WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 9 |

«A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов 4 Диагностика болезней системы крови Москва Медицинская литература 2001 УДК 54.1 0-51 Рецензент: проф... Федоров ...»

-- [ Страница 4 ] --

Клинические проявления обычно соответствуют гемолитико синдрому или пурпуре, характеризуются наличием триады синдромов — ге молитической анемии, тробоцитопении и почечной недостаточности. У большинства пациентов развивается системная артериальная гипертензия, обусловленная поражением почек. У многих больных наблюдаются и тяжелая одышка, обус ловленные отеком легких и усиливающиеся при переливании крови. Тяжелые неврологические осложнения и ли хорадка мало характерны.

синдром развивается обычно в среднем через 12 мес. от начала химиотерапии. гемоли тическая анемия вследствие применения средств характеризуется умеренным снижением уровня гемоглобина (обычно до 70 г/л), гемолизом, низким уровнем в крови гаптоглобина, наличием в периферической крови ретикулоцитов, Проба отрицательная. достигает обычно величины 70 х При исследовании мочи выявляются ге матурия, в крови повышается уровень По мнению (1987), четких доказательств наличия ДВС при гемолитической анемии, свя занной с средствами, не существует.

У большинства больных обнаруживаются иммунные комплексы и соавт., 1986), состоящие из комплемента и гликопро теинового антигена. Антитела, выделенные из иммунных комплек сов, реагируют с клетками (Zimmerman и 1982).

При исследовании костного мозга выявляется гиперплазия крас ного кроветворного ростка, при гистологическом исследовании по чек — (Price и 1985).

Патогенез тромботической обусловленной хи миотерапевтическими средствами, окончательно не известен. Боль шинство исследователей считает, что при лечении химиотерапевти ческими средствами происходит повреждение эндотелия, в том числе почечных на месте повреждения активируется коагулирую щая система, формируются депозиты. Существует также мнение, что циркулирующие иммунные комплексы, содержащие опухолевый антиген, инициируют коагуляцию на месте депозитов фибрина. Такие иммунные комплексы обнаружены в почках у больных с лекарственно-индуцированной тромботической (Hostetter и 1987).

Прогноз у больных с синдромом, обус ловленным применением химиотерапевтических средств, плохой — около 70% больных умирают от осложнений этого синдрома, в част ности, от почечной или дыхательной недостаточности.

Приобретенные гемолитические анемии гемолитическая анемия при беременности и в послеродовом периоде Микроангиопатическая гемолитическая анемия может наблюдать ся при эклампсии;

в послеродовом периоде может развиваться синдром.

характеризуется артериальной патологическими отеками, а эклампсия, кроме того, еще и выраженным судорожным синдромом. При преэклампсии и экламп сии в патологический процесс вовлекаются почки, печень, сердце и центральная нервная система.

При этих заболеваниях развивается Микроангиопатическая ге молитическая анемия с характерной фрагментацией эритроцитов в периферической крови, и на рушениями в системе коагуляции. Weinstein (1982) описал HELLP наблюдаемый при беременности. Название синдрома со стоит из первых букв основных клинических проявлений:

Hemolysis — гемолиз, Elevated Liver enzymes — повышение актив ности печеночных ферментов и Low Platelets — уменьшение коли чества тромбоцитов. При гистологическом исследовании отмечает ся внутрипеченочное отложение фибрина. Преэклампсия характеризуется синдромом хронической коагу ляции с повышением агрегации тромбоцитов и укорочением срока их жизни и соавт., 1982), увеличением уровня фактора VIII и снижением содержания в плазме антитромбина HI. и соавт. (1985) обнаружили значительное повышение концентрации в крови фибронектина. Доказан также дисбаланс между лином и в плаценте (Walsh, 1985). Обнаружены де позиты фибрина в почках, печени, наряду с этим уровень фибри ногена в плазме обычно нормальный. Депозиты фибрина ответственны за фрагментацию эритроцитов.

пурпура, связанная с бере менностью, распознается обычно в дородовом периоде, 80% новорож денных при наличии такой патологии умирают. Клиническая симптома тика пурпуры при беременности соответствует вышеописанной клинике без беременности.

Изменения лабораторных показателей характеризуются тромбоци топенией, дисфункцией тромбоцитов, фрагментацией нормальным уровнем фибриногена. Гистологическая картина характеризуется тромботической Послеродовый гемолитический синдром соответствует клинике тром ботической тромбоцитопенической пурпуры, однако, поражение по чек значительно менее выражено. Послеродовый гемолитический син дром развивается обычно после нормальных родов и характеризуется острой почечной недостаточностью и гемоли тической анемией, при этом почти всегда обнаруживается артериаль ная 1987).

188 Диагностика системы крови Характерными лабораторными данными являются гемолитическая анемия с большим количеством эритроцитов, и в крови обнаруживаются продукты деграда ции фибрина, другие показатели коагуляции нормальные, включая время и уровень антитромбина III.

анемия при злокачественной артериальной Взаимосвязь между злокачественной артериальной и фрагментацией эритроцитов была впервые установлена в 1954 г. и затем подтверждена в последующие годы (Scheer, 1967). Патогенез гемолитической анемии при злокачественной артериальной гипертензии окончательно не выяснен. Большинство авторов связывает гемолиз с наличием некроза риол, развивающегося при злокачественной артериальной гипертен зии. В развитии гемолиза также имеет значение коа гуляция и депозиты фибрина. Существуют и экспериментальные подтверждения того, что злокачественная артериальная сопровождается фрагментацией эритроцитов.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия, обусловленная коагуляцией Микроангиопатическая гемолитическая анемия может развиваться при ряде заболеваний, сопровождающихся — сеп сисе, форме геморрагического тепловом ударе, отслойке плаценты, синдроме отторжения трансплантата. При всех этих патологических состояниях фрагментация эритроцитов обус ловлена отложением депозитов фибрина в системе микроциркуляции, гемолиз обычно протекает нетяжело.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при инфекционных заболеваниях Многие случаи микроангиопатической гемолитической анемии связаны с инфекцией, при этом нет и уровень фибриногена нормальный. В развитии микроангиопатической ге молитической анемии при инфекциях большую роль играет по вреждение эндотелия и агрегация тромбоцитов под влиянием бак териальных токсинов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдается при бактериальных, грибковых, вирусных инфекциях, в том числе при синдроме приобре тенного иммунодефицита.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при иммунных заболеваниях Микроангиопатическая гемолитическая анемия может быть харак терной особенностью заболеваний, при которых ное русло повреждается иммунными механизмами: системной красной Приобретенные гемолитические анемии волчанки, ревматоидного артрита, узелкового пери артериита, синдрома артериита. При этих заболева ниях в русле обнаруживаются де позиты. Циркулирующие иммунные комплексы легко активируют си стему свертывания крови и агрегацию тромбоцитов, образуются депозиты фибрина, стимулирующие пролиферацию клеток. Депозиты фибрина и изменения вызывают фрагментацию эритроцитов.

Вследствие включения этих патогенетических механизмов разви ваются гемолитическая анемия, лихорадка, пора жение нервной системы, почек.

гемолитическая анемия при и Микроангиопатическая гемолитическая анемия часто наблюдается при гигантских гемангиомах (синдром и печени. Подробно о синдроме Казабаха-Мерритта см.

в разделе «Нарушения гемостаза сосудистого Микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдается также при синдроме пузырьковидных голубых невусов — редком заболева нии, характеризующемся подкожными и мангиомами (Hothuis и соавт., 1990). Установлено, что в развитии фрагментации эритроцитов ведущую роль играет коагуляция, развивающаяся в гемангиомах.

Маршевая Маршевая гемоглобинурия — гемолитический синдром с зиторной гемоглобинемией и гемоглобинурией, развивающийся у отдельных гиперчувствительных людей при длительном беге или ходьбе по твердой поверхности в неудобной (твердой) обуви. При использовании удобной обуви с мягкими прокладками, при ходьбе по траве, мягкой земле маршевая гемоглобинурия не развивается.

Впервые заболевание описано Fleischer в 1881 г. Маршевая гемогло бинурия развивается, как правило, у молодых, здоровых людей, чаще мужчин (спортсменов, солдат) после длительного бега, крос са, марш-броска или после длительной ходьбы по твердой, камени стой почве. Иногда заболевание отмечается у спортсменов, занимаю щихся борьбой каратэ.

Патогенез маршевой окончательно не выяс нен. Предполагается, что гемолиз возникает в связи с травмированием эритроцитов в капиллярах стоп при дли тельной ходьбе, беге, возможно, вследствие необычного распо ложения сосудов стоп — большой близости капиллярной сети к поверхности стопы.

Заболевание проявляется болями в стопах, пятках, слабостью в ногах, болями в поясничной области, иногда в животе, рвотой, 190 Диагностика системы крови появлением мочи черного цвета. Как указывалось ранее, все эти симптомы появляются после длительной ходьбы, бега по твердой, неровной поверхности. Через несколько часов отдыха проявления заболевания, в том числе черный цвет мочи, исчезают, однако, после длительной ходьбы появляются вновь. «Светлые» промежут ки между приступами длятся около 1-5 дней (иногда несколько не дель и даже лет). Почечная недостаточность и не развиваются.

В общем анализе крови выраженных изменений нет, он может оказаться даже нормальным. Однако часто выявляется а при частых гемолитических кризах — умеренная гипохромная ане мия. Выраженная анемия не характерна, потому что количество разру шенных эритроцитов невелико. Фрагментации эритроцитов нет.

Характерными изменениями со стороны мочи являются черный цвет (вследствие во время криза — и однако эти изменения после отдыха проходят.

Биохимический анализ крови выявляет нерезко выраженную не повышение активности лак увеличение содержания свободного гемоглобина, снижение уровня и иногда уровня железа (при частых обострениях заболевания).

Течение заболевания доброкачественное. При устранении этио логического фактора гемолитические кризы и не развиваются, и пациенты чувствуют себя практически здоровыми.

Маршевую гемоглобинурию следует дифференцировать с холодовой и ночной ге Клиника и диагностика этих заболеваний описаны в соответству ющих главах. Большое значение в дифференциальной диагностике уделяется указаниям в анамнезе на длительную ходьбу по твердой поверхности с последующим появлением гемоглобинурии. Необхо димо также дифференцировать маршевую гемоглобинурию и порфи рию (см. соответствующую главу), при которой появляется красный или темно-красный цвет мочи.

Гемолитические анемии, обусловленные влиянием химических веществ, токсинов, физических факторов Гемолитическая анемия, обусловленная инфекционными агентами Гемолитическая анемия может развиваться при малярии, барто сепсисе, бактериальной септицемии, хо лере, и др.

Малярия — острое, хроническое или рецидивирующее трансмис сивное инфекционное заболевание, сопровождающееся лихорадкой, вызываемое одним из четырех видов малярийного плазмодия: P.

P. P. P.

Приобретенные гемолитические анемии Возбудители малярии паразитируют непосредственно внутри эрит роцитов и тем самым вызывают их разрушение, развивается острый гемолиз. Наиболее часто гемолиз наблюдается при заражении В связи с повторными приступами малярии и часто повторяющимся распадом эритроцитов постепенно развива ется анемия, преимущественно нормохромная с увеличением коли чества При интенсивном и массивном распаде эрит роцитов может возникать тяжелый гемолитический криз с желтухой, болями в поясничной области, выделением темной (иногда черной) мочи в связи с В крови обнаруживается повышен ное содержание билирубина, свободного ге моглобина, сниженный уровень Характерно увеличение печени и селезенки.

Диагноз малярии при типичном течении можно установить на основании следующих симптомов:

• характерные малярийные приступы с ознобом, высокой темпера турой тела, потливостью, чередующиеся с безлихорадочными пе риодами длительностью дня;

• увеличение печени и селезенки;

• развитие гемолитической анемии;

• (при наличии гемоглобина в моче она приобрета ет черный цвет или цвет красного вина);

• учет эпидемиологических данных (пребывание в регионах, небла гополучных по малярии);

• обнаружение малярийного плазмодия в мазке периферической крови или в толстой капле.

Для обнаружения малярийного плазмодия взятие крови следует производить как в период приступа (на высоте лихорадки), так и вне приступа. При тропической малярии, вызываемой P.falciparum, плаз модии обнаруживаются в эритроцитах периферической крови в виде кольца (ранние кольцевид ные формы), наушников или банана (рис. 23). При инва зии P. и P. в эрит роцитах обнаруживаются гранулы При злокачественном те чении малярии эритроцитов достигает 5% и более. Следует также помнить о том, что в ряде случаев ос Рис. 23. Включения в эритроцитах трый гемолиз может быть при малярии (по обусловлен приемом антима Обычно наблюдаются кольцевидные лярийных препаратов (обыч формы синеватого цвета, которые могут но у лиц с дефицитом глю иметь на концах красную точку. Нередко обнаруживаются включения в виде науш эритроцитов).

ников или 192 Диагностика болезней системы крови Гемолитическая анемия может развиваться и при дру гих токсоплазмозе (врожденном и приобретенном), висце ральном аф риканском трепаное» Разрушение эритроцитов может быть обусловлено ток- 24.

влиянием и включения, напоминающие мальтийского креста, Возбудители и Babesia бабезии могут также вызы вать гемолитическую анемию, паразитируя внутри эритроцитов (рис. 24).

Гемолитические анемии нередко бывают обусловлены воздействи ем на эритроцит ряда бактериальных токсинов. Как при этом отмечается гемолиз и чаще он наблюдается при за ражении анаэробными возбудителями, в частности, при сепсисе. Он часто наблюдается при септических абортах, но может развиваться при заболеваниях путей, инфицированных ранах, раке, лейкемии, колите новорожденных (Warren и 1984). вырабатывают и которая расщепляет связи лецитина, в результате чего эритроциты Гемолиз при сепсисе является протекает тяже ло, сопровождается появлением в периферической крови роцитов, высоким уровнем свободного гемоглобина в крови.

В акушерской и гинекологической практике часто встречается внут рисосудистый гемолиз, обусловленный инфицированием анаэроб ным микроорганизмом В. Реже внутрисосудистый гемо лиз развивается при инфицировании гемолитическими стрептококками, стафилококками, сальмонеллами, пневмококками, некоторыми вирусами.

Тяжелая гемолитическая анемия может наблюдаться при ном туберкулезе легких.

