WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 14 |

«Учебная литература для студентов медицинских вузов Т.Т.Березов, Б.Ф.Коровкин Биологическая химия Издание третье, переработанное и дополненное Рекомендован Управлением научных и образовательных ...»

-- [ Страница 4 ] --

Лактатдегидрогеназа Молочная Декстран- Декстран кислота -НАД+ -НАДН + Н+ Пируват Аланиндегидрогеназа Н2О Аланин Подобные реакторы нашли применение в фармацевтической промыш ленности, например при синтезе из гидрокортизона антиревматоидного препарата преднизолона. Кроме того, они могут служить моделью для применения с целью синтеза и получения незаменимых факторов, поскольку при помощи иммобилизованных ферментов и коферментов можно на правленно осуществлять сопряженные химические реакции (включая био синтез незаменимых метаболитов), устраняя тем самым недостаток в ве ществах при наследственных пороках обмена. Таким образом, при помощи нового методологического подхода наука делает свои первые шаги в об ласти «синтетической биохимии».

Не менее важными направлениями исследований являются иммоби лизация клеток и создание методами генотехники (генного инженерного конструирования) промышленных штаммов микроорганизмов – продуцен тов витаминов и незаменимых аминокислот. В качестве примера меди цинского применения достижений биотехнологии можно привести иммо билизацию клеток щитовидной железы для определения тиреотропного гормона в биологических жидкостях или тканевых экстрактах. На оче реди – создание биотехнологического способа получения некалорийных сла стей, т.е. пищевых заменителей сахара, которые могут создавать ощущение сладости, не будучи высококалорийными. Одно из подобных перспектив ных веществ – аспартам, который представляет собой метиловый эфир дипептида – аспартилфенилаланина (см. ранее). Аспартам почти в 300 раз слаще сахара, безвреден и в организме расщепляется на естественно встречающиеся свободные аминокислоты: аспарагиновую кислоту (аспар тат) и фенилаланин. Аспартам, несомненно, найдет широкое применение как в медицине, так и в пищевой промышленности (в США, например, его используют для детского питания и добавляют вместо сахара в диети ческую кока-колу). Для производства аспартама методами генотехники необходимо получить не только свободную аспарагиновую кислоту и фе нилаланин (предшественники), но и бактериальный фермент, катализи рующий биосинтез этого дипептида.

Значение инженерной энзимологии, как и вообще биотехнологии, воз растет в будущем. По подсчетам специалистов, продукция всех биотехно логических процессов в химической, фармацевтической, пищевой промыш ленности, в медицине и сельском хозяйстве, полученная в течение одного года в мире, будет исчисляться десятками миллиардов долларов к 2000 г.

В нашей стране уже к 2000 г. будет налажено получение методами генной инженерии L-треонина и витамина В2. Уже к 1998 г. предполагается производство ряда ферментов, антибиотиков, 1-, -, -интерферонов;

проходят клинические испытания препараты инсулина и гормона роста.

Гибридомной техникой в стране налажен выпуск реактивов для иммуно ферментных методов определения многих химических компонентов в био логических жидкостях.

ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ ЭНЗИМОЛОГИИ Достижения энзимологии находят все большее применение в медицине, в частности в профилактике, диагностике и лечении болезней. Успешно развивается новое направление энзимологии – медицинская энзимология, которая имеет свои цели и задачи, специфические методологические под ходы и методы исследования. Медицинская энзимология развивается по трем главным направлениям, хотя возможности применения научных дос тижений энзимологии в медицине теоретически безграничны, в частности в области энзимопатологии, энзимодиагностики и энзимотерапии.

Область исследований энзимопатологии является теоретической, фундаментальной частью патологии. Она призвана изучать молекулярные основы развития патологического процесса, основанные на данных нару шения механизмов регуляции активности или синтеза индивидуального фермента или группы ферментов. Обладая высокой каталитической актив ностью и выраженной органотропностью, ферменты могут быть исполь зованы в качестве самых тонких и избирательных инструментов для направленного воздействия на патологический процесс. Как известно, из более чем 5000 наследственных болезней человека молекулярный механизм развития выяснен только у 2-3 десятков. Считают, что развитие болезни чаще всего связано с наследственной недостаточностью или полным от сутствием синтеза одного-единственного фермента в организме больного.

Иногда болезни называют также энзимопатиями. Так, галактоземия – на следственное заболевание, при котором наблюдается ненормально высокая концентрация галактозы в крови. Болезнь развивается в результате наслед ственного дефекта синтеза фермента гексозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, катализирующего превращение галактозы в легкометаболизируемую глю козу. Причиной другого наследственного заболевания – фенилкетонурии, сопровождающейся расстройством психической деятельности, является по теря клетками печени способности синтезировать фермент, катализирую щий превращение фенилаланина в тирозин (см. главу 12).

Энзимопатология успешно решает и проблемы патогенеза соматических болезней. Созданы крупные научные центры и научно-исследовательские институты, в которых ведутся работы по выяснению молекулярных основ атеросклероза, злокачественного роста, ревматоидных артритов и др.

Нетрудно представить огромную роль ферментных систем или даже от дельных ферментов, нарушение регуляции активности и синтеза которых приводит к формированию или развитию патологического процесса.

Второе направление медицинской энзимологии – энзимодиагнос тика – развивается по двум путям. Один путь – использование ферментов в качестве избирательных реагентов для открытия и количественного определения нормальных или аномальных химических веществ в сыворотке крови, моче, желудочном соке и др. (например, выявление при помощи ферментов глюкозы, белка или других веществ в моче, в норме не обна руживаемых). Другой путь – открытие и количественное определение самих ферментов в биологических жидкостях при патологии. Оказалось, что ряд ферментов появляется в сыворотке крови при распаде клеток (отсюда их название «некротические ферменты»). Для диагностики органических и функциональных поражений органов и тканей широко применяются от дельные ферментные тесты, выгодно отличающиеся от других химических диагностических тестов, используемых в клинике, высокой чувствитель ностью и специфичностью. Известно около 20 тестов, основанных на количественном определении активности ферментов (и изоферментов), главным образом в крови (реже в моче), а также в биоптатах (кусочки тканей, полученные при биопсии). Следует отметить, что из огромного числа ферментов (более 3500), открытых в природе (частично и в организме человека), в диагностической энзимологии используется лишь ограничен ный набор ферментов и для весьма небольшого числа болезней (гепатиты, инфаркт миокарда, органические поражения почек, поджелудочной железы, печени и др.). Так, уровень липазы, амилазы, трипсина и химотрипсина в крови резко увеличен при сахарном диабете, злокачественных поражениях поджелудочной железы, болезнях печени и др. Резко повышается в сы воротке крови уровень двух аминотрансфераз, креатинкиназы (и ее изо форм) и лактатдегидрогеназы (и ее изоформ) при инфаркте миокарда;

умеренно повышено их содержание при поражениях тканей мозга и печени.

Определяют, кроме того, активность кислой фосфатазы (уровень повышен при карциноме предстательной железы), щелочной фосфатазы, холинэсте разы и некоторых других органоспецифических ферментов (например, гистидазы, уроканиназы, глицинамидинотрансферазы) в сыворотке крови при патологии костной ткани, печени, метастатических карциномах и т. д.

Доказано, что органы и ткани человека характеризуются специфическим ферментным и изоферментным спектром, подверженным не только инди видуальным, но и суточным колебаниям. Существует большой градиент концентрации ферментов между внутриклеточными и внеклеточными час тями тела. Поэтому любые, даже незначительные, повреждения клеток (иногда функциональные расстройства) приводят к выделению ферментов во внеклеточное пространство, откуда они поступают в кровь. Механизм гиперферментации (повышенное содержание ферментов в крови) до конца не расшифрован. Повышение уровня внутриклеточных ферментов в плазме крови прямо зависит от природы повреждающего воздействия, времени действия и степени повреждения биомембран клеток и субклеточных струк тур органов. В оценке ферментных тестов для диагностических целей особое значение имеет знание периода полужизни (полураспада) в плазме крови каждого из диагностических ферментов, что делает важным выбор точного времени для ферментного анализа крови. Весьма существенным является также знание особенностей распределения (топографии) ферментов в инди видуальных органах и тканях, а также их внутриклеточной локализации.

В последнее время стали применять ферменты рестрикции – специфи ческие эндонуклеазы (см. главу 13), катализирующие разрывы межнуклео тидных связей ДНК, для диагностики фенилкетонурии, - и -талассемии и других наследственных болезней человека. Метод основан на поли морфизме рестрикционных фрагментов ДНК.

Из представленных данных следует, что диагностическая энзимология может служить основой не только для постановки правильного и своевре менного диагноза болезни, но и для проверки эффективности применяемого метода лечения.

Дальнейшее развитие диагностической энзимологии преимущественно идет по двум перспективным направлениям медицинской энзимологии: по пути упрощения и рациональной модификации уже испытанных методов и по пути поиска новых органоспецифических (тканеспецифических) фер ментов и изоферментов.

Третье направление медицинской энзимологии – энзимотерапия, т.е.

использование ферментов и модуляторов (активаторов и ингибиторов) действия ферментов в качестве лекарственных средств, имеет пока не большую историю. До сих пор работы в этом направлении почти не выходят за рамки эксперимента. Исключение составляют некоторые про теиназы: пепсин, трипсин, химотрипсин и их смеси (абомин, химопсин), которые применяют для лечения ряда болезней пищеварительного тракта.

Помимо протеиназ, ряд других ферментов, в частности РНКаза, ДНКаза, гиалуронидаза, коллагеназы, эластазы, отдельно или в смеси с протеина зами используются при ожогах, для обработки ран, воспалительных очагов, устранения отеков, гематом, келоидных рубцов, кавернозных процессов при туберкулезе легких и др. Ферменты применяются также для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, растворения сгустков крови. В нашей стране разработан первый в мире препарат иммобилизованной стрептокина зы, рекомендованный для лечения инфаркта миокарда. Калликреины – фер менты кининовой системы используются для снижения кровяного давления.

Важной и многообещающей областью энзимотерапии является при менение ингибиторов ферментов. Так, естественные ингибиторы протеиназ (1-трипсин, 1-химотрипсин, -макроглобулин) нашли применение в тера пии острых панкреатитов, артритов, аллергических заболеваний, при ко торых отмечается активация протеолиза и фибринолиза, сопровождаю щаяся образованием вазоактивных кининов.

В последнее время получило признание применение в онкологической клинике ферментов бактериальной природы в качестве лекарственных средств. Широко используется L-аспарагиназа (выпускается в промышлен ных количествах и L-глутамин(аспарагин)аза для лечения острых и хрони ческих форм лейкозов и лимфогранулематозов. Более десятка описанных в литературе бактериальных ферментов испытаны в основном на животных с перевивными опухолями или на раковых клетках опухолей человека и животных, выращенных в культуре ткани. Основными постулатами применения ферментов в онкологии являются различия в метаболизме клеток опухолей по сравнению с обменом в нормальной, здоровой, клетке.

В частности, современные стратегия и тактика энзимотерапии опухолевых поражений учитывают разную чувствительность нормальных и опухолевых клеток к недостатку (дефициту) незаменимых (так называемых эссенциаль ных) факторов роста. К таким ростстимулирующим факторам относятся не только пищевые факторы (витамины, незаменимые аминокислоты, макро и микроэлементы), но и ряд так называемых заменимых веществ, включая заменимые аминокислоты, к недостатку которых опухолевая клетка ока зывается в силу особенностей ее обмена более чувствительной, чем нор мальная. Лечебный эффект, например, L-аспарагиназы и L-глутамин(аспа рагин)азы при лейкозах, вероятнее всего, объясняется необратимым распа дом как глутамина, так и аспарагина. Оказалось, что опухолевые клетки для своего роста и размножения нуждаются в аминокислотах из организма, поскольку сами лишены способности синтезировать амиды аминокислот, в то время как нормальные клетки наделены этой способностью. Был сделан вывод о том, что амидный азот глутамина и аспарагина выполняет в клетках ряд уникальных функций, которые лучше выяснены для глута мина (см. главу 12). В частности, амидный азот глутамина оказался абсолютно необходимым и не заменимым другими аминокислотами источ ником атома азота минимум в 10 реакциях синтеза, например, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, соответственно ДНК и РНК, АТФ, ге ксозаминов, гистидина и др. Таким образом, не лишена основания гипо теза, что любой фермент или агент, катализирующий необратимое рас щепление незаменимого для опухолевой клетки пищевого фактора (вклю чая аминокислоты), может в принципе быть применен в энзимотерапии опухолей, если будут устранены ограничения, связанные с белковой при родой фермента. В оценке эффективности ферментов в экспериментальной и клинической онкологии имеется немало противоречий и очень много пробелов. Положительные результаты, отмеченные в ряде случаев, вселяют надежду, что приготовление стандартных ферментных препаратов (включая создание иммобилизованных форм) в промышленных масштабах и их разумное применение в клинике, организованное на строгой научной основе, несомненно дадут в руки врачей еще одно ценное оружие в борьбе с опухолевыми заболеваниями человека.

Идея применения ферментов в качестве лекарственных средств (фарма кологии ферментов) всегда казалась заманчивой. Однако их нестабиль ность, короткий период полураспада, нежелательные антигенные свойства, связанные с белковой природой ферментов и опасностью развития аллер гических реакций, трудности доставки к пораженным органам и тканям (мишеням) существенно ограничивали возможности использования фер ментных препаратов. В разработке методов иммобилизации ферментов (см.

ранее) наметились конкретные пути преодоления указанных трудностей:

применение водорастворимых, биосовместимых носителей, например по лимолочной кислоты (легко разлагается в организме), использование ме тодов химической модификации и микрокапсулирования, приготовление моно- и поликлональных антител и ферментсодержащих липосом и т.д.

В последнее время интенсивно разрабатываются методы направленного транспорта ферментов, заключенных в своеобразные микроконтейнеры (тени эритроцитов, липосомы и др.), к внешней поверхности которых могут быть прикреплены адресные (векторные) белковые молекулы (например, иммуноглобулины – антитела против специфических компонентов органа или ткани-мишени, в частности опухоли). Иммобилизованные ферменты в качестве лекарственных средств начали применять в специальных колон ках для экстракорпоральной перфузии крови (типа искусственной почки).

Такое лечение полностью исключает нежелательные воздействия на орга низм чужеродного белка и может проводиться длительное время.

Таким образом, области применения ферментов в медицине действи тельно безграничны. Рассмотренные примеры ясно показывают, какие замечательные и многообещающие перспективы уже сегодня открывает перед будущими врачами медицинская энзимология.

Глава ХИМИЯ УГЛЕВОДОВ Впервые термин «углеводы» был предложен профессором Дерптского (ныне Тартуского) университета К.Г. Шмидтом в 1844 г. В то время предполагали, что все углеводы имеют общую формулу C (H2O)n, m т.е. углевод + вода. Отсюда название «углеводы». Например, глюкоза и фруктоза имеют формулу С(Н2О)6, тростниковый сахар (сахароза) C12(H2O)11, крахмал [С6(Н2О)5]n и т.д. В дальнейшем оказалось, что ряд соединений, по своим свойствам относящихся к классу углеводов, содержат водород и кислород в несколько иной пропорции, чем указано в общей формуле (например, дезоксирибоза С5Н10О4). В 1927 г. Международная комиссия по реформе химической номенклатуры предложила термин «уг леводы» заменить термином «глициды», однако старое название «углево ды» укоренилось и является общепризнанным.

