WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

«ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1 Авторы посвящают монографию памяти своего учителя, члена корреспондента РАМН, профессора Н.М. Мухарлямова Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, ...»

-- [ Страница 4 ] --

- происходит нарушение диастолического наполнения ЛЖ и растет соотношение раннего и позднего пиков (Ve : Va) наполнения ЛЖ по трансмитральному допплеровскому потоку (Ф.Т.Агеев, 1998). В зависимости от преобладания снижения ФВ или ухудшения наполнения ЛЖ определяется преимущественно систолическая или диастолическая ХСН (см. рис. 7 на стр. 25);

- увеличение тонуса артериол приводит к росту посленагрузки (ОПСС);

- в результате одновременного снижения сократимости миокарда и увеличения посленагрузки прогрессированно снижается МОС и СИ;

- в поздних стадиях ХСН единственным компенсаторным механизмом остается увеличение ЧСС, а уровень АД и перфузии органов и тканей снижается вместе с падением СВ.

Таково обычное течение событий при прогрессировании ХСН. Главное, что Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ необходимо запомнить, это тот факт, что увеличение тонуса артериол (суть посленагрузки) и венул (суть преднагрузки) является важным звеном в прогрессирующем ухудшении гемодинамики у пациентов с ХСН. Конечно, внутрисердечные механизмы, такие как ухудшение сократимости, дилатация полостей сердца, нарушение диастолического наполнения, асинергия миокарда, определяют темп и тяжесть развития декомпенсации, но все это не существует в отрыве от нарушений в периферическом звене кровообращения.

7.1.3. Зависимость центральной гемодинамики от тонуса периферических сосудов.

Показания к применению ПВД Для определения взаимоотношений между объемом ЛЖ и давлением в его полости в течение сердечного цикла строятся так называемые петли объем – давление, позволяющие анализировать изменения гемодинамики и влияние на них проводимой терапии (рис. 69).

Заштрихована на рисунке нормальная петля объем – давление. Как видно, левый нижний угол – это время открытия митрального клапана, когда начинается диастолическое наполнение сердца и кровь поступает в полость желудочка. Постепенно объем ЛЖ растет, а в конце диастолы увеличивается и давление в его полости. Правый нижний угол соответствует концу диастолы и является преднагрузкой. Затем начинается систола, период изоволюмического сокращения, давление в ЛЖ резко возрастает, кривая идет вверх. Когда оно превысит давление в аорте, открываются аортальные клапаны (правый верхний угол кривой) и кровь начинает поступать в аорту. Сопротивление СВ в момент открытия аортальных клапанов – это посленагрузка. Причем, как мы говорили выше, посленагрузка – это сочетание сопротивления опорожнению сердца и степени напряжения волокон миокарда. Затем кровь течет в сосуды, объем ЛЖ уменьшается и сначала медленно, а затем быстро падает давление в его полости. Окончание систолы (левый верхний угол кривой) зависит от сократительной способности. Чем лучше сократимость, тем лучше сократится желудочек, т.е. тем левее будет этот угол и шире петля объем – давление.

Рис. 71. Механизмы действия периферических вазодилататоров Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 72. Механизм нейрогуморальной блокады вазодилатирующих эффектов при ХСН Рис. 73. Механизм регуляции тонуса гладкомышечных клеток при ХСН и точки приложения действия современных вазодилататоров Как видно, при характерном для ХСН росте преднагрузки петля объем – давление смещается вправо и становится шире, так как для развития необходимого давления значительно дилатируется полость ЛЖ. При повышении посленагрузки сопротивление опорожнению ЛЖ нарастает, а его опорожнение страдает. Поэтому петля объем – давление сдвигается вверх и становится уже. Конечно, смещение кривой вверх происходит при увеличении напряжения и сократимости миокарда, которое позволяет преодолевать повышенную посленагрузку. В более поздних стадиях заболевания СВ начинает падать и кривая объем – давление начинает смещаться вниз.

О чем же говорят изменения центральной гемодинамики и положения и конфигурации петли объем – давление ЛЖ, происходящие параллельно росту пред - и посленагрузки?

Таблица 16. Механизм повышения сосудистого тонуса при ХСН и возможные пути вазодилатирующей терапии Механизм повышения сосудистого тонуса Препараты с вазодилатирующей при ХСН активностью Повышенная стимуляция a-адренорецепторов -Адреноблокаторы НА Неселективные - фентоламин постсинаптические 1 - празозин Повышенный вход кальция в ГМК БМКК, группы дигидроперидинов (амлодипин, фелодипин) Вазоконстрикция и пролиферация ГМК из-за ИАПФ активации А II АРА Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Вазоконстрикция и пролиферация ГМК из-за Блокаторы ЭТ-рецепторов неселективные активации ЭТ босентан селективные, ЭРА - BMS Недостаточный синтез NO и образование Нитровазодилататоры (органические цГМФ в ГМК нитраты, молзидомин, нитропруссид натрия) Ослабление действия БК ИАПФ Уменьшение соотношения простациклин / Простациклин тромбоксан Уменьшение активности аденилатциклазного Ингибиторы ФДЭ механизма Ослабление стимуляции 2-рецепторов 2-Стимуляторы?

(десенситизация) БАБ?

Вазоконстрикция независимо от механизма Гидралазин (апрессин) Во-первых, это подтверждает гипотезу о том, что только изменения периферического сосудистого тонуса влияют на функцию сердца. Увеличение тонуса артериол сопровождается повышением посленагрузки и затруднением опорожнения ЛЖ в систолу. С другой стороны, нарушение растяжимости вен приводит к тому, что меньше крови депонируется на периферии, увеличивается венозный возврат и диастолическое напряжение (растяжение) ЛЖ. Во-вторых, это позволяет предположить, что применение лекарств, расширяющих сосуды и снижающих пред- и посленагрузку, может сопровождаться улучшением центральной гемодинамики. Подтверждением правильности этой идеи являются результаты профилактической части исследования SOLVD, в котором ИАПФ эналаприл, обладающий периферическим вазодилатирующим эффектом, сравнивался с плацебо (рис. 70). Как видно, при применении плацебо происходило нарастание преднагрузки и снижение сократительных возможностей сердца. Петля объем - давление смещается вправо и вниз. Применение ИАПФ эналаприла, снижающего пред- и посленагрузку, позволило не только остановить процесс, но и повернуть его вспять. Как видно из правой части рис. 70, петля объем – давление смещается влево и вверх. Это свидетельствует о снижении преднагрузки и увеличении СВ. Именно на этих гемодинамических свойствах ПВД и было основано их применение у больных с ХСН.

7.1.4. Классификация ПВД по локализации их преимущественного эффекта Поскольку именно гемодинамическое обоснование легло в основу разработки показаний к применению вазодилататоров при ХСН, то первые попытки классификации этих агентов делались исходя из гемодинамических эффектов. Своеобразный “взрыв” произошел после опубликования статьи Р.А.Majid и соавт. (1971) об успешном применении неселективного a-адреноблокатора фентоламина. В этой работе, выполненной с исследованием гемодинамики методом катетеризации легочной артерии катетерами Сван - Ганза, впервые получило правильное истолкование применение ПВД фентоламина. В дальнейшем, в 70-е годы, было проведено множество исследований, в том числе в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, позволивших утвердить первую классификацию ПВД. Она основывалась на локализации преимущественных эффектов препаратов и предполагала выделение трех групп:

1. Вазодилататоры, преимущественно действующие на венозное колено сосудистого русла (нитраты, молзидомин).

2. Вазодилататоры, преимущественно влияющие на артериолярное колено сосудистого русла (гидралазин = апрессин, фентоламин, нифедипин и другие блокаторы медленных кальциевых каналов дигидроперидинового ряда).

3. Препараты, одновременно влияющие на тонус артериол и венул (нитропруссид натрия, комбинация апрессина с нитратами, празозин, флозеквинан).

Подобное деление ПВД правомерно и сегодня. На рис. 71 представлен механизм действия этих препаратов в зависимости от локализации эффекта. В левой части показан Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ механизм действия преимущественно венозных вазодилататоров, которые уменьшают уровень венозного возврата крови к сердцу, перегрузку малого круга кровообращения и преимущественно диастолическое перерастяжение сердца и диастолический стресс. В итоге уменьшается потребление миокардом кислорода.

Показанием к применению венозных вазодилататоров является перегрузка малого круга кровообращения при относительно сохранном СВ. Препараты этой группы снижают давление в системе малого круга кровообращения и приводят к симптоматическому улучшению, не увеличивая при этом величины СВ. Графически это показано на рис. 68 на стр. 202. По сути своей применение венозных вазодилататоров – это объемная разгрузка сердца с депонированием большого количества крови на периферии. Это очень близко к действию диуретиков, которые вызывают сходные гемодинамические изменения, только жидкость не выводится из организма, а централизуется ограниченная часть циркулирующей крови. Венозные вазодилататоры – средства симптоматической терапии ХСН и не годятся в качестве самостоятельного средства лечения декомпенсации. Однако в лечении острой сердечной недостаточности эти препараты при их внутривенном введении остаются одними из главных средств лечения.

В правой части рис. 71 показан механизм действия артериолярных вазодилататоров. Как видно, эти препараты расширяют артериолы, снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и сопротивление СВ (посленагрузку). Снижаются систолический миокардиальный стресс и потребность миокарда в кислороде. Как видно из рис. 68 на стр.

202, артериолярные вазодилататоры увеличивают СВ и практически не меняют давления в малом круге кровообращения и преднагрузки. В каком-то смысле их эффекты близки к действию положительных инотропных средств.

Показанием к назначению артериолярных вазодилататоров является ХСН с низким СВ и особенно при наличии выраженной митральной и/или аортальной недостаточности (см. подробнее раздел 7.1.10). К недостаткам этой группы препаратов относится способность снижать АД, вызывать рефлекторную тахикардию и за счет снижения диастолического давления ухудшать коронарный кровоток. Поэтому изолированное применение артериолярных вазодилататоров в лечении сердечной недостаточности ограничено. Особенно с осторожностью нужно назначать эти лекарства больным с ишемической этиологией ХСН.

ПВД, действующие одновременно на периферические артериолы и венулы, снижают пред- и посленагрузку и уменьшают как систолический, так и диастолический миокардиальный стресс. Как видно из рис. 68 на стр. 202, эта группа препаратов одновременно снижает давление в легочной артерии и увеличивает СВ. Можно сказать, что именно смешанные вазодилататоры в наибольшей степени соответствуют представлениям об идеальных, с гемодинамической точки зрения, сосудорасширяющих препаратах. Эти лекарства являются средством выбора для улучшения периферической гемодинамики. Смешанные вазодилататоры могут с успехом применяться как при острой левожелудочковой недостаточности (нитропруссид натрия), так и для хронической терапии (комбинация гидралазина = апрессина с нитратами). К этой же группе можно отнести и ИАПФ, одним из важных свойств которых является способность снижать тонус периферических сосудов и пред- и посленагрузку.

Необходимо упомянуть результаты единственного исследования, в котором было продемонстрировано положительное воздействие вазодилататоров на прогноз больных с ХСН при длительном лечении.

В этом протоколе, проводившемся в первой половине 80-х годов и получившем название V-HeFT I, было обследовано 642 больных с ХСН, в основном ишемической этиологии. Пациенты, находившиеся на длительном лечении сердечными гликозидами и мочегонными (без ИАПФ), были рандомизированы в три группы:

- плацебо (273 больных);

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ - селективный постсинаптический альфа-блокатор и системный вазодилататор празозин (20 мг/сут, 183 больных);

- комбинацию венозного вазодилататора изосорбида динитрата (нитросорбида) с артериолярным гидралазином (апрессином) в дозах 160+300 мг/сут, 186 больных.

Длительность наблюдения за пациентами достигала 4 лет. Празозин не оказывал влияния на выживаемость больных, в то время как комбинация изосорбида динитрата с гидралазином снижала риск смерти в пределах 25%, причем после 2 лет терапии эти изменения достигали статистически значимой разницы. Необходимо отметить, что эта комбинация вазодилататоров оказывала много побочных эффектов, основные из которых головная боль (свойственная нитратам) и сердцебиение, а также чрезмерное снижение АД (характерное для апрессина). Уже через 6 мес наблюдения полные дозы обоих препаратов получала только половина больных. В итоге 38% пациентов прекратили лечение, и до конца исследования дошло лишь 115 больных. Конечно, на таком малом количестве наблюдений трудно делать окончательные выводы. Ни в одном другом исследовании положительные результаты применения вазодилататоров повторены не были. Однако, по правилам медицины доказательств, в Европейских рекомендациях по лечению ХСН ( г.) указано: “Комбинация гидралазин + изосорбид динитрат является альтернативной терапией больных ХСН в тех случаях, когда есть противопоказания к применению ИАПФ или когда они плохо переносятся”.

К сожалению, мы не можем присоединиться к этим рекомендациям, поскольку наш опыт показывает, что практически крайне сложно применить указанную комбинацию препаратов больным с ХСН прежде всего из-за их плохой переносимости и большого числа побочных эффектов. К тому же, как мы подробно обсуждали выше, при плохой переносимости ИАПФ, в 2000 г. они могут быть заменены на АРА II. Поэтому мы предлагаем другую формулу, изложенную в Российском формуляре по лечению сердечно сосудистых заболеваний (1999 г.):

Прямые вазодилататоры должны применяться в лечении ХСН так редко, как это возможно, за исключением некоторых специальных !