Гемолиз эритроцитов при большинстве бактериальных инфекций обусловлен влиянием на бактериальных токсинов, коагуляцией, иммунологическими механизмами (не всегда), повреждением костного мозга. Иммуноло гические механизмы играют существенную роль в развитии гемолиза при вирусных инфекциях.

химическими и лекарственными Определенные химические вещества и лекарственные средства мо гут вызвать окислительную денатурацию гемоглобина, при этом они Приобретенные гемолитические анемии или выступают сами как окислители или, взаимодействуя с кислоро дом, образуют свободные радикалы и перекиси, которые приводят к денатурации гемоглобина и повреждению структуры эритроцитов. Де фицит или компонентов зависимой системы в эритроцитах способствует развитию гемолиза под влиянием окислителей.

В табл. 42 представлены лекарственные и химические вещества, вызывающие гемолиз неиммунным путем у здоровых людей.

Гемолитическая анемия, обусловленная лекарственными средства ми-окислителями, протекает с различной степенью тяжести, развива ется обычно через недели от начала Лабораторными признаками гемолиза, вызванного являются анемия, гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга, нередко бывает У отдельных наблюдается и цианоз. Могут также определяться тельца (см. рис. 14), которые, вероятно, образуются в селезенке. Нередко обнаруживаются «надкусанные» эритроциты (см. рис. они появляются в результате фагоцитоза макрофагами селезенки эритроцитов с тельцами При тяжело протекающем гемолизе появляются полупрозрачные или про зрачные эритроциты («эритроциты-привидения»), в которых гемогло бин смещен на одну сторону, а вторая сторона свободна от гемоглоби на и прозрачна (Chan и 1982) (рис. 25).

Гемолиз эритроцитов может наступить при лечении кислородом под высоким давлением, особенно при сопутствующем дефиците Табл. 42. Лекарства и химические вещества, вызывающие гемолитическую анемию у здоровых лиц Окислители Не являющиеся окислителями Сульфаниламиды кислота Свинец Фенацетин ангидрид Медь Фенол Крезол, лизол (внутривенно) Резорцин Анилин Вода Хлораты Нитриты голубой 194 Диагностика болезней системы крови витамина Е. Даже у здоровых людей 4-часовая экспозиция 100% кислорода вызывает повышение в плазме свобод ного гемоглобина и нарушает осмотическую стойкость эритроцитов и со авт., 1973). Гемолитический Рис. 25. Полупрозрачный эксцентрич эффект кислорода связыва ный «эритроцит-привидение», ют с образованием перекиси (гемоглобин как бы смещен на водорода и интенси одну сторону).

фикацией окис ления Лекарства и химические вещества, не являющиеся окислителями (табл. вызывают гемолиз путем непосредственного токсического воздействия на эритроциты.

Особое место в списке веществ, вызывающих гемолиз, занимает медь. Она оказывает непосредственное действие на эритро циты. Гемолиз может наступить при интоксикации сульфатом меди. Медь фиксируется в эритроцитах и нарушает метаболические процессы, ус коряет окисление гемоглобина, ферменты цикла и гликолиза, повреждает мембрану эритроцитов.

Гемолитическая обусловленная избытком меди в крови, наблюдается при болезни Вильсона-Коновалова дегенерации) — см. подробно в соответствующей главе руководства.

Эпизоды гемолиза при болезни и обычно могут купироваться но бывают тяже лыми и рецидивирующими. Иногда диагноз болезни валова устанавливается уже после эпизода гемолиза.

Развитие гемолитической анемии возможно во время сеансов ге модиализа, что обусловлено использованием хлорамина, формальде гида в системе фильтрации воды, а также контактом с солями меди.

Гемолитическая анемия, обусловленная ядов змей и пауков Гемолитическая анемия может быть обусловлена укусом пауков и змей. Детально описана клиническая картина гемолиза при укусах ко ричневого паука-отшельника и (Nance, 1961), обитающего в Южной, Центральной и Северной Америке.

Патогенез гемолитической анемии при укусе пауков окончательно не выяснен. Яд паука может вызывать лизис эритроцитов, кроме того, возможны активация комплемента и развитие свертывания крови. Первоначальными симптома ми укуса пауков являются боль, отек, некроз кожи в месте укуса, который в тяжелых случаях может прогрессировать вплоть до развития гангрены («некротический У части больных развива ются острый гемолиз, гемолитическая анемия, Приобретенные гемолитические анемии наиболее выраженная в последующие 5 дней. Симптоматика бывает особенно тяжелой у детей. Наиболее характерные проявления — тяже лая анемия, и эритроцитов, лейко цитоз, иногда в периферической крови появляются возможно развитие вследствие коагуляции. В некоторых случаях эритроциты взаи модействуют с комплементом и тогда может отмечаться положитель ная проба Обычно гемолиз продолжается около недели, но в отдельных случаях протекает длительнее и тяжелее, возможно даже развитие острой почечной недостаточности. Зарегистрированы отдель ные летальные исходы.

Яды змей, особенно кобры, вызывают гемолиз эритроцитов. Ге молитическая активность змеиного яда связывается с двумя фактора ми — и базисным протеином, который назван прямым фактором 1964). Клиническая картина характе ризуется симптомами интоксикации и симптоматикой гемолиза различной степени выраженности (анемия с цитозом, неконъюгированная повышение уровня свободного гемоглобина в крови, гиперпла зия красного кроветворного ростка костного мозга). В тяжелых случаях развивается выраженное свер тывание крови.

Гемолитический синдром может также наблюдаться при укусе пчел, нередко с развитием выраженного Гемолитическая анемия, обусловленная физических факторов Гемолитическая анемия может развиваться при обширных и тяже лых термических ожогах. Гемолиз наблюдается в первые 24-48 ч после ожога. При тяжелой форме ожогов в течение 2 дней может быть разру шено около 30% всех эритроцитов. После эпизодов острого гемолиза развивается анемия, которая может существовать несколько недель.

Острый гемолиз эритроцитов у ожоговых больных обусловлен вли янием на эритроциты высокой температуры. При температуре выше оболочка эритроцитов претерпевает морфологические изме нения, происходит денатурация протеина что ведет к нестабильности оболочки и ее разрыву.

Умеренно поврежденные при ожогах эритроциты разрушаются в селезенке, сильно измененные эритроциты разрушаются в печени.

Гемолиз эритроцитов при ожогах проявляется анеми ей с и темным цветом мочи. В некоторых случаях развива ется гемолиз с появлением свободного гемоглоби на в плазме крови (при этом обнаруживаются Ионизирующая радиация может вызывать гемолиз эритроцитов, но его механизм остается неясным.

196 Диагностика болезней системы крови ночная (болезнь Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — приобретенная гемо литическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся гемо лизом и ночной Заболевание встре чается с частотой 2 случая на 1 млн. человек.

Этиология и патогенез Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона имеющих мембран ные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом.

В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительнос ти 1970;

Rosse, 1982).

Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая — характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3- раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к лизису превышает нормальную в 15-25 раз. Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% — I и II популяций, у 10% — представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных — II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с популяция эритроцитов с чрезвычайно высо кой чувствительностью к комплементу.

Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет тре тий компонент комплемента который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.

В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритро цитов патологического клона к комплементу обусловлена структур ными и биохимическими дефектами мембраны. Уста новлено наличие следующих мембранных дефектов:

• снижение активности • дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влия нием ускоряющего фактора активируется и ускоря ется превращение в комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование комплемента. При пароксизмальной ночной в патологическом клоне эритроцитов от мечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита комплемента;

Приобретенные анемии • дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мемб ранный белок, имеющий молекулярную массу образование мембранного атакующего комплекса комплемента Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе • качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобину рии в этом белке уменьшается количество кислот и нарушается чувствительность к Указанные измене ния нарушают взаимоотношения между и аномальным гли кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности и увеличивает связь комплемента с эритроцитами;

• отсутствие гомологичного фактора белка);

этот протеин связывается с компле мента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементар ной чувствительности, что уменьшает лизис эритроцитов. Гомологичный отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.

Таким образом, можно считать, что вышеназванные белки явля ются своеобразными регуляторами активности комплемента и его связи с мембраной белки). В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритро цитов патологического клона — нарушение продукции (Rosse, 1990). Именно благодаря линозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.

Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также актива ция перекисного окисления в эритроцитарной мембране с накоплением соединений.

Установлено, что при пароксизмальной ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но и тромбоциты. Предполагается, что существует две по пуляции — нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряю щий фактор;

щелочной мембран ного ингибитора реактивного лизиса) и 1985).

Это делает гранулоциты гиперчувствительными к лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противо положность лимфоциты не подвержены комплемент зависимому лизису.

198 Диагностика системы крови На мембране 85-90% тромбоцитов больных ноч ной отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор и соавт., 1987). Наряду с этим лишь у половины боль ных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в количество комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высво фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фик сация комплемента на тромбоцитах стимулирует агре гацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.

данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов — нормальной и патологической.

Таким образом, при пароксизмальной ночной существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появля ются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки. Схема патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии представлена на рис. 26.

Клиническая картина Заболевание развивается преимущественно в среднем возрасте (25 40 лет), обычно постепенно, а иногда остро с возникновением ге молитического криза. В последующем болезнь характеризуется хро ническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, пси хоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, прием алко некоторых лекарственных средств (аспирин, препа раты железа) и даже в ряде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердце биения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемо литического криза — боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация в поясничной области, вы деление мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обус ловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью оконча тельно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией про пердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре боль ных обращает на себя внимание склер и кожи, неболь шая лица.

ночная характеризуется волно образным периоды умеренного гемолиза чередуются с рез ким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют сле дующую симптоматику:

• острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мел ких чаще всего боли локализуются вокруг Приобретенные гемолитические анемии 200 Диагностика болезней системы крови пупка, но могут отмечаться в правом подреберье, правой под вздошной области, иногда в • боли в поясничной области;

• усиление кожи и склер;

• повышение температуры тела;

• выделение мочи черного цвета. Во время гемолитического криза резко усиливается гемолиз эритроцитов, выде ляется большое количество свободного гемоглобина, который не может полностью связаться с проходит через по чечный барьер, поступает в мочу и обусловливает ее темную ок раску. Появление темной мочи вследствие гемоглобинурии чаще всего отмечается ночью (ночная В некоторых слу чаях отсутствует (если степень гемолиза невелика).

При прохождении через канальцы почек гемоглобин разрушает ся, появляется наличие которого в моче также является важным признаком. Во время гемоли тического криза содержание его в моче значительно возрастает.

Необходимо подчеркнуть, что гемосидеринурия является важным признаком заболевания, потому что наблюдается почти постоян но. Поэтому И. А. (1970) называл это заболевание «хро нической гемолитической анемией с постоянной рией и ночной • падение артериального давления, в тяжелых случаях — развитие коллапса;

• преходящее увеличение селезенки, иногда печени;

• развитие почки» — преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).

У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.

Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.

Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания • общая слабость;

• бледно-желтушная окраска кожи;

• анемия;

• повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде и эритро цитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко на блюдаются тромбозы периферических сосудов. По данным Л. И. (1985), у 12% больных развивается тромбофлебит нижних и верхних конечностей. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в пояс ничной области, гематурией, артериальной Возмож ны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени.

осложнения могут быть причиной смерти больных;

Приобретенные гемолитические анемии • увеличение печени — довольно постоянный симптом пароксиз ночной гемоглобинурии. обусловлена со судистыми тромбозами в системе портальной вены и во венах, дистрофическими изменениями печени;

• увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда во состоянии в связи с тромбозом селезеночной или системы портальной вены. Кроме того, может быть связана с развитием • синдром проявляющийся одышкой и сер дцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (сниже ние амплитуды зубца Т в нескольких отведениях);

• развитие трофических язв в области голеней, что обусловлено тром бозом периферических вен;

трофические язвы наблюдаются нечасто;

• частое развитие процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Течение болезни различное у разных боль ных. Наиболее характерно течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболева ния, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемо литическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в после дующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.

И отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно — дли тельностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.

Лабораторные данные и инструментальные исследования Общий анализ крови. У большинства больных развивается тяжелая анемия, уровень гемоглобина может снизиться до 60 г/л, количе ство эритроцитов — до 2 Анемия обычно носит гиперхром характер за счет сдвига эритроцитов. Наряду с макроцитами имеются За счет потери железа с мочой может развиться железодефи цитная анемия и анемия в этом случае приобретает характер.

Во время гемолитических кризов наблюдается в редких случаях обнаруживаются фрагменты эритроцитов (вследствие тромбоза), часто встречаются Осмо тическая стойкость эритроцитов обычно нормальная, иногда перед гемолитическим кризом она снижается, а после криза может оказать ся несколько повышенной.

Достаточно часто встречается выраженная лейкопения (прежде всего за счет и относительный 202 Диагностика болезней системы крови В снижены уровни щелочной и Довольно часто обнаруживается Общий анализ мочи. Во время гемолитического криза моча имеет черный цвет (преимущественно ночью) в связи с выделением боль шого количества гемоглобина. Характерно выделение с мочой Он образуется на уровне эпителия почечных канальцев. В моче обнаруживается в виде золотисто-коричневых зерен и глыбок, вкрапленных в клетки почечного эпителия и зернистые цилиндры.

Гемосидерин дает положительную реакцию на железо при добав лении калия и соляной кислоты (образуется бер линская лазурь). До и во время гемолитического криза наблюдается При длительном существовании заболевания поражение почек проявляется в виде гематурии, снижения фильтрации.

В моче также обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала. Отмечается повышенное содержание стерко что придает калу темный цвет.

Биохимический анализ крови. Характерны снижение содержания При длитель ном существовании заболевания и длительной потере железа с мочой снижается содержание железа в крови. Возможно повышение содержания в крови ами что отражает поражение печени обычно вследствие тромбоза в венозной системе печени.

При усилении гемолиза значительно повышается содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.