Химия углеводов занимает одно из ведущих мест в истории развития органической химии. Тростниковый сахар можно считать первым ор ганическим соединением, выделенным в химически чистом виде. Произве денный в 1861 г. A.M. Бутлеровым синтез (вне организма) углеводов из формальдегида явился первым синтезом представителей одного из трех основных классов веществ (белки, липиды, углеводы), входящих в состав живых организмов. Химическая структура простейших углеводов была выяснена в конце XIX в. в результате фундаментальных исследований Э. Фишера. Значительный вклад в изучение углеводов внесли отечественные ученые А.А. Колли, П.П. Шорыгин, Н.К. Кочетков и др. В 20-е годы нынешнего столетия работами английского исследователя У. Хеуорса были заложены основы структурной химии полисахаридов. Со второй половины XX в. происходит стремительное развитие химии и биохимии углеводов, обусловленное их важным биологическим значением.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ УГЛЕВОДОВ Углеводы наряду с белками и липидами являются важнейшими хими ческими соединениями, входящими в состав живых организмов. У человека и животных углеводы выполняют важные функции: энергетическую (глав ный вид клеточного топлива), структурную (обязательный компонент большинства внутриклеточных структур) и защитную (участие углеводных компонентов иммуноглобулинов в поддержании иммунитета).

Углеводы (рибоза, дезоксирибоза) используются для синтеза нуклеино вых кислот, они являются составными компонентами нуклеотидных ко ферментов, играющих исключительно важную роль в метаболизме живых существ. В последнее время все большее внимание к себе привлекают смешанные биополимеры, содержащие углеводы: гликопептиды и глико протеины, гликолипиды и липополисахариды, гликолипопротеины и т.д.

Эти вещества выполняют в организме сложные и важные функции.

С нарушением обмена углеводов тесно связан ряд заболеваний: са харный диабет, галактоземия, нарушение в системе депо гликогена, нето лерантность к молоку и т.д.

Следует отметить, что в организме человека и животного углеводы присутствуют в меньшем количестве (не более 2% от сухой массы тела), чем белки и липиды;

в растительных организмах за счет целлюлозы на долю углеводов приходится до 80% от сухой массы, поэтому в целом в биосфере углеводов больше, чем всех других органических соединений вместе взятых.

КЛАССИФИКАЦИЯ УГЛЕВОДОВ Углеводы можно определить как альдегидные или кетонные производные полиатомных (содержащих более одной ОН-группы) спиртов или как соединения, при гидролизе которых образуются эти производные.

Согласно принятой в настоящее время классификации, углеводы под разделяются на три основные группы: моносахариды, олигосахариды и полисахариды.

Углеводы Моносахариды Олигосахариды Полисахариды (дисахариды, три сахариды и т.д.) Альдозы Кетозы Гомополи- Гетерополи сахариды сахариды МОНОСАХАРИДЫ Моносахариды можно рассматривать как производные многоатомных спир тов, содержащие карбонильную (альдегидную или кетонную) группу. Если карбонильная группа находится в конце цепи, то моносахарид представляет собой альдегид и называется альдозой;

при любом другом положении этой группы моносахарид является кетоном и называется кетозой.

Простейшие представители моносахаридов – триозы: глицеральдегид и диоксиацетон. При окислении первичной спиртовой группы трехатомного спирта – глицерола – образуется глицеральдегид (альдоза), а окисление вто ричной спиртовой группы приводит к образованию диоксиацетона (кетоза).

Глицерин Диоксиацетон Глицеральдегид Стереоизомерия моносахаридов. Все моносахариды содержат асиммет ричные атомы углерода: альдотриозы – один центр асимметрии, альдо тетрозы – 2, альдопентозы – 3, альдогексозы – 4 и т.д. Кетозы содержат на один асимметричный атом меньше, чем альдозы с тем же числом уг леродных атомов. Следовательно, кетотриоза диоксиацетон не содержит асимметричных атомов углерода. Все остальные моносахариды могут существовать в виде различных стереоизомеров.

Общее число стереоизомеров для любого моносахарида выражается формулой N = 2n, где N – число стереоизомеров, а n – число асимметричных атомов углерода. Как отмечалось, глицеральдегид содержит только один асимметричный атом углерода и поэтому может существовать в виде двух различных стереоизомеров.

Изомер глицеральдегида, у которого при проекции модели на плоскость ОН-группа у асимметричного атома углерода расположена с правой сто роны, принято считать D-глицеральдегидом, а зеркальное отражение – L-глицеральдегидом:

D-глицеральдегид L-глицеральдегид Альдогексозы содержат четыре асимметричных атома углерода и могут существовать в виде 16 стереоизомеров (24), представителем которых является, например, глюкоза. Для альдопентоз и альдотетроз число сте реоизомеров равно соответственно 23 = 8 и 22 = 4.

Все изомеры моносахаридов подразделяются на D- и L-формы (D и L-конфигурация) по сходству расположения групп атомов у последнего центра асимметрии с расположением групп у D- и L-глицеральдегида.

Природные гексозы: глюкоза, фруктоза, манноза и галактоза – принад лежат, как правило, по стереохимической конфигурации к соединениям D-ряда (схема 5.1).

Известно, что природные моносахариды обладают оптической актив ностью. Способность вращать плоскость поляризованного луча света – одна из важнейших особенностей веществ (в том числе моносахаридов), молекулы которых имеют асимметричный атом углерода или асиммет ричны в целом. Свойство вращать плоскость поляризованного луча вправо обозначают знаком плюс (+), а в противоположную сторону – знаком минус (–). Так, D-глицеральдегид вращает плоскость поляризованного луча вправо, т. е. D-глицеральдегид является D(+)-альдотриозой, а L-гли церальдегид – L(–)-альдотриозой. Однако направление угла вращения по ляризованного луча, которое определяется асимметрией молекулы в целом, заранее непредсказуемо. Моносахариды, относящиеся по стереохимической конфигурации к D-ряду, могут быть левовращающими. Так, обычная форма глюкозы, встречающаяся в природе, является правовращающей, а обычная форма фруктозы – левовращающей.

Циклические (полуацетальные) формы моносахаридов. Любой моно сахарид с конкретными физическими свойствами (температура плавления, растворимость и т.д.) характеризуется специфической величиной удельного Схема 5. СЕМЕЙСТВО D-KET03, СОДЕРЖАЩИХ 3-6 АТОМОВ УГЛЕРОДА Диоксиацетон D-эритрулоза D-рибулоза D-ксилулоза D-псикоза D-фруктоза D-сорбоза D-тагатоза вращения Установлено, что величина удельного вращения при растворении любого моносахарида постепенно меняется и лишь при дли тельном стоянии раствора достигает вполне определенного значения. На пример, для свежеприготовленного раствора глюкозы = +112,2°, после длительного стояния раствора эта величина достигает равновесного значения = +52,5°. Изменение величины удельного вращения при стоянии (во времени) растворов моносахаридов называется мутарота цией. Очевидно, мутаротация должна вызываться изменением асимметрии молекулы, а следовательно, трансформацией ее структуры в растворе.

Явление мутаротации имеет объяснение. Известно, что альдегиды и ке тоны легко и обратимо реагируют с эквимолярным количеством спирта с образованием полуацеталей:

Полуацеталь Реакция образования полуацеталя возможна и в пределах одной мо лекулы, если это не связано с пространственными ограничениями. По теории А. Байера, внутримолекулярное взаимодействие спиртовой и кар бонильной групп наиболее благоприятно, если оно приводит к образованию пяти- или шестичленных циклов. При образовании полуацеталей возникает новый асимметрический центр (для D-глюкозы это С-1). Шестичленные кольца сахаров называют пиранозами, а пятичленные – фуранозами.

-Форма – это форма, у которой расположение полуацетального гидроксила такое же, как у асимметричного углеродного атома, определяющего при надлежность к D- или L-ряду. Иными словами, в формулах с -моди фикацией моносахаридов D-ряда полуацетальный гидроксил пишут справа, а в формулах представителей L-ряда – слева. При написании -формы поступают наоборот.

Таким образом, явление мутаротации связано с тем, что каждый твердый препарат углеводов представляет собой какую-либо одну цикли ческую (полуацетальную) форму, но при растворении и стоянии растворов эта форма через альдегидную превращается в другие таутомерные цикли ческие формы до достижения состояния равновесия. При этом значение удельного вращения, характерное для исходной циклической формы, посте пенно меняется. Наконец, устанавливается постоянное удельное вращение, которое характерно для равновесной смеси таутомеров. Например, из вестно, что в водных растворах глюкоза находится главным образом в виде - и -глюкопираноз, в меньшей степени – в виде - и -глюкофураноз и совсем небольшое количество глюкозы – в виде альдегидной формы.

Следует подчеркнуть, что из различных таутомерных форм глюкозы в свободном состоянии известны лишь - и -пиранозы. Существование малых количеств фураноз и альдегидной формы в растворах доказано, но * Удельное вращение - угол поворота плоскости поляризованного луча света при прохождении через кювету толщиной 1 см с раствором вещества, имеющего концентрацию 1 моль/л. При определенной температуре, в данном растворителе и при определенной длине волны проходящего света величина удельного вращения определяется только природой растворенного вещества.

в свободном состоянии они не могут быть выделены вследствие своей неустойчивости.

В 20-х годах У. Хеуорс предложил более совершенный способ на писания структурных формул углеводов. Формулы Хеуорса – шести- или пятиугольники, причем они изображены в перспективе: кольцо лежит в горизонтальной плоскости. Находящиеся ближе к читателю связи изображают более жирными линиями (углеродные атомы цикла не пишут).

Заместители, расположенные справа от остова молекулы при ее верти кальном изображении, помещают ниже плоскости кольца, а заместители, находящиеся слева,– выше плоскости кольца. Обратное правило применяют только для того единственного углеродного атома, гидроксильная группа которого участвует в образовании циклического полуацеталя. Так, у D-сахаров группу СН2ОН пишут над этим атомом углерода, а водородный атом при нем – внизу.

Наконец, следует помнить, что при написании структурных формул по Хеуорсу гидроксильная группа при С-1 должна быть расположена ниже плоскости кольца в -форме и выше – в -форме:

-D-глюкопираноза -D-глюкопираноза -D-фруктофураноза -D-фруктофураноза Проекционные формулы Хеуорса не отражают подлинной конформации моносахаридов. Подобно циклогексану, пиранозное кольцо может при нимать две конфигурации – форму кресла и форму лодки (конформацион ные формулы). Форма кресла обычно более устойчива, и, по-видимому, именно она преобладает в большей части природных сахаров (рис. 5.1).

Основные реакции моносахаридов, продукты реакций и их свойства Реакции полуацетального гидроксила. Уже отмечалось, что моносахариды как в кристаллическом состоянии, так и в растворе в основном существуют в полуацетальных формах. Полуацетальный гидроксил отличается большей реакционной способностью и может замещаться другими группировками в реакциях со спиртами, карбоновыми кислотами, фенолами и т.д.

а б Рис. 5.1. -D-глюкоза.

а - линейная формула глюкозы (альдогексоза);

б - структурная фор мула по Хеуорсу;

в - конформаци онная формула (форма кресла).

в Продукт реакции называют гликозидом. Соответственно - и -изоме рам моносахаридов существуют - и -глюкозиды. Например, при реакции метилового спирта с глюкозой (допустим, в -пиранозной форме) в при сутствии неорганических кислот образуется продукт алкилирования ме тил--D-глюкопиранозид:

Н2О СН3ОН -D-глюкопираноза Метил--D-глюкопиранозид При действии на -D-глюкопиранозу уксусной кислотой образуется продукт ацилирования ацетил--D-глюкопиранозид:

Н2О СН3СООН -D-глюкопираноза Ацетил--D-глюкопиранозид Ацилированию и метилированию способны подвергаться и остальные группы моносахаридов, но при намного более жестких условиях. Если в реакцию вступают спирты, фенолы или карбоновые кислоты, продукты реакции называют О-гликозидами. Следовательно, метил--D-глюкопира нозид и ацетил--D-глюкопиранозид являются О-гликозидами (связь осу ществляется через кислород). Природные О-гликозиды, большинство из которых образуется в результате жизнедеятельности растений, существуют преимущественно в -форме.

Важным классом гликозидов являются N-гликозиды, в которых глико зидная связь осуществляется через азот, а не через кислород *. N-гликозиды рассматривают как производные моносахаридов, у которых гликозидная часть молекулы связана через атом азота с радикалом органического соединения R, не являющегося углеводом. Как и О-гликозиды, N-гликозиды могут быть построены как пиранозиды или как фуранозиды и иметь и -форму:

N-гликозид (-форма) N-гликозид (-форма) К N-гликозидам принадлежат исключительно важные в обмене веществ продукты расщепления нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов (нуклеоти ды и нуклеозиды), АТФ, НАД, НАДФ, некоторые антибиотики и т.п. (см.

главу 3).

Реакции с участием карбонильной группы. Линейная форма в кристал лических препаратах моносахаридов и их растворах присутствует в незна чительных количествах, но ее участие в таутомерном равновесии обеспе чивает моносахаридам все свойства, присущие альдегидам (в альдозах) или кетонам (в кетозах). Способность альдоз и кетоз присоединять спирты представлена ранее.

Рассмотрим некоторые другие их свойства.

Окисление моносахаридов. Обработка альдоз слабыми окислителями при водит к превращению альдегидной группы в положении атома С-1 в карбоксильную группу с образованием так называемых альдоновых кислот. Альдоновой кислотой может быть D-глюконовая кислота, которая образуется при окислении альдегидной группы D-глюкозы. Фосфорилированная форма D-глюконовой кислоты играет важную роль в качестве промежуточного продукта углеводного обмена. Другой пример – D-галактоновая кислота – продукт окисления альдегидной группы D-га лактозы.

* Существуют еще S-гликозиды, которые представляют собой производные циклических форм тиосахаридов, в меркаптогруппе (—SH) при С-1 которых атом водорода замещен радикалом. S-гликозиды содержатся в ряде растений (горчица, черногорка, боярышник и др.).

D-галактоновая D-глюконовая кислота кислота В альдуроновых, или уроновых, кислотах окислена (с образованием карбоксиль ной группы) первичная спиртовая группа, а альдегидная группа остается неокислен ной. Уроновая кислота, образующаяся из D-глюкозы, носит название D-глюку роновой кислоты, а образующаяся из D-галактозы – D-галактоуроновой кислоты.

Уроновые кислоты весьма важны в биологическом отношении, многие из них являются компонентами полисахаридов.

D-галактуроновая D-глюкуроновая кислота кислота Восстановление моносахаридов. Моносахариды легко гидрируются по связи С—О и при этом превращаются в многоатомные спирты (сахароспирты).

D-глюкоза, например, образует спирт сорбит, а D-манноза – маннит. Восстановление D-фруктозы приводит к эквимолекулярной смеси эпимеров – D-маннита и D-cop бита, так как в результате гидрирования второй атом углерода становится асим метричным. Такого рода восстановление может осуществляться и ферментативным путем.

Фосфорнокислые эфиры углеводов. Моносахариды, этерифицированные фосфорной кислотой, играют исключительно большую роль в обмене веществ. Первым обнаруженным в природе фосфорнокислым эфиром углевода был фруктозо-1,6-бисфосфат, который выявили при брожении Л.А. Иванов, а также А. Гарден и В. Юнг в 1905 г. В последующие годы из природных источников выделено много новых моно- и бисфосфатов моно сахаридов, в частности большое количество фосфатов кетоз, например рибулозо- и ксилулозофосфаты. В настоящее время установлена важная роль во многих биохимических процессах наряду с фосфатами гексоз и пентоз также фосфатов гептоз (в первую очередь седогептулозо-7-фосфа та) и фосфатов тетроз (эритрозо-4-фосфата и др.). В 1980 г. группой бельгийских исследователей (Г. Херс и др.) был открыт фруктозо-2,6-бис фосфат – важный регулятор метаболизма углеводов.

