере в 10 раз выше, чем у лиц, не принимаю менности, и о задержке роста у новорож щих эти ЛС. Прием НПВС повышает денных. в два раза риск госпитализаций, связан Кормление грудью. Применение ныхс обострением ЗСН.

НПВС у кормящихматерей нежелатель НПВС, включая низкие дозы АСК, но. При наличии показаний кормящим снижают эффективность ингибиторов женщинам рекомендуют использовать АПФ, диуретиков, способствуют увели пропионовые производные (ибупрофен, чению АД и негативно влияют на общую флюрбипрофен) или производные фени выживаемость пациентов ЗСН.

луксусной кислоты (диклофенак), кото НПВС приводят к увеличению диасто рые имеют короткий Т1/2 и образуют лического АД у больных артериальной инертные метаболиты. гипертензией.

.

.

Заболевания почек.. Риск острой по Заболевания центральной нервной чечной недостаточности особенно высок системы. Не следует назначать индоме у больных с исходным нарушением тацин, так как возможно обострение эпи функции почек, при сопутствующем ате лепсии, паркинсонизма, депрессии и росклерозе сосудов и приеме диуретиков. других психических нарушений. С при Нарушение функции печени. Все менением этого ЛС связывают развитие НПВС (особенно диклофенак) могут вы тяжелыхголовныхболей по утрам.

зывать транзиторное умеренное увели чение печеночных ферментов, но тяже лое поражение печени наблюдается Взаимодействия крайне редко.

Передозировка парацетамола может Наиболее важные, с клинической точки вызвать токсическое поражение печени. зрения, взаимодействия НПВС представ Потенциально опасными считаются дозы лены в таблицах 22.3 и 22.4. Назначение выше 7,5—15 г в сутки. Массивная про нестероидных анальгетиков больным, по дукция токсического метаболита может лучающим непрямые антикоагулянты или превзойти возможности его детоксика производные сульфонилмочевины, сопро ции глютатионом печени, приводя к раз вождается потенцированием эффектов витию некроза. Однако и меньшие дозы этихЛС. НПВС также снижают почечную могут оказать токсический эффект у лю экскрецию дигоксина, аминогликозидов, дей с уже имеющимся дефицитом глюта метотрексата, препаратов лития.

тиона, что наблюдается при голодании, НПВС, повышая активность непря острых заболеваниях печени или зло мых антикоагулянтов, увеличивают употреблении алкоголем. Средствами тем самым риск желудочно кишечных первой помощи являются ацетилцистеин кровотечений и кровотечений другой и метионин. локализации (табл. 22.4). Что касается Имеющееся заболевание печени мо комбинации НПВС и антигипертензив жет значительно снизить эффектив ных ЛС, то ее использование ухудшает ность набуметона в результате умень контроль артериальной гипертензии.

шения образования его активного мета Единственным классом антигипертен болита в печени. зивных ЛС, эффективность которого не Застойная сердечная недостаточ снижается при его сочетании с НПВС, Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли Таблица 22.3 Фармакокинетическое взаимодействие НПВС с другими ЛС ЛС НПВС Эффект Рекомендации Непрямые Все, Вытеснение из связи с белками Избегать НПВС, если антикоагулянты особенно плазмы, усиление антикоагулянтного возможно, или проводить аспирин эффекта строгий контроль Пероральные Все, Вытеснение из связи с белками гипогликемические особенно плазмы, усиление ЛС (производные аспирин гипогликемического эффекта сульфонилмочевины) Дигоксин Все Торможение почечной экскреции Избегать НПВС, если дигоксина при нарушении функции возможно, или строго почек (особенно у детей младшего контролировать клиренс возраста и пожилых), повышение его креатинина концентрации в крови, увеличение и концентрацию дигоксина токсичности. При нормальной функции в крови почек взаимодействие менее вероятно Антибиотики Все Торможение почечной экскреции Строгий контроль аминогликозиды аминогликозидов, повыщение их концентрации концентрации в крови аминогликозидов в крови Метотрексат Все Торможение почечной экскреции Одновременное назначение (высокие дозы) метотрексата, повышение его противопоказано.

концентрации в крови и токсичности Допустимо использование (взаимодействия с "ревматологической" НПВС в промежутках дозой метотрексата не отмечается) между циклами химиотерапии Препараты лития Все Торможение почечной экскреции лития, Использовать аспирин (в меньшей повышение его концентрации или сулиндак, если степени — в крови и токсичности необходимо назначение аспирин, НПВС. Строгий контроль сулиндак) концентрации лития в крови Таблица 22.4 Фармакодинамическое взаимодействие НПВП и других ЛС ЛС НПВП Эффект Рекомендации Непрямые Все Увеличение риска желудочно Избегать НПВП, если возможно антикоагулянты кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов Антигипертен В наибольшей Ослабление гипотензивного Использовать сулиндак зивные ЛС степени — действия за счет торможения и, по возможности, избегать Бета блокаторы индометацин, синтеза ПГ в почках других НПВС при Диуретики фенилбутазон. (эадержка натрия артериальной гипертензии.

Ингибиторы АПФ В наименьшей — и воды) и сосудах Строгий контроль артериального (ангиотензин сулиндак (вазоконстрикция) давления. Может потребоваться превращающий усиление антигипертензивной фермент) терапии Диуретики В наибольшей Ослабление диуретического Избегать НПВС (кроме степени — и натрийуретического действия, сулиндака) при сердечной индометацин, ухудшение состояния при недостаточности, строго фенилбутазон. сердечной недостаточности контролировать состояние В наименьшей — пациента сулиндак.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ являются антагонисты кальция. Кроме воспалительные препараты (Перспек того, комбинация НПВС с диуретичес тивы применения в медицине). М.: Ан кими ЛС чревата снижением клубочко ко, 2000;

143 с.

вой фильтрации вплоть до развития по 3. Насонов Е.Л. Нестероидные противо чечной недостаточности. Особенно не воспалительные препараты при ревма благоприятно в этом плане совместное тических заболеваниях: стандарты применение индометацина и триамте лечения. РМЖ, 2001;

9, 7—8;

265—70.

рена. При одновременном применении 4. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия НПВС и калийсберегающих диурети в ревматологии: путешествие между ков повышается риск развития гипер Сциллой и Харибдой. Клиническая фар калиемии. макология и терапия, 2003 (принята к печати).

5. Baigent C., Patrono C. Selective cyclooxy Литература genase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovas cular disease. Arthritis Rheum. 2003;

48:

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин 12—20.

В.К. Клиническая фармакология и фар 6. Roth S.H. Nonsteroidal antiinflammatory макотерапия. М., 1997;

530 с. drug gastropathy. Arch. Intern. Med., 2. Насонов Е.Л. Нестероидные противо №10, 1986;

v.146, p.1075—1076.

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли Наркотические анальгетики (опиоиды) Наркотические анальгетики — группа ЛС, обладаю Указатель описаний ЛС щих выраженной противоболевой активностью и Опиоиды:

воздействием на эмоциональный компонент боли.

Налоксон 847 Наркотические анальгетики назначаются при выра Налтрексон 848 женной хронической боли при онкологических заболе ваниях, при послеоперационных и посттравматичес Производные фенантрена кихболяхи в ряде случаев для лечения тяжелой хро (морфинана) и близкие по структуре соединения:

нической боли, не связанной с опухолевым процессом.

Кодеин Морфин Этилморфин Механизм действия и фармакологические эффекты Производные фенилпиперидина и N пропилфенил Механизм действия наркотических анальгетиков пиперидина:

связан с ихвзаимодействием с центральными и пе Тримеперидин риферическими опиоидными рецепторами различ Фентанил ных типов: µ, и, которые имеют неодинаковую Производные циклогексана: функциональную значимость. µ рецепторы опосре Трамадол 938 дуют супраспинальную аналгезию, эйфорию, угне тение дыхания и физическую зависимость. ре Синтетические цепторы отвечают за спинальную аналгезию, миоз соединения:

и седативный эффект. рецепторы определяют Налбуфин развитие депрессии, задержку мочеиспускания, Пентазоцин снижают моторику кишечника. Разные наркотиче Психотропные ЛС:

ские анальгетики связываются преимущественно с Амитриптилин той или иной группой рецепторов, что и обусловли Доксепин** вает особенности ихфармакологического действия.

Фенобарбитал Взаимодействие с рецепторами периферических Флувоксамин нервных окончаний вызывает угнетение проведения Флуоксетин болевой чувствительности (антиноцицептивный эф фект). Взаимодействие с центральными таламически ми рецепторами, рецепторами ретикулярной форма ции угнетает восприятие боли (µ рецепторы), с лимби ческими рецепторами — изменяет эмоциональное от ношение к боли ( рецепторы). Действие наркотичес киханальгетиков на кишечник и другие периферичес кие органы обусловлено связыванием с опиоидными рецепторами, локализующимися в этихорганах.

Связываясь с различными опиоидными рецепто рами, в том числе, с рецепторами коры головного мозга, наркотические анальгетики могут вызывать развитие эйфории. При длительном применении все ЛС данной группы (кроме трамадола) вызывают РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ изменение свойств опиоидных рецепто ется до 20—30% из за выраженного пер ров, что приводит к развитию толератно вичного метаболизма в кишечнике. Око сти и зависимости (наркомании). ло 35% ЛС связывается с белками плаз Опиоидные анальгетики могут быть мы. Высокая липофильность морфина полными агонистами специфических и наличие третичного азота в его молеку опиоидных рецепторов (морфин, кодеин, ле обеспечивают легкую его проходи тримеперидин, фентанил), смешанными, мость через биологические барьеры.

т.е. с противоположными эффектами на Действие морфина развивается через определенные подтипы рецепторов, так 10—15 мин после подкожного введения и называемые агонисты антагонисты (пен через 20—30 мин после перорального тазоцин), или частичными µ агонистами. введения. Период полувыведения состав Трамадол — синтетический слабый аго ляет около 2—3 часов. Действие одно нист µ рецепторов, имеет также иные ме кратной дозы продолжается 3—6 часов.

ханизмы действия. Это ЛС усиливает но Кодеин хорошо всасывается в ЖКТ.

радренергическую и серотонинергическую В печени он превращается в морфин, что, блокаду ноцицептивной трансмиссии. В от вероятно, и обуславливает его анальгети личие от другихнаркотическиханальгети ческий эффект. Примерно у 10% белого ков он вызывает аналгезию с минималь населения действие кодеина не сопровож ным седативным эффектом, незначитель дается аналгезией, но могут возникать по ной депрессией дыхания и низкой частотой бочные реакции. ЛС имеет большой пери побочныхэффектов со стороны ЖКТ. од полувыведения (4—5 ч) и высокую био Трамадол — единственный наркотиче доступность при приеме внутрь.

ский анальгетик, который при длитель Действие тримеперидина наступает ном использовании в терапевтических через 10—20 мин и продолжается после дозахне вызывает привыкания и зависи однократной дозы в течение 3—4 ч. В це мости. Поэтому он включен в список “В”, лом это ЛС обычно лучше переносится, тогда как все остальные ЛС данной груп чем морфин, однако противоболевой эф пы относятся к списку “А”. Противоболе фект его несколько менее выражен.

вая активность наркотических анальге Трамадол после приема внутрь быстро тиков изменяется следующим образом: всасывается, биодоступность составляет трамадол < тримепиридин < морфин. примерно 68%. Максимум концентрации Трамадол обладает самой слабой про в крови достигается через два часа. Био тивоболевой активностью в группе нар трансформация осуществляется в пече котических анальгетиков. По своей про ни путем деметилирования и конъюга тивоболевой активности он занимает ции с образованием различных метабо промежуточное положение между НПВС литов (один из них — активный). Экс и “традиционными” наркотическим ана кретируется преимущественно почками льгетиками. (см. табл. 22.5).

Фармакокинетика Место в терапии Морфин быстро всасывается как при Основным показанием для применения приеме внутрь, так и при парентераль ЛС данной группы являются сильные ном введении. Однако биодоступность боли, не купирующиеся ненаркотичес при применении морфина per os снижа кими анальгетиками: болевой синдром Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли Таблица 22.5 Некоторые фармакокинетические показатели наркотических анальгетиков Морфин Тримеперидин Трамадол Биодоступность 20—30% 68% при пероральном приеме Начало действия 20—30 мин, per os 10—20 мин 2 ч 10—15 мин, подкожно T1/2 2—3 ч 2—3 ч 3—6 ч Продолжительность 3—6 ч 3—4 ч до 12 ч действия Основной путь Печеночный, существует Печеночный метаболизма эффект “первого прохождения” Основной путь Почечный Почечный элиминации висцерального происхождения, различ рительной боли, в применении морфина ные заболевания с выраженным боле и других наркотических анальгетиков вым синдромом (злокачественные ново из соображений гуманности отказывать образования и др.), подготовка к опера не следует.

ции и в послеоперационном периоде, бес Иногда наркотическими анальгетиками сонница, связанная с сильными болями. пользуются в рентгенологической практи ЛС выбора является трамадол, кото ке при исследовании желудка, двенадца рый не вызывает привыкания при ис типерстной кишки, желчного пузыря.

пользовании в терапевтических дозах. Введение ЛС усиливает растяжение две Другие наркотические анальгетики на надцатиперстной кишки контрастным ве значаются при: ществом, что способствует выявлению яз непереносимости морфина или кодеина;

вы и опухолей желудка. Вызываемое нар неэффективности применения морфи котическими анальгетиками сокращение на или кодеина;

мышц сфинктера Одди создает благопри у пожилыхбольных. ятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Для уменьшения вводимой дозы нар котических анальгетиков их рекоменду ют назначать в сочетании с ненаркотиче Побочные эффекты скими анальгетиками, при этом чаще применяются парацетамол в дозе 300 — Побочные эффекты наркотических ана 500 мг, реже — ацетилсалициловая кис льгетиков связаны с взаимодействием с лота в дозе 500 мг. “нецелевыми” опиоидными рецептора Возможность развития зависимости ми, например, расположенными в жиз при применении наркотических аналь ненно важных центрах. Все наркотичес гетиков обычно сдерживает их назна кие анальгетики в той или иной степени чение пациентам, однако инкурабель оказывают снотворное действие, угнета ным больным, прежде всего онкологи ют дыхание и кашлевой рефлекс, повы ческим, страдающим от тяжелой, изну шают тонус кишечника и мочевого пузы РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Таблица 22.6 Побочные эффекты опиоидов Органы и системы Побочные эффекты Сердечно сосудистая Брадикардия из за стимуляции ядер вагуса в продолговатом мозге.

