WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
-- [ Страница 1 ] --

A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов Том 6 Диагностика болезней сердца и сосудов Москва Медицинская литература 2002 УДК ББК 54.1 0-51 Рецензент: проф... Федоров Все права

защищены Никакая часть данной книги не может быть вос произведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Автор, редакторы и издатели приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, ре комендуемых доз лекарств, а также схем применения технических средств Однако эти сведения могут изменяться Внимательно изучайте сопроводи тельные инструкции изготовителя по применению лекарственных и техничес ких средств.

Окороков А. Н.

О-51 Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. Диагнос тика болезней сердца и сосудов. — М.: Мед. лит., 2002. — 464 ил.

ISBN 5-89677-064-2 Шестой том практического руководства для врачей, открывающий тему диагностики сердечно-сосудистых болезней, посвящен актуальным вопросам диагностики атеросклероза и болезни сердца и содержит самые.

современные сведения по этиологии, патогенезу, классификации, критериям диагностики и дифференциальной диагностики этих заболеваний. В приложении приведены соответствующие разделы Для терапевтов, кардиологов и врачей других специальностей.

УДК ББК 54. Окороков ISBN 5-89677-064-2 (том 6) изд. Чернин Б.

ISBN 5-89677-016-2 изд. Плешков Ф. СОДЕРЖАНИЕ ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ АТЕРОСКЛЕРОЗ Основные сведения о метаболизме холестерина и Метаболизм холестерина Метаболизм триглицеридов Строение, функция, Строение Классификация липопротеинов Функция и метаболизм липопротеинов Первичные и вторичные Первичные Вторичные дислипопротеинемии и патогенез атеросклероза Структура нормальных Механизмы развития атеросклероза и его морфологические проявления Факторы риска развития атеросклероза Курение Артериальная Ожирение Метаболический синдром Гиподинамия Злоупотребление алкоголем Сахарный диабет Наследственность и возраст Стресс и особенности лечения : активность крови «Новые» факторы риска атеросклероза Факторы риска атеросклероза — маркеры воспаления Клиническая картина Клинические проявления атеросклероза различных артерий Диагностика болезней сердца и сосудов Лабораторные данные Инструментальные исследования Программа обследования Классификация атеросклероза БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА Этиология Патогенез Органическая обструкция коронарной артерии процессом Динамическая обструкция коронарных артерий вследствие развития на фоне измененных артерий Снижение способности коронарных артерий адекватно расширяться под влиянием метаболических факторов при возрастании потребности миокарда в кислороде Роль дисфункции Роль Роль коллатерального кровотока Роль ангиогенеза Роль активации Активация окисления Активация пути метаболизма кислоты Роль сдавливающих факторов Роль нарушения продукции и Патофизиологическая значимость особых форм дисфункции миокарда левого желудочка у больных ИБС («спящий миокард», «оглушенный миокард», «прерывистая ишемия» или Изменения метаболизма миокарда Факторы риска, способствующие развитию ИБС Категория 1 — факторы, устранение которых достоверно уменьшает риск развития ИБС Категория 2 — факторы риска, коррекция которых с большой вероятностью снижает риск развития ИБС Категория 3 — факторы риска, воздействие на которые с меньшей вероятностью снижает риск развития ИБС Категория 4 — которые не могут быть модифицированы Классификация болезни сердца Стенокардия Патофизиология стенокардии Классификация стенокардии Содержание Стенокардия напряжения Примеры формулировки диагноза Острый коронарный синдром.

стенокардия Патогенез острого коронарного синдрома Клиническая картина Инфаркт миокарда.· Факторы риска Патогенез Патофизиологические изменения Классификация Клиническая картина неосложненного инфаркта миокарда Атипичные формы клинического течения инфаркта Инструментальные исследования Инфаркт миокарда без зубца Q Затяжной, рецидивирующий и повторный инфаркт миокарда... Особенности клинического течения инфаркта миокарда у лиц молодого возраста Диагноз Дифференциальный диагноз Программа обследования Примеры формулировки диагноза при неосложненном инфаркте миокарда Осложнения острого инфаркта миокарда Нарушения сердечного ритма и проводимости Острая сердечная недостаточность шок Разрывы сердца Аневризма сердца ·. перикардит Ранняя постинфарктная стенокардия осложнения Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения мочеиспускания аутоиммунный Психические нарушения Внезапная сердечная смерть (первичная остановка сердца) Этиология Факторы риска Основные патофизиологические механизмы Клиническая картина Диагностика болезней сердца Диагноз Безболевая ишемия миокарда Этиология Патогенез Классификация Диагноз Прогноз стенокардия Этиология и патогенез Клиническая картина Инструментальные исследования Диагноз Дифференциальный диагноз Прогноз «Оглушенный» миокард Диагностика «оглушенного» миокарда («спящий») миокард Диагностика миокарда кардиомиопатия Недостаточность кровообращения Постинфарктный кардиосклероз Нарушения ритма сердца ПРИЛОЖЕНИЕ Класс IX. Болезни системы кровообращения СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ кислота кислота АТФ кислота ВЭМ ГФ-ВВ ВВ ДЗЛА давление заклинивания в легочной артерии болезнь сердца ИЛ ИМ инфаркт миокарда КФ КФК-МВ -MB-mass концентрация в крови КФК-МВ высокой плотности липопротеиды низкой плотности липопротеиды очень низкой плотности липопротеиды промежуточной плотности ЛХАТ МЖП межжелудочковая перегородка общее периферическое сосудистое сопротивление ОХС общий холестерин СОЭ скорость оседания эритроцитов сТн ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии УЗИ ультразвуковое исследование ФМН хроническое легочное сердце ХМ ХС холестерин цГМФ циклический электрокардиостимуляция частота сердечных сокращений ЭКГ электрокардиограмма (синдром) Диагностика болезней сердца и сосудов 2 Диагностика болезней сердца и сосудов Табл. 1. Содержание в плазме крови здоровых взрослых людей (А. Н. Климов, Н. Г. 1999) Название липидов Содержание липидов г/л Общие Холестерин общий (без 1.1-2.75 1.41-3. жирные Основными участвующими в патогенезе атеросклеро за, являются холестерин и Метаболизм холестерина Роль холестерина в организме человека чрезвычайно велика. Холе стерин выполняет важные физиологические функции:

• является пластическим материалом, входит в состав мембраны всех клеток и обеспечивает их стабильность;

• используется для синтеза желчных кислот, необходимых для эмуль гирования и всасывания жиров в тонком кишечнике;

• служит предшественником стероидных гормонов коры надпочеч ников и а также половых гормо нов (эстрогенов, без холестерина синтез этих гормо нов невозможен;

• используется для синтеза витамина D.

В организме взрослого человека содержится около 140 г холесте рина (приблизительно 2 мг холестерина на 1 кг массы тела).

Все количество холестерина сосредоточено в 3 пулах:

• пул, быстро обменивающийся (пул А, около 30 г), включает холес терин печени и других паренхиматозных органов, холестерин, со держащийся в кишечной стенке и плазме крови. Обновление этого пула происходит ежедневно со скоростью приблизительно 1 г/сут ки и, следовательно, весь пул А обновляется в течение 30 суток;

• пул, медленно обменивающийся (пул Б, около 50 г), включает холестерин всех других органов и тканей, кроме нервной системы и соединительной ткани;

• пул, очень медленно обменивающийся (пул В, 60 г холестерина), объединяет холестерин головного мозга, нервов и соединительной ткани. Скорость обновления холестерина этого пула очень мала и может исчисляться месяцами и годами, что особенно относится к белому веществу головного мозга.

Ежедневно организм расходует около мг холестерина (об разование желчных кислот, стероидных гормонов, экскреция с калом, потеря со эпителием кожи и секретом сальных Атеросклероз Поступление холестерина с пищей Расход холестерина и синтез его в организме Поступление холестерина с пищей — Использование для синтеза желчных кислот — мг/сутки Синтез холестерина в организме — Использование 800 мг/сутки для синтеза стероидных гормонов — мг/сутки Экскреция с калом — 500 мг/сутки Удаление со эпителием кожи и секретом сальных желез мг/сутки Итого: мг/сутки Итого: 1200-1300 мг/сутки Быстро обменивающийся холестерина Рис. 1. Метаболизм холестерина в организме здорового человека.

используя запасы быстро обменивающегося пула. Для восполнения этих потерь, то есть для восстановления запасов быстро обменивающегося пула, организм синтезирует около в сутки и, кроме того, использует холестерин, поступающий с пищей (ежедневно около 400— 500 мг). Метаболизм холестерина представлен на рис. 1.

Всасывание холестерина, поступающего с пищей, происходит в тонкой кишке. Следует отметить, что в тонкую кишку поступает не только пищевой (экзогенный), но и эндогенный холестерин. В це лом, в кишечник поступает около г холестерина (экзогенного и эндогенного) из следующих источников:

• холестерин пищи (около 500 мг/сутки);

• холестерин желчи (в составе желчи в кишку ежеднев но выделяется около г неэстерифицированного • холестерин, содержащийся в эпителии желудочно-ки шечного тракта и кишечном соке (около 500 мг/сутки).

Часть холестерина кишечного содержимого подвергается в толстой кишке воздействию ферментов микробной флоры, превращается в и выделяется с калом.

Всасывание холестерина происходит в неэстерифицированной форме в составе смешанных жировых мицелл, состоящих из желчных кислот, жирных кислот, Синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, при этом в гепатоцитах синтезируется около 80%, в стенке тонкой кишки — 10%, в коже около 5% всего количества холестерина.

Таким образом, главным источником эндогенного холестерина явля ется печень.

4 Диагностика болезней сердца и сосудов Биосинтез холестерина включает около 25 реакций, которые ката лизируются соответствующими ферментами. Упрощенно синтез хо лестерина можно представить в виде 3 основных стадий:

- образование ацетат мевалоновая кислота 2-я стадия - образование мевалоновая кислота 3-я стадия - образование холестерина холестерин [ Несмотря на то, что в синтезе холестерина участвует большое ко личество ферментов, ключевым и определяющим скорость образова ния холестерина считается фермент дуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Блокирование активности этого фер мента является важнейшим механизмом действия — наиболее активных средств.

Как указывалось выше, основным поставщиком эндогенного хо лестерина является печень, но она сама также нуждается в холестери не для обеспечения жизнедеятельности гепатоцитов. Потребность пе чени в холестерине удовлетворяется как за счет его синтеза гепатоци тами, так и путем поступления его из крови.

При дефиците холестерина в (например, под влияни ем приема статинов или при различных патологических процессах в печени) происходит активация расположенных на поверхности гепа тоцитов специфических рецепторов, осуществляющих распознавание и захват низкой плотности, богатых холестерином. Речь идет о рецепторах к апопротеинам В и Е. Эти рецепторы участвуют в регуляции уровня холестерина в крови. Активация рецепторов при водит к понижению содержания холестерина в плазме крови.

Более подробно о механизме проникновения холестерина в клетку и его внутриклеточном метаболизме см. в разделе «Строение, функ ция и метаболизм липопротеинов». Катаболизм холестерина осуще ствляется в печени (здесь происходит окисление холестерина в желчные Атеросклероз кислоты), надпочечниках (образование из холестерина гормонов), яичниках (образование стероидных половых гор монов) (А. Н. Климов, Н. Г. 1999).

Метаболизм триглицеридов Триглицериды являются эфирами трехатомного спирта глицери на и высших жирных кислот, которые могут быть насыщенными (отсутствуют двойные мононенасыщенными (присутствует одна двойная связь) и полиненасыщенными (имеются две и более двойные связи).

Физиологическая роль триглицеридов очень велика, так как в ре зультате их расщепления образуются жирные кислоты, которые под вергаются в дальнейшем с образованием энергии. Сле довательно, триглицериды являются в конечном итоге источником энергии для скелетной мускулатуры и миокарда.

Триглицериды (нейтральные жиры) поступают в организм человека с пищей (около г в сутки). В тонкой кишке триглицериды под вергаются воздействию панкреатической липазы и расщепляются на жирные кислоты и Далее эти соединения включаются в состав смешанных жировых мицелл. Мицеллы состоят из солей жел чных кислот, холестерина, жирных кислот, Мицеллы проникают внутрь эпите лиальных клеток тонкой кишки и затем в этих из жирных кислот и моноглицеридов вновь под влия нием комплекса ферментов — в триглицериды, которые поступают в кровь и включаются в состав яв ляющихся их транспортной формой. О метаболизме хиломикронов — см. в разделе «Строение, функция и метаболизм Наряду с экзогенными (пищевыми) можно выде лять также эндогенные триглицериды, которые синтезируются в печени.

95% всех триглицеридов организма сосредоточено в жировой тка ни, выполняющей роль энергетического резерва. В жировой ткани интенсивно протекают процессы липолиза и ресинтеза триглицери дов, а также гликолиз, окисление глюкозы в пентозном цикле, жирных кислот, синтез жирных кислот и их мобилизация (высвобождение), цикл кислот.

Как источник энергии триглицериды жировой ткани могут быть использованы только после расщепления или гидролиза. В результате гидролиза (липолиза) образуются (свободные) жирные кислоты и глицерин.

Липолиз в жировой ткани осуществляется несколькими фермен тами — липазами. Наиболее важное значение имеют гормоночув ствительная липаза и мо Триглицеридлипаза находится в жировой ткани в неактивной форме, активируют ее глюкагон, ти роксин, гормон роста, Под вли янием гормоночувствительной а затем ди- и 6 Диагностика болезней сердца и сосудов (они действуют на промежуточные продукты липолиза) образуются конечные продукты расщепления жиров — жирные кислоты и глицерин. Неэстерифи жирные кислоты поступают в кровоток, далее в мио кард, скелетные мышцы и используются в качестве энергетических субстратов, так как -окисление свободных жирных кислот приво дит к образованию энергии.

В жировой ткани активно функционирует также механизм образо вания триглицеридов (нейтральных жиров) из неэстерифицирован жирных кислот и глицерина после предварительной активации этих веществ. Активной формой глицерина является -глицерофос фат, его образование связано с процессами гликолиза. Схематично образование триглицеридов можно представить следующим образом:

-Глицерофосфат + 2 молекулы активированной жирной кислоты I кислота { а, Для синтеза триглицеридов в печени также необходима вначале активация глицерина — превращение его в -глицерофосфат. Образо вание -глицерофосфата в печени происходит, в отличие от жировой ткани, двумя путями. Один путь образование -глицерофосфата за счет глицерина при участии АТФ и фермента гли второй путь — образование -глицерофосфата в ходе гли колиза и гликогенолиза. Далее процесс синтеза триглицеридов в пече ни протекает так же, как и в жировой ткани.

Строение, функция, метаболизм липопротеинов находятся в плазме крови в связанной с белками форме, при этом неэстерифицированные жирные кислоты циркули руют в комплексе с альбуминами, а неэстерифициро и холестерин и в составе комплексов — липопротеинов.

— высокомолекулярные водораство римые частицы, представляющие собой комплексы и белков (апопротеинов), обеспечивающие транспорт липидов в кровеносном русле и доставку их в различные органы и ткани.

Роль липопротеинов в жизнедеятельности организма очень важна, они не только осуществляют транспорт экзогенных (пищевых) и эндогенных (синтезированных) в печени липидов в кровь и затем к местам утилизации и депонирования, но также транспортируют жирорастворимые витамины, гормоны, некоторые вещества.

Атеросклероз Строение липопротеинов Все имеют сферическую форму. Структура ротеинов различных классов сходная. частица име ет центральную часть («ядро» и наружную часть — обо лочку. Внутренняя часть («ядро», центральная зона) содержит цериды и холестерина — неполярные которые не растворяются в воде и поэтому не могут транспортироваться в токе крови в чистом виде (не в составе липопротеинов). Внутренняя часть липопротеиновой частицы является гидрофобной. Оболочка липоп ротеинов состоит из белка — апопротеина и полярных, растворимых в воде — неэстерифицированного холестерина и фосфолипи дов. Таким образом, оболочка липопротеинов представляет собой гид рофильный слой, защищающий гидрофобное «ядро» от водной среды и одновременно обеспечивающий растворимость липопротеиновой частицы и ее транспорт в крови. и неэстерифициро холестерин составляют липопротеиновой оболочки, остальную ее часть занимает белок — апопротеин (Г. Е. Добрецов и соавт., 1982). Фосфолипиды и холестерин в наружной оболочке липопротеинов расположен таким образом, что их полярные группы направлены наружу, а неполярные гидрофобные группы — внутрь липопротеиновой частицы. Схема строения липоп ротеинов представлена на рис. 2.

