WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |

«A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов 5 Диагностика болезней системы крови Диагностика болезней почек Москва Медицинская литература 2001 УДК 54.1 О-51 Рецензент: проф. Е. ...»

-- [ Страница 6 ] --

Порфирины образуют комплексы с ионами железа и входят в со став простетических групп белков — хромопротеинов (гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов). Кроме того, пор могут образовывать комплексы с медью, ванадием, цинком, марганцем, кобальтом, никелем, оловом, алюминием, серебром, на трием, калием.

Важнейшими функциями комплексов, являются биологическое окисление, транспорт кислорода и фотосинтез.

Биосинтез гема включает 8 биостадий, каждая из которых катали зируется определенным ферментом. Первая, шестая, седьмая и восьмая стадии протекают в митохондриях, а остальные — в цитозоле клеток.

Схема биосинтеза гема приведена на рис. 26.

Глицин + А -АЛК III I I III IX Железо (Fe++).

Глобин + I Гемоглобин Дыхательные ферменты Рис. 26. Схема биосинтеза гема.

312 Диагностика болезней системы крови СТАДИИ БИОСИНТЕЗА 1. Синтез кислоты Из аминокислоты глицина и А путем конденса ции образуется кислота. Реакция катализируется ферментом -аминолевулинат-синтетазой (синтазой) или синтетазой Этот фермент располагается на внутренней мембране митохон дрий, его кофактором является 2. Синтез порфобилиногена На этой стадии 2 молекулы -аминолевулиновой кислоты превра щаются в или с выделе нием двух молекул воды. Эта реакция осуществляется под влиянием (дегидратаза локализованной в цитоплазме.

3. Образование На этом этапе происходит конденсация 4-х молекул порфобилино гена, в результате чего образуется линейный — метилбилан. Реакция осуществляется в присутствии фермента порфо Существуют две фермента которые различаются своей локализацией. Одна изоформа локали зуется только в клетках ряда, другая — в неэритроид клетках.

4. Образование уропорфириногена III На этом этапе происходит внутримолекулярная перестройка гидро ксиметилбилана, и он превращается в уропорфириноген III. Эта реак ция катализируется ферментом уропорфириногенсинтетазой 5. Образование копропорфириногена III Под влиянием фермента удаляются четыре карбоксильных группы с боковых цепей мо лекулы и он превращается в копропорфи 6. Синтез На этом этапе молекула подвергается зна чительным из колец Аи В удаляются карбок сильные группы и два атома водорода, в этих же положениях образу ются группы, и в конечном итоге образуется протопорфи Эта реакция катализируется ферментом 7. Образование протопорфириногена IX На этом этапе от ядра отщепляются 6 ато мов водорода, и окисляется до протопорфи рина IX. Образование протопорфирина IX катализируется ферментом 8. Образование Эта стадия характеризуется тем, что в IX включа ется двухвалентное железо, и образуется Эта реакция катализиру ется ферментом феррохелатазой (гемсинтетазой).

Затем гем соединяется с глобином.

Снижение или полное отсутствие активности какого-либо фермен та, участвующего в процессе биосинтеза приводит к уменьшению образования гема и накоплению в организме порфиринов или их пред шественников в больших и нередко даже токсических концентрациях.

Порфирии встречаются с частотой от 1 до 10 на 100 000 человек в различных регионах мира, причем частота колеблется в зависимости от классификационного типа. Наиболее часто встречаются в се веро-западных регионах Европы, особенно в скандинавских странах.

ПОРФИРИИ В г. Moore и соавт. подразделили порфирии в зависимости от места преимущественного синтеза порфиринов или их предшественни ков на две большие группы — и печеночные (табл. 59).

Известно, что в норме основное количество порфиринов продуци руется в костном мозге и печени. В костном мозге исполь зуются для образования гема (протопорфирин IX + железо гем) и, следовательно, гемоглобина (гем + глобин гемоглобин). В печени порфирины используются для синтеза цитохромов, перок и других ферментов, в состав которых входит гем.

Табл. 59. Классификация порфирии в зависимости от места преимущественного синтеза порфиринов или их предшественников (Moore и 1978) Эритропоэтические порфирии Врожденная 2 Эритропоэтическая порфирия Б. Печеночные порфирии 1 Порфирия, связанная с дефицитом кислоты 2. Острая перемежающаяся порфирия 3. Поздняя кожная порфирия 4 Наследственная 5. Вариегатная порфирия 314 Диагностика болезней системы крови Так необходимы для синтеза и, следова тельно, тканевого дыхания, они образуются во всех клетках организма, но в наибольшем количестве в костного мозга и в печени.

При нарушении синтеза порфиринов в эритрокариоцитах костного мозга развиваются порфирии. Наиболее распрост ранены печеночные порфирии.

Наряду с классификацией порфирии в зависимости от места синте за порфиринов существует классификация, основанная на преобладании в клинической картине светочувствительности или неврологических на рушений (табл. 60). Выделены три большие группы порфирии: с кожной фотосенсибилизацией, острые или индуцированные порфирии (проте кающие преимущественно с неврологическими нарушениями или в сочетании с кожной фотосенсибилизацией) и двойные порфирии. Ос нованием для такой классификации служит то обстоятельство, что фо тосенсибилизация и поражения нервной системы являются важнейши ми клиническими синдромами порфирии.

Светочувствительность объясняется тем, что под действием света с длиной волны 400 нм в присутствии кислорода порфирины образуют кислород в состоянии, который вызывает резко выражен ные повреждения различных тканей, клеток, в первую очередь кожи.

нарушения обусловлены различными механизмами:

накоплением большого количества кислоты, недостаточным образованием увеличением содержа ния триптофана в центральной нервной системе (в связи со снижением активности фермента печеночной Sassa, 1992). Степень участия этих факторов в поражении нервной системы раз лична в зависимости от характера ферментного дефекта при порфирии.

Существует также классификация, в основу которой положен ментный дефект (табл.

Табл. 60. Классификация порфирии в зависимости от преобладания фотосенсибилизации или неврологических нарушений Lee, 1999) Порфирии с кожной фотосенсибилизацией Врожденная Поздняя кожная порфирия порфирии Порфирия с неврологическими нарушениями Порфирия, обусловленная кислоты Острая порфирия 2.2. Порфирия с неврологическими нарушениями и кожной фотосенсибилизацией порфирия 2.2.2.

Двойные порфирии Табл. 61. Классификация порфирий в зависимости от вида ферментного дефекта (Bottomley, Lee, 1999) фермента Тип порфирий Тип наследования Энзимная активность в % Путь Основное место и локализация гена по сравнению с нормой экскреции накопления (хромосома) Гетерозиготы Гомозиготы Дефицит < 41 < 1-7.5 ALA, копропорфи- Моча Печень рецессивный рин кислоты (9) Дефицит порфоби- Острая интермитти- Аутосомно- 50 1-17 Порфобилиноген, Моча · Печень рующая ALA (11) Врожденная эрит- Аутосомно- 50 < Уропорфирин I Моча Костный мозг синтетаза рецессивный Уропорфириноген- Поздняя кожная Аутосомно- 50 Уропорфирин I Моча Печень доминантный 7-СООН порфирин Копропорфириноген- Копропорфирия Аутосомно- 50 Копропорфирин, Кал, моча Печень доминантный ALA, ген Протопорфириноге- Вариегатная Аутосомно- 50 Протопорфирин, Кал, моча Печень доминантный порфобилиноген, ALA Протопорфирия Неопределенный Протопорфирин Кал Костный мозг Примечание: ALA = кислота.

316 Диагностика болезней системы крови ПОРФИРИИ С КОЖНОЙ Врожденная эритропоэтическая порфирия (порфирия Гюнтера) Врожденная эритропоэтическая порфирия — наследственное но-рецессивное заболевание, в основе которого лежит снижение актив ности что приводит к накоплению в клетках ряда I — предшественника I и I.

Заболевание является редким, в мировой литературе описано око ло случаев. Детальное описание заболевания и отграничение его от других форм порфирии сделал в г. Врожденная эритропо этическая порфирия встречается с одинаковой частотой среди мужчин и женщин.

Патогенез При врожденной порфирии нарушено превра щение в вследствие дефи цита фермента (уропорфириноген-Ш-ко Вследствие указанного дефекта в накапливается большое количество Это обуслов лено тем, что процесс превращения гидроксиметилбилана в уропор является неферментативным и не требует присутствия уропорфириногенсинтетазы. Метаболизм гидроксиметилбилана переклю чается, таким образом, на синтез уропорфириногена-I. Активность уро порфириногенсинтетазы особенно резко снижена в эритроцитах (мень ше по сравнению с нормой) и фибробластах у гомозиготных больных, у активность фермента составляет около 50% от нормы.

Ген, кодирующий синтез фермента уропорфириногенсинтетазы, расположен на 10 хромосоме (10q25.3-q26.3). При врожденной эритро поэтической порфирии обнаружены значительные изменения гена уро порфириногенсинтетазы: точечные мутации, инсерции (вставки гене тического материала), дефекты сплайсинга (дефекты удаления нов и объединения экзонов в зрелую С наибольшей частотой наблюдается мутация (Cys Несмотря на то, что дефицит уропорфириногенсинтетазы наблюда ется практически у всех больных с эритропоэтической пор фирией (степень дефицита различна), полного нарушения синтеза не наблюдается. Возможно, это объясняется тем, что активность уропор фириногенсинтетазы в норме значительно выше по сравнению с други ми ферментами, участвующими в синтезе гема, и, следовательно, даже небольшого количества уропорфириногенсинтетазы может быть доста точно для синтеза гема. С мочой выделяется преимущественно В эритроцитах происходит избыточное накопление что приводит к развитию анемии, а также к повышенному гемолизу эритроцитов. Избыточное отложение с последующим превращением в наблюдается в коже, подкожной клетчатке. абсорбируют свет, переходят в возбужденное состояние, развиваются кислород-зависимые фотохимические реакции, образуется большое количество токсичных свободных радикалов. Эти процессы приводят к развитию множества кож ных рубцов, формированию булл, атрофии эпидер миса, вторичному инфицированию.

Клиническая картина Первые клинические проявления заболевания обнаруживаются у новорожденных в виде окрашивания пеленок в розовый цвет, что обус ловлено большим количеством порфиринов в моче. Характернейшим клиническим признаком заболевания является также гиперчувствитель ность кожи к солнечному свету. Через несколько недель после рождения ребенка на коже появляются пузыри или буллы различной величины (от 1 до 15 мм в Они заполнены жидкостью, богатой порфи и дающей красную флюоресценцию в ультрафиолетовом свете.

В последующем на месте пузырей образуются эрозии и нередко язвы, медленно заживающие с образованием сначала некротических коро чек, затем обезображивающих рубцов. Рубцы могут вы зывать контрактуры различных суставов. Нередко наблюдается инфици рование пузырей с последующим образованием долго не эпителизиру гнойно-некротических язв. После стихания кожных проявлений заболевания и формирования рубцов на коже появляются гиперпиг ментированные или, реже, пятна. Часто раз вивается гипертрихоз (избыточный рост волос на лице и конечностях) и одновременно выпадение волос на голове. У многих детей недоразви подвержены дистрофическим изменениями или даже совсем отсут ствуют ногти, заметно темнеют зубы. Очень характерно развитие изменений на лице.

Участки кожи, защищенные от солнечного света, не поражаются. У взрослых больных могут развиваться тяжелые обезображивающие из менения кожи и разрушения в области носа, ушных раковин, век, пальцев кистей. Иногда развиваются изменения конъюнкти вы, помутнение роговицы и хрусталика.

При пальпации живота у всех больных определяется увеличение селезенки, степень различна.

Лабораторные данные Общий анализ крови. Развивается ане мия различной степени выраженности. Крайне тяжелая степень ане мии, требующая наблюдается редко. Характерны мор фологические изменения эритроцитов в виде анизоцитоза, цитоза, наблюдается также 318 Диагностика болезней системы крови увеличение Отмечается снижение осмоти ческой стойкости эритроцитов, укорочение продолжительности их При флюоресцентной микроскопии в ультрафиолетовых лучах обнару живается красное свечение эритроцитов. Количество лейкоцитов может быть увеличено, особенно при гнойных поражениях кожи. В случаях выявляется Исследование В костном мозге выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка. При флюоресцентной мик роскопии препаратов костного мозга в ультрафиолетовом свете выяв ляется красное свечение клеток красного ряда кроветворения за счет накопления в них порфиринов. Активность фермента в клетках снижена.

Биохимический анализ крови. Отмечается пре имущественно за счет билирубина, у некоторых больных — незначительное повышение активности ами Содержание сывороточного железа обычно нормальное, существенных изменений со стороны белковых фракций нет. Уровень в плазме резко увеличен.

Исследование мочи. Моча имеет красноватый оттенок. Общий анализ мочи, как правило, не выявляет патологических изменений, иногда наблюдается Характернейшим признаком заболевания яв ляется обнаружение в моче в большом количестве уропорфирина-I (не редко определяется также и I и III, но уровень их невелик). Общая экскреция порфиринов с мочой может достигать 100 000 и более (в норме не более Важным диагностическим тестом является обнаружение красного свече ния мочи в ультрафиолетовых лучах.

Поставить диагноз врожденной порфирии можно на основании диагностических критериев (табл. 62).

В настоящее время разработана диагностика врожденной эритропо этической порфирии в эмбриональном периоде, во время беременно сти. Для этого заболевания характерно обнаружение высокого уровня уропорфиринов в жидкости и снижение активности в клетках хориона.

Течение и прогноз Клиническое течение врожденной эритропоэтической порфирии тяжелое, дети часто умирают в раннем возрасте (наиболее частая при чина смерти — сепсис). Как правило, заболевание приводит к больных.

Поздняя кожная порфирия Поздняя кожная порфирия — гетерогенная группа врожденных или приобретенных порфирии, в основе которых лежит дефицит фермента что приводит к накоплению Табл. 62. Диагностические критерии врожденной порфирии Диагностические критерии Примечания врожденной порфирии Красный цвет мочи Обусловлен наличием в моче уропорфирина I 2. Резко выраженная Признак появляется через несколько дней или фотосенсибилизация кожи недель после рождения ребенка (образование пузырей, язв, изменений, рубцов, или пятен под влиянием солнечного света) на открытых участках тела 3 Положительный ультрафиолетовый В ультрафиолетовых лучах красным светом моча, эритроциты периферической крови, зубы, эритропоэтические клетки костного 4. Обнаружение в моче, кале, В норме в плазме обнаруживается только эритроцитах, плазме большого копропорфирин (до 0.01 г/л, другие фракции содержания порфиринов с порфиринов отсутствуют;

в эритроцитах преобладанием содержание 0.05-0.6 г/л, копропорфирина не > 0.02-0.04 г/л, уропорфирина от 0 до 0.01 г/л, суточная экскреция с мочой уропорфирина 0.04 мкг 5. Резкое снижение содержания уропорфириногенсинтетазы в эритропоэтических клетках костного мозга (в и эритроцитах 6. Наличие гемолитического Проявления гемолитического синдрома:

синдрома различной степени нормоцитарная анемия, повышенное выраженности количество в крови, раздражение красного кроветворного ростка (по данным миелограммы), снижение осмотической стойкости эритроцитов, укорочение срока жизни эритроцитов 7. Розовато-коричневое окрашивание 8. Чрезмерно развитый волосяной покров кожи (гипертрихоз) фиринов, поступлению их в плазму и выделению с мочой. Клиничес кая картина заболевания, в частности, кожная симптоматика появля ется обычно в возрасте старше 40 лет, что отражено в названии болез ни — поздняя кожная Различают следующие формы поздней кожной порфирии:

• спорадическая (тип I);

• фамильная или семейная (типы II, III);

320 Диагностика болезней системы крови • (очень редкая форма);

• приобретенная (возникающая под влиянием углеводородов и других химических веществ).

