WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1 Авторы посвящают монографию памяти своего учителя, члена корреспондента РАМН, профессора Н.М. Мухарлямова Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, ...»

-- [ Страница 2 ] --

Например, по данным исследования, в Великобритании в 1998 г. при лечении ИАПФ всех больных с ХСН стоимость "спасения" 1 года жизни 1 больного составляет 502 фунта (~800 долл. США). Для сравнения - при постановке кардиостимуляторов аналогичные траты составляют 1100 фунтов, замене сердечного (аортального) клапана - 1140 фунтов, аортокоронарного шунтирования (АКШ) - от 2090 фунтов при трехсосудистом (высокий риск, предотвращается больше смертей) до 18830 фунтов при однососудистом поражении (низкий риск, предотвращается относительно мало смертей) и т.п. (J.McMurray,1998).

Смысл в том, что применение ИАПФ является самым экономически обоснованным способом лечения кардиологических больных. При расчетах на наиболее адекватный по цене в России ИАПФ каптоприл (данные SAVE) стоимость спасения жизни оказывается почти вдвое выше - 40 342 руб., или 1440 долл. США. Для других ИАПФ эти показатели Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ еще хуже. Ситуация объясняется тем, что стоимость медицинского обслуживания в России все еще очень низка и экономия от предотвращенных госпитализаций, амбулаторного лечения и вызовов скорой медицинской помощи гораздо ниже, чем в развитых странах.

При втором способе подсчета на одну чашу весов кладутся расходы (при лечении ХСН без специального контроля в повседневной практике эти расходы составляет лишь стоимость лекарства), а на другую - доходы (деньги от сэкономленных госпитализаций, обострений декомпенсации, вызовов службы скорой помощи и т.п.). В этом случае итоговая цифра может быть как положительной (затратное лечение), так и отрицательной (экономичное лечение). В России фармакоэкономические подсчеты делать довольно сложно, так как стоимость лекарств у нас уже близка к мировой, а оплата труда врачей и стоимость госпитального и амбулаторного лечения мизерны. Более того, точные реальные цены стоимости госпитализаций, амбулаторного лечения, вызовов службы скорой помощи и т.п. не унифицированы. Тем не менее даже в этой ситуации ИАПФ экономически обоснован при лечении ХСН.

Так, по данным исследования SOLVD, ИАПФ эналаприл при лечении 1000 больных в течение 1 года позволяет предотвратить 65 госпитализаций из-за обострения ХСН и 99 по другим причинам. Экономия, по ценам НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, составляет 3 212 000 руб. Стоимость эналаприла (ренитека) для лечения 1000 больных в течение года - 1 825 000 руб. Таким образом, экономия от лечения составляет 1387 руб. в год ( ~ руб./мес) при расчете на одного пациента.

Результаты исследования FEST c фозиноприлом показали, что при 6-месячном лечении предотвращается от 44 до 92 госпитализаций, от 106 до 182 обострений ХСН, требующих амбулаторной помощи, и от 46 до 125 вызовов экстренной (скорой) помощи. Указанный разброс зависит от сопутствующего применения (или неприменения) сердечных гликозидов. В итоге экономия составляет 1 854 000 руб. за 6 мес, или 3 708 000 руб. за год лечения. Стоимость лечения фозиноприлом (моноприлом) 1000 больных составляет 1 000 руб. на 6 мес, или 2 040 000 руб. за год. В итоге экономия от лечения в расчете на больного в год составляет 1668 руб. (Є139 руб./мес).

Таким образом, каждый врач должен помнить, что лечение ХСН ИАПФ экономически выгодно и позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения.

Такая экономия позволит аккумулировать средства на поддержку льготного обеспечения жизненно важными лекарствами (теми же ИАПФ).

5.1.7. Общая характеристика и дозы ИАПФ Вопрос об оптимальных дозах ИАПФ стоит весьма остро. Не секрет, что основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшать выживаемость больных с ХСН, проводились с большими дозами препаратов. В повседневной же практике врачи если и назначают ИАПФ, то в дозах существенно (в разы) меньших. Ниже представлены основные характеристики и дозы тех ИАПФ, которые соответствуют принципам "медицины доказательств" для лечения ХСН.

Каптоприл - стартовая доза 6, 25 мг 2-3 раза в день с постепенным повышением до оптимума (25 мг 2-3 раза в день).

Во избежание гипотензии увеличение дозы проводят медленно (удвоение лишь при систолическом АД более 90 мм рт.ст. и не чаще чем 1 раз в неделю). Частота приемов увеличивается до при тяжелой ХСН (III- IV ФК).

Максимальная доза 150 мг/сут.

Эналаприл - стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимума - 10 мг 2 раза в день. Контроль тот же, что и у каптоприла.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Максимальная доза 40 мг/сут.

Фозиноприл безопасен в сравнении с другими ИАПФ при дополнительных явлениях почечной недостаточности, реже вызывает кашель.

Стартовая доза 2,5 мг, оптимальная - 10 мг 2 раза в день.

Максимальная доза 40 мг/сут.

Рамиприл - стартовая доза 1,25 мг/сут с постепенным повышением до оптимума - 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 20 мг/сут.

Трандолаприлъ]- стартовая доза 1 мг с последующим повышением до оптимума - 4 мг однократно в сутки.

Лизиноприл - стартовая доза 2,5 мг с повышением до 10 мг, однократно в сутки.

Как мы уже говорили выше, в России популярен и еще один ИАПФ - периндоприл.

Его стартовая доза - 2 мг (при гипотонии 1 мг), оптимальная - 4 мг и максимальная - 8 мг, однократно в сутки.

Вопрос о сравнительной эффективности низких и высоких доз ИАПФ активно исследовался, но однозначных ответов получить не удалось. Причиной является коллизия между тем, чего добивались в крупных контролируемых исследованиях с ИАПФ, и тем, какие цели ставят перед собой в реальной жизни практические врачи.

Таблица 11. Эффекты основных средств лечения ХСН Показатель ИАПФ Диуретики Гликозиды БАБ Альдактон Клиника + + + + + 0 + + Качество жизни + + - 0 0 + Заболеваемость + + ? + + ++ Выживаемость + + ? 0 + + ++ В клинических исследованиях основная цель - это доказать эффективность лечения в популяции (на многих тысячах больных). Поэтому дозы двух классических ИАПФ каптоприла и эналаприла составляли 150 и 40 мг/сут соответственно (исследования CONSENSUS, SAVE, SOLVD).

В реальной практике врача беспокоит прежде всего разумная эффективность, а главное, безопасность лечения у данного конкретного больного. Поэтому в реальной клинической практике ИАПФ применяются в гораздо меньших дозах. Так, по Российской базе данных исследования CIBIS II с БАБ бисопрололом (см. подробнее раздел 5.4.3), каптоприл у больных с ХСН применялся в дозе 54 мг/сут (36% от максимума, или 72% от средней суточной), а эналаприл - 12 мг/сут (30% от максимума, или 60% от средней дозы).

Аналогичные результаты получены и по итогам исследования IMPROVEMENT HF. В Европе врачи-терапевты в реальной жизни назначают каптоприл в дозе 32% (~ 48 мг/сут) от максимума (150 мг/сут). Средняя доза эналаприла составила 66% (~ 13,2 мг/сут) от оптимальной (20 мг/сут), что соответствует 33% от максимума (40 мг/сут). Относительно лучше выглядел периндоприл. Врачи-терапевты назначали его в средней дозе 3,6 мг/сут, что составляет 45% от максимальной дозы (8 мг/сут), или 90% от средней терапевтической (4 мг/сут).

Как видно, дозировки ИАПФ в реальной жизни сильно уступают тем, с помощью которых в крупных контролируемых исследованиях была доказана удивительная эффективность ИАПФ при лечении ХСН.

Даже если врачи и назначают больным с ХСН ИАПФ, то в невысоких дозах.

Указанная разница между рекомендуемыми по результатам крупных исследований и применяемыми в практике дозами ИАПФ характеризует собой разумную осторожность и консервативность практикующих врачей.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Есть ли убедительные объективные данные, позволяющие рекомендовать обязательное стремление к назначению высоких доз ИАПФ? Обратимся к имеющимся на этот счет результатам многоцентровых контролируемых исследований.

В исследовании NETWORK сравнивали эффективность и безопасность лечения ХСН эналаприлом в дозах 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных), 5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и 10 мг 2 раза в сутки (516 больных) в течение 24 нед.

В итоге отмечена небольшая и недостоверная тенденция к снижению смертности при применении высокой (20 мг/сут) дозы эналаприла - 2,9% против 3,3% при дозе 10 мг/сут и 4,2% при наименьшей дозировке 5 мг/сут. Заболеваемость, частота обострений ХСН и число госпитализаций не менялись в зависимости от дозы эналаприла.

В другом исследовании ATLAS сравнивались эффективность и безопасность 36 месячного лечения 3594 больных с ХСН низкой (чаще всего применяемой рядовыми терапевтами) и в 7 раз (!) более высокой дозой лизиноприла. В итоге назначение 32,5- мг лизиноприла в сутки против 2,5 - 5 мг в сутки приводило к тенденции снижения риска смерти на 8% (недостоверно), некоторому снижению риска госпитализаций (на 12%) и достоверному уменьшению госпитализаций от обострения декомпенсации (на 25%). При этом гипотензия 31% против 21% и гиперкалиемия 26% против 17% чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла.

Подтверждение этим фактам было получено и в популяционных исследованиях г., результаты которых были представлены на 72-й Научной сессии Американской коллегии кардиологов в марте 2000 г. Увеличение дозировок ИАПФ до максимума очень незначительно и недостоверно влияло на смертность, но число госпитализаций при этом имело тенденцию к росту.

Таким образом, можно заключить, что стремление к назначению высоких доз ИАПФ больным с ХСН, видимо, может несколько повысить их эффективность, хотя и риск побочных эффектов возрастает, и, естественно, стоимость лечения. Однако вопрос о дозировках не так прост, как кажется на первый взгляд, и имеет ярко выраженную национальную окраску.

В феврале 1999 г. в Америке были напечатаны рекомендации по лечению ХСН, в которых строго рекомендуется использование высоких доз ИАПФ, но для России эти рекомендации не всегда приемлемы.

Например, рекомендуемая целевая доза для самого доступного и известного ИАПФ каптоприла указана 150 - 300 мг/сут (!). Эта рекомендация, мягко говоря, странновата, серьезных исследований с суточной дозой каптоприла 300 мг не проводилось даже в США. А в других странах (в том числе и в России) выполнение подобных рекомендаций невозможно. Например, в Китайском исследовании по применению каптоприла после инфаркта миокарда пациентов едва удавалось доводить до дозировок 25-50 мг. Средняя доза каптоприла в России, как уже говорилось выше, составила 54 мг. Очевидно, что переносимость лекарств варьирует от нации к нации. Это относится не только к ИАПФ.

Никогда в России не применяли 240 мг пропранолола с первого дня после ОИМ или мг нифедипина при лечении первичной легочной гипертонии, как это рекомендовалось в США, по той простой причине, что пациенты таких дозировок просто не переносили.

Поэтому сегодня можно рекомендовать принцип - начинать лечение ИАПФ с маленьких доз и последующим их удвоением каждые 1-2 нед при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Следует пытаться довести суточную дозу каптоприла хотя бы до 75 мг (при двух - трехразовом применении), эналаприла до 20 мг, фозиноприла до 20 мг, рамиприла до 10 мг (все - при двухразовом применении), лизиноприла до 10 мг и периндоприла до 4 мг (при одноразовом применении).

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 5.1.8. Заключение по ИАПФ Эффективность ИАПФ проявляется от самых начальных до самых поздних стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию !

ЛЖ и декомпенсацию при сохраненной систолической, насосной функции сердца. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных с ХСН.

Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ИАПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. ИАПФ возможно не назначать лишь 5-7% больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств.

При этом подразумевается, что малый процент отмен ИАПФ из-за побочных реакций регистрируется при правильном и аккуратном дозировании этих препаратов.

Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ИАПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.

5.2. Диуретики (мочегонные средства) 5.2.1. Механизм задержки жидкости и образования отеков при ХСН Одним из важнейших факторов, во многом определяющих клинические проявления ХСН, является задержка натрия и воды в организме. В связи с избыточным накоплением жидкости больной ощущает одышку, у него увеличивается в размерах печень, появляются периферические отеки и т.п. Устранение избыточного количества жидкости из организма - один из главных принципов терапии ХСН. Поэтому необходимо точно представлять себе процессы, приводящие к задержке жидкости в организме больного с ХСН.

1. При снижении СВ происходит естественное снижение почечного кровотока.

Уменьшение кровоснабжения клубочков постепенно прогрессирует и при клинически выраженной ХСН может достигать 70%. Т.е. почечный кровоток при тяжелой ХСН составляет лишь 30% от нормы.

2. Параллельно уменьшению почечного кровотока начинает снижаться и скорость клубочковой фильтрации. Однако скорость клубочковой фильтрации определяется разницей в диаметрах приводящей и отводящей артериолы клубочка. При ХСН для поддержания достаточного уровня клубочковой фильтрации происходит резкое, стимулированное А II спазмирование отводящей (эфферентной) артериолы (рис. 29 на стр. 74, рис. 60 на стр. 176). Поэтому скорость клубочковой фильтрации при ХСН снижается меньше, чем почечный кровоток, составляя 60 - 65% от нормальной.

3. Однако рост фильтрации за счет спазма отводящей артериолы сопровождается ростом облигатной проксимальной реабсорбции (рис. 31). Реабсорбция - это процесс обратного пропотевания части первичной мочи, образовавшейся при фильтрации, из канальцев в капилляры. Этот процесс зависит от разницы Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ онкотического давления первичной мочи и гидростатического давления в капиллярах. Отводящая артериола клубочка непосредственно переходит в артериолу проксимального канальца, а после места констрикции давление в капиллярах естественно падает и реабсорбция увеличивается. Кроме того, этот феномен приводит к повреждению мембран клубочков. Эти изменения, получившие название <застойная почка>, приводят к выраженной протеинурии и потере белка из организма.

4. В дистальных канальцах за счет действия альдостерона увеличивается реабсорбция натрия и идущей за ним по осмотическому градиенту жидкости (рис. 31).

5. Наконец, в собирательных трубочках за счет действия вазопрессина (антидиуретического гормона) реабсорбируется осмотически свободная вода(рис.

