WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 |
-- [ Страница 1 ] --

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА Пособие для врачей

И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, ГГ. Мамаева, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская Москва 2005 Настоящее пособие для врачей посвящено сахарному диабету типа 2, ко­ торый является медико-социальной проблемой. Расходы на сахарный диабет, включая терапию диабета, его сосудистых осложнений, реабилитация являют­ ся тяжким бременем бюджета и социального обеспечения общества. Сахарный диабет способствует ранней инвалидизации и высокой летальности, что обус­ ловлен сосудистыми осложнениями (микро- и макроангиопатии).

Из общего количества больных, на долю пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 приходится 85-90%. В своей практической деятельности врачи всех специальностей постоянно принимают участие в обследовании и лечении больных, страдающими сахарным диабетом и его различными осложнениями.

В настоящее время ни у кого не возникает сомнения в том, что в патогенезе сахарного диабета и его осложнений основное значение принадлежит инсулино вой резистентности, которая принимает также участие в патогенезе не только са­ харного диабета, но и атеросклероза, гипертензии, синдрома склерокистозных яичников и некоторых других заболеваний. Жировая ткань организма является эндокринным органом и многие гормоны, секретируемые ею, непосредственно участвуют в развитии и поддержании инсулиновой резистентности.

В настоящей работе представлены современные данные литературы и ре­ зультаты собственных исследований о влиянии различных групп препаратов как на течение сахарного диабета, так и на содержание в сыворотке крови не­ которых гормонов жировой ткани и на степень выраженности инсулиновой ре­ зистентности.

Пособие предназначено для эндокринологов, диабетологов, участковых, семейных и врачей общей практики.

Учреждение разработчик.

Эндокринологический научный центр РАМН и кафедра эндокринологии ФППОв ММА им И.М.Сеченова Составители:

Академик РАН и РАМН профессор И.И.Дедов, профессор М.И.Балаболкин, доктор медицинских наук Г.Г.Мамаева, кандидаты медицинских наук Е.М.Клебанова и В.М.Креминская ВВЕДЕНИЕ Инсулинорезистентность - снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако более часто инсулинорезис­ тентность определяют как состояние, которое сопровождается сниженным пог­ лощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. это состо­ яние организма, которое сопровождается резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина.

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жи­ ровой ткани, состояние артериального давления и наличие гипертензии, нали­ чие дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, куре­ ние, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету.

Общепризнанно, что основная роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 принадлежит инсулиновой резистентности и нарушению функции р-клеток.

Длительное время не было единой точки зрения относительно преимущест­ венной значимости одного из указанных факторов в механизмах развития диа­ бета. Лишь в последние годы благодаря неопровержимым доказательствам большинство исследователей считает, что инсулинорезистентность имеет пер­ востепенное и основное значение в инициации механизмов, приводящих к раз­ витию диабета и его сосудистых осложнений.

Таким образом, инсулинорезистентность это состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому дейс­ твию инсулина и встречающееся не только при сахарном диабете типа 2, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ.

В таблице №1 перечислены состояния, сопровождающиеся инсулиновой резистентностью.

Таблица 1. Инсулинорезистентность Физиологическая: Эндокринная:

пубертат тиротоксикоз беременность гипотироз ночной сон синдром Кушинга диета, богатая жиром акромегалия Метаболическая: феохромоцитома диабет типа 2 Неэндокринная:

декомпенсация диабета типа 1 эссенциальная гипертензия диабетический кетоацидоз ХПН, цирроз печени ожирение ревматоидный артрит выраженная недостаточность питания acanthosis nigricans, раковая кахексия гиперурикемия сердечная недостаточность инсулинвызванная гипогликемия миотоническая дистрофия избыточный прием алкоголя травма, ожоги, сепсис, хирургия Инсулинорезистентность встречается более чем в 25% у практически здо­ ровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсу линорезистентностью у больных сахарным диабетом типа 2. Изучая с помощью биостатора распространенность инсулинорезистентности у больных с наруше­ нием толерантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2, с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, Е. Вогопа и соавт. (1998) показали, что тако­ вая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных;

при нарушен­ ной толерантности к глюкозе - у 65,9%;

при гиперхолестеринемии - 53,5%;

при гипертриглицеридемии - 84,2%;

при снижении липопротеиидов высокой плот­ ности - 88, 1%;

при гиперурикемии - 62,8% и при гипертонии - 58%.

ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА Эссенциальный сахарный диабет типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и вне шнесредовых компонентов. Взаимодействие между собой как генетических, так и внешнесредовых факторов является комплексным и не однонаправленным. Гены, определяющие предрасположенность к сахарному диабету типа 2 оперируют уже на самых ранних (эмбриональных) стадиях развития поджелудочной железы, и вовлечены в процессы секреции инсулина и обмена глюкозы в р-клетке, печени и в других тканях организма. Наследование сахарного диабета типа 2 полигенное и в качестве генов-кандидатов рассматриваются следующие гены: ген инсулина, ген рецептора к глюкагону, ген белка, связывающего свободные жирные кислоты, ген гликогенсинтазы, ген белковой фосфатазы типа 1, ген фратаксина, гены глюкоз ных транспортеров (ГЛЮТ-2 и ГЛЮТ-4), ген р3-адренорецептора, ген гексокиназы типа II, ген фосфатидилинозитол 3-киназы, гены прогормональной сонвертазы и карбоксипептидазы Е, ген амилина, ген рецептора желудочного ингибиторного полипептида, ген островка-1, ген рецептора глюкагон-подобного пептида типа 1, ген RAD, ген рецептора витамина D, ген белка, связывающего витамин D, ген промотора глюкозо-6-фосфатазы, ген промотора фосфоэнолпируваткарбокси лазы и ген инсулинрезистентного сахарного диабета типа 2, локализованный на длинном плече 20-й хромосомы -локус 20q13.1 -13.2.

Гены, участвующие в предрасположенности к сахарному диабету типа 2, осуществляют это влияние в кооперации с генами, вовлеченными в патогенез ожирения. Если мутация одних генов четко ассоциируется с сахарным диабе­ том, то мутация других остается как бы «молчащей», не сочетающейся с извес­ тными нам клиническими и биохимическими признаками заболевания. Более того, мутации генов, сочетающиеся с сахарным диабетом типа 2 неодинаково проявляют себя в различных популяциях, что, видимо, связано с пока неизвес­ тными нам факторами, которые реализуют имеющуюся мутацию генов в опре­ деленные нарушения функции отдельных органов и систем, приводя к разви­ тию определенной клинической картины заболевания.

Несмотря на гетерогенность сахарного диабета типа 2, главными механизма­ ми в патогенезе заболевания является инсулиновая резистентность и различной степени выраженности недостаточность функции р-клеток. Однако все еще нет единодушного мнения в том, какой из перечисленных факторов (инсупинорезис тентность или дефект функциир-клеток) является первичным. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как инсулинорезистентности, так и недостаточнос­ ти функции р-клеток. Тем не менее, исследования последних лет, в том числе и популяционные, показывают, что инсулинорезистентность является первичной.

Механизмы патогенеза сахарного диабета типа 2 представлены на схеме 1.2.

Схема 1. Патогенез сахарного диабета типа Причины инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2 гетероген ны. В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживается наличие двух ее компонентов: генетического или наследственного и приобретенного. Так, родс­ твенники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толеран­ тностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих сахарный диабет типа 2 инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показа­ но, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значи­ тельно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные дан­ ные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.

Несмотря на то, что инсулиновая резистентность имеет четкую генетическую предрасположенность, до сих пор не идентифицированы точные генетические нарушения, лежащие в основе ее наличия. Это свидетельствует о полигенном ха­ рактере инсулиновой резистентности. При генетическом обследовании больных, имеющих сахарный диабет, дислипидемию, гипертензию, которые, как известно, являются компонентами синдрома инсулиновой резистентности, было иденти­ фицировано нескольких точечных мутаций в гене рецептора к лептину, в гене суб­ страта инсулинового рецептора -1 (СИР-1) и PPAR-y (G. S. Barsh и соавт, 2000).

Механизмы развития инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 также гетерогенны. Одной из причин вторичной инсулинорезистентнос­ ти является глюкозотоксичность или глюкозо-вызванная инсулиновая резис­ тентность, т.е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. При сахарном диабете типа 1 инсулиноре­ зистентность развивается как следствие плохого контроля сахарного диабета, а улучшение компенсации углеводного обмена у этих больных сопровождает­ ся выраженным улучшением чувствительности к инсулину, что требует в свою очередь коррекции суточных доз инсулина, применяемых у больных после до­ стижения хорошей компенсации диабета. Инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 1 в большей степени проявляется в мышечных тканях, носит обратимый характер и имеет прямую корреляцию с содержанием гли когемоглобина в крови. У больных сахарным диабетом типа 2 инсулинорезис­ тентность обусловлена в большей степени наследственным компонентом, хотя степень ее выраженности также уменьшается при достижении компенсации уг­ леводного обмена, но в значительно меньшей степени по сравнению с тем, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 1.

Инсулинорезистентность сопровождается снижением инсулин-стимулиро ванного транспорта глюкозы в жировую и мышечную ткани, что было достаточно убедительно показано в исследованиях in vitro (культура фибробластов, преа дипоцитов или интактных мышечных клеток). W.T.Garvey и соавт. (1988) первыми показали синергетическое влияние инсулина и глюкозы в механизмах десенси тизации глюкозотранспортнои системы в культуре адипоцитов, что позволило им сформулировать новую концепцию развития инсулинорезистентности, что было в последующем подтверждено и другими исследователями. Инкубация мышечных клеток или адипоцитов в среде с высоким содержанием глюкозы (от 10 до 20 ммоль/л), что встречается почти постоянно у больных диабетом, сопровождается прогрессивным снижением глюкозотранспортной системы и развитием инсулиновой резистентности. Это состояние имеет обратимый ха­ рактер и снижение концентрации глюкозы в инкубационной среде приводит к восстановлению транспорта глюкозы в клетку. Следует указать, что снижению транспорта глюкозы в клетку предшествует короткая фаза, сопровождающаяся нарушением внутриклеточного распределения глюкозы, что позволяет пред­ положить об имеющихся нарушениях между высоким уровнем доступной для клеток глюкозы (гипергликемия) и дефективным инсулин-чувствительным ме­ ханизмом распределения глюкозы в клетке.

У больных сахарным диабетом типа 2 синтез гликогена в мышцах снижен на 50% по сравнению с практически здоровыми лицами. Синтез гликогена осущест­ вляется под контролем гликогенсинтазы, активность которой, в свою очередь, регулируется киназой Зр- гликогенсинтазы (ген локализуется на хромосоме 19q13.1 -13.2) и киназой Зр-гликогенсинтазы (ген локализуется на 3q13.3-q21.1).

Нарушение гена гликогенсинтазы и ее киназ сопровождается инсулиновой ре­ зистентностью. Синтез гликогена в мышцах представлен на схеме Установлено, что синтез гликогена в мышцах больных СДТ снижен на 50% по сравнению с контролем Ген гликогенсинтазы Ген киназы 3-а гликогенсинтазы на 19q13.1-13. Ген киназы 3-Р гликогенсинтазы на 3q13.3-q21. Схема 2. Синтез гликогена в мыщцах Помимо этого глюкозотоксичность способствует десенситизации р-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. В таких случаях десен ситизация глюкозотранспортной системы опосредуется продуктами обмена глюкозаминового шунта. Уже на ранних стадиях этого процесса наблюдается ухудшение транслокации глюкозных транспортеров, главным образом ГЛЮТ-4, в ответ на действие инсулина, а затем и на экспрессию генов глюкозных транс­ портеров, что, в первую очередь, сопровождается снижением количества мРНК ГЛЮТ-4. Считается, что в процессах десенситизации глюкозной транспортной системы, значительную роль играет незначительный путь утилизации глюкозы в клетке, так называемый гексозаминовый шунт. Глютамин и фермент фруктозо- фосфат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Изучая состояние транспортной системы, осуществляющей поступление глюкозы в клетку, S. Marshall и соавт. (1992) показали, что для десенситизации глюкозной транспортной системы в клетках жировой ткани, инкубированных при высоких концентрациях глюкозы и инсулина, необходим хотя бы в минимальных количествах обмен глюкозы/фосфатов гексоз, т.е наличия функционирования биосинтеза гексозаминов, для инициации которого необходима конверсия фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат при участии фермента глютамин:

фруктозо-6-фосфат аминотрансфераза или GFAT. При этом было показано, что инсулин осуществляет пермиссивную роль в глюкозо-вызванной десентизации и этот эффект не зависит от комплексирования инсулина с рецептором. Гексо­ заминовый шунт представлен на схеме 3.

СЖК повышают в митохондриях NADH/NAD+ и ацетилСоА/СоА, что ингибирует ПДГ (пируват дегидрогеназу) с последующим повышением цитрата, который угнетает ФФК (фосфофруктокиназу).