Вазодилатация и гипотензия при в/в введении морфина из за выброса гистамина. Ортостатическая гипотензия из за вазодилатации и угнетения барорефлексов ЦНС Зависимое от дозы угнетение сознания, седация, тошнота и рвота, подавление кашля, миоз, дыхательная депрессия и апноэ, реакции возбуждения в виде миоклонии (при высоких дозах в зависимости от функции почек) Кожа Потливость, высыпания, зуд из за выброса гистамина.

ЖКТ Агонисты µ и рецепторов, действуя местно и центрально, вызывают:

рвоту, анорексию, снижение моторики желудка, повышения тонуса антрального отдела, нарушение эвакуации содержимого из желудка, печеночная колика вследствие спазма сфинктера Одди и билиарной гипертензии, замедленный пассаж пищи по кишечнику, повышение тонуса анального сфинктера, запор Костно мышечная Миоклонус Нейроэндокринная Снижение содержания гонадотропина, АКТГ, эндорфина, тестостерона и кортизола, повышение содержания пролактина. Выработка антидиуретического гормона стимулируется агонистами µ рецепторов и тормозится агонистами рецепторов Дыхательная Депрессия дыхания. Астма из за выработки гистамина Мочевыделительная Задержка мочи и затрудненное мочеиспускание. Повышение тонуса наружного сфинктера и снижение тонуса детрузора. Антидиуретический эффект ря, могут вызывать диспепсические рас озного психоза, внутричерепной гипер стройства (тошноту, рвоту), нарушения тензии, мышечной ригидности, судорог.

со стороны ЦНС (галлюцинации) и дру В наиболее тяжелыхслучаяхразвивает гие побочные явления (табл. 22.6). ся токсическая кома, при этом возможна По выраженности анальгетического остановка дыхания.

действия и побочным эффектам разные ЛС группы наркотическиханальгетиков различаются между собой. Это связано Противопоказания с особенностями их химической струк туры и физико химическими свойства Абсолютными противопоказаниями к ми и, соответственно, с взаимодействи применению наркотических анальгети ем с рецепторами, отвечающими за осу ков является беременность;

ранний дет ществление их фармакологических эф ский возраст (возможно чрезмерное тор фектов. можение ЦНС);

состояния, сопровожда Передозировка наркотических аналь ющиеся угнетением дыхания.

гетиков у пациентов без наркотической Не допускается одновременное приме зависимости ведет к нарастанию интен нение с другими ЛС, действующими на сивности указанных проявлений, а так ЦНС (антигистаминные, снотворные, се же к сухости во рту, беспокойству, воз дативные, анксиолитические и другие можно развитие галлюцинаций, делири обезболивающие ЛС).

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли роятности развития токсическихэффек Предостережения тов на ЦНС.

Между наркотическими анальгетика При применении наркотических аналь ми и ингибиторами МАО возможно два гетиков следует приостановить кормле типа взаимодействий. При первом типе ние грудью. возникает артериальная гипотония (ре С осторожностью используется у па же — гипертония), возбуждение, потли циентов, имеющих в анамнезе указания вость, мышечная ригидность, гипер на пристрастие к опиоидам. рефлексия, затем может развиться ги Во время терапии не рекомендуется пертермия и кома с летальным исходом.

употреблять алкоголь и выполнять рабо Второй тип взаимодействия — усиление ту, требующую высокой скорости психи эффекта наркотических анальгетиков ческихи физическихреакций. (фентанила, морфина и кодеина).

Морфин не применяется у лиц с выра женной бронхиальной обструкцией.

С осторожностью наркотические Литература анальгетики применяются у лиц с на рушенной функцией печени или по 1. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезбо чек, т.к. у них может происходить из ливание. М.: Медицина, 1997;

280 с.

лишнее накопление ЛС или их мета 2. Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г. Биохи болитов. мическая фармакология опиоидных ре цепторов. Нейрохимия, № 4, 2000;

т. 17, с. 259—266.

Взаимодействия 3. Bovill J.G. Pharmacokinetics of opiod ago nists and antagonists. Bailliere’s clin.

Нельзя одновременно применять с дру Anaesthesiol. № 3, 1991;

v 5, p. 593—613.

гими ЛС, угнетающими ЦНС (антигиста 4. Buck M.L., Blummer J.L. Opioids and минные, снотворные, седативные, анкси other analgesics. Adverse effects in the олитические и другие обезболивающие intensive care unit. Critical care clin. № 3, препараты), алкоголем из за высокой ве 1991;

v. 7, p. 615—637.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Местные анестетики К группе местных анестетиков относятся ЛС, ко Указатель описаний ЛС торые воздействуют на нервные окончания, угне Аминоамиды:

тая их болевую чувствительность. По химической Бупивакаин природе они делятся на:

Лидокаин Аминоэфиры:

Мепивакаин прокаин.

Прокаин Аминоамиды:

Другие ЛС:

бензокаин;

Бензокаин бупивакаин;

лидокаин;

мепивакаин и др.

Механизм действия Местные анестетики угнетают образование элект рических импульсов и их проведение по мембране аксона, вызывая обратимый блок натриевых кана лов чувствительных нервных окончаний, что при водит к увеличению их порога возбуждения и уменьшению величины потенциала действия. Ме стные анестетики понижают или полностью подав ляют возбудимость чувствительныхнервныхокон чаний в слизистых оболочках при их поверхност ном нанесении (свечи, спреи, растворы, гели) или подслизистом инъекционном введении. Блокада проведения импульса по нерву вызывает измене ния его чувствительности в следующей последова тельности: выключение болевой, температурной, поверхностной и глубокой чувствительности, а за тем и моторной активности.

При системном введении некоторые местные ане стетики (лидокаин, тримекаин) оказывают анти аритмическое действие, обусловенное блокадой на триевыхканалов проводящей системы сердца.

Фармакокинетика Местные анестетики являются слабыми основания ми. Для клинического применения они обычно вы пускаются в виде солей, поскольку это улучшает Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли растворимость и повышает стабильность Аппликация местного анестетика в об растворов. В средахорганизма они суще ласти с богатым кровоснабжением при ствуют либо в виде неионизированного водит к более быстрой его абсорбции и основания, либо в виде катионов. Про развитию системныхэффектов.

никновение в клетку зависит от количе В ряде случаев местные анестетики ства неионизированного ЛС, в то время вводят инъекционно в область нервных как действующим веществом является волокон, проведение по которым необ ионизированная форма. В условиях вос ходимо заблокировать. Вазоконстрик паления число внеклеточных ионизиро торы, например адреналин, прологни ванных форм молекул местных анесте руют действие анестетиков за счет за тиков увеличивается, что приводит к их медления их всасывания. Это особенно более медленной диффузии в клетки. выражено для ЛС среднего и короткого Поэтому в воспаленных тканях эффект действия, например прокаина, лидокаи местных анестетиков развивается мед на и мепивакаина.

леннее или же отмечается более слабый В печени и в плазме крови местные эффект, чем в невоспаленныхтканях. анестетики окисляются. Их метаболиты В гастроэнтерологии обычно использу выводятся с мочой. Снижение рН мочи ют формы для получения поверхностной вызывает ионизацию третичныхоснова анестезии. При этом как начало, так и ний до форм, более растворимых в воде.

окончание анестезии определяется спо Последние легче выводятся с мочой, так собностью ЛС к диффузии. Эффект так как ихреабсорбция снижена.

же находится в прямой связи с раствори Эфирные местные анестетики очень мостью в жирах, если при этом гидро быстро гидролизуются в крови бутирил фильность препарата достаточна, чтобы холинэстеразой (псевдохолинестера диффундировать в место действия. Про зой). Поэтому ихпериод полувыведения каин сильно водорастворим, поэтому в плазме обычно очень короткий, в част практически не всасывается с поверхнос ности, для прокаина — менее 1 минуты ти слизистыхоболочек и непригоден для (табл. 22.7).

поверхностной анестезии. Бензокаин Амидные связи местных анестетиков плохо растворим в воде, поэтому его при гидролизуются микросомальными фер меняют только местно. Лидокаин более ментами печени. В результате этого ток водорастворим и может применяться для сические эффекты амидных местных поверхностного обезболивания слизис анестетиков чаще наблюдаются у боль тых, например при проведении ЭГДС. ныхс нарушениями функции печени.

Таблица 22. 7 Фармакокинетические показатели некоторых местных анестетиков Лидокаин Мепивакаин Прокаин Всасывание со слизистых оболочек Да Да Нет Биодоступность со слизистых оболочек 70% 70—80% — Время достижения максимальной 10—15 3—5 — концентрации при аппликации на слизистые оболочки, мин T1/2 60—90 мин До3чвзрослые, < 1 мин До 9 ч новорожденные Связь с белками плазмы 50—80% 75% <10% РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Скорость метаболизма разных ЛС Практически все побочные эффекты весьма вариабельна: лидокаин отличает ЛС связаны с их системной абсорбцией ся самым коротким, а бупивакаин самым из места введения в кровь. Если их уро длительным периодом полувыведения. вень в крови значительно увеличивает Метаболиты местных анестетиков ся, то развиваются побочные эффекты, преимущественно выводятся почками: связанные с влиянием на органы и систе не более 5—10% в неизмененном виде, мы организма.

остальное — в виде метаболитов.

ЦНС Хорошо васывающиеся местные анесте Место в терапии тики вызывают развитие сонливости, го ловокружения, зрительных и слуховых Местные анестетики ограниченно ис нарушений и двигательного беспокойства.

пользуются в гастроэнтерологии. Они При избыточном поступлении местных применяются для местного обезболева анестетиков в кровь возможно развитие ния. Аппликацинный путь введения ме судорог. Ихможно лечить малыми доза стных анестетиков применяется при за ми короткодействующих барбитуратов, болеваниях пищевода, желудка, тонкого например тиопенталом в дозе 1—2 мг/кг и толстого кишечников, сопровождаю или диазепамом — 0,1 мг/кг внутривен щихся болевым синдромом. В частности, но. Двигательный компонент судорог для лечения обострения язвенной болез можно подавить короткодействующим ни используются комбинации местных миорелаксантом, в частности, сукцинил анестетиков и антацидов, например, гид холином (0,5—1 мг/кг внутривенно).

роксид алюминия+бензокаин и др. При Периферическая нервная система заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой) назначают свечи, содер (нейротоксичность).

жащие бензокаин. При аппликации слишком больших доз При проведении диагностическихпро все местные анестетики могут оказывать цедур (гастроскопия, ректроскопия и токсическое действие на ткань нерва.

т.д.) и проведении малых хирургических Сердечно сосудистая система вмешательств (например, при биопсии) используется как аппликационное, так Действие местных анестетиков на сер и инфильтрационное введение местных дечно сосудистую систему частично анестететиков. связано с прямым эффектом на мембра Выбор местного анестетика основыва ны гладких мышц и миокарда и непря ется на необходимой длительности анес мым эффектом на вегетативные нерв тезии. Прокаин действует коротко;

лидо ные волокна. Местные анестетики бло каин, мепивакаин имеет среднюю про кируют натриевые каналы в миокарде должительность действия;

бупивакаин и этим подавляют пейсмекерную актив действует долго. ность, возбудимость и проводимость. Все хорошо всасывающиеся ЛС уменьшают силу сердечных сокращений и вызыва Побочные эффекты ют расширение артерий, что приводит к гипотензии.

При местном применении ЛС этой груп Бупивакаин более кардиотоксичен, пы обычно хорошо переносятся. чем другие местные анестетики.

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли Аллергические реакции Предостережения Эфирные местные анестетики метаболи зируются до производных аминобензой ной кислоты. Эти продукты вызывают С осторожностью следует применять ме аллергические реакции у некоторых стные анестетики во время беременнос больных. Все эфирные местные анесте ти, при кормлении грудью.

тики обладают перекрестной аллергиче Бензокаин не применяют у детей до ской активностью. 1 года, бупивакин, диклонин — до Амиды не метаболизируются до амино 12 лет.

бензойной кислоты, и аллергические ре акции на ЛС этой группы крайне редки.

Взаимодействия Противопоказания Эффекты взаимодействия наблюдаются только при инъекционном применении Абсолютным противопоказанием к при местных анестетиков. Ингибиторы фер менению местных анестетиков является ментов, метаболизирующиханестетики, гиперчувствительность. такие как эритромицин, верапамил, Лидокаин и тримекаин не применя противогрибковые ЛС, ингибиторы про ются при тяжелых нарушениях сер теаз, могут удлинять Т ЛС и усили 1/ дечного ритма. Амиды не применяют вать ихдействие. Многие другие ЛС спо ся у больных с печеночной недоста собны изменять эффект местных анес точностью. тетиков (табл. 22.8).

Таблица 22.8 Эффект местных анестетиков при взаимодействии с другими препаратами Усиливается Ослабляется 2 Адреналин Гистамин 2 Бикарбонат натрия Атропин 2 Гиалуронидаза Барбитураты 2 Наркотики Серотонин 2 Магний Глюкоза Вазоконстрикторы замедляют абсорбцию местныханестетиков блокаторы повышают вероятность развития гипотонии Циметидин повышает концентрацию лидокаина в крови Барбитураты ускоряют печеночную биотрансформацию амидов Местные анестетики сами способны усиливать эффекты многих другихЛС (табл. 22.9) РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Таблица 22.9 Влияние местных анестетиков на эффекты других ЛС ЛС 1 ЛС 2 Результат взаимодействия Местные анестетики адреноблокаторы Усиление гипотензивного действия адреноблокаторы Гидралазин Метилдопа Ингибиторы АПФ Нейролептики Нитраты Симпатолитики Антидепрессанты Повышение риска аритмии и гипотензии трициклические Алкоголь Усиление седативного действия Анксиолитики и снотворные Ванкомицин Реакция гиперчувствительности при совместной инфузии с ванкомицином Бупивакаин Пропранолол Усиление гипотензивного действия Повышение риска токсичности бупивакаина Антиаритмические Усиление кардиодепрессивного действия Литература: 2. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной сис 1. Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., Михайлович темы. М.: Наука, 1989;

360 с.

В.А., Страшнов В.И. Адренергическая 3. Морган мл. Дж. Э., Михаил М.С. Клиничес аналгезия. СПб.: АНТ М, 1994;

215 с. кая анестезиология. СПб: Бином, 2000;

396 с.

Глава 23. Спазмолитики Глава 23. Спазмолитики Спазмолитические ЛС служат основным средст Указатель описаний ЛС вом для купирования висцеральной абдоминаль Миотропные спазмолитики ной боли. Расслабление ГМК сопровождается сни Блокаторы кальциевых жением тонуса стенки полого органа и внутрипро каналов:

светного давления. Спазмолитики не только купи Нифедипин Отилония бромид 872 руют боль, но также способствуют восстановле Пинаверия бромид нию пассажа содержимого и улучшению крово Блокаторы натриевых снабжения стенки органа. Назначение спазмоли каналов:

тиков не сопровождается непосредственным вме Дюспаталин шательством в механизмы болевой чувствитель Мебеверин ности и не затрудняет диагностику острой хирур Ингибиторы фосфодиэстразы:

гической патологии.