31).

В итоге происходит избыточная задержка жидкости в сосудистом русле, т.е.

увеличивается объем циркулирующей крови. Из сосудистого русла эта жидкость может перемещаться в интерстициальное пространство, что определяет (как мы говорили выше) симптомы ХСН. Этот процесс схематично представлен на рис. 32.

Как видно, разность трех основных сил в сосудах и тканях (внеклеточном или интерстициальном пространстве) определяет движение жидкости. <Выдавливание> жидкости из сосудов в ткани определяет разница в гидростатическом давлении в капиллярах и противостоящем ему тканевом давлении. <Удерживают> жидкость в сосудистом русле онкотическое (определяемое содержанием белка) и осмотическое (определяемое содержанием электролитов, прежде всего натрия) давление. Противостоят этому соответственно онкотическое и осмотическое давление в тканях.

В левой части рисунка представлена ситуация в норме, когда все указанные силы уравновешены и задержки жидкости, а также перехода ее в ткани не происходит.

В правой части рисунка отражена ситуация при клинически выраженной ХСН. Как видно, гидростатическое давление резко возрастает, что значительно повышает движение жидкости в ткани. Онкотическое давление в сосудистом русле снижается за счет истинной потери белка <застойной почкой> и феномена разведения. Одновременно происходит и разобщение активности вазопрессина и осмолярности плазмы, что сопровождается феноменом гипонатриемии разведения и снижением осмотического давления в сосудах.

Таким образом, обе силы, удерживающие жидкость в сосудистом русле, при ХСН ослабевают. В итоге происходит накопление жидкости во внеклеточном (интерстициальном) пространстве и развитие отеков (см. рис. 32).

Для борьбы с этими процессами и применяются лекарственные средства, способствующие выведению избыточной жидкости из организма, получившие название <мочегонные препараты> или <диуретики>, выводящие избыточную жидкость из организма.

Эти лекарства призваны снизить гидростатическое давление в сосудах. Исторически прототипом такой терапии было кровопускание, применявшееся лекарями с глубокой древности и позволявшее снизить именно гидростатическое давление в сосудистом русле.

Другая возможность - это увеличение почечного кровотока и фильтрации. Улучшение функции почек должно привести к снижению потери белка и росту онкотического давления. Однако ясно, что введение альбумина и плазмы также поможет перемещению жидкости из внеклеточного пространства в сосуды и ее последующему выведению из организма. Уменьшение феномена <разведения> будет способствовать росту осмотического давления и еще большему перемещению жидкости из тканей в сосудистое русло. На этом основан принцип действия осмотических диуретиков. Однако следует помнить, что простое перемещение жидкости из тканей в сосуды без последующего ее усиленного выведения из организма чревато осложнениями вплоть до развития отека легких. Поэтому и необходимо применение активных диуретических препаратов, позволяющих менять соотношение между фильтрацией (увеличение) и реабсорбцией Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ (уменьшение) электролитов и воды в почках больного с ХСН. Рассмотрению механизмов действия, плюсов и минусов терапии мочегонными препаратами и посвящен настоящий раздел.

5.2.2. Общие положения, плюсы и минусы диуретической терапии С точки зрения современной "медицины доказательств" диуретики - самые не исследованные препараты для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость при лечении больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой - даже при желании проведение плацебо-контролируемых исследований с мочегонными препаратами выглядит трудно осуществимым. Для такого исследования необходимо создание контрольной группы среди пациентов с ХСН, которые заведомо будут лишены возможности принимать мочегонные препараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого, диуретики априори причислены к основным и необходимым лекарствам для лечения ХСН.

Действительно, в нашем сознании ХСН ассоциируется с задержкой жидкости в организме и застойными явлениями в одном или обоих кругах кровообращения. Но, как уже говорилось выше, это только верхушка айсберга. Часть больных с ХСН имеет весьма умеренные проявления декомпенсации. Поэтому врачу так важно преодолеть стереотип, диктующий назначение мочегонных любому пациенту, которому выставлен диагноз ХСН.

Мочегонные препараты показаны лишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки и симптомы избыточной задержки жидкости в организме. И нет никакой необходимости в применении диуретиков в отсутствие застойных явлений и тем более с профилактической точки зрения.

Если обратиться к базе данных исследования SOLVD, включившей 6797 больных с ХСН, получавших ИАПФ эналаприл или плацебо, то появляется возможность провести ретроспективный анализ влияния диуретиков на прогноз больных с ХСН. Выясняется, что в группе пациентов с ХСН, получавших лечение активными мочегонными, уровень сердечно-сосудистой смертности был выше, чем в группе нелеченных (11,4% против 4,6%). После нормализации на тяжесть ХСН и сопутствующее лечение было определено, что увеличение риска смерти больных с ХСН, получающих лечение активными мочегонными, составляет 33%. Это же относится и к риску внезапной смерти, который традиционно связывают со способностью диуретиков вызывать электролитный дисбаланс (гипокалиемию и гипомагнезиемию). Иными словами, применение высоких доз мочегонных при лечении ХСН - это балансирование между клиническим улучшением, с одной стороны, и опасностью осложнений и негативного влияния на прогноз, с другой.

Мочегонные препараты, несмотря на положительное клиническое действие и способность к объемной разгрузке сердца, обладают двумя !

основными негативными свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию ХСН (прежде всего РААС), и вызывают электролитные нарушения, чреватые развитием нарушений ритма сердца. Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения ХСН, но они остаются необходимым компонентом в лечении ХСН.

Принципиальными моментами в лечении мочегонными являются:

- применение мочегонных вместе с ИАПФ;

- назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;

-назначение мочегонных препаратов должно осуществляться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно + 800 + 1000 мл в сутки, для поддерживающей - не более + 200 мл с контролем Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ массы тела).

Действительно, представленные из формуляра по лечению ХСН сведения об эффективности диуретиков в лечении ХСН не вызывают сомнений в необходимости их применения при лечении декомпенсации. Однако всем известны и негативные стороны лечения мочегонными, особенно при достижении форсированного диуреза. Поэтому можно сказать, что при всей полезности и неизбежности применения диуретиков в комплексной терапии ХСН следует пытаться назначать их лишь по строгим показаниям и так поздно (в плане прогрессирования ХСН), и так редко, как это возможно.

5.2.3. Можно ли отказаться от применения диуретиков при ХСН?

Проверить способность больных с ХСН находиться без диуретиков очень трудно. Тем не менее единичные из исследований по попыткам отмены мочегонных препаратов больным с ХСН наводят на серьезные размышления.

Первым можно упомянуть исследование, в котором 14 пациентам с ХСН и застойными явлениями с успехом применялась терапия комбинацией активного и калийсберегающего диуретика (фуросемид + амилорид). Попытка перевести этих больных на монотерапию ИАПФ каптоприлом оказалась успешной только у 10 пациентов, в то время как у (28,6%) развились признаки острой левожелудочковой недостаточности, потребовавшей добавления к терапии мочегонных средств.

В другом специальном протоколе 44 пациентам с выраженной ХСН, получавшим ежедневно в среднем 60 мг/сут фуросемида, рандомизированно, двойным слепым методом был назначен ИАПФ лизиноприл или плацебо. Затем у всех пациентов были отменены диуретики. При опасном ухудшении состояния и чрезмерной гипергидратации больным могла быть возвращена терапия мочегонными средствами.

В итоге в период со 2-го по 42-й день наблюдения диуретическая терапия была возобновлена у 31 (70,5%) больного. Причем в группе назначения ИАПФ необходимая средняя доза диуретика была уменьшена до 34 мг/сут (почти вдвое), а в группе плацебо она не изменилась по сравнению с исходной. Но почти треть пациентов, длительно и ежедневно принимавших высокие дозы мочегонных, смогли обходиться без них в течение 7 нед (!).

Результаты этих исследований позволяют сделать три основных вывода:

- диуретики необходимы большинству больных с ХСН;

- величина диуреза больше, а потребность в мочегонных меньше при их сочетании с ИАПФ;

- у части пациентов, которые кажутся нам "диуретикзависимыми", можно безболезненно отменить диуретические средства.

Тем не менее и результаты приведенных исследований, и имеющиеся статистические данные свидетельствуют о чрезмерном увлечении практических кардиологов и терапевтов мочегонными средствами. Для более рационального лечения диуретиками необходимо запомнить, что, несмотря на самый быстрый (из всех основных средств лечения ХСН) клинический эффект, диуретики приводят к гиперактивации нейрогормонов (в частности, РААС) и росту задержки натрия и воды в организме. Это требует повторного применения мочегонных и формирует "диуретикзависимого" больного. Это выражение, введенное в клиническую практику Б.А.Сидоренко, как нельзя лучше отражает суть возникающей ситуации. Врач вынужден изо дня в день использовать мочегонные. Однако, как следует из приведенных выше сведений, до 1/3 больных даже с клинически выраженной ХСН могут снизить дозу или вообще прекратить прием диуретиков.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 38. Извращение отношения "сила сокращений/частота" при применении инотропных стимуляторов у больных с ХСН и "кардиопатией перегрузки" Рис. 39. Взаимосвязь между сократимостью и потреблением энергии при использовании положительных инотропных средств 5.2.4. Общая характеристика мочегонных Классификация основных лекарственных средств, позволяющих усилить выведение воды из организма, т.е. тех, которые мы можем отнести к диуретикам или мочегонным средствам, традиционно строится исходя из локализации их действия в нефроне (рис. на стр. 87). Как видно, первой зоной воздействия могут быть почечный клубочек (на рисунке цифра 1) и препараты, увеличивающие фильтрацию, можно с известной долей условности отнести к мочегонным. К ним относятся положительные инотропные средства (в частности, сердечные гликозиды), ксантиновые производные (эуфиллин), допамин. Препараты первого класса усиливают фильтрацию, однако за счет согласованного возрастания облигатной реабсорбции этот эффект в большой степени нейтрализуется. Поэтому прирост выделения мочи не достигает более чем 10%.

Основной смысл применения этого класса лекарств - это усилить действие основных классов мочегонных.

Особенностью допамина в отличие от большинства положительных инотропных средств является то, что он дополнительно влияет на почечный (клубочковый) кровоток и проксимальную реабсорбцию через стимуляцию допаминовых рецепторов. Этот эффект не параллелен положительному инотропному действию и при ХСН может иметь самостоятельное значение.

К основным мочегонным относятся препараты, влияющие на проницаемость канальцев для натрия и воды и способные блокировать процессы реабсорбции. Эти Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ препараты за счет своего влияния на реабсорбцию ионов натрия и хлора получили наименование салуретиков.

Большинство современных диуретиков (за исключением урегита) являются дериватами сульфаниламидов, точнее сульфомоильной кислоты (рис. 33). Из рисунка видно, что остаток сульфомоильной кислоты (обведен прямоугольником) присутствует в молекулах ингибитора карбоангидразы (ацетазоламида или диакарба), тиазидов (гидрохлоротиазида или гипотиазида), петлевых диуретиков (фуросемида, буметанида или буфенокса). Как видно, разные по силе, механизму действия и локализации эффекта в нефроне диуретики не имеют принципиальных различий в химической структуре. Справа на рисунке 33 показана принципиально отличная форма этакриновой кислоты, являющейся активным компонентом петлевого диуретика урегита.

Различие в действии диуретиков зависит прежде всего от локализации их действия в нефроне и интимного механизма влияния на реабсорбцию.

5.2.4.1. Препараты, действующие в области проксимальных канальцев В области проксимальных канальцев (зона 2 на рис. 31 на стр. 87) реабсорбируется до 80% профильтровавшейся мочи, однако в основном этот процесс носит название облигатной (обязательной) реабсорбции. Этот участок нефрона проницаем и для воды, и для натрия, поэтому после его прохождения моча остается изотоничной по отношению к плазме. Этот процесс зависит от взаимоотношения гидравлического и коллоидно-осмотического градиента между проксимальным канальцем и окружающими его капиллярами. Этот процесс тесно связан с уровнем фильтрации, т.е.

чем выше скорость фильтрации, тем большим становится градиент, перемещающий жидкость и растворенные электролиты (в эквивалентном количестве) из проксимального канальца в сосудистое русло.

В области проксимальных канальцев действуют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.

Осмотические диуретики (маннитол) редко используются для лечения ХСН, а во многих руководствах даже отмечается, что они противопоказаны при тяжелой декомпенсации. Хотя опытные врачи, особенно в экстренных ситуациях, помнят об этом небезопасном, но в некоторых случаях последнем из возможных способов лечения критических больных с ХСН.

В действии осмотических диуретиков можно выделить три фазы:

1. При попадании в кровоток они увеличивают осмотическое давление, по типу <губки> втягивают жидкость из тканей в сосуды. На этом основано их применение у пациентов с отеком мозга, повышенным внутричерепным давлением, глаукомой.

Процесс перемещения жидкости из тканей в русло может быть очень активным (лавинообразным) и трудно поддающимся контролю. При ХСН в этой фазе осмотические диуретики могут привести к отеку легких, что является главным ограничением к их использованию у этого контингента больных. В любой момент может появиться необходимость в экстренном применении петлевых диуретиков внутривенно (мы в нашей практике используем внутривенную инфузию лазикса непосредственно перед или во время введения осмотических мочегонных). Более того, врач, применяющий маннитол при ХСН, должен быть уверенным, что он сможет достичь быстрого и эффективного диуреза и контролировать состояние гемодинамики малого круга. Проблема в основном состоит в том, что при хорошей реакции пациента на петлевые диуретики маннитол не используется. Как раз показанием к его назначению служит рефрактерный отечный синдром, осмотические диуретики у больного с ХСН - это обычно крик отчаяния.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 2. После увеличения объема циркулирующей крови наступает вторая фаза действия, связанная с резким увеличением фильтрации в почечных клубочках, причем осмотические диуретики свободно фильтруются, попадая в первичную мочу.

3. При попадании в проксимальные канальцы маннитол поддерживает высокое осмотическое давление первичной мочи. Это <связывает> эквивалентное количество растворенных электролитов и блокирует степень облигатной реабсорбции. В итоге достигается увеличение (иногда весьма значительное) диуреза.

Там же, в зоне проксимальных канальцев, действуют и ингибиторы карбоангидразы, получившие свое название благодаря уникальному механизму действия. Из препаратов этой группы обычно используется ацетазоламид (диакарб).

