WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 44 |

«НАЦИОНАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР «ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ им. Н.Д. СТРАЖЕСКО» АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ Посвящается 100-летию описания В. Образцовым и Н. Стражеско прижизненной диагностики инфаркта ...»

-- [ Страница 14 ] --

в каждом конкретном случае. Неукоснительное - постепенно довести дозу до такой, примене- следование этому является залогом эффективно ние которой дает предельный терапевтический сти лечения и повышения показателей качества результат. Если достичь желаемого не удается, жизни пациентов.

необходимо стремиться использовать макси мальную переносимую дозу (когда дальнейшее ЛИТЕРАТУРА ее повышение приводит к возникновению по 1. Батутина А.М., Зыкова А.А., Остроумова О.Д. (2003) Лекарственное взаи бочных реакций);

модействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для - в отдельных случаях комбинированная тера- использования в условиях полипрагмазии? РМЖ. Клин. фармакология, 11(21): 1152–1157.

пия более адекватна и эффективна.

2. Безруков В., Купраш Л. (2005) Геріатричні аспекти медикаментозної 6. Упростить режим применения лекарственных терапії. Вісн. фармакології та фармації, 12: 23–27.

3. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Прак средств, обеспечивать приверженность терапии:

тика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакоте - избегать сложных режимов дозирования, рапия». Литтерра, Москва, 268 с.

наиболее приемлем для лекарственных ве- 4. Зюзенков М.В., Лемешев А.Ф. (2004) Особенности фармакотерапии лиц старших возрастных групп (www.bsmu.by).

ществ — 1–2 раза в сутки;

5. Купраш О.В. (2007) Артеріальна гіпертензія і супутня патологія у хворих - тщательно инструктировать больных и их літнього віку: оцінка стану антигіпертензивної терапії в лікарняних закла дах України. Автореф. дис.... канд. мед. наук. Київ, 21 с.

родственников в отношении приема лекарствен 6. Лазебник Л.Б. (2005) Старение и полиморбидность. Consilium. medicum.

ных средств;

Журн. доказательной медицины для практикующих врачей. 07(12) - объяснить, для чего выписано лекарствен- (www.consilium-medicum.com).

7. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. (2003) Возраст и клинические проявления ное средство;

болезней. Мед. сестра, 6: 2–6.

- предложить вести запись приема лекар 8. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Петраков А.В. и др. (2005) Особенности фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных препаратов ственных средств;

при патологии. Проблемы старения и долголетия, 14, прилож. IV Нац.

- постоянно контролировать соблюдение конгрес геронтологів та геріатрів України. Тез. доп., Київ, 11–13 жовтня больным пожилого возраста режима приема ле- 2005 р., с. 153.

9. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармаколо карственных веществ.

гия. Пер. с англ. Медицина. Москва, 680 с.

Таким образом, фармакотерапия у пациентов 10. Селезнев Е.Ф., Чайчев В.Г. (2005) Медико-фармацевтические, информа ционные, образовательные и семейно-бытовые факторы отрицательного пожилого и старческого возраста должна учиты влияния на здоровье населения. Медлайн-Экспресс, 1: 33–41.

вать в первую очередь морфофункциональные 11. Шестакова М.В. (1999) Можно ли избегать полипрагмазии при инсулинне особенности каждого возрастного периода в зависимом сахарном диабете? Сахар. диабет, 1(2): 99.

414 _ ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ А.П. Викторов Виды лекарственных взаимодействий Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств Фармацевтическое взаимодействие Взаимодействие лекарственных веществ Взаимодействие лекарственных средств с пищей на этапе всасывания Взаимодействие лекарственных средств Изменение скорости всасывания с растительными компонентами Изменение полноты всасывания Взаимодействие лекарственных средств Взаимодействие на этапе распределения с этиловым спиртом лекарственных веществ Взаимодействие лекарственных средств с никотином Взаимодействие на этапе метаболизма и элиминации ЛИТЕРАТУРА................................................. ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ творимые соединения, изменяться цвет, запах, ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ фармацевтические свойства лекарственных ве Различают следующие виды лекарственных ществ. Обычно этот вид взаимодействия возни взаимодействий (Викторов А.П. и соавт., 1991;

кает при составлении нерациональных прописей Викторов А.П., 2000;

Пальцев М.А. и соавт., лекарственных средств. Например, в щелочной 2005;

Деримедведь Л.В. и соавт., 2006): среде частично распадаются сердечные гликози • фармацевтическое, связанное с физико- ды, что приводит к потере их активности.

химическими взаимодействиями лекарственных Кислые растворы не могут использоваться в ка веществ вне организма (например образованием честве основы для лекарственных веществ, являю нерастворимых соединений);

щихся слабыми кислотами, поскольку возможно • фармакокинетическое, связанное с измене- выпадение лекарственных веществ в осадок;

в них нием фармакокинетических характеристик лекар- нестабильны гепарин, аминофиллин и др.

ственных веществ (Пальцев М.А. и соавт., 2005);

0,9% раствор натрия хлорида, имеющий ней • фармакодинамическое, связанное с изме- тральное значение рН, пригоден для растворения нением эффектов препаратов. большинства лекарств. Норэпинефрин нестаби лен при нейтральных значениях рН, однако хо ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ рошо сохраняется в кислой среде.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Барбитураты, фенитоин, фенотиазины, фу Фармацевтическое взаимодействие лекар- росемид и витамины группы В не рекомендуется ственных веществ возможно еще до их введения смешивать с растворами других лекарственных в организм или же непосредственно в месте их средств.

введения. В табл. 5.2 приведены примеры фармацевти Фармацевтическое взаимодействие обычно ческой несовместимости некоторых лекарствен происходит вне организма при производстве пре- ных средств в растворах.

паратов, в клинической практике при смешивании Примером физического взаимодействия явля препаратов в одном шприце или инфузионной ется образование так называемых эвтектических системе. Негативные примеры такого неосмотри- смесей лекарственных веществ. Они образуются тельного смешивания приведены в табл. 5.1. при смешивании лекарственных средств, имеющих Обычно фармацевтическое взаимодействие высокие криоскопические константы, с лекар является результатом физико-химических реак- ственными веществами с низкой температурой ций лекарственных веществ (например кислот и плавления. В результате их взаимодействия образу щелочей). При этом могут образовываться нерас- ется непригодная для употребления влажная масса.

ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 5. Взаимодействие лекарственных препаратов в одном шприце (в одной инфузионной системе) Взаимодействующие препараты Результат взаимодействия Кислота Кислота никотиновая Разложение аскорбиновой кислоты Пиридоксин То же аскорбино Тиамин Взаимное разложение вая Цианокобаламин То же Кальция пантотенат Разложение аскорбиновой кислоты Кислота Кислота аскорбиновая То же Пиридоксин Разложение пиридоксина никотиновая Тиамин Разложение тиамина Цианокобаламин Разложение цианокобаламина Пиридоксин Кислота аскорбиновая Разложение аскорбиновой кислоты Кислота никотиновая Разложение пиридоксина Тиамин Разложение тиамина. В одном шприце вводить нельзя. Вводить в разные дни и часы суток Цианокобаламин Взаимное разложение, накопление ионов кобальта Рибофлавин- Тиамин Разложение тиамина в щелочной среде и повышение его токсичности монону- Цианокобаламин Разложение цианокобаламина, накопление ионов кобальта, повышение токсичности клеотид Тиамин Кислота аскорбиновая Разложение тиамина Кислота никотиновая То же Рибофлавин-мононуклеотид То же Цианокобаламин Взаимное разложение Цианокоба- Кислота аскорбиновая То же Кислота никотиновая Разложение цианокобаламина ламин Пиридоксин Взаимное разложение. Накопление ионов кобальта Рибофлавин-мононуклеотид Накопление ионов кобальта, повышение токсичности Тиамин Взаимное разложение АТФ натрия Атропина сульфат Осадок основания атропина Бендазол Осадок основания бендазола Дифенгидрамин Осадок основания дифенгидрамина Кальция глюконат Образование осадка дикальциевой соли аденозинтрифосфорной кислоты Магния сульфат Выпадение в осадок гидрата окиси магния Хлорпро- Раствор Рингера (неже- Образование осадка (основание хлорпромазина) мазин лательно вводить в одном шприце и с другими лекар ственными средствами) Атропина АТФ натрия Гидролиз АТФ, потеря активности Натрия оксибутират Осадок основания атропина сульфат Аспарагинат K-Mg То же Аминофиллин То же Барбитал на- Атропина сульфат Взаимное разложение, образование осадка Суксаметония хлорид Разложение суксаметония хлорида, образование осадка трий Кальция хлорид Образование малорастворимой соли барбитала Кислота аскорбиновая Взаимное разложение Лобелин Образование труднорастворимых осадков барбитала (кислоты) и алкалоида Омнопон То же Папаверин Образование труднорастворимых осадков папаверина Платифиллина гидротартрат Образование труднорастворимых осадков платифиллина Скополамин Образование труднорастворимых осадков скополамина Метенамин Атропина сульфат Образование осадка атропина Раствор декстрозы Разложение, побурение раствора для иньекций Лобелина гидрохлорид Образование осадка основания лобелина Папаверин Образование осадка основания папаверина Раствор Эпинефрин Разложение эпинефрина в связи со снижением концентрации ста декстрозы билизатора для иньек- Бензилпенициллин Разложение и инактивация антибиотика Апоморфин Разложение апоморфина в связи со снижением концентрации ций (стаби стабилизатора лизирован Метенамин Нейтрализация, побурение раствора ный соляной Канамицин Выпадение осадка (продукт конденсации с декстрозой) кислотой) 416 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Взаимодействующие препараты Результат взаимодействия Кислота аскорбиновая Окисление кислоты аскорбиновой в связи со снижением концен трации стабилизатора Кофеин-бензоат натрия Осадок бензойной кислоты Линкомицин Гидролиз линкомицина Сердечные гликозиды Инактивация сердечных гликозидов в кислой среде Стрептомицин Гидролиз и инактивация антибиотика в кислой среде (рН <4,0) Аминофиллин Взаимодействие этилендиамина с соляной кислотой и декстрозой, побурение раствора Бендазол АТФ натрия Осадок основания бендазола Никетамид Осадок основания никетамида Кофеин-бензоат натрия Образование осадков основания бендазола и бензойной кислоты Натрия гидрокарбонат Разложение гидрокарбоната, осадок основания бендазола Натрия оксибутират Осадок основания бендазола Натрия салицилат То же Сульфатиазол То же Аспарагинат K-Mg То же Папаверин Взаимное снижение растворимости при охлаждении, выпадение в осадок основания папаверина при температуре ниже 18 °С Сердечные гликозиды Гидролиз, инактивация гликозида (наперстянка, ландыш) Тиопентал натрий Осадок основания бендазола Трилон Б То же Цитизин То же Сульфаэтидол То же Пентобарбитал То же Дифенги- АТФ натрия Вытеснение и осаждение нерастворимого основания драмин дифенгидрамина Гепарин То же Натрия гидрокарбонат То же Натрия оксибутират То же Натрия салицилат То же Сульфатиазол То же Оксиферрискорбон То же Аспарагинат K-Mg То же Тиопентал натрий То же Трилон Б То же Цитизин То же Пентобарбитал То же Суксамето- Барбитал натрий Разложение суксаметония хлорида в щелочной среде и образова ния хлорид ние осадка барбитала Винпоцетин Гепарин Возможно образование осадка Кальция АТФ натрия Образование осадка дикальциевой соли аденозинтрифосфорной глюконат кислоты Натрия гидрокарбонат Образование осадка карбоната кальция Кальция Гексобарбитал Образование осадка кальциевой соли Натрия гидрокарбонат Образование осадка карбоната кальция хлорид Тиопентал натрий Образование осадка кальциевой соли Трилон Б То же Цитизин Образование нерастворимого гидроксида кальция Кофеин- Бендазол Образование осадка основания бендазола и бензойной кислоты Папаверин Образование осадка основания папаверина и бензойной кислоты бензоат натрия Магния АТФ натрия Выпадение осадка гидроксида магния Натрия гидрокарбонат То же сульфат Аспарагинат K-Mg То же Тиопентал натрий То же Трилон Б Связывание ионов магния в комплекс Натрия ги- Бендазол Осадок основания бендазола Дифенгидрамин Вытеснение и осаждение нерастворимого основания дифенгидра дрокарбонат мина Кальция глюконат Образование осадка карбоната кальция Кальция хлорид То же Лобелин Осадок основания лобелина Магния сульфат Выпадение в осадок гидрата окиси магния Папаверин Образование осадка основания папаверина ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Взаимодействующие препараты Результат взаимодействия Папаверин Барбитал натрий То же Метенамин То же Бендазол Взаимное понижение растворимости при охлаждении, выпадение в осадок основания папаверина при температуре ниже 18 °С Кальция хлорид Образование осадка Кофеин-бензоат натрия Образование осадка основания папаверина Сердечные гликозиды Гидролиз, инактивация Сердечные Аймалин Образование осадка Атропина сульфат Инактивация гликозида гликозиды Бендазол То же Лобелин То же Папаверин То же Платифиллина гидротартрат То же Тиопентал Эпинефрин Образование осадка тиопентала Хлорпромазин Образование осадка хлорпромазина натрий Дифенгидрамин Осадок основания дифенгидрамина Суксаметония хлорид Осадок основания суксаметония хлорида Кальция хлорид Образование кальциевой соли тиопентала Магния сульфат Образование магниевой соли тиопентала Морфин Осадок основания морфина и тиопенталовой кислоты Это свойство необходимо учитывать при выписы- Фармацевтическое взаимодействие возмож вании порошков аскорбиновой кислоты, ментола, но и на уровне всасывания лекарственных ве камфоры бромистой, феназона. Эвтектическим ществ в ЖКТ. Например, сорбенты, принимае считают сочетание кофеина с бензоатом натрия. мые одновременно с другими лекарственными сред ствами, снижают их абсорбцию и биодо Таблица 5. ступность. Ионы кальция, связываясь с тетраци Фармацевтическая несовместимость клинами, препятствуют всасыванию последних.

некоторых лекарственных средств Ионообменные смолы (например колестирамин) в инфузионных растворах взаимодействуют с рядом препаратов (дигоксин, Лекар- Взаимодействую антикоагулянты непрямого типа действия и др.), Последствия вза ственное щие лекарственные которые становятся нерастворимыми и выво имодействия средство средства дятся через кишечник. Так, угнетение всасыва Фенитоин Инфузионный рас- Выпадение осадка ния препаратов гормонов щитовидной железы твор Инсулин Протамин Снижение актив- под влиянием колестирамина может приводить ности инсулина к развитию гипотиреоза у пациентов, применяю Гепарин Гидрокортизон Инактивация гепа щих заместительную гормональную терапию.

Симпатомиметиче- рина ские амины Образование осадка ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ Тетрациклины Образование осадка Аминогликозиды Образование осадка СРЕДСТВ НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ Прокаина- Фуросемид Образование осадка Особенности взаимодействия на данном эта мид пе фармакокинетики лекарственных средств за Тиамин Фуросемид Образование осадка Амино- Бендазол Образование пло- висит от скорости и полноты всасывания.

