WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1 Авторы посвящают монографию памяти своего учителя, члена корреспондента РАМН, профессора Н.М. Мухарлямова Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, ...»

-- [ Страница 3 ] --

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ (F.Waagstein и соавт.). В конце 70-х годов БАБ применялись для лечения ХСН, особенно при кардиомиопатиях, в том числе и в отделении сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л.Мясникова (Н.М.Мухарлямов и соавт.). Однако долгие 20 лет официально этот метод лечения не был признан.

5.4.2. БАБ при ХСН: механизм положительного действия 5.4.2.1. Признание БАБ в качестве препаратов, влияющих на нейрогуморальную регуляцию при ХСН Что же происходило на протяжении этих 20 лет и как БАБ пробивали себе путь в качестве одного из главных средств лечения ХСН?

1. Еще в середине 80-х годов было доказано, что большинство больных с ХСН характеризуются хронической гиперактивацией САС, являющейся весьма важной составляющей общего нейрогормонального гомеостаза организма. (См. подробнее разделы 2.2.2, 2.2.3 и 5.4.1).

2. Более того, была доказана отрицательная взаимосвязь степени повышения концентрации катехоламинов (НА) плазмы и выживаемости пациентов с ХСН.

Достоверно худший прогноз жизни имели больные с уровнем НА выше 600 пг/мл (J.Cohn и соавт.,1984).

3. Параллельно в исследованиях по применению БАБ у больных, перенесших ОИМ, было продемонстрировано, что среди пациентов, имевших признаки декомпенсации, БАБ не менее, а иногда и более эффективны, чем при сохранной гемодинамике. В наиболее известном исследовании BHAT более 3800 пациентов с ОИМ получали пропранолол в сравнении с плацебо на протяжении в среднем мес. В итоге в подгруппе больных с признаками ХСН снижение риска общей смертности составило 27%, сердечно-сосудистой - 32% и внезапной - 47%. У пациентов без симптомов ХСН результаты были хуже, снижение риска на 25, 21 и 13% соответственно (Chadda и соавт., 1986).

4. Наконец, к началу 90-х годов метаанализ разных исследований с БАБ показал, что эти препараты не снижают СВ, о чем мы подробно говорили в предыдущем разделе.

Лишь после этого на БАБ стали смотреть не как на отрицательные инотропные средства, которые к тому же снижают давление, что опасно для больных с ХСН, а как на препараты, влияющие на нейрогормональную регуляцию, нарушенную при ХСН. В то время в практике уже утвердились ИАПФ, и легко было провести параллели между этими препаратами и БАБ.

На рис. 51 представлена схема взаимодействия РААС и САС, хроническая гиперактивация которых играет ведущую роль в становлении и прогрессировании декомпенсации.

Как видно из рисунка, основной эффектор РААС А II, действуя на первый тип пресинаптических рецепторов, стимулирует повышенное образование НА, являющегося главным эффектором САС. В свою очередь НА через стимуляцию бета-рецепторов усиливает синтез ренина, являющегося ключевым ферментом в активации РААС. Так замыкается порочный круг взаимной активации РААС и САС. Естественно возникает вопрос: если блокада АПФ, разрывающая этот порочный круг, очевидно хороша для лечения ХСН, почему не будет столь же разумной попытка разрыва этого порочного круга на уровне бета-рецепторов? Против такой логики возразить трудно.

5.4.2.2. Негативные последствия хронической гиперактивации САС при ХСН Теперь необходимо проанализировать, к каким же негативным последствиям приводит хроническая гиперактивация САС? Схематично основные звенья этого каскада представлены на рис. 52. Рассмотрим основные моменты, двигаясь по схеме слева Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ направо.

1. Как уже обсуждалось, основным физиологическим свойством катехоламинов является способность запускать каскад бета-рецептор - АЦ - цАМФ. В физиологических условиях это один из главных механизмов регуляции сокращения. При ХСН и хронической гиперактивации САС этот механизм приводит к колоссальному накоплению цАМФ в КМЦ. Это сопровождается переполнением миокардиальных клеток кальцием, их контрактурой, нарушением электрической стабильности, целостности мембран и заканчивается некрозом КМЦ. Это действие получило наименование токсического влияния катехоламинов на миокард.

2. Второе физиологическое действие катехоламинов - контроль ЧСС. Все мы знаем, как начинает <колотиться> сердце у любого из нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований, на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардия принимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксического стресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизма КМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменения миокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов, в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидов практически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковых нарушений сердечного ритма.

3. Увеличение синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, интерлейкина 6, ФНО a). Эти субстанции стимулируют развитие гипоксического (оксидативного) стресса, который активирует программу гибели КМЦ (апоптоза). Кроме того, цитокины через стимуляцию протоонкогенов играют роль и в стимуляции гиперплазии миокардиальных клеток.

4. Важнейшую роль в развитии гипертрофии миокарда играет прямое стимулирование катехоламинами фактора роста клеток.

5. Вазоконстрикторное действие катехоламинов проявляется в двух ипостасях. В миокарде это нарушение коронарного кровоснабжения, что вместе с гипертрофией миокарда служит одной из основных причин развития ишемии миокарда. Констрикция же системных артериол сопровождается ростом посленагрузки (сопротивления опорожнению ЛЖ).

6. Последним из важных эффектов хронической гиперактивации САС является стимуляция РААС. Активация синтеза АЛД сопровождается задержкой жидкости в организме. Клинически это выражается перегрузкой малого круга кровообращения и избыточным возвратом крови к сердцу (преднагрузка). Кроме того, развитие отеков также нарушает функционирование органов-мишеней. С другой стороны, усиление локального синтеза АЛД в миокарде приводит к развитию фиброза (подробнее раздел 2.2.3 и рис. 6 на стр. 22).

В итоге происходит патологическое ремоделирование сердца (гипертрофия миокарда, выраженная дилатация и изменение геометрии полостей желудочков). Как видно на рис.

52, хроническая гиперактивация САС при ХСН - это гибель сократительного миокарда (некроз + апоптоз), нарушение строения и структуры коллагенового матрикса (фиброз), желудочковые нарушения ритма сердца, ишемия миокарда, а также повышение диастолической (преднагрузка) и систолической (посленагрузка) нагрузки на сердце. Все это способствует прогрессирующему ухудшению гемодинамики и неуклонному прогрессированию ХСН.

5.4.2.3. Механизмы действия БАБ при ХСН Исходя из материала, изложенного выше, очевидно, что блокада негативных эффектов САС при ХСН может принести немало выгод при лечении ХСН. Поэтому эффекты БАБ при их назначении больным с ХСН достаточно разнообразны. Суммируя, можно остановиться на основных механизмах действия БАБ при ХСН, расположив их в порядке значимости с позиций практической медицины. Ведь очень важно, чтобы врач был в Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ состоянии самостоятельно оценить те или иные результаты лечения.

1. Уменьшение ЧСС (тахикардии).

2. Антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда.

3. Увеличение СВ (при длительной терапии).

4. Блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение размеров полостей сердца).

5. Нормализация диастолической функции ЛЖ.

6. Уменьшение ишемии и гипоксии миокарда.

7. Опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС).

8. Восстановление жизнеспособности КМЦ и чувствительности бета-рецепторов к внешним стимулам.

9. Уменьшение гибели КМЦ (пути некроза и апоптоза).

10. Уменьшение фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.

Если положить на одну чашу весов (обозначающую показания к применению БАБ при ХСН) все те положительные свойства БАБ, описанные выше, а на другую (обозначающую возможные противопоказания) способность незначительно и кратковременно снижать СВ, напрашивается очевидный вывод по поводу того, куда склонится стрелка. Конечно, перечисленные выше положительные эффекты перевесят и слабый отрицательный инотропный эффект и другие побочные реакции, характерные для БАБ. Таким образом, имеется полное обоснование к применению этого класса препаратов в лечении больных с ХСН и нет никаких серьезных доводов против этого метода терапии. Уже при коротком курсе терапии снижение ЧСС, особенно заметное при исходной тахикардии, позволяет больным увеличивать диапазон своих физических возможностей. При длительном лечении ХСН БАБ имеют уникальный профиль гемодинамического действия, схожий с сердечными гликозидами: сочетание роста насосной функции сердца при снижении ЧСС. Причем отрицательный хронотропный эффект БАБ у больных с ХСН на фоне синусового ритма гораздо сильнее, чем у гликозидов, и их нейромодуляторное действие несомненно более выражено.

5.4.3. БАБ при ХСН - результаты клинических исследований Как и для всех других лекарственных средств, с точки зрения медицины доказательств лишь результаты длительных клинических исследований с оценкой влияния БАБ на прогноз больных могли позволить рассматривать эти препараты в качестве основного средства лечения ХСН.

Вообще, строго говоря, впервые способность БАБ метопролола продлевать жизнь больным с ДКМП и симптомами ХСН была отмечена в исследовании шведских кардиологов еще в 1979 г. (K.Swedberg и соавт.). Однако это были результаты ретроспективных наблюдений, проводившихся без специального контроля и на достаточно малом числе пациентов. Поэтому они не стали основанием для кардиологического сообщества пересмотреть негативное (в то время) отношение к целесообразности применения БАБ в лечении ХСН.

80-е годы ознаменовались серией классических исследований (Норвежское с тимололом, GMT с метопрололом, BHAT с пропранололом, Английское с d,- l, соталолом), доказавших эффективность применения БАБ у больных, перенесших ОИМ.

Особенно выраженное влияние БАБ оказывали на снижение частоты внезапной смерти. В дополнительных анализах в подгруппах пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имевших симптомы ХСН, БАБ снижали риск смерти даже более сильно, чем у больных без декомпенсации. Однако это лишь приближало к мысли о том, что может быть не так и опасно назначать БАБ декомпенсированным больным.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Лишь в 90-е годы было проведено несколько специальных, длительных плацебо контролируемых, правильно спланированных исследований, изучавших влияние БАБ на прогноз пациентов с ХСН. Непременным условием этих протоколов было то, что в них во всех в качестве базовой терапии использовались ИАПФ, мочегонные и при необходимости сердечные гликозиды. Таким образом, при ХСН БАБ назначаются всегда "сверху" на ИАПФ.

Всего к настоящему моменту завершено 9 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалось влияние БАБ на выживаемость больных с ХСН. Было исследовано четыре препарата - два селективных бета1 -блокатора метопролол и бисопролол и два неселективных с дополнительными свойствами вазодилататоров карведилол и буциндолол. Наиболее сложным механизмом действия из этих препаратов обладает карведилол, который объединяет эффекты неселективного бета-блокатора со способностью к вазодилатации (частично вследствие блокады альфа- рецепторов) и дополнительными антипролиферативными и антиоксидантными свойствами. Всего в протоколах было обследовано более 16 000 пациентов с ХСН. Для сравнения, когда ИАПФ были признаны основными средствами лечения ХСН, было окончено лишь четыре исследования, охвативших менее 3000 пациентов.

Основные результаты исследований с различными БАБ можно условно разделить как в хронологическом, так и в идеологическом плане на три этапа.

5.4.3.1. Первые исследования кардиоселективных БАБ при ХСН До 1994 г. завершаются два относительно небольших протокола с кардиоселективными БАБ метопрололом (MDC, 383 больных) и бисопрололом (CIBIS, 641 больной).

Уже в первом из них была показана способность метопролола на 34% снижать риск смерти или необходимости в пересадке сердца у пациентов с декомпенсированной ДКМП.

Однако при резком уменьшении числа больных, подвергшихся пересадке сердца в связи с неуклонным прогрессированием декомпенсации, показатели общей смертности достоверно не менялись и даже имели тенденцию к росту. Число скептиков по отношению к БАБ для лечения ХСН только увеличилось.

В исследовании CIBIS с бисопрололом было зафиксировано снижение риска смерти на 20%, хотя изменения не достигли статистически значимой разницы с группой плацебо.

Однако казалось очевидным, что увеличение числа пациентов (наблюдений) поможет преодолеть статистически определенную величину достоверности. Ведь по абсолютным цифрам частота смертей на бисопрололе составила 16,6% против 20,9% в группе плацебо, что соответствует 33 спасаемым жизням на 1000 леченых больных в течение 1 года.

Однако достоверное улучшение выживаемости было зарегистрировано только у больных с неишемической этиологией ХСН, т.е. как раз тех, у которых не оказывал эффекта другой кардиоселективный БАБ метопролол. Очень важным достижением исследования CIBIS был и тот факт, что впервые была продемонстрирована способность БАБ достоверно снижать заболеваемость и число госпитализаций декомпенсированных больных.

Результаты этих двух исследований хотя и были многообещающими, но недостаточно убедительными и в определенной степени конфликтными. Однако необходимо признать, что именно эти результаты и в наибольшей степени итоги исследования CIBIS открыли новую страницу в изучении БАБ при ХСН.

5.4.3.2. Исследования с карведилолом В середине 90-х годов на арене появился новый препарат с комплексным механизмом действия, основу которого составляла неселективная блокада бета-адренорецепторов, карведилол. Он был исследован в широко разрекламированной программе по карведилолу.

Американская программа изучения карведилола при ХСН, состоявшая из четырех разных исследований и включившая в сумме более 1000 больных, из которых почти Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ получали карведилол, показала удивительные результаты. Включение карведилола в комплексную терапию ХСН вместе с ИАПФ, мочегонными и гликозидами приводило к уменьшению риска смерти на 65%(!) и риска госпитализаций в результате обострения ХСН на 27%. Более строгий анализ выявил целый ряд недочетов - малое количество конечных точек (всего 53 смерти). Слишком короткое наблюдение (в среднем 6,5 мес).

Разные критерии отбора пациентов в четыре протокола, составившие Американскую программу, разные дозы карведилола. Однако, несмотря на это, результаты впечатляли.

В 1997 г. было закончено австралийско - новозеландское исследование с карведилолом у 415 больных с умеренной ХСН на почве ИБС. Результаты вновь оказались положительными - достоверное снижение риска госпитализаций на 23% и обострения течения ХСН плюс смертности на 26% (достоверно). После объединения результатов обоих исследований в конце 1997 г. карведилол первым из БАБ был рекомендован в качестве основного средства лечения умеренной ХСН (до III ФК) в комплексе с ИАПФ и мочегонными.

Оставшиеся без ответа вопросы продолжали будоражить медицинскую общественность, было предпринято новое крупное исследование с карведилолом у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК) и ФВ ЛЖ менее 25%. Этот протокол получил название COPERNICUS.

В это время было высказано предположение, что неселективные БАБ должны быть более эффективными в лечении ХСН.

5.4.3.3. Понятие кардиоселективности. Хорошо это или плохо при лечении ХСН?

Понятие кардиоселективности на самом деле очень условно, так как все бета-блокаторы в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. Самым избирательным из них является бисопролол, блокирующий бета1-рецепторы в 75 раз более сильно, чем бета (атенолол в 35, метопролол лишь в 20). Однако ряд БАБ имеют дополнительное влияние на альфа-рецепторы). В табл. 8 представлены основные эффекты, реализуемые стимуляцией разных типов катехоламиновых рецепторов, и их блокада соответственно будет прерывать (блокировать) эти эффекты.