В период гемолитического криза выявляются изменения в характерные для (см. соответствующую Анализ Особенности кост номозгового кроветворения зависят от длительности и тяжести забо левания. На первом этапе болезни наблюдается гиперплазия красного кроветворного ростка (увеличение количества нормоб возможно появление однако с увеличением продолжительности болезни возможна гипоплазия не только красно го, но и и ростков с развити ем синдрома При в костном мозге об наруживается гиперплазия красного кроветворного ростка, скопление эритроцитов в расширенных сосудах и участки кро воизлияний. В последующем возможно значительное сокращение всех трех ростков и увеличение количества жировой ткани, однако, выра женность развития жировой ткани обычно не достигает такой степе ни, как это бывает при анемии.

и селезенки — обнаруживается увеличение печени (обыч но за счет венозного тромбоза), реже — увеличение селезенки (мало характерный признак).

Приобретенные гемолитические анемии Кислотная проба основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных ночной к кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, со поставимой с сывороткой больного по антигенов, до бавляют 0.2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кис лоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При паро ксизмальной ночной наступает гемолиз эритроци тов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не Сахарозная проба основана на повышенной чувствитель ности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобину рией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.

Диагноз Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемогло бинурии:

• Синдром гемолитической анемии с небольшой без увеличения селе зенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной • Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.

• и наблюдает ся во время кризов, гемосидеринурия — постоянно).

• Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, осо бенно во время сна.

• Венозные тромбозы.

• Синдром (анемия, ния) в сочетании с гемолизом при сохраненной или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кро ветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоп лазия костного мозга).

• Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемог лобинурии производится с другими вариантами гемолитической ане мии, в частности, с аутоиммунной гемолитической анемией, паро ксизмальной холодовой гемоглобинурией, а при развитии синдрома панцитопении — с анемией. Симптоматика этих забо леваний описана в соответствующих главах.

ЛЕЙКОЗЫ Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной тка ни с первичной локализацией в костном мозге с последующей в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.

Заболеваемость всеми видами в целом, составляет при близительно 13 случаев на населения в год, причем чаще болеют лица мужского пола по сравнению с женщинами. Острым лим фатическим лейкозом болеют преимущественно дети и молодые взрос лые, в то время как острым и хроническим лейкозом болеют лица более старшего возраста.

ЭТИОЛОГИЯ У большинства пациентов причину развития лейкозов установить не удается. В настоящее время обсуждается возможная роль следующих этиологических факторов.

Ионизирующая радиация Влияние ионизирующей радиации на возникновение лейкозов считается установленным. Ионизирующее излучение в дозах свыше 1 или 100 рад вызывает увеличение заболеваемости острым и хроническим лейкозами, значительно реже — лимфомами. Доказа тельствами роли ионизирующей радиации в развитии лейкозов яв ляется значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости ост рым лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом сре ди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокаче ственных заболеваний различной локализации, лимфогранулема тоза, Зависимая от дозы частота лейкоза повышается также среди лиц, профессиональ но связанных с воздействием ионизирующей радиации (Gold, 1994).

Под влиянием ионизирующей радиации возможно развитие хро мосомных аномалий в бластных клетках, что, разумеется, имеет значение в патогенезе лейкозов.

Химические вещества Среди химических веществ, способных выз вать развитие лейкоза, ведущая роль принадлежит бензолу и другим ароматическим углеводородам. Бензол широко используется в раз личных промышленных производствах. Он легко проникает в орга низм человека через легкие и кожу, и, будучи хорошо растворимым в может аккумулироваться в жировой и нервной тканях.

Лейкозы Характер и выраженность токсических влияний бензола зависят от его концентрации (табл. 43).

Табл. 43. Эффекты бензола 1985) Концентрация (ppm)* 10000 Смерть через часов 4000 Наркоз Риск развития тяжелой Значительный риск развития лейкемии и тяжелой панцитопении Нетяжелые формы панцитопении Снижение уровня гемоглобина 10-20 Может быть критическим уровнем риска лейкемии 1-10 Повреждение хромосом * Примечание. РРМ — одна миллионная часть.

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных ку рильщиков. Курильщики вдыхают во время курения около 2 мг бензола в день, некурящие — 0.2 мг бензола в день.

Boffetta (1990), Severson (1990) показали, что у мужчин, выкури вающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоид лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. По данным и соавт. (1989), 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет. На ряду с этим бензол может рассматриваться как провоцирующий развитие лейкоза агент, так как табачный дым, кроме бензола, содержит радиоактивные компоненты. Grane и соавт. указывают, что у пациентов с острым нелимфоб лейкозом, которые выкуривают более 40 сигарет в день, чаще наблюдаются хромосомные аномалии (инверсия хромосо мы, нехватка генетического материала в области длинного плеча хромосомы, 8 хромосомы и др.).

Механизм эффекта бензола полностью не ясен.

Бензол оказывает непосредственное токсическое действие на кост ный мозг. Кроме того, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэ тических клеток (миелопероксидазой, зой, в мутагенные агенты (Smith и 1990).

Имеются также наблюдения, указывающие на связь острого лей коза, миеломы, лейкоза с влиянием пестицидов 206 Диагностика болезней системы крови (Buckley и соавт., 1989;

Linet и соавт., 1988;

и соавт., 1989) Mitelman и соавт. (1981) выявили наличие хромосомных ано малий у 92% больных острым лейкозом, имев ших до развития заболевания длительный контакт с инсектицида ми, нефтепродуктами и другими химическими веществами, в то время как у больных острым нелимфобластным не имев ших контактов с указанными веществами, хромосомные аномалии наблюдались лишь в 60% случаев.

В последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Axelson, 1987) Установлен также более высокий риск заболеваемости не лимфомой при длительном контакте с гербицидами по сравнению с лицами, не работающими с этими веществами и 1990). Lowengart и соавт. (1987) установили повы шенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, краска ми, Определенную роль в развитии лейкозов могут играть певтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее считаются и др. Эти же веще ства способны вызывать хромосомные аномалии 1990).

эффект веществ зависит от дозы и длительности химиотерапии. Установлено увеличение частоты раз вития острого миелобластного лейкоза у больных миеломой, хрони ческим лимфолейкозом, получавших лечение миелоса ном, лейкераном, По данным (1981), заболеваемость лейкозами среди больных, получавших лучевую или химиотерапию в связи с лимфогранулематозом, в раз выше, чем в популяции.

Вирусная инфекция В настоящее время установлена роль вирусов в развитии лейко зов крупного рогатого скота, птиц, мышей, крыс. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заме тить, что доказана лишь роль герпес-вируса в раз витии и HTLV (human lymphotropic virus) в развитии лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли в развитии лейкозов. Уста новлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной клетки в Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны (родственны) генетичес ким локусам клеток человека, в том числе В на стоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичные вирусным онкогенам, выполняют Лейкозы определенные жизненно важные функции, но становятся потенци альными онкогенами, после того как произойдет их взаимодей ствие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть протоонкогенами.

Сейчас у человека установлена локализация в хромосомах более 60 генов, которые можно считать протоонкогенами, потому что после взаимодействия с в них происходят точечные мута ции, хромосомные аномалии, они становятся онкогенами и вызы вают развитие лейкоза.

В настоящее время установлен механизм, с помощью которого трансформируют нормальных клеток, в том числе в онкогены. Геном пред ставлен РНК, в содержится фермент обратная криптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее «перепи сывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК.

Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки (в том чис ле, гемопоэтической), встраивается в ее геном и, таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы де ления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нару шая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и диффе ренциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами — факторов роста и тирозин-, и Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии Общеизвестно, что генетические дефекты значительно увели чивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна острый лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здо ровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами, прав да, несколько меньшая, чем при болезни Дауна, характерна также для таких наследственных заболеваний как анемия синд ром наследственная наслед ственная (болезнь Луи-Барр, проявляется атакси ей, гипоплазией тимуса, дефектами клеточного и гуморального иммунитета), синдром цитопения, экзема, недостаточность клеточного и гуморального им мунитета). Для этих заболеваний характерна или тен денция к спонтанным разрывам хромосом. У пациентов с наследственными дефектами иммунной системы и фагоцитоза бо лее часто (по сравнению с общей популяцией) развиваются лим У больных лейкозами очень часто обнаруживаются хромосомные аномалии — при остром и хроническом у 80-90%, при хроническом — у 50% больных. Наиболее частые виды хромосомных аномалий при лейкозах представлены в табл. 44.

208 Диагностика болезней системы крови Табл. 44. Хромосомные аномалии у больных лейкозами Gold, 1994) Хромосомная аномалия Заболевание Примечания t (8,21) ОМЛ Прогноз лучше t (15,17) Нарушается расположение генов рецептора вой кислоты (16), del (16q) — Прогноз лучше +8 ОМЛ — все подтипы Прогноз плохой +21 ОМЛ + -5, -7 ОМЛ — в особенности Прогноз плохой вторичный ОМЛ ОМЛ Прогноз плохой t (9;

22) Прогноз плохой Синтезиру ется продукт онкогена Прогноз плохой лейкемия плохой ОЛЛ — ОЛЛ — L t (8,14) ОЛЛ — L3 Прогноз плохой, контроли рует онкогеном ОЛЛ Прогноз лучше t (9,22) ОЛЛ Прогноз плохой Нарушается расположение генов рецепторов ОЛЛ В случаев ОЛЛ + +14q ХЛЛ Примечания:

ОЛЛ — острый ОМЛ — острый лейкоз;

ХЛЛ — хронический лимфолейкоз;

ХМЛ — миелолейкоз;

t — транслокация, перенос генетического материала с одной хромосомы на другую;

— короткое плечо хромосомы;

q — длинное плечо хромосомы;

— делеция — утрата участка хромосомы;

(+) — дополнительная хромосома inv — инверсия (поворот генетического материала на Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.

Наследственная предрасположенность играет определенную роль в лейкозов. Об этом свидетельствует высокая частота развития Лейкозы острого лейкоза (25%) обоих близнецов (Harrison и 1980), а так же то, что эмпирический риск развития лейкоза у больных ост рым в 4 раза превышает в популяции (Н. Алек сеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.

Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного ПАТОГЕНЕЗ В настоящее время общепризнанной является теория патогенеза согласно которой лейкозные клетки яв ляются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки предшественницы. Доказательством природы лейкозов яв ляется обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 1972) и одного и того же вида изофермента (Wiggans и 1978). Основными свойствами лей клеток являются их неспособность к дифференциации (на пример, выше уровней миелобластов и промиелоцитов при остром миелолейкозе и лимфобластов при остром лимфолейкозе) и спо собность к чрезмерной пролиферации и накоплению в большом количестве в костном мозге.

Мутация кроветворной клетки происходит под вли янием этиологических факторов и заключается в фундаментальном повреждении ДНК, генетического аппарата клетки. Большую роль играют также хромосомные аномалии и вирусная инфекция рус HTLV при лимфолейкозе и вирус при лимфоме которые изменяют структуру и регуляцию клеточных онкогенов, в результате чего гемопоэтическая клетка при обретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.

Согласно данным А. И. Воробьева и М. Д. Бриллиант (1985), лей козы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доб рокачественной опухоли;

второй — формирование зло качественной опухоли с признаками трансформации.

Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родо начальной кроветворной клетки, она приобретает способность интен сивно и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет в органы и ткани (доброкачественный опухоле вый рост). Первичный клон некоторое время может сосуще ствовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и потому начинает постепенно вытеснять нор мальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется 210 Диагностика болезней системы крови высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома Поэтому на втором этапе разви тия клона вследствие повторных мутаций опухолевых кле ток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится и приобретает черты злокачественной Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии 1949;

А. И. Воробьев, 1985):

• угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;

• замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бласта ми, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и недиффе ренцированными;

• появление способности клеток расти и размножаться вне органов кроветворения • уход лейкозных клеток из-под контроля терапии.

В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая кар тина лейкоза.

В патогенезе лейкозов большую роль играет нарушение — это генетически запрограммированная клеточная смерть. «Все клетки многоклеточного организма и некоторые одноклеточные несут в себе генетически детерминированную программу самоубийства» 1994). Термин предложил в 1972 г.

(по-гречески — полное, — падение, утрата). Задачей апоп тоза является освобождение от старых или появившихся в избытке кле ток, а также от клеток с нарушением дифференциации и повреждени ем генетического материала (Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. 1997). В. М. Погорелов, Г. И. Козинец отмечают сле дующие морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, ное выпячивание клеточной мембраны. Целостность мембраны умира ющей клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окон чания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клетки, причем это происходит без развития воспаления.

В настоящее время известны гены, регулирующие апоптоз (табл. 45).

На хромосоме локализовано семейство генов регулирующих активность апоптоза во взаимодействии с другими генами. Как видно из табл. 45, гены BCL-2 и тормозят, а гены, ВАК, BAD, — стимулируют апоптоз. Большую в подавлении апоптоза играет ген Р-53 мутант). В регуляции апоптоза принимают участие также другие Ингибиторами апоптоза являются ростовые факторы, нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, В настоящее время установлено, что в регуляции апоптоза клеток крови огромную роль играют ростовые факторы имею щие отношение к нормальному кроветворению (табл. 46).

Лейкозы Табл. 45. Гены, регулирующие. Б. Владимирская, А. А А. Г. Румянцев, 1997, с Ген Хромосома Характер действия Семья • BCL- • Усиливает апоптоз • ВАК апоптоз • BAD Усиливает апоптоз Р-53 Усиливает апоптоз путем стимуляции гена, активируется при повреждении ДНК, опухолевого роста Р-53 (мутант) При опухолях апоптоз 8 Усиливает апоптоз C-FES 15 Подавляет апоптоз Усиливает апоптоз, FAS-R (FAS через который действуют основные факторы фактор некроза опухоли TNF) Влияние большинства ростовых факторов на апоптоз осуществля ется через специфические рецепторы или FAS-R (член семейства ре цепторов к фактору некроза опухоли) и регулируется прежде всего генами семейства BCL-2.

В настоящее время установлена роль торможения в разви тии некоторых форм острого хронического с хи мерным фолликулярной рака молочной желе зы, предстательной железы, яичника, аутоиммунных болезней (системной красной волчанки, герпетической инфекции.

Подавление апоптоза лежит в основе формирования опухолевого клона и метастазирования опухоли. Наиболее хорошо изученными механизмами подавления апоптоза являются:

• активация в опухолевых клетках онкогенов и повышение вслед ствие этого и экспрессии ростовых факторов и рецепторов к ним (Е. Б. Владимирская, А. Г. Румянцев, 1991);

• мутация генов, контролирующих апоптоз, в первую очередь гена Р-53, что превращает его из индуктора в ингибитор апоптоза.