Повышение Г-6-Ф ингибирует активность гексокиназы II (ГК), что приводит к повышению внутриклеточной концентрации глюкозы и снижению ее поглощения мышцей Схема 3. Взаимоотношения между уровнем глюкозы, СЖК и инсулиновой резистентностью Поступившая с помощью глюкозных транспортеров (в основном ГЛЮТ-4) во внутрь клетки глюкоза с участием фермента гексокиназы превращается в глю козо-6-фосфат, который в свою очередь используется: а) для образования гли­ когена, б) в системе гликолиза (около 95-7%), в) в пентозофосфатном шунте и г) лишь 2-3% - в глюкозаминовом шунте. Таким образом, гексозаминовый шунт функционирует как регулятор десенситизации глкозотранспортной системы в жировых и мышечных клетках, участвуя в механизмах, проявляющихся наруше­ нием действия инсулина на поглошение глюкозы клеткой при состояниях инсу линовой резистентности. При гипергликемии, вследствии повышенной доступ­ ности глюкозы во внутрь клетки, увеличивается включение углеродов глюкозы в фруктозо-6-фосфат или уменьшается вхождение глюкозы в систему гликолиза и образования гликогена. Механизм, с помощью которого гипергликемия сни­ жает скорость поглощения глюкозы в клетку под влиянием инсулина, является гексозаминовым шунтом. Увеличение внутрклеточного количества продуктов гексозаминового шунта (гексозфосфатов) по принципу обратной связи регули­ рует механизмы поглощения глюкозы в клетку, снижая ее поступление, что и наблюдается при инсулинрезистентных состояниях.

Свободные жирные кислоты (СЖК) оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении со­ стояния инсулинорезистентности (схема 4).

Схема 4. Современная гипотеза механизма влияния СЖК на инсулинорезистентность Однако, как показано, исследованиями последних лет, НЭЖК являются не­ обходимыми для нормальной глюкозо-стимулированной секреции инсулина.

Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диа­ бетом снижает базальный уровень секреции инсулина (G. Boden, 1999). Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родственников 1 -ой степени родства больных сахарным диабетом типа 2, при длительном приеме аципимокса, со­ провождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсу­ лин-опосредованного поглощения глюкозы периферическими тканями, тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопровож­ далась гиперинсулинемией. Инсулинотропная активность жирных кислот повы­ шается со степенью их насыщенности (J.D. McGarry, 1999).

В эксперименте на модели «ожирелых» диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким уве­ личением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы. Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию В-кле­ ток поджелудочной железы названо липотоксичностью. Интересно, что диета с ограничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6 недель снижает гиперлипидемию, гипертриглицерилемию и на­ копление липидов в островках поджелудочной железы у этих животных, что со­ провождается улучшением функции (3-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции В-клеток опос­ редуется нарушением регуляции индуцируемой NO-синтазы и повышенным образованием N0, а применение различных веществ (лептин или троглитазон), приводящих к снижению содержание триглицеридов в островках поджелудоч­ ной железы, предохраняет повышение уровня N0 в В-клетках, в ответ на IL-ip и последующие явления цитотоксичности. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установлено, что при повыше­ ние аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в р-клетках и повышению в них синтеза керамидов (М.

Shimabukuro и соавт., 1998). В исследованиях in vivo на модели ожирелых диа­ бетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности р-клеток, что проявляется невозможностью коменсировать проявления инсулиновой резистентности (A.Pick и соавт.,1998).

Таким образом, перечисленное свидетельствует в пользу того, что нару­ шение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках под­ желудочной железы приводит к снижению их функциональной активности, наблюдаемой при сахарном диабете типа 2. Нарушение пульсирующей сек­ реции инсулина и влияния инсулина на распределение глюкозы в организ­ ме также являются факторами способствующими инсулинорезистентности.

Механизмы развития инсулиновой резистентности при нарушении жирового обмена (повышение НЭЖК или СЖК) у больных сахарным диабетом типа,были представлены на схеме 3.

Полученные в последние годы данные позволили внести некоторые кор­ рективы в гипотезу о механизмах, участвующих в развитии инсулиновой резистентности под влиянием повышенного уровня СЖК в крови, что было представлено на схеме 4.

Как отмечалось выше, биологическое действие инсулина, т.е. влияние на стимуляцию поглощения глюкозы периферическими тканями, опосредуется через инсулиновые рецепторы (схема 5).

Схема 6. Сигнальные пути инсулина Комплексирование инсулина с рецептором является триггером образова­ ния вторичных мессенджеров и активации ферментных систем, участвующих в реализации биологического действия инсулина, и, в частности, двух основных ферментов: гликогенсинтазы (контроль образования гликогена) и пируватде гидрогеназы (регуляция окисления глюкозы).

При сахарном диабете типа 2 отмечается, как снижение количества и аффин­ ности рецепторов к инсулину, так и нарушение инсулино-рецепторного взаимо­ действия, что сопровождается усилением клинических проявлений инсулиноре зистентности и восстанавлением этих нарушений почти до нормы при снижении массы тела. Помимо рецепторных имеется значительное число пострецептор ных механизмов, участвующих как в генезе инсулинорезистенности, так и в ме­ ханизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала инсу­ лина начинается с фосфорилирования р-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов посрецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Этот глюкозный транспортер находится в постоянной циркуляции между мембраной и внутриклеточным пространством.

Полупериод такого цикла составляет 2 часа при базальных условиях и 40 мин в присутствии инсулина. Как показали L.J.Foster и соавт. (2001) при базальном со стоянии полный цикл транслокации ГЛ ЮТ-4 к мембране клетки и обратно длится около 6 часов, тогда как в присутствии инсулина этот цикл ускоряется и для его полного осуществления требуется 3 часа. Основная локализация ГЛЮТ-4 на­ ходится внутриклеточно и только 10% от общего количества ГЛЮТ-4 находится на мембранах нестимулированных мышечных клеток. Стимуляция инсулином сопровождается 2-Зх кратным увеличением ГЛЮТ-4 на мембранах клеток. Не­ зависимо от присутствия или отсутствия инсулина ГЛЮТ-4 проходят через ре циклирующие или сортирирующие эндосомы. При чем гормон ускоряет время транзита через ГЛЮТ-4 через эти эндосомы, что вносит определенный вклад в общий механизм ускорения рециклирования ГЛЮТ-4 под влиянием стимуляции инсулином. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мышцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

Т.Utriainenetal.( 1998) показали, что инсулинорезистентность у больных сахар­ ным диабетом типа 2 проявляется не во всех тканях организма. Так, в скелетных мышцах всего организма и в мышцах бедра больных сахарным диабетом типа 2 имело место выраженая инсулинорезистентность, определяемая по поглоще­ нию глюкозы (71+6 мкмоль/кг/мин, при норме у здоровых лиц - 96+5 мкмоль/кг/ мин), а в мышцах сердца - инсулинорезистентность соответствовала нормаль­ ным показателям. На схемах 7 и 8 представлена тканевая экспрессия рецептора инсулина, его субъединиц и пострецепторные механизмы действия инсулина..

Схема 7. Компоненты рецептора инсулина и их значимость в действии инсулина Схема 8. Схема механизма пострецепторного действия инсулина Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулиново­ го рецептора. По мнению S.I.Taylor and D.E.Moller (1993) мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов: 1) мутации, приводящие к сни­ жению скорости биосинтеза рецептора;

2) мутации, ухудшающие внутрикле­ точный транспорт и посттрансляционный процессинг;

3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;

4) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы;

5) мутации ускоряющие деградацию инсулинового рецептора. К I классу мутаций относятся бессмысленные мута­ ции кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся зна­ чительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора. Выявлено более 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе отно­ сящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая сахарный диабет 2 типа, сопровождающихся инсулиновой резистен­ тностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами пост­ трансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождать­ ся: а) дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности, б) снижением аффиности рецептора или в) никак не отражаться на функциональной актив­ ности рецептора. Среди описанных мутаций III класса следует отметить две му­ тации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности) и мутация, приво­ дящая к повышению аффинности инсулинового рецептора. IV класс мутаций, представляют мутации: а) мутации бета-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулин-стимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, му­ тации при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата- инсулин рецепторной киназы и др.);

б) мутации внеклеточного домена также сопровождающие ингибированием тирозинкиназной активности;

в) киназо-де фицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулино-ре цепторного комплекса и нарушением обратной регуляции-»с!о\л/п - regulation»;

г) киназо-дефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности. И, наконец, мутации глютамина 460 (GLU460) относят к мутациям V класса, кото­ рые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора.

За последние годы получены дополнительные экспериментальные данные, позволяющие уточнить сложные механизмы инсулинорезистентности. Компо­ ненты рецептора инсулина или субстраты инсулинового рецептора (СИР) учас­ твуют в пострецепторных механизмах действия инсулина. Y Terauchi et al.(1997) получили мышей с экспериментальной моделью сахарного диабета типа 2, у ко­ торой отсутствует ген СИР-1,что сопровождается инсулинрезистентностью, и ген глюкокиназы, что проявляется снижением секреции инсулина. Такой двойной де­ фект приводит к развитию сахарного диабета, который характеризуется базаль ной гиперинсулинемией и снижением секреции инсулина в ответ на нагрузку глю­ козой. У животных с таким генотипом СИР-1-/- отмечается гиперплазия р-клеток и признаки дифференцировки неэндокринных клеток в (3-клетки. Эти изменения, по мнению, авторов отражают компенсаторную гиперинсулинемию, вызванную инсулиновой резистентностью, что в какой-то мере отражает имеющее место при сахарном диабете 2 типа у человека взаимоотношения между инсулиновой резистентностью и гиперинсулинемией. Интерпретируя эти результаты исследо­ ваний, A.B.Jenkins et L.H. Storlien, 1997) считают, что нарушение функции СИР-1 у животных приводит к блокаде трансдукции биологического сигнала инсулина, что в свою очередь является причиной гиперинсулинемии и гиперплазии р-клеток.

Несомненно, что в ближайщее время при исследованиях на этой эксперимен­ тальной модели животных будут получены дополнительные данные по патогенезу инсулинорезистентности и ее роли в развитии сахарного диабета типа 2. Как ус­ тановлено, субстраты рецептора инсулина (СИР или IRS) экспрессируются не во всех тканях, чем и объясняется избирательность действия инсулина (рис.8 и 9).

Как известно, сахароснижающее действие инсулина обусловлено активи­ рованием процесса синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах. Мышеч­ ная гликогенсинтаза является ключевым ферментом неокислительного обмена глюкозы. Нарушение активности фермента сопровождается снижением био­ логической активности инсулина и инсулиновой резистентностью. Множест­ венные дефекты в активности гликогенсинтазы приводят к снижению синтеза гликогена, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2. Причиной ин­ сулинорезистентности, помимо, мутации гена рецептора к инсулину являются выявляемые также мутации гена гексокиназы 2 типа, гена СИР-1, гена глико­ генсинтазы и гена регуляторной субъединицы 1 типа.

Активация синтеза гликогена в скелетной мышце в ответ на инсулин является результатом ингибирования активности киназы - 3 гликогенсинтазы и одновре­ менным активированием протеинфоасфатазы - 1, в результате чего изменяется соотношение между неактивным фосфорилированным состоянием гликогенсин­ тазы и активным дефосфорилированным состоянием. Киназа-3 гликогенсинтазы является важным регулятором синтеза гликогена в скелетной мышце, которая у человека, как и некоторых млекопитающих представлена двумя различными изо формами этого белка: киназа-За и киназа-р гликогенсинтазы. Установлено, что ген киназы-За гликогенсинтазы локализуется на хромосоме 19q13.1-q13.2, а ген ки назы-Зр гликогенсинтазы на хромосоме 3q 13.3-q21 и естественно мутация генов, контролирующих синтез киназы-3 будет сопровождаться инсулиновой резистен­ тностью, гиперинсулинемией и нарушением синтеза гликогена (см. рис.2).

Сигнальная система инсулина представлена на схеме 9.

Схема 9. Сигнальная система инсулина Субстраты инсулинового рецептора (СИР) вовлечены в пострецепторные сигнальные пути биологического действия (схема 10).

* или активация пренил трансфераз Схема 10. Пострецепторные механизмы действия инсулина Инсулинорезистентность и связанная с ней компенсаторная гиперинсули немия у больных сахарным диабетом типа 2 может быть обусловлена сниже­ нием активности киназы За или Зр гликогенсинтазы, а также непосредственно гликогенсинтазы или протеинфосфатазы 1 типа.

Скорость образования глюкозы печенью является основным фактором, под­ держивающим гомеостаз глюкозы в организме. Этот процесс поддерживается содержанием инсулина и глюкагона в крови, поступающей в печень. Глюкагон повышает распад гликогена и стимулирует процессы неоглюкогенеза, тогда как инсулин ингибирует как гликогенолиз, так и глкжонеогенез. Содержание инсу­ лина в синусоидах печени определяет скорость образования глюкозы. Помимо прямого влияния на скорость продукции глюкозы печенью, инсулин оказывает и опосредованное действие. На уровне а-клеток островка поджелудочной же­ лезы, инсулин, как известно, ингибирует секрецию глюкагона, а последний, в свою очередь, изменяет гликогенолиз в печени. В жировой ткани, инсулин уг­ нетает липолиз и соответственно концентрацию глицерина и НЭЖК в крови, поступающей в печень, что также приводит к снижению глюконеогенеза. Все рассмотренное необходимо учитывать, при рассмотрении роли печени в под­ держании гликемии при сахарном диабете типа 2.