Регуляция бета- и альфа-рецепторов в норме и при ХСН была исследована группой M.Bristow (рис.53). В норме у здоровых людей в миокарде существенно преобладают (80 85%) бета1-рецепторы, поэтому препараты, преимущественно влияющие на этот тип рецепторов, и получили условное название "кардиоселективных". Влияние на бета рецепторы первого типа определяет основные (в том числе отрицательные ино- и хронотропный эффекты). За счет относительно слабого действия на бета2-рецепторы в легких, периферических сосудах и других органах такие препараты оказывают меньше побочных реакций. Однако при ХСН ситуация существенно меняется, так как количество бета1-рецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а бета2 практически не изменяется. В итоге соотношение бета1 : бета становится 60:40, а при тяжелой ХСН и менее. Поэтому при ХСН слабое влияние БАБ на бета -рецепторы определяет не только и не столько малое количество побочных реакций, сколько меньшую выраженность клинических эффектов.

Как видно из рис. 53, плотность альфа1-рецепторов при ХСН достоверно увеличивается.

Поэтому при выраженной ХСН введение НА или добутамина, влияющих на все типы рецепторов, может быть непредсказуемым. Что касается БАБ, дополнительно блокирующих альфа-рецепторы (например, карведилол), то они обладают дополнительными вазодилатирующими свойствами, причем при ХСН сосудорасширяющие свойства будут заметно более выраженными, так как плотность альфа-рецепторов у декомпенсированных больных повышена. Расширение периферических артериол сопровождается снижением посленагрузки, что может облегчать опорожнение ЛЖ, но, с другой стороны, подобные препараты опасны из-за способности сильно снижать АД (вплоть до коллапса), особенно в первые дни лечения.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 5.4.3.4. Окончательные доказательства эффективности, полезности и безопасности БАБ в лечении ХСН На третьем, заключительном этапе было проведено четыре крупных, плацебо контролируемых исследования, выполненных с соблюдением всех требований <медицины доказательств>.

Результаты двух наиболее крупных исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом (CIBIS II, 2647 больных) и продленной формой метопролола (MERIT-HF, 3991 больной), а также некардиоселективным БАБ с внутренней симпатомиметической активностью и свойствами вазодилататора буциндолола (BEST, 2708 больных) и уже упоминавшегося исследования COPERNICUS (2289 больных) с карведилолом, доказали правомерность применения разных БАБ в комплексном лечении ХСН. Условно это третий этап исследований лечения ХСН БАБ.

В перечисленных протоколах было обследовано громадное число пациентов (суммарно более 11500 больных). Обследованные группы представляли собой:

- пациентов преимущественно мужского пола, хотя обследование более 2000 женщин позволяет распространить результаты на оба пола;

- больных с преобладанием ишемической этиологии ХСН, хотя достаточное число наблюдений за пациентами с неишемической этиологией ХСН позволяет распространить результаты на декомпенсацию любой этиологии;

- пациентов, имевших клинически выраженные признаки ХСН, в большинстве III ФК, с низкой (23 - 28%) ФВ;

в исследовании COPERNICUS с очень низкой ФВ (в среднем 19%);

- больных, в подавляющем большинстве находившихся на терапии нейрогормональными модуляторами. Суммарно ИАПФ (или АРА) были назначены 96 99% пациентов;

- на сопутствующем лечении диуретиками (более 90%) и при необходимости сердечными гликозидами.

Как видно из табл. 9, результаты двух исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом и метопрололом очень близки. Оба препарата достоверно снижают общую, сердечно-сосудистую, внезапную смертность и летальность из-за прогрессирования ХСН.

Различия между двумя препаратами оказались минимальными. Бисопролол чуть более заметно уменьшал риск внезапных смертей, а метопролол - гибели больных из-за неуклонного прогрессирования ХСН. Число побочных эффектов при медленном титровании препаратов не превышало 14-15% и достоверно не отличалось от плацебо.

Бисопролол в исследовании CIBIS II титровался с 1,25 до 10 мг в период до 6 мес;

метопролол в протоколе MERIT HF - с 12,5 до 200 мг в период до 4 мес. Полученные результаты позволили однозначно рекомендовать кардиоселективные БАБ бисопролол и метопролол (форма с замедленным высвобождением препарата) к применению в терапии больных с ХСН дополнительно к ИАПФ.

Как видно из табл. 9, результаты применения буциндолола в исследовании BEST значительно уступали эффекту кардиоселективных препаратов. Существуют несколько объяснений этому феномену.

Негативную роль может играть наличие внутренней симпатомиметической активности, хотя эти свойства у буциндолола выражены умеренно.

Наконец, отличия могут быть в группе обследованных больных.

В исследовании BEST лишь 70% пациентов принадлежали к белой расе, а 23% - к черной. Подсчеты показали, что среди последних применение буциндолола сопровождалось ухудшением прогноза и ростом риска смерти на 17%, в то время как у белых буциндолол снижал риск смерти на 18%.

Представленные в табл. 9 результаты показывают, что по группе в целом буциндолол достоверно снижал риск смерти от ХСН на 12,5%, риск смерти плюс пересадки сердца Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ на 10,3% и частоту госпитализаций из-за обострения ХСН - на 16,7%. Риск общей смертности снижался, хотя и недостоверно (с 33,0% в группе плацебо до 30,2% в группе буциндолола), как и общее число госпитализаций. Таким образом, результаты исследования BEST лишь подтверждают новое правило о целесообразности совместного применения БАБ и ИАПФ в лечении больных с ХСН.

На рис. 54 представлена зависимость снижения риска смерти пациентов с ХСН при лечении разными БАБ от тяжести (уровня годичной летальности пациентов в группах, получавших плацебо). Как видно, у относительно нетяжелого контингента больных с годичной смертностью около 8% достигался максимальный эффект карведилола в Американской программе (USCP). У пациентов с умеренной выраженностью ХСН уровнем годичной летальности 11- 12%, кардиоселективные бета - блокаторы бисопролол (CIBIS II) и метопролол (продленная форма, MERIT-HF) занимают промежуточное положение. В группе пациентов с риском смерти почти 17% в год некардиоселективный БАБ буциндолол оказывал минимальное влияние на снижение риска смерти. Казалось, что в отличие от ИАПФ, у которых способность снижать риск смерти достоверно нарастает с утяжелением ХСН (см. табл. 5 на стр. 67), БАБ теряют свою способность продлевать жизнь больным с ХСН с нарастанием тяжести декомпенсации (показано стрелкой на рис.

54).

Правда, важно отметить, что по способности снижать риск смерти БАБ, применяемые дополнительно к ИАПФ, несомненно, превосходят сами ИАПФ. Процент снижения риска смерти при использовании ИАПФ колеблется от 8 до 31, а при применении БАБ - от 12, до 65 (данные контролируемых исследований).

Коррективы внесли результаты законченного в 2000 г. исследования COPERNICUS (2289 больных) с карведилолом. В этом исследовании препарат применяли у контингента больных с ХСН III - IV ФК (годичная летальность в группе плацебо около 19%).

Исследование было остановлено досрочно из-за достижения позитивных результатов.

Снижение риска смерти у крайне тяжелого контингента больных с ХСН составило 35%.

Таким образом, на основании уже завершенных исследований в 2000 г. БАБ с полным правом могут быть рекомендованы к использованию в качестве основных средств лечения ХСН, дополнительно к ИАПФ, мочегонным и при необходимости сердечным гликозидам, у больных с любой тяжестью декомпенсации.

5.4.4. Практические вопросы применения БАБ при ХСН 5.4.4.1. Трудности терапии БАБ.

Совершенно естественно, несмотря на абсолютные показания к применению БАБ в лечении ХСН, так как эти препараты улучшают прогноз больных с декомпенсацией, на пути практического воплощения этой тактики возникает ряд проблем.

Во-первых, ряд больных с ХСН имеют абсолютные противопоказания к лечению БАБ:

- пациенты с бронхоспастическими заболеваниями (единственным выбором в этом случае может быть наиболее кардиоселективный бета-блокатор бисопролол, почти не нарушающий бронхиальную проходимость);

- больные с наличием атриовентрикулярной блокады не ниже II степени;

- больные с клинически значимой брадикардией (ЧСС< 48 в 1 мин);

- пациенты, не переносящие препараты этой группы.

Во-вторых, по данным контролируемых исследований, до 15% больных с ХСН не переносят лечение БАБ по другим причинам. Это так называемые относительные противопоказания к применению БАБ при ХСН. К ним относятся прежде всего пациенты с:

- ЧСС < 60 в 1 мин;

- гипотонией, при систолическом АД < 85 мм рт.ст. (некоторые авторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные - даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ дискуссию, следует порекомендовать тем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольную цифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовой дозы оптимально, если пациент сможет 2-3 ч находиться в состоянии покоя с возможностью принять горизонтальное положение. С приобретением опыта граница допустимого АД для начала лечения БАБ может быть снижена. В нашем отделении мы осторожно пробуем назначение БАБ даже при исходном уровне АД в 85 мм рт.ст.;

- выраженной декомпенсацией и неподобранной оптимальной дозой мочегонных препаратов. Это очень важно помнить. БАБ - не средства скорой помощи при ХСН.

Наоборот, это препараты, призванные в длительной перспективе остановить ремоделирование органов-мишеней, прежде всего сердца, и восстановить их нормальное функционирование. Поэтому сначала необходимо <компенсировать> гипергидратированного пациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных и ИАПФ и только потом добавлять БАБ.

В-третьих, БАБ не всегда приводят к симптоматическому улучшению больных с ХСН, а если улучшение ФК и происходит, то обычно не ранее чем через несколько месяцев терапии. Примером служит исследование RESOLVD, в котором в качестве одного из компонентов комплексной терапии у 426 больных с ХСН наряду с ИАПФ эналаприлом и АРА II кандесартаном использовали метопролол (медленно высвобождающаяся форма) в дозах до 200 мг/сут. В итоге было достигнуто снижение риска смерти на 54%, но при этом достоверно увеличилось число госпитализаций из-за обострения ХСН. В австралийско - новозеландском исследовании с карведилолом, несмотря на 26% снижение риска смерти плюс госпитализаций, авторы сообщили о большом числе случаев обострения ХСН (увеличение риска на 12%, недостоверно) при применении БАБ. В исследовании BHAT пропранолол после ОИМ на 27% снижал риск смерти пациентов, имевших признаки ХСН, но в первые 30 дней лечения число обострений декомпенсации у этих больных было в 2,6 раза чаще, чем на плацебо. Эти примеры можно продолжить.

Поэтому врачу необходимы уверенность в правильности сделанного выбора и упорство в сохранении терапии БАБ больным с ХСН. Необходимо помнить, что даже при отсутствии клинического улучшения (особенно в первые недели) длительное лечение БАБ уменьшает риск обострения декомпенсации и продлевает жизнь пациентов с ХСН.

В-четвертых, начало лечения БАБ может сопровождаться развитием типичных побочных реакций, осложняющих дальнейшее лечение. Наиболее типичны и опасны три осложнения при лечении БАБ больных с ХСН:

- симптомная гипотония;

- обострение ХСН, требующее усиления мочегонной терапии;

- брадикардия и развитие атриовентрикулярных блокад.

Если первые два осложнения встречаются, как правило, в первые дни лечения, при применении начальных дозировок БАБ, то развитие атриовентрикулярной блокады может происходить и в отдаленном периоде терапии, после увеличения дозы БАБ, что требует периодического контроля за ЭКГ.

5.4.4.2. Выбор препарата Первый практический вопрос, возникающий сразу, какой БАБ предпочесть для лечения ХСН? Однозначного ответа на этот вопрос нет. По крайней мере эффект трех препаратов карведилола (дилатренда), бисопролола (конкора) и метопролола (форма с медленным высвобождением препарата - беталок ЗОК) подтвержден в клинических исследованиях. В качестве дополнения мы приводим в специальной табл. 10 свойства неселективного БАБ со свойствами антиаритмика III класса соталола (соталекс). Этот препарат с успехом применяли у больных, перенесших ОИМ, часть из которых имели Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ декомпенсацию сердечной деятельности. В ряде клинических ситуаций соталол может быть препаратом выбора.

Существуют две основные характеристики БАБ, которые во многом определяют их свойства. Первая из них - это кардиоселективность, о чем мы уже говорили и что более известно. Вторая - это растворимость в жирах или липофильность, которая определяет важные фармакокинетические свойства БАБ и о которой, к сожалению, врачам известно мало. Третьей важной характеристикой может быть наличие внутренней симпатомиметической активности, но в отношении БАБ, применяющихся в лечении ХСН, эта характеристика не имеет значения. Ни один из четырех рассматриваемых препаратов этим свойством не обладает. Есть, конечно, и другие характеристики, определяющие особенности разных БАБ, но они имеют меньшее значение.

Преимуществами селективных БАБ (из рассматриваемых нами препаратов это бисопролол = конкор и метопролол = беталок ЗОК) являются их безопасность и меньший риск развития внесердечных (например, легочных) осложнений. Например, курящему пациенту или больному с сопутствующим нарушением углеводного обмена, проявлениями облитерирующего атеросклероза нижних конечностей наиболее оправдано назначить бисопролол, который максимально избирательно блокирует бета1 - рецепторы.

Хотя, как мы говорили выше, более высокая степень безопасности не коррелирует с эффективностью лечения БАБ, особенно при ХСН. Например, в специальных исследованиях группы M.Bristow было показано, что после назначения кардиоселективного БАБ метопролола плотность бета-рецепторов возрастала на 46%, что в условиях хронической гиперактивации САС реализовалось еще большей стимуляцией АЦ-системы. При использовании же карведилола этого не происходило и БАБ не оказывал <рикошетного> негативного действия.

Различия между преимущественно липо- и гидрофильными препаратами также принципиальны и очень важны. Схематично это представлено на рис. 55. Как видно, жирорастворимые препараты (классический представитель - метопролол и близок к нему карведилол) при попадании в организм метаболизируют в печени (эффект первого прохождения), за счет чего их эффект сильно варьирует от больного к больному (из-за разной активности метаболических процессов и функции печени). Они хорошо связываются с белками, проходят в органы и ткани, что определяет их важное органопротекторное действие. Этим объясняется их способность надежно блокировать процессы ремоделирования сердца. С другой стороны, они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, что определяет наличие типичных побочных реакций со стороны ЦНС (заторможенность, депрессия, рассеивание внимания). Липофильные БАБ выводятся из организма через желудочно-кишечный тракт, преимущественно в виде метаболитов.

Гидрофильные бета-блокаторы (один из наиболее ярких представителей соталол, а также популярный в России, но малоэффективный в лечении ХСН атенолол) не метаболизируют в печени, не связываются с белками и выводятся из организма в неизменном виде почками. Эти препараты хуже проникают в ткани и имеют меньший органопротекторный эффект в сравнении с жирорастворимыми препаратами, но, с другой стороны, вызывают меньшее число центральных побочных реакций. Эти препараты имеют относительно длительный период полувыведения из организма.

Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы жирорастворимых (высокая эффективность на органном и тканевом уровнях) и водорастворимых (длинный период полувыведения, невысокое количество побочных явлений) БАБ. Кроме того, два пути выведения из организма можно также отнести к плюсам, так как препарат можно без опаски назначать при нарушении функции как печени, так и почек.

Таким образом, метопролол, бисопролол и карведилол хорошо проникают в органы и ткани организма, что определяет их длительный эффект на процессы ремоделирования Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ сердца. К сожалению, этих преимуществ лишен атенолол, эффективность которого в лечении ХСН не подтверждена. С другой стороны, положительные свойства метопролола в лечении ХСН доказаны лишь для формы с медленным высвобождением, а результаты применения короткодействующего метопролола неоднозначны.

Карведилол в глазах многих кардиологов имеет преимущества перед другими БАБ благодаря целому комплексу дополнительных свойств. Основное из них - это блокада a рецепторов, сопровождающаяся системной вазодилатацией. Во-первых, при ХСН это выгодно с гемодинамической точки зрения (снижение посленагрузки и облегчение опорожнения ЛЖ). Во-вторых, позволяет рекомендовать карведилол в трудных клинических ситуациях, например, при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, высокой АГ.

