WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 14 |

«Учебная литература для студентов медицинских вузов Т.Т.Березов, Б.Ф.Коровкин Биологическая химия Издание третье, переработанное и дополненное Рекомендован Управлением научных и образовательных ...»

-- [ Страница 11 ] --

Таким образом, печень функционирует как первичный регулятор со держания в крови веществ, поступающих в организм с пищей. Дока зательством справедливости данного положения является следующий об щий факт: несмотря на то что всасывание питательных веществ из ки шечника в кровь происходит прерывисто, непостоянно, в связи с чем в портальном круге кровообращения могут наблюдаться изменения кон центрации ряда веществ (глюкоза, аминокислоты и др.), в общем круге кровообращения изменения в концентрации указанных соединений незна чительны. Все это подтверждает важную роль печени в поддержании постоянства внутренней среды организма. Печень выполняет также крайне важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее детоксикационной функцией.

В целом без преувеличения можно констатировать, что в организме нет путей обмена веществ, которые прямо или косвенно не контролировались бы печенью, в связи с чем многие важнейшие функции печени уже рас сматривались в соответствующих главах учебника. В данной главе будет сделана попытка дать обобщающие представления о роли печени в обмене веществ целостного организма.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЕЧЕНИ У взрослого здорового человека масса печени составляет в среднем 1,5 кг.

Некоторые исследователи считают, что эту величину следует рассматривать как нижнюю границу нормы, а диапазон колебаний от 20 до 60 г на 1 кг массы тела.

В табл. 16.1 представлены некоторые данные о химическом составе печени в норме.

Из данных табл. 16.1 видно, что более 70% от массы печени составляет вода. Однако следует помнить, что масса печени и ее состав подвержены значительным колебаниям как в норме, так и особенно при патологических состояниях. Например, при отеках количество воды может составлять до 80% от массы печени, а при избыточном отложении жира в печени – снизиться до 55%. Более половины сухого остатка печени приходится на долю белков, причем примерно 90% из них – на глобулины. Печень богата Таблица 16.1. Химический состав печени млекопитающих Составные части Содержание, % Составные части Содержание, % Вода 70–75 Фосфолипиды 1,5–3, Сухой остаток 25–30 Холестерин 0,3–0, Белок 12–24 Гликоген 2– Липиды 2–6 Железо 0, Триацилглицеролы 1,5–2, различными ферментами. Около 5% от массы печени составляют липиды:

нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерин и др. При выраженном ожирении содержание липидов может достигать 20% от массы органа, а при жировом перерождении печени количество липидов может составлять 50% от сырой массы.

В печени может содержаться 150–200 г гликогена. Как правило, при тяжелых паренхиматозных поражениях печени количество гликогена в ней уменьшается. Напротив, при некоторых гликогенозах содержание глико гена достигает 20% и более от массы печени.

Разнообразен и минеральный состав печени. Количество железа, меди, марганца, никеля и некоторых других элементов превышает их содержание в других органах и тканях.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в про цессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6 фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение КМ для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко воз растает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная кон центрация *. Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает су щественное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увели * При всасывании углеводов из кишечника уровень глюкозы в крови воротной вены повышается до 20 ммоль/л, а в периферической крови ее содержится не более 5 ммоль/л.

чивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО2 и Н2О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование.

Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем.

В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени об разуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исклю чением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы ре гулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции угле водного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических пре вращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени Гликоген Гликогенсинтаза Глюкозо-6 фосфат Глюкоза Пентозо (пул гексозо Глюкозо-6 фосфаты Глюкозо-6-фосфат монофосфатов) фосфатаза дегидрогеназа Фосфофруктокиназа Пируват Рис. 16.1. Участие глюкозо-6-фосфата в метаболизме углеводов.

Рис. 16.2. Гормональная регуляция системы фруктозо-2,6-бисфосфата (Ф 2,6-Р2) в печени при участии цАМФ зависимых протеинкиназ.

является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р2). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р2 способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р2 снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6 фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р2 возрас тает значение КМ для фруктозо-1,6-бисфосфата. Содержание Ф-2,6-Р2 в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р2 из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и Pi, т.е.

фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной актив ностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6 бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей. Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в ре гуляции активности бифункционального фермента существенная роль при надлежит гормонам, в частности глюкагону (рис. 16.2).

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и ре гуляции системы Ф-2,6-Р2. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р2 снижено.

Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео генез. Данный факт имеет свое объяснение. Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфо рилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при экспе риментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при стрептозото циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и сни жение количества данного фермента). Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6 фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р2 в ткани печени, усиливается глюко неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р2, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо 6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной спе цифичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь:

фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат. Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид 3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая во преки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности;

в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения КМ и V, мaкс примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека.

Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в ос новное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1 фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика.

В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацето новых (кетоновых) тел и т.д.

Напомним, что ферментативные реакции синтеза триглицеридов в печени и жировой ткани сходны. Так, КоА-производные жирной кислоты с длинной цепью взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом с образованием фосфатидной кислоты, которая затем гидролизуется до диглицерида. Пу тем присоединения к последнему еще одной молекулы КоА-производного жирной кислоты образуется триглицерид. Синтезированные в печени три глицериды либо остаются в печени, либо секретируются в кровь в форме липопротеинов. Секреция происходит с известной задержкой (у человека 1–3 ч). Задержка секреции, вероятно, соответствует времени, необходимому для образования липопротеинов.

Как отмечалось, основным местом образования плазменных пре- липопротеинов (липопротеины очень низкой плотности – ЛПОНП) и липопротеинов (липопротеины высокой плотности – ЛПВП) является пе чень.

Рассмотрим образование ЛПОНП. Согласно данным литературы, ос новной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образо вания триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо В-100). Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка, который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС), в результате чего после соответствующих структурных перестроек фор мируются насцентные, т.е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Послед ние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего Рис. 16.3. Образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в пе ченочной клетке (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой).

1 - ядро;

2 - шероховатый эндоплазматический ретикулум;

3 - гладкий эндоплазматический ре тикулум, синтезированные в нем липиды и обра зовавшиеся н-ЛПОНП;

4 - аппарат Гольджи;

5 секреторная везикула с частицей н-ЛПОНП;

6 частица с н-ЛПОНП в пространстве Диссе;

7 перенос апопротеинов С с ЛПВП на н-ЛПОНП;

8 - частица нативных ЛПОНП.

путем экзоцитоза выделяются в перисинусоидные пространства (простран ства Диссе). Из последнего н-ЛПОНП поступают в просвет кровяного синусоида, где происходят перенос апопротеинов С из ЛПВП на н-ЛПОНП и достраивание последних (рис. 16.3). Установлено, что время синтеза апо В-100, образования липид-белковых комплексов и секреции готовых частиц ЛПОНП составляет 40 мин.

У человека основная масса -липопротеинов (липопротеины низкой плотности – ЛПНП) образуется в плазме крови из ЛПОНП при действии липопротеинлипазы. В ходе этого процесса образуются сначала проме жуточные короткоживущие липопротеины (Пр.ЛП), а затем формируются частицы, обедненные триглицеридами и обогащенные холестерином, т.е.

ЛПНП.

При высоком содержании жирных кислот в плазме их поглощение печенью возрастает, усиливается синтез триглицеридов, а также окисление жирных кислот, что может привести к повышенному образованию ке тоновых тел.

Следует подчеркнуть, что кетоновые тела образуются в печени в ходе так называемого -гидрокси--метилглутарил-КоА пути. Однако сущест вует мнение, что ацетоацетил-КоА, являющийся исходным соединением при кетогенезе, может образоваться как непосредственно в ходе -окисле ния жирных кислот, так и в результате конденсации ацетил-КоА [Марри Р.

и др., 1993]. Из печени кетоновые тела током крови доставляются в ткани и органы (мышцы, почки, мозг и др.), где они быстро окисляются при участии соответствующих ферментов, т.е. по сравнению с другими тканями печень является исключением.

В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неоргани ческие фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в доста точном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее жировую дистрофию. Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется количеством азотистых оснований, т.е. для синтеза фосфоглицеридов необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться до норами метильных групп и участвовать в образовании холина (например, метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ.

Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.

Рассмотрим роль печени в обмене стероидов, в частности холестерина.

Часть холестерина поступает в организм с пищей, но значительно большее количество его синтезируется в печени из ацетил-КоА. Биосинтез хо лестерина в печени подавляется экзогенным холестерином, т.е. получаемым с пищей.

Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по прин ципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени связано с торможением -гидрокси--метилглутарил-КоА-редуктазной реакции:

-Гидрокси--метилглутарил-КоА + 2НАДФН + 2Н+ ГМГ-КоА-редуктаза Мевалоновая кислота + 2НАДФ+ + HS-KoA.

Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и ис пользуется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений.

В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами (в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится также определенное количество свободного холестерина.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ Печень играет центральную роль в обмене белков. Она выполняет сле дующие основные функции: синтез специфических белков плазмы;

об разование мочевины и мочевой кислоты;

синтез холина и креатина;

трансаминирование и дезаминирование аминокислот, что весьма важно для взаимных превращений аминокислот, а также для процесса глюконеогенеза и образования кетоновых тел. Все альбумины * плазмы, 75–90% -глобу линов и 50% -глобулинов синтезируются гепатоцитами. Лишь -гло булины продуцируются не гепатоцитами, а системой макрофагов, к ко торой относятся звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера).

В основном -глобулины образуются в печени. Печень является единствен ным органом, где синтезируются такие важные для организма белки, как протромбин, фибриноген, проконвертин и проакцелерин.

* В печени здорового человека ежедневно может синтезироваться 13-18 г альбуминов.

При заболеваниях печени определение фракционного состава белков плазмы (или сыворотки) крови нередко представляет интерес как в диаг ностическом, так и в прогностическом плане. Известно, что патологический процесс в гепатоцитах резко снижает их синтетические возможности.

В результате содержание альбумина в плазме крови резко падает, что может привести к снижению онкотического давления плазмы крови, раз витию отеков, а затем асцита. Отмечено, что при циррозах печени, протекающих с явлениями асцита, содержание альбуминов в сыворотке крови на 20% ниже, чем при циррозах без асцита.

Нарушение синтеза ряда белковых факторов системы свертывания крови при тяжелых заболеваниях печени может привести к геморрагическим явлениям.

При поражениях печени нарушается также процесс дезаминирования аминокислот, что способствует увеличению их концентрации в крови и моче. Так, если в норме содержание азота аминокислот в сыворотке крови составляет примерно 2,9–4,3 ммоль/л, то при тяжелых заболеваниях печени (атрофические процессы) эта величина возрастает до 21 ммоль/л, что приводит к аминоацидурии. Например, при острой атрофии печени ко личество тирозина в суточном количестве мочи может достигать 2 г (при норме 0,02–0,05 г/сут).

В организме образование мочевины в основном происходит в печени.

Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии (на образование 1 молекулы мочевины расходуется 3 молекулы АТФ). При заболевании печени, когда количество АТФ в гепатоцитах уменьшено, синтез мочевины нарушается. Показательно в этих случаях определение в сыворотке отношения азота мочевины к аминоазоту. В норме это отношение равно 2:1, а при тяжелом поражении печени составляет 1:1.

Большая часть мочевой кислоты также образуется в печени, где много фермента ксантиноксидазы, при участии которого оксипурины (гипо ксантин и ксантин) превращаются в мочевую кислоту. Нельзя забывать о роли печени и в синтезе креатина. Имеются два источника креатина в организме. Существует экзогенный креатин, т.е. креатин пищевых про дуктов (мясо, печень и др.), и эндогенный креатин, синтезирующийся в тканях. Синтез креатина происходит в основном в печени, откуда он с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфори лируясь, превращается в креатинфосфат, а из последнего образуется креатин.

Детоксикация различных веществ в печени Чужеродные вещества (ксенобиотики) в печени нередко превращаются в менее токсичные и даже индифферентные вещества. По-видимому, только в этом смысле можно говорить об «обезвреживании» их в печени. Происхо дит это путем окисления, восстановления, метилирования, ацетилирования и конъюгации с теми или иными веществами. Необходимо отметить, что в печени окисление, восстановление и гидролиз чужеродных соединений осуществляют в основном микросомальные ферменты. Наряду с микро сомальным в печени существует также пероксисомальное окисление.

Пероксисомы – микротельца, обнаруженные в гепатоцитах;

их можно рас сматривать как специализированные окислительные органеллы. Эти микротельца содержат оксидазу мочевой кислоты, лактатоксидазу, окси дазу D-аминокислот, а также каталазу. Последняя катализирует расщеп ление перекиси водорода, которая образуется при действии указанных оксидаз;

отсюда и название этих микротелец – пероксисомы. Пероксисо мальное окисление, так же как и микросомальное, не сопровождается образованием макроэргических связей.

В печени широко представлены также «защитные» синтезы, например синтез мочевины, в результате которого обезвреживается весьма токсичный аммиак. В результате гнилостных процессов, протекающих в кишечнике, из тирозина образуются фенол и крезол, а из триптофона – скатол и индол.

Эти вещества всасываются и с током крови поступают в печень, где обезвреживаются путем образования парных соединений с серной или глюкуроновой кислотой.

Обезвреживание фенола, крезола, скатола и индола в печени происходит в результате взаимодействия этих соединений не со свободными серной и глюкуроновой кислотами, а с их так называемыми активными формами:

ФАФС и УДФГК *.

Глюкуроновая кислота участвует не только в обезвреживании продуктов гниения белковых веществ, образовавшихся в кишечнике, но и в связывании ряда других токсичных соединений, образующихся в процессе обмена в тканях. В частности, свободный, или непрямой, билирубин, обладающий значительной токсичностью, в печени взаимодействует с глюкуроновой кислотой, образуя моно- и диглюкурониды билирубина. Нормальным метаболитом является и гиппуровая кислота, образующаяся в печени из бензойной кислоты и глицина.

Синтез гиппуровой кислоты у человека протекает преимущественно в печени. Поэтому в клинической практике довольно часто для выяснения антитоксической функции печени применяют пробу Квика–Пытеля (при нормальной функциональной способности почек): после нагрузки бензо атом натрия в моче определяют количество образовавшейся гиппуровой кислоты. При паренхиматозных поражениях печени синтез гиппуровой кислоты снижен.