Фермент карбоангидраза играет ключевую роль в метаболизме угольной кислоты в эпителии проксимальных канальцев и поддерживает равновесие между содержанием угольной кислоты, с одной стороны, и ионами водорода и бикарбоната - с другой. Ионы водорода движутся в просвет клубочка, обмениваясь на ионы натрия, которые реабсорбируются вместе с бикарбонатами. Блокада карбоангидразы останавливает этот ионообмен, приводя к накоплению ионов водорода и постепенному ацидозу. В итоге нарушается реабсорбция натрия и незначительно повышается диурез.

При нормальном кислотно-щелочном состоянии (при отсутствии алкалоза) активность этого процесса невелика, поэтому диуретическое действие диакарба весьма слабое. Кроме того, быстрое истощение бикарбонатных ионов и развитие ацидоза с переизбытком ионов водорода сильно снижает эффективность ингибиторов карбоангидразы после 3 - 4 дней непрерывного лечения. Иная ситуация при метаболическом алкалозе, когда имеется переизбыток бикарбонатных ионов.

Диуретическое действие ингибиторов карбоангидразы усиливается и сопровождается активацией ионообмена натрия на водород, блокадой реабсорбции натрия и диурезом. В подобных случаях ингибиторы карбоангидразы становятся важным подспорьем в диуретической терапии декомпенсированных больных, о чем, к сожалению, обычно забывают практикующие врачи.

Рис. 40. Химическая структура сердечных гликозидов Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 41. Кривые нарастания (А) содержания гликозидов При насыщении и снижении (Б) их концентрации при отмене (% от максимума) 5.2.4.2. Диуретики, действующие на восходящую часть петли Генле В настоящее время в основном применяются два класса мочегонных средств, действующих на восходящую часть петли Генле.

В этом разделе мы рассмотрим самые эффективные и популярные диуретические средства, которые и олицетворяют собой в сознании большинства практикующих врачей само понятие мочегонные.

Это связано с тем, что именно этот участок канальцев проницаем для ионов натрия и именно здесь возможно максимальное влияние на его реабсорбцию. Причем на протяжении восходящей части петли Генле реабсорбируется до 30% натрия, из которых в кортикальном сегменте и дистальных канальцах не более 5-7% (см. рис. 31 на стр. 87).

Нисходящая часть петли Генле для ионов натрия непроницаема, но по осмотическому градиенту благодаря ионам натрия, реабсорбирующимся уже в мозговом слое восходящей части петли, диффундирует свободная вода (пунктирная линия на рис. 31). Этот процесс носит название <противоточный реабсорбционный градиент> (отмечено кругом на рис.

31). Моча становится гипертоничной по отношению к плазме. Однако после прохождения восходящей части петли Генле, получившей также название <разводящий> сегмент нефрона, в которой интенсивно реабсорбируются натрий и другие электролиты, моча становится гипотоничной по отношению к плазме (сплошная линия на рис.31).

Тиазидные диуретики (гипотиазид, из более новых индапамид) действуют на кортикальный сегмент петли Генле и в начальной области дистальных канальцев, блокируя активность специального натриево-хлорного транспортера. Их эффект на реабсорбцию натрия и, следовательно, диурез умеренный (до +30% - +50% от исходного) и наблюдается лишь при сохраненной функции почек (при клиренсе креатинина больше 30 мл/мин).

Наиболее мощными являются петлевые диуретики (фуросемид, урегит, буметанид), которые блокируют активность специального Na+/2Cl-/K+ транспортера в клетках канальцев на протяжении всего восходящего сегмента петли Генле. Диуретическое действие этих препаратов наиболее сильное (прирост диуреза при адекватной дозе превосходит 100% от исходного) и сохраняется даже при сниженной функции почек (при клиренсе креатинина не ниже 5 мл/мин).

Дополнительными свойствами петлевых диуретиков является способность умеренно снижать активность карбоангидразы и стимулировать синтез почечных вазодилатирующих простаноидов, прежде всего простагландина E2 (ПГE2). Увеличение Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ синтеза ПГE2 сопровождается дополнительным усилением реабсорбции натрия в восходящей части петли Генле и снижением реабсорбции свободной воды в собирательных трубочках. Благодаря такому комплексу эффектов петлевые диуретики по праву считаются незаменимыми в лечении выраженной ХСН.

Тем не менее между петлевыми и тиазидными диуретиками имеется ряд серьезных различий, о которых необходимо помнить. Во-первых, это несколько разная локализация действия в нефроне. Как видно из рис. 31 на стр. 87, тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле, и эта зона <перекрывается> петлевыми мочегонными. Но, кроме того, тиазидные мочегонные влияют и на самую конечную часть петли Генле и начальную часть проксимальных канальцев, на которые действие петлевых мочегонных не распространяется. Во-вторых, точкой приложения действия в эпителиальных клетках канальцев являются различные электролитные транспортеры. Это говорит об особенностях каждого из рассматриваемых классов мочегонных и противоречит распространенной в России точке зрения, что тиазидные мочегонные вызывают большее число электролитных расстройств и являются лишь ослабленной версией петлевых диуретиков.

Регулярное применение активных мочегонных чревато электролитными расстройствами (потеря калия и магния) и развитием метаболического алкалоза.

Активация синтеза нейрогормонов (прежде всего РААС) после обильного диуреза чревато новой задержкой жидкости в организме. Как показано на рис. 16 на стр. 53, несмотря на разгрузку, достигаемую при применении мочегонных, их нередко приходится применять повторно (постоянно).

Кроме того, при постоянном применении эффект тиазидных и петлевых препаратов ослабевает. Это может потребовать смены препаратов этой группы или дополнительное назначение ингибиторов карбоангидразы, устраняющих алкалоз.

Рис. 42. Суммарный итог действия сердечных гликозидов у больных с ХСН и мерцательной аритмией Рис. 43. Суммарный итог действия сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 5.2.4.3. Диуретики, действующие в области дистальных канальцев В области дистальных канальцев происходит активный ионообмен, в основном ионов натрия на калий, который регулируется прежде всего влиянием альдостерона на специфические рецепторы, расположенные в этой зоне. Поэтому диуретики, влияющие на дистальные канальцы, вызывают довольно слабый диурез (+ 20% к исходному) за счет блокады реабсорбции натрия. При этом замедляется выделение с мочой калия. Поэтому препараты, влияющие на дистальные почечные канальцы, получили название калий сберегающих мочегонных.

К этой группе относится конкурентный антагонист АЛД альдактон, о котором мы специально будем говорить в разделе 5.5. Кроме того, в эту группу входят прямые блокаторы натриевых каналов в апикальных клетках дистальных почечных канальцев триамтерен и амилорид. Эти препараты редко применяются в России, хотя триамтерен входит в состав популярного в недавнем прошлом диуретика триампур композитум.

Следует отметить, что при применении всех калийсберегающих мочегонных рН плазмы крови возрастает, т.е. они вызывают развитие ацидоза.

Далее представлены характеристика и основные фармакологические свойства наиболее употребляемых диуретиков.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид) - препарат выбора для лечения умеренной ХСН. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных !

эффектов и электролитных нарушений. В дозах выше 75 мг число побочных эффектов возрастает. Максимальный эффект через 1 ч после приема, длительность действия 12 ч. Усвояемость препарата (как и всех других диуретиков) снижается после приема пищи, поэтому рекомендуемое время приема утром натощак. Оптимальная комбинация с ИАПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных эффектов.

Фуросемид (лазикс) - наиболее известный из мощных петлевых диуретиков, с началом эффекта через 15-30 мин после приема, максимум через 1-2 ч и длительностью выраженного диуретического эффекта 6 ч. Выводится из организма почками, в соотношении: 60% препарат и 40% - метаболиты. Применяется однократно (утром натощак). В случаях выраженной ХСН дозы варьируют от 20 до 500 мг и выше при рефрактерных отеках.

Урегит (этакриновая кислота) - также петлевой диуретик, применяемый с той же целью и по тем же показаниям, как и фуросемид. Обладает похожими фармакодинамическими свойствами, но влияет на другие ферментные системы в восходящей части петли Генле. Выводится почками в соотношении: 65% - препарат и 35% метаболиты. Поэтому при упорных отеках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект. Обычные дозы 50-100 мг, которые при необходимости могут повышаться до 200 мг.

Буметанид (буфенокс) - сильный диуретик, нарушающий реабсорбцию натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Обычно используется в дозах 0,5 - 2 мг (максимальная доза 10 мг/сут). Назначается, как и все другие мочегонные, утром натощак. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Выводится почками в соотношении: 60% препарат и 40% - метаболиты. Может быть заменен на фуросемид Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ или урегит и применяться в комбинации с ними у больных с упорным отечным синдромом при ХСН III - IV ФК.

Ацетазоламид (диакарб) - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области проксимальных канальцев.

Единственный из диуретиков, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяется в качестве дополнительного средства при длительном назначении мощных диуретиков для восстановления pH и чувствительности к петлевым мочегонным. Доза препарата 250 мг 2 3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении.

Неконкурентный антагонист альдостерона триамтерен применяется в суточной дозе 50 - 150 мг, при этом он метаболизирует и диуретическим эффектом обладает в большей степени его стабильный метаболит каннеренон. Начало действия через 2 ч после приема, длительность - 12 ч. Диурез, натриемия возрастают в пределах 20% при одновременном уменьшении выделения калия (до 30%). Оптимальным является сочетание триамтерена с тиазидными диуретиками в соотношении 2 : 1. На этой основе был сделан препарат триампур, содержащий в одной таблетке 12, 5 мг гипотиазида и 25 мг триамтерена.

Минимальная доза при ХСН 2 таблетки, оптимальная - 4, максимальная - 8 таблеток в сутки.

Отдельно необходимо отметить еще два препарата, которые, к сожалению, мало известны в России, но очень широко применяются в мировой практике лечения ХСН.

Торасемид (демадекс) - самый эффективный из современных петлевых диуретиков.

Биоусвояемость торасемида в 2 раза выше, чем эталонного фуросемида (достигает 80 90% даже при ХСН). Препарат на 80% метаболизирует в печени, поэтому почечная недостаточность почти не влияет на его фармакодинамические свойства. В сравнительных исследованиях с фуросемидом на 234 больных торасемид на 52% снижал риск госпитализаций, связанных с обострением ХСН. Более того, в проспективном исследовании 2303 больных с ХСН, рандомизированно в соотношении 1:1 получавших торасемид или фуросемид, было продемонстрировано достоверное снижение сердечно сосудистой (на 53%, р< 0,013) и общей (на 41%, р=0,035) смертности (D. Brater, 2000).

Метолазон (зароксолин) - производное квиназолина по химической структуре и механизму действия принадлежит к группе тиазидных диуретиков. Метолазон жирорастворимый препарат, легко проникающий в эпителиальные клетки кортикального сегмента восходящей части петли Генле, несмотря на выраженные явления почечной и сердечной недостаточности. Это положительно отличает его от остальных тиазидных диуретиков. Другим преимуществом метолазона является его длительный (до 24 ч) эффект. Все это сделало сочетание метолазона с петлевыми диуретиками одной из наиболее эффективных комбинаций в лечении ХСН.

5.2.5. Выбор диуретиков при ХСН При начальных стадиях сердечной недостаточности (I ФК, 1-я стадия ХСН по Российской классификации) диуретики применять не следует.

При умеренной ХСН (II, иногда даже III ФК, IIA стадия по классификации В.Х.

Василенко и Н.Д.Стражеско) и сохраненной функции почек средством выбора могут быть тиазидные диуретики. Удивительно, но в России гипотиазид - крайне редкий гость в рекомендациях врачей-терапевтов для пациентов с ХСН. Наиболее популярным способом терапии считается использование петлевых диуретиков, даже тогда, когда клиническая ситуация этого не требует.

С нарастанием тяжести декомпенсации приходится переходить к применению более сильных петлевых диуретиков или комбинации двух и более препаратов. Всегда полезна комбинация тиазидных или петлевых диуретиков с ингибиторами карбоангидразы.

После 2 нед лечения активными мочегонными развивается метаболический алкалоз. В Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ этих условиях эффективность тиазидов и петлевых мочегонных падает, а диуретические свойства ингибиторов карбоангидразы увеличиваются. Поэтому назначение диакарба в дозе 0,25г 3 раза в день на 3-4 сут может быть вдвойне полезным:

- за счет непосредственного диуретического эффекта;

- за счет изменения рН мочи в кислую сторону и восстановления хорошего эффекта активных мочегонных препаратов.

Очень выгодной может быть и комбинация активных диуретиков с калийсберегающими препаратами, действующими на дистальные канальцы. Альдактон или триамтерен предотвращают развитие электролитных расстройств и, так же как ингибиторы карбоангидразы, подкисляют среду, что усиливает эффект активных диуретиков.

В самых тяжелых стадиях целесообразно сочетание петлевого диуретика с тиазидным (лучше всего с метолазоном) или двух петлевых мочегонных плюс антагонист АЛД плюс 1 раз в 2 нед по 3 дня ингибитор карбоангидразы.

Рис. 44. Кривые насыщения дигоксином больных с ХСН Рис. 45. Зависимость показателей смертности от дозы дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом (исследование DIG) Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 46. Клинические, инотропные и нейрогормональные эффекты различных доз дигоксина при ХСН Рис. 47. Механизм развития кардиомиопатии перегрузки при ХСН Рис. 48. Ремоделирование кардиомиоцитов (1) Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 49. Ремоделирование кардиомиоцитов (2) Рис. 50. Ремоделирование кардиомиоцитов (3) 5.2.6. Тактика лечения диуретиками Лечение мочегонными препаратами больных с ХСН проходит две фазы - активную и поддерживающую.

Задачей активной фазы лечения является устранение избыточно накопленной в организме жидкости, проявляющейся в виде отеков. В этой фазе необходимо создать форсированный диурез с превышением выделяемой мочи над потребляемой жидкостью на 0,8 - 1 л в сутки. Параллельно масса тела должна ежедневно снижаться на 0,75 - 1 кг за сутки.