Важную роль могут играть также антипролиферативные и антиоксидантные эффекты, необходимость в которых у декомпенсированных больных увеличена.

Антипролиферативная активность карведилола может дополнительно блокировать гипертрофию и ремоделирование КМЦ, а антиоксидантные свойства способны замедлить развитие оксидативного стресса (см. рис. 52 на стр. 145). Поэтому карведилолу присуща и дополнительная (в сравнении с <обычными> вазодилататорами) антиишемическая и антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойства этого препарата могут определить его особое место в лечении больных именно с ХСН.

С другой стороны, за счет все той же вазодилатации карведилол максимально опасен в плане снижения АД, поэтому его трудно рекомендовать пациентам с ХСН и гипотонией.

Кроме того, как следует из итогов исследования COPERNICUS, карведилол эффективен у больных с самой тяжелой ХСН IV ФК.

Интерес представляет и сравнительное исследование неселективного БАБ карведилола и селективного метопролола (протокол COMET). Результаты наших исследований, в частности, показали, что неселективный БАБ соталол достоверно превосходил по клинической и гемодинамической эффективности кардиоселективный препарат атенолол.

Так что, несмотря на большое количество обследованных пациентов с ХСН, сегодня однозначно ответить на вопрос о преимуществах какого-то одного БАБ невозможно.

Традиционно в США большее предпочтение отдается карведилолу, в Европе бисопрололу и метопрололу.

В случаях выраженной ХСН при наличии опасных желудочковых нарушений ритма сердца может быть использован неселективный БАБ соталол (d,- l,- соталол), обладающий одновременно свойствами антиаритмика III класса. Препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Однако необходимо помнить, что как любой активный антиаритмик III класса соталол обладает проаритмическими свойствами и может провоцировать развитие желудочковой тахикардии с меняющейся проводимостью (до 4% больных).

5.4.4.3. Фармакоэкономика БАБ при ХСН В заключение мы хотели бы коснуться нелегкого, но тем не менее очень важного вопроса о фармакоэкономике БАБ при ХСН. Как мы уже говорили в главе, посвященной ИАПФ, существуют два наиболее простых и понятных метода фармакоэкономического анализа:

- расчет стоимости спасения одной жизни пациента;

- расчет разницы дополнительных затрат на лечение (это может быть стоимость лекарств, дополнительных процедур, анализов и т.д.) и экономии от предотвращенных госпитализаций, вызовов службы скорой помощи и т.п.

По результатам исследования CIBIS II на 1000 леченных больных было спасено жизней, или 20 пациентов необходимо было пролечить, чтобы спасти одну жизнь.

Учитывая, что длительность протокола составила 1,3 года, а средняя стоимость одной Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ упаковки бисопролола (конкора) в аптеках Москвы летом 2000 г. составляла 153 руб., легко подсчитать, что стоимость дополнительного лечения для <спасения одной жизни> по итогам этого исследования составила 47 736 руб. Кроме того, бисопролол (конкор) предотвратил 60 госпитализаций на 1000 леченных пациентов. По ценам НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в расчете на 20 больных, которых необходимо пролечить для спасения одной жизни, экономия составила 21 600 руб. Таким образом, истинные затраты на <спасение одной жизни> больного с ХСН при лечении бисопрололом (конкором) ИАПФ в московских ценах на лето 2000 г. составляет 26 136 руб., или долл. США. Это очень близко к показателям, рассчитанным для ИАПФ в Великобритании, и меньше, чем рассчитано для каптоприла по ценам Москвы (см. раздел 5.1.6). Подобная разница отражает способность БАБ <спасать> больше жизней больных с ХСН в сравнении с ИАПФ. Но следует помнить, что БАБ рекомендованы к использованию лишь дополнительно к ИАПФ, так что общая стоимость лечения при этом все равно возрастает. При применении других современных БАБ стоимость, которую требуется заплатить за <спасение> одной жизни больного с ХСН, в ценовых условиях Москвы летом 2000 г. составляет 71 344 руб. (~ 2548 долл. США) для метопролола (беталок ЗОК), по итогам исследования MERIT HF, и 87 612 руб. (~ 3129 долл. США) для карведилола (дилатренд), по итогам исследования USCP.

При оценке экономической обоснованности лечения бисопрололом (конкором) больных с ХСН можно обратиться к суммарной базе данных исследований CIBIS I и CIBIS II. В группах лечения бисопрололом на каждого пациента в течение 1 года приходилось 0,310 госпитализации, в группах плацебо этот показатель составлял 0,396.

Экономия в расчете на 1 больного составляет 1892 руб. в год (по ценам госпитализации для коммерческих больных в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ). Траты на лечение 1 больного в течение года составляют 1836 руб. Как видно, эти цифры практически равны, т.е. экономия от предотвращенных госпитализаций равна дополнительным тратам на приобретение бисопролола (конкора). В итоге экономится 4, руб. в расчете на 1 пациента в месяц. Конечно, расчеты, сделанные в Германии и Франции, где стоимость медицинских услуг и особенно оплаты труда медработников гораздо выше, чем в России, показали, что лечение бисопрололом больных с ХСН выгодно с экономической точки зрения. Для нас же главное, что лечение бисопрололом (конкором) пациентов с ХСН незатратно и позволяет спасать жизнь декомпенсированным больным.

К сожалению, сделать аналогичные расчеты с другими БАБ достаточно сложно, так как стоимость этих препаратов все еще не сравнима со стоимостью медицинского обслуживания в России.

5.4.4.4. Тактика лечения Необходимо помнить, что БАБ - лишь часть комплексной терапии ХСН. Требования сегодняшнего дня рекомендуют назначение этой группы препаратов только дополнительно к ИАПФ и мочегонным. Однако, учитывая возможные сложности и побочные реакции терапии, о которых говорилось в предыдущем разделе, необходимо придерживаться строгих правил, позволяющих минимизировать риск осложнений.

Во-первых, необходимо оптимально подготовить больного к началу лечения БАБ:

- пациент должен находиться на стабильной дозе ИАПФ, не вызывающей снижения систолического АД ниже 85 - 90 мм рт.ст.;

- до назначения БАБ необходимо провести активную диуретическую терапию и достичь относительной стабильности состояния;

- необходимо критически пересмотреть терапию и по возможности отменить все дополнительные препараты, снижающие АД, прежде всего вазодилататоры (нитраты);

- при гипотонии возможно включение в комплекс терапии стероидных гормонов;

- целесообразно провести исследование функции внешнего дыхания или хотя бы Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ выслушать пациента на форсированном выдохе. Особенно важно это у курящих больных.

Для этого необходимо просить пациента откашляться и в положении стоя дышать открытым ртом в режиме: глубокий вдох - максимально быстрый выдох. Резкое удлинение фазы выдоха, наличие большого количества сухих и свистящих хрипов может быть относительным противопоказанием к назначению БАБ. В таком случае при необходимости применения БАБ лучше склониться к назначению наиболее кардиоселективного препарата бисопролола.

Во-вторых, необходимо крайне аккуратно начинать лечение БАБ:

- стартовая доза препаратов должна быть очень низкой - 1/8 средней терапевтической дозы 3,125 мг для карведилола;

1,25 мг для бисопролола;

12,5 мг для метопролола. В Швеции даже практиковалось применение 5 мг метопролола для начала терапии ХСН.

Здесь уместен принцип: чем меньше, тем лучше;

- в первые дни лечения целесообразно назначать БАБ неодновременно с ИАПФ и мочегонными (с перерывом 2-3 ч), что уменьшает риск снижения АД. В этот же период при снижении АД можно попробовать дополнительное применение кордиамина;

- после назначения первой дозы БАБ целесообразно наблюдать больного с ХСН в течение 2-3 ч с возможностью придать в случае необходимости больному горизонтальное положение;

- в первые дни лечения необходим тщательный контроль величины диуреза и динамики массы тела больного. При необходимости можно откорригировать дозу мочегонных;

- увеличение дозировок БАБ должно производиться очень медленно, гораздо медленнее, чем для ИАПФ. Принцип - удвоение дозировок не ранее чем 1 раз в 2 нед при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии.

Такая тактика позволяет постепенно и с минимальным риском осложнений увеличить дозу БАБ до оптимальной. К примеру, в исследовании CIBIS II период титрования бисопролола составлял 6 мес, что позволило увеличить дозу препарата с 1,25 мг до 10 мг в сутки при минимуме побочных реакций. Поскольку это очень важный практический вопрос, на рис. 56 мы приводим номограмму оптимального (при отсутствии осложнений и гипотонии) и медленного титрования бисопролола (конкора, начиная с 1,25 мг) от начальной дозы до оптимальной. Аналогично, используя эти кривые в качестве руководства к действию, можно проводить титрование метопролола (беталок ЗОК начиная с 12,5 мг) и карведилола (дилатренд начиная с 3,125 мг дважды в день);

- "целевые" дозы для карведилола (дилатренда) 25 мг дважды в сутки, бисопролола (конкора) 5 мг (максимум 10 мг в сутки) однократно, для метопролола медленного высвобождения 100 мг (максимально до 200 мг) однократно в сутки;

- следует помнить, что указанные <целевые> дозы не догма и если нет возможности их достичь, больной может и должен получать максимально переносимую дозу.

Соблюдение перечисленных принципов и приемов вкупе с тщательным наблюдением за больными в первые 2-4 нед лечения, как правило, позволяет безопасно назначать БАБ большинству пациентов с ХСН.

5.4.5. Заключение по БАБ В конце 90-х годов БАБ стали основными средствами лечения ХСН. В течение многих лет главным препятствием на пути их !

применения в лечении декомпенсации оставалось наличие отрицательного инотропного действия. Однако многочисленные исследования доказали, что при длительном применении БАБ не только не снижают, но и повышают ФВ ЛЖ. А другие их положительные свойства - снижение ЧСС, уменьшение аритмий, "защита" КМЦ, уменьшение энергетических затрат сердечной Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ мышцы, улучшение диастолического наполнения ЛЖ - определили их высокую эффективность в лечении ХСН. Доказано, что по крайней мере три БАБ способны продлевать жизнь больным с ХСН. Первым был некардиоселективный БАБ с дополнительным альфа-блокирующим, вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилол (дилатренд). За ним последовали кардиоселективные препараты бисопролол (конкор) и метопролол (беталок).

Основные принципы лечения БАБ больных с ХСН:

- препараты применяются только "сверху" (дополнительно) к ИАПФ;

- начало терапии с 1/8 средней терапевтической дозы (для карведилола 3,125 мг, для бисопролола 1,25 мг, для метопролола 12,5 мг);

- медленное повышение дозировок (удвоение доз не чаще чем через 2 нед);

- опасность гипотонии требует особого контроля в первые 2 нед лечения;

- в эти же сроки (первые 2 нед терапии) возможны задержка жидкости и прогрессирование симптомов ХСН, что может потребовать коррекции доз мочегонных;

- при длительном лечении достигаются оптимальные суточные дозы БАБ (для карведилола 25 мг дважды в день, для бисопролола до 10 мг в сутки и для метопролола до 150 мг в сутки);

- в остальном необходимо опасаться обычных побочных реакций, свойственных этой группе препаратов.

В завершение проведем короткий анализ, касающийся реальной ситуации с использованием БАБ в комплексном лечении ХСН российскими докторами. Как всегда, базой данных служат итоги Российской части первого этапа исследования IMPROVEMENT HF, закончившегося в конце 1999 г. Эти итоги весьма приятные.

Относительно новый метод лечения ХСН приобретает все больше сторонников. Так, предполагали использовать БАБ почти у всех декомпенсированных пациентов 16,3% сельских и 18,4% городских терапевтов. При более мягкой постановке вопроса выяснилось, что 53% терапевтов, работающих в сельской местности, и 73,5% горожан предполагают частое назначение БАБ больным с ХСН. Реальная практика зафиксировала, что 38,2% пациентов были назначены БАБ, причем в 27,3% случаев в сочетании с ИАПФ.

Инициатива в назначении БАБ принадлежала почти в 60% случаев кардиологам. Сами терапевты начинали это лечение больным с ХСН в 36% случаев, однако в дальнейшем у 60,6% больных с ХСН контроль за проводимой терапией осуществляли именно терапевты.

По частоте применения БАБ у больных с ХСН российские терапевты заняли одну из ведущих позиций в Европе, значительно уступая лишь докторам из Великобритании и Швеции. Однако и имеющиеся цифры радуют, так как буквально несколько лет назад БАБ и ХСН в сознании многих врачей были антонимами.

5.5 Антагонисты альдостерона при ХСН (альдактон) 5.5.1. Механизм действия при ХСН Альдактон, на сегодняшний день единственный конкурентный антагонист АЛД, доступный в широкой клинической практике. Механизм действия альдактона - это оккупация рецепторов, на которые должен действовать АЛД. Возвращаясь к схеме на рис.

24 на стр. 62, можно сказать, что альдактон - один из нейрогормональных модуляторов, блокирующих активность РААС (обозначено цифрой 3).

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Естественно, клинические свойства альдактона могут объясняться, исходя из локализации рецепторов к АЛД и тех эффектов этого гормона, которые удается подавить.

В 60-е годы считалось, что рецепторы, на которые действует АЛД, располагаются в дистальных канальцах почек (см. рис. 31 на стр. 87). АЛД, активируя рецепторы, усиливал ионообмен, происходящий в дистальных канальцах (показано цифрой 5). В итоге усиливалась реабсорбция ионов натрия и частично водорода в обмен на ионы калия и магния, выводившиеся из организма. Подобное действие сопровождалось, с одной стороны, задержкой жидкости в организме и усилением отеков, а с другой - потерей калия и магния, что могло вызывать или усугублять желудочковые нарушения ритма сердца.

Гораздо позже, уже в 80-е годы, было доказано наличие АЛД рецепторов в миокарде и в эндотелии сосудов. Хроническая активация миокардиальных рецепторов сопровождается развитием фиброза и ремоделирования ЛЖ, что заканчивается прогрессирующим снижением пропульсивной способности сердца (см. подробнее раздел 2.2.3 и рис. 5 и 6).

Активация же эндотелиальных рецепторов к АЛД и повышенное влияние на них этого гормона ведет к ремоделированию сосудов, что также характерно для декомпенсированных больных. В итоге повышенный уровень АЛД у больных с ХСН имеет много негативных эффектов. В 1990 г. было впервые продемонстрировано, что высокий уровень АЛД ассоциирован с негативным прогнозом больных с ХСН. Схема негативного влияния повышенного уровня АЛД на прогноз больных с ХСН представлена на рис. 57. Как следует из рисунка, от блокады повышенного уровня АЛД можно ожидать многочисленных эффектов. Именно под этим углом зрения и рассматривается сегодня применение антагонистов АЛД (альдактона) в лечении ХСН.

5.5.2 Альдактон как калийсберегающий диуретик С конца 60-х годов альдактон использовался в клинической практике как калийсберегающий диуретик. Собственно мочегонное действие альдактона не очень сильное, так как в дистальных канальцах реабсорбируется малое количество натрия.

Однако по правилу "загрузки" более дистальных отделов нефрона при применении активных мочегонных (см. подробнее разделы 5.2.6 и 5.2.7) действие альдактона существенно усиливается при применении вместе с петлевыми и тиазидными мочегонными.

