WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 ||

«ЭФФЕРЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ (в комплексном лечении внутренних болезней) Под редакцией А.Л. Костюченко Відскановано Dr.Atavus’oм aka R.A.S. (R.A.S.Lab) R.A.S.Lab OCR Санкт-Петербург Фолиант 2003 ...»

-- [ Страница 7 ] --

Колонки с иммуносорбентами являются наиболее дорогими. Поэтому для снижения их стоимости уменьшают объем сорбента и сокращают время работы до 5—10 мин, одновременно увеличивая число регенерационных циклов. В отличие от колонок с декстран сульфатом, они более эффективно удаляют ЛП(а) [35, 124]. Колонки с иммуносорбентом рассчитаны в среднем на 500—700 рабочих циклов, что примерно соответствует годичному курсу лечения больных с гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии [97]. Наиболее частыми осложнениями таких операций являются ознобы (с частотой не более 1,5%) и артериальные гипотензии (до 0,5%). До последнего времени все аффинные и иммуносорбционные колонки предназначались для плазмосорбции. При этом для обеспечения эффективной работы колонки была необходима плазма, практически свободная от лейкоцитов и тромбоцитов. В настоящее время фирма Fresenius начала выпуск одноразовых колонок «DALI» (Direct Adsorption of Lipids) с аффинным сорбентом для гемосорбции, эффективно удаляющих ЛП(а), ЛПНП, ЛПОНП при хорошей биосовместимости [98]. Достоинство селективных экстракорпоральных методов — их минимальное воздействие на компонентный состав крови. Это свойство является одновременно и их недостатком при лечении полифакторных дислипидемий и связанного с ними атеросклероза. В этих случаях часто более оправданно применение условно-селективных и/или комбинированных методов, обладающих, кроме делипидизирующего, еще и иммунокорригирующим и реокорригирующим эффектами [17, 124]. Данное заключение имеет определенную долю условности. В частности, уже показано, что после перфузии через афинные колонки (LDL adsorption) у пациентов с ОАСНК существенно снижается содержание интерлейкинов (IL-lбета, IL-6), ФНО-а в плазме крови и адгезивных молекул (LFA-lа, LFA-1бета, CD2, VLA-4, VLA5, CD-44) на поверхности мононуклеарных клеток [139]. Это свидетельствует о наличии и у этой селективной операции иммуно-регуляторного эффекта. В качестве вспомогательных при лечении вторичных проявлений дислипидемий рассматриваются методы фотогемотерапии. Считают, что облученная ультрафиолетовым светом в дозе 1~2 мл/кг МТ кровь облегчает оксигенацию циркулирующей крови, оказывает бактерицидное воздействие, благоприятно влияет на утилизацию кислорода и обменные процессы в тканях, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, модулирует пролиферативные процессы в организме [58, 69]. В последние годы для лечения больных с клиническими проявлениями атеросклероза широко используются различные варианты внутрисосудистого лазерного облучения крови (ЛОК). Наиболее изучено действие низкоэнергетического гелий-неонового лазера с длиной волны 632 нм и выходной мощностью 2—5 мВт. Установлено, что курсовое ЛОК приводит к нормализации реологических свойств крови, обеспечивает отчетливый и воспроизводимый гиполипидемический эффект, антиангинальное действие, антиаритмический эффект и стимуляцию антиоксидантных свойств крови. Наряду с повышением противоишемической резистентности всего организма, и особенно уже ишемизированных сосудистых регионов, происходит восстановление агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов, снижается интенсивность перекисной модификации липидов и клеточных воспалительных реакций [13]. В настоящее время лазерное облучение крови применяется как самостоятельный вариант эфферентной терапии и как компонент при проведении комбинированных операций экстракорпоральной гемокоррекции. Анализ данных широкого ретроспективного контролируемого исследования, выполненного на базе Госпиталя для лечения инвалидов войн (Санкт-Петербург), по изучению непосредственной эффективности курсов внутрисосудистого лазерного облучения на установке «Шатл-1» у 520 больных атеросклерозом с различными клиническими проявлениями показал допустимость и необходимость сочетания лазерной фотогемотерапии с антиагрегантами для достижения наибольшего гемокорригирующего эффекта (М.В. Белоцерковский и соавт.). На основании стандарта JCP были определены показания к лазерной фотогемотерапии: стабильная стенокардия II—III класса, ишемическое поражение нижних конечностей II—Ша степени по Fontane, церебральная энцефалопатия II степени. Фотогемотерапия не показана при церебральной энцефалопатии и ишемических изменениях в нижних конечностях III степени и, возможно, при нестабильной стенокардии. Для достижения наибольшего эффекта следует со четать лазерную фотогемотерапию с применением антиагрегантов (олифен, тиклид и др.). Имеются данные об использовании для лечения осложнений атеросклероза и сопутствующих расстройств цитаферезов и изолированной ультрафильтрации. Так, с целью улучшения микроциркуляции описано проведение тромбоцитафереза [20], для коррекции синдрома гипервязкости и снижения гематокрита применялся эритроцитаферез [47], для уменьшения явлений рефрактерной сердечной недостаточности — изолированная ультрафильтрация [22]. И.И. Топчий (1996) в своей работе показывает прямую зависимость между тяжестью ишемической болезни сердца, количеством переполненных липидами моноцитов, нарушением соотношений инозитидов и повышением концентрации лейкотриена В4. Нормализация этих показателей, по его данным, сопровождается клиническим улучшением состояния и возможна только в результате курса лейкоцитоплазмаферезов [87]. Для усиления эффективности неселективных или полуселективных методов экстракорпоральной гемокоррекции либо нивелирования их нежелательных действий в ряде случаев целесообразно применять комбинированные (выполняются одномоментно в общем экстракорпоральном контуре) или сочетанные (выполняются в разное время) операции. Возможные варианты таких операций и их преимущества представлены в таблице 8.8. Одна из этих комбинаций — плазмообмен на криосорбированную аутоплазму (ПО КСАП) разработана в Клиническом Центре экстракорпоральной детоксикации ВМедА. Метод объединяет в себе компоненты и положительные эффекты криоафереза (гравитационный аналог криопреципитации) и неселективной плазмосорбции и может использоваться в качестве основной операции условно селективной направленности [11]. Курс ПО КСАП строится следующим образом. Вводной операцией является обычный ПФ. Плазма, полученная при его выполнении, в объеме 35-40% расчетного ОЦП немедленно замораживается при температуре -20 °С с добавлением гепарина 10000 Ед./л. Замещение объема на первой операции осуществляется коллоидными и кристаллоидными растворами в соотношении 1:2, на последующих операциях — криосорбированной аутоплазмой и кристаллоидными растворами (коллоидные растворы в этом случае применяются по особым показаниям). Из коллоидных плазмозаменителей на основе желатины, декстранов гидроксиэтилированного крахмала препаратом первого выбора является гелофузин. Объем замещения должен на 200—250 мл реально превышать объем эксфузии. При этом должен учитываться непосредственный волемический коэффициент вводимых сред. Так, например, для кристаллоидных растворов он равен 0,25. Поэтому, чтобы обеспечить прибавку в 200—250 мл, необходимо ввести 800—1000 мл таких растворов.

Таблица 8. Операции, комбинируемые или сочетаемые с основным (неселективным или полуселективным) методом экстракорпоральной гемокоррекции го последующего ПФ, обрабатывается аналогичным образом. На каждой последующей операции объем эксфузируемой плазмы увеличивается на 25—30%, в зависимости от способности больного восстанавливать уровень общего белка, и к 3—4-й операции приближается к расчетному ОЦП. Последний можно определить по формуле:

ОЦП (в л) = тощая масса тела (кг) - 0, 0 7 (1—Ht л/л).

Вид операции Эритроцитаферез Преимущества комбинации или сочетания Потенцирование реокорригирующего эффекта при синдроме гипервязкости и высоком гематокрите (> 45%) Тромбоцитаферез Потенцирование реокорригирующего и иммунокорригирующего эффекта при тромбоцитозе Лейкоцитаферез Потенцирование иммунокорригирующего эффекта при абсолютном лимфоцитозе (> 3 • 10 9/л) Изолированная уль- Дополнительный дегидратационный эффект при рефтрафил ьтрация рактерной сердечной недостаточности Гемоксигенация Потенцирование реокорригирующего и детоксикационного эффекта Лазерное облучение Потенцирование реокорригирующего и детоксикационкрови ного эффекта Гемоксигенация и Потенцирование реокорригирующего и детоксикациоилазерное облучение ного эффекта крови Криоаферез и плаз- Потенцирование детоксиационного, иммунокорригирумосорбция (плазмо- ющего и реокорригирующего эффекта обмен криосорбированной аутоплазмой) Перед следующей операцией плазма размораживается при температуре +4 °С. Сгусток гепаринового криопреципитата осаждают центрифугированием (1000 об./мин — 5 мин.). Надосадочная плазма перфузируется через неселективный углеродный сорбент (лучше УВГ) при соотношении сорбент:сорбат — 1:10—1:20 и реинфузируется больному в ходе операции. Операции гемокоррекции повторяют через 2—3 дня. Плазма, полученная в ходе каждо У больных со стабильной стенокардией напряжения IV функционального класса, прогрессирующей стенокардией напряжения, в ближайшем постинфарктном периоде, при II стадии недостаточности кровообращения, при нестабильной гемодинамике, а также в возрасте старше 55 лет необходимо уменьшать объемы эксфузии (первая операция — 30—35 % ОЦП, последующие операции — прибавка 10—15 % ОЦП) и использовать в конце операции антигипоксанты (милдронат 5 мл 10% раствора). Комбинированный метод плазмообмена криосорбированной аутоплазмой позволяет повысить эффективность коррекции компонентного состава плазмы крови больных атеросклерозом. Более значимо, чем при курсовом применении ПФ, снижается концентрация холестерина, триглицеридов, р-липопротеинов, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов и т.д. при практически полном сохранении ее биологической полноценности. После курса операций (4—5 сеансов) в сочетании с традиционной медикаментозной терапией удается снизить функциональный класс стенокардии и стадию ишемии нижних конечностей на одну градацию, уменьшить дозы нитратов, стабилизировать артериальную гипертензию, практически нормализовать коэффициент атерогенности. По данным СВ. Власова и соавт., ПО КСАП способствует восстановлению эндотелиальной дисфункции, которое проявляется увеличением эндотелийзависимой вазодилатации и стабилизацией артериального давления [9]. При курсовом применении ПО КАСП у отдельных больных отмечается увеличение числа эпизодов безболевой ишемии в послеоперационном периоде, вероятно, вследствие отсроченной «рикошетной» гиперкоагуляции [51]. В это время необходимо профилактическое назначение средств, нормализующих показатели свертывающей системы крови (солудексид, препараты низкомолекулярного гепарина и т.д.).

Выбор операции. При ранней диагностике наследственного характера дислипидемии и неэффективности или плохой переносимости лекарственной терапии методы экстракорпоральной гемокоррекции могут быть применены с профилактической целью. Чаще всего к этому следует прибегать при гомозиготных дислипидемиях II типа, при которых требуется систематическое проведение операций в высоком темпе (один раз в 1—2 нед). Предпочтение в таких ситуациях следует отдать селективным операциям, оказывающим минимальное воздействие на другие компоненты крови. Проведение эфферентного лечения в таком режиме позволяет предотвратить развитие клинических проявлений дислипидемии. Вторичная профилактика касается в основном лечения атеросклероза и сопутствующих нарушений гомеостаза. Оптимальными являются полуселективные методы, обладающие, кроме делипидизирующего, иммунокорригирующим и реокорригирующим эффектами. При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии методом выбора может быть хроническая HELP-mepaпия. Если не требуется интенсивная делипидизация, возможно применение каскадной шазмофилътрации или ПО КСАП. Целесообразно дополнение операций фотогемотерапией. По современным представлениям, операции могут проводиться в курсовом (2 раза в год по 4—5 операций) или интермиттирующем (по показаниям 1 раз в 2 нед, ежемесячно или 1 раз в 2 мес) режимах. Для коррекции вторичных нарушений, основными из которых являются нарушения микроциркуляции и перфузии тканей, возможно проведение сеансов фотогемотерапии и/или курсов малообъемного плазмафереза [53]. Обычно такое лечение проводится у ослабленных, пожилых пациентов с тяжелым течением ишемической болезни сердца. Не следует забывать, что экстракорпоральное пособие носит паллиативную роль и обязательно должно сочетаться с постоянным приемом делипидизирующих препаратов. Регрессия атеросклеротических поражений возможна, если удается поддерживать идеальный уровень липидов плазмы крови в течение 1,5—2 лет. Частичное или полное исчезновение липидов (делипидизация), постепенное исчезновение пенистых клеток, уменьшение и исчезновение некротических масс в сердцевине бляшки и даже ее уплощение описаны в литературе при сочетании курса HELP и адекватной лекарственой терапии [137, 142].

При выборе метода экстракорпорального воздействия обязательно должен учитываться тип дислипидемии. Так, уровень триглицеридов и ЛПОНП существенно снижается при каскадном плазмаферезе и плазмообмене, менее значимо — при HELP-терапии и практически не изменяется при других экстракорпоральных операциях. Если отсутствует базисная терапия липидоснижающими препаратами (фибраты, препараты никотиновой кислоты), показатели и триглицеридов и ЛПОНП возвращаются к исходным вскоре после операции. Поэтому применение методов экстракорпоральной гемокоррекции при изолированном повышении уровня триглицеридов и ЛПОНП нецелесообразно. Быстрое снижение уровня триглицеридов с помощью плазмообмена оправданно и целесообразно, когда гипертриглицеридемия обусловила развитие острого панкреатита, например при семейной гипертриглицеридемии. Следует иметь в виду, что при смешанной гиперлипидемии (тип 11b или IV) из-за повышения уровня триглицеридов может ухудшаться замерзание плазмы и образование криопреципитата. Это существенно снижает эффективность удаления холестерина и ЛПНП в ходе плазмообмена КСАП. В этом случае лечение следует начинать с назначения фибратов или препаратов никотиновой кислоты и лишь после снижения уровня триглицеридов до 5,0-5,5 ммоль/л приступать к проведению экстракорпоральной гемокоррекции данным методом. Если медикаментозная терапия неэффективна, можно начать курс операций с проведения 1—2 плазмаферезов, а затем перейти к ПО КСАП. Критерием эффективности лечения является положительная клиническая динамика (улучшение общего самочувствия, повышение толерантности к физической нагрузке, снижение дозы нитратов, стабилизация артериальной гипертензии), снижение уровня холестерина ниже 5,2 ммоль/л, триглицеридов — ниже 2,3 ммоль/л, нормализация коэффициента атерогенности, положительная динамика при инструментальных исследованиях (ЭКГ, холтеровское мониторирование, ангиография и т.д.). Хирургические методы лечения. В настоящее время для коррекции гиперлипидемии (главным образом семейной наследственной гиперхолестеринемии) применяют частичное илеошунтирование (операция Бухвальда), портокавальное шунтирование и трансплантацию печени.