Установлено также, что подавление апоптоза способствует наруше нию противоопухолевого иммунитета (Strand, Hoffmann, Hug и соавт., 1996). Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механизмов защиты. Известно, что в организме человека постоянно про исходят мутации клеток, в том числе и кроветворных. Однако мутиро вавшая клетка, характеризующаяся изменением генетического кода, тут же распознается иммунной как чужеродная и уничтожается. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты спо собствует развитию у больных лейкозами различных заболеваний и аутоиммунных осложнений.

Интенсивно клан резко сокращает красный и ростки, что приводит к развитию 212 болезней крови Табл. 46. Ростовые факторы, регулирующие (Е. Б. Владимирская, А. А. А. Г. Румянцев, 1997, с доп.) Источник продукции Влияние на мишени SF (фактор Стволовые клетки Стволовые стволовых клеток) апоптоз кроветворные ТРО Преимущественно Предотвращает Стволовые клетки печень апоптоз предшественники тромбоциты Почки Предотвращает Стволовые клетки, апоптоз предшественники, эритроциты Моноциты, макрофаги Предотвращает Ранние предшествен апоптоз ники макрофагов, фактор Моноциты, макрофаги Предотвращает Предшественники апоптоз гранулоцитов, фактор зрелые гранулоциты Моноциты, макрофаги Предшественники апоптоз макрофагов, фактор моноциты Моноциты, макрофаги, Индуцирует Макрофаги апоптоз клетки Предотвращает лейкоз апоптоз взрослых Предотвращает Костный мозг апоптоз Предотвращает макрофаги, клетки, апоптоз хронический Индуцирует Острый апоптоз лейкоз Т-лимфоциты, макрофаги, Индуцирует апоптоз хронический лимфолейкоз Предотвращает апоптоз зародышевых центров -Интерферон Т- и Предотвращает макрофаги, моноциты, апоптоз хронический фибробласты Т-лимфоциты, Индуцирует ные киллеры апоптоз Трансформирующий Сосудистый эндотелий Индуцирует лейкозы фактор роста апоптоз Фактор некроза Индуцирует Макрофаги опухоли ванные лимфоциты апоптоз эпителиальные клетки Лейкозы важнейших клинических синдромов лейкоза — анемии и пении с геморрагическими проявлениями. Схема патогенеза лейкоза представлена на рис. 27.

КЛАССИФИКАЦИЯ В настоящее время в основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности субстратных клеток (т.е. клеток, составляющих субстрат опухоли). Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические.

К острым лейкозам относят формы, при которых морфологичес кий субстрат опухолевых разрастаний и, соответственно, клетки, циркулирующие в крови, представлены недифференцированными или малодифференцированными элементами клетками) (Ф. Э. 1987).

В свою очередь, в зависимости от цитохими ческих особенностей, поверхностных и цитоплазматических маркеров клеток, острые лейкозы подразделяются лейкозы и лейкозы (классификация фран ко-американо-британской группы, FAB, 1976) или и (ВОЗ, 1976).

К хроническим лейкозам относят формы лейкозов, при которых преобладающими клетками, образующими суб страт опухоли (лейкозных инфильтратов) и выявляемыми в перифе рической крови, являются клетки более зрелые, достигшие опреде ленного уровня дифференциации.

Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы и происхождения.

Хронические лейкозы миелогенного происхождения относятся к хроническим заболеваниям и включают:

• хронический • хронический и лейкозы;

• и • • истинная К хроническим миелопролиферативным заболеваниям относится также синдром.

Хронические лейкозы лимфогенного происхождения относятся к заболеваний, которые вклю • хронический и лейкоз;

• болезнь, • и 214 Диагностика болезней системы крови Наследственные факторы, Онковирусы хромосомные аномалии Онкогены Соматическая мутация предшественниц кроветворной или ткани Нарушение пролиферации клеток с Нарушение сохранением системы (доброкачественный опухолевый рост) иммунитета Нарушение Вторичные мутации, связанные с апоптоза нестабильностью клеточного генома Нарушение пролиферации и дифференциации (злокачественный опухолевый рост) Пролиферация в костном мозге, инфильтрация органов накопление массы и тканей, опухолевых клеток органов Вытеснение Аутоиммунные нормального осложнения кроветворения осложнения проявления Рис. 27. Схема патогенеза лейкоза.

Лейкозы Табл. 47. Классификация гемобластозов лимфатической природы заболеваний) опухоли Т- и Хронический 1. Хронический доброкачественная лейкоз:

прогрессирующая форма;

• пролимфо селезеночная форма;

цитарная абдоминальная форма, форма;

опухолевая форма;

Лейкоз из больших костномозговая форма;

гранулированных форма лимфоцитов:

2. лейкоз • Т-клеточный 3 лейкоз тип;

4. из клеток центра фолликула:

• • тип • лимфома Болезнь Сезари 5. Лимфомы из клеток мантийной зоны Грибовидный 6. (селезенки, лимфоузлов, желудка, микоз тонкой кишки, толстой кишки, слюнных желез, тимуса, кожи и других органов) лимфома кожи 7 Болезни тяжелых цепей 8. Болезни легких цепей папулез) 9 болезнь Т-клеточный 10. Зрелоклеточные лимфатические опухоли с лейкоз (лимфома синдромом взрослых) Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой Зрелоклеточные лимфатические опухоли с синдромом лимфома печени и парциальной аплазии (В- и селезенки В-клеточные Т-клеточные 1. 1.

2. Лимфосаркома лимфосаркомы эндемическая форма (африканская);

2. Т-клеточные лимфосаркомы спорадическая форма лимфоузлов 3. Первичная средостения 3. Т-клеточная 4. лимфосаркомы:

лимфосаркома периферических лимфоузлов;

тонкой кишки лимфоузлов;

4. Т-клеточная селезенки;

лимфосаркома миндалин;

кожи желудка;

тонкой кишки;

толстой кишки;

слюнных желез;

легких, плевры;

конъюнктивы, кожи;

головного мозга;

миокарда и других органов 216 Диагностика болезней системы крови Раньше к хроническим заболеваниям от носили также лимфогранулематоз (болезнь но в настоящее время доказана природа этого заболева и многие гематологи рассматривают его отдельно.

Известны различные классификации за болеваний. Наиболее аргументированной является классификация, предложенная в 1999 г. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант (табл. 47) В 1994 г. была предложена Международная классификация лимфатических опухолей REAL (A Revised Classification of в ко торую были внесены изменения в 1997 г. (табл. 48) А. И. Воро бьев, 2000 г.) Табл. 48. Международная классификация злокачественных лимфом (REAL classification, с 1997) лимфатические опухоли Т- и хронический хронический / / лейкоз / лейкоз из малых лимфоцитов Лейкоз из больших гранулированных лимфома / (зернистых) лимфоцитов иммуноцитома Т-клеточный тип, лейкоз тип лимфома (из Грибовидный микоз мелких клеток) Синдром Сезари Лимфома из клеток мантийной зоны Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых Лимфома из клеток маргинальной зоны +) селезенки лимфома печени и из клеток маргинальной селезенки зоны • лимфоузлов • (типа MALT — associated tissue) Плазмоцитома / миелома В-клеточные Острый лейкоз / Острый лейкоз / лимфома лимфома из из предшественников предшественников Периферические Т-клеточные Лимфома лимфома тонкой кишки Первичная Т-клеточная лимфома по типу подкожного лимфома средостения Диффузная В-крупноклеточная лимфома Примечание В таблице представлены первичные (о первичных говорят тогда, когда предшествующая опухоль лимфати ческой системы неизвестна) Наряду с первичными существуют вторичные лимфо саркомы, возникающие из лимфатических опухолей— зов, лимфоцитом ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Острые лейкозы — быстро прогрессирующие формы ха рактеризующиеся замещением нормального костного мозга незрелы ми клетками без дифференциации их в нормальные зрелые клетки крови КЛАССИФИКАЦИЯ В соответствии с современной схемой кроветворения, острые лей козы подразделяются на 2 большие, основные группы — лимфоблас и в каждой из этих групп на основе морфологических, цитохимических и иммунологических осо бенностей клеток выделяют различные варианты.

В 1976 г. группа гематологов Франции, Америки и Великобритании предложила классификацию острых лейкозов основанную на морфологических и цитохимических признаках (табл.

Любой клетке присущи три основных свойства: базофи цитоплазмы (голубой цвет), присутствие в ядре четко очерчен ных, голубоватых ядрышек нежная структура хроматина ядра (Г И Козинец и соавт., 1998). Различают I типа характеризуются высоким ким соотношением (больше 1), гранулы, хорошо видны в ядре, хроматин нежный, не кон денсированный 49 FAB-классификация острых лейкозов Типы острого лейкоза Морфологические острого лейкоза Миелоидные лейкозы с недифференцированными — без признаков созревания бластов — ОМЛ с признаками созревания бластов лейкоз — лейкоз, с аномальными лейкоз — недифференцированный лейкоз (более 80% состав ляют клетки типа с признаками дифференциации клеток ряда (монобластов менее 80%, остальные клетки — и моноциты) — острый — острый лейкоз лейкозы L1 — с малыми размерами бластов (чаще у детей) L2 — с крупными размерами бластов (чаще у взрослых) с клетками типа клеток при — острый лейкоз X 218 Диагностика болезней системы крови II типа сходны с бластами I типа, но уже видны отдель ные признаки дифференциации. В цитоплазме обнаруживаются мел кие количество их обычно меньше 20. Ядро локализуется центрально, соотношение низкое. Структура хроматина ядра нежная.

Бласты III типа отличаются от бластов II типа наличием более чем 20 гранул в цитоплазме. При III типе ядерно-цитоплазмати ческое соотношение ниже, чем у бластов I типа, ядро расположе но центрально. Клетки классифицируются как если появляются следующие морфологические особенности: ядро рас полагается эксцентрично, хроматин начинает конденсироваться, определяется хорошо развитый аппарат гранулы прикрывают ядро, ядерно-цитоплазматическое со отношение низкое.

Классификация острых лейкозов Морфологическая классификация острых миелоидных лейкозов В зависимости от морфологических и цитохимических особеннос тей различают следующие варианты острых нелимфобластных (миело идных) лейкозов (приводятся в описании Н. А. Алексеева, 1998).

— с недифференцируемыми клетками (недифференцируемый лейкоз) При этом варианте острого лейкоза бласты мор фологически можно отнести к бластам L1 и L2 типов (см. острый лимфобластный лейкоз), однако все цитохимические реакции в клетках отрицательные, в то время как в лимфобластах обнаруживается положительная реакция на гликоген и в отдель ных клетках на кислую фосфатазу. При изучении иммунологичес ких маркеров недифференцируемых бластов с помощью антител в 85-90% случаев было выявлено наличие у бластов маркеров, характерных для лимфобластов, в 10-15% слу чаев — для — острый лейкоз без признаков созревания бластов При этой форме лейкоза имеются 2 типа клеток: I — с выраженной цитоплазмой, отсутствием зернистости, палочек Ауэра, наличием в ядре 1-2 II — бла сты больших размеров, чем бласты I типа, с наличием небольшого количества гранул (не более Общее количество бластов I и II типов составляет около 90%, остальные 10% клеток — это созревающие и зрелые моноциты.

Цитохимический анализ выявляет и лишь в 3%, а неспецифическую — в 20% бластов.

Острые лейкозы — острый лейкоз с Этот вариант лейкоза характеризуется тем, что сумма бластов I и II типов составляет 30-89%, количество созревающих и зрелых клеток ряда может достигать 30-60%, количество клеток моно ряда — менее В костном мозге может быть увеличено количествр или При цитохимическом исследовании положительная реакция на и отмечается более чем в 50% клеток. Элек тронно-микроскопическое исследование вьывляет первичные гранулы.

— острый лейкоз Подавляющее большинство клеток в костном мозге — промие (30-90% всех клеток), в небольшом количестве встреча ются с отсутствием зернистости или с очень небольшим содержанием гранул.

Различают 2 варианта острого лейкоза в зави симости от характерных морфологических особенностей промиелоци тов — гипергранулярный и микрогранулярный.

При гипергранулярном варианте имеют ядро не правильной формы, занимающее большую часть клетки;

цитоплазма промиелоцитов богата крупными гранулами и палочками При цитохимическом исследовании выявляются за и гликоген (диффузно или в виде гранул), может быть положительная реакция на неспецифическую не емая натрия фторидом.

При микрогранулярном варианте промиелоциты имеют ядро с неровными контурами, оно складчатое, с вдавлениями, содержит цитоплазма содержит в небольшом количестве гранулы, иногда палочки Ауэра.

— острый лейкоз Для него характерно появление в большом количестве в костном мозге и общее количество бластов всегда превышает 30%. Наряду с этим увеличивается количество созреваю щих и зрелых клеток ряда и Общее со держание дифференцирующихся и зрелых гранулоци тов составляет 30-80%.

В периферической крови абсолютное количество клеток моноци тарного ряда моноциты) достигает ве личины 5 и более.

Цитохимическое исследование бластов выявляет наличие специ фической неспецифической Характерно также увеличение концентрации в сыворотке крови и моче 220 Диагностика болезней системы крови Возможна форма лейкоза с (в костном мозге определяется от 10 до 50% Однако в отличие от нор мальных, при этом варианте лейкоза имеют несегменти рованное ядро и содержат в цитоплазме не только но и гранулы. Такой вариант обозначается (1983) выделил два варианта • I вариант — не более 20% дают положительную реакцию на неспецифическую (полностью подавляется натрия фто ридом) и наряду с этим, более 20% бластов те же положительные цитохимические но неспеци фическая не натрия фторидом;

• II вариант — 100% клеток дают положительную реакцию на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу, которая не подавляется натрия фторидом.

— острый лейкоз При этом варианте лейкоза в количество клеток мо ряда моноциты) достигает 80% и более. Монобласты имеют бобовидное ядро, скудную пылевид ную зернистость в цитоплазме. Монобласты обычно больших разме ров, часто у них причудливая форма, палочки встречаются редко, соотношение или ниже.