В этих случаях альдактон применяется в дозах 150 - 300 мг (6 - 12 таблеток), причем всю дозу лучше назначать утром, в крайнем случае в два приема в первой половине дня, когда уровень АЛД в крови максимальный. Эффективность терапии контролируется по трем основным параметрам:

- включение альдактона в комплекс терапии вместе с активными диуретиками сопровождается увеличением диуреза в пределах 20%, что позволяет снизить дозы петлевых и (или) тиазидных диуретиков;

- показателем эффективности и успешности терапии альдактоном является исчезновение чувства жажды, сухости во рту и исчезновения специфического <печеночного запаха> изо рта, параллельно с положительным диурезом и снижением массы тела больного;

- концентрации калия и магния в плазме не должны снижаться, несмотря на активное применение мощных петлевых диуретиков.

Одним из самых <свежих> примеров успешного применения альдактона при лечении больных с критической декомпенсацией является история болезни пациента Р., находившегося в отделении сердечной недостаточности НИИ кардиологии им.

А.Л.Мясникова в момент написания этой главы. Это пациент с крупноочаговым постинфарктным кардиосклерозом, митральной регургитацией IV степени, легочной гипертензией и тяжелой недостаточностью, в основном по малому кругу кровообращения.

Учитывая сопутствующую гипотонию (85/60 мм рт.ст.) и гипокалиемию (3,3 - 3,9 мэкв/л), лечение ИАПФ большими дозами диуретиков, нитратами было затруднено, хотя без этих Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ препаратов постоянно сохранялся риск развития отека легких. Для преодоления ситуации были назначены стероидные гормоны (5 дней преднизолон 240 мг внутривенно с переходом на 15 мг внутрь) и альдактон (7 дней 400 мг внутривенно капельно, а начиная с 5-го дня плюс 200 мг внутрь). Это позволило устранить гипокалиемию и несколько стабилизировать АД и как следствие перейти на применение адекватных доз активных диуретиков и ИАПФ. Назначение альдактона внутрь еще до прекращения его внутривенных инфузий связано с тем, что после назначения альдактона внутрь его концентрация повышается к 3-му дню, после чего достигается и оптимальное действие препарата. Об этом следует помнить при лечении пациентов с выраженной ХСН и упорной гипокалиемией. В сложных случаях, как показывает данное клиническое наблюдение, возможно эффективное парентеральное применение альдактона.

Таким образом, сегодня не вызывают сомнения полезность и необходимость применения альдактона в высоких дозах в период обострения декомпенсации в комплексе с другими мочегонными средствами. Однако вопрос о длительном применении альдактона, особенно на фоне ингибиторов АПФ, вызывает сомнения. Так, в этом случае могут проявляться побочные эффекты, основные из которых гиперкалиемия, азотемия и гинекомастия.

5.5.3. Альдактон как нейрогормональный модулятор В 80-е годы после широкого внедрения в лечение ХСН ИАПФ идея применения антагонистов АЛД оказалась дискредитированной. Как видно из рисунка 24, ИАПФ (обозначено цифрой 1), которые блокируют образование А II, приводят и к опосредованному снижению синтеза АЛД. В такой ситуации применение антагонистов АЛД выглядит неочевидным. Как уже упоминалось выше, увеличивается риск развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек.

Это подтвердилось в исследовании CONSENSUS, в котором исследовалась эффективность ИАПФ эналаприла в сравнении с плацебо у больных с тяжелой ХСН. Из 127 больных, получавших лечение эналаприлом, у 24 (19%) отмечалась гиперкалиемия и у 51 (40%) - повышение уровня креатинина, хотя из-за этих осложнений ИАПФ был отменен лишь в 3 случаях. Тем не менее среди больных, имевших гиперкалиемию и азотемию, 23 получали альдактон. В группе же пациентов, получавших плацебо, гиперкалиемия встречалась в 3 раза реже (8 больных), а повышение креатинина - в 2, реже (22 больных), чем в группе эналаприла. Поэтому в 80-е годы был сделан вывод, что совместное применение ИАПФ и альдактона опасно из-за развития гиперкалиемии и нарушения функции почек. Считалось, что применение ИАПФ достаточно для блокады активности АЛД и позволяет избегать гипокалиемию даже при активной диуретической терапии.

Однако дальнейшие исследования поколебали эту точку зрения. Во-первых, как видно из рис. 24 на стр. 62, существуют АПФ-независимые пути образования А II в организме (химазы и другие ферменты). Эти пути не могут полностью контролироваться ИАПФ.

Поэтому при длительном лечении ИАПФ перестают снижать концентрацию АЛД. Этот эффект получил название "феномен выскальзывания блокады АЛД ИАПФ". Впервые этот феномен был продемонстрирован нами еще в 1990 году. Как видно из рис. 58, длительное лечение каптоприлом сопровождается стабильной блокадой образования А II. В то же время содержание АЛД максимально снижается через 2 нед лечения, а затем начинает восстанавливаться и через год терапии уже практически не отличается от нормы.

Кроме того, при ХСН, особенно при длительном применении ИАПФ, включаются и другие механизмы, влияющие на синтез АЛД в организме, не связанные с А II, такие как эндотелин, антидиуретический гормон (АДГ), калий, магний, гистамин, кортикотропин и некоторые другие (рис. 59). Как видно, в норме синтез альдостерона регулируется ангиотензином II и блокируется системой натрийуретических пептидов. Как уже отмечалось, при ХСН баланс нейрогуморальных систем нарушается (см. рис. 4 на стр. 20) Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ и механизм ангиотензин-зависимого синтеза АЛД намного превосходит блокирующее действие натрийуретических пептидов. Синтез альдостерона возрастает за счет основного механизма (A II), что показано на левой части рис. 59. При длительном применении ИАПФ блокируется синтез АЛД, стимулируемый А II, но компенсаторно увеличивается роль вторичных стимуляторов АЛД, таких как эндотелин (ЭТ), электролиты, вазопрессин, гистамин, кортикотропин и др. Таким образом, несмотря на лечение ИАПФ, полностью контролировать синтез АЛД при ХСН не удается. При этом логичным выглядит попытка не нарушения образования, а блокады эффектов АЛД.

5.5.4. Применение альдактона вместе с ИАПФ в лечении ХСН Поэтому в 90-е годы были предприняты попытки посмотреть на альдактон под новым углом зрения. Возникла идея использовать малые дозы препарата (25 - 50 мг/сут) в комбинации с ИАПФ для более полной нейрогуморальной блокады при длительном лечении больных с ХСН. Предполагалось, что при нарушении влияния альдактона на рецепторы (см. рис. 57) альдактон поможет улучшить течение заболевания и прогноз пациентов с ХСН.

Для проверки этой гипотезы нашей группой было проведено 12-месячное контролируемое исследование по использованию 75 мг альдактона плюс к ИАПФ в лечении больных с ХСН (С.М.Челмакина). Результаты во многом подтвердили теоретические предпосылки. Применение альдактона позволяло блокировать процессы ремоделирования сердца. Конечно, систолический объем ЛЖ достоверно уменьшился на 38 см3 через 6 мес и на 36 см3 через 12 мес лечения в сравнении с группой контроля.

Кроме этого, антагонист АЛД положительно влиял на частоту и характер желудочковых нарушений ритма сердца. Медиана желудочковых экстрасистол (ЖЭ) снизилась со 101 до 21 (6 мес) и 15 (12 мес) за 1 ч. В группе контроля частота экстрасистол не изменилась.

Частота пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ) за сутки при лечении альдактоном имела тенденцию к снижению с 3,3 до 0,8 (6 мес) и 0,2 (12 мес). В группе контроля частота ЖТ за сутки, наоборот, имела тенденцию к росту с 1,4 до 5,3 к концу 12 месячного наблюдения. В итоге к концу года наблюдения проявились достоверные различия в частоте ЖТ при применении альдактона в сравнении с контролем. Эти результаты, подтвердившие множественность положительных эффектов альдактона при его сочетанном применении с ИАПФ у больных с ХСН, поддержали гипотезу о возможности улучшения прогноза больных с ХСН на фоне указанной комбинации препаратов.

Для проверки этой гипотезы было выполнено двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (RALES). Более 1600 больных с выраженной ХСН III - IV ФК, находившихся на лечении ИАПФ, мочегонными и при необходимости сердечными гликозидами, получали дополнительно альдактон или плацебо. Блокатор АЛД назначали в дозе 25 мг (1 таблетка) 1 раз в день утром при контроле над уровнем калия. При гиперкалиемии переходили на назначение 25 мг альдактона через день, а при недостаточном эффекте - на прием 25 мг альдактона 2 раза в день (утром и в обед). В итоге средняя доза альдактона оказалась близка к 1 таблетке в сутки (27 мг/сут). Средняя длительность наблюдения составила 2 года. Основные результаты исследования RALES полностью подтвердили теоретические предпосылки к возможным положительным эффектам альдактона при ХСН:

- Риск смерти достоверно снизился на 27%.

- Риск смерти от прогрессирования декомпенсации снизился достоверно на 28,4%.

- Риск внезапной (аритмической) смерти снизился также достоверно на 25,5%.

- Общее число госпитализаций снизилось на 17,7% (недостоверно) и госпитализаций в результате обострения ХСН - на 30,4%.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ - При 3-летнем наблюдении уровень калия плазмы достоверно не изменялся, но эффективность альдактона сохранялась при исходном уровне калия выше и ниже медианы - 4,2 мэкв/л.

- Единственным побочным эффектом терапии, достоверно превосходящим по частоте группу плацебо, были андрогенные свойства альдактона, приведшие к развитию гинекомастии у 8,5% больных против 1,2% в контроле.

- В результате было убедительно доказано важное место альдактона в лечении ХСН даже в "эру ИАПФ". Подтвердились теоретические предпосылки о том, что полная блокада АЛД при ХСН способствует одновременно как замедлению прогрессирования декомпенсации, так и развитию опасных для жизни желудочковых нарушений сердечного ритма.

Таким образом, можно говорить, что длительное применение малых доз альдактона в лечении ХСН вместе с ИАПФ позволяет положительно влиять на выживаемость больных с ХСН и замедлять прогрессирование декомпенсации.

опрос этот весьма важный, поскольку сегодня рекомендуются как бы два режима применения альдактона при ХСН. В случаях обострения декомпенсации препарат нужно применять в высоких дозах для достижения состояния компенсации. В этих случаях расчет делается на максимальное влияние на рецепторы к АЛД, расположенные в дистальных канальцах и <почечное> действие альдактона. При переходе на длительное лечение больных с ХСН, получающих ИАПФ, альдактоном следует придерживаться режима применения малых доз. Идея заключается в длительной блокаде миокардиальных рецепторов к альдактону и <сердечных> эффектах альдактона, позволяющих блокировать процессы ремоделирования сердца. Грань между активной терапией высокими дозами альдактона и длительным поддерживающим лечением с применением малых доз весьма тонка, но нарушение этой границы недопустимо. Как показал анализ, проведенный сотрудницей нашей группы М.О.Даниелян, длительное применение высоких дозировок альдактона (в наших наблюдениях 131 мг/сут) не только не улучшает, но даже ухудшает прогноз пациентов с ХСН. Риск смерти при сочетании альдактона (131 мг/сут) с любой терапией ХСН, включавшей ИАПФ, составил 14% (р=0,0294). Причиной этого скорее всего могут быть гиперкалиемия и нарушение функции почек.

Практические рекомендации по применению альдактона на фоне ИАПФ в лечении ХСН можно свести к следующему:

- если больной находится в состоянии субкомпенсации, альдактон назначают длительно в дозе 25 мг (максимум 50 мг);

- если больной находится в состоянии декомпенсации, альдактон назначают в дозе - 300 мг/сут;

- при достижении состояния субкомпенсации доза альдактона должна быть снижена до поддерживающей, равной 25 - 50 мг/сут;

- применение высоких доз альдактона более 4 - 6 нед чревато осложнениями.

5.5.5. Фармакоэкономика альдактона Как мы обсуждали в предыдущих главах, фармакоэкономика новых методов лечения ХСН является одним из важнейших практических вопросов сегодняшнего дня.

Для альдактона, применяемого дополнительно к ИАПФ в лечении ХСН, основным источником информации являются результаты исследования RALES. Расчеты показали, что 2-летнее лечение больных с ХСН альдактоном в дозе 27 мг/сут позволяет предупредить 72 смерти и 264 госпитализации. При этом стоимость одной упаковки альдактона (20 таблеток по 25 мг), выпускаемого на заводе в Московской области, в российских аптеках не превышает 50 руб. На основании алгоритма, подробно изложенного в п. 5.1.6, можно рассчитать, что лечение альдактоном экономически выгодно и экономия составляет 163 руб/мес в расчете на 1 леченого больного. Это Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ наиболее экономический современный способ лечения ХСН. Правда, следует напомнить, что в данном случае речь идет о применении альдактона вместе с ИАПФ и общая цена лечения все равно будет достаточно высокой.

5.5.6. Заключение по антагонистам АЛД Альдактон - конкурентный антагонист АЛД, оккупирующий рецепторы и не дающий проявиться эффектам этого гормона.

!

Блокада влияния АЛД на рецепторы дистальных канальцев почек блокирует ионообмен калия на натрий, что сопровождается не очень выраженным диурезом и натрийурезом с одновременной задержкой калия в организме. Блокада воздействия на рецепторы сердечной мышцы сопровождается снижением развития фиброза и ремоделирования сердца. Блокада влияния АЛД на рецепторы эндотелия сопровождается гипотензивным и вазопротекторным (защищающим сосуды) действием.

При тяжелой декомпенсации и ухудшении течения ХСН альдактон может применяться в высоких (150 - 300 мг/сут) дозах в комплексе с другими диуретиками, в основном как калийсберегающее мочегонное средство. При длительном поддерживающем лечении совместно с ИАПФ альдактон используется в малых дозах (25-50 мг/сут) как нейрогормональный модулятор, улучшающий прогноз и уменьшающий смертность больных с ХСН. Во всех случаях альдактон назначается либо однократно утром, либо в два приема, но в первой половине дня.

Основными побочными эффектами может быть гиперкалиемия, требующая контроля, и андрогенные свойства препарата, вызывающие гинекомастию в 7-8% случаев.

Каково же отношение к использованию альдактона в терапии больных с ХСН, получающих ИАПФ, у практических врачей-терапевтов? К сожалению, внушенная на протяжении 80-х годов мысль об опасности такой комбинации продолжает доминировать в сознании врачей. По результатам исследования IMPROVEMENT стало ясно, что альдактон вообще используется редко (лишь 14,6% больных с ХСН). Правда, еще 9,2% больных получали другие калийсберегающие диуретики (триамтерен, входящий в состав триампура). Что касается комбинации ИАПФ с альдактоном, то она была использована только у 10,6% больных. И это при очевидной эффективности, безопасности, экономической эффективности такого лечения и относительно невысоких ценах на альдактон, выпускаемый в России. Это, наверное, самая неблагоприятная область в лечении ХСН в России. Хотя в прошлом применение альдактона в практике лечения ХСН было одним из популярных методов терапии декомпенсации. Остается надеяться на изменение ситуации к лучшему в ближайшее время.

Успехи применения альдактона в комплексном лечении ХСН возродили дискуссии об андрогенных свойствах препарата, приводящих к развитию гинекомастии. Поэтому в настоящее время проводятся интенсивные исследования с новым антагонистом АЛД каннереноном, полностью лишенным этих побочных реакций.

