WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |

«ЭФФЕРЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ (в комплексном лечении внутренних болезней) Под редакцией А.Л. Костюченко Відскановано Dr.Atavus’oм aka R.A.S. (R.A.S.Lab) R.A.S.Lab OCR Санкт-Петербург Фолиант 2003 ...»

-- [ Страница 6 ] --

• IV степень может рассматриваться как злокачественный эк зофтальм с выраженным периорбитальным отеком, не толь ко проптозом, химозом, инъекцией склер, но и появлением язв на роговицах, вторичной глаукомой, вовлечением в пато логический процесс зрительного нерва. Предельно наруша ются движения глазных яблок. Попытки справиться с такими изменениями консервативными мероприятиями (ретробульбарные блокады солюмедролом) обычно уже истощили себя, и единственной возможностью переломить течение патологического процесса является использование иммунокорригирующей гемокоррекции. Плазмаферез в чистом виде дает непостоянные результаты [22]. Поэтому зарубежные исследователи предпочитают в таких случаях использовать плазмообмены (примерно на 60—70% ОЦП) в сочетании с иммуносупрессией азотиоприном. Это позволяет достичь быстрого эффекта у всех больных [24]. Длительность заболевания оказывает существенное влияние на непосредственный и отдаленный результаты лечения, поэтому плазмообмен при неуклонном прогрессировании офтальмопатии желательно использовать раньше [21]. При этом удается купировать не только пропоптоз, но и явления претибиальной миксидемы [23]. Исходя из патогенеза офтальмопатии, по нашему опыту, считаем, что методом выбора является иммунокорригирующий плазмаферез или сочетание плазмафереза и лейкоцитафереза. Курс эфферентной терапии составляет 3—4 сеанса. Если признавать ведущее значение иммунопатогенной природы такого заболевания, как аутоиммуный тиреоидит, несомненно, оправданно предлагать терапевтам помощь в виде иммунокорригирующих операций, при наличии высокой активности иммунопатологического процесса. Успех курсового применения типичных иммунокорригирующих плазмаферезов возможен только в тех случаях, когда эфферентная терапия проводится на фоне обоснованной базисной терапии тиреоидита. В проведении плазмосорбции, в отличие от тиреотоксикоза, у таких больных необходимости чаще всего нет. Опыт применения методов экстракорпоральной гемокоррекции при заболеваниях щитовидной железы в Клиническом Центре экстракорпоральной детоксикации ВМедА за последние 10 лет на фоне рациональной базисной терапии доказывает как ее эффективность, так и экономическую целесообразность, ибо существенно уменьшает длительность стационарного лечения (табл. 7.1).

Таблица 7. Результаты применения экстракорпоральной гемокоррекции при эндокринной патологии щитовидной железы Диагноз Количество больных Результат Хороший + улучшение 74 ( 97,4%) 26 9 109 Неудовлетворительный 2 3 Тиреотоксикоз Эндокринная офтальмопатия Аутоиммунный зоб ВСЕГО 76 29 9 Иногда при патологии щитовидной железы приходится встречаться и с необходимостью срочного выполнения экстракорпоральной детоксикации. Угрожающее жизни состояние в связи с патологией продукции и утилизации тканями тиреоидных гормонов, которое при задержке лечения может превратиться в критическое состояние, представлено достаточно редким патологическим явлением, которое носит название тиреотоксического криза. Тиреотоксический криз (ТТК) — критическое состояние, возникающее у пациентов с тиреотоксикозом, в основе которого лежат значительные расстройства жизненно важных функций и изменения реактивности организма больного на воздействие неблагоприятных внешних факторов, связанные с патологией щитовидной железы. Этиология и патогенез ТТК до конца не выяснены. Обычно его считают следствием внезапного и чрезмерного повышения уровня тиреоидных гормонов и их генерализованных эффектов на периферические ткани, с резким возрастанием активности эндогенных катехоламинов и предельным гиперметаболизмом. Спонтанное возникновение ТТК у больного с тиреотоксикозом невозможно без внешнего стрессового воздействия. Как правило, у пациентов с недиагностированным до того или недостаточно купированным тиреотоксикозом он возникает под влиянием провоцирующих моментов. Это психические или механические травмы, обширные термические ожоги, интеркуррентные заболевания (лакунарная ангина, острая пневмония, гастроэнтерит, бытовое отравление, роды и др.). Факторами, способствующими возникновению спонтанного ТТК, являются: • необоснованное прекращение тиреотоксической терапии;

• анафилактоидная реакция на лекарственные средства;

• массивная нагрузка йодом (внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ при проведении рентгенологического исследования);

• в некоторых случаях провоцирующим фактором может слу жить незначительное физическое или психическое перена пряжение. Строгой зависимости между тяжестью заболевания щитовидной железы и опасностью развития кризовой реакции нет. Любой пациент тиреотоксикозом не застрахован от ТТК. Однако наиболее часто эндокринологу приходится встречаться с послеоперационным ТТК. Это осложнение возникает у больных молодого возраста, преимущественно женщин, которые продолжительное время страдали тиреотоксикозом, длительно и не совсем успешно готовились к операции на щитовидной железе. Характерными условиями развития послеоперационного ТТК могут быть — неадекватность анестезии, значительные технические трудности при выделении и резекции щитовидной железы, повреждение возвратного нерва. Частота ТТК, по сводной статистике М.И.Неймарка [12], составила в среднем 3,62% (на 19 000 вмешательств на щитовидной железе). Иногда ТТК может возникнуть у пациентов с тиреотоксикозом и в другой ситуации, например, после экстренных операций по поводу острых заболеваний органов брюшной полости или механической травмы. На основании своего опыта Черенко М.П. и соавт. (1987) полагают, что ТТК развивается как необычная реакция организма больного на агрессию, когда изменение функциональной актив ности такого организма под влиянием гипертиреоидизма делают его крайне чувствительным к различным ноцицептивным влияниям — травме, гипоксии, инфекции, интоксикации. Значение имеет, кроме того, прямой синэргидный эффект тиреоидных гормонов с катехоламинами. Выброс последних в кровь в ответ на агрессию становится важным звеном системной постагрессивной реакции с выходом тканевого обмена из-под регуляторного контроля на организменном, органном и тканевом уровнях. В связи с этим наряду с нарушениями жизненно важных функций, и прежде всего функциональной системы транспорта О2, возникает катаболический «взрыв» с характерным для него метаболическим ацидозом, гипергликемией, гипокалиемией на фоне разобщения окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания с повышенной теплопродукцией и снижением синтеза макроэргов. Чаще это патологическое явление развивается остро и характеризуется значительными нарушениями важных функций, выраженность которых позволяет выделять несколько стадий ТТК, что определяет интенсивность лечения и его прогноз: • стадию функциональной компенсации;

• стадию субкомпенсации при прогрессировании расстройств;

• стадию функциональной декомпенсации и множественной органной дисфункции. Клиническая картина «классического» ТТК характеризуется: • гипертермией с горячей мокрой кожей;

• церебральными симптомами (возбуждение, бред или апатия), а также тремором;

• кардиальными симптомами — высокой тахикардией, повыше нием системного кровяного АД с высоким пульсовым давле нием, которое сменяется мерцательной аритмией, нередко резистентной к традиционному лечению, острой сердечной недостаточностью вплоть до отека легких;

• диспепсическими расстройствами в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи. Лихорадка нерегулярного типа — обычное явление после стрессорных реакций на фоне тиреотоксикоза, в том числе и после вмешательств на щитовидной железе, даже по поводу эутиреоидного зоба. Правильную трактовку осложнения затрудняют начальные проявления инфекционно-воспалительной лихорадочной реакции и абортивные формы ТТК.

Ранним проявлением ТТК является гипертермия: у таких больных возникает чувство жара, появляется сухость во рту. Нередко такие пациенты принимают в постели характерную позу с разведенными в стороны руками и ногами. Клинически состояние больного напоминает вентиляционную недостаточность с гиперкапнией. Лихорадочная реакция клинически проявляется покраснением кожных покровов больного (особенно лицо, шея, локти, колени), они становятся горячими и влажными на ощупь. Температура тела начинает повышаться в начале постепенно (что легко выявляется при динамическом исследовании этого показателя) и может достигнуть 40—41 °С. Для типичного ТТК характерно раннее выявление энцефалопатии, что чаще всего выражается в беспокойстве больного, треморе, беспрядочных движениях. Больные испытывают чувство страха, и их полный ужаса взгляд обращен к персоналу. Маскообразное лицо, широко раскрытые глазные щели и редкое мигание подтверждают усиление явлений тиреотоксикоза. Нередка агравация ощущений и появление множества жалоб — шума в ушах, давящих болей за грудиной, схваткообразных болей в животе, рези при мочеиспускании, боли в крупных суставах («крутит»). При неадекватном и несвоевременном лечении проявления острой церебральной недостаточности будут прогрессировать, переходя в оглушенность, ступор и кому. Реже явления ТТК напоминают эпилепсию, мозговой инсульт или острый инфаркт миокарда. Обращает внимание тахипноэ до 40—50 дыханий в мин;

дыхание шумное, открытым ртом, с участием вспомогательных мышц. Отсутствие значительной артериальной гипоксемии свидетельствует о несоответствии между потребностями в кислороде и возможностями его доставки к тканям. Следующий кардинальный признак нарушения жизненно важных функций в связи с ТТК — расстройства кровообращения, которые захватывают все уровни этой системы и следуют вслед за гипертермией, энцефалопатией и нарушениями внешнего дыхания. Если в стадии компенсации пульс удовлетворительного наполнения с частотой до 130-140 уд/мин, систолическое АД повышено, а диастолическое АД и ЦВД снижены, то при ТТК в стадии функциональной субкомпенсации частота пульса доходит до 160 уд/мин, снижается его наполнение, появляется аритмия. Систолическое АД возвращается к обычному для больного уровню, диастолическое остается на уровне 20—40 мм рт.ст., а низкое до того ЦВД возрастает до 14 см вод.ст. Возможно сочетание дыхательных и циркуляторных нарушений с диспепсическими расстройствами. Рвота и диарея в сочетании с болями в животе иногда создают синдром ложного «острого живота». Опасным признаком развития тяжелых форм ТТК считается острая желтуха паренхиматозного типа, снижение диуреза, ацетонурия. При переходе ТТК в стадию функциональной декомпенсации больные обычно уже находятся в ступоре или в коме. Пульс становиться нитевидным, аритмичным, появляются признаки острой сердечной несостоятельности — влажные хрипы в легких, болезненность и набухание печени, отеки на ногах, олигурия. Систолическое АД у таких больных находится на граничном уровне в 60—80 мм рт.ст., диастолическое падает до 0, а ЦВД возрастает за 20 см вод. ст. На ЭКГ в таких случаях определяют диффузные гипоксические изменения в миокарде, снижен вольтаж комплекса QRS, нередки признаки острой коронарной недостаточности, фиксируются грубые нарушения сердечного ритма (желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия). На высоте ТТК при контроле за центральной гемодинамикой выявляют значительное уменьшение УО сердца по отношению к фону, четкое возрастание коэффициента дыхательных изменений (КДИ) ударного объема, если для контроля за гемодинамикой использовали ИРГТ по Тищенко. Однако за счет предельной тахикардии МОК у взрослого пациента оказывается выше исходного в среднем на 1 л/мин. Одновременно обнаруживают выраженное наполнение малого круга с явлениями посткапиллярной гипертензии и венозного полнокровия легких [17]. При исследовании кровообращения бульбарной конъюнктивы отмечают типичные признаки микроциркуляторных расстройств, внутрисосудистую агрегацию эритроцитов на фоне спазма артериол. Более медленное развитие характерно для ТТК, возникающего на фоне терапии тиреотоксикоза радиоактивным йодом. На фоне лечения пациент становится беспокойным, у него исчезает аппетит, появляются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос), умеренное повышение температуры тела. Нарастает тахикардия, иногда переходящая в мерцательную тахиа ритмию, повышается АД. На фоне быстрого уменьшения зоба возникает нарастающая желтуха в направлении гепатаргии. Существуют редкие формы спонтанного ТТК, так называемая апатетическая форма у пациентов пожилого возраста, при которой лавинообразное нарастание симптомов отсутствует и выпадает период острого делирия. Ухудшение наступает постепенно, умеренно повышается температура тела, прогрессирует адинамия, и больной «вползает» в метаболическую кому. Лабораторные исследования крови выявляют сверхкомпенсированный метаболический ацидоз, гипергликемию, падение протромбинового индекса до 35—45 %, гиперферментемию по АсАТ, ЛДГ, КФК, значительное повышение концентрации связанного белком йода. Нередко существенно повышена суммарная протеолитическая активность крови как в ответ на нередкую для таких больных коагулопатию, так и за счет выхода лизосомальных ферментов. Из лабораторных данных патогномоничное значение в качестве скрининга может иметь определение белковосвязанного йода — БСИ, уровень которого возрастает при кризе до 200—400 мкг/л (1,6—3,2 мкМоль/л) при норме 35—80 мкг/л. Опасные в отношении развития ТТК больные нуждаются в расширении рутинного периодического интенсивного наблюдения: регулярное (через 2 ч) измерение температуры тела для своевременного выявления прогрессирующей лихорадочной реакции, стандартный мониторный контроль (ЭКГ, пульсоксиметрия). Одновременно показана опережающая антитиреоидная и поддерживающая терапия — раствор Люголя по 20 капель, тиамизол — по 10 мг 4 раза в день. Оксигенотерапия через постоянные носоглоточные катетеры на фоне начальных проявлений острой тиреотоксической энцефалопатии в первые 6—10 ч после операции по поводу тиреотоксического зоба должна быть правилом. Лечение ТТК. Основные лечебные мероприятия при развитии осложнения должны быть направлены на: • устранение проявлений тиреотоксикоза;

• повышение энергетических и пластических возможностей ми окарда как наиболее поражаемого органа жизнеобеспечения;