Гидрофобный центр и холестерин) Апопротеин Свободный холестерин Рис. 2. Структура Harry, 1991).

апо) являются белковыми ком понентами оболочки липопротеинов и выполняют следующие важ нейшие функции:

• являются структурными белками (поддерживают структуру обо лочки частиц);

8 Диагностика болезней сердца и сосудов • участвуют в транспорте в кровотоке от места их синтеза к периферическим тканям, а также в переносе холестерина в печень для последующего его метаболизма;

• обеспечивают взаимодействие липопротеинов со специфически ми рецепторами на мембранах клеток, регулируя гомеостаз холе стерина;

• регулируют активность некоторых ферментов обмена.

обозначаются буквами латинского алфавита. Разли чают следующие семейства апопротеины А В (апо и апо В-48);

апопротеины С (апо C-I, апо апо C-III);

апопротеин D;

апопротеин Е;

апопротеин минорные апопротеины (апопротеин F, пролин — богатый белок, отличаются между собой различным содержанием апопротеинов. В содержатся преимущественно апо С II и апо-В-48, в ЛПОНП - апо и апо C-III, в ЛПНП - ос новным является апо в — главными ротеинами апо A-I и апо На основании изучения распределения апопротеинов среди раз личных классов липопротеинов стало возможным даже классифици ровать их по этому признаку.

• апо В-содержащие липопротеины (ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП, ЛП • апо -содержащие липопротеины (ЛПВП);

• апо -содержащие липопротеины ЛПВП).

В аспекте участия липопротеинов в патогенезе атеросклероза сле дует обратить внимание прежде всего на апо В-содержащие липопро теины, которые являются (за исключением нов) и апо -содержащие липопротеины, обладающие свойствами.

Апопротеины А Семейство апопротеинов А включает: апо A-I, апо А-П и апо Апопротеин A-I (апо в ЛПВП в самом большом количестве по сравнению с другими апобелками, его молекулярная масса 28.3 Апопротеин A-I синтезируется в стенке тонкой кишки и в печени в виде неактивного преапобелка. Затем в кровотоке в со ставе еще не окончательно сформированного преапобе лок превращается в активный апопротеин A-I.

Ген, контролирующий синтез апо A-I, полностью расшифрован и находится на хромосоме В организме человека за сутки синтезиру ется 12.2 мг апо A-I на 1 кг массы тела.

Атеросклероз A-I выполняет следующие функции:

• является структурным белком в липопротеинах высокой плотнос ти т.к. составляет около 70% общей массы белка в этих частицах;

• активирует фермент (ЛХАТ), участвующий в холестерина;

• связывает холестерин и участвует в его транспорте из перифери ческих тканей в печень, где он окисляется в желчные кислоты;

• является во взаимодействии с клетками печени и почек, где преимущественно происходит катаболизм ЛПВП.

Апопротеин (апо составляет около 20% всех белков ЛПВП, присутствует также в хиломикронах, имеет молекулярную массу 8690 Да. Апо А-П синтезируется в стенке тонкой кишки и печени. Ген, кодирующий образование апо А-П, расположен на хро мосоме 1. За сутки в организме человека синтезируется около 5.5 мг апо на 1 кг массы тела.

Апопротеин А-П выполняет следующие функции.

• является структурным белком в ЛПВП;

• активирует печеночную участвующую в дегра дации и липопротеинов очень низкой плотности.

Апопротеин содержится в оболочке ЛПВП и хило микронах, однако основная масса апо циркулирует в крови в сво бодной, не связанной с частицей форме. Предполагает ся, что апо вытесняется с поверхности ЛП — комплексов С, который поступает с ЛПВП. обстоятельство считают причиной того, что апо присутствует в крови, главным образом, в свободном виде. Апо синтезируется в тонкой кишке, молекулярная масса колеблется 44 до 46 синтез его контролируется геном, расположенным на хромосоме вместе с геном апо A-I и апо СЗ, однако синтез апо происходит независимо от апо A-I.

Апопротеин выполняет следующие функции:

• участвует в секреции хиломикронов стенкой тонкого кишечника и обратном транспорте холестерина;

• активирует фермент ЛХАТ и вместе с ним участвует во взаимо превращении ЛПВП.

В Апопротеины В входят в состав всех Известны две основные формы апопротеинов В. апопротеин (апо и апопротеин В-48 (апо В-48). Цифровые обозначения предложены Капе который максимальную молекулярную мас су одного апопротеина В принял за а молекулярная масса второ го составила 48% молекулярной массы первого. Молекулярная масса апо составляет кДа, апо В-48 — кДа.

Апопротеин входит в состав оболочки ЛПОНП, ЛППП, причем, в ЛПНП апо составляет около 96 98%, а в ЛПОНП — около 40% общей массы белка.

10 Диагностика болезней сердца и сосудов Апо синтезируется в в количестве около массы тела, синтез его контролируется геном, расположенным на хро мосоме 2.

выполняет следующие функции:

• является структурным белком в ЛПНП и ЛПОНП;

• обеспечивает узнавание и связывание с рецептором к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и других клеток В, — рецептора).

Апопротеин (апо В-48) входит в состав белков оболочки хи ломикронов, синтезируется в стенке кишечника (синтез стимулирует ся приемом жирной пищи). Образование апо В-48 контролируется геном, расположенным на хромосоме 2 (этот же ген контролирует синтез Апопротеин В-48 выполняет следующие функции:

• участвует в формировании хиломикронов и ЛПОНП • является структурным белком хиломикронов.

С Семейство С включает 3 белка: апо C-I, апо апо C-III.

Апопротеин в состав оболочки хиломикронов и ЛПОНП, синтезируется в печени, имеет молекулярную массу 6225 Да, синтез кодируется геном, локализованным вместе с генами апо С-П и апо в проксимальном конце длинного плеча хромосомы.

Апопротеин C-I выполняет следующие функции:

• стимулирует активность фермента ЛХАТ, и тем самым участвует в эстерификации свободного холестерина, поступающего на ЛПВП с ЛПОНП в ходе реакции;

• участвует в регуляции катаболизма хиломикронов и ЛПОНП.

Апопротеин (апо С-П) входит в состав оболочки хиломикро нов, ЛПОНП и ЛПВП. Апо С-П имеет молекулярную массу 8824 Да, синтезируется в печени. Синтез кодируется геном, локализованным в 19-й хромосоме (вместе с генами апо C-I и апо Е).

Главная функция апо С-П — активация липопротеиновой липа зы, хиломикронов и ЛПОНП.

Апопротеин (апо C-III) входит в состав оболочки хило и ЛПОНП, синтезируется в печени, имеет молекуляр ную массу 8764 Да. Синтез кодируется геном, расположенным на хромосоме Точная роль апо C-III в метаболизме пока не определена.

Предполагается, что он активность липопротеиновой ли пазы и участвует в регуляции катаболизма хиломикронов и ЛПОНП.

Апопротеины D Апопротеин D обнаруживается во всех классах но главным образом в ЛПВП и ЛПОНП. Предполагается, что он выра батывается в печени, и его синтез кодируется геном, расположенным в хромосоме 3. Молекулярная масса апопротеина D — 19259 Да.

Атеросклероз Точная функция D окончательно не выяснена, пред полагается, что он играет роль в транспорте холестерина и, возможно, в регенерации нервных т.к. вместе с апопротеином накапливается в регенерирующих нервах (Boyles и соавт., 1990).

Апопротеин (апо Е) обнаруживается в оболочке всех классов ли попротеинов, но преимущественно в липопротеинах высокой плотно сти и Молекулярная масса апо 34 он синтезиру ется клетками печени, головного мозга макрофагами, клетками, в стенке кишечника (в небольшом коли Ген, кодирующий синтез апо располагается в хромосоме 19.

В настоящее время установлен полиморфизм апо Е. Обнаружены 3 ос новных гена апо (2, 3, 4) и его продукты ЕЗ, Е4, которые различаются аминокислотным составом в положениях и 158. Выявлены 6 фенотипов апо Е: 3 гомозиготных (Е2:Е2, ЕЗ:ЕЗ, Е4:Е4) и 3 гетерозиготных (Е2:ЕЗ, Е2:Е4, ЕЗ:Е4). Генетические аллели и фе нотипы апо Е встречаются с различной частотой в разных группах на селения. Наиболее часто встречаются ЕЗ:ЕЗ гомозиготы и процесс чаще развивается у лиц с фенотипом Е4:Е4 и Е2:Е2. Фенотип ЕЗ:ЕЗ считается нормальным, т.к.

чаще всего встречается у здоровых людей.

Апопротеин Е выполняет следующие функции:

• участвует в доставке холестерина к тканям от места синтеза или всасывания в составе частиц, т.к. взаимодей ствует со специфическими апо В, -рецепторами, расположенны ми на мембранах гепатоцитов и клеток периферических тканей;

• принимает участие в удалении липопротеинами высокой плотно сти холестерина из мембран клеток, в том числе из артерий;

• участвует в образовании антиатерогенных липопротеинов высо кой плотности;

• принимает участие в регенерации поврежденных периферических нервов.

Апопротеин (а) Апопротеин (а) наряду с апопротеином В входит в состав оболоч ки атерогенного липопротеина Апопротеин (а) синтезируется в печени, его молекулярная масса колеблется от 300 до 800 кДа. Синтез его кодируется геном, расположенным на 6-й хромосоме. По своей структуре апопротеин (а) сходен с Физиологическая роль апопротеина (а) окончательно не установ лена, предполагается его участие в благодаря конку ренции апопротеина (а) с плазминогеном за места связывания на эн дотелиоцитах (А. Н. Климов, Н. Г. 1999). Кроме того, апопротеин (а), как и (а), рассматривается как независи мый фактор риска ИБС.

12 Диагностика болезней сердца и Минорные F содержится в имеет молекулярную массу около 28 Функция апопротеина F неизвестна.

белок содержится в имеет молеку лярную массу 74 кДа, функция неизвестна.

Апопротеин /содержится преимущественно в очень высокой плотности ЛПВП), имеет молекулярную массу 70 кДа. Апопротеин J участвует в обеспечи вает их транспорт в кровотоке, а также отток холестерина из повреж денных клеток.

Классификация липопротеинов классифицируются на основании их различий в таких характеристиках, как подвижность (напри мер, в плотность, скорость флотации при аналитическом ультрацентрифугировании, состав в частицах, средний диаметр липопроте инов, содержание в них липидов.

Наиболее распространена классификация, основанная на скорости флотации липопротеинов в растворе определенной плотности в гра витационном поле при аналитическом ультрацентрифугировании.

В зависимости от плотности и скорости флотации различают сле дующие классы липопротеинов:

очень низкой плотности низкой плотности липопротеины промежуточной плотности липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Широкое распространение получил метод определения различных классов липопротеинов в зависимости от их электрофоретической подвижности по отношению к глобулинам плазмы. На основании данных исследования выделяют:

• хиломикроны (остаются на старте аналогично -глобулинам);

• занимают положение линов;

• (а-ЛП) занимают положение • (-ЛП) занимают положение Липопротеины, выявленные методом электрофореза, идентичны классам липопротеинов, выделенным при аналитическом ультрацент рифугировании, поэтому обычно в клинической практике их отожде ствляют. Следовательно, практический врач может считать, что • — это ЛПОНП, • -ЛП - это ЛПНП, • -ЛП - это ЛПВП.

Заслуживает внимания классификация липопротеинов, предлага емая А. Н. Климовым и Н. Г. (1999). Авторы выделяют Атеросклероз следующие группы липопротеинов (в зависимости от преобладания в них того или иного белка или • апо А- и апо В-содержащие • липопротеины, богатые триглицеридами и ЛПОНП);

• липопротеины, богатые холестерином (ЛПНП, ЛППП);

• липопротеины, богатые Такой подход к классификации липопротеинов интересен, преж де всего, с точки зрения участия их в патогенезе атеросклероза. Ли попротеины, богатые триглицеридами (за исключением нов) и холестерином, являются т.е. участвуют в раз витии атеросклероза, а липопротеины, богатые фосфолипидами, наоборот, обладают эффектом.

Функция и метаболизм липопротеинов Липопротеины, богатые триглицеридами К этой группе липопротеинов относятся хиломикроны и липоп ротеины очень низкой плотности.

Хиломикроны Хиломикроны — липопротеины, являющиеся транспортной формой экзогенных (пищевых) нейтрального жира. Они транс портируют экзогенные (пищевые) жиры — из кишеч ника в печень и к местам утилизации и депонирования (скелетная мускулатура, миокард, жировая ткань). Хиломикроны переносят в те чение суток около г триглицеридов.

Хиломикроны образуются в эн тероцитов в виде неактивных Далее проникают в лимфатические сосуды, затем поступают с током лимфы в грудной лимфатический проток и, на конец, в кровь. В лимфе, а затем, в кровеносном русле прехиломик взаимодействуют с ЛПВП, увеличивают содержание апопроте инов С, получают апопротеин и превращаются в зрелые хиломик роны. Ало А и апо В-48 синтезируются в кишечнике и присутствуют в синтезированных Физико-химические свойства и состав представле ны в табл. 2.

Период полураспада хиломикронов составляет мин, плазма здоровых людей (при взятии крови натощак после ч голода ния) не содержит хиломикронов.

Катаболизм хиломикронов Как было указано выше, после поступления в кровь хиломик роны получают Е, C-I, C-III от липрпротеинов высокой плотности, В крови хиломикроны подвергаются воздей ствию фермента липопротеиновой липазы 14 Диагностика болезней сердца и сосудов Табл. 2. Физико-химические свойства и состав Показатели Величины Плотность 0.93 г/мл Диаметр частиц Молекулярная масса Скорость флотации > 400 Sf Химический состав • белок 1-2% • холестерин общий 2-7% • холестерин 46% от общего холестерина • • Основные C-II, C-III,, -, A-IV Период полужизни минут Основные функции хиломикронов:

транспорт пищевых в печень, мышцы, жировую ткань, а также транспорт жирорастворимых витаминов которая активируется являющимся обязатель ным компонентом хиломикронов, ЛПОНП и ЛПВП. Липопроте инлипаза расположена на внутренней поверхности эндотелия ка пилляров жировой ткани, скелетной мускулатуры, миокарда, тирующей молочной железы. Под влиянием активированной происходит гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов с образованием неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты поступа ют в жировую ткань, скелетную мускулатуру, миокард. В этих тка нях свободные жирные кислоты подвергаются -окислению, в ре зультате чего образуется АТФ, т.е. в этих тканях свободные жирные кислоты используются в качестве энергетического субстрата. По мере расщепления триглицеридов умень шаются в размерах;

холестерин, фосфолипиды, апопротеины А и апопротеин С-П освобождаются с поверхности хиломикронов и поглощаются ЛПВП. Оставшиеся и значительно уменьшившиеся в размерах хиломикроны называются ремнантами (остатками). Холе стерин хиломикронов, перенесенный в ЛПВП, в них эстерифици руется, и образовавшийся эстерифицированный холестерин с по мощью специального белка переносится обратно в хило микронов в обмен на триглицериды. Внутренняя часть (ядро, сердцевина) ремнантов хиломикронов при этом обедняется триг лицеридами и обогащается холестерином.

Ремнанты хиломикронов, содержащие апо В-48 и обогащенные апо Е, захватываются гепатоцитами с помощью специфических рецеп торов, имеющих высокое сродство к апо Е. Таким образом гепато удаляют хиломикроны из кровотока.

Метаболизм хиломикронов представлен на рис.