Молекулярные основы и патогенез Наиболее частой формой является семейная поздняя кожная она составляет около всех случаев поздней кожной пор фирии. Заболевание наследуется Больные явля ются активность фермента снижена и составляет 50% от нормы. В редких случаях бывает гомозиготная форма заболевания (она обозначается как гепатоэритро поэтическая активность фермента при этом составляет всего лишь (эта форма описана далее Ген, кодирующий синтез рас положен в области хромосомы При семейной поздней кожной пор фирии обнаружены множественные мутации гена уропорфириногенде что приводит к заменам различных аминокислот или делеции экзонов гена и снижению активности фермента.

Семейная кожная порфирия включает II и III типы. Для II типа характерно снижение уропорфириногендекарбоксилазы в эритроцитах, печени и других тканях, при III типе активность фермента снижена только в печени, а в эритроцитах и других тканях нормальная.

Спорадическая поздняя кожная порфирия характеризуется тем, что активность фермента уропорфириногендекарбоксилазы снижена только в печени, в эритроцитах и других тканях — нормальная. При исполь зовании каталитического и методов исследования уропорфириногендекарбоксилазы в гепатоцитах получены данные, указывающие на то, что абсолютный уровень фермента нормальный или даже увеличен, но активность его снижена.

После продолжительной ремиссии, индуцированной кровопускани ями, активность фермента нормализуется. Не обнаружены также мута ции гена уропорфириногендекарбоксилазы (Carey, Franklin, Brown, 1993).

Эти данные, а также отсутствие семейного анамнеза позволяют пред полагать, что, возможно, спорадическая поздняя кожная порфирия является не врожденной, а Приобретенная поздняя кожная порфирия развивается под влияни ем некоторых химических веществ. Она была зарегистрирована в Тур ции в гг. более чем у 3 000 человек. Причиной ее возникно вения было применение в сельском хозяйстве фунгицида бензена. Она может развиваться также при воздействии на организм других ароматических углеводородов (2,3,7,8 кислота, кислота). Эти химические вещества в гепатоцитах активность фермента уропорфириногендекар боксилазы и вызывают развитие симптоматики приобретенной поздней кожной порфирии.

При поздней кожной порфирии вследствие недостаточной ности фермента нарушается превра щение в а также пре вращение в вследствие чего происходит накопление в плазме крови, эритроци тах, печени и коже.

Важнейшей особенностью поздней кожной порфирии является по ражение кожи. Оно обусловлено тем, что отложившиеся в коже, адсорбируют свет, переходят в возбужденное состояние и вызы вают образование в аэробных условиях супероксидных соединений, перекисей, свободных радикалов, повреждающих клетки кожи.

Порфирины повреждают мембраны, и из лизо сом выходят ферменты, повреждающие кожу. По ражению кожи способствуют также активация системы комплемента и выделение лейкоцитами ферментов. Под влиянием этих патофизиологических процессов на коже появляются пузыри, рубцы, кожа становится легко уязвимой.

Накопившиеся в коже усиливают синтез коллагена фибробластами кожи, что вызывает развитие из менений. Патогенез гипопигментации и гиперпигментации кожи остается неясным.

Избыточное накопление порфиринов в печени вызывает наруше ние ее функциональной способности.

Одним из патогенетических факторов (нередко и провоцирующих) является перегрузка железом гепатоцитов и клеток других тканей. Она обнаруживается при поздней кожной порфирии очень часто. Железо и тетазу и способствует окислению в Клиническая картина Поздняя кожная порфирия является наиболее распространенной среди всех порфирии. Болеют одинаково часто мужчины и женщины.

Заболевание встречается во всех регионах мира. Особенно часто заболе вание развивается среди народов банту в Южной Америке, что связано с их высокой заболеваемостью Заболевание проявляется в возрасте 30-40 лет или старше. Прово цируют развитие симптоматики прием препаратов железа, заболевание вирусным гепатитом С, хроническая почечная недостаточность. Основ ным клиническим синдромом является поражение кожи, однако суще ствуют и проявления заболевания (поражение печени, же лудочно-кишечного тракта, нервной системы).

Поражение кожи и придатков Ведущими дерматологическими симптомами поздней кожной пор фирии являются пигментация, легкая ранимость кожи, пузыри, ги пертрихоз, рубцы.

322 Диагностика болезней системы крови Пигментацию кожи можно считать первым проявлением заболева ния. Пигментация возникает на открытых участках тела (лицо, шея, кисти, верхняя часть груди). Вначале она имеет красноватый оттенок (эритема, напоминает легкий ожог) и особенно легко возникает под влиянием солнечных лучей. В дальнейшем пигментация приобретает красновато-синюшный, бронзовый, иногда землисто-серый оттенок. У многих больных пигментация может быть особенно ярко выражена в областях. Пигментация кожи более яркая у брюне тов, менее интенсивная — у блондинов. У некоторых больных пигмен тация кожи длительное время (многие годы) остается единственным признаком заболевания.

Легкая ранимость кожи является вторым характернейшим проявле нием поздней кожной порфирии. Даже незначительные травмы кожи (легкое трение, давление, пощипывание, бритье, вытирание лица махровым полотенцем) приводят к образованию эрозий на открытых участках тела.

Появление пузырей на коже — следующий классический признак по здней кожной порфирии. Пузыри возникают на открытых участках тела и имеют различную величину — от просяного зернышка до горошины и больше. Описаны случаи, когда диаметр пузырей достигал см в диаметре и даже больше. Кожа вокруг пузыря обычно не изменена или слегка отечна. Содержимое пузыря обычно серозное или рагическое, при инфицировании пузыря становится гнойным. Вначале пузыри появляются только после травмы кожи, в после дующем они спонтанно появляются и вскрываются с образованием эро зий и язв. Наиболее часто пузыри появляются на тыльной поверхности кистей, лице, в области ушных раковин, задней поверхности шеи, реже — на губах, в участках облысения кожи головы. У женщин пузыри могут появляться также на закрытых участках тела — в области спины, бедер, голеней, причем они крупнее, чем на открытых участках тела.

При благоприятном течении заболевания пузыри сохраняются око ло дней, при неблагоприятном — около мес. Образовавши еся после вскрытия пузырей эрозии и язвы медленно заживают, по крываясь корочками и оставляя после себя рубцы и участки атрофии кожи различной степени выраженности. На лице участки атрофии кожи напоминают мелкие рубчики.

Гипертрихоз встречается у больных. Он развивается пре имущественно на лице, в области, на переносице, ушных раковинах, характерны также очень густые брови, длинные рес ницы. У женщин может наблюдаться гипертрихоз преимущественно нижней части лица. Описаны редкие случаи, когда гипертрихоз явился первым признаком и развился задолго до появления остальных симп томов поздней кожной порфирии.

Кроме вышеуказанных основных кожных симптомов при тяжелом течении заболевания наблюдается быстрое и преждевременное старе ние кожи лица (глубокие морщины, «кисет» вокруг рта), и больные выглядят значительно старше своего возраста.

В поздних стадиях заболевания на тыле кистей и на лице появляют ся высыпания в виде очень мелких плотных образова ний белого цвета. Они располагаются группами по элементов на месте бывших пузырей и эрозий. Иногда, если поцарапать кожу, их удается даже вылущить.

Приблизительно у больных поражаются ногти. Они ста новятся тусклыми, иногда приобретают вид часовых стекол. У некоторых больных ногти расслаиваются.

Описанные изменения кожи и ногтей наиболее выражены в летнее время и несколько меньше зимой.

И. П. Кузнецова и соавт. описали атипичные дерматологи ческие проявления поздней кожной порфирии. Они наблюдаются у 8— 9% больных. К атипичным кожным проявлениям относятся следующие формы:

• (она характеризуется поражением только кожи лица, шеи, пальцев рук;

уплотнением кожи и последующей ее атрофией;

чередованием пигментированных и участков кожи;

цветом кожи);

• (характеризуется появлением обширных де пигментированных пятен на месте бывших пузырей, чаще всего в области лица — на лбу, в височных, скуловых областях);

• (или волчаночноподобная) форма с появлением очагов на лице с инфильтрацией по краям (эритема напоминает «бабочку») без атрофии кожи;

• меланодермия-порфирия — форма с выраженной пигментацией кожи;

• (характеризуется появлением в области крас ной каймы губ отека, эрозий, шелушения).

проявления Поражение печени. По мнению большинства исследователей, пора жение печени обязательно наблюдается при поздней кожной порфи рии. Клиническими признаками вовлечения печени в патологический процесс являются легкий желтушный оттенок, эритема в области ла доней («печеночные ладони»), «сосудистые звездочки» в области верх них отделов туловища, болезненность при пальпации в области право го подреберья, увеличение и уплотнение печени при пальпации. Из меняются также лабораторные показатели функционального состояния печени. Возможно развитие клинической картины цирроза печени.

У пациентов с поздней кожной порфирией отмечается заболеваемости раком печени. У некоторых больных развитию рака пе чени предшествовал длительный период существования симптоматики поздней кожной порфирии.

Поражение желудочно-кишечного тракта. В развернутой стадии по здней кожной порфирии часто развиваются хронический гастрит, дуо денит, хронический колит. Клиническая симптоматика поражения же 324 Диагностика болезней системы крови проявлениям, наблюдающимся при поражениях другой этиологии.

Поражение нервной системы. При поздней кожной могут возникать клинические признаки поражения нервной системы. Н. П. Куз нецова и соавт. (1981) описывают следующие формы поражения не рвной системы:

• вегетативная (проявляется сердцебиениями, перебоями и постоянными неинтенсивными болями в области сердца, неустой чивым артериальным давлением, вздутием живота, иногда бес причинной непродолжительной диареей);

• синдром с трофическими нарушениями (об щая слабость, нарушение сна, потливость преимущественно в об ласти кистей, стоп, иногда субфебрильная температура, снижение работоспособности, подавленное настроение);

• синдром (характеризуется значительной атро фией мышц лица, плечевого пояса, нарушением чувстви тельности по типу чулок и перчаток).

Поражение сердечно-сосудистой системы наблюдается только при тяжелом течении поздней кожной порфирии и характеризуется разви тием что проявляется тахикардией, нередко арит миями, приглушенностью тонов сердца, диффузными изменениями ЭКГ (снижение амплитуды зубца Т преимущественно в левых грудных отведениях). Клинически выраженные симптомы недостаточности кро вообращения бывают редко.

глаз. При поздней кожной порфирии могут наблю даться поражения глаз. Наиболее характерными изменениями рого вицы являются тонкостенные пузырьки диаметром до 3 мм. Вокруг пузырьков располагаются вновь образованные сосу ды. В последующем на месте пузырьков могут появиться точечные очаги помутнения.

У некоторых больных может отмечаться пигментация конъюнктивы и склеры в виде кольца или Приблизительно у трети больных наблюдаются при офтальмоско пии изменения глазного дна (расширение вен, гиперемия и пигмента ция дисков зрительных нервов, в наиболее тяжелых случаях возможна пигментная дегенерация сетчатки).

Поражение При поздней кожной порфирии возможно развитие вазомоторного ринита, при тяжелом течении заболевания — дистрофические и изменения слизистой оболочки носа. У некоторых больных отмечается снижение слуха в связи с развитием неврита слуховых нервов.

Лабораторные данные Общий анализ крови. Существенных изменений, как правило, не отмечается. При тяжелом течении заболевания, особенно при инфици ровании пузырей и поражении внутренних органов, возможно разви тие анемии и увеличение СОЭ.

Анализ мочи. При тяжелом течении заболевания возможно появле ние небольшой протеинурии. Моча имеет красноватый оттенок. При исследовании в ультрафиолетовом свете обнаруживается красное свече ние за счет наличия в моче порфиринов. В моче больных повышена концентрация и 7-карбоксипорфиринов, возможно также увеличение 5- и и копропорфирина, но в значительно меньшей степени по сравнению с урокопропорфири Суточная экскреция уропорфирина-I может составить около 3 Анализ кала. Характерно резкое увеличение экскреции с калом копро порфирина, уропорфирина-I, изокопропорфи рина и гетерогенной группы белковых порфиринов, обо значаемых как Общая суточная экскреция пор фиринов с калом значительно превышает суточное выделение их с мочой.

В пробе с ультрафиолетовым светом наблюдается красное свечение кала.

Биохимический анализ крови. Наиболее характерным признаком яв ляется высокое содержание в крови уропорфирина, 7-карбоксипорфи рина и иногда изокопропорфирина. При нарушении функции печени определяется повышение содержания билирубина (как ного, так и и ами возможно снижение содержания альбумина и повыше ние — -глобулинов, увеличение тимоловой пробы. У многих больных отмечается повышение содержания в крови железа и Определение активности фермента Активность фермента определяется в эритроцитах и в печеночных биоптатах каталитическим и методом. Первый метод позволяет судить об активности фер мента, второй — о его количестве. Данные об активности и количестве уропорфириногендекарбоксилазы в зависимости от типа поздней кож ной порфирии представлены в табл. 63.

Из таблицы видно, что при I (спорадическом) типе поздней кож ной порфирии имеет место снижение активности 63. Количество и активность уропорфириногендекарбоксилазы в эритроцитах и больных поздней кожной Эритроциты Типы поздней Количество Количество Семейный кожной порфирии (иммунореак- характер активность метод) активность активный заболева метод) Норма Норма Снижена Норма Отсутствует (спорадический) Тип II (семейный) Снижена Снижено Снижена Снижено Тип III (семейный) Норма Норма Снижена Снижена Присутствует 326 Диагностика болезней системы крови в а количество фермента в эритро цитах и гепатоцитах нормальное.

II тип (семейный) характеризуется снижением количества и актив ности в печени и эритроцитах, а при III (семейном) типе — только в гепатоцитах.

Исследование печени. При морфологическом исследова нии определяют изменения, характерные для хронического гепатита, нередко цирроза печени, жировой гепатоз, фиброз печени (С. Д.

1998). С иссле дования выявляется красное свечение ткани печени в лучах, связанное с отложением уропорфирина. Характерно также отложение железа преимущественно в портальных трактах, гепатоци тах, звездчатых В гепатоцитах часто обнару живаются включения, состоящие из иглообразных кристаллов, двойное светопреломление.

Диагноз Распознавание поздней кожной порфирии облегчается при зовании диагностических критериев (табл.

Гепатоэритропоэтическая порфирия Гепатоэритропоэтическая порфирия — редкая форма порфирии, I обусловленная гомозиготным дефицитом Заболевание встречается редко, во всем мире ется около 20 человек, болеющих этим заболеванием.

При порфирии выявлены точечные му-| тации гена с заменой глицина кислоту в 281-м положении, у некоторых больных с| заменой на лизин в 167-м положении, что приводит к жению активности уропорфириногендекарбоксилазы и нарушению мена порфиринов. Активность фермента лазы при гепатоэритропоэтической порфирии снижена до по| сравнению с нормой.

Клиническая картина Клиническая симптоматика гепатоэритропоэтической очень напоминает клинику врожденной Заболевание обычно начинается в младенческом и детском гепатоэритропоэтической порфирии характерны резко выраженная (появление под влиянием света на коже рубцов, обезображивание кожи, гипертрихоз;

красный цвет мочи;

анемия, чаще увеличение печени и селезенки.

Лабораторные данные Общий анализ крови. Может иметь место анемия раз личной степени выраженности.

