WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1 Авторы посвящают монографию памяти своего учителя, члена корреспондента РАМН, профессора Н.М. Мухарлямова Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков,

проф. В. Ю. Мареев Большая Медицинская Библиотека Оглавление Принятые сокращения.............................................................................................................................7 Раздел 1.Введение....................................................................................................................................10 1.1 Факты о ХСН.............................................................................................................................10 1.2. Ситуация в России.........................................................................................................................11 1.3. Необходимость рекомендаций по лечению ХСН....................................................................... Раздел 2. Определение понятия ХСН, причины развития, патогенез, классификация и цели терапии...................................................................................................................................................... 2.1. Определение понятия и причины развития ХСН........................................................................ 2.2. Патогенез и характеристика разных форм ХСН......................................................................... 2.2.1. От заболевания сердца до активации тканевых нейрогормонов........................................ 2.2.2. Баланс различных нейрогормональных систем в норме и при ХСН................................. 2.2.3. Двоякая роль нейрогормонов в патогенезе ХСН................................................................. 2.2.4. Правило <половинок>, диастолическая ХСН...................................................................... 2.3. Классификация ХСН...................................................................................................................... 2.3.1. Отечественная классификация ХСН..................................................................................... 2.3.2. Функциональная классификация ХСН.................................................................................. 2.3.3. Методы оценки толерантности к нагрузкам при ХСН (6-минутный тест - ходьба)......... 2.3.4. Методы оценки тяжести ХСН в клинической практике...................................................... 2.3.4.1. Оценка клинического состояния больных с ХСН......................................................... 2.3.4.2. Оценка качества жизни больных с ХСН........................................................................ 2.4. Цели при лечении ХСН................................................................................................................. Раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения ХСН... 5.1 ИАПФ............................................................................................................................................... 5.1.1. Механизм действия................................................................................................................. 5.1.2. Клиническая эффективность, снижение смертности........................................................... 5.1.3. Эффективность при всех стадиях и формах ХСН................................................................ 5.1.4. Почему врачи не всегда назначают ИАПФ?......................................................................... 5.1.5. Побочные реакции при лечении ИАПФ............................................................................... 5.1.5.1. Кашель............................................................................................................................... 5.1.5.2. Азотемия........................................................................................................................... 5.1.5.3. Гипотония.......................................................................................................................... Большая Медицинская Библиотека 5.1.6. Фармакоэкономика ИАПФ..................................................................................................... 5.1.7. Общая характеристика и дозы ИАПФ................................................................................... 5.1.8. Заключение по ИАПФ............................................................................................................ 5.2. Диуретики (мочегонные средства)............................................................................................... 5.2.1. Механизм задержки жидкости и образования отеков при ХСН......................................... 5.2.2. Общие положения, плюсы и минусы диуретической терапии........................................... 5.2.3. Можно ли отказаться от применения диуретиков при ХСН?............................................. 5.2.4. Общая характеристика мочегонных...................................................................................... 5.2.4.1. Препараты, действующие в области проксимальных канальцев................................ 5.2.4.2. Диуретики, действующие на восходящую часть петли Генле.................................... 5.2.4.3. Диуретики, действующие в области дистальных канальцев....................................... 5.2.5. Выбор диуретиков при ХСН.................................................................................................. 5.2.6. Тактика лечения диуретиками............................................................................................... 5.2.7. Особенности применения диуретиков при рефрактерном отечном синдроме................. 5.2.7.1. Характеристика рефрактерности к мочегонным........................................................... 5.2.7.2. Преодоление рефрактерности к диуретикам................................................................. 5.2.8. Сочетанное применение активных диуретиков................................................................... 5.2.9. Изолированная ультрафильтрация как метод дегидратационной терапии при ХСН....... 5.3. Положительные инотропные средства (сердечные гликозиды).............................................. 5.3.1. История вопроса...................................................................................................................... 5.3.2. Механизм сократимости и расслабления кардиомиоцитов............................................... 5.3.3. Классификация положительных инотропных средств........................................................ 5.3.3.1. Увеличение транспорта кальция через мембрану клетки путем воздействия на электролитные насосы (ионообмен)........................................................................................... 5.3.3.2. Увеличение транспорта кальция через мембрану клетки путем воздействия на электролитные каналы.................................................................................................................. 5.3.3.3. Увеличение транспорта кальция через саркоплазматическую мембрану путем воздействия на аденилатциклазный (АЦ) механизм................................................................. 5.3.3.4. Увеличение транспорта кальция через саркоплазматическую мембрану путем воздействия на фосфоинозитольный механизм....................................................................... 5.3.3.5. Увеличение сродства кальция к ТНЦ............................................................................. 5.3.4. Эффективна ли мощная инотропная стимуляция сердца при ХСН?................................ 5.3.5. Сердечные гликозиды - механизм действия......................................................................... 5.3.6. Эффекты сердечных гликозидов при ХСН........................................................................... Большая Медицинская Библиотека 5.3.7. Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е годы............................................................... 5.3.8.Оптимальные дозы сердечных гликозидов............................................................................ 5.3.9. Фармакоэкономика сердечных гликозидов.......................................................................... 5.3.10. Нейромодуляторное действие дигиталиса.......................................................................... 5.3.11. Гликозидная интоксикация.................................................................................................. 5.3.12. Заключение по сердечным гликозидам............................................................................... 5.4. БАБ.................................................................................................................................................. 5.4.1. Опасно ли назначать бета-адреноблокаторы больным с ХСН?......................................... 5.4.1.1. Как БАБ влияют на величину СВ при ХСН?................................................................. 5.4.2. БАБ при ХСН: механизм положительного действия........................................................... 5.4.2.1. Признание БАБ в качестве препаратов, влияющих на нейрогуморальную регуляцию при ХСН......................................................................................................................................... 5.4.2.2. Негативные последствия хронической гиперактивации САС при ХСН.................... 5.4.2.3. Механизмы действия БАБ при ХСН.............................................................................. 5.4.3. БАБ при ХСН - результаты клинических исследований..................................................... 5.4.3.1. Первые исследования кардиоселективных БАБ при ХСН........................................ 5.4.3.2. Исследования с карведилолом........................................................................................ 5.4.3.3. Понятие кардиоселективности. Хорошо это или плохо при лечении ХСН?.............. 5.4.3.4. Окончательные доказательства эффективности, полезности и безопасности БАБ в лечении ХСН............................................................................................................................... 5.4.4. Практические вопросы применения БАБ при ХСН........................................................... 5.4.4.1. Трудности терапии БАБ................................................................................................ 5.4.4.2. Выбор препарата............................................................................................................ 5.4.4.3. Фармакоэкономика БАБ при ХСН............................................................................... 5.4.4.4. Тактика лечения............................................................................................................. 5.4.5. Заключение по БАБ............................................................................................................... 5.5 Антагонисты альдостерона при ХСН (альдактон)..................................................................... 5.5.1. Механизм действия при ХСН.............................................................................................. 5.5.2 Альдактон как калийсберегающий диуретик...................................................................... 5.5.3. Альдактон как нейрогормональный модулятор................................................................. 5.5.4. Применение альдактона вместе с ИАПФ в лечении ХСН................................................ 5.5.5. Фармакоэкономика альдактона............................................................................................ 5.5.6. Заключение по антагонистам АЛД...................................................................................... Большая Медицинская Библиотека 5.6. Сочетанное применение основных средств лечения ХСН....................................................... Раздел 6. Характеристика дополнительных препаратов, применяемых для лечения ХСН.. 6.1. Общая характеристика..................................................................................................................... 6.2. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II.............................................................................. 6.2.1. Ускользание нейрогормональных эффектов ИАПФ. Разные типы рецепторов к А II... 6.2.2. Чем АРА II отличаются от ИАПФ?..................................................................................... 6.2.3 Сравнительные исследования ИАПФ и АРА в лечении ХСН........................................... 6.2.4. Являются ли результаты ELITE II поражением для АРА и лосартана в частности?...... 6.2.5. Возможно ли сочетанное применение ИАПФ и АРА в лечении ХСН?........................... 6.2.6. Практические вопросы применения АРА при ХСН.......................................................... Раздел 7. Вспомогательные средства лечения ХСН....................................................................... 7.1. Периферические вазодилататоры............................................................................................... 7.1.1. Исторические предпосылки к применению ПВД при ХСН............................................. 7.1.2. Центральная гемодинамика. Зависимость Франка – Старлинга. Понятия “преднагрузка” и “посленагрузка”............................................................................................................................ 7.1.3. Зависимость центральной гемодинамики от тонуса периферических сосудов............. 7.1.4. Классификация ПВД по локализации их преимущественного эффекта......................... 7.1.5. Почему прямые вазодилататоры перестали использоваться в качестве основных средств лечения ХСН?................................................................................................................................... 7.1.6. Регуляция сосудистого тонуса при ХСН и классификация ПВД по механизму действия 7.1.7. Альфа-адреноблокаторы в лечении ХСН............................................................................ 7.1.8. Блокаторы медленных КК в лечении ХСН........................................................................... 7.1.9. Нитровазодилататоры в лечении ХСН................................................................................. 7.2.3. Амиодарон в лечении ХСН.................................................................................................. 7.2.4. Другие возможности антиаритмического лечения при ХСН............................................ 7.2.5 Немедикаментозное воздействие на нарушения ритма при ХСН..................................... 7.3.1. Механизм действия и выбор дозы при ХСН...................................................................... 7.3.2. Эффективность аспирина при ХСН..................................................................................... 7.3.3. Взаимодействие аспирина и ИАПФ.................................................................................... 7.3.3.1. Теоретические предпосылки негативного взаимодействия ингибиторов ЦОГ с основными средствами лечения ХСН....................................................................................... 7.3.3.2. Результаты исследований по совместному применению аспирина и ИАПФ при лечении ХСН............................................................................................................................... 7.3.4. Аспирин в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений........................... 7.4. Непрямые антикоагулянты.......................................................................................................... 7.5. Кортикостероиды......................................................................................................................... Большая Медицинская Библиотека 7.6. Статины......................................................................................................................................... Раздел 8. Заключение. Алгоритмы лечения ХСН........................................................................... Приложение 1. Номограмма для определения площади тела...................................................... Приложение 2.Список основных клинических исследований, встречающихся в тексте....... Большая Медицинская Библиотека Принятые сокращения Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев А II – ангиотензин II АВ – артриовентрикулярная АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АКШ – аортокоронарное шунтирование АЛД – альдостерон АРП – активность ренина плазмы АР1 – рецепторы 1-го типа к ангиотензину II АР2 – рецепторы 2-го типа к ангиотензину II АР4 – рецепторы 4-го типа к ангиотензину II АРА II – антагонисты рецепторов к А II АХ – ацетилхолин АЦ – аденилатциклаза БАБ – бета-адреноблокаторы БК – брадикинин БМКК – блокаторы медленных кальциевых каналов ВТ – венозный тонус ГМК – гладкомышечная клетка ДАГ – диацилглицерол ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии ДКМП – дилатационная кардиомиопатия ДПП – давление в правом предсердии ЖТ – желудочковая тахикардия ЖЭ – желудочковые экстрасистолы ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВП – ингибитор вазопентидаз ИКД – имплантируемый кардиовертер-фибриллятор ИОТС – индекс относительной толщины стенок ИСДН – изосорбиддинитрат ИСМН – изосорбидмононитрат ИСФ – индекс сферичности ИТФ – инозитилтрифосфат КДО – конечный диастолический объем КДОИ – индекс конечного диастолического объема ЛЖ КК – кальциевые каналы Большая Медицинская Библиотека КМЦ – кардиомиоциты КСО – конечный систолический объем КСОИ – индекс конечного систолического объема ЛЖ ЛЖ – левый желудочек МНО – Международное нормализованное отношение МНП – мозговой натрийуретический пептид МОС – минутный объем сердца МР – мускариновые рецепторы НА – норадреналин НКА – натрий-калиевая АТФаза НМК – недостаточность митрального клапана НКЦО – натрий-кальциевый обмен НП – натрийуретический пептид НСПВП – нестероидные противовоспалительные препараты НЭП – нейроэндопептидаза ОИМ – острый инфаркт миокарда ОКР – объем клапанной регургитации ОНМК – относительная недостаточность митрального клапана ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление ОСН – острая сердечная недостаточность ОТМ – относительная толщина медии ОТС – относительная толщина стенки сосуда ОЦК – объем циркулирующей крови ПВД – периферический вазодилататор ПГ – простагландины ПГЕ2 – простагландин Е ПДГ – пируватдегидрогеназа ПКЦ – протеинкиназа Ц ПНФ – предсердный натрийуретический фактор РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система РГ – реактивная гиперемия РНМК – ревматическая недостаточность митрального клапана РСС – регионарное сопротивление сосудов САС – симпатик-адреналовая система СВ – сердечный выброс СГ – сердечные гликозиды СЕР – серотониновые рецепторы СЖК – свободножирокислотный СИ – сердечный индекс СР – саркоплазматический ретикулум СТ – серотонин ТКС – тромбоксан ТНц – тропонин Ц ТФР1 – трансформируемый фактор роста b ТЭ – тромбоэмболия Большая Медицинская Библиотека УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФДЭ – фосфодиэстераза ФИБФ – фосфоинозитол-бифосфат ФК – функциональный класс ФЛЦ – фосфолипаза Ц ФНО – фактор некроза опухоли ФР – фракция регургитации ХСН – хроническая сердечная недостаточность цАМФ – циклический аденозинмонофосфат ЦВД – центральное венозное давление цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат ЦНП – концевой натрийуретический пептид ЦОГ – циклооксигеназа ЧСС – частота сердечных сокращений ЭДГФ – эндотелиальный гиперполяризующий фактор ЭДРФ – эндотелиальный расслабляющий фактор ЭКГ – электрокардиография ЭТ – эндотелин NO – оксид азота Большая Медицинская Библиотека Раздел 1.Введение Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев В последнее десятилетие хроническая сердечная недостаточность (ХСН) приковывает к себе повышенное внимание кардиологов. Начиная с 1988 г. было создано несколько международных обществ по изучению ХСН, которые только за 1998-1999 гг. провели суммарно девять специализированных конгрессов (не считая симпозиумов и конференций, проводившихся по классам лекарственных средств, а также отдельными фармакологическими компаниями). Это связано с пятью основными причинами:

1) увеличением числа больных с ХСН;

2) плохим прогнозом заболевания;

3) увеличением числа госпитализаций из-за обострения ХСН;

4) неудовлетворительным качеством лечения;

5) ростом затрат на борьбу с ХСН.

1.1 Факты о ХСН Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев ХСН во всех странах независимо от политической и экономической ситуации. Факты о распространенности сердечной недостаточности к середине 90-х годов:

распространенность клинически выраженной ХСН в популяции не менее 1,8-2,0%;

среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает до 6-10% и декомпенсация становится самой частой причиной госпитализации пожилых больных;

число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) не менее чем в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН;

за 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз;

пятилетняя выживаемость больных с ХСН все еще ниже 50%;

риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции.