Атеросклероз Печень ЖК ТГ Апо Апо А ЭХС Апо ФЛ Миокард Скелетная мускулатура Примечания:

ТГ — ЖК — жирные кислоты ЭХС — эстерифицированный холестерин ФЛ — А — апопротеин А В-48 — апопротеин В- — апопротеин — апопротеин — липопротеины высокой плотности ЛПЛ — липопротеиновая липаза — неэстерифицированные (свободные) жирные кислоты X — холестерин свободный Рис. 3. Метаболизм (пояснения в тексте).

Липопротеины очень низкой плотности Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) являются глав ной транспортной формой эндогенных образовавшихся преимущественно в печени.

16 Диагностика сердца и сосудов транспортируют в течение суток от 25 до 50 г синтезиро ванных в печени триглицеридов. ЛПОНП синтезируются в печени, причем в рибосомах шероховатого образуется основной белок ЛПОНП — апопротеин а в гладком эндоплазматическом ретикулуме происходят синтез ли компонентов и сборка ЛПОНП. Однако сформировавшиеся ЛПОНП являются еще незавершенными Такие час тицы поступают далее в пространство Диссе, затем в просвет кровяно го синусоида, где происходит перенос апопротеинов Е, C-I, С III от ЛПВП на ЛПОНП, и последние становятся, таким образом, «зрелыми», сформированными ЛПОНП. Вре мя от начала синтеза ЛПОНП в до формирования и сек реции готовых «зрелых» ЛПОНП занимает около 40 минут.

Физико-химические свойства и состав ЛПОНП представлены в табл. 3.

Табл. 3. Свойства и состав ЛПОНП Показатели Величины Плотность 0 97-1 006 г/мл Диаметр частиц нм Молекулярная масса Скорость флотации Sf Химический состав • белок • холестерин общий • холестерин 57% от общего холестерина • • Основные C-I, C-II, C-II1, Период полураспада ч Основная функция ЛПОНП — транспорт эндогенных триглицеридов ЛПОНП различаются между собой по размерам частиц, составу и физико-химическим свойствам. Класс ЛПОНП подразделяют на два подкласса: крупные липопротеиновые частицы со скоростью флота ции Sf и мелкие со скоростью флотации Sf В зависи мости от диаметра и скорости флотации апо В и Е, ЛПОНП находят ся в различном конформационном состоянии, что оказывает суще ственное влияние на степень взаимодействия этих апопротеинов со специфическими рецепторами клеточных мембран. Установлено так же, что более крупные частицы ЛПОНП содержат больше триглице ридов, менее крупные содержат меньшее количество триглицеридов.

Содержание и белка в ЛПОНП, наоборот, более высо кое в частицах меньшего диаметра по сравнению с более крупными частицами.

Атеросклероз Катаболизм ЛПОНП После поступления в кровь ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы, под влиянием которой происходит расщепле ние триглицеридов. Воздействию липопротеинлипазы на ЛПОНП способствуют рецепторы к ЛПОНП. Эти рецепторы обнаружены не давно, они имеют молекулярную массу около и структурно близки располагаются на по верхности эндотелия капилляров и мелких артериол сердца, скелет ной мускулатуре и жировой ткани;

в печени эти рецепторы отсут ствуют. Основная функция ЛПОНП-рецепторов — транспорт триг лицеридов из ЛПОНП в указанных тканей в качестве источника энергии или пополнения депо. рас положена на внутренней поверхности эндотелия капилляров жиро вой ткани, миокарда и скелетной мускулатуры. Здесь и происходит -расщепление триглицеридов ЛПОНП на неэстерифицированные жирные кислоты и моноглицерин. Неэстерифицированные жирные кислоты поступают в жировую ткань, мышцы, миокард и использу ются в качестве энергетического материала. ЛПОНП постепенно уменьшаются в размерах, от их поверхности отщепляются фосфоли пиды, свободный холестерин и С и Е. Все эти веще ства поступают в ЛПВП, а ЛПОНП превращаются в ЛППП. Сво бодный холестерин, перенесенный с ЛПОНП в ЛПВП, эстерифи и затем транспортируется в ЛППП в обмен на с помощью белка-переносчика эфиров холестерина, триглицериды с ЛППП переносятся в ЛПВП.

ЛППП, содержащие апопротеины В и Е, далее подвергаются ката болизму по двум путям. Одна часть ЛППП удаляется из кровотока печенью после взаимодействия с рецепторами к расположенными на поверхности гепатоцитов. Другая часть ЛППП подвергается воздействию печеночной липазы при этом происходит гидролиз триглицеридов, и образуются низкой плотности.

Метаболизм ЛПОНП представлен на рис. 4.

богатые холестерином промежуточной плотности Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) — частицы, образующиеся в ходе катаболизма ЛПОНП.

Липопротеины промежуточной плотности образуются при взаимодей ствии ЛПОНП с фиксированной на эндотелии капилляров жировой ткани, скелетной мускулатуры и миокарда. Многие рассматривают ЛППП как подкласс липопротеинов низкой плотнос ти и обозначают как ЛППП занимают промежуточное поло жение по плотности между ЛПОНП и ЛПНП.

Физико-химические свойства и состав ЛППП представлены в табл. 4.

18 Диагностика болезней сердца и сосудов Печень «Зрелые», (в крови синусоидов) Рецептор ЛПНП Миокард Скелетная мускулатура Примечания:

ТГ — НЭЖК — неэстерифицированные (свободные) жирные кислоты ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности — липопротеины промежуточной плотности — (печеночная липаза) ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЭХС — холестерин ЛПЛ — липаза — — апопротеин X — холестерин свободный ФЛ — Рис. 4. Метаболизм очень низкой плотности (пояснения в тексте).

Атеросклероз Табл. 4. Свойства и состав промежуточной плотности Показатели Величина Плотность Диаметр частиц нм Молекулярная масса Скорость флотации · Химический состав белок холестерин общий холестерин 66% от общего холестерина Основные С, Период полураспада ч Основная функция ЛППП являются предшественниками ЛПНП Катаболизм липопротеинов промежуточной плотности Как указывалось ранее, часть ЛППП удаляется из кровотока пече нью с помощью рецепторов гепатоцитов к ЛПНП, другая часть транс формируется в низкой плотности (см. раздел низкой Липопротеины низкой плотности Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — основные перенос чики холестерина в форме его эфиров от места синтеза к «органам и тканям-потребителям» (надпочечникам, половым железам, к самой печени). ЛПНП иногда обозначают как в отличие от ЛППП, которые некоторыми специалистами обозначаются как ЛПНП являются наиболее богатыми В настоящее время известны следующие пути образования ЛПНП:

• деградация ЛПОНП под влиянием с образованием ЛППП, которые при участии печеночной превращаются в ЛПНП;

• прямая секреция ЛПНП клетками печени, роль печени в синтезе ЛПНП особенно велика при тяжелых формах II типа гиперли (Ginsberg, 1982);

• увеличение доли трансформации ЛППП в ЛПНП в связи с недо статочностью апо В, -рецепторов. Установлено, что при недоста точной активности этих рецепторов нарушается захват гепатоци тами ЛППП, они значительно дольше циркулируют в крови, обо гащаются холестерином (за счет переноса его с ЛПВП) и под влиянием печеночной триглицеридлипазы пре вращаются в ЛПНП.

20 Диагностика болезней сердца и сосудов Физико-химические свойства и состав низкой плот ности представлены в табл. 5.

Табл. 5. Свойства и состав липопротеинов низкой плотности Показатели Величина Плотность г/мл Диаметр частиц Молекулярная масса Скорость флотации Sf Химический состав • белок • холестерин общий • холестерин 70% от общего холестерина • • Основные " Период полураспада 2 5 суток Основная функция ЛПНП транспорт холестерина в периферические ткани, если они не обеспечивают себя собственным синтезированным холестерином ЛПНП являются гетерогенным классом липопротеинов. С помо щью метода ультрацентрифугирования Chapman выделил три подфракции ЛПНП в соответствии с их плотностью: легкие ЛПНП (d= 1.013-1.029), промежуточные = 1.030-1.039) и плотные (d = В настоящее время сформировалась точка зрения, что в развитии атеросклероза принимает участие преимущественно наиболее мелкая и плотная фракция ЛПНП, эта же фракция в наи большей мере подвержена окислению. В. А. Метельская выде лила 2 типа ЛПНП. тип А характеризуется более крупными и менее плотными частицами, которые являются менее и чаще обнаруживаются у здоровых лиц;

типу В соответствуют более мелкие и более плотные частицы, обладающие высокой атерогенностью. Эти частицы имеют плотность Таким образом, мелкие и плот ные частицы ЛПНП являются наиболее атерогенными, они образу ются при липолизе ЛППП, долго циркулируют в крови, имеют отри цательный заряд, более подвержены модификации (окислению), сла бо взаимодействуют с апо В, Е-рецепторами.

Катаболизм липопротеинов низкой плотности и их участие в транспорте холестерина в клетку Известны два пути катаболизма ЛПНП.

Первый путь — это связывание ЛПНП со специфическими рецеп торами белковой природы — (апо В, Е-рецепто рами), открытыми Brown и Goldstein. Эти рецепторы расположены на поверхности гепатоцитов, клеток надпочечников, Атеросклероз клеток, фибробластов, макрофагов, лимфоцитов и других клеток. На поверхности одной клетки может находиться от до 70000 рецепто ров, один рецептор связывает одну частицу Путем взаимодей ствия с апо В, -рецепторами из крови удаляется печенью и другими тканями около 75% ЛПНП. Взаимодействие ЛПНП с апо В, происходит в области специальных углублений мембраны — окай мленных ямках, в которых под влиянием особого белка проис ходит концентрация рецепторов. Образуется комплекс тор. После проникновения этого комплекса внутрь клетки апо В, -рецепторы возвращаются в плазматическую мембрану и встраиваются в нее. Рецептор живет около суток и за это время совершает до циклов. ЛПНП подвергаются внутри клетки гидролизу ферментами зосом, белок частиц расщепляется до аминокислот, холестерин до свободного холестерина и жирных кислот, расщепляются также и Освободившийся холестерин остается в клетке и выполняет следу ющие функции:

• угнетает активность и синтез — ключевого фермента синтеза холестерина, вследствие чего подавляется синтез собственного холестерина в клетке, что особенно важно при из бытке внутриклеточного холестерина;

• ингибирует синтез рецепторов к ЛПНП;

• стимулирует холестерина, увеличивая активность фермента — Между уровнем внутриклеточного холестерина, активностью ГМГ и синтезом рецепторов к ЛПНП существует обратная зависимость. При недостатке холестерина в клетке активируется син тез рецепторов к ЛПНП (это обеспечивает поступление холестерина в клетку извне), и увеличивается активность фермента ГМГ-КоА-ре (это повышает синтез собственного холестерина в клетке). При избытке холестерина в клетке складываются противоположные отно шения. Таким образом регулируется содержание внутриклеточного холестерина. Ген, кодирующий синтез рецепторов к ЛПНП, распола гается в 19-й хромосоме. При дефектах этого гена развивается Па-тип с накоплением в крови ЛПНП и (семейная при этом рано развива ются атеросклероз и ИБС.

Второй путь катаболизма ЛПНП — окисление ЛПНП.

Этот вид катаболизма ЛПНП осуществляется при атеросклерозе. ЛПНП, окислению, называются Они образуются при участии клеток, моноцитов, макрофагов. Модифицированные ЛПНП слабо распознаются апо В, -рецепторами, но хорошо распоз наются и активно захватываются макрофагов.

В последующем такие макрофаги перегружаются холестерином и превращаются в пенистые клетки — компонент атеро бляшек.

22 болезней сердца и сосудов (а) Липопротеин (а) был обнаружен впервые норвежским ученым в 1963 г. с помощью иммунологического метода как новый антиген плазмы крови. Липопротеин (а) относится к апо В-содержащим ли попротеинам, одновременно он является липопротеином, богатым холестерином. По своим физико-химическим свойствам он близок к но отличается от них дополнительным протеином — апо (а).

Этот белок не обнаруживается больше ни в одном из классов ротеинов и имеет большую степень сходства с Точное место синтеза и физиологическая роль липопротеина (а) пока не установлены. Предполагается, что он синтезируется в печени.

Основные физико-химические свойства и состав (а) представлены в табл. 6.

Табл. 6. Свойства и состав липопротеина (а) Величина Плотность 085 г/мл Диаметр частиц 21 5 нм Химический состав • белок 27% • 65% • углеводы 8% • спектр • холестерин 59% • холестерин 14% • 14% апо апо (а) Пути катаболизма липопротеина (а) не установлены. Предполагает ся, что Липопротеин (а) взаимодействует с ЛПНП-рецепторами, кон курируя с ЛПНП (это показано в исследованиях Steyrer и Kostner на культуре фибробластов в 1990 г.). Кроме того, установлено, что липоп ротеин (а) подвергается окислению как и ЛПНП.

Предельной концентрацией липопротеина (а) в крови здорового человека является Более высокий уровень всегда ассо циируется с развитием атеросклероза и болезни сердца.

В этом заключается патологическая роль липопротеина Установ лено, что ЛП (а) значительно стимулирует пролиферацию клеток артерий, что является важнейшим этапом развития атеросклероза. Кроме того, ЛП (а) конкурентно связывается с плазми ногеном за места связывания на фибрине, т.е. фибрино лиз, что также способствует атерогенезу.

Повышенная концентрация липопротеина (а) в крови обычно со четается с высоким уровнем липопротеинов низкой плотности Атеросклероз богатые высокой плотности Липопротеины высокой плотности являются комплексами, содержащими наибольшее количество и белка и обладающими эффектом. На долю ЛПВП приходится около общего крови. Основ ными апопротеинами ЛПВП являются апопротеины A-I и (они составляют 90% всего количества белка), апопротеины C-I, С III представлены в небольшом количестве (всего 5% от общего коли чества белка липопротеинов этого класса).

В зависимости от плотности частиц, ЛПВП подразделяются на подклассы: и ЛПОВП очень высокой плотности). Подклассы и вместе составляют около 90% всех липопротеинов высокой плотности. Подкласс ЛПОВП со держится в крови в очень малом количестве и недостаточно изучен. В последние годы с помощью метода аналитического ультрацентрифу гирования в подклассе выделены 2 и а с использованием метода электрофореза в градиенте геля с автоматизированной выделены три подфракции За, Зс.

Наибольшее содержание белка и наименьшее холестерина выявле но в ЛПОВП.

Синтез липопротеинов высокой плотности осуществляется двумя основными путями:

образование в гепатоцитах, клетках тонкой кишки (энтероци тах) предшественников ЛПВП с последующим превращением их в «зрелые» ЛПВП в кровотоке;

2) в токе крови в процессе катаболизма богатых ми липопротеинов липопротеинов очень низкой плотности).

1-й путь синтеза ЛПВП В гепатоцитах и, в меньшей степени, в клетках тонкой кишки — синтезируется начальная (насцен тная форма) ЛПВП в виде диска. Этот предшественник ЛПВП содер жит холестерин, апо и А. Далее он поступает в кро воток, присоединяет к себе апо С и апо А от других липопротеинов и тканей, кроме печени, а также свободный холестерин от хиломикро нов, ЛПОНП и тканей, и приобретает сферическую форму. Эта транс формация дисков ЛПВП) в сферические частицы проис ходит при обязательном участии фермента Этот фермент присутствует в начальном ЛПВП и активируется своим кофактором апо I. Под влиянием ЛХАТ происходит эстерификация свободного холестерина, формируются В последующем обогащаются посту пающими из ХМ и ЛПОНП, отдают часть холе стерина остаткам хиломикронов и ЛППП и превращаются в холестерина переносятся с помощью особого белка).

24 Диагностика болезней сердца и сосудов В дальнейшем снова превращаются в путем от щепления печеночной располо женной на эндотелии капилляров печени. Часть удаляется из циркуляции печенью при участии рецепторов, распознающих апо A-I.

2-й путь синтеза это образование ЛПВП из нов и богатых Этот процесс происходит в кровотоке. В и ЛПОНП под действием липазы происходит расщепление триглицеридов, что сопровождается значительным уменьшением объема ядра частиц. В последующем из А и продуктов деградации и ЛПОНП формируются ЛПВП.

Физико-химические свойства и состав липопротеинов высокой плотности представлены в 7.