Табл. 64. Диагностические критерии поздней кожной Диагностические критерии Примечания 1 Проявление клинической симптоматики в У 1 % больных поздняя кожная возрасте 40 лет и старше порфирия проявляется в детском возрасте 2. Светочувствительность и поражение кожи (пигментация, легкая ранимость, пузыри, гипертрихоз, атрофия и рубцы) 3. Клинические и лабораторные признаки поражения печени 4. Красный цвет мочи 5. Положительный ультрафиолетовый тест В ультрафиолетовых лучах появляется красное свечение мочи и кала 6. Обнаружение в моче большого количества В пользу диагноза поздней кожной и в порфирии закономерно меньшей степени — копропорфирина свидетельствует выраженное преобладание экскреции с мочой уропорфирина над экскрецией копропорфирина. Обратное соотношение характерно для вариегатной порфирии 7 Обнаружение в кале высокого содержания изокопропорфирина, уропорфирина, причем отношение изокопропорфирина к не ниже 8. Повышенное содержание в крови уропорфирина и 7-карбоксипорфирина 9. Снижение активности или количества Результаты зависят от типа фермента в поздней кожной порфирии (см.

эритроцитах или гепатоцитах Исследование биоптатов печени (красное Критерий не является рутинным, свечение ткани печени при люминесцентной биопсия печени производится микроскопии, обнаружение в гепатоцитах только в трудных для диагностики включений, состоящих из иглообразных случаях с выраженными кристаллов) признаками поражения печени Анализ мочи. Характерны красный цвет мочи, а также повышенное содержание в моче преимущественно и в меньшей мере 7-карбоксипорфирина и изокопропорфирина.

Анализ кала — высокое содержание уропорфирина, 7-карбоксипор фирина, изокопропорфирина.

Биохимический анализ крови. При нарушении функции печени от мечается гипербилирубинемия (умеренно выраженная), повышение активности и аспарагиновой аминотрансфераз, уровня -глобулинов и тимоловой пробы. В плазме крови определяется по вышенное содержание уропорфирина и 7-карбоксипорфирина.

Чрезвычайно характерно повышенное содержание в эритроцитах Активность уропорфириногендекарбоксилазы 328 Диагностика болезней системы крови в эритроцитах или фибробластах резко снижена (до 2-10% по сравне нию с нормой), причем не только у больного, но и членов его семьи.

Дифференциальный диагноз При дифференциальной диагностике пор фирии и врожденной порфирии можно воспользо ваться различиями, представленными в табл. 65.

Табл. 65. между гепатоэритропоэтической порфирией и врожденной эритропоэтической порфирией Признаки Врожденная Возраст, в котором Младенческий или детский Вскоре после рождения клиника возраст заболевания Повышенное содержание в Характерно Не характерно эритроцитах Zn протопорфирина Клинические и Наблюдаются часто Мало выражены, лабораторные признаки наблюдаются редко поражения печени Энзимный дефект в уропофириноген- Дефицит эритроцитах декарбоксилазы уропорфириногенсинтетазы Повышенное содержание в Характерно Не характерно моче и кале Протопорфирия (эритропоэтическая протопорфирия) (эритропоэтическая протопорфирия) — форма пор фирии, характеризующаяся снижением активности фермента феррохе и накоплением протопорфирина в плазме, эрит роцитах и кале. Заболевание наследуется по | типу и является наиболее распространенным в группе порфирии.

Патогенез В основе болезни лежат многочисленные дефекты гена | расположенного на 18-й хромосоме (обнаружено более 25 молеку лярных дефектов, точечных мутаций и замен аминокислот), вследствие I снижается активность У ак тивность фермента составляет от нормы, а у гомозигот — ме нее 10%. Низкая активность феррохелатазы обнаруживается в костном мозге, лимфоцитах, печени, фибробластах кожи и [ других тканях. Снижение активности феррохелатазы приводит к накоп лению протопорфирина в костного мозга, в пече ни, в эритроцитах, в плазме (высвобождается из эритроцитов и посту пает в плазму), кроме того, протопорфирин выделяется с желчью и калом. Большие количества выделяемого с желчью протопорфирина могут вызывать развитие холестаза.

После высвобождения протопорфирина в плазму он захватывается эндотелиоцитами капилляров кожи и вызывает повреждение кожи под влиянием солнечных лучей. Молекулы протопорфирина под воздей ствием света генерируют свободные молекулы кислорода, радикалы и соединения, стимулируется окисление липи дов, все эти процессы вызывают повреждение кожи. Активируются также система комплемента и хемотаксис что усугубляет кож ные изменения.

Клиническая картина Первые признаки заболевания появляются уже в детском возрасте, иногда — у взрослых. Характернейшим клиническим признаком забо левания является светочувствительность, но ее проявления отличают ся от симптоматики, характерной для других форм порфирии, т.е. от сутствуют легкая ранимость кожи, пузыри, рубцы, гиперпигмента ция, гипертрихоз.

У больных уже через несколь ко минут после пребывания на солнце на открытых участках тела появ ляются жжение, покалывание (фотопарестезии), зуд кожи, а через не которое время (обычно через несколько часов) развиваются выражен ная эритема, отек, крапивница, у отдельных больных может повышаться температура тела. При длительном пребывании больного на солнце возникают геморрагические высыпания. У некоторых боль ных на месте солнечных ожогов могут появиться пузыри, которые за тем изъязвляются и оставляют после себя мелкие рубчики. Однако сле дует подчеркнуть, что появление пузырей и рубцов бывает редко и не характерно для эритропоэтической В ряде случаев воз никшие пузыри через несколько дней бесследно исчезают.

Необходимо отметить, что больные могут получить ожог даже че рез оконное стекло и летнюю, легкую синтетическую одежду. объяс няется тем, что воздействие на кожу оказывают лучи света с длиной волны около нм, и именно они свободно проходят через окон ное стекло и синтетическую ткань.

Есть сообщения о том, что типичные кожные симптомы могут появ ляться у некоторых больных даже под влиянием интенсивного искусст венного освещения, например, под влиянием театральных «юпитеров».

У многих больных воздействие на солнечного света ограничи вается только субъективными ощущениями (зуд, жжение кожи), а объек тивных признаков поражения кожи может не быть. При длительном, часто повторяющемся воздействии солнечного света развиваются хро нические изменения кожи: мелкие рубчики на лице, тыльной поверх ности кистей, псевдодивертикулы в области щек и носа, толстые складки кожи, гиперкератоз на тыле кистей (пахидермия). Нередко кожные из менения, развивающиеся при эритропоэтической протопорфирии, 330 Диагностика болезней системы крови очень трудно отличить от фоточувствительности или фотодерматоза, не связанных с нарушением обмена порфиринов.

наблюдал 600 светочувствительных пациентов и только у 8% обследо ванных обнаружил лабораторные признаки протопорфирии.

Приблизительно у 10% больных с протопор фирией формируются камни в путях, которые в сво ем составе содержат и дают красное свечение в ульт рафиолетовых лучах. особенностью является развитие жел чнокаменной болезни в раннем возрасте.

у подавляющего большинства больных характеризуется лишь кожными проявлениями. Однако у не которых больных в связи с выраженным отложением в печени прото порфиринов развивается тяжелый цирроз печени с прогрессирующей фатальной печеночной недостаточностью. При высоком уровне прото порфирина в крови может развиваться неврологическая симптоматика в связи с нейротоксичностью протопорфирина.

Следует еще раз что для большинства больных с эрит ропоэтической протопорфирией не характерно появление неврологи ческих и висцеральных осложнений.

Лабораторные данные Общий анализ крови. Как правило, общий анализ крови существен ных изменений не претерпевает. У некоторых больных развивается не тяжелая анемия.

Общий анализ мочи. Как правило, патологических изменений нет.

Биохимический анализ крови. Заметных отклонений от нормы обыч но нет. При поражении печени наблюдается повышение содержания в крови билирубина, и аспарагиновой В последние годы появились сообщения о повышении в крови уровня при эритропоэтической протопорфирии, однако, это повышение не резко выражено.

Исследование показателей обмена. Для эритропоэти ческой протопорфирии характернейшим биохимическим признаком является высокое содержание протопорфирина IX в костном мозге, эритроцитах, плазме, желчи и кале.

В моче протопорфирин IX отсутствует, так как плохо растворяется в воде. Главным источником большого количества яв ляется костный мозг (клетки красного кроветворного ростка), эритро циты, Для выявления протопорфиринов в эритроцитах и препаратах кос тного мозга используют исследова ние крови. Высокий уровень протопорфиринов в эритроцитах обуслов ливает красное свечение при люминесцентной микроскопии.

Красное свечение в ультрафиолетовых лучах дает также и крови больных с эритропоэтической протопорфирией. Если гемолизат хранится в темноте при комнатной температуре, то красная флюорес ценция может наблюдаться в течение 24-36 ч.

Чрезвычайно характерным признаком является флюоресценция ре в мазках периферической крови.

Содержание в эритроцитах копропорфирина нор мальное, экскреция с мочой уропорфирина нормальная.

Определение активности В культуре лимфобластов или фибробластов активность феррохелатазы резко снижена.

Диагноз Распознаванию протопорфирии помогают сле дующие диагностические критерии (табл. 66).

Табл. 66. Диагностические критерии эритропоэтической протопорфирии Диагностические критерии Примечания Светочувствительность и поражение открытых участков кожи в виде зуда, покраснения, ожога под влиянием солнечного света 2. Положительный ультрафиолетовый тест (красное свечение ретикулоцитов, эритроцитов в мазках периферической крови;

разведенной суспензии эритроцитов) 3. Высокая концентрация свободного Содержание протопорфирина в протопорфирина-IX в эритроцитах, плазме и эритроцитах в норме меньше кале 50 Возможно повышение содержания протопорфирина-IX в эритроцитах при анемии, но обычно не более 4. Отсутствие в моче протопорфирина-IX и нормальное содержание в моче уропорфирина и копропорфирина ОСТРЫЕ ИЛИ ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОРФИРИИ Острые, или индуцированные, порфирии характеризуются острым течением, выраженными неврологическими нарушениями и провоци руются различными эндогенными или экзогенными факторами. При этих видах порфирии имеется дефицит какого-либо из 4-х ферментов, участвующих в синтезе кислоты, про В результате указанных ферментных дефек тов уменьшается образование и нарушается депрессия -аминолевулиновой кислоты. Во время острого приступа возрастает активность синтазы кислоты 332 Диагностика болезней системы крови точный синтез по принципу обратной связи растормаживает этот фермент), и накапливаются предшественники порфиринов (-амино кислота и Порфирии с неврологическими проявлениями Порфирия, обусловленная дефицитом кислоты Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы -аминолеву линовой кислоты порфирия) является чрезвычайно редким заболеванием. В настоящее время описано всего случаев этого вида порфирий, наследуется она -аминолевулиновой кислоты является вторым фермен том в цикле биосинтеза гема, катализирующим превращение -аминоле вулиновой кислоты в порфобилиноген. Ген, кодирующий синтез дегид ратазы -аминолевулиновой кислоты, расположен на хромосоме 9 (9q34).

У всех 5 больных обнаружены (замена одного аминокис лотного остатка в белковой молекуле на которые явились причи ной недостаточной активности дегидратазы кислоты.

Активность фермента у гетерозиготных пациентов снижается до величин ниже 41%, у гомозигот — ниже по сравнению с нормой. В резуль тате снижения активности -аминолевулиновой кислоты в организме накапливается большое количество -аминолевулиновой кис лоты, оказывающей действие. Определенное значение в развитии имеет также высокий уровень на блюдающийся при этом заболевании.

Клиническая картина Клиника заболевания сходна с клиническими проявлениями ост рой перемежающейся порфирий. Провоцирующими моментами также могут быть психоэмоциональный стресс, употребление алкоголя, не доедание. Характерными признаками, как и при острой перемежаю щейся порфирий, являются абдоминальные боли, рвота, запор и по ражение нервной системы (полиневрит, парезы), выраженная мышеч ная слабость, дыхательная недостаточность.

Диагностика При постановке диагноза дефицита дегидратазы -аминолевулино вой кислоты учитывают абдоминальный синдром, поражение нервной системы, а также следующие данные лабораторных исследований.

• резкое увеличение экскреции с мочой -аминолевулиновой кисло ты и • увеличение экскреции с мочой может наблюдать ся, но обычно не более чем в 4 раза по сравнению с нормой;

неред ко экскреция порфобилиногена остается нормальной;

• увеличение содержания в плазме крови -аминолевулиновой кислоты;

• увеличение содержания в эритроцитах • нормальное содержание или небольшое повышение порфиринов в • низкая активность кислоты в эрит роцитах;

• мутации гена -аминолевулиновой кислоты (выявля ются с помощью ДНК-анализа).

Острая порфирия Острая интермиттирующая порфирия — наследственное но-доминантное заболевание, обусловленное дефицитом и характеризующееся накоплением предшественни ков синтеза -аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена.

Заболевание распространено преимущественно в северных странах Европы, особенно в Швеции («шведская» порфирия), регистрируется с частотой от на 100 000 до 1 на 20 000 населения с учетом бессим птомных носителей дефектного гена 1992). А. В. Пивник и соавт сообщают, что число носителей дефектного гена среди жителей Финляндии составляет 1 на 500 человек, в Северной Шве ции — 1 на 1 000 человек.

Патогенез При острой порфирии обнаружено около раз личных мутаций гена фермента расположенного на хромосоме 1 Эти мута ции приводят к снижению активности порфобилиногендезаминазы у па циентов-гетерозигот до 50%, а у пациентов-гомозигот до по сравнению с нормой. Активность фермента снижена во всех тканях и эрит роцитах. Вследствие этого нарушается синтез и накапливаются его предшественники — и кислота. На коплению последней способствует устранение действия оптимальных количеств синтезированного на активность фермента -аминолевулиновой кислоты. В нервной системе накапливается большое количество -аминолевулиновой кислоты, которая нарушает структуру и функцию нейронов, нервных волокон, высво бождение и функцию синапсов. Под влиянием избытка -аминолевулиновой кислоты развиваются демиели низация нервов и что обусловливает клиничес кие проявления заболеваний. Определенное патологическое значение име ет накопление большого количества триптофана и оказываю щих действие. Высокий уровень триптофана обусловлен снижением активности печеночной гем-зависимой обеспечивающей метаболизм триптофана.

Клиническая картина Чаще всего болезнь развивается у девушек и молодых женщин (Л. И. 1987). Заболевание проявляется приступами (атака 334. Диагностика болезней системы крови ми), частота которых различна. Они могут продолжаться от несколь ких дней до нескольких месяцев и прерываться пе риодами различной продолжительности. Количество приступов (атак) также различное: у одних больных это приступа за всю жизнь, у других — несколько приступов в течение каждого года жизни.

Вся клиническая симптоматика заболевания обусловлена пораже нием вегетативной нервной системы (автономная вегетативная нейро патия) и периферических нервов.

Основные симптомы острой перемежающейся порфирии представ лены в табл. 67.

Как правило, приступы острой порфирии начи наются с абдоминальной симптоматики, обусловленной поражением вегетативной нервной системы. Наиболее характерным признаком яв ляются боли в животе. Они интенсивные, могут локализоваться в эпи и напоминать картину прободной язвы желудка и кишки, в правой подвздошной области и симулировать острый аппен дицит, в правом подреберье и имитировать желчнокаменную болезнь.

У некоторых больных появляются резко выраженные боли в пояснич ной области, что требует дифференциальной диагностики с заболева ниями почек и путей. Появление болей в нижних от делах живота у женщин может привести к ложной диагностике внема точной беременности, тем более что нередко появлению болей предшествует задержка менструаций.

Кроме интенсивных болей в животе, больных беспокоят рвота, тош нота, выраженный метеоризм, запоры, нередко появляются поносы. Мо жет появиться симптоматика паралитической кишечной непроходимости.

При осмотре больного обращают на себя внимание потливость, беспокойство, тремор, сухость языка, губ, вздутие живота, ослабле ние перистальтических шумов, резистентность, нередко — напряже ние передней брюшной стенки.