ситуаций. Присоединение вазодилататоров к ИАПФ лишь усугубляет опасность снижения давления и затрудняет назначение адекватных доз нейрогормональных модуляторов, остающихся главными средствами в лечении ХСН.

Большим подспорьем в лечении острой левожелудочковой недостаточности является внутривенное введение лазикса. Нет ничего удивительного в том, что мы обратились к этому вопросу в главе, посвященной венозным вазодилататорам. Исследования, проводившиеся нашей группой 20 лет назад, убедительно доказали наличие выраженного венодилатирующего действия у внутривенной формы лазикса (рис.77).

Как видно, немедленный клинический эффект внутривенного введения лазикса (некоторые пациенты ощущают его буквально “на игле”) связан не с диуретическим действием, которое развивается через несколько десятков минут, а с существенным увеличением растяжимости венул, наблюдающимся уже в первые 3 - 5 мин. Как видно, венодилатирующая фаза действия лазикса продолжается 40 - 50 мин и в первые 15 мин после инъекции наблюдается максимальная скорость падения ЦВД, отражающая величину венозного возврата крови к сердцу. Затем, после появления диуретического эффекта, начинающегося, как правило, через 30 мин, наблюдается второй пик снижения ЦВД, как отражение продолжающейся разгрузки сердца. О двухфазности действия лазикса должны помнить все врачи, работающие в ургентной медицине. Улучшение клинического состояния больного с сердечной астмой после внутривенного введения лазикса не гарантирует стабильности эффекта. Если диуретическое действие не наступит, после окончания венодилатирующей фазы действия лазикса отек легких может повториться. Мы неоднократно наблюдали таких больных. Поэтому “золотым правилом”, особенно для врачей скорой медицинской помощи, является необходимость дождаться Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ диуретического действия лазикса. Только после этого можно быть уверенным в достаточности предпринятых мер.

Рис. 74. Выживаемость больных с ИБС и ХСН II-IV ФК (NYHA) в зависимости от применения нифедипина в комплексной терапии Рис. 75. Механизм действия нитровазодилататоров 7.1.5. Почему прямые вазодилататоры перестали использоваться в качестве основных средств лечения ХСН?

Если суммировать причины, по которым классические ПВД в 90-е годы перестали входить в число основных средств лечения ХСН, то можно выделить четыре главные, которые во многом связаны между собой.

Во-первых, это осознание, что прямая дилатация периферических сосудов активирует защитные реакции организма, направленные на восстановление вазоконстрикции, которая воспринимается в качестве нормального гомеостаза. Иными словами, мы снижаем тонус периферических сосудов, а организм борется с нашим воздействием, пытаясь сохранить имеющуюся вазоконстрикцию. И главными “игроками” на этом поле являются нейрогормоны, о которых мы подробно говорили неоднократно. Эта ситуация продемонстрирована на рис. 72. В правой части рисунка показан гемодинамический ответ на действие ПВД. Это тот эффект, на который рассчитывают, назначая сосудорасширяющие средства. Прежде всего это снижение посленагрузки, улучшение опорожнения сердца, что приводит к росту СВ и улучшению клинического течения декомпенсации. Одновременно с этим происходит уменьшение потребности миокарда в кислороде и блокада процессов ремоделирования, проявляющаяся меньшей гибелью КМЦ. Однако в ответ на выгодную, казалось бы, вазодилатацию происходит снижение АД, вследствие чего активируются нейрогормоны, обладающие вазоконстрикторным действием (САС, РААС, эндотелин, тромбоксан, вазопрессин и др.). Эти гормоны, как подробно обсуждалось в разделе 2.2, приводят к ремоделированию сердца, что Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ сопровождается развитием дезадаптивной гипертрофии, ремоделирования, повышенной гибелью КМЦ и прогрессированием ХСН. Иными словами, компенсаторная активация нейрогормонов блокирует положительные гемодинамические эффекты прямых вазодилататоров. Как видно на рисунке, бороться с этими негативными реакциями можно, назначая препараты, блокирующие активность нейрогормонов. Поэтому сегодня, в “эру” нейрогормональных модуляторов в лечении ХСН, возможно дополнительное назначение прямых вазодилататоров к ИАПФ, БАБ и альдактону, поскольку эти лекарства могут блокировать негативные последствия компенсаторной нейрогормональной активации. Ограничением к использованию такой комбинации в большинстве случаев является низкий уровень АД, особенно у больных с клинически выраженной ХСН. В таких ситуациях не удается достигнуть терапевтических доз ни одного из лекарств. В итоге приходится жертвовать второстепенным – вазодилататорами.

Во-вторых, стал гораздо лучше известен механизм регуляции сосудистого тонуса. На новом уровне наших представлений была создана новая классификация периферических вазодилататоров, основанная на механизме их действия. Эта классификация позволила выделить вазодилататоры, не имеющие реальных перспектив в лечении декомпенсации и, наоборот, найти новые препараты с рациональным механизмом действия. Т.е. сама идея снизить пред- и посленагрузку для изможденного сердца (миокарда) больного с сердечной недостаточностью не умерла, а лишь приняла более рациональные формы.

В-третьих, как было показано на рис.11 на стр. 46, периферические сосуды при ХСН подвергаются не только вазоконстрикции, но и ремоделированию. Эти процессы сопровождаются увеличением ОТС и именно из-за средней гдадкомышечной оболочки медии. Поэтому, так же как при воздействии на сердце, от идеального вазодилататора сегодня требуется не только способность снизить тонус сосуда, но и блокировать, а лучше повернуть вспять процессы ремоделирования сосудистой стенки. Т.е.

требуются вазодилататоры, способные уменьшать гипертрофию мышечного слоя периферических артериол и оказывать вазопротекторное действие, а это опять препараты, модулирующие активность нейрогормонов.

И, в-четвертых, это недостатки самих вазодилататоров, использовавшихся в клинике в 60–70-е годы, в период расцвета гемодинамической теории ХСН. Для нитратов это головные боли и развитие толерантности, для нитропруссида натрия лишь внутривенный способ введения и токсичность, для альфа - блокаторов гипотония и тахикардия, для антагонистов кальция задержка жидкости в организме и тахикардия. Кроме того, с точки зрения медицины доказательств, не было убедительных свидетельств положительного влияния периферических вазодилататоров на прогноз больных с ХСН.

7.1.6. Регуляция сосудистого тонуса при ХСН и классификация ПВД по механизму действия Принцип рационального использования сосудорасширяющих препаратов в лечении ХСН предполагает знание механизмов влияния этих лекарств на сосудистый тонус. Схема регуляции тонуса гладкомышечных клеток периферических сосудов представлена на рис.

73. В центре рисунка схематично изображена гладкомышечная клетка (ГМК). Основные вазоконстрикторные механизмы показаны в верхней части рисунка, а вазодилатирующие – внизу. В норме эти противостоящие друг другу силы уравновешены. При ХСН значительное превосходство получают вазоконстрикторные факторы и ГМК сосудов находятся в состоянии гиперконстрикции, сосуды в состоянии спазма, а пред- и посленагрузка повышены. Для достижения рационального вазодилатирующего эффекта лекарственные средства должны либо прерывать вазоконстрикторные импульсы, либо усиливать воздействие стимулов, обеспечивающих снижение тонуса ГМК, либо оказывать оба эти эффекта одновременно.

Все воздействия могут быть разделены на две принципиально разные группы:

непосредственно достигающие ГМК (путем активации рецепторов, что показано в виде Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ кружочков на поверхности ГМК, или открытия электролитных каналов мембран, помеченных крестиком) и опосредованные через эндотелиальные клетки (показаны в виде серых овалов).

Как видно, вазоконстрикторные реакции, непосредственно влияющие на ГМК, это прежде всего стимуляция альфа-рецепторов (альфа1 и альфа2) катехоламинами - НА и в меньшей степени адреналином. Через активацию ФЛЦ и инозитолтрифосфатного пути происходит мобилизация кальция из саркоплазматического ретикулума и сокращение клеток (см. подробнее 5.3.3.4 и рис.34.). При соответственной блокаде альфа - рецепторов (цифры 1 и 2 на рис. 73) будут блокироваться эти импульсы и наступать вазодилатация.

Одним из мощных и уникальных вазодилататоров был препарат флозеквинан, внутриклеточно модифицировавший фосфоинозитольный каскад регуляции движения кальция. Однако применение этого препарата, обладавшего одновременно и положительным инотропным действием, было прекращено в связи со способностью ухудшать прогноз больных с ХСН. Многие специалисты до сих пор уверены, что это был перспективный путь в лечении декомпенсации и лишь неудачный подбор слишком высоких дозировок препарата для контролируемого исследования PROFILE дискредитировал идею применения флозеквинана в клинике.

Вторым механизмом вазоконстрикции может быть повышенное проникновение ионов кальция в ГМК через мембранные кальциевые каналы (КК). Поэтому на протяжении более чем 20 лет в качестве сосудорасширяющих препаратов применялись блокаторы медленных КК (цифра 3 на рис. 73). Наибольшей популярностью пользовались дигидроперидины: сначала нифедипин короткого действия, а затем амлодипин.

Вазоконстрикторные реакции, зависящие от активации А II, реализуются несколькими путями. Во - первых, А II влияет как АР1, находящиеся на мембране ГМК, за счет чего происходит активация все того же фосфоинозитольного механизма внутриклеточной регуляции кальция, что сопровождается вазоконстрикцией. Во-вторых, происходит активация внутриклеточных (тканевых, локальных) РААС (показано на рис.

73 значком A II внутри ГМК). Процесс активации локальной РААС может иметь несколько уровней, на которых происходит активация внутриклеточного синтеза А II:

эндокринный (через циркулирующий А II), паракринный (от клеток одного органа к другому), аутокринный (от одной клетки к другой) и интракринный (внутри одной клетки).

Кроме этого, А II стимулирует АР1 эндотелиальных клеток, за счет чего активирует выработку ростовых факторов, в частности трансформируемого фактора роста бета1 (ТФР бета1). Сочетанное влияние на рецепторы эндотелия (АР1) А II и ростовых факторов (рец) стимулирует выработку мощного эндотелиального констрикторного фактора ЭТ, который оказывает вазоконстрикторное действие через стимуляцию эндотелиновых рецепторов двух подтипов – ЭРА и ЭРВ. Таким образом, завершается сложный каскад вазоконстрикторных воздействий, связанных с активацией А II.

Однако очень важно понимать, что эти же факторы (А II, ЭТ и факторы роста) ответственны не только за вазоконстрикцию, но и за пролиферацию ГМК, что завершается гипертрофией гладкой мускулатуры и ремоделированием периферических сосудов, и играют важную роль в прогрессировании декомпенсации.

Таким образом, препараты, специфически влияющие на А II-зависимую вазоконстрикцию, могут не только снижать тонус, но и блокировать процессы ремоделирования периферических сосудов. К этим препаратам относятся прежде всего ИАПФ, о которых мы подробно говорили в специальном разделе. Точка приложения действия их показана цифрой 4 на рис. 73. Как видно, эти препараты блокируют образование А II, причем не только циркулирующего (внеклеточно), но и тканевого (внутриклеточно). Забегая вперед, можно сказать, что ИАПФ, нарушая деградацию БК, играющего основную роль в выработке эндотелиальных факторов расслабления ГМК, одновременно усиливают и степень расслабления периферических сосудов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Можно напомнить, что когда ИАПФ стали применяться в лечении декомпенсации (первая половина 80-х годов), их относили именно к группе вазодилататоров. Лишь углубление наших представлений о роли нейрогормонов в патогенезе различных расстройств у больных с ХСН позволило “разглядеть” гораздо более широкие возможности ИАПФ в терапии декомпенсации. Однако как бы то ни было, можно констатировать, что ИАПФ являются сегодня наиболее употребимыми и эффективными препаратами с сосудорасширяющими эффектами для лечения ХСН.

Другими препаратами, способными блокировать А II-зависимую вазоконстрикцию, являются антагонисты клеточных рецепторов I типа (АР I)к этому гормону. Действие АРА II показано на рис.73 цифрой 5. Об особенностях применения препаратов этого класса мы подробно говорили в соответствующих разделах. Следует лишь помнить, что, как и ИАПФ, АРА являются вазодилататорами, снижающими пред- и посленагрузку.

Интересные перспективы видятся в использовании блокаторов рецепторов к ЭТ (показано цифрой 6 на рис.73). Как уже говорилось, это мощный эндотелиальный фактор констрикции периферических сосудов, активируемый, в частности, А II, тромбоцитарными факторами (тромбин, ТФР бета1), вазопрессином и др. Известны два подтипа эндотелиновых рецепторов на мембранах ГМК (ЭРА и ЭРВ), роль которых уточняется. Однако не вызывает сомнений, что при стимуляции рецепторов подтипа ЭРА ЭТ активирует процессы вазоконстрикции и пролиферации ГМК. Роль рецепторов ЭРВ пока известна хуже, поскольку эти же рецепторы, расположенные в эндотелии, могут стимулировать синтез оксида азота, являющийся вазодилататором и васкулопротектором.

В клинике для лечения ХСН исследовался неселективный блокатор рецепторов к ЭТ босентан, однако итоги его применения неоднозначны, несмотря на хорошее гемодинамическое действие. В настоящее время исследуется ряд новых препаратов этой группы, обладающих способностью селективно блокировать эндотелиновые рецепторы типа А.

