WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 ||

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН Генетика сахарного диабета у детей и подростков Пособие для врачей И. И. Дедов, Т. Л. Кураева, О. В. Ремизов, ...»

-- [ Страница 2 ] --

Для MODY3 характерно относительно позднее начало, но затем – быстро прогрессирующее развитие заболевания от нарушенной толерантности к глюкозе до явного диабета. До 10-летнего возраста большинство носителей мутаций имеют нормогликемию натощак. У детей более старшего возраста показатели гликемии незначительно превышают верхнюю границу нормы.

Однако в ходе пероральной пробы на толерантность к глюкозе (ППТГ) у них выявляется тип кривой, характерный для диабета. По сравнению с MODY2, при варианте MODY3 наблюдается более тяжелое течение, часто развиваются осложнения диабета, особенно ретинопатия. У больных MODY3 ретинопатия встречается в 3 раза чаще, чем у лиц с MODY2, но в 2,6 раза реже, чем у боль ных СД 2 типа с поздним началом заболевания. Развитие ретинопатии у боль ных MODY3 зависит от качества контроля гликемии и, в меньшей степени, от длительности диабета. С ожирением, дислипидемией и артериальной гипер тензией MODY3 ассоциирован не более, чем СД 1 типа. В отличие от MODY2, гипергликемия у больных MODY3 обычно развивается к завершению полово го созревания. Пенетрантность MODY3 выше, чем MODY1. Так, из 69 членов английских семей, имеющих мутацию гена ядерного фактора-1a гепатоцитов, только два носителя (3%) сохраняли нормогликемию в возрасте старше 25 лет (26 и 42 года).

В 1997 году было установлено, что MODY1 обусловлен мутациями гена, ко дирующего ядерный фактор-4a гепатоцитов. Этот фактор относится к надсе мейству стероидных/тиреоидных рецепторов и является регулятором экспрес сии ядерного фактора-1a гепатоцитов. Предполагают, что ядерный фактор-4a гепатоцитов оказывает опосредованное влияние на функцию -клеток, изменяя экспрессию ядерного фактора-1a гепатоцитов. Ядерный фактор-4a гепатоцитов экспрессируется в печени, почках, кишечнике и ост Генетика сахарного диабета у детей и подростков ровках поджелудочной железы. Мутации этого фактора к настоящему време ни идентифицированы в 3 семьях. В американской семье RW, которая охваты вает 320 лиц, включая 72 больных, выявлена нонсенс-мутация (Q268X).

В другой, английской семье, выявлена миссенс-мутация в 7-м экзоне (E276Q).

В третьей, немецкой семье, мутация обнаружена во 2-м экзоне (N392, AAC AAT). Клинический фенотип MODY1 вариабелен. В американской семье RW диабет, как правило, выявляется в возрасте до 25–30 лет. Пик заболеваемости приходится на подростковый период (9–13 лет). У большинства детей и под ростков, а также у молодых взрослых больных диабет протекает бессимптом но. Однако у части больных на фоне интеркуррентных заболеваний развива ются классические клинические проявления и даже острая декомпенсация за болевания. Кетоацидоз чаще наблюдается среди больных с избыточной мас сой тела. Для больных из семьи RW нарушения липидного обмена нехарактер ны. Проспективные наблюдения показали, что у одних больных MODY1 нару шения углеводного обмена носят непостоянный характер на протяжении мно гих лет, у других больных происходит быстрое ухудшение состояния, вплоть до развития явного диабета с потребностью в инсулине. У членов семьи RW выявлен практически весь спектр нарушений углеводного обмена от погра ничной до нарушенной толерантности к нагрузке глюкозой и от нарушенной толерантности к глюкозе до диабета. У членов семьи RW длительность разви тия СД (от выявления нарушенной толерантность к глюкозе до явного диабе та) варьировала от 6 мес. до 27 лет. У 27 (84%) из 32 больных MODY1 с нор мальной массой тела, потомков II-2 и II-5 в III-V поколениях, гипергликемия натощак развивалась в возрасте 9–30 лет. При этом уровень глюкозы крови варьировал от 140 до 360 мг/дл. У 10 (31%) из 32 больных гипергликемия на тощак выявлена в возрасте 9–14 лет. Следует отметить, что семь носителей му тации на протяжении многих лет продолжали сохранять нормальную толера нтность к глюкозе (5 носителей – в возрасте до 25 лет, 2 – в возрасте 36 и лет). В английской семье возраст постановки диагноза варьировал от 21 до года (ср. возраст 33,2 года). У 4 из 5 больных MODY1 не было ожирения (ср. ИМТ=25,2 (17,5-30,7) кг/м2). Из семи членов семьи, у которых выявлена мутация фактора, два (29%) носителя мутации (в возрасте 17 и 37 лет) имели нормогликемию натощак, а уровень HbAl c находился у них в пределах нор мы. Таким образом, пенетрантность MODY1 несколько ниже, чем MODY3. Од нако клиническое течение MODY1, включая ассоциацию с микроваскулярны ми осложнениями, имеет сходные черты с MODY3.

