WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |

«A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов 4 Диагностика болезней системы крови Москва Медицинская литература 2001 УДК 54.1 0-51 Рецензент: проф... Федоров ...»

-- [ Страница 6 ] --

В момент постановки диагноза миелофиброза у больных может быть умеренная Исследование пункция имеет определенное значение в постановке диагноза идиопатического миелофиброза. Обращает на себя внима ние повышенная плотность самой грудины, что определяется во время пункции (приходится приложить большое физическое усилие, чтобы пунктировать грудину). Результаты пункции во мно гом зависят от того, в какой участок костномозгового вещества гру дины попала игла. может оказаться очень скудным, «мало клеточным», если игла попала в очаг фиброза. Если игла оказалась в очаге опухолевого кроветворения, то в полученном отме чается увеличение элементов ряда (на разных ста диях созревания), мегакариоцитов, различные их размеры (микро и макромегакариоциты). При резко выраженном миелофиброзе ко личество мегакариоцитов может быть значительно уменьшено.

Исследование костного мозга крыла подвздош ной кости Стернальная пункция довольно часто оказывается малоинформатив ной. Наибольшее значение для верификации диагноза имеет гистологи ческое исследование костного мозга, полученного методом опсии крыла подвздошной кости, при этом обязательно производится специальная окраска костного мозга для выявления Alter и выделяют три стадии идиопатического миело фиброза в зависимости от результатов гистологического исследования костного мозга.

стадии костный мозг наблюдается гиперпла зия всех трех ростков кроветворения, в особенности Одновременно выявляются очаги ретикулинового миелофиброза.

II стадия идиопатического миелофиброза характеризуется умень шением количества гемопоэтических клеток (занимаемое ими про странство составляет около 30% всего пространства костного мозга) и развитием ретикулинового и 312 Диагностика болезней системы крови Нарушается архитектоника костного мозга, в соедини тельнотканных тяжах определяются участки с выраженным преобладанием стадии заболевания клетки занимают менее 30% всего пространства костного мозга, имеет место чрезвычайно выраженный развивается Исследование биоптата селезенки Биопсия селезенки не является рутинным методом диагностики миелофиброза и используется редко. В преобладают клетки, имеет место харак тер метаплазии селезенки, обнаруживается значительное увеличение количества и уменьшение содержания лимфоцитов.

Рентгенографическое исследование костей Этот метод исследования применяется для выявления остеомие При развитии определяется уплотне ние тел позвонков, ребер, ключиц, тазовых костей. При далеко за шедшем наблюдается уплотнение почти всех костей, в том числе и трубчатых, и значительное уменьшение кост номозговых каналов, которые могут даже полностью облитериро ваться. В ряде случаев возможно чередование участков уплотнения костной ткани с Исследование особенностей и топографии гемопоэза С помощью радиологических методов с использованием мож но выявить неэффективность эритропоэза и изменение топографии гемопоэза (с использованием — редукция в плоских костях и наличие его в трубчатых костях, селезенке, печени. В последние годы для выявления экстрамедуллярного гемопоэза используются компь ютерная томография, позитронная эмиссионная томография после инфузии магнитная резонансная томография. С помощью этих методов обнаруживается экстрамедуллярный гемопоэз не только в печени, селезенке, но и в надпочечниках, почках, средостении, мо путях и других органах.

Биохимический анализ крови У больных миелофиброзом выявляется увеличе ние содержания в крови мочевой кислоты, билирубина, серотонина, щелочной и снижение — альбумина, холестерина, липопротеинов высокой плотности, неред ко нарушается метаболизм кальция (наблюдается гипер- или гипо Содержание витамина в крови нормальное или не значительно повышено Повышенное содержание в крови мочевой кислоты обусловлено клеточным гиперметаболизмом, неэффективным и сопровождается исследования Хромосомные аномалии в клетках наблюдаются почти у половины больных. Наиболее часто наблюдается сегмента длинного плеча 13-й хромосомы Достаточно часто наблюдаются аномалии 1, 5, 7, 9, 13, 20 или 21 хромосом. У многих больных наблюдаются 8, 9, моносомия 7.

Чрезвычайно характерным является отсутствие филадельфийской хромосомы.

Иммунологические исследования У больных могут обнаруживать ся различные иммунологические нарушения — довольно часто выяв ляются антитела к эритроцитам, антитела, а также различные антитела, циркулирующие иммунные комплексы, увеличенное количество плаз матических клеток в костном мозге. данные указывают на возмож ную роль иммунных механизмов в развитии миелофиброза Течение и прогноз Течение заболевания весьма вариабельно. Большинство гематоло гов считает, что преобладает относительно т.е.

многолетнее течение миелофиброза с медленным увеличением селезенки. Продолжительность жизни, как указывает Ф. Э. от момента установления диагноза состав ляет 1.5-5 лет, однако наблюдаются случаи и более продолжительного течения, когда длительность жизни достигает лет.

(1975) указывает, что более благоприятный прогноз и большая продолжительность жизни ассоциируются со следующими факторами: отсутствие симптоматики, уровень гемоглобина 100 г/л или больше, количество тромбоцитов в крови 100 х или боль ше, отсутствие По данным и более благоприятный прогноз наблюдается также у пациентов, имеющих такие хромосомные анома лии, как транслокация хромосомы 1, 5q~, трисомия 8, или Наряду с этим встречаются злокачественные формы идиопатическо го миелофиброза с острым, даже молниеносным течением.

и характеризуют острый миелофиброз как «редкий, но быстро протекающий вариант метаплазии, характеризующийся выраженной анемией, и в периферической крови, отсутствием (рис. 28) и выраженным миелофиброзом При этом обычно отсутствуют выраженная и длительность заболевания непродолжительная».

Согласно современным представлениям большинство случаев ост рого миелофиброза представляют собой редкий вариант острого лейкоза с вторичным миелофиброзом (см. гл. «Острый В пользу такой точки зрения говорят следующие факты:

• клетки в периферической крови не содержат миелопс терминальной в большинстве случаев в них также отсутствует зернистость и они обычно описываются как недифференцированные Диагностика болезней системы крови • клетки содержат в ядре (наличие этого фермента харак терно для проходит те же клинические фазы, что и хронический лейкоз, и постепенно вступает в тер минальную фазу. Основными проявлениями терминальной фазы явля ются: истощение, повышение температуры тела, огромная выраженная анемия, нарастающее «омоложение» лейкоцитарной формулы крови, появление в перифери ческой крови большого количества и осколков В терминальной фазе может развиться криз.

Причинами смерти больных являются тяжелые кровотечения, недостаточность кровообра щения, печеночная и почечная недостаточность, тромбоз артерий и вен различной локализации, почек с развитием тяжелого нефротического синдрома, разрыв селезенки, поражение спинного мозга и прогрессирующая его недостаточность. Возможна трансформа ция миелофиброза в острый лейкоз.

Диагностика и дифференциальный диагноз Диагностику идиопатического миелофиброза облегчают следую щие диагностические критерии:

Наличие обусловленной ной метаплазией. метаплазия селезенки может быть доказана с помощью биопсии селезенки.

2. Анемия с наличием нормобластов и эритроцитов. эритроциты чрез вычайно характерны для идиопатического миелофиброза, но мо гут обнаруживаться при а также при кой анемии вследствие метастаза опухоли в костный мозг, лим фоме с поражением костного мозга.

3. Характерные изменения со стороны лейкоцитов периферической крови: увеличение количества наличие незрелых форм лейкоцитов иногда Об щее количество лейкоцитов в периферической крови чаще уме ренно повышено или нормальное, но может быть снижено.

4. Увеличение активности щелочной нейтрофилов. Наблю дается у 50-70% больных, у остальных - активность щелочной фос фатазы нейтрофилов нормальная. При хроническом лейкозе активность щелочной фосфатазы нейтрофилов снижена.

5. Появление в периферической крови крупных, уродливых форм тромбоцитов. Общее количество тромбоцитов может быть повышен ным (обычно в начале заболевания), нормальным или сниженным.

6. Наличие степени в костного мозга в сочетании с и или Наличие признаков экстрамедуллярного для их выяв ления используются радиологические методы исследования.

Повышенная плотность костей, сужение костномозговых каналов (по данным рентгенографического исследования костей). Наблюдается только при отсутствует при 9. Исключение причин и заболеваний, которые могут быть причи ной реактивного и (табл. 74).

Дифференциальную диагностику миелофиброза следует проводить с заболеваниями, которые приводят к развитию вторичного миелофиброза (табл. 74).

Наиболее часто приходится дифференцировать Идиопатический ми елофиброз с реактивным миелофиброзом, развивающимся при хро ническом лейкозе, истинной а также с раковым Диагностические критерии хроничес кого лейкоза и истинной полицитемии приведены в со ответствующих главах. Здесь же следует еще раз обратить внимание на то, что в диагностике хронического миелоидного лейкоза, протекаю щего с миелофиброзом, большое значение имеет обнаружение в клетках филадельфийской хромосомы, гиперплазия пре имущественно кроветворного ростка с увеличенным количеством отсутствие остеосклероза, снижение содержа ния щелочной в Табл. 74. Причины вторичного (реактивного) миелофиброза 1993) Группы причин Заболевания I Злокачественные заболевания Острый лейкоз Острый лейкоз Острый лейкоз Хронический лейкоз Истинная лейкоз Болезнь Карцинома Системный II Незлокачественные заболевания Гранулематозные болезни Болезнь Дефицит витамина D Системная красная волчанка Системная склеродермия Применение тория диоксида Лучевое воздействие Воздействие бензола 316 Диагностика болезней системы крови В дифференциальной диагностике и истинной большое значение придается существованию в течение длительного времени выраженного эритроцитоза, плеторы, значительному увеличению массы циркулирующих эритроцитов.

При дифференциальной диагностике идиопатического миелофиброза со вторичным вследствие метастазов злокачественных но вообразований в костный мозг, необходимо учитывать, что чаще всего речь о раке предстательной железы, молочной железы, яич ника. Для постановки диагноза этих заболеваний используются тщатель ный анализ клинических симптомов и комплекс рентгенологических, эндоскопических, биохимических исследований, а также гематологичес кие проявления и гистологическое исследование кост ного мозга. Следует также помнить о возможности обнаружения в раковых клеток при метастазах опухоли в костный мозг.

Может возникать необходимость дифференциальной диагностики идиопатического миелофиброза с циррозом печени в связи со значи тельным увеличением селезенки, печени, развитием портальной При этом следует учитывать хронологию клинических сим птомов (при синдром распознается обычно одновременно с выявлением при циррозе печени первоначально доминирует симптоматика цирроза а лейкоэритробластический синдром развивается зна чительно Однако основным методом дифференциальной диаг ностики в этом случае следует считать морфологическое исследование костного мозга.

ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Истинная — за болевание неизвестной этиологии, развивающееся вследствие пора жения клетки-предшественницы и характеризующееся эк спансивной пролиферацией преимущественно эритроцитов, а также гранулоцитов и Заболевание впервые описано в 1892 г.

Этиология и патогенез Причины истинной не известны. Истинная полицитемия является заболеванием, возникающим вследствие поражения клетки-предшественницы миелопоэза, которая приобретает в последую щем способность к неограниченной пролиферации и дифференциации пре имущественно в направлении эритроцитов, а далее также — гранулоцитов и мегакариоцитов. характер истинной полицитемии доказыва ется тем, у женщин, страдающих этим заболеванием и гетерозиготных двум различным в эрит роцитах, и тромбоцитах обнаруживается только то время клетках кожи, костного мозга) выявляются типа фермента.

Установлено, что при истинной полицитемии уровень этина в сыворотке крови снижен в отличие от вторичных зов, возникающих при гипоксии и некоторых опухолях. Наряду с этим было показано, что образование колоний в куль туре костного мозга при истинной полицитемии происходит без до бавления и 1983). На основании этих исследований было высказано предположение о том, что при истин ной полицитемии не регулируется обычными физиологи ческими механизмами и становится автономным.

Karet и соавт. (1981) доказали наличие при истинной полицитемии 2 популяций эритроцитарных клеток — одна из них представляет собой нормальные клетки-предшествен ницы, другая является аномальной, имеет происхождение (именно эта популяция обусловливает развитие истинной полиците мии) и гиперчувствительна даже к малым дозам эритропоэтина. Этот феномен редко наблюдается при симптоматических Таким образом, можно считать, что важнейшим патогенетичес ким фактором истинной полицитемии является гиперчувствительность стволовой кроветворной клетки к и, возможно, к дру гим факторам, что приводит далее к экспансивной пролиферации всех трех ростков кроветворения.

Клиническая картина Заболевание чаще всего развивается в возрасте 50-60 лет (возмож ные возрастные колебания 15-90 лет), болеют преимущественно мужчины.

318 Диагностика болезней системы крови постепенное развитие заболевания, длительное время может существовать бессимптомный период, когда нет субъективных прояв лений и основным проявлением болезни является случайно обнару женный (разумеется, это диктует необходимость деталь ного обследования больного и дифференциальной диагностики истинной и симптоматического Наиболее характерными жалобами больных являются:

• слабость, значительное снижение работоспособности, выражен ная потливость;

• потеря массы тела;

• головные боли (иногда типа) и головокруже ния, снижение памяти;

• острые жгучие боли в области пальцев рук и ног, снимаемые при емом ацетилсалициловой кислоты или обусловленные образованием множества и агрегатов и нарушением • боли в конечностях (обусловлены тромбозами венозных сосудов, а • нередко также нарушением артериального кровоснабжения);

• интенсивный кожный зуд, усиливающийся после приема душа и особенно после горячей ванны. Происхождение этого симптома окончательно не выяснено. Может иметь значение аллергический кожного зуда, переполнение капилляров кожи кровью и раз дражение кожи, а также повышенное количе ство и выделение при их распаде;

• периодическое появление кожных сыпей в виде крапивницы на различных участках тела;

• боли в области сердца (у 45-50% больных), причем у большин ства больных они приобретают характер типичной стенокардии. В происхождении стенокардии имеет значение увеличение вязкости крови, формирование тромбоцитарных агрегатов на фоне атероск лероза коронарных артерий, обычно присутствующего у больных;

• боли в после еды и натощак, иногда достаточно ин тенсивные, и явления (изжога, тошнота, редко — рвота), обусловленные нарушением микроциркуляции в слизис той оболочке желудка и кишки и формированием язвы в этой • боли и тяжесть в левом подреберье, обусловленные увеличением селезенки и нередко формированием в ней инфаркта;

• явления и боли в поясничной области типа почеч ной колики, обусловленные развитием диатеза;

• боли в костях и суставах;

обусловлены гиперпластическим процессом, перестройкой костной ткани, надкостницы;

суставный синдром обусловлен преимущественно • снижение слуха и остроты зрения;

• иногда жалобы на геморрагические явления (кожные кровоизлия ния, носовые кровотечения, кровоточивость десен, желудочно кишечные кровотечения). Геморрагический синдром обусловлен Истинная растяжением сосудов из-за увеличенного объема крови и наруше нием функции тромбоцитов.