Принцип дозирования диуретиков - quantum satis, или доза увеличивается до достижения требующегося эффекта. Терапия начинается с малых доз диуретиков (до мг гипотиазида или 20 - 40 мг фуросемида, до 50 мг урегита или 1 мг буфенокса), которые потом при необходимости могут быть увеличены. Необходимо помнить, что мочегонные препараты всегда целесообразно назначать на фоне ИАПФ. Такая комбинация (примером является препарат капозид) очень эффективна, причем оба компонента потенцируют и усиливают действие друг друга, и безопасна, так как позволяет избежать многих побочных реакций, свойственных диуретической терапии.

Исследования показали, что применение капозида (25 мг каптоприла и 12,5 мг в одной таблетке) эффективно и, самое главное, безопасно даже при лечении наиболее неблагоприятной группы пожилых больных, в том числе и с клинически выраженной ХСН. Применение этого препарата при начальных стадиях декомпенсации может стать разумной альтернативой подбору других диуретиков.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Важную роль играют анамнестические сведения, позволяющие оценить успешность диуретической терапии в прошлом. Однако необходимо помнить, что анамнестические указания на применение петлевых диуретиков (например, у больных с умеренной декомпенсацией) не противоречат тому, что считающиеся более слабыми тиазидные препараты могут оказаться достаточно эффективными средствами дегидратационной терапии. С другой стороны, у больного с IV ФК ХСН, сообщающего о том, что он ежедневно принимает по 80 мг фуросемида без достаточного эффекта, пробовать применить 50 мг гипотиазида бессмысленно.

После достижения оптимальной дегидратации больного переходят к поддерживающей стадии лечения. В этот период количество выпитой жидкости не должно превышать объем выделяемой мочи (оптимально пациент должен выделять на 200 мл больше) и масса тела оставаться стабильной. Главным в этой фазе лечения является ежедневное применение подобранных мочегонных препаратов, позволяющих поддерживать стабильный диурез и массу тела больного. Практика назначения "ударных" доз мочегонных 1 раз в несколько дней порочна и тяжело переносится больными. Лучше рекомендовать больному 12,5 - 25 мг гипотиазида в сутки, чем 40 - 80 мг лазикса 1 раз в дней. В последнем случае пациент живет в порочном цикле. День приема диуретика он проводит около туалета из-за чрезмерно обильного диуреза. На 2-й день он полностью разбит, его мучит жажда, он страдает от электролитных потерь (вплоть до появления судорог). На 3-й день пациент начинает восстанавливаться. На 4-й он мог бы чувствовать себя бодрым, но за прошедшие 3 дня накопившаяся жидкость вновь вызывает гипергидратацию и одышку, что потребует на утро 5-го дня повторения ударного диуреза.

О каком высоком качестве жизни можно говорить при таком режиме диуретической терапии?

Рис. 51. Взаимодействие САС и РААС при ХСН Рис. 52. Механизмы негативного влияния хронической гиперактивации САС на факторы, определяющие неблагоприятное течение ХСН Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 5.2.7. Особенности применения диуретиков при рефрактерном отечном синдроме 5.2.7.1. Характеристика рефрактерности к мочегонным Поскольку, как уже говорилось выше, практически все современные диуретические препараты являются производными сульфомоильной кислоты, то имеются общие принципы развития рефрактерности (устойчивости) к терапии диуретиками и общие принципы выхода из создавшейся ситуации.

Принципиально, для того, чтобы диуретик оказал свое действие, он должен:

1. Попасть в организм.

2. Абсорбироваться и попасть в кровоток.

3. Профильтроваться и попасть в почечные канальцы.

4. Активно влиять на специфические транспортеры (переносчики электролитов в апикальной мембране клеток почечных канальцев).

При появлении устойчивости к мочегонному препарату нарушается один или несколько указанных звеньев общего процесса. Например, при нарушении всасывания препарата мы можем сколько угодно повышать дозу мочегонного средства, назначаемого перорально, и не достигнуть успеха, и лишь перевод пациента на парентеральное диуретическое лечение обеспечит достижение адекватного диуретического ответа.

Причинами, которые приводят к рефрактерному отечному синдрому, являются:

1. Прогрессирование ХСН.

2. Появление и прогрессирование почечной недостаточности.

3. Гипотония.

4. Гиперактивация нейрогормональных систем.

5. Наличие дисбаланса электролитов и нарушения кислотно-щелочного состояния.

6. Дис- и гипопротеинемия.

7. Развитие толерантности к действию диуретика.

Эти процессы и модулируют нарушения на всех этапах от попадания диуретика в организм до достижения оптимального диуреза:

- из-за отека слизистой желудка и кишечника диуретик плохо всасывается, - из-за дис- и гипопротеинемии он недостаточно связывается с белками, - из-за гипотонии и нарушения функции клубочков он плохо фильтруется, - из-за длительного повторного применения самого диуретика развиваются электролитные, гормональные и кислотно-щелочные нарушения, при которых действие мочегонного препарата ослабевает.

Последний момент, связанный с опасностью развития рефрактерности к лечению мочегонными из-за их активного применения, почти не освещен в отечественной литературе. В то время как убедительно доказано, что имеются <ранняя> и <поздняя> рефрактерности к лечению мочегонными, связанные с изменениями в нефроне в ответ на активный диурез.

<Ранняя> рефрактерность получила название <торможение> и развивается буквально через несколько дней активной диуретической терапии. Причиной является резкая активация нейрогормонов (А II, АЛД, катехоламинов, вазопрессина) и реакция на резко развивающуюся гиповолемию (рис. 60 на стр. 176). В этом случае происходит <рикошетная> задержка натрия, направленная на восстановление водного гомеостаза организма (Dormans и соавт.,1998;

Brater, 1999). Опасность <ранней> рефрактерности тем выше, чем ретивее врач начинает дегидратировать своего пациента. Диурез с превышением количества мочи над выпитой жидкостью 2,5 л и более в сутки гарантирует получение <рикошетной> устойчивости к лечению. Для преодоления ранней рефрактерности необходимо сочетать мочегонные с ИАПФ. Причем в ответ на частое сетование врачей, что ИАПФ не всегда можно назначить тяжелому больному с ХСН из-за низкого уровня давления, имеются серьезные возражения. Специальные исследования показали, что даже крайне малые дозы ИАПФ (например, 1,56 мг каптоприла или 1/ Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ стандартной таблетки в 25 мг) позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонным и постепенно выводить пациентов из критического состояния (Motwani и соавт.,1992).

<Поздняя> рефрактерность к лечению мочегонными развивается спустя несколько месяцев непрерывного лечения и связана с гипертрофией эпителиальных клеток в ответ на постоянно повышенную абсорбцию электролитов (Kramer и соавт.,1999).

Рис. 53. Плотность альфа1 -, бета1 - и бета2 - рецепторов в миокарде левого желудочка у больных в зависимости от наличия ХСН Рис. 54. Зависимость снижения риска смерти при лечении БАБ больных с разной тяжестью ХСН, определенной по показателю годичной смертности Рис. 55. Свойства и выведение из организма БАБ в зависимости от степени растворимости в жирах (липофильности) Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 56. Титрование дозировок бисопролола в исследовании CIBIS-II 5.2.7.2. Преодоление рефрактерности к диуретикам Для преодоления рефрактерности к лечению мочегонными средствами необходимо применять комплекс методов.

1. Строгое ограничение приема соли (а не жидкости !) 2. Назначение мочегонных средств только внутривенно.

3. Применение высоких доз мочегонных. Имеются сообщения о преодолении рефрактерности к терапии при назначении до 2000 мг лазикса. В особо сложных случаях рекомендуется болюсное введение лазикса внутривенно в дозе 40-80 мг с последующим капельным введением со скоростью 10-40 мг/ч в течение 48 ч.

4. Создание условий для нормализации давления:

- отказ от приема вазодилататоров, наиболее часто - это нитраты, назначаемые без показаний, лишь из-за диагноза ИБС;

- при необходимости использование стероидных гормонов (преднизолон внутривенно до 180 - 240 мг и перорально до 30 мг), кордиамина;

- в критических ситуациях применяется внутривенная капельная инфузия допамина с <почечной> скоростью 0,5 - 2,0 мг/кг/мин, длительностью до суток. В таком случае препарат за счет влияния на допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечную фракцию кровотока, клубочковую фильтрацию и несколько уменьшает проксимальную реабсорбцию. При увеличении длительности введения допамина, как и при повышении скорости инфузии, начинают преобладать другие эффекты препарата (стимуляция бета 1- и затем альфа 1- рецепторов), сопровождающиеся повышением АД и инотропного действия, которые позволяют поддерживать приемлемый уровень клубочковой фильтрации.

5. Нормализация нейрогормонального профиля (назначение ИАПФ и антагонистов АЛД) также альдактона (верошпирона). Альдактон (верошпирон) лучше назначать утром, во время максимального циркадного подъема уровня АЛД в дозе 200 - мг/сут. Необходимо помнить, что назначенный перорально препарат начинает действовать лишь на третьи сутки, поэтому в первые 2-3 дня альдактон лучше вводить внутривенно.

6. Нормализация белкового профиля - применение альбумина (200 - 400 мл/сут) возможно вместе с диуретиками, что увеличивает скорость их фильтрации.

7. При достаточном уровне АД возможно дополнительное назначение препаратов, увеличивающих скорость клубочковой фильтрации (положительные инотропные препараты, эуфиллин).

8. Комбинирование нескольких диуретиков. Мы уже говорили о целесообразности сочетания активных диуретиков с ингибиторами карбоангидразы, что позволяет избежать развития алкалоза, в условиях которого ослабевает действие тиазидных и петлевых диуретиков. Диакарб, во-первых, подкисляет мочу, а во-вторых, за счет Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ нарушения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах сохраняет более высокую концентрацию этого иона в первичной моче. Из-за этого восходящая часть петли Генле в большей степени "загружается" ионами натрия и увеличивается субстрат для действия петлевых и тиазидных диуретиков.

Аналогично применение петлевых и тиазидных диуретиков усиливает поступление ионов натрия в дистальные канальцы, где действуют антагонисты альдостерона, и тем самым повышает эффективность применения верошпирона.

Это важное правило: назначение любого мочегонного препарата приводит к тому, что из-за нарушения реабсорбции натрия усиливается "загрузка" этим ионом более дистальных частей нефрона. В итоге потенцируется действие мочегонных препаратов, действующих на низлежащие канальцы.

Рис. 57. Механизмы негативного влияния гиперальдостеронизма при ХСН Рис. 58. "Ускользание" блокады синтеза альдостерона при длительном лечении больных с ХСН ИАПФ 5.2.8. Сочетанное применение активных диуретиков Формально все три наиболее часто назначаемых в России петлевых диуретика лазикс, урегит и буметанид - обладают высокой и приблизительно одинаковой диуретической активностью. Хотя в мире в настоящее время большое количество исследований рекомендует к применению относительно новый и, судя по литературе, наиболее сильный петлевой диуретик - торасемид, достаточного опыта по использованию этого препарата в России нет. Более того, в сознании отечественных врачей-терапевтов три петлевых диуретика ранжированы как наиболее сильные и часто применяемые первый -фуросемид, второй - урегит и третий, самый слабый - буметанид (буфенокс). Как уже говорилось выше, это не соответствует действительности. Недостатком урегита Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ является отсутствие внутривенной формы. А вот буметанид имеет даже преимущества перед фуросемидом в фармакодинамике.

Тем не менее в реальной жизни устойчивость к лечению мочегонными определяется докторами при недостаточном мочегонном эффекте относительно высоких (до 240 мг внутривенно) доз лазикса. Оставляя в стороне дискуссию об истинности такой "рефрактерности" к лечению, можно констатировать, что подобная клиническая ситуация требует сочетания активных диуретиков.

Исходя из изложенного правила, выгодным является сочетание петлевых диуретиков с тиазидными, которые блокируют реабсорбцию натрия на различных участках нефрона.

Эта комбинация более оправдана, чем применение сочетания двух петлевых диуретиков (например, фуросемида с урегитом или буфеноксом). Конечно, и комбинация двух петлевых диуретиков может позволить преодолеть толерантность к длительному использованию одного из них, но тиазидные диуретики действуют на более дистальные отделы нефрона и при комбинации лазикс + гипотиазид зона блокады реабсорбции натрия в канальцах расширяется. Кроме того, такая комбинация влияет на два различных транспортера электролитов в апикальных клетках канальцев.

Наиболее популярной в мире является комбинация лазикса с метолазоном. Как уже упоминалось, метолазон - самый липофильный и длительно действующий тиазидный диуретик, что обеспечивает дополнительную эффективность указанной комбинации, особенно при нарушении функции почек. Однако и сочетание петлевого диуретика (чаще всего лазикса) с гипотиазидом и, вероятно, с индапамидом (к сожалению, этот диуретик при ХСН не исследован) тоже может повысить эффективность дегидратационной терапии.

Таким образом, оптимальный принцип сочетанной диуретической терапии при рефрактерном отечном синдроме у больных с ХСН подразумевает сочетание высоких доз лазикса, вводимого внутривенно, с тиазидным диуретиком и верошпироном, а 1 раз в 2 нед к терапии следует добавлять на 3-4 дня ингибитор карбоангидразы (диакарб).

В заключение следует отметить, что даже подобные меры не всегда позволяют преодолеть устойчивость к дегидратационной терапии. Тогда приходится прибегать к механическому удалению избыточной жидкости из полостей (плевральная, перикардиальная пункция и парацентез) или экстракорпоральным методам дегидратации (изолированная ультрафильтрация, гемодиализ).

Рис. 59. Изменение регуляции синтеза альдостерона при ХСН Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 60. Побочные эффекты диуретиков, связанные с активацией гормонов Рис. 61. Динамика выживаемости больных с ХСН при лечении ИАПФ и их комбинацией с БАБ Рис. 62. Средняя длительность дожития больных с ХСН в зависимости от типа проводимой терапии 5.2.9. Изолированная ультрафильтрация как метод дегидратационной терапии при ХСН Изолированная ультрафильтрация - это экстракорпоральный метод лечения, основанный на удалении избыточной части плазмы для уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), а затем и отеков. Кровь из крупной вены забирается в аппарат для гемодиализа и пропускается под давлением через мелкопористую мембрану, пропускающую жидкость, но не пропускающую белки. В итоге избыточное количество плазмы удаляется, а <сухой> остаток возвращается через другую вену в кровеносное русло. Поскольку белки не проходят через мембрану, онкотическое давление повышается Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ и жидкость из тканей начинает идти в сосудистое русло, из которого она продолжает удаляться.