• снижение интенсивности обмена. При появлении признаков ТТК интенсивность антитиреоидной терапии должна быть усилена увеличением дозы раствора Люголя до 30—40 капель и тиамизола до 20 мг 4—6 раз в день. Иногда через час после приема первой ударной дозы тиамизола внутривенно вводят 5—10 мл стерильного 10% раствора натрия йодида. Одновременно необходимо снизить энергетические траты организма больного, которые включают устранение гипертермической реакции и нормализацию теплопродукции, уменьшение интенсивности обменных процессов. Обычно применение жаропонижающих средств парентерально (анальгина, ацелизина или лаздола) обеспечивает увеличение теплоотдачи, эффективность которых усиливается за счет наружной лечебной гипотермии. Но чаще салицилаты малоэффективны как антипиретики и, по некоторым данным, уменьшают связывание тиреоидных гормонов белками плазмы, что может повысить концентрацию свободных гормонов в крови. Исходя из представления о преимущественно метаболическом характере лихорадочной реакции при ТТК оправдано сочетанное применение никотинамида и кокарбоксилазы [2]. Уменьшение интенсивности обменных процессов может быть достигнуто введением регуляторных антигипоксантов, например, амтизола до 400—600 мг/ сут, дополнительный эффект которого облегчает проведение лечебной гипотермии. Альтернативным препаратом может быть оксибутират лития 400 мг — 2 раза в первые сутки, антигипоксический эффект которого имеет и патогенетическое, антитиреоидное приложение (соли лития). Желательно использовать эти препараты в сочетании с бензофурокаином (до 20 мл 1% раствора), который является прямым антагонистом избытка кининов. Его вводят с интервалом в 4—6 ч. В качестве альтернативы могут быть использованы ингибиторы протеаз. Введение 300—400 тыс КИЕ препаратов апротинина, 40 000 аТрЕ контрикала или 75—90 аПЕ пантрипина в самом начале развитой картины криза обычно приводит к исчезновению головных болей и тревожного настроения больного, чувства жара и гиперемии лица, двигательных реакций, болей в сердце, сердцебиения и тахикардии, повышения систолического АД. Лечебную гипотермию у таких больных проводят обязательно после погружения пациента в лечебный сон натрия оксибутиратом мидазоламом (дормикумом, флормидалом) или сибазоном (реланиумом, седуксеном). Хотя начальная доза натрия оксибутирата обычна — 80—100 мг/кг МТ больного, поддерживающие дозы в начале приходится вводить чаще, чем через 2 ч, учитывая высокую интенсивность метаболизации оксибутирата. На фоне лечебного сна пузыри со льдом на надключичные и паховые области, подмышечные впадины в сочетании с обертыванием больных мокрой простыней и обдуванием бытовым вентилятором обеспечивают быстрое снижение температуры тела больного до нормального уровня. Стабилизация сердечной деятельности достигается за счет препаратов, повышающих пластическое и энергетическое обеспечение миокарда (глюкозокалиевые растворы с инсулином, панангин, рибоксин как пластический регулятор обмена), а также за счет использования мембраностабилизирующего и кардиотонизирующего действия препаратов ГКС (сочетание солумедрола и солукортефа или сополькорта). Для профилактики циркуляторной несостоятельности надпочечникового происхождения приходится вводить внутривенно до 450—600 гидрокортизона сукцината (солукортефа, сополькорта) в первые сутки с момента развития осложнения. Учитывая значительные неощутимые потери воды на высоте гипертермической реакции на первом этапе лечения больного с ТТК, объем инфузионной нагрузки должен достигать 3—4 л в сутки. Подавление избыточной адренэргической стимуляции на фоне гипердинамического режима гемодинамики может быть достигнуто за счет а-блокаторов: октадина (изобарина) и особенно резерпина (рауседила). В.М.Фрейлих и М.И.Неймарк [17] при высоком систолическом АД и МОК предлагают в программу лечения послеоперационного ТТК включать управляемую гипотензию арфонадом на протяжении 6—48 ч. Ликвидация клинических проявлений ТТК на таком фоне сопровождается нормализацией кровообращения во всех отделах сердечно-сосудистой системы. Если ведущими проявлениями ТТК в стадии компенсации являются расстройства сердечного ритма, чаще используют бетабло-каторы — пропранолол (анаприлин, Индерал, Обзидан) или та-линолол — Корданум (у больных с бронхоспастическим синдромом), применяя их фракционное или инфузионное введение. Появление в распоряжении реаниматологов короткоживущего бета-блокатора эсмолола (Бревиблок) облегчает достижение начального эффекта с последующим закреплением таблетированны-ми формами бета-блокаторов средней длительности.

В стадии субкомпенсации при снижении УО сердца на фоне сохранения других симптомов ТТК следует использовать сердечные гликозиды в обычных дозах. Для таких пациентов характерна начальная резистентность к сердечным гликозидам, которая после разрешения криза сменяется повышенной чувствительностью к ним. Коррекция микроциркуляторных нарушений достигается использованием реологически активных кровезаменителей (реополиглюкин), препаратов, повышающих пластичность (пентоксифиллин — Трентал, Агапурин) и уменьшающих агрегационную активность клеток крови (дипиридомол, Ибустан, Тиклид, олифен). Особенно интересен в этом отношении отечественный препарат Олифен, обладающий наряду с дезагрегантным мощным антиоксидантным эффектом. Значительная выраженность эндотоксикоза как проявления ТТК заставляет включать в программу интенсивного лечения методы эфферентной терапии. Решающее значение такого компонента программы купирования ТТК определилось только после введения в практику перфузионных методов активной детоксикации, несмотря на определенные успехи, достигнутые в этом направлении применением инфузионной детоксикации (гемодезом, полидезом, поливисолином) и использованием медикаментозно-форсированного диуреза. На протяжении двух последних десятилетий появились сообщения об успешном использовании с этой целью гемосорбции [12, 27] и плазмафереза в режиме плазмообмена [20, 26, 29]. Учитывая непродолжительность гипертироксинемии [8], достаточно проведения одного сеанса плазмафереза, который вызывает отчетливое снижение уровня тиреоидных гормонов в крови [28]. По данным М.К.Флата и ГД.Неймарка (1987), замещение только 800—1000 мл плазмы у взрослого больного оказывает выраженный антитиреоидныый и иммунокорригирующий эффекты. Эфферентные методы детоксикации не только устраняют проявления ТТК, уменьшают содержание связанного белком йода в крови, но и отчетливо улучшают сократительные возможности миокарда на фоне развитой картины осложнения. Эффективность эфферентной терапии ТТК обеспечивается на только чисто техническими возможностями ее методов, но и обязательным оперативным врачебным контролем за гемодинамикой, водно-электролитным гомеостазом, а также совершенствованием энергообеспечения больного с помощью искусственного зондового энтерального, реже — парентерального питания. Тем не менее даже при использовании всей программы лечебных мероприятий не всегда удается вывести больного из ТТК. Особую трудность представляет лечение пациентов, у которых интенсивная терапия начата поздно, на стадии функциональной декомпенсации и множественных органных дисфункций, что проявляется метаболической комой. Энцефалопатия у больных, как оперированных по поводу заболеваний щитовидной железы, так и без таких вмешательств, иногда обусловлена декомпенсацией сопутствующего сахарного диабета. Описаны случаи сочетания ТТК и диабетической комы. Сочетание диабета и тиреотоксикоза отмечается довольно часто, а лечение диабетической комы у таких больных представляет особые трудности, особенно когда такая кома развивается на фоне ТТК. Поэтому важны своевременная диагностика расстройств углеводного обмена и выбор основного направления лечения, вплоть до эгк.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Сахарный диабет Расстройства функции инсулярного аппарата поджелудочной железы, благодаря которым формируются гормонозависимые нарушения углеводного обмена, считаются другой областью эндокринологии, в которой методы ЭГК нашли свое применение. Сахарный диабет (СД) как эндокринное заболевание — это по сути дела целая группа болезней, объединяемых по конечному результату — нарушению усвоения глюкозы, которые имеют различные этиопатогенетические механизмы развития. Гетерогенность этиологии, патогенеза, клинической картины заболевания, а следовательно, и терапевтической тактики при различных типах СД в настоящее время не вызывает сомнения. Эти представления лежат в основе классификации СД, закрепленной предложением комитета экспертов ВОЗ (1987). это заболевание, протекающее с абсолютной инсулиновой недостаточностью, возникшей вследствие иммунопатологических процессов. Эти процессы развиваются на фоне генетической и конституциональной предрасположенности больных. Для СД I типа характерно начало болезни в детском и юношеском возрасте, выраженность клинической симптоматики, лабильность течения, склонность к кетоацидозу, частое развитие микроангиопатий и связанных с ними органопатологий. Заместительная терапия инсулином в большинстве случаев является единственным способом сохранения жизни больного. Именно к этому типу СД в наибольшей мере приложима иммуновирусная теория возникновения заболевания. Согласно этой теории, повышенный риск возникновения заболевания ассоциируется с особенностями генов в VI хромосоме человека, которые детерминируют специфические антигены гистосовместимости, определяемые иммунологически в лейкоцитах крови. Они являются частью главной системы гистосовместимости человека (HLA). Установлено, что у лиц с такими антигенами HLA, как В8, В15, DR3, DR4, DW3, DW4, вероятность развития ИЗСД в молодом возрасте повышена. Напротив, наличие таких антигенов HLA, как В7, DR2, DRW2, АИ, снижает риск возникновения заболевания. Генетическая предрасположенность к возникновению СД I типа реализуется под влиянием различных факторов внешней среды, таких как вирусная инфекция, психический и физический стресс, избыточная солнечная инсоляция и др. Особенное значение имеют панкреатропные вирусы (вирусы краснухи, эпидемического паротита, Коксаки В440), которые способны вызывать деструкцию бета-клеток поджелудочной железы. Отсутствие адекватной защитной реакции организма на внедрение вируса объясняют сходством поверхностных вирусных антигенов с ан-тигенами HLA у предрасположенных к ИЗСД пациентов, что ведет к возникновению иммунной толерантности. Нарушение целостности бета-клеток становится причиной аутоагрессии с появлением антител к островковым клеткам поджелудочной железы, активированных лимфоцитов, иммунного Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) или СД I типа — воспаления — инсулита с лимфоцитарной инфильтрацией островков Лангерганса. Антитела к островковым клеткам появляются во время вирусной инфекции, могут нарастать и затем, примерно через 3 года, исчезают. Кроме такого «классического варианта» ИЗСД или СД 1а типа, существует и 16 тип ИЗСД, который иногда называют отсроченным вариантом. Он часто сочетается с другими аутоиммунными эндокринопатиями (зобом Хашимото, надпочечниковой недостаточностью, витилиго, гипопаратиреозом). Антитела к островковым клеткам выявляются в крови такого больного стабильно годами и появляются задолго до манифестации СД. Основным критерием инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНСД), или СД II типа, является зрелый или пожилой возраст пациента при развитии клинически выявляемой болезни. Его характеризуют, как правило, постепенное начало заболевания, стабильное течение, отсутствие кетоацидоза, частое сочетание с холестеринозом и атеросклеротическими поражениями крупных сосудов. Основным патогенетическим фактором, обусловливающим развитие СД II типа, является относительная инсулиновая недостаточность вследствие тканевой иммунорезистентности. Большинство больных с данной формой СД не нуждаются в заместительной инсулинотерапии и требуют лишь строгого диетического лечения или использования таблетированных противодиабетических препаратов. Несмотря на доказанную роль наследственных факторов (семейных, этнических), обусловливающих возникновение СД II типа, генная детерминанта, определяющая предрасположенность к этому заболеванию, пока не найдена. Owerbach D. et al. (1980) полагают, что генетические маркеры этого типа СД локализуются приблизительно в 11-й и 19-й хромосомах человека, в которых и находятся гены инсулина и инсулиновых рецепторов. Среди факторов, способствующих развитию инсулинорезистентности, наибольшее значение имеет ожирение. Согласно гипотезе В.Н.Дильмана (1984) этот тип СД патогенетически сцеплен с атеросклерозом, гипертонией, ожирением и является отражением инволюционных процессов в организме. Отсюда понятно, почему в развитии относительной инсулинорезистентности имеет значение возрастной фактор. Кроме того, состоятельность такой гипотезы подтверждает факт, что снижение избыточной массы тела больного в ряде случаев способствует возникновению спонтанной ремиссии СД. Но такое деление только приблизительно, и неправильно было бы считать, что все больные, получающие инсулин, страдают инсулинозависимым СД, а пациенты, у которых компенсация углеводного обмена достигается диетой и таблетированными препаратами, больны инсулинонезависмым СД. В начальный период СД 16 типа при торпидном течении иммунопатологических процессов сохраняется остаточная функция бета-клеток поджелудочной железы, что позволяет в течение определенного времени обходиться без инсулинотерапии. Напротив, у 20—30% больных с СД II типа через некоторое время может развиться абсолютная инсулиновая недостаточность, вызывающая необходимость заместительной инсулинотерапии. Поэтому обычно рекомендуемые лабораторные тесты, отражающие в целом продукцию эндогенного инсулина, — определение концентрации С-пептида и иммунореактивного инсулина в сыворотке крови больного — не всегда имеют окончательное значение. Напомним, что, кроме так называемого идиопатического СД, можно встретиться с симптоматическим СД: • СД при заболеваниях и повреждениях поджелудочной желе зы;

• СД при эндокринопатиях (синдром Иценко—Кушинга, ак ромегалия, феохромоцитома, глюкагонома);

• ятрогенный СД, вызванный лекарственными средствами, на пример, так называемый стероидный диабет;

• СД беременных;

• СД, вызванный синтезом аномального инсулина или дефек том инсулиновых рецепторов;

• СД, связанный с недостаточностью питания (трофический СД);

• СД при наследственных заболеваниях и генетических синд ромах. Не вдаваясь в подробности лечения различных форм СД [6], подчеркнем, что перспективным направлением лечения иммунозависимого ИЗСД в ранней стадии развития заболевания, особенно при его остром начале, является использование методов иммунокорекции с подавлением процессов аутоиммуноагрессии и иммуного воспаления, когда еще не произошла деструкция большинства бета-клеток и остаточная продукция инсулина сохранена. Наиболее эффективным для таких целей иммунодепрессантом в настоящее время считают циклоспорин, меньше — азатиоприн (имуран). С этой точки зрения оправдано сочетанное с химиотерапией применение иммунокорригирующего плазмафереза, плазмолейкоцитафереза. Эфферентная терапия с использованием аферезных методов может найти применение и на более поздних стадиях развития ИЗСД, например, при диабетической нейропатии. В генезе этого последствия СД наряду с гемореологическими расстройствами значительное место отводят и иммунопатологическим реакциям, придавая большое значение повреждающему действию ЦИК и расстройствам микроциркуляции, нередко резистентным к обычной терапии (реокорректоры, дезагреганты). Это обусловливает показания к применению в этой ситуации терапевтического ПФ иммунокорригирующей и реокорригирующей направленности [3]. Обычно такой неистощающий плазмаферез (30—50% ОЦП за операцию) проводят достаточно часто, с интервалами в 2—3 дня, 3—5 сеансов в курсе. В плазмозамещении сочетают кристаллоиды с реологически активными кровезаменителями (реополиглюкин), что позволяет избежать сердечно-сосудистых осложнений. Клинический эффект отчетливый, нередко с прекращением болей в ногах, локальных мышечных спазмов, ощущений онемения и зябкости стоп, восстановлением чувствительности, и сохраняется он в течение примерно полугода. Уровень ЦИК восстанавливается до исходного уровня на протяжении 4—5 мес, что заставляет больных претендовать на повторения курса эфферентной терапии. В то же время установлено, что проведение курсов экстракорпоральных перфузии в режиме плазмообмена на криосорбированную аутоплазму (см. главу 8) при лечении холестериноза оказывает отчетливое положительное влияние на стабилизацию углеводного обмена у пациентов с сопутствующим атеросклерозу ИНСД. С известным допущением можно утверждать патогенетическую направленность такой эфферентной терапии, исходя из рассмотренных ранее аспектов патогенеза этого типа СД. Определенное значение имеют немедикаментозные методы лечения больных с ИНСД, среди которых внимание клиницистов неоднократно обращалось на использование фотомодификации крови. Установлено, что ультрафиолетовое облучение и ре инфузия облученной аутокрови с использованием экстракорпорального (на аппаратах «Изольда», «Надежда» или др.) или внутрисосудистого облучения (ОВК-3) двукратно с интервалом в 3 дня или даже однократно дает длительный, сохраняющийся на протяжении 20—30 сут, сахароснижающий эффект у пациентов с ИНСД [19]. Считают, что в основе лечебного действия УФО крови в данной клинической ситуации лежат изменения свойств клеточных мембран инсулинозависимых тканей, повышение их чувствительности к действию эндогенного инсулина, снижение активности гормонов контраинсулярного действия, улучшение реологических свойств крови. Происходящие при этом структурные изменения мембран способствуют увеличению чувствительности инсулиновых рецепторов или их числа, снижению тканевой и печеночной инсулинорезистентности с увеличением активности ключевых элементов гликолиза и пентозного цикла, что отчетливо повышает утилизацию глюкозы тканями [14]. Но использование УФОК не показано, если не сказать больше — противопоказано — при лечении больных СДI типа. Фотомодификация аутокрови ультрафиолетом у этих пациентов в раннем периоде болезни может способствовать активации аутоиммунных процессов и усугублять деструкцию р-клеток. Позднее в результате исходно повышенного уровня ПОЛ у пациентов ИЗСД клеточные мембраны уже изменены и дополнительная стимуляция ультрафиолетом пероксидации оказывается чрезмерной. Опыт работы Клинического Центра детоксикации ВМедА не претендует на всеохватность проблемы гемокоррекции при различных формах сахарного диабета с резистентным к рутинной терапии течением заболевания и при отсутствии осложнений, требующих специальных решений. Определенно можно сказать, что при инсулинозависимом СД результаты применения методов ЭГК отчетливо хуже (табл. 7.2). Тем не менее нередко завершение курса гемокоррекции оказывало существенное влияние на дальнейшее течение заболевания.