При цитохимическом исследовании в определяется неспе цифическая эстераза, подавляемая натрия фторидом, реакция на ли миелопероксидазу, отрицательная, выявля ется гликоген (в виде гранул). Электронная микроскопия выявляет микрофибриллы в цитоплазме бластов. В сыворотке крови увеличено содержание В зависимости от степени зрелости клеток предлагается выделять варианта: — без созревания (80% и более клеток составляют монобласты) и — с созреванием (менее 80% всех мо ноцитарных клеток составляют монобласты, остальные клетки — это промоноциты и моноциты).

— острый Для этого варианта лейкоза характерно наличие в костном мозге 50% и более причем характерна их Иногда велики по размерам (ги гантские формы). В повышенном количестве при остром зе выявляются также (до 30% и более). При болезни ее трудно морфологически отличить от ос трого лейкоза. в выявля ется гликоген.

— острый лейкоз В костном мозге значительно увеличено количество больших и малых с высоким Острые лейкозы соотношением и отсутствием в цитоплазме гранул. Цитохимические реакции на отрицательные, на пластинчатую и гликоген — положительные. Увеличено содержание Идентифицировать лейкоз помогают повышенное содержание в крови лактатдегидрогеназы, а также поло жительная реакция с антителами. Мор фологические различия бластов представлены в табл. 50.

Гибридные формы острого лейкоза В настоящее время описаны формы острого лейкоза, при котором клетки имеют маркеры, характерные как для так и ряда.

Предложено выделять и лейко зы. лейкоз характеризуется тем, что имеют одновременно и маркеры, а при лейкозе имеются 2 популяции бластов (одна — с маркерами клеток, другая — с маркерами клеток).

Фенотип клеток может измениться в течение заболева ния. Так, например, Guanabens и соавт. (1987) описали переход Т варианта острого лимфобластного лейкоза в острый мие и лейкозы, а острого лимфобластного лейкоза — в гибридную форму.

Цитохимическое исследование клеток имеет огромное значение в определении морфологического типа острого лейкоза (табл. 51).

Иммунологическое острых лейкозов бластных клеток при острых лейкозах существенно дополняет острых лейкозов и по зволяет более точно дифференцировать клетки. Кроветвор ные клетки различаются между собой по антигенам поверхностных мембран и цитоплазмы. Антигены лейкоцитов человека, имеющие определенную молекулярную массу, объединяются в один кластер (CD). Определение антигенов производится с по мощью антител. В настоящее время антигены лейко цитов подразделяются на следующие группы:

антигены миелоидных клеток и мо ноцитов, антигены, антигены адгезии.

Антигены кроветворных клеток ряда и системы мо фагоцитов сгруппированы в кластеры CDW32-CD35, Для бластных клеток при острых миело идных лейкозах применяют антитела к му антигену, антигенам CDW13, CDH, CD15, CD33, А. Иммунологические фенотипы ост рого миелоидного лейкоза представлены в табл. 52.

Табл. 50. Основные морфологические различия нелимфобластных лейкозов по FAB-классификации (Evans, 1998) N К) Особенности цитоплазмы Особенности ядра Морфологические Типы подтипы Редкие гранулы, редкие > 30% (тип I) Одно или больше ядрышек, хроматин в виде палочки Ауэра тонких пунктирных нитей > 30% миелобластов (тип II Одно или больше ядрышек, хроматин в виде Небольшое количество гранул, палочки Ауэра тонких пунктирных нитей и тип III) Различное количество азурофильных > 30% миелобластов, из Одно или больше ядрышек, хроматин в виде гранул и палочек Ауэра тонких прерывистых нитей них количество клеток с > 10% Выраженная грануляция, Преобладают Почкообразная форма или скопление палочек Ауэра в большом количестве ядро > 30% > 20% гранулоцитов > 20% и моноцитов Базофильная цитоплазма, псевдопо Преобладают Хроматин в виде кружева с ядрышками дии, иногда гранулы мало моноцитов Землисто-серый цвет, тонкие форма с ядрышками азурофильные гранулы и моноциты Неравномерное > 50% клеток Многодольчатые ядра ческое соотношение, наличие PAS на всех стадиях Многоядерные клетки веществ, преоблада Фрагменты ядер созревания ние цитоплазмы, вакуолизация > 30% миелобластов изменения Плотный хроматин или тонкий сетчатый Узкая бледная цитоплазма, вакуоли, хроматин с отсутствие гранул Табл. 51. Цитохимические особенности клеток при остром лейкозе Цитохимические реакции на Морфологический гликоген вариант (с Суда миело- кислую (ШИК-реакция) ном черным В) фическую) Отр Отр Отр Отр Отр Отр емый лейкоз миело- - (иногда слабо +) + в 3% бластов и в 3% бластов и + + в 20% бластов, - или слабо + лейкоз без более более не подавляется признаков созревания натрия фторидом бластов миело- - (иногда слабо +) + в 50% бластов и + в 50% бластов и - или слабо +, не - или слабо + с более подавляется созреванием бластов натрия фторидом + (диффузная, Резко + Резко + + Слабо +, не Резко + лейкоз иногда грануляр подавляется ная) иногда натрия фторидом миело- Слабо +, часто - + в некоторых + в + в некоторых подавляется + в некоторых лейкоз клетках при и почти во клетках натрия фторидом клетках всех при — острый моно- Слабо + в Резко +, подавляет лейкоз (в виде гранул) ся натрия фторидом — острый +, может быть +, может + -, может быть + мегакарио- _ - может быть лейкоз Острый + (в виде + в отдельных лейкоз 224 Диагностика болезней системы крови Табл. 52. Иммунологические типы острого лейкоза 1995, 1994;

1995) Морфологические типы острого иммунологические лейкоз фенотипы Острый CD13, CD33, CD34, CD14, CD CD11, CD13, CD32, лейкоз CD13, CD33, CD11, CD HLA-DR, CD11, CD13, CD15, CD32, CD HLA-DR, CD11, CD13, CD Острый А, АВН углекислая CD Острый фактор Виллеб ранда. CD13, CD33, CD41, CD42. CD особенности острого миелоидного лейкоза исследования при остром лейкозе имеют большое практическое значение, так как позволяют проводить корреляции с клиническими особенностями заболевания и более точ но оценивать прогноз.

Изменение количества хромосом или их структуры или то и другое вместе наблюдается в 50% случа ев острого миелоидного лейкоза.

Наиболее частыми аномалиями являются 7, моносомия 21, трисомия 21, потеря X или При лечении острого миелоидного лейкоза сред ствами, а также при использовании лучевой терапии характерной осо бенностью является частичная или полная утрата 5 хромосомы.

Наиболее часто встречающиеся хромосомные аномалии и кации при остром миелоидном лейкозе представлены в табл. 53.

Классификация острого лимфобластного лейкоза Морфологическая выделяет 3 морфологических типа острого лимфобластного лейкоза L3) на основании оценки величи ны бластов, формы ядра, количества соотношения величи ны и выраженности цитоплазмы (табл. 54).

Для идентификации типов L1 и L2 лимфобластов используют цитологические критерии, выраженные в баллах 1976;

Miller, 1985;

1986) (табл. 55, по Н. А. Алексееву, 1998).

Следует заметить, что довольно часто 2 группы трудно отличить при и вариантах миелоидного Кроме того, в 10% случаев острого лимфобла стного лейкоза имеются морфологически гетерогенные популяции лим фобластов, одна состоит из L1 бластов, другая — из L Острые лейкозы Табл. 53. Наиболее частые хромосомные аномалии при остром миелоидном лейкозе (Lichtman, 1995;

Scheinberg, Gold, 1994;

1995) Хромосомная Клинические корреляции аномалия /. Потеря или количества части или Наблюдается у больных острым миелоидным лейкозом (чаще всей 5 или 7 и novo, а также у пациентов, получавших химиотера хромосомы пию или лучевую терапию, прогноз плохой Трисомия Характерна для всех типов острого лейкоза, прогноз плохой Наиболее характерна для типов острого миелоидного лейкоза Характерна для лейкозов 7 Наблюдается при вариантах острого миелоидного лейкоза Делеция (11) Наблюдается при вариантах // Транслокации t (8;

21) Имеется у 10% больных с острым миелоидным лейкозом (чаще при вариантах), в половине случаев сочетается с потерей у мужчин или у женщин.

Высокая частота развития гранулоцитарной саркомы t (15;

17) Наблюдается более чем у 70% больных с острым лейкозом, при этом нарушается расположение генов рецептора ретиноевой кислоты;

прогноз лучше t (9;

22) Имеется у 4% больных с острым миелоидным лейкозом (обычно при варианте Ассоциируется с острым лейкозом особенно часто у детей t (6;

9) Наблюдается у 0.5% больных с острым миелоидным лейкозом (вариант при этом увеличено количество в костном мозге, характерен плохой ответ на проводимое лечение t (6;

11) Ассоциируются с острым моноцитарным лейкозом;

q23 t (9;

11) чаще встречаются у детей, характеризуются плохим прогнозом и нарушением расположения гена 19) ///. Другие структурные аномалии (13: q22);

(q22);

Наблюдается при остром миелоидном лейкозе с увеличенным количеством в костном мозге q22) 226 Диагностика болезней системы крови Табл. 54. Морфологическая классификация острого лейкоза признаки Размеры клеток Малые клетки, Большие клетки, Большие клетки, однородные неоднородные однородные Размеры скудная Цитоплазма Цитоплазма цитоплазмы умеренно умеренно выраженная выраженная Слабо выражена Слабо выражена, Выраженная цитоплазмы иногда умеренно Могут быть или Могут быть или Выражены кие вакуоли отсутствуют отсутствуют значительно Ядерный хроматин Нежная Нежная Нежная вая сеть или в вая сеть вая сеть виде Форма Правильная Правильная, могут Правильная округлая округлая, могут быть зазубрины или овальная быть зазубрины Ядрышко Неотчетливое или Одно или больше, Одно или больше, не определяется большое, большое, выраженное выраженное Субпопуляции 75% 75% лимфобластов 25% Т-лимфобласты 25% Т-лимфобласты Распределение больных по возрасту 85 14 • взрослые 31 Прогноз Более ЮС Прогноз очень благоприятный благоприятный плохой Табл. 55. Оценка цитологических признаков лимфобластов в баллах Цитологические признаки Баллы отношение высокое (цитоплазма занимает > 20% + всей площади клетки) более чем в 75% отношение низкое более чем в 25% клеток - Ядрышки отсутствуют или незаметны более чем в 75% клеток + Ядрышки имеются более чем в 25% клеток - Ядерная мембрана неровная менее чем в 25% клеток О Ядерная мембрана неровная более чем в 25% клеток - Большие клетки составляют менее 50% от всех клеток (диаметр больших О клеток в 2 раза и более превышает диаметр малых лимфоцитов) Большие клетки составляют более 50% от всех клеток - Если сумма баллов составляет от 0 клетка относится если от 1 4 — Острые лейкозы Различить L1 и клетки важно, т.к. доказано, что с L острым лейкозом, имеющих одновременно 10% или больше L2 клеток, более плохой прогноз по сравнению с детьми, у которых количество L2 бластов меньше 10% (Miller, 1985).

Различия между L2 и представлены в табл. 56.

Табл. 56. Различия между L2 и (J. N. 1995) Признаки L Наличие гранул Нет Иногда могут быть или липидов Наличие гликогена Наличие терминальной Нет или есть (диффузное отложение) Наличие CD2 Имеется Обычно отсутствует Наличие общего тного антигена Как есть Нет Наличие CD13, CD33 Нет Обычно есть Цитохимические исследования имеют определенное значение в различии и миелобластов. Наиболее характерными ци тохимическими особенностями лимфобластов являются:

• положительная (на гликоген) в виде крупных гра нул лишь в 3-5% клеток;

• положительная реакция на кислую фосфатазу;

• вариабельные реакции на AS-D-ацета неспецифическую и • отрицательные реакции на нафтил и с черным В (на При разных морфологических вариантах острого лейкоза цитохимические реакции могут оказаться очень вариабельны ми, строгой и патогномоничной цитохимической характеристики определенных морфологических типов не существует.

Иммунологическая классификация Иммунологические варианты острого лимфобластного лейкоза выделяются с помощью антител к антигенам лимфоцитов и клеток, метода с эритроцитами барана (-РОК), прямой нофлюоресценции, выявляющей поверхностные и внутри клеточные иммуноглобулины. Различают и с подразделением ва рианты внутри этих основных групп (табл. 57).

228 Диагностика болезней системы крови Табл. 57. Иммунологическая классификация острого лейкоза ОЛЛ ОЛЛ (нуль-клеточный вариант) (ОЛЛ «общего» типа) В-ОЛЛ Иммунологические варианты острого лимфобластного лейкоза Нуль-клеточный вариант — наименее зрелыми которые лишь la-подобный антиген.

для этого иммунологического варианта острого лимфобластного лейкоза отсутствие у большинства клеток поверхностных и иммуноглобулинов. Лимфоб при этом варианте лейкоза экспрессируют антигены CD19, CD24, la-подобный антиген. Пре-пре-В-ОЛЛ встречается в 70% случаев у детей и приблизительно в 50% случаев у взрослых. 90% детей с экспрессируют антиген. В ран них классификациях этот подтип упоминается как или «общий» ОЛЛ. Наличие и CD34 антигенов свиде тельствует о плохом прогнозе. Характерным для пре-пре-В-ОЛЛ является также увеличение активности TdT (терминальной дезокси и (С-ОЛЛ) — этот иммунологический вариант лим характеризуется наличием на общего лимфобласт ного антигена Кроме того, на бластах la-подобный антиген, а также антигены CD19, CD20, определяется TdT.

Common-ОЛЛ фенотип клеток характерен для детей и но у детей такой вариант лейкоза прогностически относи тельно благоприятен (разумеется, при адекватной прогноз у взрослых может быть значительно хуже.

лейкоз — при этом варианте лейко за клетки экспрессируют антигены CD20, CD24, в цитоплазме обнаруживаются тяжелые цепи в то же время отсутствуют на поверхности клеток легкие цепи иммуноглобулинов 90% имеют антиген СЮ и большинством классифицируются как L1 по В-клеточный вариант ОЛЛ— при этом варианте лейкоза клетки являются несколько более зрелыми, на их поверхности обнаруживаются иммуноглобулины (обычно класса а также эксп рессируются антигены CD20, CD24, CD21. При близительно у 75% больных лейкозом сты по морфологическим особенностям относятся к L3 (по Острые лейкозы а сходны со злокачественными клетками лимфомы Для этого типа лейкоза характерно агрессив ное клиническое течение и многими специалистами рассматривается лимфомы Беркитта.