В печени широко представлены процессы метилирования. Так, перед выделением с мочой амид никотиновой кислоты (витамин РР) метили руется в печени;

в результате образуется N-метилникотинамид. Наряду с метилированием интенсивно протекают и процессы ацетилирования **.

В частности, в печени ацетилированию подвергаются различные суль фаниламидные препараты.

Примером обезвреживания токсичных продуктов в печени путем вос становления является превращение нитробензола в парааминофенол. Мно гие ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с обра зованием соответствующих карбоновых кислот.

Печень принимает активное участие в инактивации различных гормо нов. С током крови гормоны попадают в печень, при этом активность их в большинстве случаев резко снижается или полностью утрачивается. Так, стероидные гормоны, подвергаясь микросомальному окислению, инакти вируются, превращаясь затем в соответствующие глюкурониды и суль фаты. Под влиянием аминооксидаз в печени происходит окисление ка техоламинов и т.д.

* Индол и сканол, прежде чем вступить во взаимодействие с ФАФС или УДФГК, окисляются в соединения, содержащие гидроксильную группу (индоксил и скатоксил). По этому парными соединениями будут скатоксилсерная кислота или соответственно скато ксилглюкуроновая кислота.

** В печени содержание кофермента ацетилирования (HS-KoA) в 20 раз превышает его концентрацию в мышечной ткани.

Из приведенных примеров видно, что печень способна инактивировать ряд сильнодействующих физиологических и чужеродных (в том числе токсичных) веществ.

Роль печени в пигментном обмене * Рассмотрим только гемохромогенные пигменты, которые образуются в организме при распаде гемоглобина (в значительно меньшей степени при распаде миоглобина, цитохромов и др.). Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов, в частности в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа.

Как отмечалось (см. главу 13), начальным этапом распада гемоглобина является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина.

В дальнейшем от молекулы вердоглобина отщепляются атом железа и белок глобин. В результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин, восстанавливаясь, превращается в били рубин – пигмент, выделяемый с желчью и поэтому называемый желчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется непрямым (неконъю гированным) билирубином. Он нерастворим в воде, дает непрямую реакцию с диазореактивом, т.е. реакция протекает только после пред варительной обработки спиртом.

В печени билирубин соединяется (конъюгирует) с глюкуроновой кис лотой. Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтранс феразой, при этом глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т.е. в виде УДФГК. Образующийся глюкуронид билирубина по лучил название прямого билирубина (конъюгированный билирубин). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина:

Диглюкуронид билирубина * Написано совместно с канд. мед. наук П.П. Мининым.

Печень Воротная вена Тонкая кишка Почка Толстая кишка Билирубин Уробилиноген (мезобилиноген) Стеркобилиноген Рис. 16.4. Нормальный обмен Дипирролы уробилиногеновых тел (схема).

Образовавшийся в печени прямой билирубин вместе с очень небольшой частью непрямого билирубина выводится с желчью в тонкую кишку. Здесь от прямого билирубина отщепляется глюкуроновая кислота и происходит его восстановление с последовательным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Принято считать, что около 10% билирубина восстанавливается до мезобилиногена на пути в тонкую кишку, т.е. во внепеченочных желчных путях и в желчном пузыре. Из тонкой кишки часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови пере носится в печень, где расщепляется полностью до ди- и трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу мезобилиноген не попадает.

Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних от делах толстой кишки (в основном в прямой кишке) окисляется до стерко билина и выделяется с калом. Лишь небольшая часть стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены (попадает сначала в гемор роидальные вены) и в дальнейшем выводится с мочой. Следовательно, в норме моча человека содержит следы стеркобилиногена (за сутки его выделяется с мочой до 4 мг). К сожалению, до последнего времени в клинической практике стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, продолжают называть уробилиногеном. На рис. 16.4 схематично показаны пути образования уробилиногеновых тел в организме человека.

В клинической практике укоренился термин «уробилиноген мочи». Под этим термином следует понимать те производные билирубина (билиру биноиды), которые обнаруживаются в моче. Положительная реакция на уробилиноген может быть обусловлена повышенным содержанием того или иного билирубиноида в моче и является, как правило, отражением патологии.

Определение в клинике содержания билирубина в крови (общего, не прямого и прямого), а также уробилиногена мочи имеет важное значение при дифференциальной диагностике желтух различной этиологии (рис. 16.5).

При гемолитической желтухе («надпеченочной») вследствие повышенного гемолиза эритроцитов и разрушения гемоглобина происходит интенсивное образование непрямого билирубина в ретикулоэндотелиальной системе (см.

рис. 16.5, б). Печень оказывается неспособной утилизировать такое большое количество непрямого билирубина, что приводит к его накоплению в крови и тканях. В печени при этом синтезируется повышенное количество прямого билирубина, который с желчью попадает в кишечник. В тонкой кишке в повышенных количествах образуется мезобилиноген и в последующем – стеркобилиноген. Всосавшаяся часть мезобилиногена утилизируется пе ченью, а резорбирующийся в толстой кишке стеркобилиноген выводится с мочой. Таким образом, для гемолитической желтухи в типичных случаях характерны следующие клинико-лабораторные показатели: повышение уровня общего и непрямого билирубина в крови, в моче – отсутствие билирубина (непрямой билирубин не фильтруется почками) и положи тельная реакция на уробилиноген (за счет повышенного попадания в кровь и мочу стеркобилиногена, а в тяжелых случаях – и за счет мезобилиногена, не утилизирующегося печенью);

лимонно-желтый оттенок кожных покро вов (сочетание желтухи и анемии);

увеличение размеров селезенки;

ярко окрашенный кал.

б 1 2 а в г Непрямой билирубин Прямой билирубин Рис. 16.5. Патогенез билирубинемий при различных патологических состояниях (схема).

а - норма;

б - гемолиз;

в - застой в желчных капиллярах;

г - поражение паренхиматозных клеток печени;

1 - кровеносный капилляр;

2 - клетки печени;

3 - желчный капилляр.

При механической (обтурационной, или «подпеченочной») желтухе (см.

рис. 16.5, в) нарушен отток желчи (закупорка общего желчного протока камнем, рак головки поджелудочной железы). Это приводит к деструк тивным изменениям в печени и попаданию элементов желчи (билирубин, холестерин, желчные кислоты) в кровь. При полной обтурации общего желчного протока желчь не попадает в кишечник, поэтому образования в кишечнике билирубиноидов не происходит, кал обесцвечен и реакция на уробилиноген мочи отрицательная. Таким образом, при механической желтухе в крови повышено количество общего билирубина (за счет пря мого), увеличено содержание холестерина и желчных кислот, а в моче – высокий уровень билирубина (прямого). Клиническими особенностями обтурационной желтухи являются яркая желтушная окраска кожи, бес цветный кал, зуд кожи (раздражение нервных окончаний желчными кис лотами, отлагающимися в коже). Следует заметить, что при длительно сохраняющейся механической желтухе могут существенно нарушаться функции печени, в том числе одна из главных – детоксикационная. В этом случае может произойти частичный «отказ» печени от непрямого били рубина, что может привести к его накоплению в крови. Иными словами, увеличение уровня фракции непрямого билирубина при механической жел тухе является плохим прогностическим признаком.

При паренхиматозной («печеночной») желтухе (см. рис. 16.5, г), возни кающей чаще всего при ее вирусном поражении, развиваются воспали тельно-деструктивные процессы в печени, ведущие к нарушению ее функ ций. На начальных этапах гепатита процесс захвата и глюкуронирования непрямого билирубина сохраняется, однако образующийся прямой били рубин в условиях деструкции печеночной паренхимы частично попадает в большой круг кровообращения, что ведет к желтухе. Экскреция желчи также нарушена, билирубина в кишечник попадает меньше, чем в норме.

Меньше обычного образуется мезобилиногена, и меньшее количество его всасывается в кишечнике. Однако даже это небольшое количество посту пающего в печень мезобилиногена не усваивается ею. Мезобилиноген, «уклоняясь», попадает в кровь, а затем выделяется с мочой, что пред определяет положительную реакцию на уробилиноген. Количество об разующегося стеркобилиногена также снижено, поэтому кал гипохоличный.

Итак, при паренхиматозной желтухе отмечается повышение в крови кон центрации общего билирубина, преимущественно за счет прямого. В кале снижено содержание стеркобилиногена. Реакция на уробилиноген мочи положительная за счет попадания в мочу мезобилиногена. Следует от метить, что при прогрессирующем гепатите, когда печень утрачивает свою детоксикационную функцию, в крови накапливается значительное коли чество и непрямого билирубина. Кроме того, при резко выраженном воспалении печени, ее «набухании», может произойти сдавление желчных капилляров и протоков, возникнуть внутрипеченочный холестаз, что при дает паренхиматозной желтухе черты механической с соответствующей клинико-лабораторной картиной (ахоличный кал, отсутствие реакции на уробилиноген).

В табл. 16.2 приведены наиболее характерные сдвиги клинико-лабо раторных показателей при различных типах желтух.

Следует иметь в виду, что в практике редко наблюдается желтуха какого-либо одного типа в «чистом» виде. Чаще встречается сочетание того или иного типа. Так, при выраженном гемолизе неизбежно страдают различные органы, в том числе и печень, что может привнести элементы паренхиматозной желтухи при гемолизе. В свою очередь паренхиматозная Таблица 16.2. Дифференциальная диагностика различных типов желтух Кровь Моча Кал Тип желтухи били- били- били- били- уроби- стерко рубин рубин рубин рубин лино- билино общий непря- прямой прямой ген ген мой Гемолитическая + Паренхиматозная («печеноч- ная») Обтурационная (механическая) + Обозначения: N - норма;

повышение;

снижение;

+ определяется;

0 не определяется.

желтуха, как правило, включает в себя элементы механической. При механической желтухе, возникающей вследствие сдавливания большого сосочка двенадцатиперстной кишки (фатерова соска) при раке головки поджелудочной железы, неизбежен повышенный гемолиз как следствие раковой интоксикации.

ЖЕЛЧЬ Желчь – жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяется печеноч ными клетками. В сутки у человека образуется 500–700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя ин тенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печеночная желчь переходит в желчный пузырь, где происхо дит ее сгущение в результате всасывания воды и электролитов. Отно сительная плотность печеночной желчи 1,01, а пузырной – 1,04. Концентра ция основных компонентов в пузырной желчи в 5–10 раз выше, чем в печеночной (табл. 16.3).

Таблица 16.3. Содержание основных компонентов желчи человека Пече- Пузыр- Пече- Пузыр Компоненты ночная ная Компоненты ночная ная желчь желчь желчь желчь Вода, % 97,4 86,65 Ионы, ммоль/л:

Плотные веще- катионы:

ства, %: 2,6 13,35 Na+ 145 желчнокислые К+ 5 соли 1,03 9,14 Са2+ 2,5 пигменты и анионы:

муцин 0,53 2,98 Сl– 100 холестерин 0,06 0,26 28 СlO3– жирные кислоты и липиды 0,14 0, неорганические соли 0,84 0, Предполагают, что образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Послед няя, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма – фильтрация и секреция.

В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа – это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na+, К+, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секре ции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.

Основные функции желчи. Эмульсификация. Соли желчных кислот обладают способностью значительно уменьшать поверхностное натяжение.

Благодаря этому они осуществляют эмульгирование жиров в кишечнике, растворяют жирные кислоты и нерастворимые в воде мыла. Нейтра лизация кислоты. Желчь, рН которой немногим более 7,0, нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка, подготавливая его для пере варивания в кишечнике. Экскреция. Желчь – важный носитель экскрети руемых желчных кислот и холестерина. Кроме того, она удаляет из организма многие лекарственные вещества, токсины, желчные пигменты и различные неорганические вещества, такие, как медь, цинк и ртуть.

Растворение холестерина. Как отмечалось, холестерин, подобно выс шим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соеди нение, которое сохраняется в желчи в растворенном состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина.

При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, при этом могут образовываться камни. Обычно камни имеют окрашенное желчным пигментом внутреннее ядро, состоящее из белка. Чаще всего встречаются камни, у которых ядро окружено чередующимися слоями холестерина и билирубината кальция. Такие камни содержат до 80% холестерина.

Интенсивное образование камней отмечается при застое желчи и наличии инфекции. При застое желчи встречаются камни, содержащие 90–95% холестерина, а при инфекции могут образовываться камни, состоящие из билирубината кальция. Принято считать, что присутствие бактерий со провождается увеличением -глюкуронидазной активности желчи, что при водит к расщеплению конъюгатов билирубина;

освобождающийся били рубин служит субстратом для образования камней.

Глава КРОВЬ Кровь – жидкая ткань, осуществляющая в организме транспорт химических веществ (в том числе кислорода), благодаря чему происходит интеграция биохимических процессов в различных клетках и межклеточных пространст вах в единую систему. Кроме того, кровь выполняет защитную, регулятор ную, терморегуляторную и другие функции.

Кровь состоит из плазмы и взвешенных в ней форменных элементов.

К последним относятся эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Объем крови в норме составляет в среднем у мужчин 5200 мл, у женщин – 3900 мл.

На долю плазмы приходится около 55% от объема крови. Эритроци ты составляют основную массу форменных элементов – 44% от общего объема крови, в то время как на долю других клеток приходится лишь около 1%.

В норме относительная плотность цельной крови 1,050–1,064, плазмы – 1,024–1,030, клеток – 1,080–1,097. Кровь обладает значительной вязкостью благодаря высокому содержанию белка и эритроцитов. Вязкость крови в 4–5 раз выше вязкости воды.

Важный физико-химический показатель – осмотическое давление плазмы крови. Оно определяется осмотической концентрацией, т.е. суммой всех частиц, находящихся в единице объема. При температуре 37°С осмотиче ское давление плазмы крови ~ 7,6 атм. Эта величина в основном обуслов лена содержащимися в крови хлоридом натрия и другими низкомолекуляр ными веществами;

около 0,03 атм приходится на долю белков, главным образом альбуминов, и называется коллоидно-осмотическим, или онкоти ческим, давлением.