Табл. 67. Симптоматика острой порфирии (Stein, 1970;

1957;

1959) Симптомы % Абдоминальные боли 85- Рвота 43- Запоры 48- Тахикардия Мышечная слабость Нарушения психики 40- Артериальная 36- Экстраабдоминальные боли 50- Лихорадка Нарушения чувствительности 9- Судороги 10- Респираторные параличи При исследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживаются тахикардия, приглушение сердечных тонов, повышение артериально го давления. В последующем артериальная часто становит ся постоянной.

Характерным признаком острой перемежающейся порфирии явля ется выделение розовой или красной мочи.

Важнейшее клиническое проявление заболевания — поражение пе риферической и центральной нервной системы. Периферическая нейро обычно проявляется тяжелым полиневритом. Больных беспокоит выраженная мышечная слабость, она обычно начинается с проксималь ных участков нижних конечностей и постепенно распространяется на руки и отделы ног. Наряду с этим появляются боли в руках и ногах и затруднение при ходьбе, резко снижается мышечная сила.

Указанные симптомы могут быть асимметричными или симметричны ми. У больных отмечается снижение сухожильных рефлексов, при тя желом течении развивается пара- или Поражение центральной нервной системы проявляется судорога ми, припадками, бредом, галлюцинациями. У некоторых больных в процесс вовлекаются черепно-мозговые нервы (обычно X и VII пара), нарушается функциональное состояние ствола мозга, развивается паралич и наступает остановка дыха ния, что требует проведения реанимационных мероприятий.

У многих больных отмечаются нарушение психики в виде депрес сии, тоски, появление чувства страха смерти, дезориентации, гал люцинаций.

Течение заболевания бывает различным у разных больных. Паци обычно имеют скрытый дефицит порфобилино и в обычных условиях чувствуют себя удовлетвори тельно. Однако существует ряд предрасполагающих факторов, кото рые способствуют обострению заболевания, как у гомо- так и у гетерозиготных пациентов. Такими предрасполагающими факторами могут быть беременность;

роды;

женские половые гормоны;

низко калорийная диета, приводящая к значительному снижению массы тела;

прием алкоголя;

стрессовые ситуации;

ряд лекарственных пре паратов (табл. 68).

Считается, что провоцирующие факторы вызывают повышение активности печеночной и увеличивают синтез -аминолевулиновой кислоты.

Препаратами, которые чаще всего провоцируют острую перемежа ющуюся порфирию, являются барбитураты, ал коголь, мефенитоин, мепробамат, сульфаниламиды, кислота.

Лабораторные данные Общий анализ крови. В большинстве случаев существенных отклоне ний нет, однако в период острой атаки заболевания могут наблюдаться анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ.

336 Диагностика болезней системы крови Табл. 68. Препараты, провоцирующие острую интермиттирующую Препараты, провоцирующие острую потенциально опасные (могут интермиттирующую провоцировать острую интермиттирующую порфирию) агенты Эритромицин Даназол Метил-допа Алкогольный Нифедипин Мефенитоин Сульфаниламиды кислота Синтетические эстрогены Примечание курсивом выделены наиболее опасные препараты.

Общий анализ мочи. Во время приступа заболевания появляется крас ный цвет мочи, могут определяться микрогематурия и альбуминурия.

Биохимический анализ крови. Во время приступа щей порфирии возможно повышение уровня азота мочевины, гипо натриемия, незначительное увеличение активности ами Для острой (перемежающейся) па следующие лабораторные признаки:

• резко увеличенная экскреция с мочой она обыч но колеблется в пределах от 220 до 880 (в норме О— 18 мкмоль/сут). В качестве скринингового метода, позволяющего предполагать избыток в моче порфобилиногена, используется тест с реактивом Эрлиха. Принцип теста заключается в следующем. Порфобилиноген реагирует с реактивом Эрлиха, обра зуя окрашенный продукт розово-красного цвета В связи с тем, что эта реакция может происходить с другими веществами, присут ствующими в моче, в тесте используется экстракция и регулировка рН раствора для исключения влияния этих веществ. В пробирку к мл свежей мочи больного прибавляют равное количество реак тива Эрлиха (2% раствор раство ренного в кислоте). При наличии появляется вишнево-красное окрашивание. Такая же окраска может быть за счет присутствия в моче большого количества уробилина.

Чтобы уточнить, за счет чего окрасилась моча, к смеси мочи и реактива Эрлиха прибавляют равное количество хлороформа. После отстаивания хлороформ окажется внизу, водный слой сверху. Если окраска обусловлена уробилином, она переходит в нижний слой, если окраска зависит от порфобилиногена, она остается в верхнем водном слое. Количественное определение порфобилиногена в моче производится по методу Blake, Poulos, Rossi (1992), который опи сан в работе И. В. Карповой и соавт. в журнале «Проблемы гемато логии», 1998 г, № 1, с.43-48.

• резко увеличенная экскреция с мочой кисло ты от 150 до 760 (при норме 8- • увеличенный уровень порфобилиногена и -аминолевулиновой кис лоты в плазме крови. Следует подчеркнуть, что значительное повы шение содержания в плазме крови порфобилиногена и -аминолеву линовой кислоты наблюдается во время приступа щей порфирии. Вне приступа повышение может оказаться незначительным. Повышенная экскреция этих веществ с мочой на блюдается как во время приступа, так и во периоде, однако во время приступа показатели значительно более высокие;

• повышенная экскреция с мочой и • нормальная суточная экскреция с калом копропорфирина и порфирина (в норме концентрация общих в кале мень ше 200 сухой массы кала);

• низкая активность в эритроцитах. Опре деление этого фермента имеет большое диагностическое значение, так как низкая его активность имеет место как при выраженной кли нической симптоматике заболевания, так и при бессимптомном те чении, например, у гетерозиготных больных. Как правило, в эрит роцитах больных активность порфобилиногендезаминазы в два раза ниже нормального уровня. Однако приблизительно у боль ных активность фермента остается нормальной.

Объясняется это тем, что фермент су ществует в двух изоформах, одна из которых присутствует только в клетках, другая — в клетках практически всех тканей. У больных с нормальным уровнем фермента в эритроцитах генетический дефект связан со второй изоформой порфобилиногендезаминазы и для установления ее дефицита необходимо исследовать другие клетки (лим фоциты или печеночного биоптата).

Активность порфобилиногендезаминазы зависит также от возра ста циркулирующих эритроцитов. В молодых эритроцитах активность фермента значительно выше, поэтому сдвиг общей популяции цир кулирующих эритроцитов в сторону молодых клеток обусловливает 338 Диагностика болезней системы крови более высокую активность (И. В. Кар пова и соавт., 1998).

Определение мутаций в гене порфобилиногендезаминазы. Ген порфо билиногендезаминазы локализован на хромосоме занимает на ней около тысяч пар и состоит из 15 (Raich, Romero, и 1986). Две фермента порфобилиногендеза миназы кодируются двумя различными мРНК. Характерная для эрит клеток мРНК начинается с экзона 2;

в другой мРНК, специ фичной для клеток всех тканей, экзон 1 слит с экзоном 3.

В настоящее время обнаружено около мутаций гена порфобили ногендезаминазы, большая часть из них представляет замены, реже встречаются и вставки, мутации в промоторной области гена. Для выявления мутаций гена применяются современные методы исследования структуры ДНК, такие как цепная реакция, (определение последовательности нуклеоти дов), различные варианты анализа (стандартным считается денатурирующий гель-электрофорез, позволяющий идентифицировать мутацию в фрагментах ДНК по ано мальной Для выявления мутаций гена порфобилиногендезаминазы произ водится обычно ДНК-анализ лимфоцитов больного. Определение му таций гена порфобилиногендезаминазы является надежным методом диагностики острой перемежающейся порфирии, так как мутации вы являются как во время приступа, так и во время ремиссии заболева ния, а также у лиц с бессимптомным носительством дефектного гена порфобилиногендезаминазы.

Диагноз Острая перемежающаяся порфирия не всегда диагностируется сво евременно в связи с вариабельностью и сочетанием различных симпто мов. Диагностика заболевания облегчается при использовании диагно стических критериев (табл. 69).

При диагностике острой перемежающейся порфирии следует учи тывать также и то, что приступ заболевания часто развивается после приема алкоголя, некоторых лекарственных препаратов (см. табл. 10), во время беременности, родов, после психоэмоционального стресса.

В диагностике острой перемежающейся порфирии целесообразно использовать диагностический алгоритм, предложенный И. В. Карпо вой и соавт. (1998) (рис. 27).

Течение Можно выделять следующие формы течения заболевания:

ство гена;

латентная форма;

манифестная форма.

мутантного гена порфобилиногендезаминазы харак теризуется отсутствием клинических проявлений заболевания, может иметь место снижение активности фермента в эритроцитах, мутации выявляются с помощью генетического анализа.

Табл. 69. Диагностические критерии острой критерии Примечания 1 Абдоминальный синдром реже Наиболее частый постоянные боли в эпигастрии, правой диагностический критерий подвздошной области или по всему животу + рвота + запор) 2 Неврологический синдром (двигательные Неврологический синдром расстройства в виде вялых параличей и парезов, закономерно сочетается с признаки полиневрита, нарушения, абдоминальным синдромом поражение черепно-мозговых нервов, сенсорные расстройства, судороги) 3. Психические нарушения (спутанность сознания, Наблюдается более, чем у 50% бред, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность) 4 Сердечно-сосудистый синдром (синусовая Обычно наблюдается в остром тахикардия, артериальная гипертензия) периоде заболевания 5 Розовый или вишнево-красный цвет мочи Обусловлен наличием в моче порфобилиногена 6. Отсутствие фоточувствительности и поражений кожи 7. Резкое увеличение экскреции с мочой Наблюдается также при и аминолевулиновой кислоты порфирии, но для нее характерен высокий уровень протопорфирина в плазме и 8. Увеличенный уровень порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты в плазме крови 9. Нормальная экскреция с калом протопорфирина и Снижение активности фермента У 5-10% больных активность в эритроцитах фермента нормальная Обнаружение мутаций в гене Производится только в порфобилиногендезаминазы специализированных научно исследовательских центрах Латентная форма характеризуется наличием стертых клинических симптомов (неинтенсивные боли в животе, мышечная слабость, бес сонница, психопатические изменения личности) и нарушениями пор обмена.

Манифестная форма подразделяется на варианты: а) легкая форма;

б) тяжелая форма;

в) ступенчатая форма;

г) острейшая форма (Н. П. Кузнецова и соавт., 1981).

• Легкая форма. У больных периодически возникают острые боли в животе, других клинических симптомов нет, течение благоприят ное.

• Тяжелая форма. Характерны тяжелые приступы продолжительнос тью от дней до недель. В остром периоде наблюдается абдо минальная и неврологическая симптоматика, психические нару 12 340 Диагностика болезней системы крови Клиника:

• острый боли в животе • рвота • запоры • нарушения психики • периферическая • боли в мышцах Исследование мочи на ПБГ:

• тест с реактивом Эрлиха • определение ПБГ в моче Концентрация ПБГ в моче увеличена Острой нет Увеличена Острая > острая перемежающаяся вариегатная > врожденная копропорфирия Определение общих порфиринов в кале Нормальная концентрация общих порфиринов в кале Острая перемежающаяся порфирия Рис. 27. Диагностика острой перемежающейся порфирии (И. В. Карпова, Примечание. ПБГ— шения. Рецидивы наступают через несколько месяцев или года.) Приступы у части больных заканчиваются летально.

Ступенчатая форма. При этой форме каждый последующий ступ имеет более тяжелое течение в сравнении с предыдущим.

наступают через мес. Исход неблагоприятный.

или четвертый приступ заканчивается летально.

Острейшая форма. Эта форма чаще всего развивается у женщин время беременности. Характерно чрезвычайно тяжелое течение левания, резко выраженные неврологические нарушения. Как пра вило, эта форма заканчивается летально.

Прогноз.. Кузнецова и соавт. (1981) указывают, что прогноз при ост рой перемежающейся порфирии всегда серьезный, летальность состав ляет Чаще всего смерть наступает от нарушений, обычно от паралича дыхательного центра. Тяжелыми прогностическими признаками считаются начало болезни в молодом возрасте (до 20 лет) и вовлечение в патологический черепно-мозговых нервов.

Порфирии с неврологическими нарушениями и кожной фотосенсибилизацией Вариегатная порфирия порфирия — врожденное заболевание с наследованием, характеризующееся дефицитом фермента накоплением протопорфирина, фото сенсибилизацией и поражением нервной системы.

Заболевание встречается в различных регионах мира с различной частотой, но особенно распространено в Южной Африке, где частота заболевания составляет населения. что больные порфирией в Южной Африке являются потомками одной голландской супружеской пары, прибывшей сюда в 1688 г. В Финлян дии частота заболевания составляет 000 населения. Существует предположение, что английский король Георг III и другие потомки королевского дома Стюартов в Ганновере и Пруссии страдали этой формой порфирии.

Патогенез Причиной заболевания являются мутации гена протопорфирино геноксидазы, который локализуется на хромосоме 1 Наиболее часто мутации представлены заменой аминокислот в различных нах гена.

Вследствие мутаций гена протопорфириногеноксидазы снижается ее активность. Она составляет около 50% по сравнению с нормой у гетеро зиготных пациентов и около у гомозиготных пациентов. Этот фермент отвечает за синтез протопорфирина из Фотосенсибилизация и поражения кожи обусловлены накоплением протопорфирина и в определенной степени копропорфирина. Они вы деляются в плазму и вызывают фотохимические реакции в коже. Уве личенное количество протопорфириногена фермент коп что обусловливает накопление копропорфи риногена и выделение в большом количестве с мочой копропорфирина.

Поражение нервной системы обусловлено повышенным накопле нием в организме -аминолевулиновой кислоты (в связи индукцией активности -аминолевулиновой кислоты) и ногена (в связи с угнетением активности фермента 342 Диагностика болезней системы крови Клиническая картина Клинические проявления вариегатной порфирии включают симп томы поражения кожи и нервной системы, т.е. симптомы, идентичные острой перемежающейся и поздней кожной порфирии.

Заболевание редко проявляется в допубертатном периоде, чаще симптоматика развивается в возрасте лет.

Провоцирующими факторами могут быть прием барби туратов, стрессовые ситуации, инфекционные забо левания, беременность.

Поражение кожи характеризуется ее легкой ранимостью, появле нием пузырей, эрозий, поверхностных рубцов, пигментацией, ги пертрихозом. Осложнение эрозий, пузырей инфекцией и изменения более характерны для поздней кожной порфирии и мало характерны для вариегатной порфирии. Указанные кожные из менения появляются на открытых участках под влиянием солнечного света. Следует отметить, что поражения кожи появляются обычно за 3— 4 года до первых острых симптомов вариегатной порфирии.

Поражение нервной системы обусловливает развитие острого абдо минального синдрома (боли в животе, рвота, запор) в связи с автономной нейропатией, мышечной слабости, по линеврита, парезов, дыхательных нарушений.

Следует отметить, что выраженность клинической симптоматики бывает различной у разных больных. Выделяют следующие клинические варианты течения вариегатной порфирии:

• с кожными проявлениями и острыми абдоминальными приступами;

• с изолированными кожными проявлениями;

• с изолированными острыми абдоминальными приступами;

• с латентным течением (отсутствует клиническая симптоматика, заболевание диагностируется только на основании лабораторных данных).