филлин хорастворимых соединений Изменение скорости всасывания Результат физического взаимодействия Имеет значение в тех случаях, когда важно не всегда негативен. Так, этот тип взаимодей- быстро достичь максимального действия препа ствия используют при необходимости адсорб- рата. Также это играет роль при выборе времени ции (связывание молекул лекарственных средств назначения лекарственного средства в поддер наряду с токсическими веществами или солями живающей дозе при длительной терапии с тем, тяжелых металлов и пр.). Энтеросорбенты дей- чтобы концентрация препарата не снижалась ствуют при этом в ЖКТ, препятствуя всасыва- ниже минимальной терапевтической. Изменение нию указанных соединений. Химическое взаи- скорости всасывания может повлиять на эффек модействие также используют в терапевтических тивность лекарственных веществ, терапевтиче целях, например реакции нейтрализации кислот. ские эффекты которых зависят не от концентра Однако такое взаимодействие может привести ции препарата в крови, а от скорости изменения к развитию побочных реакций. этой концентрации. При замедлении скорости 418 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ всасывания может снижаться системная биодо- • влияние на скорость прохождения химуса ступность плохорастворимых препаратов. через ЖКТ;

• конкуренция из-за транспортных систем Изменение полноты всасывания тонкой кишки;

Оказывает влияние на биодоступность препа- • подавление микрофлоры кишечника.

рата, а следовательно, на его системные эффек Таблица 5. ты. В ряде случаев изменение полноты всасы Взаимодействия некоторых лекарственных вания может влиять на характер распределения средств, влияющих на кислотность препарата в организме.

желудочного сока Изменение всасывания отмечают, если ле Результат карственные вещества:

Препарат 1 Препарат взаимодействия • химически взаимодействуют друг с другом Антациды Слабые кислоты Снижение всасыва (табл. 5.3);

Ингибиторы ния препаратов • изменяют кислотность желудка (табл. 5.4);

протонного на Слабые осно- Повышение вса • влияют на скорость прохождения химуса соса вания сывания препара через ЖКТ;

Блокаторы тов • конкурируют из-за транспортных систем Н2-рецепторов тонкой кишки;

Адсорбенты Кетоконазол Снижение • влияют на микрофлору кишечника (табл. 5.5).

Ланзопразол абсорбции препа Левофлоксацин ратов Таблица 5. Норфлоксацин Химические взаимодействия некоторых Офлоксацин лекарственных средств Сердечные гли козиды (Белоусов Ю.Б., Гуревич Г.К., 2005) Тетрациклины Результат вза Препарат 1 Препарат Левотироксин имодействия натрий Тетрациклины Препарат железа Подавление Фенитоин всасывания пре Ципрофлоксацин паратов Взаимодействия в связи с конкуренцией из-за Соли кальция Образование канальцевого транспорта показано в табл. 5.6.

нерастворимых комплексов Алюминий- и маг- Снижение вса- ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЭТАПЕ нийсодержащие сывания анти- РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ антацидные пре- биотиков ВЕЩЕСТВ параты Лекарственные вещества системного действия Блокаторы Антацидные сред- Уменьше из места введения поступают в кровь. В крови Н2-рецепторов ства ние полноты происходит их взаимодействие с белками плаз всасывания мы крови и форменными элементами. В резуль блокаторов тате этого образуются свободная и связанная Н2-рецепторов фракции лекарственного вещества (табл. 5.7), Триметоприм Колестирамин Уменьшение что приводит к изменению скорости его мета Клиндамицин всасывания пре болизма и элиминации, а в ряде случаев — к из Цефалексин паратов Тетрациклин менению характера распределения в органах и Левотироксин тканях (табл. 5.8). В первую очередь подобные натрий взаимодействия отмечают с лекарственными ве Таким образом, при сочетанном примене- ществами с высокой степенью связывания с бел нии одни лекарственные средства могут влиять ками крови.

на скорость и полноту всасывания других пре- Обычно лекарственные вещества, попадая паратов, приводя к изменению их системной в кровь, в той или иной степени связывают биодоступности. К основным механизмам ле- ся с белками плазмы крови. Между свободной карственного взаимодействия на этапе всасыва- и связанной фракциями устанавливается дина ния относятся: мическое равновесие, которое может быть сдви • изменение кислотности желудочного со- нуто в любую сторону. Такой сдвиг могут осу держимого;

ществить другие препараты, имеющие сродство ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 5.5 Таблица 5. Взаимодействия некоторых лекарственных Взаимодействие некоторых сердечно средств на этапе их всасывания сосудистых лекарственных средств в связи Результат с конкуренцией из-за канальцевого транспорта Препарат 1 Препарат 2 взаимодей- Примечание Конкурирую ствия Лекарственное щие лекар- Результат ГКС Колестир- Снижение Требуется средство ственные взаимодействия амин эффектов раздельное средства Колести- гидрокорти- введение ле -Лактамные Фуросемид Повышение пол зона карств антибиотики концентрации Дигоксин То же Снижение Применение -лактамных Дигитоксин эффектов сердечных антибиотиков, уве гликозидов гликозидов личение периода возможно не их полувыведения ранее чем че Соли лития Тиазидные Интоксикация рез 8 ч после диуретики литием приема пре Дигоксин Спиронолак- Повышение кон паратов тон центрации ди Аторвастатин То же Снижение Применение гоксина в плазме Церивастатин эффектов препаратов крови Флувастатин препара- возможно не Салицилаты Пробенецид Интоксикация Ловастатин тов 1 ранее чем че салицилатами Правастатин рез 3–4 ч по Симвастатин сле приема Таблица 5. препаратов Связывание некоторых лекарственных Фуросемид То же Снижение То же средств с альбуминами диурети Свободная фрак ческого Лекарственное средство ция, % эффекта Варфарин Гормоны То же Снижение Назначение Дигитоксин щитовидной эффектов гормонов Индометацин железы гормонов возможно Клофибрат не ранее чем Фенитоин через 6 ч по Хинидин сле приема Хлорпропамид Этакриновая кислота препаратов Варфарин Колестира- Снижение То же Сердечно-сосудистые лекарственные сред мин аникоагу ства, связывающиеся с белками на 85%: про ляционного пранолол, варфарин, верапамил, дигитоксин, эффекта фенитоин, нифедипин, празозин, фуросемид, Желчные Эстрогены Повышение Необходим кислоты Фибраты элимина- контроль хинидин, хлорпропамид, клофибрат, дикумарол.

ции ХС с содержания Таблица 5. желчью ХС в плазме крови Взаимодействия некоторых лекарственных средств на этапе распределения к тем же белкам. Следует учитывать, что фар Препа- Результат макологическое действие показывает свободная Препарат рат 2 взаимодействия фракция лекар ственного вещества. Уменьше Индомета- Варфарин Вытеснение препаратов ние связывания с белками с 98 до 96% приводит цин Фенито- из их связи с белками крови, к двухкратному повышению свободной фракции Клофибрат ин повышение их свободной Салицилаты фракции в крови (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким об Хинидин Дигок- Повышение концентрации разом, лекарственные вещества, имеющие боль син дигоксина в крови шее сродство к данному белку, вытесняя из связи Кофеин Пени- Повышение проницаемости с ним препарат, могут значительно усилить тера- циллины ГЭБ для препаратов певтический и токсический эффект последних, Наиболее известным терапевтически значи резко повышая его содержание в крови. Суще- мым является вытеснение лекарственных средств ственное значение это имеет для лекарственных из их связи с белками крови при одновременном средств, связывающихся с белками на 85%. назначении с:

420 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ • антикоагулянтами;

(4,4-дихлордифенилтрихлорэтан) и другие повы • пенициллинами;

шают активность печеночного метаболизма. В то • пероральными противодиабетическими ле- же время другие токсические вещества (свинец, карственными средствами;

ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлори • дигитоксином;

стый углерод, анилин и др.) снижают ее.

• метотрексатом.

Таблица 5. Лекарственные взаимодействия, проис Лекарственные взаимодействия, связанные ходящие вследствие вытеснения одного лекар с изменением активности печеночного ственного вещества другим из связи с белком метаболизма переносчиком, представлены в табл. 5.9.

Лекарственные Таблица 5. вещества, из Лекарствен Некоторые лекарственные взаимодействия, меняющие Результат ное веще связанные с конкуренцией из-за места активность взаимодействия ство связывания транспортных систем крови печеночного Связанное метаболизма Вытесняющее Варфарин Барбитураты Снижение антикоагу лекарствен- Результат лекарственное лянтной активности ное веще- взаимодействия вещество Толбутамид Фенитоин, Гипергликемия ство алкоголь Толбутамид Салицилаты Гипогликемия Пероральные Рифампицин Снижение эффек Фенилбутазон контрацеп- тивности перораль Метотрексат Салицилаты Агранулоцитоз тивы ных контрацептивов Сульфаниламиды Преднизолон Барбитураты Снижение уровня Тиопентал Сульфаниламиды Пролонгация стероидов натрий наркоза Хинидин Барбитураты Снижение уровня Варфарин Салицилаты Геморрагии хинидина Клофибрат Следует отметить, что индукция активности микросом печени обычно развивается медленно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЭТАПЕ Примерно только через 7–10 сочетанных приемов МЕТАБОЛИЗМА И ЭЛИМИНАЦИИ лекарственных веществ, одно из которых влияет Лекарственные вещества могут выступать на печеночный метаболизм, выявляют клиниче в качестве индукторов и ингибиторов ферментов ски значимое изменение концентрации друго метаболизма, уменьшая или увеличивая время го лекарственного вещества. При этом обычно их полувыведения:

концентрация в крови препарата-индуктора не • если время полувыведения уменьшается оказывает существенного влияния на степень ин (индукция ферментов), то для поддержания кон дукции ферментов. Если отмечают индукцию пе центрации в плазме крови в пределах терапевти ченочных ферментов, для достижения желаемого ческого диапазона необходимо повышение дозы терапевтического эффекта следует повысить дозу препарата или уменьшение интервала времени препарата, метаболизм которого стимулируется.

между его приемами;

Ингибирование ферментов печени обычно • если время полувыведения увеличивается происходит быстрее, чем индукция. Как правило, (ингибирование ферментов), то требуется кор для развития феномена ингибирования доста рекция дозы препарата в сторону ее снижения или точно достижения определенной концентрации увеличение интервалов между его приемами.

препарата-ингибитора. Эта концентрация может В потенцировании действия одного лекар быть достигнута даже при его первом применении.

ственного средства другим играют роль, по Чем выше концентрация препарата-ингибитора в видимому, не только вышеуказанные эффекты, но и уменьшение метаболизма веществ в микро- крови (то есть чем выше доза), тем больше веро ятность развития лекарственных взаимодействий, сомах печени (табл. 5.10). Сильными индукторами связанных с ингибированием ферментов печени.

печеночного метаболизма являются барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлорал- При угнетении печеночного метаболизма необхо гидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепро- димо снизить дозу препарата, метаболизм кото бамат, дифенгидрамин, трифлуоперазин, кодеин рого угнетен, или же увеличивать интервал между и др., активными индукторами являются ментол, его приемами. В противном случае резко повы кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые до- шается вероятность развития побочных реакций, бавки. Ряд токсикантов — ацетон, бензол, ДДТ связанных с передозировкой.

ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Поскольку заранее невозможно рассчитать ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ степень индукции (ингибирования) печеночно- ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ го метаболизма, то длительное сочетанное при- ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Фармакодинамические взаимодействия менение лекарственных веществ с индукторами лекарственных средств связаны со следующими или ингибиторами печеночного метаболизма основными механизмами:

является показанием к проведению терапевтиче • Конкуренция связывания с рецепторами ского лекарственного мониторинга.

Конкурировать могут как агонисты, так и ан Таким образом, при сочетанном применении тагонисты.

одни лекарственные вещества могут влиять на • Изменение кинетики лекарственных скорость метаболизма и/или экскреции других веществ в месте действия лекар ственных веществ. Индукция ферментов Это может быть связано с изменением их вса печеночного метаболизма развивается в тече сывания, распределения, метаболизма и элими ние длительного времени, обычно 7–10 и более нации.

дней приема препарата-индуктора. При этом • Влияние на синаптическую передачу концентрация препарата-индуктора в плазме Так, резерпин приводит к истощению запа крови не имеет существенного значения. Инги сов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если бирование ферментов зависит от концентрации одновременно с резерпином применять ингиби препаратов-ингибиторов, а не от длительности торы МАО, то нарушится метаболизм катехола их приема. Даже однократный прием подобных минов, что приведет к резкому повышению АД.

лекарственных веществ в высокой дозе может • Взаимодействие эффектов лекарственных привести к ингибированию ферментов. Взаимо средств, если они вызывают противоположные действие лекарственных веществ на уровне пече эффекты ночного метаболизма может быть связано с из В ряде случаев фармакодинамические взаи менением не только активности ферментов пе модействия лекарственных веществ могут приво чени, но и печеночного кровотока. Длительное дить к развитию побочных реакций (табл. 5.12).

сочетанное применение лекарственных веществ Как следует из таблицы, существует большое с индукторами или ингибиторами печеночного количество разнообразных механизмов взаи метаболизма является показанием к проведению модействия лекарственных средств. Многие из терапевтического лекарственного мониторинга.

них изучены недостаточно. Поэтому чтобы избе Изменение фармакологической активности жать возможных лекарственных взаимодействий при действии препаратов-индукторов системы и связанных с ними побочных реакций, следует цитохрома Р450 печени представлено в табл. 5.11.

отдавать предпочтение монотерапии (если толь ко это позволяет клиническая ситуация) по срав Таблица 5. нению с комплексным лечением.

Изменение фармакологической активности Опасные взаимодействия ряда лекарственных некоторых сердечно-сосудистых средств средств приведены в табл. 5.13.

при действии препаратов — индукторов системы цитохрома Р450 печени ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ Пред ВЕЩЕСТВ С ПИЩЕЙ ставитель Ингибиторы систе При изучении вопросов безопасности при Результат вза фармако- мы цитохрома Р менения лекарственных средств обычно особое имодействия логической печени внимание уделяют их взаимодействию с компо группы нентами, которые входят в состав пищи (Викто Варфарин Барбитураты, фени- Снижение анти ров А.П. и соавт., 1991;

2000).

тоин, карбамазепин, коагулянтной На уровне всасывания лекарственных веществ рифампицин, спирт активности этиловый (хрониче- в ЖКТ влияние пищи может быть связано с:

ское употребление) • образованием комплексов с лекарствен Хинидин Барбитураты, фени- Снижение эф ными препаратами, изменением рН желудка тоин, карбамазепин фективности и/или двенадцатиперстной кишки;

антиаритмиче • перераспределением лекарственных препа ского действия Теофиллин Барбитураты, карба- Ослабление про- ратов между химусом и просветом ЖКТ;

мазепин, рифампи- тивоастматиче- • конкуренцией из-за одинаковых транс цин, курение ского действия портных систем из просвета кишечника в кровь.