Тесная взаимосвязь крови со всеми тканями организма позволяет обнаруживать (путем исследования крови больного) патологические изме нения в организме, следить за развитием патологического процесса и су дить об эффективности терапевтических мероприятий.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ КРОВИ Химический состав крови в норме относительно постоянен. Это объясня ется наличием в организме мощных регулирующих механизмов (ЦНС, гормональная система и др.), обеспечивающих взаимосвязь в работе таких важных для жизнедеятельности органов и тканей, как печень, почки, легкие и сердечно-сосудистая система.

Все случайные колебания в составе крови в здоровом организме быстро выравниваются. Напротив, при многих патологических процессах отмеча ются более или менее резкие сдвиги в химическом составе крови.

Важнейшие органические компоненты цельной крови и плазмы человека приведены в табл. 17.1.

Таблица 17.1. Органические составные компоненты цельной крови и плазмы чело века Составные компоненты Цельная кровь Плазма Вода, % 75–85 90– Сухой остаток, % 15–25 9– Гемоглобин, г/л 130–160 – – Общий белок, г/л 65– – Фибриноген, г/л 2– – Глобулины, г/л 20– – Альбумины, г/л 40– Азот небелковых соединений, ммоль/л 15,0–25,0 14,3–21, Мочевина, ммоль/л 3,3–6,6 3,3–6, Мочевая кислота, ммоль/л 0,18–0,24 0,24–0, Креатинин, ммоль/л 0,06–0,16 0,06–0, Креатин, ммоль/л 0,23–0,38 0,08–0, Азот аминокислот, ммоль/л 4,3–5,7 2,9–4, Индикан, мкмоль/л – 1– Глюкоза, ммоль/л 3,3–5,0 3,6–5, – Глюкозамин, ммоль/л 3,9–5, – Пентозы, ммоль/л 0,13–0, Общие липиды, г/л 1,0–7,2 3,8–6, Триацилглицерины, ммоль/л 1,0–2,6 1,2–2, Холестерин, ммоль/л 3,9–5,2 3,9–6, Фосфолипиды, г/л – 2,2–4, Фосфатидилхолин, ммоль/л 3,0 1,5–3, – Кетоновые тела, ммоль/л в пересчете 0,2–0, на ацетон Ацетоуксусная кислота, ммоль/л – 0,05–0, – Молочная кислота, ммоль/л 1,1–1, – Пировиноградная кислота, ммоль/л 0,07–0, Лимонная кислота, ммоль/л – 0,10–0, – -Кетоглутарат, ммоль/л 0,02–0, – Янтарная кислота, ммоль/л 0,01–0, – Билирубин общий, мкмоль/л 4– Из данных табл. 17.1 видно, что в крови содержится множество различ ных органических компонентов. Большую часть сухого остатка крови составляют белки.

Белки плазмы крови Из 9–10% сухого остатка плазмы крови на долю белков приходится 6,5–8,5%. Используя метод высаливания нейтральными солями, белки плазмы крови можно разделить на три группы: альбумины, глобулины и фибриноген. Нормальное содержание альбуминов в плазме крови состав ляет 40–50 г/л, глобулинов – 20–30 г/л, фибриногена – 2,4 г/л. Плазма кро ви, лишенная фибриногена, называется сывороткой.

Синтез белков плазмы крови осуществляется преимущественно в клет ках печени и ретикулоэндотелиальной системы. Физиологическая роль белков плазмы крови многогранна.

1. Белки поддерживают коллоидно-осмотическое (онкотическое) давле ние и тем самым постоянный объем крови. Содержание белков в плазме значительно выше, чем в тканевой жидкости. Белки, являясь коллоидами, связывают воду и задерживают ее, не позволяя выходить из кровяного русла. Несмотря на то что онкотическое давление составляет лишь неболь шую часть (около 0,5%) от общего осмотического давления, именно оно обусловливает преобладание осмотического давления крови над осмотиче ским давлением тканевой жидкости. Известно, что в артериальной части капилляров в результате гидростатического давления безбелковая жидкость крови проникает в тканевое пространство. Это происходит до определен ного момента – «поворотного», когда падающее гидростатическое давление становится равным коллоидно-осмотическому. После «поворотного» мо мента в венозной части капилляров происходит обратный ток жидкости из ткани, так как гидростатическое давление стало меньше, чем коллоидно осмотическое. При иных условиях в результате гидростатического давления в кровеносной системе вода просачивалась бы в ткани, что вызвало бы отек различных органов и подкожной клетчатки.

2. Белки плазмы принимают активное участие в свертывании крови. Ряд белков, в том числе фибриноген, являются основными компонентами системы свертывания крови.

3. Белки плазмы в известной мере определяют вязкость крови, которая, как отмечалось, в 4–5 раз выше вязкости воды и играет важную роль в поддержании гемодинамических отношений в кровеносной системе.

4. Белки плазмы принимают участие в поддержании постоянного рН крови, так как составляют одну из важнейших буферных систем крови.

5. Важна также транспортная функция белков плазмы крови: соединяясь с рядом веществ (холестерин, билирубин и др.), а также с лекарственными средствами (пенициллин, салицилаты и др.), они переносят их к тканям.

6. Белки плазмы играют важную роль в процессах иммунитета (особен но это касается иммуноглобулинов).

7. В результате образования с белками плазмы недиализируемых комп лексов поддерживается уровень катионов в крови. Например, 40–50% кальция сыворотки связано с белками, значительная часть железа, магния, меди и других элементов также связана с белками сыворотки.

8. Наконец, белки плазмы крови могут служить резервом аминокислот.

Современные физико-химические методы позволили открыть и описать около 100 различных белковых компонентов плазмы крови. Особое значе ние приобрело электрофоретическое разделение белков плазмы (сыворотки) крови.

В сыворотке крови здорового человека при электрофорезе на бумаге можно обнаружить 5 фракций: альбумины, 1-, 2-, -, -глобулины.

Методом электрофореза в агаровом геле в сыворотке крови выделяют 7– 8 фракций, а при электрофорезе в крахмальном или полиакриламидном геле – до 16–17 фракций. Следует помнить, что терминология белковых фракций, получаемых при различных видах электрофореза, еще окончатель но не установилась. При изменении условий электрофореза, а также при электрофорезе в различных средах (например, в крахмальном или полиак риламидном геле) скорость миграции и, следовательно, порядок белковых зон могут меняться.

Еще большее число белковых фракций (свыше 30) можно получить методом иммуноэлектрофореза (рис. 17.1). Этот метод представляет собой своеобразную комбинацию электрофоретического и иммунологического методов анализа белков. Иными словами, термин «иммуноэлектрофорез» подразумевает проведение электрофореза и реакции преципитации в одной среде, т.е. непосредственно на гелевом блоке. При данном методе с по мощью серологической реакции преципитации достигается значительное повышение аналитической чувстительности электрофоретического метода.

Гаптоглобин IgG Альбумин С-реактивный белок 1-Антитрипсин IgM Орозомукоид IgA 1-Липопротеин -Липопротеин Предальбумин 1С-глобулин Трансферрин Гемопексин -Макроглобулин Церулоплазмин Рис. 17.1. Иммуноэлектрофореграмма белков сыворотки крови человека (по Генри).

Характеристика основных белковых фракций Альбумины. На долю альбуминов приходится более половины (55–60%) белков плазмы крови человека. Мол. масса альбумина около 70000. Сыво роточные альбумины сравнительно быстро обновляются (период полурас пада альбуминов человека 7 дней).

Благодаря высокой гидрофильности, особенно в связи с относительно небольшим размером молекул и значительной концентрацией в сыворотке, альбумины играют важную роль в поддержании онкотического давления крови. Известно, что концентрация альбуминов в сыворотке ниже 30 г/л вызывает значительные изменения онкотического давления крови, что приводит к возникновению отеков. Альбумины выполняют важную функ цию транспорта многих биологически активных веществ (в частности, гормонов). Они способны связываться с холестерином, желчными пигмен тами. Значительная часть кальция в сыворотке крови также связана с альбу минами.

При электрофорезе в крахмальном геле фракция альбуминов у некото рых людей иногда делится на две (альбумин А и альбумин В), т.е. у таких людей имеется два независимых генетических локуса, контролирующих синтез альбуминов. Добавочная фракция (альбумин В) отличается от обычного сывороточного альбумина тем, что молекулы этого белка содер жат два остатка дикарбоновых аминокислот или более, замещающих в полипептидной цепи обычного альбумина остатки тирозина или цистеина.

Существуют и другие редкие варианты альбумина (альбумин Ридинг, альбумин Джент, альбумин Маки). Наследование полиморфизма альбуми нов происходит по аутосомному кодоминантному типу и наблюдается в нескольких поколениях.

Помимо наследственного полиморфизма альбуминов, встречается преходящая бисальбуминемия, которую иногда принимают за врожденную. Описано появление быстрого компонента альбумина у больных, получавших большие дозы пеницилли Рис. 17.2. Строение молекулы иммуноглобулинов (схема). Объяснения в тексте.

на. После отмены пенициллина этот компонент вскоре исчезал из крови. Существует предположение, что повышение электрофоретической подвижности фракции альбу мин–антибиотик связано с увеличением отрицательного заряда за счет СООН групп пенициллина.

Глобулины. Сывороточные глобулины при высаливании нейтральными солями можно разделить на 2 фракции – эуглобулины и псевдоглобулины.

Фракция эуглобулинов в основном состоит из -глобулинов, а фракция псевдоглобулинов включает -, - и -глобулины, которые при электро форезе, особенно в крахмальном или полиакриламидном геле, способны разделяться на ряд подфракций. - и -Глобулиновые фракции содержат липопротеины, а также белки, связанные с металлами. Большая часть антител, содержащихся в сыворотке, находится во фракции -глобулинов.

При снижении уровня белков этой фракции резко понижаются защитные силы организма.

Иммуноглобулины, или антитела *, синтезируются В-лимфоцитами или образующимися из них плазматическими клетками. Известно 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, при этом IgG, IgA и IgM – основные классы;

IgD и IgE – минорные классы иммуноглобулинов плазмы человека. Молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей. Каждая пара в свою очередь состоит из двух разных цепей: легкой (L) и тяжелой (Н). Иными словами, молекула иммуноглобу линов состоит из двух легких (L) цепей (мол. масса 23000) и двух тяжелых (Н) цепей (мол. масса 53000–75000), образующих тетрамер (L2H2) при помощи дисульфидных связей (рис. 17.2). Каждая цепь разделена (может быть, несколько условно) на специфические домены, или участки, имеющие определенное структурное и функциональное значение. Половину легкой цепи, включающую карбоксильный конец, называют константной областью (CL), a N-концевую половину легкой цепи – вариабельной областью (VL).

* Существует мнение, что не все иммуноглобулины являются антителами [Уайт А. и др., 1981], т.е. термин «иммуноглобулины» относится не только к нормальным классам антител, но и, в частности, к большому числу «патологических» белков, обычно называемых миелом ными белками.

Примерно четвертую часть тяжелой цепи, включающую N-конец, относят к вариабельной области Н-цепи (VH), остальная часть ее – это константные области (СН1, СН2, СН3). Участок иммуноглобулина, связывающийся со специфическим антигеном, формируется N-концевыми вариабельными об ластями легких и тяжелых цепей, т.е. VH- и УL-доменами. У высших позвоночных имеются все 5 классов антител (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM), каждый со своим классом Н-цепей:,,, и соответственно. Молекулы IgA содержат -цепи, молекулы IgG – -цепи и т.д. Кроме того, имеется ряд подклассов иммуноглобулинов IgG и IgA. Например, у человека существует 4 подкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, содержащих тяжелые цепи 1, 2, 3 и 4 соответственно. Разные Н-цепи придают шарнирным участкам и «хвостовым» областям антител различную конформацию и определяют характерные свойства каждого класса и подкласса (подробнее см. руковод ства по иммунологии).

В клинической практике встречаются состояния, характеризующиеся изменением как общего количества белков плазмы крови, так и процент ного соотношения отдельных белковых фракций.

Гиперпротеинемия – увеличение общего содержания белков плазмы.

Диарея у детей, рвота при непроходимости верхнего отдела тонкой кишки, обширные ожоги могут способствовать повышению концентрации белков в плазме крови. Иными словами, потеря воды организмом, а следователь но, и плазмой приводит к повышению концентрации белка в крови (относительная гиперпротеинемия).

При ряде патологических состояний может наблюдаться абсолютная гиперпротеинемия, обусловленная увеличением уровня -глобулинов: на пример, гиперпротеинемия в результате инфекционного или токсического раздражения системы макрофагов;

гиперпротеинемия при миеломной бо лезни. В сыворотке крови больных миеломной болезнью обнаруживаются специфические «миеломные» белки. Появление в плазме крови белков, не существующих в нормальных условиях, принято называть парапротеине мией. Нередко при этом заболевании содержание белков в плазме достигает 100–160 г/л.

Иногда при миеломной болезни аномальные белки плазмы преодолева ют почечный барьер и появляются в моче. Эти белки, представляющие собой легкие цепи иммуноглобулинов, получили название белков Бенс Джонса. Явления парапротеинемии можно наблюдать и при макроглобу линемии Вальденстрема. Для болезни Вальденстрема характерно появле ние в плазме крови белков с большой молекулярной массой (1000000– 1600000);

содержание макроглобулинов может достигать 80% от общего количества белка, составляющего в этом случае 150–160 г/л.

Гипопротеинемия, или уменьшение общего количества белка в плазме крови, наблюдается главным образом при снижении уровня альбуминов.

Выраженная гипопротеинемия – постоянный и патогенетически важный симптом нефротического синдрома. Содержание общего белка снижается до 30–40 г/л. Гипопротеинемия наблюдается также при поражении печеноч ных клеток (острая атрофия печени, токсический гепатит и др.). Кроме того, гипопротеинемия может возникнуть при резко увеличенной проницаемости стенок капилляров, при белковой недостаточности (поражение пищевари тельного тракта, карцинома и др.). Следовательно, можно считать, что гиперпротеинемия, как правило, связана с гиперглобулинемией, а гипопро теинемия – с гипоальбуминемией.