Таблица 12. Оптимальные комбинации основных средств лечения ХСН Комбинация препаратов Показания к назначению Цель и реальные достижения ИАПФ ХСН I ФК, ремоделирование ЛЖ Замедление прогрессирования ХСН ИАПФ + БАБ ХСН I (реже II ФК) без То же Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ гипергидратации (застоя) ИАПФ + диуретик ХСН II ФК с начальной " " гипергидратацией ИАПФ+диуретик+ сердечные ХСН II ФК и выше с мерцательной Лечение ХСН гликозиды аритмией ИАПФ+диуретик+БАБ ХСН II ФК и выше с синусовым То же ритмом ИАПФ+диуретик+ Очень редко при III ФК альдактон и отсутствии тахикардии " " ИАПФ+диуретик+СГ+ альдактон ХСН III ФК и выше и " " противопоказания к БАБ ИАПФ+диуретик+ БАБ+альдактон ХСН III ФК и выше и противопоказания к СГ ИАПФ+диуретик+СГ+БАБ ХСН III - IV ФК (можно и при Лечение ХСН + замедление развернутом II ФК) прогрессирования ХСН Все (ИАПФ+диуретик+СГ + БАБ То же + рефрактерный отечный То же + альдактон) синдром 5.6. Сочетанное применение основных средств лечения ХСН Конечно, знание особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и принципов применения основных групп препаратов для лечения ХСН необходимо любому врачу терапевту и кардиологу. Каждое из основных средств лечения ХСН имеет собственные особенности по действию на клиническое состояние больных, качество жизни, заболеваемость, число обострений декомпенсации и смертность.

Идеальный препарат для лечения ХСН должен улучшать симптоматику (уменьшать одышку, сердцебиение, утомляемость, отеки и т.п.), качество жизни (мироощущения пациентов), уменьшать заболеваемость (число госпитализаций) и улучшать прогноз (выживаемость) пациентов с ХСН.

Из табл. 11 видно, что только ИАПФ положительно влияют на все основные показатели здоровья и благополучия больных с ХСН. Это происходит благодаря способности ИАПФ нормализовать нейрогормональный баланс организма.

Диуретики, приводя к дегидратации, обеспечивают клиническое улучшение состояния и снижение обострений ХСН. Однако мочегонные препараты могут негативно менять качество жизни (сам обильный диурез и его осложнения), а их влияние на прогноз неизвестно. Хотя если выделить альдактон из группы диуретиков, то его эффекты также приближаются к идеалу. Однако в данном случае имеет место комбинация диуретических и нейромодуляторных эффектов альдактона. Т.е. альдактон одновременно близок и к мочегонным, и к ИАПФ.

Ситуация проиллюстрирована на рис. 60. Как хорошо известно, при применении диуретиков происходит избыточное выделение натрия и воды из организма. В ответ снижается концентрация натрия в нефроне и происходит реактивная стимуляция синтеза ренина, после чего запускается весь каскад РААС. Это получило название <рикошетного> эффекта и ослабляет действие диуретиков. Это те самые сброшенные мешки с телеги, за которыми придется возвращаться (см. рис. 16 на стр. 53). На рис. 60 слева показаны <альдостероновые> эффекты, сопровождающие применение активных мочегонных и обильный диурез. В надпочечниках активируется синтез АЛД, что приводит к повышенной реабсорбции натрия и воды в дистальных канальцах. Справа <ангиотензиновые> эффекты, приводящие к констрикции мезангиальных клеток и спазмированию артериол проксимальных канальцев. Это сопровождается снижением Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ фильтрации и активацией Na+, H+-обмена в проксимальных канальцах. В итоге также усиливается постдиуретическая реабсорбция натрия и воды в организме. Кроме того, констрикция отводящих артериол клубочков сопровождается ростом внутриклубочкового давления и продолжает стимулировать усиленный синтез ренина. Из представленной на рис. 60 схемы очевидно, что ИАПФ и альдактон могут блокировать негативные реакции мочегонных препаратов. Поэтому ИАПФ и альдактон имеют преимущества перед диуретиками, прежде всего по переносимости (качество жизни). Поэтому практический врач должен еще раз сделать вывод: во избежание негативных реакций активные диуретики у больных с ХСН следует использовать только вместе с ИАПФ и/или альдактоном.

Сердечные гликозиды улучшают клиническое течение ХСН и переносимость нагрузок, уменьшают число госпитализаций, но не влияют ни на качество жизни, ни на прогноз.

БАБ, наоборот, могут не приводить к клиническому улучшению и изменениям качества жизни (по крайней мере в первые недели лечения), но существенно снижают заболеваемость и смертность. Эти препараты так же, как ИАПФ и альдактон, могут быть отнесены к группе нейрогормональных модуляторов.

Характерно, что лишь препараты, нормализующие нейрогормональный баланс организма, улучшают прогноз больных с ХСН. И даже в механизме действия сердечных гликозидов нейромодуляторным свойствам придается немалое значение. Иными словами, кроме диуретиков, сегодня все основные средства лечения ХСН в той или иной степени модулируют нейрогуморальный контроль функционирования организма.

Однако в практической жизни терапия ХСН - это сочетанное применение различных препаратов, прежде всего основных, эффект которых доказан для ХСН.

Теоретически это может быть монотерапия, а также двойная, тройная, четвертная комбинация, а с конца 90-х годов, когда альдактон выделен в самостоятельный класс, и пятерная терапия. Попробуем определить границы и показания к каждой из таких комбинаций.

Монотерапия в лечении ХСН применяется редко. ИАПФ могут быть использованы в качестве монотерапии лишь у пациентов с начальной стадией ХСН (I стадия по В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско или I ФК по Нью - Йоркской классификации), синусовым ритмом, при ЧСС не выше 76 - 80 в 1 мин.

Сердечные гликозиды, мочегонные, БАБ или альдактон в качестве монотерапии ХСН не применяются.

Двойная терапия была крайне популярна в 50 - 60-е годы. Комбинация сердечных гликозидов и мочегонных была "золотым стандартом> тех давно минувших дней. Но тогда не было разумной альтернативы этому виду терапии. БАБ только появились в клинике и для лечения ХСН не применялись, а ИАПФ еще не были синтезированы.

Правда, к концу 60-х годов в качестве мочегонных уже применяли сочетание активных диуретиков с альдактоном (комбинация представляла собой сердечный гликозид + диуретик + альдактон). С современных позиций, это являлось сочетанием трех основных препаратов для лечения. Использование же этой комбинации сегодня не оправдано.

В настоящее время более приемлема комбинация ИАПФ + диуретик. Эта схема лечения оптимально подходит для пациентов с II - III ФК ХСН, синусовым ритмом или мерцательной аритмией с умеренной частотой сокращения желудочков сердца (не более 80 в 1 мин).

Сердечные гликозиды и БАБ в качестве второго (плюс к ИАПФ) препарата для лечения ХСН применяются редко. Обычно сочетание ИАПФ +БАБ может быть эффективно у больных с легкой степенью ХСН, без застойных явлений, но при наличии дилатации сердца и синусовой тахикардии (например, у пациентов с начальными проявлениями ДКМП).

Тройная терапия, к примеру, гликозид + диуретик + ИПФ - стала "золотым" Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ стандартом 80-х годов. Действительно, такая схема лечения подходит большинству пациентов с ХСН. Исключение составляют больные с синусовым ритмом, особенно с тахикардией, когда применение дигоксина выглядит неоправданным и рискованным из-за опасности развития аритмий и других побочных реакций.

При синусовом ритме более оправдана другая тройная комбинация, в которой вместо гликозида к ИАПФ и мочегонному добавляется БАБ.

Четвертная терапия - становится "золотым стандартом" 90-х годов и может применяться у самых тяжелых больных с декомпенсацией. Сочетание ИАПФ с диуретиками, сердечными гликозидами и БАБ - это наиболее подходящий способ лечения ХСН.

Реальные результаты такого лечения представлены на основании ретроспективного анализа 20-летнего периода лечения больных с ХСН в отделении ХСН НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, проведенного в разные годы В.В.Герасимовой и М.О. Даниелян (рис. 61). 429 пациентов с выраженной ХСН, каждый из которых получал диуретики, были разделены на три группы, в зависимости от того, какие препараты были добавлены к мочегонным. В 1-ю группу вошли больные, не получавшие ни ИАПФ, ни БАБ (лишь сердечные гликозиды), во 2-ю включены пациенты, лечившиеся дополнительно ИАПФ, и в 3-ю - и ИАПФ, и БАБ. Как видно, ИАПФ достоверно улучшают прогноз и на 23% (р=0,03) снижают риск смерти пациентов с тяжелой ХСН при длительном наблюдении. Однако добавление к терапии БАБ позволяет сделать еще <больший шаг вперед>. Улучшение прогноза и снижение риска смерти по сравнению со 2-й группой составляют дополнительные 40%.

Как мы уже говорили, сегодня рекомендуется включение в комплекс лечения пациентов с ХСН еще и альдактона, что увеличивает число препаратов, применяемых в лечении ХСН до пяти.

На рис. 62 представлено сравнение разных типов лечения по влиянию на продолжительность жизни больных с ХСН. Этот анализ был проведен при ретроспективном изучении судьбы 464 больных, лечившихся в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ с диагнозом ХСН II Б стадии (II - IV ФК).

Как видно, средняя продолжительность жизни при двойной терапии гликозидами и диуретиками ("золотой стандарт" 60-х) составила 20,5 мес.

При присоединении к гликозидам и мочегонным вазодилататорам ("золотой стандарт> 70-х) продолжительность жизни недостоверно возросла до 24 мес.

Тройная терапия ИАПФ + гликозид + диуретик ("золотой стандарт> 80-х) позволяла продлить жизнь до 31,9 мес, или в полтора раза в сравнении с двойной терапией.

И, наконец, "золотым стандартом" 90-х годов стала комбинация четырех препаратов ИАПФ + диуретик + БАБ + гликозид. Как видно из рисунка, такое лечение позволяет максимально продлить жизнь больным с тяжелой ХСН, в среднем до 36 мес.

В табл. 12 приведены комбинации основных средств лечения ХСН, показания к их применению и достигаемые результаты.

Представленные цифры убедительно подтверждают тезис о том, что современная терапия ХСН - это активный процесс, предполагающий использование всех основных групп препаратов, применяемых для лечения декомпенсации. Однако основой лечения во всех случаях являются ИАПФ, которые по показаниям дополняются другими препаратами. Жирным шрифтом выделены наиболее современные и рекомендуемые комбинации лечения больных с клинически выраженной ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Раздел 6. Характеристика дополнительных препаратов, применяемых для лечения ХСН Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев 6.1. Общая характеристика К этой группе лекарственных средств относятся препараты, которые специально исследовались в крупных контролируемых протоколах для решения вопроса об их влиянии не только на клинику, но и на заболеваемость и прогноз пациентов с ХСН. Пока БАБ не стали основными средствами лечения ХСН, 90-е годы были временем поиска “четвертого” препарата (плюс к ИАПФ, мочегонным и гликозидам) для лечения ХСН. И на это место кроме БАБ претендовали препараты разных групп - антагонисты рецепторов к АЛД, АРА II, блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмики и некоторые другие. Жизнь постоянно вносит коррективы в эту группу лекарств. Если их эффективность и безопасность будет доказана, они смогут войти в число основных средств лечения декомпенсации. Такой путь проделали за последние пять лет БАБ и антагонисты АЛД. Если, наоборот, надежды не подтвердятся результатами новых контролируемых исследований, часть лекарств перейдет в разряд вспомогательных, как это случилось с кальциевыми антагонистами группы дигидроперидинов (см. раздел 7.1.8).

Эта группа постоянно пополняется за счет новых препаратов, успешно проходящих третью фазу клинических испытаний, как это произошло в последние годы с новым классом препаратов, получивших название ингибиторов вазопептидаз.

Однако, несмотря на многообещающие результаты, окончательная точка в определении места лекарств, которые мы относим к группе дополнительных, в лечении ХСН пока не поставлена.

6.2. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II 6.2.1. Ускользание нейрогормональных эффектов ИАПФ. Разные типы рецепторов к А II Мы много говорили о роли дисбаланса нейрогормональных систем в развитии и прогрессировании ХСН. Безусловно, одной из основных нейрогормональных систем, оказывающих негативное влияние на течение заболевания и поражение органов мишеней, является РААС. Главным же эффектором этой системы при ХСН является А II (рис. 63).

Таблица 13. Характеристика больных, включенных в исследование ELITE II Показатель Лосартан (n=1578) Каптоприл (n=1574) Возраст, лет 71,4 71, Мужчины / Женщины 70 / 30 69 / ИБС 80% 79% ФК ХСН (II / III / IV) 49 / 45 / 6 49 / 45 / ФВ 31,1 31, Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ ИАПФ (до ELITE II) 23,0% 23,5% Гликозиды 49,3% 49,8% Диуретики 77,2% 77,8% БАБ 24,3% 23,3% Аспирин 59,1% 58,7% Как видно из рис. 63, избыточное действие А II на рецепторы первого типа (АP1) вызывает негативные изменения во многих органах и системах, провоцируя развитие необратимых изменений органов-мишеней. При этом происходит прогрессирование АГ, ХСН, повышается опасность развития ОИМ, инсульта, почечной недостаточности и возрастает риск смерти пациентов. При этом очевидно, что все основные эффекты А II, связанные с вазоконстрикцией, антидиурезом и пролиферацией клеток (ремоделированием органов-мишеней) опосредуются через АР1. На рис. 63 представлены два типа воздействия на А II. Блокада образования А II с помощью ИАПФ не затрагивает не АПФ- зависимых путей (химазы и др.) и является неполной (см. рис. 24). Кроме того, неселективно ослабляется действие А II на все типы рецепторов. В том числе уменьшается влияние А II на рецепторы второго типа (АP2), через которые, возможно, реализуются защитные антипролиферативные и вазодилатирующие свойства А II, позволяющие надеяться на блокаду патологического ремоделирования органов-мишеней.

Вообще сегодня выделяется и несколько других типов рецепторов к А II, роль которых не до конца выяснена. Наиболее обоснованным выглядит предположение, что через рецепторы четвертого типа (АP4) осуществляется влияние некоторых продуктов распада А II (ангиотензина 3-8) на процессы тромбообразования. Это лишь подтверждает множественность физиологических эффектов А II в организме.

Исследования второй половины 90-х годов показали, что влияние ИАПФ на нейрогормоны может ослабевать при их длительном применении. Постепенно восстанавливается синтез АЛД (см. рис. 58) и ангиотензина. В исследованиях нашей группы было показано, что базальный уровень A II в состоянии покоя достоверно снижался почти на треть (с 46 до 32 пг/мл). Однако процент прироста А II в ответ на пробу с физической нагрузкой практически не менялся: 53% до и 48% после лечения ИАПФ (В.Ю.Мареев и соавт.,1999).

Таблица 14. Результаты применения ИАПФ, АРА и их комбинаций в лечении ХСН (исследование RESOLVD, 43 нед лечения) Показатель КАНДЕСАРТАН ЭНАЛАПРИЛ КОМБИНАЦИЯ D ФВ, % + 1,5 + 1, 5 + 2, + 27 +23 +8* D КДОИ, мл/м +18 +14 +1* D КСОИ, мл/м D МНП, ммоль/л - 4,4 -4,0 - 5,8* D Альдо, пг/мл +0,7 -0,8 - 23,2* (#) Cмертность, % 3,7 6,1 8, Госпитализации,% 13,1 7,3 9, Примечание. КДОИ - индекс диастолического объема ЛЖ;

КСОИ - индекс систолического объема ЛЖ;

МНП - мозговой натрийуретический пептид;

альдо- содержание альдостерона в плазме крови;

* - достоверность отличий комбинации от каждого вида терапии;

(#) - изменения содержания альдостерона на 17-й неделе, так как на 43-й разница исчезала.