Субъективные проявления в развернутой фазе болезни достаточно выражены и обусловлены в первую очередь увеличением количества циркулирующей крови, Характерные для истинной данные можно получить при объективном исследовании больных. При осмотре обращает себя внимание вишнево-красная окраска кожи и видимых слизистых оболо чек, гиперемия конъюнктивы и инъекция сосудов склер («кроличьи Иногда окраску кожи и видимых слизистых оболочек при ис тинной полицитемии путают с цианозом при легочной и сердечной недостаточности. Необходимо при дифференциальной диагностике учесть, что при полицитемии преобладает красный, но не яркий, а темно-вишневый цвет, а при сердечной недостаточности доминирует синяя окраска. Athens (1993) сравнивает цвет кожи лица больных истинной с тем, который наблюдается при зна чительном смущении, волнении («стыдливый Такую окрас ку имеют губы, нос, щеки, уши, шея, кисти. Изменения цвета кожи отделов конечностей более выражены, чем проксимальных, и могут приобретать Выраженность красного или синеватого оттенка кожи зависит от степени периферической сосудистой сети и скорости кровотока в этих участках, потому что эти факторы обусловливают количество редуцированного гемоглобина.

Характерен также языка, мягко го неба. Окраска мягкого неба резко контрастирует и как бы отграни чивается от бледной окраски твердого неба (симптом Изменение окраски кожи у 95-98% больных и явля ется важнейшим признаком истинной полицитемии. В начальной ста дии заболевания и у лиц со смуглой кожей или вишнево-красная окраска кожи может быть выражена очень слабо.

На щеках и кончике носа часто видны На коже нижних конечностей могут быть видны следы кожных кровоизлияний или пигментные пятна, оставшиеся после них, а так же после рецидивирующих тромбозов вен голеней. Кожные чаще наблюдаются в периоде обострения заболевания. У некоторых больных на коже могут быть высыпания, напоминающие крапивни цу, acne acne rosacea.

При исследовании органов и систем можно обнаружить следую щие изменения.

Сердечно-сосудистая система Поражение сердечно-сосудистой системы при истинной полици темии может быть различной степени выраженности у разных боль В начальных стадиях заметных клинических проявлений нет, можно обнаружить лишь изменения показателей инструментального обсле дования сердечно-сосудистой уменьшение минутного объема крови, значительное замедление кровотока, но сердечный 320 Диагностика болезней системы крови выброс чаще всего нормальный. Капилляры кожи расширены, капил лярные петли увеличены. Поражения сосудов являются характерными для больных истинной и могут послужить причиной смерти. Очень часто у больных бывают тромбозы вен и тром бофлебиты и варикозное расширение вен голеней.

При выраженной клинической картине истинной мо жет наступить коронарных артерий с развитием инфаркта мио карда;

тромбоз периферических артерий нижних конечностей с появле нием симптома перемежающейся в тяжелых случаях — гангрены, описаны случаи развития феномена тяжелой прогрессирующей сердечной недостаточности.

Приблизительно у 35-40% больных развивается артериальная Она обусловлена увеличением объема циркулирующей крови и периферического сопротивления артерий и Некоторые ис следователи рассматривают артериальную гипертензию как компенса торную реакцию сердечно-сосудистой системы в ответ на уменьшение минутного объема крови. Характерными особенностями артериальной являются более выраженные и более частые нарушения мозгового кровообращения, а также более частое развитие стенокар дии и инфаркта миокарда по сравнению с больными истинной поли цитемией, не имеющими артериальной гипертензии.

Система органов дыхания Система органов дыхания при истинной полицитемии поражается редко. Возможно развитие тромбоэмболии легочной артерии при тя желом течении заболевания. Описаны редкие случаи появления кровохаркания и гемоторакса. Наиболее характерными особенностями являются затрудненное носовое дыхание в связи с набуханием слизи стой оболочки и раковин носа и выраженная наклонность больных к бронхитам, вирусным инфекциям дыхательных путей, пневмониям, что обусловлено расширением сосудов легких, переполнением их кро вью и замедлением кровотока. Следует что выраженные кли нические проявления диффузного эмфиземы лег ких, тяжелой дыхательной недостаточности совершенно не характерны для истинной полицитемии и, напротив, позволяют предполагать наличие вторичного Как правило, насыщение артериальной крови кислородом нор мальное.

Система органов пищеварения У больных истинной полицитемией часто наблюдаются ощуще ния тяжести и полноты, боли в подложечной области, изжога, от рыжка. Эта симптоматика является отражением язвы желудка, кишки, хронического гастрита. Язва кишки наблюдается приблизительно у 16%, а язва желудка — у 7-8% боль ных. Развитие язвы обусловлено тромбозом со судов этой зоны.

Истинная У отдельных больных может развиваться тромбоз вен или артерий, что может быть ошибочно расценено как перитонит или перфорация язвы (см. гл. болезнь У 40-50% больных отмечается увеличение печени (вследствие метаплазии и повышенного кровенаполнения), возможно развитие цирроза печени (синдром Mosse) и кровотечение из козно расширенных вен пищевода.

Описано также развитие синдрома вследствие окклюзии печеночных вен (см. гл. «Синдром портальной является характернейшим признаком истинной полицитемии и наблюдается более чем у 90% больных. Размеры се лезенки очень вариабельны у различных больных, иногда край се лезенки располагается на уровне малого таза. Селезенка поверхность ее гладкая. Увеличение селезенки сопровождается по явлением болей в левом подреберье, которые резко усиливаются при развитии инфаркта селезенки, в этом случае выслушивается шум трения брюшины в области левого подреберья. Степень увели чения селезенки и темпы прогрессирования спленомегалии учиты ваются при оценке стадии и степени тяжести заболевания. Причи нами увеличения селезенки являются развитие в ней экстрамедуллярного гемопоэза метаплазия селезенки), повышение ее кровенаполнения.

Часто имеется одновременное увеличение печени и селезенки.

Почки и пути В моче при истинной полицитемии довольно часто обнаруживает ся белок, в редких случаях — выраженная гематурия, обусловленная инфарктом почек или развитием мочекаменной болезни.

при истинной полицитемии обусловлен и характерными для группы заболеваний, в том числе и для полицитемии.

При развитии артериальной гипертензии нарушение функции почек значительно увеличивается. Больные предраспо ложены к развитию хронического пиелонефрита.

Центральная нервная система У большинства больных имеется клиническая симптоматика фун кциональных или органических нарушений мозгового кровообраще ния. На ранних стадиях преобладают преимущественно динамичес кие нарушения в виде преходящих головокружений, тошноты, головных болей, в развернутой стадии заболевания могут наблю даться тромбозы сосудов головного мозга с развитием инсультов, реже — кровоизлияние в мозг. У ряда больных наруша ются сон, снижается память, умственная работоспособность, наблю дается эмоциональная лабильность. Изменения со стороны централь ной нервной системы обусловлены повышением вязкости крови, 322 Диагностика болезней системы крови замедлением тромбозами сосудов мозга различной лока лизации. Возможно спинного мозга экстрамедуллярной тканью.

Органы слуха и зрения Поражения органа слуха и вестибулярного аппарата характерны пре имущественно для лиц пожилого но могут наблюдаться и у лиц молодого возраста. Больных беспокоят шум в ушах, снижение слу ха, головокружение, пошатывание при отмечается неустойчи вость в позе О поражении органа зрения свидетельствуют снижение остроты зрения, мелькание мушек и пятен перед глазами.

При офтальмоскопии можно видеть микроаневризмы сосудов глазного дна, полнокровие сосудов, нередко очаги кровоизлияний. Указанные симптомы нарушений слуха и зрения обусловлены повышенной вяз костью крови и тромбозами соответствующих сосудов.

Лабораторные данные Общий анализ крови Отмечается повышение уровня гемоглобина, и коли чества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Концентрация гемог лобина обычно находится в пределах 180-220 г/л, количество эритро цитов колеблется от 6 до 12-15 х (у женщин количество эритроцитов обычно > 5.9 мужчин > 6.6 х Обычно эритроциты выглядят под микроскопом нормальными, иногда на блюдается но не характерен. В редких слу чаях отмечается эритроцитов. Характерно увеличе ние гематокрита (соотношение между эритроцитами и плазмой увеличивается в сторону повышения эритроцитов и достигает 80/20 — 85/15 вместо 45/55 в норме).

Количество повышается незначительно или оста ется нормальным. Характерно повышение количества лейкоцитов чаще всего до уровня х (весьма значительный лейкоцитоз на блюдается обычно в фазе метаплазии селезенки). Измене ния в лейкоцитарной формуле характеризуются па сдвигом. как правило, в периферической крови не обнаруживаются. Возможно увеличение количества моноцитов. У 70% больных в повы шена активность щелочной Количество тромбоцитов в периферической крови тоже увеличи вается обычно до величины 500-1000 х но описаны случаи, когда достигал 3000-6000 х Тромбоциты могут быть значительно увеличены, иногда встречаются фрагменты Клиническое течение сопровождающейся очень высоким отмечается большей тяжестью. В очень ред ких случаях при истинной полицитемии в периферической крови нет и лейкоцитоза 1959). СОЭ при истинной полицитемии всегда снижена.

Истинная Общий анализ мочи Нередко обнаруживается альбуминурия, характерна Биохимический анализ крови Чрезвычайно характерно повышение содержания в крови моче вой кислоты (наблюдается у 55-70% больных), что приводит у не которых больных к развитию подагры. Часто обнаруживается повы шение содержания лизоцима и транскобаламина (в связи с увеличенной секрецией в кровь этих соединений витамина увеличение уровня гистамина в связи с повышени ем количества (они продуцируют гистамин), серотонина. При значительной возможно повышение билирубина, преимущественно ванной фракции, (в первую очередь снижение содержания альбумина. Содержание железа в сыворотке крови, как правило, нормальное.

Радиологические методы исследования С использованием радиоактивного хрома в форме натрия хромата констатируется признак истинной мии — увеличение количества (объема) циркулирующих эритроци тов. Радиологическое исследование с применением и указы вает на значительное усиление гемопоэза, о чем свидетельствуют укорочение периода полувыведения радиоактивного железа, введен ного в вену, усиление утилизации его костным мозгом и ускорение кругооборота железа. Экстрамедуллярное (селезеночное) кроветворе ние на стадии метаплазии селезенки распознается с по мощью Указанный радиофармпрепарат вводится внутривенно, и в течение 10 дней после введения производится радиометрия об ласти крестца (костный мозг), селезенки и печени. Интенсивное на копление изотопа в печени, селезенке свидетельствует об ак тивном участии этих органов в кроветворении.

Исследование с выявляет распространение гемопоэза на про ксимальные, а затем отделы трубчатых костей, селезенку и печень.

Определение насыщения артериальной крови кислородом Производится с целью дифференциальной диагностики истинной и симптоматического При истинной по насыщение крови кислородом нормальное.

пункция Для истинной полицитемии характерно наличие в гиперплазии всех трех ростков кроветворения с отчетли вым преобладанием и мегакариоцитарного и значи тельным уменьшением количества жировой ткани.

индекс уменьшен за счет преимущественной гиперплазии красного ростка.

Следует отметить, что выраженность изменений за висит от стадии заболевания (см. далее). Наиболее типичная картина наблюдается во II стадии истинной полицитемии.

324 болезней системы крови По данным существуют 4 морфологических варианта истинной • классический с гиперплазией всех трех кроветворных ростков;

• с гиперплазией и ростков;

• с гиперплазией эритроидного и ростков;

• с гиперплазией только эритроидного ростка.

Существование последнего варианта признается далеко не всеми и требует тщательной дифференциальной диагностики. А. В. Демидова (1993) считает, что выявление только гиперплазии эритроидного ро стка не свидетельствует в пользу полицитемии.

пункция не всегда бывает информативной, потому что костного мозга может оказаться разбавленным перифе рической кровью.

Гистологическое исследование костного мозга Этот метод является значительно более информативным по сравне нию со пункцией. Характерными признаками истинной полицитемии в костного мозга являются гиперпла зия всех трех кроветворных ростков значительное увели чение размеров повышенная тромбоци тов, уменьшение количества жировой ткани. Наблюдаются нарушение дифференциации их ядер. На поздней стадии заболевания развивается гистологическая картина миелофиброза.

Для получения костного мозга производится обычно крыла подвздошной кости. Однако в некоторых случаях костного мозга, полученные таким путем, оказываются ма лоинформативными. В этой ситуации целесообразно получить из заднего бугра подвздошной кости. Гистологические препараты целе сообразно дополнительно окрасить берлинской лазурью на железо, сни жение содержания которого в препарате характерно для полицитемии.

Пункция селезенки Для диагностики истинной полицитемии пункция селезенки применя ется нечасто, не является рутинным методом исследования. В. Деми дова (1993) приводит следующие показания для пункции селезенки:

• II стадия заболевания при селезен ки из-под реберного края более чем на 5 см;

• наличие картины периферической кро ви;

анизоцитоза, • лейкоцитоз более 15 с выраженным сдвигом.

Подобная картина крови позволяет предполагать наличие миело метаплазии селезенки.

М. Г. Абрамов (1974) следующим образом описывает особеннос ти селезенки при полицитемии. В начальной фазе полици темии в селезенки практически нет изменений или опреде ляются единичные клетки миелоидного ряда. Во второй фазе количество клеток миелоидного ряда может быть увеличено, однако соотношение в селезенке сви детельствует о преобладании элементов эритроидного ростка над Истинная В терминальной фазе селезенки указывает на выраженную картину кроветворения, ко личество клеток появляются более мо лодью формы в ряду, соотношение меняется в пользу миелоидных элементов.

В табл. 75 представлена нормальной селезенки.

Табл. 75. Цитограмма пунктата нормальной селезенки 1974) Наименование Содержание клеток, % /. Клетки ряда:

• 0.1-0. • лимфоциты 60- //. ряда:

• большие лимфоидные ретикулярные клетки 0-0. • малые лимфоидные ретикулярные клетки 1-3- • и зрелые плазматические клетки • макрофаги 0.1-0. • 0. • моноциты 1.5-2. • синусоидальные клетки (клетки пульпы) 0.2-0. • тучные тканевые клетки 0-0. Клетки ряда:

• и О IV. Клетки миелоидного ряда:

• и 0-0. • 10- • 0.5- • 0.1-1. исследование Ультразвуковое исследование выявляет увеличение селезенки и печени. С помощью УЗИ может быть обнаружена зна чительно раньше по сравнению с методом пальпации и перкуссии.

исследование (взятие материала производится с по мощью пункции) Исследование эритроидной культуры производится без и с добав лением Этот метод применяется для дифференциаль ной диагностики истинной полицитемии с симптоматическим При истинной полицитемии образование колоний происходит без добавления эритропоэтина;

рост эритроидной культуры только в среде с добавлением эритропоэтина говорит в пользу симптоматического 1977). Боль шое значение имеет также исследование культуры и фиб прежде всего для дифференциальной диагностики с Установлено, что при полицитемии в культуре гранулоцитов число 326 Диагностика болезней системы крови предшественников не увеличено или увеличено незначительно, при — резко увеличено.

В при истинной наблюдается хороший рост фибробластов, при симптоматических такого роста нет.

анализ При истинной полицитемии приблизительно у 30% больных выявля ются хромосомные аномалии: +1, +8, +9, При симптоматических эритроцитозах хромосомных аномалий не бывает.