Лабораторные данные Общие анализы крови, мочи, биохимический анализ крови без существенных Данные исследования обмена. Важнейшими лабора торными признаками являются:

• высокая экскреция с калом протопорфирина и причем содержание протопорфирина значительно преобладает над уровнем копропорфирина;

в периоде обострения заболевания содер жание порфиринов в кале увеличивается в еще большей степени;

• высокая экскреция с мочой копропорфирина и уропорфирина, с преобладанием экскреции копропорфирина;

• повышенная экскреция с желчью протопорфирина и копропор фирина;

• высокая экскреция с мочой -аминолевулиновой кислоты и порфо в острой фазе болезни;

в периоде ремиссии количество этих веществ в моче остается нормальным или слегка повышенным;

Порфирии Табл. 70. Диагностические критерии Диагностические критерии Примечания 1 фотосенсибилизация и поражение кожи (легкая ранимость, пузыри, эрозии, мелкие атрофические рубчики, гиперпигментация, 2. Абдоминальный синдром (боли в животе, рвота, запор) 3. Неврологический синдром (мышечная слабость, полиневрит, парезы, сенсорные расстройства) 4. Флюоресценция плазмы крови с При поздней кожной интенсивностью свечения при длине волны 626 нм и порфирии максимум нейтральном рН свечения наблюдается при другой длине волны 5. Высокая экскреция с калом протопорфирина и копропорфирина с преобладанием содержания протопорфирина 6. Высокая экскреция с мочой протопорфирина и 7. В периоде обострения высокая экскреция с мочой -аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена 8. Дефицит протопорфириногеноксидазы в фибробластах или лимфоцитах 9. Отсутствие в моче и Этот признак отличает изокопрофирина вариегатную порфирию от поздней кожной порфирии • флюоресценция плазмы с максимальной интенсивностью при дли не волны 626 нм и нейтральном рН, что соответствует характерно му для этого заболевания белковому протопорфирина;

• нормальное содержание в эритроцитах копропорфирина и уропор фирина;

• дефицит протопорфириногеноксидазы (в фибробластах или лим фоцитах).

Диагноз Как видно из вышеизложенного, вариегатную порфирию очень трудно (почти невозможно) отличить только по клиническим призна кам от острой перемежающейся порфирии и поздней кожной порфи рии. Для диагностики вариегатной порфирии необходимо пользоваться диагностическими критериями (табл. 70).

Врожденная копропорфирия Врожденная копропорфирия — вариант порфирии с наследованием, характеризующийся дефицитом фермента накоплением и ей копропорфирина. Заболевание является одной из форм печеночных порфирии.

344 Диагностика болезней системы крови Патогенез Заболевание развивается вследствие мутаций гена, расположенного на хромосоме 3 (3ql2), что ведет к снижению активности фермента У гетерозиготных пациентов активность копропорфириногеноксидазы составляет 50%, а у гомозиготных паци ентов — по сравнению с нормой. В результате низкой активнос ти копропорфириногеноксидазы происходит накопление копропорфи рина, прежде всего в печени, и поступление в больших количествах в плазму, он выделяется также с желчью. Наряду с этим значительно увеличивается в плазме уровень -аминолевулиновой кислоты (осо бенно при обострении заболевания), синтез которой происходит пре имущественно в печени. Указанные изменения обусловливают фото чувствительность и Клиническая картина В допубертатном периоде заболевание протекает латентно. В пост пубертатном периоде болезнь может проявиться клиническими при знаками лишь у больных, у остальных по-прежнему протекает скрыто и диагностируется только на основании лабораторных данных.

Явная, манифестная форма заболевания по клиническим прояв лениям напоминает острую перемежающуюся порфирию. Наиболее часто отмечаются боли в животе, рвота, могут обнаруживаться пси хические расстройства, парезы, полиневрит, но тяжесть неврологи ческих нарушений не так велика, как при острой перемежающейся порфирии. У многих больных повышается артериальное давление, появляется тахикардия.

У части больных одновременно наблюдается фотосенсибилизация и поражение кожи (пузыри, эрозии, пигментации).

Лабораторные данные Для наследственной копропорфирии характерны:

• высокий уровень экскреции с калом копропорфирина, особенно во время обострения заболевания, вместе с тем содержание протопор фирина в кале нормальное или только слегка повышено. Постоянно высокий уровень копропорфирина в кале считается постоянным, характерным признаком заболевания и определяется даже при ла тентном течении болезни;

• высокое содержание копропорфирина в моче;

• высокое содержание в моче уропорфирина, и аминолевулиновой кислоты в периоде обострения заболевания;

• снижение активности копропорфириногеноксидазы в или лимфоцитах;

• повышение содержания протопорфирина в эритроцитах при вари анте наследственной копропорфирии, который называется харде Табл. 71. Двойные дефектов Сочетание порфирии Дефицит + " порфирия + поздняя кожная дефицит Дефицит Поздняя кожная порфирия + острая + ' порфирия дефицит Дефицит + дефицит Протопорфирия + острая порфобилиногендезаминазы интермиттирующая порфирия Дефицит порфобилиногендезаминазы + Острая интермиттирующая порфирия + дефицит протопорфириногеноксидазы порфирия Дефицит + Врожденная эритропоэтическая дефицит порфирия + поздняя кожная порфирия уропорфириногендекарбоксилазы + Врожденная эритропоэтическая порфирия + наследственная Дефицит порфобилиногендезаминазы + Острая интермиттирующая порфирия + дефицит копропорфириногеноксидазы наследственная копропорфирия Прогноз Прогноз при наследственной копропорфирии в целом считается сравнительно благоприятным, так как обострения наблюдаются реже и протекают значительно легче по сравнению с острой перемежающейся порфирией.

ДВОЙНЫЕ ПОРФИРИИ В последние годы описаны сочетания двух ферментных дефектов в биосинтеза у одного и того же больного. Такие виды порфи рии называются двойными.

В настоящее время известны следующие двойные порфирии (табл.

В клинической картине двойных порфирии сочетаются соответственно клинические и лабораторные признаки обоих видов порфирии.

В заключение приводим дифференциально-диагностическую таблицу порфирии (табл. 72).

Табл. 72. Дифференциальная диагностика Признаки Врожденная Острая Наследственная порфирия порфирия Полиневрит Нет Нет Редко Часто Психические нарушения Нет Нет Часто редко Часто Боли в животе Нет Сильные Часто Часто Повышение АД Нет Нет Часто Бывает Часто Очень резко Отек кожи, Нет Выражены Выражены и кожи выражены эритема Легкая ранимость кожи Значительная Нет Нет Бывает Бывает рубцов на Выражено Нет Нет Часто Часто анемия Выражена Крайне редко Нет Нет Нет анемия Нет Бывает Нет Нет Нет Сывороточное железо N Т N N N Уропорфирин мочи Т N Т Т Т мочи Т N Т Т АЛК мочи N N Т Т при кризах Т при кризах ПБГ мочи N N Т Т при кризах Т при Уропорфирин эритроцитов Т N N N N Копропорфирин эритроцитов N N N N эритроцитов N Т N N N Копропорфирин кала N Т N Т Т Протопорфирин кала N т N т Т ПБГ — порфобилиноген, АЛК — аминолевулиновая кислота;

N — норма, Т — повышено о о Поздняя кожная Нет Значительно выражены Характерна Часто Нет Нет Т, Т т N N N N N Т т ОСТРЫЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ОСТРЫЙ ДИФФУЗНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Острый диффузный гломерулонефрит — острое ное заболевание почек с первоначальным преимущественным пораже нием клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почеч ных структур, клинически проявляющееся почечными и (или) внепо симптомами.

В настоящее время в зарубежной литературе и в используется термин острый нефритический синдром, который включает ряд вариантов гломерулонефрита, отличающихся друг от друга определенными патоге нетическими особенностями, но в то же время характеризующихся раз витием синдрома острого воспаления клубочков, а в самых тяжелых слу чаях острой почечной недостаточности. Обычно острый нефритический синдром отождествляют с острым диффузным гломерулонефритом Ис пользование термина «острый нефритический синдром» оправдано, так как он хорошо распознается, его главные проявле ния в целом для всех патогенетических вариантов, опре деленные клинические особенности отдельных вариантов существуют.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что выделение патогенетических вариантов острого нефритического синдрома (гломерулонефрита) обя зательно должно быть произведено, так как это имеет большое значе ние для правильного лечения больных.

Этиология Основным этиологическим фактором является перенесенная стреп тококковая инфекция (ангина, фарингит, обострение хронического тонзиллита, скарлатина, рожистое воспаление кожи). Чаще всего ост рый гломерулонефрит вызывается 12 и 49 штаммами го стрептококка группы А (постстрептококковый Другими возможными этиологическими факторами могут быть вирус гепатита В (вызывает преимущественно нефрит), виру сы краснухи, инфекционного герпеса, аденовирусы, в некоторых случаях острый гломерулонефрит может развиваться после перенесенной стафилококковой или пневмококковой инфекции гломерулонефрит).

Острые вызванные различными видами инфек ции, называются Наряду с этим возможно развитие острого гломерулонефрита после введения (особенно повторного) вакцин, сывороток, а также вслед ствие индивидуальной непереносимости и гиперчувствительности к определенным лекарственным и химическим веществам, к пыльце ра стений, яду насекомых. Возможно также развитие гломерулонефрита 350 Диагностика болезней почек вследствие алкогольной интоксикации. Эти варианты составляют груп пу Большую роль играет также генетическая предрасположенность к острому диффузному Этиология острого диффуз ного гломерулонефрита представлена в табл. 73.

Этиологический диагноз ПСГН основывается на выявлении, по меньшей мере, двух из трех следующих признаков.

• присутствие в очагах инфицирования глотки или кожи -гемоли тических стрептококков группы А, относящихся к штаммам, со держащим потенциально протеин (1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55 и 60 типы, особенно 12);

• определение в крови высоких титров антител к стрептококковым экзоферментам антидезок и антител. Повышение титров к начинается с 3 недели стрептококковой ин фекции. Наиболее высокий титр отмечается на неделе.

антитела появляются в крови через недель после начала стрептококковой инфекции;

• выявление преходящего снижения концентрации в сыворотке кро ви компонента СЗ, С5 фракций комплемента, возвращающегося к норме через 8 после появления первых признаков заболева ния почек.

Факторами, провоцирующими развитие острого постстрептокок кового гломерулонефрита, являются Табл 73. Причины, вызывающие развитие острого гломерулонефрита 1 1 Постстрептококковый гломерулонефрит (ПСГН) 1 2 гломерулонефрит • вызванный стафилококками, энтерококками, палочкой бруцеллами, брюшнотифозной палочкой, менингококками.

Непостстрептококковый гломерулонефрит может развиваться при инфекционном эндокардите, сепсисе, пневмонии, инфекции, брюшном тифе;

• обусловленный вирусами гепатита В, инфекционного эпидемического паротита, ветряной оспы, вирусами Коксаки, ECHO, • вызванный простейшими (токсоплазмой, малярийным плазмодием) и трепонемами (бледная трепонема, лептоспира) 2. Полисистемные заболевания СКВ, васкулит, болезнь Шенлейн-Геноха, наследственный синдром Гудпасчера (сочетание гломерулонефрита с поражением легких и кровохарканием, при этом у 90% больных определяются циркулирующие в крови антитела класса к мембране капилляров) 3 Применение ассоциированной вакцины против дифтерии, коклюша и столбняка), сывороток 4 Воздействие алкоголя (наряду со скарлатиной и охлаждением называл алкоголь одной из причин болезни) Острый диффузный гломерулонефрит стрептококка в зеве, на коже, инфекции, ох Патогенез и Острый диффузный гломерулонефрит является заболеванием. Различают следующие патогенетические варианты острых гломерулонефритов:

• • «малоиммунный» • обусловленный появлением антител к гломерулярной мембране;

• обусловленный антигенной мимикрией.

Иммунокомплексный гломерулонефрит Наиболее часто гломерулонефрит вызывается развитием иммунных комплексов. К относятся гломерулонефрит, постинфекционный гломерулонефрит (в первую очередь, нефрит при криоглобулинемии, вирусном гепатите В, шунт-нефрит, гломерулонефрит при сывороточной болезни, при геморрагическом В зависимости от места образования иммунных комплексов различают гломерулонефрит с циркулирующими иммунными комплексами (иммунные комплексы возникают в сосудистом русле, а в почках лока лизуются вторично) и с местным образованием им мунных комплексов (непосредственно в Антигены в иммунных комплексах могут быть экзогенными (анти гены стрептококков, стафилококков и других бактерий;

антигены ви руса гепатита В и других вирусов;

чужеродный белок при сывороточной болезни и др.) или эндогенными.

Среди экзогенных антигенов наибольшее значение имеют антиге ны стрептококка, так как постстрептококковый гломерулонефрит яв ляется наиболее частым вариантом острого гломерулонефрита. Анти генами стрептококка являются его токсины киназа, гиалуронидаза), в качестве антигенов стрептококка рассматриваются также тей хоевая кислота, Иногда в составе иммунных комп лексов в почках обнаруживается антиген стрептококка — протеин с молекулярной массой Эндогенные антигены подразделяются на и К антигенам относятся антигены (ДНК) ядер клеток при СКВ, компоненты опухолей и др. К антигенам относятся антигены эпителиальных клеток клу бочков почек — гликопротеин GP330, антигены, а так же антигены базальной мембраны капилляров клубочков (см. далее), антигены. Роль этих антигенов в патогенезе острого гломерулонефрита доказана экспериментально.

352 Диагностика болезней почек Антигены, занесенные в почку или циркулирующие в крови с пос ледующим отложением в почке, вызывают образование соответствую щих антител. Занесенный в почку антиген взаимодействует со специфи ческим циркулирующим в крови антителом, в результате чего форми руется местный иммунный комплекс. Кроме того, происходит отложение в почке иммунных комплексов, образовавшихся в кровотоке.

Отложение иммунных комплексов По мнению и Atkins в большинстве случаев при остром гломерулонефрите в почке откладываются иммунные комплек сы, циркулирующие в крови. Этот путь появления иммунных комп лексов в почке в первую очередь характерен для постстрептококкового и других инфекционных гломерулонефритов. Наиболее часто иммун ные комплексы откладываются под эпителием на мембране капилляров клубочков и в зоне.

Механизм отложения иммунных комплексов в почках до конца не Имеют значение следующие факторы: сродство антигена, вхо дящего в состав иммунного комплекса, к базальной мембране капил ляров;

заряд антигена заряд способствует фиксации им мунного комплекса в почках);

соотношение в иммунном комплексе и антитела (эквивалентные количества антител и антигенов обусловливают большую к почечной ткани);

тип антител и их аффинность;

фагоцитарная активность клеток, обес печивающих элиминацию иммунных комплексов из организма;

мест ные факторы;

повышенная проницаемость капил ляров клубочков;

величина иммунных комплексов (крупные комплек сы удаляются из кровотока системой, менее крупные откладываются в почках). Огромную роль в механизме отло жения иммунных комплексов в почках имеет наличие двух видов ре цепторов. Один рецептор располагается на эпителиальных клетках клу бочков почек и служит для связывания компонента комплемента второй рецептор локализован в почечном интерстиции и клубочках и связывается с Fc-фрагментом В области клубочков почек также имеются рецепторы для моноцитов и При продолжающемся процессе в почках постепенно развивается перегрузка мезангия все новыми и новыми порциями циркулирующих иммунных комплексов, и они сначала за полняют зону, а затем распростра няются по пространству на периферию капилляр ных петель (.. Шилов, 2000).

Как указывалось ранее, иммунные комплексы могут формировать ся непосредственно в самих клубочках: вначале в них откладывается антиген, затем антитело, при их соединении образуется иммунный комплекс Поступлению в капиллярную стенку гломерул положитель но заряженных антигенов (бактериальных, вирусных, опухолевых, лекарственных и других) способствует отрицательный заряд базальной мембраны капилляров клубочков.

Острый диффузный Активация комплемента Отложение иммунных комплексов вызывает активацию системы комплемента в клубочках почек.