422 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 5. Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию побочных реакций Лекарственное вещество 1 Лекарственное вещество 2 Результат Миорелаксанты Аминогликозиды Усиление курареподобного эффекта, поскольку препараты двух групп ухуд шают нейромышечную передачу Опиоиды Нейролептики Угнетение деятельности дыхательного центра Алкоголь Изониазид Усиление гепатотоксических эффек Парацетамол тов препаратов Средства, угнетающие ЦНС Бензодиазепины Нарушение концентрации внимания Барбитураты Антагонисты Н2-рецепторов Трициклические антидепрессанты Адреномиметики Гипертонический криз Трициклические антидепрессанты Блокаторы М-холинорецепторов Задержка мочевыделения Агонисты -адренорецепторов Галотан Экстрасистолия Блокаторы -адренорецепторов Верапамил Усиление отрицательных инотропно Дизопирамид го, хронотропного и дромотропного Дилтиазем эффектов Петлевые диуретики Аминогликозиды Ототоксичность Таблица 5. Опасные комбинации некоторых сердечно-сосудистых лекарственных средств Наименование взаимодействующих препаратов Механизм и проявления взаимодействия Ингибиторы МАО Эпинефрин, норэпинефрин, Увеличение выхода аминов и торможение инактивации и трициклические фенилэфрин, эфедрин, эндогенных и экзогенных аминов приводит к повышению антидепрессанты тирамин, амфетамин, токсичности и возбуждению различных отделов ЦНС, кокаин, амфепрамон, гипертоническому кризу, тахикардии, сильной головной кофеин, продукты, боли (гипертоническая энцефалопатия), потере сознания, содержащие тиамин и др. кровоизлиянию в мозг Резерпин, гуанетидин, Кардиотоническое действие, тахикардия, нарушение прове леводопа, метилдопа, дения и реполяризации, извращенное действие на АД (резкое клонидин повышение АД), усиление гипогликемического действия Препараты Производные аминохино- Повышение уровня дигоксина в сыворотке крови, повы наперстянки лина шение кардиотоксичности Антиаритмические Резкое увеличение выраженности кардиотоксического средства (тирацизин, действия (усиление отрицательного дромо- хинидин, амиодарон и др.), и хронотропного действия);

снижение проводимости, антагонисты кальция аритмогенное действие (верапамил, дилтиазем) Тиазидные и петлевые Гипогликемия, усиление токсичности, повышение диуретики вероятности передозировки сердечных гликозидов Адреномиметики (эпинеф- Взаимное увеличения периода аритмогенного действия рин, норэпинефрин, орци- (усиление гетеротопного возбуждения) преналин), симпатомимети ки (эфедрин), метилксанти ны (кофеин, теофиллин) Нитраты Сильденафил Значительное усиление сосудорасширяющего и антиагрегантного действия Адреностимуляторы Галотан Нарушение сердечного ритма (экстрасистолия и др.) Подобные взаимодействия влияют на скорость и ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя степень абсорбции лекарственных препаратов, что лекарственные препараты между приемами пищи приводит к изменению их максимальной концен- или используя парентеральные пути введения. Од трации в плазме крови или времени ее достижения. нако многие пищевые продукты не только влияют Если бы взаимодействие отмечали только на биодоступность и скорость всасывания лекар на этапе всасывания лекарственных веществ из ственных препаратов в ЖКТ, но и могут высту ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ пать в качестве индукторов/ингибиторов фермен- быми кислотами, то наблюдается повышенная тов, участвующих в метаболизме лекарственных инактивация их кишечным соком. К подобным средств. Так, свое образной сенсацией явилось лекарственным веществам относят ампициллин, открытие влияния грейпфрутового сока на актив- тетрациклины, напроксен, ацетилсалициловую ность системы цитохрома Р450. Пища может со- кислоту, каптоприл и др. (табл. 5.14).

держать витамины (А, Е, В6 и др.) и микроэлемен Таблица 5. ты (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами Влияние приема пищи на всасывание ферментов, метаболизирующих лекарственные некоторых лекарственных средств препараты. Углеводы, липиды, этиловый спирт Отсутствие Сни являются индукторами или конкурентными инги Замедление Повышение влияния жение биторами ферментов первой фазы метаболизма.

Амоксициллин Глибенкла- Гидралазин Однако, как свидетельствует практика, боль мид шинство лечащих врачей не учитывают взаимо Ацетилсалици- Нитразепам Гидрохлоро действия лекарственных препаратов с пищей ловая кислота Оксазепам тиазид Буметанид Преднизолон Фенитоин в тех случаях, когда оно возникает на уровне вса Дигоксин Хлорпропа сывания. При этом пища может как увеличивать, Тетра мид так и уменьшать скорость всасывания и биодо Изосорбида Теофиллин цикли- Лабеталол ступность лекарственных веществ в ЖКТ. Взаи динитрат ны модействия лекарственных препаратов с пищей Цефалоспорины Изониазид Метапролол Сульфанила- Леводопа Пропрано может снизить эффективность проводимой тера миды лол пии и повысить вероятность развития побочных Фенобарбитал Пеницилли- Спироно реакций, особенно у пациентов групп риска и ны лактон принимающих лекарственные средства с узким Фуросемид Соталол терапевтическим диапазоном.

На результат взаимодействия лекарственных Взаимодействия лекарственных препаратов препаратов и пищи влияет не только химический с пищей чаще всего выявляют при пероральном состав пищи, но и дозировка, длительность приема введении лекарственных средств. Прием пищи, лекарственных средств. Так, одновременное при увеличивая желудочную секрецию, может при менение кетоконазола и кока-колы приводит к по водить к изменению свойств лекарственных вышению концентрации препарата в крови. Одно веществ или наполнителя, входящего в состав кратное повышение концентрации препарата не лекарственной формы. Пища с высоким содер имеет существенного клинического значения, од жанием углеводов, белков и жиров снижает био нако длительное повышение концентрации требу доступность ампициллина и повышает — гри ет контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы зеофульвина, лекарственных средств с высокой избежать риска развития побочных реакций.

молекулярной массой (например спиронолак Однако влияние пищи не ограничивается тон, нитрофураны, гризеофульвин и др.), кото изменением биодоступности лекарственных рые лучше растворяются в химусе.

средств. Особенно опасно одновременное при В тех случаях, когда пища изменяет биодоступ менение ингибиторов МАО и продуктов, богатых ность лекарственного препарата, препарат назна тирамином. В норме тирамин метаболизируется чают натощак (не менее чем за 30 мин до приема с участием МАО, поэтому при приеме продуктов, пищи) или через 2–3 ч после приема пищи. С богатых тирамином, на фоне приема ингибито одной стороны, пища усиливает секрецию желч ров МАО возможно повышение АД (табл. 5.15).

ных кислот, в результате этого возрастает раство Таблица 5. римость и абсорбция жирорастворимых лекар ственных веществ (карбамазепин, спиронолактон, Продукты, богатые тирамином Обработанное мясо (ферментатив варфарин и др.). С другой стороны, смешивание Авокадо ное, копченое, салями, шашлык ряда лекарственных средств с пищей может при Бананы и т.д.) водить к замедлению их всасывания. К подобным Бобы Печень (говяжья, куриная) лекарственным средствам относят: дигоксин, па- Вино Пиво Изюм рацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, суль Рыба (копченая, сельдь) Инжир фадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

Сметана Йогурт После приема пищи рН кишечника стано Соя Кофе вится >7,0. Поэтому, если в этот период при- Сыр Лосось Шоколад нять лекарственные средства, являющиеся сла 424 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Продукты, вызывающие аллергические реак- паратов. Так, продукты, богатые витамином В6, ции, содержащие гистамин или высвобождающие увеличивают скорость расщепления леводопы, его из тучных клеток (гистаминолибераторы), снижают концентрацию допамина в крови и могут привести к развитию псевдоаллергической уменьшают выраженность противопаркинсони реакции. Она может быть ошибочно оценена ческих эффектов препарата. С другой стороны, как побочный эффект лекарственной терапии и дефицит витамина В6 может снизить интенсив привести к отмене препарата или к неоправдан- ность метаболизма таких препаратов, как терфе ному назначению противоаллергических средств надин, изониазид и др. (табл. 5.16Д) (табл. 5.16А, Б, В). Д. Пищевые продукты, богатые витамином В Авокадо Горох Таблица 5. Бобы Свиная печень Гистаминосодержащие пищевые продукты Батат (сладкий кар- Свинина тофель) Тунец и гистаминолибераторы Говяжья печень А. Продукты, наиболее часто вызывающие Жирная пища вызывает перераспределение развитие аллергии Арахис Моллюски липофильных и гидрофильных лекарственных Бананы Орехи препаратов в ЖКТ между просветом кишечника Виноград Помидоры и химусом, что изменяет их скорость и степень Какао Рыба абсорбции. Так, потребление жирной пищи по Курица Соя вышает абсорбцию альбендазола, гризеофульви Клубника Шпинат на, интраконазола, мебендазола и др. Абсорбция Молоко Яйца диданозина, индинавира, зидовудина и других Б. Пищевые продукты, богатые гистамином лекарственных средств замедляется под влияни и его аналогами ем жиров.

Бананы Перец Шоко Молоко снижает кислотность желудочного Вино (некоторые Помидоры лад сока, тем самым снижая биодоступность ряда сорта) Ревень Шпинат лекарственных средств (тетрациклинов, фторхи Квашеная капуста Рыба (макрель, тунец, Яйца Клубника сельдь, треска) Сыр нолонов, препаратов железа, некоторых ингиби Орехи Моллюски торов вирусных протеиназ, например нелфина вира).

В. Пищевые продукты — гистаминолибераторы Ананас Специи Грейпфрутовый сок ингибирует основной Клубника Цитрусовые (особенно апельсин) фермент системы цитохрома Р450 — CYP 3А Курица Шоколад (не только в печени, но и в кишечнике) и глико Моллюски Шпинат протеин Р. Несмотря на то что с учетом механиз Помидоры Яйца ма действия можно ожидать широкого спектра Соя взаимодействия синтетических лекар ственных Пищевые продукты, содержащие витамин К, средств с грейпфрутовым соком, только для являются антагонистами варфарина и других не ограниченного количества лекарственных пре прямых антикоагулянтов, поскольку на основе паратов выявлены клинически значимые взаи витамина К печенью синтезируются некоторые модействия. Это может быть связано как с огра из плазменных факторов свертывания крови ниченным объемом подобных исследований, так (табл. 5.16Г).

и с наличием альтернативных путей метаболизма Г. Пищевые продукты, содержащие витамин К синтетических лекарственных препаратов. Наи Брокколи Люцерна более значимым является взаимодействие грейп Брюссельская Орехи (особенно грецкие) фрутового сока с блокаторами кальциевых кана капуста Печень лов, что приводит к повышению концентрации Зеленые овощи Растительные масла препаратов, AUC и повышает риск развития по (шпинат, салат и др.) Соя Зеленый чай Цветная капуста бочных реакций. При одновременном примене Кабачок нии терфенадина, цизаприда и грейпфрутового Кресс-салат сока отмечено удлинение интервала Q–T на ЭКГ Многие из витаминов, в частности витамин В6, и повышение вероятности развития угрожающей являются кофакторами ферментов, метаболизи- жизни полиморфной желудочковой аритмии.

рующих лекарственные средства. В связи с этим Пектины получают из растительного сырья последние увеличивают интенсивность мета- различного происхождения: яблок, цитрусовых, болизма соответствующих лекарственных пре- морских водорослей. Их применяют в качестве ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ источников пищевых волокон и энтеросорбен- Таким образом, в настоящее время пока лег тов, также они эффективны в качестве гепато- че обсуждать проблему взаимодействия лекар протекторов. Наиболее интересным является ственных препаратов с пищей, чем решить ее.

пектин, полученный из морской водоросли се- Вместе с тем, поскольку есть взаимодействия, которые следует учитывать при применении мейства Zosteraceae (взморниковые), поскольку соответствующих препаратов, врач должен он практически не разрушается в ЖКТ. Данные обязательно оговаривать режим питания боль широких клинических испытаний свидетельству ного с тем, чтобы снизить вероятность взаимо ют, что, в отличие от других пектинов, указан действия препаратов с пищей.

ный не влияет на нормальный минеральный и витаминный обмен. Из-за высоких сорбцион ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ных свойств одновременное пероральное при СРЕДСТВ С РАСТИТЕЛЬНЫМИ менение пектинов и низкомолекулярных лекар КОМПОНЕНТАМИ ственных средств может приводить к снижению Использование растительных компонентов их биодоступности из-за адсорбции на пектине.

в качестве лекарственных средств уходит кор Пища и ее компоненты могут влиять на фар нями в глубокую древность. На использовании макокинетику лекарственных средств. В первую трав основана традиционная медицина стран очередь это касается перорального пути вве Азии, Африки, Европы и Америки. Бурное раз дения, однако некоторые компоненты влияют витие фармацевтической промышленности и на распределение и/или метаболизм лекар привело к появлению широкого спектра син ственных препаратов.

тетических лекарственных веществ. Однако, Проблема взаимодействия лекарственных несмотря на значительный прогресс, достигну средств и пищи является комплексной. Соответ тый в области создания новых синтетических ственно ее должны изучать и решать группы спе лекарственных веществ, в настоящее время циалистов, включающие фармакологов, нутри между современной и традиционной медици циологов, терапевтов и врачей других специаль ной установились партнерские отношения. По ностей. К сожалению, пища трудно поддается данным ВОЗ, в ряде стран использование мето стандартизации. Продукты питания, получен дов традиционной медицины преобладает над ные на разных территориях, могут отличаться современными медицинскими вмешательства по микроэлементному составу, что определяется ми. Так, в ряде африканских стран до 80% меди эндемическими особенностями. Разные геогра цинской помощи оказывается традиционными фические и климатические условия предпола методами, в Индии — до 65%. Даже в развитых гают выращивание различных сортов овощных странах методы традиционной медицины весь культур, плодово-ягодных деревьев и кустарни ма популярны: в Австралии до 48% случаев ока ков, разведение пород домашнего скота, птицы зания медицинской помощи составляют мето и др. Все эти факторы могут обусловить различия ды традиционной медицины, в Бельгии — 40%, в химическом составе пищи даже при одинако в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США — вой диете. При этом нельзя исключить, что даже 42%. ВОЗ в 1991–2002 гг. выпустил ряд публика незначительные различия химического состава ций по традиционной медицине, включая публи могут оказать существенное влияние на фарма кации по традиционным методам фитотерапии кокинетику лекарственных препаратов.

Китая, Кореи и Вьетнама.

Кроме того, культурные, национальные В состав многих готовых форм препаратов традиции, уровень жизни, другие социально в качестве активного начала входят экстракты экономические факторы влияют не только на и вытяжки из лекарственных растений. На рас характер используемых продуктов питания, тительных компонентах основаны многие био но и на способы их хранения, приготовления, логически активные добавки, составляющие сочетания нескольких продуктов питания за существенную часть фармакологического рын один прием пищи и т.д. Существует множество ка. При этом основными потребителями биоло факторов, которые могут повлиять на химиче- гически активных добавок являются люди, вни ский состав употребляемых нутриентов. Поэтому мательно относящиеся к своему здоровью и не в настоящее время большинство исследований доверяющие аллопатической медицине.

посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее Экстракты и вытяжки лекарственных рас компонентов на фармакокинетику лекарствен- тений, входящих в состав некоторых комбини ных препаратов. рованных лекарственных препаратов, способны 426 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ вступать во взаимодействия с синтетическими ций. В ряде случаев этиловый спирт принципи лекарственными средствами: валериана лекар- ально не совместим с лекарственным средством.

ственная, гинкго двулопастное, панакс жень- Высвобождаемые надпочечниками под влия шень, зверобой продырявленный, агава, кон- нием этанола катехоламины увеличивают по ский каштан, солодка голая, ромашка аптечная, требность тканей в глюкозе. Вероятно, на увели чеснок, эфедра хвощевая, эхинацея пурпурная. чении потребления глюкозы тканями основано К сожалению, для многих препаратов расти- потенцирование этиловым спиртом гипоглике тельной природы отсутствуют критерии стандар- мических эффектов инсулина и пероральных са тизации, не изучены активные действующие на- хароснижающих препаратов.