Последний из важных вазоконстрикторных факторов, о котором необходимо упомянуть, – тромбоксан (ТКС). В эндотелиальных клетках после их стимуляции ацетилхолином (АХ) через влияние на мускариновые рецепторы (МР) и серотонином (СТ), через влияние на серотониновые рецепторы (СЕР) запускается каскад превращений арахидоновой кислоты. Под влиянием ключевого фермента циклооксигеназы (ЦОГ) она метаболизирует с конечным образованием вазоконстрикторных и протромботических агентов (ТКС) или вазодилатирующих и антиагрегационных простанидов, в том числе простагландинов (ПГЕ2) и простациклина (ПГI2), как это видно на рис. 73. Учитывая, что этот каскад определяет образование разнонаправленно действующих субстанций, именно соотношение ТКС / ПГI2 определит в данном случае состояние сосудистого тонуса.

Сосудорасширяющих препаратов, специфически связанных с блокадой тромбоксанового пути, в клинике до настоящего момента нет.

Как видно из рис. 73, вазодилатирующие воздействия, ослабленные при ХСН, в основном связаны с эндотелиальными факторами, из которых выделяются три: NO, идентичный эндотелиальному расслабляющему фактору (ЭДРФ), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭДГФ) и ПГ I2. Как видно, БК через стимуляцию брадикининовых рецепторов активирует все три эндотелиальные вазодилатирующие субстанции. Поэтому ИАПФ, блокирующие разрушение БК (показано цифрой 4 и плюсом на рис. 73), усиливают степень эндотелийзависимого расслабления ГМК. В выработке NO принимают участие и ЭТ (через стимуляцию ЭРВ), и АХ, и тромбоцитарные факторы (тромбин, АДФ). Конечным итогом действия NO является активация цГМФ, что определяет стойкое расслабление ГМК и вазодилатацию. К ПВД, основой действия которых является увеличение синтеза внутриклеточного цГМФ, относятся классические препараты, носящие название нитровазодилататоров. Нитроглицерин и нитропруссид натрия известны и применяются в клинике более 100 лет, но семейство этих препаратов включает также изосорбиддинитрат (ИСДН), изосорбидмононитрат (ИСМН) и Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ молзидомин. Точка приложения действия нитровазодилататоров представлена на рис. 73 в виде ромбика с цифрой 7.

Определенную роль в вазодилатации может играть и активация образования цАМФ в ГМК, стимулируемая вазодилатирующими простаноидами. К сожалению, препараты, способные усиливать эти воздействия, в клинической практике не прижились (показано цифрой 8). Неудачным оказалось длительное применение самого простациклина в качестве лечебного средства, также как и ингибиторов фермента фосфодиэстеразы, нарушающих деградацию цАМФ. Более подробно об этих препаратах, обладающих одновременно выраженной способностью усиливать сократимость КМЦ, мы говорили в разделе 5.3.3.3.

Наконец, последним фактором, обеспечивающим вазодилатирующее действие, может быть стимуляция бета2-рецепторов катехоламинами. Этот механизм (показан цифрой 9 на рис. 73) при ХСН, протекающей с гиперкатехоламинемией, уже усилен. Применение бета стимуляторов в данном случае мало эффективно, поскольку будет модулировать негативные реакции в виде увеличения тахикардии и аритмогенеза. Использование же БАБ парадоксальным образом за счет восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам при декомпенсации может сопровождаться дилатацией периферического сосудистого русла.

Наконец, цифрой 10 показано действие единственного, как считается сегодня, прямого или непосредственного вазодилататора гидралазина (апрессина). Механизм действия этого препарата, расслабляющего гладкую мускулатуру сосудов, до конца не ясен.

Сегодня апрессин применяется в лечении ХСН очень редко и в основном в комбинации с нитратами.

Конечно, некоторые другие факторы также играют роль в изменении сосудистого тонуса при ХСН. Можно упомянуть, например, об извращении барорецепторной регуляции, когда вазоконстрикция может парадоксально возникать при снижении стимуляции рефлексогенных зон или роли гипоксии периферических мышц в усилении вазоконстрикторных влияний на мускулатуру сосудов, но, как правило, все эти реакции в конечном счете реализуются через активацию или блокаду тех циркулирующих и эндотелиальных факторов, о которых говорилось в этом разделе. В заключение мы приводим основные факторы, определяющие состояние сосудистого тонуса при ХСН и пути воздействия на них (табл. 16).

Как видно из таблицы, на сегодняшний день в качестве активных вазодилататоров, кроме ИАПФ, детали и особенности применения которых в лечении ХСН подробно рассматривались в специальном разделе, в реальной клинической практике используются в основном альфа - адреноблокаторы, блокаторы медленных КК и нитровазодилататоры (выделены в табл. 16 жирным шрифтом).

7.1.7. Альфа-адреноблокаторы в лечении ХСН Исторически и концептуально первыми сосудорасширяющими препаратами были и остаются альфа-адреноблокаторы (показано на рис. 73 ромбиками с цифрами 1 и 2).

Существует два типа альфа-адренорецепторов, из которых рецепторы первого типа расположены на поверхности ГМК, что определяет их вазоконстрикторное действие (альфаВ - подтип) и в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфа1А - подтип). Рецепторы второго типа делятся на пре- и постсинаптические. Через постсинаптические альфа2-рецепторы осуществляется вазоконстрикторное действие катехоламинов, а через пресинаптические рецепторы по механизму обратной связи регулируется синтез НА.

Первыми в клинической практике применялись неселективные - адреноблокаторы (показано на рис. 73 ромбиком с цифрой 1). Неселективные блокаторы альфа-рецепторов оказывают мощное артериолодилатирующее действие, сопровождающееся снижением посленагрузки и ростом СВ. Однако при этом характерна плохо контролируемая гипотония и тахикардия, из-за неконтролируемого повышения уровня НА. Еще одним Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ побочным эффектом всех альфа-адреноблокаторов может быть задержка жидкости в организме. Это происходит из-за компенсаторной активации нейрогормонов, в частности АЛД.

Фентоламин выпускается в таблетках по 25 мг. Неселективный альфа-блокатор с дополнительными свойствами прямого вазодилататора и стимулятора бета2-рецепторов.

Мощный артериолярный вазодилататор. Из-за большого числа побочных эффектов, характерных для этого класса лекарств, и короткого периода полувыведения, требующего минимум четырехкратного назначения в сутки, в настоящее время почти не применяется.

Внутривенная форма препарата использовалась в 60 - 70-е годы для лечения острой сердечной недостаточности, в том числе и при кардиогенном шоке. Внутривенное введение 2 - 5 мг фентоламина может применяться для купирования гипертонических кризов при феохромоцитоме.

На смену неселективным пришли селективные блокаторы постсинаптических адреноблокаторов первого типа (показано ромбиком с цифрой 2, на рис. 73). Эти препараты, блокируя вазоконстрикторное действие катехоламинов на постсинаптические альфа1-рецепторы, оставляют свободными пресинаптические альфа2-рецепторы, через которые по механизму обратной связи блокируется синтез НА в синапсах. Таким образом, удается избежать многих побочных эффектов, свойственных неселективным a блокаторам, прежде всего упорной тахикардии. Кроме того, постсинаптические альфа1 блокаторы в отличие от фентоламина вызывают не только дилатацию артериол, но и увеличение венозной растяжимости, приближаясь к понятию смешанных вазодилататоров.

Празозин – производное квиназолина, первый из постсинаптических альфа1 адреноблокаторов, широко применявшийся как системный вазодилататор в лечении ХСН в начале 80-х годов. Выпускается в таблетках по 1 мг. Период полувыведения 4 ч, поэтому из-за короткого периода действия необходимо трехкратное назначение препарата. Доза может быть постепенно доведена до 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Результаты применения празозина в средней дозе 18,8 мг/сут у 65 больных с ХСН представлены в табл. 17.

Как видно, препарат достоверно снижал венозный тонус на 25% и преднагрузку (ДЗЛА на 31%), а также одновременно артериолярный тонус (на 37%), что сопровождалось ростом СИ на 32%.

Празозин – мощный препарат, который способен вызывать опасную гипотензию, как правило, в ответ на первую дозу лекарства, усиливающуюся в ортостазе. Поэтому для избежания подобной реакции рекомендуется назначать пробную дозу празозина 0,5 мг вечером накануне начала лечения, после того как больной ляжет в постель, чтобы в течение 2 ч избежать ортостаза. В случае развития коллапса при применении празозина следует избегать введения прессорных аминов, так как основная мишень для их действия a- рецепторы будут заблокированы, а за счет бета2-стимулирующего действия давление может еще больше снизиться. Поэтому для купирования гипотонии следует предпочесть введение стероидных гормонов и кордиамина.

После завершения исследования V-HeFT I и получения доказательств, что празозин не влияет на прогноз больных с ХСН, препарат стали использовать лишь в качестве одного из компонентов комплексной терапии ХСН, протекающей с выраженной клапанной регургитацией.

Доксацазин (кардура) – длительно действующий селективный альфа1-адреноблокатор, пригодный для однократного применения в сутки. Доза препарата при ХСН 1 - 2 мг.

После досрочного прекращения изучения этого препарата в исследовании ALLHAT в связи с большей частотой развития ХСН (в сравнении с диуретиками) практически не имеет перспектив для лечения сердечной декомпенсации.

К дополнительным эффектам постсинаптических альфа-адренорецепторов относится способность к улучшению мочеиспускания, вследствие расслабления гладкой Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ мускулатуры простаты, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Благодаря этим эффектам празозин не только не ухудшает, но может даже слегка улучшать потенцию у больных с сопутствующей гиперплазией простаты. Однако для лечения доброкачественной аденомы простаты используются специальные альфа адреноблокаторы, селективно в 20 раз сильнее блокирующие альфа1А - подтип рецепторов в сравнении с сосудистым альфа1В - подтипом (препарат тамсулозин = омник).

В заключение необходимо напомнить, что сильным альфа1 -блокирующим действием и соответственно диуретическим действием обладает БАБ карведилол, об особенностях действия которого при лечении ХСН говорилось в разделе, посвященном бета-адреноблокаторам.

7.1.8. Блокаторы медленных КК в лечении ХСН Одними из наиболее исследованных препаратов с артериолодилатирующим действием следует признать блокаторы медленных КК группы дигидроперидинов. Точка приложения их действия показана цифрой 3 на рис. 73. В 80-е годы в качестве одного из артериолярных вазодилататоров применялся родоначальник этого класса нифедипин.

Тщательные исследования, проводившиеся и нашей группой (см. табл. 17), показали способность нифедипина, почти не влияя на венозный тонус (- 6%), достоверно снижать артериолярный (-25%), что сопровождалось ростом СВ (до 29%). При этом снижался ФК сердечной недостаточности. Дополнительным преимуществом нифедипина была его способность снижать тонус артериол малого круга, что позволяло достигать уменьшения одышки у пациентов с дополнительной легочной гипертензией. В наших исследованиях снижение ДЗЛА при лечении нифедипином достигало 17% (р<0,05), что не могло быть объяснено уменьшением венозного возврата (см. табл.17).

Однако, несмотря на увеличение СВ, нифедипин вызывал и побочные реакции, в основном тахикардию, задержку жидкости, покраснение лица, гипотонию. Кроме того, препарат имел очень короткий период полувыведения, что диктовало его применение до - 6 раз в сутки. Было выделено три основные причины таких негативных реакций при применении нифедипина:

- гиперактивация нейрогормонов (САС и РААС) в ответ на периферическую вазодилатацию и снижение давления;

- фармакокинетические свойства короткодействующего нифедипина, применение которого из-за быстрого всасывания и короткого периода полувыведения сопровождалось большими колебаниями концентрации препарата в плазме, а следовательно, и частой повторной стимуляцией нейрогормонов;

- развитие отеков голеней могло быть связано с локальным действием нифедипина и нарушениями лимфооттока.

Кроме того, к середине 90-х годов опубликование нескольких метаанализов по применению нифедипина в лечении АГ и постинфарктного кардиосклероза высветило серьезные побочные эффекты нифедипина и его способность ухудшать прогноз кардиологических больных. На рис. 74 представлен ретроспективный анализ нашей группы по длительному применению нифедипина именно у пациентов с ХСН. Как видно, в первые месяцы лечения имеется недостоверная тенденция к ухудшению прогноза в группе лечения нифедипином (р=0,07). Однако в абсолютных цифрах разница довольно значительна и отсутствие достоверности изменений можно отнести лишь к недостаточному числу наблюдений. Через 6 мес кривые перекрещиваются и далее идут параллельно. Поэтому на рубеже XXI века применение короткодействующей формы нифедипина у кардиологических больных не рекомендуется.

Казалось, что 90-е годы подарили нам возможность попытаться преодолеть недостатки нифедипина.

Во-первых, в клинической практике появились длительно действующие дигидроперидины амлодипин, лацидипин, фелодипин, осмоадалат, которые имеют более Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ длительный период полувыведения из организма и гораздо слабее, чем нифедипин, активируют нейрогормоны.

Во-вторых, в 90-е годы дигидроперидины предполагалось применять только дополнительно к ИАПФ, которые должны предотвращать возможную гиперпродукцию нейрогормонов и побочные реакции, свойственные блокаторам медленных КК, при сохранении их гемодинамических эффектов.

