WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 11 |

«А.Г.Чучалин Хронические обструктивные болезни легких Москва ЗАО «Издательство БИНОМ» 2000 Ч81 Чучалин А. Г. ...»

-- [ Страница 8 ] --

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) Двукратный режим дозирования и результаты отдельных исследований, свидетельствующих о некоторых преимуществах ко-тримоксазола в сравнении с амоксициллином и тетрациклинами, объясняли известную популярность этого антибиотика в лечении обострения хронического бронхита в начале 70-х годов. Однако доказанная токсичность ко-тримоксазола, особенно у пожилых больных, распространение резистентных к нему штаммов респираторных патогенов, равно как и появление более безопасных антибиотиков с потенциально превосходящей активностью, привели к тому, что в Европе частота назначения ко-тримоксазола больным с обострением хронического бронхита в конце 80-х годов резко снизилась.

Тетрациклины Проведенные в 60-70-е годы исследования тетрациклинов свидетельствуют, что антибиотики этого класса наиболее эффективны (в сравнении с плацебо) при нетяжелых обострениях хронического бронхита;

при этом принципиальных отличий внутри самого класса тетрациклинов не существует (Pines A., 1991).

Maesen в 80-х годах воспроизвел эти исследования по оценке клинической эффективности и безопасности доксициклина: клинические результаты оказались отличными и хорошими в 74% случаев;

вместе с тем препарат демонстрировал «скромную» микробиологическую эффективность в плане эрадикации гемофильной палочки — основного патогена у данной категории пациентов. В на стоящее время доксициклин остается приемлемым антибиотиком для приема внутрь больными, переносящими обострение хронического бронхита, особенно если оно связано с М. catarrhalis инфекцией. Однако все большее распространение тетрациклин резистентных штаммов актуальных микроорганизмов диктует отказ от их использования у больных с тяжелым обострением хронического бронхита.

Новые макролиды и азалиды Как известно, эритромицин характеризуется невысокой активностью в отношении гемофильной палочки (МИК90 составляет от 4 до 8 мг/л) и потому не рассматривается как препарат выбора в лечении обострения хронического бронхита. Азитромицин и кларитромицин характеризуются улучшенными параметрами фармакокинетики и большей антибактериальной активностью. Так, в частности, азитромицин — наиболее активный в отношении Н influenzae макролид-азалид с МИК90 = 0,5 мг/л, демонстрирующий некоторое превосходство перед амоксициллином и ко-амоксиклавом в лечении больных с тяжелым обострением хронического бронхита, отвечающим известным «виннипегским» критериям. Здесь уместно упомянуть еще два очевидных преимущества азитромицина: а) однократный прием в сутки и возможность проведения коротких 3-дневных курсов лечения;

б) уменьшение частоты повторных обострений хронического бронхита после курсового назначения препарата.

Кларитромицин демонстрирует промежуточную активность в отношении гемофильной палочки, но синергизм с его активным метаболитом 14-гидроксикларитромицином сопровождается снижением МИК90 до 1 мг/л, что укладывается в терапевтический диапазон препарата- Прямое сравнение азитромицина (3-дневный курс) и кларитромицина (10-дневный курс) подтверждает их сопоставимые клиническую эффективность и безопасность.

Новые макролиды/азалиды оправдано использовать у больных со среднетяжелым или тяжелым обострением хронического бронхита, у которых стандартная терапия может оказаться «скомпрометированной» предшествующим частым использованием и, как следствие этого, селекцией резистентных микроорганизмов.

Фторхинолоны Несмотря на пессимистичные прогнозы в отношении антипневмококковой активности фторхинолонов, в настоящее время на фармацевтическом рынке появились и т. н.

антипневмококковые фторхинолоны — спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, — МИК которых в отношении S. pneumoniae составляет 0,5-0,1 мг/л. Ципрофлоксацин и офлоксацин демонстрируют доказанную эффективность у больных с обострением хронического бронхита. Их по тенциально высокая активность против Н. influenzae и М. catarrhalis в сочетании с превосходной пенетрацией в мокроту и слизистую бронхов обусловливают очевидные преимущества фторхинолонов в сравнении с -лактамами и другими традиционно используемыми в данной клинической ситуации антибактериальными препаратами.

Анализ клинических исследований демонстрирует эффективность фторхинолонов в пределах 80-95% случаев при обострении хронического бронхита, и превосходство ципрофлоксацина над такими стандартными при лечении ХОБ препаратами, как ампициллин, цефаклор и др. в плане бактериальной эрадикации, прежде всего гемофильной палочки. С увеличением распространенности устойчивых к стандартным антибиотикам микроорганизмов мы, очевидно, скоро придем к практике использования фторхинолонов в качестве препаратов выбора в лечении среднетяжелого и тяжелого обострения хронического бронхита.

Оценка эффективности антибактериальной терапии обострений ХОБ Первичная оценка эффективности препарата должна проводится на 3-5-е сутки лечения с заменой антибактериального препарата при неэффективности последнего, в последующем — при завершении лечения (как правило, продолжительность антибактериальной терапии составляет 7- суток), а окончательная — на 21-е сутки.

При оценке эффективности антибактериальной терапии (на 3-5-е сутки от начала лечения, по завершении лечения — на 7-14-й день) используются критерии Европейского руководства по клинической оценке антимикробных лекарственных средств (1993):

1) Клиническое выздоровление — возврат к симптоматике, имевшей место до обострения.

2) Клиническое улучшение — уменьшение выраженности симптомов и нормализация температуры тела.

3) Клиническая неэффективность — отсутствие положительной динамики.

4) У ряда пациентов приходится констатировать неопределенный результат.

При окончательной оценке эффективности на 21-й день следует рассмотреть следующие варианты:

1) Клиническое выздоровление — как полное исчезновение симптомов обострения.

2) Клиническое улучшение.

3) Клиническая неэффективность.

4) Клиническое рецидивирование — улучшение или выздоровление с последующим возвратом симптомов к 21-му дню от начала лечения.

5) Невозможность оценки.