В конце 1999 г. в сети Интернет был распространен доклад Института сердца, легких и крови под названием: <В США 5 миллионов сердец больных с ХСН>. Для сравнения еще в 1994 г. в США, где медицинская статистика налажена максимально хорошо, регистрировалось лишь 3,2 млн пациентов с клинически выраженной декомпенсацией. В год диагностируется 900 000 новых случаев ХСН, а годичная смертность превышает 000 в год, что в 4 раза выше, чем 25-30 лет назад.

В западном мире, где растет продолжительность жизни и соответственно число пациентов с ХСН, бюджеты по здравоохранению и страховые компании несут колоссальные затраты на лечение именно ХСН. В начале 90-х годов на лечение больных с ХСН в США уходило 5,4 млрд долларов, это существенно больше, чем на организацию службы и лечение пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (3,1 млрд), или больных раком (2,4 млрд долларов). По данным того же доклада в сети Интернет, прямые расходы на лечение ХСН в США к 2000 г. составляют от 10 до 30 млрд долларов в год.

По самым оптимистичным оценкам, все прямые и непрямые затраты на лечение сердечной декомпенсации превышают 20 млрд долларов в год.

Анализ структуры этих затрат показал общую тенденцию в различных странах Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ стоимость современных лекарственных препаратов для лечения ХСН не превышает 11%, а затраты на лечение обострений ХСН составляют до 60 - 70% (!) от общей стоимости лечения, т.е. в 6 - 7 раз выше (рис. 1).

Рис. 1. Затраты на лечение больных с ХСН в разных странах Рис. 2. Длительность госпитализаций (в днях) больных с ХСН в разных странах Становится ясно, что требуется поиск эффективных путей ранней диагностики и успешного лечения декомпенсации сердечной деятельности. Было проведено множество крупнейших международных исследований и получено достаточное количество объективной информации, позволяющей надеяться на реальные положительные сдвиги. А вот этих сдвигов и улучшения ситуации практически нет. Исследования последних лет показали, что 16% больных с ХСН имеют обострение декомпенсации уже в первый месяц после выписки из стационара, а 37% - в течение первых 3 мес наблюдения. В чем же причина? Она заключается в очень большой дистанции между знаниями кардиологов, знакомых со всеми (или большинством) современными исследованиями и научными разработками, и реальным воплощением этих результатов практикующими терапевтами (в нашей действительности - участковыми врачами).

1.2. Ситуация в России Как же на этом фоне выглядит Россия? Следует признать, что весьма и весьма неважно.

Россия, очевидно, единственная страна в мире, в которой диагноз ХСН не является самостоятельным, а раз такого заболевания не существует (оно может лишь быть осложнением чего-либо), значит, и больные с ХСН не попадают в число тех, которые официально наблюдаются кардиологами. Статистики по распространенности и лечению ХСН у нас нет. Иными словами, в России больные Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ с ХСН еще чаще, чем на Западе, лечатся участковыми терапевтами. Здесь можно обратиться к результатам первого этапа исследования IMPROVEMENT HF (улучшение в лечении и диагностике ХСН), проводившегося в 14 европейских странах, в том числе и в России, при организационной и финансовой поддержке фармацевтической группы SERVIER. По условиям, в каждой из стран-участниц были определены 10 регионов (5 городских и 5 сельских), в которых компьютер случайно определил реальных врачей-терапевтов, которые вошли в исследование.

Эти врачи заполнили специальные опросники о том, как они понимают проблемы диагностики и лечения ХСН. Затем независимая комиссия проверила истории болезни пациентов с ХСН, которых лечили эти участковые терапевты. Это позволило объективно оценить степень знаний врачей-терапевтов о диагностике и лечении ХСН и применении этих знаний на практике. Результаты этого исследования стали первым в истории российской кардиологии обращением к реальной практике лечения ХСН. Это исследование показало, что среди пациентов с выраженной декомпенсацией 62,7% находились под наблюдением кардиологов.

А среди пожилых (старше 70 лет) больных лишь 49% когда-либо наблюдались специалистами-кардиологами.

Россия остается единственной страной в мире, где официально не используется общепризнанная функциональная классификация ХСН. Итоги уже упоминавшегося исследования IMPROVEMENT HF это убедительно подтвердили.

Среди участковых терапевтов 57,1% знакомы с этой классификацией и лишь 10,2% (!) применяют ее на практике. Незначительно лучше обстоят дела и в городе: 85,2% терапевтов знакомы с классификацией и лишь 30,2% ее применяют. А ведь это основной инструмент суммарной оценки и, главное, динамики состояния больного с ХСН в процессе лечения.

К сожалению, информационная обеспеченность врачей первичного звена в нашей стране все еще низка, хотя в последние годы, в основном при помощи фармацевтических компаний, проводится беспрецедентная программа обучения врачей, и эти усилия уже дают первые плоды. Это зафиксировали и некоторые результаты исследования IMPROVEMENT HF, о которых более подробно будет сказано далее.

Из всех видов фармакоэкономического анализа единственным признаваемым в нашей стране по-прежнему является учет стоимости лекарств. Следовательно, традиция лечить по старинке - дешево и просто (гликозидами и мочегонными) остается господствующей, и все новые веяния пробивают себе дорогу с трудом и большим опозданием. Тогда как стоимость лекарств не превышает 1/10 затрат на лечение ХСН (см. рис.1 на стр. 11).

До сих пор считается, что легче неоднократно и длительно лечить больного в стационаре, чем назначить рациональную терапию. По данным, представленным на Европейском конгрессе по ХСН в 1999 г., Россия явно выделяется по длительности нахождения в стационаре больных с обострением декомпенсации (рис. 2), а ведь это основная причина роста затрат на лечение больных с декомпенсацией.

Точной статистики о числе пациентов с ХСН в России нет, но, опираясь на имеющиеся в мире данные, можно предположить, что их не менее 3 - 3,5 млн человек. Это только пациенты со сниженной насосной функцией ЛЖ и явными симптомами декомпенсации. По данным статистики, примерно столько же пациентов имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и вдвое больше с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. Так что речь идет о 12-14 млн больных в России. Причем число больных с ХСН продолжает расти.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 1.3. Необходимость рекомендаций по лечению ХСН Для того чтобы попытаться реально улучшить ситуацию, очевидной представляется необходимость опубликования рекомендаций (или регистров, формуляров) по лечению ХСН. Самым простым выглядит попытка перевести и адаптировать к условиям России одну из изданных в период с 1995 по 1999 г. Международных рекомендаций по лечению ХСН. Наиболее известными являются рекомендации, изданные в США в 1994 и 1995 гг., рекомендации Гериатрического Консулата ВОЗ 1996 г., рекомендации Рабочей группы по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 1997 г. В 1999 г. в США опубликован очередной вариант рекомендаций по лечению ХСН под эгидой специально созданного Консультативного Консулата по улучшению прогноза ХСН в национальном масштабе (ACTION HF). В сильно сокращенном виде последний документ опубликован в журнале <Клиническая фармакология и фармакотерапия>. Однако и на этом пути, к сожалению, очень много подводных камней.

Практика показала, что большинство подобных рекомендаций остается невостребованным (или мало востребованным). Если подобные материалы изложены подробно с учетом реальной клинической практики, что действительно полезно для практикующих врачей, то они занимают слишком большой объем и трудно усваиваются.

Если же они написаны конспективно, то порождают у врачей, которым адресованы, больше вопросов, чем предлагают ответов. И, наконец, рекомендации по лечению во всех случаях должны иметь ярко выраженную национальную окраску и учитывать национальные особенности. Так, рекомендации по лечению ХСН, опубликованные в приложении к февральскому номеру Американского журнала кардиологии 1999 г., о которых шла речь выше, даже в названии подчеркивают национальный характер. В соответствующих разделах мы более подробно остановимся на тех случаях, когда слепое следование рекомендациям из США или Европы для наших больных невозможно и даже опасно. Это касается прежде всего расхождения в дозах применяемых препаратов или излишней приверженности к каким-то специальным препаратам или способам терапии.

Но более важно другое. Необходимо учитывать систему подготовки врачей в России, ориентирующую на использование традиций отечественной медицинской школы, предусматривающей индивидуальный клинический подход к каждому пациенту, гораздо более осмысленный, чем на Западе. С другой стороны, можно с горечью констатировать, что далеко не все результаты последних исследований, изменивших представления о ХСН, достаточно хорошо известны практикующим врачам в России.

Поэтому мы попытались создать некий симбиоз. В представленный текст вошли материалы формуляра по лечению сердечно-сосудистых заболеваний (естественно, лишь раздела по лечению ХСН), обсуждаемые и рекомендованные к опубликованию Национальным конгрессом "Человек и лекарство". Эта краткая, официальная часть будет выделена жирным курсивом и восклицательным знаком на полях. А каждый раздел формуляра будет объяснен и проиллюстрирован дополнительно, что даст возможность в зависимости от наличия времени и потребности воспользоваться либо кратким конспектом, либо полным текстом.

В предложенном варианте рекомендаций мы учли, что для России это едва ли не первый подобный опыт, поэтому сознательно некоторые разделы рассмотрели более подробно, чем требует сухой официальный документ. В изложении мы максимально ориентировались на те вопросы, которые обычно возникали у практических врачей после лекций по ХСН, прочитанных во многих регионах России. В качестве приложения помещены акронимы и переводы названий наиболее известных исследований по лечению ХСН, результаты которых являются базой для формирования современных принципов лечения ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Раздел 2. Определение понятия ХСН, причины развития, патогенез, классификация и цели терапии Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев 2.1. Определение понятия и причины развития ХСН ХСН - это синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих к снижению насосной функции сердца (хотя и не всегда), дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца, хронической гиперактивации нейрогормональных систем, и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме.

Следует помнить, что выраженность симптомов ХСН может быть совершенно различной - от минимальных проявлений, возникающих только при выполнении значительных нагрузок, до тяжелой одышки, не оставляющей пациента даже в состоянии покоя. Как говорилось в разделе 1.2, число пациентов с ранними проявлениями ХСН в несколько раз больше, чем тяжелых пациентов, требующих лечения в стационаре. Для больных, имеющих снижение насосной функции ЛЖ [определяемое как величина фракции выброса (ФВ) менее 40%] без явных симптомов ХСН, применяется специальное определение бессимптомная дисфункция ЛЖ.

Рис 3.

С другой стороны, ХСН - это прогрессирующий синдром, и те пациенты, которые сегодня имеют лишь скрытую ХСН, в течение 1 - 5 лет могут перейти в группу самых тяжелых больных, плохо поддающихся лечению.

Поэтому ранняя диагностика ХСН и дисфункции ЛЖ, а следовательно, и раннее начало лечения таких больных - залог успеха в лечении сердечной недостаточности.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ К сожалению, в России крайне редко встречаются диагнозы начальных стадий ХСН, что свидетельствует о недооценке практическими врачами тяжести этого синдрома. Так, по данным исследования IMPROVEMENT HF, среди больных с ХСН, наблюдавшихся участковыми терапевтами, лишь около 9% имели начальную стадию болезни (I функциональный класс - ФК), что намного ниже, чем в реальности.

Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно сосудистой системы. Но главными причинами ХСН, составляющими более половины всех случаев, являются ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертония (АГ) или сочетание этих заболеваний. Данные Фремингемского исследования свидетельствуют:

- главной причиной ХСН является коронарная (ишемическая) болезнь сердца - по 40% у мужчин и женщин;

- на втором месте идет АГ - 37% у женщин и 30% у мужчин.

Кроме того, часть больных имеет сочетание ИБС и АГ. Конечно, учитывая крайне высокий уровень своевременной коррекции приобретенных и клапанных пороков сердца в США, эта статистика отличается от российской. Однако, несмотря на это, основные тенденции сохраняются и в России. По данным главного медицинского управления Москвы (Л.Б.Лазебник), в 1997 г. анализ этиологии ХСН по итогам вызовов скорой медицинской помощи показал:

- главной причиной ХСН является ИБС - 70% всех случаев, причем 59% больных имели сочетание ИБС и АГ, что позволяет считать АГ второй главной причиной декомпенсации сердечной деятельности;

- на третьем месте находятся клапанные пороки сердца - 15%;

- на четвертом - кардиомиопатии - 8%.

Все другие причины были весьма редкими и составили в сумме не более 7%.

При ИБС развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ) с последующим очаговым снижением сократимости миокарда и дилатацией полости ЛЖ (ремоделирование) является наиболее частой причиной ХСН. При длительно существующей хронической коронарной недостаточности без инфаркта миокарда может прогрессировать потеря жизнеспособности миокарда, диффузное снижение сократимости (<спящий> или гибернирующий миокард), дилатация камер сердца и развитие симптомов ХСН. Эта ситуация трактуется в мире как ишемическая кардиомиопатия.

При АГ изменения миокарда ЛЖ, получившие название "гипертоническое сердце", также могут быть причиной ХСН. Постепенно развивается гипертрофия миокарда, выражающаяся в виде утолщения стенок с повышением их ригидности. Причем у многих таких больных долгое время сохраняется нормальная сократимость миокарда и ФВ ЛЖ и причиной декомпенсации могут быть нарушения диастолического наполнения сердца (ЛЖ) кровью.

Из-за недостаточной распространенности хирургической коррекции приобретенные (чаще всего ревматические) клапанные пороки сердца занимают третье место среди причин ХСН в России. Это свидетельствует о недостаточном радикализме практикующих терапевтов, нередко не направляющих таких больных на хирургическое лечение. С современных позиций наличие клапанного порока сердца в подавляющем проценте требует обязательного хирургического лечения, а наличие стенозов клапанов является прямым показанием к операции вне зависимости от привходящих причин (возраст, длительность болезни, степень декомпенсации). В таких случаях задача терапевта предельно проста - устранить в максимально возможной степени явления задержки жидкости и оптимально подготовить пациента к хирургическому лечению.

Рис. 4. Роль (баланс) нейрогормонов в патогенезе ХСН Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Следующей распространенной причиной ХСН являются кардиомиопатии неишемической этиологии. Эта разнородная группа включает в себя как идиопатическую дилатационную кардиомиопатию (ДКМП), так и специфические, из которых наибольшее распространение имеют кардиомиопатия как исход миокардита и алкогольная кардиомиопатия.

Другие заболевания сердечно-сосудистой системы реже приводят к развитию ХСН, хотя, как говорилось выше, декомпенсация сердечной деятельности может быть финалом любого заболевания сердца и сосудов.