Определение содержания в сыворотке крови и моче Это исследование применяется при невозможности произвести диф ференциальную диагностику истинной полицитемии и симптомати ческого с помощью других методов. Определение эритро поэтина в сыворотке крови и моче производится с помощью метода. Содержание эритропоэтина в крови и моче резко снижено при истинной полицитемии и значительно повы шено при вторичных абсолютных эритроцитозах независимо от причи ны. Napier и указывают, что диагностическое значение определения содержания в крови эритропоэтина значительно возраста ет, если это исследование проводить до и после кровопускания. При истинной полицитемии, а также при и почечных эритроцитозах изменения уровня эритропоэтина в крови после крово пускания по сравнению с исходным практически не происходит, в то время как при эритроцитах содержание в крови эритро поэтина после кровопускания значительно увеличивается.

Исследование гемостаза Исследование гемостаза целесообразно у всех больных и абсолютно необходимо при клинических признаках нарушения мик роциркуляции, осложнениях и геморрагическом синдроме, при подозрении на наличие Рекомендуется определять агрегацию тромбоцитов спонтанную и под влиянием время свертывания крови;

и время;

концентрацию в крови антитромбина III;

антигепариновую активность плазмы и тромбоцитов;

концентрацию продуктов деграда ции фибриногена;

активность.

Наиболее часто обнаруживается нарушение функ ции тромбоцитов. Нередко наблюдается дефицит плазменных факто ров свертывающей системы крови, в частности фибриногена (чаще это относительный дефицит фибриногена в связи с интенсивным ис пользованием его в ходе свер тывания крови). (1976) указывают на активацию си стемы свертывания при полицитемии.

Стадии полицитемии В клинической практике принято выделять 3 стадии истинной по лицитемии: I стадия (начальная);

II стадия — развернутых клиничес ких проявлений с выделением стадии без Истинная метаплазии селезенки и стадии с метапла зией селезенки;

III стадия — терминальная (анемическая) 1966;

.. Коцюбинский, 1982;

А. В. 1985).

I стадия — начальная Продолжительность ее составляет около 5 лет (иногда дольше), само чувствие больных удовлетворительное, ярких клинических проявлений заболевания нет, симптомы плеторы (полнокровия) отсутствуют или слабо выражены (небольшая гиперемия кожи и видимых слизистых обо лочек). стадии селезенка не пальпируется, однако при УЗИ можно обнаружить небольшое ее увеличение. В общем анализе периферической крови наблюдаются умеренный и умеренное повышение содержания гемоглобина в эритроцитах, количество лейкоцитов и тром боцитов может быть нормальным или умеренно повышенным.

В — картина (гиперплазия всех трех кроветворных ростков). Сосудистые тромбозы, геморрагический синдром для этой стадии истинной нехарактерны.

Эта стадия истинной полицитемии требует особенно тщательной ференциальной диагностики с симптоматическими стадия — (стадия развернутых клинических проявлений без миелоидной метаплазии селезенки) Для этой стадии характерна клиническая картина забо левания с субъективными и объективными проявлениями. Продолжи тельность этой стадии около 10-15 и более. У больных имеется выра женная симптоматика плеторы (синдрома полнокровия), которая проявляется головными болями, головокружением, нарушением зре ния, гиперемией кожи, развитием тромбозов, реже — кровоточивости, артериальной значительным увеличе нием количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоци тов, (по данным пункции и костного мозга). Определяется увеличение селезенки и печени. селезенки мало отличается от нормы.

стадия — эритремическая (стадия развернутых клинических проявлений с миелоидной метаплазией селезенки) В этой стадии имеется четкая клиническая картина заболевания, субъективные и объективные проявления заболевания выражены еще в большей степени, чем в стадии В общем анализе периферичес кой крови выраженный при исследовании костного мозга определяется часто наблюдаются тромбозы различной ло кализации и геморрагический синдром, истощение. Селезенка и пе чень значительно увеличены. Во стадии имеется ме таплазия селезенки, о чем свидетельствуют данные биопсии селезенки, а также результаты радиологического исследова ния с использованием и В этой стадии возможен дефицит железа с признаками III стадия — анемическая, терминальная Это наиболее тяжелая стадия заболевания, она характеризуется выраженным истощением, резкой слабостью, отсутствием аппетита, 328 Диагностика болезней системы крови кровоточивостью, болями в области лево го подреберья. Для этой стадии чрезвычайно характерно развитие ане мии с появлением эритроцитов. Основными патогене тическими факторами анемии являются (А. В. Демидова, 1993):

• нарушение образования эритроцитов (неэффективный эз, угнетение вследствие резко выраженного миело фиброза или гипоплазии • дефицит железа и фолиевой кислоты;

• развитие аутоиммунного гемолиза;

• секвестрация эритроцитов селезенкой;

• Как правило, эти механизмы сочетаются.

Наряду с анемией может наблюдаться и даже синдром Гистологическое исследование костного мозга выявляет выра женный миелофиброз, угнетение миелопоэза и мегакариоцитопо эза. В увеличенных печени и селезенке наблюдается миелоидная метаплазия.

В этой стадии наблюдается исход истинной в острый лейкоз (острый лейкоз, миелоз), хронический миелолейкоз, состояние кро ветворения и, как указывалось выше, в резко выраженный миело фиброз. Указанные обстоятельства приводят к летальному исходу больных. Причинами смерти могут быть тяжелый геморрагический син дром, разрыв селезенки, тяжело протекающие инфекционно-воспа процессы, принимающие септическое течение. При исполь зовании современных методов лечения продолжительность жизни больных может составить 15-20 лет.

Диагностика Диагноз истинной полицитемии ставится на основании стандар тизированных критериев. А. В. Демидова (1985) что запо дозрить можно на основании следующих показателей красной крови:

Мужчины — количество эритроцитов > 5.7 х > 177 г/л, Ht 52%;

Женщины — количество эритроцитов > 5.2 х > 172 г/л, 48-40%.

В абл. 76 приведены диагностические критерии истинной поли цитемии, предложенные Группой по изучению истинной полиците мии (США).

Приведенные диагностические критерии являются довольно же сткими и не всегда позволяют диагностировать заболевание на ран них стадиях К тому же следует заметить, что практический врач терапевт не всегда может применить диагностические методы, указанные в критериях, в силу недостаточной технической оснащен ности лабораторий Истинная Табл. 76. Диагностические критерии истинной (Группа по изучению истинной полицитемии, США) Категория А Категория Б 1 Увеличение массы циркулирующих 1 Количество лейкоцитов в периферичес эритроцитов (по у мужчин мл/кг, кой крови (при отсутствии у женщин 32 мл/кг температурной реакции, инфекций, интоксикаций) 2 Нормальное насыщение артериальной 2 Количество тромбоцитов в перифери кислородом 92%) ческой крови 3 Увеличение селезенки 3 Активность щелочной нейтрофилов > ед (при отсутствии температурной реакции, инфекций и интоксикаций) Содержание витамина в крови > 900 способ ность сыворотки крови > 2200 пг/мл истинной полицитемии устанавливают, если имеются все 3 признака категории А или 2 признака категории А и один из признаков категории Б Практический врач-терапевт может ориентироваться на следу ющие диагностические критерии истинной полицитемии:

Изменения в периферической крови: лей коцитоз, увеличение гемоглобина, умень шение СОЭ Обычно количество эритроцитов у мужчин > 6 у женщин > 5.7 содержание у мужчин > 177 г/л, у женщин > 172 г/л;

у мужчин > 52%, у женщин > 48%.

2.

3. пролиферация в костном мозге с вытеснением из него жира (по данным костного 4. Гиперплазия красного, и го ростков костного мозга (по данным пункции).

пункция может оказаться неинформативной, поэтому пред почтительнее производить костного мозга.

5. Наличие плеторического синдрома (полнокровия) (вишнево красная окраска кожи и видимых слизистых оболочек, артериальная тромбозы, геморрагический синдром) 6 Низкий уровень в крови. Определение произво дится методом. Содержание эритропоэтина в сыворотке крови в норме:

• у мужчин 5.6-28.9 Е/л, • у женщин 8.0-30.0 Е/л.

7. Отсутствие причин для развития вторичных Дифференциальный диагноз Истинную полицитемию следует дифференцировать с тозами, которые могут быть относительными и абсолютными (вто ричными).

330 Диагностика системы крови Относительные — это относительное увеличение количества обусловленное уменьшением объема цир кулирующей крови при нормальной продукции эритроцитов. Отно сительные эритроцитозы обычно возникают при потере плазмы и сгу щении крови (прием диуретиков, ожоги, обезвоживание любого происхождения и Дифференциальная диагностика истинной и от носительного осуществляется на основании учета эти ологических факторов, анализа клинической картины (при относи тельном эритроцитозе отсутствуют плеторический синдром, данных (при относительном эрит роцитозе нормальная, при истинной полицитемии наблюдается панмиелоз), а также на основании результатов опре деления объема циркулирующих эритроцитов и объема циркули рующей плазмы.

Диагноз относительного эритроцитоза достоверен, если объем циркулирующей плазмы снижен (определяется радиологическим ме тодом по сывороточному альбумину, меченному а масса (объем) циркулирующих эритроцитов нормальная.

Clement (1981) указывает на 3 варианта соотношений между мас сой циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) и объемом циркулирую щей плазмы при относительном эритроцитозе:

• МЦЭ и ОЦП в пределах нормы, но МЦЭ на верхней границе, а ОЦП — на нижней границе нормы;

• МЦЭ в пределах нормы, а ОЦП снижен;

• МЦЭ и ОЦП в пределах нормы, но увеличен из-за перемещения плазмы в капиллярное русло из артериальных и ве нозных сосудов.

Относительные эритроцитозы широко распространены и встреча ются в 5 раз чаще, чем вторичные (абсолютные) эритроцитозы.

Вторичные абсолютные эритроцитозы — это увеличение коли чества эритроцитов, обусловленное усилением нормального эрит ропоэза под влиянием повышенной продукции причем гиперсекреция эритропоэтина обусловлена известными причинами.

Выделяют также первичный абсолютный обусловлен ный эндогенной гиперпродукцией эритропоэтина (чаще всего речь идет о рецессивно-наследственном заболевании).

При обнаружении эритроцитоза необходимо, прежде всего, про вести дифференциальную диагностику между относительным и вто ричным а затем — между и истинной Дифференциальная диагностика относительного и вторичного эрит роцитоза представлена в табл. 77.

Причины развития разнообразны и представлены в следующей классификации.

Истинная Табл. 77. Дифференциально-диагностические различия между относительным и вторичным и истинной (Beutler, 1995 с дополн. и Показатель Истинная Относительный Вторичный полицитемия эритроцитоз Имеется Отсутствует Отсутствует Лейкоцитоз Имеется Отсутствует Отсутствует Имеется Отсутствует Отсутствует Нарушение агрегации тромбоци- Имеется Отсутствует Отсутствует тов, индуцированной адренали ном Масса циркулирующих эритроци- Увеличена Норма Увеличена тов Насыщение кислородом Нормальное Нормальное Понижено или артериальной крови нормальное Содержание витамина Увеличено Нормальное Нормальное сыворотке крови связывающая Повышена Нормальная Нормальная способность сыворотки крови Активность щелочной Повышена Нормальная Нормальная Костный мозг Норма гиперплазия Уровень эритропоэтина Снижен Нормальный Повышен сыворотки крови Рост культуры С добавлением С добавлением эритропоэтина эритропоэтина эритропоэтина Количество в Повышено Нормальное Нормальное периферической крови Содержание сывороточного Снижено Нормальное Нормальное железа Классификация (А. 1985;

Н. А. Алексеев, 1998 с изм.) I. Истинная полицитемия II. Вторичные абсолютные Вследствие генерализованной тканевой гипоксии А. С артериальной • синдром и повышенной вязкости крови у ново рожденных детей гипоксия;

трансфузия от плаценты к плоду, задержка роста плода у женщин, больных сахарным диабетом;

21);

• снижение кислорода в окружающей среде (высотная болезнь);

• хронические заболевания легких;

• врожденные пороки сердца с шунтом справа налево (триада тетрада и др.);

• приобретенные заболевания сердца;

• шунты в легких;

• первичная легочная • синдром Пиквика;

332 Диагностика болезней системы крови • нарушение транспорта кислорода гемоглобином (наследствен ные вследствие дефицита активности мет М;

приобретенные вследствие абсорбции окислительных ве ществ, приема нитратов, сульфаниламидов, • том числе у «злостных» Б Без артериальной • гемоглобинопатии с повышенным сродством гемоглобина к кислороду;

• врожденный дефицит ферментов эритроцитов — дефицит ди аномальная • врожденное повышение уровня АТФ в эритроцитах;

• введение препаратов (витамин коба и др.);

• язва кишки (повышенная усвояемость кобальта вследствие гиперсекреции • лечение • рак;

• мозжечка;

• • фибромиома;

• опухоли эндокринных желез и др.);

• карцинома яичников;

• лейомиома матки;

3. Эритроцитозы вследствие локальной гипоксии почек • и кисты почек;

• гидронефроз;

• стеноз почечных артерий (преимущественно врожденный) • посттрансплантационный • синдром эритроцитозы 1. Заболевания, сопровождающиеся потерей воды, электролитов плазмы (желудочно-кишечные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей;

прием диуретических средств;

недостаточность и др.) 2. Хронический ложный эритроцитоз (синдром — обусловлен уменьшением объема плазмы вслед ствие повышенной экскреции соли и воды при хронической ар териальной IV. Первичный эритроцитоз Обусловлен эндогенной гиперпродукцией (рецес сивно-наследственное заболевание). же относится и синдром Бартера психофизическая отста лость, несахарный диабет, эритроцитоз, V. Семейные эритроцитозы неясного (наследственный эрит роцитоз в Чувашии, Якутии).

Истинная Следует что в практической работе врачу-терапевту чаще всего приходится проводить дифференциальную диагностику истин ной с возникающими вследствие тка невой гипоксии, эритроцитозами, эритроци тозами вследствие локальной гипоксии почек, относительным Гипоксические эритроцитозы наиболее часто обуслов лены хроническими заболеваниями легких с выра женной дыхательной недостаточностью;

врожденными пороками сер дца;

синдромом Пиквика (гипоталамическое ожирение + легких + патологическая сонливость);

нарушения ге модинамики различного Во всех этих ситуациях носит компенсаторный характер. Отличить эритроци тоз от истинной полицитемии можно, проанализировав клинику за болевания и установив его нозологическую принадлежность (см. вы шеприведенную классификацию Кроме того, гипоксические эритроцитозы не сопровождаются одновременно вы раженным лейкоцитозом, в стер нет картины Наконец, следует прини мать во внимание, что лечение основного заболевания и устранение гипоксии приводит к значительному уменьшению и даже полной нормализации количества эритроцитов в крови.