Аминофиллин Бенциклан Спазмолитический эффект основан на вмеша Дротаверин тельстве в механизмы сокращения ГМК.

Папаверин Состояние сократительного аппарата ГМК нахо Спазмол дится в прямой зависимости от концентрации Нитраты:

ионов кальция в цитоплазме. Ионы кальция, взаи Изосорбида динитрат Нитроглицерин модействуя с цитоплазматическим кальций связы Другие ЛС: вающим белком кальмодулином, активируют кина Бендазол зу легких цепей миозина. Киназа отщепляет фос Ганглефен форный остаток от молекулы аденозинтрифосфор Дипрофен ной кислоты, связанной с волокнами двигательного Феникаберан белка миозина. Благодаря этому миозин приобрета М холиноблокаторы ет способность к взаимодействию с другим двига Синтетические тельным белком — актином. Между актином и мио периферические:

зином устанавливаются “молекулярные” мостики, Гиосцина бутилбромид благодаря которым актин и миозин “сдвигаются” по Метоциния йодид Прифиния бромид отношению друг к другу, что приводит к укороче Фуброгония йодид нию клетки.

Хлорозил Молекулы цАМФ и цГМФ снижают содержание Синтетические центральные:

ионов кальция в цитоплазме и, тем самым, способ Адифенин ствуют понижению сократительной активности Апрофен клетки.

Арпренал цАМФ и цГМФ образуются из неактивных моно Циклозил фосфатов (АМФ и ГМФ). Фермент ФДЭ IV типа, Природные:

Атропин 728 содержащаяся преимущественно в ГМК ЖКТ, ка Гиосциамин тализирует обратное превращение цАМФ и цГМФ Красавки препараты соответственно в АМФ и ГМФ.

Платифиллин Нервная регуляция сокращения ГМК сложна.

Скополамин К нейромедиаторам, вызывающим расслабление ГМК, относятся ВИП, NO и норадреналин. ВИП стимулирует в клетке продукцию цАМФ, NO — РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ продукцию цГМФ. Норадреналин сти ство и одновременно к открытию К+ мулирует 1 адренорецепторы, кото каналов. Отток К+ из клетки сопровож рые функционально связаны с депо дается гиперполяризацией и снижени Са2+, находящимся на клеточной мемб ем тонуса. К нейромедиаторам, вызы ране и пополняющимся из внеклеточ вающим сокращение ГМК, относятся ной среды. Стимуляция 1 адреноре ацетилхолин (взаимодействующий с цепторов приводит к мобилизации Са2+ М3 холинорецепторами) и тахикинины из депо во внутриклеточное простран (субстанцииПиК).

Глава 23. Спазмолитики Нейротропные спазмолитики (М холиноблокаторы) ема атропина максимальный эффект по Механизм действия является через 30 мин, после в/в введе и фармакологические эффекты ния — через 2—4 мин. В крови он на 18% связывается с белками плазмы. Гиосцина Нейротропные спазмолитики — ЛС, об бутилбромид плохо всасывается из ЖКТ ладающие антихолинергическими свой и мало связывается с белками. В наи ствами. Они конкурентно блокируют М большей концентрации он накапливается холинорецепторы ГМК и существенно в ЖКТ, желчном пузыре и протоках, пе снижают тонус и фазические сокраще чени и почках. Прифиния бромид абсор ния ГМК полых органов (тонус миомет бируется медленно, быстро выводится с рия повышается). В токсических дозах желчью и мочой. Природные М холино М холинолитики блокируют также Н блокаторы и синтетические М холиноб холинорецепторы в вегетативных ганг локаторы центрального действия хорошо лиях и скелетной мускулатуре. Класси проникают через ГЭБ и накапливаются в ческим представителем М холинобло ЦНС, М холиноблокаторы периферичес каторов является атропин. Активность кого действия — плохо. Платифиллин платифиллина в 5—10 раз ниже, чем ат подвергается гидролизу с образованием ропина. Однако в соответствующих до платинецина и платинециновой кислоты.

зах платифиллин не уступает по силе Препараты экскретируются в активной терапевтическим дозам последнего. форме и в виде метаболитов с мочой и с Платифиллин обладает также прямым желчью. Атропин выводится почками на миотропным спазмолитическим (папа 50% (в неизмененном виде).

вериноподобным) эффектом. Метацин, благодаря выраженному периферичес кому М холинолитическому действию, Место в терапии сильнее атропина расслабляет ГМК же лудочно кишечного тракта. Гиосцина бу М холинолитические ЛС обладают до тилбромид обладает свойствами М1, М3 статочно сильным спазмолитическим холиноблокатора частично избиратель эффектом. Сочетание с антисекретор ного действия. В отличие от атропина ным действием определяет основную скополамин в терапевтических дозах сферу применения М холинолитиков — действует и на центральные М холино острые воспалительные заболевания рецепторы. Небольшое Н холинолитиче желчевыводящих путей и поджелудоч ское (ганглиоблокирующее) действие мо ной железы. Важно отметить, что сте гут оказывать платифиллин, адифенин, пень релаксации находится в прямой за апрофен, арпенал, фубромеган. висимости от предшествующего тонуса парасимпатической нервной системы.

Показания: желчная или кишечная ко Фармакокинетика лики, панкреатит, пилороспазм, язвен ная болезнь желудка и двенадцатипер Атропин и платифиллин быстро и полно стной кишки, рентгенологическое иссле всасываются. После перорального при дование ЖКТ.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ с нарушением барьерной функции ки Побочные эффекты шечника и печени может способствовать хроническому нарушению зрения.

При приеме нейротропных спазмолити ков (М холинолитиков) нередко наблю даются разнообразные побочные явле Противопоказания ния, что обусловлено неспецифичностью и предостережения холиноблокирующего действия и неоди наковой индивидуальной переносимос Глаукома, тахикардия, печеночная и по тью. К ним относятся сухость во рту, сни чечная недостаточность, паралитический жение потоотделения, мидриаз и пара илеус, токсический мегаколон, язвенный лич аккомодации, нарушение сна, амне колит, грыжа пищеводного отверстия ди зия, гипертермия, покраснение кожи, афрагмы, наличие трудноотделяемой фотофобия, жажда, повышение внутри вязкой мокроты, гипертрофия предста глазного давления, тахиаритмия, атония тельной железы, беременность, психозы, кишечника, задержка мочи. Платифил миастения, работа с движущимися меха лин оказывает меньшее нежелательное низмами, вождение автомашин.

влияние на секрецию желез и функцию сердечно сосудистой системы, чем атро пин. Побочные действия платифиллина, Взаимодействия помимо присущих атропину, могут включать развитие судорог, одышки, М холиноблокаторы ослабляют дейст снижение АД (препарат вызывает воз вие М холиномиметиков и антихолинэс буждение клеток спинного мозга и дыха теразных ЛС, усиливают действие три тельного центра, угнетение сосудодвига циклических антидепрессантов, барби тельного центра). Скопаламин дополни туратов, ганглиоблокаторов, антигиста тельно к периферическим нежелатель минных ЛС. Имеется опасность наруше ным эффектам может воздействовать на ний сердечного ритма и проводимости ЦНС, вызывая нарушение памяти, сна, при одновременном приеме клонидина, усталость, иногда эйфорию. Длительное ингибиторов МАО. Адреномиметики и назначение внутрь атропиноподобных нитраты потенцируют повышение внут ЛС даже в небольших дозах пациентам риглазного давления.

Глава 23. Спазмолитики Миотропные спазмолитики Миотропные спазмолитики — боль эффективности различных ЛС с по шая группа ЛС с различным меха зиций медицины, основанной на до низмом действия, которые характе казательствах.

ризуются прямым влиянием на Благодаря избирательности фар ГМК. К сожалению, к настоящему макологического воздействия у миот времени не проведено достаточное ропных спазмолитиков отсутствуют число исследований, в которых бы нежелательные системные эффекты, проводилась сравнительная оценка присущие холиноблокаторам.

Блокаторы натриевых каналов с желчью в виде продуктов гидролиза.

Механизм действия Выводится из организма в течение 24 ч.

Известно, что ГМК ЖКТ имеют 1 адре Место в терапии норецепторы, функционально связанные с Na+ каналами, внутриклеточным депо Показаниями к применению служат СРК Са2+ и К+ каналами. Блокаторы Na+ ка (боли и чувство неполного опорожнения налов делают невозможным пополнение прямой кишки), функциональные нару депо внеклеточным Са2+. При активации шения со стороны желчевыводящих пу 1 адренорецепторов депо Са2+ опусто тей, лечение вторичных спазмов, обуслов шается, но быстро заполниться снова не ленных органическим заболеванием ЖКТ.

может. Соответственно, выход К+ из клетки кратковременен, и постоянного расслабления ГМК не происходит. Противопоказания Мебеверин (производное вератровой и предостережения кислоты) снижает проницаемость мемб раны ГМК для внеклеточного Na+ и, как Противопоказаниями служат гиперчув следствие, подавляет вхождение ионов ствительность, порфирия, беременность.

кальция в клетку через “медленные” Ограничение к применению — управле кальциевые каналы. Кроме того, он инги ние машинами и механизмами.

бирует ФДЭ.

Побочные эффекты Фармакокинетика Головокружение, головная боль, сниже После приема внутрь мебеверин подвер ние концентрации внимания, диарея, за гается пресистемному метаболизму и не пор, кожная сыпь. При назначении бло обнаруживается в плазме. Экскретиру каторов Na+ каналов, как правило, не ется с мочой и в небольшой степени наблюдается развития гипотонии ЖКТ.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Блокаторы кальциевых каналов Эффективность блокаторов кальцие Фармакокинетика вых каналов, традиционно применяе мых в кардиологической практике, в лечении спастических абдоминальных Только 10% дозы пинаверия бромида и болей достаточно низкая. Показано, около 5% дозы отилония бромида абсорби что нифедипин оказывает заметный руется в кишечнике. Максимальная кон спазмолитический эффект лишь в до центрация в крови достигается через 1 ч.

зе 0,02 г. Однако при этом высока веро В значительной степени связываются с ятность развития артериальной гипо белками плазмы. Выводятся в основном с тонии. Верапамил оказался неэффек желчью, незначительная часть — с мочой.

тивным в лечении моторных расст Экскреция отилония бромида длительная.

ройств ЖКТ.

Применение пинаверия бромида и оти лония бромида безопасно (отсутствуют Место в терапии нежелательные системные явления со стороны сердечно сосудистой системы) Показаниями служат СРК (боли и чувст и эффективно. Антиспастический эф во неполного опорожнения прямой киш фект этих ЛС менее мощный и быстрый, ки), функциональные нарушения со сто чем у М холиноблокаторов. роны желчевыводящих путей, лечение вторичных спазмов, обусловленных орга ническим заболеванием ЖКТ. Также ис Механизм действия пользуются для премедикации при про и фармакологические эффекты ведении эндоскопических исследований (ЭГДС, колоноскоппи и ректоскопии).

ЛС этой группы действуют местно на протяжении всего кишечника с пре имущественным воздействием на ниж Побочные эффекты ние его отделы, селективно блокируют кальциевые каналы внешней мембра Возможны запоры, тошнота.

ны ГМК ЖКТ для Ca2+, что уменьшает поступление Са2+ из интра и экстра целлюлярного пространства. Это со Противопоказания провождается снижением перисталь и предостережения тики выходного отдела желудка и тол стой кишки, снижением антиперис Противопоказанием является гиперчув тальтики желудка и уменьшением ствительность. С осторожностью назнача рефлюкса, а также релаксацией при ют при глаукоме. Ограничение к примене вратника. нию — беременность, кормление грудью.

Глава 23. Спазмолитики Донаторы оксида азота (нитраты) глицерина для приема внутрь имеют более Механизм действия длительное действие благодаря регулиру емому высвобождению ЛС из лекарствен Молекулы нитратов — нитроглицерина, ной формы. Он диффундирует в ГМК, где изосорбида динитрата — взаимодейст трансформируется в NO, который имеет вуя с SH группами специфических ре очень короткий период полуэлиминации цепторов образуют нитрозотиолы, при — всего 3—5 с. Промежуточными метабо денитрации которых под действием ци литами являются ди и моноглицерины, тохрома Р450 образуется оксид азота проявляющие фармакологическую актив (NO). Последний активирует гуанилат ность, конечным — глицерин. Метаболиты циклазу, стимулирующую образование экскретируются в основном почками.

цГМФ из ГТФ в клетке. ЦГМФ обуслов Часть метаболитов выделяется легкими с ливает расслабление ГМК. выдыхаемым воздухом.

Нитраты вызывают расслабление глад Действие изосорбида динитрата при ких мышц желчных путей, пищевода, эзо приеме внутрь развивается приблизи фагального сфинктера и сфинктера Одди, тельно через 30 минут, при сублингваль мочеточника, матки, бронхов. Данные ЛС ном приеме — через 2—5 мин. Длитель снижают периферическое венозное и ар ность действия — до 4—6 ч в обычных териальное сопротивление, вызывая сни таблетках и до 12 ч в пролонгированных жение потребности сердца в кислороде и лекарственных формах. Биодоступность уменьшая работу сердца. Расширение ко изосорбида динитрата при сублингваль ронарных сосудов приводит к улучшению ном приеме равна 31—59%, при приеме кровотока в зоне ишемии и купированию внутрь — 20—25%. После абсорбции из приступов стенокардии. ЖКТ изосорбида динитрат подвергается Регулярный прием нитратов, особенно интенсивной биотрансформации при длительно действующих, может привес первом прохождении через печень. Его ти к развитию толерантности к ним. основными активными метаболитами яв ляются изосорбида 5 мононитрат и изо сорбида 2 мононитрат. В ГМК образует Фармакокинетика ся NO. Т1/2 составляет для изосорбида мононитрата 5 ч, для изосорбида 2 мо Нитроглицерин быстро и достаточно полно нонитрата — 2,5 ч. Метаболиты экскре абсорбируется со слизистых оболочек по тируются в основном с мочой.

лости рта и ЖКТ. При сублингвальном приеме быстро всасывается и поступает в системный кровоток, где за короткое время Место в терапии создает концентрации, достаточные для оказания терапевтических эффектов. Од Купирование острых приступов боли, свя нако из за высокой активности ферментов занных с дисфункцией сфинктера Одди.