Смысл частичного илеошунтирования, предложенного Бухвальдом в 1964 г., заключается в выключении большей части подвздошной кишки. В результате содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот. Происходит более чем четырехкратное усиление экскреции желчных кислот, несмотря на повышение скорости их синтеза. Это приводит к возрастанию потребности в холестерине со стороны клеток печени, которая обеспечивается за счет ЛПНП. Побочными эффектами такой реконструкции пищеварительного тракта является диарея и нарушение всасывания витамина В12. Портокавальное шунтирование впервые применили для лечения пациентки с гомозиготной СГХС в 1973 г. В среднем концентрация холестерина уменьшалась на 34%. Хотя ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения ХС ниже 12 ммоль/л, у 8 из 12 больных, перенесших операцию, произошло рассасывание ксантом. Портокавальный шунт способен противодействовать повышенному синтезу ЛПНП, но считается устаревшим методом лечения гиперхолестеринемии и в настоящее время вытесняется пересадкой печени. Основной его недостаток — невоспроизводимость эффекта вследствие возможного тромбоза шунта [137]. Первая трансплантация печени и сердца пациентке с гомозиготной СГХС была произведена в 1984 г. За последние годы операция получила широкое признание. Пересаженная печень отлично осуществляет рецепторный захват ЛПНП и последующий их катаболизм. На сегодняшний день это самый эффективный метод лечения семейной гомозиготной гиперхолестеринемии [137].

НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА Наиболее часто встречающимися нарушениями пуринового обмена является гиперурикемия и гиперурикозурия. Гиперурикозурия, как правило, вторична по отношению к гиперурикемии и является следствием удаления почками избыточного количества уратов, находящихся в плазме крови. Их распространенность, по данным разных авторов, составляет от 5 до 24%. С большей частотой они выявляются у мужчин и в постклимактерическом периоде — у женщин.

Гиперурикемию делят на первичную (нет предшествующей предрасполагающей патологии) и вторичную (развивается как осложнение существовавшего патологического состояния), а также на гиперпродукционную (метаболическую), при которой усилен синтез пуринов, гипоэкскреционную (почечную), при которой снижена почечная элиминация уратов, и смешанную. Развитие первичной гиперпродукционной гиперурикемии (ГУ) может быть обусловлено различными ферментными дефектами: недостатком глутаминазы, дефицитом специфического фермента — гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферразы, гипопродукцией уриказы, повышением активности фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы, гиперактивностью ксантиноксидазы. Высокий уровень мочевой кислоты отмечается также при некоторых наследственных заболеваниях — синдроме Леша—Нихана, гликогенозе I типа (болезнь Гирке). Большое значение в развитии проявлений болезни играют также факторы окружающей среды, и прежде всего физическая активность и характер питания. Вторичная гиперпродукционная ГУ развивается при всех заболеваниях, сопровождающихся усиленным обменом или деградацией нуклеопротеидов. Она также характерна для состояний, связанных с тканевой гипоксией и уменьшением уровня АТФ в тканях, интенсивным курением, хронической дыхательной недостаточностью, алкоголизмом (табл. 8.9). Первичная гипоэкскреционная ГУ обусловлена специфическими почечными наследственными дефектами уратного транспорта. Она наблюдается при семейных случаях уратной нефропатии или ювенильной подагре. Заболевание обычно дебютирует в молодом возрасте симптомами суставной подагры, на фоне которой обнаруживается резко сниженный клиренс МК и низкая фракционная экскреция. Вторичная гипоэкскреционная ТУ наблюдается при различных заболеваниях и состояниях почек, сопровождающихся уменьшением функционирующей почечной массы, снижением клубочковой фильтрации и/или нарушением канальцевого транспорта Уратов (табл. 8.9). Это происходит при ХПН, дегидратации при несахарном диабете и неадекватном приеме мочегонных препаратов, при голодании, диабетическом кетоацидозе, острой алкогольной интоксикации, а также при длительном применении салицилатов даже в низких дозах этамбутола и никотиновой кислоты [42, 62].

Таблица 8 Основные причины вторичной гиперурикемии Гиперпродукционная Гемопатии (острый лейкоз, миелофиброз, полицитемия, гемолитическая анемия, миеломная болезнь, гемоглобинопатии, инфекционный мононуклеоз) Обширные деструктивные процессы Радиотерапия Химиотерапия с применением цитостатиков Псориаз Саркоидоз Боррелиоз Гипоэкскреционная Смешанная ХПН Состояния, Поликистоз сопровождающиеся Двусторонний гидронефроз тканевой гипоксией i объема внеклеточной жидкоопн Гломерулонефрит сти Ацидоз Т концентрации органических кислот (молочная, ацетоуксусная и т.д.) в плазме крови Натрийуретические препараты Циклоспорин Противодиабетические сульфаниламидные препараты Пиразинамид Салицилаты Никотиновая кислота Смешанная гиперурикемия обычно развивается при далеко зашедшем процессе, когда мочевая кислота накапливается и вследствие повышенного синтеза, и в результате сниженной экскреции поврежденными почками. Прежде, чем рассматривать особенности патогенеза нарушений пуринового обмена, выделим основные моменты физиологии и патологии обмена МК (современные взгляды по этой проблеме были наиболее полно представлены в работе Л.А. Никитиной [66]): • мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), макроэргических соединений (АТФ, АДФ, ГДФ, ГМФ) и некоторых витаминов;

• в организме человека она образуется во всех тканях, главным образом — в печени;

• мочевая кислота относится к слабым кетокислотам. Во внеклеточ ной жидкости она находится преимущественно в диссоциирован ном состоянии с преобладанием мононатриевого урата;

• растворимость мочекислых соединений возрастает с повыше нием рН среды и снижается при его уменьшении, а также если концентрация уратов превышает 0,66 ммоль/л. Это играет решающую роль в образовании кристаллов уратов в тканях при нарушениях пуринового обмена;

• в сутки в норме в среднем образуется и выделяется около 750 мг (примерно 10 мг/кг МТ). При этом 75—80 % ее экскретируется почками, остальная часть выводится в основном че рез кишечник, где она расщепляется под действием бактери ального уриколиза до СО2 и NH3. При дисбактериозе выве дение МК через кишечник резко уменьшается;

• современная схема выделения МК с мочой включает 4 эта па: 1) 100% фильтрация уратов плазмы крови через гломерулярную мембрану;

2) пресекреторная реабсорбция 98—99% уратов в начальном сегменте проксимального канальца;

3) массивная секреция (40—50% от концентрации в плазме крови) уратов в среднем и частично — в начальном сегменте проксимального канальца;

4) постсекреторная реабсорбция 78—92% поступивших уратов в конечном отрезке проксима льного канальца;

• МК конкурирует с органическими кислотами за секрецию из крови в просвет канальца;

• уровень урикемии у мужчин в среднем на 0,06 ммоль/л выше, чем у женщин, и увеличивается с возрастом. После 50 лет по ловые различия в содержании МК сглаживаются;

• у здорового человека обменный фонд мочевой кислоты в ор ганизме составляет около 1—1,2 г. При нарушениях пурино вого обмена он может увеличиваться до 15—35 г. При избыточной продукции мочевой кислоты почки соответственно увеличивают выведение уратов с мочой (компенсаторная гиперурикозурия), сохраняя нормоурикемию до тех пор, пока вследствие специфического уратного повреждения почки начинают терять эту способность, что в конечном итоге приводит к гиперурикемии. Повреждение почек постепенно прогрессирует до развития хронической почечной недостаточности. Клинически гиперурикемия может манифестировать подагрой с тофусами и подагрическим артритом, гиперурикозурия — подагриче ской нефропагтсей и уролитиазом. Эти заболевания часто являются стадийным проявлением одного и того же патологического процесса. В основе классификации подагры лежат различные типы гиперурикемии. По этиологии она подразделяется на первичную и вторичную, а по патогенезу — на метаболическую (гиперпродукционную) и почечную (гипоэкскреционную)[116]. Клинико-лабораторные особенности различных типов подагры представлены в табл. 8.10. Полная эволюция подагры проходит четыре стадии: бессимптомная гиперурикемия, острый подагрический артрит, межкритический период и хронические подагрические отложения уратов в суставах. Нефролитиаз может развиваться в любой стадии развития подагры, кроме первой. Среди суставных вариантов подагры по течению заболевания выделяют: острый подагрический артрит, интермиттирующий артрит и хронический артрит с образованием параартикулярных тофусов [64, 116]. Бессимптомная гиперурикемия — это преморбидное состояние. Причем такая гиперурикемия может отмечаться у пациентов в течение всей жизни и не проявляться никакими клиническим симптомами. С другой стороны, подобного рода тезаурисмоз является серьезным предрасполагающим фактором к развитию как суставной формы подагры, так и мочекислого уролитиаза [116]. Типичное течение подагры характеризуется периодическим развитием чрезвычайно острых артритов с типичной симптоматикой «мучительных суставных атак». Более чем у 30—40% пациентов артрит впервые поражает плюснефаланговый сустав I пальца стопы. При прогрессировании заболевания в процесс постепенно вовлекаются все новые суставы. В хронической стадии функциональные поражения суставов вне суставной атаки сохраняются и связаны как с деформацией суставных поверхностей, так и с отложением кристаллов мочевой кислоты в параартикулярные ткани с образованием тофусов. Достаточно типичным является образование тофусов на ушных раковинах и межсухожильных промежутках. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты часто откладываются в почках и коже [42, 62]. Диагностическая значимость различных симптомов подагры может быть формализована (табл. 8.11).

Клинико-лабора горные особенности типов подагры Таблица 8.10 Вторичная гиперпродукционная подагра Вторичная В норме гипе Первичная ная рпродукцио н подагра Стадии (ческой нефр II стадия эпатии III стадия Первичная гипоэкскреционная подагра Показатель подагр! I стадия гипоэкскреционная подагра МК плазмы крови, ммоль/л Суточная экскреция МК, мг/сут Клиренс МК, мл/мин Фракционная экскреция МК, % Риск преципитации уратов в конечной моче 0,14-0,36 (ж.) 0,20-0,42 (м.) 250-800 (1,5—4,8 ммоль/л) 8-12 5-10 Низкий Высокий Высокий Низкий Низкий Высокий Низкий Таблица 8.] Диагностические критерии подагры по K.II. Крякунову [40] Симптомы Острый артрит плюснефалангового сустава большого пальца стопы Подагрические узлы (тофусы) — «подагрические печати» — на хрящах ушных раковин (и никогда на мочке уха), тыльная поверхность пальцев, область ахилловых сухожилий, локтевых суставов;

иногда — у крыльев носа В анамнезе не менее 2 атак с сильной болью, покраснением и опуханием сустава, с полной ремиссией через 1—2 нед Мочекаменная болезнь Гиперурикемия: более 0,36 ммоль/л у женшин, более 0,42 ммоль/л у мужчин Симптом «след пробойника» или крупные кисты на рентгенограмме костей скелета стоп и кистей Обилие кристаллов солей мочевой кислоты в моче Количество баллов 4 2 1 3 2 Примечание: оценка: 8 баллов и более — определенно подагра, 5—7 баллов — скорее всего подагра, 4 балла и менее — подагры нет.

Мочевая кислота, образующаяся в избытке вследствие нарушения пуринового обмена, здоровыми почками эффективно удаляется из организма [61, 64, 84]. При значительной гиперурикемии кристаллы уратов, проникая в ткани суставов, канальцы и межуточную ткань почки, вызывают там повреждения, в ответ на которые развивается клеточная воспалительная реакция. Устремившиеся к поврежденной ткани полимононуклеарные фагоциты реализуют свою функцию, фагоцитируя кристаллы МК и «обломки» тканей [7, ПО]. В результате взаимодействия фагоцитов, в первую очередь — макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, вырабатываются антитела, которые при соединении с тканевыми антигенами образуют иммунные комплексы, запускающие целый каскад иммуновоспалительных реакций [80, 95]. Таким образом, дисбаланс в метаболизме пуринов у больных подагрой сопровождается изменениями в системе иммунитета, в частности, в результате неполноценности клеточного генома с нарушениями на уровне ДНК в Т-лимфоцитах [76], выявлением высоких титров антител к ДНК ткани почки [80]. Учитывая, что полноценный путь метаболизма пуринов необходим для поддержания нормальных реакций гуморального и клеточного иммунитета, ряд авторов приходят к заключению, что нарушения в иммунном ответе у больных подагрой могут иметь как первичный, так и вторичный характер. Первичное поражение иммунной системы развивается в результете нарушения пуринового обмена в иммунокомпетентных клетках, а вторичные нарушения иммунного статуса — вследствие длительного воздействия гиперурикемии и/или хронического аутоиммунного воспаления [80]. Гиперурикемия ведет к повышению содержания мочевой кислоты в синовиальной жидкости, выпадению ее в виде игольчатых кристаллов с последующим проникновением в хрящ и синовиальную оболочку. Через дефекты хряща мочевая кислота проникает до субхондральной кости, где также образуются тофусы, и происходит деструкция костного вещества (рентгенологический симптом «пробойника»). Одновременно в синовиальной оболочке возникает синовит с гиперемией, пролиферацией синовиоцитов и лимфоидной инфильтрацией [65]. Следует отметить, что развитие острого подагрического артрита возникает не в самый момент резкого повышения содержания мочевой кислоты в крови, а чаще в момент снижения ее после предшествовавшего повышения [116].