Практическому врачу-терапевту довольно часто приходится проводить дифференциальную диагностику между истинной и пара неопластическими эритроцитозами. Механизм развития эритроцитоза при опухолях различен. Такие опухоли, рак, доброкаче ственные опухоли почек, мозжечка, фибро миома приводят к развитию эритроцитоза следующим образом:

• опухоль приобретает способность продуцировать • опухоль вызывает локальную ишемию почек и участки почек эритропоэтин;

• нарушается инактивация К развитию эритроцитоза приводят также опухоли эндокринной системы. Механизм развития эритроцитоза в этом случае заключается в том, что гормоны желез внутренней секреции оказывают прямое или опосредованное стимулирующее влияние на Наиболее час то к развитию эритроцитоза приводят опухоли и кисты гипофиза (при этом наблюдается гиперпродукция с последующим повышени ем секреции аденома щитовидной железы;

маскулинизиру ющие опухоли яичников;

опухоль коры над почечников (приводит к развитию синдрома сопровождается кортизо ла, в меньшей мере — ма (продуцирует Наиболее значительной способностью стимулировать эритропоэз и Для диагностики опухолей используются тщательный анализ кли нической симптоматики, определение содержания гормонов крови, уль тразвуковое исследование, радиоизотопное сканирование, рентгеновская 334 Диагностика болезней системы крови компьютерная томография, томография. Диагнос тирование опухоли позволяет считать феноменом.

При ряде заболеваний почек и их сосудов также наблюдается эритро цитоз, что обусловлено развитием локальной ишемии почек, вызываю щей гиперпродукцию Эритроцитоз развивается по этому механизму при почек и кистах почек, гидро нефрозе, доброкачественных опухолях почек, стено зе почечных артерий, а также после трансплантации почек. Эти заболева ния диагностируются на основании анализа клинической симптоматики, данных ультразвукового исследования, пиелографии, рентгеновской компьютерной томографии почечной Относительный эритроцитоз изложен выше.

В редких случаях наблюдается семейный эритроцитоз неясного Дифференциальная диагностика наследственного и истинной представлена в табл. 78.

Семейно-наследственные встречаются преимуще ственно у детей в определенных географических районах (в Чувашии, Якутии). Предполагается, что в этих случаях речь идет о генетическом дефекте на уровне костного мозга, что приводит к усиленной проли ферации предшественников и развитию эритроцитоза.

К наследственным следует также отнести эритро цитозы, возникающие при гемоглобинопатиях с повышенным сродством гемоглобина к кислороду и при врожденном дефиците и повышении уровня АТФ в эритроцитах.

Необходимо также подчеркнуть, что эритроцитоз может наблю даться при синдроме и циррозе печени Дифференциальную диагностику истинной полицитемии следует также проводить с другими заболеваниями (хронический лейкоз, Необходимость в дифференциальной диагностике объясняется тем, что при этих заболеваниях наблюдаются изменения в крови, сходные с Диагностические критерии этих заболеваний изложены в соответствующих главах.

Не следует также забывать о такой распространенной причине эрит как курение (в связи с повышением содержания который не способен транспортировать кисло род тканям). В этом случае следует принять во внимание отсутствие других признаков полицитемии, а также поставить очень простой тест.

Больному предлагается не курить в течение 6 дней, после чего коли чество эритроцитов в крови обычно нормализуется.

Программа обследования Детальный анализ данных анамнеза и исключение причин, которые могут вызвать симптоматический эритроцитоз.

2. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, Истинная Табл. 78. различия между истинной и Э. с Признаки Истинная палицитемия Имеется у 100% Имеется у 93% (по данным литературы) Количество лейкоцитов Нормальное или сниженное Лейкоцитоз у больных Количество Нормальное Увеличено у лейкоцитов больных Количество тромбоцитов 75% 63-67% случаев случаев костного Умеренная за гиперплазия мозга счет зрелых форм костного мозга, ряда, относительное уменьшение количества клеток ряда Селезенка Незначительное преходящее Нарастающая у 12% больных лия (у 70% больных) Печень Незначительное преходя- у увеличение у 34% больных Артериальное давление у 73% больных у 32-35% Боли в костях Отсутствуют Имеются у 30% больных Кожный зуд Отсутствует Имеется у больных Детский и юношеский Старше лет в 72% случаев в 80% случаев Уровень щелочной Снижен Повышен (у больных) Содержание Повышено или нормальное Снижено в крови Повышена Снижена ность костного 3. Определение активности щелочной фосфатазы в лейкоцитах периферической крови.

4. Общий анализ мочи.

5. Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка и белковых фракций, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, железа.

6. с ростков и анализом.

7. крыла подвздошной кости (при неинформативности пункции и других методов исследования).

8. Определение массы циркулирующих эритроцитов и объема циркулирующей плазмы.

9. Определение насыщения артериальной крови кислородом, парциального напряжения кислорода, углекислого газа.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ синдром — заболевание, ха рактеризующееся увеличением пролиферации и нарушением созрева ния клеток при нормальной или повышенной точности костного мозга, проявляющееся в дебюте различными сочетаниями с и имеющее вы сокую вероятность развития острого лейкоза.

Частота синдрома составляет случая на 100 000 населения (Sanchez, 1987). Различают первичный и вторичный МДС, обусловленный предшествующей терапией. В дан ной главе обсуждается первичный МДС.

Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Предпо лагается роль вирусов, канцерогенов, радиационного фактора, хро мосомных аномалий.

Патогенез В настоящее время МДС рассматривается как патология. В 1968 г. предположил, что у чело века 90% стволовых клеток находятся в состоянии «по коя» и только 10% являются делящимися клетками, и именно они обеспечивают нормальный Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиа ция, хромосомные транслокации и, возможно, другие неизвестные факторы) одна из клеток «делящегося» пула приобретает способность к более выраженной пролиферации и постепенно это приводит к форми рованию клона, который может дальше развиваться в направлении любой клеточной линии, в том числе и но происхож дение из этого клона пока остается спорным (van и соавт., 1992).

Исследованиями и соавт. (1984), Mecucci и соавт. (1986) показано, что при синдроме образование па тологического клона происходит из генетически нестабильной клет ки-предшественницы, и далее патологический процесс приобретает многоступенчатый характер с формированием нового аномального клона вследствие появления новых хромосомных аномалий. Таким образом, в настоящее время существует точка зрения о что МДС, возможно, является заболеванием.

Надо полагать, что в дальнейшем вопрос о или по характере МДС будет решен окончательно. На сегодняшнем этапе практическому врачу важно знать, что МДС является заболеванием, сформировавшийся патологический клон приобретает способность к избыточной пролиферации гемопоэтических клеток, но при этом одновременно развиваются качественные морфологические, кинетические нарушения в клетках кроветворения что приводит к цитопений и предрасполагает к развитию лейкозов.

синдром В настоящее время уточнены некоторые механизмы формирования патологического клона клеток при в частно сти, установлена роль хромосомных аберраций, определенных нов и Роль хромосомных аберраций в развитии МДС При МДС наиболее часто хромосомные аномалии обнаруживают ся в 5, 7 и 8 парах хромосом. Griffin и (1986) считают, что первоначальное поражение происходит в области гена, регулирующе го процессы пролиферации и созревания гемопоэтических клеток. В настоящее время достаточно хорошо изучена роль аномалий в области 5 хромосомы в развитии МДС. Механизм влияния других хромосом ных аномалий в развитии МДС не достаточно ясен.

Регуляция миелопоэза осуществляется факторами (КСФ), которые продуцируются моноцитами, фиброблас клетками и Гены, контроли рующие продукцию КСФ, локализуются на длинном плече 5 хромосо мы. Установлено, что при МДС может быть полная утрата хромосомы 5, потеря длинного плеча одной из пар хромосомы (5q~). Чаще всего поломки располагаются на уровне 5q поломка). Гены, локализованные на местах поломки 5q, могут резко активизироваться и способствовать пролиферации клеток и развитию лейкоза.

На хромосоме 5 располагаются также и гены, ко дирующие факторы роста и их рецепторы. На длин ном плече хромосомы находится протоонкоген кодирующий рецептор для го фактора (КСФ-МФ). При делеции длинного плеча 5 хромосомы (5q~) отмечается c-fms. Эти изменения умень шают экспрессию на гемопоэтических клетках рецепторов для КСФ МФ, что способствует нарушению На длинном плече 5 хромосомы локализуются также гены для нулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ-ГМ) — myc(8q24), mos(8q22), met(7q21;

q31). КСФ-ГМ участвует в диффе ренциации и макрофагов.

Таким образом, патология в области 5 хромосомы и генов, коди рующих рецепторы для факторов, могут выз вать аномальную пролиферацию и нарушение дифференциации (со зревания) клеток-предшественниц Роль апоптоза в МДС — запрограммированная клеточная смерть (подробно см. в гл. и соавт. (1999) установили, что в костном мозге у 80-90% больных МДС выявлено 50% клеток. Клет ки, подвергшиеся принадлежали ко всем трем гемопоэти линиям и часто затрагивает даже элемен ты жировые и клетки). Наличие апоптоза выявлено в S-фазе жизнедеятельности клеток — феномен, получив 338 Диагностика болезней системы крови название На основании этих данных сделано предпо ложение о том, что активация при обусловливает разви тие цитопении, несмотря на нормо- или гиперклеточный костный мозг.

РОЛЬ некоторых в развитии МДС В нормальных условиях в регуляции принимают учас тие цитокины, которые оказывают на кроветворение как стимулиру ющее, так и депрессивное влияние. В настоящее время активно обсуж дается роль фактора некроза опухоли трансформирующего ростового фактора (TGF-) и 1 (IL-).

Фактор некроза опухоли (TNF-a) продуцируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами. (1991) показали, что TNF- оказывает in vitro супрессивное действие на нормальные и колонии. Verhoef и соавт. (1992) ус тановили повышение концентрации TNF-a в сыворотке крови у боль ных с МДС, а Raza и соавт. (1999) — в клетках костного мозга. Эти же авторы сделали заключение, что «TNF- может быть одновременно ответственным и за гиперклеточный костный мозг (сти мулирующий эффект), и за (усиливая зрелых Обнаружены также высокие уровни ро стового фактора и интерлейкина которые, как и фактор некроза опухоли, обладают двоякой ролью в регуляции гемопоэза (т.е. оказы вают как так и стимулирующее воздействие на клет ки-предшественницы гемопоэза). Предполагается, что TGF- и IL обладают сходным с TNF-a механизмом действия на и до полняют действие TNF-a. Однако основную роль в патогенезе МДС по сравнению с другими все же играет TNF-a.

На основании фундаментальных исследований Griffin и соавт. (1986) и и соавт. (1999) можно представить патогенез МДС следующим образом.

Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиа ция, хромосомные аномалии) происходит мутация генов кроветвор ных клеток, активируются в том числе те, с кото рыми связана пролиферация (S-myb или с-тус). Формируется патологический клон гемопоэтических клеток, который приобретает способность к пролиферации, но созревание клеток нарушено. Анома лии в области 5 хромосомы вызывают нарушение экспрессии рецеп торов для факторов, что способствует увели чению клона клеток и нарушению их дифференциации, так как в норме факторы не только стимулируют про лиферацию клеток, но и участвуют в их созревании.

Одновременно увеличивается продукция цитокинов, влияющих на гемопоэз (фактор некроза опухоли-, трансформирующий ростовой фактор, 1), причем особое значение приобретает фак тор некроза опухоли. Он, с одной стороны, стимулирует пролифера цию стволовых с другой стороны — одновременно усиливает апоптоз зрелых гемопоэтических клеток, с чем связано раз витие цитопении при наличии клеточного костного мозга.

синдром При сохранении равновесия между пролиферацией и апоптозом МДС не прогрессирует. Однако в популяции среди незрелых, клеток постоянно воз никают новые мутации и появляются дополнительные клоны. Вслед ствие таких мутаций возможна трансформация МДС в острый Схема патогенеза МДС представлена на рис. 29.

Как указывалось ранее, синдром характеризу ется пролиферацией кроветворных клеток, имеющих направленность. Костный мозг при МДС содержит нормальное даже повышенное количество клеток, однако при этом нарушен и остается неэффективным, что про является морфологическими изменениями клеток в костном мозге и пе риферической крови (см. далее). У многих больных образуются очаги экст рамедуллярного кроветворения, возможно увеличение печени и селезенки.

Классификация Наибольшее распространение получила классификация, предло женная кооперативной группой гематологов Франции, США и Анг лии (1982). Эта классификация учитывает морфологические признаки дисгемопоэза и количество бластов в периферической крови и кост ном мозге (табл. 79).

Этиологический фактор (радиация? вирус? неизвестные факторы) Поражение клетки-предшественницы Формирование патологического клона Нарушение экспрессии рецепторов факторов Нарушение созревания гемопоэтических клеток гемопоэтических клеток Зрелые Увеличение продукции клетки некроза опухоли, трансформирующего Усиление апоптоза зрелых ростового фактора гемопоэтических клеток Миелодиспластический синдром Рис. 29. Схема патогенеза синдрома.

340 Диагностика болезней системы крови Табл. 79. — классификация миелодиспластического синдрома Типы Периферическая кровь Костный мозг 1 Рефрактерная анемия < и < 5% бластов 2 Рефрактерная анемия с < 1% бластов и < 5% бластов, > избытком кольцевидных кольцевидных сидеробластов 3 Рефрактерная анемия с < 5% бластов и бластов избытком клеток 4 Рефрактерная анемия с > 5% бластов или 21-30% бластов избытком клеток трансформации 5 Хронический < 5% бластов и бластов > 1 моноцитов лейкоз Табл. 80. Частота различных форм синдрома (М. А. Алексеев, 1998) Форма миелодиспластического синдрома 1 Рефрактерная анемия 27 2 Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов 3 Рефрактерная анемия с избытком клеток 30 4 Рефрактерная анемия с избытком клеток в трансформации 9 5 Хронический миеломоноцитарный лейкоз В табл. 80 представлена частота встречаемости различных типов (форм) МДС.

Клиническая картина и лабораторные данные при различных формах МДС Рефрактерная анемия Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50 лет.

Клиническая Больные жалуются на общую слабость, недомогание, головокру жения, снижение работоспособности, иногда снижение массы тела, геморрагические явления, одышку при ходьбе и физической нагрузке.

При осмотре больных обращают на себя внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек, иногда отмечаются кожные кровоизлия ния. Обычно нет увеличения лимфатических узлов и печени.

(обычно небольшая) отмечается у 8-20% больных, причем уве личение селезенки иногда выявляется только с помощью ультразвукового исследования.

При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляется син дром Описание клинической картины см. в гла ве синдром Общий анализ крови следующие изменения:

• рефрактерная анемия (лечение препаратами железа и витамином неэффективно) различной степени выраженности;

анемия мо жет быть нормо- или гиперхромной;

количество снижено;

• признаки в виде могут встречаться эрит роциты с пунктуацией, тельцами могут встре чаться эритроциты в виде капель слезы;

• количество лейкоцитов имеет тенденцию к снижению, лейкопе ния выражена в различной степени;

выявляется у каждого третьего больного. Однако у 30% больных количество лей коцитов нормальное;

• признаки в виде а иногда ги персегментации ядер отсутствия или уменьшения зернистости в и • количество < 1%;

• количество тромбоцитов у большинства больных снижено, сте пень широко варьирует у различных больных.

Однако возможно и нормальное содержание количества тромбо цитов и даже умеренный • признаки в виде появления гигантских тром боцитов и фрагментов мегакариоцитов.