Метаболизм ЛПВП представлен на рис. 5.

Табл. 7. Физико-химические и состав липопротеинов высокой плотности (А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева, 1999) Общая ЛПВП2 лпвпз фракция ЛПВП Плотность, г/мл 1.08-1 125 1.21-1. Диаметр частиц, Молекулярная масса, 86 1. Скорость флотации Sf Химический состав ЛПВП, % • белок холестерин общий 12- • % холестерина 74 81 • • Основные A-I, A-II A-I, A-II ?

A-I, A-II Период полувыведения сут сут Основная функция ЛПВП: обратный транспорт холестерина из периферических печень для дальнейшего катаболизма Основные функции липопротеинов высокой плотности Наиболее существенной функцией ЛПВП является обратный транс порт холестерина из периферических тканей в печень, где он подвер гается дальнейшему катаболизму. Установлено, что ЛПВП активно забирают холестерин из клеток, фибробластов, мак рофагов, и других клеток и липопротеинов и в виде эстерифицированного холестерина переносят его на остатки липопро теинов (см. рис. 5), которые поглощаются Эстерифи холестерин из ЛПВП и липопротеинов захва Атеросклероз ХМ, ЛПОНП Примечания:

ХМ — ЛПОНП — очень низкой плотности ЛППП — липопротеины промежуточной плотности ЛХАТ — ТГЛП — печеночная ХС — свободный холестерин ЭХС — эстерифицированный холестерин ЭХС-ПБ — белок, переносящий эстерифицированный холестерин Рис. 5. Метаболизм ЛПВП (пояснения в тексте).

с помощью или через рецептор-опосредованный Далее холестерин экскретиру ется печенью в составе желчи, как в форме свободного холестерина, так и виде желчных кислот, для синтеза которых используется холес терин. Таким образом, ЛПВП обладают эффектом.

Механизм захвата высокой плотности холестери на из различных клеток окончательно не выяснен. Предполагается наличие в клетках, в том числе и гепатоцитах, рецепторов к ЛПВП.

ЛПВП обладают также второй важной функцией — способностью стабилизировать частицы ЛПНП и задерживать их т.е.

ЛПВП защищают ЛПНП от модификации и, следовательно, оказы вают еще одно дополнительное действие.

Катаболизм ЛПВП окончательно не изучен. Период их полужиз ни составляет около суток. Предполагается, что ЛПВП захватыва ются печенью и почками и там подвергаются 26 Диагностика болезней сердца и сосудов Резюмировать метаболизм можно следующим об разом (Marshall, 1995):

• пищевые нейтральные жиры переносятся в кровь и после соответствующих (см. раздел становятся энергии или способствуют пополнению жировых депо:

• эндогенные триглицериды, синтезированные в печени, транспор тируются к тканям в виде липопротеинов очень низкой плотности и после превращений используются как источник энергии или депонируются;

• холестерин, синтезированный в печени, транспортируется в ткани в составе липопротеинов низкой плотности, которые образуются из ЛПОНП;

холестерин пищи поступает в печень в составе остат ков • высокой плотности захватывают холестерин пери ферических тканей и других липопротеинов, далее свободный хо лестерин превращается в с помощью фер мента ЛХАТ. Эстерифицированный холестерин переносится в рем частицы липопротеинов (хиломикронов, ЛПОНП), которые поглощаются далее холестерин в составе желчи.

и липопротеины В зависимости от участия в развитии атеросклероза липопротеины подразделяются на и неатерогенные. зави сит от размеров, физико-химических свойств, состава и особенностей частиц.

ЛПВП являются самыми мелкими частица ми, они легко проникают в сосудистую стенку и легко ее покидают.

Кроме того, ЛПВП транспортируют холестерин из периферических тканей, в том числе из стенок артерий, в печень с последующим вы делением холестерина в составе желчи (см. выше раздел «Липопротеи ны высокой Таким образом, липопротеины высокой плотности являются ан препятствуют развитию ишемичес болезни сердца.

Богатые и крупные частицы ли попротеинов очень низкой плотности не проникают в артериальную стенку и не являются но при избытке этих липопроте инов может развиваться острый панкреатит.

Наряду с этим, остатки липолиза богатых триглицеридами хи ломикронов и липопротеинов очень низкой плотности — ремнан ты хиломикронов и липопротеины промежуточной плотности, а также мелкие липопротеины очень низкой плотности считаются ате рогенными.

Наиболее атерогенными принято считать липопротеины низкой плотности, особенно фенотип (подкласс) В, т.е. мелкие, плотные Атеросклероз частицы этих липопротеинов У людей, в крови которых преоблада ют мелкие и плотные частицы риск развития ИБС более чем в 3 раза выше, независимо от уровня холестерина ЛПНП (Austin, Breslow, 1988).

Механизм атерогенного эффекта мелких плотных частиц ЛПНП окончательно не изучен. Обсуждаются следующие возможные меха низмы атерогенного влияния фенотипа В ЛПНП.

• мелкие и плотные частицы ЛПНП (фенотип В) по сравнению с крупными и плавучими частицами фенотипа А содержат значи тельно меньшее количество сиаловои кислоты, и это увеличивает способность частиц ЛПНП фенотипа В связываться с протеогли канами стенки артерий;

• мелкие и плотные частицы ЛПНП (фенотип В) имеют низкую чувствительность к В/Е-рецепторам и более длительный период полужизни по сравнению с частицами ЛПНП фенотипа А;

• мелкие и плотные частицы ЛПНП в большей мере подвержены модификации (в частности, перекисному окислению) (Dejager, Chapman, 1993) и значительно стимулируют продукцию тромбоксана, вызывающего повышение агрегации тромбоцитов и спазм артерий.

По данным Austin от 33 до 50% вариабельности размеров и плотности частиц липопротеинов низкой плотности определяется ге нетическими факторами.

низкой плотности (особенно мелкие, плотные час тицы фенотипа В), промежуточной плотности и мел кие очень низкой плотности имеют размеры, позво ляющие им легко проникать в стенку артерий, модифицируются, задерживаются в сосудистой стенке и, таким образом, являются ате являются также липопротеины (а) (см. соответству ющий ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ДИСЛИПИДЕМИИ (ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИИ) — наследственные или при обретенные состояния, характеризующиеся нарушением синтеза, ка таболизма, удаления из циркуляции липопротеинов и липидов, что приводит к нарушению содержания их в крови (снижение или по вышение) или появлению необычных или патологических липоп ротеинов.

Наряду с термином дислипопротеинемия, более широким и охватывающим все нарушения уровня липопротеинов в крови, используется термин гиперлипопротеинемия, отражающий повы шение содержания в крови или нескольких классов ли попротеинов.

28 Диагностика болезней сердца и сосудов Экспертами ВОЗ еще в 1970 г. рекомендована для клинического использования классификация типов гиперлипопротеинемии, пред ложенная Fredrickson и соавт. в 1967 г. Эта классификация широко применяется и в настоящее время, несмотря на некоторые недостатки.

Она представлена в табл. 8.

Табл. 8. Классификация гиперлипопротеинемии (ГЛП) no Fredrickson (ВОЗ) Тип Липопротеины, Содержание Содержание Распростра содержание холестерина которых в крови дов в крови увеличено Хиломикроны tttt Не доказана < 1% На ЛПНП tt 10% ЛПНП и ЛПОНП tt tt 40% +++ < III tt ttt IV ЛПОНП норма или t tt + 45% V ЛПОНП и t или tttt 5% хиломикроны Примечания:

ЛПОНП — очень низкой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности.

ЛППП — липопротеины промежуточной t — повышенние показателя стрелок отмечает степень повы шения).

+ — атерогенность (количество плюсов отражает степень Классификация по Fredrickson имеет определен ные недостатки. В частности, специалисты, занимающиеся патологи ей обмена, подчеркивают, что эта классификация не выде ляет первичные и вторичные гиперлипопротеинемии, генетические дефекты, которые могут быть в основе нарушения обмена инов, и не отражает уровня липопротеинов высокой плотности.

С клинической точки зрения целесообразно выделять первичные и вторичные гиперлипопротеинемии.

Первичные — это специфические первичные гиперлипопротеине мии, имеющие генетическую природу. Вторичные гиперлипопротеине мии обусловлены какими-либо заболеваниями, и реже — приемом некоторых лекарственных препаратов.

Первичные гиперлипопротеинемии Первичные гиперлипопротеинемии можно классифицировать сле дующим образом (табл. 9).

Семейная Семейная гиперхолестеринемия — забо левание, обусловленное дефектом гена, кодирующего синтез, структуру Табл. 9. Классификация первичных гиперлипопротеинемий (Ginsberg, Goldberg, 1998, с изм.) фенотип Класс липопротеинов, Тип Содержание липидов в плазме содержание которых гиперлипопротеинемий крови, увеличено 1 Изолированная гиперхолестеринемия • Семейная гиперхолестеринемия • гетерозиготная ЛПНП На Общий холестерин • гомозиготная ЛПНП На Общий холестерин > • Семейный апо ЛПНП На Общий холестерин у гетерозигот • Полигенная гиперхолестеринемия ЛПНП Общий холестерин 6 • Семейная* ЛП ЛПНП, На 2. Изолированная гипертриглицеридемия • Семейная гипертриглицеридемия ЛПОНП IV Триглицериды 2 • Семейный дефицит липазы Хиломикроны Триглицериды > 8 I, V • Семейный дефицит апо Хиломикроны I, V Триглицериды > 8 3 Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия • ЛПОНП, ЛПНП Триглицериды Общий холестерин • ЛПОНП, ЛППП, III Триглицериды ЛПНП-норм Общий холестерин Примечания:

* Включение семейной ЛП в группу изолированной гиперхолестеринемии в определенной мере о условно, т.к. при этом типе гиперлипопротеинемий может наблюдаться (не всегда) и гипертриглицеридемия. Окончательно место (а)-гиперлипопротеинемии в классификации не определено, возможно, ее следует рассматривать совершенно обо собленно.

30 Диагностика болезней сердца и сосудов и функцию рецептора к В/Е и, следовательно, к ЛПНП Сейчас известно более 300 различных мутаций в области этого гена, которые подразделяются на 5 классов. Мутации первого класса приводят к пониженной концентрации рецептора в клетках пациента;

мутации второго класса вызывают замедление транспорта белка из места синтеза го к мембране клетки;

мутации третьего класса обуслов ливают снижение способности рецептора связывать ЛПНП;

мутации четвертого класса вызывают нарушение проникновения внутрь клетки ЛПНП, связанного с рецептором;

при мутации пятого класса наблюдается образование укороченного белка ЛПНП-рецептора, ко торый неспособен освобождать лиганд внутри клетки, что приводит к деградации рецептора.

Различают две формы семейной гетерози готную и гомозиготную.

Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречает ся с частотой 1 случай на человек в общей популяции, при этом функционально полноценными является только половина ЛПНП-рецепторов. Основные проявления гетерозиготной формы следующие:

• сухожилий (ахиллова сухожилия, а также области раз гибателей кисти);

• отложение по краю радужной оболочки в виде сероватого кольца;

• раннее развитие атеросклероза коронарных артерий и ИБС в воз расте лет;

• (с момента рождения), уровень холестерина в крови повышается до ммоль/л;

• тип гиперлипопротеинемии.

Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречается с частотой 1 случай на млн. человек. При этой форме заболева ния практически полностью отсутствуют или не функционируют.

Основные признаки заболевания следующие:

• ксантоматоз сухожилий;

• появление эруптивных на ягодицах, локтях, коленях, сли зистой оболочке полости рта;

• отложение липидов на краю радужной оболочки наблюдается в возрасте до 30 лет;

• очень раннее развитие атеросклероза и ИБС (в возрасте до 20 лет, иногда даже в первые годы • резко выраженная гиперхолестеринемия (содержание холестерина в крови обычно превышает • гиперлипопротеинемия Па типа.

Пациенты с гомозиготной формой гиперхолестеринемии умира ют, как правило, рано, в возрасте до 30 лет от ишемической болезни сердца.

Атеросклероз Семейный дефект Семейный дефект апопротеина генетическое заболевание, уменьшением сродства к рецепторам В/Е (рецепторам к и Характер дефекта заключается в точечной мутации гена, кодирующего синтез рецепторов В/Е, вследствие чего в положении 3500 происходит заме на аргинина на глютамин.

Клиническая дефекта апопротеина сходна с кли никой семейной У пациентов с этим заболе ванием рано развиваются атеросклероз артерий различной локализа ции и ИБС. Этому способствуют также увеличение периода полу жизни ЛПНП и более выраженная их способность к модификации по сравнению с пациентами, не имеющими этого генетического де фекта апопротеина В отличие от семейной гиперхолестерине мии, при дефекте апопротеина обычно нет сухожильных том. колеблется в пределах ммоль/л, выявляется Па тип гиперхолестеринемии.

Полигенная Полигенная гиперхолестеринемия — это форма гиперхолестери немии, обусловленная действием дефектных белков не скольких генов и дополнительным влиянием некоторых внешних факторов (употребление обильной жирной пищи с большим содер жанием холестерина и насыщенных животных жиров, гиподина мия). Эта форма гиперхолестеринемии считается наиболее распрос траненной.

Основные проявления полигенной гиперхолестеринемии:

• раннее развитие атеросклероза артерий, в том числе ИБС;

• отложение по краю радужной оболочки;

• отсутствие ксантом;

• повышение содержания в крови холестерина, чаще в пределах 6.5— 9.0 ммоль/л;

• гиперлипопротеинемия Па типа;

• частое обнаружение гиперхолестеринемии среди членов семьи па циента.

В последние годы появились сообщения, что в патогенезе поли генной гиперхолестеринемии может иметь значение патология генов, ответственных за синтез холестерина и желчных кислот (Ginsberg, Goldberg, 1998).

Семейная Семейная ЛП характеризуется высоким содержанием в крови (а), что обычно сопровождается повышени ем уровня ЛПНП и холестерина, а также развитием Па типа Высокий уровень в крови ЛП (а) всегда коррелирует с высоким риском развития ИБС.

32 Диагностика болезней сердца и сосудов Семейная гипертриглицеридемия — забо левание, характеризующееся повышением содержания триглицери дов в крови. Лежащие в основе этого заболевания мутации генов не идентифицированы. Патогенез болезни заключается, с одной сторо ны, в снижении катаболизма богатых триглицери дами, с другой — в гиперпродукции Семейная гипертриг лицеридемия встречается с частотой 1 случай на 300 человек в попу ляции и характеризуется высоким содержанием в крови триглицеридов ммоль/л), гиперлипопротеинемией IV типа в крови количества ЛПОНП). Заболевание обычно протекает без вы раженных клинических проявлений, хотя у многих больных наблю даются признаки атеросклероза периферических артерий. Однако он развивается медленно, степень риска раннего развития ИБС не вы сока. Тем не менее, Carlson (1979) доказал высокую степень риска развития ИБС при семейной гипертриглицеридемии.

При семейной гипертриглицеридемии могут формироваться мел кие и плотные частицы ЛПОНП, являющиеся Нередко у больных обнаруживаются увеличенные в размерах частицы ЛПОНП, которые не могут проникать в стенку артерий и не Указан ные особенности семейной гипертриглицеридемии объясняют различ ную степень риска раннего развития ИБС у различных больных. Для семейной гипертриглицеридемии не характерен ксантоматоз, но может наблюдаться отложение по краю радужной оболочки.

Семейный дефицит липопротеиновой липазы Семейный дефицит липопротеиновой липазы — ное заболевание, характеризующееся снижением активности или пол ным отсутствием липопротеиновой липазы, вследствие чего наблюда ется очень высокий уровень триглицеридов в крови. Заболевание встре чается редко. Манифестация семейного дефицита липопротеиновой липазы начинается уже в самом раннем возрасте и включает:

• внезапные абдоминальной боли, без четкой локализации, но нередко опоясывающего характера;

• часто рецидивирующий панкреатит с выраженной клинической симптоматикой;

• эруптивные • • • инфильтрацию костей пенистыми клетками;

• отложение в сетчатке (при резко выраженной • высокий уровень триглицеридов в крови (> 8. • гиперлипопротеинемию I или V типов;

• появление обусловленного слоя над плазмы после 12-часового хранения ее в холо дильнике при t° = + С.