В исследовании PRAISE 1153 больным с ХСН рандомизированно, двойным слепым методом на период в среднем 13,8 мес назначали амлодипин (10 мг/сут) или плацебо плюс к стабильной терапии ИАПФ, мочегонными и сердечными гликозидами. Результаты этого исследования были многообещающими. Амлодипин недостоверно снижал общую смертность на 16%. Однако при анализе в подгруппах в зависимости от этиологии ХСН были выявлены значительные различия. У пациентов с ИБС (732 больных) амлодипин никакого влияния на смертность не оказывал. У пациентов с не ишемической этиологией ХСН отмечено достоверное и значительное снижение риска смерти на 45%. При этом амлодипин не вызывал ухудшения течения ХСН. Побочными реакциями на применение амлодипина была избыточная задержка жидкости в виде отеков (27% против 18%) и отека легких (15% против 10%). Поэтому, хотя возможность дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН при комбинированном назначении амлодипина и ИАПФ вдохновляла, оставались сомнения из-за того, что даже ИАПФ не смогли блокировать негативные свойства дигидроперидинов.

В близком по дизайну исследовании V-HeFT III у 450 больных с умеренной ХСН исследовали другой длительно действующий дигидроперидин фелодипин. Препарат не оказывал достоверного влияния на выживаемость (отмечена лишь незначительная тенденция к увеличению смертей в группе фелодипина на 8%). Также незначительно и недостоверно увеличились число госпитализаций и потребность в мочегонных препаратах, хотя частота отеков как побочного эффекта терапии достоверно увеличивалась при лечении фелодипином c 12,8 до 21%.

Окончательную точку в этой долгой истории попыток применения блокаторов медленных КК в лечении ХСН должно было поставить завершившееся в 2000 г.

исследование PRAISE II, в котором проверялась гипотеза о полезности сочетания амлодипина с ИАПФ именно у пациентов с не ишемической этиологией ХСН, где в предыдущем протоколе PRAISE достигалось максимальное улучшение.

Всего было обследовано 1652 больных с тяжелой ХСН (III - IV ФК) на почве не ишемических кардиомиопатий, средний возраст 58 лет, с ФВ в среднем 21%. В качестве базовой терапии все пациенты получали ИАПФ. Длительность лечения амлодипином (норваском) в дозе 10 мг/сут или плацебо составила 36 мес. В итоге смертность в группе лечения составила 33,7%. А в группе плацебо 31,7%. Иными словами, амлодипин не снижал риска смерти больных с ХСН не ишемической этиологии даже при использовании вместе с ИАПФ. Прирост смертности на фоне блокатора медленных КК составил 9%, что не достигало статистически достоверных различий (р=0,32).

Если сложить вместе результаты двух исследований с амлодипином при ХСН (PRAISE + PRAISE II), то показатель летальности в группе сочетанной терапии составил 33,4% против 34% в группе монотерапии ИАПФ, снижение риска - 2%. Как мы обсуждали в главе, посвященной положительным инотропным средствам, аналогично минимальное влияние на прогноз оказывали сердечные гликозиды. Однако для гликозидов нейтральные результаты влияния на прогноз были победой, так как они уменьшали заболеваемость (число госпитализаций) и обладали способностью существенно улучшать клиническое состояние больных. Для амлодипина и дигидроперидиновых блокаторов медленных КК итоги исследований PRAISE - поражение, так как кальциевые антагонисты не снижают заболеваемость при ХСН, а их применение ассоциируется с риском развития побочных реакций, в том числе таких серьезных, как отек легких. Таким образом, на рубеже XXI века сделан окончательный вывод: применение блокаторов медленных КК в Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ комплексном лечении ХСН не показано. Это принципиально изменяет тональность рекомендаций, помещенных в Российском формуляре по лечению сердечно - сосудистых заболеваний за 1999 г., где еще предполагалась возможность осторожного применения амлодипина (норваска) больным с ХСН не ишемической этиологии. Только в случаях гипертонического сердца как причине декомпенсации и не корригируемой другими лекарственными средствами АГ можно использовать амлодипин (норваск).

К сожалению, эти выводы наиболее трудно воспринимаются участковыми кардиологами и терапевтами. Антагонисты кальция и особенно наиболее неблагоприятный представитель этого класса нифедипин короткого действия стали в России поистине “народными лекарствами на все случаи жизни”. Если обратиться к результатам Российской части исследования IMPROVEMENT HF о реальной практике лечения ХСН участковыми терапевтами в 1999 г., мы получим яркое подтверждение порочной тактике неразумного увлечения применением блокаторов медленных КК без должных показаний.

Выяснилось, что 20,3% участковых терапевтов в сельской местности и 14,6% на городских участках практически всем больным с ХСН предполагают назначить антагонисты кальция. Причем в 18,3 и 8,5% случаев и соответственно короткодействующий нифедипин (!). Как говорится, комментарии излишни. Остается лишь повторить: применение блокаторов медленных КК дигидроперидинового ряда при ХСН не обосновано и опасно.

Применение других классов антагонистов кальция в комплексном лечении ХСН также не имеет достаточных обоснований. Дилтиазем исследовался в нескольких протоколах, в том числе проводимых и нашей группой. Каких-либо данных о его высокой эффективности не имеется, а у больных с исходной перегрузкой малого круга кровообращения он может вызывать обострение декомпенсации.

Верапамил практически не исследован в комплексном лечении ХСН, хотя этот препарат имеет гораздо больше теоретических предпосылок к использованию у декомпенсированных больных в сравнении с дигидроперидинами или дилтиаземом.

Однако после триумфа БАБ, имеющих много схожего в своих эффектах с верапамилом, серьезно об использовании последнего при ХСН говорить не приходится.

7.1.9. Нитровазодилататоры в лечении ХСН Как видно из рис. 73, препараты, получившие название нитровазодилататоров и применяющиеся в качестве вазодилатирующих препаратов в комплексном лечении ХСН, оказывают свое действие через стимуляцию образования цГМФ. Образование цГМФ в ГМК способствует их расслаблению и снижению тонуса периферических сосудов.

Поскольку нитраты преимущественно венозные вазодилататоры, скорее можно говорить об их способности увеличивать растяжимость вен.

Механизм действия нитровазодилататоров представлен на рис. 75. Как видно, существует три разновидности нитровазодилататоров, имеющих особенности действия на образование цГМФ.

Органические нитраты (нитроглицерин, ИСДН) после метаболизации в печени до 2 и 5 - ИСМН (понятно, что ИСМН не метаболизирует в печени и обладает максимальной биодоступностью) попадают в ГМК. Далее происходит цепочка превращений с участием глютатион редуктазы до NO. После чего, соединяясь со свободными SH-группами, они превращаются в нитрозотиол (R-SNO), который стимулирует гуанилатциклазу и активирует образование цГМФ, определяющего расслабление ГМК. Как понятно, на длинном пути превращения от нитритов (R-NO2) до нитрозотиолов недостаточная активность ферментных систем или свободных SH-групп может приводить к потере эффективности нитратов, при их сохранной концентрации в крови. Такое состояние получило название толерантности к нитратам. Хотя в последние годы многие авторы сомневаются в обязательности образования нитрозотиолов для вазодилатирующей эффективности нитратов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Другой нитровазодилататор, молзидомин, метаболизируя в печени до своего активного метаболита SIN -1, стимулирует выработку эндотелием специфического ЭДРФ. ЭДРФ (идентичный NO) напрямую стимулирует гуанилатциклазу ГМК, приводя к их расслаблению и вазодилатации. Путь от лекарства к стимуляции гуанилатциклазы короче и не связан с внутриклеточными превращениями. На этом основании было предположено, что молзидомин не должен вызывать толерантности. Однако специальные исследования доказали, что это не так. Молзидомин также вызывает “привыкание” и со временем теряет свою вазодилатирующую активность.

Отсюда можно сделать вывод, что теория толерантности к нитратам, связанная с исчерпанием свободных SH-групп, выглядит весьма сомнительной. Поэтому сегодня господствует точка зрения, что толерантность к нитровазодилататорам может быть связана с рефлекторным повышением гормонов (САС, РААС и др.). Одним из способов предотвращения толерантности к нитратам является применение ИАПФ. Если бы теория толерантности, связанная с истощением сульфгидрильных групп, была верна, то ИАПФ каптоприл, имеющий в своей молекуле SH-группу, превосходил другие ИАПФ по способности прерывать толерантность к нитратам. Практика же показала идентичность разных по химической структуре ИАПФ в прерывании толерантности к нитропрепаратам.

К другим возможным механизмам толерантности к нитратам относят потерю чувствительности гуанилатциклазы, увеличение объема внутрисосудистой жидкости и оксидативный стресс, преобразующий нитраты в пероксинитриты, которые резко повышают чувствительность ГМК к вазоконстрикторным агентам.

Так или иначе, но нитраты и молзидомин, как подробно обсуждалось в разделе 7.1.4, снижают уровень венозного возврата и перегрузку малого круга кровообращения, практически не влияя на артериолярный тонус и не изменяя величины СВ. В табл. 16 на стр. 218 были представлены гемодинамические эффекты ИСДН и молзидомина.

ИСДН (нитросорбид), применявшийся в дозах от 120 мг (40 мг 3 раза) до 240 мг (60 мг 4 раза), в среднем 136 мг/сут, выглядел как типичный венозный вазодилататор. Венозный тонус достоверно снижался на 30%, при этом уменьшалась перегрузка малого круга кровообращения и ДЗЛА на 33%. Больные субъективно чувствовали уменьшение одышки, хотя около 40% пациентов при применении таких высоких доз ощущало головные боли.

Артериолярный тонус снижался мало и СВ не изменялся (см. табл. 17 на стр. 222).

В настоящее время ИСДН доступен в виде кардикета, изокета, изомака -ретарда и др.

В последние годы в клинике, как мы уже упоминали, применяется новый нитровазодилататор ИСМН (моно мак, мночинкве, эфокс, изомонит гексал ретард и др.). Этот препарат не метаболизирует в печени, быстро достигает высокой концентрации в плазме и имеет большую продолжительность действия. Это позволяет применять ИСМН в дозах 20 - 40 мг дважды, а ретардные формы даже 1 раз в сутки.

Молзидомин (корватон) исследовался в двух дозах – 12 мг/сут (4 мг 3 раза) и 24 мг/сут (8 мг/сут 3 раза). В малых дозах он действовал как венозный вазодилататор (снижение венозного тонуса на 22% и ДЗЛА на 20%). При двукратном увеличении дозы препарата проявилось его артериолодилатирующее действие (снижение артериолярного тонуса на 14% и адекватное увеличение СИ на 12%). При этом венодилатирующее действие не менялось. Это типично для нитровазодилататоров: при низких дозах они увеличивают растяжимость вен и не влияют на тонус артериол, при увеличении дозы их венодилатирующее действие не усиливается, но они начинают снижать артериолярную вазоконстрикцию. Поэтому при применении нитровазодилататоров важно решить, с какой целью вы их будете применять – для симптоматического улучшения у больных с перегрузкой малого круга (обычно используется в острых ситуациях) или как системный вазодилататор (практически не используется), или просто как симптоматическое средство для купирования стенокардии у больных с ХСН ишемической этиологии.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Важно помнить, что, несмотря на более чем столетнюю историю, нитраты ни при одной патологии, тем более при ХСН, не показали способности улучшать прогноз больных. Ретроспективный анализ применения вазодилататоров у больных с клинически выраженной ХСН (II - IV ФК), проводившийся в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, выполненный на материале больных, показал достоверное увеличение риска смерти у больных с клапанными пороками сердца на 33% (р<0,001), а у больных с ДКМП на 17% (недостоверно). В группе пациентов с ишемической этиологией ХСН, у которых как раз логично и требуется назначение нитропрепаратов, риск смерти, хотя и недостоверно, увеличивался на 15% (рис. 76). Причем видно, что смертность через 2 года лечения в группе лечения нитратами составляла 64% против 45% в группе контроля (p = 0,07).

Поэтому в любом случае их применение будет симптоматическим, а следовательно, вряд ли есть необходимость стремиться к назначению очень высоких дозировок этих препаратов больным с ХСН. Кроме того, у 80% больных через несколько недель лечения разовьется толерантность к действию нитровазодилататоров, и их применение станет бесполезным.

Более того, в 90-е годы, в “эру ИАПФ”, включение вазодилататоров в комплекс терапии ХСН становится совсем сомнительным, так как приводит к дополнительному снижению АД и вынужденному уменьшению дозировок ИАПФ. Анализ крупных исследований по применению ИАПФ: (SAVE с каптоприлом, SOLVD c эналаприлом, TRACE с трандолаприлом, GISSI 3 с лизиноприлом) показал, что добавление нитратов к ИАПФ не меняет прогноз. В исследовании SMILE с зофеноприлом прогноз при присоединении нитратов достоверно ухудшался (рост смерти с 8,3 до 15,7%, р=0,02). Другими словами, ни от нитратов как таковых, ни от их комбинации с ИАПФ не следует ждать улучшения течения и прогноза декомпенсации.