Таблица 7. Результаты применения экстракорпоральной гемокоррекции при резистентном к базисному лечению сахарном диабете Диагноз Количество больных 29 ПО Результат Хороший + улучшение 1899 (90%) 117 (84,2%) Неудовлетворительный 1111 ИЗСД ИНСД Всего В стадии клинической апробации для быстрого купирования гипергликемий находится метод непрямого электрохимического окисления. При использовании инфузий раствора натрия гипохлорита (в концентрации 600 мг/л) в объеме 1/10 ОЦК больного на сеанс для лечения генерализованной инфекции было выявлено отчетливое его гипогликемизирующее действие, вплоть до опасности развития гипогликемического состояния. Скорее всего это связано с воздействием гипохлорита на инсулиновые рецепторы клеток, и потому возникает предложение использовать натрия гипохлорит в программах купирования кетоацидоза и диабетической комы. Понятно, что если рассматривать предельные проявления кетоацидоза как гомеостатическую несостоятельность, особенно в тех случаях, когда кетоацидотическая кома сопровождается признаками тяжелых дисфункций почек, применение ЭГК может оказаться благоприятным моментом в комплексном лечении больных с такой патологией. Наиболее отработанной методикой считается использование гемодиализа, хотя не исключается, что гемодиафильтрация в такой клинической ситуации может стать методом первого выбора. Можно предположить, что представленными аспектами роль экстракорпоральной гемокоррекции при комплексном лечении эндокринных заболеваний еще не исчерпана. Иногда специалист по эфферентной терапии принимает участие в лечении больных с острой декомпенсации сахарного диабета, которая по своей сути представляет классический пример острого эндотоксикоза. Речь идет прежде всего о декомпенсации СД по типу кетоацидоза. В таких случаях нарушения метаболических процессов, обусловленных декомпенсацией эндокринопатии, достигают критической степени и могут формировать тяжелые гомеостатические расстройства. Дезорганизация гомеостаза в таких обстоятельствах представляет непосредственную угрозу жизни больного и требует применения экстренных мер. Особенности клинических проявлений диабетического эндотоксикоза могут быть различными, вплоть до энцефалопатии и диабетической кетоацидотической комы. Следует заметить, что корреляционная взаимосвязь глубины гормонально-метаболических расстройств и психоневрологической симптоматики с утратой сознания наблюдается далеко не всегда. Кетоацидоз чаще всего развивается у больных с инсулинозависимым диабетом I типа и встречается у 3—6% всех госпитализированных больных СД. Провоцирующими факторами декомпенсации СД I типа часто являются: • ошибки при расчете доз и технике введения инсулина;

• смена препарата;

• резкое прерывание инсулинотерапии по зависящим или не зависящим от больного обстоятельствам;

• увеличение потребности в инсулине при стрессах (травма, пе регревание, отравления, инфекционные заболевания, бере менность);

• одновременное назначение больших доз кортикостероидов, диуретических средств. Пусковым механизмом диабетической кетоацидотической комы является абсолютная и относительная инсулиновая недостаточность в связи со снижением поступления экзогенного инсулина, повышенный выброс контраинсулярных гормонов — глюкагона, катехоламинов, соматотропного гормона и ГКС. Это происходит на фоне глубоких нарушений углеводного, жирового и белкового обмена. Нарушения углеводного обмена обусловлены снижением утилизации глюкозы тканями, особенно так называемыми инсулинозависимыми (ткань печени, скелетных мышц, миокарда, жировая ткань) с развитием гипергликемии. Инсулинонезависимые ткани (почечная и нервная, хрусталик глаза и эритроциты) страдают при этих нарушениях опосредованно. При увеличении концентрации глюкозы крови выше почечного порога (8—10 ммоль/л) она появляется в первичной моче, увеличивая ее осмотичность. Это препятствует реабсорбции воды в канальцах и приводит к полиурии со значительными потерями воды (до 4—10 л в сут и более) и основных электролитов (как катионов, так и анионов — фосфатов в первую очередь). Формируется дегидратация, которая ведет к усилению обменно-обусловленной ЭнИ и значительной гиповолемии со сгущением крови, повышением ее вязкости, развитием сладжей и РВС в тромбофилической форме. Гипергликемия приводит к увеличению концентрации так называемого гликозированного гемоглобина HbA 1c до 13—15% общего содержания гемоглобина в крови больных диабетом. В норме его концентрация не превышает 5—6% всего пула гемоглобина. Этот конформированный гемоглобин обладает высоким сродством гемоглобина к О2, что затрудняет отдачу кислорода в тканях за счет смещения кривой оксигенации гемоглобина влево. Процесс гликозирования гемоглобина является необратимым, и уровень HbA 1c, даже после нормализации гликемии, снижается только после естественной гибели эритроцитов с таким гемоглобином. Поэтому на содержание патологического гемоглобина оказывает влияние только длительная нормализация углеводного обмена в организме больного СД. Кроме того, избыточное количество глюкозы ведет к связыванию ее с таким веществом, как 2,3—ДФГ, что затрудняет его участие в диссоциации оксигемоглобина и также ведет к тканевой гипоксии. Наконец, снабжение тканей Ог еще больше нарушается на фоне гиповолемических расстройств микроциркуляции и нарушений гемореологических показателей, обусловленных сгущением крови. Высокая концентрация глюкозы крови и создаваемая ею гиперосмотичность внеклеточной жидкости ведет к перераспределению жидкости между пространствами и формированию клеточной дегидратации. Это расстройство водного обмена в организме больного СД играет существенную роль в возникновении нарушений функций ЦНС. Основные обменные расстройства, ведущие к эндотоксикозу, связаны с нарушениями липидного обмена. Проявлением декомпенсации СД является гиперлипидемия (гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия). Одновременно с этим снижение утилизации глюкозы жировой тканью снижает липогенез и усиливает липолиз, что приводит к поступлению в кровь избыточного количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина, веществ с известной высокой осмотической активностью.

На фоне избытка СЖК печень усиливает их окисление с образованием ацетоуксусной, р-оксимасляной кислот, ацетокетоновых тел, концентрация которых во внеклеточной жидкости существенно возрастает с связи с уменьшением возможности их окисления (подавление активности цикла трикарбоновых кислот). Кетонемия достигает 850—1030 мкмоль/л крови (50—60 мг%) при нормальном уровне в 150—170 мкмоль/л. Изменяется и соотношение ацетоуксусной и р-оксимасляной кислот, которое достигает 1:6—1:12 (норма 1:3). Кетонемия ведет к накоплению избытка Н+ионов и недыхательному ацидозу и кетонурии с выделением до 30—50 г кетоновых тел в сутки (норма всего 0,5 г). Токсическое действие кетоновых тел проявляется диэнцефально-стволовыми реакциями, характерными для таких пациентов (тошнотой, катаболическими изменениями обмена) при относительной стабильности сердечно-сосудистой системы, гипервентиляцией как компенсаторной реакцией на ацидоз внеклеточной жидкости. Энцефалопатия развивается и достигает максимума лишь через 12-24 ч после развития кетоацидоза, поскольку гематоэнцефалический барьер некоторое время удерживает нормальное содержание бикарбоната в ликворе. Диэнцефальные расстройства и избыточная экскреция Н+-ионов слизистой оболочкой желудка способствуют развитию острого расширения желудка, усугубляющего дегидратацию и затрудняющего вентиляцию легких и легочный газообмен. Ацидоз противодействует гипергликемическим нарушениям диссоциации оксигемоглобина за счет эффекта Бора, но эта реакция не может снять все нарушения кислородного потока в организме. При прогрессировании ацидоза и истощении буферных оснований, когда рНа становится < 7,1, возникают расстройства гемодинамики с угнетением сократительной способности миокарда и периферической вазодилатацией. Нарушения белкового обмена являются вторичными по отношению к нарушениям углеводного и белкового обмена. В их основе лежат нарушения синтеза лабильных белков и преобладания их тканевого распада над синтезом, особенно в инсулинзависимых тканях. Это усиливает истощение организменных резервов калия — при распаде 2 г тканевых белков во внеклеточное жидкостное пространство выделяется 1 ммоль иона К +. Кетоацидотический катаболизм усиливает потерю организмом боль ного азота, экскреция которого с мочой может достигать 15—30 г/сут, что соответствует распаду примерно 100—200 г мышечного белка. Но даже и остальные активно функционирующие белки, в частности альбумины, на фоне гипергликемии и кетонемии претерпевают существенную конформацию, теряют способность к выполнению своей транспортной роли и не могут участвовать в процессах ФУС детоксикации. Клиническая картина кетоацидоза и кетонемической энцефалопатии развивается постепенно, в течение нескольких часов и даже дней на фоне прогрессирующей декомпенсации СД. Вначале наблюдаются симптомы, характерные для всех вариантов декомпенсации СД, — жажда, слабость, полиурия, бледность, тахикардия. В дальнейшем присоединяются признаки, обусловленные дегидратацией и кетоацидозом, — запах ацетона изо рта, сухость кожных покровов, тошнота и рвота, глубокое шумное дыхание типа Куссмауля (характерно для рНа крови < 7,2), снижение тонуса глазных яблок. Для кетоацидоза характерны боли в животе с напряжением мышц передней брюшной стенки (так называемый ложный «острый живот»), что стимулирует острые хирургические заболевания и иногда ведет к неоправданным срочным лапаротомиям. Основными лабораторными показателями являются гипергликемия, глюкозурия, кетонемия, ацетонурия, дисэлектремия, гиперлипидемия, сдвиг КОС крови в сторону метаболического ацидоза, вначале сверхкомпенсированного, а затем декомпенсированного. На основе исследования крови различают следующие степени кетоацидоза: • умеренную кетонемию с компенсированным метаболическим ацидозом. • значительную кетонемию с первоначальным значением рНа > 7,15 или pHv > 7,10. • предельную кетонемию с первоначальным значением рНа < 7,15. Лабораторные данные, полученные при других формах коматозной декомпенсации СД, имеют некоторые отличия, которые позволяют наряду с клиническими симптомами разделить эти формы (табл. 7.3).

Таблица 7. Лабораторные критерии диабетических ком Показатели Гликемия Глюкозурия Кетонемия Кетонурия Осмолярность НСОз в плазме Лактат в плазме Ра Со2 рНа Кетоацидотическая кома Высокая Высокая Высокая Есть Повышена умеренно Снижен Нормальный или повышен Снижено Низкий Гиперосмолярная кома Очень высокая Высокая Близка к норме Нет Повышена значительно Нормальный Нормальный или повышен Близко к норме Близко к норме Лактацидотическая кома Слегка повышена Отсутствует Близка к норме Нет Нормальная Снижен Высокий Снижено Низкий тимальным считается внутривенная инфузионная нагрузка с введением 6—8 л жидкости за первые 24 ч интенсивного лечения. Дефицит воды может быть рассчитан по модифицированной формуле Rabin, исходя из выраженности гипонатриемии и гликемии:

Благоприятным фоном для выведения больного из кетоацидотической эндотоксикоза является выявление и быстрое устранение действия факторов, обусловивших декомпенсацию СД, лечение инфекционно-воспалительных заболеваний. Основные направления в лечении больного с диабетическим кетоацидозом: • регидратация и устранение дефицита воды;

• инсулинотерапия и нормализация гликемии;

• коррекция метаболического ацидоза;

• коррекция электролитных сдвигов;

• нормализация кислородного потока в организме и улучшение утилизации энергетических субстратов;

• активная детоксикация. Корригирующие внутреннюю среду лечебные мероприятия должны выполняться относительно определенных допустимых уровней основных физико-химических показателей внутренней среды, которые нередко не соответствуют уровню физиологической нормы. Иногда эти уровни образно обозначаются как «стресс-нормальные» [1], хотя их скорее следует обозначить как «адаптационно допустимые» уровни (АДУ). Регидратация — определяющий фактор коррекции внутренней среды. По общепринятым данным, у взрослого больного оп Темп регидратации контролируется в зависимости от гемодинамического режима и циркуляторного статуса больного, сохранности функции почек, возраста пациента. При отсутствии анамнестических и клинических данных о наличии сердечной и почечной недостаточности темп инфузий в первые 1,5—2 с может быть не менее 1,5 л/ч;

в течение следующих 2-3 ч — по 0,5 л, а затем ежечасно по 250 мл у больного средней МТ (около 70 кг при площади поверхности тела 1,73 м2). Контроль — по ЦВД, темпу диуреза, который должен быть не менее 40 мл/ч. Завершение регидратации желательно перенести на следующий день или у пожилых пациентов разделить на 3 дня: в объемах, равных 40, 30 и 30% исходного дефицита воды + суточные потери. Выбор инфузионных сред определяется патофизиологическими механизмами развития кетоацидоза и уровнем осмоляльности плазмы крови. Адаптационно допустимый уровень (АДУ) осмоляльности равен 330—340 мосмоль/кг. Если при поступлении больного осмоляльность выше 360 мосмоль/кг, можно вводить гипоосмотичные растворы, но только до уровня 330 мосмоль/кг. Ниже данного уровня следует переходить на изоосмотичные кристаллоидные и коллоидные растворы, так как дальнейшее введение гипоосмотичных растворов создает опасность развития отека мозга. Инсулинотерапия и коррекция гликемии — другое основное направление коррекции внутренней среды. Предпочтительна «стратегия малых доз» простого инсулина — болюсное введение 20 Ед., а затем поддерживающая инфузия со скоростью 8-10 Ед/ч. Для предотвращения сорбции инсулина стенками стеклянного флакона и пластиком инфузионных систем предварительно промывают систему раствором инсулина или добавляют 5—10 г человеческого сывороточного альбумина на 0,4 л инфузионной среды — растворителя инсулина. Скорость снижения гликемии контролируют периодическими исследованиями уровня глюкозы крови. Оптимально она составляет 3,5—5,5 ммоль/(л ч).