Атеросклероз Как указывалось ранее, и — харак терные признаки заболевания. При недостаточности липопротеино вой липазы печени и селезенки перегружаются клетки системы этих органов начи нают интенсивно захватывать из крови, и это приводит к увеличению печени и селезенки.

Развитие панкреатита обусловлено тем, что поджелудочная железа определенное количество липазы в капилляры наряду с сек рецией в кишку. Под влиянием липазы в капиллярах под желудочной железы образуется большое количество продуктов расщеп ления в частности, жирных кислот, которые могут под вергаться окислению с выделением свободных радикалов, обладающих и действием.

Семейный дефицит апопротеина Семейный дефицит апопротеина С-П— за болевание, в основе которого лежит снижение активности новой липазы в связи с дефицитом апопротеина С-П. Как указывалось ранее, С-П является активатором липа зы. В связи с функциональным дефицитом липопротеиновой липазы резко нарушается гидролиз и Симптоматика семейного дефицита апопротеина С-П аналогична проявлениям семей ного дефицита липопротеиновой липазы: рецидивирующий панкреа тит, эруптивные высокий уровень триг лицеридов в крови (> С помощью метода реза выявляется отсутствие или резко выраженный дефицит апопротеина С-П. У гетерозиготных пациентов содержание апопротеина С-П в кро ви снижено менее значительно (всего лишь и клиника заболевания менее выражена, а в некоторых случаях может отсутство вать, но уровень триглицеридов в крови умеренно снижен.

Электрофорез липопротеинов в геле выявляет I или V тип при семейном дефиците апопро теина С-П.

Семейная комбинированная Семейная комбинированная гиперлипидемия — врожденное но-доминантное заболевание, характеризующееся выраженным по лиморфизмом липидного спектра у пациентов и их близких род ственников. Точная природа генетического дефекта не известна. Пред полагается наличие мутаций или полиморфизма в области генов, кодирующих синтез липопротеина и апопротеинов A-I, C-III, А IV. Существует также точка зрения, что в основе заболевания лежит гиперпродукция апопротеина Примерная частота заболева ния — 1 случай на 100 человек.

Характерно разнообразие нарушений липидного у одних пациентов выявляется Па тип гиперлипопротеинемии с изолированной у других — тип с повышением содержания 34 Диагностика болезней сердца и сосудов в холестерина и у многих больных развивает ся IV типа с изолированной гипертриглице Такой же полиморфизм характерен и для родственников больных, т.е. в одной и той же семье наблюдаются различные типы Тип гаперлипопротеинемии может изменять ся в течение жизни больного Содержание холестерина в крови больных колеблется от 6.5 до ммоль/л, а уровень триглицеридов — от 2.8 до 8.5 ммоль/л.

Заболевание предрасполагает к раннему развитию ИБС;

от се мейной гиперхолестеринемии отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий.

Семейная дисбеталипопротеинемия гиперлипопротеи немия, гиперлипопротеинемия III типа) — редкое генетическое заболе вание, передающееся путем, характеризующе еся III типа, обусловленное нарушением ка таболизма и ЛПОНП. Заболевание встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. В основе заболевания лежит мутация гена, контролирующего синтез Е, что приводит к появлению формы апо (апо Е2). Как известно, апопротеин обус ловливает связывание (остаточных) частиц, образующихся при катаболизме хиломикронов и ЛПОНП с апо и апо печени. Нормальный фенотип апо — это апо ЕЗ.

форма апо (апо Е2) слабо взаимодействует с указан ными рецепторами, вследствие чего извлечение из крови ремнантных частиц снижается, уровень их в крови возрастает, что приводит к зна чительному повышению в крови содержания холестерина (обычно в пределах ммоль/л) и триглицеридов ммоль/л).

частицы, накапливающиеся при этом заболевании в крови, характеризуются при электрофорезе большей чем обычные ЛПОНП, и получили название -ЛПОНП. Как прави ло, заболевание проявляется у взрослых, развитию клинической сим птоматики часто способствуют злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз.

Основные проявления • линейный складок ладоней и пальцев, появление буг ристых ксантом другой локализации (в различных участках тела);

• распространенный процесс с поражением ко ронарных артерий (что ведет к развитию ИБС), сонных, почечных артерий и артерий нижних конечностей;

• и • гиперлипопротеинемия III типа с повышенным количеством в крови ЛППП и нормальным количеством ЛПНП;

на сыворотки крови определяется широкая (отсю да второе название — болезнь «широкой полосы»), которая обус ловлена избытком ЛППП и хиломикронов;

Атеросклероз • выявление апопротеина — апо Е2;

• величина отношения ХС плазмы > 0.3.

Другие виды первичных Первичная — нарушение обмена липоп ротеинов, характеризующееся снижением концентрации ХС и, следовательно, низким содержанием в крови (ЛПВП). Заболевание обусловлено мутациями гена, кодирующего синтез апопротеина -. Этот ген локализован в хромосоме Кроме того, может обусловлена наследствен ным дефицитом фермента (о роли этого фермента в синтезе -липопротеинов или ЛПВП см. в разделе высокой Дефицит ЛПВП способствует раннему развитию атеросклероза артерий и ИБС. О дефиците ЛПВП можно говорить в том случае, если содержание холестерина ЛПВП в крови у мужчин ниже 0.9 ммоль/л, у женщин — ниже 1.2 ммоль/л.

Обнаружить низкий уровень ЛПВП можно также при анализе ре зультатов крови.

Семейная — врожденное нарушение обмена липопротеинов, характеризующееся повышением содержания в крови ЛПВП. Различают две патогенетические разновидности заболевания. Одна форма характеризуется активацией синтеза апопротеина - и, соот ветственно, ЛПВП. При этой форме никаких клинических патологических симптомов не выявляется. Ус тановлено, что при этой форме гиперальфалипопротеинемии значи тельно увеличивается продолжительность жизни (возможно, потому, что не развивается поэтому первый вариант гипераль фалипопротеинемии называется еще синдромом долголетия.

Вторая разновидность семейной гиперальфалипопротеинемии обус ловлена наследственным дефицитом белка, переносящего хо лестерина (его роль показана на рис. 5), при этом наиболее значитель но возрастает фракция Увеличение содержания в крови ЛПВП при дефиците белка, переносящего эфиры холестерина, обусловлено также замедлением скорости катаболизма апопротеинов - и Этот тип семейной гиперальфалипопротеинемии сопровождается вы соким уровнем в крови, снижением содержания холе стерина во фракциях ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП.

Клиническая симптоматика при дефиците белка, переносящего эфиры холестерина, скудна. В некоторых случаях может развиваться помутнение роговицы, а у отдельных больных — рано появляются признаки атеросклероза артерий различной локализации и ИБС.

Диагноз семейной гиперальфалипопротеинемии ставится на ос новании определения низкого содержания в крови холестерина ЛПВП, а также уменьшения содержания самой фракции ЛПВП при электрофорезе липопротеинов крови с последующей ей их фракций.

36 Диагностика болезней сердца и Наиболее часто встречающимися первичными (наследственными) являются:

• семейная гаперхолестеринемия (чаще всего гетерозиготная форма);

• полигенная • первичная комбинированная Заподозрить наличие наследственной мож но на основании следующих признаков:

• перенесенный инфаркт миокарда у лиц молодого возраста (осо бенно у женщин);

• наличие признаков поражения артерий раз личной локализации у молодых лиц;

• указание в анамнезе на развитие ИБС у ближайших родственни ков в молодом возрасте.

Рекомендуется проводить тщательное исследование основных по казателей метаболизма липопротеинов у лиц, имеющих вышеуказан ные признаки предрасположенности к первичным Другие редкие варианты генетически обусловленных нарушений метаболизма представлены в табл. 10.

Вторичные дислипопротеинемии Вторичные дислипопротеинемии гиперлипопро теинемии) развиваются при ряде заболеваний и лечении некоторы ми лекарственными препаратами. Наиболее часто гиперлипопротеи немии возникают при сахарном диабете, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, гипотиреозе, ожирении.

Вторичные дислипопротеинемии представлены в табл.

Среди причин вторичных гиперлипопротеинемии особое место занимает сахарный диабет. Атеросклероз очень часто осложняет са харный диабет, в первую очередь сахарный диабет 2 типа. ИБС является одной из главных причин смертности больных сахарным диабетом. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у боль ных сахарным диабетом 2 типа в раза выше, чем в общей по пуляции.

Нарушение обмена при сахарном диабете характеризу ется следующими особенностями:

• • низкий уровень ХС ЛПВП;

• гиперхолестеринемия;

• увеличение содержания в крови количества мелких частиц ЛПНП фенотипа В, которые модифицируются (подвергаются окислению, пероксидации, и резко нарушают функцию эн дотелия.

Особенностями нарушения липидного обмена при патологии по чек является развитие выраженной при нефро тическом синдроме и при хронической по чечной недостаточности.

Табл. 10. Редкие генетические нарушения метаболизма липидов (Ginsberg, Goldberg, 1998) Заболевание Возраст, в котором Характер Основные клинические Патогенез появляется клиника нарушений в плазме проявления В раннем детстве Очень низкие уровни Нарушение Дефект синтеза или секреции холестерина и триглицери- атаксия, нейропатия, апопротеина В приводит к снижению теинемия дов пигментный ретинит, уровня или отсутствию нов, ЛПОНП и ЛПНП в плазме болезнь В детстве Низкий уровень холестери- Увеличение миндалин, Нарушение захвата и/или удаление на, содержание триглицери- поражение роговицы, макрофагами холестерина, дов нормальное или рецидивирующая лолиней- увеличение клиренса незначительно повышено Дефицит Взрослые люди в Вариабельный уровень Помутнение роговицы, Снижение активности лецитинхолес молодом возрасте общего холестерина плазмы гемолитическая анемия, в плазме с заметным снижением почечная недостаточность, ведет к накоплению неэстерифици «рыбьего глаза») раннее развитие атероскле- рованного холестерина в плазме и холестерина, повышенный роза тканях уровень наруше ние структуры всех Церебрально- В молодом возрасте Нет Прогрессирующая мозжечко- Дефект синтеза первичных желчных сухожильный вая атаксия, деменция, кислот в печени ведет к увеличению парез спинного мозга, синтеза в печени холестерина и снижение интеллекта, которые накапливают ксантоматоз, катаракта ся в головном мозге, сухожилиях и других тканях В детском возрасте Повышенные уровни Ксантоматоз сухожилий Увеличение всасывания в кишечни в плазме, ке пищевого холестерина, повышенный или нормаль- ситостерола и других растительных ный уровень холестерина, стеролов с в плазме и нормальный уровень сухожилиях 38 Диагностика болезней сердца и Табл. 11. Причины вторичных (Ginsberg, Goldberg, 1998) Гипотиреоз Неврогенная анорексия Лекарственные средства: прогестерон, путей синдром Ожирение Сепсис Сахарный диабет Беременность Хроническая почечная Острый гепатит недостаточность Системная красная волчанка гаммапатия:

Болезни накопления множественная гликогена Лекарственные средства: эстрогены;

Алкоголь изотретиноин;

смолы, связывающие желчные кислоты;

тиазиды анастомоз Стресс Нарушение всасывания в тонкой кишке СПИЦ Туберкулез Пониженное питание Моноклональная гаммапатия заболевания Хронические заболевания печени Снижение Недостаточное питание Курение Ожирение Анаболические стероиды Гипотиреоз чаще всего характеризуется развитием ринемии и, соответственно, На типа гиперлипопротеинемии, но довольно часто могут развиваться также Гипертриглицеридемия и тип гиперлипопротеинемии.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА Структура нормальных артерий Стенка нормальной артерии имеет трехслойную структуру. Внут ренний слой — интима — представляет собой монослой клеток, примыкающих непосредственно к мембране.

Средний (мышечный) слой артериальной стенки, располагается не посредственно под эндотелием и внутренней эластической мембра ной, далее следует — наружная оболочка артерий.

Атеросклероз Внутренний слой (интима) состоит из непрерывного пласта эндо телия толщиной в одну клетку и пространства.

располагаются на мембране, которая содержит коллагеновые волокна. По мере старения человека в ба зальной мембране увеличивается количество коллагена, эластичес ких волокон.

В норме довольно плотно прилежат друг к другу и образуют своеобразный барьер, препятствующий проникновению в сосудистую стенку различных веществ из крови. Однако нужные для нормального функционирования сосуда вещества благодаря на личию особых транспортных и механизмов поступают из крови, причем не через промежутки.

клетки создают поверхность, непосредственно контактирующую с клетками крови. Эндотелий постоянно подверга ется давлению крови и воздействию самого тока крови. В норме ток крови патологических условиях он становится турбулентным, и это существенно влияет на состояние мембран клеток, их проницаемость и внутриклеточ ный метаболизм. Эндотелий чрезвычайно гетерогенен в структурном и функциональном отношении. Функции эндотелиальных клеток сложны и многогранны.

Наиболее важными и имеющими отношение к механизмам раз вития атеросклероза можно считать следующие функции:

• выполняемая многочисленными ре цепторами, расположенными на поверхности и воспринимающими различные химические агенты, сигналы, механические факторы, имеющие отношение к функци онированию всех слоев артерии. Сюда же следует отнести и спо собность эндотелия фиксировать на своей поверхности различные гуморальные факторы;

• продукция и веществ;

• участие в процессах адгезии, агрегации тромбоцитов, свертыва нии крови и обеспечении потенциала нор мально функционирующего внутреннего слоя артерии;

• иммунологическая.

Эндотелий принимает активное участие в регуляции тонуса сосу дов. Эндотелий продуцирует факторы: азота оксид сосудорасширяющий фактор), фак тор гиперполяризации, пептид С Эти вещества активно расширяют сосуды и, кроме того, оказывают действие.

Наряду с этим, в эндотелии продуцируются вещества, оказыва ющие сильное сосудосуживающее действие: простаглан супероксид-анион, (вырабатыва ется также тромбоцитами). Кроме того, в эндотелиальных клетках присутствует ангиотензинпревращающий фермент, под влиянием которого на поверхности эндотелия происходит превращение 40 Диагностика болезней сердца и сосудов в — мощное сосудосуживающее ве щество. Названные выше вещества обладают также способностью повышать агрегацию тромбоцитов.

Подробно о роли эндотелия в регуляции артериального тонуса см.

в главе «Артериальная Эндотелий играет огромную роль в гемостазе, так как продуциру ет вещества, обладающие как и свойствами, так и и эффектами (рис. 6).

Эндотелиоцит Механизмы механизмы свертывания крови Тканевой активатор Ингибитор активатора плазминогена Тканевой фактор Фактор фон Простациклин Рис. 6. и свойства эндотелия (Libby, 2001, с Нормально функционирующий эндотелий препятствует сверты ванию крови и активации агрегации тромбоцитов, обеспечивая тем самым свободный ток крови по сосудам. и эффекты обеспечиваются продукцией эндотелием сле дующих веществ:

• являющегося наиболее сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, действующим через увели чение содержания обладает и активностью;

• азота оксида, не только агрегацию, но и адгезию тромбоцитов, активируя в них растворимую азота оксид обладает также эффектом;

• ингибитора пути тканевого блокирующего фак торы свертывания Ха и Атеросклероз • тканевого активатора захватывают циркулирующий в крови и превращают его в который более эффективно превращается в плаз мин под действием тканевого активатора, синтезируемого эндо телием и присутствующего в высоких концентрациях на его поверхности);

• связывает тромбин и лишает его свойств, комплекс тромбомодулин — тромбин ак тивирует протеин С, который в свою очередь вместе с протеином S инактивирует факторы Va и Villa);

• гепарасульфата и аналогов гепарина, которые значительно изме няют структуру антитромбина — III и повышают его способность тромбин и факторы свертывания Ха, и Наряду с этим эндотелиоциты вырабатывают также вещества, об ладающие и эффектами:

• фактор (способствует адгезии тромбоцитов к эндо телию, связываясь с рецепторами тромбоцитов GP и GP стабилизирует молекулу антигемофильного фактора С и препятствует быстрому его выведению из кровотока) — подробно о факторе Виллебранда см. в разделе «Физиологичес кие основы гемостаза»;

• тканевой • ингибитор активатора плазминогена;

• (вырабатывается также тромбоцитами) — регацию тромбоцитов;

• факторы свертывания V и XI (предполагается, что они синтезиру ются не только печенью, но и • фактор активации тромбоцитов;

• (вызывает спазм сосудов и повышает агрегацию тром боцитов).