Достоинства ультрафильтрации:

- эффективна при рефрактерности к мочегонным;

- позволяет дозированно удалять нужное количество жидкости;

- не теряется белок;

- не повышается, а в ряде случаев снижается уровень гормонов (АЛД), что не сопровождается <рикошетной> задержкой натрия.

К недостаткам ультрафильтрации относится ее <резкость> по отношению к нежным пациентам с ХСН. После неадекватного (по количеству и темпу) удаления жидкости происходит мощная вазоконстрикция, которая затрудняет деятельность сердца и при критическом снижении сократимости может быть непреодолимым барьером. После первых сеансов ультрафильтрации отмечаются случаи нарушения микроциркуляции. В итоге положительный эффект ультрафильтрации равняется 58%, а летальность больных в процессе курса терапии составляет 18%.

Противопоказаниями к проведению ультрафильтрации являются:

- гипотония, - стенозы клапанных отверстий, - наличие внутрисердечных тромбозов.

Лучше всего придерживаться правила по возможности не прибегать к диализным методам удаления избыточной жидкости у больных с ХСН. Если же вынужденно используется ультрафильтрация, нужно выполнять минимальное количество процедур с минимальной скоростью удаления жидкости. При восстановлении чувствительности к мочегонным немедленно переходить на дегидратационное медикаментозное лечение.

5.3. Положительные инотропные средства (сердечные гликозиды) 5.3.1. История вопроса Как уже говорилось выше, при рассмотрении теорий патогенеза ХСН во все периоды несомненным казался один постулат - слабость сердечной мышцы и снижение СВ (насосной функции сердца) является одной из ведущих причин развития декомпенсации и застойных явлений в организме. Более чем 200-летняя история успешного применения сердечных гликозидов, казалось, подтверждала эту теорию: клиническая эффективность препаратов дигиталиса не вызывала сомнения и они оставались средством < 1 в лечении декомпенсации. Правда, к группе положительных инотропных средств гликозиды окончательно были причислены лишь в 60-х годах ХХ века. Кроме того, никаких длительных плацебо-контролируемых исследований с сердечными гликозидами и оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН до 80-х годов XX века не проводилось. Иными словами, с точки зрения <медицины доказательств> гликозиды не отвечали требованиям, необходимым для их использования в качестве основных средств лечения декомпенсации.

Однако эти возражения не являлись предметом дискуссий. В середине 80-х годов двумя основными недостатками сердечных гликозидов считались их слабый (недостаточный) положительный инотропный эффект и узкий терапевтический диапазон действия, что сопровождалось частым развитием опасных побочных Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ реакций (гликозидной интоксикации). Т.е. "кнут" казался недостаточно сильным.

Сама гипотеза целесообразности инотропной стимуляции сердца не вызывала сомнений.

Казалось, стоит синтезировать более мощные инотропные агенты, не вызывающие побочных реакций, свойственных сердечным гликозидам, и задача будет решена.

5.3.2. Механизм сократимости и расслабления кардиомиоцитов На рис. 34 схематично представлены разные пути усиления сократимости сердечной мышцы. Как известно, сила сокращения зависит от степени взаимодействия двух основных сократительных белков - актина и миозина. Для того, чтобы нити актина и миозина могли свободно скользить вдоль друг друга, а КМЦ сокращаться (показано звездочкой), необходимо устранить препятствие в виде тропомиозина.

Высвобождающийся из саркоплазматического ретикулума (СР) кальций (Са2+) разрушает тормозящий комплекс тропонин - тропомиозин, связывается с тропонином Ц (ТНЦ) и катализирует сокращение. После этого кальций удаляется в СР, вновь образуется блокирующий комплекс тропонин-тропомиозин, прекращается скольжение нитей актина и миозина и наступает расслабление. Считается, что некоторые из девяти изоформ протеинкиназы Ц (ПКЦ) также играют роль в усилении взаимодействия актина и миозина, а значит и сокращения.

Как видно, ионы кальция, мобилизующиеся из СР, играют основную роль в процессах сокращения. Это универсальный внутриклеточный мессенджер и своеобразный катализатор реакции сокращения. Схематично весь процесс изложен на рис. 35.

Достаточная концентрация ионов кальция при соединении с ТНЦ блокирует торможение реакции между сократительными белками. Образуются устойчивые мостики между актином и миозином, что получило название сильной связи. Этот процесс при участии макроергических соединений (АТФ) приводит к сокращению (систоле).

В дальнейшем молекулы АТФ, превращаясь в АДФ и отдавая свою энергию, вызывают конформацию головок миозина, нарушая устойчивость мостиков между сократительными белками даже при сохранной концентрации кальция. Эта ситуация получила название слабой связи между актином и миозином. Сила сокращения ослабевает.

Затем, за счет энергии, возникающей при фосфорилировании АТФ, кальций удаляется в СР, его концентрация снижается и происходит расслабление (диастола). Таким образом, все фазы сердечного цикла связаны с движением кальция и обеспечиваются за счет энергии макроэргических соединений (АТФ). Синтез АТФ из ацетил коэнзима А происходит в основном в митохондриях (рис. 36). Как видно, имеются два основных пути синтеза макроэргических соединений - глюкозозависимый (левая цепочка) и свободножирнокислотный - СЖК (правая цепочка).

Как видно, энергетически более выгодным является преимущественно аэробный глюкозозависимый путь, позволяющий синтезировать 6,6 молекулы АТФ в расчете на условную единицу кислорода. В этом случае синтез АТФ происходит как за счет гликолиза, так и за счет окислительного декарбоксилирования пирувата.

Принципиальным ферментом этой цепочки является пируватдегидрогеназа (ПДГ).

СЖК в основном анаэробный путь, экономически менее выгоден, так как при использовании одной условной единицы кислорода образуется на 20% АТФ меньше (5, молекулы). Принципиальным ферментом этой цепочки является 3 - кетоацил- коэнзим А редуктаза, осуществляющая бета-окисление СЖК. В норме два различных пути образования АТФ находятся в состоянии относительного равновесия. Притом они находятся в антагонистической зависимости - при усилении каждой из цепочек синтеза АТФ вторая начинает подавляться (см. рис. 36). Как видно, при ХСН и гипоксии миокарда начинает преобладать экономически менее выгодный путь образования энергии - СЖК и подавляется глюкозозависимый. В итоге происходит уменьшение синтеза макроэргических соединений параллельно с развитием ацидоза клеток и нестабильности клеточных мембран.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ В последние годы активно исследуются препараты, позволяющие перераспределить образование энергии в клетке от СЖК к энергетически более выгодному глюкозозависимому пути. Этот класс лекарств получил название цитопротекторов и активно исследуется, в том числе и у больных с ишемической кардиомиопатией и признаками декомпенсации. Речь идет о блокаторе фермента 3 кетоацил-коэнзим А тиолазы триметазидин (предуктал). Дальнейшие исследования подтвердят, обоснованы ли наши надежды на появление нового направления в возможном лечении декомпенсации - нормализации метаболизма кардиомиоцитов.

Поскольку, как мы говорили выше, АТФ играет важную роль в обеспечении как сокращения, так и расслабления кардиомиоцитов, то при ХСН страдают все фазы сердечного цикла. Однако не только уменьшение синтеза АТФ приводит к нарушениям функции КМЦ при ХСН. Нарушается и функционирование СР и существенно замедляется движение ионов кальция, основного стимулятора сокращения через каналы СР. В итоге нарушается сила сокращения миокарда (систолическая дисфункция) и степень его расслабления (диастолическая дисфункция). Вначале избыточный ток ионов кальция внутрь клетки, связанный с влиянием основных нейрогормонов на альфа- и бета рецепторы КМЦ, пытается компенсировать нарушенную сократимость. При этом все больше нарушается диастолическое расслабление. Однако постепенно плотность и аффинность рецепторного аппарата КМЦ нарушается. В более поздней стадии переполненные кальцием КМЦ практически перестают отвечать на внешние стимулы (катехоламины, А II, эндотелин и др.). Эта ситуация проиллюстрирована на рис. 37. Как видно, сократимость КМЦ в ответ на стимуляцию бета-рецепторов добутамином существенно меняется в зависимости от выраженности ХСН. При тяжелой декомпенсации с ФВ < 25% положительный инотропный эффект в ответ на введение добутамина резко ослабляется (левая панель). В то же время введение кальция продолжает вызывать прирост сократимости вне зависимости от степени поражения миокарда, величины ФВ и степени ХСН. Подобный процесс ослабления действия дериватов катехоламинов у пациентов с тяжелой ХСН получил название <десенситизации>. Это понятие включает в себя и уменьшение плотности бета-рецепторов и их чувствительности к катехоламинам, и разобщение между стимуляцией рецепторов и функционированием аденилатциклазы (АЦ). В итоге развиваются типичные для ХСН изменения КМЦ, получившие название кардиомиопатии перегрузки (A.Katz, 1990). Более подробно о роли гиперактивации САС в развитии кардиотоксичности см. раздел 5.4.1.

5.3.3. Классификация положительных инотропных средств Принцип создания положительных инотропных препаратов, способных усиливать сокращение сердечной мышцы, так или иначе связан с воздействием на внутриклеточный кальций, как универсальный вторичный мессенджер.

В 70-90-е годы было синтезировано много химических соединений (часть из них стала препаратами), усиливающих силу сокращения мышечных волокон и получивших в отличие от сердечных гликозидов название негликозидные инотропные стимуляторы.

Принципиально на сегодняшний день эксплуатируются пять основных возможностей повышения сократимости и соответственно этому созданы или создаются положительные инотропные средства (табл. 6).

Как видно, в реальной клинической практике для длительного лечения ХСН сегодня применяются лишь сердечные гликозиды. Стимуляторы бета1-рецепторов (НА, изопротеренол = изадрин, добутамин и допамин) применяются в основном внутривенно в острых клинических ситуациях. То же самое относится и к ингибиторам ФДЭ (амринон и милринон). Сенситизатор кальция левосимендан находится в процессе исследований.

Однако, поскольку попытки создания новых инотропных препаратов обязательно будут продолжены, идея стимуляции насосной функции сердца продолжает пользоваться поддержкой у многих практикующих врачей, а также потому, что эти вопросы Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ систематически никогда не излагались в нашей литературе, мы решили обсудить их более подробно.

5.3.3.1. Увеличение транспорта кальция через мембрану клетки путем воздействия на электролитные насосы (ионообмен) Из препаратов первой группы наиболее популярными являются, конечно, сердечные гликозиды, механизм действия которых обозначен цифрой 1 на рис. 34 на стр. 108. Как видно, основной эффект сердечных гликозидов - это блокада активности натрий калиевой АТФазы (НКА). За счет этого замедляется ионообмен калия на натрий.

Нарушения выведения натрия из клетки способствуют усилению деятельности натрий кальциевого обмена (НКЦО), что сопровождается повышенным входом кальция в клетку.

Больше кальция попадает в СРК и в итоге по механизму, изложенному выше, усиливается сократимость.

5.3.3.2. Увеличение транспорта кальция через мембрану клетки путем воздействия на электролитные каналы Теоретически аналогичное увеличение входа кальция в клетку может быть достигнуто за счет стимуляции функционирования натриевых каналов (показано цифрой 2) или блокадой выхода калия из клетки (показано цифрой 3). Из препаратов, применявшихся в клинике, свойствами влиять на натриевые и особенно блокировать калиевые каналы обладал препарат веснаринон (производное квиналона, обладавшее свойствами ингибитора ФДЭ).

Возможно и прямое усиление входа кальция в клетку путем активации кальциевых каналов. В эксперименте исследовался препарат BAY K 8644, но в клиническую практику он не вошел (цифра 4 на рис. 34 на стр. 108).

5.3.3.3. Увеличение транспорта кальция через саркоплазматическую мембрану путем воздействия на аденилатциклазный (АЦ) механизм Это второй, наиболее популярный путь усиления сократимости. Как видно из рис. 34, возможны три точки приложения действия препаратов с положительным инотропным действием на этом пути. Первое - это стимуляция бета-адренорецепторов (показано цифрой 5). О соотношении двух типов бета-рецепторов в нормальном миокарде и при ХСН см. подробнее раздел 5.4.1. При этом активируются G белки клеточной мембраны и происходит передача сигнала на АЦ. Происходит образование циклического АМФ (цАМФ), который стимулирует мобилизацию кальция из СР. В итоге происходит усиление сокращения. К препаратам с подобным действием можно отнести дериваты катехоламинов. Классической субстанцией, стимулирующей бета-рецепторы, является изопротеренол (изадрин). В практике наиболее активно применяются естественный предшественник синтеза катехоламинов допамин и синтетический препарат добутамин, представляющий собой практически удвоенную молекулу допамина.

Особенностью этой группы препаратов является их действие на разные типы рецепторов, что показано в табл. 7.

Положительное ино- и хронотропное действие осуществляется за счет стимуляции бета1-рецепторов (при ХСН частично и за счет бета2) КМЦ. В то время как воздействие на бета2-рецепторы обеспечивает бронходилатацию и расширение периферических сосудов, стимуляция альфа1-рецепторов - мощную вазоконстрикцию. Об особенностях стимуляции допаминергических рецепторов при введении допамина, позволяющих улучшать почечный кровоток и фильтрацию, говорилось в предыдущем разделе. Поэтому положительное инотропное действие дериватов катехоламинов - это лишь один из эффектов, который часто может дополняться другими, нередко осложняющими их использование при ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Другими возможностями на пути увеличения сократимости, связанными с образованием цАМФ, может быть прямая стимуляция АЦ-механизма (показано цифрой на рис. 34 на стр. 108) и нарушение распада цАМФ (показано цифрой 7 на рис. 34).

Препаратом, стимулирующим активность АЦ, является форсколин, который, однако, никогда не применялся в клинической практике из-за высокой токсичности. А вот группа лекарств, блокирующих фермент ФДЭ, особенно его III изоформу, и нарушающих деградацию цАМФ, получила широкое распространение. Основными ингибиторами ФДЭ III являются препараты амринон и милринон. Эти препараты, блокируя III изоформу ФДЭ, не только уменьшают деградацию цАМФ в кардиомиоцитах, но и повышают образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках периферических сосудов. За способность повышать сократимость миокарда и одновременно расширять (дилатировать) сосуды, ингибиторы ФДЭ получили название <инодилататоры>. Такой механизм действия выглядит идеальным с позиций патогенеза ХСН, и эти средства в начале 90-х годов считались наиболее перспективными для лечения ХСН. Хотя затем их длительное применение при ХСН к успеху не приводило.