чала, не разработаны терапевтические дозиров- Под влиянием этилового спирта происходит ки, практически не известен механизм действия. перераспределение ионов в клеточном и меж Эффективность и безопасность медицин- клеточном пространстве, в результате нарушает ского применения большинства природных ся их баланс, причем наиболее опасным являет лекар ственных средств до настоящего време- ся изменение баланса калия. Поэтому сочетание ни остаются неизвестными. До 70% пациентов, этилового спирта с сердечными гликозидами и применяющих фитотерапевтическое лечение, диуретиками (особенно калийнесберегающими) не информированы о возможных побочных ре- могут быть связаны с повышенным риском раз акциях, вызываемых этими препаратами, о вза- вития нарушений сердечного ритма.

имодействиях с лекарственными средствами Важно отметить, что под влиянием ранитидина синтетического происхождения. Большинство и других блокаторов Н2-рецепторов повышается пациентов не относят фитотерапевтические биодоступность этилового спирта из-за измене средства к лекарственным препаратам, поэто- ния скорости прохождения пищи через желудок.

му не обращают внимания и не помнят, какие Подобные эффекты выявлены у ацетилсалицило препараты применяли, какова эффективность вой кислоты, ибупрофена и парацетамола.

этих лекарственных средств. Многие из них не Таким образом, следует соблюдать осторож считают, что побочные реакции (в частнос ти ность при одновременном применении этилового аллергические) могли возникнуть в связи с при- спирта и лекарственных средств, особенно боль менением лекарственных средств растительного ным хроническим алкоголизмом. В некоторых происхождения. Многие начинают фитотерапию случаях с целью контроля эффективности и/или без предварительной консультации с врачом или безопасности терапии необходимо проведение те фармацевтом, то есть занимаются самолечени- рапевтического лекарственного мониторинга.

ем, не выявив при этом объективные показания к проведению подобной терапии и потенциаль- ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ный риск от ее применения. Часто отмечается СРЕДСТВ С НИКОТИНОМ длительное применение природных лекарствен- Никотин и другие вещества, входящие в со ных средств, что потенциально приводит к из- став сигарет, могут оказывать влияние на фарма менению активности ферментов, участвующих в кокинетику лекарственных средств (табл. 5.17).

биотрансформации синтетических препаратов. Ингаляционно как у активных, так и у пассив ных курильщиков они попадают в системный ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ кровоток. Входящие в состав сигарет аромати СРЕДСТВ С ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ ческие углеводы и никотин метаболизируются Ряд комбинированных лекарственных препа- с участием трех основных изоформ цитохрома ратов для внутреннего применения, в том числе P450, CYP 1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукто настойки лекарственных растений, седативные рами соответствующих ферментов. Поэтому средства, содержат этиловый спирт в различных у курильщиков снижена концентрация в плазме концентрациях — от 1–20 до 81–99%. Алкоголь- крови таких препаратов, как имипрамин, флу ные напитки, а также лекарственные препараты, воксамин, что снижает эффективность терапии содержащие в качестве одного из активных ком- с их применением. Аналогичным образом си понентов этиловый спирт, вступают в фармако- гаретный дым влияет на метаболизм кофеина, кинетические и фармакодинамические взаимо- теофиллина, пентазоцина, эстрадиола, гепарина действия с большим количеством лекарственных и ряда других препаратов.

препаратов. Эти взаимодействия не только сни- Никотин взаимодействует с большинством жают эффективность проводимой терапии, но и лекарственных веществ за счет индукции их ме повышают вероятность развития побочных реак- таболизма.

ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Завершая эту главу, следует подчеркнуть, Таблица 5. что последствия взаимодействия лекарственных Взаимодействие некоторых лекарственных средств между собой, с пищей, с другими ксено средств с никотином биотиками в организме больного человека много Лекарственное Результат взаимодействия гранны и не всегда прогнозируемы. Их изучение средство довольно сложно и требует значительных затрат.

Имипрамин Увеличение скорости печеноч Кломипрамин ного метаболизма препаратов, Наших знаний в этих вопросах недостаточно.

Флувоксамин снижение их концентрации Поэтому врачу необходимо всегда внимательно Тразодон в плазме крови и уменьшение относиться к выбору необходимых взаимодей Дезипрамин выраженности терапевтиче ствующих препаратов, диеты больных, в данной Мексилетин ского эффекта ситуации, условий труда и быта. Необходимо Амитриптилин У ряда курильщиков – сниже обязательное информирование пациента, озна Нортриптилин ние концентрации препаратов комление с инструкцией (листом-вкладышем), в плазме крови Тиотиксен Повышение клиренса препа- строгое выполнение им всех рекомендаций, со Флуфеназин ратов, снижение их терапевти держащихся в ней (нем).

Галоперидол ческой эффективности Лоразепам ЛИТЕРАТУРА Оксазепам Диазепам 1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика Хлопромазин Снижение концентрации пре- дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия».

Литтерра, Москва, 268 с.

Бензодиазепины паратов в плазме крови без зна 2. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища. Лікування чимого клинического эффекта і діагностика, 1: 48–57.

Теофиллин Снижение концентрации 3. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища (окончание).

Кофеин препаратов в плазме крови, Лікування і діагностика, 3: 41–47.

4. Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В. (1991) Взаимодействие ле Метопролол уменьшение выраженности их карств и пищи. Здоровье, Киев, 240 с.

Нитраты терапевтической эффектив 5. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. (2001) Взаимодейст Пропранолол ности вие лекарственных средств и эффективность фармакотерапии. Мегаполис, Харьков, 784 с.

Эстрадиол 6. Крылов Ю.Ф., Вышковский Г.Л. (ред.) (2005) Взаимодействие лекарств. Ле Гепарин Снижение скорости метаболиз карственных средств-ПАТЕНТ, Москва, 240 с.

ма гепарина, уменьшение его 7. Пальцев М.А. и др. (2004) Молекулярные механизмы взаимодействия лекар антикоагулянтного эффекта ственных средств. Астра Фарм Сервис, Москва, 224 с.

Блокаторы Снижение эффективности 8. Пальцев М.А. и др. (2005) Молекулярные механизмы нежелательных эф фектов лекарственных средств. Издательский дом «Русский врач», Москва, -адренорецепторов влияния блокаторов -адрено 294 с.

рецепторов на сердечный ритм 9. Рейхарт Д.В. и др. (2007) Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные и тонус бронхов побочные реакции лекарственных средств. Т. 1. Литтерра, Москва, 256 с.

428 ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ИХ ПРИМЕНЕНИИ А.П. Викторов Польза от применения Подходы для установления врачом причинно-следственной связи лекарственного средства между введением лекарственного Группы риска больных, связанные средства и его побочными реакциями с развитием побочных реакций Дополнительные триггеры, влияющие лекарственных средств на развитие побочных реакций и Побочные реакции лекарственных средств обусловливающие увеличение их выраженности Классификация побочных реакций лекарственных средств ЛИТЕРАТУРА................................................ Безопасность лекарственных средств всегда Польза от применения лекарственного средства была, находится и будет находиться в сфере пу- Определяется по таким параметрам:

бличных интересов общества, поскольку затра- • степень излечения (выздоровления), улуч гивает самый широкий круг вопросов, связанных шения общего состояния пациента, уменьшения с жизнедеятельностью человека и существовани- выраженности симптомов заболевания, по пово ем социума. ду которого применяли лекарственное средство;

В начале 80-х годов ХХ ст. ВОЗ сформули- • интенсивность ответной реакции организ ма на введение лекарственного средства;

ровала основные требования к современному • продолжительность действия лекарствен лекарственному средству (Викторов А.П. и соавт.

(ред.), 2007) — эффективность, безопасность, до- ного средства.

ступность и приемлемость для пациента.

Группы риска больных, связанные с развитием Эффективность и безопасность лекарствен- побочных реакций лекарственных средств ных средств имеют первоочередное значение Согласно международным подходам (WHO, при их выборе для терапии при соответствующих Директивы ЕС) эти группы составляют (Викто заболеваниях. При этом существует правило — ров А.П. и соавт. (ред.), 2007):

в первую очередь назначают препарат с наи- • дети раннего возраста (особенно недоно меньшим количеством побочных реакций, при шенные и новорожденные), лица пожилого и отсутствии адекватной реакции на лекарствен- старческого возраста (паспортный возраст не ные средства с более высокой степенью риска всегда соответствует биологическому), период (Лоуренс Р. и соавт., 2002).

беременности;

В основу практической реализации вышеиз- • больные с поражением органов биотранс ложенного положено соблюдение соотношения формации и экскреции лекарственных веществ польза/риск, которое является главным крите- или их активных метаболитов;

рием при проведении рациональной индивиду- • пациенты с отягощенным анамнезом (ал альной фармакотерапии согласно прин ципам лергологическим или др.);

доказательной медицины. • больные, принимавшие длительный курс Под понятием риск/польза понимают пользу фармакотерапии;

от применения лекарственного средства, которая • пациенты, применяющие одновременно может определяться степенью снижения тяжести более 4 лекарственных средств (при этом фарма и течения заболевания (Викторов А.П. и соавт. кодинамические и фармакокинетические про (ред.), 2007). цессы становятся непрогнозированными);

ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ • больные, принимавшие лекарственные том числе и в Украине (Викторов А.П. и соавт.

средства, которые вызывают сходные побочные (ред.), 2007).

реакции.

Классификация побочных реакций лекар Побочные реакции лекарственных средств ственных средств (по M.D. Rawlings, 1. Серьезные (составляют угрозу для жизни J.M. Thomson, 1991) пациента;

обусловливают потерю работоспособ- • Тип A (зависит от дозы) ности;

требуют увеличения периода госпитали- • Тип B (не зависит от дозы) зации;

приводят к смерти;

вызывают развитие • Тип C (эффекты при длительном примене опухолей;

вызывают врожденные аномалии). нии, синдром отмены) 2. Несерьезные (любая из побочных реакций, • Тип D (отстроченные эффекты, тератоген которая не соответствует по определению «се- ность) рьезной»). В настоящее время приведенная классифи 3. Ожидаемые (побочные реакции, характер кация является наиболее удобным вариантом, или тяжесть которых согласовывается с имею- объединяющим многие различные по своей при щейся информацией о лекарственных средствах, роде группы побочных реакций, осложнений например с инструкцией/листом-вкладышем фармакотерапии, целый блок проблем лекар для медицинского применения лекарственных ственной токсикологии, «лекарственную бо средств). лезнь» и др. Она является основой оптимальных 4. Неожиданные (побочные реакции, характер условий для анализа ситуаций, связанных с раз или тяжесть проявлений которых не согласо- личными характеристиками и проявлениями по вывается с имеющейся информацией о лекар- бочных реакций лекарственных средств, особен ственных средствах, например с инструкцией/ но в государствах, где система контроля безопас листом-вкладышем для медицинского примене- ности лекарственных средств создана недавно ния лекарственных средств). (последнее относится к Украине).

Различают 3 степени тяжести течения по- Побочные реакции, зависимые от дозы (тип А) бочных реакций: Обусловлены фармакологическими свой • Легкая (зуд, крапивница) — симптомы исче- ствами и токсичностью самого лекарственного зают через 3 дня после начала применения анти- средства или его метаболитов, прогнозируемы на гистаминных лекарственных средств. основании знаний фармакологических свойств;

• Средняя (крапивница, отек Квинке, экзема- возникают часто, для них характерна невысокая тозный дерматит, многоморфная эритема, лихо- летальность. Доля реакций этого типа составляет радка до 39 °С, поли- или моноартрит, токсико- около 75% всех побочных реакций.

аллергический миокардит) — симптомы устраня- Могут возникнуть при применении лекар ются через 4–5 дней после применения противо- ственных средств в обычных рекомендуемых гистаминных препаратов, ГКС в средних дозах дозах, будучи связанными со следующими при 20–40 мг. чинами:

• Тяжелая (анафилактический шок, эксфолиа- - избыточный терапевтический эффект (на тивный дерматит, синдром Лайелла, присоединя- пример, лечение инсулином или пероральными ются поражения внутренних органов, например гипогликемическими лекарственными средства миокардит с расстройствами ритма, нефротиче- ми может вызвать развитие гипогликемии);

ский синдром) — все симптомы устаняются через - фармакологические побочные реакции зависят 7–10 дней после сочетанного применения анти- от фармакологических свойств лекар ственных гистаминных препаратов, ГКС, адреномимети- средств (например, блокаторы -адренорецеп ческих и других лекарственных средств. торов, даже селективные, могут одновременно с гипотензивным эффектом вызывать бронхо КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ спазм;

блокаторы М-холинорецепторов, устра РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ няя спазм гладких мышц при печеночных или Современному уровню знаний в большей сте- кишечных коликах, могут повышать внутриглаз пени соответствует классификация O.L. Wade, ное давление);

L. Beely (1976), M.D. Rawlings, J.M. Thomson - токсические побочные реакции характерны (1977) в модификации R.J. Royer (1997), приня- для лекарственных средств с малой широтой те тая ВОЗ и используемая в работе национальных рапевтического действия (например сердечные и региональных центров по изучению побочных гликозиды, цитостатики, антибиотики амино реакций лекарственных средств разных стран, в гликозидного ряда);

430 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ - вторичные побочные реакции обусловлены являющихся в условиях длительного воздействия последствиями действия лекарственных средств лекарственных средств.

(например, антибиотики могут угнетать нор- Побочные реакции типа С проявляются в виде:

мальную микрофлору кишечника;

ГКС могут обусловливать развитие вторичной инфекции;

- толерантности (нитраты, центральные агонисты -адренорецепторов);

НПВП — ульцерогенного действия).

- синдрома отмены (ГКС, блокаторы -адрено Побочные реакции, независимые от дозы рецепторов);

(тип В) - лекарственной зависимости (некоторые пси Чаще всего являются реакциями иммуноал хотропные лекарственные средства, наркотиче лергической природы (например анафилакти ские анальгетики);

ческий шок, синдром Стивенса — Джонсона), - кумулятивного эффекта (сердечные глико а также некоторыми генетически детерминиро зиды, ингибиторы МАО);

ванными реакциями;

возникают редко, не свя - эффекта подавления выработки гормонов заны с дозой лекарственных средств, часто (ГКС).

серьезные, их трудно предвидеть (непредсказуе Отстроченные эффекты (тип D) мые, неожиданные), для них характерна вы Включают канцерогенные, мутагенные, те сокая летальность;

составляют около 25% всех ратогенные эффекты, дефекты репродуктивной зарегистрированных. Выявляют при всех путях системы и другие, которые могут возникать че введения лекарственных средств, при наличии рез месяцы или годы после лечения.

чувствительности организма побочные реакции Источниками информации о побочных реак возникают даже при применении лекарственно циях являются спонтанные сообщения врачей, го средства в очень низкой дозе.

провизоров и других медицинских работников, Побочные реакции типа В могут возникать поступающие в соответствующие национальные по следующим причинам:

(в Украине — отдел фармакологического надзора - побочные реакции иммуноаллергического Государственного фармакологического центра генеза (крапивница, ангионевротический отек МЗ Украины) или международные организации (отек Квинке), анафилактический шок, синдром (Центр международного мониторинга побочных Стивенса — Джонсона);

реакций лекарственных средств ВОЗ, г. Упсал - побочные реакции генетически детерми ла, Швеция). Метод спонтанных сообщений яв нированные (например, дефицит глюкозо-6 ляется основным в работе национальных служб фосфат-дегидрогеназы на фоне применения та контроля во всех странах мира. Оценка результа ких препаратов, как сульфаниламидов, ацетил та анализа получаемой информации должна дать салициловой кислоты, может вызвать гемолиз ответ относительно наличия причинно-след эритроцитов. При дефиците метгемоглобинре ственной связи между введением лекарственного дуктазы на фоне применения таких препаратов, средства и его побочными реакциями.