Так как хронический бронхит является постоянно рецидивирующим заболеванием, и само по себе купирование обострения не решает весь комплекс проблем, стоящих перед больным в социальном и психологическом плане, вполне оправдано включение критериев, связанных с качеством жизни. Поэтому для врача, проводящего оценку эффективности лечения, важно макси мально объективизировать жалобы больного — измерять суточный дебет мокроты, совершенно недостаточно лишь указаний на уменьшение или увеличение у больного одышки — следует использовать оценку дыхательной недостаточности по баллам или функциональным классам, оценивать наличие гнойной мокроты по числу палочкоядерных лейкоцитов и т. д. Существенное внимание должно уделяться динамике исследований ФВД с тестом на обратимость обструкции после применения бронхолитиков.

Вместе с тем использование критериев микробиологической эффективности проводимого лечения вызывает вполне оправданные сомнения, так как для обострения хронического бронхита наиболее типично сочетание выраженного клинического эффекта с отсутствием микробиологической эрадикации (Chow A. W., 1993), и одновременно, как было показано выше, — выявление возбудителя и у больных с отсутствием клинического обострения. Возможные критерии микробиологической эффективности включают:

1) эрадикацию с колонизацией;

2) рецидив;

3) персистирование;

4) предполагаемое персистирование;

5) персистирование с суперинфекцией;

6) персистирование с развитием резистентности;

7) невозможность оценки;

8) предполагаемую эрадикацию;

9) эрадикацию с суперинфекцией.

Заключение Если говорить о наиболее остро стоящих вопросах в рамках проблемы «Хронический бронхит и антибиотики», то это, очевидно: а) широкая (и не всегда оправданная) практика назначения антибиотиков при обострении хронического бронхита;

б) оценка распространенности микробной колонизации нижних дыхательных путей;

в) трактовка тех или иных микробиологических находок в мокроте у лиц, переносящих обострение хронического бронхита.

Не вызывает сомнения тот факт, что при среднетяжелом/тяжелом обострении хронического бронхита, т. е. соответствующим «виннипегским критериям», антибиотикотерапия безусловно показана. При этом эффективность лечения может оцениваться как «клиническое выздоровление» с исчезновением симптомов обострения в течение ближайших 21 дня;

«клиническое улучшение» с уменьшением одышки, кашля и количества отделяемой за сутки мокроты или ее гнойного компонента через 3-5 дней лечения и далее в течение 21 дня и «клиническая неэффективность» как отсутствие положительной динамики основных симптомов заболевания (кашель, одышка, гнойная мокрота, лихорадка) в течение первых 3-5 дней лечения.

Для большинства случаев обострения хронического бронхита типично достижение клинического выздоровления и отсутствия микробиологической эрадикации.

Впрочем, по свидетельству ряда авторитетных исследователей более корректной представляется оценка эффективности антибактериальной терапии обострения хронического бронхита в ходе проспективного наблюдения спустя 2-4 недели после окончания лечения. Весьма показательным критерием сравнительной эффективности различных режимов антибиотикотерапии является и время от момента окончания лечения до развития очередного обострения хронического бронхита.

Экспертами Европейского респираторного и Американского торакального обществ (1995) допускается в случаях частых повторных обострений хронического бронхита профилактическое применение антибиотиков в зимние месяцы.

Продолжительность антибактериальной терапии обострения хронического бронхита, как правило, не превышает 7-14 дней. Попытки же повторных курсов антибиотикотерапии с целью эрадикации или уменьшения бактериальной колонизации нижних дыхательных путей как средства предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания в настоящее время представляются малоперспективными.

И, наконец, выбор антибиотика в каждом конкретном случае заболевания, очевидно, должен основываться на знаниях локальной распространенности резистентных штаммов наиболее актуальных респираторных возбудителей, а также на приемлемом соотношении «цена/эффективность».

ЛИТЕРАТУРА Чучалин АГ. Механизмы защиты органов дыхания. Пульмонология (приложение), 1992. — 1:8 15.

Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Под ред. T.R. Beam Jr., D.N.Gilbert, C.M.Kunin. Пер. с англ. Под ред. Чучалина А.Г. и Сграчунского Л.С. Смоленск:

Амипресс, 1996. — 320 с.

ATS Statment. Standarts for the Diagnosis and Care of Patients with COPD.

Am. J. Resp. Critical Care Med., 1995.—vol. 152:78-121.

AUons P.A. A comparison of clarithromycin and amoxycillin in the treatment of patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. J. Anrim icrob. Chemother, 1990.— 27,suppl.A,: 101108.

Anihonisen ti.R., Manfreda J., Warren C.P. et at. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary desease. Ann. Intern. Med., 1987.

— 106: 196204.

Appelbaum P.C. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview, din. Infect. Dis., 1992. — 17: 7783.

Ball P. Efficacy and safety of cefproril versus other beta-lactam antibi otics in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur. J. din. Mi crobiol. Infect Dis., 1994. — 13: 851856.

Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerba tions. Chest, 1995. — 108, supp!.:

43S52S.

Ball P., Harris J.M., Lawson D. et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis study of outcome by clinical parameters. Q. J. Med., 1995. — 88: 6168.

Ball P., Tillotson G„ Wtson R Chemotherapy for chronic bronchitis. Contro versies. Presse Medicale, 1995. — 24: 189194.

EOLO. Monographia. In: Miravitlles M., Mayondomo C., Sanchez-Agudo L.,Pita S., eds. — Barcelona, Spain, Pharma Consult Services S.A. Ediphanna. 1995.

Goldslein F. W„ Carau J. Resistant pneumococci: a renewed threat in respi ratory infections. Scand. J. Infect. Dis., 1994.—suppl. 93: 5562.

Huchon G.J., Gialdroni-Grassi G„ Isophonte P. el al. Initial antibiotic therapy for lower respiratory tract infection in the community: a European sur vey. Eur. Respir. J., 1996. — 9: 15901595.

Maesen F.P. V., Davies B.I, van Noord J.A. Doxycycline in respiratory in fections: a re-assessment after 17 years. J. Antimicrob. Chemother., 1986. — 187: 531536.

MirHnez J. Antibiotics and vaccination therapy in OOPDl Eur. Respir. Rev., 1997. — 7: 240242.

Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir.

J., 1995. — 8: 13981420.

Pines A. The tetracyclines in purulent exacerbations of chronic bronchi tis. J. Antimicrob. Chemother., 1982. — 9: 333335.

Recommendations on the management of chronic bronchitis: a practical guide for Canadian physicians. Can. Med. Assoc., 1994.—151: 123.

Saint S., Bent S., ViltinghoffE. el al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis. JAMA, 1995. — 273: 957960.

Tremblay LD„ L'ecuyer }., Provencher P. et al. Canadian study group: sus ceptibility of Haemophilus influenzae to antimicrobial agents used in Canada.

Can. Med. Assoc. J., 1990. — 143: 895901.

Wslad RA. Concentrations of antibiotics in sputum. Rjes. din. forums, 1990. — 12: 87100.

А. Г. Чучалин, Г. М. Сахарова Болезни легких курящего человека На протяжении многих веков известно вредное воздействие табакокурения на организм человека. В своих записях еще в 1798 году известный врач Benjiamin Rush выражал негативное отношение к табаку. В 1800-х годах многие врачи выражали свою обеспокоенность тем, что курение табака вызывает определенные проблемы со здоровьем. Они предполагали существование связи между курением и коронарной болезнью сердца, усматривая даже связь между пассивным курением и заболеваниями сердца. Курение табака было широко распространено в прошлом веке. Однако это не приводило к такой высокой заболеваемости, как в настоящее время. Это было связано с тем, что, в основном, курили люди из элитной части общества, используя трубки, сигары, жевательный и нюхательный табак. Курение сигарет было редкостью до тех пор, пока в 1881 году не изобрели машину, производящую сигареты.

В последние десятилетия курение распространилось особенно широко. Согласно оценке ВОЗ, в начале 1990-х годов существовало 1 100 миллионов курящих людей во всем мире, что составило около 1/3 всей популяции старше 15 лет. Из них в развитых странах насчитывается 300 миллионов курильщиков: 200 миллионов мужчин и 100 миллионов женщин. На фоне эпидемии табакокурения наблюдается катастрофический рост заболеваний, связанных с курением табака. Курение — это агрессивный фактор риска, который способствует развитию большой группы сердечно-сосудистых заболеваний, болезней органов дыхания, затрагивает психоэмоциональную сферу человеческой деятельности, вызывает сексуальные расстройства, способствует развитию онкологических заболеваний. В 1990-е годы на табакокурение приходилось 2,6% от всех причин, вызывающих нетрудоспособность взрослого населения. Ожидается, что к 2020 году эта цифра увеличится до 9% по сравнению с ишемической болезнью сердца, которая будет составлять 6%. По различным оценкам в начале 90-х годов табакокурение явилось причиной около 3 миллионов смертей ежегодно, и эта цифра стабильно увеличивается. Если эта тенденция на изменится, то ожидается, что в период с 2020 до 2030 год по этой причине будет умирать до 10 миллионов человек. Е. Prescott et al.

(1996,1997) показали, что в общей популяции в регионе Копенгагена смертность в группе курящих людей за последние 30 лет достоверно увеличилась.

Европейское респираторное общество и Американское торакальное общество врачей стимулировали научные исследования и обобщение данных по установлению роли курения в возникновении целого ряда заболеваний дыхательных путей. Результатом этих работ явилось появление руководств по диагностике и лечению табакокурения и внедрение их на национальном уровне (Испания, Италия). Врачи стали использовать в своей практической работе рекомендации ру ководств о борьбе с курением.

Значительным шагом вперед явилось принятие в 1996 году the Food Drug Ad ministration USA законов, ограничивающих распространение и рекламу сигарет и курительного табака среди подростков и школьников. Это событие широко обсуждалось в мире, и оно сопровождалось специальным посланием президента США Б. Клинтона. В этих документах, в частности, указывается, что для более 400 000 американцев причиной смерти является табакокурение. Данный показатель превышает совокупную причину смертей от таких заболеваний как СПИД алкоголизм, отравление лекарствами и несчастных случаев. Более 3 миллионов подростков курят, и каждый год к ним присоединяется еще один миллион, один из четырех умрет преждевременной смертью из-за того, что курит.

Табачная промышленность пыталась противостоять этим наблюдениям, сначала отрицая вредное воздействие курения на организм, а затем привлекая закон о правах человека, в частности, право человека на риск. Последнее утверждение было опровергнуто все большими доказательствами вредного влияния пассивного курения на организм некурящего человека. Несмотря на уменьшающееся потребление сигарет в промышленно развитых странах, курение остается веду щей причиной смерти от ишемической болезни сердца, рака легких и хронических заболеваний легких.

Распространенность табакокурения в мире В настоящее время существуют большие различия по распространенности табакокурения между странами и между группами в популяции в каждой стране. На основании исследований, проведенных во многих странах, разработана стандартная модель распространения курения. Модель описывает ситуацию в настоящее время и ее возможное развитие в будущем. Ее данные важны при планировании мероприятий по борьбе с курением и профилактике здоровья населения. Графики, представленные на рис. 22.1, иллюстрируют принятую модель.

По первой вертикальной шкале показана распространенность курения среди взрослого населения, по второй вертикальной шкале — процент смертности, связанной с курением, по горизонтальной шкале — время. Один из графиков отображает распространенность курения среди мужчин, второй — среди женщин, третий отражает смертность от курения среди мужчин, четвертый — среди женщин.

Первыми в любой стране, регионе, популяции сигареты начинают употреблять мужчины.