Поражение различных внутренних органов той или иной степени выраженности при хроническом течении подагры было обнаружено более чем у 2/3 обследованных пациентов [64]. Наиболее часто поражаются почки. Частота поражения почек при подагре велика и составляет, по данным разных авторов, от 30 до 65% [41, 80]. Клинически это может проявляется мочекислой нефропатией и уратным нефролитиазом. Различают острую и хроническую мочекислую нефропатию [61]. Острая мочекислая нефропатия характеризуется преципитацией кристаллов мочевой кислоты, в основном в собирательных трубочках. Она обычно скоротечна, имеет тенденцию к повторению, индуцируется интеркуррентными заболеваниями, значительной физической нагрузкой, тепловыми процедурами, употреблением пищи, богатой пуринами, особенно в сочетании с алкоголем. Наиболее типичным ее проявлением является эпизодическое появление бурой мочи, иногда сопровождающееся повышением АД. Крайней степенью выраженности острой мочекислой нефРопатии является ОПН, которая часто требует проведения гемо диализа. Этот вид поражения почек более характерен для вторичных нарушений обмена мочевой кислоты, однако есть возможность ее развития при первичной подагре с предельной гиперурикозурией [5]. Хроническая подагрическая нефропатия может проявляться в форме хронической гиперурикозурической персистирующей обструктивной тубулярной нефропатии [61], хронического интерстициального нефрита и хронического гломерулонефрита [80]. В течении хронической подагрической нефропатии можно выделить 3 стадии (см. табл. 8.10). I стадия — гиперурикозурическая — характеризуется гиперурикозурией при часто нормальном или слегка повышенном уровне мочевой кислоты в плазме крови. Поражение почек проявляется микроальбуминурией и повышением активности N-ацетил-D-глюкозаминидазы (НАГ). // стадии — гиперурикемической — свойствена гиперурикемия при нормальной, незначительно повышенной или сниженной суточной экскреции мочевой кислоты. Повреждение почек проявляется никтурией, снижением относительной плотности мочи, нарушением осморегулирующей функции, увеличением протеинурии. Эта стадия является отражением состояния, когда почки вследствие своего повреждения не способны компенсировать повышенную уратную нагрузку. III стадия — азотемическая — проявляется значительной гиперурикемией, низкой суточной экскрецией МК, повышением концентрации креатинина плазмы крови, снижением клубочкой фильтрации, развитием ХПН. Тубулоинтерстициальные поражения превалируют в большинстве случаев на ранних этапах заболевания [41, 95 103], клубочковые — в терминальной фазе заболевания, где наблюдается выраженный гломеруло- и ангиосклероз [7]. Хроническая почечная недостаточность отличается медленным прогрессированием, особенно при исходном уровне креатинина крови, не превышающем 440 мкмоль/л (ХПН-ПА), при адекватном контроле гиперурикемии. Терминальная уремия возникает у 4% пациентов. Она развивается позже, чем у пациентов с терминальной ХПН, обусловленной другой патологией. При лечении гемодиализом сохраняются типичные подагрические артриты. Обострения часто совпадают с интенсификацией гемодиализа и значительной дегидратацией [61]. Уролитиаз обнаруживают у 10-22 % больных первичной подагрой. У ряда пациентов почечно-каменная болезнь развивает ся до первого приступа подагрического артрита. Факторы, предрасполагающие к развитию почечно-каменной болезни при подагре, включают стойкое закисление мочи, повышенную экскрецию мочевой кислоты с мочой и снижение темпа диуреза. У значительной части пациентов хроническое поражение почек при подагре и гиперурикемии характеризуется латентным течением и постепенным развитием почечной недостаточности. В основе его лежит хронический воспалительный процесс с поражением клубочкового аппарата, а также интерстиция почек [41, 64]. Среди механизмов повреждающего действия мочевой кислоты на почки в настоящее время обсуждаются: прямой нефротоксический эффект, взаимодействие кристаллов урата натрия с полиморфноядерными лейкоцитами, приводящее к развитию воспалительной реакции. Одним из клинически важных вариантов поражения почек при подагре может быть гломерулонефрит. Он характеризуется преобладанием гематурии и неуклонным прогрессированием в сторону ХПН. Существенной особенностью подагрического гломерулонефрита являются эпизоды обратимого ухудшения функции почек, обусловленные преходящей мочекислой блокадой части почечных канальцев, развивающиеся в условиях дегидратации и снижения диуреза. Типичным проявлением гломерулонефрита при подагре является снижение способности почек к осмотическому концентрированию мочи, выявляемое примерно у 1/3 больных с еще сохраненной азотовыделительной функцией почек. Часто одновременно с развитием гломерулонефрита происходит поражение сосудов на уровне микроциркуляторного русла (в том числе в почках). Причина — активация кристаллами мочевой кислоты комплемента, лейкоцитов и тромбоцитов с последующим повреждением эндотелия сосудов [96]. Особый интерес представляют поражения почек при так называемой «бессимптомной» гиперурикемии. При этом развивается латентное поражение почек, в основе которого лежат тяжелые морфологические изменения почечной ткани у лиц молодого возраста еще с умеренной гиперурикемией и нормальным артериальным давлением. Морфологические изменения при этом сводятся к гломерулосклерозу, утолщению канальцевой базальной мембраны, атрофии канальцев, склерозу интерстиция и со судов. В патогенезе этих поражений ведущая роль отводится тубулярной обструкции [100, 102]. Среди пациентов с хроническим гломерулонефритом имеется группа лиц со стойкой гиперурикемией и/или гиперурикозурией. Особенностью клинических проявлений такого гломерулонефрита у пациентов является преимущественная распространенность этого состояния среди мужчин, выраженная макрогематурия, снижение концентрационной функции почек вплоть до изостенурии, развивающейся часто задолго до азотемии, а также возможность присоединения подагрического артрита через несколько лет после обнаружения стойкого мочевого синдрома. Отличительной особенностью клеточного иммунитета у подобных пациентов является высокая (до 80%) частота сенсибилизации к антигенам эпителия щеточной каемки почечных канальцев с одновременным обнаружением в крови антител в высоком титре к этим антигенам. Включение иммунных механизмов приводит к поражению клубочкового аппарата почки, что ряд исследователей объясняют перекрестно-реагирующими свойствами клубочкового и канальцевого антигена на фоне аутоиммунного процесса [95, ПО]. С этой точки зрения можно рассматривать гиперурикемию и гиперурикозурию как возможный этиопатогенетический фактор в развитии и прогрессировании хронического гломерулонефрита [62]. Кроме гиперурикемии и нарушений в системе иммунитета, важная роль в генезе подагрической нефропатии отводится липидам [109]. Гиперлипидемия рассматривается как один из факторов прогрессирования подагрического нефрита и проявление нефротического сндрома. Частота и степень беталипопротеинемии и триглицеридемии, нарастающие по мере прогрессирования почечной недостаточности, служат тому подтверждением. Ли-попротеины откладываются в клубочках и сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию почек с развитием артериальной гипертензии и нарастанием почечной недостаточности [65]. Считают, что развитие гиперлипопротеинемии способствует прогрессированию системного атеросклеротического поражения. Хотя связь подагры и атеросклероза известна давно, однако роль подагры как независимого фактора риска атеросклероза до сих пор обсуждается [104, 116]. По некоторым данным, распространенность атеросклероза у больных подагрой в 10 раз выше, чем в общей популяции [42, 64]. Кроме нарушений липидного обмена, подагра характеризуется типичными изменениями системы регуляции агрегатного состояния крови, которые характерны и для больных атеросклерозом [65]. Ю.А.Пытель и сотр. [72] установили, что возможна связь гиперурикемии с гипергликемией. При гиперурикемии в организме может накапливаться аллоксан — продукт окисления и распада МК. Доказано, что этот метаболит может вызывать некроз базофильных инсулоцитов панкреатических островков без отчетливого поражения эндокринной части железы. Таким образом, патогенез подагры характеризуется замыканием ряда «порочных» кругов: • развитие первичной гиперурикемии приводит к токсическо му поражению почек как основному фактору прогрессирова ния подагры, вплоть до развития ХПН, причем экскреция мочевой кислоты снижается ниже нормальных величин уже на самых ранних стадиях гиперурикемической нефропатии;

• мочевая кислота и ее производные, накапливаясь в тканях, инициируют развитие иммунопатологической воспалитель ной реакции с нарушениями активности моноцитарно-макрофагальной системы и сегменто-ядерных лейкоцитов. На рушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, отягощая друг друга, приводят к развитию аутоиммунного процесса;

• у значительной части пациентов с подагрой наряду с наруше нием обмена мочевой кислоты отмечают нарушения углевод ного и липидного обмена с быстро прогрессирующим и торпидным течением атеросклеротического поражения сосудов и сахарного диабета II типа. Эти нарушения оказывают взаимоотягощающее действие [42]. Основной причиной смерти больных подагрой является уремия, а также сердечная недостаточность, инфаркты и инсульты, связанные с нефрогенной артериальной гипертензией и атеросклерозом [42, 64]. Терапевтические подходы. Лечение подагры базируется на сочетании трех основных компонентов: диеты, базисной терапии и симптоматической терапии, которые направлены, в первую очередь, на купирование суставного синдрома и уменьшение гиперурикемии.

Диета. Антиподагрическая диета (диета №6 по А.А. Покровскому) предусматривает резкое ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мозги, печень, почки, язык, икра, сельдь, рыбные консервы, бобовые, грибы, цветная капуста, шпинат, арахис, кофе, чай, какао, шоколад, дрожжи), а в некоторых случаях — и щавелевой кислотой, уменьшение количества потребляемых белков и липидов, разгрузочные (молочные, овощные или фруктовые) дни 2 раза в неделю. Целесообразно назначение щелочных минеральных вод. Базисная теарпия. При определении программы медикаментозной терапии подагры препаратами, нормализующими обмен и выделение пуринов, необходимо соблюдение нескольких условий: • учет типа расстройства пуринового обмена;

за редким исклю чением, начинать медикаментозное лечение следует только в межприступный период;

• поддержание высокого суточного диуреза (более 2 л) и испо льзование средств, подщелачивающих мочу;

• лечение должно быть настойчивым (не допускаются переры вы более 2—3 дней) и длительным (годами) при соблюдении строгого пищевого и активного двигательного режима. Имеются несколько специальных препаратов, которые прин ципиально можно разделить на две большие группы. Первую группу препаратов базисной терапии составляют средства, бло кирующие синтез мочевой кислоты, — урикодепрессоры, вторую группу составляют препараты, усиливающие выведение мочевой кислоты, — урикозуретики [15, 31]. Ингибитор синтеза мочевой кислоты — аллопуринол (милурит Egis, аллоцим Sawai, зилорик Wellcome, пуринол Ludwig Merckle, урозин Boehringer Mannheim, санфипурол Sanofi-Wintrop) — обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, обеспечивающий превращение гипоксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. Он эффективен в лечении всех типов гиперурикемии, однако, в наибольшей степени: • у больных подагрой с очевидной гиперпродукцией мочевой кислоты, нефролитиазом, почечной недостаточностью, тофусами и при ранее отмеченной неэффективности урикозуретиков;

• у больных уролитиазом любого генеза при суточной экскре ции мочевой кислоты выше 600 мг/сут, а также у больных мочекислой нефропатией или при высоком риске ее разви тия [116]. Начальная доза аллопуринола при легких формах первичной подагры — 200—300 мг в сутки — при тяжелых формах может достигать 400—600 мг в 2-3 приема. Снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормы (0,32 ммоль/л) достигается обычно за 2—3 недели, это определяет переход на поддерживающие дозы препарата (100-200 мг/сут). Пациентам с гиперурикемией различного происхождения с нарушенниями парциальных функций почек доза аллопуринола должна быть уменьшена на 25—30%. В таких случаях оправданно сочетание аллопуринола с урикоэлиминаторами — в виде алломарона, таблетка которого содержит 100 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона. Применение урикодепрессоров и, в первую очередь, аллопуринола достаточно эффективно. Однако его побочные эффекты и токсическое действие проявляются у 5—20% пациентов [64, 116]. Следует учитывать, что примерно у 1/4 больных подагрой в той или иной степени нарушаются функции печени, что требует особой осторожности при назначении аллопуринола. Трудности в достижении купирования расстройств пуринового обмена продиктовали необходимость поиска новых методов их коррекции. В этой связи интересен опыт применения антагонистов пурина. Однако, как отмечает О.В. Синяченко (1990), этот метод лечения имеет четкие показания и противопоказания и не может широко применяться у больных подагрой [80]. Урикозуретики снижают плазменное содержание мочевой кислоты путем усиления ее почечной экскреции. Это достигается путем частичного подавления реабсорбции мочевой кислоты в проксимальном канальце или через иные механизмы [66]. К группе урикозуретических препаратов относятся пробенецид, этебенецид (этамид), ацетилсалициловая кислота в больших дозах, сульфинпиразон, кетазон, бензбромарон и др.[64, 66, 116]. Показаниями для их изолированного назначения могут служить: • отсутствие выраженной подагрической нефропатии;

• смешанный тип подагры при суточной экскреции уратов ме нее 3,5 ммоль (< 600 мг)/сут;

• непереносимость аллопуринола.

Препаратом первого выбора считают пробенецид Weimar Pharma (бенемид). Начальная доза — 0,5 г 2 раза в день, которая затем повышается до эффективной, обычно составляющей 1,5—2 г в сут и на таком уровне сохраняется до достижения нормализации урикемии. Поддерживающая доза — 0,5 г 1-2 раза в день. В больших дозах повышает экскрецию мочевой кислоты, блокируя канальцевую реадсорбцию, в малых дозах только блокирует канальцевую секрецию. Действие препарата блокируется салицилатами. Со своей стороны пробенецид нарушает почечную экскрецию пенициллинов и индометацина, метаболизм гепарина, что должно быть учтено при применении этого урикоэлиминатора на фоне применения антикоагулянтов. Менее эффективен этебенецид (этамид), который также тормозит реадсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах. Обычная доза этамида для взрослых: по 0,35 г 4 раза в день, курс — 10—12 дней;

после недельного перерыва курс может быть повторен. При острых приступах подагры этамид практически неэффективен, аналыезирующего действия не оказывает, а применение НПВП затруднено. Сульфинпиразон (антуран Ciba) является производным пирозолидона (бутадиона). Существенного анальгетического и противоспалительного действия он также не оказывает, но является активным антиагрегантом, что позволяет использовать его в восстановительном периоде после инфаркта миокарда. Суточная доза антурана — 400—600 мг в 2-3 приема после еды. Хорошо всасывается, продолжительность действия одной дозы 8—12 ч. По достиженнию эффекта переходят на поддерживающую дозу препарата — 100 мг 2-3 раза в день. Другое производное пирозолидона — кетазон (кебузон Lechia) — напротив, обладает выраженным противовоспалительным действием. Это позволяет использовать его во время острого приступа подагры в инъекционной форме (20% раствор 5 мл) по 1-2 г в сутки в течение 2 дней, затем по 3—4 драже (по 0,25 мг) до исчезновения признаков артрита, с переходом на 1 драже как поддерживающую дозу. При малом объеме выделяемой мочи и почечных конкрементах любого типа данные урикозурические средства противопоказаны. Перспективным урикозурическим средством считают бензбромарон (дезурик Labaz, а также нормулат, хипурик), который не только интенсивно подавляет реабсорбцию уратов, но в некоторой степени блокирует и синтез пуринов. Кроме того, под влиянием бензбромарона усиливается экскреция пуринов через кишечник. Показанием для его назначения является как первичная подагра, так и латентная и вторичная гиперурикемии. Препараты бензбромарона назначают постепенно, начиная с 50 мг в день;