печени концентрация нитроглицерина бы Диффузная и гипермоторная дискинезии стро снижается, что сильно ограничивает пищевода. Профилактика развития пан продолжительность его действия. Пролон креатита как осложнения эндоскопической гированные лекарственные формы нитро ретроградной холангиопанкреатографии.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ коллапс, кровоизлияние в мозг, ише Побочные эффекты мия головного мозга, повышение внут ричерепного давления, токсический Головная боль, головокружение, ощуще отек легких, выраженный аортальный ние распирания головы, сердцебиение, стеноз, закрытоугольная форма глау гипотония, коллапс, ортостатическая ги комы.

потензия, метгемоглобинемия, парадок сальные эффекты (ишемия миокарда).

Взаимодействия Противопоказания Усиливают гипотензивный эффект вазо и предостережения дилататоров, антиадренергических ЛС, ингибиторов МАО, этанола, хинидина, Гиперчувствительность, гипотония, новокаинамида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы Представляют собой производные изо сорбции — 12 мин. Легко проходит гисто хинолина. гематические барьеры. Не проникает в ЦНС. Обладает быстрым и выраженным Механизм действия спазмолитическим действием. Экскрети руется почками.

Дротаверин и папаверин являются инги Папаверин быстро и полно всасывается биторами ФДЭIV типа и антагонистами при любом способе введения. В плазме кальмодулина. Дротаверин отличается крови связывается с белками. Легко про высокой избирательностью действия (в ходит гистогематические барьеры. В пе отношении IV типа изофермента ФДЭ). чени подвергается биотрансформации, Селективность действия на ГМК ЖКТ в Т1/2 — 0,5—2 ч. Экскретируется почками 5 раз выше, чем у папаверина. Показано, (в основном, в виде метаболитов). Эффек что дротаверин уменьшает вязкость кро тивность снижается при курении.

ви, агрегацию тромбоцитов и предотвра Бенциклан при приеме внутрь быстро щает тромбообразование. и почти полностью адсорбируется. Ин Папаверин имеет меньшую избиратель тенсивно биотрансформируется. Сmax ность действия в отношении ФДЭ IV типа. после однократного приема достигается в Бенциклан обладает свойствами несе течение 3 ч, Т1/2 — 6 ч. 97% экскретиру лективного ингибитора ФДЭ и оказыва ется с мочой в виде неактивных метабо ет не только спазмолитический, но и вы литов.

раженный сосудорасширяющий эффект.

Место в терапии Фармакокинетика Показаниями к назначению дротаверина При приеме внутрь дротаверина биодос и папаверина служат спазмы кардии и тупность близка к 100%. Период полуаб привратника, язвенная болезнь желудка Глава 23. Спазмолитики и двенадцатиперстной кишки, желчная Взаимодействия и кишечная колики, функциональные расстройства со стороны ЖКТ. ЛС эф фективны при длительном применении с Дротаверин усиливает, особенно при в/в целью обеспечения стабильного спазмо введении, эффект других спазмолити литического эффекта. Бенциклан приме ков, особенно М холиноблокаторов, усу няется при нарушениях моторики ЖКТ губляет гипотензивный эффект трицик на фоне органических и функциональ лических антидепрессантов, хинидина, ных расстройств, тенезмах. новокаинамида, снижает спазмогенную активность морфина, противопаркинсо нические эффекты леводопы. Фенобар Побочные эффекты битал усиливает спазмолитическое дей ствие дротаверина.

При приеме дротаверина возможно чув Папаверин ослабляет эффект допегита.

ство жара, головокружения, аритмии, Бенциклан усиливает эффект седатив гипотензия, потливость. Передозировка ных ЛС и средств для наркоза. Применение угрожает развитием атриовентрикуляр совместно с симпатомиметиками повыша ной блокады, остановки дыхания. ет вероятность развития тахиаритмии.

Папаверин может вызывать атриовен трикулярную блокаду, желудочковую эксрасистолию, артериальную гипотен Литература зию, запоры, сонливость, нарушение функции печени, эозинофилию, двоение 1. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт в глазах. С.И. Краткое руководство по гастроэн Побочные эффекты бенциклана — су терологии. М.: Издательский дом “М хость во рту, тахикардия, тремор. Вести”, 2001.

2. Клинические рекомендации для прак тикующих врачей, основанные на дока Противопоказания зательной медицине. Под ред. И.Н. Де и предостережения нисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.:

ГЭОТАР МЕД, 2001.

Противопоказаниями для назначения 3. Клиническая фармакология. Под ред.

дротаверина служат гиперчувствитель В.Г. Кукеса. М.: Изд во ММА им. И.М.

ность, глаукома. Ограничения к приме Сеченова, 1991;

444 с.

нению: аденома предстательной железы, 4. Терапевтический справочник Вашинг выраженный атеросклероз коронарных тонского университета Под ред. М.

артерий. Вудли, А. Уэлан. Пер. с англ. М.: Прак Противопоказания для папаверина — тика, 1995.

гиперчувствительность, атриовентрику 5. Fauci A.S., Braunwald E., Isselbacher K.J.

лярная блокада, глаукома, нарушение et al., ed. Harrison’s Principles of Internal функции печени, пожилой возраст, дет Medicine — 14th ed. Copyright © 1998 by ский возраст (до 6 месяцев), риск гипер The McGraw Hill Companies, Inc., USA.

термии. 6. Herfindal Е.Т., Gourley D.R., ed. Textbook Противопоказания для применения for therapeutics: drug and disease manag © бенциклана — гиперчувствительность, ment — 6th ed. Copyright 1996 Williams пароксизмальная тахикардия. & Wilkins, Baltimore, USA.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Глава 24. Средства с иммунодепрессивным действием Инфликсимаб Инфликсимаб Инфликсимаб Инфликсимаб Инфликсимаб соединяется с ФНО посредством своего вариабельного (мы Применение иммунодепрессантов в гаст шиного) участка Fab фрагмента, снижая роэнтерологической практике сопряже биологическую активность последнего и, но со значительными трудностями, так таким образом, реализуя свое иммуноде как ЛС данного ряда вызывают много прессивное действие.

численные гастроинтестинальные ос ложнения. Вместе с тем необходимость в использовании иммунодепрессантов Фармакокинетика нередко возникает при ведении больных с некоторыми аутоиммунными заболева Не изучена.

ниями, такими как болезнь Крона, пре имущественно в тех ситуациях, когда применение других ЛС, в частности, Место в терапии глюкокортикостероидов, в средних и вы соких дозах проблематично. Инфликсимаб используют в терапии болезни Крона, в активной форме забо левания, при тяжелом течении (в т.ч. с Механизм действия образованием свищей) у пациентов и фармакологические эффекты лет и старше, не поддающейся стан дартной терапии, включающей глюкор Инфликсимаб представляет собой хи тикостероиды и/или и другие иммуно мерные антитела, состоящие из участков депрессанты.

мышиных (вариабельный участок Fab Терапевтическое действие инфликси фрагмента) и человеческих (стабильный маба было подтверждено в нескольких участок Fab фрагмента и Fc фрагмент) контолируемых исследованиях.

антител. Первое слепое плацебо контролируе Инфликсимаб обладает высоким сродст мое многоцентровое исследование ин вом к ФНО, который представляет собой фликсимаба включало 108 пациентов с цитокин с широким спектром биологичес болезнью Крона в стадии умеренно вы кого действия. Являясь посредником вос раженного и тяжелого обострения.

палительного ответа, ФНО участвует в Большинство пациентов были рефрак процессах модуляции иммунной системы. терны к другой терапии. На первом эта ФНО — один из первых медиаторов вос пе все пациенты получили либо инфу палительного каскада, необходимый для зию инфликсимаба 5, 10 или 20 мг/кг первого этапа, на котором антиген презен массы тела, либо плацебо. Результаты тующие клетки представляют неизвест были более чем впечатляющими. В кон ный антиген макрофагам и Т клеткам и за це 4 недели общий ответ на препарат пускают каскад иммунного ответа. Собст был 64% в сравнении с 17% при плацебо, венно ФНО играет роль в развитии ауто а частота наступления ремиссии соста иммунных и воспалительных заболеваний. вила 33% (при плацебо лишь 4%). Доза Глава 24. Средства с иммунодепрессивным действием 5 мг была достоверно более эффектив Побочные эффекты ной. Частота наступления ремиссии при дозе 5 мг составила 48%, а эффектив ность ЛС — 81%, эти данные не отлича При клинических исследованиях ин лись достоверно от эффекта приема 10 и фликсимаба нежелательные явления от 20 мг. Таким образом, можно предполо мечались у 57% больных, получавших ЛС, жить наличие дозонезависимого эф и у 36% больных, получавших плацебо.

фекта, однако необходимо большее ко Наиболее частыми причинами для личество обследуемых, для того, чтобы прекращения лечения были одышка, сделать окончательный вывод. Тем не сыпь, головная боль.

менее на основании исследований оче Со стороны иммунной системы: часто — видно, что доза 5 мг является не только вирусная инфекция (грипп, герпес), разрешающей, но и наиболее эффек лихорадка;

редко — абсцессы, целлю тивной дозой. В связи с этим стандарт литы, сепсис, бактериальная и грибко ной используемой на сегодняшний мо вая инфекции, образование аутоанти мент дозой является 5 мг. тел, волчаночный синдром.

При лечении болезни Крона с образо Со стороны системы кроветворения:

ванием свищей инфликсимаб вводят в редко — анемия, лейкопения, лимфа разовой дозе 5 мг/кг, повторное введение денопатия, лимфоцитоз, лимфопения, производят через 2 недели и 6 недель по нейтропения, тромбоцитопения.

сле первого ведения. Со стороны ЦНС: часто — головная При необходимости проведения по боль, головокружение;

редко — де вторного курса лечения в случае реци прессия, психоз, беспокойство, амне дива заболевания инфликсимаб может зия, апатия, нервозность, сонливость.

быть снова назначен в течение 14 недель Со стороны органа зрения: редко — после введения последней дозы. конъюнктивит, кератоконъюнктивит, Другим контролируемым исследова эндофтальмит.

нием инфликсимаба было изучение эф Со стороны сердечно сосудистой сис фекта при лечении фистул при болезни темы: часто — приливы;

редко — эк Крона. 94 пациента с 1 или несколькими химоз/гематома, артериальная гипер дренируемыми энтерокожными фисту тензия, артериальная гипотензия, об лами, резистентными к использованию морок, петехии, тромбофлебит, бради других ЛС, получили 3 инъекции ин кардия, сердцебиение, спазм сосудов, фликсимаба в дозе 5 или 10 мг на кг мас цианоз, нарушение периферического сы тела или плацебо на 2 и 6 неделе. кровообращения, аритмия.

У 62% пациентов, получивших препа Со стороны дыхательной системы:

рат, закрылась по меньшей мере поло часто — инфекции верхних отделов вина фистул, у 46% закрылись все фис дыхательных путей, бронхиты, пнев тулы. Эффект плацебо составлял толь монии, одышка;

редко — синуситы, ко 26% и 13% соответственно. Доза 5 мг носовое кровотечение, бронхоспазм, оказалась наиболее эффективной: час плеврит, аллергические проявления, тота закрытия более половины фистул отек легких.

составила 68%, а частота закрытия всех Со стороны пищеварительной систе фистул — 55%. Средняя продолжитель мы: часто — тошнота, диарея, боли в ность закрытия фистул была от 2 до 3 животе, диспепсия;

редко — запор, месяцев. желудочно пищеводный рефлюкс, РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ хейлит, дивертикулит, нарушение ного лечения (антигистаминные ЛС, кор функции печени, холецистит. тикостероиды, адреналин, парацетамол) Дерматологические реакции: часто — должны быть готовы для немедленного кожная сыпь, зуд, уртикарии, потли применения. Для предотвращения по вость, сухость кожи;

редко — грибко добных реакций больному перед нача вый дерматит (онихомикоз, экзема), лом инфузии можно ввести антигиста себорея, рожа, бородавки, фурунку минное ЛС и парацетамол.

лез, периорбитальный отек, гиперке У некоторых больных возможно обра ратоз, нарушение пигментации кожи, зование антител к инфликсимабу, кото алопеция, буллезная сыпь. рые в редких случаях вызывают разви Со стороны костно мышечной систе тие тяжелых аллергических реакций.

мы: редко — миалгия, артралгия. При отсутствии толерантности к мето Со стороны мочевыделительной сис трексату или к другим иммунодепрес темы: редко — инфекции мочевыво сантам нестероидной структуры (на дящих путей, пиелонефрит. пример, азатиоприну, 6 меркаптопури Со стороны половой системы: редко — ну) и прерывании их приема до или во вагинит. время применения инфликсимаба по Прочие: часто — чувство усталости, вышается риск образования этих анти боль в груди;

редко — отеки, приливы, тел. При развитии тяжелых реакций инфузионный синдром, боли. следует назначить симптоматическую Местные реакции: редко — реакция в терапию и прекратить применение ин месте инъекции. фликсимаба.

Реакции повышенной чувствительнос При введении инфликсимаба возмож ти замедленного типа наблюдались с вы но развитие острых аллергических ре сокой частотой (25%) при болезни Крона акций и аллергических реакций замед после назначения повторного лечения ленного типа. Время их возникновения через 2—4 ч после первичного. Они ха различно. Острые аллергические реак рактеризовались развитием миалгии ции могут развиваться в течение 2 ч по и/или артралгии с лихорадкой и/или сле введения, обычно наступают после сыпью. У некоторых больных также раз первого или второго введения ЛС и могут вивались зуд, отек лица, губ, кистей, быть связаны со скоростью введения. дисфагия, сыпь типа крапивницы, фа При их появлении во время инфузии рингит, головная боль. Больных следует скорость введения ЛС следует умень предупредить о том, что при развитии шить вплоть до полной остановки;

инфу указанных симптомов необходимо обра зию возобновляют с меньшей скоростью титься к врачу.

и только после исчезновения признаков реакции. Слабые и транзиторные прояв ления не требуют медикаментозной те Противопоказания рапии или прерывания введения ЛС, тогда как реакции средней тяжести и тя Выраженный инфекционно воспали желые требуют симптоматического ле тельный процесс (в т.ч. абсцесс, сепсис, чения и прекращения инфузии. Некото туберкулез и др. оппортунистические рые из реакций были описаны как ана инфекции).

филактические. Во время введения обо Повышенная чувствительность к ин рудование и медикаменты для экстрен фликсимабу и другим мышиным белкам.

Глава 24. Средства с иммунодепрессивным действием Повышенная чувствительность к не Пациента следует проинформировать активным компонентам ЛС. о необходимости во время терапии со блюдать настороженность в отношении симптомов возможного туберкулезного Предостережения процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повы Беременность и лактация шенная температура тела.