Сводные данные об иммунологических типах острого лимфоблас лейкоза представлены в табл. 58.

Табл. 58. Маркеры и иммунологические типы острого лейкоза Иммунологические варианты ОЛЛ Маркеры Нуль клеточный (ОЛЛ общего типа).

Общий ± ± Smlg - -. + - - + Clg - + + + la-подобный + + + + + антиген + + + ТОГ Антигены CD19 CD19 CD кластеров CD20 CD24 CD20 CD CD34 CD24 CD ации (CD) CD Условные — поверхностные иммуноглобулины (преимущественно легкие цепи);

— иммуноглобулины (преимущественно тяжелые цепи);

TdT — Иммунологические варианты острого лимфобластного лейкоза Характерными клиническими особенностями Т-клеточного лим фобластного лейкоза являются более тяжелое течение и меньшая про должительность заболевания. Путем Т-лимфобластов с антигенами проходящих в тимусе, выделены 3 варианта Т-клеточного лимфоблас тного лейкоза:

• (наименее зрелые фенотип соот ветствует • (Т-лимфобласты соответствуют промежуточной стадии зрелости и фенотипу кортикальных • (более зрелые Т-лимфобласты, по на поминают медуллярные характеристики вариантов Т-клеточного лимфобластного лейкоза представлены в табл. 59.

230 Диагностика болезней системы крови Табл. 59. варианты острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза Маркеры Т Рецепторы к _ + эритроцитам барана + + + Общий антиген + - — ОЛЛ Антигены кластеров CD38, CD34, CD7, CD38, CD34, CD1, CD38, CD34, CD2, дифференциации CD2 (± слабая CD2, CD4, CD8 CD4, CD (CD) экспрессия) В отличие от В-клеточного ОЛЛ, для Т-клеточного характерно на личие у бластов антигенов В противоположность лимфобластному лейкозу, при котором определение имму нологических субтипов имеет четкое клиническое значение, определение иммунологических вариантов при лейкозе не столь существенно. Более злокачественное течение наблюдается при вариантах Т1 и Т2. Многие специалисты считают, что острый лейкоз более целесообразно подразделять все го на 2 иммунологических подтипа: пре-Т-ОЛЛ и Т-ОЛЛ. Основное различие между ними — это отсутствие на бластах рецепторов к эрит роцитам барана при пре-Т-ОЛЛ и наличие их при Т-ОЛЛ.

Цитогенетические особенности острого лимфобластного лейкоза Цитогенетические особенности острого В-клеточного лимфобластного лейкоза Цитогенетические исследования выявляют различные хромосом ные аномалии при остром лейкозе. При анализе могут обнаруживаться (46 хромосом со струк турными аномалиями, чаще транслокациями), гипердиплоидия I группы (от 47 до 50 хромосом), гипердиплоидия II группы (более для острого лимфобластного лейкоза не характерна. Гипердиплоидия наиболее часто выявляется у детей с пре пре-В-ОЛЛ и значительно реже при пре-В-ОЛЛ.

Очень характерны для острого лимфобластного лейкоза транслока ции. Специфическими транслокациями являются (у больных с ОЛЛ с морфологическим типом L3 с поверхностным иммуноглобулином);

t(9;

22) или филадельфийская хромосома;

t(4;

ll);

t(l;

19) (чаще наблюдается при пре-В-ОЛЛ). наи более часто наблюдается в клетках с и маркерами.

Наиболее важной хромосомной аномалией при ОЛЛ является транслокация t(9;

22) с образованием химерного гена BCR-ABL.

При этой транслокации ген ABL перемещается из хромосомы 9 в Острые лейкозы точку разрыва в кластерной области (breakpoint cluster region) хро мосомы 22. В результате синтезируется одна из двух аномальных протеинкиназ — или Тип чаще выявляется при хроническом миелолейкозе, а тип — чаще при остром лим лейкозе.

Наиболее часто t(9;

22) наблюдается у больных с ОЛЛ, которых имеют CALL антиген. Характерной общей трансло кацией для лимфолейкоза и явля ется t(8;

14) (q24;

q32), нередко бывает t(2;

8) (pll-13;

q24) и t(8;

22) (q24;

ql 1). При каждой из этих транслокаций вовлекается ген с-тус, расположенный на коротком плече 8 хромосомы, ген тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14 или легкой цепи иммуногло булина на хромосомах 2 и 22. Изменение гена с-тус, обусловленное транслокацией, играет роль в злокачественной трансформации. Ука занные транслокации сочетаются с выраженными проявлениями заболевания, к химиотерапии и быстрым заболевания.

Транслокация t(5;

14) (q31;

q32) часто наблюдается при В-ОЛЛ в сочетании с транслокация представляет большой интерес, так как обусловливает изменение генов тяжелой цепи имму ноглобулина и Предполагается, что неконтролируе мый рост клеток является результатом активации гена интерлейкина- (Meeker и соавт., 1990). В табл. 60 суммированы наиболее частые хро мосомные аномалии при ОЛЛ.

Табл. 60. Наиболее характерные хромосомные аномалии при остром лейкозе 1993) Хромосомная аномалия Гены, вовлеченные в патологический процесс t(4;

11)(q21;

q23) t(5;

14) (q31;

q32) IL3, t(8;

14) (q24;

q32) Igh t(2;

8) t(8;

22) (q24;

q11) c-myc, E2A Примечание: — 3;

Igh — цепь иммуноглобулина;

к и легкие цепи иммуноглобулинов.

особенности острого лейкоза У больных острыми лейкозами выявлены различные транслокации хромосом, которые затрагивают гены Т-клеточного рецептора, состоящего из -, -, Наи более характерным является повреждение хромосомы участка / цепи Т-клеточного Транслокация 1) встречается 232 Диагностика болезней системы крови приблизительно у 25%, a t(l;

14) (p34;

qll) — у 3% детей с вариантом острого лейкоза.

Повреждение в хромосоме 7(q32-q36), на участке f гена рецептора часто наблюдается при но не при ОЛЛ. Точки разрыва в транслокациях повреждают гены Т-клеточного ре цептора и терминальной Наиболее характерные хромосомные аномалии при Т-клеточном лейкозе представлены в табл.

Табл. 61. Характерные хромосомные аномалии при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе 1993) Хромосомные аномалии Гены, вовлеченные в патологический процесс TCRa TCRa t(8,14) (q24,q11) c-myc, TCRa TCRa (p32,q11) TCRa TCRa t(7,9) (q35,q34) TCRp (q11,q32) TCRa, Обозначения TCRa,, — гены субъединиц Т-клеточного рецептора.

При различных вариантах острого лим фобластного лейкоза в 10% случаев наблюдается короткого плеча 9 хромосомы с вовлечением участков р21 и 22. В этом регионе локализуются гены а- и Эта делеция приводит к по тере гена опухоли, которым может быть ген интерферона КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Клиническая симптоматика лейкоза зависит от степени угнетения нормального кроветворения и выраженности проявлений. Следует подчеркнуть, что абсолютно патогномо симптомов острого лейкоза не существует, это особенно от носится к начальному периоду заболевания.

Варианты начала Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:

• острое начало заболевания — наблюдается у больных и характери зуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глота нии, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трак туют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное Острые лейкозы заболевание, а при болях в животе принимают за острый аппенди цит, иногда в связи с высокой температурой тела больные попадают в инфекционную клинику с диагнозом «тиф». При остром начале заболевания правильный диагноз острого лейкоза обычно устанавли вается не ранее 2-3 недель после появления первых симптомов;

• начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями — наблюдается у 10% больных и характеризуется крово течением различной локализации (носовым, желудочно-кишеч ным, церебральным и др.);

• медленное начало — характеризуется развитием неспецифического нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лим фатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков».

При медленном начале заболевания правильный диагноз ставится обычно через 4-6 недель, и решающую роль при этом играет ис следование периферической крови;

• бессимптомное (скрытое) начало — наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как пра вило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иног да у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболе вание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохожде нии медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).

Стадия развернутой клинической картины Стадия развернутой клинической картины острого лейкоза — разви вается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачествен ных леикозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений.

Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, температуры тела, головную боль.

Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруп пировать в 5 основных синдромов:

• гиперпластический;

• геморрагический;

• анемический;

• интоксикационный;

• Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией Он характеризуется безболезненным увеличением лимфати ческих узлов, печени и селезенки, миндалин (они значительно уве личиваются, становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание). Воз можно выраженное увеличение лимфатических узлов в средостении, 234 Диагностика системы крови что может привести к верхней полой вены и нарушению оттока крови в правое предсердие (синдром верхней полой вены с основными клиническими проявлениями — одышкой, цианозом, отечностью шеи, набуханием шейных вен). Для гиперпластического синдрома характерны также гиперплазия десен и развитие тяжелого язвенно-некротического стоматита, при этом происходит язвенно некротическое поражение миндалин, слизистой оболочки полости рта, распространяющееся на глотку, пищевод.

Появляется также выраженная болезненность при костей за счет развития инфильтра тов. На коже появляются инфильтраты в виде — распространенных красновато-синеватых бляшек.

Тяжелым проявлением гиперпластического синдрома являются также выраженная болезненная инфильтрация яичек и поражение не рвной системы — (см. далее).

Геморрагический синдром — наблюдается у 50-60% больных острым лейкозом и является важнейшим проявлением заболевания. Он обуслов лен повышением проницаемости и снижением ре стенки сосудов, нарушением активности крови в связи с дефицитом свертывающих факторов V, VII, протром бина, фибриногена, повышением активности.

Геморрагический синдром проявляется обширными ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почеч ными, легочными, маточными, кровотечения ми. Выраженность кровотечений различная, они могут чрезвычайно выражены и послужить причиной смерти у 15-20% больных.

Анемический синдром — закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветвор ного ростка в костном мозге (в связи с прогрессирующей инфильтра цией злокачественной тканью костного мозга), интоксика цией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации клеток в костном мозге и, таким образом, анемию можно считать своеобразным барометром лейкоза.

Интоксикационный синдром закономерно сопровождает разверну тый клинический период острого лейкоза и характеризуется выражен ной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (осо бенно ночью, когда поты становятся проливными), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, тошнотой и рвотой.

синдром. При остром лейкозе развивается им состояние, характеризующееся резким нарушением клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарной функции лей коцитов, снижением активности комплемента. Все это создает пред посылки для развития различных про цессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. за болевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к Острые лейкозы гибели больных. Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза, реакции, ин фаркта селезенки, тромбофлебита, что требует дифференциальной диагностики с заболеваниями.

Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорад ка) отличается от лихорадки следую щими особенностями:

• температура тела ежедневно выше, чем 38. • длительность лихорадки более 2 недель;

• отсутствуют клинические проявления инфекции;

• отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;

• отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпири ческую антибактериальную терапию;

• быстро исчезает после приема и других нестероидных противовоспалительных средств;

• посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

• программное лечение острого лейкоза средства ми вызывает стойкую нормализацию температуры тела.

У больных острым лейкозом часто развивается синдром нии, при котором, как известно, очень высок риск развития инфек процессов. Наиболее частыми возбудителя ми, являющимися причиной лихорадки при являются (синегнойная палочка, кишечная палочка, протей);

(золотистый стафилококк, стафилококк, стрептококк зеленящий, пневмококк);

ана эробные кокки и бациллы.

Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является дос таточно быстрое и раннее метастазирование клеток, что приводит к развитию проявлений заболевания.

Под нейролейкемией (нейролейкозом) понимают развитие лей козной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы Нейролейкемия обусловлена метастазированием клеток в центральную нервную систему, происходящим двумя путями. Пер вый путь бластных клеток — контактный, с костей черепа, позвоночника на твердую оболочку и воронки черепно-мозговых и нервов. Второй путь метастазирова ния — — из сосудов мягкой мозговой оболочки в цереб роспинальную жидкость и вещество мозга.

Нейролейкемия встречается больных острым лейкозом и резко ухудшает прогноз. При увеличении продолжительности жизни больных острым лейкозом на фоне программного лечения частота развития нейролейкоза возрастает. Это обусловлено тем, что тические средства, сдерживая процесс и увеличивая 236 Диагностика болезней системы крови продолжительность жизни больных, не проникают через барьер, в связи с чем в центральной нервной системе создаются благоприятные условия для развития инфильт рации. Наиболее часто развивается моно и лейкозе.

Клинические проявления зависят ее выражен ности и локализации инфильтратов. Различают несколько клинических форм нейролеикемии.

форма нейролеикемии проявляется интенсивными головными болями (вначале а через 1-2 недели по стоянными и очень сильными), тошнотой, рвотой, выраженной све тобоязнью, симптомами раздражения мозговых обо лочек (ригидность мышц затылка, положительный симптом Одновременно, как правило, наблюдаются симптомы повышенного внутричерепного давления (застойные диски зрительных нервов при офтальмоскопии, появление на рентгенограммах черепа пальцевид ных При исследовании цереброспинальной жидкости на блюдаются за счет (количество в 1 ко леблется от нескольких десятков до нескольких тысяч), повышенное количество белка, сниженное количество глюкозы.

форма нейролеикемии характеризуется симпто мами поражения головного мозга. У больных появляются интенсив ные головные боли, нарушения сна (сонливость или бессонница), возможны бред, галлюцинации, часто наблюдается выраженная за торможенность больных. Наряду с этим появляется очаговая симпто матика в виде признаков поражения ядер черепно-мозговых нервов, парезов мимической мускулатуры, языка. Могут иметь место тони судороги, моторная афазия.

При исследовании цереброспинальной жидкости обнаруживаются небольшое количество белка, повышение уровня глюкозы при нор мальном форма нейролеикемии характеризуется сочетанием симптоматики и форм, а при исследовании цереброспинальной жидкости определяются пле оцитоз, диссоциация, снижение уровня глюкозы.

форма нейролеикемии развивается при поражении области и проявляется патологической сонливостью, нарушением терморегуляции (гипертермия, извращение нормального суточного ритма температуры, развитием (в то время как при отсутствии нейролеикемии аппетит резко снижен или даже отсутствует), жаждой, нарушением дер мографизма, повышением артериального давления. Поражение зоны может проявляться птозом век, парезом взора кверху.