До последнего времени практически всеми диабетологами считалось, что постабсорбционная гипергликемия у больных сахарным диабетом типа 2 явля­ ется следствием снижения утилизации глюкозы в печени и повышением ско­ рости эндогенного образования глюкозы, что рассматривалось как результат ускоренного глюконеогенеза, повышенного поступления в печень субстратов, необходимых для этого процесса. Это предположение базировалось на экспе­ риментальных, косвенных данных, которые не подвергались ревизии в течение десятков лет. Внедрение в клиническую практику новых методов исследова­ ния позволило непосредственно изучить скорость окисления жирных кислот в печени, которые являются донаторами субстратов, необходимых для процес­ са глюконеогенеза. F. Diraison et al. (1998) изучали скорость глюконеогенеза у больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц, используя неинвазивный метод с применением в постабсорбционном периоде инфузии [6.6-2Н2] глюкозы (в течение 150 мин) и [3-13С] лактата (в течение 6 час). Ак­ тивность и соотношение ферментов, участвующих в процессе глюконеогенеза, пируваткарбоксилазы и пируватдегидрогеназы у больных сахарным диабетом 2 типа и контрольных (здоровых) лиц практически не отличались в обеих груп­ пах (12,1+2,6 против 11,2+1,4). Окисление жирных кислот в печени больных са­ харным диабетом 2 типа также не было повышенным (1,8+0,4 против 1,6+0, мкмоль/кг/мин). Исследования показали, что у больных сахарным диабетом типа, несмотря на повышение скорости обмена лактата и умеренное повыше­ ние скорости обмена глюкозы, абсолютная скорость глюкогенеза, как и окисле­ ния жирных кислот при этом не увеличена.

У подавляющего количества больных сахарным диабетом типа 2 имеется ожирение различной степени выраженности, наличие которого является одним из факторов, участвующих в патогенезе заболевания. Показателями избыточ­ ной массы тела служат индекс массы тела (кг/м2), который в норме у мужчин равен 20-25, а у женщин - 19-24. Вторым критерием ожирения является индекс отношение окружности талия/бедра, которое в норме у мужчин составляет 0,8 1,0, а у женщин - 0,7-0,85. На долю жировой ткани в организме женщины при­ ходится 20-30% массы тела, а - мужчины - 10-20%.

Жировая ткань является основным «хранилищем» запасов энергии в орга­ низме. Из всей энергии, поступающей в организм с пищей, около 75% расхо­ дуется на поддержание основного обмена, 10-15% в процессе работы и другой физической активности и 10-15% - на поддержание постоянной температуры тела, т.е. термогенез. Помимо избыточного количества жировой ткани риском для развития диабета является ее распределение, т.е. тип ожирения. Преиму­ щественное отложение жировой ткани в большом сальнике и ретроперитоне альном пространстве характерно для «абдоминального» или «андроидного» типа ожирения, при котором фигура приобретает форму яблока. Преимущест­ венное отложение жировой ткани в нижней части туловища и бедер характерно для женского типа ожирения, при котором фигура приобретает форму груши.

Абдоминальный тип ожирения сочетается с сахарным диабетом типа 2 в соче­ тании с дислипидемией, сердечно-сосудистыми нарушениями, гипертензией.

При абдоминальном типе ожирения у женщин выявляется повышенное содер­ жание в сыворотке крови андрогенов и кортизола, при снижении глобулина, связывающего половые гормоны. Такой тип ожирения усиливается такими вредными привычками, как курение и потребление алкоголя. Абдоминальный тип ожирения чаще сочетается с сахарным диабетом типа 2. Во-первых, в абдо­ минальных жировых депо скорость липолиза значительно выше, чем в подкож­ но-жировой клетчатке и свободные жирные кислоты, высвобождаемые в пери­ од липолиза, о системе воротной вены непосредственно поступают в печень, приводя к повышению синтеза липопротеинов и их чрезмерному поступлению в эндотелиальные и мышечные клетки.

Жировая ткань не только является своеобразным «складом» или «хранили­ щем» триглицеридов, которые используются организмом как источник энергии, но и местом секреции большого количества пептидом, многие из которых явля­ ются гормонами, участвующими в поддержании энергетического гомеостаза, включая обмен углеводов, модулируя тканевую чувствительность к инсулину.

К основным гормонам жировой ткани непосредственно или опосредованно влияющим на обмен веществ относятся лептин, адипонектин, а-фактор некро­ за опухолей, резистин, белок, стимулирующий ацетилирование и др., что пред­ ставлено на схеме 11.

Схема 11. Влияние гормонов жировой ткани на чувствительность к инсулину Лептин - белок с мол.м. 16kDa, секретируется в основном в жировой тка не, хотя небольшое его количество образуется также в мышцах и плаценте. В системном кровообращении находится в «свободной» и «связанной» с белками плазмы форме, клиренс которого происходит в основном в почках. При голо­ дании его секреции уменьшается, а при переедании и ожирении - увеличива­ ется. Физиологическая функция лептина заключается, вероятнее всего, в пре­ дупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Снижение секреции лептина при голодании является своего рода сигналом для повышения поглощения энергии. При избыточном поступлении пищи в организм повышается с одной стороны термогенез, путем активиро­ вания образования энергии в буром жире, посредством индукции экспрессии генов, ответственных за синтез так называемых митохондриальных разобщаю­ щих белков 1, 2 и 3 типа, которые регулируют термогенез в организме.

Бурая жировая ткань в организме является тканью, которой принадлежит ос­ новная роль в термогенезе. Она не является «хранилищем» энергии, как белая жировая клетчатка,а представляет собой ткань, где происходит сгорание жира, т.е. превращение энергии в тепло, что обусловлено разобщением окисления АДФ в АТФ. Скоростью термогенеза поддерживается постоянство температуры тела, которое необходимо для поддержания метаболических процессов в орга­ низме на определенном (нормальном уровне), т.е. он участвует в поддержании баланса энергии в организме. В этом смысле бурый жир играет важную роль в контроле массы тела и ожирения. Ключевая роль в поддержании и регули­ ровании скорости термогенеза в буром жире принадлежит митохондриальным разобщающим белкам 1, 2 и 3 типа.

Экспрессия генов митохондриальных разобщительных белков регулируется различными механизмами, принимающими участие в контроле образования и расходования энергии в организме: симпатическая нервная система и ее ЬЗ-ад ренорецепторы, тироидные гормоны, транс-ретиноиевая кислота и др.)- Между экспрессией генов митохондриальных разобщительных белков и лептина име­ ются обратные взаимоотношения (например, транс-ретиноевая кислота поло­ жительно регулирует экспрессию митохондриального разобщительного белка типа и отрицательно - экспрессию лептина), что подтверждает их важную роль в поддержании энергетического гомеостаза. Таким образом, адаптационная роль лептина заключается в снижении приема пищи и увеличении образования тепла через активирование термогенеза в бурой жировой ткани, не исключает­ ся и в других местах. Механизмы активирования термогенеза включают в пер­ вую очередь индукцию экспрессии генов, ответственных за разобщение окис­ лительного фосфорилирования (митохондриальные разобщительные белки 1, 2 и 3 типа). Лептин также принимает участие в регуляции аппетита. При голода­ нии снижение лептина и инсулина стумулирует экспрессию гена NPX который совместно с кортиколиберином, гонадолиберином, тиролиберином, не исклю­ чено и соматолиберином, осуществляет адаптацию организме в этих условиях.

Тем не менее, в вопросах регуляции аппетипа и связанного с ним приема пищи остается много невыясненных моментов. Недавно показано, что нарушение ре­ цептора гена меланокортина -4 (МС-4) у мышей вызывает диабет взрослого типа, гиперинсулинемию и гипергликемию, т.е. развитие фенотипического син­ дрома, характерного для сахарного диабета типа 2 у человека.

При снижении уровня лептина в крови ниже порогового уровня сопровож­ дается повышением аппетита, а изменение секреции гипофизарных гормонов характеризуется теми же параметрами, как это имеет место при голодании.

Гиполептинемия увеличивает чувство голода и угнетает функцию репродуктив­ ной системы. Гиперлептинемия, наблюдаемая при ожирении, не сопровожает ся значительными изменениями состояния здоровья и является своеобразным сигналом снижения маасы жира и наличием глодания.

Переход лептина в ЦНС опосредуется рецепторами гемато-энцефалическо го барьера. В течение дня концентрация лептина в плазме крови флюктуирует в соответствии с приемом пищи, ее количеством и наличием количества жира в организме. В течение ночи в постабсорбционный период концентрация леп­ тина в плазме повышается пропорционально количеству жировой ткани в ор­ ганизме. В аркуатном ядре гипоталамуса идентифицировано два типа клеток, один из которых ответственен за образование нейропептида Y (NFY) и agouti подобного белка, которые являются пептидами, стимулирующими прием пищи.

Лептин снижает экспрессию генов указанных белков. Комплексирование с ре­ цептора лептина, локализованными на клетках второго типа аркуатного ядра гипоталамуса, вызывает повышение экспрессии кокаин- и амфетамин-подоб­ ных транскрипт и а-меланоцитостимулирующего гормона, которые в свою оче­ редь являются белками, ингибирующими прием пищи.

У человека врожденная недостаточность лептина сопровождается ожирени­ ем, гиперфагией и гипогонадотропным гипогонадизмом. Применение экзоген­ ного лептина сопровождается значительным снижением аппетита, избыточной массы тела и инициирует развитие пубертата, а возможность предупреждения снижения концентрации лептина в плазме крови и снижения массы тела в таком случае, способствует сохранению функции щитовидной железы и скорости ис­ пользования энергии в организме (F. Salomon и соавт.,1989;

S. В. Heymsfield и соавт., 1999;

М. Rosenbaum исоавт., 2002). Терапия рекомбинантным лептином больных ожирением без недостаточности секреции лептина приводит лишь к умеренному снижению массы тела. Заместительная терапия лептином предох­ раняет изменение соотношения ЛГ/тестостерон в плазме крови натощак. Од­ нако при этом лептин не предупреждает изменений в уровне циркулирующих ТЗ и гТЗ, пульсирующей секреции СТГ и кортизола (J. L. Chan и соавт., 2003).

Предположение о том, что недостаточность секреции лептина у человека со­ провождается ожирением, не находит клинического подтверждения. Уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением ожирения и массы тела, тогда как доказанная недостаточность секреции лептина встречается крайне редко. Эти данные позволяют считать, что при ожирении вероятнее всего име­ ет место резистентность к лептину на уровне транспорта в ЦНС или на постре цепторном уровне. Видимо и это, кажущееся правильным предположение, тре­ бует проведения дополнительных исследований, так как показано, что уровень лептина в плазме крови достаточно четко коррелирует с количеством жировой ткани в организме (М. D. Jensen и соавт., 1999). У больных с липоатрофиями, у которых содержание лептина в сыворотке крови снижено, терапия лептином сопровождается снижением количества принимаемой пищи и улучшением по­ казателей метаболизма (Е. A. Oral и соавт., 2003).

Жировая ткань является местом образования еще одного гормона - ади понектина, который представляет собой полипетид с мол. м. 30kDa, содержа­ щий 244 аминокислотных остатков, структурно имеющий сходство с молеку­ лой коллагена и а-ФНО и циркулирующий в периферическом кровообращении в 8 различных изоформах. Его концентрация в крови, подобно лептину, имеет обратные корреляции с массой жировой ткани и степенью выраженности ин сулиновой резистентности. Снижение уровня адипонетина в сыворотке крови наблюдается при сахарном диабете типа 2 и ИБС. Эти наблюдения послужили основанием к предположению, что адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает кардиопротективнымиэффектами (J. J. Diez и Р.

Iglesias, 2003). Адипонектин оказывает биологический эффект посредством комплексирования с рецепторами двух типов (Т. Yamauchi и соавт., 2003), акти­ вирование которых сопровождается снижением массы тела без уменьшения приема пищи, увеличением окисления жирных кислот в скелетных мышцах и печени, а также снижением их уровня в сыворотке крови. Наряду с указанным наблюдается уменьшение содержания глюкозы в крови без увеличения секре­ ции инсулина, а также снижения содержания триглицеридов в мышцах и пече­ ни, что является свидетельстом повышения чувствительности тканей к инсу­ лину и снижением инсулиновой резистентности. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальны ми клетками сосудов и скорости образования количества цитокинов макро­ фагами позволяет считать, что адипонектин относится к антиатеротогенным эндогенным соединениям.

Сенситайзеры инсулина (актос и авандиа), применяемые в настоящее вре­ мя для лечения сахарного диабета типа 2, повышают содержание адипонектина в сыворотке крови больных, что имеет благоприятное влияние на течение диа­ бетических ангиопатий. Установлено, что повышение инсулиновой резистен тости, наблюдаемое при применении глюкокортикоидов, р-адренергических агонистов и а-ФНО, является следствием ингибирующего их влияния на обра­ зование адипонектина.

Гормоном жировой ткани, участвующим в патогенезе инсулиновой резис­ тентности является резистин, который является пептидом, состоящим из аминокислотных остатков. Тиазолидиндионы снижают экспрессию гена резис­ тина, чем и объясняется эффект препаратов указанной группы на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности (С. М. Steppan и соавт., 2001). Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипо цитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта показало, что резистин индуцирует печеночную, но не периферическую резистентность к ин­ сулину у крыс и, таким образом, ответственен за повышение скорости образо­ вания глюкозы печенью (М. W. Rajala и соавт., 2003).