Комплемент представляет собой систему каскадно действующих протеаз, которые последовательно активируются за счет отщепления или присоединения пептидных фрагментов, что приводит к бактерио лизу или цитолизу (В. Т. Долгих, 1998). Система комплемента содер жит 30 компонентов вместе с ингибиторами и регуляторами.

Комплемент участвует в защите организма от бактерий, вирусов, опухолевых клеток, однако, при ряде заболеваний, в том числе при гломерулонефрите, комплемент является гуморальным медиатором воспаления.

Компоненты комплемента выполняют следующие функции (Р. М. Хаитов и соавт., 2000):

• связывание с комплексом антиген-антитело (иммунным комплек сом) • связывание с мембраной бактерий и усиление фагоцитоза • активирование других компонентов системы комплемента путем расщепления C2b, Bb, D);

• выделение медиаторов воспаления тучных клеток, сосудистые реакции) (СЗа, С4а);

• формирование комплекса (перфорация мемб раны клеток-мишеней) С6, С7, С8, • выполнение функции рецепторов для белков комплемента на клет ках организма (CR1, CR2, CR3, CR4, • активации системы комплемента C4bp;

МСР — мембранный белок, связывающий 3b;

DAF — decay accelerating factor — белок мембраны клеток, ускоряющий инакти вацию Н-протеаза, расщепляющая расщеп ляющая и — стабилизатор активного комп лекса CD59).

При остром гломерулонефрите происходит активация системы ком племента, при этом ведущая роль принадлежит СЗ-компоненту. При активации в реакцию вступают все последующие ком поненты системы комплемента (С5 С6 С7 С8 С9). Актива ция СЗ происходит классическим С4 С2 СЗ) и тивным (пропердин компоненты В и D СЗ) путем.

Иммуноглобулины и активируют как так и альтернативный путь;

иммуноглобулин и бактериальные полиса хариды активируют только альтернативный путь.

Активация комплемента приводит к следующим важнейшим пато генетическим эффектам.

• повреждение мембраны капилляров клубочков активи рованными фракциями комплемента СЗа, С5а и щим комплексом 354 Диагностика болезней почек • привлечение в зону клубочков нейтрофилов и моноцитов (компо ненты СЗа, С5а, С5-С7 обладают хемотаксическим эффектом);

• базофилов и тучных клеток (происходит под влияни ем компонентов СЗа и с выделением медиаторов аллергии и воспаления (гистамина, лейкотриенов и др.);

• стимуляция продукции тромбоцитами и Таким образом, активация системы комплемента, с одной сторо ны, непосредственно повреждает мембраны капилляров бочков, с другой стороны, способствует включению клеточных факто ров патогенеза острого Клеточные факторы патогенеза острого гломерулонефрита и роль и факторов роста В патогенезе острого гломерулонефрита огромную роль играют клетки моноциты, макрофаги, клетки, тромбоциты, и — определен ные биологически активные вещества, выделяемые клетками иммун ной системы и обеспечивающие межклеточные взаимодействия.

Роль нейтрофилов. Нейтрофилы привлекаются в клубочки почек путем активации комплемента, ИЛ-8, а также путем взаимодействия Fc-рецепторов нейтрофилов с Fc-фрагментами анти тел, фиксированных в клубочках. Для того чтобы попасть в очаг воспа ления, необходимо преодолеть барьер.

Этому способствуют расположенные на адгезивные моле кулы клеточные адге зивные молекулы), взаимодействующие с соответствующими рецеп торами и на клетках и белках Нейтрофилы являются источником многочисленных веществ, вы зывающих повреждение почек при остром Нейтро филы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют боль шое количество ферментов, повреж дающих мембрану и другие компоненты гломерул. Кроме того, при активации нейтрофилов выделяются и другие агрессивные факторы: свободные радикалы кислорода (анион суперокиси пере кись водорода радикал белки.

Нейтрофилы продуцируют также факторы, фактор активации тромбоцитов.

Роль моноцитов и макрофагов Моноциты и макрофаги привлекаются в зону воспаления, т.е. в клубочки почек, активированной системой комплемента и путем свя зывания мембранных рецепторов моноцитов с Fc-фрагментами ан причем, появляются в ткани почек раньше всех других кле ток, образуют инфильтрат и способствуют повреж дению почек. Моноциты, обладающий выраженным эффектом, а также вызывающий пролиферацию клеток. Моноциты и макрофаги спо Острый диффузный собствуют развитию и повреждению почек следу ющим образом:

• продуцируют биологически активные вещества, вызывающие про ферменты, кислород ные радикалы);

• активируют процессы свертывания в системе почек, высвобождают тканевый фактор свертывания, который да лее активирует фактор VII, Способствуют отложениям фибрина;

• синтезируют 1, резко стимулирующий вос палительный процесс, а также способствующий увеличению про дукции ингибиторов активатора • продуцируют интерлейкин ИЛ-8, который является том для и способствует накоплению их в клубочках.

При остром гломерулонефрите обнаружено скопление Т-лимфоци тов в клубочках почек, особенно при пролиферативной форме и гло мерулонефрите с Установлено, что оказывать непосредственное повреждающее действие на почечные клу бочки. Кроме того, путем продукции (фак тор, стимулирующий макрофаги, интерферон и др.) активируют и вовлекают в патологический процесс макрофаги, кото рые продуцируют фактор, что особенно выражено при гломерулонефрите с полулуниями. Т-лимфоциты продуцируют интерлейкин-2, который является фактором роста и Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и В-лимфоцитов, участвующих в процессах. Особенно значительную роль Т-лимфоциты играют в патогенезе хронического гломерулонефрита.

Роль клеток При остром гломерулонефрите наблюдается значительно выражен ная пролиферация мезангиальных клеток. Она обусловлена влиянием комплемента, иммунными интерлей ростовыми факторами, эндотоксинами. Активация и проли ферация мезангиальных клеток играет большую роль в развитии остро го гломерулонефрита, так как сопровождается продукцией провоспа — и фактора некроза Кроме того, вырабатывают привлекаю щий лейкоциты в зону мезангия, фактор активации тромбоцитов, трансформирующий ростовой фактор.

Роль клеток Под влиянием иммунных комплексов и цитокинов происходит ак тивация эндотелиальных клеток, что сопровождается выделением про веществ, повышением сосудистой проницаемости, экс прессией молекул посредников адгезии лейкоцитов и антигенов систе мы 356 Диагностика болезней почек Роль эпителиальных клеток Пролиферация эпителиальных клеток клубочков индуцируется ци токинами и ростовыми факторами. Эпителиальные клетки клубочков продуцируют вещества и ингибиторы активации миногена. Пролиферация эпителиальных клеток способствует образо ванию при активном гломерулонефрите и может обусло его тяжелое течение.

Роль тромбоцитов Активация тромбоцитов при гломерулонефрите происходит под влиянием иммунных комплексов, фактора активации тромбоцитов, который выделяется моноцитами, мак рофагами. Способствует активации тромбоцитов также их контакт с коллагеном мембраны капилляров, поврежденной в резуль тате иммунного воспаления, и, кроме того, снижение продукции эн дотелием капилляров клубочков противодействующе го агрегации тромбоцитов.

Активированные тромбоциты выделяют медиаторы воспаления, ферменты, амины, серото нин, фактор хемотаксиса для и моноцитов, а также боксан (повышает агрегацию тромбоцитов) и фактор, сти мулирующий пролиферацию мезангиоцитов и почеч ных клубочков. Тромбоциты выделяют также белки, которые нейтрализуют отрицательный заряд стенки капилляров клубочков и повышают ее проницаемость.

Таким образом, активация тромбоцитов способствует развитию воспалительного процесса в почках, повышает проницаемость капил ляров клубочков, вызывает повышение агрегации тромбоцитов и фор мирование микротромбов в капиллярной системе гломерул.

Цитокины и факторы роста играют огромную роль в патогенезе острого гломеруло нефрита. и Atkins предлагают выделять три группы основ ных имеющих большое значение в развитии гломеруло и ЦИТОКИНЫ.

являются и фактор некроза опухоли ИЛ-1 продуцируется моноцитами, макрофагами, В лимфоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками. — моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами-хел перами и Т-лимфоцитами, фиб робластами, эндотелиоцитами, тучными и эпителиальными клетками.

Провоспалительные участвуют в развитии воспаления, активируют В- и и клетки эндотелия, стимулируют эк спрессию адгезивных молекул, продукцию других цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, фактор роста, трансформирующий фак тор роста-) и активность.

Острый диффузный Среди наиболее важное значение име ет фактор роста. Он продуцируется тромбоцитами, макрофагами, клетками и фиб Тромбоцитарный фактор роста стимулирует пролиферацию клеток и фибробластов, обладает эффектом, подавляет продукцию эндотелием вазо дилатирующего фактора — азота оксида и вызывает и снижение фильтрации. также сти мулирует пролиферацию мезангиальных клеток.

К склерозирующим относится трансформирующий фактор роста-, который продуцируется макрофагами, Трансформирующий фактор роста- обладает фиброзоген склерозирующим эффектом, повышает продукцию белков мат рикса клубочков (коллагена и в то же время подавляет пролиферацию эпителиальных и клеток и иммуновос процесс;

проявляет активность в отноше нии моноцитов, Т-лимфоцитов, фибробластов.

Роль лейкотриенов При остром гломерулонефрите под влиянием из кислоты синтезируются Они продуцируют ся различными клетками из клубочков почек, а также клетками, ин фильтрирующими почечную ткань. Лейкотриены обладают значительно выраженной способностью стимулировать воспалительный процесс Активация механизмов апоптоза В последние годы определенная роль в патогенезе острого гломеруло нефрита отводится активации апоптоза (С. И. Рябов, 2000). Апоптоз — запрограммированная клеточная смерть — значительно активируется на высоте пролиферации мезангиальных клеток, нейтрофилов, моноци тов, Т-лимфоцитов в почечной ткани. Предполагается, что активация апоптоза способствует очищению клубочков от избытка воспалительных клеток и восстановлению его структуры. Активация апоптоза способству ет выздоровлению больного острым гломерулонефритом. Депрессия апоп тоза, напротив, является фактором, предрасполагающим к трансформа ции острого гломерулонефрита в хронический.

Наиболее частой формой иммунокомплексного гломерулонефрита является постинфекционный и, прежде всего, постстрептококковый гломерулонефрит. Схема патогенеза острого постинфекционного гло мерулонефрита представлена на рис. 28.

иммунокомплексного гломерулонефрита При остром гломерулонефрите поражается клубочков, что сопровождается выраженными изме нениями. В начальной стадии заболевания наблюдаются увеличение гло и выраженная пролиферация эндотелиальных клеток капилля ров и мезангиоцитов. значительно инфильтрирован 358 Диагностика болезней почек Инфекция АГ+АТ ИК циркулирующей Поступление АГ в почку крови Отложение ИК на мембране капилляров Формирование ИК в почках клубочков и в мезангии Фагоцитоз ИК мезангиоцитами, макрофагами Активация Т-лимфоцитов Лизис клеток, выделение протеолитических тромбоцитов, ферментов Т крови Поражение базальной мембраны Активация СЗа, С5а, капилляров клубочков и других структур Приток моноцитов, лимфоцитов Образование инфильтратов Продукция пролиферативных и цитокинов Пролиферация Примечание.

мезангиоцитов, продукция цитокинов Рис.28. Схема патогенеза острого постинфек Активация апоптоза ционного пролиферативного гломерулонефрита.

Острый диффузный филами и моноцитами. Отмечаются также выраженные изменения и отек мезангия. и экссудативные изме нения через мес. от начала заболевания начинают разрешаться и в последующем постепенно исчезают. Как правило, кая картина острого диффузного постинфекци онного гломерулонефрита соответствует диффузному пролиферативному Иммунофлюоресцентная микроскопия почек выявляет три типа отложений в почках (Sorder, 1983):

• картина «звездного неба» — отложение IgG и СЗ-комплемента в виде мелких гранул вдоль стенок капилляров клубочков;

• отложения — IgG и СЗ-комплемент откладыва ются в виде гранул в мезангии;

• массивные отложения IgG и СЗ в стенках капилляров клубочков в виде гирлянд.

Малоиммунный гломерулонефрит Малоиммунные характеризу ются тем, что в их патогенезе отложение иммунных комплексов в поч ках и активация комплексов играют незначительную роль. К этой патогенетической группе относятся гломерулонефриты при микро скопическом узелковом полиартериите, тозе идиопатическом гломеруло с Основным фактором патогенеза поражения по чек при этих заболеваниях считается появление антител С помощью ной микроскопии выявлены 2 типа антител: классические АНЦА которые дают диффузное окрашивание цитоплазмы и — антитела, характеризующиеся окрашиванием ной зоны. Принято считать, что высокоспецифичны для микро скопического узелкового и Вегенера, пАНЦА выявляются при других формах системных васкулитов. В настоящее вре мя идентифицированы антигены для обоих видов антител: кАНЦА вза имодействуют с протеиназой-3 нейтрофилов, пАНЦА — с миелоперок и Антитела к протеиназе-3 и акти вируют нейтрофилов, вызывают выход ферментов, повреждающих почки. Кроме того, под влиянием антител к цитоплазме нейтрофилов происходит повреждение эндотелия, в том числе, сосудов почек.

Иммунофлюоресцентная микроскопия биоптатов почек не выявля ет депозитов антител и СЗ-компонента комплемента или выявляет в небольшом количестве.

Гломерулонефрит, обусловленный антител к мембране капилляров — антительный гломерулонефрит Антительный (анти-БМК) гломерулонефрит характеризуется по явлением антител к мембране капилляров клубочков и очень 360 Диагностика болезней почек часто — антител к мембране почечных канальцев. Этот вари ант гломерулонефрита может развиваться как изолированное пораже ние почек или как системное заболевание с вовлечением в процесс почек и легких (синдром При синдроме Гудпасчера обра зующиеся антитела направлены как против базальной мембраны ка пилляров клубочков, так и против базальной мембраны альвеол. Анти ген базальной мембраны капилляров гломерул имеет сход ные с антигенами мембран альвеол.

Сейчас установлено, что антигеном, против которого вырабатыва ются антитела, является компонент не коллагенового домена типа коллагена базальной мембраны На базальных мембранах клубочков почек и альвеол экспрессируется преимущественно Причина потери собственной толерантнос ти к аЗ-цепи IV типа коллагена остается неизвестной. Генетическая предрасположенность к антительному (анти-БМК) ассоциируется с Имеет также значение приобретенный или врожденный дефицит функции лимфоцитов. Предпо лагается, что в патогенезе этого типа гломерулонефрита может иметь значение взаимодействие антигена с циркулирующими антителами к нему с последующей активацией комплемента и вовлече нием лейкоцитов, развитием пролиферативного гломерулонефрита, повреждением капиллярной стенки, формирова нием и отложением фибрина в пространстве.

микроскопия выявляет линейное, расположение вдоль базальной мембраны капилляров, а у 70% больных отмечается отложение комплемента. Иногда выявляется отложение IgG вдоль базальной мембраны канальцев, что сопровождается воспалением.

картина легких при синдроме Гудпасчера ха рактеризуется повреждениями и разрывами межальвеолярных перего родок, наличием гемосидерина в альвеолярных макрофагах, геморра гиями в альвеолах, линейными отложениями IgG вдоль базальной мембраны альвеолярных капилляров.

Гломерулоиефрит, обусловленный молекулярной мимикрией При молекулярной мимикрии имеется определенное сходство ан тигена и почечных структур, в результате чего возникает перекрестная реакция антител с компонентами почечной ткани. Такой механизм при нимает участие в развитии нефрита (см. соответ ствующий При микроскопии отложения иммуногло булинов и СЗ-компонента комплемента не выявляются или присут ствуют в очень небольших количествах.

Клиническая картина и лабораторные данные Заболевание характерно преимущественно для детей и молодых людей.