Подтип MODY, обозначаемый как MODY5, обусловлен нарушениями гена, кодирующего ядерный фактор-1b гепатоцитов, который регулирует тран скрипционную активность и функционирует как гомодимер и гетеродимер.

Пособие для врачей Ядерный фактор-1b гепатоцитов экспрессируется в поджелудочной железе и почках. MODY5 впервые был установлен в двух японских семьях (1997), что приблизительно составляет 2,5% среди всех больных MODY в японской попу ляции, а затем был выявлен также в одной норвежской семье. MODY5 ассоци ирован с почечной дисфункцией, которая может предшествовать манифеста ции диабета. У больных MODY5 могут наблюдаться и такие урогенитальные нарушения, как поликистоз почек, олигомеганефрония и вагинальная апла зия. В японской семьи с MODY5 у многих родственников пробанда смерть нас тупала от почечной недостаточности. Женщины, у которых во время беремен ности отмечалась артериальная гипертензия, погибали в молодом возрасте от уремии. Обычно у членов семьи, больных СД, при ультразвуковом исследова нии определялись кисты в почках. Интересно, что у родственников пробанда, III-1 и IV-1, которые не имели СД, не обнаружены также и кисты почек. У от ца пробанда, находящегося на гемодиализе, устойчивая протеинурия (до 300 мг/сутки) была выявлена за 20 лет до манифестации диабета (в возрасте года). При этом, течение диабета было мягкое, а метаболические нарушения корригировались диетой. Гипергликемия у пробанда выявлена в 19 лет. У стар шей сестры глюкозурия, которая предшествовала развитию гипергликемии, выявлена в 14 лет. Пробанд и ее сестра, у которых быстро развились наруше ния функции почек, получали инсулин в дозе 10-20 ед в сутки.

MODY4 (мутации гена фактора-1 регуляции промотора гена инсулина).

Фактор-1 регуляции гена промотора инсулина (IPF1) является фактором транскрипции, который контролирует развитие поджелудочной железы и экспрессию ключевых генов -клеток, включая ген инсулина. Дефект IPF приводит к нарушению развития -клеток, а также к нарушению экспрессии переносчика глюкозы, GLUT2, и/или глюкокиназы. Новорожденные с мута циями обоих аллелей имеют агенезию поджелудочной железы. У членов американской семьи, имеющих мутацию одного аллеля (Pro63fsdelC), кли нический фенотип варьирует от нормальной толерантности к глюкозе до явного диабета. В этой семье проведено генотипирование 26 человек в 5 по колениях. Мутация выявлена у 8 членов, из которых у 6 развился диабет. Ке тоацидотическое состояние у больных СД не отмечалось. Возраст выявле ния хронической гипер-гликемии варьировал от 17 до 67 лет и в среднем составлял 35 лет. У однояйцевых близнецов в другой семье выявлена мис сенс-мутация (P33T) в 33-м кодоне 1-го экзона гена IPF1. У пробанда, имею щего ожирение (ИМТ=33,3 кг/м2), СД развился в возрасте 30 лет, а у его бра та (ИМТ=32,4 кг/м2) – в 46 лет. В этой семье СД сопровождался ранним раз витием микроваскулярных осложнений. Так, у пробанда развилась ретино патия, а у брата – нефропатия и атеросклероз.