2.2. Патогенез и характеристика разных форм ХСН 2.2.1. От заболевания сердца до активации тканевых нейрогормонов Принципиальная <новизна> современных представлений о патогенезе ХСН связана с тем фактом, что далеко не все больные имеют симптомы декомпенсации в результате снижения насосной (пропульсивной) способности сердца. На рис. 3 представлена современная схема патогенеза ХСН. Из этой схемы очевидно, что тремя ключевыми событиями на пути развития и прогрессирования ХСН являются:

заболевание сердечно-сосудистой системы;

снижение сердечного выброса (у большинства больных);

задержка натрия и избыточной жидкости в организме.

После заболевания сердечно-сосудистой системы (например, при АГ, хронической форме ИБС, ДКМП, после перенесенного миокардита или формирования порока сердца) может пройти достаточно большой период времени до снижения сердечного выброса (СВ). Хотя при остром крупноочаговом инфаркте миокарда время между возникновением заболевания, снижением СВ и появлением симптомов острой сердечной недостаточности может исчисляться часами и даже минутами. Но в любом случае уже на самой ранней стадии включаются компенсаторные механизмы для сохранения нормального СВ. С точки зрения современной теории основную роль в активизации компенсаторных механизмов (тахикардия, механизм Франка - Старлинга, констрикция периферических сосудов) играет гиперактивация локальных или тканевых нейрогормонов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 5. Схема ремоделирования ЛЖ и “двойной” механизм действия ИАПФ (на А-II и БК) Очень важно представлять себе, что гиперактивация тканевых нейрогормональных систем имеет место с самых ранних стадий ХСН и нередко превосходит по времени увеличение концентраций циркулирующих нейрогормонов. Сотрудником нашей группы Ю.М.Лопатиным были проведены тщательные исследования, полностью подтвердившие это положение. У пациентов с начальной ХСН I ФК серийно измерялась концентрация различных нейрогормонов. Было выявлено, что активность ренина плазмы (АРП) была повышена лишь у 3,3%, концентрация альдостерона (АЛД) - у 17,2%, содержание норадреналина (НА) - у 26,7%, а концентрация тканевого, синтезирующегося клетками миокарда предсердного натрийуретического фактора (ПНФ) - у 63,3% (!) больных с доклинической стадией ХСН. В дальнейшем показатели сравнивались и у больных с тяжелой декомпенсацией, преобладала активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), АЛД и НА.

2.2.2. Баланс различных нейрогормональных систем в норме и при ХСН На самом деле в организме имеется система сдержек и противовесов и все основные нейрогормональные системы можно разделить условно на вызывающие вазоконстрикцию, пролиферацию (ремоделирование органов) и антидиурез и противодействующие им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные (тормозящие ремоделирование) системы (рис.4). Как видно, с одной стороны (условно негативной) находятся симпатико-адреналовая система (САС) и ее эффекторы НА и адреналин и РААС и ее эффекторы ангиотензин II (А II), а также эндотелин, вазопрессин. С другой стороны им противостоят система натрийуретических пептидов, брадикинин (БК), вазодилатирующие простаноиды, оксид азота (NO) и некоторые другие. У здорового человека весы, изображенные на рис. 4, находятся в равновесии. При появлении признаков ХСН эти весы начинают склоняться в левую сторону, а при прогрессировании декомпенсации вазоконстрикторные, антидиуретические и пролиферативные (вызывающие ремоделирование органов-мишеней) системы полностью превосходят оппонентов. Причем, как было сказано в предыдущем разделе, у пациентов с минимальной выраженностью ХСН активность вазодилатирующих, диуретических систем (например, натрийуретических факторов) достаточно высока. Однако <запас прочности> этих систем намного ниже, чем у онтогенетически гораздо более старых и соответственно мощных вазоконстрикторных, пролиферативных САС и РААС. Именно нарушение равновесия в активности нейрогормональных систем и является одним из важнейших <приводных ремней> в процессе формирования ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 6. Структура миокарда в норме и при ХСН Рис. 7. “Правило половинок” в лечении ХСН 2.2.3. Двоякая роль нейрогормонов в патогенезе ХСН.

Ремоделирование сердца На первом этапе гиперактивация нейрогормонов, сопровождающаяся наклоном равновесия в сторону САС и РААС, эндотелина и вазопрессина, стимулирует защитные механизмы. Развиваются так называемая компенсаторная или <тоногенная> дилатация ЛЖ, компенсаторная гипертрофия его миокарда и компенсаторная тахикардия. Это все хорошо известно из классической физиологии и учебника <Внутренние болезни> А.Л.Мясникова, который на протяжении 40 лет являлся основным пособием подготовки врачей-интернистов как в СССР, так и в России. Сегодня мы лишь более детально представляем себе механизмы, которые определяют физиологический ответ на имеющуюся угрозу снижения СВ вследствие развития заболевания сердца. Это схематично проиллюстрировано на рис. 5. В норме сохраняются баланс стимулирующих пролиферацию клеток и ремоделирование органов нейрогормональных систем (в основном РААС+САС) и противостоящих им антипролиферативных (в основном БК+NO). ЛЖ не имеет дилатации, индекс относительной толщины стенок (ИОТС) к диаметру желудочка приближается к 0,45 и сохраняется его эллипсоидная форма. Индекс сферичности (ИСФ) составляет 0,59. Это свидетельствует о том, что короткая ось желудочка в 1,6 раза меньше длинной. Уже при ранних стадиях развития ХСН картина кардинально меняется (см. левую часть рис. 5). Вазоконстрикторные и пролиферативные нейрогормональные системы (РААС и САС) активируются и начинают преобладать над контргормонами (БК+NO). ЛЖ дилатируется, при этом толщина его стенок не меняется, но отношение к диаметру желудочка снижается в полтора раза (с 0,45 до 0,3). Желудочек Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ становится более шаровидным, длинная ось превосходит короткую уже лишь в 1,4 раза (при норме в 1,6) и ИСФ равен 0,73. Этот процесс можно назвать адаптивным (компенсаторным) ремоделированием.

Рис. 8. Динамики толерантности к нагрузкам и максимального потребления кислорода у больных с ХСН и разными ФК Рис. 9. Градации качества жизни (Миннесотский опросник) в зависимости от ФК ХСН Таблица 1. Параметры физической активности и потребления кислорода у больных с различными ФК ХСН (по NYHA) ФК Дистанция 6-минутной Потребление кислорода, ходьбы, м мл/мин/м 551 22, I 426-550 18,1-22, II 301-425 14,1-18, III 151-300 10,1-14, IV 150 10, Проблема заключается в том, что <запущенный> механизм гиперактивации нейрогормонов является необратимым патофизиологическим процессом. Так как гормональные сдвиги происходят локально практически во всех жизненно важных органах больного, то ХСН - это с самого начала (еще до развития застойных изменений) генерализованное заболевание с поражением сердца, почек, периферических сосудов, скелетной мускулатуры и других органов.

Особенно важным для прогрессирования ХСН является ремоделирование сердца (кардиомиоцитов). Повышение локального синтеза гормонов приводит к активации провоспалительных цитокинов и протоонкогенов. Именно эти субстанции стимулируют Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ развитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражение их мембран, причем важную роль в изменениях миокарда играет именно воспалительный компонент. Развивающийся оксидативный стресс определяет, во-первых, электрическую нестабильность живых кардиомиоцитов, а во-вторых, стимулирует развитие гибернации миокарда. Это состояние (спячка), при котором кардиомиоциты живы, но активно не сокращаются, не реагируют на внешние стимулы и не участвуют в работе сердца как насоса. Продолжающееся состояние оксидативного стресса приводит к резкой активизации апоптоза, программируемой гибели кардиомиоцитов. Кроме того, повышение локального синтеза альдостерона приводит к активации фибробластов и избыточной продукции межклеточного коллагенового матрикса. Схематично это показано на рис. 6. Как видно, синтез коллагена фибробластами не только увеличивается количественно, но и изменяется качественно. Происходит замена тонких, являющихся каркасом, объединяющим сокращение отдельных кардиомиоцитов (КМЦ) в слаженную работу сердца как насоса, коллагеновых нитей I (нормального) типа в толстые, перекрученные и нарушающие слаженную работу сердца нити коллагена III (патологического) типа. При этом увеличивается расстояние между гипертрофированными и требующими большего количества кислорода КМЦ и питающими их капиллярами. Сами капилляры тоже подвергаются ремоделированию, при котором происходит гипертрофия гладкомышечных клеток (ГМК) и увеличивается отношение толщины стенки сосуда к его просвету (более подробно о ремоделировании сосудов см. раздел 3.3.1). В итоге прогрессирует гипоксия миокарда. Кроме этого, резкое повышение локального синтеза НА, усиливающего кальциевый насос клеток миокарда, сопровождается некрозом части КМЦ. В итоге, как шагреневая кожа, сжимается зона нормально сокращающегося миокарда, нарастают дилатация полостей сердца и истончение стенок. Этот процесс носит название ремоделирования сердца, при ХСН называется <кардиомиопатией перегрузки> и не зависит от исходной причины, вызвавшей развитие декомпенсации.

Таблица 2. Шкала оценки клинического состояния больного с ХСН (модификация В.Ю.Мареева, 2000) 1. Одышка: 0 - нет, 1 - при нагрузке, 2 - в покое 2. Изменилась ли за последнюю неделю масса тела: 0 - нет, 1 – увеличилась 3. Жалобы на перебои в работе сердца: 0 - нет, 1 – есть 4. В каком положении находится в постели: 0 - горизонтально, 1- с приподнятым головным концом (2+ подушки), 3 – сидя 5. Набухшие шейные вены: 0 - нет, 1 - лежа, 2 – стоя 6. Хрипы в легких: 0 - нет, 1 - нижние отделы (до 1/3), 2 -до лопаток (до 2/3), 3 - над всей поверхностью легких 7. Наличие ритма галопа: 0 - нет, 1 – есть 8. Печень: 0 - не увеличена, 1 - увеличение до 5 см, 2 - более 5 см 9. Отеки: 0 - нет, 1 - пастозность, 2 - отеки, 3 – анасарка 10. Уровень систолического АД: 0 - более 120, 1 - от 100 до 120, 2 - менее 100 мм рт.ст.

Без специального воздействия остановить эти <бомбы с часовым механизмом>, заложенные во всех органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, периферических сосудах, невозможно. Равновесие окончательно смещается в сторону систем, стимулирующих тахикардию, сократимость, пролиферацию клеток, ремоделирование сердца, почек, сосудов, скелетной мускулатуры и других жизненно важных органов (см.

правую часть рис. 5). В итоге со временем кратковременная компенсаторная активация тканевых нейрогормональных систем переходит в свою противоположность хроническую гиперактивацию. Хроническая гиперактивация тканевых нейрогормонов сопровождается развитием и прогрессированием систолической и диастолической дисфункции ЛЖ (ремоделирование). В том же разделе по патофизиологии сердечной недостаточности А.Л.Мясников писал о развитии патологической <миогенной> дилатации полости ЛЖ, патологической гипертрофии миокарда, хотя отношение толщины стенок ЛЖ к его диаметру не увеличивается. Как Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ видно на рис. 5, ЛЖ приобретает форму тонкостенного (ИОТС < 0,3) шара (длинная ось левого желудочка лишь в 1,1 раза больше короткой, и ИСФ равен 0,87). Это состояние характеризуется как дезадаптивное (патологическое) ремоделирование. Постепенно снижается СВ, но классических проявлений ХСН в этот период времени выявить, как правило, еще не удается. У больных имеются симптомы самых ранних стадий ХСН, которые выявляются лишь при применении специальных нагрузочных тестов. Эти факты были выявлены и подробно описаны Н.М.Мухарлямовым, Л.И.Ольбинской и соавт. Такое состояние получило название скрытой или начальной стадии ХСН (верхний круг на рис. на стр. 18). Важно помнить, что однотипные изменения миокарда, получившие название <кардиомиопатия перегрузки>, регистрируются у всех больных с ХСН вне зависимости от причин, вызвавших ее.

Таблица 3. Миннесотский опросник качества жизни у больных с ХСН (MLHFQ) Мешала ли Вам сердечная недостаточность жить так, как хотелось бы в течение последнего месяца из-за:

1. Отеков голеней, стоп 0,1,2,3,4, 2. Необходимости отдыхать днем 0,1,2,3,4, 3. Трудности подъема по лестнице 0,1,2,3,4, 4. Трудности работать по дому 0,1,2,3,4, 5. Трудности с поездками вне дома 0,1,2,3,4, 6. Нарушений ночного сна 0,1,2,3,4, 7. Трудности общения с друзьями 0,1,2,3,4, 8. Снижения заработка 0,1,2,3,4, 9. Невозможности заниматься спортом, хобби 0,1,2,3,4, 10. Сексуальных нарушений 0,1,2,3,4, 11. Ограничений в диете 0,1,2,3,4, 12. Чувства нехватки воздуха 0,1,2,3,4, 13. Необходимости лежать в больнице 0,1,2,3,4, 14. Чувства слабости, вялости 0,1,2,3,4, 15. Необходимости платить 0,1,2,3,4, 16. Побочного действия лекарств 0,1,2,3,4, 17. Чувства обузы для родных 0,1,2,3,4, 18. Чувства потери контроля 0,1,2,3,4, 19. Чувства беспокойства 0,1,2,3,4, 20. Ухудшения внимания, памяти 0,1,2,3,4, 21. Чувства депрессии 0,1,2,3,4, Варианты ответов: 0 - нет;

1 - очень мало;

… 5 - очень много (Наивысшее качество жизни - 0 баллов;

наиболее низкое - баллов) В дальнейшем развитие симптомов ХСН вследствие задержки натрия и избыточного количества жидкости (одышка, удушье, кровохарканье, набухание шейных вен, увеличение размеров печени, периферические отеки) происходит по классическому пути, указанному в виде нижнего круга на схеме (рис. 3). Как видно, после снижения насосной функции сердца происходит вовлечение в патологический процесс других органов и систем, прежде всего почек, что поддерживается активацией циркулирующих нейрогормонов, в основном НА, А II, АЛД. Хроническая гиперактивация Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ циркулирующих нейрогормональных систем сопровождается развитием клинических симптомов ХСН по одному или обоим кругам кровообращения. При этом важно помнить, что изменения в органах-мишенях имеют двоякий характер:

1) застой и недостаточное кровоснабжение из-за изменений сердца;

2) локальное ремоделирование в связи с хронической гиперактивацией нейрогормонов.

Поэтому устранение лишь одной из этих причин (даже пересадка сердца) не позволит вернуть больного в состояние здоровья. Потребуется обязательное воздействие на хронически гиперактивированные локальные нейрогормональные системы.

2.2.4. Правило <половинок>, диастолическая ХСН Из рис. 3 (стр. 18) видно, что у части больных лишь развитие выраженной диастолической дисфункции приводит к прогрессированию расстройств нейрогуморальной регуляции с вовлечением в процесс циркулирующих гормонов и появлению задержки жидкости и явных признаков декомпенсации при сохраненном СВ.