Инфликсимаб не рекомендуется назна Относительный дефицит ФНО, вы чать при беременности, поскольку он мо званный анти ФНО терапией, может жет влиять на развитие иммунной систе инициировать развитие аутоиммунного мы плода. Женщины детородного возра процесса у генетически предрасполо ста в период лечения инфликсимабом и женных больных. Если у больного по в течение по крайней мере 6 мес после явятся симптомы, напоминающие вол его окончания должны использовать на чаночный синдром (стойкая сыпь, лихо дежные методы контрацепции. радка, боль в суставах, утомляемость) и Неизвестно, выделяется ли инфликси при этом будут определяться антитела маб с грудным молоком у человека. При к ДНК, лечение должно быть прекра необходимости применения ЛС в период щено. При соответствующей терапии лактации грудное вскармливание следу указанные симптомы, как правило, ис ет прекратить. Возобновление грудного чезают.

вскармливания разрешается не ранее, Специальные исследования эффек чем через 6 мес после окончания лечения. тивности и безопасности применения ин До начала терапии инфликсимабом па фликсимаба у больных пожилого возрас циентов следует тщательно обследовать та, а также у пациентов с заболеваниями на предмет выявления как активного, печени и почек, не проводились.

так и латентного туберкулезного про Безопасность и эффективность приме цесса. Обследование должно включать в нения инфликсимаба у детей и подрост себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. ков в возрасте до 17 лет с болезнью Кро необходимо выяснить, имелось ли забо на, не изучены. До получения соответст левание туберкулезом у больного в про вующих данных следует избегать при шлом, были ли контакты с больными ту менения инфликсимаба в этой возраст беркулезом. Кроме того, необходимо оце ной группе.

нить целесообразность проведения скри нинг тестов (рентгенологическое иссле дование грудной клетки, туберкулино Взаимодействие вая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с им Глюкокортикостероиды не оказывают муносупрессией может быть получена существенного влияния на фармакоди ложно отрицательная туберкулиновая намику инфликсимаба.

проба. При выявлении латентного тубер У пациентов с ревматоидным артритом кулеза следует принять меры, чтобы не одновременное применение метотрекса допустить активизации процесса, а так та снижает образование антител к ин же следует оценить соотношение пред фликсимабу и повышает концентрацию полагаемой пользы и потенциального ри последнего в плазме.

ска применения препарата у этой кате Данные о взаимодействии между ин гории пациентов. фликсимабом и другими ЛС отсутствуют.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Литература 4. Keane J., Gershon S., Wise R., et al.

1. Лекарственные препараты в России. Tuberculosis associated with infliximab, Справочник Видаль, 2003;

издание 9 е, с. a TNF alpha neutralizing agent. N. Engl.

1258—1259. J. Med. 2001;

v 345, p. 1098—104.

2. Arnott I.D. et al., Clinical use of infliximab 5. Present D.H. et al. Infliximab for the treat in Crohn’s disease: the Edinburgh experi ment of fistulas in patients with Crohn's ence. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001;

v. disease. N. Engl. J. Med. 1999;

v. 340, 15, p. 1639—46 p. 1398— 3. Hanauer S.B., Brian G.F, Lichtenstein G.R. 6. Shah S.A. et al. Efficacy and safety of et al. Maintenance infliximab for Crohn’s infliximab in 221 Crohn’s disease patients.

disease: the ACCENT 1 randomised trial. Am. J. Gastroenterol. 2000;

v. 95, p. 2640— Lancet. 2002;

v. 359, p. 1541—1549. 2641.

Глава 25. Глюкокортикоиды Глава 25. Глюкокортикоиды Глюкокортикоиды имеют определенное значение Указатель описаний ЛС при лечении заболеваний органов пищеварения.

Длительного действия:

Они относятся к числу ЛС, обладающихвыражен Бетаметазон ной противовоспалительной и иммуносупрессив Дексаметазон ной активностью.

Триамцинолон В зависимости от периода полувыведения сис темные глюкокортикоидные ЛС принято подразде Средней продолжительности лять на три группы:

действия:

короткого действия (Т1/2 биол. — 8—12 ч);

Будесонид средней продолжительности действия (Т1/2 биол. — Буденофальк 18—36 ч);

Метилпреднизолон длительного действия (Т1/2 биол. — 36—54 ч).

Преднизолон Преднизон Кроме того, эти ЛС различаются по выраженнос Короткого действия:

ти глюкокортикоидных и минералокортикоидных Гидрокортизон свойств и по их способности угнетать эндогенную Местного действия:

продукцию надпочечниковых гормонов (табл. 25.1).

Флуокортолон* Механизм действия и фармакологические эффекты Основным молекулярным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГК, является ре гуляция экспрессии ряда генов на транскрипцион ном и посттранскрипционном уровнях, а также не геномные эффекты, дающие о себе знать при ис пользовании высоких доз ЛС. Стероиды путем диф фузии проникают в цитоплазму клетки и взаимо действуют с цитозольными ГК рецепторами. Обра зовавшийся комплекс “гормон—рецептор” переме щается в виде димера в ядро, где связывается с ко активирующими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). Под влиянием ГК в клетках активируются процессы образования белков, обладающих противовоспалительным эф фектом:

липокортина 1, тормозящего фосфолипазу А и продукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках;

интерлейкина 1 (ИЛ 1), который уменьшает транскрипцию провоспалительных цитокинов и хемокинов;

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Таблица 25.1 Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах ЛС и дозы Глюкокортикоидная Минералокортикоидная Способность угнетать активность активность эндогенную продукцию ГКС Короткого действия Гидрокортизон (20 мг) 0,8 1 Средней продолжительности Преднизолон (5 мг) 4 0,8 Метилпреднизолон 5 0,5 (4 мг) Длительного действия Триамцинолон (4 мг) 5 0,5 Дексаметазон (0,75 мг) 30 0 40— Бетаметазон (0,6 мг) 25 0 Нет данных антагониста рецепторов ИЛ 1;

фазу воспаления. Стабилизация лизосо нейтральной эндопептидазы, разру мальных мембран приводит к ограниче шающей брадикинин и тахикинины. нию выхода различных протеолитичес ких ферментов за пределы лизосом и Установлено, что гормон рецепторные предупреждает деструктивные процессы комплексы взаимодействуют с фактора в тканях, уменьшая воспалительные ре ми транскрипции, которые активируют акции. ГК способны выражено подавлять ся под влиянием медиаторов воспаления, пролиферативную фазу воспаления, уг оксидантов и вирусов (внегеномный эф нетая размножение фибробластов и их фект). Итогом этого является торможе активность в отношении синтеза коллаге ние транскрипции “воспалительных” ге на, и склеротических процессов в целом.

нов (транс репрессия). Последнее, в свою Иммунодепрессивный эффект ГК за очередь, уменьшает образование в клет висит от избирательного торможения ках следующих белков и пептидов: функции и развития иммунокомпетент провоспалительных цитокинов;

ных лимфоидных клеток. Под влиянием индуцибельной синтетазы оксида азо ГК происходит уменьшение размеров та (NO);

лимфоидных органов, торможение обра индуцибельной циклооксигеназы зования средних и малых лимфоцитов (ЦОГ 2), которая участвует в образо тимуса, угнетения образования антител вании простагландинов;

и иммунных комплексов.

индуцибельной фосфолипазы А2, ка За счет непосредственного взаимо тализирующей синтез арахидоновой действия с ДНК стероиды могут оказы кислоты. вать неблагоприятное действие на мно гие виды обмена веществ: углеводный, За счет влияния на продукцию про и белковый, жировой, водно электролит противовоспалительных медиаторов, ный. Данные ЛС изменяют функции глюкокортикоиды стабилизируют лизо сердечно сосудистой системы, ЦНС, сомальные мембраны, снижают капил оказывают влияние на функции скелет лярную проницаемость, что объясняет их ной мускулатуры и форменных элемен выраженный эффект на эссудативную тов крови. Влияние стероидов на обмен Глава 25. Глюкокортикоиды веществ лежит в основе развития боль (например, АР 1), фосфорилирование шинства нежелательных реакций на стероидных рецепторов, вызываемое р них (см. “Побочные эффекты”). Поэто митоген индуцированной протеинкина му одним из направлений дальнейшего зой (p38 МАПК), снижение активности совершенствования этого класса ЛС яв деацетилазы гистонов.

ляется создание ГК с преимущественно внегеномным механизмом действия. Ве роятно, это позволит повысить их безо Фармакокинетика пасность и уменьшить потенциальную возможность развития системных по В гастроэнтерологии используются как бочных эффектов. системные, так и местные ГК.

Одной из особенностей ГК является При приеме внутрь ГК быстро и полно развитие резистентности. всасываются на уровне тощей кишки.

Полная устойчивость к действию сте Максимальная концентрация в крови со роидов наблюдается редко (1: 1000 боль здается примерно через 0,5—1,5 ч.

ных). Чаще встречается относительная При местном применении системная резистентность, при которой у больных абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

отмечается снижение чувствительности ГК связываются с белками плазмы: а) с к данным ЛС, что требует их назначения 1 глобулином (транскортином), образуя в высоких дозах. с ним комплексы, не проникающие в тка Механизмы развития устойчивости ни, но создающие депо этих гормонов;

б) к действию стероидов изучены пока не с альбуминами, образуя с ними комплек достаточно. Первичная резистентность сы, проникающие в ткани. Биологически встречается относительно редко. Она ха активны только свободные ГК. Они быст рактеризуется снижением числа глюко ро выводятся из плазмы, легко проника кортикоидных рецепторов в различных ют через гистогематические барьеры, в клетках. У больных, как правило, отсут том числе гематоэнцефалический, пла ствуют побочные эффекты действия сте центарный и в грудное молоко, накапли роидов. Причины ее неясны, не исключе ваясь в тканях, где сохраняют актив на роль генетических факторов. ность значительно дольше. На 25—35% Значительно чаще встречается вто свободные ГК депонируются эритроци ричная (приобретенная) резистентность тами и лейкоцитами. Если гидрокорти к глюкокортикостероидам. Она имеет ло зон связывается с транскортином на кальный характер, т.е. наблюдается в зо 80—85%, с альбуминами — на 10%, то не воспаления. Предполагается, что ре синтетические ГК связываются с белка зистентность этого типа возникает в ре ми на 60 (до 70)%, т.е. их свободная фрак зультате избыточной продукции провос ция, которая хорошо проникает в ткани, палительных цитокинов. Вероятными значительно больше. Этим объясняется молекулярными механизмами ее разви более высокая противовоспалительная тия являются нарушение транслокации активность этих ЛС по сравнению с при комплексов “гормон—рецептор” из ци родными соединениями. ГК подвергают топлазмы в ядро и взаимодействие с ся биотрансформации в печени, частич ДНК. Другими вероятными механизма но в почках и других тканях, в основном ми приобретенной резистентности явля путем конъюгации с глюкуронидом или ются связывание комплекса “гормон— сульфатом. Введение в структуру стеро рецептор” с факторами транскрипции идного ЛС ионов галогенов — фтора или РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ хлора — замедляет метаболизм препа Клиническое применение ратов и удлиняет их Т1/2. Выводятся ГК преимущественно почками, путем клу бочковой фильтрации и на 80—90% реаб ГК применяются в гастроэнтерологии в сорбируются в канальцах. От 3 до 20% первую очередь как противовоспали дозы экскретируется в неизмененном тельные и иммунносупрессивные ЛС.

виде. Небольшая часть (в среднем ГК в качестве противовоспалительных 0,025%) дозы внутривенно введенного препаратов применяют при неспецифи преднизолона выделяется с материн ческом язвенном колите (НЯК) и болезни ским молоком. При этом снижение кон Крона для купирования обострения.

центрации глюкокортикоида в грудном Препаратами выбора являются предни молоке происходит быстрее, чем в сыво золон (0,75—1 мг/кг массы тела/сут) или ротке крови. Период полувыведения метилпреднизолон, так как они имеют (табл. 25.2) из плазмы (Т1/2) гидрокорти короткий период полувыведения из зона составляет 60—90 мин, преднизона, плазмы, что позволяет моделировать преднизолона, метилпреднизолона — физиологический суточный ритм секре 180—200 мин, триамцинолона и флюо ции ГК. Эти ЛС наиболее близки по хи кортолона — 210 мин, дексаметазона, бе мической структуре к кортизолу и ока таметазона и — 190—300 мин. Т.е. эли зывают наименьшее (после гидрокорти минация синтетических глюкокортикои зона) угнетающее действие на функцию дов, особенно фторированных, происхо коры надпочечников. По сравнению с ги дит медленнее и они оказывает большее дрокортизоном, они обладают более противовоспалительное, но и большее сильными противовоспалительными и угнетающее действие на кору надпочеч менее выраженными минералокортико ников. Период полувыведения из тканей идными свойствами (табл. 1). В послед гидрокортизона составляет 8—12 ч, нее время для лечения болезни Крона с преднизона, преднизолона, метилпред поражением илеоцекальной области ста низолона — 12—36 ч, триамцинолона и ли применять будесонид, ГК со средней флюокортолона — 24—48 ч, дексамета продолжительностью действия (Т1/2 — зона, бетаметазона и — 36—54 (до 72 ч). 2 ч.) Препарат используется в виде кап См. табл. 25.2. сул, растворяющихся в кишечнике. Пре Таблица 25.2 Период полувыведения системныхглюкокортикоидов Препарат Т max, ч Т1/2 Т Связь с белками Путь элиминации 1/ из плазмы, ч из тканей, ч плазмы Гидрокортизон 1 0,5—2 8—12 10% — с альбумином, Почечно 70% — с транскортином печеночный Преднизолон 1,5 2—4 18—36 90% Почечно печеночный Метилпреднизолон 1,5 2—4 18—36 90% Почечно печеночный Триамцинолон 1—2 3,5—5 24—48 40% Почечно печеночный Дексаметазон 1,5 5 36—54 60—70% Почечный (транскортин) Бетаметазон 1—2 5 36—54 Почечный Глава 25. Глюкокортикоиды параты длительного действия (триамци патита полностью не определена. Ре нолон, дексаметазон, бетаметазон) не зультаты ряда исследований показыва позволяют имитировать естественный ют, что у тяжелых больных без призна суточный ритм секреции кортизола и ков острого желудочно кишечного кро приводят к более быстрому угнетению вотечения назначение преднизолона ( коры надпочечников, а также вызывают мг/день в течение четырех недель) мо большее число побочных эффектов. жет оказать положительное влияние на При тяжелом течении заболеваний, со течение заболевания. В остальных слу провождающимся лихорадкой, анорек чаях применение ЛС не оправдано сией, анемией и нарушением трофичес При вирусных гепатитах, особенно в кого статуса, должны использоваться бо период обострения, назначение ГК про лее высокие дозы преднизолона — от 60 тивопоказано. Из за иммуносупрессив до 100 мг в день. Следует иметь ввиду, ного эффекта ЛС способны привести к что основные осложнения язвенного ко прогрессированию заболевания и тем са лита и болезни Крона могут развиться мым ухудшить состояние больного.