Генетика сахарного диабета у детей и подростков Роль системы HLA и состояние аутоиммунитета при MODY. Между ан тигенами системы HLA и MODY значимые ассоциации не установлены. В ли тературе имеются сообщения о единичных случаях СД 1 типа в семьях с MODY. Так, в семье RW (MODY1), у пациента IV-144 в возрасте 13 лет ма нифестировал СД 1 типа с кетоацидозом, с наличием антител к островковым клеткам и с низкой концентрацией C-пептида натощак и после нагрузки глю козой. У пациента IV-131 через 2 года после обнаружения нарушенной толе рантности к глюкозе также манифестировал СД 1 типа. В семье Ha у одного из сибсов развился СД 1 типа, а в последующем – диабетическая ретинопатия и фатальная нефропатия. В целом, риск развития СД 1 типа в семьях с MODY не выше, чем в популяции.

У больных MODY антитела к островковым клеткам обнаруживаются ред ко, а если и обнаруживаются, то в невысоком титре (ICA<20 ед JDF). В этих случаях более специфические антитела, такие как антитела к глутаматдекар боксилазе (ГДК) и к тирозинфосфатазе 2 отсутствуют. Частота выявления ан тител к ГДК у больных MODY (4-5%) сопоставима с частотой обнаружения ан тител к ГДК в когорте практически здоровых людей (4,4%). При выявлении антител к ГДК и к островковым клеткам у больного MODY следует ожидать развития СД 1 типа.

Метаболическая гетерогенность MODY В семьях с MODY выявлены различные нарушения секреции инсулина в ответ на введение глюкозы. Так, в семье RW секреция инсулина отсрочена и в целом ниже нормы. В семье Hа отмечается задержка секреции на 30 мин.

с последующей гиперсекрецией через 1 час после ППТГ.

В целом, для многих больных MODY характерным является задержка и/или снижение 1-й фазы, а также нормальная или повышенная 2-я фаза сек реции инсулина. Сниженная секреция инсулина в ответ на внутривенное или пероральное введение глюкозы может предшествовать нарушениям гликемии, выявляемым в ходе ППТГ. Истощение секреторной емкости -клеток приво дит через несколько лет или десятилетий у ряда больных MODY к потребнос ти в экзогенном инсулине.

F.Barbetti и соавторы (1999) изучали 1-ю фазу секреции инсулина в ходе внутривенной пробы на толерантность к глюкозе у 70 пробандов MODY, из которых у 30 больных были установлены генетические нарушения. Исследо вание показало, что у 38,5% (n=10) больных MODY2 и у 75% (n=3) больных MODY3 1-я фаза секреции инсулина была ниже 1-3-й процентили номограм мы, у 23% (n=6) больных MODY2 – в пределах от 3-5-й до 10-й процентили, Пособие для врачей у 15,4% (n=4) больных MODY2 и у 25% (n=1) больных MODY3 – в пределах от 5-й до 10-25-й процентили. Только 23% (n=6) больных MODY имели 1-ю фазу секреции инсулина в пределах от 25-й до 50-й процентили.