Как правило, наибольшую часть этой группы составляют пациенты с АГ. У этих больных длительное наличие повышенного давления сопровождается развитием гипертрофии миокарда ЛЖ, утолщением его стенок. Одновременно увеличивается ригидность миокарда ЛЖ и нарушается его заполнение кровью в диастолу, что может сопровождаться появлением признаков ХСН при нормальном СВ.

Таким образом, не все больные с симптомами ХСН имеют одинаковый механизм развития синдрома. Можно выделить три основные типа пациентов. Как видно из рис. 7, лишь половина больных с ХСН имеют явные симптомы декомпенсации сердечной деятельности (серый и белый сектора, составляющие правую половину круга), в то время как у оставшейся части, несмотря на снижение насосной функции сердца, явные признаки декомпенсации отсутствуют. Среди больных с явными проявлениями декомпенсации лишь половина имеет сниженный СВ (белый сектор), а у другой половины диагностируется диастолическая дисфункция ЛЖ. Эта схема получила название "правило половинок". Она показывает, что пациенты с развернутой картиной декомпенсации, застойными явлениями - это лишь видимая часть айсберга, составляющая не более четверти всех пациентов с ХСН. В связи с этим Рабочая группа по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов придает особое значение пониманию врачами общей практики концепции систолической и диастолической ХСН, особенно проблем ранней ХСН. Одна из основных задач сегодня - это понимание того, что чем раньше начнется лечение больного с ХСН, тем большим будет эффект. В начале терапия должна быть направлена не на устранение симптомов декомпенсации как таковых (которые обычно выражены минимально), а на защиту органов-мишеней с целью замедления прогрессирования болезни. К сожалению, в России эти концепции пока не получили широкого распространения. По данным исследования IMPROVEMENT HF, в России только 38,8% терапевтов, работающих в сельской местности, и 53,1% <врачей горожан> различают понятия систолической и диастолической ХСН. Поэтому наиболее подверженной лечению остается примерно четверть больных с ХСН, имеющих явные симптомы болезни и дилатированное, плохо сокращающееся сердце. Конечно, эти пациенты требуют активного лечения, но вернуть их в состояние даже относительного здоровья гораздо труднее, чем тех, которые исходно имеют начальные проявления ХСН.

Приходится с горечью констатировать, что часть (и не маленькая!) больных (с дилатированным сердцем, умеренной дисфункцией ЛЖ и не имеющих признаков ХСН) не лечится. Этим несчастным мы как бы говорим: <Подождите, когда появятся симптомы ХСН (одышка, отеки), и после этого мы приступим к лечению>. Изменение подобного стереотипа - ключевой момент в изменении стратегии лечения ХСН.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 2.3. Классификация ХСН Наиболее удобна и отвечает запросам практики функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), предполагающая выделение четырех ФК по способности больных переносить физические нагрузки. Эта классификация рекомендована к использованию ВОЗ и применяется почти во всех странах мира.

Как хорошо известно, любая классификация в определенной степени условна и создается для того, чтобы разграничить либо причины болезни, либо варианты течения, либо проявления заболевания по степени тяжести, возможностям лечения и т.п. Смысл классификации - это дать врачам в руки ключи к лучшей диагностике и лечению того или иного заболевания. Самая блестящая идея о создании совершенной классификации обречена на провал, если она не нужна или слишком сложна и запутанна. И наоборот, если классификация легко воспринимается, то она живет, несмотря на то что и принципы, положенные в ее основу, не идеальны, да и некоторые положения могут вызывать споры.

2.3.1. Отечественная классификация ХСН Лучшим примером такого типа является отечественная классификация ХСН (недостаточности кровообращения), созданная В.Х.Василенко и Н.Д. Стражеско. Эта классификация была принята на XII Всесоюзном съезде терапевтов в 1935 г. Можно смело сказать, что это было достижением русской медицинской школы, так как классификация оказалась первой, в которой была сделана попытка систематизировать характер изменений, стадийность процесса и проявления ХСН. Мы сознательно не проводим грани между ХСН (как обозначает этот синдром весь медицинский мир) и недостаточностью кровообращения (как это было принято именовать в СССР, а теперь в России), принимая их как синонимы.

Классификация В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско предполагала выделение трех стадий ХСН:

СТАДИЯ I - начальная, скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся только при физической нагрузке (одышка, сердцебиение, чрезмерная утомляемость). В покое эти явления исчезают. Гемодинамика не нарушена.

СТАДИЯ II - выраженная длительная недостаточность кровообращения, нарушения гемодинамики (застой в малом и большом круге кровообращения) выражены в покое.

период А - признаки недостаточности кровообращения в покое выражены умеренно.

Нарушения гемодинамики лишь в одном из отделов сердечно-сосудистой системы (в большом или малом круге кровообращения).

период Б - окончание длительной стадии, выраженные гемодинамические нарушения, в которые вовлечена вся сердечно-сосудистая система (и большой, и малый круг кровообращения).

СТАДИЯ III - конечная, дистрофическая с тяжелыми нарушениями гемодинамики, стойкими изменениями обмена веществ и необратимыми изменениями в структуре органов и тканей.

Сразу очевидно, что эта классификация имеет ограничения и недостатки. В основу выделения стадий заложены разные принципы, тогда как именно единый принцип и должен пронизывать и объединять любую систематизацию.

Стадия I выделена по чисто функциональному признаку - наличию проявлений скрытой ХСН, появляющейся при нагрузке. Это близко к классификации NYHA, о которой речь пойдет позже.

Стадия II определена по выраженности и распространенности проявлений недостаточности кровообращения. Различия между периодами <А> и <Б> в том, имеется ли проявление застойных явлений лишь в одном круге кровообращения или в обоих.

Принципом выделения стадии III определено наличие необратимых структурных изменений в органах и тканях, т.е. морфология. Это наиболее запутанная с практической точки зрения часть классификации, так как далеко не всегда можно с уверенностью Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ говорить о необратимости изменений в органах-мишенях до того, как проведено достаточно агрессивное лечение. Ведь иногда устранение декомпенсации (особенно при использовании современных препаратов, например ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ) позволяет восстановить функции сердца, печени и почек даже при их критическом поражении.

Таким образом, в одной классификации сплелось три различных принципа, и стадийность процесса выглядит совсем неочевидной. К примеру, при митральном стенозе наличие кардиогенного пневмосклероза (формальные признаки недостаточности III стадии) совсем необязательно сочетается с недостаточностью по двум кругам кровообращения (формальные признаки более легкой IIБ) стадии.

Кроме того, классификация выглядит застывшей, не учитывающей динамики процесса.

Если, к примеру, больному ставится диагноз ХСН IIБ стадии при наличии обширных застойных явлений, то этот диагноз окончателен и будет сохраняться даже после проведения терапии. Хотя известно, что нередко активное лечение позволяет настолько устранить симптомы недостаточности кровообращения, что впору диагностировать у того же пациента ХСН I стадии. Это крайне осложняет освидетельствование больного с ХСН во ВТЭК, которая хочет видеть признаки соответствующей стадии заболевания непосредственно во время освидетельствования пациента.

Однако, несмотря на все условности и разночтения, неизбежные при любом ранжировании тяжести болезни, классификация В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско вошла <в плоть и кровь> российских медиков и выдержала проверку временем. Можно сказать, что именно попытка рассмотреть в ней динамику патологического процесса, а не просто толерантности к физическим нагрузкам и привлекает практикующих терапевтов и кардиологов. C другой стороны, отход от оценок функционального состояния больного приводит к тому, что диагноз ХСН I стадии в России ставится крайне редко (по итогам исследования IMPROVEMENT HF в 9,8% случаев среди пациентов моложе 70 лет и в 8,0% случаев среди пациентов старше 70 лет). В то время как по мировой статистике 50 55% всех больных с ХСН имеют легкую степень болезни.

За многие годы делались неоднократные попытки пересмотреть и дополнить существующую классификацию. Изменения можно свести к выделению дополнительных периодов в I и III стадиях ХСН, получивших название IА и IIIА стадии соответственно.

Период А в I стадии - доклиническая ХСН. Жалоб больные практически не предъявляют, но при физической нагрузке отмечается некоторое снижение ФВ и увеличение конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ, т.е. ухудшение гемодинамики, провоцируемое функциональными нагрузочными пробами.

Физиологический смысл выделения доклинической стадии ХСН очевиден, и при высоком уровне охвата населения диспансерным наблюдением оно помогало бы раннему выявлению первых признаков ХСН. Однако, как уже говорилось, в России не в почете определение даже I стадии ХСН, так что выделение еще более легкой IА стадии, к сожалению, не вошло в практику. Сказалась и необходимость инструментального обеспечения для столь ранней диагностики ХСН. После завершения исследования IMPROVEMENT HF мы можем опираться на факты использования инструментальных методов исследования у больных с ХСН. Выяснилось, что даже сегодня, несмотря на то что, например, эхокардиография выполняется у 92,5% больных с ХСН моложе 70 лет, ФВ ЛЖ измеряется лишь у 33,5% из них. У пациентов старше 70 лет эти показатели еще хуже и ФВ измеряется в 19,4% случаев. Интересно, что при измерении ФВ в 84,8% она превышала 40%, иными словами, не менее 26% всех больных с ХСН имели диастолическую ХСН, выраженность которой была умеренной. Эти цифры никак не соответствуют частоте диагностики I ФК ХСН только у 8 - 10% больных, обследованных по программе IMPROVEMENT HF. Если же говорить не об эхокардиографии, а о пробах с физическими нагрузками, необходимыми для выявления начальных признаков ХСН, то положение гораздо хуже. Эти методики применяются при ХСН крайне редко, хотя, как Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ будет сказано далее, это один из наиболее простых и доступных методов обследования больных с ХСН.

Период А в III стадии характеризуется выраженными признаками ХСН в покое, наличием распространенных явлений декомпенсации по двум кругам кровообращения и расстройствами гемодинамики. Однако при активной комплексной терапии удается существенно устранить выраженность застоя, стабилизировать гемодинамику и постепенно восстановить функции жизненно важных органов. Стадия IIIБ при этом соответствует III стадии классической классификации, приведенной выше.

Это дань появлению новых высокоэффективных методов лечения, которые позволяют выводить из декомпенсации пациентов, ранее казавшихся безнадежными. Инициатива в выделении этой стадии принадлежит Н.М.Мухарлямову, и надо признать, что такая дополнительная градация тяжести заболевания оказалась наиболее удачной из всех дополнений к традиционной классификации ХСН, успешно отвечающей на одно из основных критических замечаний, обращенных к старой (в понимании - выдержанной) классификации. Выделение IIIА стадии ХСН по существу - попытка внести в Российскую классификацию ХСН оценку динамики состояния больного в процессе лечения. Это очевидный <мостик> между классификациями В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско и функциональной классификацией NYHA.

2.3.2. Функциональная классификация ХСН Почему же в последние годы так много обсуждений вокруг хорошо апробированной и столь полюбившейся врачам классификации ХСН, которая, несмотря на все недостатки, вполне применима и с дополнениями очерчивает практически все стадии ХСН, от самых легких до самых тяжелых? На это имеется два ответа:

- пользоваться функциональной классификацией, очевидно, проще и удобнее с точки зрения контроля динамики процесса и физических возможностей пациента. Это доказало успешное применение функциональной классификации ИБС, тоже с трудом пробивавшей себе дорогу в умах и сердцах российских докторов, - <не может один солдат идти в ногу, а весь взвод нет>, т.е. нельзя игнорировать тот факт, что все страны мира, за исключением России, используют функциональную классификацию HYHA, которая рекомендована к использованию Международным и Европейским обществами кардиологов.

Функциональная классификация ХСН NYHA была принята в 1964 г. Ее также много раз пересматривали, дополняли и критиковали, но тем не менее успешно применяют во всем мире. Она имеет схожую с классификацией В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско судьбу. Только ленивый из уважающих себя ученых-кардиологов ее не критикует, но все практические доктора с успехом продолжают ею пользоваться.

Принцип, заложенный в ее основу, прост - оценка физических (функциональных) возможностей пациента, которые могут быть выявлены врачом при целенаправленном, тщательном и аккуратном сборе анамнеза, без применения сложной диагностической техники. Было выделено четыре ФК.

I ФК - больной не испытывает ограничений в физической активности. Обычные нагрузки не провоцируют возникновения слабости (дурноты), сердцебиения, одышки или ангинозных болей.

II ФК - умеренное ограничение физических нагрузок. Больной комфортно чувствует себя в состоянии покоя, но выполнение обычных физических нагрузок вызывает слабость (дурноту), сердцебиение, одышку или ангинозные боли.

III ФК - выраженное ограничение физических нагрузок. Больной чувствует себя комфортно только в состоянии покоя, но меньшие, чем обычно, физические нагрузки приводят к развитию слабости (дурноты), сердцебиения, одышки или ангинозных болей.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ IV ФК - неспособность выполнять какие-либо нагрузки без появления дискомфорта.

Симптомы сердечной недостаточности или синдром стенокардии могут проявляться в покое. При выполнении минимальной нагрузки нарастает дискомфорт.

Как видно, все очень просто и понятно, хотя и здесь есть некоторые трудности. Как провести грань между, например, умеренным и выраженным ограничением физической активности? Эта оценка становится субъективной и во многом зависит от восприятия больным своего самочувствия и реальной интерпретации этих восприятий больного доктором, который должен в итоге выставить лишь римскую цифру от I до IV.

2.3.3. Методы оценки толерантности к нагрузкам при ХСН (6-минутный тест - ходьба) Однако многочисленные исследования доказали, что между ФК имеются достаточно заметные различия. Проще всего разделить пациентов по ФК можно по дистанции 6 минутной ходьбы. Этот метод широко используется в последние 4-5 лет в США, в том числе и в крупных клинических исследованиях. Суть его заключается в том, что измеряется дистанция, которую пациент в состоянии пройти за 6 мин. Для этого требуются лишь часы с секундной стрелкой и рулетка. Проще всего заранее разметить больничный или поликлинический коридор и попросить пациента двигаться по нему в течение 6 мин. Если пациент пойдет слишком быстро и будет вынужден остановиться, эта пауза также включается в 6 мин. В итоге определяется физическая толерантность больного к нагрузкам. Американские стандарты гласят, что пациенты, способные за 6 мин преодолеть:

от 426 до 550 м, соответствуют легкой ХСН (I ФК);

от 300 до 425 м - умеренной ХСН (II ФК);

от 150 до 300 м - средней ХСН (III ФК), менее 150 м - тяжелой ХСН (IV ФК) Тенденция середины и конца 90-х годов - это применение простейших методов для определения функциональных возможностей больных с ХСН. Исследования нашей группы (Н.Е. Айдаргалиева и В.Г.Флоря) подтвердили высокую диагностическую ценность метода 6-минутной ходьбы (рис. 8). Как видно из левой части рисунка, толерантность к нагрузкам ступенчато падает с ростом ФК ХСН. Среднюю дистанцию 563 м преодолевали здоровые люди, 420 м - больные с ХСН I ФК, 372 м - с ХСН II ФК, 287 м - с III ФК и 143 м - с IV ФК ХСН. Недостоверными были лишь различия между пациентами I и II ФК. В то же время прекрасно выявлялись начальные (I ФК) и умеренно тяжелые формы декомпенсации (III и IV ФК). Конечно, если имеется возможность измерить потребление кислорода при нагрузке, то деление пациентов по ФК становится более четким. Данные о потреблении кислорода на максимуме нагрузки показаны в правой части рис. 8. Обычно для простоты принято считать, что у здоровых лиц потребление кислорода во время нагрузки превышает 22 мл/мин/м2, при этом I ФК ХСН соответствует потреблению кислорода 18 - 22 мл/мин/м2, II ФК - 14 - 18 мл/мин/м2, III ФК - 10 - 14 мл/мин/м2 и IV ФК - менее 10 мл/мин/м2. Самое важное, что повторные исследования функциональных возможностей организма позволят врачу контролировать эффективность проводимого лечения и при необходимости своевременно его корригировать. Соответствие дистанций 6-минутной ходьбы и потребления миокардом кислорода во время нагрузки каждому ФК ХСН по классификации NYHA приведено в табл. 1.