если при лабораторном мониторинге не будет достигнуто отчетливого снижения урикемии, переходят на среднюю дозу 100 мг (1 таблетка дезурика или нормулата). При острых приступах подагры иногда сразу проводят короткий курс высоких доз — 150—200 мг в день в течение 3 дней с последующим переходом на поддерживающую дозу препарата. При усилении болей в пораженных суствах на фоне бензбромарона показаны НПВП. Желудочно-кишечные расстройства (понос) достаточно редкое осложнение, но оно может быть уменьшено за счет использования микронизированной формы (хипурик), эквипотенциальная таблетка которого содержит 80 мг бензбромарона. Урикозуретики эффективны у 70—80% пациентов. Примерно у 9% провоцируют образование конкрементов в почках. Эффективность урикозуретиков снижается при отчетливых нарушениях почечной функции. При снижении клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина ниже 30 мл/мин они становятся полностью неэффективными [116]. Увеличить выведение мочевой кислоты можно с помощью энтеросорбентов. Как считал W. Kolff (1976), с помощью угля, принятого per os, возможно удаление из организма не только креатинина, но и мочевой кислоты. По данным С. Giordano и соавт. [19], назначение коксового угля в дозе 20—50 г в сутки существенно снижало концентрацию мочевой кислоты в крови. Аналогичные данные получены М. Maxwell и соавт. (1972). Как отмечает Б.Г. Лукичев и соавт. [93], в ходе энтеросорбции с использованием углеродного сорбента СКН уже на 10-й день определялось статистически значимое снижение концентрации триглицеридов крови у почечных больных, а к 30-му дню при сохранении тенденции к снижению триглицеридов наблюдалось снижение общего холестерина сыворотки крови. Те же авторы предлагают в качестве теста для определения показаний к ЭС при нефропатии пробное назначение таких препаратов сроком на 10 дней. Если по истечении указанного периода регистрируется снижение или стабилизация креатинина крови, липидов и Других характеризующих патологию веществ, то лечение надлежит продолжить. Следует отметить, что для достижения отчетли вого положительного клинико-лабораторного эффекта ЭС следует проводить настойчиво и длительно — не менее месяца. Симптоматическая терапия подагры включает купирование суставных подагрических атак, профилактику и лечение уролитиаза и коррекцию сопутствующих метаболических нарушений. Наиболее сильным средством, купирующим острый подагрический артрит, является колхицин, механизм действия которого состоит в подавлении миграции нейтрофилов и фагоцитоза ими кристаллов мочевой кислоты. Однако в ряде случаев при проведении терапии подагры колхицином развиваются осложнения, связанные с его токсичностью. При этом приходится быстро снижать и/или отменять прием препарата. Установлено, что у 25—40% пациентов прием колхицина не эффективен. К симптоматическим средствам купирования подагрических атак относят нестероидные противовоспалительные препараты пиразолонового (бутадион, реопирин, кетазон, фенилбутазон и др.) и индольного (индометацин) ряда. Однако и они обладают определенными побочными эффектами и ограниченной эффективностью [57, 64]. Иногда острую суставную атаку удается купировать только при местном, внутрисуставном, или даже системном применении ГКС [64]. Целая группа гранулированных пероральных препаратов применяется для растворения конкрементов, содержащих мочевую кислоту, или предотвращения их образования (Уралит-U, Блемарен, Солуран, Солимок). Основу этих препаратов составляют соли лимонной кислоты, обеспечивающие ослабление кислой реакции мочи и предотвращающие тем самым выпадение уратов в виде кристаллов. Некоторые из этих препаратов могут быть использованы для подщелачивания мочи при применении цитостатиков и лечении поздней кожной порфирии. В случаях со стойкой кислой реакцией мочи (рН менее 5,5) и наличием конкрементов, состоящих из смеси оксалатов и уратов, предпочтительно использовать Магурлит и Оксалит С. Для достижения максимального эффекта желательно, чтобы реакция мочи находилась в пределах рН 6,0-6,4. Превышение этого уровня способствует образованию фосфатных или практически нерастворимых уратно-оксалатных конкрементов [72]. Побочные эффекты медикаментозной терапии. Все чаще появляются сведения о наличии противопоказаний к длительному приему урикодепрессорных и урикозурических средств, а также НПВП у больных подагрическим нефритом. Так, длительное применение аллопуринола способно вызывать гепатотоксический и нефротоксическип эффекты, что заставляет снижать дозу препарата или вовсе отменять его, вести поиск иных лекарственных средств, способных воздействовать на пуриновый обмен. Установлено, что применение этамида и его аналогов из группы урикозурических препаратов противопоказано при уролитиазе, а также при прогрессировании ХПН [114]. Длительное применение препаратов этой группы при подагрической нефропатии также представляется нежелательным из-за реального повышения риска образования конкрементов в почках. НПВП, применяемые для лечения артритов и артралгий у больных подагрой, зачастую способствуют не только повышению концентрации мочевой кислоты в крови, но и прогрессированию тубулоинтерстициального нефрита — одного из наиболее распространенных вариантов подагрической нефропатии. Прогрессирование мочевого синдрома, артериальной гипертензии, уролитиаза отмечают как при нерегулярном приеме урикозурических, урикодепрессорных средств, уроантисептиков, цитратных смесей, гипотензивных и мочегонных препаратов, так и при регулярном применении этих лекарств в комплексной терапии подагры с подагрической нефропатией [80]. Следовательно, длительное лечение больных общепринятыми антиподагрическими препаратами на фоне отчетливой положительной динамики со стороны суставов и уменьшения подкожных тофусов не предотвращает ухудшения функций почек. Более того, при наличии признаков сформировавшейся нефропатии дополнительное медикаментозное повреждение интерстиция и канальцев способно существенно ускорить развитие ХПН. Необходимость поиска новых методов лечения особо остро возникает у больных с плохой переносимостью традиционных препаратов или при развитии резистентности к ним. Экстракорпоральная гемокоррещия. Первая попытка применения экстракорпоральной гемокоррекции при лечении больных подагрой в форме гемосорбции была предпринята в конце 80-х годов А.А. Матулисом и соавт. [56]. Однако этот метод был не лишен недостатков, зачастую плохо переносился такими больными и нередко имел осложнения. Нами в течение длительного времени исследуется эффективность использования аферезной технологиии в комплексном лечении подагры.

Исходя из результатов исследований и клинического опыта считаем показанным дополнение традиционной терапии подагры курсовым применением экстракорпоральной гемокоррекции в следующих случаях: • при развитии резистентности к препаратам, купирующим су ставную подагрическую атаку, или к препаратам базисной те рапии подагры;

• при непереносимости или плохой переносимости препаратов базисной терапии подагры, или препаратов, купирующих су ставную атаку;

• при неуклонно прогрессирующем течении подагры;

• при наличии прогрессирования подагрической нефропатии;

• при выраженных иммунологических нарушениях. Первоначально операцией выбора являлся неселективный плазмаферез. По окончании курса лечения все больные, получившие ПФ, отмечали положительную клиническую динамику в виде улучшения самочувствия, отсутствия артралгий, увеличения подвижности суставов. Неселективный ПФ достоверно снижал содержание ЦИК в плазме крови больных с подагрической нефропатией. Выявлена тенденция к нормализации концентрации сиаловых кислот, фибриногена, к снижению ниже нормы содержания тромбоцитов в общем анализе крови и относительной плотности мочи. Однако у 1/3 больных отмечена плохая переносимость операции. Недостатком являлось частое развитие феномена «рикошета», проявлявшегося клинически резким усилением суставного синдрома при одновременном повышении в крови концентрации мочевой кислоты и различных медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе и определяющих клиническую картину подагры. Это заставляло прекращать лечение и возвращаться к обычной медикаментозной терапии. Более эффективной и рациональной является условно-селективная операция ПО криосорбированной аутоплазмой (КСАП). В основе модификации аутоплазмы лежит методика криообработки плазмы, представленная выше. Установлено, что в обработанной аутоплазме уровень мочевой кислоты снижался в среднем на 90%, МСМ — на 78%, ЦИК — на 78%, фибриногена — на 64%, креатинина — на 61%, триглицеридов — на 56%, беталипоп-ротеинов — на 48%, мочевины — на 38%, холестерина — на 37%, IgG — на 36%, IgA — на 28%, при незначительной элиминации общего белка (на 14%) и альбуминов (на 15%).

При курсовом применении такая методика гемокоррекции обладает более выраженным детоксикационным, иммунокорригирующим, реокорригирующим и делипидизирующим действием и большей селективностью к факторам патогенности, чем неселективный ПФ. Кроме удаления мочевой кислоты во время экстракорпоральной операции, существенно возрастает ее экскреция почками. У всех 173 больных была получена клинико-лабораторная ремиссия, выражавшаяся в купировании артралгий, исчезновении симптомов артрита, повышении функциональной способности суставов, улучшении самочувствия, нормализации лабораторных и функциональных показателей. Переносимость операций в курсе была хорошей, частота феномена «урикемического рикошета» значительно снизилась, эффект был более выраженным, ремиссия более длительной. Кроме того, урежались приступы стенокардии при наличии сопутствующей ИБС, снижалась артериальная гипертензия, повышалась чувствительность к базисной терапии, значительно уменьшалась частота ее побочных эффектов. Особо следует отметить стабильность показателей функций почек (секреторно-экскреторная активность канальцевого аппарата на изотопной ренографии, повышение размахов относительной плотности мочи в пробе Зимницкого, клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции) у 26 больных с диагностированной подагрической нефропатией как непосредственно после курса операций, так и через полгода после нее. Наиболее заметно это проявлялось при сравнении группы больных, получавших комплексное лечение с применением курса плазмообменов КСАП, и обычной фармакологической терапии. Однако, данную методику нельзя считать оптимальной. Снижение концентрации мочевой кислоты — основного этиопатогенетического фактора подагры — происходит медленно и значимо лишь к концу курса. Оптимизировать лечение, сделать его более рациональным позволяет комбинация плазмосорбции с плазмообменом КСАП. Курс гемокорекции в этом случае состоит из 2 операций плазмафереза с плазмосорбцией и 2—3 операций ПО КСАП. Объем эксфузии при плазмаферезе составляет 35—40% ОЦП, объем плазмосорбции — 1 ОЦП. Замещение объема и обработка полученной плазмы производятся так же, как при ПО КСАП. Эксфу зируемая в ходе первых двух операций плазма реинфузируется больному на 3-й операции. При использовании такой схемы лечения значительно (в 1,6 раза) повышается эффективность удаления мочевой кислоты. Положительный эффект и длительная ремиссия достигается у 72% больных с гиперурикемией более 500 мкмоль/л, наиболее резистентных к проводимой терапии. При неэффективности терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения урикодепрессоров параллельно с проведением эфферентной терапии. [82]. Критерием достаточности курсового применения операций является нормализация уровня мочевой кислоты. При наличии резистентности к препаратам базисной или симптоматической терапии в сочетании с артритом лечение следует начинать с внутрисуставного введения глюкокортикоидов и проведения курса экстракорпоральной гемокоррекции, одновременно, если это возможно, применяя аллопуринол. Важно отметить, что достигаемая методами эфферентной терапии эффективная элиминация из крови больных подагрой мочевой кислоты и других патогенетических значимых веществ позволяет снизить дозу урикозурических препаратов, длительность курса лечения, а также приостановить прогрессирование подагрической нефропатии.

Симптоматические (вторичные) порфирии могут наблюдаться при экзотоксикозах, особенно при отравлении свинцом и другими тяжелыми металлами, некоторых видах анемий, у больных на хроническом гемодиализе, при ряде заболеваний печени [62].

ПОРФИРИИ Порфирии — группа нарушений обмена веществ, связанных с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема [60]. Большинство из них наследуются по аутосомно-доминантному типу, за исключением редкой врожденной порфирии рецессивного типа [26, 41, 60]. В соответствии с типом ткани, в котором преимущественно выражен аномальный метаболизм порфиринов, истинные порфирии классически подразделяются на эритропоэтические и печеночные [41]. По своему клиническому проявлению они могут быть перемежающимися и хроническими [26, 60]. Развернутая клиническая симптоматика заболевания может быть спровоцирована приемом лекарств, гормональными факторами и приемом алкоголя.

Схема 8.2. Основные формы порфирии.

Каждая форма (схема 8.2) порфирии характеризуется особенностями гиперпродукции, накопления и экскреции промежуточных продуктов синтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов его биосинтеза (табл. 8.12).

Таблица 8. Общая характеристика генетически детерминированных порфирий Вид порфирий Эритропоэтическая уропорфирия (ЭурП) Эритропоэтическая протопорфирия (ЭпрП) Эритропоэтическая копропорфирия (ЭКП) Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) Наследственная копропорфирия (НКП) Копропротопорфирия (вариегатная порфирия) (КПрП) Урокопропорфирия (поздняя кожная порфирия) (УрКоП) (ПКП) 1 ИП наследования Характер ферментного дефицита Активность С АЛ К + + — + нервной системе, оказывают на нее токсическое действие с развитием демиелинизации нервов и аксональной нейропатии. В качестве причины неврологических нарушений рассматривают также вторичный дефицит гема в нервной ткани [43, 60].

Таблица 8.13 Биохимические особенности порфирий Вид порфирии ЭУрП ЭПрП ЭКоП ОПП НКоП Железо плазмы Уропорфирин Копропорфирин Протопорфирин Аминолевулиновая кислота и порфобилиноген Аутосомно-рецес- Уропорфириногенкосинсивный тетаза Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный Гемсинтетаза (феррохелатаза) Копропорфири ноген-декарбоксилаза Порфобилиногендезаминаза Копропорфириногеноксидаза Протопорфириногеноксидаза + -+ КоПрП УрКоП Примечание. Повышение содержания порфиринов в плазме (П), эритроцитах (Э), моче (М), кале(К), ликворе (Л) (данных о повышение содержания других порфиринов в ликворе мы не обнаружили), ? — повышение возможно, но не обязательно.