Большой интерес представляют пирофосфорные эфиры моносахаридов, например 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (ФРПФ), который участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Ниже приводятся формулы некоторых фосфатов сахаров, играющих важную роль в обмене веществ:

Глюкозо-1-фосфат Глюкозо-6-фосфат Фруктозо-1,6-бисфосфат Рибозо-5-фосфат 5-Фосфорибозил Фруктозо-2,6-бисфосфат -1-пирофосфат Дезоксисахара. У дезоксисахаров одна из гидроксильных групп, при соединенных к кольцевой структуре, замещена на атом водорода. Они образуются при гидролизе ряда соединений, играющих важную роль в биологических процессах. Примером может служить дезоксирибоза, входящая в состав нуклеиновых кислот (ДНК):

2-Дезокси-D-рибофураноза (-форма) Аминосахара. Это производные моносахаридов, гидроксильная группа которых —ОН замещена аминогруппой —NH2. В зависимости от по ложения аминогруппы (при атомах углерода) в молекуле аминосахара различают 2-амино-, 3-амино- и 4-аминосахара и т.д. По числу аминогрупп выделяют моноаминосахара и диаминосахара.

Аминосахара обладают всеми свойствами аминов, обычных моносаха ров, а также специфическими свойствами, обусловленными пространствен ной близостью гидроксильных и аминных групп.

В организме человека и животных наиболее важными аминосахарами являются D-глюкозамин и D-галактозамин:

D-глюкозамин D-галактозамин Аминосахара входят в состав мукополисахаридов животного, расти тельного и бактериального происхождения, являются углеводными компо нентами различных гликопротеинов и гликолипидов. В составе этих высо комолекулярных соединений аминогруппа аминосахара чаще всего аци лирована, а иногда сульфирована (см. главу 21).

ОЛИГОСАХАРИДЫ Олигосахариды – углеводы, молекулы которых содержат от 2 до 10 остатков моносахаридов, соединенных гликозидными связями. В соответствии с этим различают дисахариды, трисахариды и т.д.

Дисахариды – сложные сахара, каждая молекула которых при гидро лизе распадается на две молекулы моносахаридов. Дисахариды наряду с полисахаридами являются одними из основных источников углеводов в пище человека и животных. По строению дисахариды – это гликозиды, в которых 2 молекулы моносахаридов соединены гликозидной связью.

Среди дисахаридов наиболее широко известны мальтоза, лактоза и сахароза. Мальтоза, являющаяся -глюкопиранозил-(1–>4)--глюкопира нозой, образуется как промежуточный продукт при действии амилаз на крахмал (или гликоген), содержит 2 остатка -D-глюкозы (название сахара, полуацетальный гидроксил которого участвует в образовании гликозидной связи, оканчивается на «ил»).

Мальтоза В молекуле мальтозы у второго остатка глюкозы имеется свободный полуацетальный гидроксил. Такие дисахариды обладают восстанавлива ющими свойствами.

Одним из наиболее распространенных дисахаридов является сахароза – обычный пищевой сахар. Молекула сахарозы состоит из одного остатка D-глюкозы и одного остатка D-фруктозы. Следовательно, это -глюко пиранозил-(1–>2)--фруктофуранозид:

Сахароза В отличие от большинства дисахаридов сахароза не имеет свободного полуацетального гидроксила и не обладает восстанавливающими свойст вами. Гидролиз сахарозы приводит к образованию смеси, которую на зывают инвертированным сахаром. В этой смеси преобладает сильно левовращающая фруктоза, которая инвертирует (меняет на обратный) знак вращения правовращающего раствора исходной сахарозы.

Дисахарид лактоза содержится только в молоке и состоит из D-галак тозы и D-глюкозы. Это – -галактопиранозил-(1–>4)-глюкопираноза:

Лактоза Благодаря наличию в молекуле свободного полуацетального гидрокси ла (в остатке глюкозы) лактоза относится к числу редуцирующих ди сахаридов.

Среди природных трисахаридов наиболее известна рафиноза, со держащая остатки фруктозы, глюкозы и галактозы. Рафиноза в больших количествах содержится в сахарной свекле и во многих других растениях.

В целом олигосахариды, присутствующие в растительных тканях, разно образнее по своему составу, чем олигосахариды животных тканей.

ПОЛИСАХАРИДЫ Полисахариды – высокомолекулярные продукты поликонденсации моноса харидов, связанных друг с другом гликозидными связями и образующих линейные или разветвленные цепи. Наиболее часто встречающимся моно сахаридным звеном полисахаридов является D-глюкоза. В качестве ком понентов полисахаридов могут быть также D-манноза, D- и L-галактоза, D-ксилоза и L-арабиноза, D-глюкуроновая, D-галактоуроновая и D-ман нуроновая кислоты, D-глюкозамин, D-галактозамин, сиаловые и амино уроновые кислоты.

Рис. 5.2. Строение двумономерных гетеро полисахаридов (схема).

а - неразветвленные;

б - разветвленные.

Каждый моносахарид, входящий в состав полимерной молекулы, может находиться в пиранозной или фураноз ной форме, а также может быть при соединен к любой из свободных гидро ксильных групп следующего моносаха ридного остатка - или -гликозидной связью. Полисахариды различаются не только своим моносахаридным соста вом, но также молекулярной массой и структурными особенностями. Так, не которые полисахариды – линейные по лимеры, другие – сильно разветвлены.

Молекулярная масса полисахаридов от носительно высока и может быть из мерена существующими методами лишь с известной степенью приближения. Это отличает полисахариды от олигосаха ридов, степень полимеризации которых может быть полно определена класси ческими химическими методами. Ины а ми словами, однотипно построенные б молекулы химически однородных поли сахаридов чаще всего различаются величиной. Поэтому выделяемые ин дивидуальные полисахариды, как правило, являются смесями полимер гомологов.

С точки зрения общих принципов строения, полисахариды можно разделить на 2 группы: гомополисахариды, состоящие из моносахаридных единиц только одного типа, и гетерополисахариды, для которых харак терно наличие двух и более типов мономерных звеньев (рис. 5.2). В данной главе в основном речь будет идти о гомополисахаридах. Гетерополи сахариды более подробно представлены в следующих главах (см. главы и 22).

Гомополисахариды По своему функциональному назначению гомополисахариды могут быть разделены на две группы: структурные и резервные полисахариды. Важным структурным гомополисахаридом является целлюлоза, а главными ре зервными – гликоген и крахмал (у животных и растений соответственно).

Строгая классификация по химическому строению или биологической роли вследствие отсутствия для многих полисахаридов исчерпывающих данных невозможна. Поэтому чаще всего полисахариды «именуются» по источникам выделения, несмотря на то что один и тот же полисахарид может быть получен из совершенно разных источников.

Крахмал, как отмечалось, является основным резервным материалом растительных организмов. В небольших количествах он содержится в листьях, но главным образом накапливается в семенах (зерна злаков, например пшеницы, риса, кукурузы, содержат до 70% крахмала), а также в луковицах, клубнях и сердцевине стебля растений, где содержание его доходит до 30%.

Крахмал представляет собой смесь 2 гомополисахаридов: линейного – амилозы и разветвленного – амилопектина, общая формула которых (С6Н10О5)n. Как правило, содержание амилозы в крахмале составляет 10–30%, амилопектина – 70–90%. Полисахариды крахмала построены из остатков D-глюкозы, соединенных в амилозе и линейных цепях амило пектина -1–>4-связями, а в точках ветвления амилопектина – межцепо чечными -1–>6-связями:

Участок молекулы амилозы Участок молекулы амилопектина Итак, единственным моносахаридом, входящим в состав крахмала, является D-глюкоза. В молекуле амилозы линейно связано в среднем около 1000 остатков глюкозы;

отдельные участки молекулы амилопектина состоят из 20–30 таких единиц. В настоящее время общепринятой является «ветвистая» структура отдельных цепочек с -1–>4-связями в молекуле амилопектина (рис. 5.3).

Известно, что в воде амилоза не дает истинного раствора. Цепочка амилозы в воде образует гидратированные мицеллы. В растворе при добавлении йода амилоза окрашивается в синий цвет. Амилопектин также дает мицеллярный раствор, но форма мицелл несколько иная. Полисахарид амилопектин окрашивается йодом в красно-фиолетовый цвет.

Крахмал имеет молекулярную массу 105–107 Да. При частичном кис лотном гидролизе крахмала образуются полисахариды меньшей степени полимеризации – декстрины *, при полном гидролизе – глюкоза. Для чело * Декстрины (С6Н10О5)р – продукты частичного расщепления полисахаридов: крахмала и гликогена. Все декстрины легко растворимы в воде. Они найдены в кишечнике как продукт ферментативного гидролиза, а также обнаружены в крови воротной вены животных и человека после принятия пищи, богатой углеводами.

б а Рис. 5.3. Структура крахмала.

а - амилоза с характерной для нее спиральной структурой;

б - амилопектин, образующий в точках ветвления связи типа 1-6.

а Наружные ветви Внутренние ветви R б Рис. 5.4. Строение отдельного участка (а) и всей молекулы (б) гликогена (по Майеру).

Белые кружки - остатки глюкозы, соединенные -1,4-связью;

черные кружки - остатки глюкозы, присоединенные -1,6-связью;

R - редуцирующая концевая группа. Внутренние цепи, или ветви,- участки между точками ветвления. Наружные цепи, или ветви, начинаются от точки ветвления и кончаются нередуцирующим остатком глюкозы.

века крахмал является важным пищевым углеводом;

содержание его в муке составляет 75–80%, в картофеле – 25%.

Гликоген – главный резервный полисахарид высших животных и че ловека, построенный из остатков D-глюкозы. Эмпирическая формула гликогена, как и крахмала, (С6Н10О5)n. Гликоген содержится практически во всех органах и тканях животных и человека;

наибольшее количество обнаружено в печени и мышцах. Молекулярная масса гликогена 105–108 Да и более. Его молекула построена из ветвящихся полиглюкозидных цепей, в которых остатки глюкозы соединены -1–>4-гликозидными связями.

В точках ветвления имеются -1–>6-гликозидные связи. По строению гликоген близок к амилопектину. В молекуле гликогена различают внут ренние ветви – участки от периферической точки ветвления до нередуци рующего конца цепи (рис. 5.4).

Гликоген характеризуется более разветвленной структурой, чем амило пектин;

линейные отрезки в молекуле гликогена включают 11–18 остатков -D-глюкопиранозы.

При гидролизе гликоген, подобно крахмалу, расщепляется с обра зованием сначала декстринов, затем мальтозы и, наконец, глюкозы.

Инулин – полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. При его гидролизе образуется фруктоза, сле довательно, он представляет собой фруктазан.

Метилирование инулина свидетельствует, что остатки D-фруктозы свя заны между собой 2–>1-связями и находятся в фуранозной форме:

Участок молекулы инулина Степень полимеризации инулина равна примерно 35 моносахарным остаткам. Этот полисахарид в отличие от картофельного крахмала лег ко растворяется в теплой воде. Инулин используют в физиологических исследованиях для определения скорости клубочковой фильтрации в почках.

Хитин – важный структурный полисахарид беспозвоночных животных (главным образом членистоногих). Из него, в частности, построен на ружный скелет ракообразных и насекомых.

Хитин также частично или полностью замещает целлюлозу в клеточных стенках сапрофитных растений, например грибов.

Структуру хитина составляют N-ацетил-D-глюкозаминовые звенья, со единенные -(1–>4)-гликозидными связями:

N-ацетилглюкозамин N-ацетилглюкозамин Повторяющиеся звенья в молекуле хитина Целлюлоза (клетчатка) – наиболее широко распространенный струк турный полисахарид растительного мира. Он состоит из -глюкозных остатков в их -пиранозной форме, т.е. в молекуле целлюлозы -глюко пиранозные мономерные единицы линейно соединены между собой -(1–>4)-связями:

Участок молекулы целлюлозы При частичном гидролизе целлюлозы образуется дисахарид целлобиоза, а при полном гидролизе – D-глюкоза. Молекулярная масса целлюлозы 1000–2000 кДа. Клетчатка не переваривается ферментами пищеваритель ного тракта, так как набор этих ферментов у человека не содержит гидролаз, расщепляющих -связи. В связи с этим целлюлозу можно рассматривать как значительный неиспользуемый «пищевой» резерв. Вмес те с тем известно, что присутствие оптимальных количеств клетчатки в пище способствует формированию кала. При полном исключении клет чатки из пищи нарушается формирование каловых масс.

В кишечнике жвачных и других травоядных животных имеются микро организмы, способные к ферментативному расщеплению -связей (-глю козидных связей), и для этих животных целлюлоза является важным источником пищевых калорий.

Наконец, целлюлоза и ее производные имеют колоссальное практи ческое значение. Основная масса целлюлозы используется для изготовления хлопчатобумажных тканей и бумаги. Кроме того, на основе целлюлозы производятся искусственные волокна, пластмассы и т.д. Характерной особенностью целлюлозы, определяющей в значительной степени ее ме ханические, физико-химические и химические свойства, является линейная конформация молекул, закрепленная внутримолекулярными водородными связями.

Гетерополисахариды Полисахариды, в структуре которых характерно наличие двух или более типов мономерных звеньев, носят название гетерополисахаридов.

Принято считать, что, поскольку гетерополисахариды чаще состоят только из двух различных мономеров, расположенных повторяющимся образом, они не являются информационными молекулами [Бохински Р., 1987].

Важнейшие представители гетерополисахаридов в органах и тканях животных и человека – гликозаминогликаны (мукополисахариды). Они состоят из цепей сложных углеводов, содержащих аминосахара и уроновые кислоты.

Различают шесть основных классов гликозаминогликанов (см. главу 21).

Каждый из гликозаминогликанов содержит характерную для него повто ряющуюся дисахаридную единицу;

во всех случаях (кроме кератансуль Гиалуроновая кислота -Глюкуроновая N-ацетилглюкозамин кислота Хондроитин-4-сульфат (встречается также 6-сульфат) -Глюкуроновая N-ацетилгалактоз аминсульфат кислота Гепарин Рис. 5.5. Строение некоторых слож ных полисахаридов (гликозамино Сульфатированная Сульфатированный глюкозамин идуроновая кислота гликанов).

Рис. 5.6. Протеогликановый аг регат (схема).

Единая длинная молекула гиалуро ната (1) нековалентно связана со многими молекулами белка (2), каждая из которых содержит кова лентно связанные молекулы хонд роитинсульфата (3) и кератансуль фата (4).

фатов) эта единица содержит либо глюкуроновую, либо идуроновую кислоту. Все гликозаминогликаны, за исключением гиалуроновой кислоты, содержат остатки моносахаридов с О- или N-сульфатной группой.

Гликозаминогликаны значительно различаются по размерам, их мо лекулярные массы в пределах от 104 Да для гепарина до 107 Да для гиалуроновой кислоты.

Выделенные индивидуальные гликозаминогликаны могут содержать смесь цепей различной длины (рис. 5.5). Гликозаминогликаны как основное скрепляющее вещество связаны со структурными компонентами костей и соединительной ткани. Их функция состоит также в удержании большой массы воды и в заполнении межклеточного пространства. Иными словами, гликозаминогликаны – основной компонент внеклеточного вещества – жела тинообразного вещества, заполняющего межклеточное пространство тка ней. Они также содержатся в больших количествах в синовиальной жид кости – это вязкий материал, окружающий суставы, который служит смаз кой и амортизатором.

Поскольку водные растворы гликозаминогликанов гелеобразны, их называют мукополисахаридами.