При многих заболеваниях очень часто изменяется процентное соотноше ние отдельных белковых фракций, хотя общее содержание белка в сыворот Острые инфекции Хронические воспаления Острые некрозы Застойная Хронический полиартрит Острый ревматизм желтуха Болезнь Бека—Шауманна Экссудативный туберкулез Гепатит Ретикулезы, циррозы печени Нефроз Нефроз -Миеломы Карцинома -Миеломы Повышение Характерный признак Альбумин - - - -Глобулин 1 Понижение Приобретенные Недостаток белков - Гипоглобулинемии Кахексия, нефроз Конституциональные Воспаления Инфекции, цирроз печени Редко анальбуминемия Рис. 17.3. Изменения электрофореграммы белков сыворотки крови при некоторых заболеваниях (по Эммриху).

ке крови остается в пределах нормы. Такое состояние носит название «диспротеинемия». На рис. 17.3 схематично представлен характер измене ния белковых фракций сыворотки крови при ряде заболеваний без учета формы и стадии болезни.

В течении многих болезней, связанных с общим воспалением (инфек ционные заболевания, ревматизм и т.д.), отмечается несколько стадий, что, несомненно, сказывается и на белковом спектре крови.

Как отмечалось, - и -глобулиновые фракции белков сыворотки крови содержат липопротеины и гликопротеины. В состав углеводной части гликопротеинов крови входят в основном следующие моносахариды и их производные: галактоза, манноза, рамноза, глюкозамин, галактозамин, нейраминовая кислота и ее производные (сиаловые кислоты). Соотношение этих углеводных компонентов в отдельных гликопротеинах сыворотки крови различно. Чаще всего в осуществлении связи между белковой и углеводной частями молекулы гликопротеинов принимают участие аспа рагиновая кислота (ее карбоксил) и глюкозамин. Несколько реже встреча ется связь между гидроксилом треонина или серина и гексозаминами или гексозами.

Нейраминовая кислота и ее производные (сиаловые кислоты) – наиболее лабильные и активные компоненты гликопротеинов. Они занимают конеч ное положение в углеводной цепочке молекулы гликопротеинов и во многом определяют свойства данного гликопротеина.

Гликопротеины имеются почти во всех белковых фракциях сыворотки крови. При электрофорезе на бумаге гликопротеины в большом количестве выявляются в 1- и 2-фракциях глобулинов. Гликопротеины, связанные с -глобулиновыми фракциями, содержат небольшое количество фруктозы, а гликопротеины, выявляемые в составе - и особенно -глобулиновых фракций, содержат фруктозу в значительном количестве.

Повышенное содержание гликопротеинов в плазме или сыворотке крови наблюдается при туберкулезе, плевритах, пневмониях, остром ревматизме, гломерулонефритах, нефротическом синдроме, диабете, инфаркте миокар да, подагре, а также при остром и хроническом лейкозах, миеломе, лимфосаркоме и некоторых других болезнях. У больного ревматизмом увеличение содержания гликопротеинов в сыворотке соответствует тяжести заболевания. Это объясняется, по мнению ряда исследователей, деполиме ризацией основного вещества соединительной ткани, что приводит к по ступлению гликопротеинов в кровь.

Липопротеины плазмы крови Липопротеины – это высокомолекулярные водорастворимые частицы, пред ставляющие собой комплекс белков и липидов. В этом комплексе белки вместе с полярными липидами формируют поверхностный гидрофильный слой, окружающий и защищающий внутреннюю гидрофобную липидную сферу от водной среды и обеспечивающий транспорт липидов в кровяном русле и их доставку в органы и ткани.

Плазменные липопротеины (ЛП) – это сложные комплексные соедине ния, имеющие характерное строение: внутри липопротеиновой частицы находится жировая капля (ядро), содержащая неполярные липиды (три глицериды, эстерифицированный холестерин);

жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Толщина наружной оболочки липопротеиновой частицы (ЛП частица) составляет 2,1–2,2 нм, что соответствует половине толщины ли пидного бислоя клеточных мембран. Это позволило сделать заключение, что в плазменных липопротеинах наружная оболочка в отличие от клеточ ных мембран содержит липидный монослой. Фосфолипиды, а также неэсте рифицированный холестерин (НЭХС) расположены в наружной оболочке таким образом, что полярные группы фиксированы наружу, а гидрофобные жирно-кислотные «хвосты» – внутрь частицы, причем какая-то часть этих «хвостов» даже погружена в липидное ядро. По всей вероятности, наружная оболочка липопротеинов представляет собой не гомогенный слой, а мо заичную поверхность с выступающими участками белка. Существует много различных схем строения ЛП-частицы. Предполагают, что входящие в ее состав белки занимают только часть наружной оболочки. Допускается, что часть белковой молекулы погружена в ЛП-частицу глубже, чем толщина ее наружной оболочки (рис. 17.4). Итак, плазменные ЛП представляют собой сложные надмолекулярные комплексы, в которых химические связи между компонентами комплекса носят нековалентный характер. Поэтому при менительно к ним вместо слова «молекула» употребляют выражение «час тица».

Классификация липопротеинов. Существует несколько классификаций ЛП, основанных на различиях в их свойствах: гидратированной плотности, скорости флотации, электрофоретической подвижности, а также на разли чиях в апопротеиновом составе частиц.

Наибольшее распространение получила классификация, основанная на поведении отдельных ЛП в гравитационном поле в процессе ультрацентри фугирования. Применяя набор солевых плотностей, можно изолировать отдельные фракции ЛП: хиломикроны (ХМ) – самые легкие частицы, затем липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Различная электрофоретическая подвижность по отношению к глобули нам плазмы крови положена в основу другой классификации ЛП, согласно которой различают ХМ (остаются на старте подобно -глобулинам), -ЛП, пре--ЛП и -ЛП, занимающие положение -, - и -глобулинов соответ 1 Периферический апобелок (например, апо С) ФЛ НЭХС ЭХС ТГ Ядро, состоящее главным Интегральный апобелок образом из неполярных (например, апо В) липидов НЭХС Рис. 17.4. Строение ЛП-частицы (схема). Имеется сходство со структурой плазма тической мембраны. Некоторое количество эстерифицированного холестерина и триглицеридов (не показано) содержится в поверхностном слое, а в ядре частицы небольшое количество неэстерифицированного холестерина (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой). Объяснение в тексте.

ственно. Электрофоретическая подвижность фракций ЛП, выделенных пу тем ультрацентрифугирования, соответствует подвижности отдельных гло булинов, поэтому иногда используют двойное их обозначение: ЛПОНП и пре--ЛП, ЛПНП и -ЛП, ЛПВП и -ЛП (рис. 17.5). Следует помнить, что изолированные различными методами ЛП не являются полностью идентичными, поэтому рекомендуется использовать терминологию, соот ветствующую методу выделения.

Аполипопротеины (апобелки, апо) входят в состав липопротеинов. Это один белок либо несколько белков, или полипептидов, которые называют апобелками (сокращенно апо). Эти белки обозначают буквами латинского алфавита (А, В, С). Так, два главных апобелка ЛПВП обозначаются A-I и А-II. Основным апобелком ЛПНП является апобелок В, он входит также в состав ЛПОНП и хиломикронов. Апобелки C-I, С-II и C-III представляют собой небольшие полипептиды, которые могут свободно переходить от одного липопротеина к другому. Помимо апобелков А, В и С, в липопро теинах плазмы крови идентифицировано еще несколько апобелков. Одним из них является выделенный из ЛПОНП апобелок Е, на его долю приходит ся 5–10% от общего количества апобелков ЛПОНП.

ХМ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП Рис. 17.5. Шлирен-профиль липопротеинов плазмы крови человека при аналитиче ском ультрацентрифугировании (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой, 1995).

Апобелки выполняют не только структурную функцию, но и обеспечи вают активное участие комплексов ЛП в транспорте липидов в токе крови от мест их синтеза к клеткам периферических тканей, а также обратный транспорт холестерина в печень для дальнейших метаболических превра щений. Апобелки выполняют функцию лигандов во взаимодействии ЛП со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, регулируя тем самым гомеостаз холестерина в клетках и в организме в целом. Не меньшее значение имеет также регуляция апобелками активности ряда основных ферментов липидного обмена: лецитин-холестеролацилтрансферазы, липопротеинлипазы, печеночной триглицеридлипазы. Структура и концент рация в плазме крови каждого апобелка находится под генетическим контролем, в то время как содержание липидов в большей степени подвер жено влиянию диетических и других факторов.

Дислипопротеинемией (ДЛП) называют изменения в содержании липо протеинов в плазме (сыворотке) крови: повышение, снижение или практи чески полное отсутствие. Сюда же относят случаи появления в крови необычных или патологических ЛП. Таким образом, понятие «дислипопро теинемия» охватывает все разновидности изменения уровня ЛП в крови.

Более узким является термин «гиперлипопротеинемия» (ГЛП), отражаю щий увеличение какого-то класса или классов ЛП в крови. Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонений от нормы в липопротеид ном спектре крови явилась классификация типов ГЛП, разработанная D. Fredrickson и соавт. и одобренная экспертами ВОЗ. Согласно варианту ВОЗ, различают следующие типы ГЛП.

Тип I – гиперхиломикронемия. Основные изменения в липопротеи нограмме следующие: высокое содержание ХМ, нормальное или слегка повышенное содержание ЛПОНП;

резко повышенный уровень триглицери дов в сыворотке крови. Клинически это состояние проявляется ксантома тозом.

Тип II делят на два подтипа: тип IIа – гипер--липопротеинемия с ха рактерным высоким содержанием в крови ЛПНП и тип IIб – гипер--липо протеинемия с высоким содержанием одновременно двух классов липопро теинов (ЛПНП, ЛПОНП). При типе II отмечается высокое, а в некоторых случаях очень высокое содержание холестерина в плазме крови. Уровень триглицеридов в крови может быть либо нормальным (типа IIа), либо повышенным (тип IIб). Клинически проявляется атеросклеротическими нарушениями, нередко развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Тип III – дис--липопротеинемия. В сыворотке крови появляются липопротеины с необычно высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвижностью («флотирующие» -липопротеины).

Они накапливаются в крови вследствие нарушения превращения ЛПОНП в ЛПНП. Этот тип ГЛП часто сочетается с различными проявлениями атеросклероза, в том числе с ИБС и поражением сосудов ног.

Тип IV – гиперпре--липопротеинемия. Характерны повышение уровня ЛПОНП, нормальное содержание ЛПНП, отсутствие ХМ;

увеличе ние уровня триглицеридов при нормальном или слегка повышенном уровне холестерина. Клинически этот тип сочетается с диабетом, ожирением, ИБС.

Тип V – гиперпре--липопротеинемия и гиперхиломикроне мия. Наблюдаются повышение уровня ЛПОНП, наличие ХМ. Клинически проявляется ксантоматозом, иногда сочетается со скрытым диабетом.

Ишемической болезни сердца при данном типе ГЛП не наблюдается.

Несомненным достоинством данной классификации является то, что она выделила связь нарушений обмена ЛП с развитием атеросклероза, благо даря чему не утратила своего значения и в настоящее время. Однако эта классификация не охватывает все возможные варианты отклонений от нормы в содержании липидов и ЛП в плазме крови. В частности, она не учитывает изменения концентрации ЛПВП, пониженное содержание кото рых является независимым фактором риска развития атеросклероза и ИБС, а повышенное, наоборот, выполняет роль антириск-фактора.

Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что у больных ИБС содержание -липопротеинового холестерина ниже, чем у лиц без признаков ИБС. Холестерин ЛПВП как «предсказатель» ИБС оказался в 8 раз чувствительнее, чем холестерин ЛПНП. Предложено в качестве «предсказателя» рассчитывать так называемый холестериновый коэффициент атерогенности (К), представляющий собой отношение уровня холестерина ЛПНП и ЛПОНП к содержанию холестерина ЛПВП:

Холестерин ЛПНП + холестерин ЛПОНП K = Холестерин ЛПВП В клинике очень удобно рассчитывать этот коэффициент на основании определения уровня общего холестерина и холестерина ЛПВП:

Общий холестерин – холестерин ЛПВП К = Холестерин ЛПВП Чем выше этот коэффициент (у здоровых лиц он не превышает 3), тем выше опасность развития (и наличия) ИБС.

Отдельные наиболее изученные и интересные в клиническом отношении белки плазмы Гаптоглобин входит в состав глобулиновой фракции. Этот белок обладает способностью соединяться с гемоглобином. Образовавшийся гаптоглобин– гемоглобиновый комплекс может поглощаться системой макрофагов, при этом предупреждается потеря железа, входящего в состав гемоглобина как при физиологическом, так и при патологическом его освобождении из эритроцитов. Методом электрофореза выявлены 3 группы гаптоглобинов:

Нр 1–1, Нр 2–1 и Нр 2–2. Установлено, что имеется связь между наследованием типов гаптоглобинов и резус-антителами.

Ингибиторы трипсина обнаруживаются при электрофорезе белков плаз мы крови в зоне 1- и 2-глобулинов;

они способны ингибировать трипсин и другие протеолитические ферменты. В норме содержание этих белков составляет 2,0–2,5 г/л, но при воспалительных процессах в организме, беременности и ряде других состояний содержание белков-ингибиторов протеолитических ферментов увеличивается.

Трансферрин относится к -глобулинам и обладает способностью соеди няться с железом. Комплекс трансферрина с железом окрашен в оранжевый цвет. В этом комплексе железо находится в трехвалентной форме. Концент рация трансферрина в сыворотке крови составляет около 200–400 мг% (23–45 мкмоль/л). В норме только /3 трансферрина насыщена железом.

Следовательно, имеется определенный резерв трансферрина, способного связывать железо. Трансферрин у различных людей может принадлежать к разным типам. Выявлено 19 типов трансферринов, различающихся по величине заряда белковой молекулы, ее аминокислотному составу и числу молекул сиаловых кислот, связанных с белком. Обнаружение разных типов трансферринов связывают с наследственными особенностями.

Церулоплазмин имеет голубоватый цвет, обусловленный наличием в его составе 0,32% меди;

обладает слабой каталитической активностью, окисляя аскорбиновую кислоту, адреналин, диоксифенилаланин и некоторые другие соединения. Концентрация церулоплазмина в сыворотке крови в норме 25–43 мг% (1,7–2,9 мкмоль/л). При гепатоцеребральной дистрофии (бо лезнь Вильсона–Коновалова) содержание церулоплазмина в сыворотке крови значительно снижено, а концентрация меди в моче высокая. Сниже ние уровня церулоплазмина отмечается также при мальабсорбции, нефрозе, дефиците меди, возникающем при парентеральном питании.