Аутосомно-рецес- Уропорфириноген-декарсивный боксилаза Примечание. САЛК - синтетаза аминолевулиновой кислоты Особенности патогенеза. Главным звеном патогенеза истиных порфирий является накопление в организме тех или иных порфиринов и их производных. В зависимости от локализации дефекта источником порфиринов может быть либо печень либо костный мозг. В первом случае порфирины поступают в плазму крови, во втором — циркулируют в организме в составе эритроцитов и выделяются в плазму крови только при разрушении последних (табл. 8.13). В плазме крови порфирины связываются гемопексином, альбумином или а-липопротеинами, модифицируются (окисляются и т.д.), приобретая патогенные свойства, и откладываются в коже, обусловливая фотосенсибилизацию [43]. При острых порфириях монопиролы — аминолевулиновая кислота и порфобилиноген, а возможно, и другие метаболиты, накапливаясь в Порфирины и их производные выделяются преимущественно через почки (аминолевулиновая кислота, порфобилиноген, уропорфириноген, изомеры копропорфириногена III) и через печень с желчью (копропорфирин, протопорфирин), оказывая на эти органы повреждающее действие. При этом возможно развитие нефропатии (острая перемежающая порфирия, копропротопорфирия) или гепатопатии (эритропоэтическая протопорфирия, поздняя кожная порфирия), с развитием порфиринового гепатита и цирроза печени [43]. Поражению печени, кроме аккумуляции порфиринов, способствуют также эстрогениндуцированный холестаз, алкоголь, вирусный гепатит и другие гепатотропные вирусные инфекции, экзогенное перенасыщение железом организма больного (в 3—4 раза выше нормы), часто сопутствующие основному заболеванию [21].

Обмен порфиринов тесно связан с металло-лигандным гомеостазом. Так, цинк при порфириях является токсичным элементом и тормозит активность дегидратазы аминолевулиновой кислоты [43]. Расстройства обмена основных электролитов (гипомагниемия, гипонатриемия) играют не последнюю роль в тяжести состояния при острых приступах печеночных порфирий [37, 58]. Однако характер этого взаимодействия на уровне внутренней среды, и особенно его влияние на клинические проявления порфирий, изучен недостаточно. Клинические особенности порфирий суммированы в табл. 8. Таблица 8. Клиническая характеристика порфирий Таблица 8. Висцеральные проявления и принципы лечения порфирий Вид порфирий ЭУрП ЭПрП ЭКоП ОПП Гемолитическая анемия +++ + Гипохромная анемия Поражение внутренних органов Лечение Флеботомия, спленэктомия Каротин, защитные кремы Защитные кремы Симптоматическое, препараты тема, глюкоза, АМФ, витамины, эфферентная терапия То же и защитные кремы То же Делагил, рибоксин, флеботомия, комплексоны, эфферентная терапия + Печеночноя недостаточность — + ОПН (?) Печеночно-клеточная недостаточность (?) ОПН (?) Печеночно-клеточная недостаточность и цирроз печени Вид порфирий ЭУрП ЭПрП ЭКоП ОПП НКоП КоПрП УрКоП (ПКП) Полиневрит — +++ + ++ Психические нарушения ++ ± ++ Боли в животе +++ ++ ++ Т АД — ++ + ++ Фотодерматит +++ ++ ++ +++ ++ Ранимость кожи +++ + + Образование кожных рубцов +++ ++ ++ НКоП + КоПрП УрКоП (ПКП) _ + Примечание: ? — развитие поражения вероятно, но необязательно.

Терапевтические подходы. Этиологически ориентированных методов лечения, эффективно и стойко корригирующих нарушенный метаболизм порфиринов, пока не найдено. Поэтому основу терапии составляют патогенетические лечебные мероприятия, которые облегчают течение заболевания и частично предотвращают развитие тяжелых необратимых изменений внутренних органов (табл. 8.15). Они включают устранение неблагоприятных факторов, провоцирующих обострение, и выведение избыточного количества порфиринов и метаболитов, накапливающихся в результате развития взаимосвязанных обменных расстройств [43].

Профилактика обострений порфирий заключается в исключении известных потенциально порфириногенных причин (в основном лекарственные средства, химические препараты, стрессы, хронические очаги инфекции, голодание). Один из самых полных перечней лекарств, небезопасных при порфириях, приводит М.Р. Мур [60]. Базисная терапия. С целью уменьшения синтеза порфиринов предложены препараты гема (пангематин, аргинат гема, нормосанг), по механизму обратной связи уменьшающие активность синтетазы аминолевулиновой кислоты (по 4 мг/кг каждые 12 ч в течение 3-6 сут) [27, 43, 60, 62]. Эти препараты не эффективны при выраженной демиелинизации у парализованных больных, а также при быстром развитии неврологических симптомов. Лучшие результаты от их применения получают в первые 10—20 дней от дебюта клинической картины заболевания [37].

Имеются данные об эффективном купировании острых приступов печеночных порфирий внутривенным введением больших количеств глюкозы (не менее 500 г/сут — 20 г/час в течение 48 ч), ингибирующих активность печеночной синтетазы аминолевулиновой кислоты [43, 62]. Частично корригировать нарушенный метаболизм порфиринов можно с помощью витаминотерапии (В1, В2, фолиевая кислота, B6, BI2, В15, РР), а также АТФ, аденозин-5-монофосфата (аденил), неотона и других антигипоксантов (цитохром, рибоксин) и т.д. [29, 43, 62]. Новым подходом к лечению порфирий считается применение производных протопорфирина, которые действуют, угнетая печеночную гемоксигеназу и тем самым снижая скорость деградации печеночного гема. Это на длительный период подавляет перепроизводство предшественников порфиринов. Для выведения из организма избыточного количества порфиринов используют ЭС (углеродные энтеросорбенты и холестирамин). При значительной адсорбции порфиринов в тонком кишечнике значительно уменьшается их поступление в большой круг кровообращения через сосуды брыжейки и воротную вену [27, 43]. Благоприятные результаты получают при лечении методом продолженного буферирования крови инфузией растворов натрия гидрокарбоната, в основу которого положена нейтрализация накапливающихся в организме слабокислых порфиринов [43]. В лечении больных с порфириями все более широкое применение находят синтетические противомалярийные препараты, производные хлорохина (делагил Egis, плаквенил Sanofi-Wintrop и др.), которые образуют комплексы с уро- и копропорфиринами и энергично выводятся с мочой. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты делагила (своеобразная реакция обострения), целесообразно применять его по схеме с медленным увеличением дозы в комбинации с рибоксином [28, 43]. Для выведения избытка железа и порфиринов (при эритропоэтических порфириях) как у нас в стране, так и за рубежом применяются систематические флеботомии. Кровопускания способствуют снижению уровня железа в плазме крови таких больных и уменьшению образования уро- и копропорфиринов. Однако, это чаще всего не приводит к длительной ремиссии, способствует анемизации и системной гипоксии [43, 62, 111]. D.O. Kasprisin et al. [ I l l ] при поздней кожной порфирий рекомендуют удалять по 300—500 мл крови каждые 3 нед до сниже ния экскреции уропорфирина в моче (менее 500—600 мг/день) или до падения уровня гемоглобина крови ниже ПО г/л. Для элиминации из организма пациентов с порфирией некоторых металлов (железо, цинк), блокирующих ферментные системы, участвующие в порфириновом обмене, иногда применяют комплексоны (десферал, пентацин и др.) [43, 62]. Наибольший эффект от кровопусканий и использования десферала отмечается у больных с резким повышением концентрации сывороточного железа. Симптоматическая терапия. К симптоматической терапии относятся средства, защищающие кожу от солнечных лучей или уменьшающие фотодинамический эффект ф-каротин, никотиновая кислота, наружные фотозащитные кремы), противовоспалительные и антигистаминные средства, а также гепатопротекторы и т.д. [43, 62]. При острых порфириях роль симптоматической терапии еще более возрастает. Для купирования отдельных синдромов применяют наркотические анальгетики, противорвотные, гипотензивные, слабительные средства, транквилизаторы, седативные (безусловно исключить барбитураты!), противосудорожные и антихолинэстеразные препараты, безопасные при данном заболевании [27, 60]. При тяжелой дыхательной недостаточности вентиляционного типа показана ИВЛ. Очень важным фактором лечения острых приступов порфирий является парентеральное питание или даже гипералиментация (> 2,5—3 тыс'ккал/сут) [37], а также коррекция сопутствующих электролитных нарушений [60]. Экстракорпоральная гемокоррекция. В отчественной и иностранной литературе встречаются лишь единичные публикации об использованиии экстракорпоральной гемокоррекции при различных типах порфирий. Так, P. Disler et al., S. Miyauchi et al., D.O. Kasprisin et al. сообщают об успешном курсовом применении плазмообменов при поздней кожной порфирий [100, 111, 118]. R.W. Carson et al. изучали выведение порфиринов при гемодиализе у больных с данным заболеванием и показали, что они эффективно удаляются только при использовании высокопроницаемых диализаторов [99]. S. Seubert et al. показали, что их концентрация в гемофильтрате, полученном при гемофилътрации, соответствует концентрации в плазме крови [130]. J. Horak et al. оценивалии эффективность гемосорбции с использованием покрытых нейтральных смол Amberlit XAD-2 при различных пе ченочных порфириях (ОПП, КПрП, ПКП) и доказали ее высокую эффективность (уровень порфиринов в ходе операции снижался в среднем на 22%, на 25% уменьшалась экскреция порфиринов с мочой) [108, 115]. В то же время К.Е. McColl et al. не добились существенного снижения уропорфирина в плазме крови при применении гемосорбции на активированных углях [117]. А.И. Бутрову и соавт. удалось добиться быстрой ремиссии и восстановления нарушенных функций ЦНС при острой перемежа юшейся порфирии, сопровождающейся тетраплегией и острой дыхательной недостаточностью с помощью комплексной интенсивной терапии, включающей дискретный плазмаферез [6]. Опыт лечения 13 больных острой перемежающейся порфирией методом дискретного плазмафереза представлен Л.И. Идельсоном и соавт. [27]. За операцию удаляли до 1,5 л плазмы с частичной заменой на белковые препараты. Курс лечения составлял от 2 до 8 плазмаферезов. Критерием достаточности являлось стойкое снижение порфобилиногена в моче. У 11 из 13 больных удалось добиться длительной ремиссии. Рецидивов заболевания в течение последующих 0,5—3 лет зарегистрировано не было. Одна больная через 3 года после лечения смогла родить здорового ребенка. При крайне тяжелом течении курс плазмафереза дополняли инфузиями нормосанга (3 мг /(кг • сут)), что давало более выраженный и быстрый эффект. Двое больных умерли в первые сутки после поступления в состоянии глубокой мозговой комы от паралича дыхательной мускулатуры. Авторы считают, что плазмаферез показан и при поздней кожной порфирии, если отсутствует эффект от комбинации делагила с рибоксином [28]. Наш опыт лечения поздней кожной порфирии подтверждает данные об эффективности плазмафереза при этой патологии. Эффект более выражен, а ремиссия более продолжительна при сочетании экстракорпоральной гемокоррекции с базисной терапией и энтеросорбцией. Эффективность операций можно повысить предоперационным парентеральным введением делагила. Захария Е.А. и соавт. при неэффективности базисной терапии при острой перемежающейся порфирии применяли плазмаферез и спленоплазмоперфузии с помощью донорской селезенки. Они обнаружили, что последний вариант гемокоррекции обладал более выраженным действием. Быстро наблюдались улучшение самочувствия, уменьшение болей, сонливости, тахикардии, стаби лизация АД при снижении концентрация порфиринов как в плазме крови, так и в моче [23]. Показания для экстракорпоральной гемокоррекции при порфириях в настоящее время можно сформулировать следующим образом: • острые приступы перемежающихся порфирии;

• II—III стадия поздней кожной порфирии;

• неуклонно прогрессирующее течение поздней кожной порфи рии;

• неэффективность базисной терапии;

• наличие висцеральных проявлений порфирии (нефропатия, ОПН, гепатопатия, порфириновый гепатит, печеночная не достаточность, печеночно-клеточная недостаточность и т.д.). Операцией выбора, по нашему мнению, является плазмаферез с удалением не менее 40% ОЦП с замещением объема кристаллоидными растворами и белковыми препаратами. Курс составляет от 3 до 8 операций. Интенсифицировать лечение можно путем использования плазмообменов, плазмообменов криосорбированной аутоплазмой или дополнительной к ПФ плазмосорбцией в объеме 1 ОЦП. При поздней кожной порфирии потенцирования эффекта ПФ можно добиться путем предоперационного внутривенного введения делагила. Эффект более значителен, а ремиссия более продолжительна при сочетании экстракорпоральной гемокоррекции с базисной терапией и энтеросорбцией. Критерием эффективности лечения и его достаточности является улучшение клинических показателей, снижение концентрации порфиринов в жидких средах организма. Хирургическое лечение. К хирургическому лечению относится спленэктомия у больных врожденной эритропоэтической порфирией. Она позволяет удлинить жизнь эритроцитов, повысить уровень гемоглобина. Кроме того, в единицу времени из разрушенных эритроцитов освобождается меньшее количество уропорфирина [26, 43]. В заключение хотелось бы остановиться на одной важной особенности применения экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении болезней накопления. Недопустимо необоснованно снижать объемы операции!'Это приводит к уменьшению эффективности лечения, укорочению длительности периодов ремиссии. Вынужденное снижение объемов операций должно компенсироваться увеличением их кратности!

Литература 1. Андреева А.П., Левина А.А., Сеттарова Д.А., Цибульская М.М., Токарев Ю.Я., Сухарева Г.В. Метаболизм железа при наследственном гемохроматозе//Врачеб дело. — 1989, №4. — С. 65-69. 2. Аронов Д. М. Современные методы лечения атеросклероза//Терапевт. арх — 1997. - Т. 69, №11. - С. 75-81. 3. Барац И. С. Дислипопротеидемия и гиперурикемия при подагре и мочека менной болезни//Терапевт.арх. — 1982. — Т. 54, №10. — С. 52-54. 4. Баркаган З.С., Еремин Г.Ф. Тромборезистентность сосудистой стенки, атерогенез и гуморальные факторы тромбогенности//Арх. патологии — 1981 — Т. 53, №9. - С. 71-78. 5. Белоцерковский М.В. Возможности применения плазмафереза у больных поздними стадиями облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечно стей. Автореф. дисс... канд.мед.наук.— Л., 1991. — 18 с. 6. Бутров А.В., Идельсон Л.И., Борисов Б.А. и др. Интенсивный плазмаферез в терапии бульбарных нарушений и дыхательной недостаточности при острой пе ремежающейся порфирии//Анестезиология и реаниматология. — 1989. — №3 — С. 76. 7. Василенко И.В., Синяченко О.В., Дядык И.А. и др. Морфологические крите рии диагностики подагрической нефропатии//Сов.медицина. — 1986 №11 — С. 63-66. 8. Васильев С.А., Ефремов Е.Е., Савенко Т.А. и др. Циркулирующие комплексы плазменного фибронектина фибронектин—фибрин при некоторых заболеваниях человека//Терапевт.арх. — 1994. — Т. 66, №2.- С. 63-66. 9. Власов СВ., Власова И.В., Кравченко А.И., Крейнес В.М. Эффективность ме тода экстракорпоральной криоплазмосорбции в восстановлении эндотелийзависимой вазодилатации//Эфферентная терапия. — 1998. — Т. 4, №3. — С. 27—30. 10. Гаврилов O.K., Фомичев В.И., Лекохмахер С. С. Применение плазмосорбции для лечения гиперхолестеринемии у больных стенокардией//Кардиология — 1991. -Т. 31, №1.-С. 34-36. 11. ГендельЛ.Л., Гуревич К.Я., ДубикайтисА.Ю., Ганапольский Е.И. Инфузионная программа для операций экстракорпоральной гемокоррекции//Эфферентная терапия. — 1995. — Т. 1, №3. — С. 53-55. 12. Гершко X., Линк Док., Пинсон А. Принципы терапии хелатами железа//Гематология и трансфузиология. — 1990. — Т. 35, №3. — С. 13—15. 13. Горбатенкова Е.А., Владимиров Ю.А., Парамонов Н.В., Азизова О.А. Крас ный свет гелий-неонового лазера реактивирует супероксидисмутазу//Бюлл. эксп. мед. и биол. — 1989. — №3. — С. 302-305. 14. Горелов В.Г., Вахарловский В.Г., Разевиг Н.Д., Воробьев А.И. Успешное лече ние больного гепатолентикулярной дегенерацией с терминальной стадией пора жения печени//Гематология и трансфузиология. — 1991. — Т 36 №4 — С. 36-37. 15. Горленко А.Г. Подагра. — Киев, Здоровья, 1982. — 71 с. 16. Готье СВ., Ерамишанцев А.К., Цирульникова О.М. и др. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова//Рос. журн. гастро энтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1995. — Т. 5, №2. — С'. 89—92. 17. Гуревич К.Я., Костюченко А.Л. Экстракорпоральная гемокоррекция в кли нической медицине/Центр эфферентной терапии. — СПб: Б.И., 1991. — 26 с.

18. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов//Вестн. АМН СССР. - 1989. - №3,- С. 10 -18. 19. Джиордано К. Сорбенты и их клиническое применение: Пер.с англ. Киев, «Выща школа », 1989. — 400 с. 20. Добашина А.Н., Смирнов В.В., Гаврилова А.О. и др. Применение плазма- и тромбоцитафереза у больных со стенокардией//Кардиология. — 1986. — Т. 26, №10. - С. 45-49. 21. Досс М.О. Дефицит ферментов в эритроцитах при порфириях человека//Гематология и трансфузиология. — 1992. — Т. 37, №11-12. — С. 10-15. 22. Заруба А.Ю., Куценко А.И., Кухарчук В.В. Влияние изолированной ультра фильтрации на содержание гормонов в плазме крови больных с рефрактерной к терапии сердечной недостаточностью//Кардиология. — 1989. — Т. 29, №9. — С. 46-49. 23. Захария Е. А., Романишин Я. Я., Заставная Я. А. и др. Диагностика и лече ние больных острой перемежающейся порфирией//Врачеб. дело. — 1991. — №12. - С. 83-85. 24. Яванова-Смоленская Я.А., Мжельская Т.Я. Изменения внутренних органов в преневрологической стадии гепатоцеребральной дистрофии//Терапевт.арх. — 1990. - Т. 62, №10. - С. 79-84. 25. Мелева А.Я. Основы превентивной терапии заболеваний, обусловленных атеросклерозом//Практикующий врач. — 1995. — Т. 4, №7. — СЮ—12. 26. Мдельсон Л.Я. Патогенез, клиника и лечение порфирий//Терапевт. арх. — 1987. - Т. 59, №6. - С. 143-150. 27. Ядельсон Л.Я., Азиз Г.А., Васильев С.А., Гончарова Я.Б. Эффективность комплексной терапии нормосангом и плазмаферезом при острой перемежающей порфирии//Гематология и трансфузиология. — 1992. - Т. 57, №11-12. — С. 15-17. 28. Ядельсон Л.Я., Азиз Г.А., Васильев С.А., Гончарова Н.Б. Результат лечения больных урокопропорфирией (поздней кожной порфирией) по схеме делагил—рибоксин//Тематология и трансфузиология. — 1992. — Т. 57, №11 — 12. — С. 17-20. 29. Каражанова Л.К., Уалиева Т.М. О диагностике и лечении острой переме жающейся порфирии//Клинич. медицина. — 1991. — №9. — С. 82. 30. Карпов Р.С, Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональ ная диагностика, лечение. — Томск: STT, 1998. — 656 с. 31. Кинев КГ. Подагра//Пер.с болг. А.Н.Иванова. — М.: Медицина, 1980. — 124 с. 32. Климов А.Я. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифициро ванных липопротеидов//Вестн. АМН СССР. — 1989. — №11. — С. 30-36. 33. Климов А.Я., Никульчева Я.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — СПб.: Питер Пресс, 1995. - 304 с. 34. Климов А.Н., Яикуличева Я.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нару шения. — СПб: Питер Ком, 1999. — 512 с. 35. Коновалов Г.А., Осипов С.Г., Кушенбаева А.Е.и др. Влияние плазмафереза, плазмосорбции и иммуносорбции липопротеидов низкой плотности на состоя ние гуморального иммунитета у больных наследственной гиперхолестеринемией//Терапевт. арх. — 1990. — Т. 62. — №1. — С. 39-42. 36. Коновалов Я.В. Гепатоцеребральная дистрофия. — М.: Медгиз, 1960.

37. Костржевска Е., ГрегорА., Таржинска-Носал С. Организация и результаты исследования острых печеночных порфирий в Польше//Гематология и трансфузиология. - 1992. - Т. 57, №11-12. - С. 3-4. 38. Кривошеее А.Б. Клинические особенности течения гемохроматоза//Терапевт. арх. — 1991. — №7. — С. 71-74. 39. Кривошеее А.Б., Слинченко И.И., Кривошеева И.А., Хромое Е.Б. Использова ние лечебного плазмафереза в комплексной терапии больной с идиопатическим гемохроматозом//Анестезиология и реаниматология. — 1998. — №4. — С. 50-52. 40. Кривошеее Б.И. Нарушения обмена порфиринов при поздней кожной порфирии//Вестн. дерматологии и венерологии. — 1989. — №8. — С. 67-71. 41. Крысюк О.Б. Изменения функциональной активности моноцитов и нейтрофилов у больных подагрической нефропатией при иммунокорригирующей и эфферентной терапии: Автореф. дисс... канд. мед. наук. — СПб., 1993. — 23 с. 42. Крякунов КН. Диагностика и лечение подагры//СПб врачебные ведомо сти. - 1993. - №2. - С. 21-28. 43. Кузнецов Н.П., Панков Б.С, Чубарова А.С. и др. Порфирий. — М.Медици на, 1981. - 192 с. 44. Левина А. А., Андреева А. П., Цибульская М. М. и др. Взаимосвязь между циркулирующими иммунными комплексами и ферритином сыворотки при ги персидерозах различной этиологии//Гематология и трансфузиология. — 1991. — Т. 56, №3. - С. 22-25. 45. Лекарь Г.Г., Макарова В.А. Гепатоцеребральная дистрофия. — Л.Медици на, 1984. — 208 с 46. Липоеецкий Б.М., Константинов В. О. Холестерин крови и сердце человека: Клиническая патофизиология и лечение. — СПб: Наука, 1993. — 128 с. 47. Литманович К.Ю., Фрегатова Л.М., Каргин В.Д., Егорова Л.В. Некоторые итоги применения плазма- и эритроцитафереза у больных тромбооблитерирующими заболеваниями артерий конечностей//Вестн. хирургии. — 1989. — №8 — С. 120-124. 48. Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине (теорети ческие и клинические аспекты экстракорпоральных методов лечения). — М.: Медицина, 1989. — 352 с. 49. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз. — М: Медицина, 1983. — 352 с. 50. Макарова В.А., Шеховцова Л.Ф. Психометрическое исследование интел лекта у больных гепатоцеребральной дистрофией//Журн. невропатологии и пси хиатрии им. Корсакова. — 1989. — №3. — С. 22-26. 51. Макеева Т.Н., Гуревич К.Я., Константинов В. О. и др. Место плазмообмена экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца//Эфферентная терапия. — 1996. — Т. 2, №3. - С. 24-28. 52. Малышев П.П. Сравнение влияния медикаментозной терапии и ее комби нации с аферезом липидов плазмы крови на состояние коронарного русла у бо льных с высокой гиперхолестеринемией и ИБС: Автореф. дис... канд.мед наук. - М.,1996. -24 с. 53. Мальгина СВ., Заруба А.Ю., Куценко А.И. и др. Применение плазмафереза в комплексном лечении больных нестабильной стенокардией//Терапевт. арх. — 1991. - Т. 63, №10. - С. 131-133. 54. Маргулис Е.Я., Савченко В.Г. Результаты пятилетнего применения метода криогепаринопреципитации плазменных белков (селективного плазмафереза) у больных с иммунокомплексной патологией//Терапевт. арх. — 1989. — Т. 61, №7.- С. 65-69. 55. Мартынов A.M., Шахов Ю.А., Арутюнов Г.П. Лечение атеросклероза: на правления исследований и клинические вопросы//Клинич. фармакол. и тера пия. - 1997. - Т. 6, №2. - С. 1-4. 56. МатулисА.А., Барейкене И.П., ВеналисА.И. Сорбциоиные методы коррек ции гиперурикемии в комплексном лечении подагры//Терапевт. арх. — 1987. — Т.59, №12. -С.17-19. 57. Матулле А.Л., Тарейтене И.П., Вепамме А.И. Комплексное лечение подагры//Терапевт.арх. - 1987.- Т. 59, №12.- С. 17-19. 58. Механизмы влияния облученной ультрафиолетовыми лучами крови на организм человека и животных: Сб. науч. тр./Под ред. И.Е. Ганелиной, К.А. Са мойловой. — Л.: Наука, 1986,- 264 с. 59. Михайлова И.Г. Применение ликворосорбции для лечения последствий травм и заболеваний центральной нервной системы/Докл. на 3-ем заседании Санкт-Петербургского отделения Международной ассоциации специалистов по эфферентным и физико-химическим методам лечения в медицине, Санкт-Пе тербург, 21 марта 1995 г.//Эфферентная терапия. — 1995. — Т.1, №2. — С. 74-75. 60. Мур М.Р. Диагностика и лечение острых порфирий//Гематология и транс фузиология. - 1992. - Т. 57, №11-12. - С. 33-40. 61. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Лебедева М.В. и др. Уратная нефропатия — от «бессимптомной» гиперурикозурии до хронического гемодиализа//Нефрология. - 1997. - Т.1. №3. - С. 7-10. 62. Нарушения обмена веществ//Внутренние болезни. Книга 8. Пер. с англ./Под ред. Е.Браунвальда, К.Дж.Иссельбахера, Р.Г.Петерсдорфа и др. — М.: Медицина. — 1996. — С. 132-250. 63. Насонова В.А. Диагностика и лечение подагры/Дерапевт.арх. -- 1987. — Т. 59. №4. - С. 3-7. 64. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. — М.: Медици на, 1989. - 591 с. 65. Ненашева Т.М. Суставно-висцеральные поражения при подагре//Казанский мед.журнал. - 1992. - №5. - С. 352-355. 66. Никитина Л.А. Физиология и патология обмена мочевой кислоты//Нефрологический семинар '97. - СПб: ТНА, 1997. - С. 71-82. 67. Орехов АН. Прямое и непрямое воздействие чеснока на атероскле роз//Ангиология и сосудистая хирургия. — 1996. — №4. — С. 126-141. 68. Пастухова Н.К., Жемков В.Ф. Влияние лазерного и светодиодного облуче ния крови на показатели липидного обмена и гемостаза у больных с различными клиническими формами атеросклероза//Эфферентная терапия. — 1998. — Т. 4, №4. - С. 42-46. 69. Петухов Е.Б., Корнеев А.А., Малютина И.Г., Кошкин В.М. Снижение актив ности перекисного окисления липидов и агрегации тромбоцитов у больных с хронической артериальной недостаточностью конечностей при инфузии УФ-облученной крови//Вестн. хирургии. — 1989. — №5. — С. 34-37. 70. Полешук В.В. Комплексное лечение гепатоцеребральной дистрофии с ис пользованием аппарата «Вспомогательная печень »: Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 1993. — 27 с. 71. Пучкова Л.В. Биосинтез церулоплазмина у здоровых людей, больных бо лезнью Вильсона-Коновалова и у экспериментальных животных: Автореф. дис... д-ра биол. наук. — Л., 1991. — 40 с.

72. Пытель Ю.А., Золотарев И.И. Уратный нефролитиаз. — М: Медицина, 1995. - 176 с. 73. Ремезова О.В. Современные данные о патогенезе атеросклероза, его про филактике и лечении. Сообщение 1. Роль липопротеидов и их модификации в атерогенезе//Эфферентная терапия. — 1998. — Т. 4, №3. — С. 3—8. 74. Ремезова О.В. Современные данные о патогенезе атеросклероза, его про филактике и лечении. Сообщение 2. Метаболические и другие нарушения арте риальной стенки и печени, способствующие развитию атеросклероза//Эфферентная терапия. — 1998. — Т. 4, №4. — С. 15-20. 75. Рыженков В.Е., Прокопьев А.А., Каменева И.Ю. и др. Гиполипидемическая активность рацемического 18-метил-Д-гомо-В-нор-9-изоэстрона//Хим.-фармац, журн. — 1991. — №8. — С.47-50. 76. Савицкий С.Н., Сура В.В., Чехова ВВ. и др. Нарушение процессов репара ции у больных подагрической нефропатией//Терапевт.арх. — 1986. — Т. 58, №8. - С. 33-35. 77. Савченко В.Г., Маргулис ЕЯ. Васильев С.А. и др. Влияние метода экстракор поральной гепаринопреципитации плазменных белков (селективного плазмафереза) на концентрацию иммунных комплексов в крови//Терапевт.арх. — 1985.— Т.57, №7. — С. 102-106. 78. Саенко Е. Л., Скоробогатько О. В., ЯрополовА.И. Взаимосвязь между строе нием и защитным действием препаратов нормального и патологического церулоплазмина при медьиндуцированном лизисе эритроцитов//Биохимия. — 1991. №5. - С, 820-827. 79. Сидоренко Л.Н., Казаков Ю. И. Гемосорбция влечении больных тромбооблитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей//Клин, хирур гия. — 1984.- №7. — С. 31-34. 80. Синяченко О.В. Подагрическая нефропатия: диагностика, вопросы патоге неза, лечения: Автореф.дис... д.ра мед.наук. — М., 1989. — 32 с. 81. Смирнов А.В. Липидный метаболизм//Лечение хронической почечной не достаточности/Под ред. СИ. Рябова. — СПб: 1997. — С. 368-387. 82. Соколов А.А., Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Орешкина И.И. Оптимиза ция эфферентной терапии при коррекции гиперурикемии при лечении подагры//Нефрол. семинар '99. — СПб: ТНА, 1999, — С. 125-126. 83. Тертое В.В., Качарова А.Г., Саядян Х.С. Холестеринсодержащие цирку лирующие иммунные комплексы как компонент сыворотки крови больных ИБС, обусловливающий ее атерогенность//Кардиология. — 1989. — Т.29, №8. — С. 35 -38. 84. Тиле П. (Thiele Р.), Шредер Х.-Е. (Schreder H.-E.) Эпидемиология и патоге нез нарушений пуринового обмена//Терапевт.арх. — 1987. — Т.59, №4. — С. 14-18. 85. Тимербаева С.Л. Эффективность длительной патогенетической терапии при гепато-церебральной дистрофии (Клинико-катамнест. исслед.): Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 1991. — 29 с. 86. Токарев Ю. И., Левина А. А. Конференция по метаболизму железам/Гема тология и трансфузиология. — 1989. — Т. 54, №12. — С. 50-53. 87. Топчий И.И. Фосфоинозитиды и эйкозаноиды у больных со стенокардией и результаты применения лейкоцитафереза//Кардиология. — 1996. — Т. 36, №9. -С. 27-31.