Наконец, если цепи гликозаминогликана присоединены к белковой молекуле, соответствующее соединение называют протеогликаном.

Протеогликаны образуют основное вещество внеклеточного матрикса.

В отличие от простых гликопротеинов, которые содержат только несколько процентов углеводов (по массе), протеогликаны могут содержать до 95% (и более) углеводов (рис. 5.6).

Глава ХИМИЯ ЛИПИДОВ Липиды представляют собой обширную группу соединений, существенно различающихся по своей химической структуре и функциям. Поэтому трудно дать единое определение, которое подошло бы для всех соединений, относящихся к этому классу.

Можно сказать, что липиды представляют собой группу веществ, которые характеризуются следующими признаками: нерастворимостью в воде;

растворимостью в неполярных растворителях, таких, как эфир, хлороформ или бензол;

содержанием высших алкильных радикалов;

рас пространенностью в живых организмах.

Под это определение попадает большое количество веществ, в том числе такие, которые обычно причисляют к другим классам соединений: на пример, жирорастворимые витамины и их производные, каротиноиды, высшие углеводороды и спирты. Включение всех этих веществ в число липидов в известной степени оправдано, потому что в живых организмах они находятся вместе с липидами и вместе с ними экстрагируются не полярными растворителями. С другой стороны, имеются представители липидов, которые довольно хорошо растворяются в воде (например, лизолецитины). Термин «липиды» является более общим, чем термин «липоиды», который объединяет группу жироподобных веществ, таких, как фосфолипиды, стерины, сфинголипиды и др.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ Липиды играют важнейшую роль в процессах жизнедеятельности. Будучи одним из основных компонентов биологических мембран, липиды влияют на их проницаемость, участвуют в передаче нервного импульса, создании межклеточных контактов. Жир служит в организме весьма эффективным источником энергии либо при непосредственном использовании, либо потенциально – в форме запасов жировой ткани. В натуральных пищевых жирах содержатся жирорастворимые витамины и «незаменимые» жирные кислоты. Важная функция липидов – создание термоизоляционных покро вов у животных и растений, защита органов и тканей от механических воздействий.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ Существует несколько классификаций липидов. Наибольшее распростра нение получила классификация, основанная на структурных особенностях липидов. По этой классификации различают следующие основные классы липидов.

A. Простые липиды: сложные эфиры жирных кислот с различными спиртами.

1. Глицериды (ацилглицерины, или ацилглицеролы – по международной номенклатуре) представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот.

2. Воска: сложные эфиры высших жирных кислот и одноатомных или двухатомных спиртов.

Б. Сложные липиды: сложные эфиры жирных кислот со спиртами, до полнительно содержащие и другие группы.

1. Фосфолипиды: липиды, содержащие, помимо жирных кислот и спир та, остаток фосфорной кислоты. В их состав часто входят азотистые основания и другие компоненты:

а) глицерофосфолипиды (в роли спирта выступает глицерол);

б) сфинголипиды (в роли спирта – сфингозин).

2. Гликолипиды (гликосфинголипиды).

3. Стероиды.

4. Другие сложные липиды: сульфолипиды, аминолипиды. К этому классу можно отнести и липопротеины.

B. Предшественники и производные липидов: жирные кислоты, глице рол, стеролы и прочие спирты (помимо глицерола и стеролов), аль дегиды жирных кислот, углеводороды, жирорастворимые витамины и гормоны.

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ Жирные кислоты – алифатические карбоновые кислоты – в организме могут находиться в свободном состоянии (следовые количества в клетках и тка нях) либо выполнять роль строительных блоков для большинства классов липидов *.

В природе обнаружено свыше 200 жирных кислот, однако в тканях человека и животных в составе простых и сложных липидов найдено около 70 жирных кислот, причем более половины из них в следовых количествах.

Практически значительное распространение имеют немногим более жирных кислот. Все они содержат четное число углеродных атомов, главным образом от 12 до 24. Среди них преобладают кислоты, имеющие С16 и С18 (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая). Ну мерацию углеродных атомов в жирно-кислотной цепи начинают с атома углерода карбоксильной группы. Примерно 3/4 всех жирных кислот явля ются непредельными (ненасыщенными), т.е. содержат двойные связи.

Ненасыщенные жирные кислоты человека и животных, участвующие в построении липидов, обычно содержат двойную связь между (9-м и 10-м атомами углеводородов);

дополнительные двойные связи чаще бывают на участке между 11-м атомом углерода и метильным концом цепи. Свое образие двойных связей природных ненасыщенных жирных кислот заклю чается в том, что они всегда отделены двумя простыми связями, т.е. между * В природе значительно чаще встречаются длинноцепочечные жирные кислоты с числом углеродных атомов больше двенадцати, часто их называют - «высшие жирные кислоты».

ними всегда имеется хотя бы одна метиленовая группа (—СН=СН— —СН2—СН=СН—). Подобные двойные связи обозначают как «изоли рованные».

Систематическое название жирной кислоты чаще всего образуется путем добавления к названию углеводорода окончания -овая. Насыщенные кисло ты при этом имеют окончание -ановая (например, октановая кислота – систематическое название, каприловая кислота – тривиальное название), а ненасыщенные кислоты – -еновая (например, октадеценовая кислота – систематическое название, олеиновая кислота – тривиальное название) (табл. 6.1;

6.2).

Таблица 6.1. Некоторые физиологически важные насыщенные жирные кислоты Число Тривиальное название Систематическое Химическая формула атомов название соединения С 6 Капроновая Гексановая СН3—(СН2)4—СООН 8 Каприловая Октановая СН3—(СН2)6—СООН 10 Каприновая Декановая СН3—(СН2)8—СООН 12 Лауриновая Додекановая СН3—(СН2)10—СООН 14 Миристиновая Тетрадекановая СН3—(СН2)12—СООН 16 Пальмитиновая Гексадекановая СН3—(СН2)14—СООН 18 Стеариновая Октадекановая СН3—(СН2)16—СООН 20 Арахиновая Эйкозановая СН3—(СН2)18—СООН 22 Бегеновая Докозановая СН3—(СН2)20—СООН 24 Лигноцериновая Тетракозановая СН3—(СН2)22—СООН В соответствии с систематической номенклатурой количество и по ложение двойных связей в ненасыщенных жирных кислотах часто обозна чают с помощью цифровых символов: например, олеиновую кислоту как 18:1;

9, линолевую кислоту как 18:2;

9,12, где первая цифра – число угле родных атомов, вторая – число двойных связей, а следующие цифры – номера ближайших к карбоксилу углеродных атомов, вовлеченных в образование двойной связи.

В специальной литературе жирные кислоты часто изображают в виде зигзагообразной вытянутой линии, отражающей жесткость валентного угла атомов углерода в 111° для насыщенной и в 123° – для двойной связи.

Однако такая конформация является условной и справедлива только для случая, когда жирная кислота находится в кристаллическом состоянии.

В растворах жирно-кислотная цепь может образовывать бесчисленное количество конформаций вплоть до клубка, в котором имеются и линейные участки различной длины в зависимости от числа двойных связей. Клубки могут слипаться между собой, образуя так называемые мицеллы. В послед них отрицательно заряженные карбоксильные группы жирных кислот об ращены к водной фазе, а неполярные углеводородные цепи спрятаны внутри мицеллярной структуры. Такие мицеллы имеют суммарный от рицательный заряд и в растворе остаются суспендированными благодаря взаимному отталкиванию.

Известно также, что при наличии двойной связи в жирнокислотной цепи вращение углеродных атомов относительно друг друга ограничено. Это обеспечивает существование ненасыщенных жирных кислот в виде геомет Таблица 6.2. Некоторые физиологически важные ненасыщенные жирные кислоты Число Тривиальное Систематическое назва- Химическая формула атомов название ние, включая место- соединения С нахождение двойных связей Моноеновые кислоты 16 Пальмитиновая 9-гексадеценовая СН —(СН ) —СН= 3 2 =СН—(СН ) —СООН 2 18 Олеиновая 9-октадеценовая СН —(СН ) —СН= 3 2 =СН—(СН ) —СООН 2 22 Эруковая 13-докозеновая СН —(СН ) —СН= 3 2 =СН—(СН) —СООН 2 Диеновые кислоты 18 Линолевая 9,12-октадека- СН —(СН ) —СН= 3 2 диеновая =СН—СН —СН= =СН—(СН ) —СООН 2 Триеновые кислоты 18 Линоленовая 9,12,15-октаде- СН —СН —СН= 3 катриеновая =СН—СН —СН= =СН—СН —СН= =СН—(СН ) —СООН 2 Тетраеновые кислоты 20 Арахидоновая 5,8,11,14-эйко- СН —(СН ) —СН= 3 2 затетраеновая =СН—СН —СН= =СН—СН —СН= =СН—СН —СН== =СН—(СН ) —СООН 2 Пентаеновые кислоты 7,10,13,16,19-доко- СН —СН —СН= 22 Клупанодоновая 3 запентаеновая =СН—СН —СН= =СН—СН —СН= =СН—СН —СН= =СН—СН —СН= =СН—(СН ) —СООН 2 рических изомеров (рис. 6.1), причем природные ненасыщенные жирные кислоты имеют цис-конфигурацию и крайне редко транс-конфигурации.

Считают, что жирной кислоте с несколькими двойными связями цис конфигурация придает углеводородной цепи изогнутый и укороченный вид.

По этой причине молекулы этих кислот занимают больший объем, а при образовании кристаллов упаковываются не так плотно, как транс-изомеры.

Вследствие этого цис-изомеры имеют более низкую температуру плавления (олеиновая кислота, например, при комнатной температуре находится в жидком состоянии, тогда как элаидиновая – в кристаллическом). Цис конфигурация делает ненасыщенную кислоту менее стабильной и более подверженной катаболизму.

транс цис Элаидиновая кислота Олеиновая кислота Стеариновая кислота б а Рис. 6.1. Конфигурация 18-углеродных насыщенных (а) и мононенасыщенных (б) жирных кислот.

ГЛИЦЕРИДЫ (АЦИЛГЛИЦЕРОЛЫ) Глицериды (ацилглицерины, или ацилглицеролы *) представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот.

Если жирными кислотами этерифицированы все три гидроксильные группы глицерина (ацильные радикалы R1, R2 и R3 могут быть одинаковы или различны), то такое соединение называют триглицеридом (триацилглице рол), если две – диглицеридом (диацилглицерол) и, наконец, если этери фицирована одна группа – моноглицеридом (моноацилглицерол):

Глицерин (глицерол) Моноглицерид (моноацилглицерол) Диглицерид (диацилглицерол) Триглицерид (триацилглицерол) * Согласно рекомендации Международной номенклатурной комиссии, глицериды следует называть ацилглицеролами.

Наиболее распространенными являются триглицериды, часто называ емые нейтральными жирами или просто жирами. Нейтральные жиры находятся в организме либо в форме протоплазматического жира, яв ляющегося структурным компонентом клеток, либо в форме запасного, резервного, жира. Роль этих двух форм жира в организме неодинакова.

Протоплазматический жир имеет постоянный химический состав и со держится в тканях в определенном количестве, не изменяющемся даже при патологическом ожирении, в то время как количество резервного жира подвергается большим колебаниям.

Как отмечалось, основную массу природных нейтральных жиров со ставляют триглицериды. Жирные кислоты в триглицеридах могут быть насыщенными и ненасыщенными. Из жирных кислот чаще встречаются пальмитиновая, стеариновая и олеиновые кислоты. Если все три кислотных радикала принадлежат одной и той же жирной кислоте, то такие три глицериды называют простыми (например, трипальмитин, тристеарин, триолеин и т.д.), если разным жирным кислотам, то смешанными. Назва ния смешанных триглицеридов образуются в зависимости от входящих в их состав жирных кислот, при этом цифры 1, 2 и 3 указывают на связь остатка жирной кислоты с соответствующей спиртовой группой в молекуле гли церина (например, 1-олео-2-пальмитостеарин). Необходимо отметить, что положение крайних атомов в молекуле глицерина на первый взгляд равно значно, тем не менее их обозначают сверху вниз – 1 и 3. Это объясняется прежде всего тем, что в структуре триглицерида при пространственном ее рассмотрении крайние «глицериновые» атомы углерода становятся уже не равнозначными, если гидроксилы 1 и 3 ацилированы разными жирными кислотами. При необходимости применяют также систему стереохими ческой нумерации (обозначают sn – stereochemical numbering): например, 1,2-дистеарил-3-пальмитил-sn-глицерол:

Триацил-sn-глицерол По этой системе, если в проекции Фишера гидроксильная группа при 2-м углеродном атоме глицерина располагается слева, атому углерода, на ходящемуся над ним, присваивается номер 1, а расположенному под ним – номер 3.

Действительно, углероды 1 и 3 глицерола, учитывая их пространствен ное расположение, неидентичны. Особенно четко это видно на примере молекулы триглицерида. Ферменты это различают и всегда специфичны только к одному из трех углеродов глицерина. Так, глицеролкиназа фосфорилирует глицерин в положении sn-3, в результате чего образуется глицерол-3-фосфат, но не глицерол-1-фосфат.

Жирные кислоты, входящие в состав триглицеридов, практически оп ределяют их физико-химические свойства. Так, температура плавления триглицеридов повышается с увеличением числа и длины остатков на сыщенных жирных кислот. Напротив, чем выше содержание ненасыщенных жирных кислот, или кислот с короткой цепью, тем ниже точка плавления.

Животные жиры (сало) обычно содержат значительное количество на сыщенных жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.). благодаря чему при комнатной температуре они твердые. Жиры, в состав которых входит много ненасыщенных кислот, при обычной температуре жидкие и называются маслами. Так, в конопляном масле 95% всех жирных кислот приходится на долю олеиновой, линолевой и линоленовой кислот и только 5% – на долю стеариновой и пальмитиновой кислот. В жире человека, плавящемся при температуре 15°С (при температуре тела он жидкий), содержится 70% олеиновой кислоты.

Глицериды способны вступать во все химические реакции, свойственные сложным эфирам. Наибольшее значение имеет реакция омыления, в ре зультате которой из триглицеридов образуются глицерол и жирные кисло ты. Омыление жира * может происходить как при ферментативном гидро лизе, так и при действии кислот или щелочей.

ВОСКА Воска – сложные эфиры высших жирных кислот и высших одноатомных или двухатомных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 22. Общие их формулы можно представить так:

В этих формулах R, R' и R" – возможные радикалы.

Воска могут входить в состав жира, покрывающего кожу, шерсть, перья.

У растений 80% от всех липидов, образующих пленку на поверхности листьев и плодов, составляют воска. Известно также, что воска являются нормальными метаболитами некоторых микроорганизмов. Природные воска (например, пчелиный воск, спермацет, ланолин) обычно содержат, кроме указанных сложных эфиров, некоторое количество свободных жир ных кислот, спиртов и углеводородов с числом углеродных атомов 21–35.

ФОСФОЛИПИДЫ Фосфолипиды представляют собой сложные эфиры многоатомных спиртов глицерина или сфингозина с высшими жирными кислотами и фосфорной кислотой. В состав фосфолипидов входят также азотсодержащие соеди нения: холин, этаноламин или серин. В зависимости от того, какой многоатомный спирт участвует в образовании фосфолипида (глицерин или сфингозин), последние делят на 2 группы: глицерофосфолипиды и сфинго фосфолипиды. Необходимо отметить, что в глицерофосфолипидах либо холин, либо этаноламин или серин соединены эфирной связью с остатком фосфорной кислоты;

в составе сфинголипидов обнаружен только холин.

Наиболее распространенными в тканях животных являются глицерофосфо липиды.