При лечении острой левожелудочковой недостаточности применение внутривенных форм нитратов (чаще всего нитроглицерина) по сей день является одним из основных видов борьбы с сердечной астмой и отеком легких. Нитроглицерин (перлинганит, нитро, нитро мак и др.) обычно выпускается в ампулах, на которых указано количество миллиграммов препарата. После разведения в физиологическом растворе (200,0 - 400,0) вводится внутривенно капельно медленно, начиная со скорости 0,8 - 1,2 мкг/кг/мин с последующим повышением темпа инфузии на 1 мкг/ кг/ мин до достижения оптимальной скорости. Критериями оптимальной скорости введения препарата считается снижение ЦВД на 50% от исходного или до величины 5 мм рт.ст. или снижение ДЗЛА на 50% от исходного или до величины 12 мм рт.ст. При этом системное АД не должно снижаться ниже 85/60 мм рт.ст. Врачи отделений неотложной кардиологии очень часто прибегают к одновременной инфузии нитроглицерина и положительных инотропных агентов (допамина, добутамина). Это полностью оправдано, так как нитроглицерин слабо влияет на артериолярный тонус и не увеличивает СВ. Следует лишь помнить, что при высоких темпах введения указанных инотропных препаратов будет проявляться их a-стимулирующее действие, которое нивелирует вазодилатирующие эффекты комбинации препаратов. Эффект нитроглицерина проявляется уже в первые минуты и продолжается в течение всей инфузии. В экстренной ситуации, до налаживания должного гемодинамического контроля и подготовки к инфузии препарата, можно использовать сублингвальную форму препарата, назначаемую больному под язык каждые 15 мин (конечно, при контроле АД).

Последним препаратом из группы нитровазодилататоров является мощнейший вазодилататор, неорганический нитрит нитропруссид натрия. Этот препарат (см. рис. на стр. 227) прямо стимулирует выработку NO в ГМК как артериол, так и венул, вызывая системную вазодилатацию. В отличие от нитроглицерина нитропруссид натрия не только разгружает малый круг кровообращения, но и увеличивает СВ. Однако контроль за его действием должен быть тщательным, так как за счет артериолодилатации препарат может Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ сильно снижать АД. Принципы введения и методы контроля такие же, как для нитроглицерина. В последние годы нитропруссид натрия применяется реже в связи с токсичностью и способностью метаболизировать с образованием цианидов и тиоционатов.

ПВД (нитраты) не влияют на прогноз больных с ХСН или даже ухудшают его (у больных с пороками сердца). Кроме !

того, дополнительное (к ИАПФ) назначение нитратов может усугублять снижение АД. Это не позволяет достигать оптимальных доз ИАПФ. Поэтому нитраты в комплексном лечении ХСН должны применяться так редко, как это возможно. Показанием к применению нитратов является лишь выраженная стенокардия, при которой доказано положительное действие нитровазодилататоров.

Большим подспорьем в лечении острой левожелудочковой недостаточности является внутривенное введение лазикса. Нет ничего удивительного в том, что мы обратились к этому вопросу в главе, посвященной венозным вазодилататорам. Исследования, проводившиеся нашей группой 20 лет назад, убедительно доказали наличие выраженного венодилатирующего действия у внутривенной формы лазикса (рис.77).

Как видно, немедленный клинический эффект внутривенного введения лазикса (некоторые пациенты ощущают его буквально “на игле”) связан не с диуретическим действием, которое развивается через несколько десятков минут, а с существенным увеличением растяжимости венул, наблюдающимся уже в первые 3 - 5 мин. Как видно, венодилатирующая фаза действия лазикса продолжается 40 - 50 мин и в первые 15 мин после инъекции наблюдается максимальная скорость падения ЦВД, отражающая величину венозного возврата крови к сердцу. Затем, после появления диуретического эффекта, начинающегося, как правило, через 30 мин, наблюдается второй пик снижения ЦВД, как отражение продолжающейся разгрузки сердца. О двухфазности действия лазикса должны помнить все врачи, работающие в ургентной медицине. Улучшение клинического состояния больного с сердечной астмой после внутривенного введения лазикса не гарантирует стабильности эффекта. Если диуретическое действие не наступит, после окончания венодилатирующей фазы действия лазикса отек легких может повториться. Мы неоднократно наблюдали таких больных. Поэтому “золотым правилом”, особенно для врачей скорой медицинской помощи, является необходимость дождаться диуретического действия лазикса. Только после этого можно быть уверенным в достаточности предпринятых мер 7.2.3. Амиодарон в лечении ХСН Наиболее изученным является производное бензофурана амиодарон, единственный (за исключением БАБ) антиаритмик, который подробно исследовался в длительных контролируемых исследованиях у больных, пренесших ОИМ и имеющих симптомы ХСН.

В целом доступны для анализа данные 13 исследований, включивших более пациентов, при длительности наблюдения от 1 года до 5 лет. Из 13 протоколов в амиодарон исследован у больных после ОИМ, многие из которых находились в состоянии декомпенсации (5100 больных), и в 5 препарат назначали для лечения желудочковых нарушений ритма сердца при ХСН (1452 больных). Несмотря на разнонаправленные результаты отдельных исследований, метаанализ позволяет выявить положительное действие амиодарона на выживаемость больных с ХСН. Снижение риска смерти по всей группе составило 13% (р=0,03), а внезапной смерти – 29% (р=0,0003). Среди больных с ХСН снижение общей смертности составило 17% и было достоверным, а уменьшение риска внезапной смерти составило 23% и чуть не достигло достоверности (р=0,06). По результатам исследований GESICA и CHF-STAT определено, что наибольший эффект амиодарон оказывает у больных с неишемической этиологией ХСН. Однако и для Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ других пациентов с ХСН при появлении опасных для жизни желудочковых аритмий в качестве средства выбора нужно предпочесть амиодарон, максимально эффективный и относительно безопасный. Особенно вероятен эффект амиодарона у больных с исходно имеющимися пробежками желудочковой тахикардии.

Главным ограничением к применению амиодарона является большое количество побочных эффектов, встречающихся при его длительном применении. Все побочные эффекты терапии амиодароном можно разделить на опасные для жизни или кардиальные, связанные с проаритмическим действием, и экстракардиальные.

Учитывая, что основой действия амиодарона как антиаритмика III класса является селективное удлинение реполяризации и потенциала действия, проявлением его эффекта является удлинение интервала QT. Однако это может сопровождаться появлением собственных желудочковых аритмий с меняющейся проводимостью, получивших название torsades de pointes (в русскоязычной литературе – тахикардия типа пируэта как неверный перевод с французского). Эти злокачественные аритмии являются главным осложнением терапии антиаритмиками III класса. Более того, имеются сведения, что некоторые антиаритмики III класса могут провоцировать подобные проаритмии у больных с ХСН с гораздо большей вероятностью, чем у недекомпенсированных пациентов.

Амиодарон имеет наименьший риск развития таких желудочковых аритмий – 1,6% против 3,4 % у соталола и около 9% у “чистых” антиаритмиков III класса (ибутилид, дофетилид, азимилид).

Амиодарон отличается прежде всего тем, что он, строго говоря, имеет свойства антиаритмиков всех четырех классов: кроме удлинения реполяризации, он блокирует натриевые токи (аналогично антиаритмикам I класса), является частичным БАБ, симпатолитиком и блокатором медленных КК. Кроме того, амиодарон нарушает превращение тироксина в трийодтиронин. С одной стороны, это частично дополняет антиаритмические свойства препарата, но с другой – чревато нарушениями функции щитовидной железы. Скорее всего, благодаря своему уникальному механизму действия амиодарон и отличается от других препаратов III класса меньшим числом кардиальных побочных эффектов при сохраняющейся в условиях декомпенсации антиаритмической активности.

Следует помнить, что амиодарон медленно накапливается в организме и постепенно выводится (в сроки до нескольких недель после прекращения лечения). Поэтому это не средство скорой помощи, хотя в экстренных ситуациях можно воспользоваться внутривенным введением препарата. Для более быстрого достижения оптимальной концентрации ранее существовали специальные схемы насыщения амиодароном. При сердечной недостаточности использование насыщающих доз должно быть очень осторожным. Максимально допустимый режим – 600 мг в течение 5 - 7 дней с последующим переводом сразу на поддерживающую дозу 200 мг/сут. При таких невысоких поддерживающих дозировках никаких перерывов в лечении амиодароном не требуется. Необходимо лишь не забывать, что при появлении побочных реакций и отмене амиодарона больной должен минимум 7-10 дней находиться под наблюдением, пока не произойдет достаточного уменьшения его концентрации в плазме крови.

К сожалению, часто ограничением к лечению амиодароном, особенно при ХСН, является развитие многочисленных и разнообразных экстракардиальных побочных эффектов. Считается, что 75% больных, принимающих амиодарон в течение 5 лет, страдают от каких-либо осложнений, связанных с приемом препарата. Наиболее типичные побочные реакции: гипотиреодизм (7,0%;

в 5,9 раза чаще, чем на плацебо), гипертирео идизм (1,4%;

в 2,5 раза чаще, чем на плацебо), нейропатии (0,5%;

в 2,8 раза чаще, чем на плацебо), легочные инфильтраты (1,6%;

в 3,1 раза чаще, чем на плацебо), брадикардия (2,4%;

в 2,6 раза чаще, чем на плацебо) и нарушения функции печени (1,0%;

в 2,7 раза чаще, чем на плацебо). К этому можно добавить из наиболее обычных реакций кератопатии и фотодерматоз. Считается, что инфильтративные изменения в легких, Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ частота встречаемости которых по результатам некоторых исследований превышает 5%, – наиболее серьезное осложнение лечения амиодароном, требующее немедленного прекращения приема препарата. Время возникновения инфильтративных изменений в легких варьирует от 6 дней (!) до 60 мес после начала приема амиодарона. При появлении инфильтратов в легких, после остановки лечения амиодароном рекомендуется назначение кортикостероидных гормонов, хотя эффективность такого лечения в контролируемых исследованиях не подтверждена.

Для минимизации этих и других побочных реакций амиодарон у больных с ХСН рекомендуется применять в малых дозах – 200 мг/сут. Кроме того, пациент, находящийся на длительном лечении амиодароном, должен не реже 3 раз в год наблюдаться у терапевта и окулиста. Однако и при применении невысоких доз амиодарона, к сожалению, сохраняется риск развития побочных реакций. Так, в Европейском исследовании по применению амиодарона у больных после инфаркта миокарда (EMIAT) амиодарон применяли в суточной дозе 200 мг, и при этом число отмен из-за побочных эффектов составило 38,5% против 21,4% на плацебо. В аналогичном Канадском исследовании (САMIAT) суточная доза амиодарона составила 300 мг, но вновь число остановок лечения из-за побочных реакций оказалось выше в группе лечения амиодароном (26,2%), чем плацебо (13,2%).

7.2.4. Другие возможности антиаритмического лечения при ХСН Особенно интересным представляется возможность сочетания свойств антиаритмиков II (БАБ) и III (амиодарон) классов в лечении ХСН, так как подобная комбинация потенциально способна повысить антиаритмический эффект и усилить антифибрилляторное действие, при минимизации риска развития проаритмических осложнений. Всегда считалось, что такое сочетание препаратов необходимо применять с осторожностью. Однако результаты применения подобной комбинации в лечении больных с ХСН дает пищу для размышлений. Анализ результатов исследований CIBIS и CIBIS II показал, что многие больные с ХСН, получавшие БАБ, одновременно лечились и малыми дозами амиодарона (200 - 300 мг). Результаты этих исследований продемонстрировали, что сочетанное применение амиодарона с БАБ в лечении ХСН эффективнее, чем использование каждого из этих препаратов в отдельности, и не сопровождается ростом побочных реакций. Это практическое подтверждение рекомендации по возможному использованию комбинации амиодарона с БАБ у пациентов с ХСН и опасными для жизни нарушениями сердечного ритма. Следует лишь помнить, что дозы БАБ должны титроваться очень медленно, а доза амиодарона не превышать 200, максимум 300 мг/сут. Кроме того, необходим контроль за величиной корригированного интервала QТ. Его величина 480 мс должна заставить быть на чеку, а при превышении 525 мс лечение амиодароном необходимо прервать.

При сложности или невозможности применения амиодарона в качестве антиаритмического средства можно использовать небольшие дозы соталола (соталекса), объединяющего свойства -блокатора - блокатора кальциевых КК (антиаритмика III класса). Препарат по антиаритмическому эффекту лишь незначительно уступает амиодарону, при этом лучше переносится и вызывает гораздо меньше побочных реакций.

Следует лишь помнить о способности соталола в 4-5% случаев вызывать проаритмии, в том числе и желудочковую тахикардию с меняющейся проводимостью. Идеологически применение соталола близко к использованию комбинации амиодарона с БАБ, поскольку обеспечивает не только стабильный антиаритмический эффект, но и антифибрилляторное действие.

Антиаритмические средства используются лишь при сочетании ХСН с опасными для жизни желудочковыми аритмиями. В качестве !

средств выбора можно отметить амиодарон (кордарон), применяемый в дозах до 200 мг/сут, и соталол (соталекс), Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ назначаемый в дозах, начиная с 20 мг дважды в сутки, до максимально 160 мг дважды в сутки. Учитывая выраженные блокирующие свойства соталола, принцип медленного титрования дозы соответствует описанному для БАБ.