Кроме того, эндотелиоциты связывают факторы Va, Ха и, возможно, активируют путем протеолиза фактор XII.

Эндотелиоциты играют также важную роль в осуществлении кле точных форм иммунного ответа через представление антигена фоцитам и путем привлечения клеток, участвующих в воспалитель ном ответе (Butcher, Picker, 1996).

Средний слой (мышечный) — располагается под эндотелием, меж ду внутренней и наружной эластической мембранами.

Обе мембраны состоят из эластических волокон, они и имеют большое количество каналов, через которые могут проникать различные вещества.

Средний слой состоит из клеток. В артериях эластического типа слои гладкомышечных клеток чередуются с элас тическими волокнами, и образуются своеобразные сэндвичи — волокна располагаются между эластическими.

В артериях мышечного типа клетки окружены но хорошо организованные 42 Диагностика болезней сердца и сосудов кие слои эластических волокон отсутствуют, в отличие от артерий эластического типа (рис. 7).

Гладкомышечные клетки способны вырабатывать коллаген в боль ших количествах, растворимый и нерастворимый эластин, эластичес кие волокна, Гладкомышечные клетки в определенных условиях могут стать основным источником соединительной ткани в стенке сосуда. Гладкомышечные клетки чрезвычайно активны;

облада ют способностью, глюкозу путем аэробного и анаэробного гликолиза. В то же время, в клетках происходят процессы, они содержат ферменты Субэндотелиальная соединительная ткань Внутренний эластический слой Интима Наружная эластическая пластинка Средний слой Артерия эластического типа Артерия мышечного типа Рис. 7. Структура артерий.

Атеросклероз Наружный слой (tunica adventitia) — поверхностный слой (оболоч ка) артерии, который располагается сразу за наружной эластической мембраной. состоит из большого количества и эластических волокон, фибробластов. В расположе ны также сосуды (vasa и нервные волокна.

Механизмы развития атеросклероза и его морфологические проявления В настоящее время нет единой теории патогенеза, которая объе диняла бы все механизмы развития атеросклероза. Существует боль ше 10 теорий, каждая из которых детально обосновывает ведущую роль, как правило, какого-либо одного фактора. Наиболее значи тельными можно считать следующие теории. Прежде всего, это ли теория (1913), согласно которой атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерий экзогенного (пищевого) холестерина. В последующем Н. Н. Аничков и С. С. Халатов (1946) сформулировали инфильтра теорию патогенеза, согласно которой в раз витии заболевания большую роль играет не только (и не столько) пищевой, но и эндогенный холестерин, а также взаимоотношения и нарушения регулирующего влияния нейроэн механизмов.

(1946) развил и усовершенствовал теорию Рокитанского, согласно которой вначале образуется пристеночный тромб, а далее формируется бляшка, и эти про цессы взаимосвязаны.

Академик И. В. Давыдовский считал атеросклероз не забо леванием, а возрастным явлением», при котором наступают атрофия, деструкция, пониженный метаболизм тканей ар терий и резкое повышение проницаемости стенки артерий для круп номолекулярных белков плазмы. По мнению И. В. Давыдовского, ате росклероз является отражением процессов старения организма.

Ross и Harker предложили рассматривать атеросклероз как воспалительное заболевание с нарушением проницаемости и повреж дением эндотелия в ответ на разнообразные метаболические, механи ческие, химические или инфекционные повреждения. В настоящее время действительно есть основания считать, что в кой бляшке развивается воспалительный процесс, од ним из факторов, влияющих на эволюцию про цесса. Сейчас широко обсуждается также роль инфекционных агентов в развитии атеросклероза.

Весьма популярными являются иммунологическая концепция раз вития атеросклероза, генетическая теории.

Согласно иммунологической концепции, повреждение эндотелия сосудов и развитие атеросклеротического процесса обусловлено взаи модействием компонентов обмена и иммунных факторов.

44 Диагностика болезней сердца и сосудов теория рассматривает развитие атеросклероза как ре зультат резко выраженной активации процессов окисле ния в стенке артерий и агрессивного воздействия продуктов окисления.

гипотеза предполагает, что атерогенез — это свое образный процесс развивающийся под воздействием ми тогенов, а атерома — это доброкачественная опухоль.

Огромную в развитии атеросклероза играют также генетичес кие факторы.

Каждая из указанных теорий имеет определенные клинические подтверждения и научное обоснование, но ни одна из них не являет ся всеобъемлющей и не может как монотеория объяснить все меха низмы развития атеросклероза. Правильнее было бы считать, что ком плексное воздействие патогенетических факторов, отраженных в этих концепциях, вызывает развитие атеросклероза, и эта точка зрения бу дет изложена далее.

В 1995 г. Стэри предложил классификацию типов атероск поражений, которые можно рассматривать как стадии развития атеромы. Эта классификация признана большинством кар диологов мира (табл. 12).

Табл. Классификация типов (стадий) поражений 1995) Типы (стадии) характеристика Тип I — начальные Изменения в эндотелии, наличие отдельных пенистых поражения Тип II — полоски Скопление пенистых клеток и (из клеток) происхождения, перегруженных и образующих липидные пятна и липидные полоски Тип III — переходные Сходен со типом, но в отличие от него, появляются поражения внеклеточные липидные депозиты Тип IV — атерома Атерома со сформировавшимся ядром Тип — имеет липидное ядро и фиброзную «покрышку» Тип VI — осложненная Разрывы бляшки, кровоизлияния в бляшку, фиброатерома тромбозы Начальные этапы (стадии) развития атеросклероза Внеклеточная аккумуляция липидов в интиме артерий и их модификация поражение артерий начинается с накопления малых частиц, богатых холестерином в интиме артерий (рис. Аккумуляция липопротеиновых частиц обус Атеросклероз клеток ЛПНП О Моноциты Л О О Макрофаг V Эндотелий сосуда Внутренняя эластическая пластинка Миграция гладкомышечных клеток Рис. 8. Схема развития бляшки.

с одной стороны, повышенной проницаемостью эндотелия, с другой стороны, связыванием липопротеиновых частиц с компо нентами прежде всего с молекулами одного из протеогликанов — Чем обусловлено проникновение липопротеинов в интиму арте рий? В настоящее время наиболее популярной является теория, кото рая рассматривает развитие атеросклероза, по крайней мере, первона чальные его этапы, как реакцию на повреждение эндотелия. При этом термин повреждение предполагает не механическую травму эндоте лия, а его дисфункцию, проявляющуюся повышением проницаемос ти и адгезивности, увеличением секреции и сосудо суживающих веществ.

Факторами, вызывающими дисфункцию эндотелия артерий, мо гут артериальная гипертензия;

изменения гемодинамики (гид равлический удар потока крови по слою в местах бифуркации, изгибов, сужений, ветвлений артерий);

значительное увеличение содержания в крови липопротеинов, богатых холестери ном;

курение, гипоксия и гипоксемия различного генеза;

высокий уровень в крови обладающего высокой вирусная инфекция и др.

Вышеуказанные и, возможно, другие, пока неизвестные факторы приводят к разрыхлению и истончению защитного гликокаликса на 46 Диагностика болезней сердца и сосудов поверхности клеток, расширению щелей, отеку слоя интимы, разъединению его клеток и волокнистых структур.

В норме промежутки очень узки и непрони цаемы для липопротеинов. Однако под влиянием поступления в кровь веществ — катехоламинов, II, серотони на, и других, а также под воздействием выраженной ги межэндотелиальные промежутки раскрываются, и частицы ЛПНП проникают в интиму артерий.

частицы, проникшие в про странство интимы и связанные с подвергаются мо дификации (рис. К модифицированным липопротеинам отно сятся ЛП, ЛПНП, аутоиммунные комплексы продукты ограниченного протеолиза ЛП, ЛПНП, комплексы ЛПНП с гли козаминогликанами, агрегированные ЛП. Модификация липопроте инов происходит не только в интиме артерий, но и в крови. Наиболь шее значение в развитии атеросклероза имеют такие, происходящие в интиме разновидности химической модификации ЛПНП, как глико и ЛПНП представляет собой не ферментативное присоединение глюкозы к -аминогруп пе белка. Установлено, что этому виду химической модификации под вержены все классы ЛП, но наиболее значительно — ЛПНП и ЛПВП.

Процесс липопротеинов особенно интенсивно проте кает при сахарном диабете.

Как указывалось выше, гликирование ЛПНП происходит также в плазме крови, и это приводит к нарушению взаимодействия ЛПНП с апо В, -рецепторами клеток, замедлению катаболизма и, следова тельно, к развитию и Гликированию подвергаются в крови также ЛПВП, это, в свою очередь ведет к ускорению катаболизма ЛПВП и развитию Конечные продукты гликирования ЛПНП способствуют развитию атеросклероза. Установлено 1991), что они резко повышают проницаемость эндотелия, увеличивая межэндотелиальные промежут ки, способствуют адгезии на эндотелии клеток крови, активируют хемотаксис моноцитов и макрофагов в стенку артерий, а также проли ферацию клеток.

Пероксидация окисление) липопротеинов низкой плот ности — важнейший развития атеросклероза. В организме по стоянно образуются свободные радикалы и НО, которые вызывают образование гидроперекисей ненасыщенных жирных кис лот, входящих в состав фосфолипидов и эфиров хо лестерина липопротеинов низкой плотности. Эти процессы усилива ются при атеросклерозе. Пероксидация ЛПНП приводит к глубокой их модификации и сопровождается образованием гидроперекисей, Атеросклероз малонового оксистеролов, альдегид ных продуктов. Образовавшиеся гидроперекиси жирных кислот реа гируют также с аминогруппами апопротеинов В ЛПНП.

низкой плотности, подвергшиеся приобретают по вышенное сродство к макрофагов, обладают выраженной кроме продукцию расслабляющего фактора. Все это делает ЛПНП ЛПНП происходит и в циркулирующей крови, а продукты пероксидации повреждают модификации подвергаются также ЛПОНП и ЛП (а), что значитель но повышает этих Развитию процессов пероксидации липопротеинов способствует снижение активности системы (дефицит основного коферола, В этих условиях ЛПНП и другие очень легко вступают в реакции пере окисления.

Окисленные ЛПНП стимулируют продукцию белков для моноцитов.

Скопление лейкоцитов и образование пенистых клеток Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими лейкоцитами — моноцитами (они далее в макрофаги), которые затем захватывают модифицирован ные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки. Согласно данным Hansson и Libby (1996), вместе с моноцитами в интиму также мигри руют и накапливаются в очагах поражения Т Взаимодействию моноцитов и Т-лимфоцитов с клетками и последующему их проникновению в пространство предшествует адгезия этих клеток к поверхности эндотелия. Адгезия происходит при участии специаль ных адгезивных молекул (рис. 8.3) и некоторых В разви тии атеросклероза принимают участие две группы молекул адгезии — и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов.

представляют собой семейство трансмембранных первого типа, на и лей коцитах, и включает Е-селектин и постоянно синтезируется эндотелиоцитами и содер жится также в тромбоцитов. К на поверхности лейкоцитов — моноцитов, лимфоцитов, имеются соот — Именно принимают наибольшее участие в ад гезии лейкоцитов.

Е-селектин в обычных условиях не на эндотелио цитах, но при действии фактора некроза опухоли и начинается его синтез, и он появляется на поверхности для являются 48 Диагностика болезней сердца и сосудов — X, которые расположены преимуще ственно на и в меньшем количестве на моноцитах и — клетках памяти. таким образом, способ ствуют адгезии и скоплению преимущественно лейкоцитов и, главным образом, на стадии раннего развития атеромы.

Наибольшее значение Е-селектин имеет в развитии воспалительного поражения сосудов.

экспрессирован практически на всех лейкоцитах, но не экспрессирован на На поверхности имеются к — cell cell adhesion CD-34;

Sgp 200 p200).

Большую роль в адгезии лейкоцитов к эндотелию играют адге зивные молекулы и относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов.

(vascular cell adhesion molecules, адгезивные молекулы со судистой стенки) продуцируются только клетками.

Эти молекулы взаимодействуют со специфическими ли гандами с (very late antigen-4), расположенными на поверхности моноцитов и Т-лимфоцитов. Молекулы адгезии принимают участие в развитии ранних стадий поражения. входящий в состав окис лительно модифицированных может увеличивать экспрес сию Ламинарный ток крови в нормальных сосудах подавля ет экспрессию VCAM-1, что обусловлено влиянием азота оксида, продуцируемого эндотелием неповрежденных сосудов. Азота оксид ограничивает экспрессию (intercellular adhesion molecules, молекулы межклеточной адгезии) вырабатываются не только эндотелиальными клетками, но и активированными клетками и макрофагами. Эти адгезивные молекулы взаимодействуют с CD la (LFA-1) и integnn расположенными на всех типах лейкоцитов. и фактор некроза опухоли уве личивают экспрессию и Данные о молекулах адге зии суммированы в табл. 13.

Адгезия лейкоцитов к эндотелиоцитам является стадийным про цессом и включает привлечение лейкоцитов к эндотелию из крови и образование слоя лейкоцитов, перекатывание их по поверхности эн дотелия, плотное прилипание лейкоцитов к эндотелию и затем миграцию (т.е. проникновение лейкоцитов в пространство Как указывалось ранее, важнейшими лейкоцитарными клетками, проникающими через промежутки, являются моноциты. Миграция лейкоцитов в пространство происходит под влиянием хемоаттрактантных цитокинов или хемо (Luster, а также под влиянием модифицированных частиц низкой плотности.

Атеросклероз Табл. 13, Молекулы адгезии, принимающие участие в развитии атеросклероза Наименование Источник синтеза Вид клеток, с адгезивных молекул взаимодействуют адгезивные молекулы Эндотелиоциты, · тромбоциты лимфоциты, Эндотелиоциты, Преимущественно только при действии гранулоциты, в меньшей мере — фактора моноциты, опухоли, интерферона (клетки памяти) Все виды Эндотелиоциты cell adhesion PSGL- glycoprotein ligand-1), Sgp 200 (sulfated glycoprotein p200);

dependent cell adhesion (vascular Эндотелиоциты (very late Моноциты, cell adhesion Т-лимфоциты molecules, адгезивные молекулы сосудистой клетки) (intercellular Эндотелиоциты, Все типы adhesion активированные лейкоцитов молекулы макрофаги межклеточной адгезии) В настоящее время известны две группы хемокинов, которые спо собствуют скоплению лейкоцитов на начальных ста диях формирования поражения. Одна группа хемокинов представлена моноцитарным хемоаттрактантным протеи который продуцируется эндотелиоцитами, гладко мышечными клетками и моноцитами в ответ на появление модифи цированных окисленных ЛПНП или под влиянием других стимулов (рис. 8.4). может продуцироваться также клетками под влиянием воспалительных медиаторов.

50 Диагностика болезней сердца и сосудов стимулирует прямую миграцию моноцитов в пространство и вызывает их скопление.

Другая группа может вызывать скоп ление лимфоцитов в формирующихся очагах.

Этими для лимфоцитов являются индуцированный стимулирует гены, кодирующие семейство этих трех Следует подчеркнуть, что процессу адгезии моноцитов в подэпи телиальное пространство ламинарного кро вотока в артериях. Объясняется это следующими обстоятельствами.