* Жиры в качестве примесей содержат небольшое количество свободных жирных кислот и незначительное количество неомыляемых веществ.

Глицерофосфолипиды Глицерофосфолипиды являются производными фосфатидной кислоты. В их состав входят глицерин, жирные кислоты, фосфорная кислота и обычно азотсодержащие соединения. Общая формула глицерофосфолипидов вы глядит так:

Фосфатидная кислота Глицерофосфолипид В этих формулах R1 и R2 – радикалы высших жирных кислот, a R3 – чаще радикал азотистого соединения. Для всех глицерофосфолипидов харак терно, что одна часть их молекул (радикалы R1 и R2) обнаруживает резко выраженную гидрофобность, тогда как другая часть гидрофильна благо даря отрицательному заряду фосфорной кислоты и положительному заряду радикала R3.

Из всех липидов глицерофосфолипиды обладают наиболее выражен ными полярными свойствами. При помещении глицерофосфолипидов в воду в истинный раствор переходит лишь небольшая их часть, основная же масса липидов находится в виде мицелл. Существует несколько групп (подклассов) глицерофосфолипидов. В зависимости от характера азотис того основания, присоединенного к фосфорной кислоте, Глицерофосфо липиды подразделяют на фосфатидилхолины (лецитины), фосфатидилэта ноламины (кефалины) и фосфатидилсерины. В состав некоторых глицеро фосфолипидов вместо азотсодержащих соединений входит не содержащий азота шестиуглеродный циклический спирт инозит, называемый также инозитолом. Эти липиды называются фосфатидилинозитолами.

Фосфатидилхолины (лецитины). В отличие от триглицеридов в молекуле фосфатидилхолина одна из трех гидроксильных групп глицерина связана не с жирной, а с фосфорной кислотой. Кроме того, фосфорная кислота в свою очередь соединена эфирной связью с азотистым основанием – холином [НО—СН2—СН2—N+(CH3)3]. Таким образом, в молекуле фосфатидил холина соединены глицерин, высшие жирные кислоты, фосфорная кислота и холин:

Фосфатидилхолин (лецитин) Фосфатидилэтаноламины. Основное различие между фосфатидилхоли нами и фосфатидилэтаноламинами – наличие в составе последних азотис того основания этаноламина (HO—CH2—CH2—N+H3):

Фосфатидилэтаноламин Из глицерофосфолипидов в организме животных и высших растений в наибольшем количестве встречаются фосфатидилхолины и фосфатидил этаноламины. Эти 2 группы глицерофосфолипидов метаболически связаны друг с другом и являются главными липидными компонентами мембран клеток.

Фосфатидилсерины. В молекуле фосфатидилсерина азотистым соеди нением служит остаток аминокислоты серина Фосфатидилсерин Фосфатидилсерины распространены гораздо менее широко, чем фос фатидилхолины и фосфоэтаноламины, и их значение определяется в ос новном тем, что они участвуют в синтезе фосфатидилэтаноламинов.

Фосфатидилинозитолы. Эти липиды относятся к группе производных фосфатидной кислоты, но не содержат азота. Радикалом (R3) в этом подклассе глицерофосфолипидов является шестиуглеродный циклический спирт инозитол:

Фосфатидилинозитол Фосфатидилинозитолы довольно широко распространены в природе.

Они обнаружены у животных, растений и микроорганизмов. В животном организме найдены в мозге, печени и легких.

Плазмалогены. От рассмотренных глицеролипидов плазмалогены от личаются тем, что вместо одного остатка высшей жирной кислоты со держат остаток,-ненасыщенного спирта, который образует простую связь (в отличие от сложноэфирной связи, образуемой остатком жирной кислоты) с гидроксильной группой глицерина в положении С-1:

Фосфатидальхолин (плазмалоген) Основными подклассами плазмалогенов являются фосфатидальхолины, фосфатидальэтаноламины и фосфатидальсерины. В разбавленных кислотах плазмалогены гидролизуются с образованием альдегида соответствующего,-ненасыщенного спирта, т.е. при кислотном гидролизе плазмалогенов образуются «жирные» альдегиды, называемые плазмалями, что и легло в основу термина «плазмалоген».

Кардиолипин. Своеобразным представителем глицерофосфолипидов яв ляется кардиолипин, впервые выделенный из сердечной мышцы. По своей химической структуре кардиолипин можно рассматривать как соединение, в котором 2 молекулы фосфатидной кислоты связаны с помощью одной молекулы глицерина. В отличие от остальных глицерофосфолипидов кар диолипин является как бы «двойным» глицерофосфолипидом. Кардио липин локализован во внутренней мембране митохондрий. Функция его пока неясна, хотя известно, что в отличие от других фосфолипидов кардиолипин обладает иммунными свойствами.

Кардиолипин В этой формуле R1, R2, R3, R4 – радикалы высших жирных кислот.

Необходимо отметить, что в природе встречается свободная фосфатид ная кислота, но в относительно небольших количествах по сравнению с глицерофосфолипидами. Среди жирных кислот, входящих в состав гли церофосфолипидов, обнаружены как насыщенные, так и ненасыщенные (чаще стеариновая, пальмитиновая, олеиновая и линолевая).

Установлено также, что большинство фосфатидилхолинов и фосфати дилэтаноламинов содержат одну насыщенную высшую жирную кислоту в положении С-1 и одну ненасыщенную высшую жирную кислоту в по ложении С-2. Гидролиз фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов при участии особых ферментов (эти ферменты относятся к фосфолипазам А2), содержащихся, например, в яде кобры, приводит к отщеплению ненасыщенной жирной кислоты и образованию лизофосфолипидов – лизофосфатидилхолинов, или лизофосфатидилэтаноламинов, оказыва ющих сильное гемолитическое действие:

основание (холин или этаноламин) Лизофосфатидилхолин или лизофосфатидилэтаноламин Сфинголипиды (сфингофосфолипиды) Сфингомиелины. Это наиболее распространенные сфинголипиды. В ос новном они находятся в мембранах животных и растительных клеток.

Особенно богата ими нервная ткань. Сфингомиелины обнаружены также в ткани почек, печени и других органов. При гидролизе сфингомиелины образуют одну молекулу жирной кислоты, одну молекулу двухатомного ненасыщенного спирта сфингозина, одну молекулу азотистого основания (чаще это холин) и одну молекулу фосфорной кислоты. Общую формулу сфингомиелинов можно представить так:

Сфингозин Жирная кислота Фосфорная кислота Холин Сфингомиелин Общий план построения молекулы сфингомиелина в определенном отношении напоминает строение глицерофосфолипидов. Молекула сфин гомиелина содержит как бы полярную «головку», которая несет одно временно и положительный (остаток холина), и отрицательный (остаток фосфорной кислоты) заряды, и два неполярных «хвоста» (длинная али фатическая цепь сфингозина и ацильный радикал жирной кислоты).

В некоторых сфингомиелинах, например выделенных из мозга и селезенки, вместо сфингозина найден спирт дигидросфингозин (восстановленный сфингозин):

Дигидросфингозин Сфингозин ГЛИКОЛИПИДЫ (ГЛИКОСФИНГОЛИПИДЫ) Гликолипиды широко представлены в тканях, особенно в нервной ткани, в частности в мозге. Главной формой гликолипидов в животных тканях являются гликосфинголипиды. Последние содержат церамид, состоящий из спирта сфингозина и остатка жирной кислоты, и один или несколько остатков сахаров.

Простейшими гликосфинголипидами являются галактозилцерамиды и глюкозилцерамиды.

Галактозилцерамиды * – главные сфинголипиды мозга и других нервных тканей, но в небольших количествах встречаются и во многих других тканях. В состав галактозилцерамидов входит гексоза (обычно это D-галактоза), которая связана эфирной связью с гидроксильной группой аминоспирта сфингозина. Кроме того, в составе галактозилцерамида име ется жирная кислота. Чаще всего это лигноцериновая, нервоновая или це реброновая кислота, т.е. жирные кислоты, имеющие 24 углеродных атома.

Сфингозин Жирная кислота (например, цереброновая кислота) Галактоза Структура галактозилцерамида Существуют сульфогалактозилцерамиды, которые отличаются от га лактозилцерамидов наличием остатка серной кислоты, присоединенного к третьему углеродному атому гексозы. В мозге млекопитающих сульфо галактозилцерамиды в основном находятся в белом веществе, при этом содержание их в мозге намного ниже, чем галактозилцерамидов.

Глюкозилцерамиды – простые гликосфинголипиды, представлены в тканях, отличных от нервной, причем главным образом глюкозил церамидами. В небольших количествах они имеются в ткани мозга. В от личие от галактозилцерамидов у них вместо остатка галактозы имеется остаток глюкозы.

Более сложными гликосфинголипидами являются ганглиозиды, обра зующиеся из гликозилцерамидов. Ганглиозиды дополнительно содержат одну или несколько молекул сиаловой кислоты. В тканях человека до минирующей сиаловой кислотой является нейраминовая. Кроме того, вместо остатка глюкозы они чаще содержат сложный олигосахарид.

Ганглиозиды в больших количествах находятся в нервной ткани. Они, * Производные галактозилцерамидов нередко называют цереброзидами.

по-видимому, выполняют рецепторные и другие функции. Одним из прос тейших ганглиозидов является гематозид, выделенный из стромы эритро цитов. Он содержит церамид (ацилсфингозин), одну молекулу глюкозы, одну молекулу N-ацетилнейраминовой кислоты.

Галактоза Глюкоза Сфингозин N-ацетилнейраминовая кислота Гематозид (ганглиозид) СТЕРОИДЫ Все рассмотренные липиды принято называть омыляемыми, поскольку при их щелочном гидролизе образуются мыла. Однако имеются липиды, которые не гидролизуются с освобождением жирных кислот. К таким липидам относятся стероиды. Стероиды – широко распространенные в при роде соединения. Они часто обнаруживаются в ассоциации с жирами. Их можно отделить от жира путем омыления * (они попадают в неомыляемую фракцию). Все стероиды в своей структуре имеют ядро, образованное гидрированным фенантреном (кольца А, В и С) и циклопентаном (коль цо D):

Фенантрен Пергидрофенантрен Циклопентан Циклопентанпергидрофенантрен (общая структурная основа стероидов) * Омылением называется гидролиз жира щелочью. Продуктами омыления являются глицерин и щелочные соли жирных кислот, которые называют мылами.

или Рис. 6.2. Обобщенное стероидное ядро.

К стероидам относятся, например, гормоны коркового вещества над почечников, желчные кислоты, витамины группы D, сердечные гликозиды и другие соединения. В организме человека важное место среди стероидов занимают стерины (стеролы), т.е. стероидные спирты. Главным предста вителем стеринов является холестерин (холестерол).

Ввиду сложного строения и асимметрии молекулы стероиды имеют много потенциальных стереоизомеров. Каждое из шестиуглеродных колец (кольца А, В и С) стероидного ядра может принимать две различные пространственные конформации – конформацию «кресла» либо «лодки».

В природных стероидах, в том числе и в холестерине, все кольца в форме «кресла» (рис. 6.2), что является более устойчивой конформацией. В свою очередь по отношению друг к другу кольца могут находиться в цис- или транс-положениях.

Холестерин. Как отмечалось, среди стероидов выделяется группа соеди нений, получивших название стеринов (стеролов). Для стеринов характерно наличие гидроксильной группы в положении 3, а также боковой цепи в положении 17. У важнейшего представителя стеринов – холестерина – все кольца находятся в транс-положении;

кроме того, он имеет двойную связь между 5-м и 6-м углеродными атомами. Следовательно, холестерин яв ляется ненасыщенным спиртом:

Холестерин (холестерол) Кольцевая структура холестерина отличается значительной жесткостью, тогда как боковая цепь – относительной подвижностью. Итак, холестерин содержит спиртовую гидроксильную группу при С-3 и разветвленную алифатическую цепь из 8 атомов углерода при С-17. Химическое название холестерина 3-гидрокси-5,6-холестен. Гидроксильная группа при С-3 может быть этерифицирована высшей жирной кислотой, при этом образуются эфиры холестерина (холестериды).

Остаток жирной кислоты Эфир холестерина (холестерид) Каждая клетка в организме млекопитающих содержит холестерин.

Находясь в составе мембран клеток, неэтерифицированный холестерин вместе с фосфолипидами и белками обеспечивает избирательную про ницаемость клеточной мембраны и оказывает регулирующее влияние на состояние мембраны и на активность связанных с ней ферментов. В цито плазме холестерин находится преимущественно в виде эфиров с жирными кислотами, образующих мелкие капли – так называемые вакуоли. В плазме крови как неэтерифицированный, так и этерифицированный холестерин транспортируется в составе липопротеинов.

Холестерин – источник образования в организме млекопитающих желч ных кислот, а также стероидных гормонов (половых и кортикоидных).

Холестерин, а точнее продукт его окисления – 7-дегидрохолестерин, под действием УФ-лучей в коже превращается в витамин D3. Таким образом, физиологическая функция холестерина многообразна.

Холестерин находится в животных, но не в растительных жирах.

В растениях и дрожжах содержатся близкие по структуре к холестерину соединения, в том числе эргостерин.

Эргостерин Эргостерин – предшественник витамина D. После воздействия на эрго стерин УФ-лучами он приобретает свойство оказывать противорахитное действие (при раскрытии кольца В).

Восстановление двойной связи в молекуле холестерина приводит к об разованию копростерина (копростанола). Копростерин находится в составе фекалий и образуется в результате восстановления бактериями кишечной микрофлоры двойной связи в холестерине между атомами С5 и С6.

Копростерин (копростанол) Указанные стерины в отличие от холестерина очень плохо всасываются в кишечнике и потому обнаруживаются в тканях человека в следовых количествах.

Глава ВИТАМИНЫ ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ВИТАМИНОЛОГИИ И ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВИТАМИНАХ Учение о витаминах – витаминология – в настоящее время выделено в само стоятельную науку, хотя еще 100 лет назад считали, что для нормальной жизнедеятельности организма человека и животных вполне достаточно поступления белков, жиров, углеводов, минеральных веществ и воды.

Практика и опыт показали, что для нормальных роста и развития ор ганизма человека и животных одних этих веществ недостаточно. История путешествий и мореплавании, наблюдения врачей указывали на существо вание особых болезней, развитие которых непосредственно связано с не полноценным питанием, хотя оно как будто содержало все известные к тому времени питательные вещества. Некоторые болезни, вызванные недостатком в пище каких-либо веществ, носили даже эпидемический характер. Так, широкое распространение в XIX в. получило заболевание, названное цингой (или скорбутом);

летальность достигала 70–80%. При мерно в это же время большое распространение, особенно в странах Юго-Восточной Азии и Японии, получило заболевание бери-бери. В Япо нии около 30% всего населения было поражено этой болезнью. Японский врач К. Такаки пришел к заключению, что в мясе, молоке и свежих овощах содержатся какие-то вещества, предотвращающие заболевание бери-бери.

Позже голландский врач К. Эйкман, работая на о. Ява, где основным продуктом питания был полированный рис, заметил, что у кур, получавших тот же полированный рис, развивалось заболевание, аналогичное бери-бери у человека. Когда К. Эйкман переводил кур на питание неочищенным рисом, наступало выздоровление. На основании этих данных он пришел к выводу, что в оболочке риса (рисовые отруби) содержится неизвестное вещество, обладающее лечебным эффектом. И действительно, приготовлен ный из шелухи риса экстракт оказывал лечебное действие на людей, больных бери-бери. Эти наблюдения свидетельствовали, что в оболочке риса содержатся какие-то питательные вещества, которые необходимы для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма человека.