Рис. 76. Выживаемость больных с ИБС и ХСН III-IV ФК в зависимости от применения НИТРАТОВ Рис. 77. Динамика растяжимости вен, скорости изменений ЦВД и диуреза после внутривенного введения лазикса больным с ХСН и признаками левожелудочковой недостаточности Рис. 78. Соотношения между эффективным минутным объемом сердца (ЭМОС) и объемом клапанной регургитации (ОКР) = фракция регургитации (ФР) при разных заболеваниях, сопровождающихся симптомами ХСН 7.2.5 Немедикаментозное воздействие на нарушения ритма при ХСН Следует отметить, что в последние годы большое внимание уделяется немедикаментозным способам борьбы с опасными для жизни желудочковыми нарушениями сердечного ритма. Основным способом такого лечения является имплантация кардиовертера - дефибриллятора (ИКД). Принцип этого устройства Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ близок к идее кардиостимулятора. Электроды, располагаемые в эндокарде, позволяют осуществлять контроль за внутрисердечной электрокардиографией (ЭКГ) и при появлении длительной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков устройство, располагаемое подкожно в области передней поверхности грудной клетки (чаще всего в подключичной области), производит разряд, позволяющий купировать приступ опасной для жизни аритмии. Хотя опыт использования таких устройств пока не очень велик, перспективность такого подхода для лечения критических больных очевидна.

В настоящий момент имеются результаты трех крупных исследований, в которых сравнивалась антиаритмическая терапия (в основном амиодарон и у части пациентов соталол) с ИКД среди пациентов с низкой ФВ. Первым был протокол MADIT, включивший 196 больных с постинфарктным кардиосклерозом, ФВ < 35% и непостоянными желудочковыми тахикардиями при суточном ЭКГ-мониторировании. В итоге в группе медикаментозного лечения было зафиксировано 39 смертей (27 сердечно сосудистых), а в группе ИКД – 15 смертей (11 сердечно-сосудистых). Снижение риска смерти при применении ИКД составило 54% и было достоверным (p=0,009). В исследовании AVID обследовали 1016 пациентов с ФВ < 40%, имевших в анамнезе внезапную смерть или зафиксированную желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Снижение риска смерти при применении ИКД в сравнении с антиаритмической терапией составило 39% через 1 год, 27% через 2 года и 31% через года наблюдения. Преимущество ИКД было достоверным (р< 0,02). В третьем исследовании CABG-PATCH было обследовано 900 больных с ИБС, ФВ < 36%, имевших изменения на сигнал усредненной ЭКГ. В этом исследовании, продолжавшемся в среднем 32 мес, рассматривалась возможность профилактического использования ИКД. В итоге не было выявлено достоверных различий между антиаритмической терапией и постановкой дефибриллятора. Общее число смертей составило 101 в группе ИКД против 95 в группе медикаментозной терапии и 71 сердечно-сосудистая смерть против 72 в тех же группах соответственно.

Рис. 79. Влияние вазодилататоров на величину клапанной регургитации при ревматической (РНМК) и относительной (ОНМК) митральной недостаточности Рис. 80. Влияние вазодилататоров на сердечный индекс (СИ) и объем клапанной регургитации (ОКР) у больных с относительной недостаточностью митрального клапана при ДКМП и ИБС Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 81. Механизм действия дезагрегационных препаратов Для окончательного ответа на вопрос о целесообразности и эффективности применения ИКД у больных с ХСН и риском внезапной смерти проводится исследование SCD-HeFT, предполагающее включение 2500 больных с ФВ < 35% и симптомами ХСН II - III ФК. В настоящий момент уже обследуется более 1700 пациентов. Однако даже сегодня можно констатировать, что применение ИКД позволяет снижать риск внезапной смерти декомпенсированных больных высокого риска (по крайней мере имевших внезапную смерть или фибрилляцию желудочков в анамнезе). Главной проблемой является фармакоэкономические показатели, так как стоимость этих устройств все еще очень высока. Кроме этого, нельзя рассматривать постановку ИКД как альтернативу антиаритмическому лечению. Дополнительное использование антиаритмиков позволяет снизить частоту разрядов ИКД в ответ на развитие опасных для жизни желудочковых аритмий и продлить эксплуатацию батарей и эффективной работы дефибриллятора.

Лучшим дополнением к ИКД является соталол (соталекс), позволяющий достоверно уменьшать число и мощность разрядов ИКД. 7.3. Аспирин и другие дезагреганты 7.3.1. Механизм действия и выбор дозы при ХСН Аспирин, как хорошо известно, применяется в качестве одного из основных средств вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда. Задачей применения аспирина является нарушение повышенной агрегации тромбоцитов, которая играет существенную роль в развитии и прогрессировании коронарного синдрома. Как видно из рис. 81, конечным фактором, определяющим способность тромбоцитов к “склеванию” и агрегации, являются специфические рецепторы, получившие название II бета - III альфа рецепторов. Все стимулы, способные усиливать агрегацию тромбоцитов (АДФ, адреналин, серотонин, тромбин, коллаген, тромбоксан и др.), в конечном счете Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ активируют II бета - III альфа- рецепторы тромбоцитов. Исходя из этого, смысл использования антиагрегантов – это прерывание стимуляции специфических рецепторов тромбоцитов. В клинической практике используются препараты, влияющие на образование тромбоксана (аспирин), на АДФ-стимулируемую агрегацию (тиклопидин и клопидогрель) и непосредственные блокаторы II бета - III альфа-рецепторов тромбоцитов.

На рис. 81 точки приложения их действия обозначены цифрами 1, 2 и 3 соответственно.

Как следует из рисунка, использование специфических блокаторов II бета - III альфа рецепторов тромбоцитов выглядит наиболее обоснованным, так как позволяет блокировать агрегацию, стимулируемую любыми агентами, однако, к сожалению, на практике использование пероральных препаратов этого класса пока успехом не увенчалось. В подавляющем большинстве случаев основным антиагрегационным препаратом остается аспирин.

Как видно, основным компонентом биохимического каскада, приводящего к росту агрегации тромбоцитов, является арахидоновая кислота, образующаяся из фосфолипидов под действием фосфолипазы А (ФЛа).

Основным механизмом действия аспирина является ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), в результате чего нарушается синтез циклических эндоперекисей из арахидоновой кислоты (эта ступень для простоты изложения на рис. 81 устранена). В итоге нарушается синтез тромбоксана в тромбоцитах (показано цифрой 1) и проявляются дезагрегационные свойства препарата. К сожалению, ингибирование ЦОГ аспирином сопровождается и нарушением синтеза простациклина и вазодилатирующих простаноидов (показано цифрой 1а). При ХСН этот эффект сам по себе может оказывать негативное действие на течение ХСН, приводя к усилению вазоконстрикции и уменьшению диуреза.

Кроме этого, ряд эффектов основных средств лечения ХСН, прежде всего ИАПФ, реализуется через активацию синтеза простациклинов, стимулирующуюся брадикинином (см. рис. 24 на стр. 62). Поэтому с теоретических позиций сочетание аспирина, ИАПФ и диуретиков не выглядит оптимальным. Аналогичным негативным действием могут обладать и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), имеющие основой действия ингибирование ЦОГ (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.).

Особенную важность при применении аспирина у больных с ХСН приобретает выбор оптимальных дозировок. Существуют обоснованные предположения о том, что для достижения необходимого дезагрегационного эффекта достаточно очень малых доз аспирина (до 75 мг). Аспирин необратимо блокирует активность ЦОГ, а тромбоциты как безъядерные клетки не могут ее ресинтезировать, что обеспечивает длительный антиагрегационный эффект малых доз препарата. Более того, результаты клинических исследований подтверждают эти предположения. Аспирин в дозах от 0,5 до 1,5 г позволяет на 21% снизить риск инфаркта, инсульта и смерти из-за тромбоэмболий, при дозах от 160 до 325 мг – на 28%, а при дозировках менее 160 мг – на 26%, причем все различия статистически недостоверны. В то же время при использовании малых доз аспирина (показано цифрой 1 на рис. 81) его влияние на системный синтез простациклина значительно ослабевает, что выгодно для больных с ХСН. Таким образом, пациентам, перенесшим ОИМ и имеющим признаки ХСН, можно рекомендовать использование малых доз аспирина (75 - 150 мг). В качестве таких препаратов целесообразно использовать аспирин кардио (таблетки по 100 мг и 300 мг) и тромбо АСС (таблетки по 50 и 100 мг), которые легко дозировать у кардиологических больных.

7.3.2. Эффективность аспирина при ХСН Специальных исследований по применению аспирина при ХСН не проводилось, однако значительная база данных из крупных исследований по ХСН с другими препаратами позволяет сделать некоторые заключения. Так, в исследовании SAVE c каптоприлом было показано, что применение аспирина ассоциировалось со снижением Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ риска инсульта на 56%, причем этот эффект был более выражен у пациентов с низкой ФВ < 28%. В самом крупном исследовании SOLVD c эналаприлом (более 6500 больных) более 3000 пациентов одновременно лечились аспирином. Прием аспирина ассоциировался не только со снижением риска тромбоэмболических осложнений (на 53% у женщин и на 23% у мужчин), но и с достоверным уменьшением риска смерти (на 18%).

При этом достоверно уменьшалась частота внезапных смертей на 22%, в то время как смертность от прогрессирования ХСН снижалась недостоверно (на 8%). Представленные данные позволяют говорить о целесообразности назначения аспирина больным с ХСН и подтверждают необходимость сохранения его в комплексе лечения пациентов, у которых после перенесенного инфаркта миокарда развивается декомпенсация сердечной деятельности. Но нельзя забывать, что при ХСН, требующей назначения ИАПФ и мочегонных, эффект которых может ослабевать на фоне лечения аспирином, перед врачом стоит дилемма: что важнее - профилактическое или лечебное действие аспирина или возможная потеря эффективности основных средств лечения декомпенсации.

7.3.3. Взаимодействие аспирина и ИАПФ Как уже не раз упоминалось, 90-е годы в лечении ХСН являются “эрой ИАПФ”, поэтому каждый препарат, который может претендовать на место в списке средств лечения декомпенсации, должен быть исследован на предмет его взаимодействия с ИАПФ. Несмотря на столь значимые положительные результаты, достигаемые при назначении аспирина, в последние годы развернулась дискуссия о том, что при сочетанном применении аспирина и АПФ эти препараты могут ослаблять и даже полностью нивелировать положительные свойства друг друга.

7.3.3.1. Теоретические предпосылки негативного взаимодействия ингибиторов ЦОГ с основными средствами лечения ХСН Теоретической предпосылкой к этому явилась способность аспирина блокировать синтез вазодилатирующих простанидов и простациклина, играющих важную роль в эффектах ИАПФ, а также активных диуретиков и альдактона. Так, в когортных и ретроспективных контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что аспирин (в дозах выше 300 мг) и другие НСПВП (индометацин, диклофенак, ибупрофен и др.) способны более чем в 2 раза увеличивать риск декомпенсации у больных с ХСН и являются причиной 19% от всех случаев декомпенсации больных с ХСН. Причем у пожилых больных риск задержки жидкости и обострения декомпенсации возрастает. Это привело к выводу, что применение аспирина в высоких дозах, а также индометацина, диклофенака и других НСПВП в лечении ХСН противопоказано.

Это крайне важная проблема, учитывая частоту использования НСПВП в реальной жизни. Однако создается впечатление, что эта проблема в скором времени может быть разрешена. В 90-е годы было доказано, что в организме имеется две изоформы ЦОГ (ЦОГ 1 и ЦОГ-2). Первая и основная изоформа поддерживает синтез простагландинов и простациклина, которые определяют основные физиологические функции организма (рис.

82). Для ХСН важнейшее значение имеют диурез, вазодилатация и антипролиферация.

Однако в клинике не меньшее значение придается их способности нормализовывать функцию слизистой желудка. Вторая изоформа экспрессирует только при стимуляции и является основным медиатором воспаления. Как видно, в качестве агонистов выступают провоспалительные цитокины (IL -1, ФНО ) и ростовые факторы. Антагонистами являются противовоспалительные цитокины (IL-4) и глюкокортикоиды, что, в частности, объясняет механизм их противовоспалительного действия. Из рис. 82 очевидно, что изолированное блокирование ЦОГ-2 может позволить достигнуть желаемого противовоспалительного эффекта и избежать негативных реакций, прежде всего обострения декомпенсации и поражения желудочно-кишечного тракта.

Рис. 82. Механизм действия НСПВП и их взаимодействия с основными средствами лечения ХСН Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 83. Влияние ЭНАЛАПРИЛА на общую смертность больных ОИМ в зависимости от сопутствующей терапии АСПИРИНОМ (субанализ CONSENSUS II) Всем известные НСПВП, такие как аспирин, диклофенак, индометацин, ибупрофен и др., являются неселективными ингибиторами обеих изоформ ЦОГ. Поэтому их применение чревато развитием язв желудка, задержкой жидкости и потерей эффективности ИАПФ. Выходом из положения может быть использование селективных антагонистов ЦОГ, недавно появившихся в клинической практике (см. рис. 82). Первым был препарат мелоксикам, блокирующий ЦОГ -2 в 3 раза сильнее, чем ЦОГ-1. Однако наиболее интересными выглядят препараты целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб (виокс), позволяющие блокировать ЦОГ-2 в 375 раз сильнее, чем ЦОГ-1, т.е. представляющие собой высокоселективные ингибиторы циклооксигеназы - 2. Применение этих препаратов можно считать средством выбора в лечении воспалительных процессов у больных с выраженной ХСН.

Для аспирина как неселективного ингибитора ЦОГ выход, как говорилось выше, видится в использовании малых дозировок, позволяющих блокировать синтез тромбоксана (цифра 1 на рис. 81), мало нарушая образование ПГ Е и простациклина.