Сначала скорость распространения табакокурения увеличивается, потом она замедляется, достигая своего максимума, и в конце начинает снижаться, т. е. выделяется четыре стадии этого процесса. Как правило, у женщин этот процесс развивается позже и медленнее, чем у мужчин, и достигает своего максимума на 15-20 лет позже. Для обоих полов увеличение и снижение распространенности курения опережает подобные же тенденции в смертях на 20-30 лет. Необходимо отметить, что на стадии распространенность курения продолжает Стандартная модель распространения эпидемии курения Рис. 22. снижаться у обоих полов, а также начинает снижаться смертность, связанная с курением, у мужчин, в то время как смертность среди женщин продолжает увеличиваться. Теоретически должна существовать 5-я стадия, на которой снижается смертность и у мужчин, и у женщин. Однако не существует в настоящее время страны, где такая тенденция была бы достигнута. Некоторые развитые страны, благодаря проводимой пропаганде, уже достигли 4-й стадии: Австрия, Австралия, Бельгия, Дания, Финляндия, Германия, Ирландия, Люксембург, Нидерланды, Новая Зеландия, Швеция, Швейцария, Великобритания. Большинство развивающихся стран еще находятся на стадии 1.

Временная задержка в распространенности курения между мужчинами и женщинами может различаться между различными странами, в зависимости от социальных и национальных особенностей. Более того, для каждого пола обычно существуют различия между подгруппами с разным социально-экономическим статусом. Группы с более высоким социально-экономическим статусом проходят через последовательность стадий раньше, чем группы с более низким статусом, городское население раньше, чем сельское и т. д.

На ход кривых на рис. 22.1 могут влиять способы контроля табакокурения. Это можно проиллюстрировать на примере распространенности табакокурения в Швеции и Англии. В Англии курение сигарет началось раньше, чем в какой-либо другой стране Европы, и процесс естественного распространения курения мог идти долго до того, как начались процессы образования и наблюдения за табакокурением. Таким образом, смертность, вызванная курением, среди мужчин увеличивалась довольно продолжительное время до максимального значения — 34% (в 1975). В Швеции курение сигарет началось значительно позже, и все действия против курения начались на ранней стадии его распространения. В результате процент смертей среди мужчин начал снижаться после достижения максимума—только 12% (в 1985) (Рею R-, et al., 1994).

Курение значительно увеличивает риск целого ряда серьезных заболеваний. В табл. 22. представлены данные о смертности от заболеваний, связанных с курением, в 1990 году в некоторых странах.

Таблица 22. Смертность от заболеваний, связанных с курением, среди мужчин и женщин в некоторых странах С Все Рак ХОБ Сосу трана/ случаи легкого Л дистые регион заболевания уж- ен- уж- ен- уж- ен- уж- ен чины щины чины щины чины щины чины щины В 4 2 8 4 5 се регионы А зербайд- 4 5 4 жан Б 1 4 2 1 4 ельгия К 7 4 3 1 6 9 9 анада Э 6 4 4 9 8 стония Ф 1 1 0 9 ранция В 9 4 2 8 7 енгрия Я 5 6 4 5 5 пония Н 2 1 1 6 2 0 овая Зеланди я П ортуга- 3 5 лия Ш 1 2 8 4 веция А 8 5 3 3 8 3 нглия С 6 7 3 5 6 5 0 ША Для каждого курящего человека риск заболевания и смерти, связанных с курением, зависит от интенсивности курения, грубо отражающейся в количестве ежедневно выкуриваемых сигарет. Для национального здоровья это выражается в том, что курильщик с высоким риском, который бросил курить, представляет больший прирост в терминах снижения доли заболеваний, чем курильщик с низ ким риском, который бросил курить. Но курильщик с высоким риском — это обычно также курильщик с высокой зависимостью. Поэтому он имеет больше трудностей при бросании курить, и требует более серьезного подхода врачей.

Эпидемиологические пульмонологические исследования в России по установлению роли курения как фактора риска в возникновении болезней органов дыхания проводились ограниченно. Т.

Н. Биличенко с соавт. (1993) провели исследования но протоколам, рекомендуемым ВОЗ, в двух регионах России (Московская обл. и Алтайский край). Табакокурение, как и предполагалось, чрезвы чайно распространено среди мужчин в возрасте 20-45 лет и составляет у них более 70%. Курящие мужчины, проживающие в сельской местности Алтайского края, составляют 82%. Курение среди женщин, проживающих в г. Москве, распространено больше (около 20% среди молодых), чем среди женщин, проживающих в сельской местности Алтайского края (2%). Распространенное табакокурение коррелирует с целым рядом легочных заболеваний, но особенно с хроническим обструктивным бронхитом и его осложненными формами: легочным сердцем, хронической дыхательной недостаточностью, т. е. с инвалидизирующими стадиями болезни.

Никотиновая зависимость и ее патофизиологические основы Никотиновая зависимость, являющаяся результатом курения, до последнего времени не рассматривалась как лекарственная зависимость, частично потому, что вредное влияние на здоровье еще не было широко подтверждено, и также потому, что эта привычка не связывалась с очевидной интоксикацией или социальными отклонениями поведения. Время все изменило: обобщение более 500 научных работ, сделанное в Американском хирургическом отчете о влиянии курения на здоровье в 1988 году, позволило приравнять сигареты и другие формы табака к наркотикам, а никотин — к препаратам, вызывающим развитие наркомании. Фармакологические и поведенческие процессы, которые определяют табачную наркоманию, очень схожи с аналогичными процессами, которые опре деляют наркоманию, вызванную героином и кокаином.

По сравнению с пользователями других препаратов, вызывающих зависимость, более высокий процент курильщиков (60%) рассматривают себя наркоманами. Кроме того, среди курильщиков, определивших для себя курение, как фактор, наносящий вред их здоровью и пожелавших бросить курить, только 7% смогли достичь 1 года отказа от курения. Никотиновая зависимость иллюстрируется тем фактом, что 50% больных, перенесших инфаркт миокарда, резекцию легких, возвращаются к курению.

Основное фармакологическое действие никотина состоит в его взаимодействии с ацетилхолинергическими рецепторами (АР). Эти рецепторы локализованы в автономных ганглиях, в местах генерации и трансмиссии холинергических стимулов (Fagerstrom К., Sawe U., 1997).

Никотин обладает свойствами прямого воздействия на АР и опосредованно влияет на функциональную активность допаминергических и адренергических рецепторов. Считается, что активация центральных АР при курении оказывает влияние на познавательную деятельность человека, повышается уровень реакций возбуждения, и возможно развитие негативной эмоциональной реакции (Sharwood, 1993). Центрально расположенные АР оказывают влияние на метаболизм, и особого внимания заслуживает их роль в процессах липолиза, с чем и связывают увеличение массы тела при отказе от курения (Perkins, 1993).