Развитие учения о витаминах, однако, справедливо связывают с именем отечественного врача Н.И. Лунина, открывшего новую главу в науке о питании. Он пришел к заключению, что, кроме белков (казеина), жиров, молочного сахара, солей и воды, животные нуждаются в каких-то еще неизвестных веществах, незаменимых для питания. В своей работе «О значении минеральных солей для питания животных» (1880) Н.И. Лунин писал: «Представляет большой интерес исследовать эти вещества и изучить их значение для питания». Это важное научное открытие позже (1912) было подтверждено работами Ф. Гопкинса. Поскольку первое вещество, вы деленное К. Функом (1912) в кристаллическом виде из экстрактов оболочек риса, которое предохраняло от развития бери-бери, оказалось органи ческим соединением, содержащим аминогруппу, К. Функ предложил на зывать эти неизвестные вещества витаминами (от лат. vita – жизнь), т.е.

аминами жизни. Действительно, витамины оказались обязательными до полнительными пищевыми факторами, и, хотя некоторые из них не со держат аминогруппы и вообще азот, термин «витамины» прочно уко ренился в биологии и медицине.

Таким образом, внимание исследователей первой трети нашего столе тия в области физиологической химии было сосредоточено вокруг изо лирования и идентификации витаминов – незаменимых для человека и жи вотных пищевых факторов, которые не могли быть синтезированы в ор ганизме.

В определении понятия «витамины» до сих пор существуют разногласия, поскольку имеется ряд примеров, когда витамины оказываются неза менимыми факторами питания для человека, но не для некоторых жи вотных. В частности, известно, что цинга развивается у человека и морских свинок, но не у крыс, кроликов и ряда других животных при отсутствии в пище витамина С, т.е. в последнем случае витамин С не является пищевым или незаменимым фактором. С другой стороны, некоторые аминокислоты (см. главу 2), как и ряд растительных ненасыщенных жирных кислот (линолевая, линоленовая и др.), оказались незаменимыми для человека, поскольку они не синтезируются в его организме. Однако в последнем случае перечисленные вещества не относятся к витаминам, так как витамины отличаются от всех других органических пищевых веществ двумя характерными признаками: 1) не включаются в структуру тканей;

2) не используются организмом в качестве источника энергии.

Таким образом, витамины – это пищевые незаменимые факторы, которые, присутствуя в небольших количествах в пище, обеспечивают нормальное развитие организма животных и человека и адекватную ско рость протекания биохимических и физиологических процессов. Нарушения регуляции процессов обмена и развитие патологии часто связаны с не достаточным поступлением витаминов в организм, полным отсутствием их в потребляемой пище либо нарушениями их всасывания, транспорта или, наконец, изменениями синтеза коферментов с участием витаминов. В ре зультате развиваются авитаминозы – болезни, возникающие при полном отсутствии в пище или полном нарушении усвоения какого-либо витамина.

Известны так называемые гиповитамтозы, обусловленные недостаточным поступлением витаминов с пищей или неполным их усвоением. Практически у человека встречаются именно эти последние формы заболевания, т.е.

состояния относительной недостаточности витаминов. В некоторых райо нах стран Азии, Африки и Южной Америки, где население употребляет однообразную, преимущественно растительную, пищу, встречаются иногда случаи полного авитаминоза. В литературе описаны также патологические состояния, связанные с поступлением чрезмерно больших количеств ви таминов в организм (гипервитаминозы). Эти заболевания встречаются реже, чем гиповитаминозы, однако описаны случаи гипервитаминозов A, D, К и др.

Многие расстройства обмена веществ при авитаминозах обусловлены, как теперь установлено, нарушениями деятельности или активности фер ментных систем, поскольку многие витамины входят в состав простети ческих групп ферментов (см. главу 4). На связь витаминов с ферментами впервые в 1922 г. указал акад. Н.Д. Зелинский. Он считал, что витамины регулируют обмен веществ не непосредственно, а опосредованно через ферментные системы, в состав которых они входят. Эта точка зрения в настоящее время подтвердилась.

Открытие витаминов сыграло исключительную роль в профилактике и лечении многих инфекционных заболеваний. Так как бактерии для своего роста и размножения также нуждаются в присутствии многих витаминов для синтеза коферментов, введение в организм структурных аналогов витаминов, называемых антивитаминами, приводит к гибели микроорга низмов. Антивитамины обычно блокируют активные центры ферментов, вытесняя из него соответствующее производное витаминов (кофермент), и вызывают конкурентное ингибирование ферментов (см. главу 4). К анти витаминам относят вещества, способные вызывать после введения в ор ганизм животных классическую картину гипо- или авитаминоза.

Причины гипо- и авитаминозов у человека и животных обычно делят на экзогенные и эндогенные. К первым относится недостаточное поступление витаминов или полное отсутствие их в пище;

следовательно, недостаточное и неполноценное питание чаще всего является причиной развития экзо генных авитаминозов. Эндогенными причинами, которые, по-видимому, являются более существенными, служат: а) повышенная потребность в витаминах при некоторых физиологических и патологических состояниях (беременность, лактация, тиреотоксикоз, кахексические заболевания и др.);

б) усиленный распад витаминов в кишечнике вследствие развития в нем микрофлоры;

в) нарушение процесса всасывания витаминов в результате поражения секреторной и моторной функций кишечника при заболеваниях пищеварительного тракта, когда относительная недостаточность витами нов развивается даже при полноценном питании;

г) болезни печени, под желудочной железы, вызывающие закупорку общего желчного протока и сопровождающиеся нарушением всасывания жиров, продуктов их рас пада – жирных кислот и соответственно жирорастворимых витаминов;

в этих случаях также развиваются вторичные, или эндогенные, авита минозы.

Таким образом, знания закономерностей развития гипо- и авитами нозов, клинической картины этих состояний, как и знания биологической роли витаминов в метаболизме, необходимы для каждого лечащего врача.

Они же определяют его тактику при разработке способов предупреждения и лечения гиповитаминозов. Если авитаминоз (гиповитаминоз) развивается на экзогенной почве, то вводят недостающий витамин с пищей или чистый его препарат. Если причина эндогенная, то, помимо лечения основного заболевания, параллельно вводят соответствующий витамин парентераль но, т.е. минуя пищеварительный тракт.

Нельзя не согласиться с мнением ряда ведущих витаминологов (Р. Гаррис, К. Скривер, В.Б. Спиричев и др.), что болезни, связанные с недостаточным потреблением витаминов, стали в настоящее время благодаря «рационализации питания» редкостью и являются проблемой скорее социально-экономической, чем медицинской. В то же время в последние три десятилетия описано большое число ранее неизвестных врожденных заболеваний, клиническая картина которых напоминает ти пичные авитаминозы. Они развиваются в раннем детском возрасте не зависимо от обеспеченности организма всеми известными витаминами.

Иногда болезни удается излечить мегавитаминной терапией, т. е. введением соответствующего витамина в количествах, в 50–100 раз превышающих физиологические потребности (так называемые витаминзависимые состоя ния). В других случаях болезнь не удается устранить даже путем при менения высоких доз витаминов (витаминорезистентные состояния). За болевания протекают очень тяжело и часто приводят к смерти больного.

Так, описаны случаи витамин-D-резистентного рахита, витамин-D-зави симого рахита, тиаминзависимой мегалобластической анемии, пиридоксин зависимого судорожного синдрома и пиридоксинзависимой анемии, пер нициозной анемии и др.

Накопившиеся фактические клинические данные и подробные генети ческие и биохимические исследования позволили отнести подобные за болевания к врожденным нарушениям обмена и функций витаминов, которые уже описаны для тиамина, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, витамина В12, никотиновой кислоты, витаминов A, D, Е, К и др. В на стоящее время имеется достаточно оснований считать, что причиной развития этих болезней являются генетические дефекты, связанные с на рушениями или всасывания витаминов в кишечнике, или их транспорта к органам-мишеням, или, наконец, с нарушениями превращений витаминов в коферменты (или в активные формы – в случае витаминов группы D).

Имеются также доказательства наследственного дефекта синтеза белковой части фермента (апофермента) в развитии некоторых врожденных рас стройств обмена и функций витаминов, а также нарушения взаимодействия (связи) кофермента (или активной формы витамина) со специфическим белком – апоферментом, т.е. дефект формирования холофермента.

Клиническая картина врожденных нарушений обмена и функций ви таминов мало или почти совсем не отличается от истинной картины алиментарного авитаминоза и ряда наследственных дефектов обмена.

Поэтому своевременное проведение дифференциальной диагностики и па тогенетической терапии представляется задачей исключительной важности.

В зависимости от причины дефекта терапевтические подходы включают заместительную терапию, парентеральное введение высоких доз соответст вующего витамина (мегавитаминная терапия), а при врожденном нару шении его всасывания и транспорта – введение кофермента и т.д.

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВИТАМИНОВ Современные методы определения витаминов в биологических объектах делят на физико-химические и биологические.

При взаимодействии витаминов с рядом химических соединений наблюдаются характерные цветные реакции, интенсивность окраски которых пропорциональна концентрации витаминов в исследуемом растворе. Поэтому витамины можно определить фотоколориметрически, например витамин В1 – при помощи диазореак тива и т.д. Эти методы позволяют судить как о наличии витаминов, так и о ко личественном содержании их в исследуемом пищевом продукте или органах и тканях животных и человека. Для выяснения обеспеченности организма человека каким-либо витамином часто определяют соответствующий витамин или продукт его обмена в сыворотке крови, моче или биопсийном материале. Однако эти методы могут быть применены не во всех случаях. Встречаются трудности при подборе специфического реактива для взаимодействия с определенным витамином. Не которые витамины обладают способностью поглощать оптическое излучение только определенной части спектра. В частности, витамин А имеет специфичную полосу поглощения при 328-330 нм. Измеряя коэффициент поглощения спектро фотометрически, можно достаточно точно определить количественное содержание витаминов в исследуемом объекте. Для определения витаминов В1, В2 и других применяют флюорометрические методы. Используют и титриметрические методы:

например, при определении витамина С применяют титрование раствором 2,6-дихлорфенолиндофенола.

Биологические методы основаны на определении того минимального количества витамина, которое при добавлении к искусственной диете, лишенной только данного изучаемого витамина, предохраняет животное от развития авитаминоза или излечивает его от уже развившейся болезни. Это количество витамина условно принимают за единицу (в литературе известны «голубиные», «крысиные» единицы).

Большое место в количественном определении ряда витаминов: фолиевой, пара аминобензойной кислот и др. – в биологических жидкостях, в частности в крови, занимают микробиологические методы, основанные на измерении скорости роста бактерий;

последняя пропорциональна концентрации витамина в исследуемом объекте. Количество витаминов принято выражать, кроме того, в миллиграммах, микрограммах, международных единицах (ME, или IU).

КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ Современная классификация витаминов не является совершенной. Она основана на физико-химических свойствах (в частности, растворимости) или на химической природе, но до сих пор сохраняются и буквенные обозначения. В зависимости от растворимости в неполярных органических растворителях или в водной среде различают жирорастворимые и водо растворимые витамины. В приводимой классификации витаминов, помимо буквенного обозначения, в скобках указан основной биологический эффект, иногда с приставкой «анти», указывающей на способность данного ви тамина предотвращать или устранять развитие соответствующего заболе вания;

далее приводится номенклатурное химическое название каждого витамина.

Витамины, растворимые в жирах 1. Витамин А (антиксерофтальмический);

ретинол 2. Витамин D (антирахитический);

кальциферолы 3. Витамин Е (антистерильный, витамин размножения);

токоферолы 4. Витамин К (антигеморрагический);

нафтохиноны Витамины, растворимые в воде 1. Витамин B1 (антиневритный);

тиамин 2. Витамин В2 (витамин роста);

рибофлавин 3. Витамин В6 (антидерматитный, адермин);

пиридоксин 4. Витамин B12 (антианемический);

цианкобаламин;

кобаламин 5. Витамин РР (антипеллагрический, ниацин);

никотинамид 6. Витамин В (антианемический);

фолиевая кислота c 7. Витамин В3 (антидерматитный);

пантотеновая кислота 8. Витамин Н (антисеборейный, фактор роста бактерий, дрожжей и грибков);

биотин 9. Витамин С (антискорбутный);

аскорбиновая кислота 10. Витамин Р (капилляроукрепляющий, витамин проницаемости);

биофлаво ноиды Помимо этих двух главных групп витаминов, выделяют группу разно образных химических веществ, из которых часть синтезируется в организме, но обладает витаминными свойствами. Для человека и ряда животных эти вещества принято объединять в группу витаминоподобных. К ним относят холин, липоевую кислоту, витамин В15 (пангамовая кислота), Таблица 7.1. Природа биокаталитической функции витаминов Рекоменду Витамин Впервые емая суточ- Активная Биохимическая функция описан ная доза (коферментная) (тип катализируемой для чело- форма реакции) века, мг Жирорастворимые витамины А (ретинол) 1913 2,7 Ретиналь Зрительный процесс D (кальциферо- 1922 0,01–0,025 1,25-Диоксихоле- Обмен кальция и лы) кальциферол фосфора Е (токоферол) 1922 5,0 Транспорт электронов – (защита мембранных липидов) К (филлохинон) 1935 1,0 – Перенос электронов (ко фактор в реакциях кар боксилирования) Водорастворимые витамины B1 (тиамин) 1926 1,2 Тиаминпирофосфат Декарбоксилирование (ТПФ, ТДФ) -кетокислот;

перенос активного альдегида (транскетолаза) В2 (рибофлавин) 1932 1,7 Флавинаденинди- Дыхание, перенос нуклеотид (ФАД), водорода флавинмононук леотид (ФМН) РР (никотин- 1937 18 НАД, НАДФ Дыхание, перенос амид, никотино- водорода вая кислота) В6 (пиридоксин) 1934 2 Пиридоксаль- Обмен аминокислот, фосфат (ПФ) перенос аминогрупп В12 (кобаламин) 1948 0,003 Дезоксиаденозил- Кофермент ряда мета (или метил)-коб- болических реакций аламин переноса алкильных групп;

метилирование гомоцистеина В (фолиевая 1941 1–2,2 Тетрагидро- Транспорт одноуглерод с кислота) фолиевая кислота ных групп В3 (пантотено- 1933 3–5 Коэнзим А Транспорт ацильных вая кислота) (кофермент А) групп Н (биотин) 1935 0,25 Биоцитин Кофермент реак (-N-биотинил- ций карбоксилирования лизин) (транспорт СО2) С (аскорбиновая 1925 75 Восстанавливающий ко – кислота) фактор для ряда моно оксигеназ;

гидроксили рование пролина;

ката болизм тирозина оротовую кислоту, инозит, убихинон, парааминобензойную кислоту, кар нитин, линолевую и линоленовую кислоты, витамин U (противоязвенный фактор) и ряд факторов роста птиц, крыс, цыплят, тканевых культур.

Недавно открыт еще один фактор, названный пирролохинолинохиноном.

Известны его коферментные и кофакторные свойства, однако пока не раскрыты витаминные свойства (см. далее «Витаминоподобные вещества»).

Поскольку типичные проявления авитаминозов встречаются довольно ред ко, очевидно, нет необходимости в подробном описании клинической картины гипо- и авитаминозов. Более подробно будут представлены све дения о биологической роли тех витаминов, механизм действия которых уже расшифрован.

В табл. 7.1 суммированы известные к настоящему времени сведения о суточной потребности, природе активной формы и физиологической роли витаминов.

ВИТАМИНЫ, РАСТВОРИМЫЕ В ЖИРАХ Витамины группы А Витамин А (ретинол;

антиксерофтальмический витамин) хорошо изучен.