Острый диффузный Острый диффузный гломерулонефрит развивается через 2-3 (иног да 1—2) недели после перенесенной инфекции, чаще всего стрептокок ковой (ангина, тонзиллит, скарлатина, пиодермия, импетиго).

Клинические и лабораторные проявления острого гломерулонеф можно сгруппировать в четыре основных синдрома.

Синдром острого воспаления клубочков Для синдрома острого воспаления характерны боли в поясничной области с обеих сторон;

повышение температуры тела;

оли моча красноватая или цвета «мясных помоев»;

микрогематурия (реже макрогематурия), появление в моче цилиндров (гиалиновые, зернистые, эпителиальных клеток;

снижение фильтрации;

лейкоцитоз, увеличение СОЭ;

повышение содержания в крови и -глобулинов. Иммунологичес кий анализ крови выявляет повышение содержания редко (нормализация этих показателей происходит в течение первых месяцев от начала болезни), циркулирующие иммунные комплексы, преходящую криоглобулинемию, комплексы фибриногена с высокой молекулярной массой, высокие титры антител к антигенам стрепто кокка, снижение СЗ, комплемента. Характерны также на рушения системы свертывания крови — наблюдается гиперкоагуляция (укорочение времени, повышение вого индекса, снижение антитромбина III, угнетение фибринолити ческой активности крови), а по мере нарастания тяжести острого гло мерулонефрита постепенно повышается активность, появляются продукты деградации фибрина и фибриногена в крови и моче (маркеры Сердечно-сосудистый синдром Основные проявления сердечно-сосудистого синдрома: одышка (яв ляется отражением сердечной недостаточности и в ряде случаев — отека легких разной степени выраженности);

редко — кро вохарканье (обычно при синдроме Гудпасчера);

артериальная (иногда эфемерная);

возможно развитие недостаточности с появлением картины сердечной астмы и отека лег ких;

наклонность к изменения глазного дна — сужение феномен перекреста, иногда отек соска зрительного нерва, точечные кровоизлияния. На ЭКГ определяются диффузные измене ния миокарда (снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях).

Артериальная обусловлена активацией системы ренин-ан увеличением объема циркулирующей крови.

Отечный синдром Для отечного синдрома характерны «бледные» отеки преимуществен но в области лица, век (появляются утром), в тяжелых случаях воз можны гидроторакс, гидроперикард, асцит. У некоторых боль ных нет явных отеков, но отмечается ежедневная прибавка массы тела, 362 Диагностика болезней почек что указывает на задержку жидкости в организме. Отеки обусловлены снижением фильтрации, усилением реаб натрия и воды, развитием и снижением онкотического давления крови, усилением секреции и антидиуретического гормона, повышением капиллярной и тканевой проницаемости вследствие повышения активности приводящей к деполимеризации кислотой основного вещества соединительной ткани.

Церебральный синдром Церебральный синдром обусловлен отеком его ха рактерные проявления: головная боль, тошнота, рвота, туман перед глазами, снижение зрения, повышенная мышечная и психическая воз будимость, двигательное беспокойство;

понижение слуха, бессонница.

Крайнее проявление церебрального синдрома — энцефалопатия (эклампсия). Основные симптомы эклампсии: после вскрикивания или шумного глубокого вдоха появляются вначале то нические, затем судороги мышц конечностей, дыхатель ной мускулатуры и диафрагмы;

полная потеря сознания;

цианоз лица и шеи;

набухание шейных вен;

зрачки широкие;

изо рта вытекает пена, окрашенная кровью (прикус языка);

дыхание шумное, храпящее;

пульс редкий, напряжен, артериальное давление высокое;

ригидность мышц;

патологические рефлексы.

Клинические формы Для острого диффузного характерны следующие клинические формы:

Острая циклическая: с бурным началом, выраженными почечными и внепочечными симптомами — чаще встречается у детей и подро стков, заканчивается выздоровлением.

2. Затяжная (ациклическая): постепенное развитие симптоматики, медленное нарастание отеков, малая выраженность артериальной гипертензии и других симптомов, продолжительность заболевания 6-12 мес.

3. Развернутая (с триадой симптомов: отеки, гипертензия, мочевой синдром) или классическая форма.

4. (мочевой синдром в сочетании с артериальной ги пертензией или синдромом).

5.

• отечная (отеки без выраженных изменений в моче);

• моносимптомная гипертоническая (преимущественно артериальная гипертензия без отеков и выраженных изменений в моче);

• (в клинике преобладает гематурия);

• с изолированным мочевым синдромом (без проявле ний, т.е. без отеков и артериальной гипертензии).

6. (с признаками синдрома).

Острый диффузный классическая (развернутая) форма острого гломерулонефри та сопровождается отечным, и мочевым синдромами, Начало заболевания острое, иногда с явлений сердечной недостаточнос ти или судорожного синдрома («церебральный Обычно наблю даются слабость, жажда, моча цвета «мясных помоев», боли в пояснице, иногда интенсивные, головная боль, тошнота, рвота, эк лампсия. Артериальное давление в пределах иногда выше 180/120 мм но снижается сравнительно быстро. Высокая и ста бильная артериальная может свидетельствовать о возмож ности экстракапиллярного или о переходе в хроническую форму. Быстро появляются отеки на лице, веках, которые сопровождаются бледностью и сухостью кожи. Редко воз никают асцит, гидроторакс, гидроперикард. Могут быть «скрытые» оте ки, определяемые при взвешивании больного. Мочевой синдром прояв ляется падением диуреза, и гематурией.

форма характеризуется наличием в клинической картине какого-либо одного признака (мочевого синдрома, гематурии, отеков или артериальной более спокойным течением и сравнительно благоприятным прогнозом. Однако следует подчеркнуть, что длительное существование артериальной гипертензии имеет небла гоприятное прогностическое значение, указывая на возможную воспалительного процесса в почках. форма острого гломерулонефрита проявляется значительными отеками, вплоть до малой выраженностью артериальной гипертензии и гематурии, преобладанием признаков синд рома (массивная Течение болезни обычно длительное мес.), не редко с переходом в хронический гломерулонефрит.

особенности патогенетических вариантов диффузного гломерулонефрита (острого нефритического синдрома) Острый постстрептококковый гломерулонефрит Является наиболее частой формой острого гломерулонефрита, раз через 10 дней после перенесенной острой стрептококковой носоглоточной инфекции (фарингита, ангины) или через 14 дней пос ле стрептококковой инфекции кожи. Заболевание вызывается нефро штаммами стрептококка группы А.

Клиническая картина и соответствуют вышеопи санной симптоматике и картине гломерулонефрита.

Верификация постстрептококкового гломерулонефрита базируется на следующих основных положениях:

• высокие титры антистрептококковых антител в крови больных;

• низкий уровень комплемента в крови;

364 Диагностика болезней почек • отсутствие в крови анти тел;

• гранулярные отложения иммуноглобулинов и СЗ-компонента ком племента в виде «звездного а при тяжелом течении — в виде «гирлянд» (выявляются при микроскопии почек);

• обнаружение в крови циркулирующих иммунных комплексов.

Малоиммунный Этот патогенетический вариант может гломерулонефрит с полулу ниями) или вторичным при Вегенера и микроскопи ческом узелковом полиартериите. Основной при знак— некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями, поражающий более 50% клубочков почек. вариант наи более характерен для лиц среднего и пожилого возраста.

Клиническая картина обычно соответствует клинической и лабора торной симптоматике (см.

соответствующий Диагноз малоиммунного гломерулонефрита верифицируется на ос новании следующих признаков:

• обнаружение в крови антинейтрофильных цитоплазматических ан тител;

• обнаружение в почек гломерулонеф рита с полулуниями;

• отсутствие или небольшое отложение иммуноглобулинов и СЗ-ком понента комплемента при иммунофлюоресцентной микроскопии почек;

• нормальное содержание в крови комплемента и его СЗ-компонента;

• отсутствие в крови циркулирующих иммунных комплексов;

• отсутствие в сыворотке крови антител к мембране капил ляров клубочков.

Антительный Гломерулонефрит, вызванный антителами к базальной мембране капилляров клубочков мембран ка пилляров или антительный (анти-БМК) гломерулонефрит — аутоим мунное заболевание, обусловленное появлением антител к базальной мембране капилляров клубочков, а у 50-70% больных — также анти тел к базальной мембране альвеол (синдром Гудпасчера).

Заболевание является редким, этиология неизвестна, встречается с частотой 0.5 случаев на 1 000 000 населения.

Синдромом Гудпасчера болеют преимущественно молодые мужчи ны в возрасте до 40 лет, причем по сравнению с женщина ми, болеют в 6 раз чаще. Второй пик заболеваемости отмечается в возра сте около 60 лет, причем в этом возрасте мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, и значительно реже наблюдается кровохаркание.

Острый диффузный Пациенты с легочными кровотечениями нередко являются заядлы ми курильщиками.

Основными характерными признаками рита являются:

• выраженный нефритический синдром;

. гематурия;

• характерный мочевой осадок (эритроциты, цилиндры гиалиновые, зернистые, реже — значительное количество эпите лиальных клеток);

• выраженная (субнефротическая);

• быстро развивающаяся почечная недостаточность, иногда уже че рез несколько недель от начала заболевания;

• кровохаркание или выраженное легочное кровотечение (у больных с синдромом Гудпасчера);

• менее чем в 20% случаев развивается легочная • обнаружение с помощью радиоиммунологического метода у 90% больных в сыворотке крови антител к мембране капил ляров гломерул, направленных против IV типа коллагена;

при использовании метода непрямой сы воротки крови антитела выявляются в случаев;

• нормальный уровень комплемента и СЗ-компонента в сыворотке крови;

• отсутствие в сыворотке крови антител, однако следует заметить, что у 20% больных они могут определяться в низких титрах, и обычно это антитела, патофизиологическая роль которых в данной ситуации неясна;

у отдельных больных определяются антитела, которые могут свидетельствовать о существовании экст рагломерулярного • наличие анемии у пациентов с альвеолярными • характерная морфологическая картина биоптата почки — «золо той стандарт» диагностики анти-БМК-гломерулонефрита (опре деляется диффузный гломерулонефрит с фо кальными некрозами и полулуниями более чем в 50% гломерул;

при микроскопии выявляется линейное, лентоподобное расположение вдоль базальной мембраны ка пилляров, а у 70% больных выявляется также и СЗ-компонент Хомплемента;

иногда IgG расположены также вдоль базальной мембраны канальцев, что сопровождается воспалением.

Диагноз Диагноз острого гломерулонефрита основывается на появлении у молодого возраста после перенесенной ангины или острого респи раторного заболевания отеков, головной боли, артериальной гипер тензии, белка, эритроцитов и цилиндров в моче, повышении в крови 366 Диагностика болезней почек титров АСГ. В сомнительных диагноз верифицируется морфологическим исследованием почки.

Осложнения При остром диффузном гломерулонефрите могут наблюдаться сле дующие острая сердечная недостаточность (левожелудоч ковая или тотальная), развивается не более чем у 3% больных и обус ловлена острой перегрузкой левого желудочка в связи с артериальной гипертензией, гипергидратацией и дистрофией миокарда;

острая по чечная недостаточность (см. соответствующую главу) у 1% больных;

эклампсия;

кровоизлияние в головной мозг;

острые нарушения зре ния (преходящая слепота вследствие спазма и отека сетчатки).

Классификация (С. И. Рябов, 1982;

В. В. Серов, 1987) 1.

2. Морфологические формы (типы):

2.2. Пролиферативный экстракапиллярный.

2.3.

2.4.

3. Клинические формы:

Классическая развернутая форма (мочевой синдром, отеки, артериальная гапертензия).

форма (мочевой синдром в сочетании с нефро синдромом или с артериальной гипертензией).

форма (изолированный мочевой синдром).

3.4. форма.

4. Осложнения:, Острая почечная недостаточность.

почечная энцефалопатия эклампсия).

4.3. Острая сердечная недостаточность:

Левожелудочковая с приступами сердечной астмы (оте ком легких).

4.3.2. Тотальная.

5. Характер исхода (через 12 мес. от начала заболевания):

Выздоровление.

Выздоровление с «дефектом» — «малый мочевой синдром» с пре обладанием протеинурии или микрогематурии.

Переход в соответствующую форму хронического гломеруло 5.4. Смертельный исход.

Острый диффузный Прогноз Прогноз при остром определяется рядом факторов:

• возрастом (более благоприятный прогноз у детей и лиц молодого возраста, менее благоприятный — у пожилых);

• наличием симптомов (в этом случае прогноз хуже);

• наличием осложнений (они ухудшают прогноз, особенно анурия и эклампсия;

при эклампсии летальность возрастает в 2 раза);

• морфологическим вариантом (наихудший прогноз при иммунофлю оресцентном типе гломерулонефрита);

• сопутствующей урологической патологией (прогноз ухудшается).

Чаще всего наступает выздоровление в течение от 1 месяца до года (примерно у 70% больных). Возможен переход в хроническую форму (примерно у 28% больных), причинами которого являются индивиду альные особенности организма, запоздалая диагностика и госпитали зация, неадекватная терапия, воздействие инфекций, переохлаждения и физического перенапряжения.

О переходе в хроническую форму говорит сохранение какого-либо признака и/или в течение года. Иногда возможно выздоровление и после этого срока. В редких случаях, менее чем в 1% (преимущественно у пожилых людей и детей), наступает смертельный исход. Причинами смерти могут быть недостаточность кровообращения, почечная эклампсия, кровоизлияние в мозг, острая почечная недостаточность, злокачественное течение гломерулонефрита.

Следует помнить, что острый гломерулонефрит под влиянием небла гоприятных факторов (охлаждение, физическое перенапряжение, ин фекции и др.) может трансформироваться в злокачественную форму Дифференциальный диагноз Дифференциальная диагностика острого и хронического гломеру лонефрита представлена в табл. 74, 75, 76, 77.

В табл. 78 представлена дифференциальная диагностика патогенети ческих вариантов острого нефритического синдрома на основе данных исследований и микроскопии.

Программа обследования 1. ОА крови, мочи, кала.

2. Ежедневное измерение суточного диуреза и количества выпитой жидкости.

3. Исследование мочи по и Нечипоренко (определение количества эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров в 1 мл мочи).