как прокаин, сульфаниламиды, примахин, мо Подходы для установления врачом причинно жет развиться метгемоглобинемия).

следственной связи между введением Побочные реакции вследствие длительной те лекарственного средства и его побочными рапии (тип С) реакциями Возникают, как правило, после длительной • Если между применением лекарственных терапии (как следствие продолжительного лече средств и возникновением побочных реакций ния и дозы принятых лекарственных средств, а существует определенная последовательность также как следствие одного из этих факторов);

во времени, то это указывает на существующую часто расцениваются как серьезные и по своей между ними взаимосвязь.

природе зачастую необратимы к моменту их вы • Проявления побочных реакций иногда за явления;

трудны для изучения и выявления, по висят от дозы лекарственного средства. Если скольку всегда четко определяется временной снижение дозы лекарственного средства ведет интервал между началом лечения и их развитием к исчезновению побочной реакции, то такая (синдром отмены, лекарственная зависимость, побочная реакция является дозозависимой, что кумулятивные эффекты и эффекты подавления также свидетельствует о наличии их взаимосвя выработки гормонов, толерантность);

возника- зи.

ют в результате ослабления или прекращения • На связь между побочной реакцией и при действия адаптивных изменений организма, по- менением лекарственного средства может ука ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ зывать исчезновение побочной реакции или тологией, беременные, кормящие грудью) при уменьшение ее проявлений при отмене лекар- менение лекарственных средств может вызвать ственного средства, а также возникновение ана развитие характерных побочных реакций.

логичной или более выраженной побочной реак Установить причинно-следственную связь ции при повторном применении лекарственного можно различными способами. Одним из них яв средства.

ляется качественный метод, который предложен • Подтверждением взаимосвязи между по Центром мониторинга побочных реакций ле бочной реакцией и применением лекарственного карственных средств ВОЗ (г. Уппсала, Швеция).

средства могут быть данные наблюдений других В соответствии с ним причинно-следственная врачей о подобных побочных реакциях при при связь может быть классифицирована как:

менении этого же лекарственного средства.

- определенная (достоверная);

• Отдельные фармакологические группы - вероятная;

лекарственных средств могут вызывать так на - возможная;

зываемые фармакологические специфические - сомнительная;

побочные реакции, которые обусловлены меха - условная;

низмом их действия, что также свидетельствует - не подлежащая классификации (табл. 6.1).

о наличии взаимосвязи.

Кроме традиционного комплекса факторов со • При лечении основных заболеваний у паци ентов групп риска (дети, лица пожилого и стар- стороны пациента, лекарственного средства, ческого возраста, пациенты с сопутствующей па- окружающей среды в последние годы появились Таблица 6. Критерии определения причинно-следственной связи между клиническими проявлениями побочной реакции и клинико-фармакологической характеристикой лекарственного средства Степень Критерий достоверности Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушения лаборатор ных показателей:

- возникают в период применения лекарственного средства (взаимосвязаны во времени) Определенная - не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений - регрессируют после отмены лекарственного средства - возникают вновь при повторном применении лекарственного средства Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лаборатор ных показателей:

- возникают в период применения лекарственного средства (взаимосвязаны во времени) - едва ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием дру Вероятная гих факторов и химических соединений - регрессируют после отмены лекарственного средства - соответствующая реакция на повторное применение лекарственного средства неиз вестна, и она не является критически необходимой для определения связи Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лаборатор ных показателей:

- возникают в период применения лекарственного средства (взаимосвязаны во времени) Возможная - могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других фак торов и химических соединений - реакция после отмены лекарственного средства неясна Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лаборатор ных показателей:

Сомнительная - четко не связаны с приемом лекарственного средства - могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других фак торов и химических соединений Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лабораторных Условная показателей, тяжело поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки связи или полученная информация в это время анализируется Сообщение о подозреваемой побочной реакции нельзя оценить вследствие недостаточ Не подлежит ности информации или же ее противоречивости, причем информация не может быть классификации дополнена или верифицирована 432 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Дополнительные триггеры, влияющие и фармацевтическими работниками больничной на развитие побочных реакций аптеки. При этом ошибки, связанные с невер и обусловливающие увеличение ным назначением дозы лекарственного средства их выраженности являются потенциально предотвратимыми при • широкое применение фармакотерапии;

условии своевременного использования тера • изменение сроков экспертной оценки певтического лекарственного мониторинга и регистрации новых лекарственных средств;

принципов фармакокинетической оптимизации • одновременное выведение на рынок лекар терапии.

ственных средств и их маркетинг во многих стра Наиболее частыми причинами возникновения нах мира;

побочных реакций при применении лекарственных • постоянное увеличение количества гене средств являются следующие медицинские ошибки:

рических лекарственных средств (в Украине со - игнорирование врачами данных анамнеза;

ставляют >80%);

положений, изложенных в инструкции для меди • рост рынка безрецептурных лекарственных цинского применения лекарственных средств;

средств (колеблется от 40 до 60%);

- недостаточная информированность врачей • фетишизация и мифотворчество в фарма о многочисленных синонимах торговых наиме котерапии (распространены как среди врачей и других медработников, так и среди населе- нований генерических препаратов, содержащих ния);

одно и то же действующее вещество;

• широкое применение лекарственных - недостаточные знания врачей о механизмах средств, приобретенных через интернет (без кон возникновения лекарственной аллергии, в част сультативного участия врача или фармацевта);

ности перекрестной;

• распространение биологически активных - недостаточные знания врачей о клинико добавок (БАДов);

фармакологической характеристике лекарствен • ошибки врачей и медицинского персонала.

ных средств;

Проанализируем последнюю группу факто - недостаточные знания врачей о механиз ров. Как свидетельствует международная прак мах и особенностях клинических проявлений тика, большинство побочных реакций лекар последствий взаимодействия лекарственных ственных средств связаны с врачебными ошиб средств при их одновременном введении. Не ками. Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич (2005) назы смотря на то что доля медицинских ошибок вают такие в структуре побочных реакций на 01.12.2005 г.

Медицинские ошибки не превышает 0,3%, ошибки врачей, связанные • неправильная диагностика, обусловившая с назначением лекарственных средств, составля неверный выбор препарата для лечения;

• неиспользование предписанного диагно- ют 78,9%. Последнее в первую очередь связано стического обследования;

с отсутствием внимания к анамнезу у больных, • неверная интерпретация результатов обсле- и лишь 21,1% случаев побочных реакций явля дования;

ются следствием неосведомленности пациентов.

• непринятие мер после получения результа Результаты проведенного анализа свидетель тов, отклоняющихся от нормы;

ствует о существовании пробелов в подготовке • использование неисправного медицинско специалистов разного профиля, в особенности го оборудования;

по клинической фармакологии, что обусловли • осложнения при переливании крови;

вает необходимость совершенствования и реа • невыполнение других медицинских пред лизации соответствующих образовательных про писаний.

грамм при пред- и постдипломной подготовке По данным эпидемиологических исследо врачей.

ваний наиболее частой врачебной ошибкой яв В Украине выделяются заболевания, при ко ляется неверный выбор врачом лекарственно торых регистрируется значительная часть побоч го средства или его неправильное назначение.

ных реакций, основу этой топ-группы состав В 56% случаев эти ошибки связаны с назначени ляют кардиоревматологические и кардиоваску ем дозы лекарственного средства без учета ин лярные заболевания. Частота побочных реакций дивидуальных особенностей пациента, в 34% — лекарственных средств при некоторых заболева с неадекватной длительностью терапии, 10% — с ошибками среднего медицинского персонала ниях приведена на рис. 6. ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 6.1. Частота случаев побочных реакций лекарственных средств в Украине при некоторых заболеваниях (Викторов А.П.

и соавт. (ред.), 2007) В Украине с 1996 г. (со времени создания ре гуляторным органом Государственным фарма Рис. 6.3. Основные группы лекарственных средств, кологическим центром МЗ Украины подразде влияющих на сердечно-сосудистую систему, ления по контролю безопасности лекарственных при медицинском применении которых наи средств при их медицинском применении), то более часто регистрировали в Украине по есть в реальных условиях здравоохранения, нача бочные реакции в 1996–2006 гг.

ли накапливаться данные о побочных реакциях нию на 01.03.2007 г. основные лекар ственные лекарственных средств. За этот период банк дан средства, влияющие на сердечно-сосудистую си ных о зарегистрированных побочных реакциях стему, занимали 18% (рис. 6.3).

лекарственных средств приблизился к 20 000 со Наличие огромного арсенала лекар общений (рис. 6.2).

ственных средств, влияющих на сердечно сосудистую систему, с различными клинико фармакологическими параметрами и препаратов, активно применяемых в кардиологии, требует от врача глубоких и разносторонних знаний кли нической фармакологии. Это позволит осущест влять эффективную и безопасную рациональную индивидуальную фармакотерапию.

В настоящее время в Украине для медицин ского применения разрешено около 50 наимено ваний препаратов — блокаторов -адренорецеп Рис. 6.2. Динамика поступления спонтанных сооб торов (70,2% из них составляют лекарственные щений о подозреваемых побочных реакциях средства, активным действующим веществом в 1996–2006 гг. в Украине которых является доксазозин);

около 170 на Согласно этим данным среди побочных ре именований блокаторов -адренорецепторов акций лекарственных средств преобладают (22,4% из них составляют лекарственные сред несерьезные ожидаемые побочные реакции ства, активным действующим веществом кото (80,5%). Однако наметилась тенденция к увели- рых является атенолол, 17,7% — метопролол, чению количества других типов побочных реак- 15,9% — бизопролол), более 120 препаратов анта ций лекарственных средств (например, серьез- гонистов кальция (74,2% из них представлены ные предвиденные побочные реакции возросли дигидропиридиновыми производными, 15% — с 3,0 до 17,2%). Однако рано делать окончатель- фенилалкиламинами, 10,8% — бензодиазепина ные выводы.

ми), свыше 70 наименований антиангинальных Известно, что лекарственные средства, лекарственных средств, относящихся к группе влияющие на сердечно-сосудистую систему, яв- динитратов (27,0% из них являются препарата ляются причиной осложнений у 2–8% больных. ми нитроглицерина, 21,6% — изосорбида моно В структуре побочных реакций, регистрируемых нитрата);

среди около 100 диуретических лекар в Украине, по данным Государственного фарма- ственных средств тиазидные диуретики состав кологического центра МЗ Украины по состоя- ляют 82,1% всей номенклатуры представителей 434 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 6.4. Лекарственные средства — топ-20 по частоте проявлений побочных реакций этих препаратов, петлевые диуретики — 10,6%, Таблица 6. антагонисты альдостерона — 4,2%, ингибиторы Системные проявления побочных реакций карбоангидразы — 1,05%).

при медицинском применении лекарственных Среди топ-20 препаратов по частоте регистра средств в Украине (1996–2006) ции побочных реакций лекарственных средств в Украине (рис. 6.4), лекар ственные средства, Системное проявление Доля, % побочных реакций влияющие на сердечно-сосудистую систему, раз Аллергические реакции 59, личных фармакологических групп составляют Нарушения со стороны ЖКТ, в том 12, 25% (эналаприл, пентоксифиллин, каптоприл, числе со стороны печени и желчевыво лидокаин, нифедипин).

дящих путей Нарушения со стороны сердечно- 9,2 По количеству системных нарушений со сто сосудистой системы, в том числе ритма роны органов кровообращения при медицин сердца ском применении в Украине кардиоваскулярные Нарушения со стороны ЦНС и перифе- 7, рической нервной системы Таблица 6. Лихорадка, гипертермическая реакция, 4, Топ-5 фармакологических групп лекарственных в том числе нарушения со стороны ор средств по частоте регистрации побочных ганов зрения, слуха и вестибулярного реакций при применении в Украине (2006) аппарата Нарушения со стороны органов дыха- 3, Регион Группа препаратов ния АР Крым J01 B05 M01 N02 C Днепропетровская обл. J01 C01 B05 N01 M Сосудистые (экстракардиальные) 1, Донецкая обл. J01 B05 M01 C04 N нарушения Житомирская обл. J01 M01 C04 B05 N Нарушения со стороны лейкоцитарной 0, Закарпатская обл. J01 B05 J04 N01 C формулы Запорожская обл. J01 B05 M01 C09 C Нарушения со стороны мочевыводящей 0, Киевская обл. J01 B05 N02 C04 A системы Луганская обл. J01 B05 A03 M01 C Львовская обл. J01 N02 B05 M01 C Нарушения со стороны опорно- 0, Одесская обл. J01 B05 C01 C04 J двигательного аппарата Полтавская обл. J01 C01 M01 B05 N Нарушения со стороны эндокринной 0, Ровенская обл. J01 B05 N02 V08 C системы Сумская обл. J01 B05 J04 C01 C Нарушения со стороны тромбоцитов 0, Тернопольская обл. J01 B05 M01 C04 N и системы свертывания крови Хмельницкая обл. J01 C07 B05 M01 N Феномен «ускользания эффекта» 0,1 Черновицкая обл. J01 N01 C04 J04 M Черниговская обл. J01 B05 N01 M01 C Фармакотоксические осложнения 0, ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ расстройства суммарно отмечают в 10,3% случа- Таблица 6. ев (табл. 6.2).

Частота развития побочных реакций Особенности показателей здоровья населе при применении лекарственных средств, ния, проживающего в каждом из регионов Укра влияющих на сердечно-сосудистую систему ины, в значительной степени влияют на потре Частота побочных бление (назначение) тех или иных лекарствен Лекарственное средство реакций, % ных средств. Отметим, что среди топ-5 фарма- Украина ВОЗ Эналаприл 52,5 57, кологических групп лекарственных средств, при Каптоприл 47,0 42, назначении которых регистрируют побочные Нифедипин 63,5 35, реакции, практически в каждой есть кардиова- Пропранолол 37,5 41, Атенолол 62,5 58, скулярные и ревматологические лекарственные Верапамил 10,4 21, средства (табл. 6.3).

Амлодипин 19,5 20, В основном это препараты, применяемые Весь современный арсенал лекарственных в кардиологии (С01), периферические вазоди средств, влияющих на сердечно-сосудистую сис лататоры (С04), блокаторы -адренорецепторов тему, ВОЗ разделяет на основные и неосновные (С07), средства, действующие на РААС (С09).

классы лекарственных средств, рекомендуе Остальные группы представляют:

мых для применения в клинической практике.

А11 — витамины Например, в соответствии с рекомендациями А03 — средства, применяющиеся при функ ВОЗ 6 классов лекарственных средств относит циональных нарушениях ЖКТ ся к основным препаратам для лечения паци J01 — антибактериальные средства для сис ентов с АГ: тиазидные диуретики, блокаторы темного применения -адренорецепторов, ингибиторы АПФ, блока J04 — средства, действующие на микобакте- торы медленных кальциевых каналов, антаго рии нисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы J05 — антивирусные средства для системного -адренорецепторов (Беленков Ю.Н., Маре применения ев В.Ю., 2003). Другие лекарственные средства не В05 — кровезаменители и перфузионные рас- рекомендованы в качестве основных препаратов для лечения АГ: производные раувольфии, кло творы нидин, бендазол, комбинированные препараты, М01 — противовоспалительные и противо содержащие гидралазин, дротаверин и др.