Два цитокина (а-ФНО и Ил-6), образующиеся в жировой ткани также могут влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину. Исследования, посвященные изучению роли провоспалительных цитокинов (а-ФНО и Ил-6, a также С-реактивного белка) позволили высказать предположение об опреде­ ленной роли воспаления в патогенезе инсулиновой резистентности. Считается, что хроническое субклиническое воспаление является частью синдрома инсу­ линовой резистентности, а указанные цитокины - предикторами сосудистых осложнений диабета (A. Festa и соавт., 2000). а-ФНО имеет мол. м. 17kDa и по­ вышение его содержания в сыворотке крови сочетается с наличием ожирения, инсулиновой резистентностью, увеличением концентрации С-реактивного бел­ ка и Ил-6, а также ускорением апоптоза (S. W. Coppack, 2001). Что касается ин терлейкина -6 (Ил-6), то уровень экспрессии гена Ил-6 в жировой ткани имеет прямую корреляцию как со степенью активирования поглощения глюкозы, так и со степенью выраженности инсулиновой резистентности, что подтверждается исследованиями in vivo и in vitro (J. P. Bastard и соавт., 2002). Внутривенное вве­ дение Ил-6 у человека сопровождается повышением уровня СЖК и глицерола в сыворотке крови, что является следствием его влияния на липолиз жировой тка­ ни (van Hall и соавт.,2003). Интересным является то, что в жировой ткани помимо образования интерлейкин-6, который является провоспалительным цитокином, секретируется и другой цитокин-рецепторный антагонист интерлейкин-1, обла­ дающий антивоспалительным эффектом (С. Е. Juge-Aubry и соавт., 2003).

Следует отметить, что жировая ткань является местом секреции и других био­ логически активных веществ, к которым относятся белок стимулирующий ацети лирование (БСА) и ингибитор 1 типа активатора плазминогена (РАМ). Биологи­ ческая значимость PAI-1 в патогенезе сосудистых осложнений при диабете была рассмотрена выше. Что касается БСА, то он представляет собою комплекс, состо­ ящий из компонентов альтернативного пути образования факторов комлемента.

Считается, что белок, стимулирующий ацетилирование образуется в результате взаимодействия нескольких факторов комплемента, таких как фактор СЗ, фактор В и фактор D (адипсин или БСА). Роль и биологическое значение БСА интенсив­ но изучаются. Показано, что липопротеины и, в частности, уровень хиломикронов вызывают увеличение высвобождения БСА. У человека, содержание БСА в сыво­ ротке крови имеет обратную корреляционную зависимость с распределение глю­ козы в организме в условиях эугликемической клэмп методики (P. J. Havel, 2002), что может указывать на его участие в чувствительности тканей к инсулину.

В последнее время идентифицирован еще один гормон жировой - висфа тин, ген которого экспрессируется в висцеральном жире и способствует его дальнейшему накоплению. Не исключается, что висфатин оказывает свое био­ логическое действие, не только через специфические рецепторы, но и через инсулиновые рецепторы. МРНК висфатина определяется в моноядерных клет­ ках крови у больных сахарным диабетом типа 2 и ее количество в несколько раз выше у больных сахарным диабетом типа 2 по сравнению с больными диабетом с дефицитом веса или практически здоровыми лицами. Уровень висфатина в циркулирующих клетках крови имеет прямую корреляцию с ИМТ, окружностью талии и индексом инсулиновой резистентности. Считается, что висфатин учас­ твует в патогенезе сосудистых осложнений диабета и атерогенез.

Учитывая роль инсулиновой резистентности в патогенезе сахарного диабе­ та типа 2 становится понятным, что применяемые для лечения сахарного диа­ бета типа 2 препараты должны обладать не только влиянием на повышение сек­ реции инсулина р-клетками островков поджелудочной железы (секретогенное действие), но способствовать снижению степени выраженности инсулиновой резистентности. В течение последних лет нами проводились исследования, направленные на изучение механизма сахароснижающего действия различных групп препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета. Изучались различные секретогены, в том числе и глимепирид или амарил.

Глимепирид (амарил;

фирма «Санофи-Авентис») является сульфонилмо чевинным препаратом 3-й генерации. Амарил применяется в нашей стране с 1998г. Сахароснижающее действие амарила несколько выше, чем глибенкла мида. Это различие в сахароснижающем действии препарата, как показали ис­ следования, связано с несколькими особенностями фармакокинетики и фар макодинамики препарата. После приема во внутрь амарил быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает 100% биодоступностью;

максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 2,5 часа.

В крови препарат почти полностью (свободная фракция составляет около 1%) связывается альбуминами. Период полураспада в сыворотке крови составля­ ет 5 - 8 ч, который практически одинаков как у больных в возрасте до 65 лет, так и у больных более пожилого возраста. Амарил метаболизируется в печени, трансформируясь в 2 метаболита (призводное циклогексилгидроксиметила и производное карбоксила), один из которых (производное циклогексилгидрок­ симетила) обладает биологической активностью. В процессе дальнейшего об­ мена это соединение конвертируется в неактивное - производное карбоксила.

Около 40-45% препарата в виде метаболитов выводится из организма почками, остальная часть - через желудочно-кишечный тракт.

Сахароснижающий эффект амарила является следствием его центрально­ го и периферического действия. Как и другие препараты сульфонилмочевины амарил комплексируется с рецептором сульфомочевины, локализованным на плазматической мембране р-клетки, что приводит к повышению АТФ и к закры­ тию АТФ-зависимых калиевых каналов. Изменение уровня цитозольного калия приводит к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальци­ евых каналов и способствует поступлению кальция во внутрь клетки, что сти­ мулирует процессы секреции инсулина (эмиоцитоз). Повышение содержания цитозольного кальция, помимо стимуляции секреции инсулина, активирует кальцийзависимые калиевые каналы, вызывая их открытие с последующим вы­ ходом калия из клетки, обуславливает реполяризацию мембраныи закрытие кальциевых каналов, т. е. приводят р-клетку в исходное положение для повторе­ ния подобного цикла секреции инсулина. Исследования показали, что в меха­ низме стимуляции секреции инсулина амарилом имеются некоторые отличия от влияния на эти процесса глибенкламида. Амарил комплексируется с субъ­ единицей рецептора сульфонидмочевины с мол.м. 65kDa, тогда как глибенк ламид - с субъединицей рецептора с мол.м. 140kDa. (W. Kramer и соав.,1994).

Кроме того, амарил связывается с рецептором к сульфонилмочевины в 2,5- раза быстрее и диссоциирует из связи с белком в 8-9 раз быстрее, чем глибенк ламид (G. Miiller и соавт., 1994). Таким образом, сродство у амарила к рецептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида.

Амарил, помимо центрального влияния, имеет выраженное периферичес­ кое действие, и это отличает его от других препаратов сульфонилмочевины.

Изучение соотношения уровня инсулина и глюкозы в крови при использовании различных ПСМ (глибенкламид, глипизид, гликлазид и амарил) показало, что это соотношение (увеличение инсулина в плазме/снижение глюкозы в крови) составило для амарила 0,03;

для гликлазида - 0,07;

для глипизида - 0,11 и для глибенкламида - 0,16 (G. Miiller и соат., 1995). Наименьшее стимулирующее влияние амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Кроме того, более выраженное его сахароснижающее действие свидетельствует о том, что амарил обладает наибольшим, чем другие ПСМ, пе­ риферическим влиянием. Периферическое действие инсулина обусловлено ак­ тивированием транслокации ГЛЮТ-4 и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно Амарил, как установили авторы, увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ-4 в 3-3, раза, а инсулин - в 7-8 раз. Кроме того, амарил вызывает дефосфорилирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза) и гликогенеза (гликоген синтаза). Амарил, как и глибенкламид повышает коэффициент активности гли когенсинтазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активизации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы и гликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С с последую­ щим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У амарила этот эффект выра­ жен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо-2,6-бисфосфата. Таким образом, амарил и глибенкламид оказывают периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирова­ ния ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Ама рил обладает более низкой, чем другие ПСМ, глюкагонотропной активностью.

В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении гли­ бенкламид в дозе 0,15 мг/кг, глипизид в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение артериального давления, тогда как введение амарила в дозе 0, мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D. W. Landry et al., 1992). При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижаюющей активности доз амарила (20 мкг/кг/мин), глибенклами да (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 10 минут в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение коронарного кровотока с повышением сопротивления в них, ослабление механической ра­ боты сердца и усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии амарила были значительно менее вы­ раженными по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изо­ лированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозовисимое повышение порога чувствительности к электричеству, время проводимости и эффективный рефрактерный период и снижал способность сердца к автоматизму. Амарил в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные по­ казатели деятельности сердца (G. Ballangi-Pordinyetal.,1992). Приведенное по­ казывает, что амарил оказывает значительно меньшее воздействие на сердеч­ но-сосудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты - глибенкламид, гликлазид или глипизид.

Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте амарила. Амарил в концентрации 40 мкМ избирательно ингибирует циклоокси геназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, кото­ рый способствует агрегации тромбоцитов, тогда как глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так 12-липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Гликлазид же не оказывает никакого воз­ действия ни на циклооксигеназу, ни на 12-липооксигеназу (Y Ozaki etal.,1992).

Применение амарила у больных диабетом 2 типа за 30 минут до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фарма кокинетике и сахаропонижающем действии амарила (R. Trosskamp et al.,1994).

Поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.

Совместное неконтролируемое или контролируемое применение амарила с аспирином, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальци­ евых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительных препаратов или тироидных гормонов практически нестероидными противовоспалительных препаратов или тироидных гормонов практически не изменяет фармакокине тики и действия амарила и хорошо переносится больными.

Гипогликемического действия амарила усиливается салицилатами, сульфа­ ниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы, р-адренергическими препаратами. Такие препараты как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики, эстрогены, фенитоин, тиазиды, наоборот, снижают саха роснижающее действие амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене-может возникнуть гипогликемия.

Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо слл тветственно корректировать дозу амарила.

Препарат назначается один раз в день в дозе 1-2-3 или 4 мг1 раз в день. В слу­ чае отсутствия компенсации углеводного обмена на минимальной дозе (1 -2 мг в день) повышение дозы препарата следует проводить с интервалом 7-10 дней.

Максимально рекомендованная доза - 8 мг. Показано, что эффективность дейс­ твия амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше воз­ можности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т.д.). В случае развития гипогликемии на дозе 1 мг в сутки, препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты и регулярной физической нагрузкой.

Как отмечено выше амарил обладает как центральным действием (секрето генный эффект), так и периферическим действием (синтез гликогена и липидов на периферии).

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению действия амарила на перекисное окисление липидов (ПОЛ), активность ферментов антиоксидантной защиты и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 2 и в этой связи нами было проведено соответствующее исследование.

Обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщин) в возрасте 39- 67 лет (в среднем - 55,53+10,54 лет), страдающих сахарным диабетом типа 2 с дли­ тельностью болезни от 2 мес до 8 лет и у 2 больных - впервые выявленный (в среднем длительность сахарного диабета составила 2,82 года), у всех больных имелась избыточная масса тела (88,23+9,56 кг);

ИМТ составлял 29,28+2,74. У 25 больных отмечено повышение артериального давления-гипертензия 1 -3 ст.;

у 16 больных - ИБС;

у 10 больных-атеросклероз аорты и у 11 больных -атерос­ клероз сосудов головного мозга;

у 9 больных - жировой гепатоз. После обсле­ дования 16 больным была назначена терапия амарилом в суточной дозе 1 мг;

7 больным - в суточной дозе 2 мг и 6 больным в суточной дозе-3 мг и 1 больно му-в суточной дозе 0,5 мг. Указанную дозу препарата больные получали в один прием -утром сразу перед завтраком.

Вторая группа обследованных (контрольная или группа сравнения) была представлена 30 больными сахарным диабетом типа 2, находящимися в тече­ ние 3-х месяцев на диетотерапии.

Эффективность клинического применения препарата амарил оценивалась по динамике компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определе­ ние содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии и через 3 месяца непрерывного лечения), уровня гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоты случаев кетоацидоза и гипогликемических состо­ яний, а также содержания иммуннореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных.

Для дальнейшего определения математического коэффициента индекса ин сулинорезистентности у всех больных был определен уровень иммунореактив ного инсулина. С целью оценки функциональой активности р-клеток на фоне те­ рапии амарилом проводилось определение содержания С-пептида в сыворотке крови. Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индек­ су или коэффициенту инсулинорезистентности, определяемого по формуле гликемия натощак х ИРИ Функциональная активность р-клеток (ФАБ) определялась методом НОМА, предложенной D. S. Matthews и соавт, (1985), где ФАБ ИРИ(мкЕД/мл)х Глюкоза (ммоль/л) -3, Кроме того, изучалось влияние амарила на липидный обмен, для чего про­ водилось определение общего холестерина, триглицеридов, холестерина ли попротеидов низкой и высокой плотности, как до, так и через 3 месяца приме­ нения терапии амарилом. Изучалось также содержание креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (ACT и АПТ), калия, натрия в сыворотке крови в пери­ од лечения амарилом.

У обследованных больных проводилось определение следующих показате­ лей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень феррокси дазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токо ферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание глюкозы в крови, содержание триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, ТБК реактивные продукты (содержание малонового диальдегида) и диеновых конъ югатов, а также иммуннореактивного инсулина и С-пептида в сыворотке крови как до, так и через 3 и более месяцев лечения амарилом или диетотерапией.

Интересным является выявленный нами факт, что если исходное содержание а-токоферола в сыворотке крови у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 находится в пределах нормальных значений, то после проведенного ле­ чения амарилом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы.