Содержание церулоплазмина повышено при беременности, гипертирео зе, инфекции, апластической анемии, остром лейкозе, лимфогранулематозе, циррозе печени.

Электрофоретическими методами установлено наличие 4 изоферментов церулоплазмина. В норме в сыворотке крови взрослых людей обнаружива ется 2 изофермента, которые заметно различаются по своей подвижности при электрофорезе в ацетатном буфере при рН 5,5. В сыворотке новорож денных также были выявлены 2 фракции, имеющие большую электрофоре тическую подвижность, чем изоферменты церулоплазмина взрослого чело века. Следует отметить, что по своей электрофоретической подвижности изоферментный спектр церулоплазмина в сыворотке крови при болезни Вильсона–Коновалова сходен с изоферментным спектром новорожденных.

С-реактивный белок получил свое название в результате способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков. В сы воротке крови здорового организма С-реактивный белок отсутствует, но обнаруживается при многих патологических состояниях, сопровождающих ся воспалением и некрозом тканей.

Появляется С-реактивный белок в острый период болезни, поэтому его иногда называют белком «острой фазы». С переходом в хроническую фазу заболевания С-реактивный белок исчезает из крови и снова появляется при обострении процесса. При электрофорезе белок перемещается вместе с 2 глобулинами.

Криоглобулин в сыворотке крови здоровых людей также отсутствует и появляется в ней при патологических состояниях. Отличительное свойство этого белка – способность выпадать в осадок или желатинизироваться при температуре ниже 37°С. При электрофорезе Криоглобулин чаще всего передвигается вместе с -глобулинами. Криоглобулин можно обнаружить в сыворотке крови при миеломе, нефрозе, циррозе печени, ревматизме, лимфосаркоме, лейкозах и других заболеваниях.

В настоящее время установлено, что один из криоглобулинов идентичен белку фибронектину, связанному с поверхностью фибробластов. Последний был выделен как в мономерной (мол. масса 220000), так и в димерной формах. Данный белок широко распространен в соединительной ткани.

Интерферон – специфический белок, синтезируемый в клетках организма в ответ на воздействие вирусов. Этот белок обладает способностью угнетать размножение вирусов в клетках, но не разрушает уже имеющиеся вирусные частицы. Образовавшийся в клетках интерферон легко выходит в кровяное русло и оттуда проникает в ткани и клетки. Интерферон обладает специфичностью, хотя и не абсолютной. Например, интерферон обезьян угнетает размножение вируса в культуре клеток человека. Защитное действие интерферона в значительной степени зависит от соотношения между скоростями распространения вируса и интерферона в крови и тканях.

Ферменты плазмы (сыворотки) крови Ферменты, которые обнаруживаются в норме в плазме или сыворотке крови, условно можно разделить на 3 группы: секреторные, индикаторные и экскреторные. Секреторные ферменты, синтезируясь в печени, в норме выделяются в плазму крови, где играют определенную физиологическую роль. Типичными представителями данной группы являются ферменты, участвующие в процессе свертывания крови, и сывороточная холинэстераза.

Индикаторные (клеточные) ферменты попадают в кровь из тканей, где они выполняют определенные внутриклеточные функции. Один из них находит ся главным образом в цитозоле клетки (ЛДГ, альдолаза), другие – в мито хондриях (глутаматдегидрогеназа), третьи – в лизосомах (-глюкуронидаза, кислая фосфатаза) и т.д. Большая часть индикаторных ферментов в сыво ротке крови определяется в норме лишь в следовых количествах. При поражении тех или иных тканей ферменты из клеток «вымываются» в кровь;

их активность в сыворотке резко возрастает, являясь индикатором степени и глубины повреждения этих тканей.

Экскреторные ферменты синтезируются главным образом в печени (лейцинаминопептидаза, щелочная фосфатаза и др.). В физиологических условиях эти ферменты в основном выделяются с желчью. Еще не пол ностью выяснены механизмы, регулирующие поступление данных фер ментов в желчные капилляры. При многих патологических процессах выделение экскреторных ферментов с желчью нарушается, а активность в плазме крови повышается.

Особый интерес для клиники представляет исследование активности индикаторных ферментов в сыворотке крови, так как по появлению в плазме или сыворотке крови ряда тканевых ферментов в повышенных количествах можно судить о функциональном состоянии и поражении различных органов (например, печени, сердечной и скелетной мускулату ры). При остром инфаркте миокарда особенно важно исследовать актив ность креатинкиназы, АсАТ, ЛДГ и оксибутиратдегидрогеназы.

При заболеваниях печени, в частности при вирусном гепатите (болезнь Боткина), в сыворотке крови значительно увеличивается активность АлАТ и АсАТ, сорбитолдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы и некоторых других ферментов. Большинство ферментов, содержащихся в печени, при сутствуют и в других органах тканей. Однако известны ферменты, которые более или менее специфичны для печеночной ткани. К таким ферментам, в частности, относится -глутамилтранспептидаза, или -глутамилтрансфе раза (ГГТ). Данный фермент – высокочувствительный индикатор при забо леваниях печени. Повышение активности ГГТ отмечается при остром инфекционном или токсическом гепатите, циррозе печени, внутрипеченоч ной или внепеченочной закупорке желчных путей, первичном или метаста тическом опухолевом поражении печени, алкогольном поражении печени.

Иногда повышение активности ГГТ наблюдается при застойной сердечной недостаточности, редко – после инфаркта миокарда, при панкреатитах, опу холях поджелудочной железы.

Органоспецифическими ферментами для печени считаются также гистида за, сорбитолдегидрогеназа, аргиназа и орнитинкарбамоилтрансфераза. Из менение активности этих ферментов в сыворотке крови свидетельствует о поражении печеночной ткани.

В настоящее время особо важным лабораторным тестом стало исследо вание активности изоферментов в сыворотке крови, в частности изофермен тов ЛДГ. Известно, что в сердечной мышце наибольшей активностью обладают изоферменты ЛДГ1 и ЛДГ2, а в ткани печени – ЛДГ4 и ЛДГ5 (см.

главу 10). Установлено, что у больных с острым инфарктом миокарда в сыворотке крови резко повышается активность изоферментов ЛДГ и отчасти ЛДГ2. Изоферментный спектр ЛДГ в сыворотке крови при инфаркте миокарда напоминает изоферментный спектр сердечной мышцы.

Напротив, при паренхиматозном гепатите в сыворотке крови значительно возрастает активность изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5 и уменьшается актив ность ЛДГ1 и ЛДГ2.

Диагностическое значение имеет также исследование активности изофер ментов креатинкиназы в сыворотке крови. Существуют по крайней мере 3 изофермента креатинкиназы: ВВ, ММ и MB. В мозговой ткани в основ ном присутствует изофермент ВВ (от англ. brain – мозг), в скелетной мускулатуре – ММ-форма (от англ. muscle – мышца). Сердце содержит гиб ридную МВ-форму, а также ММ-форму. Изоферменты креатинкиназы особенно важно исследовать при остром инфаркте миокарда, так как МВ-форма в значительном количестве содержится практически только в сердечной мышце. Повышение активности МВ-формы в сыворотке крови свидетельствует о поражении именно сердечной мышцы.

Возрастание активности ферментов сыворотки крови при многих пато логических процессах объясняется прежде всего двумя причинами: 1) выхо дом в кровяное русло ферментов из поврежденных участков органов или тканей на фоне продолжающегося их биосинтеза в поврежденных тканях;

2) одновременным повышением каталитической активности некоторых ферментов, переходящих в кровь. Возможно, что повышение активности ферментов при «поломке» механизмов внутриклеточной регуляции обмена веществ связано с прекращением действия соответствующих регуляторов и ингибиторов ферментов, изменением под влиянием различных факторов строения и структуры макромолекул ферментов.

Небелковые азотистые компоненты крови Содержание небелкового азота в цельной крови и плазме почти одинаково и составляет в крови 15–25 ммоль/л. Небелковый азот крови включает азот мочевины (50% от общего количества небелкового азота), аминокислот (25%), эрготионеина * (8%), мочевой кислоты (4%), креатина (5%), креати нина (2,5%), аммиака и индикана (0,5%) и других небелковых веществ, содержащих азот (полипептиды, нуклеотиды, нуклеозиды, глутатион, били рубин, холин, гистамин и др.). Таким образом, в состав небелкового азота входит главным образом азот конечных продуктов обмена простых и слож ных белков.

Небелковый азот крови называют также остаточным азотом, т.е.

остающимся в фильтрате после осаждения белков. У здорового человека колебания в содержании небелкового (остаточного) азота крови незначи тельны и в основном зависят от количества поступающих с пищей белков.

При ряде патологических состояний уровень небелкового азота в крови повышается. Это состояние носит название азотемии. Азотемия в зависи мости от вызывающих ее причин подразделяется на ретенционную и про дукционную. Ретенционная азотемия развивается в результате не достаточного выделения с мочой азотсодержащих продуктов при нормаль * Эрготионеин - бетаин-2-меркаптогистидин, соединение, входящее в состав эритроцитов;

обнаружен также в печени и моче.

ном поступлении их в кровяное русло. Она в свою очередь может быть почечной и внепочечной.

При почечной ретенционной азотемии концентрация остаточного азота в крови увеличивается вследствие ослабления очистительной (экскреторной) функции почек. Резкое повышение содержания остаточного азота происхо дит в основном за счет мочевины. В этих случаях на долю азота мочевины приходится 90% небелкового азота крови вместо 50% в норме. Внепочечная ретенционная азотемия может возникнуть в результате тяжелой недоста точности кровообращения, снижения артериального давления и уменьше ния почечного кровотока. Нередко внепочечная ретенционная азотемия является результатом наличия препятствия оттоку мочи после ее образова ния в почке.

Продукционная азотемия развивается при избыточном поступле нии азотсодержащих продуктов в кровь, как следствие усиленного распада тканевых белков при обширных воспалениях, ранениях, ожогах, кахексии и др. Нередко наблюдаются азотемии смешанного типа.

Как отмечалось, в количественном отношении главным конечным про дуктом обмена белков в организме является мочевина. Принято считать, что мочевина в 18 раз менее токсична, чем остальные азотистые вещества.

При острой почечной недостаточности концентрация мочевины в крови достигает 50–83 ммоль/л (норма 3,3–6,6 ммоль/л). Нарастание содержа ния мочевины в крови до 16–20 ммоль/л (в расчете на азот мочевины) * является признаком нарушения функции почек средней тяжести, до 35 ммоль/л – тяжелым и свыше 50 ммоль/л – очень тяжелым нарушением с неблагоприятным прогнозом. Иногда определяют отношение азота моче вины крови к остаточному азоту крови (в процентах):

Азот мочевины х 100.

Остаточный азот В норме это соотношение меньше 48%. При почечной недостаточности оно повышается и может достигать 90%, а при нарушении мочевинообразо вательной функции печени снижается (ниже 45%).

К важным небелковым азотистым веществам крови относится также мочевая кислота. Напомним, что у человека мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. В норме концентрация мочевой кислоты в цельной крови составляет 0,18–0,24 ммоль/л (в сыво ротке крови – около 0,29 ммоль/л). Повышение содержания мочевой кисло ты в крови (гиперурикемия) – главный симптом подагры. При подагре уровень мочевой кислоты в сыворотке крови возрастает до 0,5–0,9 ммоль/л и даже до 1,1 ммоль/л.

В состав остаточного азота входит также азот аминокислот и полипеп тидов. В крови постоянно содержится некоторое количество свободных аминокислот. Часть из них экзогенного происхождения, т.е. попадает в кровь из пищеварительного тракта, другая часть аминокислот образуется в результате распада белков ткани. Почти пятую часть содержащихся в плазме аминокислот составляют глутаминовая кислота и глутамин (табл. 17.2). Содержание свободных аминокислот в сыворотке и плазме крови практически одинаково, но отличается от уровня их в эритроцитах.

В норме отношение концентрации азота аминокислот в эритроцитах к со * Содержание азота мочевины (2 атома с мол. массой 14) в 2,14 раза меньше, чем самой мочевины (мол. масса 60).

Таблица 17.2. Концентрация свободных аминокислот в плазме крови человека Концентрация, Концентрация, Аминокислота Аминокислота мкмоль/л мкмоль/л Аланин 360–630 Лизин 144– Аргинин 92–172 Метионин 20– Аспарагин 50–150 Орнитин 30– Аспарагиновая кислота 2–30 Пролин 50– Валин 188–274 Серин 70– Глутаминовая кислота 54–175 Треонин 160– Глутамин 514–568 Триптофан 30– Глицин 100–400 Тирозин 78– Гистидин 110–135 Фенилаланин 85– Изолейцин 122–153 Цитруллин 10– Лейцин 130–252 Цистин 84– держанию азота аминокислот в плазме колеблется от 1,52 до 1,82. Это отношение отличается большим постоянством, и только при некоторых заболеваниях наблюдается его отклонение от нормы.

Суммарное определение уровня пептидов в крови производят сравни тельно редко. Следует помнить, что многие пептиды крови являются биологически активными соединениями и их определение представляет большой клинический интерес. К таким соединениям относятся кинины (см.

главу 8).

Безазотистые органические компоненты крови В группу безазотистых органических веществ крови входят углеводы, жиры, липиды, органические кислоты и некоторые другие вещества. Все эти соединения являются либо продуктами промежуточного обмена углеводов и жиров, либо играют роль питательных веществ. Основные данные, характеризующие содержание в крови различных безазотистых органиче ских веществ, представлены в табл. 17.1. В клинике большое значение придают количественному определению этих компонентов крови.

Электролитный состав плазмы крови Известно, что общее содержание воды в организме человека составляет 60–65% от массы тела, т.е. приблизительно 40–45 л (если масса тела 70 кг);

/3 общего количества воды приходится на внутриклеточную жидкость, /3 – нa внеклеточную. Часть внеклеточной воды находится в сосудистом русле (5% от массы тела), большая часть – вне сосудистого русла – это межуточная (интерстициальная), или тканевая, жидкость (15% от массы тела). Кроме того, различают «свободную воду», составляющую основу внутри- и внеклеточной жидкости, и воду, связанную с различными соеди нениями («связанная вода»).