ревматические средства Для лечения при ХСН в фармакотерапию N01 — анестетики (общие и местные) включены 5 основных классов лекарствен N02 — анальгетики ных средств: ингибиторы АПФ, блокаторы N06 — психоаналептики -адренорецепторов, диуретики, сердечные гли V08 — контрастные средства козиды и антагонисты альдостерона (табл. 6.5).

Следует подчеркнуть, что в 1996–2006 гг.

Не рекомендованы, но имеют большую популяр в этот же перечень входили и антагонисты каль ность у практикующих врачей — нитраты.

ция и некоторые метаболические препараты (кислота никотиновая, триметилгидразиния Таблица 6. пропионат и др.).

Доля фармацевтического рынка в Украине, Как ранее отмечали, наибольшее количество занимаемая некоторыми представителями случаев побочных реакций при применении ле основных групп кардиоваскулярных карственных средств выявляют среди препара лекарственных средств (2007) тов, назначаемых наиболее широко либо в связи Лекарственные Представители фармако с распространенными фармакотерапевтически средства логических групп, n ми технологиями, либо в силу экономических Антагонисты кальция 120 (амлодипин — 40%) Блокаторы 169 (атенолол — 22,4%) причин — материальных возможностей пациен -адренорецепторов та, общества и др.

Ингибиторы АПФ 193 (эналаприл — 42,4%) Ниже приведены сравнительные данные Блокаторы рецепторов 27 (лозартан — 85,1%) о частоте регистрируемых побочных реакций ангиотензина II при использовании наиболее применяемых В России частота назначения больным кардио лекарственных средств, влияющих на сердечно- логического профиля ингибиторов АПФ состав сосудистую систему, в Украине и в мире (данные ляет 45–65%, блокаторов -адренорецепторов — ВОЗ) (табл. 6.4). 14–18%, дигоксина — 13–38%, нифедипина — 436 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ более 20%, спиронолактона — 4–15%, нитратов По системным нарушениям у разных групп до 50% (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003). препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую Причем в основном применяют старые и не- систему, доминировали различные нарушения оригинальные препараты, а также генерики, (табл. 6.6).

которые в несколько раз уступают неидеальным Для ингибиторов АПФ были характерны на европейским показателям. В Украине система- рушения функции дыхания и аллергические ре тически подобные данные не анализировали, од- акции, для антагонистов кальция — сердечно нако, судя по номенклатуре фармацевтического сосудистые и аллергические реакции, блокато рынка, соотношение отдельных представителей ров -адренорецепторов (атенолол) — осложне фармакологических групп принципиально не ния со стороны сердечно-сосудистой системы и отличается от вышеприведенных. Об этом свиде- ЦНС, препаратов дигиталиса — нарушения со тельствуют зарегистрированные в 1996–2006 гг. стороны сердечно- сосудистой системы, ЦНС, побочные реакции при применении этих средств ЖКТ, аллергические реакции.

в Украине. Так, по данным отдела фармаконад- Побочные реакции, вызываемые сердечно зора Государственного фармакологического сосудистыми лекарственными средствами, мож центра МЗ Украины при применении некоторых но подразделить на кардиальные и экстракарди из них (каптоприла) побочные реакции регист- альные. Кардиальные побочные реакции про рировали по отношению к другим ингибито- являются в виде тахикардии или брадикардии, рам АПФ в 47,0% (по данным ВОЗ — 42,9%, в других нарушений ритма и проводимости, сни Великобритании — 12,7%);

среди антагонистов жения или повышения АД, нарушения сократи кальция при применении нифедипина — 63,55% мости миокарда. Риск их возникновения может (по данным ВОЗ — 35,6%), среди блокаторов повышаться при комбинированном применении -адренорецепторов (атенолол) — 62,5% (по дан- с другими лекарственными средствами. Так, тиа ным ВОЗ — 58,2%, в Великобритании — 7,27%). зидные диуретики и резерпин способствуют раз В 2007 г. перечень топ-лидеров в Украине витию интоксикации сердечными гликозидами.

по частоте регистрации побочных эффектов Симпатомиметики даже в невысоких дозах ока (рис. 6.5) подвергся некоторым изменениям за зывают аритмогенное действие при сочетанном счет появления среди них новых и давно хорошо применении с некоторыми средствами для ане известных по способности вызывать побочные стезии.

реакции препаратов (кислоты никотиновой, ам- Антиаритмические лекарственные средства лодипина, лизиноприла, пентоксифиллина). могут оказывать негативное влияние на нор Таблица 6. Системные проявления побочных реакций некоторых средств, влияющих на сердечно сосудистую систему (1996–2006), % Системные осложнения (n=1009) Аллергические реакции 12,5 7,9 13,9 12,5 13,8 18,8 10,3 9, Феномен «ускользания эффекта» 2,0 0, Изменения кожи и ее придатков 8,9 5,9 20,6 17,7 12,5 15,6 33, Лихорадка, гипертермический синдром 0,4 1, Нарушения электролитного баланса 0, Нарушения со стороны эндокринной системы 0, Нарушения со стороны костно-мышечной системы 1, Нарушения со стороны органов дыхания 5,9 44,4 54,1 25,0 0,5 3, Нарушения ритма сердца 2, Нарушения со стороны мочевыводящей системы 2,0 0, Нарушения со стороны ЦНС 4,5 13,7 4,5 12,5 3,6 12,5 2, Нарушения со стороны ЖКТ 7,1 7,8 4,9 37,5 2,7 6,3 3,4 27, Общие нарушения со стороны сердечно-сосудистой 51,8 49,0 9,5 18,8 6,9 25,0 55,6 27, системы Сосудистые (экстракардиальные) нарушения 13,4 3,9 0,4 1,2 10, Фармакотоксические осложнения 18, Всего побочных реакций 11,1 5,1 24,1 1,6 33,0 1,6 20,3 3, ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ пин Нифеди Атенолол Лозартан Дигоксин Каптоприл Верапамил Эналаприл Амлодипин Рис 6.5. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему, — лидеры по частоте регистрации побочных реакций в Украине (2007) мальный ритм сердца, обусловливать развитие (1970) при применении сердечных гликозидов блокады или аритмии. у детей рвота возникает у 93%. Гликозиды вызы Развитие ишемии миокарда могут спровоци- вают нарушение сна у 81% больных, а при дли ровать трициклические антидепрессанты, ди- тельном применении препаратов наперстянки гоксин, прокаинамид. Дипиридамол, вводимый возможно развитие психозов или психических внутривенно, вызывает синдром «коронарного расстройств. Иногда эти препараты вызывают обкрадывания», проявляющийся ухудшением расстройство цветного зрения, а в тяжелых слу кровоснабжения ишемизированных участков чаях — ретробульбарные параличи, поражение миокарда.

зрительного нерва, нарушение слуха, развитие Для различных фармакологических групп невралгии тройничного, седалищного, локтево сердечно-сосудистых лекарственных средств ха го нервов, люмбалгии.

рактерна своя специфика проявлений побочных Сердечные гликозиды оказывают токсиче реакций. По данным В.Г. Кукеса (1993) лечение ское действие на функцию почек — возможно сердечными гликозидами обусловливает инток развитие почечной недостаточности.

сикацию у 26–29% леченных, побочные реакции Наиболее частые нарушения при передози развиваются в случаях применения строфантина, ровке сердечных гликозидов развиваются со сто ланатозида С, ацетилдигитоксина, дигоксина.

роны сердечно-сосудистой системы. Так, пре Причем прогрессирование СН ведет к по параты наперстянки у 10% больных вызывают вышению интоксикации гликозидами с 12 до ощущение давящей боли в области сердца.

46%. Клинически интоксикация проявляется Под влиянием сердечных гликозидов наруша сердечно-сосудистыми (92%), диспептически ется электролитный обмен, к которому чувстви ми (37%) и нервно-психическими нарушениями тельна в первую очередь сердечная мышца, при (8,4%). Среди сердечно-сосудистых расстройств чем развитие гипокалиемии и гиперкальциемии чаще всего отмечают экстрасистолию предсер является основным моментом в возникновении дий (12%) и желудочков (73%). У 11,6% больных расстройств сердечного ритма. Нарушения сер развилась пароксизмальная суправентрикуляр дечного ритма проявляются в виде брадикар ная тахикардия, у 15,5% — нарушение проводи дии, экстрасистолии, тахикардии синусовой, мости. Характерным для интоксикации гликози пароксизмальной, предсердной, желудочковой.

дами является снижение суточного диуреза.

Грозным осложнением дигиталисной терапии Обладая высоким раздражающим эффектом, является фибрилляция желудочков, приводящая сердечные гликозиды при их применении вы к летальному исходу. При лечении сердечными зывают нарушение функции ЖКТ. Появляется потеря аппетита до развития анорексии, тошно- гликозидами у 3/4 больных развивается брадикар та, рвота, диарея, боль в животе, в эпигастраль- дия, более чем у 1/2 — AV-блокада. Очень часто у ной области. По данным R. Fowler и соавторов детей регистрируют выпадение пульса (87%).

438 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Аллергические осложнения, вызываемые Нервно-психические нарушения характери сердечными гликозидами, развиваются крайне зуются появлением головокружения, головной редко и носят легкий характер. Возможно появ- боли, бессонницы, раздражительности. Пораже ление кожной сыпи — эритематозной, папулез- ния со стороны крови характеризуются развити ем преходящей метгемоглобинемии, устраняю ной, уртикарной, развитие крапивницы и отека Квинке, зуда. У лиц с повышенной чувствитель- щейся при отмене препарата.

Побочные реакции при применении блока ностью иногда отмечают озноб, бледность кожи, торов -адренорецепторов разделяют на карди похолодание конечностей.

альные (брадикардия, артериальная гипотензия, Осложнения, вызываемые антиаритмиче развитие AV-блокады) и экстракардиальные скими средствами, могут проявляться тяжелой (головокружение, депрессия, ночные кошмары, клинической картиной. Чаще всего при передо бессонница, ухудшение памяти, утомляемость, зировке препаратов или быстром их внутривен гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная ном введении развиваются опасные для жизни слабость, нарушение потенции).

состояния: снижение АД вплоть до развития К прямым побочным реакциям относятся коллапса, потеря сознания, угнетение дыхания усиление СН, тяжелая брадикардия и гипотония, и его остановка, нарушение сердечного ритма и абдоминальные болевые кризы, а также тошнота остановка сердца, развитие бронхоспазма, судо и понос. Снижение ЧСС и УОК ведут к деком рог по типу эпилептиформного припадка. У 25% пенсации сердечной деятельности. У больных больных при внутривенном и пероральном при с синусовым ритмом под влиянием блокаторов менении прокаинамида отмечают расширение -адренорецепторов может развиться тяжелая комплекса QRS, иногда — блокаду пучка Гиса.

брадикардия и AV-блокада. Усиление бронхо Умеренные дозы этого препарата вызывают по констрикции у пациентов с бронхитом и особен добный эффект наполовину силы его действия, но с БА при приеме препаратов может повлечь за отмечаемый у 10–12% пациентов.

собой приступ БА.

При приеме антиаритмических средств выяв У стационарных больных (268 пациентов), ляют нарушения нервно-психической функции.

принимающих блокаторы -адренорецепторов, Появляется головная боль, головокружение, пси почти у 10% отмечали побочные реакции, в том хомоторное возбуждение, бессонница, галлюци числе 3,8% в виде отека легких, полной блока нации, депрессивные состояния, затемнение со ды или стенокардии. В других исследованиях знания, бред. Одновременно могут развиваться из 1500 наблюдаемых больных у 6,28% наступил нарушения зрения и слуха, вплоть до полной их летальный исход в результате применения пре потери.

паратов и у 15% — осложнения, связанные с их Аллергические поражения характеризуются отменой.

появлением сыпи, зуда, повышением темпера Помимо абдоминальных болевых кризов та туры тела, развитием ангионевротического отека кой блокатор -адренорецепторов, как практолол, или крапивницы, возможно развитие системной вызывает перитонит, что впервые было отмечено красной волчанки при длительном или повтор в 1974 г. А. Marshall и соавторами (Чазов Е.И., ном применении препаратов, описано развитие Беленков Ю.К., 2004), которые описывают лич пурпуры при приеме хинидина. Осложнения, ные наблюдения перитонита, возникшего у развивающиеся в ответ на введение коронароли 16 больных в результате приема практолола в дозе тиков, чаще всего имеют аллергический, реже — 200–400 мг/сут. В большинстве случаев пациенты токсический характер. Кожные поражения про применяли блокатор -адренорецепторов дли являются в виде зуда, сыпи, покраснения или тельное время (2 года). До клиники перитонита бледности кожи, крапивницы, отека слизистых.

у больных часто проявлялись такие побочные ре Возможно развитие одышки, приступов удушья, акции, как поражение кожи и глаз в виде сухости, бронхоспазма, отека Квинке.

изъязвление роговицы, часто в сочетании с кож Прием коронаролитиков иногда вызывает ными высыпаниями в 89%.

боль в области сердца, переходящую в стенокар- Блокаторы -адренорецепторов и ингибито дию. Спазмолитические средства стимулируют ры АПФ относятся к бронхоконстрикторам, по иногда повышение внутричерепного и внутри- этому они противопоказаны больным БА. В кли глазного давления, обусловливая при этом рас- нической практике отмечали случаи успешной стройство зрения. Описаны анафилактоидные терапии у больных ИБС, которые длительное реакции, развившиеся при приеме бендазола. время успешно лечатся этой группой препаратов, ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ однако часто после перенесенного вирусного за- к остановке сердца в результате брадикардии с по болевания их прием начинает провоцировать следующей фибрилляцией желудочков.

бронхоспазм. Другая распространенная группа Метаболические осложнения развиваются препаратов, назначаемая у больных кардиологи- при терапии всеми видами диуретиков и про являются гиперурикемией. Обусловливают это ческого профиля — ингибиторы АПФ. Более чем осложнение нарушение обмена, почечная недо в 30% случаев они приводят к кашлю и более чем статочность, ожирение в сочетании с гипокало в 4% — вызывают обострение БА. Необходимо рийной диетой, АГ и сахарный диабет. К мета отметить, что ингибиторы рецепторов ангиотен болическим осложнениям лечения диуретиками зина не провоцируют возникновение кашля и следует отнести развитие гипергликемии, осо обострения БА (Чучалин А.Г., 2000).

бенно у больных сахарным диабетом.

Большинство токсических побочных реакций Токсические осложнения при терапии ди развивается в результате высокой токсичности уретиками включают реакции со стороны крови, сердечных гликозидов или антиаритмических ЖКТ, кожи, половых органов. Характер токсиче лекар ственных средств, токсическое действие ского действия во многом определяется видом диу которых проявляется при передозировке лекар ретика. Так, тиазидовые диуретики чаще вызывают ственных средств или их кумуляции в организме тромбоцитопению;

сульфаниламидные диурети больного. Токсичность препаратов проявляется ки — агранулоцитоз;

салуретики — некротический даже при применении средства в терапевтиче панкреатит;

фуросемид, этакриновая кислота и ских дозах у лиц с поражением почек и гепатоби триамтерен — гепатит. У лиц с заболеваниями по лиарной системы.

чек ототоксический эффект оказывает этакрино В последние годы широкое применение в ме вая кислота;

гинекомастию у мужчин и нарушение дицинской практике нашли диуретические пре менструального цикла у женщин вызывает дли параты, многие из которых наряду с четко выра тельный прием спиронолактона.