Никотин, подобно ацетилхолину, стимулирует функциональную активность АР, однако процесс деполяризации (блокирование) рецепторов продолжается дольше, чем в случаях ацетилхолинового воздействия. Таким образом, следует учитывать двойное воздействие никотина на АР: первичный эффект состоит в стимуляции АР (функция агониста) и последующий эффект — деполяризация (блокада) функциональной активности рецепторов. Оба эффекта — блокирующий и агонистический — формируют толерантность к табакокурению, поэтому центральная нервная система нуждается в адаптации к токсическому действию никотина и другим компонентам, входящих в состав табачного дыма. Человек, впервые приступающий к табакокурению или возобновляющий его после перерыва, испытывает головокружение, тошноту, мышечную слабость — признаки, свидетельствующие о центральном действии никотина. В последующем курящий человек проходит все этапы толерантности к табакокурению, и у него постепенно формируются различные степени привыкания. Толерантность и привыкание являются строго индивидуальными процессами у человека.

Блокирующие эффекты никотина на центральные АР требуют выбора более сложных нейроадаптационных механизмов, чем его агонистическое воздействие;

меняется количество рецепторов, появляются новые подтипы. Гипотетически существует определенное количество АР, которое обеспечивает передачу ацетилхолинового стимула через холинергическую систему. Курение приводит изначально к стимуляции АР с последующей более продолжительной во временном отношении блокаде холинергической трансмиссии. Природа нейроадаптации направлена на развитие защитных механизмов к пролонгированной десенситизации холинергических рецепторов. Длительное курение сопровождается более глубокими расстройствами регуляторной деятельности холинергичес кой системы, и она начинает компенсироваться стимулирующим эффектом никотина. В процессе стимулирующего и блокирующего действия никотина, индивидуального порога чувствительности к нему, количеству холинергических рецепторов, появлению их новых подтипов и уровню их десенситизации и заложен процесс формирования привыкания к табакокурению и его одному из глав ных компонентов — никотину. При отказе от курения начинается процесс ренейроадаптации, для него характерно избыточное количество АР, что сопровождается гиперхолинергической активностью, и в клинической картине наблюдаются признаки синдрома отмены. Биологический процесс ренейроадаптации направлен на функционирование холинергической системы, свободной от воз действия никотина: вновь меняется количество АР, исчезают некоторые подтипы рецепторов, появившиеся в период адаптации к никотиновой нагрузке, меняется соотношение нормально функционирующих и пролонгированно деполяризованных рецепторов. К. Benhammou et al.

(1996,1997) изучали количество связывающих мест никотина на поверхности нейтрофилов и установили, что курение меняет как их количество, так и появляются биофизические изменения мембран нейтрофилов. В процессе отказа от курения постепенно происходит регрессия этих изменений. Авторы объясняют изменение количества связывающих никотин мест процессом десенситизации АР. Временной интервал нейроадаптации строго определен личностью человека и степенью зависимости от никотина. Lebargy et al. (1996) считают, что процесс ренейроадаптации может занять период до 12 месяцев, и человек переживает несколько эпизодов синдрома отмены.

Степень никотиновой зависимости и синдрома отмены на первых порах пытались увязать с количеством сигарет, которые выкуривает человек в течение дня и года. В настоящее время существует несколько классификаций, по критериям которых можно устанавливать степень никотиновой зависимости. Наиболее популярными являются рекомендации ВОЗ, но чаще всего исследовательские работы построены по классификации Fagerstrom. В построении тестов ис пользованы маркеры табачного дыма: тиоционаты, уровень СО в выдыхаемом воздухе, концентрация никотина или котинина в моче, а также других метаболитов в крови, моче или слюне.

Курящие люди, которые имеют высокую степень зависимости от никотина, нуждаются в проведении интенсивного лечения. Если человек выкуривает более 25 сигарет в сутки, и закуривает первую сигарету через 30 минут после пробуждения, то его зависимость от никотина относится к высокой степени;

его лечебная программа должна включать более дозы никотинсодержащих лекарств и, как правило, использование комбинированных форм таких препаратов.

В классификациях отводится большое место количеству сигарет, выкуриваемых человеком в течение суток и года. Существует понятие: индекс курящего человека. Он рассчитывается из количества сигарет, выкуриваемых в течение суток, которое необходимо умножить на 12 (число месяцев в году). Если индекс превышает число 200, то курящего человека следует отнести к числу «злостных курильщиков», у которых, как правило, высокая степень зависимости от никотина. В этом случае никотин играет агрессивную роль в возникновении целого ряда заболеваний у человека. В 1997 году Британское торакальное общество приняло решение о снижении значения индекса курящего человека до 140.

Биотрансформация табачного дыма в легких курящего человека Табачный дым состоит из двух фракций: газообразующей (формальдегид и т. д.) и представленной частицами (никель, кадмий и т. д.). R. Richards (1991) приводит усредненные данные по химическому составу табачного дыма (из расчета на одну пачку сигарет).

Фаза взвешенных частиц:

Benzo(a)py 73- rcne micg Nicotine 438- 600 mg N- 1-27 mg mtrosonicotine Nickel 0-22 mg Cadmium 584 mcg 210 Polo- 219-7 nium pCi Газообразующая фаза:

Form aldehyde 146- mg Nitrogen oxi- 117- dase 380 mg Urethane 73- mg Vinyl chloride 7- mcg Если произвести простые расчеты количества химических элементов, которые попадают в дыхательные пути человека вместе с табачным дымом за сутки, неделю, месяц, год и его стаж курения, то, естественно, получаются поистине астрономические цифры, свидетельствующие о длительном токсическом воздействии табачного дыма на организм человека в целом и отдельные его системы. Органы дыхания играют ключевую роль в процесса биотрансформации составляющих компонентов табачного дыма. Накапливаются данные о дифференцированном воздействии на различные легочные структуры отдельных компонентов табачного дыма. Никотин относится к тромбогенным факторам, вызывая повреждение эндотелиальных клеток крупных и мелких сосудов.