Распределение электролитов в жидких средах организма очень специ фично по своему количественному и качественному составу.

Из катионов плазмы натрий занимает ведущее место и составляет 93% от всего их количества. Среди анионов следует выделить прежде всего хлор и бикарбонат. Сумма анионов и катионов практически одинакова, т.е. вся система электронейтральна.

Натрий. Это основной осмотически активный ион внеклеточного прост ранства. В плазме крови концентрация ионов Na+ приблизительно в 8 раз выше (132–150 ммоль/л), чем в эритроцитах.

При гипернатриемии, как правило, развивается синдром, обусловленный гипергидратацией организма. Накопление натрия в плазме крови наблюда ется при особом заболевании почек, так называемом паренхиматозном нефрите, у больных с врожденной сердечной недостаточностью, при первич ном и вторичном гиперальдостеронизме.

Гипонатриемия сопровождается дегидратацией организма. Коррекция натриевого обмена достигается введением растворов хлорида натрия с рас четом дефицита его во внеклеточном пространстве и клетке.

Калий. Концентрация ионов К+ в плазме колеблется от 3,8 до 5,4 ммоль/л;

в эритроцитах его приблизительно в 20 раз больше. Уровень калия в клетках значительно выше, чем во внеклеточном пространстве, поэтому при заболеваниях, сопровождающихся усиленным клеточным рас падом или гемолизом, содержание калия в сыворотке крови увеличивается.

Гиперкалиемия наблюдается при острой почечной недостаточности и гипофункции коркового вещества надпочечников. Недостаток альдостерона приводит к усилению выделения с мочой натрия и воды и задержке в организме калия.

При усиленной продукции альдостерона корковым веществом надпочеч ников возникает гипокалиемия, при этом увеличивается выделение калия с мочой, которое сочетается с задержкой натрия в тканях. Развивающаяся гипокалиемия вызывает тяжелые нарушения в работе сердца, о чем свиде тельствуют данные ЭКГ. Понижение содержания калия в сыворотке отме чается иногда при введении больших доз гормонов коркового вещества надпочечников с лечебной целью.

Кальций. В эритроцитах обнаруживаются следы кальция, в то время как в плазме содержание его составляет 2,25–2,80 ммоль/л.

Различают несколько фракций кальция: ионизированный кальций, каль ций неионизированный, но способный к диализу, и недиализирующийся (недиффундирующий), связанный с белками кальций.

Кальций принимает активное участие в процессах нервно-мышечной возбудимости (как антагонист ионов К+), мышечного сокращения, сверты вания крови, образует структурную основу костного скелета, влияет на проницаемость клеточных мембран и т.д.

Отчетливое повышение уровня кальция в плазме крови наблюдается при развитии опухолей в костях, гиперплазии или аденоме паращитовидных желез. В таких случаях кальций поступает в плазму из костей, которые становятся ломкими.

Важное диагностическое значение имеет определение уровня кальция при гипокалъциемии. Состояние гипокальциемии наблюдается при гипо паратиреозе. Нарушение функции паращитовидных желез приводит к резко му снижению содержания ионизированного кальция в крови, что может сопровождаться судорожными приступами (тетания). Понижение концент рации кальция в плазме отмечают также при рахите, спру, обтурационной желтухе, нефрозах и гломерулонефритах.

Магний. В организме магний локализуется в основном внутри клетки – 15 ммоль/ на 1 кг массы тела;

концентрация магния в плазме 0,8– 1,5 ммоль/л, в эритроцитах – 2,4–2,8 ммоль/л. Мышечная ткань содержит магния в 10 раз больше, чем плазма крови. Уровень магния в плазме даже при значительных его потерях длительное время может оставаться стабиль ным, пополняясь из мышечного депо.

Фосфор. В клинике при исследовании крови различают следующие фракции фосфора: общий фосфат, кислоторастворимый фосфат, липоидный фосфат и неорганический фосфат. Для клинических целей чаще определяют содержание неорганического фосфата в плазме (сыворотке) крови.

Уровень неорганического фосфата в плазме крови повышается при гипопаратиреозе, гипервитаминозе D, приеме тироксина, УФ-облучении организма, желтой дистрофии печени, миеломе, лейкозах и т.д.

Гипофосфатемия (снижение содержания фосфора в плазме) особенно характерна для рахита. Очень важно, что снижение уровня неорганического фосфата в плазме крови отмечается на ранних стадиях развития рахита, когда клинические симптомы недостаточно выражены. Гипофосфатемия наблюдается также при введении инсулина, гиперпаратиреозе, остеомаля ции, спру и некоторых других заболеваниях.

Железо. В цельной крови железо содержится в основном в эритроцитах (около 18,5 ммоль/л), в плазме концентрация его составляет в среднем 0,02 ммоль/л. Ежедневно в процессе распада гемоглобина эритроцитов в селезенке и печени освобождается около 25 мг железа и столько же потребляется при синтезе гемоглобина в клетках кроветворных тканей.

В костном мозге (основная эритропоэтическая ткань человека) имеется лабильный запас железа, превышающий в 5 раз суточную потребность в железе. Значительно больше запас железа в печени и селезенке (около 1000 мг, т.е. 40-суточный запас). Повышение содержания железа в плазме крови наблюдается при ослаблении синтеза гемоглобина или усиленном распаде эритроцитов.

При анемии различного происхождения потребность в железе и всасыва ние его в кишечнике резко возрастают. Известно, что в двенадцатиперстной кишке железо всасывается в форме двухвалентного железа. В клетках слизистой оболочки кишечника железо соединяется с белком апоферрити ном и образуется ферритин. Предполагают, что количество поступающего из кишечника в кровь железа зависит от содержания апоферритина в стен ках кишечника. Дальнейший транспорт железа из кишечника в кроветвор ные органы осуществляется в форме комплекса с белком плазмы крови трансферрином. Железо в этом комплексе трехвалентное. В костном мозге, печени и селезенке железо депонируется в форме ферритина – своеобразного резерва легкомобилизуемого железа. Кроме того, избыток железа может откладываться в тканях в виде хорошо известного морфологам метаболи чески инертного гемосидерина.

Недостаток железа в организме может вызвать нарушение последнего этапа синтеза гема – превращение протопорфирина IX в гем. Как результат этого развивается анемия, сопровождающаяся увеличением содержания порфиринов, в частности протопорфирина IX, в эритроцитах.

Микроэлементы. Обнаруживаемые в тканях, в том числе в крови, в очень небольших количествах (10–6–10–12%) минеральные вещества получили название микроэлементов. К ним относят йод, медь, цинк, кобальт, селен и др. Большинство микроэлементов в крови находится в связанном с белка ми состоянии. Так, медь плазмы входит в состав церрулоплазмина, цинк эритроцитов целиком связан с карбоангидразой (карбонат-дегидратаза), 65–70% йода крови находится в органически связанной форме – в виде тироксина. В крови тироксин содержится главным образом в связанной с белками форме. Он составляет комплекс преимущественно со специфиче ским связывающим его глобулином, который располагается при электро форезе сывороточных белков между двумя фракциями -глобулина. По этому тироксинсвязывающий белок носит название интеральфаглобулина.

Кобальт, обнаруживаемый в крови, также находится в белково-связанной форме и лишь частично как структурный компонент витамина В12. Значи тельная часть селена в крови входит в состав активного центра фермента глутатионпероксидазы, а также связана с другими белками.

Клетки крови У человека в 1 мкл крови содержится 5•106 эритроцитов (красные кровяные клетки), которые образуются в костном мозге. Зрелые эритроциты человека и других млекопитающих лишены ядра и почти целиком заполнены гемоглобином. Средняя продолжительность жизни этих клеток 125 дней.

Разрушаются эритроциты в селезенке и печени. Концентрация гемоглобина в крови зависит от общего количества эритроцитов и содержания в каждом из них гемоглобина. Поэтому выделяют гипо-, нормо- и гиперхром ную анемию в зависимости от того, сопряжено ли падение уровня гемо глобина крови с уменьшением или увеличением его содержания в одном эритроците.

Большую часть гемоглобина взрослого человека составляет HbA1 (96– 98% от общего содержания гемоглобина), в небольшом количестве присут ствуют НbА2 (2–3%), а также HbF (менее 1%), которого много в крови новорожденных. У некоторых людей в крови обнаруживаются генетически обусловленные аномальные гемоглобины (см. главу 2), всего описано более 100 типов таких гемоглобинов. Появление в крови аномальных типов гемоглобина нередко приводит к возникновению характерных анемий, которые получили название «гемоглобинопатии», или «гемоглобинозы».

Следует заметить, что в эритроцитах интенсивно протекают гликолиз и пентозофосфатный путь.

Содержание лейкоцитов в 1 мкл крови составляет около 7•103, т.е.

почти в 1000 раз меньше, чем эритроцитов. Лейкоциты в отличие от эритроцитов являются полноценными клетками с большим ядром и мито хондриями и высоким содержанием нуклеиновых кислот. В них сосредото чен весь гликоген крови, который служит источником энергии при недостат ке кислорода, например, в очагах воспаления.

Лейкоциты представлены клетками 3 типов: лимфоцитами (26% от общего числа лейкоцитов), моноцитами (7%) и полиморфно-ядерными лейкоцитами, или гранулоцитами (70%). При окрашивании различными красителями выявляются 3 типа гранулоцитов: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

Лимфоциты продуцируются в лимфатической ткани, основная их функция – образование антител, в частности иммуноглобулинов. Моно циты вдвое крупнее лимфоцитов;

они способны переваривать клетки бактерий. Гранулоциты образуются в красном костном мозге и выполня ют различные функции: например, основная функция нейтрофилов – фаго цитоз.

Наконец, в крови имеются кровяные пластинки, или тромбоциты, кото рые образуются из цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга. Тромбо циты не могут считаться полноценными клетками, поскольку не содержат ядра, однако в них протекают все основные биохимические процессы:

синтезируется белок, происходит обмен углеводов и липидов, осуществля ется биологическое окисление, сопряженное с фосфорилированием, и т.д.

Основная физиологическая функция кровяных пластинок – участие в процес се свертывания крови.

БУФЕРНЫЕ СИСТЕМЫ КРОВИ И КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ РАВНОВЕСИЕ Постоянство рН внутренней среды организма обусловлено совместным действием буферных систем и ряда физиологических механизмов. К послед ним относятся дыхательная деятельность легких и выделительная функция почек.

Кислотно-основное равновесие – относительное постоянство реакции внутренней среды организма, количественно характеризующееся или концент рацией водородных ионов (протонов), выраженной в молях на 1 л, или водородным показателем – отрицательным десятичным логарифмом этой концентрации – рН (power hydrogen – сила водорода).

«Первая линия защиты» живых организмов, препятствующая изменени ям рН их внутренней среды, обеспечивается буферными системами крови.

Буферная система * представляет собой сопряженную кислотно-основ ную пару, состоящую из акцептора и донора водородных ионов (протонов).

Поведение буферных растворов описывается уравнением Гендерсона– Хассельбаха, которое связывает значение рН с константой кислотности (К ):

а [акцептор протонов] рН – рКа + Ig [донор протонов] Уравнение Гендерсона–Хассельбаха позволяет вычислить величину рК а любой кислоты при данном рН (если известно отношение молярных концентраций донора и акцептора протонов), определить величину рН сопряженной кислотно-основной пары при данном молярном соотношении донора и акцептора протонов (если известна величина рК ) и рассчитать а соотношение между молярными концентрациями донора и акцептора протонов при любом значении рН (если известна величина рК слабой а кислоты).

Буферные системы крови Установлено, что состоянию нормы соответствует определенный диапазон колебаний рН крови – от 7,37 до 7,44 со средней величиной 7,40 **. Кровь представляет собой взвесь клеток в жидкой среде, поэтому ее кислотно основное равновесие поддерживается совместным участием буферных си стем плазмы и клеток крови. Важнейшими буферными системами крови являются бикарбонатная, фосфатная, белковая и наиболее мощная гемогло биновая.

Бикарбонатная буферная система – мощная и, пожалуй, самая управляе мая система внеклеточной жидкости и крови. На долю бикарбонатного буфера приходится около 10% всей буферной емкости крови. Бикарбонат * Буферными свойствами, т.е. способностью противодействовать изменению рН при внесении в систему кислот или оснований, обладают смеси, состоящие из слабой кислоты и ее соли с сильным основанием или слабого основания с солью сильной кислоты.

** В других биологических жидкостях и в клетках рН может отличаться от рН крови.

Например, в эритроцитах рН составляет 7,19 ± 0,02, отличаясь от рН крови на 0,2.

ная система * представляет собой сопряженную кислотно-основную пару, состоящую из молекулы угольной кислоты Н2СО3, выполняющую роль донора протона, и бикарбонат-иона НСО3–, выполняющего роль акцептора протона:

Донор Акцептор протона протона Для данной буферной системы величину рН в растворе можно выразить через константу диссоциации угольной кислоты (рКН2СО3) и логарифм концентрации недиссоциированных молекул Н2СО3 и ионов HCO3–:

Истинная концентрация недиссоциированных молекул Н2СО3 в крови незначительна ** и находится в прямой зависимости от концентрации растворенного углекислого газа (СО2 + Н2О <=> Н2СО3). Поэтому удоб нее пользоваться тем вариантом уравнения, в котором рКH2СО3 заме нена «кажущейся» константой диссоциации Н2СО3, учитывающей общую концентрацию растворенного СО2 в крови:

где K1 – «кажущаяся» константа диссоциации Н2СО3;

[СО2(р)] – концентра ция растворенного СО2.

При нормальном значении рН крови (7,4) концентрация ионов бикарбо ната НСО3 в плазме крови превышает концентрацию СО2 примерно в 20 раз. Бикарбонатная буферная система функционирует как эффективный регулятор в области рН 7,4.

Механизм действия данной системы заключается в том, что при выделе нии в кровь относительно больших количеств кислых продуктов водород ные ионы Н+ взаимодействуют с ионами бикарбоната НСО3–, что при водит к образованию слабодиссоциирующей угольной кислоты Н2СО3.