несмотря на проведение ГК терапии, и Единственная ситуация, когда примене что ГК могут маскировать признаки и ние ГК может быть в исключительных симптомы осложнений, таких как пер случаях оправдано при остром вирусном форация кишки и перитонит. гепатите — тяжелое течение болезни с При геморрое ГК используются местно выраженной интоксикацией и печеноч (флуокортолон, преднизолон, гидрокор но клеточной недостаточностью, резис тизон). Обычно они входят в состав ком тентное к другим методам терапии плексных ЛС, выпускаемых в форме ректальных свечей. Показанием к при менению ГК служит выраженный воспа Побочные эффекты лительный синдром, резистентный к другим средствам лечения. Угнетение функции и атрофия коры Использование ГК при лечении забо надпочечников, стероидозависи леваний печени до сих пор остается мость, синдром отмены (обострение предметом изучения. Назначение ГК основного заболевания, надпочечни возможно только после лабораторной ве ковая недостаточность). Длительная рификации диагноза. ЛС безусловно по терапия системными ГК, особенно казаны при аутоиммунном гепатите, т.к. проводимая без учета физиологичес обладают не только противовоспали ких суточных ритмов их секреции, тельным, но и иммуносупрессивным дей приводит к угнетению и атрофии ко ствием, т.е. в данной клинической ситуа ры надпочечников. Для полного угне ции применение ГК патогенетически тения коры надпочечников у взросло обоснованно. Лечение преднизолоном го пациента суточная доза экзогенно вызывает клинико гистологическую ре го ГК должна составлять 10—20 мг на миссию почти у 80% этих больных. Кон кг массы тела в пересчете на предни троль за эффективностью терапии про золон. Снижение функции коры над водят по снижению уровней сывороточ почечников начинается с 4—7 дня ных ферментов. При биллиарном цирро ежедневного применения средних доз зе ГК считают показанными только при ГК при назначении их в утренние ча неэффективности других методов тера сы и со второго дня — при назначении пии. Роль ГК в лечении алкогольного ге их в вечернее время. Этот побочный РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ эффект наиболее характерен для пе Поражение сосудистой стенки с раз роральных ГК длительного действия витием “стероидного васкулита” ча и депо препаратов. ще вызывается фторированными ЛС Остеопороз, переломы и асептические (дексаметазоном и триамцинолоном).

некрозы костей, задержка роста. Ос Характеризуется повышенной про теопороз развивается у 30—50% боль ницаемостью сосудов. Проявляется ных и является наиболее тяжелым ос кровоизлияниями в кожу предпле ложнением терапии ГК. Нередко раз чий, слизистые оболочки полости рта, вивается у женщин в постменопау конъюнктиву глаз, эпителий ЖКТ.

зальном периоде. Как правило, остео Повышение свертываемости крови пороз поражает центральные отделы может приводить к образованию скелета (позвоночник, кости таза, реб тромбов в глубоких венах и тромбоэм ра) и постепенно распространяется на болиям.

периферические кости (кисти, стопы и Замедление регенерации тканей др.) Его клиническими проявлениями вследствие антианаболического и являются боли в позвоночнике и тазо катаболического действия на белко бедренных суставах, уменьшение рос вый обмен — снижения синтеза бел та и переломы позвоночника (нижне ков из аминокислот, усиления рас грудного и поясничного отделов), ре пада белков.

бер, шейки бедра, возникающие при Стероидные язвы желудка и кишеч небольших травмах или спонтанно. ника, желудочно кишечные кровоте Для лечения этого осложнения ис чения. Стероидные язвы нередко про пользуют ЛС кальция, витамин Д3, текают малосимптомно или бессимп кальцитонин, бифосфонаты. томно, манифестируя кровотечением Миопатия (частота 1—10%), гипотро и перфорацией (частота < 1%). Поэто фия мышц, миокардиодистрофия. му больные, длительно получающие Стероидные миопатии проявляются пероральные ГК, должны периодичес слабостью и атрофией скелетных ки обследоваться (фиброгастродуоде мышц. Наиболее часто это осложнение носкопия, анализ кала на скрытую вызывает триамцинолон. Механизм кровь). Механизм ульцерогенного дей развития миопатий связывают с отри ствия ГК связан с их катаболическим цательным действием ГК на белковый действием и подавлением синтеза про и минеральный обмен. Для их лечения стагландинов и заключается в повы используют анаболические стероиды шении секреции соляной кислоты, и препараты калия. снижении образования слизи и тормо Гипокалиемия, задержка натрия и во жении регенерации эпителия. Это ос ды, отеки являются проявлениями ми ложнение чаще вызывается преднизо нералокортикоидных эффектов ГК лоном.

(частота 1—10%). Панкреатит, жировая дистрофия пе Повышение артериального давления чени, ожирение, гиперлипидемия, ги может наблюдаться у пациентов, дли перхолестеринемия, жировая эмболия тельное время принимающих ГК. Оно являются следствием анаболического обусловлено повышением чувстви действия ГК на жировой обмен — по тельности сосудистой стенки к катехо вышения синтеза триглицеридов, ламинам, задержкой натрия и воды жирных кислот и холестерина, пере (частота 1—10%). распределения жира.

Глава 25. Глюкокортикоиды Повышение возбудимости ЦНС, бес суточным ритмом секреции кортизола сонница, эйфория, депрессия, психо (в утренние часы).

зы, симптомы менингизма, припадки Применение диеты, богатой белком у больных эпилепсией. и кальцием, с ограничением легко ус Задняя субкапсулярная катаракта, ваиваемых углеводов, повареной соли глаукома, экзофтальм. (до 5 г в сутки) и жидкости ( до 1,5 л Стероидный сахарный диабет, гипер в день).

гликемия. ГК повышают всасывание Прием таблетированных ГК после еды углеводов из ЖКТ, усиливают глюко для уменьшения их ульцерогенного неогенез, снижают активность инсу эффекта.

лина и гексокиназы, снижают чувст Исключение курения и злоупотребле вительность тканей к инсулину и ути ния алкоголем.

лизацию ими глюкозы. Для лечения Умеренные занятия нетравматичны стероидного диабета применяется ди ми видами физической культуры.

ета с ограничением углеводов, перо ральные гипогликемизирующие ЛС, инсулин. Противопоказания Подавление иммунитета, обострение хронических инфекционно воспали Абсолютных противопоказаний нет, за тельных процессов, в том числе тубер исключением повышенной чувствитель кулеза, присоединение вторичной ин ности к ЛС.

фекции, генерализация местной ин Относительные противопоказания сле фекции (частота 10%). Как правило, дующие.

инфекционные осложнения протека Болезнь Иценко Кушинга.

ют малосимптомно в связи со способ Сахарный диабет.

ностью ГК устранять клинические Язвенная болезнь желудка или две проявления воспаления. надцатиперстной кишки.

2 Синдром Кушинга (мобилизация жира Системные микозы.

из подкожно жировой клетчатки ко Герпетическая инфекция.

нечностей, избыточное отложение жи Активная форма туберкулеза, сифилис ра в области лица, шеи, плечевого по Период вакцинации.

яса и живота, гипертрихоз, стрии, ак Гнойная инфекция.

не, нарушение толерантности к глюко Инфекционные поражения суставов зе и т.д.). и околосуставных тканей.

Вирусные или грибковые заболевания Профилактика осложнений глаз, острая форма гнойной глазной глюкокортикостероидной терапии инфекции при отсутствии специфиче Использование прерывистой (альтер ской терапии, заболевания роговицы, нирующей) схемы лечения. Необходи сочетающиеся с дефектами эпителия, мо отметить, что при НЯК, а также при трахома, глаукома.

тяжело протекающих заболеваниях Тромбоэмболия.

альтернирующая схема может иметь Гипертоническая болезнь.

недостаточный клинический эффект. Тяжелая почечная недостаточность.

2 Применение системных ГК в мини Психические заболевания с продук мально необходимой дозе. Назначение тивной симптоматикой.

ГК в соответствии с физиологическим Кормление грудью.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ Матерям, принимающим ГК, необходи Предостережения мо прекратить грудное вскармливание.

ГК должны применяться с осторожнос тью при активной или латентной пепти Лекарственные взаимодействия ческой язве, артериальной гипертензии, диабете, остеопорозе, глаукоме, миасте ГК могут взаимодействовать с множест нии и психических заболеваниях. вом ЛС (табл. 25.3).

У больных с гипотиреоидизмом, цир Антациды уменьшают всасывание ГК розом печени, гипоальбуминемией, а при приеме внутрь.

также у пациентов пожилого и старчес Барбитураты, гексамидин, дифенин, кого возраста действие ГК может усили карбамазепин, димедрол и рифампицин ваться. ускоряют, а изониазид и эритромицин Введение живых вакцин противопока замедляют биотрансформацию ГК в пе зано пациентам, принимающим высокие чени. ГК усиливают элиминацию сали дозы кортикостероидов. При введении цилатов, бутадиона, барбитуратов, ди инактивированных вирусных или бакте фенина, дигитоксина, изониазида, пени риальных вакцин больным, получающим циллина и левомицетина.

большие дозы ГК, может быть затрудне Несмотря на повышение синтеза фак на выработка антител. У детей и взрос торов свертывания крови под влиянием лых, принимающих ГК, детские инфек ГК и вызываемую ими гиперкоагуляцию, ции (корь, ветряная оспа и др.) вследст непрямые антикоагулянты, фибриноли вие подавления иммунитета могут иметь тики, а также бутадион, ибупрофен и эта очень тяжелое течение. В случае зара криновая кислота в сочетании с ГК могут жения рекомендуется введение имму приводить к геморрагическим осложне ноглобулинов. ниям. Это связано с ульцерогенным и эро Применение ГК при открытой форме зивным действием ГК в ЖКТ. При назна туберкулезного процесса должно быть чении ГК и винкристина возможна гипо ограничено случаями скоротечного и фибриногенемия. Усиливая противовос рассеянного туберкулеза, в которых кор палительное действие ГК, индометацин тикостероиды используются в сочетании и салицилаты способствуют развитию язв с противотуберкулезной химиотерапией. в пищеварительном тракте. ГК повышают При энтеробиозе ГК, вследствие сниже гепатотоксичность ацетаминофена.

ния иммунитета, могут вызвать обшир ную миграцию личинок паразитов. При сочетанном применении ГК с изо При назначении ГК во время беремен ниазидом есть вероятность нарушений ности должен быть учтен ожидаемый ле психики. Комбинация резерпина с ГК ча чебный эффект и отрицательное воздей сто вызывает депрессивное состояние.

ствие на плод, поскольку применение ГК Трициклические антидепрессанты в со может приводить к нарушению роста четании с ГК могут повышать внутри плода, некоторым дефектам развития глазное давление, что опасно у больных (волчья пасть), атрофии коры надпочеч с глаукомой. При длительном применении ников у плода (в III триместре беремен ГК снижается противоглаукомный эф ности), что может потребовать проведе фект антихолинэстеразных ЛС.

ния заместительной терапии у новорож ГК, особенно при длительном примене денного. нии, усиливают действие адреномимети Глава 25. Глюкокортикоиды Таблица 25.3 Лекарственные взаимодействия ГК ЛС Результат взаимодействия Рекомендации Группы ЛС Барбитураты эффекта ГККонтроль ответа на терапию глюкокортикоиды Вакцины эффекта вакцин Диуретики гипокалиемии Контроль уровня калия в крови, при тиазидные необходимости — назначение калия хлорида и петлевые НПВП риска НПВП гастропатии Динамическое наблюдение за побочными эффектами НВПВ Салицилаты эффекта салицилатов, При отмене ГКможет понадобиться коррекция при отмене ГК, если пациент дозы салицилатов получает высокие дозы салицилатов, возможна интоксикация салицилатами Отдельные ЛС Амфотерицин В гипокалиемии Контроль уровня калия в крови, при необходимости — назначение препаратов калия Кетоконазол Угнетение выделения Контролировать ответ на терапию ГК метилпреднизолона (возможно и других ГК) Рифампицин метаболизма ГКМожет понадобиться повышение дозы ГК Фенитоин эффекта ГККонтролировать ответ на терапию ГК ков, так как повышают чувствитель ния ГК может усиливать гипокалиемию.

ность адренорецепторов. При возникновении гипокалиемии в ре Теофиллин, стимулируя высвобожде зультате терапии ГК возможно усугуб ние эндогенных катехоламинов и сенсиби ление нежелательных эффектов сердеч лизируя в отношении них миокард, в соче ных гликозидов.

тании с ГК способствует развитию кар Под влиянием применяемых местно диотоксических эффектов. Теофиллин, за препаратов ретинола заживление ран счет активации деацетилазы гистонов, у больных, получающих ГК, улучшает приводящей к торможению транскрипции ся, так как возможно восстанавливается провоспалительных генов, усиливает про нормальная реакция воспаления. При тивовоспалительное действие ГК. резорбтивном действии ретинола проти Диуретики и амфотерицин В при со вовоспалительный эффект ГК также четании с ГК повышают опасность раз уменьшается.

вития гипокалиемии. При назначении При длительном совместном примене диуретиков вместе с ГК возможно так нии ГК с азатиоприном повышается риск же усиление мочегонного эффекта, но возникновения миопатии, катаракты иногда, наоборот, наблюдается задерж и других побочных эффектов. При соче ка натрия. тании их с меркаптопурином возможно При комбинировании ГК и минерало повышение концентрации мочевой кисло кортикоидов усиливается гипокалиемия ты в крови. Имеются данные об уменьше и гипернатриемия. Применение слаби нии действия циклофосфана при одно тельных ЛС на фоне длительного лече временном применении его с ГК. Это объ РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ясняется замедлением биотрансформа Литература ции и уменьшением образования актив ных метаболитов циклофосфана. При на 1. Рациональная фармакотерапия ревма значении ГК в сочетании с хингамином тических заблеванийпод ред. В.А. Насо следует учитывать возможность усиле новой, Е.Л. Насонова. Изд. “Литтерра”.

ния нежелательных эффектов (дерматит, 2003;

с. 34—44.

миопатия, помутнение роговицы и др.). 2. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет Под влиянием ГК уменьшается проти применения в ревматологии. Терапевт.