Более того, работы сразу нескольких групп исследователей позволили раскрыть особенности функционирования РААС в различных клинических ситуациях (T.Unger,1997;

V.Dzau, 1998). В норме около 75% А II образуется не АПФ -зависимым путем при помощи химаз и некоторых других ферментов. Однако при ХСН ведущая роль принадлежит АПФ, относящемуся к группе ферментов металопротеаз, активным центром Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ которого являются ионы цинка. Эта ситуация представлена на рис. 64 (левая панель). При кратковременной терапии ИАПФ (рис. 64, средняя панель) блокируется АПФ-зависимый путь образования A II и, следовательно, его эффекты, направленные в том числе на вазоконстрикцию, патологическое ремоделирование органов и синтез АЛД. Однако при длительном применении ИАПФ (месяцы и годы) постепенно начинает активироваться не АПФ-зависимый путь синтеза A II, с частичным восстановлением его эффектов (рис. 64, правая часть). Указанный механизм и может обусловливать “ускользание” части нейрогуморальных эффектов ИАПФ при длительном лечении больных с ХСН.

Рис. 63. Два пути блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы 6.2.2. Чем АРА II отличаются от ИАПФ?

С точки зрения формальной логики, если многочисленные достоинства ИАПФ связаны именно с блокадой активности этой системы, почему не попытаться применить лекарства, обеспечивающие полный блок действия А II? Поэтому появление в клинической практике препаратов, селективно блокирующих АР1 к А II (через которые осуществляется негативное воздействие этого гормона), вызвало широкий интерес. Точка приложения действия этой группы лекарственных средств показана на рис. 24 на стр. (обозначено цифрой 2) и рис. 63. Первым представителем этой группы оказался лосартан (козаар), затем появились и другие препараты – валсартан (диован), ирбесартан (апровель) и кандесартан (атаканд).

Отличия АРА II от ИАПФ суммированы на рис. 65.

Не вдаваясь в подробности, можно констатировать полную селективную блокаду негативного действия А II и неполную, неселективную при применении ИАПФ. В этом несомненное преимущество АРА II над ИАПФ.

С другой стороны, у АРА II полностью отсутствует действие на калликреин кининовую систему, потенцирование действия которой определяет значительную часть положительных эффектов ИАПФ. Мы обсуждали мягкое и очень рациональное сбалансированное влияние ИАПФ на обе чаши весов при выравнивании нормального баланса нейрогормональных систем у больных с ХСН. Доказано, что брадикининовый механизм действия ИАПФ играет важную роль в ремоделировании сердца и сосудов (P.A.Mantorana и соавт.,1990;

W.Linz, B.A.Scholkens,1992). Но, с другой стороны, именно с этими эффектами связывают и возникновение кашля, наблюдающееся у 3-5% больных, находящихся на длительной терапии ИАПФ. Кроме того, с этими эффектами связывались и другие побочные реакции на лечение ИАПФ, в том числе и функцию почек.

Главной отличительной чертой АРА II казалась (и оказалась) высокая безопасность и малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо. Эти препараты практически не вызывали кашель и не оказывали негативного действия на функцию почек. После доказательства высокой безопасности АРА II возник вопрос о том, что, может быть, этот Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ класс препаратов будет способен превзойти ИАПФ по влиянию на клинику и, главное, на прогноз пациентов с ХСН?

6.2.3 Сравнительные исследования ИАПФ и АРА в лечении ХСН Первым исследованием, в котором напрямую сравнивалась эффективность ИАПФ и АРА II, был протокол ELITE, закончившийся в 1997 г. В этом исследовании у больных старше 65 лет сравнивали эффект 48-недельного лечения АРА II лосартаном (козаар 50 мг 1 раз в день) и ИАПФ каптоприлом (капотен 50 мг 3 раза в день).

Первичной задачей этого исследования была оценка безопасности лечения и частоты развития азотемии как маркера ухудшения функции почек. По этому показателю препараты не различались, т.е. первичная гипотеза о том, что АРА II (лосартан) более безопасны, чем ИАПФ (каптоприл), в плане нарушения функции почек у декомпенсированных больных не подтвердилась. При этом следует принять во внимание, что каптоприл назначали в очень высокой дозе (150 мг/ сут), а лосартан в средней терапевтической (50 мг/сут). Такая неэквивалентность доз могла обеспечивать для АРА II преимущество в безопасности лечения.

Рис. 64. Изменение активности РААС при лечении ХСН ИАПФ Строго говоря, и по вторичной точке исследования – сумме смертей и госпитализаций из-за развития ХСН – достоверных различий не было. Однако анализ числа смертей показал преимущество лосартана. Риск смерти снижался на 46% (c 8,7 до 4,8%) по сравнению с каптоприлом, причем особенно за счет уменьшения случаев внезапной смерти (с 3,8 до 1,4%). Несмотря на то что по результатам такого небольшого исследования (всего 49 смертей) невозможно делать окончательных выводов, АРА II лосартан показал себя как один из наиболее перспективных препаратов в лечении ХСН.

Подобно тому, как исследование CIBIS стимулировало активность в области изучения роли БАБ в лечении ХСН, протокол ELITE “проложил дорогу” целой серии исследований с АРА II в лечении декомпенсированных больных.

Наиболее крупным стало международное исследование ELITE II, продолжившее сравнение эффективности лечения АРА лосартаном с классическим ИАПФ каптоприлом.

Две гипотезы были положены в основу:

- предположение, что АРА лосартан позволит более существенно, чем ИАПФ каптоприл, снижать риск смерти больных, причем как общей, так и внезапной, и это преимущество составит 25%;

- предположение, что АРА лосартан будет переноситься лучше, чем ИАПФ каптоприл, и вызывать меньше побочных реакций.

Всего было обследовано 3152 больных старше 60 лет с ХСН, ФВ< 40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участие в протоколе приняли и Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Российских центров, включивших в исследование более 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончание столь важного международного исследования и получение важнейших как с практической, так и с научной точки зрения результатов.

Двойным слепым методом пациенты были рандомизированы либо в группу лосартана, либо каптоприла. Целевая доза лосартана составляла 50 мг 1 раз в день, а каптоприла мг 3 раза в день (так же как во вполне успешном исследовании ELITE). Средняя длительность наблюдения составила 555 дней. Основные характеристики больных и сопутствующая терапия представлены в табл. 13.

Рис. 65. Сравнительная характеристика эффектов АПФ и АРА II АНТАГОНИСТЫ АТ1 ИНГИБИТОРЫ АПФ Неселективная блокажа АТ Селективная блокада АТ рецепторов рецепторов Неполная блокада синтеза АII Стимуляция АТ Одновременное снижение защитных Полное блокирование эффектов АII (через АТ2) негативного действия Нарушение деградации брадикинина ангиотензина II(АТ1) (рост синтеза простациклина и NO) Стимуляция защитных эффектов А II (АТ2) Отсутствие влияния на брадикинин Как видно, была обследована достаточно типичная группа пациентов с клинически выраженной ХСН. Пояснения требует лишь пункт о сопутствующем применении БАБ. По условиям протокола была проведена стратификация, определившая, что не более 25% больных могли находиться на сопутствующей терапии БАБ. Главное, что группы хорошо сбалансированы и практически не отличаются, в том числе и по частоте приема БАБ.

Результаты исследования ELITE II вызывали крайний интерес у всего международного медицинского сообщества и были представлены на заседании 72-й НСААС 10 ноября 1999 г. Это стало главным событием 1999 г. в области ХСН и одним из основных в кардиологии в целом.

Соответственно основным конечным точкам, определенным в начале исследования, были получены следующие результаты.

1. Общая смертность. Всего умерло 530 больных, из них 250 (15,9%) в группе каптоприла и 280 (17,7%) в группе лосартана. Снижение риска смерти в пользу каптоприла составило 12%, но не достигало статистически достоверных различий (р=0,16) 2. Внезапная смертность плюс успешные реанимации. Всего зарегистрировано подобных исходов. В группе каптоприла 115 (7,3%), а в группе лосартана 142 (9,0%).

Снижение риска в пользу каптоприла составило 20% и хотя было недостоверным (p=0,08), но отражало отчетливую тенденцию к преимуществу каптоприла над лосартаном.

3. Общая смертность плюс госпитализации. И по этому показателю группа лечения каптоприлом (44,9%) недостоверно отличалась от лосартана (46,7%). Снижение риска в пользу каптоприла составляло только 6% (р=0,21).

4. Безопасность и переносимость. Частота отмен препарата составила 14,5% при лечении каптоприлом и 9,4% лосартаном (р<0,01). Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9% при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприла из-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.

Таким образом, гипотеза о преимуществах АРА перед ИАПФ в лечении ХСН по влиянию на прогноз больных с ХСН не получила подтверждения. Более того, существенно лучше были некоторые показатели в группе лечения каптоприлом. Частота Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ внезапных смертей в группе лечения каптоприлом составляла 6,4%, что было достоверно ниже, чем в группе лосартана (8,2%). Снижение риска внезапной смерти составило 23% в пользу каптоприла, что прямо противоположно основной гипотезе протокола ELITE II. Достоверных отличий по частоте смертей от прогрессирования ХСН, ОИМ, инсульта и не сердечно-сосудистых смертей между группами выявлено не было.

Рис. 66. Анализ выживаемости в подгруппах (ELITE II) Рис. 67. Роль металлопротеаз в регулировании баланса нейрогормонов при ХСН Еще более интригующим выглядит анализ смертности в различных подгруппах, что представлено на рис. 66. Как видно, в группе сопутствующей терапии с БАБ каптоприл имел колоссальное преимущество перед лосартаном. Снижение риска смерти в этой подгруппе достигало 44%, в сравнении с комбинацией лосартана и БАБ. При сравнении каптоприла с лосартаном per se, без добавления БАБ, разница становилась недостоверной – лишь 5% в пользу каптоприла.

Аналогично при сопутствующем лечении калийсберегающими диуретиками (альдактоном) каптоприл достоверно снижал риск смерти на 32%, в сравнении с комбинацией лосартан + альдактон. Эти различия практически исчезали при отсутствии дополнительного назначения калийсберегающих препаратов. В этом случае разница в пользу каптоприла была недостоверной – 5%.

У пациентов с ФВ выше средней каптоприл имел явное превосходство (снижение риска смерти 29%, достоверно), которое исчезало у пациентов с ФВ ниже 32% (снижение риска Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ смерти 2%, недостоверно). Наконец, среди больных со II ФК ХСН имелась тенденция к снижению риска смерти при лечении каптоприлом (-14%), исчезавшая у больных с более тяжелыми функциональными классами декомпенсации Таким образом, ИАПФ и, что символично, именно родоначальник этого класса препаратов каптоприл подтвердили, что они остаются препаратами первого ряда в лечении ХСН. Выяснилось, что сбалансированное нейрогормональное действие ИАПФ более эффективно и полезно, чем полная блокада одной из нейрогормональных систем, даже такой мощной, как РААС.

Хотя полностью подтвердилась гипотеза о лучшей переносимости АРА в сравнении с ИАПФ в период лечения больных с клинически выраженной декомпенсацией.

Этому имеется вполне логичное объяснение. По данным исследований, проводившихся нашей группой, лишь 32% больных с ХСН имеют существенное увеличение базального уровня АРП, являющейся маркером активации РААС при ХСН. В этой подгруппе ИАПФ эффективны у всех пациентов, но мы можем предположить, что именно у этой 1/ пациентов с высокоренинной формой ХСН имеются предпосылки к равному (или даже большему) эффекту АРА. У оставшихся 2/3 при нормальной активности РААС очевидно, что средством выбора являются ИАПФ, обладающие дополнительными эффектами (брадикининовый механизм).

6.2.4. Являются ли результаты ELITE II поражением для АРА и лосартана в частности?

Это неоднозначный вопрос. Для тех врачей (подавляющее большинство), кто считал АРА препаратами второго ряда для лечения ХСН (например, при плохой переносимости ИАПФ), итоги исследования ELITE II не принесли ничего неожиданного. Более того, полностью подтвердилась гипотеза о лучшей их переносимости в сравнении с ИАПФ. И только немногие энтузиасты, предполагавшие, что АРА сменят ИАПФ на троне лечения ХСН, могут чувствовать разочарование. Но следует помнить универсальную формулу:

экспериментальные исследования позволяют высказать идею, клинические исследования превратить эту идею в гипотезу и только многоцентровые рандомизированные протоколы проверяют эту гипотезу и превращают ее в факт.

Однако даже очевидные факты могут трактоваться по-разному. Так, одним из наиболее распространенных “объяснений” преимуществ каптоприла над лосартаном в исследовании ELITE II является якобы несопоставимость доз. Для усиления воздействия используется формула, что максимальная доза каптоприла (150 мг/сут) сравнивалась с начальной терапевтической дозой лосартана (50 мг/сут). Это не выдерживает критики.

Во-первых, подобные дозы пришли из пилотного исследования ELITE, показавшего преимущества лосартана над каптоприлом.

Во-вторых, доза лосартана 50 мг/сут всегда считалась средней терапевтической, особенно для больных с ХСН.

В-третьих, в рекомендациях по лечению ХСН, опубликованных в февральском номере Американского журнала кардиологии (1999), доза каптоприла 150 мг/сут также определена как средняя терапевтическая. Максимально рекомендуется использовать препарат в дозах до 300 мг/сут.

В-четвертых, при изменении доз (в сторону существенного повышения дозировки лосартана) вполне логично ожидать, что исчезнет преимущество лосартана над каптоприлом в безопасности и переносимости.

В-пятых, вообще неизвестно, насколько увеличение доз ИАПФ влияет на смертность больных с ХСН. Ведь ни в контролируемых (ATLAS, NETWORK), ни в когортных исследованиях, проводившихся в США, увеличение суточной дозы ИАПФ достоверно не снижало риска смерти и лишь повышало частоту побочных реакций.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ И, наконец, в-шестых, не последнюю роль играют и фармакоэкономические показатели проводимого лечения, а стоимость лосартана, даже в использованных в исследовании ELITE II дозах, и так в несколько раз больше, чем каптоприла.

Дополнительные доказательства адекватности сравниваемых доз лосартана и каптоприла будут получены после завершения исследования OPTIMAAL. В этом исследовании каптоприл будет титроваться начиная с дозы 6,25 мг 3 раза в сутки, до 50 мг 3 раза в сутки, а лосартан начиная с 12,5 мг до 50 мг однократно в сутки.

Тем не менее можно выделить явные недостатки в организации и планировании исследования ELITE II, которые заставили воспринимать его результаты как неудачу.

1. Неадекватная гипотеза о преимуществе лосартана над каптоприлом на 25%. Гораздо более обоснованно было бы предполагать эквивалентность АРА II по отношению к ИАПФ. В таком случае отсутствие достоверных изменений в заранее определенных конечных точках могло трактоваться как почти одинаковая эффективность двух классов лекарств. При очевидно лучшей переносимости АРА II они могли претендовать на место рядом с ИАПФ.

2. В исследование было включено более 20% пациентов с легкой ХСН, так как они вообще не принимали мочегонных препаратов. Именно в этих подгруппах эффективней оказался каптоприл. С одной стороны, это подтверждает важную роль в профилактическом применении ИАПФ для лечения начальных стадий ХСН, с другой несколько искажает результаты. При исследовании больных с клинической выраженной ХСН различия между лосартаном и каптоприлом могли бы стать еще меньше.

3. Очень трудно сравнивать эффективность препаратов, влияющих на нейрогормональный профиль, в присутствии других лекарств с похожим механизмом действия. Хотя полученная информация лишний раз подчеркивает выгоду от сочетания ИАПФ и БАБ в лечении ХСН, сравнение истинной эффективности каптоприла и лосартана оказывается смазанным.