Иногда у больных наблюдается симптоматика атрофии зрительных не рвов различной степени выраженности. Исследование цереброспиналь ной жидкости выявляет нормальный или незначительно повышенный повышение количества белка, снижение содержания глюкозы.

Острые лейкозы форма характеризуется по явлением нижних парапарезов, нарушением походки, выраженными нарушениями функции тазовых органов, развитием корешковых сим птомов. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормаль ный и значительное повышение содержания белка (белково диссоциация), повышение содержания глюкозы.

форма нейролейкемии характеризуется нару шением функции различных нервов, чувствительности в отделах и ног, снижением или исчезновением сухожиль ных рефлексов, часто болезненностью при пальпации нервных стволов.

Для диагностики нейролейкемии, кроме тщательного неврологичес кого обследования, используются данные анализа жид кости, исследование, компьютерная томог рафия головного мозга. Особое значение имеет исследование клеточного состава цереброспинальной жидкости, нередко для более точного опре деления принадлежности клеток тому или другому виду при ходится использовать антитела, ме тод, определение ядерной терминальной Использование этих методов особенно важно для диагностики поражения нервной системы на ранних этапах заболевания и при мини мальной выраженности клинической симптоматики нейролейкемии.

Поражение мочеполовой системы инфильтрация яичек инфильтрация односторонняя или двусторонняя чаще яв ляется отражением рецидива лейкоза, хотя может наблюдаться и в период первой атаки. Наиболее часто поражение яичек наблюдается при остром лейкозе (обычно при и среди форм инфильтрация яичек на блюдается при лейкозе.

Поражение яичек наблюдается у 20% мужчин в период постанов ки диагноза и в 33% случаев после индукции ремиссии.

Лейкозная инфильтрация яичек проявляется их увеличением, чаще односторонним. Увеличенное яичко плотно, обычно безболезненное (реже наблюдается боль при пальпации). Кожа над пораженным яич ком имеет характер поражения яичек может быть доказан результатами цитологического анализа яичек. При наличии лейкозной инфильтрации яичек увеличивается вероятность рецидива лейкоза. У некоторых больных наряду с увели чением яичек наблюдается также увеличение придатка яичка.

Поражение члена. У больных острым и хроническим лейкозом может наблюдаться (длительная, болез ненная эрекция). Он обусловлен лейкозной инфильтрацией каверноз ных тел и исчезает после системной химиотерапии или локальной лучевой терапии. У некоторых больных острым лейкозом развиваются вторичные по отношению к лейкозной инфильтрации поверхностные изъязвления полового члена.

238 Диагностика болезней системы крови инфильтрация предстательной железы и уретры. Чаще наблюдается при остром лимфобластном лейкозе, но может разви ваться также при хроническом миелолейкозе и лим фоме, проявляется нарушением мочеиспускания, возможно развитие стриктуры уретры. Увеличение предстательной железы легко распозна ется с помощью ультразвукового исследования.

Лейкозная инфильтрация мочевого пузыря. Может развиваться при остром лимфобластном лейкозе в отдельных случаях. Клинически это проявляется гематурией, дизурией. Указанная симптоматика требует дифференциальной диагностики с опухолями мочевого пузыря.

Лейкозная инфильтрация яичников. Поражение яичников, особен но в начальном периоде лейкоза, прижизненно диагностируется не часто. На вскрытии лейкозная инфильтрация яичников обнаруживает ся у 25-30% женщин, погибших от лейкоза.

Клинически поражение яичников характеризуется их увеличени ем (чаще вовлекается левый яичник). Увеличение яичника обычно об наруживается при гинекологическом и У некоторых больных увеличенный, плотный, безболезненный яичник можно про щупать при пальпации живота в подвздошной области.

При одновременном вовлечении в лейкозный процесс матки по являются обильные кровянистые выделения, в которых можно обна ружить в большом количестве клетки.

Поражение органов пищеварения Поражение пищевода. инфильтрация пищевода — редкое проявление лейкоза, однако при остром описа ны 1971), а при остром лейкозе — дисфагия и обструкция пищевода, обусловленные специ фическим поражением.

Поражение желудка. Лейкемическая инфильтрация желудка не считается частым проявлением острого лейкоза. Описаны случаи мас сивной лейкозной инфильтрации желудка с задержкой эвакуации желудочного содержимого при остром и хроническом лейкозах, не ходжкинской лимфоме (Prolla, Kirsner, 1964). Наряду с этим при остром лейкозе достаточно часто наблюдается пептическая язва же лудка и гиперацидное состояние, особенно при остром ном лейкозе. Следует учитывать, что изъязвление слизистой обо лочки желудка может быть следствием цитостатической терапии больных лейкозом.

Поражение кишечника. Лейкозная инфильтрация кишечника обна руживается при остром лейкозе достаточно часто, причем тонкий ки шечник поражается чаще, чем толстый. Одним из наиболее опасных осложнений является энтероколит, обычно пора жающий подвздошную и слепую кишки. Описаны также некроз всего толстого кишечника с развитием перфорации и перитонита. Тяжелое поражение кишечника — некротизирующая энтеропатия также может быть следствием цитостатической терапии острого лейкоза.

Острые лейкозы Поражение печени. инфильтрация печени наблюдается практически при всех формах острого лейкоза, а также при развитии бластного криза у больных хроническим мислолейкозом, и может быть диффузной или очаговой. Более закономерна диффузная лейкозная инфильтрация. При остром лейкозе наиболее характерно расположение инфильтратов в про странствах, в то время как при остром и хроническом лимфолейко зе — преимущественно в портальных полях. также мо жет быть результатом гипертрофии при лейкемии.

При пальпации определяется плотная консистенция печени, повер хность ее обычно гладкая, редко имеется выраженная ее болезненность.

Функциональная способность печени нарушена в различной сте пени. Иногда, несмотря на значительную функция ее страдает незначительно. Наиболее важным проявлением тяжелой пе ченочной дисфункции является желтуха, при этом следует учитывать возможность различного ее Желтуха может быть обусловлена присоединением вирусного гепатита, бактериального ток сическим влиянием терапии, а иногда существую щей параллельно с лейкозом опухолью печени. Одной из причин жел тухи может быть обструкция путей увеличенными лимфоузлами, а также гемолиз эритроцитов.

Лейкозные инфильтраты в портальных полях могут вызывать раз витие портальной обструкции, портальной и варикоз ное расширение вен пищевода. Следует также подчеркнуть, что пече ночный фиброз с развитием портальной гипертензии может быть следствием лечения Лейкозная инфильтрация селезенки. Увеличение селезенки разной степени выраженности наблюдается почти у всех больных острым лей козом. При остром реже — при лей козе могут развиваться инфаркты селезенки в связи с нарушением кровотока в ней за счет инфильтратов и агрегатов клеток.

Инфаркт селезенки проявляется интенсивными болями в области ле вого подреберья или нижних отделов левой половины грудной клет ки, увеличением селезенки, появлением шума трения брюшины над поверхностью селезенки. Инфаркт селезенки легко распознается с по мощью метода ультразвуковой диагностики.

Во время ремиссии острого лейкоза иногда наблюдается и это не всегда является результатом инфиль трации селезенки клетками. Предполагается, что гиперт рофия селезенки отражает аутоиммунный ответ с образованием антител к клеточным продуктам, появляющимся вследствие химиотерапии.

Поражение почек Лейкозная инфильтрация почек при остром лейкозе чаще отмечает ся в виде очаговых но в ряде случаев наблюдаются диф фузная инфильтрация почек и увеличение их размеров. По данным X. М. Рамазановой (1985), имеет место у больных 240 Диагностика болезней системы крови острым лейкозом, а по данным Pastore (1984) — у 42%.

параллелей между степенью увеличения почек и выраженностью нарушений функции почек не существует. Нередко бывает так, что выраженная совершенно не имеет ника ких проявлений.

Для выявления поражения почек у больных острым лейкозом при меняются ультразвуковое исследование почек, радиоизотопная пробы по и общий анализ мочи (воз можны микрогематурия, лейкоцитурия), проба определение внутривенная пиелография.

Наиболее часто поражение почек проявляется изменениями мочи, а эк симптомы (артериальная отеки) отсутству ют. Более тяжелые поражения почек проявляются не только ей, микрогематурией, но и повышением артериального давления, появлением отеков, гиперазотемией. Наиболее выраженное повреждение почек может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение легких При остром лейкозе наблюдается пролиферация клеток в межальвеолярных перегородках, в ной ткани, а также на висцеральной и париетальной плевре. Чаще эти изменения бывают при остром и реже — при остром миелоидном лейкозе. Клинически лейкозная инфильтрация легких проявляется кашлем, иногда кровохарканьем, одышкой, крепитаци ей или мелкопузырчатыми хрипами в различных отделах легких. Диф фузная лейкозная инфильтрация легких может привести к тяжелой дыхательной недостаточности типа. Это проявляется выраженной одышкой, диффузным серым цианозом, значительным снижением жизненной емкости легких, гипоксемией, повышением парциального напряжения углекислоты в крови. У больных острым лейкозом возможно бронхов увеличенны ми лимфатическими узлами и ин фильтратами. Возможен распад легочных инфильтратов с образованием каверн. У некоторых больных наблюдается очаговая или диффузная лейкозная инфильтрация плевры, что клинически прояв ляется симптоматикой фибринозного или плеврита.

Для диагностики поражения плевры и легких при лейкозе исполь зуются рентгенография легких, анализ мокроты и плевральной жид кости (могут обнаруживаться Поражение сердца Лейкозная инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть расширение границ сердца, тахикардия, аритмии, одышка, глухость сердечных тонов, диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по дан ным Может развиваться симптоматика экссудатив ного перикардита при вовлечении в патологический процесс Острые лейкозы да. У больных острым лейкозом описана также полная блокада в связи с лейкозной инфильтрацией межжелудочковой перегородки, а поражение синусового узла проявляется синдромом сла бости синусового узла, различными нарушениями сердечного ритма.

Возможно поражение миокарда в связи с терапией острого лейкоза.

Поражение эндокринной системы Выраженные нарушения эндокринных желез, обусловленные лей козной инфильтрацией, нечасто наблюдаются при остром лейкозе. Опи саны инфильтрация и кровоизлияния в щитовидную желе зу, надпочечники. Однако снижения функции щитовидной железы обычно не бывает, у многих больных возможно снижение функции надпочечников. Острая недостаточ ность может послужить причиной смерти больных острым лейкозом.

Инсулинзависимый сахарный диабет описан у ряда больных острым лейкозом, сахарный диабет — при остром лейкозе.

У некоторых больных острым лейкозом развивается лейкозная ин фильтрация что может проявляться симптоматикой Клиническая симптоматика и диагностика гипофункции эндок ринных желез описаны в соответствующих главах руководства «Диаг ностика болезней внутренних органов».

Поражение системы Поражение костей достаточно часто наблюдается при остром лей что проявляется болями в костях (у детей чаще в области длин ных костей, у взрослых — в области ребер, позвонков), иногда патологическими переломами вследствие выраженного пороза. Изменения костной системы чаще наблюдаются при остром лейкозе. Боли в костях чаще обусловлены кортикаль ной деструкцией и наслоениями, боли в спине свя заны с поражением позвонков. Поражение костей диагностируется на основании клинических проявлений и данных рентгенографии костей.

Характерны повышенная прозрачность и уменьшение тел позвонков, костей. Лейкозная инфильтрация мышц — явление доста точно редкое. Описано сочетание полимиозита неизвестной этиологии с острым лейкозом (Evans, Hilton, 1964).

Поражение глаз инфильтраты могут обнаруживаться в различных отде лах глаз, наиболее часто в области сосудистой оболочки, сетчатки, диска зрительного нерва, стекловидного тела, переднего отдела Пора жение глаз наблюдается в развернутой стадии и в фазе ремиссии. Кли нически это проявляется болью в глазах, светобоязнью, слезотечени ем, снижением остроты зрения. При офтальмологическом исследовании 242 Диагностика болезней системы крови выявляются интенсивная инъекция конъюнктивы, анизокория, ин фильтрация радужной оболочки, отек роговицы. Офтальмоскопия вы являет на сетчатке желтовато-белые очаги инфильтрации, а также выраженные очаги геморрагии. У некоторых больных развивается вторичная глаукома.

кожи инфильтрация кожи наблюдается у 13% больных с острым лейкозом и лишь у \% больных с острым лейкозом. Значительно чаще инфиль трация кожи наблюдается при остром лейкозе. При остром лейкозе поражения кожи выглядят в виде плотных диффузных, слегка выступающих над кожей образова ний различного цвета — от темно-коричневых до иногда это узелковые образования. Лейкозные кожные инфильтраты распо лагаются на разных участках тела, иногда они обнаруживаются на волосистой части головы, в проекции ребер, костей таза. Кожные могут сопровождаться интенсивным кожным зудом.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий анализ крови — важнейший метод исследования, который позволяет предположить, а в ряде случаев диагностировать острый лейкоз. Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

• анемия характернейший признак острого лейкоза, обусловлена снижением продукции эритроцитов в связи с замещением нормаль ного красного кроветворного ростка клетками, крово течениями, иногда гемолизом. Анемия обычно нор в некоторых случаях наблюдается • • количество тромбоцитов редко нормаль ным или снижено умеренно;

• изменение общего количества лейкоцитов — значительное увеличе ние количества лейкоцитов наблюдается у 15-20% больных ост рым лейкозом (более 100 за счет клеток (лей кемическая форма у остальных больных количество лей коцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно форма) или даже снижено кемическая форма). Таким образом, при форме лейкоза наблюдается синдром (анемия, лейкопе ния, • — появление в периферической крови, иногда в значительном количестве. клетки практически при всех формах острого лейкоза выглядят крупными клетками, с большим Острые лейкозы ядром (оно занимает почти всю клетку), которое отличается нежно сетчатым строением хроматина с крупными единичными ми. Цитоплазма представлена узким ободком голубоватого или голубовато-сероватого цвета с единичными мелкими гранула ми или без гранул. Микроскопическая картина бластов более под робно описана далее в разделе «Особенности клинического течения лейкозов». Здесь же следует под черкнуть, что, как указывает А. И. Воробьев, «безусловно обяза тельным для диагностики является установление классической струк туры ядра клеток с равномерными окраской и калибром нитей При мической форме острого лейкоза количество бластов в перифери ческой крови может быть большим (от 5-6 до 80-90%), при форме количество бластов невелико или они отсутствуют;

• уменьшение количества зрелых • феномен «провала» зияния») — отсутствие (выпа дение) промежуточных форм между клетками и зрелы ми т.е. практически полное от сутствие юных, лейкоцитов и малое количество лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем (например, однако их количество, а так же количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;

• исчезновение и • увеличение СОЭ.