5.3.3.4. Увеличение транспорта кальция через саркоплазматическую мембрану путем воздействия на фосфоинозитольный механизм Иной (кроме цАМФ) системой внутриклеточной регуляции сократимости клеток является так называемый фосфоинозитольный путь. Как видно из рис. 34, стимуляция альфа1-рецепторов КМЦ (в организме на эти рецепторы мощно влияет НА, а также А II и эндотелин) приводит к целому каскаду взаимодействий. Во-первых, активируется фермент фосфолипаза Ц (ФЛЦ), которая воздействует на начальное звено фосфоинозитольного каскада - фосфоинозитол-бифосфат (ФИБФ). Затем ФИБФ распадается на два вторичных соединения инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ). ИТФ через влияние на специфические рецепторы стимулирует мобилизацию ионов кальция из СР, что, как мы обсуждали выше, усиливает сократимость. Более липофильный продукт стимуляции фосфоинозитольного пути ДАГ, располагаясь на внутренней поверхности мембраны клетки, активирует ПКЦ, одной из функций которой также является увеличение инотропизма КМЦ.

Таким образом, активация фосфоинозитольного каскада стимулирует сократимость не только за счет активации транспорта кальция, что отличается от трех основных механизмов повышения сократимости, обсуждавшихся выше. Однако специфических препаратов с направленным действием на различные компоненты этой системы внутриклеточных вторичных мессенджеров в клинике нет. Можно упомянуть альфа1 агонисты, к которым относятся уже упоминавшиеся НА, допамин и синтетический препарат мезатон. Однако их влияние на альфа1-рецепторы периферических сосудов гораздо более выражено и вазоконстрикция развивается раньше, чем повышение сократимости (показано цифрой 8 на рис. 34 на стр. 108). Поэтому эти средства (особенно НА и мезатон) чаще применяют при шоке и критическом снижении АД. К препаратам, специфически блокирующим фермент инозитолтрифосфат- протеинкиназу Ц и уменьшающим деградацию ИТФ, относился флозеквинан. Этот очень интересный положительный инотропный агент с одновременным вазодилатирующим действием активно исследовался, в том числе и в России (точка приложения его действия показана цифрой 9 на рис. 34). Но, несмотря на хорошие результаты курсового лечения больных с ХСН, флозеквинан негативно влиял на выживаемость пациентов с ХСН и в связи с этим был изъят из клинической практики. Однако и этот препарат оказывал положительное инотропное действие за счет стимуляции транспорта кальция через саркоплазматическую мембрану.

Таким образом, несмотря на разные механизмы действия, все препараты четырех групп оказывают положительный инотропный эффект через стимуляцию транспорта ионов кальция через клеточную или саркоплазматическую мембрану.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Недостатком всех инотропных препаратов, влияющих на трансмембранный ток электролитов КМЦ, является способность изменять вне- и внутриклеточный баланс кальция, калия, натрия, магния и водорода, что чревато развитием нарушений ритма сердца, ацидоза и гибелью сократительных клеток миокарда. В этом видится и механизм развития наиболее известного осложнения терапии инотропными средствами гликозидной интоксикации.

5.3.3.5. Увеличение сродства кальция к ТНЦ Этот класс лекарственных средств в отличие от всех предыдущих не влияет на транспорт кальция, а лишь повышает его <сродство> к ТНЦ. Точка приложения действия этих препаратов показана цифрой 10 на рис. 34. Как становится ясно из рис. 35 на стр. 109, более тесная связь ионов кальция с ТНЦ снимает <тормоз> с реакции между сократительными белками и усиливает сокращение. Однако создать <чистые> сенситизаторы кальция пока не удается. Первым препаратом этой группы был пимобендан, но препарат одновременно являлся и ингибитором ФДЭ. Несмотря на успех ранних исследований, в специальном исследовании PICO выяснилось, что пимобендан, также как и другие положительные инотропные препараты (ингибиторы ФДЭ), ухудшает прогноз больных с ХСН. В настоящее время в стадии исследования находится новый сенситизатор кальция левосимендан. Первые результаты, в том числе и в проводившемся в России под руководством проф. В.С.Моисеева протоколе RUSSLAN, вселяют определенные надежды, но пока до широкого внедрения этого препарата в клиническую практику пока далеко.

5.3.4. Эффективна ли мощная инотропная стимуляция сердца при ХСН?

Скажем сразу, что создание негликозидных инотропных стимуляторов позволило решить первую задачу - по эффективности (способности увеличивать сократимость миокарда) все новые инотропные намного превосходят сердечные гликозиды. Вторую задачу по безопасности лечения ХСН решить не удалось. Практически все негликозидные инотропные средства обладают негативными свойствами, основными из которых можно назвать способность увеличивать ЧСС и вызывать нарушения ритма сердца. Особенно популярными в клинической практике были стимуляторы бета-рецепторов и ингибиторы ФДЭ. В чем же недостатки этих препаратов? Почему они не оправдали наших надежд?

При выраженной ХСН, как уже говорилось выше, происходит изменение КМЦ по типу <кардиомиопатии перегрузки>. КМЦ больного с выраженной ХСН существуют в условиях длительной хронической гиперактивации САС и сниженной плотности и чувствительности бета-адренорецепторов. Изменяется и сопряжение реакций на этапах рецептор - конформационный G протеин - аденилатциклаза, что полностью меняет их реакцию на стимуляцию. Поэтому существенно снижается инотропный ответ КМЦ на стимуляцию, как это показано на рис. 37 на стр. 111. Парадокс, что у наиболее тяжелых пациентов, требующих улучшения насосной функции сердца, добиться этого не удается. К примеру, увеличение доз того же добутамина не столько дополнительно повысит сократимость КМЦ, сколько за счет стимуляции альфа-рецепторов увеличит сосудистый тонус. Последнее реализуется увеличением посленагрузки, и опорожнение ЛЖ не только не возрастет, но и может снизиться. Во-вторых, изменяется соотношение между ино- и хроно-тропными эффектами негликозидных стимуляторов. Схематично это изображено на рис. 38. Как видно, в норме, когда гиперактивация САС отсутствует, несмотря на одновременный положительный инотропный и хронотропный эффекты, преобладает первый. Повышение сократимости и СВ превосходит прирост ЧСС даже при остром применении, например допамина или добутамина. Более того, через некоторое время импульсация с барорецепторов высокого давления в ответ на рост СВ будет сопровождаться дальнейшим снижением ЧСС. Таким образом, энергетические затраты на усиление сократимости частично компенсируются.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ При выраженной ХСН ситуация обратная - в условиях резкой гиперактивации САС превалирует положительное хронотропное действие инотропных стимуляторов. Рост ЧСС неадекватен по отношению к незначительному повышению СВ. В итоге - опасность развития гипоксического (оксидативного) стресса и развитие опасных для жизни нарушений сердечного ритма. Опытные врачи, имеющие дело с пациентами с критической ХСН, комбинируют в таких случаях инотропные стимуляторы с БАБ, нивелирующими токсическое влияние катехоламинов на миокард (см. подробнее раздел 5.4). Следует заметить, что сочетание БАБ с инфузией допамина или милринона выглядит более оправданным, чем их сочетание с добутамином. В последнем случае нивелируется основной механизм действия инотропного агента на бета-рецепторы (см. табл. 7 на стр.

114).

Основной надеждой сторонников негликозидной инотропной стимуляции в начале 90-х годов был ингибитор фосфодиэстеразы милринон. Более чем в 30 клинических и экспериментальных исследованиях была подтверждена его эффективность. И для установления окончательной истины проводилось крупное контролируемое исследование по влиянию милринона на выживаемость больных с ХСН. Этот протокол так и назывался PROMISE, что значит надежда. Но все окончилось горьким разочарованием: милринон, несмотря на значительное увеличение сократимости (а может быть, и благодаря этому?), увеличивал риск смерти больных с ХСН при длительном применении. В дальнейшем проведение многочисленных контролируемых исследований с различными по механизму действия инотропными стимуляторами подтвердило эту печальную традицию. Негативное влияние негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано более чем в 15 многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях. Причем отрицательные результаты продемонстрировали инотропные препараты всех классов (бета-стимуляторы, альфа-стимуляторы, ингибиторы ФДЭ, препараты, влияющие на электролитные каналы, сенситизаторы кальция и др.).

Возвращаясь к нашей аллегории, слишком сильный кнут загоняет уставшую лошадь до смерти. При способности усиливать сократимость положительные инотропные средства ухудшают прогноз больных с ХСН. Чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении.

Был сделан вывод, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако сегодня даже эта возможность серьезно подвергается сомнению. Об извращении соотношения увеличения ЧСС и СВ при ХСН, как теоретической предпосылке, мы уже говорили выше. Но сегодня имеется и практическое подтверждение опасности даже кратковременного использования негликозидных инотропных стимуляторов при ХСН.

В 2000 г. было завершено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с милриноном, получившее название OPTIMЕ - CHF. В нем больные, попавшие в стационар с обострением декомпенсации, рандомизированно <вслепую> получали двухдневную инфузию милринона (n=472) либо плацебо (n=477). Затем всех пациентов лечили одинаково. Оценивали, как быстро больных удавалось компенсировать, выписывать из стационара, их заболеваемость и смертность в течение 2 мес. Результаты оказались неожиданными: оказалось, что даже двухдневной инфузии милринона достаточно, чтобы пациенты в группе, лечившейся милриноном, имели большее число осложнений (12,6% против 2,1%), нарушений ритма сердца, повторных ОИМ (1,5% против 0,4%, недостоверно). После 2 мес частота обострений ХСН и смертность оказались выше, чем в контроле. Иными словами, может быть опасна даже кратковременная инотропная стимуляция декомпенсированного сердца.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ На рис. 39 представлен основной механизм, определяющий негативное влияние положительных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН. По оси абсцисс сократимость миокарда, по оси ординат - используемые при этом энергозатраты. Как видно, повышение сократимости миокарда и усиление насосной функции сердца при использовании любого инотропного препарата требует повышенного использования энергии. Есть менее (гликозиды, сенситизаторы кальция) и более "энергоемкие" препараты (ингибиторы ФДЭ, стимуляторы бета-рецепторов). Но во всех случаях длительное использование инотропных препаратов требует большего расхода энергии, а следовательно, доставки крови и кислорода.

При ХСН масса миокарда и потребность в энергии и так увеличены, а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий, уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропных препаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическое действие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффекты чреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняют негативное влияние мощных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН.

Эти факты изложены в сжатой форме в формуляре по лечению ХСН.

В 90-е годы теория, связывающая основные надежды с "подстегиванием" сердечной деятельности и положительным !

инотропным действием лекарств, не получила подтверждения практикой. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде коротких курсов по 10 - 14 дней.

Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются сердечные гликозиды.

5.3.5. Сердечные гликозиды - механизм действия За более чем 200-летнюю историю применения сердечных гликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядов на механизм их действия.

1. В конце XVIII века, после описания W.Whithering, эффект дигиталиса связывался с мочегонным действием.

2. В XIX веке наперстянку называли "успокоителем сердца" и рвотным средством.

3. В начале XX века описывался ": хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном". Иными словами, в XIX - начале ХХ века большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса.

4. Лишь в начале 20-х годов нашего века впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон.

5. Только в 60-е годы серия классических исследований группы E.Sonnenblick в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительное инотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательный хронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиять на блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия).

6. В 70-е годы ряд исследований, в том числе и в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов гликозидов.

7. В начале 90-х годов была доказана способность дигиталиса блокировать образование периферических симпатических стимулов, что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоит именно в наличии у них трех различных механизмов действия, которые в разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшую роль, определяя суммарный эффект лечения.

В настоящее время практически синонимом сердечных гликозидов стал один препарат - дигоксин. Эффективность !

дигоксина при ХСН связывают не только с положительным инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса.

По химической структуре все сердечные гликозиды очень похожи и состоят из двух частей - генина, представляющего собой циклопентанпергидрофенантреновую систему (основу химической структуры большинства гормонов), дополненную лактонным кольцом и сахаристого остатка гликона, присоединяющегося к третьему атому углерода в структуре гликона (рис.40). Особенности сердечных гликозидов в наибольшей степени зависят от структуры гликона и наличия в нем свободных гидроксильных групп. В отличие от 60 - 70-х годов, когда сердечным гликозидам не было серьезной альтернативы в качестве средств лечения ХСН и в практике существовало до 200 препаратов этого класса, к рубежу XXI века единственным актуальным препаратом этого класса остался дигоксин.

Дигоксин - производное шерстистой наперстянки, универсальный сердечный гликозид. При приеме внутрь он всасывается на 70-80%, начинает оказывать эффект через 50-60 мин после приема, выводится почками, при этом период полувыведения составляет 36 ч, а за сутки выводится около 33% принятого препарата. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума приблизительно через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения). Аналогично, по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены. Номограмма, по которой можно рассчитать содержание дигоксина (в процентах к максимуму при определенной дозе), представлена на рис. 41.

По аналогичным законам строится подсчет оптимальных доз и накопление (и выведение) любого сердечного гликозида в организме больного с ХСН. Следует подчеркнуть, что использование крайне слабого гликозида для внутривенного введения корглюкона не может быть оправдано с клинической точки зрения и служит лишь средством самоуспокоения для доктора, его применяющего. В экстренной ситуации (кроме пароксизма мерцательной тахиаритмии, при которой лучше пытаться восстановить синусовый ритм или контролировать его другими препаратами, мы не смогли смоделировать клиническое состояние, требующее немедленного использования сердечных гликозидов) и при необходимости введения препаратов внутривенно лучше, как всегда, использовать дигоксин. При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте и максимум действия наблюдается через 3 - 4 ч. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть.

5.3.6. Эффекты сердечных гликозидов при ХСН Говоря об эффективности сердечных гликозидов при ХСН, необходимо помнить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ При мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает !

высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством "первой линии" в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией.