Более быстрое снижение гликемии опасно развитием отеканабухания головного мозга из-за повышенной проницаемости мозговых сосудов и взаимообусловленных расстройств транспорта ионов Na+ и Н+. АДУ гликемии у таких пациентов равен величине почечного порога и обычно составляет 8—9 ммоль/л. У больных, длительно страдающих ИЗСД, уровень почечного порога может быть выше. Попытки снизить гликемию ниже этого уровня могут вызвать развитие относительной гипогликемии. При достижении АДУ по глюкозе переходят к использованию подкожного введения инсулина на фоне инфузии 5% раствора глюкозы. Коррекция метаболического ацидоза является непременным условием эффективности инсулинотерапии — в кислой среде инсулин не действует (!). Корригирующая инфузия должна быть очень осторожной из-за опасности развития неврологических расстройств с углублением нарушений сознания и судорожным синдромом. Причины этих расстройств различны — от высокой проницаемости ГЭБ (с прохождением СО2 в ликвор и значительным снижением его рН) до гипокальциемии, которая усугубляется быстрым введением концентрированного раствора гидрокарбоната натрия. АДУ ацидоза для инфузионной коррекции буферирующими средами при рН 7,25. Выше этого уровня концентрации ионов Н + дальнейшую коррекцию ацидоза осуществляют за счет методов, направленных на улучшение потока О2 в организме, нормализацию микроциркуляции. Если используют 5% раствор натрия гидрокарбоната, дозу для вливания рассчитывают по формуле, модифицированной К.Оджильи:

Выбранная доза должна быть введена дробно. Сочетанное использование рациональной инсулинотерапии приводит к образованию щавелевоуксусной кислоты, реагируя с которой кетоновые тела быстро окисляются в цикле Кребса. Одновременно инсулин, активируя пентозный шунт, стимулирует ресинтез высших жирных кислот из ацетоуксусной и бета-оксимасляной кислот, выключая тем самым последние из ацидотического сдвига. Эффект контролируют повторными исследованиями КОС с таким расчетом, чтобы рН крови во время корригирующих воздействий возрастал не более, чем 0,1 за 2 ч.

Коррекция электролитных нарушений опирается на данные лабораторного мониторинга. Хотя гипокалиемия при кетоацидотическом эндотоксикозе обычна как результат полиурии и перехода катаболического состояния в анаболическое при успехе инсулинотерапии, ее коррекцию необходимо отсрочить примерно на 2 ч от начала интенсивной терапии, так как в условиях клеточной дегидратации К+ в клетки не поступает. Интенсивная инфузия растворами калия хлорида легко может вызвать передозировку с опасностью расстройств сердечных функций. Поэтому обязателен мониторный контроль для исключения гиперкалигестии. АДУ для концентрации иона К+ в крови равен 5,1 ммоль/л, поэтому необходим периодический контроль калиемии и темпа калийуреза. На первом этапе выгодно инфузионно использовать большие дозы калия и магния аспарагината (Калий-магний аспарагината Berlin-Chemie) или раствора Панангина (до 100 мл) в разведении 1:5, ибо механизмы поступления К+ в клетку в таких обстоятельствах не зависят от инсулинобусловленного трансмембранного перехода глюкозы. При сочетании гипофосфатемии и гипокалемии используют инфузии раствора калия фосфатата, добавляя его к инфузионным средам в дозе 10 ммоль/л при их общей потребности в среднем 40—50 ммоль в сутки. Для восстановления запасов магния могут быть использованы внутривенные введения раствора магния сульфата по 5-7,5 г в течение 3 ч. Нормализация кислородного потока в организме и улучшение утилизации энергетических субстратов — важный момент ведения пациента с диабетическим кетоацидозом. Наряду с ингаляционной кислородной терапией желательно стремиться к восстановлению соответствия между ОЦК и емкостью сосудистого русла, использовать активные антиагреганты (курантил, тиклид, ибустрин), проводить профилактическую гепаринотерапию, лучше с применением низкомолекулярных гепаринов. В некоторых случаях оправданно применение субстратных и регуляторных антигипоксантов в виде мафусола и лития оксибутирата, а также антиоксидантов-скавенджеров, например, олифена. Исходя из представления о декомпенсации СД, протекающей по типу кетоацидотического эндотоксикоза, оправданно применение экстракорпоральной детоксикации. Наиболее простое решение найдено в применении гемосорбции на неселективных угольных адсорбентах, способствующей разрешению эндогенной интоксикации и облегчающей метаболически опосредованную коррек цию гипогликемии [5]. Особенно эффективно сочетание гемосорбции в 1—1,5 ОЦК и последующего сеанса ГБО в терапевтической барокамере. Существует и другой подход к активной детоксикации при кетоацидотической коме в направлении усиления биотрансформации эндогенных токсических субстанций и за этот счет перестройки внутренней среды с восстановлением гомеостаза на фоне традиционной коррекции тяжелого кетоацидоза. Это решается за счет непрямого электрохимического окисления с помощью натрия гипохлорита, что было предложено в 1991 году Н.М.Федоровским и сотр. При использовании инфузии натрия гипохлорита в концентрации 600 мг/л для лечения генерализованной инфекции выявлено существенное гипогликемизирующее действие такой инфузии, вплоть до опасности развития гипогликемического состояния. Скорее всего это связано с действием гипохлорита на инсулиновые рецепторы клеток. Факт развития гипогликемии при инфузии терапевтических доз натрия гипохлорита в случаях эндотоксикоза другого происхождения может быть использован как отправная точка для коррекции гипергликемии при декомпенсации СД с энцефалопатией. Возникло и было апробировано в клинике предложение использовать гипохлорит в программах купирования кетоацидоза и диабетической комы. Кроме гипогликемизирующего действия, при этом используются такие свойства раствора гипохлорита, получаемого в установках ЭДО-ЗМ и ЭДО-4, как гипосмоляльность по отношению к крови (265-270 мосмоль/л), основная реакция (рН около 7,7), способность ослаблять связь гемоглобина с кислородом и тем самым улучшать тканевую оксигенацию. Желательно использовать гипохлорит в условиях нормоволемии: после начала коррекции уровня глюкозы инсулином и предварительной инфузионной регидратации больного в объеме 35—40 мл/кг МТ больного. Доза внутривенно вводимого раствора со скоростью 2—3 мл в мин не более 1/10 расчетного ОЦК в сутки при концентрации гипохлорита 600 мг/л. Повторные инфузии раствора гипохлорита у больных с кетоацидотической энцефалопатей производят только по показаниям. Исследования, проведенные Н.А.Шиловой и соавт. [18] у достаточно большой группы больных с кетоацидозом, показали, что такая тактика позволяет временно стабилизировать показатели КОС крови, изменить характер дислипидемии со стойким уменьшением концентрации общего холестерина и беталипопро-теидов на протяжении 24 ч при кратковременном снижении уровня триглицеридов. Характерной особенностью электрохимической детоксикации оказалось быстрое и устойчивое снижение концентрации гликозированого гемоглобина HbA 1c — от исходного уровня 18,4 ± 1,3% до 6,4 ± 0,3% от всей массы гемоглобина через 12 ч после начала вливания. При этом концентрация эритроцитов в периферической крови больных с диабетической комой оставалась прежней. На этом фоне отмечается нормализация капиллярного рО2, что подтверждает представление о некоторой нормализации кислородного потока в организме таких пациентов на фоне электрохимической детоксикации. Если декомпенсация СД протекает по типу лактатацидоза, то методом выбора экстракорпоральной эфферентной терапии может считаться низкопоточный острый гемодиализ или перитонеальный диализ. Гемодиализ позволяет быстро уменьшить выраженность лактатацидемии, а также корректировать перегрузку внутренней среды натрием и водой с помощью ультрафильтрации. Электрохимическая детоксикация в данной клинической ситуации оказывает менее отчетливый эффект. Раннее начало такой активной детоксикационной терапии отчетливо успешнее обычной программы, хотя до последнего времени летальность при диабетической лактатацидотической коме достигала 50% [16]. Наконец, экстракорпоральная гемокоррекция может оказаться полезной при ведении больных с гиперинсулинизмом. Исследованиями Ф.В. Баллюзека и сотр. показано, что использование при инсулиномах нескольких сеансов гемосорбции через полиакрилнитрильные волокна (ПАН) позволяет добиться элиминации избытка инсулина на фоне специфической химиотерапии и быстро подготовить больного к необходимой операции на поджелудочной железе. Применение ЭГК в других областях эндокринологии разработано меньше. Первые шаги делаются в отношении привлечения специалистов по эфферентной терапии к обеспечению хирургического лечения больных с гиперкортизолизмом в связи со значительно выраженными проявлениями синдрома Иценко—Кушинга. Представляется, что таким шагом может быть реализация послеоперационной заместительной трансфузионной терапии, основанной на ресурсах пациента. Для этого до опера ции адреналэктомии, которая приведет к надпочечниковой недостаточности, выполняют 2—3 лечебных плазмафреза с заготовкой аутоплазмы, богатой кортизолом. После операции, начиная с момента ее завершения, поддерживают гормональное и белковое обеспечение таких больных за счет систематических трансфузий заготовленной аутоплазмы на протяжении первых 2—3 дней. Это обеспечивает плавный выход из критической для таких пациентов фазы послеоперационного периода с переходом на поддерживающую терапию таблетированными препаратами (кортизолом), как только больной начинает полноценно питаться через рот. Можно предположить, что представленными направлениями роль ЭГК при лечении эндокринных заболеваний еще не исчерпана. Клинические эндокринологи все больше начинают приходить к представлению о необходимости шире использовать эфферентную терапию в комплексном лечении больных с декомпенсированной эндокринной патологией в целях более быстрого достижения положительного эффекта такого лечения.

Литература 1. Бицунов Н.С., Плохой А.Д., Федоровский Н.М. Методы интенсивной терапии кетоацидотической гипергликемической комы. — М.: Б.И., 1989. — 26с. 2. Гилева М.Н., Куссус Х.Н. Патогенез, клиника и диагностика некоторых форм гипертермических реакций у хирургических больных//Тр. Центральн. ин-та усоверш. врачей. — 1991. — Т.246. — С.11-15 3. Горбачева Ф.Е., Алексеева М.Е., Зиновьева О.Е. и др. Клинический опыт при менения плазмафереза в терапии диабетической нейропатии//Терапевт. арх — 1994. - Т.72, №4. - С. 34-35. 4. Долина О.А., Бииунов Н. С, Шилова И.А. Интенсивная терапия при диабети ческой кетоцидотической коме//Анестезиология и реаниматология. — 1995 — №6. - С. 41-46. 5. Жданов Г.Г., Немировская Г.Я./УАнестезиология и реаниматология. — 1990. — №3. - С. 59-63. 6. Зефирова Г.С. Сахарный диабет//Клиническая эндокринология/Под ред. Н.Т.Старковой. — М: Медицина, 1991. — С.231-262. 7. Корякин A.M., Кучер В. В., Кириенко И.В. Патогенетическое и клиническое обоснование достоинств немедикаментозных приемов предоперационной под готовки больных диффузным токсическим зобом//Вестн. хирургии. — 1992. — Т. 148, N 5. -С.216-220. 8. Кривицкш В.И. Эндокринные нарушения у больных токсическим зобом в по слеоперационном периоде//Вестн. хирургии. — 1981. — Т.126, N 1. — С. 57—59.

9. Кучер В.В. Пути оптимизации результатов хирургического лечения больных диффузным токсическим зобом: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — СПб: СПб ГИДУВ, 1993. - 39 с. 10. Макар В.А. Вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения тиреотоксического криза. — Автореф. дисс... докт. мед. наук. — Львов: Б.И., 1970. — 45 с. 11. Мкртумова Н.А., Крайнева СИ., Свириденко Н.Ю. и др. Определение анти тел к рецепторам тиреотропного гормона у больных диффузным тиреотоксическим зобом/ДТробл. эндокринологии — 1991. — №3. — С. 12—15. 12. Неймарк М.И. Интенсивная терапия послеоперационного тиреотоксического криза. — Барнаул: Б.И., 1980. — 95 с. 13. Раков А.Л. Сахарный диабет. — СПб.: ВМедА. — 54 с. 14. Раков А.Л., Дрыгш А.Н., Шарапов Г.Н. и др. Ультрафиолетовое облучение крови в комплексном лечении больных сахарным диабетом//Клинич. медици на. - 1991. - Т.69, №8. - С.95-99. 15. Раков А.Л., Гуревич К.Я., Костюченко А.Л., Святова Л.Е. Методические основы экстракорпоральной гемокоррекции при эндокринной патологии//Актуальные вопросы экстракорпоральной гемокоррекции при эндокринной пато логии: Тез. науч.-практич. конф. — СПб., 1993. — С. 52—53. 16. Тверской А.Л. Лактат-ацидоз//Анестезиология и реаниматология. — 1979. - №6. - С. 50-56. 17. Фрейлих В.М., Неймарк М.И. Предоперационная подготовка больных с тя желым тиреотоксикозом//Хирургия. — №8. — С. 55—58. 18. Шмова Н.А., Бииунов Н.С., Мурдасова И.В. Применение гипохлорита на трия при диабетической кетоацидотической коме//Анестезиология и реанимато логия. - 1996. - №4. - С. 81- 83. 19. Яковлев Г.М., Холмогоров В.Е., Кожемякин Л.А. и др. Применение фотомо дификации крови в комплексном лечении больных с сахарным диабетом инсулинонезависимосго типа//Пробл. эндокринологии. — 1989. — №2. — С. 22—27. 20 Ashkar F.S., Katim R.B., Smoak W.M., Gilson A.J. Thyroid storm treatment with blood exchange and plasmapheresis//JAMA. — 1979. — Vol. 214, №19. — P. 1275-1279. 21. Berlin G., Hjelm H., Lieden G., Tegler L. Plasma exchange in endocrine ophthal mopathy//.! Clin Apheresis. - 1990. - Vol. 5, №2. - P. 192-196. 22. Dandona P., Marshall N., Bidney S.P. et al. Successful treatment of exophthal mos and pretibial myxedema with plasmapheresis//Brit. Med. J. — 1979. — Vol. 1. — P. 374-376. 23. Dandona P., Marshall N., Bidney S.P. et al. Exophthalmos and pretibial myxede ma non responding to plasmapheresis//Brit. Med. J. — 1979. — Vol. 2. — P. 667—668. 24. De Rosa G., Menichella G, Delia P.L. etal. Plasma exchange in Grave's ophthalmopathy//Apheresis/Ed.by Rock G., Wiley-Liss Inc. - New York, 1990. - P. 321-325. 25. Derksen R.H., van de Wiel A., Poortman J. et al. Plasma exchange in the treat ment of severe thyrotoxicosis in pregnancy//Eur.J. Obset. Gynecol,- 1984. — Vol. 18, №1. - P. 139-148. 26. Haire W., Newcomer J., Hartman C. Plasmapheresis in the management of thyro id storm//Plasma Ther. - 1981. - Vol. 2, №1. - P. 3-5. 27. Herrmann J., Rudorff КН., Gockenjan G. et al. Charcoal haemoperfusion in thy roid storm//Lancet. — 1977. — Vol.1, №8005. — P. 248-250. 28. Hersh R.D., Kodding R., Kohrie I. et al. Course of TBE and thyroid hormones du ring plasmapheresis in thyroid storm//Ann. Endocr. — 1977. — Vol. 38, №1. — P. 25-36.

29. Horn К., Brehm G., Habermann J. etal. Erfolgreiche Behandlung einer thyreotoxischen Krise durh kontinuierliche Plasmapherese am Blutzellseparator//Klin. Wochenschr. - 1976. - Vol. 54. - S. 983-986. 31. McKensie L. Hyperthyreoidism//Endocrinology/Ed.by P.Degroot. — 1989. — Vol.1. - P. 646-682. 32. Pinsard D., Chadenas D., Pierre D. et al. Epuration plasmatiques et hyperthyroidies. Indications actualles/УАпп. Endocr. - 1985. - Vol. 28, №5. - P. 89-98. 33. Volpe R. Immunological aspects of thyroid disease//Triangle. — 1984. — Vol. 23, №3-4. - P. 95-109.