женным терапевтическим эффектом вызывают Реакции гиперчувствительности к этим лекар побочные реакции, в том числе опасные для жиз ственным средствам отмечают сравнительно редко, ни больного. При лечении диуретиками развива хотя бывают причиной поражения сердца;

описа ются водно-электролитные, метаболические и ны случаи аллергического миокардита, развиваю токсические осложнения. В связи с увеличением щегося в ответ на применение бензилпеницилли диуреза препараты этой группы всегда обуслов на, фенилбутазона, метилдопы и др. Противоопу ливают усиленное выведение из организма нат холевые антибиотики, например доксорубицин, рия и хлора. Острая и хроническая гипонатрие вызывают тяжелое поражение миокарда, течение мии чаще всего развиваются у лиц, находящихся которого сходно с наблюдающимся при ДКМП.

на длительном гипонатриевом режиме. Острая На основании накопленного в 1996–2006 гг.

потеря натрия чаще всего развивается у больных опыта сбора и анализа информации о побочных с отеками на фоне сохраненной функции почек реакциях лекарственных средств в Украине, кар и характеризуется быстрым уменьшением оте диоваскулярные препараты можно рассматри ков, похудением, тахикардией, гипотонией, ади вать по количеству регистрируемых случаев по намией, сонливостью. Для хронической потери бочных реакций (рис. 6.6).

натрия характерны астения, мышечные подерги Средства, подавляющие аппетит (фенфлюра вания, тошнота и такие психические расстрой мин, фентермин, дексфенфлурамин), могут вы ства, как дезориентация, сомноленция. У боль зывать клапанную дисфункцию. Риск развития ных с декомпенсированной СН и циррозом пе этой нежелательной реакции повышается при чени применение диуретиков может повлечь за приеме препаратов более 4 мес или у больных с собой развитие гипонатриемии разведения. Этот ожирением.

вид гипонатриемии носит в основном субклини Говоря о побочных реакциях лекарственных ческий характер и лишь в тяжелых случаях про средств, связанных с влиянием на сердечно является судорогами, мышечными подергива сосудистую систему, следует особо отметить их ниями и потерей сознания.

способность оказывать негативное действие на Довольно опасным для жизни осложнением те- миокард, приводящее к изменению интервала рапии диуретиками является гиперкалиемия. Хотя Q–T и вариабельности ритма сердца.

клинически гиперкалиемия ярко не выражена, При нормальном состоянии сердечно однако в силу способности к быстрому прогрес- сосудистой системы период между двумя после сированию и трудности коррекции она приводит довательными сердечными сокращениями меня 440 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 6.6. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему, — лидеры по частоте регистрируемых побочных реакций в Украине (1996–2006) ется от сокращения к сокращению. Эту изменчи- (отмены, коррекции) лечения при проявлении вость принято называть вариабельностью ритма побочных реакций.

сердца. Вариабельность ритма сердца оценивают • Объяснить пациенту необходимость выбора на основании расчетов результатов 5-минутной данной, а не альтернативной терапии, важность записи ЭКГ или суточного мониторирования тщательного соблюдения врачебных рекомен ЭКГ. Изменение ритма сердца — универсальная даций, возможность или невозможность замены оперативная реакция целостного организма в от- лекарственного препарата на аналогичный.

вет на любое воздействие внешней среды. В осно- Перед врачом еще более сложная задача, ког ве ее лежит обеспечение баланса между симпати- да отсутствуют заведомо доказанные эффектив ческой и парасимпатической нервной системой. ные схемы фармакотерапии или же не удалось Именно на этом основываются многочисленные установить точный диагноз заболевания.

методы анализа вариабельности ритма, приводя- В любом случае, назначая лекарственную те щие к различным по своим клиническим прояв- рапию и применяя соответствующие схемы лече лениям побочным реакциям. ния, врач должен руководствоваться двумя основ Подводя итоги, необходимо подчеркнуть, ными постулатами:

что в настоящее время на основе доказательной 1. Необходимость достижения максимально медицины разработаны принципы рациональной го положительного эффекта.

фармакотерапии, поэтому лечащему врачу необхо- 2. Избежание отрицательных последствий ле димо решить следующие задачи: карственной терапии.

• Подобрать схему лечения, учитывая возраст- Следуя вышеуказанным принципам, можно ные, половые, этнические и другие особенности рассчитывать на то, что применяемая фарма пациента, период беременности или заболевания, котерапия будет рациональной и окажет, на которые могут отразиться на действенности про- ряду с другими лечебно-профилактическими водимой терапии или ее побочных реакциях. мероприя тиями, позитивное влияние на каче • Учесть возможность взаимодействия с дру- ство жизни пациента.

гими лекарственными средствами, средствами на- Все это требует не только активного сотрудни родной медицины, а также компонентами пищи. чества со службой фармнадзора врачей, провизо • Предупредить пациента о возможности раз- ров, фармацевтов, производителей лекарствен вития побочных реакций лекарственной терапии, ных средств и руководителей здравоохранения принять решение о необходимости продолжения всех уровней, но и в первую очередь развития ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _ СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 3. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакинетика. Практика клинической фармакологии как фундаменталь дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотера ной основы рациональной фармакотерапии.

пия». Литтерра, Москва, 268 с.

4. Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. (ред.) Безопасность ле карств. Руководство по фармнадзору. МОРИОН, Киев, 240 с.

ЛИТЕРАТУРА 5. Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т., т. 1. Пер.

с англ. Бином–Невский Диалект, Москва — Санкт-Петербург, 608 с.

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. (2004) Неблагоприятные побочные реакции 6. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармаколо и контроль безопасности лекарств. Руководство по фармнадзору. Кошто гия. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.

центр, Москва, 200 с.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. (2003) Как мы лечим больных с сердечно- 7. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (общ. ред.) (2002) Рациональная фармакоте сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике. Терап. рапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих архив, 8: 5–11. врачей. Литтерра, Москва, 972 с.

442 ГЛАВА 6 КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Е.П. Свищенко Ю.Н. Сиренко Глава 1. ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ Глава 2. СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ АРТЕРИАЛЬНАЯ ФОРМЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЯ............................. 444 ГИПЕРТЕНЗИИ............................. ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная Определение и классификация Нелекарственная терапия Патогенез Лекарственное лечение Клиника Гипертензивные кризы Лечение ЛИТЕРАТУРА................................................. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ и Европейского общества кардиологов (2007), АГ, по определению Комитета экспертов выделяют несколько уровней АД (табл. 1.1).

ВОЗ — это постоянно повышенное САД и/или ДАД.

Таблица 1. Эссенциальная гипертензия (первичная гипер Классификация АД в зависимости тензия, АГ) — это повышенное АД при отсутствии от его уровня очевидной причины его повышения.

САД, ДАД, Вторичная гипертензия (симптоматическая) — Категории мм рт. ст. мм рт. ст.

это гипертензия, причина которой может быть Уровень АД:

выявлена.

оптимальный <120 < Термин «эссенциальная гипертензия» впервые нормальный <130 < использовал E. Frank в 1911 г. для обозначения высокий нормальный 130–139 85– повышения АД, не обусловленного заболеванием АГ:

1-й степени 140–159 90– почек (брайтовой болезнью) или другой патологи 2-й степени 160–179 100– ей, вызывающей повышение АД. Этот термин не 3-й степени 180 вполне удачен, так как английское слово «essential» Изолированная систоли- 140 < обозначает «существенный, необходимый», в свя ческая АГ зи с чем понятие «эссенциальная гипертензия» Согласно этой классификации, АГ — повы может быть истолковано как повышение АД, шение САД до 140 мм рт. ст. и выше или ДАД до необходимое для обеспечения крово снабжения 90 мм рт. ст. и выше, если такое повышение ста тканей организма. Поэтому некоторые зарубеж бильно, то есть подтверждается при повторных ные авторы предпочитают термин «первичная измерениях АД (не менее чем 2–3 раза в разные дни гипертензия». Эквивалентом этих названий яв на протяжении нескольких недель).

ляется термин «гипертоническая болезнь» (ГБ), Разделение уровней АД на нормальный введенный Г.Ф. Лангом в 1922 г. и применяемый и высокий условно, так как разграничительная в настоящее время в странах СНГ, в частности в черта между ними отсутствует. Однако известно, России и Украине. Он более удачен, чем термин что уровень АД и смертность вследствие сердечно «эссенциальная гипертензия», так как отражает сосудистых заболеваний находятся в прямой взаи сущность повышения АД как болезненного со мосвязи: чем выше АД, тем выше смертность.

стояния, а не компенсаторного процесса.

Даже АД 120/80 мм рт. ст. сопряжено с более суще ГБ отмечают у 95% лиц с повышенным АД.

ственным риском развития сердечно-сосудистых У остальных 5% АД повышено вследствие различ заболеваний, чем, например, АД 110/75 мм рт. ст.

ных заболеваний — поражения паренхимы почек, Риск прогрессивно повышается, когда АД дости опухолей надпочечников, заболеваний аорты (ко гает 140/90 мм рт. ст. и выше.

арктация, аортоартериит), почечных артерий и Для установления стадии АГ используется клас многих других.

сификация в зависимости от поражения органов Классификация. В соответствии с рекоменда- мишеней (табл. 1.2), рекомендованная Украин циями ВОЗ, Европейского общества гипертензии ской ассоциацией кардиологов (1999;

2004).

444 ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Если ставится диагноз ГБ II стадии, необходимо Таблица 1. конкретно указать, на основании чего устанав Классификация АГ в зависимости ливается эта стадия: наличие ГЛЖ или гипертен от поражения органов-мишеней зивной нефропатии, сужение артерий сетчатки.

АГ (характеристика) Диагноз ГБ III стадии также необходимо обо Стадия I. Объективные признаки поражения сновать (наличием СН, перенесенного мозгово органов-мишеней отсутствуют.

го инсульта и т.д).

Стадия II. Имеются объективные признаки пораже В соответствии с рекомендациями Украинс ния органов-мишеней при отсутствии симптомов с их стороны или нарушения функции: кой ассоциации кардиологов, диагноз ГБ 1. ГЛЖ (по данным ЭКГ, эхоКГ, рентгенографии)1;

III стадии при наличии ИМ, мозгового инсульта 2. генерализованное или фокальное сужение арте или других признаков этой стадии следует уста рий сетчатки;

навливать только в тех случаях, когда эти ослож 3. микроальбуминурия2 или незначительное повы нения со стороны сердечно-сосудистой системы шение концентрации креатинина в плазме крови развились на фоне длительно протекающей ГБ, (115–133 мкмоль/л у мужчин, 107–124 мкмоль/л что подтверждается имеющимися объективны у женщин).

ми признаками гипертензивного повреждения Стадия III. Есть объективные признаки повреж органов-мишеней (ГЛЖ, генерализованное су дения органов-мишеней при наличии симптомов с их стороны и нарушения функции:

жение артерий сетчатки и др.). При отсутствии 1. сердца — ИМ, СН IIА–IIIБ стадии;

подобных изменений следует индивидуально 2. мозга — мозговой инсульт, транзиторная ише подходить к решению вопроса о наличии ГБ мическая атака;

острая гипертензивная энцефало и ее стадии. Повышение АД на фоне мозгового патия, сосудистая деменция;

инсульта или болевого синдрома у больного с 3. глазного дна — кровоизлияние и экссудаты ИМ может быть реактивным, преходящим. Кро в сетчатке с отеком диска зрительного нерва или ме того, ГБ (как и вторичная гипертензия) может без него (эти признаки патогномоничны для зло быть у таких больных сопутствующим заболева качественной фазы АГ);

4. почек — протеинурия и/или концентрация креа- нием в начальной стадии развития. В этих случа тинина в плазме крови >133 мкмоль/л у мужчин, ях устанавливают диагноз ГБ I стадии, несмотря >124 мкмоль/л у женщин;

на острый или перенесенный ранее мозговой ин 5. сосудов — расслаивающая аневризма аорты сульт, ИМ или другие заболевания, характерные Критерии ГЛЖ: по данным ЭКГ: индекс Соколова — для III стадии ГБ.

Лайона >38 мм, Корнелльский критерий >2440 мм/мс;

Оценка риска. Повышение АД — фактор рис по данным эхоКГ: индекс массы миокарда ЛЖ 125 г/м ка развития заболеваний сердечно-сосудистой у мужчин, 110 г/м2 у женщин.

системы. Чем выше АД, тем выше риск разви Микроальбуминурия: экскреция альбумина 30–300 мг/сут.

тия инсульта, ИБС и преждевременной смерти.

Протеинурия: экскреция альбумина >300 мг/сут.

Длительное течение гипертензии приводит к по Она представляет собой незначительно мо ражению органов-мишеней — сердца, головного дифицированную классификацию ВОЗ (1996) мозга и почек. Даже незначительное повыше и отличается от последней тем, что в нее не вклю ние АД представляет существенную опасность чены: ультразвуковые проявления атеросклеро для здоровья. Так, 60% осложнений со стороны за сосудов как критерий II стадии;

стенокардия сердечно-сосудистой системы отмечают у боль и окклюзивные заболевания артерий как крите ных с умеренным повышением ДАД (не выше рий III cтадии. Наличие атеросклероза сосудов 95 мм рт. ст.). Ниже приведены данные о влия в значительно большей степени характеризует нии АД на продолжительность жизни 35-летнего выраженность атеросклеротического процесса, мужчины, рассчитанные ассоциацией страховых чем АГ. Использование, например, стенокардии компаний США (1979):

или перемежающейся хромоты в качестве кри Ожидаемая продолжительность АД, мм рт. ст.

терия III стадии ГБ может приводить к неоправ жизни, годы данному завышению стадии заболевания.

120/80 73, Эту классификацию следует использовать для 130/90 67, установления стадии как ГБ (эссенциальной ги- 140/95 62, 150/100 пертензии), так и вторичной АГ.

Диагноз формулируют с указанием стадии за- Наблюдается положительная корреляция меж болевания, его степени, характера повреждения ду уровнем АД и общей смертностью: чем ниже органов-мишеней, а также риска осложнений. САД или ДАД (в любом возрасте), тем ниже смерт ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ _ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ность, и наоборот. С повышением АД на каждые сравнительно невысок, выделена как группа уме 10 мм рт. ст. риск развития заболеваний сердечно- ренного риска. Ее составляют лица с давлением сосудистой системы повышается на 10%. 140–179/90–109 мм рт. ст., имеющие не более Максимально полезной для больного признана 1–2 факторов риска атеросклероза, без поражения стратегия лечения, базирующаяся на определении органов-мишеней, сахарного диабета или других общего риска. Под последним понимают тот риск показателей, перечисленных в табл. 1.3. Иными осложнений, который есть у данного больного словами, это больные с ГБ I стадии, 1–2-й степе вследствие повышения АД, поражения органов- ни, имеющие не более 2 факторов риска. Повы мишеней, наличия сопутствующих сердечно- шение АД до 180/110 мм рт. ст. и выше повышает сосудистых заболеваний и основных факторов вероятность осложнений и такие больные уже со риска (табл. 1.3). ставляют группу высокого риска. К группе высо Можно выделить несколько групп риска кого риска относятся также больные с ГБ II ста (табл. 1.4). дии. Пациенты с ГБ III стадии составляют группу В группу обычного риска относят лиц с АД очень высокого риска.