Химическая реакция никотина и оксида азота приводит к образованию N-нитрозаминов, которые обладают, как показали исследования на животных, выраженным туморогенным эффектом. Кадмий — тяжелый металл, обладает выраженными токсическими свойствами на все клетки органов дыхания (хроническая интоксикация кадмием приводит к целому ряду патологических процессов, известных как кадмиоз). Формальдегид также является высоко токсичным газообразным соединением и вызывает повреждение многих клеточных структур дыхательных путей. Первые данные по содержанию в табаке полония вызывали недоумение. В настоящее время принято считать, что он адсорбируется в табаке из атмосферы, его период полураспада превышает 138 суток. Уретан, бензопирены и хлорид винила относятся к числу канцерогенов. В процессе биотрансформации образуются промежуточные макромолекулы, которые также обладают выраженными альтерирующими свойствами.

Биотрансформация химических соединений в легких состоит из двух фаз. Первую фазу связывают с цитохромом Р450, когда вовлекаются два фермента — железосодержащий цитохром Р450 и NADPH — зависимый от цитохром Р450-редуктазы. Редуктаза имеет генетический контроль, в то время как система Р450 очень обширна и содержит значительное число изоэнзимов и контролируется семейством генов. Вторая фаза биотрансформации связана с семейством глютатион S-трансферазы. Из всех компонентов табачного дыма лучше изучен процесс биотрансформации бензопирена. С проникновением в дыхательные пути химического соединения он метаболизируется системой Р450 до эпоксидного соединения и следующий этап конвертации до образования диол эпоксида, который вновь метаболизируется при вторичном участии системы Р450, и конечный продукт связывается с ДНК. Все перечисленные соединения — эпоксид, дигидродиол и диол-эпоксид — относятся к группе канцерогенов. Эти соединения практически не метаболизируются глютатионом, возможно, этим можно объяснить их высокую канцерогенность, установленную в экспериментах на животных. Клетками-мишенями в нижних отделах дыхательных путей, которые обеспечивают эффект биотрансформации различных химических компонентов табачного дыма, являются клетки Клара (нецилиарные эпителиальные клетки, количество которых возрастает в терминальных отделах дыхательных путей). Клетки Клара богаты энзиматическими системами — эпоксидной гидролазой, ферментами второй фазы и высоким внутриклеточным содержанием глютатиона. Высокую ферментативную активность в процессе биотрансформации также демонстрируют альвеоциты второго типа, апикальная часть обонятельного эпителия и узелки Bowman, обеспечивая как первую, так и вторую фазу биотрансформации. Таким образом, следует говорить о трех уровнях биотрансформации: обонятельном, бронхиолярном и альвеолярном. Все три уровня отличаются спектром изоэнзимов и ферментативной активностью одной из двух фаз биотрансформации. Можно предполагать, что обонятельный эпителий играет существенную роль в процессе формирования привыкания к табакокурению. Канцерогенетическому влиянию больше предрасположены клетки Клара, так как на них оказывает выраженное депрессивное влияние табачный дым. Возможно, этим можно объяснить, что эта группа клеток преимущественно трансформируется в раковые. R. Rich ards (1991) исследовал внутриклеточное содержание глютатиона и показал, что он быстро истощается при экспозиции клеток с химическими элементами, входящими в состав табачного дыма.

Этот процесс прогрессирует при нарушении связи клеток Клара с экстрацеллюлярным матриксом.

Гипотетически можно предположить, что в условиях хронического воспалительного процесса дыхательных путей, когда значительно снижены механизмы защиты и репарации, клетки Клара существенно снижают свою способность биотрансформировать химические компоненты табачного дыма.

Проведено много исследований по определению клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа у курящего человека. Табакокурение сопровождается значительным повышением нейтрофилов в лаважной жидкости. У некоторых индивидуумов количество нейтрофилов возрастает в два-три раза по сравнению с исходным уровнем до курения, и еще более высокое их содержание по сравнению с физиологической нормой. Нейтрофилез лаважной жидкости играет патогенетическую роль в развитии обструктивного бронхита и эмфиземы легких, так как с увеличением числа нейтрофилов связывают нарушение в системе протеолиз-антипротеолиз. Это нарушение развивается вследствие повышенного содержания такого фермента как нейтрофильная эластаза, которая увеличивает протеолитическую активность секрета дыхательных путей. С нарушением в системе протеолиз-антипротеолиз связывают деструкцию эластических волокон легких, что является основной патоморфологической чертой эмфиземы легких. Эпителиальные клетки также подвергаются повреждающему действию возросшей протеолитической активности слизи, прилежащей к поверхности реснитчатого эпителия, но первично развивается паралитическое состояние ресничек мерцательного эпителия. Считается, что если человек выкуривает в день сигарет, то двигательная активность ресничек прекращается. При длительном воздействии химических компонентов табачного дыма эпителиальные клетки метаплазируются, грубым морфологическим изменениям предшествует цилиастаз. Нарушение мукоцилиарного клиренса способствует колонизации бактериальной флоры. С присоединением респираторной инфекции патологический процесс дыхательных путей приводит к появлению типичных клинических признаков обструктивного бронхита. Метаплазированные эпителиальные клетки и измененные морфологически и функционально клетки Клара считаются предшественниками раковых клеток.

Определенная часть нерастворимых частиц табачного дыма фагоцитируется альвеолярными макрофагами. Такими элементами являются кадмий, полоний, которые не элиминируются, трудно достигается их ретенция и, наконец, при нарушении мукоцилиарного клиренса они не удаляются или удаляются только частично из просвета дыхательных путей. Альвеолярные макрофаги берут на себя роль клетки, которая в фаголизосомах депонирует нерастворимые частицы табачного дыма.