Исследователи установили, что носители мутаций глюкокиназы, располо женных внутри или рядом с ее каталитическим центром и носители дизруп тивных (разрушающих) мутаций имели в большинстве случаев низкую 1-ю фазу секреции инсулина, в то время как носители мутаций в остатках, распо ложенных на поверхности молекулы глюкокиназы, имели близкие к средне референсным показатели 1-й фазы секреции инсулина. Из оставшегося обследованного больного, у 68% (n=28) 1-я фаза секреции инсулина была низкой или ниже средней, у 7,3% (n=3) – выше 50-й процентили, у 17% (n=7) выше 75-й процентили и у 7,3% (n=3) выше 90-й процентили. Авторы отме тили, что 13 пробандов со среднереференсным или высоким уровнем 1-й фа зы секреции инсулина не являются носителями MODY2 или MODY3.

Несколько раньше (1998) A. Doria и соавторы описали аутосомно-домина нтный СД у детей со сниженной чувствительностью к инсулину и не связан ный с известными генами MODY (MODY2, MODY3, MODY1). По сравнению с 75 пробандами MODY3, в группе 215 больных с неустановленными генети ческими вариантами MODY (MODYx) чаще наблюдалось ожирение (19,1% и 50,5% соответственно, p=0,0001), а частота случаев с потребностью в инсули не не различалась (40,7% и 47,3%, p= n.s.). Потребность в инсулине у больных MODYx была выше, чем у больных MODY3 (0,7 0,4 и 0,45 0,2 ед/кг/сут., p=0,001), а уровень С-пептида и степень компенсации были сходными. У боль ных MODYx, не получающих инсулин, концентрация иммунореактивного ин сулина была выше, чем у пациентов с MODY3, как натощак (16,3 16 и 8,0 миллиед/мл, p=0,01), так и через 2 часа после ПГТТ (52,0 44,0 и 11,0 7,0 милли ед/мл, p=0,0001). Более того, пациенты с MODYx, вне зависимости от возраста, имели более высокий уровень триглицеридов (169,0 128,0 и 100,0 58,0 мг/дл, p=0,0003), ниже уровень липопротеинов высокой плотности (5,0 14,0 и 44, 14,0 миллиед/мл, p=0,003), а также выше частоту артериальной гипертензии (56,2% и 10,4%, p=0,0001). Авторы предположили, что в патогенезе генетичес ки неизученных вариантов MODY ведущим фактором является сниже ниечувствительности к инсулину. Не исключено, что в этих случа яхсвязьинсулинрезистентности с дисфункцией -клеток может быть обуслов лена нарушением передачи сигнала инсулина. Так, в экспериментальных ис следованиях показано, что отсутствие рецепторов инсулина в -клетках при водит к нарушению секреции инсулина в ответ на глюкозу.

У лиц, носителей мутаций, манифестация диабета обычно провоцируется факторами, вызывающими снижение чувствительности к инсулину. К ним от Генетика сахарного диабета у детей и подростков носятся факторы внешней среды и такие состояния, как период активного рос та и полового созревания, избыточная масса тела, беременность, инфекцион ный процесс и пр. В семьях с MODY у части детей, имеющих нормальную мас су тела, нарушения углеводного обмена выявляются в возрасте 9–12 лет, то есть в период полового созревания и высоких темпов роста. Следует отметить, что для здоровых детей характерна более низкая секреция инсулина в ответ на глюкозу, но более высокая чувствительность к инсулину, чем у подростков.

Можно полагать, что даже лица с генетически детерминированной низкой сек рецией инсулина могут сохранять нормальный углеводный обмен в период детства. Однако в период полового созревания, когда чувствительность к ин сулину снижается, а компенсаторное повышение секреции инсулина недоста точно, у носителей генов MODY не исключена вероятность острых нарушений углеводного обмена (включая кетоацидоз). Следует подчеркнуть, что интер миттирующие нарушения углеводного обмена у носителей мутаций, вызыва ющих MODY, могут наблюдаться на протяжении многих лет.

MODY и ожирение Значительная часть (до 75%) больных MODY (включая все возрастные группы) в период выявления диабета не имеют избыточной массы тела.