ниже 140/90 мм рт. ст. без дополнительных фак- В соответствии с Фремингемскими критерия торов риска. Группа людей, имеющих дополни- ми, термины «низкий», «умеренный», «высокий» тельный (к обычному) риск осложнений, но он и «очень высокий» риск означают 10-летнюю ве Таблица 1. Показатели, использующиеся для оценки суммарного риска осложнений (рекомендации Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2007) Основные факторы риска • Возраст (у мужчин >55 лет, у женщин >65 лет) • Высокое пульсовое давление (у пожилых) • Курение • Дислипидемия (общий ХС >5,0 ммоль/л или ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л) или ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у муж чин и <1,2 ммоль/л у женщин, или ТГ >1,7 ммоль/л • Глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л • Нарушение толерантности к глюкозе • Абдоминальное ожирение (окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин) • Сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе (до 55 лет у мужчин, до 65 лет у женщин) Поражение органов-мишеней • Гипертрофия ЛЖ ЭКГ-критерии: Соколова — Лайона >38 мм, Корнелльский >2440 мм/мс ЭхоКГ-критерии: индекс массы миокарда ЛЖ для мужчин 125 г/м2, для женщин 110 г/м • Ультразвуковые признаки утолщения стенок сосудов (толщина интимы-медии сонной артерии >0,9 мм) или наличие атеросклеротической бляшки • Скорость пульсовой волны >12 м/c • Индекс АД голень/плечевая артерия <0, • Небольшое повышение концентрации креатинина (у мужчин 115–133 мкмоль/л, у женщин 107–124 мкмоль/л) • Снижение расчетного показателя скорости клубочковой фильтрации1 (<60 мл/мин/1,73 м2) или расчетного клиренса креатинина2 (<60 мл/мин) • Микроальбуминурия (30–300 мг/сут) Сопутствующие заболевания • Сахарный диабет Глюкоза плазмы крови натощак 7,0 ммоль/л Глюкоза плазмы крови через 2 ч после нагрузки 11,0 ммоль/л • Цереброваскулярные болезни (ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, транзиторная ишемическая атака) • Болезни сердца (ИМ, стенокардия, перенесенная операция реваскуляризации, СН) • Болезни почек: диабетическая нефропатия;

почечная недостаточность (креатинин сыворотки крови у муж чин >133 мкмоль/л, у женщин >124 мкмоль/л);

протеинурия >300 мг/сут • Поражение периферических артерий • Тяжелая ретинопатия (геморрагии, экссудаты, отек диска зрительного нерва) По формуле MDRD;

2по формуле Кокрофта — Гаулта.

446 ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ роятность сердечно-сосудистых осложнений (фа- предрасположенность реализуется во взаимо тальных и нефатальных) <15%, 15–20%, 20–30% действии с различными факторами окружающей и >30% соответственно. С 2003 г. в практику евро- среды, вероятность наследования АГ составляет пейской кардиологии вводится еще одна модель около 30%.

оценки риска — шкала SCORE, которая позволя- В настоящее время существуют несколько тео ет предвидеть вероятность фатальных сердечно- рий наследования предрасположенности к АГ.

сосудистых событий на протяжении 10 лет. Шка- Моногенная теория основана на предпо ла SCORE отвечает такой вероятности фатальных ложении о едином для всех больных дефекте сердечно-сосудистых осложнений: <4% — низ- в сердечно-сосудистой системе или в механиз кий, 4–5% — умеренный, 5–8% — высокий и мах регуляции АД, обусловленных нарушения >8% — очень высокий риск.

ми на уровне одного гена. Этой теории, однако, противоречат результаты экспериментальных Таблица 1. исследований: к настоящему времени получено Стратификация риска для оценки прогноза несколько линий крыс с генетически обуслов при АГ ленной АГ, существенно различающихся по ме АГ 1-й ханизмам наследования АГ.

или 2-й АГ 3-й сте Полигенная теория основана на предполо Характеристика степени пени жении о дефекте нескольких генов (сочетаний заболевания АД 140/90– АД180/ генов), контролирующих развитие сердечно 179/109 мм мм рт. ст.

сосудистой системы (метаболизм сосудистой рт. ст.

стенки, определяющий ответ на регулирующие ГБ I стадии. Факторы Умеренный Высокий риск воздействия), или же группы генов, ответствен риска отсутствуют риск ных за функционирование систем регуляции или есть не более кровообращения, в том числе и АД. Допуска ГБ I стадии + 3 или Высокий Очень высо ется возможность, что у конкретного больного больше факторов риск кий риск какой-либо генный дефект является доминант риска, или сахарный диабет, или метабо ным и определяет особенности возникновения, лический синдром развития и исхода АГ.

ГБ II стадии или са- Высокий Очень высо Теория пороговой модели генетической пред харный диабет, или риск кий риск расположенности к АГ предполагает, что повы метаболический син шение АД отражает сумму нарушений актив дром ности различных генов, ни один из которых не ГБ III стадии Очень высо- Очень высо является доминантным.

кий риск кий риск В настоящее время наука еще не располагает Метаболический синдром — это сочетание 3 из сле достаточными фактическими данными, чтобы дующих 5 факторов (см. с. 228):

отдать предпочтение той или иной гипотезе. Не - абдоминальное ожирение;

до конца постигнуты также конкретные меха - повышение уровня глюкозы натощак;

низмы реализации наследственной предраспо - АД 130/85 мм рт. ст.;

- снижение ХС ЛПВП;

ложенности к АГ.

- повышение уровня ТГ.

Наиболее важные доказательства того, что в повышении АД задействованы полигенные механизмы, дает биометрический анализ, по ПАТОГЕНЕЗ Есть основания полагать, что ГБ — относи- казывающий существование корреляции между тельно новое в истории цивилизации заболева- уровнями АД у родственников. Иными словами, ние. В его развитии участвуют как генные меха- у родителей с низким уровнем АД большая веро ятность рождения детей с низким АД и наоборот.

низмы, так и внешние факторы (табл. 1.5).

Эта значимая зависимость может быть объясне Роль генетических факторов в развитии АГ.

Наследственная предрасположенность к АГ счи- на не наличием одного главного опосредующего тается одним из наиболее достоверных факторов гена, а лишь полигенных последовательностей, риска возникновения и прогрессирования болез- в которых каждый ген оказывает влияние на АД.

ни и часто отмечается у ближайших родственни- Регионы хромосом или гены, влияющие на АД, ков. У 80% пациентов с АГ близкие или дальние определяются как такие, в которых молекуляр родственники также имеют повышенное АД. Со- ная идентичность между сибсами ассоциирована гласно современным представлениям, указанная со сходными изменениями АД, наблюдающими ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ _ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Таблица 1. Основные патогенетические механизмы развития АГ Патогенети Механизм участия ческие меха- Влияние на сердечно-сосудистую систему в формировании АГ низмы Наследствен- Дефект клеточных мембран Повышение тонуса гладкомышечных клеток ность Повышение концентрации натрия и кальция Усиление инотропной функции в цитоплазме Повышение способности гладкомышечных Повышение ОПСС клеток сосудов к гипертрофии и пролифера ции Нарушение депрессорной функции почек Дефект системы кининов Нейрогенные Повышение тонуса симпатической части Повышение ЧСС. Положительный инотроп механизмы вегетативной нервной системы ный эффект. Повышение ОПСС Увеличение венозного возврата крови Повышение регионарного сопротивления по чечных артерий Повышение допаминергической активности Усиление реабсорбции натрия и воды почками в почках Повышение порога чувствительности аор- Уменьшение тормозящих влияний нервной тальных и синокаротидных барорецепторов системы на сердечно-сосудистую систему Снижение порога чувствительности кардио- Увеличение симпатических влияний на почки пульмональных барорецепторов Увеличение числа (или чувствительности) Положительный инотропный эффект -адренорецепторов Повышение ЧСС Увеличение количества (или чувствительно- Повышение ОПСС сти) -адренорецепторов Увеличение венозного возврата крови Нарушение Увеличение выработки ренина Увеличение образования ангиотензина II функции Недостаточная активация системы кининов почек Недостаточная активация синтеза проста- Отсутствие адекватной вазодилатации гландинов с вазодилатирующим действием Активация синтеза допамина Увеличение реабсорбции натрия и воды почками Воздействие Повышение содержания ангиотензина II Повышение ОПСС. Положительное инотроп гормональ- ное действие. Увеличение венозного возврата ных и вазо- крови. Потенцирование влияния симпатиче активных ской нервной системы. Усиление реабсорбции соединений натрия. Стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона и вазопрессина Повышение уровня альдостерона Увеличение реабсорбции натрия, увеличение ОЦК. Повышение ОПСС Снижение содержания кининов Снижение тонуса резистивных сосудов. Уве личение экскреции натрия и воды почками.

Стимуляция симпатической нервной системы Снижение уровня простагландинов с вазоди- Снижение тонуса резистивных сосудов. Увели латирующим действием чение экскреции натрия и воды. Повышение ЧСС. Увеличение венозного возврата крови Повышение выработки вазопрессина Увеличение реабсорбции воды. Повышение тонуса сосудов сопротивления. Понижение порога чувствительности барорецепторов Повышение содержания кортизола Усиление влияний симпатической нервной системы. Усиление реабсорбции натрия ся чаще, чем ожидается в соответствии с теорией Есть ряд заболеваний, сопровождающихся вероятностей. Сходство может определяться ка- АГ, для которых определены генные последова чественно (например оценка случаев АГ у сибсов) тельности и тип наследования (табл. 1.6).

или количественно (как производное численных Ниже приведен перечень агентов, детермини различий уровней АД между сибсами), причем руемых генами, предположительно ответствен в современных исследованиях для обоих видов ными за развитие АГ или обусловливающих по оценки используют статистические методы. вышение АД вследствие мутаций:

448 ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 6-фосфоглюконатдегидрогеназа;

и соотношения прессорных и депрессорных ме • АПФ;

ханизмов его прогрессирования.

• ангиотензиноген;

Результаты исследований D.J. Reis и соав • рецептор глюкокортикоидов;

торов (1984;

1989) позволили установить роль • рецептор инсулина;

различных ядер симпатической нервной систе • комплемент С3F;

мы в кратко- и долговременной регуляции АД.

• 2-адренорецептор;

Контроль АД интегрирован в ростральном вен • липопротеинлипаза;

тролатеральном ядре (РВЯ) продолговатого моз • тип 1А-допаминовый рецептор;

га, иногда называемом вазомоторным контроли • 1В-адренорецептор;

рующим центром. Тела клеток эфферентных сти • эндотелиальная NO-синтаза;

мулирующих сердечно-сосудистую систему сим • панкреатическая фосфолипаза;

патических нейронов находятся в субрегионе С1, • 2-адренорецептор;

который взаимодействует с различными центра • рецептор ангиотензина II (АТ1);

ми ЦНС, получая от них и посылая в них нерв • G-протеин 3-субъединица;

ные импульсы. Наиболее важные сигналы в РВЯ • простациклинсинтаза;

приходят из смежного nucleus tractus solitarius • гормон роста.

(NTS), получающего афферентные волокна из Роль симпатической нервной системы в разви баромеханорецепторов каротидного синуса и тии острого и хронического повышения АД. В клас дуги аорты (аортокаротидные барорефлексы).

сических работах Г.Ф. Ланга указывалось, что Сигналы из NTS подавляют симпатическую ак начальным патогенетическим звеном АГ являет тивность РВЯ, уменьшая острое повышение АД.

ся чрезмерное тоническое сокращение артериол Ингибирующие барорецепторные системы в ответ на появление очага застойного возбуж контролируют активность симпатического звена дения высших центров, регулирующих АД. Его нервной системы: одна из них отвечает за регу последователь А.Л. Мясников (1954) подтвердил лирование АД (аортокаротидные барорефлек первичность психогенного нарушения функции сы), другая — за изменения сердечного объема вазомоторной системы в регуляции АД. В даль нейшем была обнаружена тесная связь симпати- (кардиопульмональные барорефлексы). Эти две ческой нервной системы с другими прессорными системы работают согласованно, сохраняя по механизмами, зависящая от стадии заболевания стоянство ОЦК и АД.

Таблица 1. Моногенные гипертензии Тип насле Заболевание Проявления Ответственные гены дования Дексаметазон-подавляемый ги- Аутосомно- АГ, вариабельный гипер- Химерический ген перальдостеронизм доминантный альдостеронизм 11-гидроксилазы/альдосте ронсинтазы Синдром мнимого избытка мине- Аутосомно- АГ, гиперволемия, гипо- Мутации гена 11-гидрокси ралокортикоидов рецессивный калиемия, низкие уровни стероиддегидрогеназы ренина и альдостерона Синдром Лиддла Аутосомно- Мутации генов субъединиц доминантный эпителиального натриевого ка нала SCNNIB и SCNNIG Псевдогипоальдостеронизм, тип 2 -«- АГ, гиперволемия, гипер- Связь с хромосомами 1q31-q (синдром Гордона) калиемия, нормальная и 17p11-q скорость клубочковой фильтрации Поликистоз почек -«- Кисты почек, АГ, по- Мутации генов PKD1, PKD чечная недостаточность, кисты в печени, мозговые аневризмы, поражения клапанов сердца Множественная эндокринная -«- Медуллярная карцинома Мутации в RET-протоонкогене неоплазия (тип 2А) щитовидной железы, фео хромоцитома, гиперпара тиреоидизм, АГ ГЛАВА 1 ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ _ СЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Артериальные барорецепторы играют важную хических или физических нагрузок вызывает роль в процессе «хронизации» АГ из-за присущей транзиторное увеличение продукции норадрена им неспособности реагировать на длительные из- лина и, соответственно, повышение АД. К наи менения АД (феномен, известный как барореф- более важным стимулам следует отнести физи лекторное переключение). В условиях постоянно ческие упражнения, которые кратковременно повышенного АД барорецепторы сохраняют спо- повышают АД, однако при регулярных занятиях собность реагировать на кратковременные изме- способствуют развитию тренированности и эф нения давления, но не могут возвратить его к нор- фективному снижению базальной и стимули мальным цифрам. Следовательно, симпатическая рованной активности симпатической нервной нервная система не угнетается в должной мере, системы и АД и, следовательно, снижают риск даже при высоком АД. Хроническая «нечувстви- сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1.1).

тельность» барорецепторов связана со старением, Другим важным стимулятором симпатической повышенной активностью этой системы и избы- нервной системы является курение: несмотря на точным действием ангиотензина II. то, что повышение АД после выкуренной сигаре Нарушенная чувствительность кардиопульмо- ты кратковременное, длительное курение может нальных барорецепторов также может иметь обусловливать длительное повышение АД.

большое значение в поддержании длительного К сильнейшим стрессовым факторам, вызы повышения активности симпатической нервной вающим резкое повышение АД, часто с развити системы и АД. На это указывает, в частности, та- ем клиники гипертензивного криза, относятся кой факт: при уменьшении МОК у лиц с погра- ожоги, травмы головного мозга, хирургические ничной АГ активация симпатических нервов бо- вмешательства, общая анестезия, каждый из ко лее выражена, чем у лиц с нормотензией. В экспе- торых приводит к выраженной активации симпа риментах на собаках с почечной недостаточ- тической нервной системы. Холодовые нагрузки ностью и АГ при нагрузке объемом отсутствуют или передозировка некоторых лекарственных как аортокаротидные, так и кардиопульмо- препаратов (например опиоидов), также могут нальные рефлексы. Продемонстрировано также, вызвать резкую активацию симпатической нерв что нарушение кардиопульмональных рефлек- ной системы и повышение АД.

Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 44 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.