вовирусное действие идоксуридина. архив. 1999;

5: 5—9.

Метандростенолон усиливает терапев 3. Buttgereit F., Da Silva J.A.P, Boers M., et тические и нежелательные эффекты ГК. al. Standardised nomenclature for gluco Наблюдается задержка натрия, наруше corticoid dosages and glucocorticoid treat ние менструального цикла, стимуляция ment regimens: current questions and ten эритропоэза, гепатотоксическое действие tative answer in rheumatology. Ann и т.д. Некоторые побочные эффекты, на Rheum Dis. 2002;

61: 718—22.

пример остеопороз, отрицательный азо 4. Czaja A.J. Drug therapy in the manage тистый баланс, анаболические стероиды ment of type 1 autoimmune hepatitis.

уменьшают. Андрогены и препараты же Drugs. 1999;

v. 57, p. 46—68.

леза в сочетании с ГК могут усиливать 5. Feagan B.J., McDonald J.W.D. Crohn`s dis эритропоэз за счет повышения выработ ease: treatment. In: Evidence based gas ки эритропоэтина. ГК увеличивают вса troenterology and hepatology. Ed. by. J.

сывание цианкобаламина и стимулируют McDonald, A. Burroughs, B. Feagan. BMJ образование “внутреннего фактора” Кас Books. 1999;

p. 162—178.

ла, что приводит к усилению эритропоэза. 6. Goodman & Gilman’s The Pharmacological ГК уменьшают гипогликемизирующий Basis of Therapeutics. Ninth edition. 1996;

эффект сахароснижающих ЛС. Под вли p. 1480—1481.

янием эстрогенов действие ГК значи 7. Handbook of Gastrointestinal Drug Therapy, тельно усиливается, что может быть ос Ed. by Michael M. Van Ness, Michael S.

нованием для уменьшения дозы послед Gurney, D. Michael Jones. Second edition, них. Снижение общего клиренса ГК объ 1995;

p 85—93, 219—223.

ясняется способностью эстрогенов уве 8. Jewell D.P., Sutherland L.R. Ulcerative личивать содержание в сыворотке гло colitis: diagnosis, prognosis and treatment.

булина, связывающего ГК. При сочетан In: Evidence based gastroenterology and ном применении этих ЛС отмечается hepatology. Ed. by J. McDonald, A.Bur также задержка натрия, нарушение roughs, B. Feagan. BMJ Books. 1999;

p.

менструального цикла, ускорение свер 179—191.

тывания крови. ГК уменьшают гипер 9. Leung D.Y.M, Bloom J.W. Update on glucocor кальциемизирующий эффект паратире ticoid action and resistance. J. Allergy Clin.

оидина. Immunol. №1, 2003;

v. 11, p. 3—22.

ГК продлевают начальную стадию 10. Mathurin P., Duchatelle V., Ramond M.J.

наркоза и сокращают его продолжитель et al. Survival and prognostic factors in ность. При использовании фентанила patients with severe biopsy proven alco у больных, получающих ГК, его вводят holic hepatitis treated by prednisolone:

в меньших дозах. ГК повышают толе randomized trial, new cohort, and simu рантность к этиловому спирту, хотя уро lation. Gastroenterology. 1996;

v. 110, p.

вень алкоголя в крови не изменяют. 1847—53.

Глава 26. Цитостатики Глава 26. Цитостатики Арсенал современной противоопухолевой химиоте Указатель описаний ЛС рапии, насчитывающий более шести десятков ЛС, Алкалоиды:

составляет несколько групп соединений, объединя Винкристин емых химической структурой, основным механиз мом противоопухолевого действия и источником Алкилирующие средства:

происхождения.

Семустин* Основные группы противоопухолевых препаратов:

Стрептозоцин алкилирующие агенты;

Циклофосфамид антиметаболиты;

Цисплатин антибиотики;

Антибиотики вещества природного (преимущественно расти с противоопухолевой тельного ) происхождения;

активностью:

гормоны, агонисты и антогонисты гормонов;

Доксорубицин разные препараты;

Митомицин Антиметаболиты:

В последнюю группу включаются ЛС, которые по 5 фторурацил структуре и основному механизму действия не мо Гемцитабин гут быть отнесены ни в одну из вышеперечислен Капецитабин ных групп.

Нуклеозиды5 фторурацила Из всего списка противоопухолевых ЛС, имею Метотрексат щихся в настоящее время в распоряжении клини Ралтитрексед цистов, для лечения опухолей органов пищеваре Фторурацил ния применяются в основном препараты из группы антиметаболитов. Для комбинированной химиоте Другие ЛС:

рапии (сочетание нескольких ЛС разных групп Иринотекан с разным механизмом действия и разным профи Оксалиплатин лем токсичности) используются также противоопу Цисдиаминдихлорплатина холевые антибиотики, алкалоиды, ЛС из группы “разные препараты”. К алкилирующим агентам опухоли желудочно кишечного тракта исходно ре зистентны, и поэтому они практически не применя ются в терапии этих опухолей.

Механизм действия и фармакологические эффекты Конечным результатом действия всех противоопу холевых ЛС являются ингибирование клеточной пролиферации и гибель опухолевых клеток (рег рессия опухоли). Этот эффект достигается путем воздействия на различные мишени в клетке: в пер вую очередь ДНК (нарушение ее структуры и РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВПИЩЕВАРЕНИЯ функции ведет к апоптозу — програм слизистая желудочно кишечного трак мируемой клеточной гибели);

ферменты, та). Этим определяется наличие прак необходимые для нормальной реплика тически у всех противоопухолевых ЛС ции и репарации ДНК;

митотический ап токсических эффектов, часто весьма парат клетки, повреждение которого серьезных.

приводит к нарушению митоза, процес Механизмы действия ЛС, применяе сы синтеза гормонов, рецепторы гормо мых для лечения больных со злокачест нов. В то же время конкретные механиз венными опухолями органов пищеваре мы достижения этих эффектов для раз ния, приведены в таблице 26.1.

ных ЛС внутри одной и той же группы Антиметаболиты (вещества, струк могут существенно различаться, что оп турно близкие к природным метаболи ределяется особенностями химической там и вследствие этого способные конку структуры и метаболизма этих соедине рировать с ними в различных биохими ний. Для ряда ЛС разных групп харак ческих процессах), применяемые при терным является воздействие на не злокачественных опухолях желудочно сколько мишеней. кишечного тракта, имеют общее назва Следует подчеркнуть, что все проти ние — фторированные пиримидины и воопухолевые ЛС не являются строго представляют собой структурные ана специфичными, они действуют не толь логи пиримидинов (азотистые основа ко на опухолевые клетки, но и на нор ния, входящие в молекулу ДНК и необ мальные, в первую очередь на ткани с ходимые для процессов синтеза ДНК), быстрой пролиферацией (костный мозг, содержащие один или два атома фтора Таблица 26.1 Цитостатики, применяемые для химиотерапии опухолей органов пищеварения Группа, ЛС Основной механизм действия Антиметаболиты Ингибирование активности тимидилат синтетазы 5 фторуроцил НуклеозидыИнгибирование активности тимидилат синтетазы 5 фторурацила Капецитабин Ингибирование активности тимидилат синтетазыс эффектом туморактивации Гемцитабин Инкорпорирование в предпоследнее звено цепочки ДНК Ингибирование активности рибонуклеотидредуктазы Ралтитрексед Прямое ингибирование тимидилат синтетазы Противоопухолевые Алкилирование ДНК, образование поперечных сшивок, антибиотики одиночных и двойных разрывов ДНК Митомицин С Доксорубицин Интеркаляция молекулыДНК Вещества растительного Ингибирование топоизомеразыII происхождения Ингибирование образования митотического веретена VP Иринотекан Подавление активности топоизомеразыI Разные препараты Образование меж и внутрицепочных сшивок в молекуле ДНК Оксалиплатин Цисдиаминдихлорплатина Образование меж и внутрицепочных сшивок в молекуле ДНК Глава 26. Цитостатики на месте атомов водорода в природных го для синтеза ДНК. Молекула 5 фто пиримидинах. рурацила содержит атом фтора в по Фторированные пиримидины влияют ложении 5 молекулы урацила. Замена на процессы синтеза ДНК, действие их водорода фтором вообще широко ис циклоспецифично, т.е. они действуют пользуется при дизайне ЛС, т.к. при преимущественно на клетки пролифера этом происходит сильное изменение тивного пула;

наибольший эффект про биологических свойств различных со является в отношении клеток, находя единений.

щихся в S фазе (фаза синтеза ДНК), а 5 фторурацил взаимодействует с тими также в зонах G1/S и S/G2 жизненного дилатсинтетазой после ряда метаболичес цикла опухолей. ких превращений. Введенный в организм Первый фторированный пиримидин — 5 фторурацил метаболизируется в пече 5 фторурацил — был синтезирован ни с образованием 5 фтор 2` дезоксиури Heidelberger еще в 1957 году и сразу дин монофосфата (ФдУМФ) и 5 фторура привлек к себе внимание как цитостатик, цил трифосфата (ФУТФ). ФдУМФ при с помощью которого впервые был полу участии фолатного кофактора N5 10ме чен лечебный эффект при раке желудка тилентетрагидрофолата соединяется с и толстой кишки. В последующие годы тимидилат синтетазой с образованием синтезирован ряд фторированных пири ковалентно связанного третичного ком мидинов путем направленной химичес плекса. В результате этого ингибируется кой модификации 5 фторурацила на ос активность тимилат синтетазы, нару нове накопленных данных о его метабо шается синтез новой ДНК, репликация и лизме и механизме действия. репарация ДНК и в итоге наступает Исходной посылкой для синтеза 5 апоптоз. ФУТФ встраивается в клеточ фторурацила были эксперименталь ную РНК в процессе ее синтеза вместо ные данные, согласно которым опухо уридина монофосфата, что приводит к левые клетки потребляют больше ура нарушению стабильности молекулы цила для синтеза РНК, чем нормаль РНК, ошибкам при синтезе белков, кото ные клетки. Предполагалось, что вве рые необходимы для жизнедеятельности дение в организм опухоленосителя ан клетки и сохранения пространственной тиметаболита урацила, природного пи структуры ДНК.

римидинового основания, входящего в Усиливает действие 5 фторурацила на состав РНК, приведет к нарушению тимидилат синтетазу фолинат калия, синтеза РНК в опухолевых клетках и являющийся производным тетрафолие тем самым к их гибели. Действительно, вой кислоты, редуцированной формой нарушение структуры и функции РНК фолиевой кислоты. Фолинат калия зна за счет включения 5 фторурацила чительно увеличивает концентрацию в вместо урацила является одним из ме тканях редуцированных фолатов (фо ханизмов действия фторпиримидинов. латного кофактора), что усиливает обра Однако основную мишень для дейст зование устойчивого комплекса ФдУМФ вия этих ЛС представляет тимидилат с тимидилат синтетазой (биохимическая синтетаза, ключевой фермент в про модуляция). В современные схемы при цессе синтеза ДНК, который катализи менения 5 фторурацила почти всегда рует реакцию образования de novo ти включается фолинат калия.

мидилата, предшественника тимидина 5 фторуацил — основное ЛС, приме трифосфата, нуклеотида, необходимо няемое для лечения рака желудка и ко РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВПИЩЕВАРЕНИЯ лоректального рака. Кроме того, 5 фтор нейший механизм противоопухолевого урацил используется для лечения рака действия этого ЛС.

молочной железы, яичников, опухолей Карбоматная структура капецитаби головы—шеи и реже — некоторых дру на обеспечивает быстрое всасывание гих опухолей. ЛС слизистой кишечника и поступле Эффективность 5 фторурацила, как и ние в печень в неизмененном виде. В пе всех антиметаболитов, зависит от воз чени капецетабин метаболизизируется можности создания длительной терапев печеночной карбоксиэстеразой с обра тической концентрации ЛС в ткани ми зованием неактивного промежуточного шени. Длительные непрерывные внут метаболита 5 дезокси 5 фторцитиди ривенные инфузии 5 фторурацила в те на, который под действием цитидинде чение 24—96 и более часов по эффектив заминазы, находящейся преимущест ности превосходят болюсное введение венно в печени и опухолевой ткани, ЛС. Однако непрерывная длительная ин превращается в также неактивный фузия технически трудновыполнима, промежуточный продукт 5 дезокси требует специального оборудования, до фторуридин. Дальнейшее каталитичес рога, трудоемка, неудобна, особенно для кое превращение 5 дезокси 5 фтору больных, сопровождается осложнения ридина в активный 5 фторурацил про ми, сопутствующими наличию постоян исходит в основном в опухоли с участи ного внутривенного катетера, и поэтому ем тимидинфосфорилазы (тумор ассо мало применима в практической меди циированный ангиогенный фактор), ко цине. Имитировать механизм действия торая обнаруживается в значительных длительной инфузии 5 фторурацила количествах в опухолевых клетках;

ак могло бы пероральное введение ЛС, од тивность тимидинфосфорилазы в опу нако 5 фторурацил плохо и очень вариа холи прямо коррелирует с быстрым бельно всасывается в желудочно ки ростом опухоли, агрессивной опухоле шечном тракте и поэтому не использует вой инвазией и плохим прогнозом для ся для приема внутрь. больных.

Специально для перорального приема Такой метаболизм капецитабина при был синтезирован капецитабин — кар водит к высоким внутриопухолевым бомат фторпиримидина, который не концентрациям активного цитотоксичес только быстро и полно всасывается из кого агента — 5 фторурацила, а возмож желудочно кишечного тракта, но и обла ность перорального приема ЛС позволя дает более высокой опухольспецифично ет длительно поддерживать такую кон стью за счет внутриопухолевого метабо центрацию. Показано, что после перо лизма с участием фермента тимидинфо рального приема капецитабина концент сфорилазы, концентрация которого в рация 5 фторурацила в опухоли в 20— опухоли значительно выше, чем в нор 30 раз превышает концентрацию, дости мальных тканях (селективная актива гаемую внутривенным введением 5 фто ция, тумор активируемое ЛС). рурацила, при этом при приеме капеци Капецитабин, антиметаболит другого табина содержание 5 фторурацила в пиримидинового основания — цитидина, плазме и нормальных тканях сущест представляет собой N4 — пентокси кар венно меньше концентрации 5 фторура бонил 5` дезокси 5 фторцитидин;

в опу цила в опухоли. После внутривенного холевой ткани он превращается в 5 фто введения 5 фторурацила такого селек рурацил, который и определяет даль тивного распределения ЛС не отмечено.