Глава ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ГЕМОКОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕЙ НАКОПЛЕНИЯ В настоящее время возникла насущная потребность объединить ряд, казалось бы, абсолютно непохожих заболеваний в одну группу с общим названием «тезаурисмозы», или «болезни накопления», и сформулировать общие принципы их лечения. Речь идет о гепатоцеребральной дистрофии или гепатолентикулярной дегенерации, гемохроматозе, дислипидемиях, подагре и порфириях. Эти заболевания характеризуются накоплением в тканях избыточного количества отдельных компонентов внутренней среды и метаболитов. Причиной их является врожденная или приобретенная «ошибка» метаболизма. Первоначально избыток вещества удаляется в результате компенсаторного усиления работы органов функциональной системы детоксикации: печени, почек, мононуклеарных фагоцитов. В дальнейшем происходит прорыв защитных барьеров и распространение вещества по всему организму с преимущественным накоплением в тканях, где оно в норме участвует в метаболизме (медь — в подкорковых ядрах головного мозга и роговой оболочке глаза, железо — в железистой ткани и печени и т.д.). В органах, участвующих в метаболизме и выведении продуктов нарушенного обмена, развивается неспецифическое хроническое воспаление, приводящее к прогрессивному замещению функциональной ткани на рубцовую. По мере профессирования заболевания к токсическому действию вещества присоединяется аутоиммунная иммунопатологическая реакция, усиливающая метаболическое повреждение. Клиническая картина большинства тезаурисмозов отличается большим полиморфизмом. В течении их можно выделить два периода: начальный (доклинический), в ходе которого функциональная си стема детоксикации перерабатывает избыток причинного метаболита, и период клинических проявлений, характеризующийся сменой фаз обострения и ремиссии. В фазе обострения клиническая картина определяется воспалительной реакцией в органах накопления и/или выведения, тогда как в фазе ремиссии — недостаточностью функций поврежденных органов. На этапе накопления вещества лечебные мероприятия обычно направлены на сокращение поступления его во внутренние среды организма и/или уменьшение его образования и/или усиление выведения. К сожалению, чаще всего диагностика заболеваний этой группы происходит после их клинической манифестации. Поэтому к началу лечения в организме часто уже успевают накопиться значительные количества тех или иных веществ, играющих роль токсических субстанций. Лечение в этот период гораздо сложнее. Оно должно включать: • быструю нормализацию содержания причинного вещества в организме (лекарственные средства, ускоряющие выведение, следует применять с большой осторожностью, в постепенно нарастающей дозе, чтобы не усилить повреждение органов выделения);

• базисную терапию, направленную на поддержание этого ве щества на низком уровне;

• коррекцию воспалительной реакции и вторичных метаболи ческих нарушений;

• заместительную терапию (при необходимости);

Основной целью и критерием эффективности комплексной терапии служит нормализация содержания причинного метаболита в организме, достижение его отрицательного баланса, ослабление вторичных нарушений гомеостаза. Составить программу лечения, отвечающую всем этим требованиям, практически невозможно без эфферентной терапии. Она должна занимать одно из ведущих мест в комплексном лечении тезаурисмозов. Основным механизмом ее действия является детоксикация — удаление вещества, играющего основную роль в патогенезе заболевания. Не менее важное значение имеет иммунокоррекция — элиминация аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, уменьшение сенсибилизации организма. Далее будут рассмотрены особенности патогенеза отдельных тезаурисмозов и место различных вариантов эфферентной терапии в их лечении.

ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ Гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД), или болезнь Коновалова—Вильсона — тяжелое прогрессирующее заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди, поступающей в организм с пищей. Это приводит к избыточному накоплению ионов этого металла в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов и головного мозга (в первую очередь, печени и подкорковых узлов). Распространенность заболевания составляет в среднем 3:100000 при частоте гетерозиготного носительства 1:100 [24]. Генетически обусловленный дефект метаболизма меди приводит к эндогенной интоксикации этим элементом, что и лежит в основе патогенеза ГЦД. Первым органом, подвергающимся токсическому воздействию избытка меди, является печень — важное звено, участвующее в депонировании и элиминации этого металла. При прорыве печеночного барьера происходит существенное повышение концентрации меди в кровотоке, что может привести к массивному гемолизу эритроцитов. Короткое время гомеостаз будет поддерживаться выведением избыточных количеств меди почками. В дальнейшем происходит накопление меди в тканях подкорковых ядер и коры головного мозга с развитием характерных неврологических и психических синдромов [24, 36, 45, 50, 78]. В зависимости от индивидуальных особенностей своего развития ГЦД может изначально манифестировать в форме гепатопатии, гепатита, фульминантной печеночной несостоятельности (абдоминальная форма), гемолитической анемии с возможностью развития гемолитических кризов, артропатий, гормональных нарушений или начинаться с неврологических и психических нарушений. Нередки церебральные формы ГЦД — ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная, экстрапирамидно-корковая — с постепенным развитием цирроза печени и нарастанием явлений печеночно-клеточной недостаточности [24, 36, 45, 62]. К настоящему времени при ГЦД достаточно достоверными являются следующие гомеостатические сдвиги и органопатии [24, 36, 45, 62, 70, 71, 120]:

1) Кровь: • анемия, тромбоцитопения, лейкопения;

• пониженная концентрация церулоплазмина и «общей» меди;

• повышенная концентрация «свободной» (нецерулоплазминовой) меди, непрочно связанной с альбуминами и амино кислотами плазмы крови;

• появление асиалового церулоплазмина — функционально неполноценного церулоплазминоподобного белка, обычно характерного для желчи, который конкурирует с церулоплазмином за места связывания. (По механизму обратной связи это блокирует и без того низкий синтез нормального церу лоплазмина в печени.);

• нарушения тиолдисульфидной и аскорбатной составляющих антиоксидантной системы;

• дисбаланс медиаторов с дефицитом серотонина и дофамина и избытком ацетилхолина и гистамина;

• дизэлектролитемия (гипоцинкемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия);

• в ряде случаев в плазме крови выявляют антитела к тканям мозга, печени, почек;

• коагулопатия с повышением проницаемости сосудистой стен ки. 2) Печень: • многократное повышение содержания меди в гепатоцитах;

• постепенно формирующийся смешанный нодулярный пост некротический цирроз с атрофией печени;

• портальная гипертензия, спленомегалия, асцит. 3) Почки: • фокальные тубулярные некрозы с внутриклеточным отложе нием меди, дегенерация проксимальных канальцев с наруше нием их функции;

• нерезко выраженная протеинурия, гиперкупрурия, аминоацидурия, гипокальциурия, гиперфосфатурия. 4) Суставы и кости: • артропатии, деформирующий артроз;

• деминерализация костей скелета, остеопороз. 5) Эндокринная система: • гипофункция щитовидной и паращитовидной, а также поло вых желез;

• нарушения соотношений в продукции рилизинг-гормонов в гипоталамо-гипофизарной системе.

6) Головной мозг: • повышение содержания меди в ткани мозга и ликворе;

• дистрофические изменения, преимущественно в подкорко вых образованиях и коре больших полушарий;

• патология ликворной системы. 7) Глаза: • отложение меди в задней пограничной пластинке роговицы глаза (кольцо Кайзера—Флейшера). Грозным осложнением ГЦД является фульминантная печеночная недостаточность, требующая неотложной патогенетической терапии. В этом случае в печени развиваются каскадоподобные процессы острого перераспределения меди внутри гепатоцитов, приводящие к их некрозу, выходу меди из клеточных депо в кровь с последующим медьиндуцированным гемолизом и резким снижением концентрации гемоглобина (до 50—70 г/л). В клинической картине преобладает смешанная желтуха гемолитико-паренхиматозного типа. При сравнительно невысоком увеличении активности сывороточных трансаминаз наблюдается резкий подъем уровня билирубина. Признаки острой печеночной недостаточности сочетаются с симптомами острого внутрисосудистого гемолиза [135, 141]. Терапевтические подходы. Нарушения обмена вследствие поражения различных внутренних органов токсичными концентрациями меди, дополняющиеся побочными эффектами медьэлиминирующей фармакологической терапии, сенсибилизацией организма. При этом формируется сложный многофакторный интоксикационный синдром, требующий комплексного лечения [24, 134]. Базисная терапия. Лечение ГЦД должно быть направлено на возможно быстрое выведение избытка меди и начинаться сразу после установления диагноза. Его следует начинать независимо от того, предъявляет больной соответствующие жалобы или не предъявляет, даже если заболевание выявлено при скрининговом обследовании [24]. Средствами выбора служат хелаты — D-пеницилламин (купренил, артамин, бианодил) и триентин [62, 112]. Эти препараты связывают медь и способствуют усиленному выведению ее с мочой. История применения хелатов при этом заболевании насчитывает уже около 40 лет. И хотя их использование дает большинству больных возможность вернуться к нормальной трудовой де ятельности [85], многие проблемы адекватной базисной терапии еще не решены. Многолетнее применение D-пеницилламина в лечении ГЦД поставило перед клиницистами ряд новых проблем, касающихся побочных эффектов терапии хелатами и методов их коррекции, особенностей клинического эффекта при разных проявлениях заболевания и т.д. Некоторая часть больных, особенно при абдоминальной форме, толерантна к терапии купренилом. У других больных (в среднем около 25%) на фоне лечения быстрее выявляются серьезные осложнения, такие как обострение неврологической симптоматики (экзацербация), диспепсия, гипербилирубинемия, гиперспленизм, гепатоцитолиз, нефропатия в форме нефротического синдрома или синдрома Гудпасчера, артропатии, кожные аллергические реакции, тромбоцитопения, агранулоцитоз и др. [134]. С 1961 года в качестве альтернативы базисной терапии хелатами используют цинка сульфат (цинктерал Polfa). Цинк вызывает торможение резорбции меди из пищеварительного тракта с участием металлотинеина — белка, синтезируемого в клетках слизистой оболочки кишечника [45, 89]. Существенную роль в лечении ГЦД играет диета [45]. Питание больных должно быть полноценным, с достаточным количеством белков, углеводов, но ограничением жиров. Используются продукты, обладающие липотропным действием, — обезжиренный творог, молоко и кисломолочные продукты, овощи. Из рациона необходимо исключить орехи, мясо ракообразных, грибы, печень, куриные потроха, мозги, треску, бобовые, овсяную крупу, шоколад, какао, виноградные вина. Безусловно показана симптоматическая терапия [45]: аскорбиновая кислота (0,5-1,5 г/сут), ноотропил, аминалон, энцефабол и энербол, пиридоксин (по 150 мг ежедневно);

при терапии купренилом, как его антагонист, фосфаден, церебролизин в больших дозах, но только после нормализации концентрации нецерулоплазминовой меди плазмы крови. По показаниям — центральные холинолитики (норакин, циклодол, амедин), для снижения тонуса парасимпатической нервной системы — беллоид, белласпон, грандаксин. Целесообразно назначение ионообменных смол, энтеросорбентов. Экстракорпоральная гемокоррекция. В последние годы появились работы об эффективности применения методов экстра корпоральной гемокоррекции при ГЦД [111]. Так, В.Г. Горелов и соавт. [14] сообщили, что применение курса детоксикационных плазмаферезов (ПФ) в комплексном лечении больного ГЦД с далеко зашедшим поражением печени позволило купировать явления печеночной недостаточности и стабилизировать состояние больного. J.S. Kiss at al. [113], а также J. Sarles et al. [129] описывают успешное применение плазмообмена при купировании фульминантной печеночной недостаточности. Плазмообмен (ПО) с замещением на свежезамороженную плазму в объеме 6-8 л у взрослого пациента способствовал быстрому снижению уровня меди, а вводимый с донорской плазмой церулоплазмин оказывал заместительное действие. Rakela J. et al. эффективно лечили это состояние гемофилыпрацией в режиме постдилюции [126]. В работе, выполненной В.В. Полещуком под руководством профессора И.А. Ивановой-Смоленской [71], представлены результаты применения плазмафереза и обработки плазмы с применением ксеногепатоцитов с использованием аппарата «вспомогательная печень». Такой подход к ЭГК авторы применили в комплексном лечении 37 больных ГЦД, у которых было невозможно дальнейшее медикаментозное лечение или тяжелые висцеральные проявления не позволяли начать специфическую терапию. После такого варианта ЭГК значительно снизилась частота и выраженность осложнений медьэлиминирующей терапии, чаще удавалось достичь стабилизации состояния, уменьшить выраженность висцеральных и неврологических проявлений заболевания. Эффективность перфузии через аппарат «вспомогательная печень» была гораздо выше, чем при обычном ПФ, даже в режиме плазмообмена, и по эффективности приближалась к пересадке печени. Если после ПФ длительность ремиссии симптомов ГЦД составляла 5—7 дней, усугублялась тромбоцитопения, диспротеинемия и практически не изменялся меднобелковый обмен, то после применения «вспомогательной печени» при практически полном отсутствии осложнений значимо уменьшалась концентрация непрямой меди в плазме крови, возрастал уровень церулоплазмина, ремиссия продолжалась от 2 мес до 3 лет. По данным авторов, превентивное применение плазмафереза в начале или при возобновлении медьэлиминирующей терапии позволяло практически исключить развитие осложнений и обострения заболевания в этот период.

Наш опыт показывает, что ПФ и ПО не оказывают существенного влияния на концентрацию прямой меди плазмы крови. Кроме того, при ПФ снижается уровень церулоплазмина и альбумина плазмы, факторов свертывания, что безусловно имеет негативное влияние на дальнейшее течение заболевания (появление отеков, асцита и т.д.). Плазмообмен с замещением объема донорской плазмой позволял купировать явления «вильсоновского» гепатита, при этом уменьшались гиперкинезы и экстрапирамидная симптоматика, улучшалась координация движений. Объем операций и их кратность зависят от концентрации меди в плазме и необходимой скорости ее удаления. При этом после нормализации прямой меди плазмы крови возможно усилить экстракцию ее из тканей путем пред- или интраоперационого внутривенного применения больших доз унитиола (до 100 мл в 5% растворе глюкозы). Удаление с целью детоксикации вторичных по отношению к меди эндогенных токсических субстанций без влияния на меднобелковый обмен (например, при ПФ или малообъемном ПО) также значимо. Но при отсутствии существенного снижения содержания меди в организме эффект лечения носит кратковременный характер. Эти операции гемокоррекции могут быть показаны с превентивной целью вначале или при возобновлении медьэлиминирующей терапии хелатами, при осложнениях такой терапии, при выявлении антител к тканям мозга или внутренних органов. Более выраженный, быстрый и долговременный эффект наблюсокопоточных диализаторов и нормокалиемического диализата на фоне интраоперационной инфузии унитиола при частичном замещении объема удаляемой внутрисосудистой жидкости донорской плазмой. У таких больных отсутствовали осложнения при одновременном начале базисной и медьэлиминирующей терапии. Показаниями к экстракорпоральной гемокоррекции можно считать: • фульминантную печеночную несостоятельность, • «вильсоновский» гепатит, • гемолитический криз, • выраженную печеночно-клеточную недостаточность, • начало или возобновление медьэлиминирующей терапии, дали при гемодиафильтрации или гемодиализе с использованием вы • висцеральные или неврологические осложнения медьэлиминируюшей терапии и/или ее недостаточную эффективность, • коррекцию вторичных нарушений гомеостаза (гепаторенальный синдром, артропатии). Целью операций является максимально быстрое снижение концентрации «нецерулоплазминовой» меди и коррекция вторичных гомеостатических нарушений. Операции не должны снижать уровень церулоплазмина, альбумина и факторов свертывания. Объем и кратность операций зависят от концентрации свободной меди в плазме крови и необходимой скорости ее удаления. Критериями эффективности лечения являются улучшение общего состояния, уменьшение выраженности висцеральной и неврологической симптоматики (ослабление гиперкинезов и экстрапирамидных симптомов, улучшение координации движений), снижение уровня свободной меди, повышение концентрации церулоплазмина, нормализация других гомеостатических показателей. Следует отметить, что при проведении экстракорпоральной гемокоррекции у больных с ГЦД положительная динамика со стороны неврологической симптоматики менее значима по сравнению с динамикой проявлений висцеральной патологии. Очевидно, это можно объяснить особенностями массообмена меди через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим можно ожидать выраженное улучшение неврологического и психического статуса при применении ликворосорбции. Первые обнадеживающие результаты, подтверждающие правильность такого подхода, уже получены [59]. Хирургическое лечение. Говоря о лечении ГЦД, нельзя не коснуться альтернативного подхода. Речь идет об ортотопической пересадке печени. Трансплантация донорской печени обеспечивает полную нормализацию метаболизма меди, ликвидирует неврологическую симптоматику, угрожающие жизни проявления гепатопатии, исключает возможность рецидива заболевания, так как структура и функция пересаженной печени не зависят от дефектного генотипа реципиента [16, 134].