88. Шарандак А. П. Оценка изменений функционального состояния миокарда у больных наследственным гемохроматозом под влиянием лечения: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 1990. — 19 с. 89. Шлепер М., Кодо М., Кучиньская—Зардзевялый А., Члонковская А. Лечение болезни Вильсона препаратом Цинктерал//Новости фармации и медицины. — 1 9 9 1. - №1. - С. 2 2 - 2 6. 90. Шпиленя Л.С, Логинов Ю.Е. Влияние эфферентной терапии на психомет рические показатели у больных атеросклерозом с инициальными проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии//Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции в клинической практике. — СПб: ВМедА. — 1992. — С. 47—51. 91. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. — СПб: СГМИ, 1993. — С. 135-139. 92. Щербинина СП. Применение плазмафереза и аутологичной плазмы при наследственном гемохроматозе//Мат. науч.-практ. конф. «Лечебный плазмаферез». - СПб., 1997. - С. 68-69. 93. Энтеросорбция/Под.ред. Н.А.Белякова. —Л.: ЦСТ. — 1991. — 336 с. 94. Adams PS., Speechely М., KerteszA.E. Long—term survival analysis in hereditary hemochromatosis//Gastroenterology. — 1991. — Vol.101. — P. 368-372. 95. Andres G.A., McCluskey R.T. Tubular and interstitial nephritis associated with antibodies to renal besement membranes.//Kidney Int. — 1975. — Vol.13. — P. 480-491. 96. Boogaerts M.A., Hammerschmidt D.E., Roelant C. et al. Mechanisms of vascular damage in gout and oxalosis: crystal induced granulocyte-mediated endothelial injury//Thrombos. Haemost. — 1983. — Vol. 50. — P. 576-580. 97. BorbergH., GaezkowskiA., Hombach V. et al. Treatment of familial hypercholes terolemia by means of specific immunoadsorption//J. Clin. Apheresis, 1988. — №4.P. 59-65. 98. Bosch Т., Schmidt В., Kleophas W. et al. Clinical efficacy and biocompatibility of the first LDL-adsorber compatible with human whole blood/XXIl Congress European Society for Artificial Organs, Berlin, oktober 19—21//International journal of artificial organs. - 1995. - Vol.18, №8. - P.417. 99. Carson R. W., Dunnigan E.J., DuBose T.D.Jr. et al. Removal of plasma porphyrins with high—flux hemodialysis in pophyria cutanea tarda associated with end-stage renal disease//.).Amer.Soc.Nephr. - 1992. - Vol. 2, №9. - P.1445-1450. 100. Disler P., Day R., Burman N. et al. Treatment of hemodialysis—related porphy ria cutanea tarda with plasma exchange//Am.J.Med. — 1980. — Vol. 64. — P. 807-207. 101. Expert Panel on Detection, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults./Summari of the Second Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, evaluation and Treatment of High Blood Choles terol in Adults (Adults Treatment Panel LI)//J.A.M.A. — 1993. — Vol. 269. — P. 3015-3023. 102. Fuchs C, Windisch M., Wieland H. et al. Selektive continuous extracorporeal elimination of low density lipoproteins from plasma by heparin precipitation without cations//Plasma Separation and Plasma Fractionation. — Basel: Karger, 1983. — P. 271-280. 103. Gordon B.R., Kelsey S.C., Bilheimer D. etal. Treatment of refractory familial hy percholesterolemia by low-density lipoprotein apheresis using an automated dextran sulfate cellulose: Liposorber study group report//Am.J.Cardiology, 1992. — Vol. 70, №15. - P. 1010-1016.

на 104. Hansen О.Е. Hyperuricaemia, goat and atherosclerosis//Am. Heart J. — 1966. - Vol. 72. - P. 570-572. 105. HefterH. etal. Does orthotopic liver transplantation heal Wilson's disease? Cli nical follow — up of two liver—transplanted patients//Acta Neurol.Scand. — 1991. — Vol. 84, №3. - P. 192-196. 106. Hemochromatosis: Proc. of First intern. conf./Ed. by L.R.Weintraub et al.//Annals of the New York acad. of sciences, 1988. — Vol. 526. - 370 p. 107. Homma Y, Mikami Y, Tamachi H. et al. Comparison of selektivity of LDL re moval by double filtration and dextran-sulfate cellulose column plasmapheresis in heterosygous familial hypercholesterolemia//Metabolism. — 1987. — Vol. 36. — P. 419-425. 108. Horak J., Martasek P., Mertl L. et al. Resin hemoperfusion in hepatic porphyras//Artif. Organs. — 1985. — Vol.9, №2. - P. 169-172. 109. Jacobelli S., Arteaga A., Bidegain F. Cholesterol Distribution among lipoprotein fractions in patients with gout and normal controls.//!Rheumatol. — 1986. — Vol. 13, №4. — P. 774-777. 110. Jokoyama #., Kida H., Asamato T. etal. Gouty kidney associated with membra nous nephropathy: participation of renal tubular epithelial antigen.//Nephron. — 1986. — Vol. 44, №4. — P. 361-364. 111. Kasprisin D.O., Strauss R.G., Gilcher R.O. at al. Management of Metabolic and Miscellaneous Disorders//! Clinic. Apheresis. — 1993. — №8. — P. 231-241. 112. Kiechel S.G. et al. Treatment of Wilson's disease: penicillamine or trien [letter]//Acta Neurol.Scand. - 1992. - Vol. 85, №2. - P. 154-157. 113. Kiss J.E., Berman D., van Thiel D. Effective copper removal by plasma exchange in fulminant Wilson's disease//Transfusion. — 1992. — Vol.32, №3 ISuppl]. 114. Mabuchi H., Michishita I., Takeda M. et al. Anew low density lipoprotein apheresus system using two dextran sulfate cellulose columns in an automated column rege nerating unit (LDL continuous apheresis)//Atherosclerosis. — 1987. — Vol. 68, P. 19-26. 115. Martasek P., Kordac V., Vacek J. et. al. Recovery from a severe attack of acute intermittent porphyria during coated-resin hemoperfusion//Intern. J. Artiv. Organs. — 1986. - Vol. 9, №2. - P. 117-118. 116. McCarty D.J. Arthritis and allied conditions. — Plyladelphia, London. — 1989. - 2045 p. 117. McColl K.E., Simpson K, Laiwah A.Y. et al. Hemodialysis-related porphyria cutanea tarda — treatment failure with charcoal hemoperfusion//Photo-Dermatology. - 1986. - Vol. 3, №3. - P. 169-173. 118. Miyauchi S., Shiraishi S., Miky Y. Small volume plasmapheresis in the manage ment of porphyria cutanea tarda//Arch.Dermatol. — 1983. — Vol. 119. — P. 752-755. 119. National Cholesterol Education Program: Second Report of the Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Tre atment Panel ll)//Circulation. — 1994. — Vol. 89. — P. 1333-1445. 120. Nazer H., Ede R.J., MowatA.R., Williams R. Wilson's disease clinical presenta tion and use of prognostic index//Gut. - 1986. - Vol.27, №11. - P. 1377-1381. 121. Nichols G.M., Bacon B.R. Hereditary hemochromatosis: pathogenesis and clini cal features of a common disease//Am. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 89. — P. 851-862. 122. Nomura H., Malchesky P.S. The effect of extracorporeal cholesterol removal on the progression of atherosclerosis//ASAIO-Trans. — 1989. — Vol.35, №3. — P. 346-348.

123. Olbricht C.J., Schulzeck P. LDL—cholesterol apheresis by dextran sulfate cellulose absorption. Long—term experience in patients with familial hypercholesterolemia//A SAIO-Jrans.- 1991. — Vol. 37, №3.- P. 492-493. 124.Pardemann G., Koch В., Lerche D. et al. Comparison of three different LDL—apheresis methods by hemorheological criteria/XXll Congress European Society for Artificial Organs, Berlin, oktober 19-21//International journal of artificial organs. - 1995. - Vol. 18, №8. - P. 418. 125. Pokrovsky S. LDL-Apheresis. State of the Art 1995/XXI1 Congress European Society for Artificial Organs, Berlin, oktober 19-21//International journal of artificial organs. - 1995. - Vol. 18, №8. - P. 419. 126. Rakela J., Kurtz S.B., McCarthy J.T. et al. Fulminant Wilson's disease treated with postdilution hemofiltration and orthotopic liver transplantation//Gastroenterology. - 1986. - Vol. 90, №6. - P. 2004-2007. 127. Richter W.O., Brehm G., Schwandt P. Type V hyperlipoproteinemia and plasmapheresis//Ann.Intern.Med. — 1987. — Vol. 106. — P. 779. 128. Sakata S., Kamatki T. Dynamics of plasma LP and lipids during double-filtra tion plasmapheresis//Sci. J. Med., 1987.- Vol. 26, №2. — P. 176-179. 129. Sarles J. et al. Plasma exchange for fulminant Wilson's disease [letterJ//Eur.J.Pediatr. - 1992. - Vol. 151, №4. - P. 310. 130. Seubert S., Seubert A., Rumpf K.W., Kiffe H. A. Porphyria cutanea tarda-like distribution pattern of porphyrins in plasma, hemodialysate, hemofiltrate, and urine of patients on chronic hemodialysis//!Invest. Dermatology. — 1985. — Vol 85 №2 — P. 107-109. 131. Schiel R., Bambauer R., Muller U.A. Four years' treatment efficacy of patients with severe hyperlipidemia. Lipid lowering drugs versus LDL-apheresis//International journal of artificial organs. — 1995. — Vol. 18, №12. — P. 786-793. 132. Schlzeck P., Olbricht С J., Koch KM. Long-term experience with extracorpore al low—density cholesterol removal by dextran sulfat cellulose adsorption//Clin. Investi gations. — 1992. — Vol. 70, №2. — P. 99-104. 133. Seidel D., Bosch Th., Haas A. etal. H.E.L.P. Report 1994 (10 years of clinical experience). — Munich. — 1994. — 63 p. 134. Sternlieb I. Wilson's disease: transplantation when all else has failed//Hepatology. — 1988. Vol.8, Suppl.4. — P. 975-976. 135. Stremmel W. Diagnostic characteristics of acute hepatic failure in fulminant Wilson's disease//Z.Gastroenterol. — 1992. — Vol. 30, №2. — P. 162. 136. Study Group, European Atherosclerosis Society. Strategies for the prevention of coronary heart disease: a policy statement of the European Atherosclerosis Sosiety//Eur.Heart J. - 1987. - Vol. 8. - P. 77-88. 137. Thompson G.R. Handbook of Hyperlipidemia. — London: MSD Co 1989 — 236 p. 138. Trostensen K, Egeberg K, Romslo I. et al. Variations in serum erythropoietin and transferrin receptor during phlebotomy therapy of hereditary hemochromatosis: a case report//Eur.J.Haematol. — 1991. — Vol. 47, №3. — P. 219-222. 139. Uno H, Ueki Y, Murashima J. et al. Removal of LDL from plasma by adsorpti on reduces adhesion molecules on mononuclear cells in patients with artrriosclerosis obliterans//Atherosclerosis. — 1995. — Vol.116, №1. — P. 93-102. 140. Vienken J. Biocompatibility: whot role does the haemodialysis membrane play 7//EDTNA - ERCA Journal. 1995. - Vol. 20, Suppl. - P. 11-33.

141. Walia B.N. et al. Fulminant hepatic failure and acute intravascular haemolysis as presenting manifestations of Wilson's disease in young children//J. Gastroenterol. Hepatol. - 1992. - Vol. 7, №4. - P. 370-373. 142. Wenke K., Thiery J., Arndtz N. et al. Treatment of hypercholesterolemia and prevention of coronary artery disease after heart transplantation by combination of low-dose simvastatine and HELP-LDL-apheresis//Transplantation Proc, 1992. — Vol. 24, №6. - P. 2674-2676. 143. Yokoyama S., Hayashi R., Satani M., Yamamoto A. Selektive removal of low density lipoprotein by plasmapheresis in familial hypercholesterolaemia//Arteriosclero sis. - 1985. - Vol. 5. - P. 613-622.