Эта ситуация проиллюстрирована на рис. 42. Как видно, весы наклонены в левую сторону. На перевесившей чаше весов отрицательный хронотропный эффект, в данной ситуации определяющий эффективность гликозидов. Существенное (до 30%) снижение ЧСС у больных с мерцательной аритмией связано с замедлением атриовентрикулярного проведения и уменьшением числа импульсов, достигающих желудочков сердца. В итоге рост сократимости сопровождается значительным (из-за сокращения ЧСС) уменьшением потребления миокардом кислорода. Эта ситуация прямо противоположна той, что наблюдается при применении мощных негликозидных инотропных препаратов. Поэтому дигоксин можно считать незаменимым средством для успешного лечения ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии. Причем, чем больше исходная частота ритма, тем более выражено положительное действие гликозидов.

При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб и в итоге повышение сократимости !

сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и нередко БАБ.

Данная ситуация представлена на рис. 43. На правой чаше весов положительное инотропное действие дигоксина, выраженность которого не отличается от предыдущего примера (рис. 42). Однако в отличие от мерцательной аритмии отрицательное хронотропное действие дигоксина в этом случае очень слабое. Уменьшение ЧСС можно связать с активацией парасимпатической системы под влиянием дигиталиса. В итоге преобладает инотропное действие дигоксина, весы склонены в правую сторону и ситуация близка к той, что мы наблюдаем при применении мощных негликозидных инотропных стимуляторов. Поэтому целесообразность применения сердечных гликозидов в лечении ХСН, протекающей на фоне синусового ритма, выглядит сомнительной.

Примечательно, что отрицательному хронотропному эффекту в объяснении действия дигоксина придается не меньшее значение, чем положительному инотропному.

Однако кроме кратковременного эффекта необходимо было изучить воздействие дигоксина на выживаемость. Это было особенно важно в ситуации, когда положительные инотропные средства с другим механизмом действия продемонстрировали негативное влияние на прогноз при ХСН. В конце 80-х годов метаанализ 9 небольших плацебо контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с ИБС, ХСН и синусовым ритмом показал тенденцию к ухудшению прогноза среди пациентов, получавших дигиталис. Это привело к тому, что в начале 90-х годов сердечные гликозиды (вместе с другими положительными инотропными средствами) подвергались серьезной критике.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 5.3.7. Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е годы Уже в 90-е годы была проведена серия исследований по применению сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом.

Сначала в двух исследованиях, получивших название PROVED и RADIANCE, исследовался эффект отмены (двойным слепым методом) сердечных гликозидов на клинические проявления и особенности течения ХСН. При включении в исследования (все пациенты к этому моменту успешно принимали дигоксин на протяжении не менее мес) оценивали клиническое состояние, ФВ и переносимость нагрузок. После этого половина больных продолжила принимать дигоксин, а другая половина - плацебо. Те пациенты, которые после включения в исследование оставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина не изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28 с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IV ФК). ФВ ЛЖ в группе дигоксина оставалась неизменной, а при назначении плацебо достоверно снижалась.

Однако различий в степени падения сократимости миокарда в подгруппах пациентов с умеренной (I-II ФК) и тяжелой (III-IV ФК) ХСН не было.

Таким образом, были сделаны выводы:

Высокая клиническая эффективность сердечных гликозидов сохраняется у больных с ХСН даже при синусовом ритме.

Положительное влияние сердечных гликозидов на переносимость нагрузок тем более выражено, чем тяжелее ХСН.

Положительное инотропное действие дигоксина (влияние на ФВ) не зависит от тяжести ХСН и не параллельно клиническим эффектам дигиталиса.

В дальнейшем для оценки влияния дигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое исследование DIG, в котором оценивались результаты длительного (до лет) лечения дигоксином или плацебо 7788 больных.

Важнейшим результатом исследования DIG явился вывод о том, что дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом.

Ни общая смертность (+1%), ни сердечно-сосудистая (+3%), ни смертность от прогрессирования ХСН (-10%) достоверно не менялись. Хотя следует отметить, что через 12 мес наблюдения риск смерти при лечении дигоксином снижался достоверно на 13% (p=0,032).

При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28%.

Предикторами хорошего действия дигоксина явились:

- ФВ < 25% - кардиоторакальный индекс более 55% - неишемическая этиология ХСН Таким образом, к 1997 г. сердечные гликозиды были реабилитированы как средства лечения ХСН, протекающей с синусовым ритмом. Хотя у этой категории больных дигоксин и не улучшал выживаемость пациентов, но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантность к нагрузкам и снижал риск обострения декомпенсации. Иными словами, сердечные гликозиды - это группа препаратов, снижающих заболеваемость и не изменяющих смертность декомпенсированных больных. При мерцательной аритмии - это средства первой линии, а при синусовом ритме - одни из основных средств терапии ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 5.3.8.Оптимальные дозы сердечных гликозидов В то время, когда сердечные гликозиды были единственным средством лечения декомпенсации, тактика их применения заключалась в достижении высоких дозировок и концентраций препарата в крови. Врачам рекомендовалось дигитализировать пациентов, пытаясь достичь максимального инотропного действия гликозидов. При этом, естественно, увеличивался риск развития побочных реакций, самыми серьезными из которых были опасные для жизни желудочковые нарушения сердечного ритма, чреватые внезапной смертью больных. В ставших <крылатыми> рекомендациях Б.Е.Вотчал (1965,1973) отмечалось: <Нельзя сказать, что тяжело больной (c ХСН) лечен достаточно энергично, если не сделана попытка достижения полной терапевтической дозы дигиталиса.... Если мы хотим получить эффект у 90% больных, приходится идти на риск развития у половины из них интоксикации>.

В 90-е годы, когда наряду с дигоксином в комплексной терапии ХСН применяются другие эффективные препараты, прежде всего ИАПФ, бета - блокаторы и мочегонные, необходимость достижения максимального инотропного действия гликозидов отошла на второй план. Во главу угла поставлены безопасность и снижение риска гликозидной интоксикации. Можно сказать, что насыщение больного сердечными гликозидами или дигитализация (особенно быстрая и умеренно быстрая) остались в прошлом. Задача лечения дигиталисом сегодня - это использование невысоких доз. Следует лишь помнить о том, что при любой избранной дозе дигоксина максимальная концентрация препарата в крови достигается к 8 - 10-му дню непрерывной терапии. На рис. 44 представлена схема постепенного повышения концентрации дигоксина в крови при назначении двух дозировок - 0,25 мг/сут (показано серым) и 0,5 мг/сут (показано черным). Сплошными линиями показано назначение ежедневных доз препарата, пунктирными - его выведение.

Как видно, в обоих случаях ситуация одинаковая - к 8 - 10-му дню лечения наступает состояние равновесия, когда назначаемая доза препарата равна той, которая выводится из организма. До достижения состояния равновесия (в 1-ю неделю терапии) назначаемая доза дигоксина считается насыщающей. К 8-10-му дню лечения дигоксином его ежедневная доза становится поддерживающей. Однако достигнутая максимальная концентрация при назначении 1 таблетки дигоксина, естественно, в 2 раза ниже, чем при использовании 2 таблеток. Как видно, при однократном назначении дигоксина в сутки колебание концентрации составляет 33% от максимума (что соответствует суточной экскреции препарата). Эти колебания могут быть уменьшены вдвое при дроблении суточной дозы на двукратный прием.

Результаты исследования DIG подтвердили прямую взаимосвязь между дозой и концентрацией дигоксина в крови и риском смерти больных (рис. 45). Как видно, средний уровень смертности, показанный пунктирной линией, составил 35,6%. При концентрациях дигоксина менее 1,0 нг/мл (при дозировках до 0,25 мг/сут) смертность была ниже средней.

В диапазоне 1,0 - 1,5 нг/мл средняя величина была превышена, а дальнейший рост концентраций дигоксина сопровождался неуклонным увеличением смертности, достигая при превышении концентрации 2,0 нг/мл, которая исторически считалась показателем оптимальной декомпенсации, 63,8%. Исходя из представленных данных, можно считать относительно безопасной дозу дигоксина 0,25 мг/сут (1 таблетка).

Несмотря на то что 87,8% больных в исследовании DIG получали не более 0,25 мг/сут дигоксина, в группе лечения дигиталисом зарегистрирован более чем двукратный рост наджелудочковых аритмий, в 2,5 раза чаще развивались атриовентрикулярные блокады II - III степени и на 39% росло число желудочковых нарушений ритма сердца. Число госпитализаций в связи с развитием гликозидной интоксикации было на 11,7% выше в группе лечения дигоксином, несмотря на невысокие его дозировки.

Впервые наша группа опубликовала аналогичные данные еще в 1985 г. Пациентам, лечившимся дигоксином, при оптимальных терапевтических концентрациях препарата в плазме (в среднем 1,41 нг/мл), клинически не имевших признаков интоксикации и Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ нарушений ритма и проводимости на обычной ЭКГ, было проведено суточное мониторирование ЭКГ. При этом у 41% больных с ХСН I-II ФК и у 57,3% больных с ХСН III-IV ФК были выявлены опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца и проводимости. Наиболее типичным было наличие пробежек желудочковой тахикардии днем (в момент повышенной активности симпатической нервной системы) или атриовентрикулярной блокады (вплоть до полной) в ночные и предутренние часы (в момент максимальной активности парасимпатической нервной системы).

Таким образом, риск развития гликозидной интоксикации и ухудшение выживаемости больных с ХСН могут наблюдаться при использовании даже невысоких доз (и концентраций) сердечных гликозидов. Эти факты обусловливают необходимость крайне осторожного применения невысоких (до 0,25 мг/сут) доз дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом, особенно при ИБС.

5.3.9. Фармакоэкономика сердечных гликозидов Сердечные гликозиды, доказавшие во второй половине 90-х годов свое право оставаться одним из важных средств лечения сердечной недостаточности, привлекают внимание и еще по одной важной причине - дигоксин давно выпускается в России, и он дешев. Стоимость одной упаковки дигоксина, содержащей 30 таблеток по 0,25 мг, не превышает 25 руб. Конечно, согласно принципу об экономической целесообразности, провозглашенному в п. 5.1.6, мы должны оценивать не только стоимость лекарства, но баланс между ценой и эффектом. Ведь даже копеечный яд экономически необоснован, так как убивает.

Для дигоксина известно, что он не влияет на выживаемость больных, но снижает заболеваемость (число госпитализаций). По результатам исследования DIG, которое длилось в среднем 37 мес, было установлено, что частота госпитализаций в группе лечения (средняя доза дигоксина 0,25 мг) составила 26,8%, а в группе плацебо - 34,7%.

Таким образом, назначение дигоксина 1000 больным в течение 37 мес предотвращало госпитализаций. Основываясь на ценах госпитального лечения в НИИ кардиологии им.

А.Л.Мясникова, экономия от предотвращенных госпитализаций составила 1 738 000 руб.

При этом на лечение 1000 пациентов дигоксином в течение 37 мес тратится 925 000 руб. В итоге лечение оказалось экономичным и позволило <спасти> 813 000 руб., или около руб. в расчете на 1 больного в месяц. Практически цена одной дополнительной упаковки лекарства (!).

Таким образом, лечение дигоксином не только клинически эффективно, позволяет уменьшать количество повторных госпитализаций, но и экономически обосновано.

5.3.10. Нейромодуляторное действие дигиталиса Кроме того, как уже говорилось выше, большое значение в последние годы придается не только ино- и хронотропному, а другим (например, нейромодуляторным) эффектам сердечных гликозидов.

Впервые об этом зашла речь в начале 90-х годов, когда результаты работы группы A.

Fergusson в эксперименте показали способность дигиталиса уменьшать симпатическую импульсацию, измеряемую прямым способом в периферических симпатических окончаниях. Затем клинические исследования M.Gheorghiade показали, что при применении дигоксина могут иметь место изменения концентрации нейрогормонов, не параллельные инотропному действию дигоксина. Это послужило причиной опубликования полемической статьи: <Дигоксин - нейрогуморальный модулятор?>. В дальнейшем исследования, показавшие увеличение вариабельности сердечного ритма (как суммарного показателя, отражающего взаимодействие симпатической и парасимпатической систем организма), подтвердили имевшиеся предположения.

Нейромодуляторное действие дигоксина стало признаваться в качестве одного из важных его эффектов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Хотя, справедливости ради, заметим, что влияние дигоксина на блуждающий нерв и многие экстракардиальные эффекты были хорошо известны. В частности, во многих исследованиях нашей группы (В.Ю.Мареев, С.А.Габрусенко, Ю.М.Лопатин) были продемонстрированы снижение концентраций катехоламинов, ренина, А II, альдостерона и нормализация барорефлекторной регуляции при успешном лечении ХСН. Сложность оценки нейрогуморальных эффектов дигоксина состоит в том, что необходимо отделить прямое нейромодуляторное действие от опосредованного увеличением СВ и общим улучшением состояния здоровья пациента.

В середине 90-х годов была предложена концепция о диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов сердечных гликозидов. Смысл ее в том, что в пределах малых доз (до 0,25 мг/сут) и концентраций (до 1,2 нг/мл) дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основном проявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателей начинает оказывать преимущественно положительный инотропный эффект.

Большинство негативных свойств дигоксина (в частности, проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти) тесно связано с его высокими концентрациями и выраженным инотропным действием. Положительные клинические же эффекты дигоксина в большей степени зависят от нейрогуморальных эффектов и могут наблюдать уже при использовании невысоких доз препарата.

Однако для подтверждения этой концепции требовалось проведение специальных, тщательно спланированных исследований, в которых можно было бы исключить опосредованное влияние дигоксина на нейрогормоны. Такой протокол был выполнен нашей группой (О.Ю.Нарусов). Дигоксин назначали последовательно в дозах 0,25 мг и затем 0,5 мг (по 6 нед) больным с умеренной ХСН (I-IIФК) и синусовым ритмом.

Исследование было плацебо-контролируемым и перекрестным, что позволило избежать малейших неточностей.

Результаты исследования, представленные на рис. 46, в целом подтвердили концепцию о диссоциации инотропного и нейромодуляторного действия дигиталиса. Как видно, при суточной дозе дигоксина в 0,25 мг/сут клиническое улучшение (динамика ФК и толерантности к нагрузкам) достигается в основном за счет нейромодуляторного действия и снижения активности САС (концентрации НА). Параллельно этому происходило и достоверное увеличение вариабельности ритма сердца. При увеличении дозы дигоксина до 0,5 мг/сут (и длительности лечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличение сократимости и ФВ. А последнее, как понятно из объяснений выше, увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти.