Известны три витамина группы А: А1, А2 и цис-форма витамина А1, названная неовитамином А. С химической точки зрения ретинол пред ставляет собой циклический непредельный одноатомный спирт, состоящий из шестичленного кольца (-ионон), двух остатков изопрена и первичной спиртовой группы.

Витамин А1 (ретинол) Витамин А2 отличается от витамина А1 наличием дополнительной двойной связи в кольце -ионона. Все 3 формы витаминов группы А су ществуют в виде стереоизомеров, однако только некоторые из них об ладают биологической активностью. Витамины группы А хорошо раство римы в жирах и жирорастворителях: бензоле, хлороформе, эфире, ацетоне и др. В организме они легко окисляются при участии специфических ферментов с образованием соответствующих цис- и транс-альдегидов, получивших название ретиненов (ретинали), т.е. альдегидов витамина А;

могут откладываться в печени в форме более устойчивых сложных эфиров с уксусной или пальмитиновой кислотой.

Характерными симптомами недостаточности витамина А у человека и животных являются торможение роста, снижение массы тела, общее истощение организма, специфические поражения кожи, слизистых оболочек и глаз. Прежде всего поражается эпителий кожи, что проявляется про лиферацией и патологическим ороговением его;

процесс сопровождается развитием фолликулярного гиперкератоза, кожа усиленно шелушится, становится сухой. В результате начинаются вторичные гнойные и гни лостные процессы. При авитаминозе А поражается также эпителий сли зистой оболочки всего пищеварительного тракта, мочеполового и ды хательного аппаратов. Характерно поражение глазного яблока – ксеро фтальмия, т.е. развитие сухости роговой оболочки глаза (от греч. xeros – сухой, ophthalmos – глаз) вследствие закупорки слезного канала, эпителий которого также подвергается ороговению. Глазное яблоко не омывается слезной жидкостью, которая, как известно, обладает бактерицидным свойством. В результате этого развиваются воспаления конъюнктивы, отек, изъязвление и размягчение роговицы. Этот комплекс поражений обозна чают термином «кератомаляция» (от греч. keras – рог, malatia – распад);

она развивается очень быстро, иногда в течение нескольких часов. Распад и размягчение роговицы связаны с развитием гнойного процесса, поскольку гнилостные микроорганизмы при отсутствии слезной жидкости быстро развиваются на поверхности роговицы.

К наиболее ранним и специфическим симптомам авитаминоза А (гипо витаминоза А) относится куриная, или ночная, слепота (гемералопия). Она выражается в потере остроты зрения, точнее, способности различать пред меты в сумерках, хотя больные днем видят нормально.

Помимо гипо- и авитаминозов, описаны случаи гипервитаминоза А при употреблении в пищу печени белого медведя, тюленя, моржа, в которой содержится много свободного витамина А. Характерны проявления гипер витаминоза А: воспаление глаз, гиперкератоз, выпадение волос, общее истощение организма. При этом, как правило, отмечаются потеря аппетита, головные боли, диспепсические явления (тошнота, рвота), бессонница.

Гипервитаминоз может развиться и у детей в результате приема больших количеств рыбьего жира и препаратов витамина А. Описан острый гипер витаминоз у детей после приема больших доз витамина А, при этом повышается его содержание в крови.

Биологическая роль. Витамин А оказывает влияние на барьерную функ цию кожи, слизистых оболочек, проницаемость клеточных мембран и био синтез их компонентов, в частности определенных гликопротеинов. Дейст вие витамина А в этих случаях связывают с его вероятной причастностью к синтезу белка. Существует предположение, что благодаря наличию двойных связей в молекуле витамин А может участвовать в окислительно восстановительных реакциях, поскольку он способен образовывать пере киси, которые в свою очередь повышают скорость окисления других соединений.

Более подробно выяснено значение витамина А в процессе свето ощущения. В этом важном физиологическом процессе большую роль играет особый хромолипопротеин – сложный белок родопсин, или зри тельный пурпур, являющийся основным светочувствительным пигментом сетчатки, в частности палочек, занимающих ее периферическую часть.

Установлено, что родопсин состоит из липопротеина опсина и простети ческой группы, представленной альдегидом витамина A1 (ретиналь);

связь между ними осуществляется через альдегидную группу витамина и сво бодную -NH2-группу лизина молекулы белка с образованием шиффова основания. На свету родопсин расщепляется на белок опсин и ретиналь;

последний подвергается серии конформационных изменений и превраще нию в транс-форму. С этими превращениями каким-то образом связана трансформация энергии световых лучей в зрительное возбуждение – про цесс, молекулярный механизм которого до сих пор остается загадкой.

В темноте происходит обратный процесс – синтез родопсина, требующий наличия активной формы альдегида – 11-цис-ретиналя, который может син тезироваться из цис-ретинола, или транс-ретиналя, или транс-формы ви тамина А при участии двух специфических ферментов – дегидрогеназы и изомеразы. Более подробно цикл превращений родопсина в сетчатке глаза на свету и в темноте можно представить в виде схемы:

Родопсин В темноте На свету Люмиродопсин (опсин-11-цис-ретиналь) Метародопсин На свету + Опсин 11-цис-Ретиналь + транс-Ретиналь Опсин Изомераза НАДН + Н+ НАДН + Н+ НАД+ Алкогольдегидрогеназа НАД+ Изомераза 11-цис -Ретинол транс -Ретинол Витамин А (цис-форма) Витамин А (транс-форма) Таким образом, под действием кванта света родопсин через ряд про межуточных продуктов («оранжевый» и «желтый» белки) распадается на опсин и алло-транс-ретиналь, представляющий собой неактивную форму альдегида витамина А. Имеются сведения, что алло-транс-ретиналь может частично превращаться в активный 11-цис-ретиналь под влиянием света (на схеме – пунктирная стрелка). Однако главным путем образования 11-цис ретиналя является ферментативное превращение транс-формы витамина А в цис-форму (под действием изомеразы) и последующее окисление ее при участии алкогольдегидрогеназы *.

Следует отметить, что подобные зрительные циклы имеют место как в палочках, так и в колбочках. Показано, что сетчатка содержит 3 типа клеток-колбочек, каждый из которых наделен одним из трех цветочувстви тельных пигментов, поглощающих синий, зеленый и красный свет со ответственно при 430, 540 и 575 нм. Оказалось, что все 3 пигмента, получившие название иодопсинов, также содержат 11-цис-ретиналь, но различаются по природе опсина (колбочные типы опсина). Некоторые формы цветовой слепоты (дальтонизм) вызваны врожденным отсутствием синтеза одного из 3 типов опсина в колбочках или синтезом дефектного опсина (люди не различают красный или зеленый цвет).

Распространение в природе и суточная потребность. Витамин А широко распространен. Наиболее богаты этим витамином следующие продукты животного происхождения: печень крупного рогатого скота и свиней, яичный желток, цельное молоко, масло, сметана, сливки. Особенно много свободного витамина А в жирах печени морского окуня, трески, палтуса:

в частности, в жире печени морского окуня содержание витамина А доходит до 35%. Источниками витамина А для человека являются также красно мякотные овощи (морковь, томаты, перец и др.), в которых витамин А содержится в виде провитаминов – каротинов, выделенных впервые из моркови (от лат. carota – морковь). Известны 3 типа каротинов:

-, * Поглощенный фотон уже через несколько пико(милли)секунд вызывает образование ряда промежуточных продуктов фотолиза, различающихся по спектрам поглощения [пре люмиродопсин (543 нм), люмиродопсин (497 нм), метародопсин I (480 нм) и метародопсин II (380 нм)];

последний в течение нескольких секунд полностью гидролизуется на опсин и транс-ретиналь.

и -каротины, отличающиеся друг от друга химическим строением и био логической активностью. Наибольшей биологической активностью обла дает -каротин, поскольку он содержит два -иононовых кольца и при распаде в организме из него образуются две молекулы витамина А.

-Каротин При окислительном распаде - и -каротинов образуется только по одной молекуле витамина А, поскольку эти провитамины содержат по одному -иононовому кольцу. Расщепление каротинов на молекулы ви тамина А происходит преимущественно в кишечнике под действием спе цифического фермента -каротин-диоксигеназы (не исключена возможность аналогичного превращения и в печени) в присутствии молекулярного кислорода. При этом образуются 2 молекулы ретиналя, которые под действием специфической кишечной редуктазы восстанавливаются в ви тамин А. Степень усвоения каротинов и свободного витамина А зависит как от содержания жиров в пище, так и от наличия свободных желчных кислот, являющихся абсолютно необходимыми соединениями для процесса вса сывания продуктов распада жиров.

Суточная потребность для взрослого человека составляет в среднем 2,7 мг витамина А или от 2 до 5 мг -каротина. У человека основным органом, в котором частично откладывается про запас витамин А, является печень. В норме в ней содержится около 20 мг этого витамина на 100 г ткани.

Витамины группы D Витамин D (кальциферол;

антирахитический витамин) существует в виде нескольких соединений, различающихся как по химическому строению, так и по биологической активности. Для человека и животных активными препаратами считаются витамины D2 и D3, хотя в литературе известен и витамин D4 (дигидроэргокальциферол). В природных продуктах со держатся преимущественно провитамины D2 и D3 – соответственно эрго стерин и холестерин.

В 1924 г. А. Гесс, М. Вейншток и независимо от них Г. Стинбок из растительных масел и продуктов питания после воздействия на них УФ-лучами с длиной волны 280–310 нм получили активный препарат, предотвращающий развитие рахита у детей. Оказалось, что активное начало связано с каким-то стерином, который был идентифицирован с эргостерином и назван витамином D1. В 1932 г. А. Виндаус выделил эргостерол из дрожжей и показал, что истинным витамином D является не эргостерин, а продукт его превращения, образующийся при УФ-облучении, который был назван витамином D2, или кальциферолом. В 1956 г. Между народная комиссия по химической номенклатуре предложила для витамина D2 новое название – «эргокальциферол».

С химической точки зрения эргостерин(ол) представляет собой одно атомный ненасыщенный циклический спирт, в основе структуры которого лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенан трена. Под действием УФ-лучей эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин) превращается в витамин D2:

УФ Эргостерин Витамин D2 (эргокальциферол) Витамин D2 образуется из эргостерина в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под действием УФ-лучей.

В 1936 г. в лаборатории А. Виндауса был выделен активный в от ношении рахита препарат из рыбьего жира и назван витамином D3.

Выяснилось, что предшественником витамина D3 является не эргостерин, а холестерин. А. Виндаус в 1937 г. выделил из поверхностных слоев кожи свиньи 7-дегидрохолестерин, который при УФ-облучении превращался в активный витамин D3:

УФ 7-Дегидрохолестерин Витамин D3 (холекальциферол) Следует отметить, что благодаря наличию холестерина и 7-дегидро холестерина в составе липидов кожи человека возможен синтез витамина D3 при солнечном облучении или облучении лампой ультрафиолетового излучения поверхности тела. Этим приемом особенно широко пользуются при лечении рахита у детей.

Витамины D2 и D3 представляют собой бесцветные кристаллы с тем пературой плавления 115–117°С, нерастворимые в воде, но хорошо раство римые в жирах, хлороформе, эфире и других жирорастворителях.

Недостаток витамина D в рационе детей приводит к возникновению широко известного заболевания – рахита, в основе развития которого лежат изменения фосфорно-кальциевого обмена и нарушение отложения в костной ткани фосфата кальция. Поэтому основные симптомы рахита обусловлены нарушением нормального процесса остеогенеза. Развивается остеомаляция – размягчение костей. Кости становятся мягкими и под тя жестью тела принимают уродливые О- или Х-образные формы. На костно хрящевой границе ребер отмечаются своеобразные утолщения – так на зываемые рахитические четки. У детей, больных рахитом, относительно большая голова и увеличенный живот. Развитие последнего симптома обусловлено гипотонией мышц. Нарушение процесса остеогенеза при ра хите сказывается также на развитии зубов;

задерживаются появление первых зубов и формирование дентина. Для авитаминоза D взрослых характерной особенностью является развитие остеопороза вследствие вы мывания уже отложившихся солей;

кости становятся хрупкими, что часто приводит к переломам.

Биологическая роль. Значение витамина D начинает проясняться в последнее время. Получены доказательства, что при физиологических условиях кальциферолы функционально инертны. По данным Г. де Лука и соавт., витамин D выполняет свои биологические функции в организме в форме образующихся из него активных метаболитов, в частности 1,25-диоксихолекальциферола [сокращенно обозначается 1,25(OH)2D3] и 24,25-диоксихолекальциферола [24,25(ОН)2D3] *, причем если гидрокси лирование в 25-м положении осуществляется в печени, то этот процесс в 1-м положении протекает в почках. Ферменты, катализирующие эти реакции, называются гидроксилазами, или монооксигеназами. В реакциях гидрокси лирования используется молекулярный кислород. Показано, что специ фическая l-гидроксилаза содержится, помимо почек, в костной ткани и плаценте. Имеются бесспорные доказательства, что именно эти активные метаболиты, выполняя скорее гормональную, чем биокаталитическую, роль, функционируют в системе гомеостатической регуляции обмена каль ция и минерализации костной ткани. В частности, 1,25(OH)2D3 участвует в регуляции процессов всасывания Са и Р в кишечнике, резорбции костной ткани и реабсорбции Са и Р в почечных канальцах. Процессы остеогенеза и ремоделирования костной ткани, напротив, регулируются 24,25(OH)2D3.

Методом ауторадиографии показано накопление 1,25(OH)2D3 в ядрах клеток органов-мишеней (почки, мозг, поджелудочная железа, гипофиз, молочная железа), где он способствует синтезу мРНК, Са-связывающих белков и гормонов, регулирующих обмен кальция;

в то же время он не обнаруживается в печени, селезенке, скелетной и сердечной мышцах. Под твердилось предположение о существовании специфического внутрикле точного белка, являющегося рецептором кальциферолов. Показано, что 1,25(OH)2D3 вызывает дифференцировку некоторых лейкозных клеток, что, по-видимому, указывает на возможную связь между витаминами группы D и опухолевым ростом. Это не означает, однако, что функции витамина D осуществляются только через ядерный аппарат клетки. Совсем недавно открыты новые пути метаболизма витаминов группы D, включающие окисление в 23-м положении с образованием 23,25(OH)2D3 или 23-гид роксилированной формы 1,25(OH)2D3. Более того, 24- и 26-гидрокси лированные метаболиты D3, в частности 1-оксипроизводные последних, по биологическому действию оказались в 10 раз более активными, чем нативный 1,25(OH)2D.

Распространение в природе и суточная потребность. Наибольшее ко личество витамина D3 содержится в продуктах животного происхождения:

сливочном масле, желтке яиц, печени и в жирах, а также в рыбьем жире, который широко используется для профилактики и лечения рахита. Из растительных продуктов наиболее богаты витамином D2 растительные масла (подсолнечное, оливковое и др.);

много витамина D2 в дрожжах. Для профилактики рахита в детском возрасте, помимо полноценного питания, включающего масло, молоко, жиры, мясо и другие продукты, рекомен дуется УФ-облучение поверхности кожи (солнечное облучение, лампы * Предшественником этих метаболитов является 25-оксихолекальциферол, который счи тается основной циркулирующей (транспортной) формой всех кальциферолов.

ультрафиолетового облучения), а также продукты растительного проис хождения, способствующие обогащению их витамином D. Суточная по требность в витамине D для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500–1000 ME) в зависимости от возраста, физиологического состояния организма, со отношений солей фосфора и кальция в рационе и др. Для взрослого человека достаточно минимального количества витамина D.