Несмотря на эти недостатки, при объективном анализе результатов исследования ELITE II мы можем констатировать, что к 2000 г. АРА II занимают место препаратов второго ряда в лечении ХСН. При плохой переносимости ИАПФ и развитии побочных реакций к лечению они могут быть заменены АРА II.

6.2.5. Возможно ли сочетанное применение ИАПФ и АРА в лечении ХСН?

После завершения исследования ELITE II гипотеза о целесообразности полной блокады различных нейрогормональных систем не была дискредитирована. Стало ясно лишь то, что АРА, блокирующие действие А II на АР1, менее эффективны, чем ИАПФ, по влиянию на клинику и прогноз больных с ХСН. Иными словами, полная блокада одного из звеньев патогенеза ХСН, даже такого важного, как РААС, не является панацеей. В то же время актуален вопрос о комбинированном применении ИАПФ, которые в очередной раз доказали свою эффективность, с препаратами, влияющими на другие гормоны. Две из таких комбинаций доказали свою эффективность - это сочетание ИАПФ с малыми дозами БАБ и ИАПФ с малыми дозами альдактона. Вопрос же о применении комбинации ИАПФ с АРА активно изучается.

Первым исследованием подобного рода является протокол RESOLVD, включивший 769 пациентов. Исследование было закончено досрочно, но все больные лечились не менее 43 нед (около 10 мес). В нем проверялась эффективность эналаприла (20 мг/сут) в сравнении с тремя дозами кандесартана (4, 8, 16 мг/сут) и комбинацией эналаприла с каждой из трех дозировок кандесартана. Для анализа были сформированы 3 группы – эналаприл (n=109), кандесартан (все дозировки вместе, n=328) и комбинация (тоже все дозировки вместе, n=332). Основной задачей было исследование влияния этой терапии на ремоделирование сердца и нейрогормоны. Оценки заболеваемости (госпитализации) и смертности в задачу исследования не входили из-за малого числа Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ пациентов. Контрольные исследования проводились на 17-й и 43-й неделе (R.McKelvie и соавт.,1999). Результаты представлены в табл. 14.

Как видно, комбинация препаратов замедляла процессы ремоделирования ЛЖ и темпы роста объемов ЛЖ в систолу (КСОИ) и диастолу (КДОИ) в сравнении с эналаприлом и кандесартаном поодиночке. Несмотря на предотвращение дальнейшей дилатации сердца, изменения ФВ при применении комбинированного лечения не отличались от монотерапии.

Различия по степени снижения уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в пользу комбинации препаратов в сравнении с монотерапией эналаприлом или кандесартаном были недостоверными. Хотя можно отметить, что снижение уровня МНП, хотя и незначительное по абсолютной величине, было достоверным только в группе комбинированного лечения.

Одновременно к 17-й неделе отмечалась достоверная разница по степени снижения уровня АЛД, которая, однако, исчезала к 43-й неделе наблюдения. Это можно объяснить эффектом “ускользания” контроля ИАПФ, АРА и их комбинации над синтезом АЛД, как показано на рис. 59 (подробнее см. раздел 5.3.3).

Тем не менее, несмотря на блокаду процессов ремоделирования и, хотя и умеренную, блокаду нейрогормонов, в группе комбинированного лечения были зафиксированы рост показателя смертности в сравнении с кандесартаном и особенно с эналаприлом и некоторое увеличение числа госпитализаций в группе комбинации в сравнении с ИАПФ.

Это привело к досрочному завершению протокола, хотя все изменения были недостоверными и общее число жестких конечных точек (4/109 смертей в группе эналаприла, 20/328 смертей в группе кандесартана и 28/332 смертей в группе комбинации) было недостаточным для серьезных выводов. Однако можно отметить, что наилучшие результаты по блокированию процессов ремоделирования ЛЖ и наименьший рост заболеваемости и смертности отмечены при использовании суточной дозы кандесартана мг. Таким образом, нельзя исключить возможность успешного сочетания ИАПФ с малыми дозами АРА для лечения больных с ХСН, хотя этот вопрос требует уточнения.

Первым клиническим исследованием такого рода явилось Val-HeFT, завершившееся в ноябре 2000 г. Это крупное контролируемое многоцентровое исследование включило более 5000 больных с выраженной ХСН, подавляющее большинство из которых (92,6%) находились на длительном лечении ИАПФ. Кроме того, 85,8% пациентов лечились диуретиками, 67,3% – гликозидами и 35,3% – БАБ. Рандомизированно пациенты получали АРА валсартан (начиная с 40 мг 2 раза в день, с постепенным повышением до 160 мг раза в день).

Результаты Val-HeFT оказались формально положительными, хотя с точки зрения тщательного анализа не совсем однозначными. С одной стороны, комбинация АРА валсартана с ИАПФ не снижала риска смерти, с другой, уменьшался на 13,3% риск по комбинированной конечной точке (смерть + госпитализации + успешные реанимации + потребность во внутривенной терапии ХСН). Стоит ли снижение риска госпитализации на 27% того, чтобы к ИАПФ добавлять 160 мг валсартана? С медицинской точки зрения конечно, стоит, с финансовой это зависит от стоимости лекарств и госпитализаций в каждой конкретной стране. В российских центрах назначение диована даже в дозах мг/сут, что составляет лишь половину рекомендованной в Val-HeFT дозы затратно, так как экономия при предотвращении 46 госпитализаций на 1000 леченных в течение года больных более чем в 2 раза меньше стоимости дополнительного лечения АРА II.

Следует отметить, что при комбинированном применении ИАПФ и АРА II побочные эффекты (головокружения, снижение АД и рост креатинина), требующие прекращения лечения, встречались достоверно чаще (9,9%), чем при применении одних ИАПФ (7,2%).

Подтвердился и факт негативного влияния на прогноз комбинации ИАПФ + АРА II + Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ БАБ. Видимо, “полнота” блокады нейрогормональных систем у больных с ХСН тоже имеет свои пределы.

Среди тех больных, которые не получали ИАПФ (367), и валсартан сравнивался с плацебо, снижение риска заболеваемости и смертности составляло 44,5%.

Таким образом, исследование Val-HeFT подтверждает эффективность АРА II в лечении ХСН. Комбинация этих препаратов с ИАПФ приводит к дополнительному снижению заболеваемости и улучшает клиническое течение заболевания и снижает ФК больных с ХСН. Хотя еще не все вопросы о месте АРА II в лечении сердечной декомпенсации получили свои ответы.

Кроме того, в настоящее время проводятся еще два крупных исследования – VALIANT c комбинацией валсартана и каптоприла у больных, перенесших ОИМ, и CHARM с комбинацией кандесартана и ИАПФ у пациентов с ХСН любой этиологии. После их завершения мы получим ответы на многие интересующие нас сегодня вопросы.

6.2.6. Практические вопросы применения АРА при ХСН Следует подчеркнуть, что пока все АРА II официально зарегистрированы для лечения АГ. Поэтому при ХСН должны назначаться только при непереносимости ИАПФ. Хотя во многих странах эти препараты применяются параллельно с ИАПФ, убедительной поддержки такой тактики с точки зрения “медицины доказательств” нет.

Основная ценность АРА II – это способность вызывать минимум побочных реакций и улучшать качество жизни больных. В специальных исследованиях, в частности, было показано, что два представителя этого класса (валсартан = диован и лосартан = козаар) в отличие от всех других эффективных препаратов для лечения АГ могут улучшать потенцию, что весьма актуально и для пациентов с ХСН.

Кашель при применении этого класса препаратов не встречается и ухудшение функции почек весьма редко. Для некоторых представителей этого класса даже продемонстрирована способность улучшать функцию почек у больных гипертоников. Тем не менее следует помнить, что при ХСН АРА могут снижать АД, так же как и ИАПФ, что требует специального контроля. Поэтому стартовые (пробные) дозы АРА должны быть уменьшены. Принцип лечения такой же, как для ИАПФ, – начало с малых доз с постепенным повышением до оптимума. Нам посчастливилось работать со всеми четырьмя зарегистрированными АРА, и мы приводим рекомендации по их использованию в практике лечения ХСН в порядке изученности:

Лосартан (козаар) выпускается в таблетках по 12,5 и 50 мг. Назначается однократно в сутки. Стартовая доза 12,5 мг может быть постепенно увеличена до 25 мг/сут и затем до 50 мг/сут. Повышение дозировок постепенное (не чаще 1 раза в нед), при контроле за АД.

Эффективность и безопасность применения более высоких доз требует уточнения.

Комбинированный препарат, содержащий 50 мг лосартана и 12,5 мг гипотиазида, носит название гизаар. Больше подходит для лечения гипертонии, хотя может использоваться и при ранних стадиях ХСН.

Валсартан (диован) выпускается в таблетках 80 и 160 мг. Стартовая доза 20 мг (1/ таблетки). Терапевтическая доза 80 мг/сут (по 1/2 таблетки дважды в сутки). При необходимости доза может быть повышена до 160 мг/сут при двукратном применении.

Повышение дозировок постепенное (не чаще 1 раза в неделю), при контроле за АД.

Двукратный режим дозирования диована при ХСН связан с умеренным периодом полувыведения из организма (9 ч) и попытками минимизировать возможное развитие гипотонии. Эффективность и безопасность более высоких доз (160 мг 2 раза в сутки) исследуется в протоколе VALIANT. Перспективным может быть и применение комбинированного препарата ко-диован, содержащего в одной таблетке 80 мг диована и 12,5 мг гипотиазида.

Кандесартан (атаканд) выпускается в таблетках по 4, 8 и 16 мг. Стартовая доза при ХСН 2 мг, максимальная до 16 мг. Назначается однократно в сутки. Повышение Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ дозировок постепенное (не чаще 1 раза в неделю) при контроле за АД. Применяется 1 раз в сутки.

Ирбесартан (апровель) выпускается в таблетках по 75, 150 и 300 мг. Стартовая доза 37,5 мг может быть постепенно повышена до 150 мг. Повышение дозировок постепенное (не чаще 1 раза в неделю) при контроле за АД. Назначается однократно в сутки.

АРА II - новый класс препаратов, полностью (в отличие от ИАПФ) блокирующих эффекты РААС. В случаях плохой !

переносимости ИАПФ АРА II могут быть средствами “первой линии” в терапии ХСН. В настоящий момент доказан положительный эффект двух представителей этой группы - лосартана (козаара) и валсартана (диована).

Наряду с высокой эффективностью лосартан и валсартан имеют очень малое число побочных эффектов, не отличающееся от плацебо. Препараты этой группы не вызывают кашель, что выгодно отличает их от ИАПФ.

Однако возможность гипотонии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек для препаратов этой группы исключить нельзя, хотя встречаемость этих осложнений часто зависит от правильности дозировок и контроля за состоянием больных, особенно в первые дни лечения.

Отражение спорного отношения к относительно новому методу лечения ХСН – применению АРА – мы нашли в итогах Российской части исследования IMPROVEMENT HF, которое мы обсуждаем в каждой главе. Ни один из сельских терапевтов, участвовавших в исследовании, и не предполагал использование АРА в лечении ХСН.

Среди городских участковых терапевтов рассмотрели бы подобную возможность 6,1% докторов. Однако анализ реальной клинической практики выявил, что АРА назначались 0,4% больных с ХСН. Конечно, не последнюю роль в этом играет и очень высокая стоимость этих лекарств.

Завершение новых исследований с АРА (OPTIMAAL c лосартаном, VALIANT с валсартаном и CHARM c кандесартаном), включающих около 25 000 пациентов, прояснят истинное место АРА в лечении ХСН и, возможно, повысят интерес врачей к этой группе лекарств. 6.3. Ингибиторы вазопептидаз - новый класс нейрогормональных модуляторов в лечении ХСН Учитывая, что на рубеже веков идея нормализации нейрогуморального баланса в лечении ХСН не подвергается сомнению, идет поиск и клинические испытания новых нейрогормональных модуляторов. Одним из важных компонентов в системе нейрогормональной регуляции при ХСН является система натрийуретических пептидов (НП), по своей физиологической роли во многом противоположная РААС (J.A.Grantham и J.C.Burnett, 1997).

Семейство НП, имеющих сходную химическую структуру и физиологические эффекты, представлено тремя гормонами – предсердным (ПНП), мозговым (МНП) и Ц- концевым (ЦНП).

Первый пептид, как ясно из названия, синтезируется преимущественно в миокарде предсердий, второй – в КМЦ желудочков, а ЦНП широко представлен во многих органах и синтезируется в основном в эндотелии сосудов. Как видно из рис. 67, физиологические эффекты НП противоположны действию РААС :

- вазодилатация и блокада пролиферации гладкомышечных клеток периферических сосудов для ЦНП;

- нарушение процессов ремоделирования сердца (ПНП + МНП);

- экскреция натрия, диурез, ингибиция (почечная фракция НП, получившая название уродилатин);

- подавление активности РААС (блокада синтеза АЛД);

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ - снижение активности САС (блокада синтеза НА).

Очень важно, что активация системы НП сопровождается подавлением деятельности различных компонентов РААС. Например, из схемы на рис. 59 на стр. 170 ясно, что повышение активности ПНФ может блокировать избыточный синтез АЛД. Подобные взаимоотношения между АЛД и ПНП были подробно исследованы сотрудником нашей группы А.А.Скворцовым (1991).

Было показано, что система НП активируется, начиная с самых ранних стадий ХСН, раньше, чем САС и РААС. В настоящее время даже предложено измерять уровень МНП в плазме в качестве маркера, отражающего появление ранних стадий ХСН. Физиологически система НП противоположна РААС, с которой она в норме и при начальной ХСН связана обратной корреляционной зависимостью. Однако при прогрессировании ХСН довольно быстро (уже при переходе от II к III ФК ХСН) происходит “исчерпание” защитных возможностей НП. Корреляционная связь с компонентами РААС (АЛД) исчезает, а затем становится положительной. Иными словами, защитная роль НП при прогрессировании ХСН постепенно исчезает.

Учитывая, что задачей лечения ХСН является восстановление баланса различных по механизму действия нейрогормональных систем, для этого можно предложить не только подавление активности вазоконстрикторных, диуретических и пролиферативных систем, в частности РААС, но и усиление роли противоположных по действию нейрогормонов, в частности системы НП.

В начале основным направлением считалось использование НП в качестве лекарственных средств для терапии ХСН. Однако эти препараты применялись только внутривенно, имели короткое действие и их диуретический и вазодилатирующий эффект ослабевал через несколько дней инфузий. Хотя в эксперименте с помощью длительного курса инфузий НП удавалось достигать мощного вазодилатирующего, диуретического и антипролиферативного действия, что сопровождалось улучшением функционирования органов-мишеней.

В первой половине 90-х годов был определен фермент, получивший название нейроэндопептидазы (НЭП), ответственный за деградацию НП (рис. 67). Была сделана попытка блокировать активность этого фермента и за счет нарушения деградации НП достичь клинического улучшения и приостановить процессы ремоделирования органов мишеней при ХСН. Однако клинические исследования не подтвердили выраженного положительного действия первого блокатора НЭП кандоксатрила. Во многом отсутствие эффекта обусловливалось параллельной гиперактивацией РААС.

Наконец во второй половине 90-х годов было установлено, что фермент НЭП (также как и АПФ) относится к классу цинкосодержащих металопротеаз. Одновременная же блокада АПФ и НЭП может быть новым направлением в терапии ХСН. Как видно из рис.

67, при этом усиливаются вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные свойства за счет нарушения деградации БК и системы НП. Кроме того, ослабляется патологическое вазоконстрикторное антидиуретическое и пролиферативное действие как РААС, так и САС. Важную дополнительную роль в положительных антиремоделирующих эффектах при нарушении деградации БК и НП играет усиление образования NO и вазодилатирующих простаноидов (PGI2).