4. БАК. определение содержания мочевины, общего бел ка, белковых фракций, холестерина, -липопротеина, кислот, фибрина, 5. Проба Реберга-Тареева: определение фильтрации и реабсорбции по эндогенному г 368 Диагностика болезней почек Табл. 74. диагноз острого и обострения хронического Признаки Острый Обострение хронического гломерулонефрита Хронологическая связь Развивается через Развивается через 1-3 дня со стрептококковой дней после стрептокок- после стрептококковой инфекцией инфекции Сроки нарастания До развития клинических После развития клинических титров антистрепто- проявлений проявлений кокковых антител Плотность мочи Нормальная Как правило, снижена Соотношение и Гематурия более выражена Как выраженность по сравнению с гематурия гематурии и хроническим выражена меньше по сравнению с острым гломерулонефритом Изменение Значительное Часто гипоальбуминемия, белковых фракций и -глобулинов, при особенно при нефроти нефротическом синдро- ческом синдроме ме — Анемия Мало характерна Характерна Гипертрофия Нехарактерна Характерна левого желудочка Выраженная Мало характерна Очень характерна ангиоретинопатия Размеры почек Увеличены Уменьшены при УЗИ Азотемия Не характерна Характерна Табл. 75 Дифференциальный диагноз острого гломерулонефрита и острого пиелонефрита Признаки Острый гломерулонефрит Острый пиелонефрит Боли в области почек Двусторонние Преимущественно - односторонние Дизурические явления Не характерны Очень характерны Ознобы Не характерны Характерны Отеки Характерны Не характерны Не характерна Характерна Бактериурия Не характерна Характерна Гематурия Характерна Менее Нефротический синдром Бывает часто Не характерен Характерные сочетания Гематурия + протеинурия + + бактериурия прявлений в моче цитарные, гиалиновые цилиндры) УЗИ почек Двустороннее увеличение Асимметричное поражение почек Острый диффузный Табл. 76. диагноз острого и острой почечной недостаточности Острый Острая почечная Признаки гломерулонефрит недостаточность Обычно связь со Чаще всего указания на Анамнез стрептококковой агенты, инфекцией отравления, различные виды шока и др. (см этиологию ) Латентный период дней Отсутствует Отеки в начале заболевания Очень характерны Не характерны Артериальная гипертензия Очень характерна Не характерна в начале заболевания Содержание в крови Нормальное Высокое креатинина, мочевины Гематурия Очень характерна Мало характерна Плотность мочи Нормальная Снижена Концентрация натрия в моче Снижена Повышена Обильная и Менее выражены по Очень характерны клетки сравнению с в моче Табл. 77. Дифференциальный диагноз острого гломерулонефрита и «застойной» почки Признаки Острый гломерулонефрит «Застойная» почка Анамнез Связь со стрептококковой Недостаточность кровооб инфекцией ращения любой этиологии Цвет кожи и видимых Бледность Выраженный слизистых оболочек Характер отеков Отеки преимущественно на Отеки преимущественно в лице, чаще по утрам, к • области голеней, стол, вечеру уменьшаются появляются преимуществен но к концу дня, за ночь становятся меньше Пульс Чаще Тахикардия Особенности анализа Выраженная протеинурия, Небольшая протеинурия, мочи цилиндрурия, гематурия микрогематурия, почти не бывает цилиндрурия 6.

ИИ крови: определение содержания иммуноглобулинов, активно сти комплемента, иммунных комплексов, антител, волчаночных клеток, В- и тов.

7.

исследование почек.

Исследование глазного дна.

9. ЭКГ.

УЗИ Острый диффузный гломерулонефрит Диагностика болезней почек Формулировка диагноза X ' X При оформлении диагноза острого нефрита указываются его кли Ш о С S 5 ническая форма, а также морфологическая и иммунофлюоресцентная X 5 S - 5 га О I S о S л I картина, осложнения.

о § § S § 3 С S ж 2 Острый постстрептококковый диффузный пролифератив s s 1 § S га я S g ный гломерулонефрит с отложением иммуноглобулинов по 1 S 0) т Ь ?Р СО I к I я о S ж типу. Нефротический синдром. Транзиторная почечная недоста 8 g i II I _ i | S С m i о О S I С S Si ( »s i га в i > & m Т ± l·-" (0 Л as S га о а в с (0 i я 0 Л I i >5 A g fl.

Я 0 X 2 ф % S 1 i g § ||I § g § та g ra о и о о S E о с 0 - (И S S о S 2 0 0 ) О с (0 Т о I О со 8 о с i 2 § S 0 S 8 i ш * m 2 с т i ?

га S 0 & со i I m i If i о X * (J с m Т o | 1 X S S Ё § X i i I ill i к вызванны х При tgA-нефропати и \ ри БМК-базальная мембран а комплемента Высоки е титры антистрептококковы х гломерулонефритах), наличи е этим и вирусами ) геморрагически й васкулит;

люпус-неф| геморрагическом васкулите СЗ антител (пр и постстрептококковы х гломерулонефрит, постинфекционны й гломерулонефри т (постстрептококков ы при вирусном гепатите В и др.) ;

шунтовы й нефрит;

снижени е уровн я СЗ-компонента ный ) чески х маркеров вирусов гепатита В и гломерулонефрит;

гломерулонефри т с полулуниями, булинемия;

бактериальны й эндокардит, Гранулярное отложени е и СЗ-компон е Идиопатически й пролиферативны й Отсутствую т антитела к БМ К и АНЦА;

Иммунокомплексны й го синдрома (серологические и и С:

ком г юиммунны й и очен ь малы е гоплазматичес БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ злокачественный) гломе рулонефрит (БПГН) — особая форма гломерулонефрита, характери зующаяся быстро прогрессирующим течением, тяжелыми клиничес кими проявлениями, своеобразными морфологическими ми в клубочках почек (пролиферация эпителиальных клеток образованием полулуний и очаговым и сегментарным некрозом), начинающейся и быстро нарастающей почечной [ заканчивающаяся летальным исходом в течение короткого срока — недель до 12 месяцев.

Этиология Различают первичный I и вторичный — ассоциированный с различными инфекционными темными и опухолевыми заболеваниями. Сравнительно редко вание связано с перенесенной стрептококковой инфекцией, в случаях быстропрогрессйрующий гломерулонефрит развивается инфекционном эндокардите. Кроме того, гломерулонефрит может быть связан с системными ниями: (приблизительно у 40% больных) СКВ, системной мией, системными (узелковым периартериитом, гемор-| рагическим васкулитом, гранулематозом Вегенера), смешанной В некото-| рых случаях установить причину болезни не удается быстропрогрессйрующий гломерулонефрит). В табл. 79 представлены при чины и патогенетические формы БПГН.

Патогенез Патогенез БПГН заключается в образовании антител к мембране, повреждении клубочков, в ряде слу чаев — в развитии артериита. При отсутствии им мунных депозитов развитие БПГН часто связывают с антителами про тив цитоплазмы лизосом моноцитов (Dumas, 1994).

На основании исследования И. Е. Тареева и Е. М. Шилов (1998) подразделяют БПГН на:

БПГН с антителами против базальной мембраны капилляров клу бочков (линейное свечение вдоль базальной мембраны клубочков);

2. Слабоиммунный БПГН — с отсутствием значительных иммунных депозитов в клубочках, обычно как проявление — Табл. 79. Этиологические и патогенетические формы БПГН (Cutler, 1992, с изм.) 1 БПГН, обусловленный антителами против базальной мембраны (20%). без легочных • с легочными кровотечениями (синдром Гудпасчера) 2. БПГН, обусловленный иммунными комплексами (40%) 2 1 Постинфекционный • постстрептококковый • при сепсисе • при инфекционном эндокардите • нефрит, связанный с сосудистыми протезами • при инфицировании вирусом В 2.2. При диффузных болезнях соединительной ткани • связанный с аутоантителами к ДНК при системной красной волчанке • связанный с комплексами при болезни • связанный со смешанными (при криоглобулинемии) 2 3. Другие БПГН • (болезнь Берже) • гломерулонефрит • идиопатический гломерулонефрит • при раке легкого, 3. БПГН, обусловленный аутоантителами (40%) • при системных васкулитах (синдром и узелковом периартериите (цитоплазматические АНЦА) • при слабоиммунном гломерулонефрите с полулуниями АНЦА) • при микроскопическом полиартериите Примечание АНЦА — цитоплазматические антитела 3. БПГН свечение депозитов в клубочках).

Основными морфологическими признаками (злокаче ственного) являются пролиферация эпителиальных клеток и образование в большей части клубочков множественных по лулуний с тотальной или сегментарной облитерацией про странств. Характерны некроз клубочков, разрывы ба зальной мембраны, выход эритроцитов и фибрин-полимера в пространство. Выражено также поражение и В клубочках развиваются изменения, 374 Диагностика болезней почек происходит гибель клубочков. Отмечается инфильтрация воспалитель ными клетками разных типов с последующим развитием фиброза.

Клиническая картина У большинства больных начинается бурно, его начало на поминает классический вариант острого Основны ми признаками БПГН являются: общая слабость, боли в пояснице, повышение температуры тела, головная боль, отсутствие аппетита, боли в области сердца, отеки (нередко анасарка), значительная и стойкая артериальная гипертензия, снижение остроты зрения, уменьшение количества отделяемой мочи, иногда макрогематурия, бледность кожи, выраженный синдром. Характерна прогрессирующая почечная недостаточность (см. соответствующую главу). Возможно кро вохарканье (при синдроме Гудпасчера).

Лабораторные данные OAK: анемия (развивается уже в первые недели заболевания), ги перлейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево, увеличение СОЭ.

2. БАК: гипергаммаглобулинемия, высокий уро вень креатинина, кислот, рина, холестерина.

3. относительная плотность мочи вначале высокая, затем быстро I падает, значительная микро- или макрогематурия, гиалиновые, зернистые цилиндры).

4. Проба по Зимницкому — Проба — снижение фильтрации на 50% | в течение 3 месяцев.

6. ИИ: в зависимости от вышеназванных патогенетических вариантов могут обнаруживаться антитела к гломерулярной мемб ране, цитоплазматические антитела, иммунные комплексы.

7. Серологические маркеры и данные лиза см. в табл. 78.

нефрит можно заподозрить, если уже на 4-6 неделе остро начавшегося нефрита снижается плотность мочи, раз виваются нефротический синдром и артериальная гипертензия, повы шается содержание в крови креатинина, мочевины, холестерина. Смерть больного наступает через несколько недель или месяцев от начала забо Однако постинфекционные БПГН могут иметь относительно благоприятный прогноз: спонтанно выздоравливает около 50% боль ных, частично — 18%, у 32% развивается (И. Е. Тареева, 1998).

Инструментальные исследования выраженная ретинопатия с отслойкой сетчатки.

Радиоизотопное и ультразвуковое сканирование почек: диффузный характер изменений, вначале почки могут быть увеличены, но посте пенно уменьшаются.

Радиоизотопная значительное снижение секреторно функции.

Пункционная биопсия почек: и пролиферация эпите лия капсулы, который в виде полулуний заполняет просвет капсулы, облитерация пространств, некроз и клубочков, дистрофические изменения канальцев.

Программа 1. ОА крови, мочи, кала.

2. Анализ мочи по Зимницкому, Нечипоренко.

3. Проба 4. БАК: общий белок и его фракции, креатинин, мочевина, холесте рин, кислоты, серомукоид, фибрин.

5. ИИ содержание Т- и ком племента и его компонентов, циркулирующих иммунных комп лексов, антител, антител к мембране капилляров.

6. Исследование глазного дна.

7. ЭКГ.

8. Ультразвуковое и радиоизотопное сканирование почек.

9. Радиоизотопная ренография.

10. Пункционная биопсия почек (световая и микроскопия ХРОНИЧЕСКИЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Хронический нефритический синдром (хронический гломерулонеф рит) — гетерогенная по и патоморфологии группа за болеваний, характеризующаяся поражением клубочков, канальцев и обеих почек и прогрессирующим течением, в результате чего развиваются и хроническая почечная недостаточность.

Этиология Наиболее часто хронический гломерулонефрит (ХГ) является след ствием перенесенного острого гломерулонефрита. Наряду с этим при знается развитие первично-хронического гломерулонефрита без пред шествующего острого периода. Основные этиологические факторы хронического гломерулонефрита те же, что и при остром гломеруло нефрите. Очень часто причину заболевания выяснить не удается. Широ ко обсуждается также роль генетической предрасположенности к разви тию хронического гломерулонефрита.

Патогенез Механизм развития хронического гломерулонефрита, в целом, ана логичен патогенезу острого гломерулонефрита, т.е. в основе также лежит иммунный воспалительный процесс, в развитии которого принимают участие отложение антител и фрагментов комплемента, формирование комплекса, фак торы крови, тромбоциты, мак рофаги, Основные патогенетические варианты хроничес кого гломерулонефрита те же, что при остром Однако существуют определенные особенности патогенеза некоторых морфоло гических вариантов, о чем будет сказано далее. И. А. Ракитянская (2000) подчеркивает также большую роль генетической неполноценности звена иммунитета в развитии хронического гломерулонефрита. В настоящее время сформировано учение о трофической роли лимфоци тов, которую выполняют преимущественно ранние недифференциро ванные предшественники с маркерным ферментом — тер минальной Установлено, что эти клетки способны участвовать в процессах репарации и физиоло регенерации клубочков. Предполагается, что TdT-клетки за медляют процессы склерозирования, поддерживают регенерацию ной мембраны капилляров клубочков и сохраняют ее антигенный состав.

При недостаточном поступлении в почку этих клеток нарушается физи ологическая репарация мембраны капилляров клубочков.

Хронический Обстоятельные исследования позволили И. А. (2000) сформулировать гипотезу происхождения хронического гломерулонеф рита, согласно которой, в силу генетической предрасположенности, имеет место недостаточное поступление ранних (трофи ческих) элементов в почку, что нарушает нормальную физиологичес кую репарацию отдельных частей нефрона и способствует формирова нию воспалительного инфильтрата в почках с участием Т-лимфоци тов, выделением большого количества фактор некроза опухоли, ИЛ-4, ИЛ-6, и др.), которые усиливают пролиферацию клеток, активируют апоп тоз, вызывают повреждение всех структур нефрона, в первую очередь, мембраны, с последующим образованием иммунных комп лексов in situ.

В дальнейшем наблюдаются выход антигенов базальной мембраны в кровь и формирование иммунных комплексов в циркуляции с после дующим отложением на базальной мембране и активацией системы комплемента, макрофагов. Таким образом, согласно ги потезе И. А. Ракитянской, образование иммунных являет ся вторичным патогенетическим механизмом, формирующимся на за вершающем этапе.

В последующем на фоне затухания пролиферации гломерулярных клеток наблюдаются активизация и развитие фиброза.

Итак, общепризнанно, что в основе развития хронического гломе лежат иммунопатологические процессы. В нии хронического гломерулонефрита также принимают участие про должающиеся иммунные воспалительные реакции, но большое значе ние имеют и неиммунные механизмы к которым относятся:

• развитие прогрессирующего почечного фиброза;

• факторы;

• метаболические механизмы;

• механизмы;

• склероз.

Развитие прогрессирующего фиброза в почках процесс в почках сопровождается репара изменениями, исходы которых различны: возможно полное восстановление структуры клубочков (обычно под влиянием лечения или реже — спонтанное) или при неблагоприятном течении — разви тие прогрессирующего фиброза, который является основой хроничес кой почечной недостаточности.

Прогрессирующий почечный фиброз обусловлен гиперфункциони рованием гломерулярных клеток и клеток крови, инфильтрирующих клубочки почек, что сопровождается избыточным накоплением соеди нительного и одновременно недостаточной его утилизацией.

Ведущую в играют ме клетки. Они обладают сократительной, фагоцитарной и 378 Диагностика болезней почек метаболической активностью. Как известно, является соеди нительнотканным остовом в мезангий различают клетки и Белки матрикса продуцируются и эпителиальны ми клетками клубочков. Мезангиоциты синтезируют коллаген I, III, IV и V типов, ламинин, эпителиаль ные клетки — белки мембраны, коллаген IV и V типов, ламинин, протеогликаны.

При хроническом гломерулонефрите пролиферация повышенный синтез ими компонентов матрикса, расширение и склероз матрикса. В этом процессе важней шую роль играют трансформирующий фактор роста, фактор роста, основной фактор роста а так же II. Под влиянием этих веществ стимулируется образование соединительной ткани в почке.

В развитии прогрессирующего почечного фиброза большое зна чение имеет нарушение взаимоотношений между утилизацией и резорбцией матрикса. В норме в почечных клубоч ках оптимально протеолитические ферменты: се (активаторы плазминогена, эластаза) и сные коллагеназа, желати наза, При хроническом гломерулонефрите установлено снижение актив ности указанных ферментов, что нарушает резорб цию отложившегося мезангиального матрикса и, следовательно, спо собствует дальнейшему накоплению его в клубочках почек.

Важную роль в развитии прогрессирующего почечного фиброза играет ангиотензин П. Он не только обусловливает но и стимулирует пролиферацию клеток почечных клубочков, индуцирует синтез и клетками трансформирующего фактора роста, фактора роста, основного фактора роста фибробластов.

Кроме того, ангиотензин II индуцирует синтез клетка ми канальцев почек, что способствует развитию фиброза.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.