5.3.11. Гликозидная интоксикация Хотя следование современным рекомендациям по применению дигоксина с использованием малых доз существенно снижает риск гликозидной интоксикации, полностью обойти этот вопрос невозможно. Как правило, гликозидная интоксикация наблюдается при высоких концентрациях препарата в плазме - выше 2,0 нг/мл, хотя иногда симптомы токсического действия дигиталиса наблюдаются и при применении невысоких доз и при концентрациях существенно более низких (до 1,0 нг/мл).

Необходимо помнить, что некоторые важные факторы могут способствовать развитию симптомов гликозидной интоксикации. Основные из них в порядке значимости:

- гипокалиемия, - нарушение функции почек, - пожилой и старческий возраст больного, - обширный постинфарктный кардиосклероз, - воспаление сердечной мышцы, - сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона (кордарона).

Клиническая картина гликозидной интоксикации может быть разнообразной, однако основными являются:

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ - сердечно-сосудистые симптомы;

Наиболее типичными можно считать появление (или усугубление) нарушений проводимости с развитием атриовентрикулярных блокад разной степени, развитие брадикардии и появление замедленных идиовентрикулярных ритмов. Кроме этого, в большинстве случаев регистрируется повышенная эктопическая активность, сопровождающаяся развитием разнообразных нарушений сердечного ритма, наиболее опасными из которых являются желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. В принципе при гликозидной интоксикации можно ожидать появления любых известных нарушений сердечного ритма в сочетании с блокадами во всех отделах проводящей системы сердца;

- желудочно-кишечные симптомы, представляющие собой отсутствие аппетита, развитие тошноты и рвоты;

- неврологические симптомы в виде заторможенности, апатии, редко может развиться психотическое состояние вплоть до делирия;

- глазные симптомы, представляющие собой двоение, появление ободка вокруг светящихся предметов, прокрашивание изображений в желто-зеленые оттенки.

Как правило, за исключением нарушений ритма и проводимости, а также тошноты, остальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами проявляются при использовании очень высоких доз (в основном при суицидальных попытках).

Лечение гликозидной интоксикации должно быть энергичным, быстрым и базироваться на следующих принципах:

1. Немедленная отмена сердечного гликозида.

2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2 или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60 100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.

3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15-30 мин), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. При необходимости можно использовать внутривенное введение БАБ (индерал 1-5 мг, медленно, со скоростью не выше 1 мг/мин). БАБ обладают менее выраженными антиаритмическими свойствами, но позволяют надеяться на предотвращение развития фибрилляции желудочков. Недостатком является их способность замедлять проводимость, что опасно при гликозидной интоксикации. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100 150 мг и при необходимости инфузия может быть повторена через 20-30 мин.

При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.

4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает постановку стимулятора как временно, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоянно, при сохраняющейся высокой степени блокады.

5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается громадное количество таблеток гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни <клинической> интоксикации.

Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма не специфическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному с ХСН.

5.3.12. Заключение по сердечным гликозидам На основании исследований с сердечными гликозидами, проведенных уже в 90-е годы, можно сформулировать четкие рекомендации по использованию дигоксина в лечении ХСН.

Принципом лечения дигоксином сегодня является применение малых доз препарата - до 0,25 мг/сут (концентрация в плазме до !

1,2 нг/мл). Очевидно доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая "плато" к 8-му дню лечения. Это требует тщательного наблюдения за больным через неделю терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы).

Идеально при возможности провести суточное мониторирование ЭКГ.

Грозным побочным эффектом терапии дигиталисом является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.

Следует помнить, что при ХСН сердечные гликозиды улучшают клиническую симптоматику, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, которым дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.

Хочется также отметить, что события последнего десятилетия нередко заставляли сторонников применения сердечных гликозидов яростно спорить с теми, кто призывал ограничить распространение этого способа лечения декомпенсации. Истина, как всегда, лежит посередине: с одной стороны, никто не призывает к отказу от сердечных гликозидов, с другой - следует избегать их поголовного назначения всем пациентам, имеющим диагноз ХСН.

Как всегда, практика рассудила по-своему. В середине 90-х годов было отмечено снижение назначений сердечных гликозидов. Причем в США, где эта группа препаратов подвергалась весьма серьезной критике, гликозиды назначаются гораздо чаще, чем в Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Европе. Так, по данным чисто Американского исследования с БАБ буциндолом (BEST), 92% пациентов с ХСН, включенных в исследование, принимали дигоксин. В чисто Европейском протоколе с другим b-блокатором бисопрололом (CIBIS II) частота назначения гликозидов составила лишь 51%. В смешанном же исследовании MERIT-HF (27% больных было включено в США) частота применения дигоксина имела промежуточное значение - 63%. При сравнении частоты назначения дигоксина больным с ХСН, включенным в исследование Val-HeFT с АРА валсартаном в США (82,4%) и за их пределами (55,7%), эта закономерность полностью подтвердилась. Хочется отметить прагматизм американских докторов - они верят в полезность инотропной стимуляции сердца (?) и после итогов исследования DIG не сомневаются в безопасности лечения дигоксином.

Более <свежие> данные о частоте применения дигоксина в Европе содержатся в материалах исследования IMPROVEMENT HF, которое мы неоднократно цитировали.

Так, в 1999 г. врачи общей практики (терапевты) применяли дигоксин для лечения ХСН минимально у 14% больных (Великобритания) и максимально до 76% (Турция). Россия находилась посередине. Среди сельских участковых терапевтов стремление назначить гликозиды большинству больных с ХСН имели 44,9%, а среди городских - 57,1%. В реальной же практике на лечении дигоксином находилось 38% пациентов с ХСН в возрасте моложе 70 лет и 53% больных в старшей возрастной группе 5.4. БАБ 5.4.1. Опасно ли назначать бета-адреноблокаторы больным с ХСН?

Еще недавно, 5-6 лет назад, даже специалисты кардиологи, всерьез занимавшиеся проблемами ХСН, не были единодушны по поводу перспектив БАБ в лечении больных с декомпенсацией сердечной деятельности. У практикующих врачей терапевтов и вовсе сложился жесткий стереотип - БАБ снижают сократимость миокарда и АД, а показатели насосной функции сердца при ХСН и так снижены. Следовательно, СВ нужно подстегивать (например, гликозидами) и ни в коем случае не снижать (например, БАБ).

Следовательно, БАБ противопоказаны для лечения ХСН.

По сути дела возможное снижение насосной функции сердца было (а для многих терапевтов и даже кардиологов, к сожалению, и остается) единственным, хотя и очень грозным табу для использования БАБ при ХСН.

Но исследования, проведенные в конце 80 - начале 90-х годов в разных областях кардиологии, позволили получить целую цепочку фактов, которые дают возможность взглянуть на проблему по-новому.

1. Как уже говорилось выше, была дискредитирована идея положительной инотропной стимуляции сердца при ХСН.

2. Клиническая эффективность сердечных гликозидов, единственных инотропных стимуляторов, оставшихся в практике, в 90-е годы связывается в большей степени с их нейромодуляторным и отрицательным хрононотропным эффектом, а не с положительным инотропным.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 3. Метаанализ 17 небольших плацебо-контролируемых исследований с разными бета блокаторами у больных с ХСН (1981-1992) доказал, что БАБ при длительном лечении не снижают СВ(!). Результаты длительного лечения 1902 больных свидетельствовали о том, что БАБ при ХСН:

- в среднем снижали ЧСС на 11 в мин;

- не изменяли толерантности к нагрузкам (недостоверный прирост на 4%);

- не отличались по числу побочных эффектов от плацебо (частота отмен в обеих группах по 15%);

- и главное, увеличивали ФВ на 6% (с 24 до 30%). Причем ни в одном из исследований не отмечалось снижения ФВ (!).

5.4.1.1. Как БАБ влияют на величину СВ при ХСН?

Попробуем рассмотреть эту, казалось бы, парадоксальную ситуацию более подробно.

Для этого необходимо вернуться к тем фактам, что рассматривались ранее - к хронической гиперактивации САС при ХСН. На рис. 47 представлена роль хронической гиперактивации САС в механизме развития кардиотоксичности и изменений в миокарде, получивших название <кардиомиопатия перегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламинов заставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор - конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливается образование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результате активации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальцием и попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечения деятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий. В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулирует каскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз и др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из них впадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путем некроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программа гибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородность состояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностью обусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действий препаратов.

Схематично это представлено на схеме (рис. 48). В результате перенесенного ОИМ или при развитии ДКМП погибает (некротизируется) и теряет способность сокращаться и вносить вклад в обеспечение насосной функции сердца часть КМЦ. В нашем примере эта зона, обозначенная черным цветом, составляет 30%. Как мы уже говорили, в ответ происходит гиперактивация локальных нейрогуморальных систем, прежде всего САС (НА) и РААС (А II и АЛД). Эта компенсаторная по своей сути реакция постепенно переходит в хроническое состояние (см. подробнее раздел 2.2.3). Для поддержания насосной функции сердца на должном уровне в оставшихся в живых КМЦ происходят изменения, которые в основном иллюстрированы схемой на рис. 47. В итоге они гиперплазируются, повышают свою пейсмекерную активность, переходят в состояние гиперконтрактильности, становятся электрически нестабильны, все хуже отвечают на внешние стимулы и потребляют огромное количество кислорода и энергии. Постепенно нарушается адекватность снабжения кислородом миокарда (относительная, из-за высокого потребления, или истинная, из-за поражения венечных артерий, коронарная недостаточность). В условиях нарастающего гипоксического стресса (особенно ощутимого у пациентов с коронарной болезнью сердца) часть КМЦ (в нашем примере это заштрихованный сектор, 25%) впадает в спячку и перестает участвовать в сократительном процессе. Это своего рода защитная реакция, смысл которой заключается в том, чтобы сохранить, сэкономить кислород (которого гибернирующие клетки потребляют минимум) для поддержания функции еще работающих КМЦ. Кроме того, повышение локального синтеза нейрогормонов через активацию протоонкогенов стимулирует гипертрофию как КМЦ, так и фибробластов, что сопровождается дезорганизацией коллагена и увеличением расстояний между капиллярами и КМЦ (раздел 2.2.3, рис. 6). В итоге гипоксия нарастает, Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ несмотря на то, что всего 45% миокардиальных клеток активно поддерживают насосную функцию сердца (см. рис. 48). Эти процессы характеризуют собой ремоделирование КМЦ при ХСН.

На рис. 49 представлены изменения, которые развиваются в миокарде больного с ХСН при применении положительных инотропных средств. Как видно, воздействие обращено лишь к 45% все еще активно сокращающихся КМЦ. Немедленный эффект (кнута) будет реализоваться повышением СВ. Но какой ценой? Выбивающиеся из сил КМЦ, все увеличивающие сократимость при нарушении диастолического расслабления, будут требовать все большего количества кислорода. Эта потребность не может быть адекватно обеспечена, гипоксический стресс нарастает, и ремоделирование КМЦ продолжается. Как видно из правой части рис.49, часть живых КМЦ может впадать в спячку, погибать из-за некроза или апоптоза (подробнее см. рис.47), а также те КМЦ, которые находились в состоянии гибернации, также могут погибать. Зона погибших клеток увеличивается (в нашем примере с 30 до 50%, учитывая некроз и апоптоз). Как шагреневая кожа, сжимается зона нормально сокращающихся кардиомиоцитов (в нашем примере до 25%) и СВ начинает падать. Возвращаясь к аллегории с повозкой, лошадь выбивается из сил и не может бежать быстрее, несмотря на подстегивание кнутом.

При назначении БАБ задействуются другие механизмы (рис. 50). В ранней фазе своего действия бета-блокаторы за счет отрицательного инотропного действия могут незначительно снижать выброс. Однако при этом как за счет уменьшения сократимости (1), так и за счет уменьшения ЧСС (2) и токсического влияния катехоламинов (3) БАБ экономят кислород. Это позволяет включиться в активный сократительный процесс тем КМЦ, которые были в спячке, и улучшить диастолическое расслабление тех, которые оставались живы и сокращались. В итоге зона сократительного миокарда увеличивается (в нашем примере до 60%) и за счет этого СВ начинает расти. Именно так объясняется парадоксальный, на первый взгляд, рост СВ у больных с ХСН при использовании препаратов с отрицательными инотропными свойствами. В нашем примере отдохнувшая лошадка успешно повезет груз к цели. Именно поэтому применение БАБ в лечении ХСН получило название <миокардиальной разгрузки>.

Исследования нашей группы показали, что незначительное снижение СВ при применении БАБ при ХСН отмечается лишь в первые 10-15 дней терапии. Для минимизации этого риска предлагается начинать лечение с невысоких доз БАБ, как это и делалось в наших исследованиях. Степень снижения ФВ при применении 12,5 мг метопролола (1/8 терапевтической дозы) больным с начальной стадией ХСН (I ФК) составила 3,7% через 2 нед лечения, но уже через 4 нед терапии отмечался прирост ФВ по сравнению с исходной. При лечении бисопрололом в дозе 1,25 мг (1/8 терапевтической дозы) пациентов с выраженной ХСН (III ФК) максимальное снижение ФВ составило лишь 1,1% через 2 нед терапии и к 3 мес лечения это снижение нивелировалось. При длительной терапии (12 мес) бисопролол увеличивал ФВ на 5,2%. Много это или мало?

Для сравнения интересно обратиться к способности сердечных гликозидов и ИАПФ влиять на величину СВ у больных с ХСН при длительном лечении. Если сердечные гликозиды обладают самостоятельным влиянием на сократимость миокарда, то ИАПФ, как и БАБ, влияют на величину СВ опосредованно, за счет блокады негативного действия нейрогормонов на миокард. В трех сравнительных протоколах (один из них проводился нашей группой) прирост ФВ при лечении дигоксином составлял 4,4, 5,0 и 5,7%. ИАПФ увеличивали эти показатели на 1,8, 5,0 и 4,0% соответственно. Таким образом, длительное применение БАБ в лечении ХСН приводит к росту ФВ и насосной функции сердца. Причем по величине прирост СВ не уступает сердечным гликозидам и превосходит ИАПФ.

Можно с уверенностью констатировать, что сегодня нет никаких объективных данных, ограничивающих применение БАБ для лечения ХСН. О таком способе лечения декомпенсации впервые сообщили шведские кардиологи еще в 1975 г.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.