Случаи гипервитаминоза D у людей наблюдаются при «ударной» терапии рахита и некоторых дерматозов (волчанка). Гипервитаминоз был отмечен после приема более 1500000 ME витамина D в сутки. Прием очень больших доз витамина D может вызвать смертельный исход. У экспе риментальных животных гипервитаминоз сопровождается увеличением от ложения гидроксилапатита в костях и некоторых внутренних органах.

У собак, например, отмечена кальцификация почек. Все эти симптомы исчезают после прекращения приема витамина.

Витамины группы К К витаминам группы К, согласно номенклатуре биологической химии, относятся 2 типа хинонов с боковыми цепями, представленными изопре ноидными звеньями (цепями): витамины К1 и К2 *. В основе циклической структуры обоих витаминов лежит кольцо 1,4-нафтохинона. Заметим, что животные ткани наделены способностью синтеза боковых изопреновых цепей, но не могут синтезировать нафтохиноновый компонент. У боль шинства бактерий витамин К является компонентом дыхательной цепи вместо убихинона.

Для витамина К1 сохранено название «филлохинон», а для витаминов группы К2 введено название «менахинон» с указанием числа изопреновых звеньев **. В частности, для витамина К2 рекомендовано название «мена хинон-6», где цифра 6 указывает число изопреновых звеньев в боковой цепи.

Витамин K1 (филлохинон) впервые был изолирован из люцерны. Это производное 2-метил-1,4-нафтохинона, содержащего в 3-м положении фи тильный радикал, имеющий 20 атомов углерода:

Витамин К (филлохинон) Витамин К2 открыт в растениях и в организме животных и содержит в боковой цепи от 6 до 9 изопреновых единиц.

Витамин К (менахинон;

n = 6, 7 или 9) * За открытие антигеморрагического действия витамина К Э. Дойзи и X. Дам удостоены Нобелевской премии в 1943 г.

** При обозначении длины боковой изопреновой цепи за основу берут число изопреновых звеньев, а не число углеродных атомов.

Витамин K1 представляет собой светло-желтую жидкость, неустой чивую при нагревании в щелочной среде и при облучении, а витамин К2 – желтые кристаллы;

он также неустойчив. Оба препарата нерастворимы в воде, но хорошо растворимы в органических растворителях: бензоле, хлороформе, ацетоне, гексане и др.

Помимо витаминов K1 и К2, некоторые производные нафтохинона обладают витаминными свойствами и высокой антигеморрагической ак тивностью. Так, синтетический аналог витамина К, лишенный боковой цепи в положении 3, называют витамином К3 (менадион, или 2-метил-1,4-нафто хинон);

фактически он является провитамином. Поскольку витамин К нерастворим в воде, на его основе были синтезированы десятки раст воримых в воде производных, одно из которых нашло широкое применение в медицинской практике – это синтезированная А.В. Палладиным натрие вая соль бисульфитного производного витамина К3 – викасол:

Витамин К Викасол Витамин К является антигеморрагическим фактором, определенным образом связанным со свертыванием крови: он существенно удлиняет его период. Поэтому при авитаминозе К возникают самопроизвольные парен химатозные и капиллярные кровотечения (носовые кровотечения, внутрен ние кровоизлияния). Кроме того, любые поражения сосудов (включая хирургические операции) при авитаминозе К могут привести к обильным кровотечениям. У человека авитаминоз К встречается реже, чем другие авитаминозы. Объясняется это двумя обстоятельствами: во-первых, сме шанная пища довольна богата витамином К (витамины группы К синте зируются в зеленых растениях и некоторыми микроорганизмами);

во вторых, синтезируемого кишечной микрофлорой количества витамина К вполне достаточно для предотвращения авитаминоза. Авитаминоз обыч но развивается при нарушении процесса всасывания жиров в кишечнике.

У детей грудного возраста часто возникают обильные подкожные крово течения и кровоизлияния;

они наблюдаются и при так называемом гемор рагическом диатезе, являющемся следствием недостаточности свертывания крови у матери.

Биологическая роль. Витамин К принимает участие в синтезе про тромбина в печени, вероятнее всего, через ферментную систему. Получены доказательства, что витамин К необходим как стимулятор биосинтеза в печени минимум 4 белков-ферментов, участвующих в сложном процессе свертывания крови: факторов II, VII, IX, X. В частности, имеются данные, что в молекуле указанных факторов обязательно присутствуют остатки карбоксиглутаминовой кислоты;

в молекуле активного протромбина таких остатков оказалось 10. Протромбин, являясь протеолитическим фермен том, расщепляет специфические пептидные связи растворимого белка крови фибриногена с образованием нерастворимого фибрина (см. главу 17).

Показано, что -карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в молекуле белков, в частности протромбина, протекает посттрансляционно при участии -глутамилкарбоксилазы, требующей наличия витамина К;

источником СО2 является НСО3–. В этой реакции витамин К выполняет, по-видимому, кофакторную функцию.

СО Остаток L-глутамата Остаток L--карбоксиглутамата Реакция постсинтетического карбоксилирования -карбоксильной груп пы глутамата играет, кроме того, важную роль в связывании ионов Са2+ молекулой белка, поскольку при этом образуются дополнительные от рицательно заряженные ионы карбоксильных групп. Следует указать, что биотин не участвует в этой реакции карбоксилирования.

Одним из мощных антивитаминов К является природное вещество дикумарол (дикумарин). Введение его вызывает резкое снижение в крови протромбина и ряда других белковых факторов свертывания крови и соответственно вызывает кровотечения. Аналогичным свойством в качестве антикоагулянта обладает синтетический аналог витамина К варфарин, который действует как конкурентный ингибитор тромбообразования.

Дикумарол Салициловая Варфарин кислота Способность дикумарола и варфарина снижать свертываемость крови в дальнейшем стали широко использовать для лечения болезней человека, характеризующихся повышенной свертываемостью крови. В частности, при коронарных тромбозах, тромбофлебитах оба эти препарата способствуют разжижению сгустка крови, оказывая эффективное лечебное действие.

В случае возникновения кровотечения после введения дикумарола или варфарина больным назначают препараты витамина К.

Распространение в природе и суточная потребность. Наиболее богаты витамином К растения, в частности зеленые листья каштана, крапивы, люцерны. К растительным продуктам, богатым витамином К, относятся капуста, шпинат, тыква, зеленые томаты, арахисовое масло, ягоды рябины и т.д. В животных продуктах, кроме печени свиньи, он почти нигде не содержится. Суточная потребность в витамине К для человека точно не установлена, поскольку он синтезируется микроорганизмами кишечника;

считается достаточным количество около 1 мг.

Витамины группы Е В начале 20-х годов Г. Эванс показал, что в смешанной пище содержится вещество, которое абсолютно необходимо для нормального размножения животных. Так, у крыс, содержащихся на синтетической диете, включающей молоко, препараты железа и дрожжи (в качестве источника витаминов группы В), развивалось бесплодие. Добавление к такой диете листьев салата полностью излечивало животных от бесплодия. Активное вещество, пре дохраняющее от бесплодия, было выделено из масла пшеничных заро дышей и хлопкового масла и названо витамином Е, или токоферолом (от греч. tokos – потомство, phero – несу). Вкоре был осуществлен и хи мический синтез. В настоящее время известно пять природных соединений, обладающих биологической активностью витамина Е. Все они выделены в чистом виде из растительных масел или получены синтетическим путем и обозначаются соответственно -, -, -, -токоферолы и 8-метилтоко триенол.

С химической точки зрения токоферолы представляют собой производ ные 2-метил-2(4', 8', 12'-триметилтридецил)-хроман-6-ола, или токола *.

-Токоферол Различные токоферолы отличаются друг от друга числом и распо ложением метальных групп в бензольном кольце. Они представляют собой бесцветные маслянистые жидкости, хорошо растворимые в жирах (маслах) и жирорастворителях, весьма устойчивые к нагреванию, но быстро раз рушающиеся под действием УФ-излучений.

Изменения в организме человека при авитаминозе Е изучены недоста точно, поскольку с растительными маслами человек получает достаточное количество витамина Е. Недостаточность его отмечена в некоторых тро пических странах, где основным источником пищи являются углеводы, тогда как жиры употребляются в незначительных количествах. Препараты витамина Е нашли применение в медицинской практике. Они иногда предотвращают самопроизвольные (или привычные) аборты у женщин.

У экспериментальных животных, в частности крыс, недостаточность витамина Е вызывает нарушение эмбриогенеза и дегенеративные изменения репродуктивных органов, что приводит к стерильности. У самок в большей степени поражается плацента, чем яичники;

процесс оплодотворения яйца не нарушен, но очень скоро плод рассасывается. У самцов происходит атрофия половых желез, приводящая к полной или частичной стерильности.

К специфическим проявлениям недостаточности витамина Е относятся также мышечная дистрофия, жировая инфильтрация печени, дегенерация спинного мозга. Следствием дегенеративных и дистрофических изменений мышц является резкое ограничение подвижности животных;

в мышцах резко снижается количество миозина, гликогена, калия, магния, фосфора и креатина и, наоборот, повышается содержание липидов и хлорида натрия.

Биологическая роль. Существуют прямая связь между витамином Е и тканевым дыханием и обратная связь между этим витамином и степенью окисления липидов.

* Токотриенолы и токолы имеют почти одинаковую структуру;

различаются тем, что первые содержат вместо полностью гидрированной ненасыщенную изопреноидную боковую цепь.

Известно, что токоферолы выполняют в организме две главные мета болические функции. Во-первых, они являются наиболее активными и, возможно, главными природными жирорастворимыми антиоксидантами:

разрушают наиболее реактивные формы кислорода и соответственно предохраняют от окисления полиненасыщенные жирные кислоты. Во вторых, токоферолы играют специфическую, пока еще не полностью раскрытую роль в обмене селена. Селен, как известно, является интеграль ной частью глутатионпероксидазы – фермента, обеспечивающего защиту мембран от разрушающего действия пероксидных радикалов. Биологи ческая роль витамина Е сводится, таким образом, к предотвращению аутоокисления липидов биомембран и возможному снижению потребности в глутатионпероксидазе, необходимой для разрушения образующихся в клетке перекисей. Участие токоферолов в механизме транспорта электронов и протонов, как и в регуляции процесса транскрипции генов, и их роль в метаболизме убихинонов пока недостаточны выяснены.

Распространение в природе и суточная потребность. Витамины группы Е относятся к весьма распространенным в природе соединениям. Важ нейшими источниками витамина Е для человека являются растительные масла (подсолнечное, хлопковое, соевое, кукурузное и др.), а также салат, капуста и семена злаков;

из продуктов животного происхождения витамин Е содержится в мясе, сливочном масле, яичном желтке и др. Витамин Е откладывается в организме во многих тканях (мышцы, поджелудочная железа, жировая ткань), поэтому развитие авитаминоза или гиповита миноза Е почти не наблюдается, даже если этот витамин не поступает с пищей в течение нескольких месяцев. Подобным же образом можно объяснить трудности определения суточной потребности в витамине Е, которая по приблизительным подсчетам составляет около 5 мг.

ВИТАМИНЫ, РАСТВОРИМЫЕ В ВОДЕ Условно можно считать, что отличительной особенностью витаминов, растворимых в воде, является участие большинства из них в построении молекул коферментов (см. табл. 7.1), представляющих собой низкомоле кулярные органические вещества небелковой природы, называемые также простетическими группами и принимающие вместе с белковым компо нентом (апоферментом) непосредственное участие в каталитических реак циях. Коферментная роль с достоверностью доказана для следующих витаминов и витаминоподобных веществ: B1, В2, В6, В12, РР, биотина, фолиевой, парааминобензойной, пантотеновой и липоевой кислот, а также жирорастворимых коэнзима Q и пирролохинолинохинона (PQQ). Почти все они в организме человека и животных не синтезируются, поэтому не достаточное содержание или полное отсутствие этих витаминов в пище приводит к существенным нарушениям процессов обмена веществ и раз витию соответствующего клинического синдрома, характерного для дан ного гипо- или авитаминоза.

Витамин B Витамин В1 (тиамин;

антиневритный), как отмечалось, был первым крис таллическим витамином, выделенным К. Функом в 1912 г. Позже был осуществлен его химический синтез. Наряду с аминогруппой витамин B содержит атомы серы, поэтому он был назван тиамином. В химической структуре его содержатся два кольца – пиримидиновое и тиазоловое, соеди ненных метиленовой связью. Обе кольцевые системы синтезируются от дельно в виде фосфорилированных форм, затем объединяются через чет вертичный атом азота.

Витамин B Тиамин хорошо растворим в воде. Водные растворы тиамина в кислой среде выдерживают нагревание до высоких температур без снижения биологической активности. В нейтральной и особенно в щелочной среде витамин B1, наоборот, быстро разрушается при нагревании. Этим объяс няется частичное или даже полное разрушение тиамина при кулинарной обработке пищи, например выпечке теста с добавлением гидрокарбоната натрия или карбоната аммония. При окислении тиамина образуется тио хром, дающий синюю флюоресценцию при УФ-облучении. На этом свойстве тиамина основано его количественное определение.

Витамин B1 легко всасывается в кишечнике, но не накапливается в тканях и не обладает токсическими свойствами. Избыток пищевого тиамина быстро выводится с мочой. В превращении витамина B1 в его активную форму – тиаминпирофосфат (ТПФ), называемый также тиамин дифосфатом (ТДФ), участвует специфический АТФ-зависимый фермент тиаминпирофосфокиназа, содержащаяся главным образом в печени и ткани мозга. Опытами с меченным Р АТФ доказан перенос на тиамин целиком пирофосфатной группы в присутствии фермента. ТПФ имеет следующее строение:

Тиаминпирофосфат (тиаминдифосфат) Если витамин B1 поступает с пищей в виде ТПФ, то пирофосфатная группа отщепляется от него под действием кишечных пирофосфатаз.

При отсутствии или недостаточности тиамина развивается тяжелое заболевание – бери-бери, широко распространенное в ряде стран Азии и Индокитая, где основным продуктом питания является рис. Следует от метить, что недостаточность витамина B1 встречается и в европейских странах, где она известна как симптом Вернике, проявляющийся в виде энцефалопатии, или синдром Вейса с преимущественным поражением сер дечно-сосудистой системы. Специфические симптомы связаны с преиму щественными нарушениями деятельности и сердечно-сосудистой, и нервной систем, а также пищеварительного тракта. В настоящее время пересмат ривается точка зрения, что бери-бери у человека является следствием недостаточности только витамина В1. Более вероятно, что это заболевание представляет собой комбинированный авитаминоз или полиавитаминоз, при котором организм испытывает недостаток также в рибофлавине, пиридоксине, витаминах РР, С и др. На животных и добровольцах получен экспериментальный авитаминоз Bl. В зависимости от преобладания тех или иных симптомов различают ряд клинических типов недостаточности, в частности полиневритную (сухую) форму бери-бери, при которой на первый план выступают нарушения в периферической нервной системе. При так называемой отечной форме бери-бери преимущественно поражается сер дечно-сосудистая система, хотя отмечаются также явления полиневрита.

Наконец, выделяют остро протекающую кардиальную форму болезни, называемую пернициозной, которая приводит к летальному исходу в ре зультате развития острой сердечной недостаточности. В связи с внедрением в медицинскую практику кристаллического препарата тиамина летальность резко сократилась и наметились рациональные пути лечения и профи лактики этого заболевания.

К наиболее ранним симптомам авитаминоза В1 относятся нарушения моторной и секреторной функций пищеварительного тракта: потеря ап петита, замедление перистальтики (атония) кишечника, а также изменения психики, заключающиеся в потере памяти на недавние события, склонности к галлюцинациям;

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 14 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.