В среднем или пожилом возрасте распространенность ожирения среди паци ентов с MODY сопоставима с ожирением в общей популяции. Однако среди молодых больных MODY распространенность ожирения несколько выше (25 55%), чем у здоровых сверстников. Не исключено, что тесная связь гена MODY1 с одним из генов ожирения на 20-й хромосоме обусловливает у части больных MODY1 склонность к избыточной массе тела.

Подходы к лечению MODY У части больных MODY в первые годы и даже десятилетия заболевания углеводный обмен удается компенсировать соблюдением диеты и/или наз начением сахароснижающих таблетированных препаратов (обычно произ водных сульфонилмочевины). Имеются немногочисленные сообщения об эффективности бигуанидов и ингибиторов -глюкозидазы. В период полово го созревания сахароснижающие или антигипергликемические препараты назначают многим больным. С течением времени у части пациентов появ ляется потребность в инсулине. Инсулинотерапия у больных MODY2, за исключением периода беременности, обычно не проводится. У больных MODY3 развитие гипергликемии отсрочено по сравнению с больными MODY2. Однако у больных MODY3 наблюдается быстро прогрессирующее ухудшение углеводного обмена, требующее назначения пероральных саха Пособие для врачей роснижающих препаратов и инсулина. Приблизительно у 1/3 больных MODY3 в течение 3–25 лет развивается инсулинопотребность. Клиническое течение MODY1 имеет сходные черты с MODY3. Около 30-35% больных MODY1 нечувствительны к максимальным дозам производных сульфонил мочевины. Из 38 больных диабетом поколений III-V семьи RW 12 (32%) по лучают лечение инсулином. В одной из двух описанных семей с MODY4 на рушения углеводного обмена корригировались диетой или пероральными сахароснижающими препаратами. В другой семье у близнецов развилась тя желая форма СД с потребностью в инсулине и с ранним прогрессированием микроваскулярных осложнений.

Следует отметить, что некоторым больным MODY сразу после постановки диагноза приходится на несколько дней или недель назначать инсулин. В таких случаях непродолжительное введение инсулина снимает глюкозотоксичность и, как правило, улучшает секрецию инсулина. При манифестации MODY или СД 2 типа может развиться кетоацидоз.

Генетика сахарного диабета у детей и подростков Заключение Результаты исследования генетики сахарного диабета последнего десятиле тия имеют не только фундаментальное значение. Эти данные представляют не сомненную ценность для практической медицины: они направляют на диаг ностический поиск всех нетипичных для СД 1 типа форм заболевания. Любое, даже небольшое повышение гликемии, должно быть самым тщательным обра зом изучено и проанализировано. Необходимо исключить медленно прогрес сирующий СД 1 типа, СД 2 типа, митохондриальные формы СД, исключить медикаментозную или связанную с другими заболеваниями гиперегликемию.

У таких больных особое значение приобретает тщательный сбор генеалогичес кого анамнеза, молекулярно-генетические и иммунологические исследования.

Молекулярно-генетические исследования помогают не только проводить диф ференциальный диагноз различных форм СД, при МODY-типе они позвляют идентифицировать различные варианты синдрома, прогнозировать клиничес кое течение, а также выявить носителей мутации среди родственников.

Однако при этом необходимость учитывать, что абсолютное большинство случаев СД, развивавшегося в детском возрасте, является сахарным диабетом 1 типа. При его классической манифестации и течении на требуется дополни тельных, кроме показателей углеводного обмена, методов исследования для верификации диагноза.

Медико-генетическое консультирование должно проводиться с учетом типа диабета у пробанда. В настоящее время в ЭНЦ РАМН разработаны и внедрены методы обследования групп повышенного риска развития СД, позволяющие проводить раннюю доклиническую диагностику заболевания. Она основана на молекулярно-генетических, иммунологических и гормонально-метаблоличес ких исследованиях. Разрабатываемая в последние годы превентивная терапия СД может быть успешна только на ранних доклинических стадиях СД.