Глава ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ГЕМОКОРРЕКЦИИ В ТЕРАПИИ (вместо заключения) Рассмотренные аспекты использования методов экстракорпоральной гемокоррекции в клинике внутренних болезней не охватывают всей проблемы. Несомненно, имеются еще и другие сферы внимания, которые получили свое освещение в литературе, но не были столь широкими в нашей работе. Так, не прекращаются попытки применения этих методов в неотложной кардиологии, в частности, при лечении ишемической болезни сердца, в том числе в программах лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ). Применение иммунокорригирующего плазмафереза при синдроме Дресслера, аутоиммунная природа которого общепризнана, получило достаточно широкое признание. Однако в настоящее время внимание кардиореаниматологов смещается в сторону раннего использования эфферентной терапии, еще на фоне кардиогенного шока в связи с ОИМ. Исходя из представления об особенностях лимфодренажа здорового и поврежденного миокарда, существует гипотеза о развитии на фоне ОИМ так называемого синдрома лимфатического «заболачивания», что формирует устойчивый очаг эндогенной интоксикации и усугубляет течение заболевания в связи с накоплением факторов депрессии миокарда. Исходя из этого, предложен метод региональной лимфостимуляции микробным ферментом терридеказой, который вводят в дозе 10 ПЕ ретростернально из подмечевидного доступа [1]. Это воздействие дополняют экстракорпоральной гемокоррекцией с целью быстрого купирования нарастающей ЭнИ. Выполняют гемосорбцию по вено-артериальному контуру (сорбент СКН, объем перфузии 1,5—2 ОЦК, скорость — 100—120 мл/мин) с низкопоточной мем бранной оксигенацией через стандартный диализатор. Отмечены быстрое клиническое улучшение гемодинамического статуса и нормализация ритма сердца, увеличение системного транспорта кислорода, купирование метаболического ацидоза. Более чем 2/3 больных уже к концу операции ЭГК удавалось снять с инотропной поддержки и вывести из кардиогенного шока в последующем. Еще большие возможности предоставляет эфферентная терапия в гематологии. Это может иметь значение при лечении пациентов с истинной полицитемией и вторичным эритроиитозом, а также специфическими цитопатиями с предельным лейкоцитозом и тромбоцитозом. Хотя цитаферез оказывается фактором острого снижения избыточного содержания клеточного компонента крови, он играет вспомогательную роль для снижения проявлений синдрома повышенной вязкости крови на фоне химиотерапии миелопролиферативных расстройств. При полицитемии это достигается использованием радиоактивного фосфора (32Р), а также таких средств, как бусульфан (Милеран GlaxoWellcome), хлорамбуцил (Лейкеран Glaxo Wellcome), препараты гидроксимочевины [10]. Эффект этих средств достигается более быстро, если показатель гематокрита с помощью последовательных сеансов эритроцитафереза снижается до 0,42-0,45 л/л крови. При вторичном эритроцитозе допустимо и более глубокое снижение показателя гематокрита (Ht). Для определения необходимого объема удаления эритроцитарной массы используют формулу U.Kaboth et al.[16]: Терапевтический эффект цитафереза наиболее отчетлив в тех случаях, когда имеются органные дисфункции (неврологические или легочные), при уровне лейкоцитов более 100 109 /л с высоким содержанием бластов или при тромбоцитозе, превышающем 100 1010/л. Как правило, все больные с высоким содержанием клеток белой крови с функциональными нарушениями, когда симптомы сосудистого стаза не могут иметь другой природы, должны рассматриваться как кандидаты на проведение цитафереза [24]. Для истощения пула циркулирующих бластов рекомендовано использовать такой седиментирующий эритроци ты агент, как гидроксиэтилированный крахмал, что облегчает возврат эритроцитов пациенту [22]. У многих пациентов с апластической анемией выявляют ингибиторную активность сыворотки в отношении предшественников эритроцитов, и у некоторых гематологическая патология сочетается с несомненной иммуннопатологией в виде СКВ или криоглобулинемии [11]. Это может стать показанием для проведения экстракорпоральной иммуннокоррекции. Лечение таких пациентов проводят, применяя плазмаферез или лимфоцитаферез в сочетании с медикаментозной иммуносупрессией [5, 8,21, 26]. Однако в целом эфферентная терапия не является методом первого выбора. Ее проводят прежде всего у пациентов, у которых настойчивая медикаментозная иммуносупрессия оказалась несостоятельной. Оптимально использование высокобъемных плазмообменов, иногда многократных. В качестве альтернативного метода может быть предложен иммунокорригирующий плазмаферез в комбинации с лейкоцитаферезом. Аутоиммуная гемолитическая анемия-еще одно заболевание, в лечении которого с успехом может быть использована ЭГК. Это заболевание характеризуется присутствием в циркулирующей крови аутоантител, которые могут связываться с эритроцитами, что укорачивает их время жизни. Заболевание наиболее часто носит идиопатический характер, но в некоторых случаях может быть патогенетически связано с инфекцией, лимфопролиферативными расстройствами или коллагенозами. Аутоантитела, которые вызывают это поражение, могут быть подразделены на антитела, реагирующие при низких температурах (холодовые агглютинины), обычно IgM, и те, которые реагируют при температуре тела (тепловые агглютинины). Последние представлены обычно IgG. В большинстве случаев у взрослых спонтанных ремиссий анемии не бывает, и данная патология не может быть разрешена без направленного лечения [23]. Базисная терапия при анемиях с тепловыми антителами-гемолизинами основана на применении препаратов ГКС, других иммуносупрессантов. В этой ситуации благоприятное влияние иногда оказывают препараты IgG и, наконец, спленэктомия. Эти подходы менее эффективны при наличии Холодовых антител. Отсюда необходимость применения альтернативных лечебных мероприятий [18]. Так как IgM преимущественно накапливаются в сосудистом русле и слабо связаны с клетками, их удаление в ходе плазмафереза весьма эффективно разрешает проявления болезни. Благоприятные результаты достигаются проведением интенсивного плазмообмена (3-4раза в неделю) в объеме 1 — 1,5 ОЦП больного с замещением преимущественно на 5% раствор альбумина. У больных с Холодовыми антителами с успехом может быть использован плазмообмен с замещением на экстракорпорально модифицированную аутоплазму (замораживание, размораживание и сорбция). При проведении плазмафереза следует обратить внимание на профилактику охлаждения крови в экстракорпоральном перфузионном контуре. При гемолитических анемиях с тепловыми антителами плазмообмены могут применяться в случаях предельной выраженности аутоиммунного гемолиза, а также при органных дисфункцях, вызванных этой патологией [17]. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) возникает при избыточном образовании антител к тромбоцитам. Антитела обычно представлены IgG и направлены против гликопротеина мембраны тромбоцитов. По сути ИТП является аналогом аутоиммунной анемии, с которой она может иногда сосуществовать (в рамках так называемого синдрома Эванса). Она может сопутствовать и другим заболеваниям, которые характеризуются высокой активностью В-лимфоцитов, например, при ВИЧ-инфекции. Хотя все клинические проявления патологии могут рассматриваться как геморрагический диатез (кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки), у пациентов с ИТП редко возникают жизнеопасные кровотечения при предельной тромбоцитопении, в отличие от тромбоцитопений в связи с супрессией костномозгового кроветворения. Тем не менее у 1—2% таких больных возникают кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза или в головной мозг. Базисная терапия ИТП состоит в последовательном применении иммуносупрессивных мероприятий. В настоящее время методом первого выбора считают использование высоких доз иммуноглобулинов для внутривенного введения, особенно у детей. У взрослых пациентов наилучший ответ зарегистрирован при введении 1 г иммуноглобулина/кг МТ больного 2 дня подряд [21]. Начальный этап лечения у взрослых больных в нашей стране, как правило, состоит в применении ГКС — обычная доза 1 мг преднизолона или его аналога на 1 кг МТ больного в сутки на протяжении 1—1,5 мес. У тех пациентов, кто не отвечает адекват но на ГКС, используют спленэктомию, если позволяет состояние больного. Следующий этап — использование курса плазмообменов [9, 27], что может дать длительно устойчивую ремиссию [19]. При проведении плазмообменов у пациентов с ИТП может возникать ряд проблем, первая из которых — это обеспечение безопасности постоянного сосудистого доступа для подключения перфузионного контура. Иногда в премедикацию для выполнения вмешательства по постановке центрального венозного катетера приходится вводить переливание тромбоцитарной массы. Учитывая низкую переносимость плазмообмена за счет комбинации растворов ЧСА с кристаллоидами, в трансфузионную программу обязательно введение переливания 2—3 доз свежезамороженной плазмы. Темп плазмообменов — не менее 3 раз в неделю на протяжении 2 нед (обычно 6 сеансов). Эти предосторожности в последние годы отодвинули показания к применению иммунокорригирующего плазмообмена на второй план, хотя имеются работы и о сочетании массивного плазмообмена с внутривенным введением больших доз иммуноглобулинов [15]. У пациентов с ВИЧ-ассоциированной ИТП иммуносупрессивные мероприятия более опасны, чем у пациентов без инфицирования ВИЧ. В качестве метода первого выбора в настоящее время считается иммуносорбция на сорбентах с иммобилизированным стафилококковым протеином А, что позволяет элиминировать антитела класса IgG и (или) содержащие их иммунокомплексы. Так, использование колонки «Prosorba» с протеином А в перфузионном контуре сепаратора крови (объем плазмоперфузии 2 л) с кратностью 2—3 в неделю (до 6 сеансов в курсе) позволяло получать ремиссию на протяжении более 2 мес [25]. В последние годы появились интересные сообщения об использовании при лечении больных метода стемафереза, который представляет собой получение кроветворных стволовых клеток из периферической крови [4]. После стемафереза и эксфузии стволовых клеток проводится агрессивная лучевая и/или полихимиотерапия. Заготовленные стволовые клетки используются для восстановления подавленного кроветворения. Обнадеживающие результаты такой терапии получены при лечении онкогематологических заболеваний и ревматоидного артрита.

Представленные данные и наш, пока скромный, опыт применения ЭГК гемокоррекции в гематологии позволяют надеяться на расширение популярности эфферентных методов в широкой клинической практике по мере совершенствования аппаратного обеспечения и более широкого внедрения в практику прогрессивных технологий, таких как иммуносорбция и стемаферез.

Литература 1. Минченко И.Б., Заборов A.M., Оболенский СВ., Семиголовский Н.Ю. Приме нение терридеказы с целью регионарной детоксикации в комплексе интенсив ной терапии острым инфарктом миокарда//Мат. докл. 5—го Всерос. съезда анес тезиологов и реаниматологов. Т 2.- Вестн. интенсивной терапии. М. — 1996. — С. 65. 2. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологи ческая характеристика//Клин. медицина. — 1989. — №1. — С. 5—13. 3. Насонов Е.Л., Алакберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Huges): 10 лет изучения в России//Клинич. медици на. - 19 98. -№2. -С. 4 -1 1. 4. Сведенное Е.п., Коапяев А.А., Рахматуллаев А. Получение костного мозга для клинических целей. — Ташкент: Изд.-полигр. Об-ние им. Ибн Сины, 1993. — 111с. 5. Abdou N.I. Plasma exchange in the treatment of aplastic anemia//Therapeutic Apheresis and Plasma Perfusion/Ed. By Tindall RSA. — New York: Alan R. Liss Inc, 1982. - P. 337-346. 6. Alarcon-Segovia D., Prez-Vazquez M.E., Villa A.R. et al. Preliminary clasification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospec tive analysis of 500 consecutive patients//Medicine (Baltimore). — 1989. — Vol.68, №2. - P. 366-374. 7. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-RosJ. et al. The «primary» antiphospholipid syndrome: major clinical and seroloogocal features//Medicine (Baltimore). — 1989. — Vol.68, №3. - P. 366-374. 8. Berlin G. Lieden G. Long term remission of pure red cell aplasia following plasma exchanges//Scand. J. Haematol.- 1986. - Vol. 36, №1. - P.121- 122. 9. Branda R.F., Tate D.Y., McCullough J J. et al. Plasma exchange in treatment of fulminant idiopatic (autoimmune) thrombocytopenic purpura//Lancet. — 1978. Vol. 1. - P. 688-691. 10. Conley C.L. Polycytemia vera//JAMA. - 1990. - Vol.263, №25. P. 2481-2483. 11. Fitchen J.J., Cline M.J., Saxon A. et al. Serum inhibitors of hematopoiesis in a pa tient with aplastic anemia and systemic lupus erythematosus//Am. J. Med. — 1979. — Vol. 6, №4. - P. 537-542. 12. Huges G.R.V., Charavi A.E., Harris A. E. The anticardiolipin syndrome//.!. Rhe um. - 1986. - Vol. 13, №3. - P. 486-489.

13. Huges G.R.V. The antiphospholipid syndrome: ten years on//Lancet. — Vol. 324. - P. 341-344. 14. Hunt D.J., Khamashta M.A. Mamagement of the Huges syndrome//Clin. Exper. Rheum. - 1996. - Vol.14, №1. - P. 115-117. 15. Jungi N.W., Nydegger U.E. Plasma exchange and intravenous immunoglobulin infusion: antagonistic effects on mononuclear phagocyte functions with potential impli cation for therapy//Apheresis/Ed. by G. Rock. — New York: Alan R.Liss. — 1990. P.429-433. 16. Kaboth U., RumpfK. W., Lipp T. etal. Treatment of polycytemia vera by large-vo lume erytrocytapheresis//Klin. Wochenshrift. — 1990. — Vol. 68, №1. — P. 18-25. 17. Keyserlingk H. von, Meyer-Sabellek W., Arntz R., Haller H. Plasma exchange tre atment of autoimmune hemolytic anemia of warm antibody type with renal failure//Vox Sang. - 1987. - Vol. 52, N 2. - P. 298-300. 18. KuttiJ., Wadevnik H., Sqfai-Kutti S. etal. Sucessful treatment of refractory auto immune hemolytic anemia by plasmapheresis/ZScand. J. Haematol. — 1984. - Vol. 32, №2. -P. 149- 152. 19. Marder V.J., Nusbacher J., Anderson F.W. et al. One-year follow-up of plasma exchange therapy in 14 patients with idiopatic thrombocytopenic purpura//Transfusion. - 1981. - Vol. 21, №3. - P. 291-298. 20. Мартин Т.Д. (Martin T.D.) Вопросы применения вводимого внутривенно иммуноглобулина//Терапевт. арх. — 1996. — Т. 68, №10. — С. 83—88. 21. Messner Н.А., Fauser А.А., Curtis J.E. et al. Control antibodymediated pure red cell aplasia after plasmapheresis//New Engl. J. Med. — 1981. - Vol. 304, №11. — P. 1334- 1338. 22. Moxey-Mims M.M., Luban NLC, Bock G.H. et al. Relief of respiratory disstress with leukapheresis in a child with chronic myelocytic leukemia//J. Clin. Apheresis. — 1988. - Vol. 4, №1. - P. 47-49. 23. Packman C.H., Leddy J.P. Acquired hemolitic anemia//Hemathology/Ed. by WJ.Williams et al. - New York: McGraw-Hill, 1990. - P. 666-680. 24. Radovic M., Bailint В., Milenkovic L. etal. Therapeutic leukapheresis//Transfus. Sci. - 1991. - Vol 12, №2. - P. 193-196. 25. Snyder H. W., Cochran S.K., Bailint J.P. et al. Experience with protein A-immunoadsorbtion in treatment resistant immune thrombocytopenic purpura//Blood. — 1991. - Vol. 79, №12. - P. 2237-2245. 26. Young N.S., Klein H. G., Griffith P. et al. Therapeutic plasma exchange and lymp hocytes depletion in aplastic anemia and pure red cell aplasia//Plasmapheresis/Ed by Y.Nose, P.S. Malchesky, J.W. Smith. — New York: Raven Press, 1983. — P. 339-347. 27. Zitton R., Bergeret S., Thierry S. et al. lnteret des echanges plasmatiques dans le traitement ds purpuras thrombocytopeniques immuno-allergiques aigus//Nouv. Presse. Med. - 1981. - Vol.10. - P. 683-686.

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.