Анализ выявляет следующие характерные изменения:

• пунктата, как правило, нормальная или повышенная (однако у некоторых больных костный мозг • количество клеток менее 5%;

• содержание клеток ряда повышено, увеличено ко личество (большинство из них находится в — фазе митоза, резко уменьшено число клеток в S — фазе);

• отсутствуют или их количество находится в преде лах 3-13%;

• выражены признаки Нарушения проявляются в виде многоядерных рокариоцитов с аномальными формами ядра, с резкой цитоплазмы и базофильной пунктуацией, появляют ся клетки. О свидетельствует уменьшение специфической зернистости в гипосегментация ядер аномальная окраска и характеризуется появлением или мегакариоцитов с большим количеством ядер и уменьшением количества гранул в 342 Диагностика болезней системы крови анализ Приблизительно у больных с рефрактерной анемией выявля ются хромосомные аномалии в клетках костного мозга. Наиболее часто отмечаются аберрации в области 5 хромосомы в виде делеции у 1-2% больных встречается 5. На втором месте по частоте стоят аберрации в области 8 хромосомы в виде 8, редко — моносомии Кроме того, могут быть моносомия 7 или 7q~.

Очень редко встречаются транслокация t(2;

+6;

-3;

-4;

делеция хромосомы (q23;

q25) и др.

Биохимический крови Отмечается повышение содержания сывороточного железа (у не которых больных уровень его нормальный), нормальное или часто повышенное содержание витамина насыщение же лезом повышено. Длительность жизни эритроцитов укорочена.

Диагностика рефрактерной анемии В типичных случаях диагноз рефрактерной анемии как одной из форм синдрома несложен. В пользу диагноза рефрактерной анемии говорят следующие признаки:

• анемия, рефрактерная к лечению препаратами железа и витами ном • необъяснимая (анемия + лейкопения;

анемия + или • • гиперклеточный или костный мозг (по данным с явными признаками дисгемопоэза (прежде всего • наличие хромосомных аберраций в области 5 хромосомы;

• нормальное или повышенное содержание в крови железа и вита мина • отсутствие причин, которые могли бы вызвать анемию и би панцитопению (лечение препаратами, подавляющих гемо поэз;

злокачественные новообразования;

эндокринные заболе вания и Однако если у больного имеются только анемия или признаки только одной клеточной линии, диагноз поставить трудно.

и соавт. (1988) считают, что диагноз рефрактерной анемии можно поставить при следующих обстоятельствах (цит.: Н. А. Алек сеев, 1998):

Наличие одно-, двух- или цитопении неизвест ной этиологии 120 г/л;

количество < 1. число тромбоцитов < 150 более 6 месяцев + один из следу ющих критериев:

а) рефрактерной анемии в рефрактерную анемию с увеличенным количеством или хронический лейкоз не ранее, чем через 6 месяцев;

синдром б) появление в динамике заболевания в других кле точных линиях;

в) наличие хромосомных аберраций;

г) признаки неэффективного (повышение уровня сывороточного железа и насыщения железом;

снижение утилизации железа костным мозгом;

укорочение жизни эритроцитов);

д) нормальная длительность жизни тромбоцитов (при наличии изолированной Наличие синдрома требует дифференцировать и анемию (дифференциальный диагноз изложен в гл.

анемия») Течение и прогноз По сравнению с другими формами МДС прогноз при рефрактерной анемии более благоприятен. Средняя длительность жизни колеблется 2. 4-4.5 лет. Частота трансформации рефрактерной анемии в острый лейкоз колеблется от до Трансформация в острый лейкоз происходит через форму МДС рефрактерная анемия с увеличенным количеством Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных Клиническая симптоматика этой формы МДС аналогична клини ческим проявлениям рефрактерной анемии (т.е. ведущим является ане мический синдром), но в отличие от рефрактерной анемии значи тельно реже наблюдается геморрагический синдром.

Общий анализ крови Изменения заключаются в следующем:

• анемия преимущественно (около 80% эрит роцитов — характерна эритроцитов (одни эритроциты другие — нормо- или • количество снижено;

• иногда обнаруживаются • больных нормальное даже повышенное (лейкоцитоз встречается не чаще, чем в 2-10% случа ев);

приблизительно у 8-12% количество лейкоцитов снижено;

• количество бластов меньше или они отсутствуют;

• количество тромбоцитов чаще нормальное (у 80% больных) или повышено (у больных), может наблюдаться ния 8-12% больных, но не резко выраженная;

• признаки наблюдаются у большинства бальных и аналогичны тем, что описаны выше при рефрактерной анемии.

Реже наблюдаются и Характерны следующие особенности:

• костный мозг нормо- или (чаще) гиперклеточный;

обращает на себя особое внимание гиперплазия красного кроветворного ростка 344 Диагностика болезней системы крови с выраженным увеличением количества нор • более 15%. Коль цевидными являются с 5 и более гра нулами железа, которые покрывают не менее окружности ядра;

• имеются признаки в первую очередь эза, как и при рефрактерной анемии;

• количество менее 5%.

анализ клеток костного мозга Хромосомные аберрации наблюдаются реже, чем при рефрактер ной анемии (всего лишь у 20-37% больных) и затрагивают обычно 5, 8, хромосомы. Обычно речь идет о делеции 5 хромосомы, реже наблюдаются 5, 8, длинного плеча хромосомы потеря делеция 20 хромосомы.

Биохимический анализ крови Характерно повышение содержания железа, витамина увеличение насыщения железом.

Изучение Отмечается увеличение активности костного мозга, снижение утилизации эритроцитами железа, укорочение дли тельности жизни эритроцитов. Таким образом, у больных этой фор мой имеется неэффективный Отложение железа в и увеличенное количество си деробластов указывают на нарушение синтеза Средняя продолжительность жизни больных рефрактерной анеми ей с избытком кольцевидных сидеробластов колеблется от 4 до 6 лет.

Известны следующие исходы заболевания:

• постепенное снижение активности клеток костного мозга, усугубление неэффективности эрит ропоэза и развитие очень тяжелой, прогрессирующей анемии;

• развитие аплазии костного мозга (у больных);

• Прогноз Прогноз особенно неблагоприятный при наличии нии уже в начале заболевания и аберраций в области 7 и 20 хромосом.

Рефрактерная с избытком клеток (малопроцентный острый лейкоз) Основными клиническими признаками этого варианта МДС яв ляются прогрессирующая общая слабость, снижение трудоспособ ности, анорексия, появление симптомов не резко выраженного геморрагического диатеза, незначительное увеличение лимфатичес ких узлов, селезенки (в 20% случаев), печени (у 8-10% больных).

синдром Общий анализ крови Характеризуется следующими изменениями:

• анемия различной степени выраженности, ниже 100 г/л;

уменьшение эритроцитов сопровождается и (у 40-55% больных);

иногда появляются нор • количество лейкоцитов у большинства больных снижено, у 50% больных отмечается • умеренно выраженная однако у 20-30% боль ных количество тромбоцитов нормальное, могут наблюдаться при знаки • количество клеток не превышает 5%;

• у 45-50% больных наблюдается (анемия и тромбоци топения, анемия и нейтропения), в 25% случаев — Выявляются следующие изменения:

• количество бластных клеток увеличено и находится в пределах • количество увеличено до 5-20% у подавляющего числа больных;

• количество клеток ряда у большинства больных нор мальное (у 10% — у 25-30% — повышено);

• количество чаще всего нормальное или повышено;

• у большинства больных имеются признаки дистромбоцитопоэза (см. «Рефрактерная Исследование Отмечается неэффективный (поглощение железа робластами снижено, длительность жизни эритроцитов укорочена, содержание железа и в крови увеличено).

анализ Выявляются хромосомные аномалии у бальных. Наиболее ча сто обнаруживаются 5 хромосомы, 7, длин ного плеча 7 хромосомы, 8, значительно реже встречаются транс локации и делеция хромосомы, исчезновение и др.

Исходами рефрактерной анемии с избытком являются:

• трансформация в острый лейкоз (у 18-55% больных), причем это происходит в течение первых 5 лет;

• стабильное течение заболевания с выраженной рефрактерной ане мией, определяющей основную клиническую симптоматику.

Прогноз Средняя продолжительность жизни больных рефрактерной анеми ей с избытком бластов колеблется от 7 до 17 месяцев. Наличие хромо сомных аномалий, особенно комбинированных, уменьшает продол жительность жизни больных.

Зарч L· 346 Диагностика болезней системы крови Рефрактерная анемия с избытком в стадии трансформации (вялотекущий острый лейкоз, лейкоз) Основными клиническими проявлениями этой формы МДС явля ются нарастающая общая слабость, отсутствие аппетита, нередко повышение температуры тела, снижение массы тела, наличие ге моррагического синдрома (не у всех больных), увеличение лимфа тических узлов, увеличение печени (у 30% больных), лия (в 20% случаев).

Общий анализ крови В общем анализе крови выявляются:

• анемия (количество обычно 80 г/л и ниже);

нередко встреча ются эритроциты измененной формы, нормобласты, количество обычно нормальное;

• повышенное или нормальное количество лейкоцитов (у 25% — выраженный лейкоцитоз), лейкопения бывает очень редко;

• в количестве более • различной степени выраженности, она сочета ется с признаками (появляются микро- или Характеризуется следующими особенностями:

• имеется костного мозга у большинства боль ных, однако в ряде случаев костный мозг нормо- или даже ги • увеличено количество бластов, оно колеблется в пределах 21-30%;

• имеются признаки дист ромбоцитопоэза (см. «Рефрактерная анализ анализ клеток костного мозга выявляет те же хромосомные аномалии, что при рефрактерной ане мии с увеличенным количеством бластов.

Исследование Отмечаются те же признаки неэффективного что и при рефрактерной анемии с увеличенным количеством бластов.

Прогноз Прогноз рефрактерной анемии с избытком бластов в стадии трансформации неблагоприятный — у 50-90% больных наблюда ется трансформация в острый лейкоз (чаще острый нелимфоблас лейкоз). Средняя продолжительность жизни составляет месяцев, при отсутствии хромосомных аномалий может достигать месяцев.

синдром Хронический лейкоз Хронический миеломоноцитарный лейкоз развивается чаще всего старше 50 лет, в момент установления диагноза возраст пациентов обычно старше (у 75% больных). У детей заболевание редко (обыч но в возрасте менее 5 лет);

описаны случаи развития хронического лейкоза как осложнение истинной Клиническая картина Основными клиническими проявлениями заболевания являются:

• общая слабость;

• выраженная предрасположенность бактериаль ным инфекциям (пневмонии, отит и др.);

• достаточно выраженный и часто обостряющийся геморрагический синдром (кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, носовые и другие • увеличение печени и селезенки (наблюдаются у 40% больных);

• снижение массы тела у некоторых больных;

• потливость;

• непостоянное повышение температуры тела.

Общий анализ крови При анализе общего анализа крови обращают на себя внимание следующие особенности:

• рефрактерная анемия различной степени выраженности, чаще нор со снижением количества могут встре чаться и эритроцитов;

• увеличение количества моноцитов, как > (> 1000 в • общее количество лейкоцитов может быть нормальным, снижен ным или повышенным;

• количество как правило, не превышает 5% (по данным Lichtman и 1995, не больше 10%);

нередко вообще не определяются;

• наблюдается у большинства больных, однако у некоторых пациентов количество тромбоцитов нормальное и даже повышено.

В обнаруживаются костного мозга пре имущественно гиперплазии (т.е. имеется уве личение количества и моноцитов, причем доминируют а также увеличено бластов (обычно в пределах 5-20%).

Цитохимический анализ Выявляет природу бластов. Характерно также увели чение количества Довольно часто в миелограмме обна руживаются и или 348 Диагностика болезней системы крови Несмотря обычно присутствуют в костном мозге и количество их чаще всего нормальное.

анализ Выявляет мутацию ras-гена, а также гена, кодирующего рецептор фактора. Клетки крови и костного мозга не содержат филадельфийской хромосомы.

Brown, Lilly (1989) установили при хроническом миеломо лейкозе или продукцию та ких ростовых факторов, как коло фактор и Прогноз Заболевание постепенно вступает в терминальную фазу с развити ем криза. Средняя продолжительность жизни больных ко леблется от 10 до 60 месяцев, составляя в среднем около 20 месяцев.

Миелодиспластические синдромы, не включенные в Pierre (1998) приводит следующие формы го синдрома, не включенные в FAB-классификацию:

Вторичные формы, обусловленные применением определенных методов лечения.

2. Изолированная аплазия.

3.

4. ночная 5. Рефрактерная анемия с кольцевидными обуслов ленная патологией 6. ' • с патологией в области 5-й хромосомы • без патологии в области 5-й хромосомы.

7. Острая с миелофиброзом.

Вторичные формы МДС, обусловленные применением определенных видов лечения Вторичные формы МДС могут развиваться после применения препаратов в сочетании с лучевой терапией для лече ния рака грудной железы. Обычно МДС развивается в течение 2-3 лет терапии, но у отдельных больных может наступить через 2 месяца.

Вторичный МДС проявляется чаще всего рефрактерной или анемией. При этом нередко обнаружива ются аномалии в области 5-й и 7-й хромосом.

Постлейкемический МДС Постлейкемический МДС описан Foucar в 1983 г. Он развивается после лечения острого лейкоза, обычно перед на ступлением полной ремиссии.

синдром Изолированная аплазия и ночная Изолированная красноклеточная аплазия и ноч ная гемоглобинурия описаны с соответствующих главах.

Рефрактерная анемия с кольцевидными связанная с патологией Этот вид развивается у женщин с обычно он медленно трансформируется в острый лейкоз.

Эта форма МДС может сочетаться с длинного плеча 5-й хромосомы 5q~ или не иметь этой хромосомной аномалии.

Форма с обычно развивается у женщин и характеризуется рефрактерной анемией и нормальным или увеличенным ко личеством тромбоцитов. или гиперкле точный с гиперплазией красного ростка и патологией Они имеют малые или средние размеры, в цитоплазме видны вакуоли, возможно появление мегакариоцитов.

Форма с отсутствием характеризуется ги перплазией или рефрактерной анемией и развитием лейкоза. Количество в костном мозге меньше 30%.

Программа обследования 1. Общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, 2. Определение содержания в крови сывороточного железа, витамина 3. Определение продолжительности жизни эритроцитов (радио изотопным методом с использованием 4. Определение интенсивности методом с использованием радиоактивного железа 5. пункция.

6. анализ клеток 7. кости (при неинформативности пункции).

ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИЙ (ХЛЛ) Хронический — неопластическое характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне инфильтрации костного мозга, лимфатичес ких узлов, селезенки и других органов.

Клеточный субстрат хронического представлен мор фологически зрелыми лимфоцитами, в основном (около 95%) и значительно реже — (около Заболевание регистрируется с частотой 2.7 000 населения.