Таким образом, функциональная классификация ХСН отражает способность больных к выполнению физических нагрузок и очерчивает степень изменений функциональных резервов организма, что особенно значимо при оценке динамики состояния больных.

Как раз то, в чем отечественная классификация выглядит небезупречной, относится к наиболее сильным сторонам функциональной классификации.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Очень важно, что и инструментальные методы подтверждают целесообразность и правильность выделения четырех ФК ХСН. Попытки усовершенствования классификации предпринимались неоднократно (в частности, выделение подклассов А и В во II, реже в III ФК ХСН). Это приводило к увеличению числа градаций тяжести ХСН, но настолько затрудняло клиническое применение таких усложненных классификаций, что они не прижились.

Зная, как трудно менять стереотипы, мы хотим подчеркнуть, что ни в коем случае не противопоставляем классификации В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско и NYHA. Самое правильное - использовать обе классификации, определяя стадийность процесса по привычной Российской классификации, а функциональные возможности пациента по ФК.

Это существенно улучшит представления российских терапевтов и кардиологов о течении ХСН, эффективности проводимой терапии и сблизит понимание проблем ХСН с коллегами из большинства других стран.

2.3.4. Методы оценки тяжести ХСН в клинической практике Оценка тяжести состояния больного и особенно эффективности проводимого лечения является насущной задачей каждого практического врача. С этой точки зрения необходим единый универсальный критерий состояния больного с ХСН. Сегодня можно выделить три уровня оценки:

динамика клинического состояния;

динамика качества жизни;

влияние на прогноз больных.

Именно динамика ФК при лечении позволяет оценить клиническую выраженность ХСН и объективно решить, правильны ли и успешны ли наши терапевтические мероприятия. Проведенные исследования доказали и тот факт, что определение ФК в известной степени предопределяет и возможный прогноз заболевания.

Использование простого и доступного теста 6-минутной ходьбы дает возможность количественно измерить тяжесть и динамику состояния больного с ХСН при лечении и его толерантности к физическим нагрузкам.

Кроме динамики ФК и толерантности к нагрузкам, для контроля над состоянием больных с ХСН чаще всего применяются:

2.3.4.1. Оценка клинического состояния больных с ХСН (выраженность одышки, диурез, изменения массы тела, степень застойных явлений и т.п.).

Существует даже несколько шкал, суммирующих в баллах выраженность симптомов (Бостонская, шкала Ishiyama, шкала Gheorghiade и др.), которые, однако, не получили широкого распространения.

И все же с практической точки зрения использование какой-либо унифицированной методики суммарной оценки клинического состояния больного с ХСН имеет определенное значение, так как позволяет сравнивать результаты лечения разных групп пациентов в различных клиниках. Очень важно, чтобы методика была несложной, применимой в условиях обычного медицинского обследования. Наиболее близка к этой цели <шкала задержки натрия> (sodium retention score), предложенная в 1993 г. (R.Cody).

Эта шкала в большей степени была ориентирована на факты, связанные с задержкой жидкости в организме, и, естественно, имела ограничения. Например, в ней переоценивалась роль отеков, недооценивалось значение одышки и возможностей больного принять горизонтальное положение в момент осмотра. Никак не отражался уровень артериального давления (АД), который, как было показано нами, серьезно влияет на прогноз больных с ХСН. Уменьшение массы тела относилось к положительным Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ моментам, хотя таковым не является (см. подробнее далее).

С учетом исследований, проводившихся в нашей клинике на протяжении 20 лет, в том числе направленных на определение предикторов выживаемости больных с ХСН, мы модифицировали эту методику и предлагаем собственную шкалу определения тяжести клинического состояния больных с ХСН (табл. 2). Каждый из пунктов, вошедших в версию этой шкалы, очевидно (и доказано) влияет на прогноз пациентов с ХСН и результаты терапии. Самое важное, что все показатели легко могут быть получены при обычном врачебном осмотре, а опрос и обследование пациента по предложенному алгоритму позволят провести его наиболее рационально, по представленным в таблице пунктам от 1 до 10.

В итоге количество баллов может быть от 0, что отражает отсутствие признаков ХСН, до 20, что соответствует критической выраженности симптомов декомпенсации. Изменение этих баллов будет количественно свидетельствовать об изменениях состояния, даже если не будут меняться ФК и толерантность к физическим нагрузкам. Полученный результат можно выражать в процентах от максимума. Мы надеемся, что использование предложенного нами опросника и шкалы поможет практическим врачам при обследовании и лечении пациентов с ХСН.

Динамика ФВ ЛЖ (в большинстве случаев по результатам эхокардиографии), отражающая состояние сократительной (насосной) функции ЛЖ, по-прежнему является основным из гемодинамических показателей, характеризующих состояние больных с ХСН. В подавляющем большинстве исследований именно величина ФВ является характеристикой, отражающей наличие у больного ХСН. Наиболее часто в качестве пограничной избирается величина ФВ в 40%, хотя иногда к ХСН относятся пациенты с величиной ФВ менее 45% (мягкий критерий) или менее 35% (более жесткий критерий).

Такие разночтения отражают отсутствие прямой зависимости величины состояния и прогноза больного с ХСН от величины ФВ. Но все же главным следует признать не абсолютные цифры, а динамику ФВ у данного конкретного пациента в процессе наблюдения и лечения. Совершенно ясно, что снижение ФВ в процессе лечения свидетельствует о плохом эффекте, а увеличение - о хорошей гемодинамической эффективности лечения.

2.3.4.2. Оценка качества жизни больных с ХСН Вторым уровнем является оценка качества жизни больного с ХСН, измеряемая в баллах при использовании специальных опросников. Подсчитанное число баллов отражает общее восприятие больным жизни, своего состояния и оценку проводимой терапии. Наиболее известным является опросник Миннесотского университета, разработанный специально для больных с ХСН, T.Rector, J.Cohn (MLHFQ). Он содержит 21 вопрос (табл. 3), ответы на которые позволяют определить, насколько имеющаяся сердечная недостаточность ограничивает:

во-первых, физические (функциональные) возможности больного справляться с обычными повседневными нагрузками (самообслуживание, толерантность к физическим, социальным, эмоциональным нагрузкам, необходимость иметь адекватный сон и отдых, мобильность и независимость);

во-вторых, социально-экономические аспекты и общественные связи пациента (место в семье и участие в жизни семьи, материальное обеспечение и расходы на лечение, профессиональные обязанности, связь с друзьями и активный отдых);

в-третьих, положительное эмоциональное восприятие жизни (чувство обузы для семьи и друзей, потеря контроля над жизнью и над собой, страх за будущее и безысходность).

О высокой воспроизводимости MLHFQ свидетельствует тот факт, что коэффициенты корреляции (r) между результатами исходного и повторного исследования одной и той же группы больных с ХСН в серии работ всегда превышали 0,80.

Этот опросник с успехом использован во многих исследованиях, в том числе и в России, Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ причем на применение его было получено официальное разрешение авторов.

Таким образом, Миннесотский опросник можно считать основным инструментом, рекомендуемым для определения качества жизни у больных с ХСН.

Ответы на 21 предложенный вопрос должны быть даны больным самостоятельно при очередном визите к врачу и до осмотра врачом и проведения каких-либо исследований, что может повлиять на ответы пациента. В итоге может быть набрана сумма баллов от 0 (невероятное, абсолютно хорошее качество жизни) до (невероятное, катастрофически низкое качество жизни). При анализе результатов следует помнить, что большая величина качества жизни свидетельствует о более низком (худшем) уровне качества жизни, и, наоборот, меньшая - о более высоком (лучшем) уровне качества жизни.

Оценка уровня качества жизни с использованием вопросника MLHFQ была проведена в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова (Ф.Т.Агеев, 1997) и на кафедре внутренних болезней < 1 Оренбургской медицинской академии (Я.И.Коц и Р.А.Либис,1998) у больных с различными стадиями ХСН. Результаты этих измерений представлены на рис. 9. Как видно, усиление декомпенсации с I по IV ФК ХСН сопровождается достоверным, ступенчатым ухудшением показателя качества жизни, причем каждому ФК соответствует определенный уровень качества жизни (I ФК 22,3+6,9 балла;

II ФК - 43,4+2,3 балла;

III ФК - 54,6+2,7 балла;

IV ФК - 74,7+4,1 балла).

Это свидетельствует о высокой информативности методики MLHFQ в определении качества жизни больных при различных стадиях заболевания. Коэффициент корреляции между показателем качества жизни и величиной ФК ХСН составил 0,57 (p<0,01).

Еще одной важной и интересной возможностью опросника качества жизни больных с ХСН является возможность следить за эффективностью проводимого лечения. При этом очень важно помнить, что субъективная самооценка больными своего самочувствия (качества жизни) ни в коем случае не подменяет исследования объективного или клинического эффектов применяемого лечения.

Иными словами, исследование качества жизни в современной медицине приобретает важное самостоятельное значение и позволяет выявить дополнительные преимущества или недостатки проводимой терапии даже в тех случаях, когда лечение устраняет симптомы декомпенсации.

Наконец третьим и, может, наиболее информативным методом оценки эффективности терапии ХСН является оценка выживаемости больных. Это особенно важно, так как, несмотря на внедрение новых методов лечения, прогноз пациентов с ХСН остается плохим и смертность сравнима с таковой у онкологических больных.

Годичная смертность больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остается высокой. При I ФК она составляет 10%, !

при II - около 20%, при III - около 40% и при IV ФК достигает 66%.

Сегодня ни один новый метод лечения не может быть принят, если не доказано его положительное (в крайнем случае нейтральное) влияние на выживаемость больных. Этот метод оценки эффективности и безопасности применяемых лекарственных средств и способов лечения получил название <медицина, основанная на доказательствах>. Для получения подобных сведений необходимо проведение крупных (на тысячах больных) длительных многоцентровых и, как правило, многонациональных исследований, результаты которых и формируют представления о рациональном лечении ХСН.

2.4. Цели при лечении ХСН Главная идея в современной тактике лечения больного с ХСН - это попытка начать терапию как можно раньше, на самых начальных стадиях болезни, чтобы достичь максимально возможного успеха и предотвратить прогрессирование процесса. Идеальный итог терапии - возвратить пациента к нормальной жизни, обеспечивая ее высокое качество. Именно в этом видится смысл лечения ХСН в XXI веке - не следовать за Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ прогрессирующей ХСН, пытаясь уменьшить выраженность симптомов болезни, а активно противодействовать прогрессированию декомпенсации сердечной деятельности.

Исходя из вышеизложенного, целями при лечении ХСН являются:

!

1. Устранение симптомов заболевания - одышки, сердцебиения, повышенной утомляемости и задержки жидкости в организме.

2. Защита органов-мишеней от поражения (сердце, почки, мозг, сосуды, мускулатура).

3. Улучшение качества жизни.

4. Уменьшение числа госпитализаций.

5. Улучшение прогноза (продление жизни).

К сожалению, на практике нередко выполняется лишь первый из этих принципов, что и приводит к быстрому возврату декомпенсации, требующей повторной госпитализации.

Одна из главных задач настоящей публикации - это дать практическим врачам в руки ключи к успешному достижению всех пяти основных целей лечения ХСН.

Конечно, для сохранения длительной и стабильной компенсации состояния и замедления прогрессирования болезни мы должны стремиться к защите органов-мишеней, прежде всего самого сердца, почек, сосудов. Исходя из современной теории патогенеза ХСН, на этом пути имеются две различные возможности: 1) уменьшение застойных явлений;

2) предотвращение патологического ремоделирования.

Отдельно хочется определить понятие "качество жизни". Это способность больного жить такой же полноценной жизнью, как его здоровые сверстники, находящиеся в аналогичных экономических, климатических, политических и национальных условиях. Иными словами, врач должен помнить о желании своего пациента с ХСН, который и так обречен на прием лекарств, нередко достаточно неприятных, жить полноценной жизнью. В это понятие входит физическая, творческая, социальная, эмоциональная, сексуальная, политическая активность. Необходимо помнить, что изменения качества жизни не всегда параллельны клиническому улучшению. К примеру, назначение мочегонных, как правило, сопровождается клиническим улучшением, но необходимость быть "привязанным" к туалету, многочисленные побочные реакции, свойственные этой группе лекарств, определенно ухудшают качество жизни. В предыдущем разделе мы представили инструмент для определения качества жизни больных с ХСН - наиболее часто применяющийся опросник Миннесотского университета. Нам кажется, что любой врач может легко взять на вооружение этот метод оценки успешности (или безуспешности) проводимого им лечения. Поэтому при назначении поддерживающей терапии целесообразно помнить не только о клиническом улучшении, но и о качестве жизни пациента.

Следующей задачей лечения является уменьшение числа госпитализаций и обострений декомпенсации. Это самый доступный способ снизить затраты на лечение больных с ХСН. Мы уже упоминали, что именно стоимость лечения обострений ХСН составляет львиную долю в общей структуре затрат на курацию декомпенсированных больных. В США стоимость лечения обострения декомпенсации в стационаре составляет 14 долларов, а в амбулаторных условиях - 4500 долларов. В России при все еще минимальном уровне оплаты труда медработников эти цифры многократно меньше и достигают 2000 руб. при амбулаторном лечении, 4000 руб. в случаях, когда приходится дополнительно пользоваться услугами службы скорой медицинской помощи, и 18 руб. при стационарном лечении. Но, несмотря на это, и в условиях России уменьшение числа обострений ХСН имеет большое значение и может быть выгодно с экономической точки зрения, что будет обсуждаться в дальнейшем.