Анализ костного мозга — является обя зательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчерк нуть, что содержание бластных клеток в костном мозге является ре шающим признаком в диагностике заболевания.

Для острого лейкоза характерны следующие данные • количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток (количество бластов может достигать 80-95%). Одновременно мо жет наблюдаться бластных клеток — наличие складчато сти, фрагментации, вакуолизация ядра. Если количе ство бластов не превышает говорят о малопроцентном лей козе (см.

• выраженная редукция и мегакарио ростков, что проявляется резким уменьшением коли чества соответствующих клеток.

Следует заметить, что костного мозга больного острым лейкозом и мазки периферической крови следует хранить постоянно.

Это объясняется, во-первых, возможностью неправильной оценки препаратов в одной лаборатории и необходимостью изучения препа ратов в другой лаборатории;

во-вторых, необходимостью сравнения предьщущих и последующих стернальных пунктатов в ходе лечения средствами. Кроме того, следует учесть, что у 244 Диагностика болезней системы крови некоторых больных под влиянием терапии в могут появляться бласты с более грубым ядром, очень напоминающее лимфоциты, что иногда заставляет консультан та усомниться в диагнозе острого лейкоза. В этом случае приходится производить повторное исследование и сопоставление препаратов. В табл. 62 приведены показатели нормальной подвздошной кости — производится, когда цито логический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поста вить диагноз острого лейкоза.

Трепанобиопсия крыла подвздошной кости является методом прижизненного гистологического исследования костного мозга. В панате подвздошной кости при остром лейкозе обнаруживаются ха рактерные признаки, которые М. Г. Абрамов (1974) описывает сле дующим образом: «гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток;

элементы Табл. 62. Нормальная (Г. И. и 1998) Клеточные Содержание, % Недифференцированные бласты 0.1-1. 0.1-3. 0.5-5. 7.0-20. Нейтрофильные 8.0-18. 9.5-23. нейтрофилы 12.0-24. миелоциты с Эозинофильные метамиелоциты 0.1-2. Палочкоядерные 0.0-2. Сегментоядерные эозинофилы 0.1-5. | Базофильные миелоциты Базофильные метамиелоциты Палочкоядерные и Сегментоядерные 1? 0.2-1. Базофильные 0.8-3. эритробласты 7.5-15. | эритробласты 0.1-1. Полихроматофильные 6.0-15. & Оксифильные нормобласты Лимфоциты Моноциты 0.1-2. Плазматические клетки Количество в Количество в тыс. в 1 мкл Соотношение соотношение лейко/эритро — это отноше ние, отражает процентное соотношение клеточных элементов лейкоцитарного и ростков.

Острые лейкозы ряда и ростка бывают почти пол ностью вытеснены;

резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют;

костные перекладины и уменьшены в количестве».

Общий анализ мочи — специфических особенностей нет, при пора жении почек отмечаются протеинурия, микрогематурия, возможна Биохимический анализ крови — возможно увеличение содержания -глобулинов, фибрина, при поражении печени — ги повышение активности феразы, щелочной снижение содержания альбумина, при поражении почек и развитии почечной недостаточности — повыше ние содержания мочевины и Цитохимическое исследование препаратов пункта — имеет большое значение для определения различных вариан тов острого лейкоза, что важно, прежде всего, для выбора метода лечения. Цитохимические особенности различных форм лейкозов пред ставлены выше.

Иммунологические и методы исследования, вы явление поверхностных клеточных антигенов — позволяют дифференцировать различные варианты острого лейкоза;

однако, как правило, эти методики доступны лишь в крупных специ ализированных гематологических центрах.

Рентгенография и томография легких — при наличии определяются усиленный легочный рисунок, мелко- и крупноочаговые тени по всей легочной ткани. С помощью этих мето дик также выявляются увеличенные лимфатические узлы средостения, поражение плевральный выпот.

Электрокардиография — при инфильтрации мио карда обнаруживаются изменения миокарда в виде снижения ампли туды зубца Т в нескольких отведениях, чаще в грудных, возможно появление асимметричных отрицательных зубцов Т. В ряде случаев при выраженной инфильтрации миокарда возможно развитие блокады различной степени. Как отмечалось выше, указанные изменения ЭКГ могут быть обусловлены не только поражением миокарда (специфической инфильтраци ей), но и в связи с опухолевой интоксикаци ей, анемией и влиянием терапии.

Ультразвуковое исследование. может выявить при тяжелом поражении миокарда расширение полостей сердца и сниже ние фракции выброса (признак уменьшения сократительной способ ности миокарда). Ультразвуковое исследование печени и селезенки выявляет увеличение этих органов, при лейкемической инфильтра ции печени обнаруживаются мелкоочаговые изменения возможно обнаружение инфарктных очагов в селезенке. Ультразвуко вое исследование почек может обнаружить двусторонние диффузные изменения 246 Диагностика болезней системы крови Радиоизотопное сканирование печени — в настоящее время приме няется реже, выявляются увеличение печени, снижение поглощения радиофармпрепарата с диффузным неравномерным его накоплением.

Спинномозговая пункция — производится при наличии симптома тики поражения нервной системы. Характерные изменения жидкости описаны выше.

Диагностические критерии острого лейкоза представлены в табл. 63.

Табл. 63. Диагностические критерии острого лейкоза критерии Примечания Наличие в клинической картине Критерий не является абсолютно заболевания интоксикационного, и учитывается в гиперпластического, анемического, комплексе с остальными критериями геморрагического синдромов Характерные изменения в анализе При варианте острого периферической крови: лейкоза не обнаруживаются в арегенераторная анемия (со снижением периферической крови или отсутствием обнаружение бластов, феномен «провала», увеличение СОЭ изменения Стернальная пункция является содержание бластов больше 30%, обязательным методом исследования уменьшение количества зрелых при подозрении на острый лейкоз, гранулоцитов, количества клеток красного позволяет верифицировать диагноз кроветворного ростка и мегакариоцитов Характерные изменения в трепанобиоптате Трепанобиопсия крыла подвздошной крыла подвздошной кости: большое кости производится при количество бластов, резкое уменьшение неинформативности или количества клеток и противоречивых результатах красного кроветворных ростков пункции СТАДИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА В настоящее время выделяют следующие кие стадии острого лейкоза:

• первый острый период (первично-активная стадия, развернутая стадия);

• ремиссия (полная, неполная);

• рецидив (первый, второй и т.д.);

• терминальная стадия;

• выздоровление.

Логично было бы выделять также начальную стадию острого лей коза, но своевременно ее диагностировать практически невозможно, учитывая отсутствие признаков заболевания в на чальном периоде. Большей частью диагноз начальной стадии острого лейкоза ставится ретроспективно. Однако диагностика начального Острые лейкозы периода принципиально возможна при своевременном использова нии полного анализа крови и пункции у больных с неяс ным диагнозом и какими-либо неопределенными гематологическими сдвигами (анемия, лейкопения, и др.).

Первый острый период (первично-активная стадия, развернутая стадия, I атака) — период, охватывающий время от появления пер вых клинических признаков заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от терапии. В этом периоде, как правило, имеются четко выраженная клиническая симптоматика острого лейкоза и гематологические его проявления.

Ремиссия острого лейкоза — это нивелирование патологических проявлений заболевания под влиянием (цитостатической) терапии, называемой терапией индук ции (Л. И. Ковалева, 1990). Различают полные и неполные ремиссии.

Полная ремиссия характеризуется нор мализацией клинической симптоматики (не менее 1 месяца), а также показателей периферической крови и Критерии полной ремиссии следующие:

• нормализация клинического статуса, отсутствие клинических симп томов острого лейкоза (интоксикационного, гиперпластического, геморрагического синдромов) и признаков лейкозной инфильтра ции печени, селезенки, лимфатических узлов, нервной системы и других органов. Нормализация клинического статуса продолжается не менее 1 месяца (по мнению Н. Алексеева, не менее 3 месяцев);

• нормализация гемограммы, о чем свидетельствуют отсутствие бла нормальные показатели лейкоцитов, тромбо цитов. Однако, учитывая возможность влия ния терапии индукции ремиссии, показатели гемограммы могут не быть совершенно нормальными. По данным Bise (1956), нор мальными показателями гемограммы, свидетельствующими о пол ной ремиссии, следует считать отсутствие клеток, уро вень гемоглобина не ниже г/л, число зрелых более 1.5 х более 100 х Указанные показатели должны сохраняться не менее 1 месяца;

• показатели миелограммы: содержание клеток менее 5% при отсутствии сумма с лим фоцитами менее Приближение к нормальному соотношению клеток и го ростков, нормальная их морфология.

Неполная ремиссия — достигнутое под влиянием цитостатической терапии состояние, при котором норма лизуются клинический статус и гемограмма, но в отме чается не более 20% бластов.

Можно выделить также фазу улучше ния — стадия, индуцированная цитостатической терапией, характеризующаяся значительным уменьшением клинических проявлений заболевания и улучшением показателей 248 Диагностика болезней системы крови периферической крови (гемоглобин не ниже 90 г/л, количество зрелых не менее 1.5 тромбоцитов не менее 50 х при этом показатели не соответствуют критериям пол ной или неполной ремиссии.

Целесообразно также охарактеризовать термин отсутствие эф фекта от проводимой цитостатической терапии — это прогресси рование лейкозного процесса или получение результатов худших, чем при улучшении. Отсутствие эффек та свидетельствует о первичной резистентности к применяемой те рапии (разумеется, если она проводится в полном соответствии с современными общепринятыми протоколами) и прогрессировании заболевания.

Рецидив заболевания — возврат активной стадии лейкоза после пол ной клинико-гематологической ремиссии в результате выхода оста точной лейкозной клеточной популяции из-под контроля проводи мой в ремиссии поддерживающей и терапии.

Критериями рецидива острого лейкоза являются:

• наличие клинических признаков заболевания, в том числе и вне костномозговых проявлений (увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, нейролейкоз, увеличение яичек и др.);

• наличие в периферической крови клеток даже при нор мальных показателях гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов;

• наличие в более 5% Выздоровлением считается полная ремис сия, сохраняющаяся 5 и более лет. Следует заметить, что рецидивы острого лейкоза могут возникать через 6-7 даже 10-15 лет.

Терминальная стадия острого лейкоза — фаза заболевания, харак теризующаяся тем, что терапевтические возможности контроля над процессом полностью исчерпаны, и наступило необрати мое тотальное угнетение нормального О терминальной ста дии можно говорить лишь тогда, когда использованы все современ ные методы лечения острого лейкоза.

КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Как было указано ранее, острые лейкозы делятся, прежде всего, на 2 большие группы: острые лейкозы и острые не лейкозы Практическому врачу-гемато логу до начала лечения следует решить, к какой из этих двух групп относится лейкоз у данного больного, а затем уже диагностировать различные варианты внутри лимфобластного или лейкоза. Основные различия между острыми и не лейкозами представлены в табл. 64.

Острые лейкозы Табл. 64. различия между острым и лейкозами Признаки Острый Острый лейкоз лейкоз Наиболее часто поражае- Чаще болеют дети Чаще болеют взрослые мый возраст Наличие более часто, чем при остром лейкозе Увеличение лимфатических +, более часто, чем при узлов остром нелимфобластном инфильтра- +, более часто, чем при ция десен и язвенно некротический стоматит лейкозе +, более часто, чем при остром нелимфобластном лейкозе Лейкозная инфильтрация +, более часто, чем при яичек остром нелимфобластном лейкозе Морфологические Высокое особенности отношение отношение несколько (цитоплазма узкая), меньше, цитоплазма более отсутствие или единичные широкая, в цитоплазме гранулы в гранулы, цитоплазмы палочки Ядро Ядро правильной формы, содержит много имеет 1- Цитохимические Отрицательная реакция на Положительная реакция на особенности бластов миелопероксидазу положительная на гликоген (в виде Наличие в цитоплазме бластов терминальной на бластов • маркеров • маркеров • общего l· антигена особенности лейкозов Клинические особенности нелимфобластных лейкозов представле ны в соответствии с 9 3ak 250 Диагностика болезней системы крови Острый лейкоз Этот вариант острого лейкоза составляет приблизительно всех острых лейкозов и встречается преимущественно у людей молодого возраста. Основные особенности острого недифференцированного лейкоза:

• очень тяжелое и быстро прогрессирующее течение, значительная выраженность анемического а также проявлений заболевания;

• количество в периферической крови и вели ко и достигает в миелограмме 80% и больше;

клетки достаточно часто неправильной формы, с небольшим ободком цитоплазмы, которая не содержит включений и гранул;

• цитохимическое исследование бластов не выявляет в них липи дов, гликогена, кислой неспеци фической О принадлежности бластов ряду можно судить на основании выявления при электронной микро скопии в их гранул и обнаружения одного из антигенов CD13, CD15, CD33, CD34;

• ремиссии чаще всего непродолжитель ные (3-5 месяцев);

• средняя продолжительность жизни составляет месяцев.

Острый лейкоз и Встречается приблизительно у 50-60% больных острым лейкозом.

Возраст больных в 50% случаев превышает 40 лет, в остальных случа ях — это лица молодого возраста. На основании морфологических и цитохимических особенностей различают 2 варианта острого ластного лейкоза: — без признаков созревания бластов и — с признаками созревания бластов.

Характерными клиническими особенностями острого лейкоза являются:

• тяжелое прогрессирующее течение, рано наступающая декомпен сация патологического процесса, выраженность клинической сим птоматики (интоксикационного, геморрагического, анемическо го, гиперпластического • язвенно-некротическое поражение кожи и слизистой оболочки полости рта (у 35% больных);

• (у 20% больных), нередко • наличие клинических симптомов лейкозной инфильтрации раз личных органов (печени, почек, легких и др.);

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 9 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.