Этиология и патогенез Развитие хронического лимфолейкоза в настоящее время не ассо циируется с воздействием ионизирующей радиации, лекарств, хи мических веществ. Наиболее очевидна роль вирусной инфекции (рет и соавт. (1993), Stone (1992) указывают на существование определенного риска развития ХЛЛ под влиянием низ кочастотных электромагнитных волн. Большую роль в развитии ХЛЛ играют генетические факторы. В странах Европы и ХЛЛ встреча ется значительно чаще, чем в странах Азии. Имеются в кото рых многие члены семей болеют ХЛЛ, и предрасположенность к раз витию ХЛЛ прослеживается во многих поколениях.

аномалий Приблизительно у 50% больных ХЛЛ обнаруживаются хромо сомные аномалии, причем наиболее часто в области 12, 13, 14-й хромосом.

Наиболее характерной патологией 12-й хромосомы является 12, которая наблюдается исключительно при ХЛЛ.

Патология 13 хромосомы заключается в длинного плеча в регионе 13ql4. В этой зоне располагается Этот ген кодирует синтез белка, ответственного за фазу клеточного цикла.

в этом же регионе локализуется опухолево го роста, и патология в этой зоне имеет значение в развитии варианта Довольно часто обнаруживается также патология в области 14-й хромосомы (избыток генетического материала в области длин ного плеча 14-й хромосомы). Больные с такой патологией обычно Хронический имеют более плохой прогноз, болезнь протекает с большим количе ством лейкоцитов, плохим ответом на проводимое лечение, повы шенным риском развития лейкемии.

В области 14-й хромосомы в регионе q32 локализуются гены, ко дирующие синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов. В в этой зоне часто наблюдается транслокация, что нарушает экспрес сию этих генов.

У некоторых больных выявляется транслокация t(l 1;

14) которая затрагивает ген, кодирующий синтез тяжелых цепей иммуно глобулинов, и в В-лимфоцитах. В редких случаях в В-лимфоцитах при хроническом наблюдается транс локация t(14;

18), затрагивающая протоонкоген BCL-2. У 10% боль ных хроническим обнаруживается транслокация что нарушает экспрессию протоонкогена BCL-3, и это может иметь большое значение в развитии лим фолейкоза и его а также в нарушении синтеза тя желых цепей иммуноглобулинов.

При варианте наблюдается инверсия хромосо мы 14 Приблизительно у 5% больных ХЛЛ имеется патология в области BCL-2 протоонкогена, локализованного на длинном плече хро мосомы, при этом нарушается синтез легких цепей иммуноглобули нов. Высокий уровень экспрессии этого протоонкогена может повы шать резистентность к лечению ХЛЛ химиотерапевтическими средствами и препятствует клеток.

В области 17-й хромосомы в 53 регионе 17р13.1 локализуется ген р, кодирующий синтез ядерного белка 53-kD, подавляющего рост клеток. Мутации в области этого гена играют большую роль в разви тии злокачественных заболеваний. Около 14% больных с В-клеточным вариантом ХЛЛ имеют мутации в области этого гена. Заболевание в этом случае протекает значительно тяжелее, и срок жизни таких боль ных короче по сравнению с больными, не имеющими патологии в области этого гена. Han и (1987) считают, что наиболее частыми и важными хромосомными аномалиями при ХЛЛ являются 12, и t и экспрессия онкогена BCL-1, локали зованного в точках разрыва транслокации t(l 14).

War, Perkins (1993) установили, что приблизительно у 40% больных ХЛЛ имеется высокая экспрессия гена (MDR-1 — gene), который лока лизуется в области длинного плеча 7-й хромосомы в регионе и кодирует синтез Р-гликопротеина, повышающего резистентность к различным веществам (колхицину, доксору бицину, Предполагается также роль гена MDR-1 в па тогенезе и эволюции В-клеточного ХЛЛ.

ХЛЛ по современным представлениям является забо леванием, это относится как к наиболее частому так и к очень редкому варианту ХЛЛ.

352 Диагностика болезней системы крови При патологический клон возникает из кле дифференцирующихся только по пути. характер доказывается путем определения фермента Г-6-ФД (глюкозо-6-фос в клетках, а также путем опре деления иммуноглобулинов поверхности лимфоцитов. Установле но, что в крови по Г-6-ФД с хроническим лимфолейкозом обнаруживается один фенотип этого фермента, а в Т-лимфоцитах, эритроцитах и клетках кожи выяв ляются оба фенотипа фермента Г-6-ФД. При ХЛЛ клетки содержат на своей поверхности лишь один класс легких и тяжелых цепей. Синтез большим количеством клеток одного типа иммуноглобулина и наличие в них только одно го фенотипа Г-6-ФД указывает на происхождение лейкозных кле ток из одной клетки-предшественницы, т.е. на харак тер В-клеточного ХЛЛ.

При редком варианте ХЛЛ на поверхности лейкоз ных клеток иммуноглобулины отсутствуют. Клональный характер это го варианта ХЛЛ может быть доказан определением плотности Т-ан на поверхности клеток. При Т-клеточном варианте ХЛЛ плотность на поверхности лейкозных клеток высокогомогенна в от личие от здоровых людей (в плотность на поверхно сти лимфоцитов очень вариабельна). Одинаково высокая плотность Т антигенов на лейкозных клетках свидетельствует о их происхождении.

Образовавшийся патологический клон клеток при ХЛЛ дальше развивается по законам опухолевой прогрессии (см. главу «Лейкозы», разделы и «Патогенез»), но значительно медленнее и менее агрессивно, чем при остром лейкозе. Клеточный субстрат при ХЛЛ представлен преимущественно морфологически зрелыми лимфоцита ми. Лимфоциты вначале накапливаются в лимфатических узлах и далее — в других тканях, увеличиваются печень и селе зенка (не всегда значительно), развивается прогрессирующая инфильтрация костного мозга. Постепенно по мере сирования заболевания выявляются значительные нарушения анемия, значительно нарушается функция иммунной системы, прежде всего это выражает ся в нарушении продукции иммуноглобулинов. Лимфоциты при хро ническом являются функционально неполноценными, развиваются различные аутоиммунные конфликты анемия, тромбоцитопения, и др.).

не дифференцируются до плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, антитела в ответ на бактериальную инфекцию, поэтому больные часто болеют забо леваниями. Недостаточное количество и функциональная неполноцен ность обусловливают большую подверженность боль ных вирусным заболеваниям.

Хронический Функционально неполноценные лимфоциты имеют длительный жизненный цикл, что способствует инфильтрации орга нов и тканей.

Клиническая картина Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50-60 лет исключительно редко в возрасте моложе 25 лет. в 2 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

По клиническому течению ХЛЛ неоднороден. И. Воробьев выделяет следующие клинические формы:

1) доброкачественная;

2) прогрессирующая;

3) селезеночная 4) абдоминальная;

5) опухолевая;

6) костномозговая;

7) пролимфоцитарная.

Ранее А. И. Воробьев (1985) выделял также форму ХЛЛ, протека ющую с парапротеинемией, и форму, осложненную цитолизом.

Доброкачественную и прогрессирующую формы ХЛЛ можно объе динить в одну типичную форму с доброкачественным и прогрессиру ющим течением.

Далее излагается клиническая картина хронического Начальный период Начало доброкачественного и прогрессирующего вариантов типич ной формы практически одинаково. В начальном периоде больные обыч но не значительных жалоб, общее состояние удовлетвори тельное. Однако некоторые пациенты даже периоде жаловаться на небольшую слабость, потливость, частые «простудные» заболевания.

Как правило, заболевание выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого забо левания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последователь ности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем под мышечные, а затем, значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания), — другие группы лимфатических узлов. Увеличен ные лимфоузлы при хроническом Следует подчеркнуть, что выраженная плотность лимфоузлов не ха рактерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увели ченных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма зна чительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются.

354 Диагностика болезней системы крови признак хронического лейкоза в начальном периоде — лейкоцитоз (10-30 и увеличение количества лим фоцитов до 60-80%. А. И. Воробьев (1985) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до Основными критериями начального периода хронического лейкоза являются:

• незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфати ческих узлов одной или двух групп;

• лейкоцитоз, не превышающий 50 х • отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза;

• удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации).

При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медлен ное (в течение 2-3 лет). При развитии процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может зна чительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезен ка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистен ция узлов эластичная, размеры их не меняются.

При прогрессирующем течении начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неук лонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их Селезенка вначале не паль пируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются.

Период выраженных клинических проявлений В этом периоде имеется развернутая клиническая картина хрони ческого лимфолейкоза. Больные жалуются на резко выраженную об щую слабость, снижение работоспособности, значительную потли вость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов.

При осмотре обращают на себя внимание и не редко изменения кожи. В этом периоде заболевания обьино увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна — от величины горо шины до куриного яйца. Консистенция лимфоузлов по-прежнему ос тается они не спаяны между собой и с кожей.

Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата. С помощью специальных мето дов исследования (УЗИ, компьютерная томография, рентгенография) обнаруживается также увеличение и лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме ХЛЛ признаков компрессии внутренних органов не наблюдается в отличие от опухолевидной формы (она описана далее).

Специфические кожные изменения в виде характерных инфильтратов обычно встречаются при варианте (см. При типичной форме заболевания обычно наблюдаются неспецифические поражения кожи. Это проявляется очень часто в виде обострения течения кожных заболеваний, существовавших до разви тия ХЛЛ — экземы, псориаза. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюда ются эксфолиативная опоясывающий герпес (боль ные чрезвычайно предрасположены к нему, и герпес может принимать генерализованный характер), крапивница, нейродермит;

возможны грибковые поражения кожи.

Исследование органов и систем Селезенка и печень При ХЛЛ селезенка и печень значительно увеличены, однако сте пень увеличения этих органов не достигает той величины, которая характерна для хронического лейкоза. По мнению И А. Кассирского (1970), селезенка редко доходит до пупка. Но при форме значительно больше выра жена. Увеличение селезенки может осложниться развитием в ней ин фаркта и как и при хроническом миелолейкозе, что сопровождается появлением болей в области левого подреберья и шума трения брюшины. Увеличенная селезенка плотна, поверхность ее глад кая. Спленомегалия может способствовать развитию и анемии (как известно, это характерные проявления синдрома ги Наряду с этим следует учитывать и другие механизмы развития цитопении у больных ХЛЛ (вовлечение в патологический процесс костного мозга и развитие аутоиммунных реакций).

Несколько реже отмечается обусловленная лейке мической инфильтрацией печени. При пальпации определяется зак ругленный, плотноватый край печени, поверхность ее гладкая. Нару шение функции печени выражено умеренно, желтуха обычно не характерна, но может развиваться, если наступает обструкция путей увеличенными регионарными лимфатически ми узлами. При значительном увеличении лимфоузлов в области во ротной вены возможно развитие синдрома портальной с появлением асцита (см. гл. «Портальная однако это более характерно для опухолевидной формы ХЛЛ (см. далее).

тракт При ХЛЛ развивается инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвен ное поражение желудка, кишки, желудочно-кишечное кровотечение, развитие синдрома Позже может быть обнаружен дефицит таких важных для кроветворения веществ, как 555 Диагностика системы крови кислота и железо (особенно при повторяющихся желудоч но-кишечных кровотечениях).

Система органов дыхания При может развиваться инфильтрация верх них и нижних дыхательных путей. Поражение легких проявляется рен тгенологически в виде очаговых инфильтратов или диффузного дис семинированного процесса, напоминающего диссеминированный туберкулез легких. Клинически инфильтрация легких проявляется одышкой, кашлем, редко — кровохарканьем, крепитацией (реже — мелкопузырчатыми хрипами) над всей поверхностью легких, а также изменениями соответствующими типу дыхательной недостаточности (снижение показателей при удов летворительных показателях бронхиальной проходимости). Очаговые легочные инфильтраты клинически почти не имеют клинических про явлений и выявляются рентгенологически.

Лейкемическая инфильтрация плевры приводит к развитию фиб ринозного или плеврита (клиника и диагностика из ложены в главе Кроме того, необходимо подчеркнуть, что больные ХЛЛ чрезвы чайно предрасположены к развитию заболеваний органов дыхания, и у них часто развиваются пневмо нии, острые бронхиты, фарингиты, трахеиты.

У некоторых больных возможно увеличение лим фатических узлов (чаще без признаков компрессии органов средосте ния), что можно выявить с помощью исследования.

система Специфическое поражение (лейкемическая инфильтрация) сердца при ХЛЛ наблюдается редко и проявляется различными нарушениями сердеч ного ритма проводимости, расширением границ сердца, соответствующими изменениями ЭКГ, развитием недостаточно сти кровообращения. наблюдаться очаговые поражения миокарда, которые диагностировать с помощью ЭКГ. Гораздо чаще наблюда ется неспецифическое поражение миокарда обусловленной интоксикацией, анемией. проявля ется одышкой и сердцебиением при физической нагрузке, нарушениями сердечного ритма, приглушенностью тонов сердца, снижением на ЭКГ амплитуды зубца Т в нескольких (чаще левых грудных) отведениях.

Может развиваться лейкозная инфильтрация сосудов различных калибров со значительным повышением их проницаемости. Такое по ражение сосудов мелкого калибра может обусловить появление кож ных кровоизлияний.

Почки Лейкемическая инфильтрация паренхимы почек по данным сек ционных исследований обнаруживается более, чем у половины Хронический больных, однако клинические проявления поражения почек наблю даются достаточно редко и выражены неярко. Обычно это умеренная иногда микрогематурия. Тяжелых нарушений функции почек, как правило, не бывает.

система У мужчин, больных хроническим лимфолейкозом, в периоде вы раженных клинических проявлений может наблюдаться (зна чительно реже, чем при хроническом миелолеикозе). Он проявляется длительной и болезненной эрекцией и обусловлен специфической инфильтрацией в кавернозных телах.

нервная система Поражение центральной нервной системы редко бывает значительно выраженным. Однако инфильтрация центральной не рвной системы в ряде случаев может вызвать тяжелое поражение с развитием менингита, паралича черепно-моз говых нервов и даже комы. Наряду с лейкемической инфильтрацией поражение центральной нервной системы может быть обусловлено различными видами инфекции, в том числе, грибковой.

Лабораторные данные Общий анализ крови. Отмечается лейкоцитоз различной степени выраженности, обычно количество лейкоцитов превышает и может достигать 100 х и даже 200 х Самым характерным признаком является резкое увеличение количества лимфоцитов в периферической крови. О наличии хронического досто верно свидетельствует количество лимфоцитов 10 х и больше, заподозрить это заболевание можно, если количество лимфоцитов больше, чем 5 х (у здоровых лиц оно не превышает 4.5 х У некоторых больных количество лимфоцитов может достигать вели чины х (100 000 в 1 и даже больше. В лейкоцитарной формуле лимфоциты среди всех других лейкоцитов составляют 80 90%. У большинства больных ХЛЛ лимфоциты представлены доста точно зрелыми малыми лимфоцитами, практически не отличающи мися от нормальных клеток. При доброкачественной форме опухолевые лимфоциты имеют размеры 10-12 мкм, форма их округлая или оваль ная. Ядро округлое или овальное, расположено несколько эксцент рично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоп лазма неширокая, светло-голубая.

У небольшого количества пациентов в периферической крови мо гут определяться менее зрелые лимфоциты больших размеров, ядро которых более гомогенно и не имеет хроматина зрелого лимфоцита, а ободок цитоплазмы более широкий и может иметь пе просветление. Нередко встречаются также клетки ра — лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро.