Пособие для врачей Краткий словарь используемых генетических терминов Учитывая сложность для практической медицины многих понятий, приме няемых в генетике, приводим краткое определение некоторых терминов, ис пользованных в настоящем пособии.

Аддитивность – совокупный эффект гена, равный сумме эффектов отдель ных составляющих.

Аллель – один из возможных вариантов нуклеотидной последовательнос ти гена или полиморфного маркера.

Антигены – белки, вызывающие образование антител и дающие специфи ческую реакцию с соответствующими сыворотками.

Ассоциация – (здесь) связь генетического маркера с заболеванием, более час тая (положительная ассоциация) или более редкая (отрицательная ассоциация) встречаемость генетического маркера среди больных по сравнению с популяцией.

Гамета – половая клетка.

Гаплоидный набор хромосом – набор хромосом в гаметах, который равен половине диплоидного набора соматических клеток.

Гаплотип – сочетание аллелей одного локуса, расположенных на разных хромосомах.

Ген – элементарная единица наследственности, наименьший неделимый элемент наследственного материала, который может быть передан от родите лей потомству как целое и который определяет признаки, свойства или физи ологическую функцию организма. На молекулярном уровне – это участок мо лекулы ДНК, кодирующий первичную структуру белков и РНК.

Геномный импринтинг – зависимость выражения патологического гена от пола родителя.

Гетерозиготность – наличие разных аллелей в соответствующих локусах генов в диплоидном наборе хромосом.

Гомозиготность – наличие одинаковых аллелей в соответствующих локу сах генов в диплоидном наборе хромосом Диплоидный набор – двойной набор хромосом в соматических клетках ор ганизма, из которых один передается от одного родителя, а второй – от другого.

Дискордантность – несовпадение индивидов по наличию или отсутствию заболевания или любого другого признака, включая генетический.

Конкордантность – совпадение индивидов по наличию или отсутствию за болевания или любого другого признака, включая генетический.

Генетика сахарного диабета у детей и подростков Локус – местоположение определенного гена (его аллелей) или генетичес кого маркера на хромосоме.

Мейоз – основное звено гаметогенеза (формирование половых клеток), в результате которого происходит уменьшение числа хромосом вдвое и переход клеток из диплоидного состояния в гаплоидное.

Неравновесность по сцеплению – неслучайное сочетание аллелей разных локусов в гаметах.

Пенетрантность гена – проявляемость гена.

Плейотропный эффект гена – многонаправленность действия гена;

каж дый ген имеет свою основную функцию плюс дополнительное действие на другие процессы организма.

Полиморфизм – многообразие аллельных форм гена. Полиморфным счи тается ген, имеющий два и более аллеля.

Пробанд – лицо, с которого начинается семейное исследование.

Сибсы – общее наименование для братьев и сестер.

Хромосома – составной элемент клеточного ядра, являющийся носителем генов. В основе хромосомы лежит линейная молекула ДНК.

Экспрессия гена – его действие, проявляющееся через синтез белкового продукта данного гена.

Пособие для врачей Используемая литература:

1. Алексеев Л. П., Дедов И. И., Зилов А. В. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету.// Сахарный диабет.- 1998.- № 1.- С.19- 2. Балаболкин М. И. Диабетология.// М. Медицина.- 2000.- 671 с.

3. Бочков Н. П., Гинтер Е. К., Сергеев А. С. Генетика сахарного диабета:

итоги и перспективы исследований.// Вест. АМН СССР.- 1989.- № 5.- С.17- 4. Вельтищев Ю. Е., Казанцева Л. З., Семячкина А. И. Наследственная патология человека. Под ред. Ю. Е. Вельтищева, Н. П. Бочкова. М.- 1992. Т.1.- С.100- 5. Гурская Н. З. Клинико-генетический анализ болезни Фридрейха (роль экстраневральной патологии).// Дисс. канд. мед. наук. М. 1969. 274 с.

6. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Генетика сахарного диабетаю.// Ленинград, Медицина.- 1988.-С. 7. Дедов И. И., Ремизов О. В., Петеркова О. В. Генетическая гетерогенность и клинико-метаболические аспекты сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием (тип MODY) у детей и подростков.// Педиатрия.- 2000, № 6.- С.77- 8. Дедов И. И., Ремизов О. В., Петеркова В. А. Сахарный диабет 2 типа у детей и подростков.// Сахарный диабет.- 2001, № 4.- С. 26- 9. Дедов И. И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н.

Сахарный диабет у детей и подростков. М., Универсум Паблишинг.- 2002. C. 10. Зилов А. В., Алексеев Л. П., Болдырева М. Н. Генотипы HLA класса в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете.// Сахарный диабет.- 1998.- № 1.- С.31- 11. Руденская Г. Е., Иноземцева В. С., Перепелов А. В., Петрин А. Н.

Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы // В кн. "Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы". Саранск.- 1996.- С.7-99.

12. Barrett T. G., Bundey S. E., Macleod A. F. Neurodegeneration and dia betes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome // Lancet. 1995.- Vol.346.- P.1458- 13. Barbetti F., Masst O., Toni O. et al. Short intravenous glucose tolerant test (IVGTT defines a MODY subtype).// Diabetes.- 1999.- Vol. 48(suppl.).- 1806 A Генетика сахарного диабета у детей и подростков 14. Bartollota E., Guazzarotti L., Blanche H. et al. Prevalence of the maturity onset diabetes of the young (MODY) in the pediatric population of the Italy,s marche region.// Diabetologia.- 1999.- Vol. 42 (suppl.1).- 419 A 15. Bodmer J., March S. HLA class nucleotide sequences 1991. // Tissue Antigens.- 1991.- Vol. 31.- P.181- 16. Cehvre J. C., Hani E. H., Boutin P. et al. Mutation screening of the hepatocyte nuclear factor-1 and -4 genes in MODY families: suggestion of the existence of at least a fourth MODY gene.// Diabetologia.- 1997.- Vol. (suppl. 1).- 157A 17. Chamberlain S., Shaw J., Wallis J. et al. Genetic homogeneity at the Friedreich's ataxia locus on chromosome 9.// Amer. J. Hum. Genet.- 1989. Vol.44.- P.518- 18. Chern M. M., Anderson V. E., Barbosa J. Empirical Risk for Insulin dependent Diabetes (IDD) in Sibs.// Diabetes.- 1982.- Vol.31.- P.1115- 19. Donohue W. L., Uchida I. Leprechaunism: a euphemism for a rare famil ial disorder. J/Pediatr.- 1954.- Vol.45- P.505-519.

20. Doria A., Yang Y., Malecki M., Warram J. H. Insulin-resistance character izes autosomal dominant early onset type 2 diabetes that is unlinked to known MODY genes (MODYx).// Diabetes.- 1998.- Vol. 47 (suppl. 1).- 16A 21. Dorman J., La Porte R., Stone R. et al. Worldwide differencies in the ince dence of type I diabetes are associated with amino acid variation at position 57 of HLA-DQb chain.// Proc. Natl. Acad. Sci. Usa.- 1990.- Vol.87.- P.7370- 22. Durr A., Cossee M., Agid J. et al. Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia.// N. Engl. J. Med.- 1996.- Vol.35.- P.1169-1175.