Альвеолярные макрофаги курящего человека имеют характерную песочную окраску цитоплазмы и более интенсивно окрашенные в желтоватый цвет глыбки. Характерные морфологические изменения альвеолярных макрофагов позволяют отнести их в разряд биологических маркеров табакокурилыцика. Другим маркером является повышенное содержание никотина в крови. После того, как человек выкурил сигарету, концентрация никотина в артериальной крови составляет около 80 нг/мл, в венозной крови его концентрация приближается к 20 нг/мл. С высокой концентрацией никотина в крови связывают его гемодинамические эффекты. В грудном молоке матери и в моче ребенка определяют котинин, который может появиться при пассивном курении. У курящего человека высок процент гемоглобина, связанного с СО, и этот показатель считается одним из наиболее важных, отражающих интенсивность табакокурения. С образованием комплекса СО гемоглобин нарушается насыщение кислородом гемоглобина и его отдача в тканях. Так, для курящего человека характерен серый оттенок кожных покровов, который появляется вследствие нарушения транспорта кислорода в ткань.

Влияние на здоровье пассивного курения Пассивное вдыхание табачного дыма в течение многих столетий считалось небольшим вредом. Это отношение быстро изменилось в 1960-х годах, когда было подтверждено вредное влияние табакокурения на здоровье человека и появились предположения, что табачный дым в воздухе может вызывать серьезные нарушения здоровья у некурящих. С тех пор были опубликованы сотни работ по взаимосвязи загрязнения воздуха табачным дымом и его вредного воздействия на здоровье.

Табачный дым в окружающей среде (ОТД) состоит из побочного дыма, выделяемого из тлеющей сигареты между затяжками (80-90%), и основного дыма, выдыхаемого курильщиком.

Основной и побочный дым качественно похожи, но могут в значительной степени различаться по абсолютному и относительному составу. Распространяясь в воздухе, побочный дым быстро меняет свои физические и химические свойства и свой химический состав. Эти изменения делают невозможным определить концентрации отдельных составных частей ОТД или произвести прямое сравнение между биологическим влияние активного и пассивного курения. Тем не менее, активные и пассивные курильщики вдыхают одинаковые токсины и, таким образом, претерпевают одинаковое воздействие на здоровье. Пассивное курение оказывает немедленный эффект на здоровье и вызывает развитие заболеваний.

Немедленный эффект выражается в том, что ОТД содержит ряд реактивных химических компонентов, которые могут вызывать раздражение слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей, а также вызывать воспаление. В результате пассивные курильщики страдают от заболеваний глаз и носоглотки. Кроме того, многие пассивные курильщики страдают от расстройства желудка, головокружений и головной боли, которые могут длиться до 24 часов.

Пассивное курение отрицательно влияет на легкие ребенка. Это было недавно суммировано American Environment Protection Agency EPA (1993) следующим образом: влияние ОТД связывается с (а) увеличением риска инфекции нижних дыхательных путей, таких как бронхит и пневмония, среди младенцев и детей младшего возраста, (б) накоплением жидкости в среднем ухе, (в) появлением симптомов воспаления верхних дыхательных путей, таких как кашель, мокрота, одышка, (г) небольшим, но значимым снижением функционального состояния легких, (д) увеличением тяжести астмы у детей. Кроме того, ОТД является риском развития астмы у детей.

С. М- Гавапов (Новосибирский медицинский институт) вместе с сотрудниками кафедры выполнил серию работ о роли курения в здоровье детей, родители которых курят. Авторы пришли к выводу, что все показатели развития такого ребенка существенно хуже, и пассивное курение достаточно агрессивный фактор риска в развитии ребенка. Особенно негативное влияние оказывает табакокурение женщин в период беременности и грудного вскармливания. Дети, как правило, часто болеют респираторными вирусными и бактериальными заболеваниями, склонны к развитию ранних аллергических реакций и существенно чаще страдают бронхиальной астмой, чем дети, мать и отец которых не курят. Авторы, исследуя катамнез детей из семей курящих родителей, показали, что табакокурение оказывает негативное влияние на развитие умственной деятельности ребенка: дети часто плохо успевают в школе, быстро утомляются, с трудом воспринимают новый материал.

Пассивное курение вызывает респираторные симптомы также и у взрослых.

По эпидемиологическим исследованиям, которые проводились в 1987 и 1990 годах, EPA предположила в 1993 году, что ОТД может вызывать небольшое снижение функции легких и увеличение респираторных симптомов у взрослых. С тех пор было проведено шесть других эпидемиологических исследований, которые подтвердили и расширили эти заключения (табл. 22.2).

Пять исследований показали статистически значимое увеличение респираторных симптомов при высоком содержании ОТД в 1,4-3,6 раза по сравнению с некурильщиками, которые не являются пассивными курильщиками. Респираторные симптомы, вызываемые ОТД, похожи на те, что описываются для «легких» курильщиков (менее 10 сигарет/день), например, мокрота, кашель, дисп ноэ, хронический бронхит. Более поздние исследования обнаружили, что респираторные симптомы у взрослых могут появляться в результате наличия ОТД как дома, так и на работе.

Таблица 22. Результаты эпидемиологических исследований о влиянии пассивного курения на респираторную функцию легких у взрослых А Иссл Объе Резул Комме вторы едуемая м ьтат (риск) нтарии популяция исследовани й R 3814 Легоч Хрон Значи obbins адвентистов, ные ический тельное et al., взраст > 25 симптомы бронхит увеличение лет оценивались R=l,71;

риска только по опроснику при астма пассивном R=l, курении детей G 3577 Легоч Астм Пасси reeret адвентистов ные а R==l,45 вное курение al., симптомы на работе оценивались по опроснику P 972 Опро Каше Значи ope and женщины — сники ль R=l,87;

тельное Xu, работницы увеличение мокрота текстильной риска, когда R==2, промышленн более двух ости, возраст курильщиков 20-40 лет, в доме истай N 1282 Опро Каше Значи g et домохозяйки, сники и ль R=3,01;

тельное al., работницы измерение увеличение диспноэ при 1993 FEV (Сингапур) риска, когда нагрузке более одного R=l,83;

«тяжелого» снижение курильщика в FEV доме D 219 Опро Обст Увели ayalet случаев сники руктивные чение риска, al., обструктивны заболевания когда дома х легких курильщик заболеваний R=l,86 выкуривает легких (США) более 1 пачки сигарет L 4 197 Опро Астм Дозоз euen- человек (8 сники, а R=l,39;

ависимый ber-ger регионов спирометрия, эффект для хронический et al., Швейцарии) диагностика всех бронхит астмы симптомов, R=l,65;

врачом диспноэ при более высокий риск нагрузке при R=l, пассивном курении на работе, чем дома Влияние табакокурения на легкие Табакокурение приводит к изменению как структуры, так и функционирования центральных и периферических дыхательных путей, альвеол и капилляров, а также иммунной системы легких.