Характерным признаком ХЛЛ является также появление клеток 358 Диагностика болезней системы крови — полуразрушенных ядер лимфоцитов. Эти клет ки лейколиза представляют собой артефакт, они образуются в процес се приготовления мазка периферической крови.

По мере хронического лимфолейкоза в перифе рической крови могут появляться единичные и лим Большое количество пролимфоцитов характерно для варианта (см. а выраженная наблюдается в терминальном периоде при развитии криза.

А. И. А. М. Кременецкая, Д. В. (2000) указывают, что при прогрессирующей форме ХЛЛ цитологическая характеристика лимфоцитов следующая: хроматин конденсированный, темные зоны перемежаются со светлыми — «горы и долины» геогра фической карты.

Примерно у 50% больных ХЛЛ обнаруживается нор анемия, количество при этом может быть нормальным или повышенным. Степень выраженности анемии раз лична, в определенной мере может зависеть от длительности болез ни, но эта связь прослеживается не всегда. Основные причины ане мии следующие:

• лейкозная инфильтрация костного мозга и, соответственно, со кращение красного кроветворного ростка. Этот фактор анемии обыч но развивается через 3-7 лет от начала заболевания, при этом обычно присутствуют признаки гемолиза, и одновременно наблюдаются гиперлейкоцитоз и • появление антител класса к эритроцитам (аутоиммунная ге молитическая анемия). По различным данным, аутоиммунный ге молиз является причиной развития анемии у 8-20% больных ХЛЛ.

Антитела к эритроцитам могут быть выявлены с помощью реак ции Кроме того, в пользу аутоиммунного характера ане мии свидетельствует также быстрый положительный эффект лече ния оптимальными дозами препаратов. Гемо литическая анемия сопровождается лирубинемией и • повышенное эритроцитов в селезенке. Этот вид ане мии характерен для больных ХЛЛ со значительным увеличением селезенки и обусловлен нарушением в ней микроциркуляции. Обыч но при этом виде анемии отмечается укорочение продолжитель ности жизни эритроцитов (применяется радиологический метод с использованием В пользу такого анемии свидетель ствует положительный эффект Довольно часто при ХЛЛ развивается тромбоцитопения. Как пра вило, она обнаруживается при длительном существовании заболева ния. Тромбоцитопения обусловлена лейкозного процесса, инфильтрацией костного мозга лейкозными клетками и, соответственно, сокращением мегакариоцитарного ростка, а также появлением против тромбоцитов. Аутоиммунный харак тер подтверждается положительным терапевтическим Хронический эффектом препаратов. В развитии нии роль и повышенное разрушение тромбоцитов в селезенке.

Заметных морфологических нарушений тромбоцитов нет.

Характерно также увеличение СОЭ.

В костномозговом наблюдается выраженная инфильтрация. Лимфоциты составляют бо лее 30% (иногда 50-60% и даже больше) от общего количества Наряду с этим отмечается значительное уменьшение ко личества клеток В тяжелых случаях заболевания можно видеть почти тотальную лимфатическую метаплазию костного мозга. При непродолжительном и нетяжелом течении может на блюдаться небольшая степень инфильтрации костного мозга. Следует заметить, что при наличии убедительных клинических данных в пользу ХЛЛ и соответствующего анализа периферической крови необходимости в пункции нет.

Исследование костного мозга. Этот метод иссле дования применяется при ХЛЛ чрезвычайно редко, главным образом для дифференциальной диагностики. Приблизительно у больных ХЛЛ определяется диффузная лимфоидная инфильтрация костного мозга, обычно такая картина наблюдается на ранней стадии развития заболевания и ассоциируется с лучшим прогнозом. У 10% больных отмечается лимфоидная инфильтрация, а у 25% — лярно-диффузная (эти варианты тоже характеризуются сравнительно благоприятным прогнозом. У больных наблюдается экстенсивное замещение костного мозга лимфоцитами, что ассоциируется с небла гоприятным прогнозом. Объем жировой ткани в костном мозге значи тельно уменьшен.

Пункция лимфоузла. Производится в трудных дифференциально диагностических ситуациях. Для ХЛЛ характерна пролиферация лим фоцитов, причем пунктат состоит из преимущественно зрелых ма лых лимфоцитов. При тяжелом течении и выраженном обострении заболевания возможно увеличение количества и Пункция селезенки. Это исследование выполняется редко, с диффе ренциально-диагностической целью (в при так называе мом лимфолейкозе, протекающем без увеличения лимфатических узлов и без четких морфологических проявлений ХЛЛ в стернальном пунктате), главным образом при доминировании в клинической картине селезенки при ХЛЛ характеризуется значительным увеличением количества лимфоцитов и Количество лимфоцитов в пунктате колеблется между 90 и 98%. «Именно эта отличительная особенность может служить важ ным признаком, на котором основана диагностика (М. Г. Абрамов, 1974). Отмечается также увеличение количества Общий анализ мочи. Могут наблюдаться нерезко вы раженная микрогематурия.

360 Диагностика болезней системы крови Биохимический анализ крови. Почти у половины больных развива ется которая усугубляется по мере заболевания. При продолжительном сроке болезни может иметь место У многих больных наблюдается повышение активности ферментов, отражающих цитолиз — (в первую очередь ферментов возможно умеренное билирубина, как конъюгированного, так и Указанные фермент ные нарушения обусловлены вовлечением печени в патологический процесс. При значительном увеличении лимфоузлов в области ворот печени возможно путей, что сопровожда ется значительным увеличением билирубина, преимущественно за счет фракции. Содержание мочевой кислоты в крови обычно нормальное.

Иммунологический анализ крови. Типичной является форма, которая составляет 94-95% всех случаев ХЛЛ. Однако довольно часто при ХЛЛ наблюдаются повышение содержания в крови и селе зенке Т-лимфоцитов-супрессоров и нарушение соотношения Т-лим больных ХЛЛ in vitro обычно нормально реагируют на и продуцируют нормальное количество и Установлено снижение функции Причина этого явления представляется неясной, потому что Т-лимфоциты при точном варианте ХЛЛ не происходят из злокачественного клона. Функ ция натуральных киллеров при ХЛЛ также нарушена. Burton и соавт.

(1989) полагают, что функция и натуральных киллеров подавляется факторами, продуцируемыми В больных хроническим Характерным признаком ХЛЛ является снижение содержания в крови иммуноглобулинов IgA, причем особенно заметно снижены уровни IgA и IgM. Это обстоятельство делает больных ХЛЛ чрезвычайно предрасположенными к заболеваниям. Патогенез недостаточно вы яснен. Предполагается роль нарушений функции В-лимфоцитов, соотношения и (1989) установили, что натуральные киллеры больных ХЛЛ in vitro угнетают секрецию иммуноглобулинов нормальными Проявления аутоиммунных нарушений. Как указывалось выше, у больных ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунная анемия и выявляются антитела к эритроцитам с помощью прямой реакции Кроме того, у отдельных пациентов обнаруживаются антитела к лейкоцитам и достаточно часто — к тром боцитам. С аутоиммунными феноменами обычно связывают имеющие фенотип позволяет установить, что основными клетками являются зрелые с фенотипом Хронический CD19, CD20, CD5, CD23. Кроме того, показано, что большинство содержит поверхнос тные иммуноглобулины, но низкой плотности, причем преимуще ственно или и а также легкие цепи иммуноглобулинов.

Могут определяться также моноклональные им муноглобулины, причем плотность их превышает нормальную. У больных обнаруживается значительное отложение легких цепей им муноглобулинов в комплексе и цистернах кого исследование лимфоцитов. Хромосомные анома лии обнаруживаются у 65% больных Чаще всего имеются мия хромосомы делеция и мутация гена р53 (гена опухолевого роста), расположенного на хромосоме.

Цитохимическое исследование лейкоцитов. В лимфоцитах перифе рической крови и костного мозга выявляется повышенное содержание гликогена (часто в виде Ультразвуковое исследование выявляет увеличение печени, селе зенки, лимфатических узлов в брюшной полости.

Компьютерная томография. С помощью компьютерной томогра фии обнаруживается увеличение и лимфоузлов, печени, селезенки.

Терминальная стадия Заключительная (терминальная) стадия ХЛЛ характеризуется рез ким прогрессирующим общего состояния больных, исто щением, выраженной интоксикацией, исчезновением аппетита, высо кой температурой тела. Гипертермия может быть обусловлена не только самим ХЛЛ, нередко она связана с развитием туберкулеза легких или присоединением тяжелой бактериальной пневмонии. Для терминаль ной стадии характерно развитие тяжелых осложнений. В первую очередь это процессы с локализацией в различ ных органах и системах. Тяжелая генерализованная инфекция часто яв ляется причиной смерти больных ХЛЛ. Течение ХЛЛ могут осложнять пневмококковая, стафилококковая, стрептококковая пневмония, гер петическая инфекция и др. Возможны инфекционные поражения не только легких, но и путей, кожи. Развитию процессов при ХЛЛ способствуют нарушения иммунной системы, Герпетическая инфекция может осложнить течение ХЛЛ на любой стадии, но особенно в терминальной фазе заболевания. Чаще это опо ясывающий лишай, но у многих больных вирус герпеса может выз вать генерализованное поражение кожи, слизистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Одним из грозных клинических проявлений фазы ХЛЛ является тяжелая почечная недостаточность. Она обусловлена ин фильтрацией почечной ткани клетками и проявляется развитием со значительным повышением в крови содер 362 Диагностика болезней системы крови мочевины, остаточного азота. Тяжелая почечная недостаточность может послужить причиной смерти больных В терминальной фазе ХЛЛ возможно развитие в связи с интенсивной инфильтрацией мозговых оболочек молодыми лимфо цитами. Клиническая картина нейролейкемии при ХЛЛ соответствует таковой при остром лейкозе (см. гл. «Острый лейкоз») и проявляется сильными головными болями, рвотой, развитием син дрома, парезов нервов, периферическими паралича ми. корешков спинномозговых нервов сопро вождается интенсивными «корешковыми» болями.

В терминальной фазе в связи с инфильтрацией могут развиваться тяжелая кардиопатия, приводящая к недостаточности кро вообращения, поражение легких с симптоматикой выраженной дыха тельной недостаточности, плеврит (его необходимо диф ференцировать с плевритом туберкулезного Характерным признаком терминальной стадии ХЛЛ является вы раженная анемия. Она обусловлена сокращением красного кроветвор ного ростка в связи с лимфоидной инфильтрацией костного мозга, интоксикацией и аутоиммунными механизмами. Характерны также и усиление явлений геморрагического диатеза.

У некоторых больных в терминальной стадии развивается бласт криз (см. гл. «Острый лейкоз»), но чаще наблюдается трансформа ция в другие заболевания.

В терминальном периоде ХЛЛ отмечается значительное прогрессирую щее увеличение лимфатических узлов и селезенки. Обычно это свидетель ствует о трансформации ХЛЛ в другие, более злокачественные лимфопро лиферативные заболевания. Известно, ХЛЛ может трансформироваться в синдром Рихтера, в лейкоз, острый лейкоз, лейкоз, болезнь.

Трансформация в синдром Рихтера Синдром (трансформация) Рихтера — это переход ХЛЛ в диффуз ную, агрессивную крупноклеточную состоящую из крупных Описан в 1928 г.

Наблюдается у 3-10% больных с прогрессирующей формой ХЛЛ. В развитии этого синдрома большая роль принадлежит мутации гена р53. Основными клиническими признаками синдрома Рихтера явля ются (Robertson и соавт., 1993):

• прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, они приоб ретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают со седние в том числе и лимфатические пути, что вызывает появление болей и отека;

у многих больных развивается • повышение температуры тела;

• уменьшение массы тела;

• увеличение степени может развиться массивная Хронический • появление неврологической симптоматики вследствие вовлечения в патологический процесс центральной нервной системы;

• клинические признаки выраженной инфильтрации опухолевыми клет ками других органов — желудочно-кишечного тракта, легких, почек;

• высокий уровень в сыворотке крови и моно (выявляется при электрофорезе белков).

Диагноз трансформации уточняется биопсией лим фатических узлов. Характерным является наличие в боль ших клеток, которые имеют ную цитоплазму и ядро неправильной формы с В костном мозге обнаруживается инфильтрация этими незрелыми клетками, которые могут вызывать очаги остеолиза.

Продолжительность жизни больных с синдромом Рихтера состав ляет около 6-12 месяцев.

Трансформация в лейкоз Приблизительно у 15% больных хроническим лим фолейкозом популяция клеток состоит из малых лим фоцитов и количество которых может достигать 5%. Это свидетельствует о трансформации в пролимфоцитарный лейкоз. Клиническая картина при этом в целом соответствует клини ческой картине ХЛЛ, но отличительным признаком является прогрес сирующая очень выраженная У некоторых больных об наруживается транслокация Больные ХЛЛ с в пролимфоцитарный лейкоз значительно хуже реагируют на проводи мую химиотерапию, у них значительно сокращается продолжитель ность жизни. По данным и (1986), после трансформации продолжительность жизни больных ХЛЛ составляет 9 месяцев.

Трансформация в острый лейкоз Очень редко, приблизительно в 2% случаев наступает трансформа ция ХЛЛ в острый лейкоз. Установлено, что при этом клон происходит из того же клона направлен ности, что и при ХЛЛ. трансформация ассоциируется с увели чением экспрессии гена и генов, отвечающих за синтез иммуно глобулинов. клетки терминальную высокий уровень поверхностного иммуноглобулина и Клинические проявления заболевания со ответствуют клинике острого лейкоза.

В редких случаях наблюдается трансформация ХЛЛ во множествен ную При этом предполагается существование отдельного патологического клона плазматических клеток в костном мозге.

Прогноз Выздоровление не наблюдается. Средняя продолжительность жиз ни колеблется от нескольких месяцев до 20 лет, в среднем — после начала химиотерапии (при заболевания) — 4-6 лет.

364 Диагностика болезней системы крови Естественно, на прогноз оказывает влияние характер течения. Наи большая продолжительность жизни отмечается при доброкачествен ном, наименьшая — при прогрессирующем течении заболевания.

Другие формы хронического Наряду с описанной типичной (классической), встречаются и другие формы хронического лимфолейкоза.

Опухолевая форма Опухолевая форма ХЛЛ описана И. Характерными особенностями этой формы являются следующие клинические и ла бораторные проявления:

• выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезнен ны, сливаются между собой, образуют конгломераты. Сначала резко увеличиваются шейные, затем подмышечные и паховые лимфо узлы. Наряду с увеличением периферических лимфоузлов возмож но увеличение бронхиальных лимфоузлов со сдав лением трахеи и крупных бронхов. У некоторых больных увеличи ваются лимфоузлы со воротной вены и путей, что приводит к развитию синдрома пор тальной и механической желтухе. Возможно увеличе ние лимфоузлов со сдавлением мочеточни ков и нарушением мочи. Если на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюш ной полости, такая форма ХЛЛ называется абдоминальной И. Во робьев и соавт., 2000). Для выявления увеличенных лимфоузлов используются методы рентгеновской и компью терной томографии, а увеличенные внутрибрюшные лимфоузлы распознаются с помощью ультразвукового исследования и компь ютерной томографии;

• наличие в биоптатах лимфоузлов диффузной пролиферации од нородных клеток со светлыми ядрами;

в отличие от лимфосаркомы, отсутствуют признаки и полиморфиз ма. В отпечатках лимфоузла обнаруживаются зрелые лимфоциты и • тотальная диффузная инфильтрация костного мозга в крыла подвздошной кости, в стер — выраженная пролиферация зрелых лимфо цитов (около 20-40%);

• умеренный лейкоцитоз в периферической крови — около 20 000 — 50 000 в 1 в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфо цитов и умеренная (количество состав ляет до 20% и более).