Последующее снижение концентрации Н2СО3 достигается в результате ускоренного выделения СО2 через легкие в результате их гипервентиляции (напомним, что концентрация Н2СО3 в плазме крови определяется давле нием СО2 в альвеолярной газовой смеси).

Если в крови увеличивается количество оснований, то они, взаимодейст вуя со слабой угольной кислотой, образуют ионы бикарбоната и воду. При этом не происходит сколько-нибудь заметных сдвигов в величине рН.

Кроме того, для сохранения нормального соотношения между компонента ми буферной системы в этом случае подключаются физиологические механизмы регуляции кислотно-основного равновесия: происходит задерж * Бикарбонаты во внеклеточной жидкости находятся в виде натриевой соли NaHCO – и внутри клеток - калиевой соли КНСО, имеющих общий анион НСО.

3 ** Молярная концентрация Н СО по сравнению с концентрацией СО в плазме крови 2 3 очень низкая. При Р = 53,3 гПа (40 мм рт. ст.) на 1 молекулу Н СО приходится примерно СО2 2 500 молекул СО.

ка в плазме крови некоторого количества СО2 в результате гиповентиляции легких *. Как будет показано далее, данная буферная система тесно связана с гемоглобиновой системой.

Фосфатная буферная система представляет собой сопряженную кислот но-основную пару, состоящую из иона Н2РО4– (донор протонов) и иона НРО42– (акцептор протонов):

Донор Акцептор протона протона Роль кислоты в этой системе выполняет однозамещенный фосфат NaH2PO4, а роль соли двузамещенный фосфат – Na2HPO4.

Фосфатная буферная система составляет всего лишь 1% от буферной емкости крови. В других тканях эта система является одной из основных.

Для фосфатной буферной системы справедливо следующее уравнение:

Во внеклеточной жидкости, в том числе в крови, соотношение [НРО42–]:

[Н2РО4–] составляет 4:1. Величина рКН2РО4– равна 6,86.

Буферное действие фосфатной системы основано на возможности связы вания водородных ионов ионами НРО42– с образованием Н2РО4– (Н+ + + НРО42– —> Н2РО4–), а также ионов ОН– с ионами Н2РО4– (ОН– + + Н2РО4– —> HPO42– + H2O). Буферная пара (Н2РО4––НРО42–) способна оказывать влияние при изменениях рН в интервале от 6,1 до 7,7 и может обеспечивать определенную буферную емкость внутриклеточной жидкости, величина рН которой в пределах 6,9–7,4. В крови максимальная емкость фосфатного буфера проявляется вблизи значения рН 7,2. Фосфатный буфер в крови находится в тесном взаимодействии с бикарбонатной буферной системой. Органические фосфаты также обладают буферными свойствами, но мощность их слабее, чем неорганического фосфатного буфера.

Белковая буферная система имеет меньшее значение для поддержания КОР в плазме крови, чем другие буферные системы.

Белки образуют буферную систему благодаря наличию кислотно-основ ных групп в молекуле белков: белок–Н+ (кислота, донор протонов) и белок (сопряженное основание, акцептор протонов). Белковая буферная система плазмы крови эффективна в области значений рН 7,2–7,4.

Гемоглобиновая буферная система – самая мощная буферная система крови. Она в 9 раз мощнее бикарбонатного буфера;

на ее долю приходится 75% от всей буферной емкости крови.

Участие гемоглобина в регуляции рН крови связано с его ролью в транспорте кислорода и углекислого газа. Константа диссоциации кислот ных групп гемоглобина меняется в зависимости от его насыщения кислоро дом. При насыщении кислородом гемоглобин становится более сильной кислотой (ННbО2). Гемоглобин, отдавая кислород, превращается в очень слабую органическую кислоту (ННb).

Итак, гемоглобиновая буферная система состоит из неионизированного гемоглобина ННb (слабая органическая кислота, донор протонов) и калие * Следует заметить, что хотя дыхательная система (легкие) значительно влияет на кислотно-основное равновесие (КОР), однако легким требуется около 1-3 мин, чтобы нивели ровать сдвиги его в крови, тогда как буферным системам для этого нужно всего лишь 30 с.

вой соли гемоглобина КНb (сопряженное основание, акцептор протонов).

Точно так же может быть рассмотрена оксигемоглобиновая буферная система. Система гемоглобина и система оксигемоглобина являются вза имопревращающимися системами и существуют как единое целое. Буфер ные свойства гемоглобина прежде всего обусловлены возможностью взаимодействия кисло реагирующих соединений с калиевой солью гемогло бина с образованием эквивалентного количества соответствующей калий ной соли кислоты и свободного гемоглобина:

КНb + Н2СO3 —> КНСO3 + ННb.

Именно таким образом превращение калийной соли гемоглобина эрит роцитов в свободный ННb с образованием эквивалентного количества бикарбоната обеспечивает поддержание рН крови в пределах физиологи чески допустимых величин, несмотря на поступление в венозную кровь огромного количества углекислого газа и других кисло реагирующих продуктов обмена.

Гемоглобин (ННb), попадая в капилляры легких, превращается в окси гемоглобин (ННbО2), что приводит к некоторому подкислению крови, вытеснению части Н2СО3 из бикарбонатов и понижению щелочного резер ва крови *. Перечисленные буферные системы крови играют важную роль в регуляции кислотно-основного равновесия. Как отмечалось, в этом процессе, помимо буферных систем крови, активное участие принимают также система дыхания и мочевыделительная система.

Нарушения кислотно-основного равновесия Если компенсаторные механизмы организма не способны предотвратить сдвиги концентрации водородных ионов, то нарушается кислотно-основное равновесие. При этом наблюдаются два противоположных состояния – аци доз и алкалоз.

При ацидозе концентрация водородных ионов в крови выше нормальных величин. Естественно, при этом рН уменьшается. Снижение величины рН ниже 6,8 вызывает смерть.

В тех случаях, когда концентрация водородных ионов в крови уменьша ется (соответственно значение рН возрастает), наступает состояние алкало за. Предел совместимости с жизнью – рН 8,0. В клинике практически такие величины рН, как 6,8 и 8,0, не встречаются.

В зависимости от механизмов развития нарушений КОР выделяют дыхательный и метаболический ацидоз (или алкалоз).

Дыхательный ацидоз возникает в результате уменьшения минутно го объема дыхания (например, при бронхиальной астме, отеке, эмфиземе, ателектазе легких, асфиксии механического порядка и т.д.). Все эти заболе вания ведут к гиповентиляции и гиперкапнии, т.е. повышению РCO2 арте риальной крови. Как следствие увеличивается содержание Н2СО3 в плазме * Щелочной резерв крови - способность крови связывать СО2 - исследуют теми же спосо бами, что и общую концентрацию СО2, но в условиях уравновешивания плазмы крови при РСО2 = 53,3 гПа (40 мм рт. ст.): определяют общее количество СО2 и количество физически растворенного СО2 в исследуемой плазме. Вычитая из первой цифры вторую, получают величину, которая называется щелочным резервом крови. Она выражается в объемных процентах СО2 (объем СО2 в миллилитрах на 100 мл плазмы). В норме у человека эта величина составляет 50-60 об. % СО2.

крови. Увеличение РCO2 приводит также к повышению концентрации ионов НСО3– в плазме за счет гемоглобинового буферного механизма.

У больных с гиповентиляцией легких может довольно быстро развиться состояние, характеризующееся низким значением рН плазмы, повышением концентраций Н2СО3 и НСО3–. Это и есть дыхательный ацидоз. Одновре менно со снижением рН крови повышается выведение с мочой свободных и связанных в форме аммонийных солей кислот.

Метаболический ацидоз – самая частая и тяжелая форма наруше ний КОР. Он обусловлен накоплением в тканях и крови органических кислот. Этот вид ацидоза связан с нарушением обмена веществ. Метаболи ческий ацидоз возможен при диабете, голодании, лихорадке, заболеваниях пищеварительного тракта, шоке (кардиогенном, травматическом, ожого вом и др.).

Особенно явно метаболический ацидоз проявляется у больных тяжелой формой диабета и не получающих инсулина. Увеличение кислотности обусловлено поступлением в кровь больших количеств кетоновых тел.

В ответ на постоянную выработку кетоновых тел (-оксимасляной и ацето уксусной кислот) в организме компенсаторно снижается концентрация Н2СО3 – донора протонов в бикарбонатной буферной системе. Снижение концентрации Н2СО3 достигается в результате ускоренного выделения СО легкими (напомним, что Н2СО3 обратимо диссоциирует на СО2 и Н2О).

Однако при тяжелом диабете для компенсации ацидоза легкие должны выделять настолько большие количества СО2, что концентрация Н2СО и НСО3– становится крайне низкой и буферная емкость крови значительно уменьшается. Все это приводит к неблагоприятным для организма послед ствиям. При метаболическом ацидозе кислотность мочи и концентрация аммиака в моче увеличены.

Дыхательный алкалоз возникает при резко усиленной вентиляции легких, сопровождающейся быстрым выделением из организма СО2 и раз витием гипокапнии (понижение РCO2 в артериальной крови).

Данный вид алкалоза может наблюдаться, например, при вдыхании чистого кислорода, компенсаторной одышке, сопровождающей ряд заболе ваний, пребывании в разреженной атмосфере и при других состояниях.

Вследствие понижения содержания угольной кислоты в артериальной крови происходит сдвиг в бикарбонатной буферной системе: часть бикарбо натов превращается в угольную кислоту. Снижение концентрации НСО происходит при участии гемоглобинового буферного механизма. Однако этот механизм не может полностью компенсировать уменьшение концент рации Н2СО3 и гипервентиляция способна за несколько минут поднять внеклеточный рН до 7,65. При дыхательном алкалозе снижается щелочной резерв крови.

Метаболический алкалоз развивается при потере большого коли чества кислотных эквивалентов (например, неукротимая рвота и др.) и всасывании основных эквивалентов кишечного сока, которые не подверга лись нейтрализации кислым желудочным соком, а также при накоплении основных эквивалентов в тканях (например, при тетании) и в случае неправильной коррекции метаболического ацидоза. При метаболическом алкалозе повышена концентрация НСО3– в плазме, увеличен щелочной резерв крови. Компенсация метаболического алкалоза прежде всего осуще ствляется за счет снижения возбудимости дыхательного центра при повы шении рН, что приводит к урежению частоты дыхания и возникновению компенсаторной гиперкапнии (табл. 17.3). Кислотность мочи и содержание аммиака в ней понижены.

Таблица 17.3. Наиболее простые показатели оценки кислотно-основного равновесия Сдвиги (изменения) кислотно- Плазма, Плазма, Моча, рН основного равновесия НСО3–, ммоль/л Н2СО3, ммоль/л Норма Дыхательный ацидоз Дыхательный алкалоз Метаболический ацидоз Метаболический алкалоз В клинической практике изолированные формы дыхательных или мета болических нарушений встречаются крайне редко. Уточнить характер этих нарушений и степень компенсации помогает определение комплекса показа телей КОР. В последние десятилетия для изучения показателей КОР широко используются чувствительные электроды для прямого измерения рН и РCO крови. В клинических условиях удобно пользоваться приборами типа «Аструп» или отечественными аппаратами АЗИВ, АКОР. При помощи этих приборов и соответствующих номограмм можно определить следующие основные показатели КОР:

1) актуальный рН крови – отрицательный десятичный логарифм кон центрации водородных ионов крови в физиологических условиях;

2) актуальное РCO2 цельной крови – парциальное давление углекислого газа (Н2СО3 + СО2) в крови в физиологических условиях;

3) актуальный бикарбонат (АВ) – концентрация бикарбоната в плазме крови в физиологических условиях;

4) стандартный бикарбонат плазмы крови (SB) – концентрация бикарбо ната в плазме крови, уравновешенной альвеолярным воздухом и при полном насыщении кислородом;

5) буферные основания цельной крови или плазмы (ВВ) – показатель мощности всей буферной системы крови или плазмы;

6) нормальные буферные основания цельной крови (NBB) – буферные основания цельной крови при физиологических значениях рН и РCO2 альвео лярного воздуха;

7) излишек оснований (BE) – показатель избытка или недостатка буфер ных мощностей (BB–NBB).

ДЫХАТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ КРОВИ Сущность дыхательной функции крови состоит в доставке кислорода от легких к тканям и углекислого газа от тканей к легким (табл. 17.4).

Перенос кислорода кровью Кровь осуществляет дыхательную функцию прежде всего благодаря нали чию в ней гемоглобина. Физиологическая функция гемоглобина как пере носчика кислорода основана на способности обратимо связывать кислород.

Поэтому в легочных капиллярах происходит насыщение крови кислородом, а в тканевых капиллярах, где парциальное давление кислорода резко снижено, осуществляется отдача кислорода тканям.

Таблица 17.4. Состав вдыхаемого, альвеолярного и выдыхаемого воздуха (по Уайту и др., 1981) Вдыхаемый воздух Альвеолярный воздух Выдыхаемый воздух Газ Р (гПа) об. % Р (гПа) об. % Р (гПа) об. % 210,9 20,95 134,9 14,0 154,9 16, O СО2 0,4 0,04 53,3 5,6 38,0 4, 795,3 79,0 762,4 80,0 757,7 79, N Н2О 6,7 – 62,7 – 62,7 – Всего... 1013,3 99,99 1013,3 99,6 1013,3 99, В состоянии покоя ткани и органы человека потребляют около 200 мл кислорода в минуту. При тяжелой физической работе количество потреб ляемого тканями кислорода возрастает в 10 раз и более (до 2–3 л/мин).

Доставка от легких к тканям такого количества кислорода в виде газа, физически растворенного в плазме, невозможна вследствие малой раство римости кислорода в воде и плазме крови (табл. 17.5).

Таблица 17.5. Коэффициенты абсорбции (растворимости) вдыхаемых газов (в мил лилитрах на 1 мл среды при давлении 1013,3 г Па - 760 мм рт. ст.) Газ Среда t°C O2 СО N Вода 0 0,049 1,71 0, 20 0,031 0,87 0, Плазма 40 0,023 0,53 0, 38 0,024 0,51 0, Исходя из приведенных в табл. 17.5 данных, а также зная РO2 в арте риальной крови – 107–120 гПа (80–90 мм рт. ст.), нетрудно видеть, что количество физически растворенного кислорода в плазме крови не может превышать 0,3 об. %. При расчете кислородной емкости крови этой величиной можно пренебречь.