23. Eisenbarth G. S., Ziegler A. G., Colman P. A. Pathogenesis of insulin dependent (type I) diabetes mellitus.// In: Joslins Diabetes Mellitus. Edd. Kahn C. R., Weir G. C. Philadelphia, Baltimore, Hong Kong, London, Мunich, Sydney, Tokyo.- 1994.- P. 216- 24. Frayling T. M., Bulman M. P., Ellard S., Applaton M. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1 gene are a common cause of maturity-onset dia betes of the young in the UK.// Diabetes.- 1997.- Vol. 46, N. 4.- P. 720- 25. Garsia-Luna P., Villechenous E., Leal-Cerro A. et all Contrasting features of insulin dependent diabetes mellitus associated with neuroectodermal defects and classical insulin dependent diabetes mellitus.// Acta Paediatr. Scand.- 1988. Vol.77.- P.4713- 26. Goldstein B. J. Syndromes of extreme insulin resistance.// In: Joslins Diabetes Mellitus. Edd. Kahn C. R., Weir G. C. Philadelphia, Baltimore, Hong Kong, London, Мunich, Sydney, Tokyo.- 1994.- P.282- Пособие для врачей 27. Gunn T., Bortolussi R., Little J. et all. Juvenile diabetes mellitus, optic atrophy, sensory nerve deafness, and diabetes insipidus: a syndrome // J.

Paediatr.- 1976.- Vol.89.- P.565- 28. Jackson M. J., Bindoff L. A., Weber K. et all. Biochemical and molecular studies of mitochondrial function in diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness // Diabetes Care.- 1994.- Vol.17.- P.728- 29. Lindner T. H., Cockburn B. N., Bell G. I. Molecular genetics of MODY in Germany.// Diabetologia.- 1999.- Vol. 42, № 1.- Р. 121-123 (letter) 30. Miller S. P., Anand G. R., Karschnia E. S., Bell G. I., LaPorta D. S., Lauge A. S. Characterization of glucokinase mutations associated with maturity-onset diabetes of the young type 2 (MODY2): different glucokinase defects lead to a common phenotype.// Diabetes.- 1999.- Vol. 48, № 8.- Р. 31. Rotter J. I. The modes of inheritance of insulin-dependent diabetes melli tus // Amer. Y. Hum. Genet.- 1987.- Vol.33, № 6.- P.835- 32. Schoenle E. J., Boltshauser E. J., Balkkeskov S., Landin Olsson M.

Preclinical and manifest diabetes mellitus in young patients with Friedreich's ataxia: no evidence of immune process behind the islet cell destruction.

//Diabetologia.- 1989.-Vol.32,№ 6.- P.378- 33. Simpson N. E. The genetics of diabetes mellitus in man // Cfnfd. J. Genet.

and Cytol.- 1980.- Vol.22, № 4.- P.497- 34. Shapcott D., Melancon S., Butterworth R. F., Khoury K. Glucose and insulin metabolism in Friedreich's ataxia. // Can.J.Neurol.Sci.-1976.- Vol.3, №4. P.361- 35. Smith Ch. Statistical resolution of genetic heterogeneity in familial disease // Ann. Human Genet.- 1976.- Vol.39, № 3.- P.281- 36. Тodd J. A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approaches // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1995.- Vol. 92, № 19.- P.8560- 37. Trucco M., Dorman J.S. Immunogenetics of insulin dependent diabetes mellitus in humans // Crit. Rev. Immunol. - 1989.- Vol.9.- P.201- 38. Wagener D. K., Sacks J. M., LaPorte R. E. et all. The Pittsburgh study of insulin-dependent diabetes mellitus: Risk for diabetes among relatives of IDDM.

Diabetes.- 1982.- Vol. 31.-P. 136- 39. Warram J. H., Martin B. C., Krolewski A. S. Risk of IDDM in Children of diabetic mothers descreases with increasing maternal age of pregnancy.

Diabetes.- 1991.- Vol.40.- P.1679- 40. Wolfram D. J. Diabetes mellitus and simple optic atrophy among siblings:

report of four cases.// Mayo Clin. Proc.- 1938.- Vol.9.- P.715- Генетика сахарного диабета у детей и подростков

Pages:     | 1 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.