Нарушение ламинарного кровотока нарушает экспрессию генов, ко дирующих синтез ферментов и Как активность окисления а под влиянием NO-синтазы образуется вазоди фактор оксид (NO), который наряду с тацией уменьшает образование эндотелием адгезивных молекул Кроме того, азота оксид (NO) подавляет активацию фактора транскрипции (nuclear factor-kappa В, фактор кап па-В), играющего ключевую роль в изменении активности индуци руемых генов Фактор транскрипции локализован в цитоплазме эндотелиоцитов и обеспечивает передачу сигнала из ци топлазмы в ядро клетки. Активация в ра приводит к усиленной экспрессии генов, кодирующих синтез хемоаттрактантного для моноцитов, колониес фактора для макрофагов, ингибитора активатора тканевого 1996). Таким образом, активация фактора NF-kB способствует образованию и увеличению количества адгезивных мо лекул и хемоаттрактантного для моноцитов.

Нарушение ламинарного кровотока в артериях вызывает ние синтеза супероксиддисмутазы, что способствует сохранению вы сокой активности перекисного окисления липидов, продукты которо го оказывают влияние на эндотелий. Наряду с этим, нарушение ламинарного кровотока вызывает нарушение образования в эндотелиоцитах азота оксида (возможно также снижение чувстви тельности сосудов к эффекту азота оксида), что в свою очередь способствует повышению активности фактора NF-kB и увеличению количества адгезивных молекул и хемоаттрактантного для моноцитов (см. рис. 9). Существует также точка зре ния о гиперпродукции азота оксида, что оказывает повреждающее (ци действие на Поступившие и скопившиеся в пространстве интимы моноциты превращаются в макрофаги, которые поглощают модифицированные низкой плотности с помощью скэ (рис. 8.4, 8.5) и превращаются в пенистые клетки.

Атеросклероз Нарушение ламинарного кровотока в артериях Снижение активности Уменьшение образования азота оксида Увеличение активности Увеличение активности фактора перекисного окисления липидов, NF-kB эндотелиоцитов в том числе Увеличение количества адгезивных Повреждение молекул и для моноцитов Примечание: NF-kB — фактор транскрипции каппа-В.

Рис. 9. Влияние нарушений ламинарного кровотока в артериях на адгезию моноцитов к эндотелию.

Дифференциация моноцитов, пролиферация макрофагов и экспрес сия на их поверхности скэвенджер-рецепторов индуцируются моно фактором.

Макрофаги могут связывать и подвергать распаду как неизменен ные так и модифицированные низкой плот ности. ЛПНП захватываются макрофагами с помощью В, -рецепторов, однако при этом не происходит накопления эфиров холестерина в макрофагах. Это объясняется функционированием меха низма своеобразной обратной регуляции. При накоплении в макрофаге избытка холестерина угнетается синтез апо В, -рецепторов, что ведет к уменьшению связывания и захвата новых частиц ЛПНП.

Совсем иначе ведут себя макрофагов. Скэ захватывают модифицированные ЛПНП, но по ступление их в макрофаг не регулируется механизмом отрицательной обратной связи. В макрофагах ЛПНП подвергаются катаболизму, в ре зультате чего в клетке накапливаются свободный холестерин и холестерина. В результате захвата («рецепто рами-мусорщиками») ЛПНП содержание в макрофагах холестерина нарастает прямо пропорционально концентрации ЛПНП в окружаю щей среде. Синтез собственного холестерина в макрофагах снижается, * Этот фактор продуцируется эндотелиоцитами, клетками и макрофагами в очаге поражения. Опре деленную роль в пролиферации моноцитов (макрофагов) играет также ли золецитин окисленных липопротеинов низкой плотности после их захвата макрофагами с помощью скэвенджер-рецепторов.

52 Диагностика болезней сердца и сосудов так же, как и В, -рецепторов. накопление холестерина за счет модифицированных ЛПНП продолжается, макрофаг перегружает ся холестерином, как свободным так и в виде Перегруженные макрофаги превращаются в пенистые клетки. Таким образом, именно модифици рованные являются Кроме рецепторов к апо и макрофаги имеют на своей поверхности также рецепторы к и ЛПОНП.

Нагружаясь липидами, макрофаги могут участвовать в выведении аккумулированных в очаге развивающегося атероск поражения.

Однако при выраженной и накоплении в стенке артерий эта функция макрофагов резко снижается.

Пенистые клетки, т.е. макрофаги, перегруженные липидами, в боль шинстве своем остаются в интиме артерий и погибают, подвергаются — запрограммированной клеточной смерти. При этом проис ходит выделение накопленных в пенистых клетках эфиров холестери на, холестерина и кристаллов моногидрата хо лестерина. Эти процессы приводят к очаговым скоплениям холестери на в интиме артерий и создают предпосылки для развития пятен, затем липидных полосок и в последующем бляшек. Пенистые клетки являются также источником ряда и молекул, таких как супероксидный анион кислорода и имеющих значение в развитии и атеросклеротических поражений.

Дальнейшая эволюция поражения Миграция в интиму и пролиферация клеток, накопление в них липидов Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характери зуется миграцией в интиму гладкомышечных клеток и их пролифера цией (рис. 8.6).

В норме клетки располагаются в tunica media (сред ней оболочке артерий) и выполняют сократительную функцию. Гладко мышечные клетки мигрируют в интиму под влиянием которые продуцируются макрофагами, интимы артерий в ответ на появление в ней липоп ротеинов низкой плотности. Наибольшее значение для миграции гладко мышечных клеток в интиму артерий имеет фактор рос та growth factor, PDGF), который не только тромбоцитами (они также могут проникать в интиму из крови), но и клетками, макрофагами. PDGF является не только но и митогеном для гладкомы шечных клеток. Далее мигрировавшие в интиму гладкомышечные клетки интенсивно под влиянием фактора роста фибробластов Атеросклероз и, фактора некроза опухоли- и Фактор роста growth factor, FGF) продуциру ется макрофагами, клетками, FGF стимулирует пролиферацию не только гладкомышечных клеток, но также профибробластов и После миграции в интиму и пролиферации клетки претерпевают ряд определенных изменений и приобретают новые свой ства. Во-первых, они начинают продуцировать коллаген, эластин, т.е. соединительно-тканную основу будущей ате бляшки. Во-вторых, гладкомышечные клетки при обретают способность к нерегулируемому захвату модифицированных без участия апо (эти рецепторы имеются на поверхности клеток), путем прямого что приводит к накоплению в них эфиров холестерина.

гладкомышечные клетки не имеют. Перегруженные гладкомышечные клетки трансформируются в т.е. фактически превращаются в пенистые клет ки миоцитарного происхождения.

Гладкомышечные клетки ряд биологически активных веществ — и факторов роста: 1 (стимулирует пролиферацию и гладкомышечных клеток);

интерлей кин 6 (стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и превраще ние последних в плазматические клетки);

моноцитарный фактор;

фактор роста, идентичный фактору роста трансфор мирующий фактор роста-;

фактор роста фибробластов.

Гибель гладкомышечных клеток в процессе атерогенеза В процессе атерогенеза в развивающейся атероме наряду с проли ферацией гладкомышечных клеток наблюдается их гибель — апоптоз (запрограммированная клеточная Апоптоз гладкомышечных клеток стимулируется провоспалительными и протекает с участием Т-лимфоцитов В очаге ате поражения наблюдается скопление цитотоксичес ких Т-лимфоцитов. На поверхности этих лимфоцитов экспрессирует ся взаимодействующий с Fas-рецептором гладкомышеч ных клеток. Fas-рецептор содержит «домен смерти», необходимый для передачи приводящего к Процесс гладко мышечных клеток развивается по следующей схеме.

Т-лимфоцитов и Fas-рецептора гладкомышечных клеток * Активация ферментов семейства I Разрушение Фрагментация хроматина I Смерть гладкомышечных 54 Диагностика болезней сердца и сосудов Во время гибели клетки, перегруженной липи дами, происходит выделение в простран ство интимы.

Накопление в формирующемся очаге поражения Мигрировавшие в интиму и клетки участвуют в формировании экстрацеллюлярного соединитель ного матрикса будущей бляшки в очаге пораже ния артериальной стенки. (ЭМ) включа ет в себя межуточный коллаген I и III типов, (верси кан, аггрекан, декорин) (Wight, 1995), эластин. Все эти компоненты ЭМ продуцируются клетками под вли янием ростового фактора (PDGF) и трансформиру ющего ростового фактора- (transforming growth factor-beta, TGF-).

Оба фактора продуцируются тромбоцитами, а также ми и гладкомышечными клетками, макрофагами. Биосинтез ЭМ на ходится в определенных взаимоотношениях с процессами его катабо лизма, осуществляемыми ферментами назами (коллагеназой, желатиназой, стромелизином), а также ферментами катепсинами S и К вырабатываются макрофагами под влиянием Т-лимфоцитов.

Растворение ЭМ играет определенную роль в миграции клеток из медии в интиму через тонкий ЭМ и богатую эластином внутреннюю эластическую мембрану. В по врежденных артериях наблюдается гиперэкспрессия ингибиторов ме что может тормозить аккумуляцию гладкомышечных клеток в интиме.

Растворение ЭМ, вероятно, играет определенную роль в ремоде лировании артерий, которое сопутствует увеличению повреждения.

На начальных этапах повреждения рост бляшки на блюдается преимущественно кнаружи от ламинарного потока в арте риях, в то время, как рост внутрь приводил бы к резкому ограниче нию ламинарного потока — ламинарному стенозу. Ламинарный сте ноз развивается, когда растущая бляшка на 40% уменьшает диаметр артерии. Такой рост интимы кнаружи от ламинарного потока приво дит к увеличению калибра артерии. Это так называемое позитивное ремоделирование или компенсаторное увеличение сопровождается повышением синтеза ЭМ для обеспечения кругового роста артерий.

в очаге атеросклеротического поражения Характерной особенностью атеросклеротического поражения по мере его является развитие обильного сплетения микро сосудов в атеросклеротической бляшке. Формирование сосудистой сети обусловлено влиянием факторов ангиогенеза, к которым относятся в атероме основной и кислый факторы роста фиб робластов, ростовой фактор, онкостатин (Vasse, Атеросклероз 1999). Формирующаяся новая сеть может способствовать развитию различных осложнений. Сосуды этой сети создают на своей поверхности обильные скопления лейкоцитов («лейкоцитарные пробки»), что способствует лейко цитов, в том числе моноцитов, в сформировавшуюся и раз витию в ней в последующем асептического воспаления. Эндотелий вновь сформированных сосудов продуцирует в большом количестве адгезивные молекулы (о их роли см. выше). Вновь образованные со суды могут легко разрываться и приводить к кро воизлияниям. Кроме того, новые сосуды характеризуются резко по вышенной проницаемостью и повышенной способностью к образова нию в них микротромбов. Образовавшийся тромбин может стимулировать пролиферацию клеток и выделение из них и ростовых факторов.

Роль фермента и II в Как известно, система представлена не только в плазме крови, но и в кровеносных сосудах и сердце. В продуцируется фермент под влиянием которого на поверхности происходит превращение ангиотензина I в II.

Установлено, что ангиотензин участвует не только в развитии ар териальной но и атеросклероза, Ангиотензин II оказы вает следующие эффекты:

• усиливает проницаемость эндотелия, активирует адгезивные мо лекулы, рост, пролиферацию и миграцию в интиму гладкомы шечных клеток, а также макрофагов, моноцитов;

• активирует продукцию внеклеточного кой бляшки;

• модифицирует ЛПНП, способствует их поглощению макрофага ми с помощью и образованию пенистых клеток;

• активирует механизмы и медиаторы воспаления.

Имеются сообщения о том, что с помощью методов установлено отсутствие в нормальной стенке коронарных ар терий человека АПФ и ангиотензина II. Они появляются при атерос клерозе и степень активности АПФ и ангиотензина II прямо коррели рует со степенью тяжести атеросклероза (Д. М. Аронов, 2000).

Формирование пятен, полосок, бляшек, Формирование поражений представляет со бой стадийный процесс, это отражено в соответствующей классифи кации (1995) (см. табл. 12).

Наиболее ранними хорошо верифицированными морфологичес кими признаками атеросклероза являются пятна и 56 Диагностика болезней сердца и сосудов ные в основе развития которых лежит появление пенистых клеток (макрофагов, перегруженных и макрофагоподоб (перегруженные липидами клетки, т.е. пенистые клетки происхождения).

Липидные пятна представляют собой желтоватые точки диаметром до 1.5 мм, мягкой консистенции, не возвышающиеся над поверхнос тью эндотелия и не создающие препятствий крови. Липидные пятна могут сформироваться в любом участке артериальной системы, но раньше всего появляются в аорте (здесь они могут обнаруживаться даже в раннем детском возрасте). Климов, Н. Г. (1999) указывают, что в 10-летнем возрасте липидные пятна занимают около 10%, к 25 годам — до внутренней поверхности к годам — липидные пятна появляются в коронарных артериях, а к 35— 45 годам — в церебральных артериях.

Клеточный состав пятен представлен преимущественно пенистыми клетками и В значительно меньшем ко личестве в липидных пятнах находятся макрофаги (не нагруженные липидами) и гладкомышечные клетки (обогащенные липидами). В липидных пятнах в виде холестерина находятся преимущественно (в пенистых и гладко мышечных клетках) и в небольшом количестве — В некоторых случаях липидные пятна подвергаются обратному развитию и бесследно исчезают. Механизм этого явления неизвестен.

Липидные пятна иногда не претерпевают дальнейшего развития, про цесс как бы застывает на этой стадии. Однако в ряде случаев липидные пятна претерпевают эволюцию в сторону дальнейшего развития ате росклеротического процесса.

Липидные полоски — следующая ранняя стадия развития атероск поражения. Они образуются из липидных пятен, кото рые увеличиваются в размерах, становятся удлиненными (до мм длиной) и более широкими (до 3 мм в В отличие от липид ных пятен, липидные полоски могут несколько возвышаться над эн дотелием. Обычно полоски формируются к началу второй декады жизни и состоят, как и липидные пятна, из пенистых клеток и миоцитарного происхождения, нагруженных ли пидами в виде эфиров холестерина и Внеклеточно расположенного холестерина в липидных полосках мало.

Гладкомышечные клетки, имеющиеся в липидных пятнах и по лосках, не синтезируют в больших количествах компоненты ЭМ, но наблюдается их пролиферация по периферии поражения.

Последующие стадии атеросклеротического поражения являются поздними и глубокими. Стадия III по Стэри является проме жуточной и характеризуется значительным отложением липидов во внеклеточном пространстве в виде эфиров холестерина и свободного холестерина, т.е. создаются предпосылки для образования ядра бляшки.

Атеросклероз Атерома (IV стадия) — дальнейшая стадия эволюции ротического поражения. Она характеризуется большим количеством липидов и образованием ядра.

Дальнейшее процесса за кономерно приводит к развитию фиброатеромы (V стадия по Стэри).

бляшка на этой стадии имеет липидное ядро и фиброзную покрышку (рис. 10).

Липидное ядро является центральной частью фиброатеромы (ате бляшки) и представляет собой аморфную массу, из эфиров холестерина, кристаллов свободного холестери на, продуктов распада эластических и коллагеновых волокон, Распад другие + МКФ и др.

пенистая клетка Липидное ядро Рис. 10. Схема влияния метаболизма (ЭМ) на атерогенез в интиме.

Лимфоциты вырабатывают гамма-интерферон продукцию коллагена клетками Лимфоциты могут также передавать информацию либо путем выработки растворимых медиаторов, либо путем контактной активации макрофагов. Дальнейшая активация макрофагов может осуществляться, наряду с иными стимулами, дру гими цитокинами, вырабатывающимися под влиянием продуктов ции липопротеинов. Активированные фагоциты могут мат вызывающие деградацию коллагена, и эластолитические ферменты, включая истинные та кие как S и К. Эти ферменты способствуют катаболизму мат рикса Таким образом, на высоте воспаления интимы ЭМ, придающий биомеханическую прочность фиброзной капсуле, находится под двойным ударом: синтез снижается, а деградация нарастает В результате фиброзная капсула истончается и ослабляется, что приводит к фатальному разрыву бляшки и тромбозу 1995).

58 Диагностика болезней сердца и сосудов клеток (они расположены ближе к периферии ядра), тов могут встречаться плазматические клетки.