Однако и при использовании малых доз аспирина эффективность ИАПФ может снижаться. В частности, в только что опубликованном исследовании было показано, что даже 75 мг аспирина на 55% снижает вазидилатацию периферических артериол больных с ХСН в ответ на введение арахидоновой кислоты (A.P.Davies и соавт.,2000). При дозе мг это снижение составляет 59%. Представленные сведения свидетельствуют о том, что надежды на большую эффективность малых доз аспирина в плане блокады тромбоксана, а не простациклина, могут оказаться необоснованными.

7.3.3.2. Результаты исследований по совместному применению аспирина и ИАПФ при лечении ХСН Первой публикацией, подтвердившей негативное взаимодействие аспирина и ИАПФ, был ретроспективный анализ исследования CONSENSUS II (рис. 83). На материале более чем 6000 больных очевидна негативная роль аспирина в действии ИАПФ. В группе Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ пациентов, не получающих аспирин, смертность при лечении эналаприлом ниже, а среди больных, дополнительно лечащихся аспирином, положительный эффект ИАПФ пропадает и смертность даже выше, чем в группе плацебо. Было предемонстрировано, что сочетание эналаприла с аспирином являлось независимым предиктором смерти больных с постинфарктным кардиосклерозом (р=0,047).

Похожие результаты были получены при ретроспективном анализе результатов исследования SOLVD. Положительное влияние аспирина проявлялось лишь у больных, не получавших эналаприл, и полностью исчезало в группе лечения ИАПФ. Интересной была оценка и обратного взаимодействия. Назначение эналаприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти больных с ХСН на 23%, при этом на 29% возрастал шанс остаться в живых, не иметь обострения ХСН и не быть госпитализированным.

Применение же эналаприла вместе с аспирином приводило хотя и к недостоверному, но росту риска смерти на 10%, а шанс остаться в живых и не быть госпитализированным увеличивался только на 19%. Таким образом, налицо явные негативные последствия сочетания аспирина и ИАПФ. Аналогичные результаты были получены и в некоторых других исследованиях.

Однако в 1999 г. были опубликованы и противоположные сведения. Из базы данных международного исследования по применению беназефибрата, включающей более больных, было выделено 1247 пациентов с ИБС, получавших ИАПФ, а 618 (50%) из них одновременно лечились аспирином. У 464 из этих пациентов имелась клинически выраженная ХСН и 221 (47%) из них дополнительно к ИАПФ получали аспирин. Анализ показал, что при комбинированной терапии ИАПФ + аспирин риск смерти пациентов с ИБС снижался на 27%, что достоверно больше, чем при изолированном назначении ИАПФ (19%). Аналогично у больных с ХСН назначение ИАПФ позволяло снизить риск смерти на 24%, а дополнительное включение в комплекс терапии аспирина увеличивало шанс на лучший прогноз (снижение риска смерти на 34%).

Таким образом, однозначного ответа на вопрос, ослабляют ли малые дозы аспирина эффект ИАПФ у пациентов с ХСН, в настоящее время нет, и для его решения требуются специальные проспективные исследования.

Однако уже сегодня очевидно, что больным с ХСН, нуждающимся в антиагрегационной терапии, гораздо безопаснее назначать не аспирин, а препараты с другим механизмом действия, не связанным с ЦОГ. К таким средствам относятся блокаторы АДФ-индуцированной агрегации тиклопидин (тиклид) и клопидогрель (плавикс).

Тиклид выпускается в виде таблеток по 250 мг и применяется в суточной дозе 500 мг, назначаемой обычно в 2 приема.

Плавикс выпускается в таблетках по 75 мг и назначается в этой дозе однократно в сутки. Интересно, что плавикс в дозе 75 мг сравнивался с аспирином (300 мг/сут) в крупном (более 19 000 больных), многоцентровом, длительном (1,9 года) рандомизированном исследовании CAPRIE. Результаты этого исследования показали, что клопидогрель (плавикс) превосходил аспирин и дополнительно на 8,7% снижал риск инсульта, инфаркта или других сердечно-сосудистых смертей у больных с ИБС.

Единственным ограничением к применению тиклида или плавикса может быть более высокая стоимость лечения по сравнению с аспирином. Но для больных с ХСН замена аспирина на дезагреганты с другим механизмом действия выглядит наиболее оправданной среди всех других пациентов.

7.3.4. Аспирин в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений Еще одна область возможного применения аспирина – профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией. Как известно, мерцательная аритмия встречается почти у половины пациентов с ХСН. При этом риск Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ тромбоэмболических осложнений и инсультов у таких пациентов увеличивается от 2,3 до 6,9 раза.

Метаанализ исследований с аспирином включил более 2500 больных и продемонстрировал минимальную эффективность этого вида терапии в качестве профилактики инсультов. Общая смертность при применении аспирина снизилась с 12, до 12,1%, а число инсультов с 11,5 до 9,8%. Эти изменения статистически недостоверны.

Однако при этом и количество кровотечений при применении аспирина не изменилось.

Можно констатировать, что применение аспирина в качестве профилактики инсультов у больных с ХСН неэффективно и не может быть рекомендовано к практическому использованию.

В группе больных, перенесших ОИМ, назначение аспирина более оправдано. Так, в исследовании AMIS аспирин достоверно уменьшал число инсультов с 0,6 до 0,4%, хотя и не снижал смертность. При этом риск геморрагий достоверно возрастал с 0,6 до 1,1%. В другом крупном исследовании PARIS (более 3000 больных после ОИМ) аспирин достоверно уменьшал риск инсультов с 1,1 до 0,6%. При этом ни смертность, ни частота кровотечений достоверно не менялись.

Следует отметить, что не все ответы на вопросы о целесообразности применения аспирина при ХСН могут быть даны сегодня. Требуется проведение специальных исследований, которые позволят дать более четкие рекомендации для назначения аспирина в различных клинических ситуациях больным с декомпенсацией.

Аспирин применяется в малых дозах (75 - 150 мг/сут) у пациентов с ХСН, в основном на почве постинфарктного кардиосклероза.

!

Особенностью может быть тот факт, что аспирин ослабляет положительное действие ИАПФ. В качестве профилактики тромбоэмболических осложнений применение аспирина эффективно только у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. При ХСН из дезагрегантов более оправдано применение тиклида или плавикса.

7.4. Непрямые антикоагулянты Вопрос о целесообразности применения непрямых антикоагулянтов весьма сложен. С одной стороны, при ХСН имеются показания к назначению оральных антикоагулянтов, а с другой – их применение не безопасно и предполагает адекватный контроль. К сожалению, в России проблема с назначением непрямых антикоагулянтов решается очень плохо.

Во-первых, у врачей терапевтов, да и у многих кардиологов нет традиций и приверженности к использованию препаратов этого класса.

Во-вторых, в России не получил распространения самый популярный в мире антикоагулянт - варфарин. Этот препарат, являющийся производным кумарина, с 80-х годов практически стал синонимом непрямых антикоагулянтов.

В-третьих, в России далеко не во всех лабораториях измеряется основной показатель эффективности терапии антикоагулянтами, рекомендованный комитетом экспертов ВОЗ, Международное нормализованное отношение – (МНО).

Однако при желании все эти трудности преодолимы:

- знания об эффективности оральных коагулянтов и стремление к лучшим результатам лечения, в том числе и больных с ХСН, могут изменить отношение врачей к этому виду терапии;

- из кумариновых производных в России имеется синкумар, а в недалеком будущем появится и варфарин;

- измерение МНО не требует каких-либо дополнительных затрат в сравнении с измерением более привычного протромбинового индекса.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Почему же вообще возник вопрос о назначении непрямых антикоагулянтов больным с ХСН? Ответ прост: само наличие ХСН, при которой развивается дилатация камер сердца, нередко сопровождается появлением тромбов в полостях сердца. Это определяет повышенный риск тромбоэмболических осложнений, в том числе смертельных и приводящих к развитию инсульта.

По результатам исследования SOLVD, включившего более 7000 больных с начальными признаками декомпенсации (I - II ФК), годичная частота инсультов составила 1,2%. При умеренной и выраженной ХСН II - III ФК (V-HeFT I и II) частота инсультов составляла 1,8% в год. При тяжелой ХСН III-IV ФК частота инсультов возрастала до 3,5% (PROMISE) и даже до 4,6% (CONSENSUS). Иными словами, имеется прямая зависимость между тяжестью декомпенсации и ростом тромбоэмболических осложнений и инсультов.

Специальных исследований по применению варфарина при ХСН не проводилось, и имеющиеся данные основаны на ретроспективном анализе крупных протоколов по лечению ХСН, в которых непрямые антикоагулянты выступали в роли дополнительного лечения.

В исследовании SOLVD 861 больной находился на терапии варфарином, что сопровождалось достоверным снижением риска смерти больных с ХСН на 24%, связанным с приемом антикоагулянта. В двух других небольших исследованиях применение варфарина ассоциировалось со снижением риска инсультов соответственно с 3,5 до 0% и с 4 до 1%. Однако в других протоколах варфарин не оказывал влияния на частоту тромбоэмболий и инсультов, а в исследовании V-HeFT в группе варфарина число инсультов было даже выше, чем в контроле.

Из представленных данных очевидно, что, несмотря на возможные перспективы, проблема назначения оральных антикоагулянтов пока далека от окончательного разрешения.

Гораздо более очевидны показания к применению варфарина у больных, перенесших ОИМ. По данным исследования WARIS, на материале 1200 больных было показано, что варфарин в сравнении с плацебо (при достижении величины МНО 2,7-4,8) достоверно снижал не только частоту инсультов (на 50%), но и риск повторных инфарктов миокарда (на 34%) и общую смертность (на 34%). В другом крупном исследовании ASPECT, включившем 1400 больных, перенесших ОИМ и получавших лечение варфарином (МНО=2,8-4,8) в сравнении с плацебо, эти результаты были подтверждены. Хотя показатель смертности менялся недостоверно, риск повторного инфаркта миокарда снижался на 53%, а частота инсультов уменьшалась с 0,8 до 0,4%. В обоих исследованиях варфарин повышал риск кровотечений (в исследовании ASPECT c 1,1 до 4,3%), что еще раз подтверждает необходимость контроля антикоагулянтной терапии.

Большое внимание должно быть уделено и назначению непрямых антикоагулянтов у больных с ХСН и мерцательной аритмией, когда риск тромбоэмболий многократно возрастает.

Метаанализ крупных контролируемых исследований, включивших 2900 больных, показал, что варфарин существенно и достоверно уменьшал частоту инсультов с 8,8 до 3,4% (p<0,0001) и смертность с 12,1 до 6,3% (p<0,01) у больных с мерцательной аритмией.

Однако при этом увеличивался и риск кровотечений с 1,7 до 2,7% (p<0,05).

Представленные результаты позволяют отнести непрямые антикоагулянты к эффективному способу профилактики тромбоэмболий, инсультов, внезапной смерти при ХСН и мерцательной аритмии.

Группой риска, для которой применение непрямых антикоагулянтов становится необходимым, можно считать больных с ХСН старше 65 лет при наличии мерцательной аритмии, тромбоэмболий в анамнезе и признаках тромбоза ЛЖ, когда опасность тромбоэмболий увеличивается в 4-7 раз. Но этот вид терапии небезопасен из-за возможности появления кровотечений (в том числе и интракраниальных гематом).

Эти осложнения наиболее опасны у пожилых больных, у которых применение Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ антикоагулянтов особенно необходимо. Образно говоря, врач должен пройти по лезвию – предотвратить развитие тромбоэмболий, не вызывая побочных реакций. Оптимальным способом контроля за эффективностью лечения антикоагулянтами является контроль за величиной МНО. Величина этого показателя 2,0 - 3,0 свидетельствует о хорошей дозе варфарина (или других антикоагулянтов), а величина МНО выше 3,5 служит сигналом опасности кровотечений.

7.5. Кортикостероиды Кортикостероиды используются как вспомогательные средства у больных с гипотонией (систолическим АД ниже 90 мм рт.ст.), особенно при необходимости назначения ИАПФ и БАБ. Оптимальной является доза преднизолона до 30 мг/сут.

При обострении декомпенсации преднизолон может вводиться внутривенно капельно, особенно перед назначением высоких доз диуретиков. Продолжительность терапии от 1-2 нед до 2 мес и до достижения оптимальных доз ИАПФ и/или БАБ. В дальнейшем дозировки преднизолона медленно ступенчато снижаются по обычной методике. Следует помнить о повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений у больных с ХСН, получающих терапию кортикостероидами.

Мы касались проблемы назначения кортикостероидов, когда обсуждали проблему лечения ХСН, протекающей с упорной гипотонией, и при лечении рефрактерного отечного синдрома. Другого самостоятельного значения применение этого вида терапии в комплексе лечения декомпенсированных больных не имеет.

7.6. Статины Назначение статинов актуально у больных с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом, при наличии у них гиперхолестеринемии. Как известно, эти препараты являются эффективным средством вторичной профилактики. Применение статинов у пациентов с ХСН специально не изучалось. Более того, при проведении исследований со статинами ХСН всегда считалась противопоказанием к включению больных в протокол. Это связано с серьезными нарушениями функции печени при ХСН. Как известно, точкой приложения действия статинов является синтез холестерина клетками печени. При этом одним из главных побочных эффектов может быть нарушение функции гепатоцитов и рост трансаминаз. Поэтому риск назначения холестеринснижающей терапии больным с ХСН, которые и так нередко имеют повышенный уровень трансаминаз, гораздо выше, чем в популяции.