И наконец, крайне неблагоприятный прогноз больных с ХСН заставляет считать важнейшей задачей продление жизни декомпенсированных больных. Сегодня, несмотря Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ на внедрение новых методов терапии, летальность пациентов с ХСН сравнима с таковой при онкологических заболеваниях (раке легких, простаты, а у больных III-IV ФК со смертностью при раке желудка). Врачу необходимо помнить, что ХСН - синдром, имеющий злокачественное течение, тяжелый прогноз и требующий агрессивной терапии на всех стадиях его развития.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения ХСН Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев 5.1 ИАПФ 5.1.1. Механизм действия Впервые появившиеся в клинической практике в середине 70-х годов ИАПФ (первым был каптоприл) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ века. За прошедшие 23 года они были названы и "краеугольным камнем лечения ХСН" (E.Braunwald,1991) и "золотым стандартом терапии" (J.Cohn,1998) и даже весь последний период в лечении ХСН определен как "эра ИАПФ" (M.Packer,1995). В настоящее время наиболее изученные ИАПФ (например, каптоприл) имеют 4 показания к применению, которые включают в себя наряду с ХСН также АГ, ОИМ и диабетическую нефропатию.

Кратко посмотрим, в чем же физиологический смысл применения ИАПФ (рис. 24). Как видно, препараты этого класса (показано цифрой 1) блокируют активность ИАПФ или кининазы II. В итоге нарушается образование А II и одновременно разрушается до неактивных пептидов БК (кинины).

А II является мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток и, кроме того, способствует активации других нейрогормональных систем, таких как альдостерон и катехоламины. Поэтому ИАПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, антитахикардитическим эффектами и позволяют уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях.

Еще больше их вазодилатирующий и диуретический эффекты увеличиваются в связи с блокадой разрушения БК, который стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простаноидов. Повышение содержания БК как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования, необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 24. Современное представление о функционировании РААС Возвращаясь к схеме на рис. 4 (стр. 20 ), можно констатировать, что ИАПФ оптимально восстанавливают нормальный баланс и равновесие различных нейрогормональных систем, участвующих в патогенезе ХСН. Как видно, они ослабляют нагрузку на левую чашу весов (уменьшают вазоконстрикцию, антидиурез и пролиферацию клеток за счет нарушения образования А II) и усиливают давление на правую (вазодилатирующее, диуретическое и антипролиферативное действие за счет нарушения деградации БК, стимулирующего синтез простаноидов и NO). Именно такой сбалансированный механизм действия и определяет высокую эффективность ИАПФ и позволяет им более 30 лет оставаться главными средствами лечения декомпенсации.

Уникальность ИАПФ состоит в том, что они имеют два уровня эффекта:

немедленный, связанный с блокадой циркулирующих нейрогормонов отсроченный, связанный с постепенной блокадой локальных (тканевых) нейрогормонов Первые эффекты ИАПФ, связанные с блокадой циркулирующих нейрогормонов (см.

рис. 19 на стр. 55) наблюдаются сразу после приема первой дозы и заключаются в системной вазодилатации, диуретическом действии и слабом отрицательном хронотропном и антиаритмическом действии. Как правило, больные с ХСН отмечают быстрое уменьшение одышки и застойных явлений, но нередко при этом регистрируется избыточное снижение АД. Влияние на циркулирующую РААС преобладает в действии ИАПФ в первые 2 нед терапии, после чего начинают проявляться долгосрочные эффекты ИАПФ, связанные с блокадой локальных нейрогормональных систем.

Второй (из перечисленных, но отнюдь не по значению) механизмов действия - это влияние на локальные (тканевые) нейрогормоны. Именно это действие определяет особенную эффективность ИАПФ, позволяя им не только улучшать клиническое состояние пациентов, но и защищать органы-мишени (сердце, почки, мозг, периферические сосуды, скелетную мускулатуру) от необратимых изменений, происходящих при прогрессировании ХСН. Как видно из рис. 4 (стр. 20) и 5 (стр. 21), нормализуя баланс нейрогормонов в организме, ИАПФ блокируют процессы ремоделирования сердца. Хочется еще раз подчеркнуть <двойной> механизм действия этого класса лекарств - не только блокаду образования вазоконстрикторных, антидиуретических и вызывающих пролиферацию нейрогормонов (в основном А II), но и одновременную активацию защитных, вазодилатирующих, диуретических и антипролиферативных нейрогормонов (прежде всего БК). В отличие от раннего периода в 90-е годы брадикининовому механизму придается крайне важное значение в органопротекторном действии ИАПФ. Таким образом, ИАПФ не только улучшают Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ клиническое состояние больных с ХСН, но и замедляют (останавливают) прогрессирование болезни.

Рис. 25. Кривые смертности больных с ХСН III-IV ФК, в течение первого года находившихся на лечении ИАПФ эналаприлом или плацебо, а затем на открытом лечении эналаприлом (исследование CONSENSUS) Рис. 26. Метаанализ 32 рандомизированных исследований по применению ИАПФ в лечении больных с ХСН (n=7105) Рис. 27. Снижение риска ССЗ в исследовании НОРЕ 5.1.2. Клиническая эффективность, снижение смертности Как уже подчеркивалось, только практика является критерием истины и теоретические обоснования к применению ИАПФ должны были быть подтверждены результатами клинических исследований. Первым таким протоколом, доказавшим способность ИАПФ снижать смертность больных с самой тяжелой ХСН (IV ФК), было исследование Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ CONSENSUS, завершившееся в конце 1987 г. Впервые было продемонстрировано, что ИАПФ эналаприл в дозе до 40 мг/сут при добавлении к традиционной тогда терапии гликозидами и мочегонными снижал (по сравнению с плацебо) риск смерти пациентов с тяжелой ХСН на 40% после 6 мес и на 31% после 12 мес лечения. После окончания года наблюдения, основываясь на прекрасных результатах, все больные были переведены на лечение ИАПФ. А в начале 1999 г. был произведен анализ 10-летней судьбы больных, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS (рис. 25). Как видно, еще 4 года после окончания активного лечения кривые не сходились (!), так длительно продолжался эффект более раннего назначения эналаприла. На протяжении всех 10 лет снижение риска смерти под влиянием ИАПФ составило 30%. В итоге 5 больных, исходно имевших IV ФК ХСН, оставались в живых в течение 10 лет (!), и все 5 в группе, которая лечилась эналаприлом с самого начала. Было подсчитано, что эналаприл достоверно продлевал жизнь больных с тяжелой ХСН в 1,5 раза.

Таблица 5. Эффективность ИАПФ по снижению риска смерти при ХСН в зависимости от степени декомпенсации ФК Протокол Препарат ФК ХСН Риск смерти ИКК, Москва Каптоприл III - IV - (1977-1992)* CONSENSUS Эналаприл III - IV - AIRE Рамиприл III - SAVE Каптоприл II - III - FAMIS+FEST+Фоз. Фозиноприл II - без гликозидов SOLVD (лечебное) Эналаприл II - SOLVD Эналаприл I - 8% (нд) (профилактическое) Метаанализ R.Garg Различные Любая - 23% и S.Yusuf ИКК, Москва (1977 Различные Любая - 23% - 1996)* Примечание. * - ретроспективный анализ;

нд - недостоверно.

После этого было проведено много исследований с ИАПФ, все они подтвердили способность этой группы препаратов не только улучшать клиническое состояние, но и продлевать жизнь пациентов с различными стадиями ХСН. В 1995 г. R.Garg и S.Yusuf суммировали имеющиеся данные в виде метаанализа 32 контролированных исследований, включивших более 7000 пациентов (рис. 26). Как видно, применение ИАПФ достоверно на 23% снижало риск смерти больных с ХСН. Во многих комментариях по поводу эффективности ИАПФ звучит, что положительное действие достигается лишь при очень длительном (месяцы и годы) лечении. Представленные данные опровергают подобные суждения. Положительное влияние ИАПФ на прогноз и выживаемость больных с ХСН проявляется уже в первые месяцы лечения. Снижение риска смерти в первые мес терапии составляет 44%, что даже выше, чем при длительном (до 5 лет) наблюдении.

Лишь 17 больных с клинически выраженной ХСН необходимо пролечить в течение одного года, чтобы спасти одну жизнь.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 28. Реальная частота назначения ИАПФ больным с ХСН в России в 1999 г.

В проведенном метаанализе были зафиксированы и другие положительные эффекты ИАПФ. Смертность от прогрессирующей ХСН снижается на 31%, сумма смертей и госпитализаций - на 35%. Даже летальность, не связанная напрямую с ХСН, имеет тенденцию, хотя и недостоверную, к снижению. Так, риск смерти от нарушений ритма сердца (НРС) снижался на 9%, а летальность от ОИМ - на 18%. Приведенные сведения подчеркивают способность ИАПФ наряду с улучшением клинического состояния продлевать жизнь пациентам с ХСН.

Но, основываясь на принципах "медицины доказательств", к основным препаратам для лечения ХСН с полным правом могут быть отнесены лишь те ИАПФ, которые были проверены в длительных контролируемых исследованиях, изучавших выживаемость больных с ХСН.

Полностью доказаны эффективность (положительное воздействие на симптомы, качество жизни, прогноз больных с ХСН) и !

безопасность пяти ИАПФ, применяемых в России, - КАПТОПРИЛА, ЭНАЛАПРИЛА, ФОЗИНОПРИЛА, РАМИПРИЛА, ТРАНДОЛАПРИЛА, ЛИЗИНОПРИЛА.

Это не значит, что другие ИАПФ уступают перечисленным препаратам по своей эффективности или безопасности. Однако длительных плацебо-контролируемых исследований их влияния на выживаемость больных с ХСН не проводилось. Следует отметить, что популярный в России ИАПФ периндоприл в настоящее время интенсивно изучается в нескольких крупных международных многоцентровых контролируемых исследованиях, в том числе проводимых с участием российских центров.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 28. Реальная частота назначения ИАПФ больным с ХСН в России в 1999 г.

Рис. 30. Эффективность (способность к снижению риска смерти) ИАПФ у больных с ХСН в зависимости от уровня АД 5.1.3. Эффективность при всех стадиях и формах ХСН ИАПФ показаны всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и характера ХСН. Неназначение !

ИАПФ больным с ХСН не может считаться оправданным и сознательно ведет к повышению риска смерти больных с ХСН.

Очень важное положение. В табл. 5 приведены основные исследования, доказывающие эффект ИАПФ у больных с различными стадиями ХСН.

Как видно, хотя процент снижения смертности при лечении ИАПФ тем выше, чем тяжелее исходно больные, он сохраняется и у пациентов с самыми начальными стадиями ХСН. Кроме того, в ставшем классикой исследовании SOLVD prevention эналаприл не только снижал риск смерти больных с I ФК ХСН (на 8%), но и на 37% замедлял прогрессирование декомпенсации. Как видно, удивительным образом абсолютно точно совпали цифры снижения риска смерти в метаанализе, проводившемся группой S. Yusuf, и данными нашего отдела за 20 лет наблюдения, которые отражают <средневзвешенную> способность ИАПФ снижать риск смерти при ХСН. Но все же главное, что следует из приведенной таблицы, - это эффективность ИАПФ при самых минимальных стадиях ХСН.

К сожалению, в России многие врачи если и применяют ИАПФ, то уже при тяжелой декомпенсации, на поздних стадиях болезни, в то время как эти препараты доказали свою способность замедлять прогрессирование болезни, начиная с I ФК ХСН. Требование дня - как можно более раннее назначение ИАПФ.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Более того, в последние два года была доказана способность ИАПФ замедлять прогрессирование декомпенсации даже у больных с ХСН и сохраненной сократительной функцией сердца (при диастолических формах ХСН). Возвращаясь к рис. 7 (стр. 25), можно сказать, что ИАПФ эффективны у всех типов больных с ХСН, как имеющих, так и не имеющих клинические признаки декомпенсации, как имеющих, так и не имеющих нарушения систолической функции ЛЖ.

Рис. 31. Локализация действия мочегонных в нефроне Рис. 32. Механизм образования отеков при ХСН Рис. 33. Химические формулы основных диуретиков Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Однако на рубеже веков мы говорим не только о целесообразности назначения ИАПФ больным с декомпенсацией, но и новом всплеске интереса к этим лекарствам, так называемом ренессансе ИАПФ. Это связано с несколькими событиями, одним из которых является завершение беспрецедентного исследования НОРЕ с рамиприлом.

В этом исследовании ИАПФ рамиприл сравнивали с плацебо в лечении больных с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, но не имевших очевидных показаний к их назначению (высокую АГ, ХСН, перенесенный ОИМ или почечную недостаточность). В исследование было включено 9297 больных старше 55 лет с признаками какого-либо сосудистого заболевания (ИБС, инсульт в анамнезе или периферическая ангиопатия), плюс с наличием диабета и еще одного (любого) дополнительного фактора риска. Первичной целью было определить, как ИАПФ рамиприл влияет на сумму ОИМ, инсультов и сердечно-сосудистых смертей, в процессе 6-летнего наблюдения.

Результаты превзошли ожидания и представлены на рис. 27. Рамиприл достоверно снижал риск суммы ОИМ, инсультов и сердечно-сосудистых смертей (первичная, основная точка исследования, показана на рис. черным столбиком) на 22% с высочайшей степенью достоверности (р=0,000002). Достоверно снижалось число и ОИМ (на 25%), и инсультов (на 31%), вновь развившегося сахарного диабета (на 32%) и сердечно сосудистой смертности. Общая смертность также снижалась достоверно (на 16%, р=0,0058), причем кривые расходились в пользу рамиприла уже после 200 дней лечения.

Большее отношение к обсуждаемым в настоящей монографии вопросам имеет профилактическое действие рамиприла по отношению к риску развития декомпенсации. В исследовании НОРЕ рамиприл достоверно снижал риск развития ХСН (на 23%, р=0,0004), причем у больных, когда-либо принимавших ИАПФ, это снижение достигало 28%.

Смертность среди пациентов, у которых появились признаки ХСН, также оказалась ниже в группе лечения рамиприлом (на 32%). Таким образом, ИАПФ могут применяться не только в качестве основного средства лечения любых стадий ХСН, но и в качестве профилактики появления и развития декомпенсации сердечной деятельности.

Таблица 6. Классификация положительных инотропных средств Теоретический Точка приложения Препарат механизм действия 1. Увеличение транспорта Натрий-калиевая Сердечные гликозиды кальция через мембрану АТФаза клетки путем воздействия на электролитные насосы (ионообмен) 2. Увеличение транспорта Активация BAY K кальциячерез мембрану кальциевых каналов Веснаринон* клетки путем воздействия Активация Веснаринон* на электролитные каналы натриевых каналов Блокада калиевых каналов 3. Увеличение транспорта Стимуляторы бета1- НА кальциячерез рецепторов Изопротеренол саркоплазматическую Стимуляция АЦ Добутамин мембрану путем Ингибиция ФДЭ Допамин воздействия на АЦ- Форсколин механизм Амринон, Милринон Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 4. Увеличение транспорта Стимуляторы альфа 1- НА кальциячерез рецепторов Мезатон саркоплазматическую Блокаторы Допамин мембрану путем деградации ИТФ Флозеквинан воздействия на фосфоинозитольный механизм 5. Увеличение сродства Кальциевые Пимобендан* кальция к ТНЦ сенситизаторы Левосимендан Примечание. Жирным шрифтом выделены препараты, применяющиеся в клинике, подчеркнуты те, которые уже изъяты из применения, обычным шрифтом - химические соединения, не утвержденные в качестве лекарств.