ядро бляшки покрыто фиброзной покрышкой которая образуется вследствие секреции ком понентов и миг рирующими в интиму клетками. Часть фиброз ной капсулы, выступающей в просвет артерии, является значительно более плотной. Степень выраженности фиброзных изменений в ате росклеротической бляшке зависит от типа пенистых клеток. Если в атеросклеротической бляшке преобладают пенистые клетки макрофа происхождения, то количество внеклеточных в ней велико, липидное ядро достаточно хорошо выражено, а фиброзная покрышка сравнительно тонкая. Такие бляшки называют «желтыми», можно считать, что они развиваются на более ранних этапах по срав нению с фиброзными. «Желтые» бляшки более мягкие и ранимые, однако одновременно и более эластичные и очень незначительно умень шают просвет артерии. Предполагается, что бляшки потому имеют тонкую капсулу, что богаты -интерфероном, который синте зируется Т-лимфоцитами, расположенными по периферии желтых бляшек тормозит синтез коллагена гладкомышечными клетками и тем самым определяет небольшую толщину фиброзной капсулы). Тонкая соединительнотканная покрышка атеросклеротичес кой бляшки может сравнительно легко повреждаться под влиянием высокого давления в артерии, артерии извне и других фак торов. Разрывам соединительнотканной оболочки атеросклеротической бляшки способствуют ферменты зы вырабатываемые макро фагами, тучными клетками и разрушающие мат Истончению и разрыву капсулы может способствовать продол жающееся увеличение размеров ядра бляшки (наиболее часто это бывает при сахарном диабете).

Если пенистые клетки имеют генез, липидное ядро несколько меньше (хотя довольно часто может быть выражено значи тельно), совершенно явно преобладают фиброзные изменения, фиб розная оболочка хорошо выражена, плотна, и такая бляшка называет ся фиброзной или «белой». Она вызывает значимое сужение артерии.

Величина фиброатером значительно колеблется (от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре), фиброзные бляш ки могут сливаться между собой. Характерна фиброз ных бляшек (см. выше), происходящая преимущественно со стороны бляшки постепенно растут, увели чиваются в размера за счет накопления липидов, (т.е. за счет ного ядра), фиброзной оболочки и очень часто за счет пристеночного тромбоза, образующегося в связи с трещинами, изъязвлениями, мел кими разрывами фиброзной покрышки, повреждением и гибелью клеток над бляшкой.

Атеросклероз В последующем бляшки при этом наряду с кальцием происходит отложение морфогенетичес белков костной ткани — Наиболее часто кальцифицируются брюшная аорта, коронарные арте рии таза, бедренные артерии.

Прогрессирующее развитие бляшки, особен но присоединение ее осложнений (см. далее), приводит к развитию критического стеноза артерии и соответственно к ише мии соответствующего органа.

Осложнения атеросклеротической бляшки Эволюция атеросклеротической бляшки, как было указано выше, предполагает наличие постоянных и сложных взаимоотношений меж ду поступлением в субэндотелиальное пространство интимы и удалением из него липопротеинов и лейкоцитов, образованием пени стых клеток и их апоптозом, продукцией мат рикса и его катаболизмом, а также ремоделированием артерии, нео и атеросклеротической бляшки.

Следовательно, бляшку можно представить как весьма динамичное, развивающееся образование (разумеется, скорость развития Эти особенности атеросклеротической бляш ки предрасполагают к развитию различных осложнений. Одним из наиболее серьезных осложнений является тромбоз в области бляшки.

Предшествуют тромбозу трещины, надрывы и разрывы фиброзной покрышки, а также повреждение эндотелия самой бляшкой. Иногда бляшка становится источником эмболии в раз личные артерии. Возможны также кровоизлияния в бляшку из вновь образованных сосудов.

Осложнением атеросклеротической бляшки является также обызвествление Прогрессирующее те чение процесса приводит к сужению просвета артерии и развитию критической ишемии соответствующего органа.

Воспаление и нестабильность атеросклеротической бляшки Течение атеросклеротического поражения артерий характеризуется чередованием стабильной и нестабильной фаз.

Дестабилизация атеросклеротической бляшки всегда представляет большую опасность для больного ишемической болезнью сердца.

Подробно о нестабильности атеросклеротической бляшки см. в гл.

«Острый коронарный синдром» и «Нестабильная стенокардия». Здесь же лишь подчеркнем, что основными патогенетическими факторами нестабильного течения атеросклеротической бляшки являются ее эро зия, трещины, надрывы и разрывы;

тромбоз на чинается в месте разрыва или эрозии бляшки);

сосудистый спазм;

высокая активность выделяющихся активирован ными макрофагами и повреждающих фибринозную оболочку бляш ки;

воспаление в атеросклеротической Нестабильность бляшки 60 Диагностика болезней сердца и сосудов в коронарных артериях приводит к развитию прогрессирующей не стабильной стенокардии, инфаркту миокарда.

Воспалительному процессу придается большое значение в раз витии бляшки. В 1976 г. Ross и Harker пред ложили теорию, согласно которой в основе развития атеросклероза лежат воспалительный процесс и местные изменения эндотелия в ответ на разнообразные метаболические, механические поврежде ния и воздействие инфекционных агентов, иммунных комплексов, различных токсинов. Действительно, имеется много данных, сви детельствующих о большой роли воспаления в развитии атероскле роза. Как было указано выше, в очаге пора жения обнаруживаются макрофаги, активированные тромбоциты, тучные клетки. Подобный клеточный состав наблюда ется также при воспалительных процессах другого происхождения.

Эти клетки продуцируют стимулирующие воспалитель ный процесс (фактор некроза опухоли-а, и др.).

Подтверждают наличие воспаления в атеросклеротической бляшке также обнаружение в крови в значительном количестве маркеров воспалительного процесса: С-реактивного протеина, интерлейки на8. Активирование воспалительного процесса в атеросклеротичес кой бляшке является важным фактором, обусловливающим ее не стабильность. По данным Ridker и соавт. бе лок является фактором прогноза тяжелых приступов заболеваний сосудов сердца и головного мозга. Как указывает Libbly вос паление присутствует на всех стадиях атерогенеза.

Инфекционная теория патогенеза атеросклероза «Склероз в старости может представлять просто сумму повреждений от инфекции и метаболических токсинов» В настоящее время инфекционная природа атеросклероза широко обсуждается.

Как указывает А. Г. Мрочек (2001), «гипотеза инфекционного гене за ИБС и атеросклероза предполагает, что атеросклероз вызван, под держивается или усугубляется инфекционными агентами типа pylori, вируса герпеса или В современных публикациях, посвященных проблеме инфекцион ной природы атеросклероза, наибольшее внимание уделяется роли ци и инфекции в развитии атеросклероза.

является довольно распространенным вирусом семейства герпетических вирусов. К 15-му году жизни людей уже инфицированы по меньшей мере восемью клинически значимы ми герпесвирусами (Л. Н. 1997). Все являются внутриклеточными паразитами, они многие годы, (а у некоторых по жизненно) в ганглиях центральной или периферичес кой нервной системы. Кроме того, человек в течение жизни много кратно реинфицируется новыми штаммами вируса герпеса. Однако Атеросклероз именно уделяется наибольшее внимание в разви тии атеросклероза. Данные Melnick и соавт. (1983) свидетельствуют, что положительные серологические реакции, подтверждающие при сутствие в организме, выявляются у 15% подрост ков, у 50% взрослых и у 70% пожилых в возрасте старше 75 лет.

сохраняется в латентном состоянии в различных тканях и клетках: в макрофагах, клетках. Имеются многочисленные доказательства роли цитомегало вируса в развитии атеросклероза: белок часто обнаруживается в бляшках, особенно в неболь ших очагах, причем, преимущественно на на чальных стадиях развития. Антиген цитомегаловируса значительно чаще обнаруживается в измененных артериях по сравнению с артериями, что тоже служит весо мым аргументом, свидетельствующим о роли цитомегаловируса в раз витии атеросклероза. В 1994 г. Melnick и соавт. показали, что у боль ных ИБС, перенесших операцию по поводу аортокоронарного шун тирования, титры антител в крови к цитомегаловирусу были значительно выше по сравнению со здоровыми людьми. Аналогич ные результаты получены и у больных со атероскле розом сонных и 1991).

Исследованиями Zhou и соавт. (1996) показано, что рестеноз после коронарной ангиопластики встречается значительно чаще у пациентов, инфицированных У пациентов после трансплантации сердца атеросклероз коронарных артерий развивается значительно быстрее при наличии признаков ин фицирования цитомегаловирусом, и выраженность атеросклероза более высокая по сравнению с аналогичной группой больных без инфициро вания цитомегаловирусом (Wu и 1992).

А. Г. Мрочек излагает следующую концепцию роли цитоме галовируса в развитии атеросклероза. Цитомегаловирус проникает в клетки артерий, его расположенные на поверхности инфицированных вызывают актива цию моноцитов, лимфоцитов, что приводит к воспале нию и повреждению эндотелия. В свою очередь, повреждение эндоте лия способствует повышению агрегации тромбоцитов и В последующем Цитомегаловирус проникает в клетки, вызывает их пролиферацию и миграцию в пространство интимы. Кроме того, под влиянием цитомегаловируса макрофаги и моноциты начинают депонировать холестерин. Таким об разом, Цитомегаловирус запускает и в дальнейшем поддерживает все этапы морфогенеза атеросклероза, описанные выше.

В настоящее время широко обсуждается роль в развитии атеросклероза. Chlamydia pneumoniae — это внутриклеточ ный возбудитель, который поражает верхние дыха тельные пути взрослых и в случаев вызывает развитие пневмо нии (см. гл. Существует мнение о высокой 62 Диагностика болезней сердца и сосудов ненности этого возбудителя. По данным Grayston и соавт. (1990), во всем мире у взрослых частота антител к Chlamydia составля ет 50%, причем, у мужчин они выявляются на 25% чаще, чем у жен щин. Впервые и соавт. в 1988 г. установили взаимосвязь между Chlamydia pneumoniae и ИБС и предложили считать высокие титры антител к фактором риска ИБС (Saikku и соавт. 1992). В 1992 г. Shor и соавт. обнаружили Chlamydia pneumoniae в бляшках с помощью метода полимеразной цепной реакции и электронной микроскопии, однако Weiss и соавт. не смогли под твердить эти данные. В то же время, обнаружил инфильт рацию Chlamydia pneumoniae в бляшках у 39% больных. Существуют и другие доказательства роли Chlamydia pneumoniae в развитии атеросклероза, в частности, высокие титры антител к хлами диям значительно чаще обнаруживаются у больных ИБС по сравне нию со здоровыми людьми. Установлено, что Chlamydia pneumoniae инфицируют макрофаги, клетки и Предполагается, что в связи со значительной тью инфекции среди населения, еще в детском или юношеском возрасте возможно инфицирование (напри мер, инфекции дыхательных путей) и развитие хронического артери ита, который в дальнейшем предрасполагает к развитию атеросклеро за. Персистирование Chlamydia pneumoniae способствует в дальней шем развитию тех клеточных реакций с участием и медиаторов, которые характерны для атеросклероза (образование пе нистых клеток, миграция и пролиферация в интиму гладкомышеч клеток и др.). также повышают агрегацию тромбоци тов и коагулирующую активность крови.

Большую роль в развитии хламидийной гипотезы атеросклероза сыграло так называемое Хельсинское исследование и 1992), включавшее более 4000 пациентов с ИБС. Было установлено, что хроническая инфекция достоверно и независимо связана с вероятностью смертельных и несмертельных обострений за болевания. Авторы этого исследования высказали также предположе ние, что потенциальным механизмом развития коронарного атероск лероза является связывание с липопро теинами низкой плотности, что приводит к повреждению эпителия, образованию пенистых клеток и последующим клеточным реакциям, приводящим в конечном итоге к развитию атеросклероза.

Большой интерес представляют исследования Campbell и соавт.

которые исследовали пораженную атеросклерозом ткань, по лученную путем коронарной у больных с клинически выраженной ИБС. В полученных биоптатах с помощью методов исследования и полимеразной цеп ной реакции Chlamydia pneumoniae были обнаружены в 53% случаев.

Что касается роли инфекции в развитии атероск лероза, то эта проблема является наименее изученной. Инфицирован населения этим возбудителем велика, однако обнаружить его в Атеросклероз бляшках не удалось. и соавт. (1997) обсле довали 21 520 человек и не нашли связи ИБС с Н. pylori.

Резюмируя этот раздел, можно сказать, что инфекционная теория патогенеза атеросклероза остается актуальной, но полностью не дока занной, необходимы дополнительные исследования. Однако достаточно уверенно можно утверждать, что и инфекция способствует прогрессированию ате росклероза и бляшки.

Роль в развитии атеросклероза В последние годы широко обсуждается роль увеличенного содер жания гомоцистеина в крови в развитии атеросклероза. Установлена достоверная коррелятивная связь гипергомоцистеинемии с ИБС и церебральным атеросклерозом. рассматрива ется как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Гомоцистеин — это производное метионина — незаменимой аминокислоты, поступающей в организм с пищевым белком.

Гомоцистеин циркулирует в крови в свободной (несвязанной) и связанной формах. 80% общего гомоцистеина циркулирует в связи с Несвязанная форма гомоцистеина существует в виде двух разновидностей дисульфидов: гомоцистеин-цистеин и гомоцистеин гомоцистеин (гомоцистин) (рис. Для обозначения общего коли чества гомоцистеина применяется термин total Гомоцистеин подвергается внутриклеточному метаболизму, вклю чающему в метионин и в цистеин. Реметилирование в метионин происходит при участии трех ферментов — (кофактором является и Транссульфирование гомоцистеина про участием фермента (кофактор этого Общий крови (tHcy) Несвязанный с белком Гомоцистеин, гомоцистеин в форме связанный дисульфидов с альбумином Гомоцистеин Гомоцистеин 80% + гомоцистеин цистеин (гомоцистин) 20% Рис. Формы гомоцистеина, циркулирующие в крови.

64 Диагностика болезней сердца и сосудов фермента — с образованием который за тем превращается в Важно подчеркнуть, что нормальный метаболизм гомоцистеина возможен только при нормальном содержании в организме фолиевой кислоты, витамина и витамина Как указывалось выше, высокий уровень гомоцистеина в крови приводит к развитию атеросклероза.

В норме содержание общего гомоцистеина в плазме крови состав ляет Умеренно повышенным считается содержание гомоцистеина в плазме крови мкмоль/л, повышением средней степени — 30— 100 мкмоль/л, значительно повышенным — более 100 мкмоль/л.

Резкое повышение содержания гомоцистеина в плазме крови на блюдается очень редко, а умеренное увеличение содержания — в случаев во всей популяции.

Основные причины представлены в табл. 14.

Табл. 14. Причины гипергомоцистеинемии (Али Робинсон, с Причины гипергомоцистеинемии Врожденные Нарушение серы • дефицит Нарушение • дефект транспорта вит • дефект синтеза вит • дефект • дефект или дефицит 2. Приобретенные 2.1 Дефицит витаминов фолиевой кислоты 2.2 Почечная недостаточность 2.3. Гипотиреоз 2.4. Острый лейкоз 2.5. Псориаз 2.6. Рак молочной железы 2.7. Рак яичников 2.8. Рак поджелудочной железы 2.9. Курение 2.10. Прием лекарственных препаратов:

• (ингибитор • фенитоин и карбамазепин (антагонисты • азота оксид метионин-синтетазы), • витамин • никотиновая кислота (механизм неизвестен) Атеросклероз Механизм влияния пока окон чательно не выяснен. Предполагается роль следующих факторов:

• быстрое окисление гомоцистеина в плазме крови с образованием большого количества радикалов, содержащих активный кислород.

При этом происходят выраженное повреждение эндотелия арте рий и модификация (окисление) липопротеинов низкой плотнос ти (Welch, 1998);

• стимуляция клеток в сосудистой стенке;

• подавление продукции фак тора азота оксида;

• увеличение синтеза фактора V свертывания крови и инактивация первичного антикоагулянта протеина С;

• развитие артериальной и соавт., 1997).

Рекомендуется проводить скрининг для выявления гипергомоци стеинемии у пожилых людей с повышенным риском ИБС:

• при наличии отягощенного анамнеза в отношении раннего разви тия проявлений ИБС;

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.