ГЕМОХРОМАТОЗ Гемохроматоз как вариант тезаурисмоза представляет собой прогрессирующую перегрузку тканей ионами железа с развитием фиброза и недостаточности внутренних органов. Выделяют первичный, или идиопатический гемохроматоз — наследственную болезнь, передающуюся по аутосомно-рецессивному типу, при которой отмечается черезмерное увеличение всасывания железа в кишечнике, и вторичный — при алкогольном поражении печени, сидеробластной анемии, талассемии, поздней кожной порфирии, на фоне частых и массивных трансфузий (в том числе у больных на хроническом гемодиализе), а также в результате длительного избыточного приема железосодержащих препаратов [62, 111]. Первичный наследственный гемохроматоз (ПНГ) обнаруживают у 1—2 на 10000 человек [91]. Болеют преимущественно мужчины в возрасте от 40 до 60 лет. Хотя очень часто встречается асимптоматическое течение, особенно в молодом возрасте. Поступление железа в организм через желудочно-кишечный тракт в 4 и более раз превышает его потери. В организме может накапливаться до 20 г и более этого элемента. Накопление железа проявляется вначале повышением его уровня в плазме и увеличением степени насыщения трансферрина, затем прогрессивным ростом уровня ферритина. Концентрация ферритина в плазме крови достоверно отражает запасы железа в организме и прямопропорциональна тяжести заболевания [58]. Отложение железа отмечается при этом не только в печени, но и в сердце, поджелудочной железе, слюнных железах, коре надпочечников, почках, легких, в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта и в других органах. С развитием диабета и появлением гипергликемии возрастает содержание гликозированного ферритина в плазме крови. Подобная модификация увеличивает период его полураспада в 10—100 раз и сопровождается образованием антител к этому белку с последующим избыточным формированием ЦИК, что резко усугубляет патологический процесс [44]. По мере массивного накопления железа в тканях развивается симптомокомплекс, который определяется степенью поражения печени, органов эндокринной системы, легких, сердца, кожи. Основные проявления ПНГ [38, 62, 91]: пигментация кожи, гиперсидеремия, мелкоузловой цирроз печени, сахарный диабет II типа. Могут развиваться гипокортицизм, гипогенитализм, гинекомастия, аменорея, гипотиреоз и другие эндокринопатии. Повышается восприимчивость к инфекциям. Реже поражается опорно-двигательный аппарат, что клинически проявляется артропатиями. Важным синдромом, который в разной степени выявляется практически у всех больных ПНГ, является метаболическая кардиомиопатия [88]. Обычно она возникает на поздних стадиях развития заболевания, но может начинаться в молодом возрасте и иметь злокачественное течение. Основные причины смерти: застойная сердечная недостаточность, развивающаяся на фоне цирроза печени, резистентная к обычной терапии, аритмии, гепатоцеллюлярная карцинома [88, 94, 111, 121]. Терапевтические подходы. Лечение больных с ПНГ включает в себя уменьшение запасов железа и заместительную и/или поддерживающую терапию, ограничивающую прогрессирование органных дисфункций [111]. Базисная терапия направлена на уменьшение всасывания железа в кишечнике и на выведение его из организма. Для уменьшения накопления железа рекомендуют диету с низким содержанием железа (мясо рыбы, молочные продукты, картофель, огурцы, соя, горошек) и достаточным или даже избыточным содержанием белка [91]. Кроме того, необходимо исключить или максимально уменьшить прием веществ, усиливающих всасывание этого элемента в кишечнике, таких как аскорбиновая и лимонная кислоты, фруктоза, алкоголь и др. [111]. Уменьшают всасывание железа крепкий чай, фосфаты, фитин, щавелевая кислота (содержатся в бобовых и некоторых овощных и зерновых культурах). К сожалению, пока не существует препаратов, способных реально обеспечить отрицательный баланс железа в организме больного ПНГ. Поэтому методом выбора в базисной терапии до сих пор считается кровопускание [111]. Удаление эритроцитов способствует активации гемопоэза и активному включению сывороточного железа в синтез гемоглобина. Кровопускание в объеме 500 мл способствует удалению 200-250 мг железа [38]. В период обострения такие эксфузии выполняют еженедельно в последующем — раз в 2 нед. Критерием достаточности такого лечения является снижение гемоглобина на 10% или уменьшение концентрации железа сыворотки до 14,3—17,9 ммоль/л [91], а также нормолизация сатурации трансферрина и уровня ферритина [1, 62].

Более чувствительными показателями адекватности терапии являются такие показатели, как отношение рецептор трансферрина сыворотки/ферритин и концентрация эритропоэтина в плазме. Дальнейший режим эксфузий определяют индивидуально. Эффективность кровопусканий можно повысить введением рекомбинантного эритропоэтина [138]. По нашим наблюдениям, это необходимо в поздней стадии заболевания, когда сахарный диабет и диабетическая нефропатия приводят к хронической почечной недостаточности. Хелатная терапия дефероксамином (десфералом) менее эффективна, чем кровопускание — за сутки выводится всего около 10—20 мг железа [62] (70—140 мг/нед). При этом дефероксамин связывается с железом в гепатоцитах и активно экскретируется с мочой и желчью [12]. Этот препарат может использоваться в период обострения только в качестве дополнения к гемаферезу при его недостаточной эффективности или в тех случаях, когда анемия, тромбоцитопения или значительная гипопротеинемия служат препятствием для кровопускания, а также для симптоматической терапии [62]. Симптоматическая терапия. Лечение связанных с ПНГ печеночной и сердечной недостаточности, а также сахарного диабета мало отличается от обычной терапии, проводимой при заболеваниях этих органов. Следует помнить, что антиаритмические препараты при гемохроматозе могут парадоксально усиливать выраженность нарушений ритма, поэтому их следует назначать с осторожностью и только после нормализации запасов железа в организме [88]. Проявления эндокринопатий корригируют заместительной терапией. Экстракорпоральная гемокоррекция. Показаниями к экстракорпоральной гемокоррекции при ПНГ являются: • противопоказания к базисной терапии (непереносимость дефероксамина, тромбоцитопения, гипопротеинемия);

• осложнения базисной терапии;

• вторичные метаболические и иммунологические нарушения (атеросклероз, кардиомиопатия, поражения печени, артропатии и т.д.). Целью операции являются уменьшение тканевых запасов железа и коррекция вторичных гомеостатических нарушений. Перфузионной операцией выбора при ПНГ, безусловно, должен являться эритроцитаферез [85]. Это вмешательство, в отличие от обычного кровопускания, позволяет удалять большие объемы эритроцитов и одновременно избежать постэксфузионной гипопротеинемии. С помощью эритроцитафереза в зависимости от его переносимости можно или интенсифицировать элиминацию железа, или увеличить интервалы между эксфузиями. Следует помнить, что массивное удаление эритроцитов может приводить к усилению тканевой гипоксии, что особенно нежелательно у пациентов с длительным анамнезом, у которых к этому времени, как правило, развивается ишемическая болезнь сердца и диабетическая ангиопатия. Поэтому с целью замещения объема у этих больных следует применять коллоидные кровозаменители. Целесообразно дополнять эритроцитаферез, если он выполняется на фракционаторах непрерывного типа, оксигенацией возвращаемых эритроцитов. Противопоказаниями к эритроцитаферезу являются анемия, выраженные нарушения органной перфузии (ИБС, ОАСНК, церебральный атеросклероз и т.д.), ХПН-Н. При развернутой стадии заболевания считаем целесообразной следующую схему лечения: ежемесячные эритроцитаферезы в объеме 20% объема циркулирующих эритроцитов с замещением коллоидными кровозаменителями до нормализации запасов железа в организме. При возникновении анемии — временный переход на хелатную терапию дефероксамином. В последующем — кровопускания в объеме 500 мл с интервалом в 2 мес (поддержание нулевого баланса железа). При развитии вторичных метаболических и иммунологических нарушений (сенсибилизация организма, аутоиммунизация, нарушения порфиринового и липидного обмена, атеросклероз и т.д.) необходимо курсовое (3—4 операции) или интермиттирующее (1 операция через 1—2 месяца) применение экстракорпоральной гемокоррекции. При курсовой схеме лечения это может быть ПФ, ПФ с плазмосорбцией, ПО или ПО КСАП (в зависимости от состояния белоксинтетической функции печени), при интермиттирующей — ПО КСАП. Наш опыт лечения больных с гемохроматозом показывает, что ПФ с плазмосорбцией или ПО с замещением на КСАП способствует нормализации печеночных показателей, уменьшению проявлений артропатий, повышению толерантности таких пациентов к физической нагрузке. Хотя влияние на обмен железа при этом минимально, периоди ческое проведение коррекции вторичных гомеостатических нарушений позволяет существенно продлить жизнь больных. При одновременном наличии показаний к эритроцитаферезу последний должен осуществляться после ПО КСАП. Также возможно проведение комбинированных операций ЭЦ + ПО КСАП [92] и ЭЦ + ГО + ПО КСАП. Показания к назначению эритропоэтина определяются индивидуально. Критериями эффективности лечения являются улучшение общего состояния, нормализация печеночных показателей, устойчивая компенсация сахарного диабета, положительная или отсутствие отрицательной динамики при электрокардиографических исследованиях, нормализация концентрации ферритина и железа в плазме крови.

ний в обмене липидов или сопутствующим синдромом при некоторых заболеваниях внутренних органов [33, 62, 137]. Деление форм дислипидемий представлено на схеме 8.1. Разделение первичных дислипидемий по роли наследственного фактора не абсолютное. Скорее можно говорить о прямодетерминированных первичных дислипидемиях и дислипидемиях, при которых наследственный фактор определяет возможность ее развития при соответствующих патогенных факторах внешней среды. Краткая характеристика первичных дислипидемий представлена в таблице 8.1.

Таблица 8. Особенности первичных дислипидемий Тривиальное название ДИСЛИПИДЕМИИ Дислипидемия/дислипопротеинемия (ДЛП) — это патологическое состояние обмена веществ, характеризующееся изменениями в содержании липопротеинов в плазме крови, а именно: их повышением, снижением, вплоть до полного отсутствия, или появлением необычных или патологических форм [33]. ДЛП могут быть специфическим проявлением наследственных нарушеСемейная гиперхиломикронемия Повышенные в крови показатели ХМ (ТГ) или ХМ и Тип по Фредериксону Причина Встречаемость в популяции I или V лпонп (ТГ) Семейная гипертриглицеридемия (ТГ) или ХМ и ЛПОНП (ТГ) Дефицит липопротеин-липазы (ЛПЛ), дефицит Апо С-II, наличие ингибитора ЛПЛ Усиленное образование и замедленный клиренс ЛПОНП (ТГ), дефицит печеночной липазы Дефицит ЛПНПрецепто-ров Дефекты Апо В100 То же 1: лпонп IV или V 1: Семейная гиперхолестеринемия — гомозиготная лпнп (ХС) ПА 1: — гетерозиготная (СГХС) Полигенная гиперхолестеринемия Семейная гиперЛП(а)-емия Схема 8.1. Основные формы дислипидемий.

1: 9 лпнп (ХС) ЛП(а) НА — Усиленное образование ЛП(а) Продолжение табл. 8. Таблица 8. Особенности вторичных дислипидемий Тривиальное название Повышенные в крови показатели Тип по Фредериксону ПА Причина Встречаемость в популяции Заболевание или состояние Гипотиреоз Сахарный диабет Подагра Ожирение Нефротический синдром Повышение липидов ХС ХСи ТГ ХСи ТГ ТГ ХСи ТГ ТГ ТГ ХС N ХМ N N N Изменения липопротеинов ЛПОНП N ЛПНП Тип дисли пидемии НА, III ПВ, I II, IV ИВ,IV I I I, IV лпвп Болезнь запасания эфиров холестерина Семейная дисбеталипопротеинемия ппнгт J111П (ХС) ЛППП (ХС, ТГ) ЛПНП (ХС) или ЛПНП, ЛПОНП (ХС, ТГ) или ЛПОНП (ТГ) III Семейная комбинированная гиперлипидемия IA или НВ или IV Дефицит гидролазы эфиров холестерина Гомозиготный тип Е2/Е2, усиленное образование ЛПОНП, нарушение катаболизма ЛППП Повышенный синтез Апо В-100 иЛПОНП 1: N N N N ИВ, IV ИВ, IV IV,V ПА, I I I 1:100-1: хпн Алкоголизм Холестаз Таблица 8. Клинические проявления и основные направления купирования первичных дислипидемий Примечание: ЛПЛ — липопротеинлипаза, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины переходной плотности, ХМ — хиломикроны, ЛП(а) — липопротеины (а), ХС — холестерин, ТГ — триглицериды.

Тривиальное название Семейная гиперхиломикронемия Вторичная дислипопротеинемия (табл. 8.2) наблюдается при сахарном диабете, гипотиреозе, ХПН, нефротическом синдроме, холестазе, ожирении, подагре, алкоголизме, при приеме половых гормонов, некоторых гипотензивных препаратов, иммуносупрессантов и т.д. [3, 33, 62, 81, 137]. Клиническими проявлениями (таб. 8.3) большинства дислипопротеинемий является атеросклероз, манифестирующий коронарной болезнью сердца, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, дисциркуляторными энцефалопатиями, реже — острый панкреатит. Патогенез острого панкреатита связан с активацией панкреатической липазы в ответ на повышение триглицеридов и хиломикронов в плазме крови, воздействием ее на паренхиму железы с развитием ее повреждения различной степени тяжести (от отека до некроза).