* - дополнительное действие препаратов на фосфодиэстеразу (ФДЭ).

Можно предположить, что результаты исследования HOPE открывают новую страницу в применении ИАПФ в кардиологии. Последняя четверть ХХ века и так получила название <эры ИАПФ>, но можно с большой долей уверенности говорить, что перспективы этого класса лекарственных препаратов выглядят еще более многообещающими. Наши знания совершенствуются, и недалек тот день, когда мы будем обсуждать новые показания к применению ИАПФ в клинической практике.

5.1.4. Почему врачи не всегда назначают ИАПФ?

В то же время реальное применение ИАПФ врачами общей практики не выдерживает никакой критики. В США и Великобритании в 1997 г. не более 40% врачей-терапевтов назначали ИАПФ всем больным с ХСН. Не лучше обстояло дело и в России. Как показано на рис. 23, в 1998 г. в Москве даже из тех больных, которым были назначены ИАПФ, к концу года на этой терапии остались лишь 37%, находившихся под наблюдением участковых терапевтов.

Конечно, результаты исследования IMPROVEMENT HF, о которых мы уже неоднократно упоминали, показывают положительную тенденцию (рис. 28). В 1999 г. в России ИАПФ были назначены 53,6% больных моложе 70 лет с начальной ХСН (I ФК) и 72,1% больных с тяжелой декомпенсацией (> I ФК). Инициатива в назначении ИАПФ в 44,8% принадлежала участковому терапевту и в 46,9% специалисту-кардиологу. У пациентов старше 70 лет, наоборот, ИАПФ назначали чаще при I ФК ХСН - 73,1% и несколько реже - 64% у больных с более тяжелой декомпенсацией (II - IV ФК). В этой возрастной группе участковые терапевты были более решительны и начинали лечение ИАПФ в 60%, в то время как кардиологи лишь в 33,8%. Отчасти это может быть связано с тем, что пожилые пациенты реже направляются к специалистам-кардиологам.

Представленные цифры позволяют сделать несколько заключений. Во-первых, налицо положительная динамика. Российские терапевты и кардиологи все чаще применяют ИАПФ для лечения ХСН. По этому параметру Россия не отстает от других европейских стран. Особенно это приятно авторам, потому что в 90-е годы были потрачены колоссальные усилия на доведение до практических врачей современных принципов лечения ХСН. Сегодня мы точно знаем, что семена упали на плодородную почву. С другой стороны, ИАПФ все еще назначают далеко не всем декомпенсированным больным.

Что же заставляет врачей воздерживаться от назначения ИАПФ?

Во-первых, недостаточная осведомленность, незнание (не лечатся больные с начальной и умеренной стадиями ХСН и пациенты с диастолической дисфункцией ЛЖ).

Во-вторых, опасность побочных реакций (ухудшение функции почек, кашель, гипотония, гиперкалиемии).

В-третьих, относительно высокая цена препаратов (на это чаще всего ссылаются врачи).

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Настоящие рекомендации имеют своей целью устранить первую причину, что даст возможность врачам-кардиологам и терапевтам не на словах, а на деле перейти к практике назначения ИАПФ всем больным с ХСН, вне зависимости от стадии декомпенсации.

Сегодня, как мы говорили выше, на повестке дня стоит вопрос даже не о лечебном, а о профилактическом назначении ИАПФ.

Вторая причина, связанная с наличием побочных реакций, требует специального анализа.

Таблица 7. Влияние катехоламинов и их дериватов на разные типы рецепторов Препарат Рецепторы Альфа1 Бета1 Бета2 Допаминэргические НА ++++ ++++ 0 Адреналин +++ ++++ ++ Мезатон ++++ + + Изопротеренол 0 ++++ ++++ (изадрин) Добутамин +++ ++++ ++ Допамин +++ ++ + ++++ 5.1.5. Побочные реакции при лечении ИАПФ Системные побочные эффекты ИАПФ - кашель (отмена до 3%), азотемия (кроме фозиноприла) - отмена до 1,5%, гиперкалиемия - отмена до 1,5%, гипотония - до 4-5% (при правильном дозировании).

Как видно, частота побочных реакций при применении ИАПФ не высока и в сумме не превышает 7 - 9%. ИАПФ всегда, с момента появления в клинической практике, славились как весьма безопасные лекарства. Однако с внедрением в клиническую практику новых, еще более безопасных средств лечения ХСН, таких как АРА II, стали появляться явно завышенные цифры побочных реакций, якобы свойственных ИАПФ.

5.1.5.1. Кашель Попробуем беспристрастно посмотреть на ситуацию и начнем с кашля. В ранних плацебо-контролируемых исследованиях анализировались лишь те случаи кашля, которые действительно осложняли пациентам жизнь и заставляли отказаться от применения ИАПФ.

Для каптоприла в исследовании SAVE частота кашля составила 2,4%, в контроле 0,8%, т.е. истинная частота - 1,6%.

Для эналаприла в исследовании SOLVD отмена из-за кашля составила 3,3% против 1,4% в контроле, т.е. с поправкой на плацебо - 1,9%.

В более поздних исследованиях больных уже специально просили обратить внимание на кашель, и частота сообщений об этом осложнении возросла до 34 - 37% и даже выше. К примеру, в исследовании TRACE c трандолаприлом частота сообщений о кашле в группе ИАПФ составила 34%, но и в группе контроля - 21%. Однако при анализе серьезные случаи кашля, требовавшие отмены ИАПФ, составили 4,4% против 1,5% в контроле (истинная частота - 2,9%). Иными словами, несмотря на высокую частоту сообщений о развитии кашля, частота отмен трандолаприла не превышала 3% и была сравнима с показателями на каптоприле и эналаприле.

И наконец, в сравнительных исследованиях ИАПФ каптоприла (в дозе 150 мг/сут) с АРА II лосартаном (ELITE и ELITE II ), где именно побочные реакции ставились во главу угла, частота кашля в группе каптоприла, потребовавшая отмены препарата, составила лишь 1,7% (суммарные данные по двум протоколам).

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Таким образом, необходимо проводить четкую границу между частотой сообщения о развития кашля больными, специально ориентированными на контроль за этим не всегда специфическим осложнением лечения, и теми случаями, когда пациент спонтанно обращается к лечащему врачу и терапию приходится прерывать. Как уже сказано выше, частота серьезных случаев кашля, требующих прекратить лечение ИАПФ, обычно не превышает 3%.

Наиболее безопасным ИАПФ в плане развития кашля является фозиноприл, что было доказано в специальных исследованиях. Частота развития кашля на фозиноприле в сравнении с плацебо составляла 0,9%. Причем фозиноприл может не вызывать развитие кашля даже у тех больных, у которых это осложнение возникало при лечении другими ИАПФ.

Важно помнить также, что кашель у больных с ХСН, принимающих ИАПФ, связан с блокадой разрушения БК и некоторых других нейромедиаторов в слизистой бронхов и никак не усиливается при бронхитах, астме и у курильщиков.

Таблица 8. Физиологические свойства катехоламиновых рецепторов Тип Свойства (физиологические Локализация эффекты) Положительное инотропное и Сердце(атриовентрикулярный узел, предсердия, хронотропное действие, проводимости желудочки) улучшение атриовентрикулярной Периферическая вазодилатация, а Артериолы, артерии, вены, бронхиолы также бронходилатация Артериолярная вазоконстрикция Артериолы Пресинаптическая блокада Симпатические нервные выработки НА окончания (ЦНС) Допа- минер- Почечная и брыжеечная (?) Брыжейка?

гические вазодилатация, натрийурез, диурез 5.1.5.2. Азотемия Один из основных вопросов, который наиболее часто задают практические врачи, касается ИАПФ и функции почек. С давних времен, когда первый из ИАПФ каптоприл применялся в крайне высоких дозах до 300 - 400 мг/сут, нередки были сообщения о нарастании протеинурии и азотемии. Рассмотрим этот важный вопрос подробнее.

Как любые препараты, выводящиеся из организма почками, ИАПФ при почечной недостаточности могут накапливаться и вызывать развитие побочных реакций. Например, при клубочковой фильтрации менее 30 мл/ч концентрация эналаприла достоверно нарастает в 1,9, а лизиноприла в 2,4 раза, что требует коррекции дозировок препаратов.

Именно в этих случаях может увеличиваться протеинурия и нарастать азотемия. Для избежания подобных случаев проще всего использовать у пациентов с ХСН и сопутствующей почечной недостаточностью фозиноприл. Особенностью этого ИАПФ является наличие двух путей выведения из организма - с мочой и через желудочно кишечный тракт. Эти особенности фармакодинамики позволяют безопасно применять Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ фозиноприл при явлениях почечной недостаточности, тогда когда использование других ИАПФ затруднено или чревато осложнениями.

Но, как указано выше, частота почечных осложнений при лечении обычными ИАПФ больных с ХСН не превышает 1,5 - 2% и практически отсутствует у фозиноприла. Как и в случае с кашлем, внедрение в клиническую практику АРА II заставило исследователей более тщательно взглянуть на проблемы азотемии у больных с ХСН. Считалось, что АРА II практически не оказывают негативного воздействия на почечную функцию и существенно превосходят по этому показателю безопасности традиционные ИАПФ.

Первым серьезным исследованием, в котором нарастание азотемии стало главной конечной точкой, был протокол ELITE, сравнивавший ИАПФ каптоприл, применявшийся в высокой дозе 150 мг/сут, с лосартаном (50 мг/сут) у наиболее опасной группы больных с ХСН в возрасте старше 65 лет. Как известно, в старшей возрастной группе опасность нарушения функции почек максимальна. Неожиданно каптоприл не уступил "эталонно безопасному" АРА II лосартану по частоте почечных побочных явлений. Увеличение азотемии (креатинина более чем на 0,3 мг/дл) составило 10,5% в обеих группах исследования. А вот отменялся каптоприл из-за нарастания азотемии даже реже, чем лосартан, - лишь у 0,8% больных против 1,4%.

Таблица 9. Характеристика больных и результаты исследований с БАБ при ХСН (CIBIS II, MERIT HF, BEST) Показатель CIBIS II MERIT HF BEST Препарат Бисопролол Метопролол* Буциндолол Число больных 2647 3991 Возраст (лет) 61 64 Мужчин (%) 80 77 ИБС 50# 65 II ФК 0 41 III ФК 83 56 IV ФК 17 3 Средний ФК 3,17 2,62 3, ФВ 0,27 0,28 0, ИАПФ 96 90 АРА 0 6 Дигоксин 51 63 Диуретики 99 91 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ: (СНИЖЕНИЕ РИСКА) Общая смертность -34% -34% Снижение (нд) Сердечно- -29% -38% -12,5% сосудистая Внезапная -44% -41% нд От ХСН -36% -49% -10,3% Госпитализации -20% -10% Снижение (нд) Из-за ХСН - 36% -24% -16,7% Отмены 15% / 15% 13,9 / 15,3 Различия (нд) Примечание: * - форма с замедленным высвобождением препарата Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Иными словами, нарушение функции почек, увеличение протеинурии и нарастание азотемии - достаточно редкое осложнение терапии ИАПФ, и страхи по этому поводу сильно преувеличены.

Специальный дополнительный анализ результатов исследования SOLVD позволил выявить ситуации, когда риск нарушения функции почек возрастает при применении ИАПФ (в данном случае эналаприла) и когда он уменьшается (E.L.Knight и соавт.).

Во-первых, сам прием эналаприла сопровождался 33% ростом риска ухудшения функции почек. Правда, при применении диуретиков он увеличивался более чем в 2 раза ( в 2, для калийсберегающих, в 2,14 для тиазидных и в 2,45 для петлевых).

Увеличение риска нарушений функции почек при терапии ХСН ИАПФ наблюдается:

в старших возрастных группах, причем для 50-летнего больного риск увеличивается на 1%, а для 70-летнего на 46%;

у больных, принимающих параллельно с ИАПФ диуретики.

Снижение риска нарушений функции почек при терапии ХСН ИАПФ характерно:

у пациентов с сопутствующим диабетом;

у больных, находящихся на сопутствующем лечении БАБ;

у пациентов с более высокой ФВ ЛЖ.

Во избежание осложнений у пациентов при сочетании ХСН и почечной недостаточности, также как у больных старших возрастных групп, целесообразно применять фозиноприл.

Нельзя обойти вниманием и способность ИАПФ оказывать нефропротекторное действие, замедляя прогрессирование нефропатии. На рис. 29 показана схема негативных воздействий A II на функцию почек. ИАПФ, нарушающие синтез A II и АРА II, блокирующие действие A II на рецепторы, способны блокировать эти негативные реакции.

Во-первых, происходит преимущественная дилатация отводящей артериолы и уменьшается гипертензия клубочков, хотя при этом снижается фильтрационная фракция.

Преимущественная дилатация отводящей артериолы при лечении ИАПФ имеет два механизма - и ослабление вазоконстрикторного действия A II, и усиление вазодилатации БК.

Во-вторых, происходит расслабление клеток мезангиума, что сопровождается ростом коэффициента фильтрации и снижением протеинурии при защите мембраны клубочков.

В-третьих, дилатация артериол канальцев сопровождается усилением Na+, H+-обмена, а снижение образования АЛД Na+, К+-обмена, что приводит к ослаблению реабсорбции натрия и воды, усилению диуреза и уменьшению выраженности застойных явлений, в том числе и в почках. Как уже говорилось, немалая роль в этом принадлежит брадикининовому механизму действия ИАПФ и стимуляции синтеза вазодилатирующих простаноидов в почках.

В итоге снижение протеинурии, клубочковой гипертензии и застойных явлений являются "тремя китами", на которых зиждется нефропротекторное действие ИАПФ. Эта способность ИАПФ замедлять прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности была подтверждена клиническими исследованиями с каптоприлом (диабетическая нефропатия) и рамиприлом.

В изложенных фактах нет противоречий. Суммарно в большой группе больных проявляется нефропротекторное влияние ИАПФ, хотя индивидуально у 15-20 пациентов из 1000 леченных нельзя исключить увеличение протеинурии и рост уровня креатинина, что требует контроля этих показателей в первые недели назначения ИАПФ.

5.1.5.3. Гипотония Один из наиболее частых вопросов, который задают на лекциях по лечению ХСН: " Как лечить ИАПФ больных с ХСН и низким АД?" Опросы врачей общей практики (терапевтов) в других странах показали, что при назначении ИАПФ они также больше всего боятся падения давления и развития коллапса. Но при всей важности этого вопроса, Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ прежде чем рассмотреть его более подробно, необходимо сделать важное замечание.