Глава 26. Цитостатики К фторированным пиримидинам отно тельному повышению концентрации сится ряд ЛС — нуклеозидов 5 фторура фторурацила. Поскольку урацил избира цила, создаваемых как транспортная тельно накапливается в опухоли, скорость форма 5 фторурацила. Они хорошо вса дезактивации 5 фторурацила при одно сываются в желудочно кишечном трак временном приеме нуклеозида 5 фтор те, и поэтому могут применяться внутрь. урацила и урацила меняется больше в Кроме того, предполагалось, что введе опухолевой ткани по сравнению с нор ние в организм сразу нуклеозида 5 фто мальными тканями.

рурацила будет способствовать более К фторированным пиримидинам отно высокой концентрации активного мета сится гемцитабин (2`,2` дифтордезоксиц болита ФдУМФ. В печени часть нуклео тидин), представляющий собой антиме зидов 5 фторурацила быстро гидролизу таболит азотистого основания цитидина и ется с образованием активного 5 фтору включающий 2 атома фтора вместо ато рацила;

остальная часть метаболизиру мов водорода в молекуле цитидина. Ос ется до 5 фторурацила непосредственно новной мишенью действия гемцитабина в опухоли под влиянием фермента тими в отличие от антиметаболитов урацила динфосфорилазы. является непосредственно ДНК, в моле Активность 5 фторурацила в тканях кулу которой гемцитабин встраивается мишенях может существенно снижаться после 3 этапного внутриклеточного фос вследствие разложения ферментом ди форилирования дезоксицитидинкиназой.

гидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) Основной конечный метаболит ЛС — с образованием неактивных продуктов. гемцитабин трифосфат — инкорпориру Степень активности ДПД в тканях опре ется в ДНК вместо физиологического ци деляет фармакокинетику, биодоступ тидинтрифосфата, что ведет к наруше ность, токсический и противоопухолевый нию репликации и репарации ДНК с по эффект фторированных пиримидинов, следующим апоптозом клетки с повреж т.е. чувствительность данной опухоли денной ДНК.

к этим ЛС. Для преодоления эффекта Важной особенностью действия гемци ДПД и усиления противоопухолевого эф табина является встраивание не в конеч фекта 5 фторурацила нуклеозид 5 фто ное звено цепочки ДНК, что имеет место рурацила принимают одновременно с ура с другим нефторированным антиметабо цилом ( в одной лекарственной форме в литом цитидина — препаратом цитозин виде специального ЛС), поскольку урацил арабинозидом, а в предпоследнее звено также метаболизируется ДПД и при одно спирали ДНК. Этот феномен получил на временном приеме с нуклеозидом 5 фто звание “замаскированного окончания рурацила начинает конкурировать с ним спирали”. Вследствие этого не может про за ДПД. В этом случае урацил выступает явиться действие эпсилон ДНК полиме в качестве модулятора скорости дезак разы, отвечающей за удаление повреж тивации 5 фторурацила. При опреде денного конечного звена ДНК с последую ленных дозовых соотношениях в лекар щей репарацией ДНК. Это сравнительно ственной форме нуклеозида 5 фторура небольшое различие в механизме дейст цила и урацила (максимальный эффект вия гемцитабина и цитозин арабинозида достигается при соотношении равном обусловило различные спектры противо 1:4) урацил почти полностью связывает опухолевой активности — цитозин ара ДПД и тем самым уменьшает дезактива бинозид эффективен в основном при цию 5 фторурацила, что приводит к дли лейкозах, в то время как гемцитабин об РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВПИЩЕВАРЕНИЯ ладает противоопухолевой активностью Основной мишенью действия ралтитрек при солидных опухолях. седа также является тимидилат синте В процессе фосфорилирования гемци таза, он является прямым и специфичес табина образуется также дифосфат ким ее ингибитором в отличие от фтори гемцитабина, являющийся мощным ин рованных пиримидинов, подавляющих гибитором рибонуклеотидредуктазы, активность тимидилат синтетазы после одного из ключевых ферментов в синте ряда превращений до ФдУМФ. Введен зе ДНК. Рибонуклеотидредуктаза — ный в организм ралтитрексед транспор единственный катализатор реакций, тируется в клетку с помощью восстанов приводящих к образованию физиологи ленного переносчика фолатов;

в клетке ческого дезоксицитидин трифосфата, ралтитрексед подвергается полиглюта необходимого для синтеза ДНК. В ре мированию с помощью фермента фолил зультате облегчается конкуренция три полиглютаматсинтетазы с образованием фосфата гемцитадина с физиологичес полиглютамата, являющегося гораздо ким трифосфатом дезоксицитидина за более мощным ингибитором тимилат инкорпорацию в ДНК. синтетазы, чем ФдУМФ. Подавление ак На первом этапе фосфорилирования тивности тимидилат синтетазы осуще гемцитабина образуется гемцитабин мо ствляется путем взаимодействия с фо нофосфат, который также играет важ латным кофактором N5 10метилентетра ную роль в проявлении противоопухо гидрофолатом. В отличие от фториро левой активности гемцитабина. Гемци ванных пиримидинов активность ралти табин монофосфат уменьшает актив трекседа снижается кальция фолина ность фермента диаминазы, что ведет к том, который может использоваться как подавлению синтеза дезоксиуридина антидот при передозировке данного ЛС.

монофосфата, одного из предшествен Важное значение в терапии опухолей ников дезоксицитидина. В результате в желудочно кишечного тракта в послед клетке уменьшается пул дезоксицити ние годы приобрел иринотекан, который дина, что также облегчает гемцитабин по общей классификации относится к трифосфату конкурентную инкорпора группе “разные препараты”, хотя по цию в ДНК. происхождению может быть отнесен к Этот феномен усиления конечной ци группе природных веществ.

тотоксической активности гемцитабина Иринотекан является полусинтетичес каждым из его метаболитов получил на ким производным алкалоида камптоте звание ”самопотенцирование”. Пока это цина, выделенного из стеблей кустарни явление среди цитостатиков остается ка Camptotheca acuninata, произрастаю уникальным для гемцитабина. щего на севере Китая. Кампотецин по Особое значение гемцитабина в химио давляет активность фермента топоизо терапии опухолей органов пищеварения меразы I, ответственного за третичную обусловлено его достаточно высокой эф структуру ДНК. Интерес к этому веще фективностью при раке поджелудочной ству с точки зрения возможности приме железы, который до появления гемцита нения в противоопухолевой химиотера бина считался практически нечувстви пии появился после получения экспери тельным к химиотерапии. ментальных данных, согласно которым По механизму действия к фторирован уровень топоизомеразы I в ткани рака ным пиримидинам близок ралтитрексед, толстой кишки в 14—16 раз превышает аналог тетрагидрофолатного комплекса. концентрацию фермента в нормальной Глава 26. Цитостатики слизистой кишечника, причем по мере и фазе G1/S ;

поэтому иринотекан отно прогрессирования опухоли концентра сится к циклоспецифическим ЛС.

ция топоизомеразы I в ней возрастает. Из группы противоопухолевых анти Кампотецин высокотоксичен, что не биотиков самостоятельное значение в позволило применить его в природном химиотерапии опухолей желудочно ки виде для создания ЛС. В результате на шечного тракта имеет только митоми правленной химической модификации цин С, выделенный из бульонной куль был создан иринотекан (СТ 11), обла туры грибов Streptomyces caespitosus. По дающий меньшей, предсказуемой и кон механизму действия митомицин С мо тролируемой токсичностью и нашедший жет быть отнесен к би и трифункцио применение прежде всего для лечения нальным алкилирующим агентам. Пре рака толстой кишки. парат алкилирует нити ДНК, что приво Иринотекан быстро гидролизуется in дит к образованию поперечных сшивок, vivo при участии фермента карбоксиэс одиночных и двойных разрывов ДНК теразы с образованием активного мета и нарушению синтеза ДНК. В высоких болита SN 38. Этому метаболиту при концентрациях митомицин С ингибирует надлежит главная роль в реализации также синтез РНК и белков. Митомицин противоопухолевой активности ириноте С действует на клетки, находящиеся в G кана (по экспериментальным данным (особенно поздней G1) и S фазах клеточ противоопухолевая активность SN 38 ного цикла.

в 100—1000 раз превышает активность Важное значение в противоопухолевой иринотекана). химиотерапии за последние 15 лет при Основной мишенью действия ириноте обрели комплексные соединения плати кана (SN 38) является ядерный фермент ны, имеющие специфический механизм топоизомераза I. В процессе нормальной действия и относящихся по общей клас жизнедеятельности клетки при репли сификации противоопухолевых препа кации ДНК этот фермент образует вре ратов в группу “разные препараты”.

менный комплекс с одной из нитей ДНК, Одно из этих ЛС — оксалиплатин — обеспечивает разрыв нитей и раскручи эффективен при раке толстой кишки.

вание спирали, необходимые в период Мишенью для действия оксалиплатина, репликации. После завершения этих как и других производных платины, процессов комплекс топоизомераза I — в клетке является непосредственно ДНК распадается, разобщенные и нара ДНК. Под действием этих ЛС образуют щенные нити ДНК соединяются. Ирино ся внутри и межнитевые сшивки ДНК, текан необратимо связывается с ком что приводит к нарушению структуры плексом топоизомераза I — ДНК, в ре ДНК, блокированию ее репликации зультате чего не происходит диссоциа и клетки. Этот эффект обусловлен вод ции комплекса, не восстанавливается ными производными оксалиплатина, об нормальная структура ДНК, прекраща разующимися при его биотрансформа ются жизненно важные для клетки про ции, и в первую очередь — свободной цессы копирования и реализации гене платиной.

тической информации, что в конечном Вышеописанные ЛС являются основ итоге вызывает гибель клетки путем ными для химиотерапии опухолей орга апоптоза. Действие иринотекана прояв нов пищеварения, поскольку обладают ляется в клетках, находящихся в фазе определенной эффективностью при этих синтеза ДНК (S фаза клеточного цикла) опухолях при применении в виде моноте РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВПИЩЕВАРЕНИЯ рапии. В то же время их активность не ог ке образуются высокоактивные свобод раничивается исключительно этими опу ные радикалы, вызывающие разрывы в холями;

они широко применяются в тера цепи ДНК, препятствующие митозу. Под пии многих других злокачественных но влиянием доксорубицина отмечается так вообразований (рак молочной железы, же ингибирование синтеза белков, в том яичников, легкого, мочевого пузыря и др.). числе ДНК зависимой ДНК полимеразы, Современная химиотерапия — это, как ДНК зависимой РНК полимеразы, топо правило, полихимиотерапия, т.е. одно изомеразы II. Имеются данные, что ант временное (или последовательное в рам рациклины обладают способностью хе ках одного цикла) применение двух и бо латообразования с различными метал лее цитостатиков. Описанные выше ЛС лами (медь, цинк, железо);

некоторые из используются при разработке схем ком таких хелатных соединений обладают бинированной химиотерапии опухолей цитотоксичностью, что также может желудочно кишечного тракта, в том чис вносить определенный вклад в суммар ле как базовые для сочетания с ЛС раз ный цитотоксический эффект доксору ных групп, которые не обладают сущест бицина. ЛС действует на протяжении венной эффективностью при этих опухо всего клеточного цикла, в том числе в ин лях при самостоятельном применении, терфазе, т.е. относится к циклонеспеци но могут усиливать эффективность базо фическим цитостатикам.

вых ЛС за счет различных синергетиче В некоторые схемы комбинированной ских процессов. химиотерапии опухолей желудочно ки В схемы комбинированной химиотера шечного тракта включаются другие, по пии опухолей пищеварительного тракта мимо оксалиплатина, производные пла часто включаются противоопухолевые тины (цисдиаминдихлорплатина и др.) антрациклиновые антибиотики, в пер Механизм цитотоксического действия вую очередь доксорубицин. этих ЛС аналогичен механизму действия Доксорубицин впервые выделен более оксалиплатина, различия в химической 30 лет назад в Италии из культуры му структуре отразились на спектре проти тантного штамма гриба Streptomyces воопухолевой активности и токсичности.

peucetius subsp. caesius. Эти ЛС, в отличие от оксалиплатина, не Механизмы цитотоксичности доксору эффективны в монотерапии рака желу бицина разнообразны, что вероятно и дочно кишечного тракта, однако с успе обуславливает его высокую противоопу хом применяются при других опухолях холевую эффективность при многих (рак яичников, яичек, легкого), при кото опухолях. Основной мишенью для дейст рых оскалиплатин практически не ис вия доксорубицина ( как и для всех ант пользуется.

рациклиновых антибиотиков) в клетке В комбинированной химиотерапии не является молекула ДНК. Доксорубицин которых злокачественных опухолей ис образует комплекс с ДНК путем интер пользуется ЛС из группы веществ при каляции между парами азотистых осно родного происхождения — полусинтети ваний, что приводит к нарушению мат ческое производное алколоида подофил ричной активности ДНК в процессе реп лотоксина (VP 16).

ликации и транскрипции в результате об Мишенями для цитотоксического дей разования стабильного комплекса анти ствия VP 16 в клетке являются топоизо биотик ДНК. Кроме того, в результате мераза II и система клеточных микро ферментативного преобразования в клет трубочек, образующих цитоскелет клет Глава 26. Цитостатики ки и участвующих в процессе митоза, химических особенностей опухолей, образуя митотическое веретено. Топоиз длительности их развития и ряда факто мераза II выполняет в клетке ту же ров, определяющих взаимоотношения функцию, что и топоизомераза I, т.е. от “опухоль—организм”.

ветственна за третичную структуру Фармакологические эффекты воздей ДНК. Однако в отличие от топоизомера ствия цитостатиков на нормальные (нео зы I, которая действует на протяжении пухолевые) ткани и органы обуславлива всей S фазы, топоизомераза II включа ют развитие различных побочных явле ется в процесс синтеза ДНК только в са ний при их применении.

мый ранний и поздний периоды S фазы.

Подобно иринотекану, VP 16 препятст вует диссоциации комплека топоизме Фармакокинетика раза ДНК и тем самым ингибирует син тез ДНК. VP 16 действует также на Некоторые фармакокинетические пара клетки, находящиеся в М фазе (митоз) метры описанных выше ЛС представле жизненного цикла клетки, выступая в ны в таблице 26.2.

роли митотического яда. Под действием 5 фторурацил. После внутривенного VP 16 в клеточном ядре нарушается введения 5 фторурацил широко распре процесс полимеризации белка тубулина, деляется в тканях (опухоль, слизистая небходимый для сборки микротрубочек, кишечника, костный мозг, печень и др.) не происходит образования митотичес и внеклеточной жидкости. Время полу кого веретена, готовая к митозу клетка выведения из плазмы составляет 8— не делится и гибнет. Еще одним возмож минуты;

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 20 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.