Показатели состояния углеводного обмена у больных, получающих терапию «Амарилом» или диетой представлены в табл 2.

Таблица 2. Показатели углеводного обмена на фоне терапии амарилом и диетотерапии после лече­ Изменения Исходное Р ния (%) Гликемия натощак 9,39+1,74 7,63+1,16 0,001 -18,8% ммоль/л (амарил) Гликемия натощак 7,4+1,11 6,69+1,11 0,01 -9,6% (диета) Гликогемоглобин 8,35+1,06 7,57+1,1185 0,001 -9,4% А1с,% (амарил) Гликогемоглобин А1 с 6,88+0,51 6,69+0,77 0,34 -2,6% (диета) Лечение Амарилом больных сахарным диабетом типа 2 способствовало до­ стоверному снижению как гликемии натощак, так и содержанию гликозилиро ванного гемоглобина в крови, тогда как под влиянием диетотерапии отмечалось достоверное снижение только гликемии.

Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабе­ том типа 2 на фоне терапии амарилом или диетой сопровождалось улучшени­ ем показателей функции р-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в табл 3.

Таблица 3. Показатели функционального состояния р-клеток на фоне диеты и терапии амарилом Через 3 меся­ Изменение Показатель Исходно Р ца терапии в% ИРИ мкЕД/мл (амарил) 19,14+8,76 14,58+7,95 0,016 -23,9% ИРИ мкЕД/мл (диета) 17,3+9,46 14,34+6,3 0,01 -17,2% С-пептид нг/мл (амарил) 3,07+1,14 3,38+0,91 0,1 + 10,09% С-пептид нг/мл (диета) 2,61 +1,48 2,72+0,94 0,92 +4,2% ФАБ (амарил) 64,99 70,6 0,12 + 8,6% ИИР (амарил) 7,18 4,37 0,007 -38, ФАБ (диета) 88,71 89,9 0,97 + 1,3% ИИР (диета) 5,12 3,83 0,0165 -25,2% Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых боль­ ных находящихся на терапии амарилом сопровождалось достоверным сниже­ нием содержания ИРИ в сыворотке крови с 19,14+8,7 до 14,58+7,95 мкЕД/мл (Р=0,01) при одновременном недостоверном повышении уровня С-пептида в сыворотке крови (с 3,07+1,14 до 3,38+0,91 нг/мл;

р=0,1). Полученные данные свидетельствует о том, что под влиянием амарила отмечается некоторое его стимулирующее влияние на функцию р-клеток островков поджелудочной же­ лезы, что проявляется повышением уровня С-пептида в сыворотке крови, при одновременном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови, что, по нашему мнению, является отражением нарушения конверсии проинсулина в С-пептид, как своеобразная компенсаторная реакция островкового аппарата поджелу­ дочной железы на снижение потребности в инсулине на периферии.

У больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61 + 1,48 до 2,72+0,94 нг/мл;

Р=0,92) при статистически достоверном сниже­ нии содержания ИРИ в сыворотке крови (от 17,3+9,46 до 14,34+6,30 мкЕД/мл;

Р=0,01), что является свидетельством повышения чувствительности перифе­ рических тканей к инсулину.

Определение индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии амарилом отмечалось статистичес­ ки достоверное снижение ИИР, значение которого до терапии амарилом со­ ставило 7,18, а через 3 месяца терапии - 4,37 (Р=0,007). Это, по нашему мне­ нию, отражает степень поддержания гомеостаза глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени.

Следует отметить, что у больных, находящихся на диетотерапии также отмеча­ ется статистически значимое снижение инсулинорезистентности.

Функциональная активность fi-клеток как на терапии амарилом, так и на ди­ етотерапии практически не изменяется, при очень незначительном ее увеличе­ нии в группе амарила.

Полученные нами данные о влиянии Амарила на функциональную активность В-клеток и инсулинорезистентность соответствуют недавно опубликованным исследованиям (Т. Tsunekawa и соавт.,2003), в которых показано, что у больных на терапии амарилом наблюдается статистически значимое снижение инсули­ норезистентности через 8 и 12 недель от начала лечения, тогда как функцио­ нальная активность В-клеток увеличивается, но эти изменения функции остров кового аппарата поджелудочной железы было статистически не достоверны.

Под влиянием терапии амарилом у обследованных нами больных наблюда­ лось снижение ИИР. Снижение степени выраженности инсулинорезистентнос­ ти свидетельствует об улучшении утилизации глюкозы на периферии, что со­ провождается, как известно, повышением скорости образования гликогена. В недавно опубликованной работе A. Haupt и соавт. (2002) показано, что глимепи рид (амарил) в культуре миоцитов, взятых от здоровых лиц и родственников из семьи больных сахарным диабетом типа 2, стимулировал инсулин-стимулиро ванный синтез гликогена, скорость которого коррелировала с дозой препарата, тогда как глибенкламид в тех же самых условиях не влиял на синтез гликогена.

Содержание уровня железа в сыворотке крови больных, находящихся на те­ рапии амарилом составило 87,43+29,07 мкг/100 мл (норма - 37-148 мкг/мл);

об­ щей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) - 391,06+48,1 (нор­ ма - 274-385 мкг/мл) и процент насыщения железом (% НЖ) - 22,9+7,1, а через три месяца непрерывной терапии - 101,54+18,25 мкг/100 мл;

379,02+41, мкг/мл и 24,0 +3,92, соответственно.

Из представленных данных видно, что содержание железа в сыворотке крове у больных СД типа 2 находится в пределах показателей, наблюдаемых у прак­ тически здоровых лиц, и отмечается умеренное его увеличение под влиянием приема Амарила. Общая железосвязывающая способность сыворотке крови и процент насыщения железом находятся на верхних показателях и практически не изменяются под влиянием лечения.

Содержание ферроксидазной активности церуллоплазмина (ФАЦ) в сыво­ ротке крови обследованных больных до назначения терапии амарилом соста­ вило 2,77+0,37 мкмоль/мин/мл (норма 2,5-3,5) и а-токоферола - 14,57 +2, мг/л (норма 14,4 +4,8 мг/л) и через 3 месяца непрерывной терапии 2,94+0, мкмоль/мин/мл и 16,63 +1,9 мг/мл, соответственно.

Уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови у обследованных больных как до применения амарила, так и в различные периоды на фоне его применения находился в пределах нормы, хотя отмечается умеренная тенденция к увеличению его содержания под влиянием проводимого лечения.

Исходное содержание а-токоферола в сыворотке крови у обследованных боль­ ных СД типа 2 находится в пределах нормальных значений, то после проведенного лечения амарилом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы У больных, получавших терапию амарилом, в процессе лечения изучалось также и состояние липидного обмена (табл 4) Таблица 4. Показатели липидного обмена на фоне терапии Амарилом Исходное Через 3 месяца Измене­ Р (%) значение после лечения ния в % Общий холестерин (ммоль/л 5,83+0,89 5,67+0,81 0,186 -2,7% Триглицериды (ммоль/л) 2,26+1,01 1,91+0,67 0,016 -15,5% Холестерин липопротеидов 3,55+0,6 3,46+0,55 0,43 -2,6% низкой плотности (ммоль/к) Холестерин липопротеидов 1,33+0,23 1,36+0,21 0,5 +2,2% высокой плотности (ммоль/л) Как видно из данных, представленных в таблице 4 содержание общего хо­ лестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови под влиянием терапии «Амарилом» снизилось, но достоверное изме­ нение отмечено только в отношении триглицеридов, которые, как, считается в настоящее время, обладают более выраженным атерогенным влиянием, по сравнению с холестерином. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился, хотя это повышение было статистически недостовер­ ным. Однако, следует иметь в виду, что исходное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности у обследованной группы больных было в пределах нормы. Наши данные в отношении влияния амарила на липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 находятся в соответствии с ис­ следованиями Т. Tsunekawa и соавт.,2003), которые при изучении влияния амарила у 29 больных сахарным диабетом типа 2 тажке отметили умеренное статистически недостоверное снижение липидов в сыоротке крови. Следует отметить, что указанные авторы, наряду с изменением липидного обмена и инсулинорезистентности под влиянием амарила наблюдали снижение инги­ битора 1 типа активатора плазминогена и а-фактора некроза опухолей, кото­ рые являются значимыми факторами риска развития ангиопатий у больных сахарным диабетом (A. Festa и соавт.,2000).

Показатели перекисного окисления липидов у больных, находящихся на те­ рапии амарилом, представлено в табл 5.

Таблица 5. Показатели ПОЛ на фоне терапии амарилом До лечения После окончания Показатели Р амарилом лечения Малоновый диальдегид 0,72+0,18 0,61+0,14 0, (мкМ, нмоль/мл сыворотки) Диеновые конъюгаты 66,50+17,13 66,43+17,05 0, (нмоль/мл) Как видно из данных таблицы 5, на терапии амарилом отмечается четкая тенденция к снижению перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует достоверное снижение концентрации малонового диальдегида, тогда как со­ держание диеновых конъюгатов практически не изменяется.

Активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе лечения амарилом представ­ лены в табл 6.

Таблица 6. Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты на фоне тераепии амарилом Через Показатели Исходно Р и более месяцев Глютатионпероксидаза (ед/г НЬ) 3,71+0,78 4,65+0,54 <0, Супероксиддисмутаза (ед/г НЬ). 6,32+0,62 6,72+0,6 0, Каталаза (мкмоль/мин/мг НЬ) 515,40+73,84 570,87+74,79 0, Из данных, представленных в таблице 6 видно, что в процессе лечения актив­ ность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы достоверно увели­ чивается, что естественно, положительно сказывается на общем антиоксидантном потенциале организма. Учитывая, что на терапии Амарилом отмечается достовер­ ное снижение содержания малонового диальдегида, то с учетом повышения актив­ ности ферментов антиоксидантной системы, можно считать, что у больных сахар­ ным диабетом типа 2 под влиянием терапии амарилом наблюдается значительное снижение выраженности окислительного стресса, который, как известно, играет значительную роль в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений.

У больных, находящихся на диете отмечалось умеренное снижение уровня малонового диальдегида с 0,64+0,19 до 0,55+0,14 мкМ/мл (Р=0,118);

диеновых конъюгатов с 70,5+18,5 до 60,0+16,0 нмоль/мл (Р=0,063);

супероксиддисмутазы с 8,83+4,7 до 6,63+0,68 ед. акт./г НЬ (0,364);

активности каталазы с 514,2+74, до 518,0+75,87 мкмоль Н202/мг НЬ (р=0,877)и а-токоферола с 15,67+2,6 до 14,3+3,29 мкг/мл (Р=0,041). У больных, находящихся на диетотерапии несмот­ ря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъ­ югатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты, включая эндогенный уровень а-токоферола, свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса в организме.

Эти данные наглядно показывают, что на терапии амарилом наблюдается более выраженное снижение показателей перекисного окисления липидов при повышении активности ферментов антиоксидантной защиты. Более того, на диетотерапии содержание эндогенного а-токоферола снижается, тогда как на терапии амарилом происходит повышение его концентрации в сыворотке кро­ ви, что является еще одним свидетельством о наличии у «Амарила» свойств, влияющих на повышение активности антиоксидантной системы организма.

На терапии амарилом улучшалось общее самочувствие больных. Достовер­ но снижалось содержание глюкозы и почти на 1 % - уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Наблюдаемое улучшение гликемического контроля у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 наблюдается под влиянием терапии амарилом происходит на фоне статистически достоверного (Р=0,001) увеличения содер­ жания иммуннореактивного инсулина при одновременном повышении уровня С пептида в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют о повышении функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы, что яв­ ляется не только результатом стимуляции их функции амарилом, но, вероятно, и следствием снижения перекисного окисления липидов и повышения активности ферментов антиоксидантной защиты в мембранах клеток, включая р-клеточный аппарат островков поджелудочной железы. Это следует рассматривать как поло­ жительное влияние амарила на функцию поджелудочной железы в долговремен­ ном плане, что способствует сохранению ее функции в последующем.

Наряду с перечисленным, у больных сахарным диабетом типа 2, получавших лечение амарилом отмечалось снижение массы тела с 80,23+9,92 до 79,4+9,56 кг.

Одновременно у леченных больных отмечается уменьшение индекса массы тела с 29,280+2,74 до 29,01+2,63 кг\м 2 при одновременном умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер с 0,88+0,06 до 0,87+0,05 (Р=0,01).

Кроме того, терапия амарилом способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, что является важным аргументом для выбора ле­ карственных средств при лечении сахарного диабета типа 2, которые обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но также и влиянием на ликвидацию дислипидемии, являющейся одним из компонентов патогенеза со­ судистых осложнений диабета.

Проведенное исследование показывает, что амарил обладает еще одним, не менее важным влиянием на перекисное окисление липидов и состояние актив­ ности ферментов антиоксидантной защиты. При лечении амарилом отмечается достоверное снижение малонового диальдегида, являющегося объективным по­ казателем перекисного окисления липидов. Повышение эндогенного уровня а токоферола, активности каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисму тазы является важным дополнением, направленным на снижение выраженности окислительного стресса, постоянно имеющегося при сахарном диабете. Однако, уменьшение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови наблюда­ ется на фоне менее выраженного изменения содержания диеновых конъюгатов.

Другую важную в клиническом плане группу пероральных сахароснижающих препаратов представляют бигуаниды которые представлены фенэтилбигуа нидом (фенформин), N,N-диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуани дом (буформин, глибутид, адебит, силубин). В настоящее время из группы би гуанидов во всех странах мира, также как и в нашей стране для лечения больных сахарным диабетом применяется только метформин, который не метаболизи руется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.