С другой стороны, сложен и контроль уровня холестерина. При серьезной декомпенсации развитие мускатного цирроза печени может сопровождаться нарушениями синтеза холестерина. В таких случаях низкий уровень холестерина является предиктором неблагоприятного течения ХСН.

Единственным свидетельством профилактической роли статинов в развитии ХСН служат результаты исследования 4S, в котором 4444 больных после перенесенного инфаркта миокарда получали симвастатин (зокор) или плацебо в течение 5 лет. В начале исследования пациенты по условиям отбора не имели признаков ХСН, однако за 5 лет наблюдения признаки декомпенсации развились более чем у 350 пациентов. При этом симвастатин снижал риск появления ХСН на 23% (p=0,015).

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Раздел 8. Заключение.

Алгоритмы лечения ХСН Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев В настоящем материале мы ставили перед собой задачу изложения принципов рационального лечения ХСН на рубеже веков. С одной стороны, нам хотелось систематически изложить принципы лечения, основываясь на принципах <медицины доказательств>, с другой - создать прототип некого рекомендательного документа, расширенных рекомендаций по лечению декомпенсации сердечной деятельности. Для России это едва ли не первая попытка создать подобную книгу. Основная задача, которую мы ставили перед собой, - это знакомство возможно более широкого круга практикующих врачей, тех, кто ежедневно непосредственно лечит больных с ХСН, c достижениями кардиологии последних лет. Поэтому не удалось уйти от возможно несколько трудных для практических врачей теоретических предпосылок к каждому виду лечения ХСН. Однако, зная на личном опыте, по многочисленным лекциям, прочитанным врачебной аудитории нашей страны, степень подготовки и заинтересованности российских врачей в знаниях современной теории и практики диагностики и лечения ХСН, мы думаем, что эти фрагменты не затруднят, а, наоборот, облегчат восприятие материала. Для тех, кто захочет воспользоваться лишь самыми короткими сведениями, мы на протяжении всего текста выделили жирным шрифтом ключевые моменты, а восклицательными знаками на полях отмечены положения, вошедшие в Российский формуляр по лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

В заключение мы попытались создать наиболее типичные алгоритмы лечения больных с ХСН, иллюстрирующие в сжатой форме текст настоящих рекомендаций.

Во всех примерах лечение ХСН разделено на четыре уровня, подразумевающих сравнительную ценность и необходимость применения разных классов лекарств. К первому уровню относятся основные, необходимые, обязательные для всех больных препараты. Ко второму - также основные средства лечения ХСН, показанные большинству пациентов. К третьему - дополнительные средства лечения ХСН, использующиеся лишь при наличии специальных показаний, возникающих у меньшей части пациентов. К четвертому - вспомогательные средства лечения ХСН, применение которых диктуется лишь определенными клиническими ситуациями, в том числе и развитием острой сердечной недостаточности (ОСН). Терапия четвертого уровня назначается при строгой оценке возможных противопоказаний и осложнений, возникающих при использовании этих лекарств и их сочетаниях с основными препаратами для лечения ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 84.

На рис. 84 представлен алгоритм лечения больного с умеренной степенью ХСН (I-II ФК) и синусовым ритмом.

Как видно, на первом уровне терапии необходимо назначение ИАПФ (каптоприла = капотена, фозиноприла = моноприла, эналаприла = ренитека, энапа, периндоприла = престариума и др.), являющихся основными средствами терапии ХСН. При плохой переносимости ИАПФ и развитии серьезных побочных реакций (кашель, азотемия, гиперкалиемия, гипотония) ИАПФ могут быть заменены на АРА II (лосартан = козаар, валсартан = диован и другие).

На втором уровне к монотерапии могут быть добавлены еще два препарата, относящихся к основным средствам лечения ХСН. При развитии застойных явлений - это диуретики, начиная с тиазидных препаратов в невысоких дозах. При синусовой тахикардии и наклонности к нарушениям сердечного ритма добавляются БАБ (бисопролол = конкор, карведилол = дилатренд или метопролол замедленного высвобождения = беталок ЗОК) осторожно, начиная с малых доз и с медленным их повышением.

Лишь на третьем уровне терапии при низкой ФВ ЛЖ, гипотонии и отсутствии выраженного клинического улучшения от проводимого лечения может добавляться четвертое основное средство лечения ХСН дигоксин. Дозы должны колебаться от 0,125 до 0,25 мг при строгом контроле за ритмом сердца. Здесь же, на третьем уровне лечения, при наличии упорных застойных явлений и гипокалиемии к терапии может добавляться альдактон (для длительного лечения в дозах 25 - 50 мг/сут). А упорные желудочковые нарушения сердечного ритма могут потребовать использования антиаритмиков (амиодарона или соталола).

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 85.

И, наконец, четвертый уровень подразумевает применение дополнительных препаратов, диктующееся определенными клиническими ситуациями. Эти возможности суммированы в таблице на рис. 84, в которой имеет место наличие показаний к применению, возможные плюсы и минусы дополнительных средств лечения ХСН.

Следует помнить, что назначение этих препаратов должно быть строго обосновано, так как комбинированная терапия на первых трех основных уровнях лечения уже может включать до 6 препаратов.

На рис. 85 представлен алгоритм лечения больного с умеренной ХСН и мерцательной аритмией.

Как видно, к средствам первого выбора относятся ИАПФ или АРА II в комбинации с сердечными гликозидами, переместившимися с третьего уровня терапии на первый. Второй уровень не отличается от такового у пациентов с синусовым ритмом. Это диуретики при появлении застойных явлений и БАБ при упорной тахикардии, сохраняющейся после применения дигоксина.

На третьем уровне альдактон и антиаритмики, так же как и при синусовом ритме.

Кроме того, повышенная опасность тромбоэмболических осложнений может потребовать дополнительного назначения оральных антикоагулянтов (или аспирина).

Таким образом, трем основным уровням лечения ХСН может соответствовать до препаратов. Поэтому, как уже говорилось выше, переход на четвертый уровень лечения должен быть строго обоснован и эта необходимость не должна подвергаться сомнениям.

Рис. 86.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ На рис. 86 показан алгоритм лечения пациента с тяжелой ХСН (III - IV ФК) и с синусовым ритмом.

В этом случае все пациенты обязаны получать ИАПФ (за исключением случаев плохой переносимости, когда они могут быть заменены АРА II) плюс активные диуретики (нередко их сочетание).

На втором уровне добавляется альдактон, при упорных отеках, жажде и гипокалиемии, причем иногда он становится даже на первый уровень как составная часть диуретической терапии. В таком случае доза альдактона составляет не 25 - 50 мг/сут, а 200 - 250 мг/сут.

На втором же уровне при упорной тахикардии и низкой ФВ могут быть добавлены БАБ и/или сердечные гликозиды. Порядок назначения этих двух классов лекарств зависит от исходной ФВ и уровня АД. Чем ниже эти показатели, тем опаснее назначать БАБ без "прикрытия" гликозидов.

Рис. 87.

На третьем уровне может потребоваться проведение специальных мероприятий в связи с рефрактерными отеками: включение в комплекс терапии диакарба, альбумина, пункции брюшной, плевральной или перикардиальной полостей и, наконец, изолированная ультрафильтрация. У очень тяжелых и гипергидратированных больных эти процедуры могут перемещаться на второй и даже на первый уровень лечения.

Кроме того, на третьем уровне при опасных желудочковых аритмиях целесообразно применение антиаритмиков. У пожилых больных с наличием внутрисердечного тромбоза и особенно при наличии тромбоэмболий (ТЭ) в анамнезе - антикоагулянтов.

Терапия четвертого уровня, как и на предыдущих схемах, представлена в таблице на рис. 86.

Наконец, наиболее неблагоприятная группа пациентов с тяжелой ХСН и мерцательной аритмией. Алгоритм лечения таких пациентов представлен на рис. 87.

На первом уровне три препарата ИАПФ (или АРА II при плохой переносимости ИАПФ) + диуретики + сердечные гликозиды.

На втором уровне при упорном отечном синдроме добавляется альдактон, а при недостаточной эффективности на третьем уровне диакарб, альбумин, стероиды или механическое или экстракорпоральное удаление жидкости. В особо тяжелых случаях декомпенсации все эти процедуры могут составлять первый, обязательный уровень лечения ХСН. На втором уровне при упорной тахикардии добавляются БАБ, начиная с очень малых доз, при систолическом АД не менее 85 мм рт.ст.

На третьем уровне при опасных для жизни аритмиях может потребоваться назначение амиодарона, а при повышенном риске ТЭ - антикоагулянтов. Схема назначения, показания Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ и возможные противопоказания к препаратам четвертого уровня представлены в таблице на рис. 87.

Мы надеемся, что эти четыре алгоритма помогут разобраться в стадийности лечения различных форм ХСН, так как далеко не у всех врачей присутствует четкое представление о принципах рационального лечения сердечной декомпенсации. Кроме того, эти четыре схемы призваны в сжатой форме объединить все разделы данной книги, посвященной рациональной терапии синдрома ХСН.

Естественно предполагать, что не все вопросы, возникающие в повседневной практике, получили ответы, поэтому мы будем благодарны за любые отклики, комментарии, дополнения и вопросы, которые позволят расширить существующие рекомендации по лечению декомпенсации сердечной деятельности. Жизнь не стоит на месте, ежегодно в мире проводится большое количество новых исследований, на основании результатов которых меняются взгляды на лечение сердечно-сосудистых заболеваний. То, что еще вчера казалось невозможным, к примеру, применение бета-адреноблокаторов для лечения ХСН, сегодня становится рутинной практикой. Безусловно, в ближайшие годы наши представления обязательно изменятся. Однако мы постарались наиболее тщательно изложить базовые принципы, которые в ближайшее время и будут определять рациональную тактику лечения ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Приложение 1. Номограмма для определения площади тела Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Приложение 2.Список основных клинических исследований, встречающихся в тексте Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев 1. AIRE - Acute Infarction Ramipril Efficacy study. (Исследование с рамиприлом у больных, перенесших ОИМ и с признаками острой СН) 2. AMIS - Aspirin Myocardial Infarction Study. (Исследование эффективности аспирина у больных, перенесших ОИМ) 3. ANZ - Australia and New Zealand heart failure study. (Исследование с карведилолом у больных с ИБС и начальными стадиями ХСН) 4. ALLHAT - The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (Исследование по лечению АГ ИАПФ лизиноприлом, БМКК амлодипином и адреноблокатором доксацазином в сравнении с диуретиком хлорталидоном у больных, половина из которых дополнительно лечится правастатином) 5. ASPECT - Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (Исследование по эффективности антикоагулянтов во вторичной профилактике у больных, перенесших ОИМ) 6. ATLAS - Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival trial (Сравнительное исследование высоких и обычных доз лизиноприла в лечении ХСН) 7. AVID - Antiarrhythmics Vs Implantable Defibrilators (Сравнительное исследование по применению антиаритмиков (амиодарон и соталол) или имплантируемых кардиовертеров дефибриляторов у больных с жизнеугрожающими аритмиями) 8. BEST - Beta blocker Evaluation of Survival Trial (Исследование по применению буциндолола в лечении ХСН) 9. BHAT - -blocker Heart Attack Trial (Исследование по применению пропранолола у больных после острого ИМ) 10. CABG-PATCH - Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch (Исследование по профилактическому использованию имплантируемых дефибриляторов кардиовертеров у больных с риском аритмий после сердечной хирургии) 11. CAMIAT - Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial (Канадское исследование по применению амиодарона у больных после ОИМ) 12. CAPRIE - Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (Сравнительное исследование двух дезагрегантов [аспирина и клопидогрел] во вторичной профилактике у больных, перенесших ОИМ) 13. CAST - Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (Исследование по применению антиаритмиков I класса [энкаинида, флекаинида и морицизина] у больных, перенесших ОИМ) 14. CCS - Chinese Cardiac Study - 1 (Китайское исследование по применению каптоприла у больных, перенесших ОИМ) 15. CHARM - Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (Исследование АРА кандесартана у больных с ХСН, в том числе с сохраненной систолической функцией ЛЖ) Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 16. CHF STAT - Congestive Heart Failure: Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (Исследование по применению амиодарона у больных с ХСН и риском желудочковых нарушений ритма сердца) 17. CIBIS - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (Исследование по применению бисопролола у больных с ХСН) 18. CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (Второе исследование по применению бисопролола у больных с ХСН) 19. COMET - (Сравнительное исследование по применению карведилола и метопролола у больных после инфаркта миокарда) 20. CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (Скандинавское исследование по применению эналаприла у больных с тяжелой сердечной недостаточностью) 21. COPERNICUS - Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial (Исследование по применению карведилола у больных с тяжелой сердечной недостаточностью) 22. DIG - Digitalis Investigation Group (Исследование по применению дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом) 23. ELITE - Evaluation of Losartan in The Elderly (Исследование по применению лосартана у пожилых больных с ХСН) 24. ELITE II - Evaluation of Losartan in The Elderly II (Второе исследование по применению лосартана у пожилых больных с ХСН) 25. EMIAT - The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial (Европейское исследование по применению амиодарона у больных после ОИМ).

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.