Итак, функцию переносчика кислорода в организме выполняет гемогло бин. Напомним, что молекула гемоглобина построена из 4 субъединиц (полипептидных цепей), каждая из которых связана с гемом (см. главу 2).

Следовательно, молекула гемоглобина имеет 4 гема, к которым может присоединяться кислород, при этом гемоглобин переходит в оксигемо глобин.

Гемоглобин человека содержит 0,335% железа. Каждый грамм-атом железа (55,84 г) в составе гемоглобина при полном насыщении кислородом связывает 1 грамм-молекулу кислорода (22400 мл). Таким образом, 100 г гемоглобина могут связывать 0,335• = 134 мл кислорода, 55, Первая повышает молекула О О повышает Нормальный НbА 22 (кооперативное связывание О2) О2 О повышает Гем в гемоглобине Содержание кислорода Рис. 17.6. Кривая насыщения гемоглобина кислородом. Объяснение в тексте.

а каждый грамм гемоглобина – 1,34 мл кислорода. Содержание гемогло бина в крови здорового человека составляет 13–16%, т.е. в 100 мл крови 13–16 г гемоглобина. При РО2 в артериальной крови 107–120 гПа гемогло бин насыщен кислородом на 96%. Следовательно, в этих условиях 100 мл крови содержит 19–20 об. % кислорода:

15•1,34• = 19,3 мл кислорода (в среднем 19–20 об. %).

В венозной крови в состоянии покоя РО2 = 53,3 гПа, и в этих условиях гемоглобин насыщен кислородом лишь на 70–72%, т.е. содержание кисло рода в 100 мл венозной крови не превышает 15•1,34• = 14,1 мл кислорода (около 14 об. %).

Артериовенозная разница по кислороду * будет около 6 об. %. Таким образом, за 1 мин ткани в состоянии покоя получают 200–240 мл кислоро да (при условии, что минутный объем сердца в покое составляет 4 л).

Возрастание интенсивности окислительных процессов в тканях, напри мер при усиленной мышечной работе всегда связано с более полным извлечением кислорода из крови. Кроме того, при физической работе резко увеличивается скорость кровотока. Зависимость между степенью насыще ния гемоглобина кислородом и РО2, можно выразить в виде кривой насыще ния гемоглобина кислородом, или кривой диссоциации оксигемоглобина, которая имеет S-образную форму и характеризует сродство гемоглобина к кислороду (рис. 17.6).

Характерная для гемоглобина S-образная кривая насыщения кислоро дом свидетельствует, что связывание первой молекулы кислорода одним из * Артериовенозная разница по кислороду в разных органах далеко не одинакова и зависит от уровня метаболизма органа. В миокарде она составляет 12, в мозге - 6, в пищеварительном тракте - 3, в почках - 1,5 об. %.

Насыщени е кислородом, % гемов гемоглобина облегчает связывание последующих молекул кислорода тремя другими оставшимися гемами. Долгое время механизм, лежащий в основе этого эффекта, оставался загадкой, так как, по данным рентгено структурного анализа, 4 гема в молекуле гемоглобина довольно далеко отстоят друг от друга и вряд ли могут оказывать взаимное влияние.

В последнее время принято следующее объяснение происхождения S-образ ной кривой. Считают, что тетрамерная молекула гемоглобина способна обратимо распадаться на две половинки, каждая из которых содержит одну -цепь и одну -цепь:

+ Молекула Две половинки молекулы гемоглобина гемоглобина При взаимодействии молекулы кислорода с одним из четырех гемов гемоглобина кислород присоединяется к одной из половинок молекулы гемоглобина (допустим, к -цепи этой половинки). Как только такое присоединение произойдет, -полипептидная цепь претерпевает конформа ционные изменения, которые передаются на тесно связанную с ней -цепь;

последняя также подвергается конформационным сдвигам. -Цепь присо единяет кислород, имея уже большее сродство к нему. Таким путем связывание одной молекулы кислорода благоприятствует связыванию вто рой молекулы (так называемое кооперативное взаимодействие).

После насыщения кислородом одной половины молекулы гемоглобина возникает новое, внутреннее, напряженное состояние молекулы гемоглоби на, которое вынуждает и вторую половину гемоглобина изменить конфор мацию. Теперь еще две молекулы кислорода, по-видимому, по очереди связываются со второй половинкой * молекулы гемоглобина, образуя оксигемоглобин.

S-образная форма кривой насыщения гемоглобина кислородом имеет большое физиологическое значение. При такой форме кривой обеспечивает ся возможность насыщения крови кислородом при изменении РО2 в доволь но широких пределах. Например, дыхательная функция крови существенно не нарушается при снижении РО2 в альвеолярном воздухе со 133,3 до 80–93,3 гПа. Поэтому подъем на высоту до 3,0–3,5 км над уровнем моря не сопровождается развитием выраженной гипоксемии.

Численно сродство гемоглобина к кислороду принято выражать величи ной Р50 – парциальное напряжение кислорода, при котором 50% гемогло бина связано с кислородом (рН 7,4 температура 37°С). Нормальная величина Р50 около 34,67 гПа (см. рис. 17.6). Смещение кривой насыщения гемоглобина кислородом вправо означает уменьшение способности гемо глобина связывать кислород и, следовательно, сопровождается повышени ем Р50. Напротив, смещение кривой влево свидетельствует о повышенном сродстве гемоглобина к кислороду, величина Р50 снижена.

Ход кривой насыщения гемоглобина кислородом или диссоциации оксигемоглобина зависит от ряда факторов. Сродство гемоглобина к кисло роду в первую очередь связано с рН. Чем ниже рН, тем меньше способность гемоглобина связывать кислород и тем выше Р50. В тканевых капиллярах рН ниже (поступает большое количество СО2), в связи с чем гемоглобин * Термин «субъединица» не вполне однозначен в применении к молекуле гемоглобина, так как она содержит четыре структурных элемента (две -цепи и две -цепи), но имеет при этом только две функциональные субъединицы, а именно две -половинки.

легко отдает кислород. В легких СО2 выделяется, рН повышается и гемо глобин активно присоединяет кислород.

Способность гемоглобина связывать кислород зависит также от темпе ратуры. Чем выше температура (в тканях температура выше, чем в легких), тем меньше сродство гемоглобина к кислороду. Напротив, снижение температуры вызывает обратные явления.

Количество гемоглобина в крови, а также в какой-то мере его способ ность связывать кислород (характер кривой диссоциации оксигемоглобина) несколько меняются с возрастом. Например, у новорожденных содержание гемоглобина доходит до 20–21% (вместо обычных для взрослого 13–16%).

У человека имеется несколько гемоглобинов, которые образуются в различ ном количестве в разные стадии онтогенеза и различаются по своему сродству к кислороду.

Рассмотрим нарушения дыхательной функции крови при некоторых патологических состояниях.

Различные формы гипоксии Гипоксия (кислородное голодание) – состояние, возникающее при недоста точном снабжении тканей организма кислородом или нарушении его утилизации в процессе биологического окисления. Согласно классификации, предложенной И.Р. Петровым, гипоксии делятся на 2 группы:

1. Гипоксия вследствие понижения РО2 во вдыхаемом воздухе (экзоген ная гипоксия).

2. Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение тканей кислородом при нормальном содержании его в окружающей среде.

Сюда относятся следующие типы: а) дыхательный (легочный);

б) сердечно сосудистый (циркуляторный);

в) кровяной (гемический);

г) тканевый (гис тотоксический);

д) смешанный.

Гипоксия вследствие понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Этот вид гипоксии возникает главным образом при подъеме на высоту. Может наблюдаться и в тех случаях, когда общее барометрическое давление нормальное, но РО2 понижено: например, при аварии в шахтах, неполадках в системе кислородообеспечения кабины летательного аппарата, в подводных лодках и т.п., а также во время операций при неисправности наркозной аппаратуры. При экзогенной гипок сии развивается гипоксемия, т.е. уменьшается РО2 в артериальной крови и снижается насыщение гемоглобина кислородом.

Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение или утилизацию кислорода тканями. Дыхательный (легочный) тип ги поксии возникает в связи с альвеолярной гипервентиляцией, что может быть обусловлено нарушением проходимости дыхательных путей (воспали тельный процесс, инородные тела, спазм), уменьшением дыхательной по верхности легких (отек легкого, пневмония и т.д.). В подобных случаях снижаются РО2 в альвеолярном воздухе и напряжение кислорода в крови, в результате чего уменьшается насыщение гемоглобина кислородом. Обыч но нарушается также выведение из организма углекислого газа, и к гипок сии присоединяется гиперкапния.

Сердечно-сосудистый (циркуляторный) тип гипоксии наблю дается при нарушениях кровообращения, приводящих к недостаточному кровообращению органов и тканей. Для газового состава крови в типичных случаях циркуляторной гипоксии характерны нормальные напряжение и со держание кислорода в артериальной крови, снижение этих показателей в венозной крови и высокая артериовенозная разница по кислороду.

Кровяной (гемический) тип гипоксии возникает в результате уменьшения кислородной емкости крови при анемиях, обусловленных значительным уменьшением эритроцитной массы или резким понижением содержания гемоглобина в эритроцитах. В этих случаях РО2 в венозной крови резко снижено.

Гемическая гипоксия наблюдается также при отравлении оксидом угле рода (образование карбоксигемоглобина) и метгемоглобинообразователя ми (метгемоглобинемия), а также при некоторых генетически обусловлен ных аномалиях гемоглобина. При образовании карбоксигемоглобина и метгемоглобина напряжение кислорода в венозной крови и тканях оказыва ется значительно пониженным, одновременно уменьшается артериовеноз ная разница содержания кислорода.

Тканевый (гистотоксический) тип гипоксии обычно обусловлен нарушением способности тканей поглощать кислород из крови. Утилизация кислорода тканями может затрудняться в результате угнетения биологи ческого окисления различными ингибиторами, нарушения синтеза фермен тов или повреждения мембранных структур клетки. Типичным примером тканевой гипоксии может служить отравление цианидами. Попадая в орга низм, ионы CN– активно взаимодействуют с трехвалентным железом, тем самым блокируя конечный фермент дыхательной цепи – цитохромоксидазу, в результате чего подавляется потребление кислорода клетками. Иными словами, при гистотоксической гипоксии ткани не в состоянии извлекать кислород из тканевых капилляров даже при высоком РО2.

Перенос углекислого газа кровью от тканей к легким В организме человека, не выполняющего физической работы (состояние покоя), от тканей к легким каждую минуту переносится примерно 180 мл углекислого газа. Эту величину легко рассчитать. Если дыхательный коэф фициент равен 0,85, то при поглощении тканями в покое 200 мл кислорода в минуту должно образовываться около 170 мл углекислого газа (200•0,85).

На самом деле величина несколько больше, поскольку количество погло щаемого в покое кислорода колеблется от 200 до 240 мл в минуту.

В целом за сутки с вдыхаемым воздухом в организм человека поступает примерно 600 л кислорода и выделяется в окружающую среду 480 л углекислого газа (примерно 942,8 г), что соответствует 21,4 моль углекисло го газа.

Организм располагает несколькими механизмами переноса СО2 от тканей к легким. Часть его переносится в физически растворенном виде.

Растворимость СО2 в плазме крови в 40 раз превышает растворимость в ней кислорода, тем не менее при небольшой артериовенозной разнице РСО2 (напряжение СО2 в венозной крови, притекающей к легким по легочной артерии, равно 60 гПа, а в артериальной крови – 53,3 гПа) в физически растворенном виде может быть перенесено в покое 12–15 мл СО2, что составляет 6–7% от всего количества переносимого углекислого газа.

Некоторое количество СО2 может переноситься в виде карбаминовой формы. Оказалось, что СО2 может присоединяться к гемоглобину посред ством карбаминовой связи, образуя карбгемоглобин, или карбаминогемо глобин (впервые мысль о наличии углекислого газа, непосредственно связанного с гемоглобином, была высказана И.М. Сеченовым):

Гемоглобин Угольная Карбгемоглобин кислота или R—NН2 + СO2 R—NHCOO– + Н+ Карбгемоглобин – соединение очень нестойкое и чрезвычайно быстро диссоциирует в легочных капиллярах с отщеплением СО2.

Количество карбаминовой формы невелико: в артериальной крови оно составляет 3 об. %, в венозной – 3,8 об. % *. В виде карбаминовой формы из ткани к легким переносится от 3 до 10% всего углекислого газа, поступающего из тканей в кровь. Основная масса СО2 транспортируется с кровью к легким в форме бикарбоната, при этом важнейшую роль играет гемоглобин эритроцитов.

Как отмечалось, кислотный характер оксигемоглобина выражен значи тельно сильнее, чем гемоглобина (константа диссоциации ННbО2 примерно в 20 раз больше константы диссоциации ННb). Важно также запомнить, что поступающий в ткани с кровью оксигемоглобин является более сильной кислотой, чем Н2СО3, и связан с катионом калия. Эту калийную соль оксигемоглобина можно обозначить как КНbО2 (рис. 17.7). В перифериче ских капиллярах большого круга кровообращения гемоглобин эритроцитов отдает кислород тканям (КНbО2 —> О2 + KHb), его способность связывать ионы водорода увеличивается. Одновременно в эритроцит поступает про дукт обмена – углекислый газ. Под влиянием фермента карбоангидразы ** углекислый газ взаимодействует с водой, при этом образуется угольная кислота. Возникающий за счет угольной кислоты избыток водородных ионов связывается с гемоглобином, отдавшим кислород, а накапливающие ся анионы НСО3 выходят из эритроцита в плазму ***:

КНb + Н2СO3 —> К+ + НСО3– + ННb.

В обмен на эти ионы в эритроцит поступают анионы хлора, для которых мембрана эритроцитов проницаема, в то время как натрий – другой состав ной элемент хлорида натрия, содержащегося в крови, остается в плазме.

В итоге в плазме крови повышается содержание бикарбоната натрия NaHCO3.

Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 14 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.