Клинические проявления Лечение Критерии компенсации Гематоспленомегалия, острый панкреатит, эруптивные ксантомы, абдоминальные колики Семейная гипертриг- Острый панлицеридемия креатит, медленно развивающиеся поражения коронарных и периферических сосудов Диета. ТГ < 10 ммоль/л При тяжелом панкреатите — плазмообмен Диета. ТГ < 10 ммоль/л Фарм. терапия. При тяжелом панкреатите — плазмообмен Тривиальное название Семейная гиперхолестеринемия — гомозиготная — гетерозиготная Клинические проявления Ксантоматоз, липоидная дуга роговицы, ИБС Лечение Продолжение табл. 8.3 Критерии компенсации Полигенная гиперхо- ИБС, лестеринемия ОАСНК, церебральный атеросклероз Семейная гиперТо же ЛП(а)-емия Болезнь запасания То же и геэфиров холестерина патоспленомегалия Семейная дисбетали- Ксантомапопротеинемия тоз, ИБС, ОАСНК, церебральный атеросклероз Семейная комбини- ИБС, рованная гиперлипи- ОАСНК, демия Церебральный атеросклероз, ксантоматоз Диета. ХС < 6,5 ммоль/л, 5,0 ммоль/л Фарм.терапия. ЛПНП < Хроническая экстракорпоральная гемокоррекция. Пересадка печени Диета. То же Фарм.терапия. Экстракорпоральная гемокоррекция То же То же То же То же Тоже То же То же То же и ТГ < 4,6 ммоль/л Примечание: ОАСНК — облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, ХС — холестерин, ТГ — триглицериды.

Атеросклероз является дегенеративным заболеванием сосудов, характеризующимся изменениями внутренней оболочки артерий (включающими накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию) и сопутствующими изменениями средней оболочки (из определения ВОЗ) [137]. Патогенез атеросклероза во многом не отделим от патогенеза дислипидемий и рассматривается в целом ряде фундаментальных работ [4, 18, 30, 32, 33, 34, 46, 49, 64, 83, 137, 142]. Остановимся только на тех моментах патогенеза и звеньях ли пидного обмена, которые определяют рациональную патогенетическую терапию: • в организме существуют 3 пула холестерина: быстро обменива ющийся пул представлен холестерином липопротеинов плаз мы, эритроцитов, печени, кишечника и некоторых внутрен них органов и содержит 20—25 чистого ХС. Обновление этого пула происходит в среднем за 30 сут. Количество холестерина в промежуточном пуле составляет 10—12 г. К нему относится ХС периферических тканей, таких как кожа и жировая ткань. Медленно обменивающийся пул содержит наибольшее количе ство ХС (35—37 г) и включает в основном ХС головного и спинного мозга, нервов, скелетных мышц и стенок сосудов. При заболеваниях общее количество ХС в организме много кратно увеличивается;

• в плазме крови повышается содержание атерогенных (ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП, ЛП(а), модифицированные липопротеины — перикисно-модифицированные, асиалированные, гликозированные и др., циркулирующие иммунные комплексы липопротеин-антитело) и снижается количество антиатерогенных субстанций (ЛПВП);

• ЛПОНП синтезируются в печени и стенке тонкого кишечни ка, секретируются в кровь и под действием липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы превращаются сна чала в ЛППП, а затем в ЛПНП;

• ЛПНП регулируемо захватываются органами и тканями при участии специальных апо В и апо Е рецепторов (75% рецеп торов сосредоточено в печени), а также нерегулируемо по глощаются клетками ретикуло-эндотелиальной системы пу тем рецептор-опосредованного скэвенджер-захвата, удаля ются посредством эндоцитоза или транспортируются через межклеточные эндотелиальные промежутки и участки по врежденного эндотелиального покрова;

• при повышении в крови концентрации ЛПНП и ЛПОНП рецепторныи путь их элиминации блокируется по механиму обратной связи, а скэвенджер-путь неконтролируемо ак тивируется;

• в кровотоке липопротеины под влиянием различных факто ров могут изменять свои свойства (модифицироваться), на них вырабатываются антитела, образуются иммунные комп лексы, которые активно откладываются в сосудистой стенке, захватываются скэвенджер-рецепторами клеток моноцитар • • • • • • • но-макрофагальной системы и определяют процессы вторичной иммунокомплексной альтерации;

в печени содержание холестерина поддерживается за счет его синтеза при участии гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, а также в результате деградации ЛПНП;

далее он расходуется на синтез ЛПОНП, ЛПВП, гормонов, желчных кислот;

по следние с желчью выделяются в просвет кишечника, чтобы потом частично реабсорбироваться;

ЛПВП синтезируются в печени, являются акцепторами холе стерина из клетки, обладают антиоксидантными свойствами;

атеросклеротическое поражение сосудистой стенки представ ляет собой аутоиммунную реакцию, преимущественно II и IV типа, протекающую с преобладанием пролиферативного компонента. Основными клеточными эффекторами являют ся моноциты циркулирующей крови, мононуклеарные фаго циты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, тромбоциты, нейтрофилы, активированные атерогенными липопротеинами или в результате межклеточных взаимо действий;

выраженность реакции воспаления в поврежденном эндоте лии прямопропорциональна уровню атерогенных, особенно модифицированных, липопротеинов в плазме крови;

сниже ние их количества уменьшает стимуляцию воспалительного ответа, опосредуемую цитокинами, и выраженность локаль ного повреждения;

гиперлипидемия (гиперхолестеринемия) способствует нару шению выработки эндотелием релаксирующих факторов, что приводит к парадоксальной реакции сосудов на ацетилхолин — сокращению гладких мышц, уменьшению перфу зии крови (может наблюдаться даже при отсутствии гемодинамически значимых атеросклеротических поражений сосу дов);

чем выше уровень гиперлипопротеинемии, тем более тяжелы изменения микроциркуляции;

повышается содержание холе стерина в мембранах эритроцитов, увеличивается их размер, ухудшается деформируемость, возрастает агрегация, умень шается диффузия кислорода;

на фоне атеросклероза отмечается дисбаланс функциональных резервов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системы при снижении тромборезистивных свойств эндотелия, повышение уровня фибриногена плазмы, тромбофилии, снижение антиоксидантной защиты крови и эндотелия;

• чем более «молодой» (больше количества липидов и меньше количества фиброзной ткани) является атеросклеротическая бляшка, тем больше риск развития тромбозов в месте ее локализации. Терапевтические подходы. Цели лечения зависят от типа дислипидемии и ее тяжести [137]. При лечении дислипидемий, детерминированных гиперхиломикронемией, необходимо снижение уровня триглицеридов, достаточное для предотвращения развития острого панкреатита. Основным направлением лечения гиперлипидемий, характеризующихся высоким уровнем ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, ЛП(а), является снижение уровня этих атерогенных липопротеинов и в то же время повышение уровня антиатерогенных липопротеинов ЛПВП для уменьшения риска возникновения или прогрессирования сосудистого поражения. При этом планирование степени снижения уровня холестерина будет определяться тем, проводится ли первичная профилактика у пациента без каких-либо клинических проявлений заболевания или же выполняется вторичное вмешательство у больного с установленным диагнозом. Необходимо учитывать также пол, возраст и наличие факторов риска. Зависимость тактики лечения от показателей липидного обмена представлена в таблице 8.4.

Таблица 8. Тактика лечения в зависимости от показателей липидного обмена (Национальная Образовательная программа по холестерину [НОПХ-NCEP], СШ А, 1994)[116] Уровень ХС Категории больных ЛПНП, при котором следует начинать лечение (ммоль/л) Применение диеты >4,1 > 3,4 > 2,6 «Целевой» уровень ХС ЛПНП (ммоль/л) Без ИБС и менее 2 факторов риска Без ИБС + 2 и более фактора риска С ИБС <4,1 < 3,4 < 2, Продолжение табл. 8. Категории больных Уровень ХС ЛПНП, при котором следует начинать лечение (ммоль/л) Применение лекарств «Целевой» уровень ХС ЛПНП (ммоль/л) Без ИБС и менее 2 факторов риска - мужчины до 35 лет, женщины до менопаузы — мужчины после 35 лет, женщины в менопаузе Без ИБС + 2 и более фактора риска С ИБС > 5,7 > 4,9 >4,1 > 3, <4i < 4,1 >3,4 <2, Критерии оценки лечения гиперлипидемий за последние годы многократно пересматривались [33, 101, 119, 136, 137]. На данный момент их можно обобщающе представить следующим образом (табл. 8.5).

Таблица 8. Лабораторные критерии оценки нарушений липидного обмена и риска развития и прогрессирования атеросклероза Содержание в плазме, ммоль/л Общий холестерин Холестерин ЛПНП Холестерин Идеальный уровень < 4,0 < 2,6 > 1,0 < 2,0 > 0,33 <3,0 Нет или регресс Желательный уровень 4,0-5,0 2,6-3,4 > 1,0 2,0-2,5 0,25-0,33 3,0-4,0 Малая Пограничный уровень 5,0-6,0 3,4-4,1 0,9-1,0 2,5-4,5 0,17-0,25 4,0-5,5 Умеренная Аномальный уровень > 6,0 >4,1 <0,9 >4,5 < 0,17 >5,5 Высокая лпвп Триглицериды ЛПВП-отношение Коэффициент атерогенности Вероятность развития и прогрессирования атеросклероза При отсутствии клинических проявлений заболевания и факторов риска рекомендуется поддерживать концентрацию ХС — ЛПНП не выше 4,1 ммоль/л (общий ХС — не более 6,0 ммоль/л), триглицериды — не выше 4,5 ммолль/л. При наличии 2 и более факторов риска ХС ЛПНП должен быть не выше 3,4—3,5 ммоль/л (общий ХС — не более 5,0 ммоль/л). Если же клинические проявления очевидны, надо стремиться снизить содержание ХСЛПНП до 2,6 ммоль/л (общий ХС — до 4,0 ммоль/л). При этом желательно чтобы концентрация триглицеридов находилась в пределах 2,0—2,5 ммоль/л, а содержание ХС-ЛПВП превышало 1,0 ммоль/л. При таких показателях удается приостановить развитие атеросклероза. Однако, чтобы добиться подтверждаемой ангиографически частичной регрессии атеросклеротических бляшек, необходимо снизить общий холестерин плазмы до так называемого «идеального уровня» — ниже 4,0 ммоль/л (ХС-ЛПНП — ниже 2,6 ммоль/л), триглицеридов — ниже 2,0 ммоль/л и поддерживать этот уровень не менее 1,5—2 лет. Факторы риска ИБС • Мужской пол • ИБС у близких родственников (инфаркт миокарда или вне запная смерть в возрасте до 55 лет одного из родителей или родных сестер и братьев) • Курение • Артериальная гипертензия • Сахарный диабет • Заболевание периферических сосудов или сосудов головного мозга • Ожирение (превышение веса тела более чем на 30% от дол жного) • Адинамия • Стрессовые ситуации Базисная терапия. Лечение любой дислипопротеинемии (кроме гипер-альфа-липопротеинемии) начинается с диеты [137]. Она показана всем больным при наличии клинических проявлений дислипидемий, а также при отсутствии последних, если показатели липидного обмена выходят за рамки пограничных (табл. 8.4). В зависимости от степени нарушения липидного обмена разработаны диеты трех ступеней, различающиеся по степени снижения потребления жира, соотношению между насы щенными, моно- и полиненасыщенными жирными кислотами, содержанию холестерина в пище[137]. Лекарственная терапия. Существуют две точки зрения на тактику проведения медикаментозной гиполипидемической терапии: первая базируется на необходимости снижения уровня ХС ЛПНП до «целевых» значений — так называемая «агрессивная тактика», вторая — придерживается концепции «умеренного» снижения уровня ХС ЛПНП — на 25%. Для первой концепции основным показателем, которым следует руководствоваться при лечении, является достижение «целевого» уровня этого ХС ЛПНП [137]. Следует помнить, что «целевые» уровни для больных без ИБС и с ИБС различны. Также они различаются для больных без ИБС, не имеющих и имеющих факторы риска ее развития. Более «жесткие» уровни для указанных категорий пациентов связаны, по-видимому, с тем, что у них повышен риск прогрессирования атеросклеротических поражений даже при нормализации показателей липидного обмена. Для сторонников второй концепции убедительными являются данные о том, что снижение уровня ХС ЛПНП на 25% вполне достаточно, так как дальнейшее его снижение вплоть до 40% не увеличивает положительного клинического действия. Липидоснижающие препараты различаются по механизму действия и влиянию на уровень липидов и липопротеинов плазмы крови (табл. 8.6) [30, 33, 34, 46, 49, 62, 67, 101, 127].

Таблица 8.6 Механизмы действия гиполинидемических средств Группы препаратов Статины (ловастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, церивастатин, аторвастатин) Механизм действия Конкурентное подавление активности ГМГКоА-редук-тазы, фермента, лимитирующего скорость синтеза холестерина в печени Влияние на уровень липидов и липопротеинов плазмы крови, % ХС Группы препаратов Секвестранты желчных кислот и холестерина (холестирамин колестипол) Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, этофибрат, Фенофибрат, ципрофибрат) Никотиновая кислота и ее производные (ниацин, аципимокс, эндурацин) Механизм действия Сорбция желчных кислот и холестерина в кишечнике усиливает их синтез печенью, при этом в ней происходит активация катаболизма ЛПНП Повышают активность липопротеинлипазы, тем самым ускоряют катаболизм ЛПОНП и образование из продуктов их деградации ЛПВП Торможение мобилизации неэстерифицированных жирных кислот из жировых тканей с последующим уменьшением синтеза триглицеридов, ЛПОНП, ЛП(а) Продолжение табл. 8.6 Влияние на уровень липидов и липопротеинов плазмы крови, % ХС ТГ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП тг лпонп ЛПНП лпвп Антиокси- Ускорение катаболизма холестеданты (пробукол) рина в печени. Защита ЛПНП от перекисной модификации Группы препаратов Эссенциальные фосфолипиды (липостабил) Рыбий жир (ш-З-жирные кислоты (полиен) Препараты чеснока (алликор, аллисат, каринат Kwai, Revital Ginseng Plus) Механизм действия Активация катаболизма ЛПНП и образования ЛПВП, нормализующее влияние на структуру клеточных мембран Торможение синтеза ТГ в печени, активация окисления жирных кислот в тканях Непрямое подавление активности ОМГ-СоА-редуктазы в печени, защита ЛПНП от модификации (в том числе перекисной), прямое антиатеросклеротическое и антипролиферативное действие на атеросклеротические клетки, релаксирующее действие на гладкомышечные клетки сосудов, ингибирование тромбообразования и агрегации тромбоцитов, активация фибринолиза Продолжение табл. 8.6 Влияние на уровень липидов и липопротеинов плазмы крови, % ХС ТГ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП Примечание: (4-) — уменьшение показателя, (Т) — увеличение показателя, (—) — показатель не изменяется.