Снижение АД вследствие вазодилатации - это один из основных механизмов действия и эффектов ИАПФ. Снижение АД после начала терапии ИАПФ - следствие быстрого воздействия на циркулирующие нейрогормоны. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Однако длительные эффекты ИАПФ, являющиеся следствием преимущественной блокады тканевых нейрогормонов, настолько важны для улучшения состояния и прогноза больных с ИАПФ, что приходится идти на риск гипотонии в первые дни лечения ИАПФ.

Таким образом, между позитивным сосудорасширяющим действием ИАПФ, определяющим их эффективность, и чрезмерным снижением АД, трактуемым как побочная реакция на лечение, лежит весьма тонкая грань. Действительно, ведь исходный уровень АД у больных с ХСН может широко варьировать, и очевидно, что назначение ИАПФ больному с исходным уровнем АД, к примеру 140/90 мм рт.ст., заведомо менее опасно, чем при исходной гипотонии - 80/60 мм рт.ст. Однако следует обратить внимание на то, что может иметь место некоторый диссонанс между эффективностью и безопасностью ИАПФ у больных с ХСН и разными цифрами АД. Исследования сотрудницы нашей группы М.О.Даниелян показали, что снижение риска смерти при лечении ИАПФ гораздо более выражено у больных с более низкими цифрами АД (рис.

30). Так, при систолическом АД более 120 мм.рт.ст снижение риска смерти составляло 13% (недостоверно), а при исходном АД менее 120 мм рт.ст. достигало 35% (p<0,001).

Аналогично при пульсовом АД более 40 мм рт. ст. ИАПФ снижали риск смерти только на 16%, в то время как при низком пульсовом АД - на 35% (p<0,001). Как видно, уровень диастолического давления не влиял на эффективность лечения ИАПФ. Это соответствует нашим исследованиям конца 80-х годов, когда низкое пульсовое АД (< 20 мм рт.ст) было определено в качестве одного из предикторов высокоренинной формы ХСН (В.Ю.Мареев, 1990).

Таким образом, ИАПФ не только не теряют своей эффективности у больных с ХСН и гипотонией, но и, напротив, позволяют в максимальной степени улучшать прогноз именно у этой наиболее трудной категории пациентов. Гипотония не является противопоказанием для назначения ИАПФ. Искусство врача - найти эту тонкую грань, отделяющую высокую эффективность ИАПФ от их способности снижать давление ниже критических величин.

Так какие же правила существуют для минимизации резкого, опасного для больного с ХСН снижения АД при лечении ИАПФ?

1. Терапия ИАПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД менее 80 - 85 мм рт.ст. Этот показатель существенно варьирует в разных книгах, статьях и рекомендациях в зависимости от опыта и личных представлений авторов. Приведенные цифры, с одной стороны, действительно минимальные, но с другой - вполне достаточные. Ведь чем ниже (в пределах разумного) уровень АД, тем ниже посленагрузка для ослабленного сердца больного с ХСН.

2. У больных с исходной гипотонией следует использовать возможные способы стабилизации АД перед началом лечения ИАПФ. Это включает в себя сохранение больным в первые 2 - 3 дня терапии полупостельного режима.

Использование небольших доз (10-15 мг/сут) стероидных гормонов;

внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кордиамина, аккуратное применение положительных инотропных средств - дигоксина (до 0,25 мг, можно внутривенно) и/или допамина (до 2 - 5 мкг/кг/мин).

3. Необходимо избегать одновременного назначения (иногда временно) препаратов, способствующих дополнительному снижению АД, - вазодилататоров, в том числе и нитратов (!), антагонистов кальция и БАБ. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению указанных препаратов.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 4. Предшествующая активная терапия мочегонными препаратами приводит к гиповолемии и компенсаторной гиперактивации РААС. Это значительно повышает риск снижения АД в ответ на применение ИАПФ. Поэтому перед началом лечения больных с ХСН ИАПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного.

5. Дозирование ИАПФ должно начинаться с очень малых доз с их очень медленным титрованием. Оптимальным ИАПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма. В следующем разделе будут приведены типичные стартовые и максимальные (целевые) дозы ИАПФ. Так вот, для случаев гипотонии стартовые дозы могут еще уменьшаться вдвое, например для каптоприла до 3,125 мг (1/8 таблетки 25 мг). От врача требуются упорство и сила убеждения, чтобы объяснить больному необходимость переждать первые, иногда трудные дни лечения. Конечно, этого может добиться только врач, верящий в необходимость назначения ИАПФ при ХСН, несмотря на привходящие трудности, в том числе и гипотонию. В исследовании CONSENSUS был установлен факт - если терапию ХСН начинали с применения эналаприла в дозе 5 мг, число серьезных снижений АД составляло 11,8%, а при снижении стартовой дозы до 2,5 мг - 3,2%. (K. Swedberg и соавт., 1990). Без большого риска ошибиться можно предположить, что при стартовой дозе в 1, мг число случаев резкого падения АД было бы еще гораздо меньше.

6. И наконец, следует упомянуть условия, при которых риск падения АД при назначении ИАПФ максимален:

- тяжелая ХСН (IV ФК);

- высокоренинная форма ХСН [клинические признаки - низкое пульсовое АД (менее 20 - 30 мм рт.ст.), набухшие шейные вены даже в положении стоя (высокое центральное венозное давление - ЦВД), холодные на ощупь конечности];

- гиповолемия.

Завершая этот раздел, можно констатировать, что неспособность назначить ИАПФ больному с ХСН из-за развития гипотонии в подавляющем большинстве случаев свидетельствует о недостаточной квалификации лечащего врача и, главное, о том, что доктор не проникся духом обязательности лечения ИАПФ каждого больного с ХСН. Мы наблюдали больных, у которых с трудом удавалось назначать 3, мг каптоприла и которых постепенно (на протяжении 3-4 мес) доводили до суточной дозы 75 мг каптоприла или 20 мг эналаприла.

Есть ли разница в способности различных ИАПФ снижать АД у больных с ХСН?

Это сложный и не до конца выясненный вопрос. В литературе имеются сведения о том, что периндоприл имеет преимущества по безопасности в сравнении с эналаприлом и каптоприлом и практически не вызывает снижения АД в ответ на назначение первой дозы ИАПФ (R. MacFayden и соавт.,1991). Конечно, результаты этого сравнительно небольшого исследования (48 больных) не позволяют считать периндоприл средством выбора в лечении ХСН, однако при прочих равных условиях делают терапию этим ИАПФ более комфортной. Мало того что безопасно назначать первую дозу периндоприла, так еще и оптимальная доза достигается в два шага (2 мг - 4 мг), в то время как для каптоприла и эналаприла в три - четыре. Кроме того, в сравнительных исследованиях с эналаприлом меньшее падение АД вызывал современный ИАПФ фозиноприл (F.Zannad и соавт.,1998;

V.Mareev и соавт.,1998). Так, ортостатическая гипотензия при использовании фозиноприла встречалась в 1,6%, а при лечении эналаприлом - в 7,6% случаев, и различия между группами были достоверными. Поэтому на сегодняшний день при гипотонии, вероятно, наилучшим выбором (хотя и не обязательным) может быть использование именно фозиноприла или периндоприла. И все же нельзя забывать о базовых правилах.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Малые дозы ИАПФ в начале лечения и постепенное их увеличение - принцип терапии ХСН ИАПФ, позволяющий избежать подавляющего большинства побочных реакций.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 34. Механизм действия положительных инотропных средств Примечание. Цифрами показаны точки приложения действия положительных инотропных препаратов (см. подробнее раздел 5.3.3.).

1 - сердечные гликозиды 2- "открыватели" натриевых каналов 3 - блокаторы выхода калия 4 - "открыватели" кальциевых каналов 5 - стимуляторы b-рецепторов 6 - стимуляторы аденилатциклазы 7 - ингибиторы фосфодиэстеразы 8 - стимуляторы a-рецепторов 9 - блокаторы разрушения инозитолтрифосфата 10 - сенситизаторы кальция Рис. 35. Роль ионов кальция и АТФ в регуляции сокращения и расслабления Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Рис. 36. Обеспечение клетки энергией при гипоксии (ХСН) Рис. 37. Сравнение позитивного инотропного эффекта агониста бета-рецепторов добутамина и кальция у больных в зависимости от тяжести ХСН Таблица 10. Основные свойства БАБ, применяемых в лечении ХСН Свойства Бисопролол(конкор) Карведилол(Дилатренд) Метопролол(Беталок Соталол(соталекс) ЗОК) Сила блокады 10 4 1 0, бета-рецепторов Селективность 75 : 1 Нет 20 : 1 Нет бета1 : бета2) Внутренняя СМА Нет Нет Нет Нет Мембраноста- Нет Есть Нет Нет билизация Абсорбция, % > 90 ~30 >90 ~ Биодоступность, 90 ~30 ~50 % Метаболизм при < 10 Есть Есть Нет прохождении через печень Связь с белками, ~30 95 92 % Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ Растворимость в + ++ +++ жирах Период 10-12 7-9 3-4 (20) полувыведения, ч Выведение в виде 50 98 ~90 метаболитов, % Число приемов 1 2 2-3 (1) Начальная доза (у 1,25 3,125 2 раза 12,5 20 2 раза больных с ХСН), мг Оптимальная доза 10 25 2 раза 100 160 2 раза (у больных с ХСН) Вазодилатация Нет Нет Нет - блокада Антипролифера- Нет Есть Нет Нет тивные свойства Антиоксидантные Нет Есть Нет Нет свойства Антиаритмические Нет Нет Нет Есть свойства 5.1.6. Фармакоэкономика ИАПФ В последние годы большое внимание уделяется фармакоэкономике используемых методов терапии, в том числе и ХСН. Задача фармакоэкономического анализа проста выявить соотношение между стоимостью лечения и его эффектом. В практической жизни каждый из нас ежедневно (или очень часто) решает фармако-экономические задачи или слышит их решения в рекламных роликах: "выгодней купить одну упаковку чего-нибудь хорошего и дорогостоящего вместо двух упаковок более дешевого и не экономичного".

Когда это касается стирального порошка или шампуня, то тут всем все ясно. Как только дело доходит до лечения, сразу начинаются сложности. К сожалению, все фармакоэкономические расчеты в медицине в нашей стране сводятся лишь к учету стоимости лекарства, причем врачи добровольно берут на себя функцию бухгалтера, подсчитывающего финансовые возможности больного. Почему-то в расчет не принимаются эффект проводимой терапии, уменьшение осложнений, число госпитализаций и т.п. В сознании укоренилось, что лечение в больнице - это бесплатно, а вот за лекарство приходится платить. Однако в мире не бывает ничего бесплатного.

Каждое ухудшение состояния больного, визит к врачу, дополнительные анализы, снятая электрокардиограмма, не говоря уже о госпитализации, обходятся государству гораздо дороже, чем собственно стоимость лекарства (см. раздел 1.1, рис. 1).

Поэтому приняты два самых простых способа подсчета экономической эффективности проводимого лечения:

ПЕРВЫЙ ПОДСЧЕТ: количество средств, которые необходимо затратить на спасение 1 года жизни 1 пациента.

ВТОРОЙ ПОДСЧЕТ: реальные затраты на лечение с учетом разницы потраченных (в том числе на лекарства, дополнительные анализы и т.п.) и сэкономленных (в том числе за предотвращенные госпитализации, вызовы скорой помощи, визиты к врачу и т.д.) средств.

Так как в отечественной медицинской литературе мы не встретили систематического, подробного и понятного изложения этого вопроса, приводим упрощенный алгоритм расчетов:

1. Необходимо иметь результаты плацебо-контролируемого исследования, в котором известна длительность лечения и исследовалась смертность и заболеваемость.

Большая Медицинская Библиотека http://bestmedbook.com/ 2. Определяется абсолютный процент смертей в каждой из групп и исчисляется, сколько смертей было предотвращено во время лечения какого-нибудь числа пациентов (обычно рассчитывается на 1000 больных, чтобы избежать десятых долей процентов).

3. Делением 1000 на число предотвращенных смертей определяется, сколько пациентов нужно пролечить для спасения одной жизни.

4. Умножением стоимости лекарства на количество месяцев терапии и число, определенное в п.3, получается необходимая стоимость лекарств (затраты) для спасения одной жизни в период исследования.

5. Показатель нормализуется в расчете на год терапии.

6. По той же схеме добавляются (если они были) расходы на дополнительное обследование, анализы, процедуры, осмотры медсестрой, врачом и т.п. в группе активного лечения в сравнении с плацебо (в исследованиях с лекарствами это бывает редко, так как обе группы - и активную и контрольную - стремятся обследовать одинаково).

7. Из полученных средств вычитается стоимость предотвращенных госпитализаций, амбулаторных лечений обострения болезни, вызовов службы скорой помощи и т.п.

Расчеты по каждому из этих пунктов абсолютно одинаковы, поэтому мы приводим схему лишь для госпитализаций.

8. Определяется абсолютный процент госпитализаций в каждой из групп и исчисляется, сколько поступлений в больницу было предотвращено во время лечения какого-нибудь числа пациентов (обычно рассчитывается на 1000 больных, чтобы избежать десятых долей процентов).

9. Полученная цифра числа госпитализаций умножается на стоимость лечения в стационаре и в итоге выясняется сумма экономии в расчете на 1000 больных в течение лечения.

10. Показатель нормализуется в расчете на 1 год. Это экономия, достигаемая при лечении 1000 пациентов в течение 1 года.

11. Если умножить цену дополнительного лечения (лекарства) на 1000 (больных) и на 12 (мес) и из полученного результата (затраты) вычесть показатель, рассчитанный по пп.

8-10 (экономия), то получатся реальные затраты на лечение больного исследованным способом (ВТОРОЙ ПОДСЧЕТ).

12. Далее, если показатель экономии (из п. 10) поделить на 1000 и умножить на цифру, полученную в п. 3, то мы узнаем экономию, достигаемую при лечении того числа больных, которое необходимо пролечить для спасения одной жизни.

13. Наконец, из цифры, полученной в п. 4 (затраты на спасение одной жизни), следует вычесть цифру, полученную в п.12 (экономия при спасении одной жизни), и мы получим реальную стоимость спасения жизни (ПЕРВЫЙ ПОДСЧЕТ).

При первом подсчете цифра всегда положительна, так как механизм спасения жизни пациентов всегда затратный, однако эти траты могут быть разными. Они зависят, во первых, от цены лекарства, процедуры, операции, а во-вторых, от того, сколько больных необходимо пролечить, чтобы спасти одну жизнь (или, точнее, 1 год жизни), а в-третьих, от предотвращенных в процессе лечения трат на дополнительное обследование и лечение.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.