Обычно при опухолевой форме ХЛЛ полная клиническая ремис сия может продолжаться годами на фоне поддерживающей терапии Продолжительность жизни этих больных без полной ремиссии составляет 5-7 лет и более И. Воробьев и 2000).

Хронический Костномозговая форма Костномозговая форма хронического впервые опи сана в 1937 г. под названием Для этой формы ХЛЛ характерны:

• быстро прогрессирующая • тотальное или частичное замещение кроветворных ростков зрелыми лимфоцитами с гомогенным ядерным хроматином (по данным ана лиза и костного мозга);

• отсутствие • небольшая продолжительность жизни (около 0.5-2 лет), если не проводится терапия. При использовании программы ВАМП продолжительность жизни увеличивается (А. И. Воробьев и соавт., 2000). Перерождение в саркому не описано.

Таким основным методом диагностики костномозговой формы ХЛЛ является исследование стернального пунктата, а при не достаточной его информативности — трепанобиоптата костного мозга.

Хронический осложненный цитолизом И. Воробьев и соавт. в 1985 г. привели описание этой формы в «Ру ководстве по гематологии», однако в «Классификации лим фатической природы» И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1999) эта фор ма не возможно, потому что не является самостоятельной.

Тем не исходя из практических соображений, следует принимать во внимание возможность существования формы Основными особенностями этой формы являются гемолиз эритроци тов, лизис тромбоцитов и Гемолиз можно диагностировать на основании появления большого количества при иммунном гемолиза — положительной прямой реакции можно диагностировать на основании и увеличенного (или нормального) количества оцитов в костном мозге. Предположить лизис гранулоцитов можно при внезапном уменьшении их количества или даже полном исчезно вении из периферической крови. При обнаружении в резко выраженной реакции одного из кроветворных ростков (красно го, можно предположить лизис.

Этот вариант ХЛЛ может сопровождаться выраженной гипертермией.

Хронический протекающий с цитолизом, необхо димо отличать от костномозгового варианта. В отличие от него, при варианте возможно наличие лимфаденопатии и син дрома гемолиза, кроме того, росток сохранен и в ряде случаев даже форма ХЛЛ И. А. и Г. Алексеев указывают, что главным клиническим признаком этой формы является этом 366 Диагностика болезней системы крови периферические лимфоузлы не увеличены или отмечается только не большое их увеличение. и (1979) считают характерными клиническими проявлениями этой формы и умеренную периферическую Количество лейкоцитов в перифери ческой крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается анемия.

форму необходимо дифференцировать с селезенки.

Главным отличительным признаком является наличие при ХЛЛ в костного мозга диффузной инфильтрации.

Пролимфоцитарная форма форма ХЛЛ окончательно идентифицирована в 1973 г. (Catovsky, Okos). Она составляет около 10% всех случаев ХЛЛ. Диагноз этого варианта ХЛЛ предполагает наличие среди цирку лирующих в периферической крови по меньшей мере 55% цитов, которые имеют преимущественно происхождение, но могут иметь (значительно реже) происхождение. Таким образом, можно считать, что Пролимфоцитарная форма ХЛЛ имеет В и варианты.

При форме ХЛЛ очень часто наблюдаются хромо сомные аномалии. Приблизительно 60% больных имеют патологию в обла сти 14 хромосомы 12-й хромосомы наблюдается реже, чем при типичной форме У небольшого количества больных имеются де длинного плеча 6-й хромосомы и патология в области 1-й и 12-й хромосом, транслокация При этой форме ХЛЛ на поверхности клеток обнаруживается боль шое количество чаще всего кроме того, эти клетки почти не образуют розетки с эритроцитами В половине случаев поверхностный антиген CD5.

В 20% случаев пролимфоцитарной формы ХЛЛ неопластические клетки — — принадлежат к линии, экс прессируют антиген CD2 и образуют розетки с эритроцитами барана.

В 55% случаев экспрессируют антиген в 20% — В 15% случаев лейкемические клетки экспрессируют одновре менно антигены CD4 и CD8. Для лейкоза ха рактерны также экспрессия антигена CD7 и положительная цитохи мическая реакция на в виде больших гранул.

Основными клиническими особенностями пролимфоцитарной формы ХЛЛ являются следующие:

• возраст больных в момент постановки диагноза в 50% случаев старше 70 лет;

• выраженная слабость, похудание, наклонность к чув ство тяжести в боли в области левого подреберья;

• значительная • слабо выраженное увеличение периферических лимфоузлов («ми нимально пальпируемая по 1995), за исклю чением случаев Т-пролимфоцитарного лейкоза;

Хронический • инфильтрация клетками кожи в области тулови лица, рук, появление папулезной, незудящей сыпи (пораже ние кожи наблюдается приблизительно у больных с Т-пролим лейкозом);

• изменения в анализе периферической крови — у 75-80% больных количество лимфоцитов превышает 100 000 в 1 х при этом 30-50% всех лимфоцитов представлены пролимфоцита ми, которые имеют большие, по сравнению с обычными лимфо цитами, размеры, более широкую зону цитоплазмы и ядро с до вольно грубым хроматином, содержащим крупную Ха рактерны также анемия (обычно гемоглобин ниже ПО г/л) и (количество тромбоцитов ниже 100 х • клеток ак тивность кислой (в форме гранул, иногда формирую щих блок, полностью подавляется около половины клеток содержит в лимфоидных клетках обнару живается гликоген в виде мелких гранул;

реакция на отрицательная;

• выраженная пролиферация пролимфоцитов в костном мозге (по данным • быстрое заболевания и низкая эффективность терапии. Средняя продолжительность жизни боль ных около 3 лет и соавт., 1987).

Дифференциально-диагностические различия между типичной фор мой и формой представлены в табл. 81.

Особенности хронического вариант составляет 13-20% всех случаев лимфоцитарного лейкоза. Заболевание протекает агрессивно, трудно поддается лечению, в клинической картине часто значительно выра жено поражение кожи. По своей морфологии напо минают однако, имеют более узкий ободок ци топлазмы и более высокое соотношение ядро/цитоплазма.

Хронический протекающий с ХЛЛ, протекающий с парапротеинемией, как правило, дает обычную клиническую картину, но сопровождается М- или Секреция может обусловить раз витие синдрома повышенной вязкости крови.

форма хронического лимфолейкоза форма составляет всех случаев ХЛЛ.

субстрат опухоли этом случае составляют Морфо логически мало отличаются имеют большие разме ры и более широкую зону цитоплазмы, которая содержит зернистость;

ядро полиморфное, «уродливое», хроматин грубый. Т-лимфо циты способны образовывать розетки с эритроцитами 368 Диагностика болезней системы крови Табл. 81. различия между типичной и формами хронического Признаки ХЛЛ Морфология Малые мкм) Большие мкм) клеток лимфоциты с плотным лимфоциты с рыхлым хроматином ядра хроматином ядра и выраженной лейкозных клеток • поверхностный Низкая плотность Высокая плотность • CD5 Присутствует в 95% клеток Присутствует в 50% клеток • CD11c ± • CD20 + +++ • CD • Способность образовывать Часто обнаруживается Не обнаруживается розетки с эритроцитами мыши Выявление В 5% случаев случаев при электрофорезе сывороточных белков Средний возраст 64 года 70 лет Соотношение 2: мужчины/женщины Спленомегалия Характерна часто массивная Количество лимфоцитов в <100 000 в 1 Обычно 000 в крови Анемия и тромбоцитопения Менее чем в 25% случаев Более чем в 80% случаев в момент постановки диагноза Очень характерна Умеренная и не часто выражена антиген CD3 и могут ан тиген или (экспрессируют антиген CD8). Обязательным признаком патологических высокая активность кислой с в а также положительные реакции на Характернейшей особенностью ХЛЛ является пора жение кожи, что требует дифференциальной диагностики с Сезари и грибовидным микозом (см. соответствующие главы). Кроме того, при этом варианте ХЛЛ отмечаются (чаще уве личиваются висцеральные узлы), часто наблюдаются гепатомегалия и поражение центральной нервной системы. В анализе периферической крови обращает на себя внимание в выраженная пролиферация лимфоцитов.

Прогноз формы ХЛЛ продолжи тельность жизни больных обычно менее 2 лет. Однако у некоторых больных прогноз более благоприятен.

Хронический Клинические стадии хронического стадий имеет большое значение для определения и показаний к началу лечения. В настоящее время в большинстве стран используются две системы выделения стадий ХЛЛ — система и Система Rai предложена в 1975 г., в последующем модифицирована. В 1987 г. Rai выделил следующие стадии ХЛЛ: низкий риск (стадия 0), умеренный риск (стадии I и II), высокий риск (стадии III и IV). Паци енты в каждой стадии имеют определенную продолжительность жизни.

Система клинических стадий по Rai представлена в табл. 82.

Система клинических стадий по Binet представлена в табл. 83. В основе деления на стадии лежит степень вовлечения тка ни в патологический процесс.

Таким образом, выделение стадий ХЛЛ позволяет сделать опреде ленное суждение о прогнозе. Имеют прогностическое значение также и другие факторы:

• гистология костного мозга: диффузная инфильтра ция имеет худший прогноз, чем узловая или Это свидетельствует о целесообразности костного мозга;

• время удвоения количества лимфоцитов: пациенты, у которых в течение года количество лимфоцитов увеличилось вдвое, имеют плохой прогноз и прогрессирующее течение по сравнению с боль ными, у которых количество лимфоцитов стабильно. Средняя про должительность жизни больных, у которых удвоение количества лимфоцитов произошло в течение срока менее 12 месяцев, со ставляет 5 лет, в то время как больные, у которых удвоение коли чества лимфоцитов наступило после 12 месяцев имеют продолжи тельность жизни более 12 лет;

• кариотип: выживаемость больных с патологическим кариотипом меньше по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ка риотип. При сочетании хромосомных аномалий с Табл. 82. Система клинических стадий хронического лимфолейкоза по Rai (1989) Стадия Характеристика Средняя тельность жизни, Имеется только в периферической крови и в костном мозге и увеличение лимфатических узлов II Лимфоцитоз и увеличение < печени (независимо от увеличения лимфоузлов) III Лимфоцитоз и анемия (уровень неза- от увеличения лимфоузлов и IV Лимфоцитоз и (количество тромбоцитов в периферической крови 370 Диагностика болезней системы крови Табл. 83. Система клинических стадий хронического Стадия Клиническая Средняя тельность жизни, мес.

А в крови и костном мозге > НЬ 100 г/л, тромбоцитов крови г Определяемое увеличение ткани менее, чем в 3 областях В Лимфоцитоз в крови и костном мозге НЬ 100 г/л, количество тромбоцитов крови Определяемое пальпаторно увеличение лимфоидной ткани в 3 областях и более С Лимфоцитоз в и в костном мозге < 111 г/л у мужчин или < г/л у женщин, коли чество тромбоцитов в крови < Любое количество областей, в которых пальпируется увеличенная ткань Примечание. Областями пальпируемой увеличенной лимфоидной ткани являются лимфатические узлы — шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка. Печень и селезенка вместе считаются как одно поле, так же, как увеличение шейных лимфоузлов справа или слева. Двустороннее увеличение подмышечных или паховых узлов считается как два поля. Следовательно, число областей пальпируемой лимфоидной ткани может быть от 5 до 1.

пациенты имеют худший прогноз по сравнению с изолированной 12. Наряду с этим, больные с 12 имеют худший прогноз по сравнению с больными, которые имеют пато логию в области • наличие выраженной у больных с и прогноз хуже по сравнению с больными, у которых имеются лимфоцитоз и но не увеличена селезенка;

• экспрессия лимфоцитами определенных иммуноглобулинов: боль ные, у которых лимфоциты только поверхностный имеют более плохой прогноз по сравнению с больными, у которых клетки экспрессируют поверхностные им муноглобулины.

Критерии диагноза хронического лимфолейкоза Международным рабочим совещанием по в 1989 г. предложены следующие критерии хронического лимфолейкоза:

• абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови > 10 большинство клеток относится к зрелым лимфоцитам;

• количество лимфоцитов в костномозговом составляет > 30% всех клеток;

• большинство лимфоцитов в периферической крови имеют иммуно логические маркеры, подтверждающие их принадлежность к (т.е. маркеры Хронический Международная рабочая группа считает, что диагноз можно ставить при наличии трех критериев. Если количество лимфоцитов в периферической крови меньше 10 х то для постановки диаг ноза ХЛЛ должно быть обязательно наличие 2-го и 3-го критериев.

Согласно рекомендациям Рабочей группы Национального инсти тута рака США для постановки диагноза хронического лим фолейкоза небходимы, как минимум, следующие условия:

• количество лимфоцитов в периферической крови составляет 5 х • большинство лимфоцитов экспрессирует маркеры включая легкие цепи иммуноглобулинов (к- или -цепи), повер хностный иммуноглобулин с низкой плотностью;

специфичные для В-лимфоцитов антигены 19, CD20 и CD24 или CD5 при отсутствии маркеров • должен и в костном мозге количество лимфоцитов должно составлять > 30% всех клеток.

Приведенные две группы критериев ХЛЛ являются основными.

разумеется, надо учитывать и другие клинические признаки заболева ния, в частности увеличение лимфатических узлов и Дифференциальный диагноз В начальной стадии ХЛЛ следует дифференцировать с заболевани ями, которые могут сопровождаться выраженной реак цией типа.

Значительное увеличение количества лимфоцитов в периферической крови наблюдается при инфекционном туберкулезе легких и лимфатических узлов, при ряде инфекционных заболеваний, в том числе при скарлатине, коклюше, при некоторых вирусных инфекциях, системных заболеваниях соединительной ткани, аутоиммунном гепатите.

Проводя дифференциальную диагностику хронического с этими заболеваниями, следует использовать изложенные выше диагнос тические критерии ХЛЛ, учитывать клиническую симптоматику заболе ваний, реакцию лимфоцитарного типа, а также необходимо принять во внимание то обстоятельство, что в отличие от при этих заболеваниях лимфоцитоз менее выражен, преходящ и не сопровождается гиперплазией костного мозга. Подробнее о дифференциальной диагностике см. в гл. реакции».

ХЛЛ необходимо также дифференцировать с заболеваниями, сопро вождающимися увеличением лимфатических узлов, прежде всего, со злокачественными и лимфогранулема тозом. Подробно см. об этих заболеваниях в соответствующих главах.

Здесь же следует что при этих заболеваниях, как (иногда даже наблюдается отмечается обычно лейкоцитоз;

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.