Далее кратко охарактеризуем основные группы гиполипидемических средств с четкой формулировкой показаний к приме нению, взяв за основу данные второго доклада Комитета экспертов по выявлению, оценке и лечению повышенного холестерина крови у взрослых Национальной образовательной программы по холестерину США [101]. Статины высокоэффективно снижают холестерин ЛПНП, хуже — ХС-ЛПОНП. Они привлекательны для лечения тяжелых форм гиперлипидемий и для максимального снижения уровней ЛПНП при вторичной профилактике. Значение секвестрантов желчных кислот особенно велико у больных с умеренно повышенным холестерином ЛПНП в первичной профилактике и когда лекарственная терапия необходима у молодых взрослых мужчин и женщин до менопаузы. Они также могут использоваться при тяжелых формах гиперхолестеринемии в комбинации с другими средствами. Фибраты являются средствами, эффективно снижающими триглицериды. У некоторых больных они умеренно снижают уровень холестерина ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП. Они обычно не годятся для максимального снижения уровня ЛПНП при проведении вторичной профилактики. Тем не менеее эти агенты ценны для лечения очень высоких уровней триглицеридов и больных семейной гиперлипидемией III типа. Они могут также иметь терапевтическое значение при комбинированной гиперлипидемий, у больных диабетом -— с повышенными триглицеридами, а также при метаболическом синдроме. Никотиновая кислота эффективно снижает уровни общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень ЛПВП. Существуют свидетельства, что она уменьшает общую смертность в исследованиях по вторичной профилактике. Особенно она ценна для лечения высокого уровня холестерина крови у больных с низким уровнем холестерина ЛПВП и при наличии комбинированной гиперлипидемий. Пробукол и эссенциальные фосфолипиды являются относительно «слабыми» гиполипидемическими средствами с преимущественным действием на холестерин ЛПНП. Их наиболее привлекательная черта — механизм действия, принципиально отличный от механизма действия других средств. Пробукол оказывает мощное антиоксидантное действие, уменьшает окисление ЛПНП и защищает эндотелиальные клетки от окислительного стресса. Липостабил по гиполипидимичекой эффективности сравним с небольшими дозами никотиновой кислоты. Кроме того, он обладает антиоксидантными и антиагрегантными свойствами, улучшает вязкость крови. Все это позволяет ожидать эффекта в случаях, когда не действуют более активные лекарства, и делает целесообразным комбинирование данных средств с другими гиполипидемическим препаратами [33]. Препараты омега-3-жирных кислот обладают способностью снижать триглицериды и ЛПОНП, благоприятно влияют на тонус сосудов и свертываемость крови, проявляют антиаритмическое действие [34]. Лекарственные средства на основе чеснока, влияя на факторы риска атеросклероза, уступают эффектами сильных синтетических гиполипидемических лекарственных средств. Важным их преимуществом является широкий спектр действия, который захватывает все основные факторы риска. Кроме непрямого антиатерогенного эффекта, они обладают прямым антиатерогенным эффектом, связанным с предотвращением атерогенных проявлений на уровне клеток сосудистой стенки. В настоящее время в России и Германии заканчиваются клинические рандомизированные плацебо-контролируемые исследования данных препаратов, целью которых является подтверждение антиатерогенной и/или антиатеросклеротической активности чеснока [67]. В некоторых случаях более эффективной и оправданной является комбинированная лекарственная терапия. Ее следует применять: • при лечении смешанных гиперлипидемий (11Б тип);

• когда необходимо увеличение дозы препарата, но это вызы вает развитие побочных эффектов;

• при недостаточной эффективности монотерапии;

• при необходимости снижения стоимости лечения за счет ис пользования низких доз двух лекарственных средств, а не вы соких одного препарата [33]. Симптоматическая терапия. Больные с дислипидемиями нуждаются в назначении индивидуальной дополнительной симптоматической терапии (антиагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, р-блокаторов и других препаратов), определяемой в соответствии с патогенезом дислипидемий, их клиническими проявлениями и сопутствующими метаболическими нарушениями.

В эпидемиологических исследованиях было установлено, что частота сердечно-сосудистых заболеваний у женщин до менопаузы достоверно ниже, чем у мужчин того же возраста. Многие авторы связывают это с действием эстрогенов, под влиянием которых снижается гиперхолестеринемия, уменьшается проницаемость интимы аорты и ее ветвей для атерогенных липопротеинов. Однако, применение эстрогенов для коррекции липидного обмена ограничено вследствие их побочного действия, в частности, повышения уровня триглицеридов крови, что увеличивает опасность тромбообразования. В связи с этим ведется экспериментальный поиск модифицированных эстрогенов с ослабленным гормональным действием или лишенных его, но в то же время в силу структурного сходства проявляющих гиполипидемическую активность [75]. Тем не менее у женщин в менопаузе с профилактической целью целесообразно периодическое назначение малых доз эстрогенов (Овестина). В виду частой встречаемости в этот период явлений гипотиреоза показана также его коррекция микродозами L-тироксина [137]. Экстракорпоральная гемокоррещия. Первая попытка использования экстракорпоральных методов терапии при гиперхолестеринемии была предпринята в 1965 году Де Дженнесом с коллегами, которые применили многократный плазмаферез для лечения пациента с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Поскольку процедуры гемокоррекции проводили вручную, этот подход показался в то время слишком трудоемким для рутинной практики, и о нем вскоре забыли. В том же самом году в клиниках появился проточный сепаратор клеток крови, открывший новые перспективы в области использования плазмафереза [цит. по 137]. В течение двух последних десятилетий в зарубежной и отечественной литературе многократно появлялись сообщения об успешных попытках применить методы эфферентной терапии для лечения холестериноза и наследственных форм дислипидемий [100, 131, 132, 137]. Обоснованием к применению эфферентных технологий явился известный факт, что нормализация плазменного уровня холестерина и ЛПНП тормозит прогрессирование атеросклеротического процесса, а иногда приводит к частичной регрессии атеросклеротических бляшек [97, 98, 133, 137]. Оказалось, что с помощью экстракорпоральной гемокор рекции можно быстро и достаточно надежно достигать гиполипидемического эффекта и корригировать вторичные гомеостатические нарушения. Определяя показания к экстракорпоральной гемокоррекции при лечении дислипидемий и их клинических проявлений (главным образом атеросклероза), нужно четко представлять себе цель воздействия, тип дислипидемий, особенности и возможности различных методов экстракорпоральной гемокоррекции, их положительные и отрицательные стороны, механизм действия. Подбирать оптимальную лечебную тактику нужно с учетом соотношения стоимость/эффективность [25]. Целью комплексного лечения дислипидемий и экстракорпоральной гемокоррекции, в частности, может являться [33]: • первичная профилактика атеросклероза и других клиниче ских проявлений дислипидемий (в частности, при семейных формах гиперлипидемии, когда лечение начинается в дет ском возрасте);

• вторичная профилактика атеросклероза — задержка дальней шего развития атеросклеротических поражений (если лече ние начато у взрослых больных, то уменьшение воспалитель ных явлений в бляшках снижает опасность возникновения тромбов на их поверхности);

• частичная или значительная регрессия атеросклеротических поражений сосудов и связанных с ними дисфункций;

• коррекция вторичных нарушений гомеостаза. Эфферентные методы, которые применяются на сегодняш ний день для лечения дислипидемий и связанного с ними атеро склероза, принято делить по отношению к удаляемым с их по мощью компонентам крови на селективные, полуселективные (условно-селективные), неселективные [17, 81, 97, 125] и вспо могательные (табл. 8.7). К неселективной операции гемокоррекции относится гемосорбция на неспецифических угольных сорбентах. Ее применение при дислипидемиях и атеросклерозе впервые начали разрабатывать в нашей стране в НИИ Физико-химической медицины под руководством академика Ю.М. Лопухина [48, 49]. Опыт лечения 580 больных показал, что эта перфузионная операция хотя и обладает не столь выраженным делипидизирующим действием, но имеет мощный реокорригирующий эффект, проявляющийся улучшением микроциркуляции, исчезновением сладж-синдро ма, уменьшением ишемических расстройств. Основным недостатком гемокарбоперфузии является ее травматическое воздействие на форменные элемены крови [79].

Таблица 8. Методы экстракорпоральной детоксикации, применяющиеся при лечении дислипидемий Неселективные Гемосорбция Плазмаферез Неселективная плазмосорбция Условно селективные Селективные Вспомогательные УФО крови Лазерное облучение крови Малопоточная оксигенация Ультрафильтрация Тромбоцитаферез Эритроцитаферез Плазмолимфоцитаферез Каскадная плазАффинная сормофильтрация бция Термофильтрация ЛПНП Кислотная гепари- Иммуносорбция новая преципита- ЛПНП и ЛП(а) ция (HELP) Криопреципитация Криоплазмосорбция Плазмаферез впервые был использован для лечения пациентов с семейной гиперхолестеринемией в 1974 г. в больнице Хаммерсмита в Лондоне (Thompson G.R. et al.) и впоследствии был взят на вооружение в клиниках всего мира [137]. Первоначально в качестве замещающей жидкости пациентам вводили свежезамороженную плазму, но затем вместо нее стали применять белковую фракцию плазмы (4 % раствор альбумина), что позволило, с одной стороны, свести к минимуму аллергические реакции у реципиентов, а с другой — максимально быстро уменьшить у таких пациентов уровень холестерина плазмы крови. Было установлено, что в случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии замена 3-4 л плазмы, повторяющаяся еженедельно или дважды в месяц в течение 5—10 лет, приводит к улучшению состояния больных, вызывает рассасывание ксантом и останавливает или замедляет скорость образования атероматозных бляшек [142]. Плазмаферез (плазмообмен) хорошо переносится больными и в значительной степени лишен побочных эффектов гемосорбции. Однако эта операция не обладает избирательностью. В результате ее снижается содержание не только холестерина ЛПНП, но также ЛПВП, альбуминов и других нужных организму белков [52, 81]. Это полезно только в некоторых ситуациях, в частности при первичном билиарном циррозе печени, когда избыток холестерина в плазме возникает не только за счет ЛПНП, но также за счет ЛП-Х, или при лечении V или I типа дислипидемий, осложнившихся острым панкреатитом [127]. Производная от ПФ неселективная плазмосорбция также не нашла широкого применения в силу своего недостаточного делипидизирующего действия [10, 35]. Условно-селективными методами, применяемыми для эфферентного лечения дислипидемий и их клинических проявлений, являются каскадная фильтрация и варианты методов, основанных на гепариновой преципитации. Каскадный плазмаферез (плазмаферез с двойной фильтрацией) впервые был применен при лечении гомозиготной гиперхолестеринемии в 1982 г. [107]. При проведении каскадного плазмафереза сначала производят отделение плазмы крови от форменных элементов с помощью неселективного плазмофильтра или центрифужного сепаратора плазмы крови. Затем плазма крови перфузируется через селективный плазмофильтр, на котором происходит отделение глобулиновой фракции от мелкодисперсных фракций плазмы крови. Одновременно с глобулинами удаляются липопротеины (преимущественно ЛПОНП и ЛПНП), а также фибриноген, циркулирующие иммунные комплексы и многие другие крупномолекулярные компоненты плазмы. Метод каскадной фильтрации показал достаточно высокую клинико-лабораторную эффективность в ходе клинических испытаний при лечении больных наследственными гиперхолестеринемиями. Он является более селективным методом удаления факторов атерогенности, чем неселективный ПФ. В то же время этот метод признается недостаточно корректным для проведения длительного лечения больных гиперхолестеринемиями, поскольку при повторном и тем более многократном удалении глобулиновой фракции происходит существенное снижение факторов гуморального иммунитета [128]. Кроме того, в плазме все же уменьшаются концентрации ЛПВП и альбумина. Это приводит к необходимости периодического трансфузионного возмещения потерь альбумина, хотя и в меньшей степени, чем при обычном ПФ. Основная проблема, возникающая при каскадной плазмофильтрации, заключается в частич ной закупорке пор второго фильтра компонентами плазмы [137]. Возможно, со временем благодаря совершенствованию технологий удастся повысить селективность и эффективность данной операции за счет использования вращающихся мембранных фильтров с однородными порами. от плазмы преципитата, образующегося при взаимодействии сильного полианиона гепарина с положительно заряженными хвостами белков апопротеинов ЛПНП и ЛПОНП. Для повышения количества положительно заряженных центров на поверхности липопротеинов (соответственно, их более эффективного осаждения) приводят рН плазмы к 5,12 (кислотная гепариновая преципитация -- HELP system-Heparin-mediated Extracorporeal LDL/fibrinogen Precipitation) [102, 133] либо снижают температуру эксфузированной плазмы до 4—6°С (криопреципитация) [54, 77]. Как и при проведении каскадной плазмофильтрации, на первом этапе экстракорпоральной операции производится отделение плазмы от форменных элементов. Затем в плазму крови добавляют гепарин, далее снижают рН добавлением буфера или (в зависимости от метода преципитации) ее охлаждают. Преципитат удаляют с помощью микрофильтрации или центрифугирования обработанной плазмы. Физиологические параметры крови восстанавливают нагреванием ее до 37°С или в ходе диализа (концентрация ионов водорода) на стандартном диализаторе. При использовании избыточной гепаринизации несвязавшийся гепарин элиминируется ионообменным сорбентом прямо в контуре. После такой обработки фильтрат плазмы смешивается с форменными элементами и реинфузируется пациенту. Состав преципитата, который получается как при криопреципитации, так и при кислотной преципитации исследован достаточно подробно. Основу его составляет комплекс полианиона гепарина и фибронектина. При обработке фибронектин изменяет свою конформацию, его активные центры разворачиваются и становятся доступными. Он становится своеобразным «эндогенным сорбентом», который достаточно высокоаффинно связывает липопротеины (преимущественно низкой плотности и «модифицированные») и ряд других компонентов: фибриноген, фибрин, продукты деградации фибриногена-фибрина, коллаген, ДНК, активатор плазминогена тканевого типа, фактор Хагемана, компоненты комплемента, бактерии, вирусы, грибы, циркулирующие Гепариновая преципитация липопротеинов основана на отделении иммунные комплексы, фрагменты тканевого детрита, клеточные мембраны и некоторые олигопептиды [8, 77]. В стадии разработки находится еще одна полуселективная технология — термофильтрация липопротеинов [122]. Наконец, почти 100% селективностью обладают перфузии через сорбционные колонки с гепарин-целлюлозой или декстрансульфат-целлюлозой, работающие по принципу аффинной хроматографии («Liposorber» Kaneka, Япония, «DALI», Fresenius, Германия) [103, 131, 132] и иммуносорбенты с ковалентно связанными моно или поликлональными антителами против человеческих ЛПНП и ЛП(а) («Иммунолипосорбер», «Lipopak», «Покард» Россия, «LDL-Therasorb», Baxter [52, 97]. Со времени первого применения [Lupien Р.-Н. et al.,1976, Stoffel W. et al., 1981] подобных устройств они значительно видоизменились. В настоящее время выпускаются как одноразовые, так и многоразовые аффинные колонки [35, 97, 98, 123]. Так, например, каждая колонка с декстрансульфат-целлюлозой объемом 400 мл связывает около 7,5 г холестерина ЛПНП и практически не удерживает ЛПВП [143]. После регенерации, консервации и стерилизации она может использоваться многократно. Оптимальным является применение системы автоматической регенерации, которая содержит две колонки. Обе они могут использоваться несколько раз в течение процедуры. При этом процессы синхронизированы так, что элюция связанных ЛПНП с одной колонки происходит одновременно с перфузией плазмы через другую колонку [114]. Отрицательным явлением, которое иногда встречается при использовании колонок с гепарин-целлюлозой и декстрансульфат-целлюлозой, являются анафилактоидные реакции, связанные с избыточной продукцией брадикинина, которые провоцируются отрицательно заряженной поверхностью сорбента [140]. Риск развития таких реакций значительно снижается при предваряющем перфузию применении антагонистов брадикинина (нафамостата мезилат, бензофурокаин и др.). Применение аффинных колонок противопоказано в тех случаях, когда больной получает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эти препараты блокируют кининазу-2-фермент, разрушающий брадикинин). Побочные реакции описаны также при одновременном приеме сульфаниламидных препаратов.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.