Перспектива одновременной блокады НЭП и АПФ представлялась весьма заманчивой, и проводился целенаправленный поиск субстанций, способных одновременно блокировать активность обоих ферментов. Первым препаратом, обладающим приблизительно равной способностью одновременно блокировать АПФ (константа ингибиции 6,0 нМ) и НЭП (константа ингибиции 8,9 нМ), стал омопатрилат, возглавивший целый новый класс лекарственных средств, получивших название ингибиторов вазопептидаз (ИВП).

По своему физиологическому смыслу применение омопатрилата – это идея лечения ИАПФ плюс. Однако в этом случае вместо дополнительного подавления компонентов Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ РААС (как в случаях с добавлением АРА II или альдактона к ИАПФ) расчет делается на стимуляцию противоположной по эффектам системы НП и к тому же при использовании одного препарата. Достаточно длительный период полувыведения (11-14 ч) позволяет применять препарат однократно в сутки, а выведение почками лишь на 70% использовать его даже при умеренном нарушении функции почек Уже в ранних исследованиях была подтверждена способность омопатрилата положительно влиять на гемодинамику и увеличивать диурез. Затем в экспериментальных исследованиях было доказано, что омопатрилат существенно замедляет процессы ремоделирования сердца и дилатацию ЛЖ (С.Thomas и соавт., 1997). Наконец, в исследовании сирийских хомячков с наследственной кардиомиопатией и прогрессирующей ХСН была доказана большая эффективность ИВП омопатрилата в сравнении с ИАПФ каптоприлом. Каптоприл продлевал жизнь экспериментальных животных со 146 до 221 дня (на 23%), а омопатрилат еще на 44% (до 290 дней) в сравнении с ИАПФ (N.C.Trippodo и соавт.,1998). Эти результаты могли свидетельствовать о гораздо большей эффективности одновременной блокады РААС и НЭП в улучшении прогноза ХСН в сравнении с общепринятыми методами терапии, включая даже ИАПФ.

Еще более интересными оказались результаты двойного слепого рандомизированного сравнительного исследования омопатрилата (40 мг 1 раз в день) и лизиноприла (20 мг раз в день) у больных с ХСН, получившего название IMPRESS. Значительное улучшение клинического состояния было зафиксировано у 45% больных, получавших омопатрилат, и у 32%, лечившихся лизиноприлом (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группе лечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечных точек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращение терапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла (p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнению с плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСН лизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группе омопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достоверно превосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышение уровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилате и у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудь побочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило 17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеих подгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмечено покраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которых со временем снижалась.

Позже, весной 2000 г., был проведен метаанализ двух сравнительных исследований ИВП омопатрилата и ИАПФ лизиноприла у больных с ХСН. Число наблюдений составило 1262, длительность лечения 1 год. И вновь подтвердилось преимущество омопатрилата.

Снижение риска смерти или госпитализации из-за обострения ХСН при применении омопатрилата оказалось на 28% ниже, чем при лечении ИАПФ лизиноприлом (р=0,03).

Количество серьезных побочных эффектов в группах лечения лизиноприлом и омопатрилатом достоверно не различалось. Это касается и такого неприятного побочного эффекта, как ангионевротический отек. Однако анализ всей базы данных по омопатрилату показал, что среди случаев ангионевротического отека у 4 больных черной расы он был настолько выражен, что потребовал проведения интубации и искусственной вентиляции легких. Поэтому, несмотря на всю перспективность нового направления в терапии ХСН (и АГ), в настоящее время проводится серия исследований, призванная подтвердить (или опровергнуть?) эффективность и безопасность первого ИВП омопатрилата. У больных с ХСН проводится сравнительное исследование с эналаприлом, получившее название OVETRTURЕ, предполагающее обследование более 2200 пациентов. Кроме того, предполагается исследование OCTAVЕ у 25 000 больных с АГ, не менее 3000 из которых должны принадлежать к черной расе. Цель исследования – подтвердить эффективность и, главное, безопасность лечения омопатрилатом. Кроме того, препарат изучается при изолированной АГ (OPERA) и ИБС, протекающей с приступами стенокардии Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ напряжения.

Как мы неоднократно повторяли, в век “медицины доказательств” только практика в виде результатов крупных многоцентровых исследований может быть критерием истины.

Поэтому только итоги исследований, о которых говорилось выше, прояснят ситуацию с ИВП и ответят на вопрос: получат ли практикующие врачи новый эффективный класс нейрогормональных модуляторов для лечения ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Раздел 7. Вспомогательные средства лечения ХСН Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев К этой группе относятся препараты, влияние которых на течение и прогноз ХСН не доказано или недостаточно изучено, но которые при определенных клинических ситуациях используются в комплексной терапии пациентов, имеющих признаки декомпенсации.

Препараты этой группы не являются основными средствами лечения ХСН, но помогают достигать состояния субкомпенсации и устранять дополнительные симптомы. Так и на нашем рисунке - это дополнительная помощь лошадке, олицетворяющей собой больного с декомпенсацией сердечной деятельности.

7.1. Периферические вазодилататоры 7.1.1. Исторические предпосылки к применению ПВД при ХСН Периферические вазодилататоры (ПВД) занимают особое место среди вспомогательных средств лечения ХСН. На протяжении почти двух десятилетий (70-е и 80-е годы) они занимали лидирующие позиции в лечении декомпенсации наряду с сердечными гликозидами и мочегонными. Теория этого направления уходит своими корнями в первую половину XX века. К примеру, еще в 30-е годы Г.Ф. Ланг в учебнике по внутренним болезням писал: “Сердце и сосуды представляют собой замкнутую систему, и изменения в одном из звеньев этой системы сопровождаются компенсаторной реакцией со стороны другого”. Исследования гемодинамики, доказавшие связь между притоком крови к сердцу и его опорожнением (зависимость Франка – Старлинга), были проведены еще раньше, на рубеже XIX - XX веков. А первые препараты с сосудорасширяющим действием (например, нитроглицерин и нитропруссид натрия) появились в клинической практике еще раньше - во второй половине XIX века.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 68. Влияние на гемодинамику основных типов ПВД (показано на кривых Франка - Старлинга) Рис. 69. Изменение зависимости объем - давление ЛЖ при различных уровнях пред- и посленагрузки Рис. 70. Динамика кривых "объем - давление" у больных с ХСН на фоне терапии эналаприлом и плацебо (исследование SOLVD prev.) В 60-е годы XX века работами Ф.З.Меерсона и группы американских ученых под руководством E.Sonnenblick были окончательно уточнены основные параметры, характеризующие состояние гемодинамики. Впервые были определены понятия преднагрузка, отражающая степень диастолического наполнения ЛЖ и степень исходного растяжения его волокон;

и посленагрузка, отражающая степень внутриаортального сопротивления СВ. Так впервые стали сближаться теория и практика.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Но главным событием, “приблизившим” гемодинамическую теорию непосредственно к постели больного, стало внедрение плавающих баллонированных катетеров, названных по именам авторов катетерами Сван - Ганза (Swan - Ganz). Эти катетеры имели три просвета - один для измерения давления, другой, снабженный двумя термисторами, расположенными на фиксированном расстоянии (обычно 30 см) друг от друга, для определения СВ методом термодилюции и третий, для раздувания воздухом маленького баллончика, укрепленного на конце катетера. После пункции любой периферической вены баллончик раздувался воздухом и катетер “плыл” по току крови, приходя последовательно в правое предсердие, затем желудочек, затем легочную артерию и, наконец, в легочные капилляры. Отсутствие активного проведения катетера исключало травмы и ранения сосудов и сердца, что сделало ненужным рентгеновский контроль. Процесс измерения гемодинамики стал возможен прямо у постели больного. Причем при хорошей тренировке вся процедура занимает лишь несколько минут.

Таблица 15. Наиболее важные показатели центральной гемодинамики Показатель Норма ХСН ЧСС (уд/мин) 50 - 80 Чаще повышена Среднее АД = Ад ср. (мм 70 - 100 Чаще снижено, но при ГС рт.ст.) повышено МОС (л/мин), термодилюция 6 -8 < МОС (л/мин), эхокардиография 6 - 9 < 4, СИ (л/мин/м2), термодилюция >3,5 < 2, Венозный тонус = ВТ (мм рт.ст./мл/100 г ткани;

ед) 8 - 16 > ЦВД (мм рт.ст.) 0- 5 > ДЗЛА (мм рт.ст.) 6 - 12 > ФВ ЛЖ (%), эхокардиография > 50 < Конечно-диастолический 4,0 - 5,5 > 6, размер ЛЖ =КДР ЛЖ (см), эхокардиография КДО ЛЖ (см3), 80 - 140 > эхокардиография ИКДО ЛЖ (см3/ м2) 40 - 75 > КСО ЛЖ (см3), 25 - 50 > эхокардиография ИКСО ЛЖ (см3/ м2) 12 - 30 > Диастолическое наполнение 1,0 - 1,6 > 2, 0 при ГС может быть < ЛЖ, по трансмитральному 1, допплеровскому потоку = Vе :

Va (ед) ОПСС (дин•сек•см-5) 1000 -1400 >1500 потом снижение Регионарное артериолярное 10 - 25 > сопротивление = РАС (мм рт.ст./ мл/100 г /мин;

ед) Примечание. ГС - гипертоническое сердце.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 7.1.2. Центральная гемодинамика. Зависимость Франка – Старлинга. Понятия “преднагрузка” и “посленагрузка” Исследования центральной гемодинамики с помощью катетеров Сван - Ганза позволили полностью подтвердить зависимость Франка – Старлинга и выявить эквиваленты основных гемодинамических характеристик (рис. 68).

Как видно из рисунка, на оси абсцисс отложена величина давления в легочных капиллярах, наиболее близкая к конечно-диастолическому давлению в ЛЖ, являющемся преднагрузкой. Измерение этого показателя производится после того, как катетер Сван Ганза продвигают максимально вперед до легочных сосудов минимального диаметра, а затем баллончик раздувают, чтобы “заклинить” сосуд и производить наиболее точное измерение давления в легочных капиллярах. Поэтому в практике этот показатель получил название “давление заклинивания легочной артерии” (ДЗЛА). Преднагрузка, называемая также венозным возвратом крови к сердцу, зависит от растяжимости (тонуса) периферических вен.

На оси ординат отложена величина сердечного индекса (СИ), высчитываемая как частное от деления величины СВ на площадь тела. Для этого в более короткий (оканчивающийся проксимально и снабженный термистором) просвет катетера Сван Ганза вводится 10 мл холодного физиологического раствора и регистрируется кривая разведения по температуре, на основании разности показаний двух термисторов. По этой кривой может быть с высокой точностью рассчитан показатель минутного объема сердца (МОС). В современных приборах введение раствора производится автоинжектором, а показатель МОС определяется автоматически и появляется на дисплее в виде цифровой величины в литрах в минуту. Естественно, для определения МОС можно использовать и другие методы, но, учитывая необходимость прикроватного контроля при применении вазодилататоров, обычно термодилюцию можно заменить только эхокардиографией. При этом высчитывается разница между конечным диастолическим (КДО) и конечным систолическим (КСО) объемами и полученная величина (ударный объем сердца – УО) умножается на величину ЧСС:

СИ (л/мин/м2) = МОС:площадь тела;

УО(мл)= КДО-КСО;

МОС(л/мин) = УО ЧСС;

при переводе величины МОС из миллилитров в литры делить на 1000.

Площадь тела высчитывается по номограмме Дюбуа, которая приводится в приложении к настоящей книге. Необходимо соединить линейкой величину роста пациента в сантиметрах на левой шкале и массу тела больного в килограммах на правой, и место пересечения центральной шкалы покажет цифру, соответствующую площади тела в метрах квадратных.

Возвращаясь к рис. 68, можно отметить, что рост преднагрузки (ДЗЛА) вначале сопровождается увеличением СИ (восходящее колено кривой), затем при достижении ДЗЛА около 12 - 15 мм рт.ст. дальнейший рост преднагрузки не сопровождается увеличением СИ (плато кривой Франка – Старлинга). При еще большем увеличении преднагрузки наступает момент, когда СИ начинает снижаться - нисходящее колено кривой Франка – Старлинга. Иными словами, рост преднагрузки в определенной степени связан с величиной СИ, которая, конечно, зависит и от состояния сократительного миокарда. Так, видно, что при ХСН (нижняя кривая на рис. 68) имеются те же участки кривой Франка – Старлинга: восходящее колено, плато и нисходящая часть. Однако в отличие от нормального миокарда сердце больного с ХСН не способно отвечать на изменяющуюся преднагрузку так же, как в норме. Поэтому кривая приобретает уплощенный вид с меньшими величинами СИ, чем в норме. Так называемой критической величиной ДЗЛА считается 15 мм рт.ст., так как при превышении этого показателя развивается перегрузка малого круга кровообращения и опасность острой левожелудочковой недостаточности. Пограничной величиной СИ можно считать Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ величину 2,5 л/мин/м2. При более низких показателях начинает страдать перфузия периферических органов и тканей.

Важной характеристикой, определяющей степень снижения СВ при ХСН, является сократимость миокарда, непрямым эквивалентом которой может быть величина ФВ, определяемая эхокардиографически (или более сложными, например радиологическими методами исследования).

Наконец, учитывая, что сердце работает не в “безвоздушном” пространстве, еще одним параметром, определяющим степень изменений СВ, является посленагрузка или сопротивление, которое приходится преодолевать ЛЖ в систолу, выталкивая кровь в аорту. Самым простым определением посленагрузки выглядит систолическое давление в аорте в момент систолы желудочка, так как именно против этого давления и выталкивается кровь. Однако важное значение имеют при этом и размеры желудочка (определяемые эхокардиографически), так как маленькому желудочку легче преодолеть такое же давление в аорте, чем большому. В характеристике посленагрузки должны учитываться и эластичность стенок сосудов, определяющих их сопротивление. Для точного расчета посленагрузки необходимо производить сложные вычисления, базируясь на результатах инвазивных исследований. Поэтому в практике в качестве усредненного показателя посленагрузки высчитывается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), потому что посленагрузка напрямую связана с тонусом периферических артериол. Для определения ОПСС необходимо из среднего АД вычесть величину ЦВД, равного давлению в правом предсердии (ДПП) и определяемого при катетеризации, разделить на величину МОС и полученную цифру умножить на 80.

ОПСС (дин • сек • см-5) = [АД среднее - ЦВД (ДПП) : МОС] • АД среднее = [АД систолическое + 2 АД диастолическое ] : В заключение этой главы мы приводим в табл. 15 перечень наиболее важных гемодинамических характеристик и их нормальные значения и степень изменений при ХСН.

Конечно, приведенные цифры приблизительные и могут сильно варьировать от метода к методу, и все же мы посчитали полезным привести основные гемодинамические параметры. Поскольку без знания этих величин трудно рационально лечить кардиологических больных и оценивать результаты проводимой терапии. К тому же жизнь показывает, что большинство врачей, к сожалению, плохо знакомы с базовыми гемодинамическими понятиями.

Как видно, нарушения гемодинамики при ХСН в основном характеризуются:

- снижением растяжимости и повышением тонусов периферических венул (ВТ);

- как следствие увеличивается преднагрузка (ДЗЛА);

- увеличение венозного возврата приводит к перегрузке малого круга и повышению ЦВД;

- полости ЛЖ дилатируются;

- сократимость миокарда (ФВ) падает;

Pages:     | 1 | 2 || 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.