Детальные исследования по фармакокинетики метформина были прове­ дены P.J. Pentikainen и соавт. (1979). Используя 14С-метформин у 5 здоровых добровольцев, эти авторы показали, что после внутривенного введения мет­ формин не связывается с белками плазмы и полностью экскретируется с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет 454+47 мл/мин. Полупе­ риод выведения препарата из плазмы крови составляет 1,7+0,1 ч. Период по­ лувыведения метформина с мочой составляет 8,9+0,7 ч. Через 48 часов после внутривенного введения наличие метформина в моче не обнаруживалось. Био­ доступность метформина при приеме через рот составляет 50-60%. Скорость его абсорбции из кишечника оказалась медленнее (2,63+0,18ч), чем скорость его элиминации (8,41+0,58 ч). Количество экскретируемого метформина с мо­ чой составляло 51,6+5,2 % от принятой дозы. Полупериод жизни метформина в слюне после внутривенного введения составляет 2,9+0,03 ч, а после приема через рот - 9,2 +1,3 ч. Таким образом, при нормальной функции почек метфор­ мин не аккумулируется и быстро выделяется из организма при приеме его два три раза в день, как это обычно используется при терапии сахарного диабета.

Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологическо­ го сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника;

а также снижают повышенное содер­ жание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. С учетом указанного механизма действия метформина правиль­ нее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии.

Печень является основным органом, в котором происходят образование глюкозы и клиренс лактата. Натощак пируват и лактат утилизируются в процес­ се глюконеогенеза путем повышения активности митохондриальной пируват карбоксилазы. Основным путем удаления лактата после приема пищи является окисление пирувата в ацетил-СоА. Эта реакция контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.

Проведенное нами (М.И.Балаболкин и Л.В.Недосугова,1988) исследование по изучению влияния бигуанидов на состояние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 показало, что они оказывают свое положительное влияние, воздействуя на пострецепторные сигнальные пути передачи биологи­ ческого действия инсулина. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен, а также на жировой обмен у больных сахарным диабетом типа 2 не со­ провождалось стимуляцией секреции инсулина, что подтверждено определе­ нием содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови обследованных.

Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в умень­ шении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, спо­ собствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в кровь. В исследованиях на животных доказано, что метформин угнетает погло­ щение изотопа холестерина в тканях аорты кроликов, что одновременно сопро­ вождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (G. Marque, 1978).

Метформин не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует рег­ рессу атеросклероза аорты (G Marque, 1983). Если под влиянием фенформина практически не изменялось содержание липидов в плазме крови и отсутство­ вали атеросклеротические изменения в аорте, то под влиянием метформина при отсутствии изменений в концентрации липидов в плазме крови, четко про­ являлось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза (J.Sterne и J.Junien, 1981).

Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуани­ ды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потен­ цирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, ве­ роятно, является митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигу­ аниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е.

веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеоге неза. Ввиду того, что при действии бигуанидов количество увеличивающего­ ся лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактат-ацидоз).

Печень, как отмечалось ранее, является основным органом, в котором про­ исходит образование глюкозы и клиренс лактата, что контролируется активнос­ тью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.

Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также уси­ ливает внепеченочное образование лактата. Эти действия фенформина объяс­ няется его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приво­ дя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Последнее в свою очередь приводит к угнетению двух основных путей распределения лак­ тата, т.е. к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе.

В противоположность фенформину, метформин экскретируется почками в не­ измененном виде и не подвергается никакой биотрансформации и не инактивиру ется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушением метформином функции митохондриальной мемб­ раны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий.

Именно поэтому судьба трех препаратов из группы бигуанидов оказалась неоди­ наковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее дейс­ твие и поэтому его более широко, по сравнению с другими бигуанидами, применяли для лечения сахарного диабета типа 2. К 1974-75г было опубликовано достаточное количество наблюдений о развитии лактатацидоза у более чем 350 больных, полу­ чавших лечение бигуанидами. На основании данных свидетельствующих о высоком сочетании лактатацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю ле­ карств и пищевых продуктов США) с 1976г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.

Однако, при тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что на­ иболее часто лактат-ацидоз встречался при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется для лечения сахарного диабета практичес­ ки во всех странах мира, включая и нашу страну. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

Метформин в настоящее время является основным и единственным пре­ паратом из группы бигуанидов, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2. Его значимость в терапии диабета была пересмотрена лишь в послед­ нее время благодаря интенсивным экспериментальным и клиническим фарма­ кологическим исследованиям, которые показали роль метформина в нормали­ зации гликемии и инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа (N.Wiernsperger,1999).

Сахароснижающее действие метформина (формин, глиформин, глюкофаж, сиофор) обусловлено несколькими механизмами:

а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов;

б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы, и активности глюкозных транспортеров - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4;

в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника;

г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца.

Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержа­ ния липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛНП и ЛОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови.

Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора 1типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мы­ шечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных.

В России, как и во всех странах мира из группы бигуанидов применяется только метформин (глюкофаж, сиофор, формин, глиформин). Период полураспада сио фора составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85г (500 и 850 мг). Помимо этого, глюкофаж представлен тремя лекарственными формами:

таблетки по 500, 850 и 1000 мг. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 и реже - до Зг в день). Глюкофаж, также как и другие препараты метформина, следует принимать во второй половине приема пищи или сразу после еды.

В последние годы получены новые данные о механизме действия метфор­ мина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J.C.Bailey и соавт.(1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемичес ких состояниях метформин увеличивал на 60% утилизацию глюкозы в кишеч нике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэ­ робного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови (площадь ворсинок слизистой кишечника составляет около 200 м2), а в слюнных железах, почках и печени - в 2 раза, тогда как в скелетных и мышцах сердце содержа­ ние метформина соответствовало или было несколько выше его концентраций в плазме крови. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улуч­ шает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A.Signore и соавт.,1996).

В одной из первых работ, посвященных изучению механизма действия мет­ формина D.Galuska и соавт.(1991) установили, что инсулинорезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирени­ ем или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспорте­ ров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием мет­ формина обусловлено увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глю­ козных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембра­ ну клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H.S.Hundal и соавт.,1992).

При сахарном диабете типа 2 выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2 типа (ГЛЮТ-2) в бета-клетках, что влияет на процессы секре­ ции инсулина (J.L.Milburn и соавт.,1993), так и глюкозных транспортеров 4 типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количест­ во ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg и соавт.,1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I.J.Kozka и J.D.Holman,1993).

Кроме того, как показали A.Hamann и соавт.(1993) метформин способствует синтезу транспортера глюкозы I типа (ГЛЮТ-1).

Следует отметить, что разнонаправленные влияния метформина на утили­ зацию глюкозы печенью и скелетными мышцами, обусловлены его влиянием на систему активирования AMP киназы (АМРК). Метформин ингибирует скорость образования глюкозы печенью и стимулирует ее поглощение мышцами, селек­ тивно изменяя активность АМРК в указанных тканях (G. Zhou и соавт., 2001).

Изучая механизмы внутрипеченочного действие метформина у крыс, находя­ щихся в течение 6 недель на диете с высоким содержанием жира, G. Mithieux и соавт. (2002) установили, что метформин снижает базальную скорость обра­ зования глюкозы печенью у инсулинрезистентных крыс, главным образом, пу­ тем ингибирования активности глюкозо-6-фосфатазы, которая под влиянием метформина снижалась на 25%, что оказалось статистически достоверным.

При этом количество глюкозо-6-фосфат и гликогена у животных, получавших метформин увеличивалось до 118+12 нмоль/г и 19,6+4,6 мг/г по сравнению с животными, получавшими диету с высоким содержанием жира - 42+ 5 нмоль/ г и 3,9+2,4 мг/г соответственно (Р<0,05 и Р<0,02 соответственно). Дополни­ тельным механизмом, который может быть вовлечен в это действие является независимое восстановление пентозо-фосфатного шунта на уровне глюкозо 6-фосфат дегидрогеназы и угнетение поглощения печенью лактата, что может быть совместным влиянием с действием метформина.

Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспор­ теров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воз­ действием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистен тности у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием метформина. Повы­ шение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличени­ ем его секреции поджелудочной железой. У больных находящихся на лечении метформином наблюдается снижение веса, в противоположность тому, что мо­ жет иметь место при передозировки сульфонилмочевинных препаратов и ин­ сулина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, повышает фибринолитическую активность крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, что положительно влияет на течение макроангиопатии.

Антигипергликемическое сахароснижающее действие метформина обус­ ловлено несколькими механизмами. Во-первых, это снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, что свидетельствует об уменьшении как количест­ ва, так и скорости образования глюкозы печенью. Это является следствием инги бирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Во-вто­ рых, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Кроме того, перифе­ рические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Повышается ути­ лизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транс­ порт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца.

Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувстви­ тельности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. Об этом свидетельствует тот факт, что на фоне умень­ шения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыво­ ротке крови. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных находящихся на ле­ чении метформином наблюдается снижение массы тела, в противоположность тому, что может иметь место при терапии ПСМ и препаратами инсулина.

Так, монотерапия метформином больных СД типа 2 в течение 29 недель сопро­ вождалась снижением массы тела на 1 -3% от исходных ее значений (С. J. Dunn и D. H. Peters, 1995). В известном исследовании UKPDS (UKPDS,study 24) показано, что у больных СД типа 2 с ожирением, которые были рандомизированы для про ведения им в течение 6 лет терапии метформином,отмечалось снижение массы тела за этот период в среднем на 1,3 кг, тогда как у больных, получавших ПСМ прибавка в весе на 4,9-5,3 кг. Снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует сни­ жению липидов в сыворотке крови, при этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии.

Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен проявляется так­ же опосредованно через изменения липидного обмена, которые заключаются как в уменьшении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта, так и в из­ менении циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды уменьшают отло­ жение жира в печени, способствуя при этом образованию гликогена, препятс­ твуя его распаду и выходу глюкозы в кровь.

Метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеи­ дов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холес­ терина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влия­ ние на течение макроангиопатии.

Известно, что сахарный диабет сопровождается кардиомиопатией, которая характеризуется нарушением систолической и диастолической функцией мио­ карда. Наиболее ранние и выраженные изменения имеются со стороны диасто­ лической функции миокарда. Причем эти изменения не зависят от состояния и функции сосудов сердца. В исследованиях на животных показано, что нару­ шение возбудительной и сократительной функции сердца сопровождаются из­ менениями в Са2+ чувствительных миофиламентах и ухудшении функции Са2+ -регулирующих белков (сарколемальная и саркоплазматическая ретикулярная Са2+-АТФаза, натрий/кальциевый белковый обменник).

Сравнительно часто при сахарном диабете отмечается повышение артери­ ального давления, а на терапии метформином у больных сахарным диабетом достоверно снижается артериальное давление (P. Sundaresan и соавт.,1997), которое является независимым фактором риска развития сосудистых осложне­ ний. Несколько раньше этот эффект метформина был четко продемонстрирован на модели крыс с гиперинсулинемией и гипертензией (S.Verma и соавт.,1994).

Метформин улучшает все показатели функции сердца при исследованиях, вы­ полненных на изолированном сердце стрептозотоцин-диабетических крыс (S.

Verma и J H McNeill, 1994). Изучая механизм такого влияния на сердечную мыш­ цу, J. Ran и соавт.(1999) показали, что метформин оказывает защитное (про тективное) влияние высокой гипергликемии на изменения функции сердечных миоцитов взрослых крыс. В отсутствии метформина или при наличии в инкуба­ ционной среде глибурида (сульфонилмочевинный препарат типа глибенклами да) развиваются такие нарушения функции и изменения в миоцитах, которые постоянно встречаются у диабетических животных. Эти изменения, главным образом, в нарушении релаксации миоцитов развиваются как следствие из­ менения активности тирозинкиназы и связанных с этим изменений в содержа­ нии внутриклеточного кальция. В других исследованиях убедительно показано, что метформин модулирует активность тирозинкиназы посредством влияния на образование инозитол 1,4,5-трифосфата (L J Dominguez и соавт.,1996;

В J Stith и соавт.,1996). Разработанная указанными авторами модель «диабетичес­ кого сердца» позволяет изучать только изменения, возникающие при наличии гипергликемии, полностью исключая при этом возможное воздействие других факторов (гиперлипидемия, гипер- или гипоинсулинемия, гипотироз и др.), ко­ торые влияют на угнетение функции миокарда и влияние которых имеют место при проведении исследований in vivo. Модифицируя внутриклеточный гомеос таз кальция, метформин оказывает протективное влияние на миоциты желудоч­ ков сердца. У сульфонилмочевинного препарата - глибурида (глибенкламида) такой эффект отсутствует.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышает­ ся фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2 и ко­ торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Несмотря на то, что фибринолиз является достаточно сложным биохимическим процессом, наиболее важная роль отводится плаз мину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазми­ ноген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Акти­ ваторы плазминогена находятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых является ингибитор активатора плазминогена - 1, уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсули немия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора активатора плазминогена-1 в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эн дотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминоге на-1 (ИАП-1 или PAI-I) в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндоте лиоциты). Основным механизмом влияния метформина на повышение фиб­ ринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при сахарном диабете типа 2 были известны давно. Однако на эти аспекты действия метформина было обращено особое внимание лишь благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS (UKPDS 34, 1998). Установлено, что у больных сахарным диабетом типа 2, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформи ном имеется дополнительное на 40% уменьшение риска развития сосудистых осложнений, по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмо чевинными препаратами или инсулином.

Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, применяемых в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых ос­ ложнений представлены в табл. 7.

Таблица 7. Влияние метформина и других сахароснижающих препаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений.

Из данных, представленных в табл. 7 видно, что терапия метформином при­ водила к статистически достоверному снижению летальности больных сахар­ ным диабетом типа 2 и снижению риска развития любых осложнений диабета, в том числе, инфаркта миокарда и инсульта. Метформин обладает, дополни­ тельно к сахароснижающему действию, другими положительными эффектами в том числе влиянием как на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии, так и на различные метаболические про­ цессы, включая влиянием на липидный обмен, систему гемостаза и др., чем и объясняется тот факт, что при длительном его применении снижается риск раз­ вития всех сосудистых осложнений диабета (UKPDS, 1998, study 34),тогда как на терапии ПСМ или инсулином - лишь риск развития микроангиопатий, но не - макроангиопатий. (UKPDS, 1998, study33).

Исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на течение синдрома поликистозных яичников (СПЯ), при котором инсулино резистентность является одним из важных компонентов СПЯ, участвуя в его патогенезе. Как показали исследования V, Jayagopal и соавт. (2002) у больных, страдающих СПЯ, выявляется статистически достоверное повышение индекса инсулиновой резистентности при определении его уровня с использованием метода НОМА по сравнению по сравнению с женщинами контрольной группы (5,85 ед против 1,67 ед;

Р=0,001).

Метформин оказывает положительный эффект на многие компоненты мета­ болического синдрома и снижая резистентность к инсулина индуцирует овуля­ цию у женщин с наличием у них синдрома поликистозных яичников (J. E. Nestler и соавт.,1998). Метформин, применяемый у подростков с СПЯ в суточной дозе 850 мг 2 раза в день, улучшал чувствительность к инсулину, снижал инсулине мию, восстанавливал нарушенную толерантность к глюкозе и снижал повышен­ ный уровень андрогенов в сыворотке крови (S. A. Arslanian и соавт.,2002). Более того терапия метформином в суточной дозе 1000-2000 мг беременных с СПЯ приводила к статистически достоверному снижению частоты спонтанных абор­ тов (8,8% против 41,9% в контрольной группе;

Р<0,001) в ранние сроки бере­ менности по сравнению с беременными женщинами с СПЯ контрольной группы (D. J. Jakubowicz и соавт., 2002).

Ранними экспериментальными исследованиями было показано, что длитель­ ное назначение метформина песчанным крысам почти полностью прерывало у них развитие сосудистых нарушений, которые развиваются у них на фоне диа­ бета. Кроме того, у неожирелых КК линейных мышей, имеющих выраженную ин сулиновую резистентность и нарушение толерантности к глюкозе, назначение метформина предупреждало у них развитие гломерулосклероза, у диабетичес­ ких собак - препятствовало уплотнению сосудистой стенки, гликированию кол­ лагена и диастолической дисфункции миокарда (G. N. Jyothirmayi и соавт.,1998).

Метформина достоверно уменьшает зону некрозу после перевязки левой коронарной артерии у крыс, улучшает постишемическую реперфузию не только в эксперименте, но и у больных после острой транзиторной ишемии, а при его длительном применении четко выявляется положительный эффект, подтверж­ даемый улучшением гемодинамики в мелких кровеносных и лимфатических со­ судах (С. R. Sirtori и С. Pasik,1994). Указанное влияние метформина независимо от его антигипергликемического действия, что и было подтверждено длитель­ ным его применением в терапии сахарного диабета типа 2 (UKPDS,1998).

Нарушение гемостаза при сахарном диабете типа 2 проявляются тромбозом и ДВС синдромом, что является следствием повышенной агрегации тромбоци­ тов и гиперкоагуляции (J. A. Colwell, 1993). Показано, что метформин угнетает тромбообразование, a in vivo он в большей степени по сравнению с аспирином или тиклопидином угнетает окклюзию сонной артерии у крыс, вызываемую местной электростимуляцией (L. Massad и соавт., 1988).

Под влиянием метформина у больных сахарным диабетом типа 2 улучша­ ется фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2, и ко­ торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Важная роль при этом отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазминоген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Активаторы плазминогена нахо­ дятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых являет­ ся ингибитор 1 типа активатора плазминогена, уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора 1 типа активатора плазмино­ гена в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является сни­ жение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Это положи тельное влияние метформина на фибринолиз и снижение содержания фиб­ риногена (G. Fanghanel и соавт., 1998), уровня ингибитора 1 типа активатора фибриногена проявляется не только у больных сахарным диабетом типа 2 (F.

Gregorio и соавт., 1995), но и у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников (Е. М. Velazquez и соавт,1997) и ожирением (P. Vague и соавт,1987).

К настоящему времени идентифицирован механизм, ответственный за улуч­ шение фибринолиза, наблюдаемого у больных под влиянием терапии метфор мином. Важным в этом направлении является снижение уровня ингибитора типа 1 активатора плазминогена, который инактивирует активатор тканевого плазминогена или tPA (В. Е. Sobel, I999). Повышение уровня ингибитора типа активатора плазминогена отмечается в плазме крови выявляется при сахарном диабете, ожирении, гипертензии и других патологических состояниях сопро­ вождающихся гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью. Наиболь­ шее количество ингибитора типа 1 активатора плазминогена в организме че­ ловека секретируется адипоцитами висцерального жирового депо, а не депо подкожной жировой клетчатки. Снижение под влиянием терапии метформином количества висцерального жира сопровождается изменением фибринолиза, содержания фактора Виллебранда и уменьшением концентрации в крови ак­ тиватора тканевого антигена, антигена VII фактора и ингибитора типа 1 акти­ ватора плазминогена, как у больных сахарным диабетом типа 2, так у больных ожирением (М. A. Charles и соавт,1998;

P. J. Grant, 1998). Метформин ингиби рует in vitro активность XIII фактора и уменьшает содержание как антигена XIII в крови, так и его активность у больных сахарным диабетом типа 2 (Y W. Cho и соавт,1992), что сопровождается снижением тромбообразования.

Метформин влияет на многие гемореологические показатели крови: нару­ шение деформируемости и агрегации эритроцитов, вязкости крови, которая, как известно, является ключевым фактором, обеспечивающим качественное снабжение периферических тканей энергетическими и другими веществами, необходимыми для сохранения их функциональной активности. Естествен­ но изменения гемореологических показателей крови, выявляемые у больных сахарным диабетом типа 2 способствуют увеличению времени транзита кро­ ви в капиллярах или даже развитию в них стаза и образования микротромбов.

Метформин уменьшает деформированность эритроцитов и их агрегацию, вяз­ кость, улучшает фильтрационную способность и флюидность эритроцитарной мембраны (S. Muller и соавт, 1997).

Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Метформин уве­ личивает микроциркуляцию в различных органах, включая печень и скелетные мышцы. Это влияние метформина в большей степени проявляется на уровне капилляров, а также и артериол (увеличивается сеть микрососудов), что со­ провождается улучшением перфузии и восстановлением функции так назы­ ваемых «пейсмекерных» клеток, регулирующих циклическую вазодвигатель ную активность (сокращение/дилатация). Сокращения или дилатации сосудов осуществляется с периодичностью 5-10 циклов в минуту. У больных сахарным диабетом типа 2 отмечается нарушение вазодвигательной функции артериол, что является одной из причин вовлечения нижних конечностей при диабете в патологический процесс с развитием диабетической стопы (К. В. Stansberry и соавт.,1996;

I. В. Orijan соавт.,1998).

Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладко-мышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Что же касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуани дов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1976 г., а затем и в других стра­ нах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей актив­ ностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из меха­ низма его действия, перед другими бигуанидами. Он накапливается преиму­ щественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, а не в мышцах, которые являются основным местом образования лактата. Более того, метформин уси­ ливая утилизацию глюкозы в слизистой тонкого кишечника, результатом чего является повышение образования лактата. Однако, последний попадая в пе­ чень используется для образования глюкозы в процессе глюконеогенеза. При применении метформина для лечения больных сахарным диабетом лактатаци доз встречается редко. Так, по данным FDA в США с мая 1995г. по 30 июня 1996г.

было зарегистрировано 5 случаев лактатацидоза на 100000 больных, получав­ ших этот препарат (R I Misbin и соавт.,1998). При этом из 47 случаев лактатаци­ доза, сочетающегося с приемом метформина, у 64% больных отмечались забо­ левания сердца, которые имели место до приема метформина. Популяционные исследования в Швеции, проведенные с 1987 по 1991г., показали, что частота лактатацидоза составляет 2,4 случая на 100000 человек/год. В недавно опуб­ ликованной работе J.B.Brown и соавт.(1998) показали, что частота подтверж­ денного лактатацидоза в США составляет 9,7 случаев на 100000 человек/год у больных сахарным диабетом типа 2. Его частота увеличивается до 16,9 случаев на 100000 человек/год в случае наличия некетоацидотического или неуреми­ ческого ацидоза без определения содержания лактата в крови. Как уже отме­ чалось выше, частота лактат-ацидоза на фоне приема метформина составляет около 3 случаев на 100 000 больных или 0,03 на 1000 пациентов в год.

Незначительный риск развития лактатацидоза при лечении метформином поз­ волили вернуться в 1995г. (по решению Food and Drug Administration, США), спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов для лечения сахарного диа­ бета, к клиническому применению не всех препаратов из этой группы, а только метформина (M.Stumvoli и соавт.,1995). Метформин (глюкофаж, сиофор) можно сочетать с приемом сульфонилмочевинных препаратов, позволяя лучше ком­ пенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных сахарным диабетом этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Представленное данные свидетельствуют о том, что лечение метформином (глюкофаж, сиофор, формин и др.) дает хороший результат у лиц, страдающих сахарным диабетом типа 2 при избыточной массе тела. Глюкофаж можно при­ менять в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочеви ны, глинидами, акарбозой, тиазолидиндионами и препаратами инсулина. Мет формин показан также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином).

Проведенное в Великобритании проспективное исследование по лечению больных сахарным диабетом типа 2 (UKPDS) показало, что терапия в течение 13 мес метформином в сочетании с инсулином NPH более эффективна, чем те­ рапия гликлазидом в сочетании с инсулином NPH (S. V. O'Brien и соавт.,1999).

Показатели НЬА1с в обеих группах были одинаковыми - они достоверно сни­ зились на 2% по сравнению с периодом до лечения, но прибавка массы тела в группе больных, леченных метформином и инсулином, была на 5 кг меньше, чем в группе больных, получавших лечение гликлазидом и инсулином.

L. Czypryniak и соавт. (1999) изучали влияние метформином в виде моноте­ рапии и в комбинации с инсулином, сульфонилмочевинными препаратами или акарбозой. Они установили, что терапия в течение более 1 года больных диабе­ том типа 2 сопровождалась улучшением компенсации углеводного обмена, до­ стоверным снижением уровня НЬА1с у всех больных, также снижением массчы тела, особенно у больных с выраженным ожирением.

Применение метформина у больных диабетом типа 2 с сосудистыми по­ ражениями сетчатки (Т. М. Миленькая и соавт., 1999(способствовало сниже­ нию массы тела, уменьшению содержания холестерина в сыворотке крови, у 37% больных с непролиферативной диабетической ретинопатией отмечалось уменьшение количества твердых экссудативных очагов, ретинальных геморра­ гии, а у 25% больных с центральной дегенерацией сетчатки - уменьшение экс­ судативных изменений и отека сетчатки.

Как и препараты сульфанилмочевины бигуаниды подлежат отмене в случаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, пред­ стоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значи­ тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигаст ральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ра­ зовых доз препаратов;

в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тя­ желого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при больших дозах би­ гуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавле­ ния аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые забо­ левания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболе­ вания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Перечисленные положительные эффекты метформина можно подразделить на:

1) прямые его эффекты: улучшение фибринолиза, гемореологических пока­ зателей, увеличение «питательного» кровотока, чнижение скорости развития атеросклероза, неоваскуляризации и тромбообразования, снижения гликиро вания белков и окислительного стресса и 2) непрямые эффекты: снижение гликемии, инсулинемии и инсулиновой резис­ тентности. Все перечисленное благоприятно влияет на развитие и прогрессирова ние сосудистых осложнений диабета и на улучшение постишемических исходов.

Таким образом, метформин (глюкофаж, сиофор, формин и др.) «пережива­ ет» в настоящее время второе рождение, которое связано с выявлением но­ вых аспектов его действия, в частности, улучшение транспорта глюкозы через клеточную мембрану, приводящее к повышению утилизации глюкозы перифе­ рическими тканями. Это в свою очередь приводит к снижению инсулинорезис тентности при сахарном диабете типа 2, которая является одним из основных механизмов его развития. Лучшей компенсации сахарного диабета при приме­ нении метформина способствует снижение массы тела. Повышение фибрино­ лиза восстанавливает нарушенную микроциркуляцию, которая обеспечивает нормальное снабжение периферических тканей, как источниками энергии, так и кислорода, необходимого для использования этой энергии.

Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствует о целе­ сообразности применения метформина (глюкофажа, сиофора) в лечении са­ харного диабета типа 2. К сожалению, наши данные свидетельствуют о том, что в России метформин (глюкофаж, сиофор) применяется в лечении сахарного диабета лишь у 1 -3% больных, тогда как за рубежом 10-20% больных сахарным диабетом типа 2 находятся на лечении метформином. В качестве монотерапии он может быть рекомендован как препарат выбора во всех случаях сахарного диабета типа 2, протекающего с избыточной массой тела, когда компенсация сахарного диабета не может быть достигнута только на диетотерапии. Хоро­ ший эффект можно получить при сочетании препаратов сульфонилмочевины (манинил 1,75 или 3,5) с метформином, тиозолидиндионами или нсулином. В последние годы появилось несколько сообщений о применении метформина в комплексе с инсулиновой терапии у больных сахарным диабетом типа 1, у ко­ торых заболевание протекает как с выраженной инсулиновой резистентностью или без таковой. В этой связи следует указать, что в 70-е годы прошлого сто­ летия отечественные эндокринологи (В.Г. Баранов и др.) применяли бигуаниды в комплексной терапии сахарного диабета типа 1 у детей. Можно предсказать, что в течение ближайшего времени международной медицинской обществен­ ностью будут пересмотрены показания к применению метформина при сахар­ ном диабете типа 1 в дополнении к инсулиновой терапии, особенно в тех случа­ ях, когда нарушение углеводного обмена сочетается с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела, лабильным течением диабета с выраженной инсулиновой резистентностью.

Невозможно не остановиться о применении метформина для профилакти­ ки сахарного диабета. В недавно опубликованной работе (W. С. Knowler и со авт.,2002), которая получила название программа профилактики сахарного диабета (DPP). Целью указанного исследования было изучение влияния мет формина, плацебо и изменение образа жизни на частоту перехода нарушенно­ го углеводного обмена в явный сахарный диабет. В исследование было вклю­ чено 3234 пациента, у которых отмечалось повышение содержания глюкозы в плазме крови натощак или наличие нарушенной толерантности к глюкозе, под­ твержденной глюкозотолерантным тестом. После обследования больные были рандомизированы на 3 группы: 1) обычный образ жизни+глюкофаж по 850 мг раза в день;

2) обычный образ жизни+плацебо (двойной слепой метод) и 3) ин­ тенсивный образ жизни (физические упражнения в течение 150 мин в неделю, персональный тренер для совета и поддержания интенсивного стиля жизни, что способствовало снижению массы тела на 7%). Планировалось, что иссле­ дование будут проведено в течение 4-х лет, но было прервано через 2,8 года в связи с получением достоверного положительного ответа на поставленные задачи исследования. Проведенное исследование показало, что риск развития сахарного диабета типа 2 снижается на 31% у лиц получающих метформин и находящихся на обычном режиме и на 58% - у лиц, находившихся на «интен­ сивном образе жизни». У лиц с ожирением (индекс массы тела -ИМТ >35 кг/м2) снижение риска развития диабета на терапии глюкофажем было на 51% (34 63%) по сравнению с группой плацебо. У лиц молодого возраста (25-44 лет) получавших терапию глюкофажем снижение риска развития диабета было на 44% (21-60%). Сравнивая влияние метформина и программы «интенсивный образ жизни» следует отметить, что последняя программа более эффективна по сравнению с терапией глюкофажем в снижении риска развития сахарного диабета. Однако терапия глюкофажем статистически достоверно эффективнее в профилактике сахарного диабета по сравнению с плацебо. Кумулятивная час­ тота диабета была значительно ниже в группе пациентов, получавших терапию глюкофажем (7,8 случая на 100 лиц) или находившихся на программе «интен­ сивный образ жизни» (4,8 случая на 100 лиц) по сранению с плацебо (11 слу­ чаев на 100 лиц). Исследования по экономическим показателям профилактики сахарного диабета показало, что прямые медицинские расходы на 1 участника в группе получавших метформин в течение 3-х лет составили 2542 ам. дол., а в группе «интенсивный образ жизни» - 2780 ам. дол., а в группе плацебо - 79 ам.

дол. (W. H. Herman и соавт.,2003).

В связи с чем нами было проведено изучение влияния метформина на ука­ занные показатели. Обследовано 30 больных сахарным диабетом типа 2 ( мужчин и 19 женщин) в возрасте от42 до 65 лет (средний возраст - 54+ 4,7 года).

До включения в исследование больным проводилось следующее лечение: больных получали препараты сульфонилмочевины (манинил, глюренорм, диа бетон в дозе 1-3 таблетки в день), один больной находился на комбинирован­ ной терапии (манинил+сиофор), 6 больных получали препараты сульфонилмо­ чевины с препаратами инсулина в суточной дозе 34+ 3,2 ЕД/сут и 10 больных не получали никакой медикаментозной терапии и находились только на диете, которая не приводила к компенсации сахарного диабета.

У обследованных больных проводилось определение следующих показате­ лей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень феррокси дазной активности церулоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токо ферола, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозили рованного гемоглобина, триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности, ТБК-реактивных продуктов (содержание малонового диальтдегида) и диеновых конъюгатов.

Содержание перечисленных показателей определялось до применения мет формина, через 2-2,5 месяца и через 3 и более месяцев лечения.

Содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛВП ТБК реактивных продуктов (малоновый диальдегид и диеновых конъюгатов) в сыво­ ротке и плазме крови представлено в табл 8.

Таблица 8. Показатели липидного обмена и ПОЛ на фоне терапии метфор мином Через Через 3 мес % из­ Показатели Исходно 2-2,5 мес и более мен Триглицериды в ммоль/л 2,58+0,47 1,94+0,61 1,77+0,48 -31, Общий холестерин в ммоль/л 6,66+0,67 5,35+0,8 4,55+07,6 -31, ЛВП в моль/л 1,48+0,16 1,83+0,28 2,06+0,76 +39, ТБК(малоновый диальдегид/мл) 0,34+0,12 0.34+0.15 0.2175+0.039 -36, Диен.конъюгаты нмоль/мл 63,92+22,42 36,48+17,01 23,0+9,33 -64, Гликогемоглобин-Hb А1 в% 11,08+1,33 8,77+0,98 8,11+0,42 -26, Глюкоза в ммоль/мл 9,98+1,68 7,08+1,71 7,01+0,88 -29, На фоне лечения метформином наблюдается медленное, но статистически достоверное снижение содержания триглицеридов и общего холестерина при одновременном увеличении уровня холестерина ЛВП. Концентрация малоно­ вого диальдегида и уровень диеновых конъюгатов под влиянием лечения также достоверно снижается, при статистически достоверном снижении содержания глюкозы и гликогемоглобина в крови.

Данные о содержании железа, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процента насыщения железом (% НЖ ) у обследованных больных представлены в табл 9.

Таблица 9. Показатели обмена железа у больных сахарным диабетом типа на фоне терапии метформином Через Через Показатель Исходно % изм 2-2,5 мес 3 мес Железо мкг/100 мл 87,38+30,08 106,42+29,8 100,56+19,04 + 15, (норма-37-148) ОЖСС мкг/мл 391,06+48,15 397,7+45,22 381,03+40,65 -2, (норма 274-385) % НЖ. 22,01+8,107 26,19+8,198 24,0+3,92 + Содержание железа в сыворотке крове у больных СД типа 2 находится в пределах нормы и его уровень под влиянием терапии метформином повы­ шается на 15%, почти достигая средних показателей нормальных величин.

Общая железосвязывающая способность сыворотки крови и процент насы­ щения железом находятся на верхних показателях и практически не изменя­ ются под влиянием лечения.

Содержание ферроксидазной активности церулоплазмина (ФАЦ) в сыво­ ротке крови в мкмоль/мин/мл и а-токоферола в мг/л представлены в табл 10.

Таблица 10. Содержание ФАЦ и а-токоферола на фоне терапии метформином Показатель Исходно Через 2-2,5 мес Через 3 мес % измен ФАЦ (норма 2,5-3,5) 2,82+0,4 2,66+0,38 2,73+0,27 -3, а-токоферол 13,14+3,37 14,54+3,89 17,37+4,29 +32, (норма-14,4+ 4,8 мг/л) Уровень ферроксидазной активности церулоплазмина вплазме крови у об­ следованных больных как до, так и в различные периоды на фоне применения метформина находился в пределах нормы. Однако М. Daimon и соавт. (1998) при обследовании больных сахарным диабетом типа 2 выявили у них повыше­ ние содержания уровня церуллоплазмина в сыворотке крови, предположив, что гипергликемия является фактором риска для увеличения уровня церуллоплаз­ мина. С одной стороны, уровень церуллоплазмина в крови можно рассматри­ вать как один из белков острой фазы воспаления, а с другой - церуллоплазмин относят к соединениям, входящим в систему антиоксидантной защиты.

Интересным является выявленное нами изменение содержания а-токофе­ рола в крови больных сахарным диабетом типа 2 во время терапии метфор­ мином. Исходное содержание а-токоферола в плазме крови у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 оказалось сниженным по сравнению с нор­ мальными значениями. Через 2-2,5 месяца на фоне лечения метформином его содержание увеличивается до нормы, а через 3 и более месяцев достоверно превышает исходные показатели.

Исследованиями установлено, что ПОЛ и активность ферментов антиок­ сидантной защиты может изменяться не только при хронических заболевани­ ях (сахарный диабет и др.), но и при таких состояниях как инфаркт миокарда (А. Л. Сыркин и соавт.,1998;

В. 3. Ланкин и соавт,2000). Содержание церуло­ плазмина в крови повышается при острой фазе заболевания (О.Л. Санина и Н.К.Берлинский, 1986;

А.Н. Закирова и соавт,1994), поэтому его называют также белком острой фазы инфаркта миокарда. Сравнивая содержание церу­ лоплазмина и а-токоферола в плазме крови у обследованных нами больных, можно отметить, что уровень а-токоферола под влиянием проводимого лече­ ния достоверно повысился, тогда как концентрация церулоплазмина незначи­ тельно снизилась по сравнению с исходными ее показателями.

Известно, что в патогенезе сахарного диабета типа 2 участвуют не­ сколько механизмов, главными из которых являются: инсулинорезистент ность и недостаточность секреции инсулина р-клетками островкового ап­ парата поджелудочной железы. Роль инсулинорезистентности в организме не ограничивается только ее влиянием на углеводный обмен. Инсулиноре зистентность сочетается и с другими патологическими состояниями (ги пертензия, атеросклероз и макроангиопатия, синдром поликистозных яич­ ников и др.), которые могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и «осложнениями, а, возможно, сочетающимися состояниями» с сахар­ ным диабетом типа 2. В то же время, инсулинорезистентность участвует и в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета, являющихся на на­ стоящий момент основной причиной ранней инвалидизации и высокой ле­ тальности, наблюдаемой при этом заболевании. В свете вышесказанного становится понятным пристальный интерес врачей к проблеме инсулино­ резистентности при сахарном диабете, и возможности активного воздейс­ твия на степень ее выраженности.

Определенный интерес представляют наши данные о применении фор мина (метформина) фирмы «Плива» в лечении сахарного диабета типа 2 в течение 12 недель. Обследовано 262 больных(мужчин 71 и женщин 191, со­ ответственно 27,1 и 72,9%) сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 20 до лет, в основном (74,5%) в возрасте 40-59 лет. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 11.

Таблица 11.

Клиническая характеристика больных осложнения 114 больных (43,5% - не имели сосудистых осложнений 148 больных (56,5%) - выявлены сосудистые осложнения Ретинопатия 68 больных (26%) Нефропатия 13 больных (5%) Нейропатия 112 больных (42,7%) ИБС 55 больных (21%) Другие заболевания 125 больных (47,7%) Артериальная гипертензия 96 больных (36,6%) Ангиопатия нижних конечностей 16 больных (6,1 %) Другие сердечно-сосуд. заболевания 35 больных (13,4%) 10 обследованных больных (3,8%) до включения в исследование находи­ лись на диетотерапии, 155 (59,2%) - на терапии сульфонилмочевинными пре­ паратами и 97 больных (37%) - получали лечение глюкобаем, глиформином, сиофором, новонормом или комбинированную терапию. После обследования больные были переведены на терапию формином, суточная доза которого со­ ставляла от 1000 до 1400 мг, что представлено на рис. 1.

Рис. 1 Динамика дозы препарата по времени от начала исследования На фоне лечения формином у обследованных больных отмечалось улуч­ шение углеводного обмена, которое сопровождалось снижением гликемии натощак (первый визит 9,33+0,2 ммоль/л;

второй визит - 7,37+0,09;

третий визит - 6,66+0,08 и четвертый визит -6,45+0,08;

Р< 0,0001) и уровнем гли когемоглобина в крови (с 8,78+0,09 до 7,25+0,07%;

Р<0,0001). Компенсация углеводного обмена у обследованных больных сопровождалась уменьшени­ ем индекса массы тела с 34,02+0,33 (первый визит) до 32,73+0,33 (четвер­ тый визит;

Р<0,0001).

Данные о содержании гликемии и гликогемоглобина у обследованных боль­ ных в период лечения представлены на рис. 2 и рис. Рис. 2 Кумулятивные распределения уровня гликозилированного гемоглобина по визитам Рис. 3 Динамика уровня глюкозы во времени от начала исследования Эффективность лечения по содержанию глюкозы плазмы крови натощак и НЬА1 с представлена на рис. 4 и 5.

Pages:     || 2 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.