Недавнее исследование Terasima et al. (1997) показало, что хроническое курение стимулирует костный мозг, и это проявляется ускоренным высвобождением как зрелых, так и незрелых клеток в кровяное русло, что играет определенную роль в возникновении лейкоцитоза, наблюдаемого у курящих. Авторы предположили, что такое большое количество юных форм полиморфноядерных лейкоцитов играет важную роль в патогенезе хронического легочного воспаления, связанного с курением. Другое исследование Mio et al. (1997) показало, что табакокурение увеличивает высвобождение интерлейкина-8 из клеток эпителия бронхов. Результаты этого исследования согласуются с предположением о том, что клетки бронхиального эпителия играют важную роль в развитии воспаления нижних отделов респираторного тракта. Воздействие токсинов сигаретного дыма на эти клетки может быть одним из механизмов возникновения воспаления, а следовательно, и является патогенетическим механизмом развития легочных заболеваний, связанных с курением. Ряд исследований демонстрирует многоступенчатый переход от нормального реснитчатого эпителия к чешуйчатой метаплазии, карциноме и инвазивной бронхогенной карциноме.

У курящих наблюдаются различные нарушения функции внешнего дыхания. Как правило, у курящих снижен объем форсированного выдоха за 1 с (FEV1) и наблюдается более быстрое снижение FEV1 по сравнению с бросившими курить и никогда не курившими, причем в обоих случаях имеется дозозависимый эффект. Эпидемиологическое исследование Fletcher и Рею (1977) показало, что постепенно в течение жизни FEV1 снижается, но у большинства некурящих и у многих курящих не развивается клинически проявляющаяся обструкция дыхательных путей. Однако у восприимчивых людей курение вызывает необратимые обструктивные изменения. Если такой восприимчивый курильщик бросит курить, он не сможет восстановить легочную функцию, однако средняя скорость снижения FEV1 вернется к нормальным значениям. Относительно низкий FEV1 в среднем возрасте и более быстрое ежегодное снижение по сравнению с ожидаемым FEV1 — это два признака курящих, свидетельствующие о повышенном риске серьезных нарушений функции легких. В результате исследования Prescott et al. (1997) двух независимых выборок было обнаружено, что курение вызывало гораздо большие нарушения функции дыхания у женщин, чем у мужчин, и после приспобления к курению у женщин в последующем был выше риск госпитализаций по поводу ХОБЛ. В результате этого продолжительного исследования, которое длилось 16 лет, появилось предположение, что курение оказывает больший отрицательный эффект на женщин, чем на мужчин.

И хотя механизм такого различия до конца не изучен, можно предположить, что именно повышенная восприимчивость играет основную роль в повышенной смертности от ХОБЛ, которая наблюдается сейчас у женщин. Результаты исследования Lung Health Study показали, что программа активной борьбы с курением приводит к уменьшению возрастного снижения FEV1 у курящих среднего возраста с легкой степенью обструкции. Респираторные симптомы гораздо более ярко выражены у курильщиков. Выражен дозозависимый эффект для таких симптомов как кашель и продукция слизи.

Вызванные курением изменения в эпителии дыхательных путей включают потерю ресничек, гипертрофию слизистых желез, увеличение количества бокаловидных клеток и увеличение проницаемости, лежащей в основе развития этих респираторных симптомов.

Это дозозависимое взаимоотношение снижения легочной функции от курения сигарет является причиной увеличения заболеваемости ХОБЛ с возрастом. Исторически сложившийся более высокий уровень курения у мужчин является наиболее вероятной причиной более высокой распространенности ХОБЛ у мужчин;

однако и распространенность ХОБЛ среди женщин увеличивается, что связано с увеличением курения у женщин.

Мультицентрическое исследование К. В. Baumgartneret al. (1997) показало, что с курением связан и увеличенный риск развития идиопатического легочного фиброза. И хотя не было получено четкой зависимости от увеличения потребления сигарет, была выявлена линейная зависимость от длительности курения причем более высокий риск наблюдался у тех, кто позже бросил курить.

Примерно у 15% лиц, выкуривающих пачку сигарет в день, и 25% лиц, выкуривающих две пачки сигарет в день, разовьется ХОБЛ, если они не бросят эту привычку. Хотя причинная взаимосвязь между курением и развитием ХОБЛ очень хорошо подтверждена, возможны различные проявления этого эффекта. Исследование Burrows et al. (1977) показало, что с увеличением интенсивности курения наблюдается значимое снижение среднего FEV1, с другой стороны, FEV1, измеренный у многих заядлых курильщиков, оставался в пределах нормальных значений. Низкий процент ХОБЛ, вызванных курением, дает основания предположить, что значительный вклад в возникновение обструкции дыхательных путей вносят дополнительные факторы окружающей среды, а также генетические факторы. Тем не менее было показано, что курение является основным предрасполагающим фактором в развитии ХОБЛ. Механизмом возникновения обструктивных заболеваний легких вследствие курения, как уже описывалось выше, является то, что курение вызывает дисбаланс протеолитической и антипротеолитической функции легких, что, возможно, проявляется деструкцией паренхимы и обструкцией дыхательных путей. Исследования популяций также подтверждают роль курения в возникновении гиперреактивности дыхательных путей, которая, в свою очередь, может быть фактором риска развития ХОБЛ. 10-15% всех курильщиков имеют клинически выраженную обструкцию дыхательных путей.

Итак, результаты как ретроспективных, так и проспективных исследований продемонстрировали увеличенную смертность от ХОБЛ, пневмонии и гриппа среди курильщиков по сравнению с некурящими.

Значительное отрицательное влияние оказывает табакокурение на функциональное состояние легких у детей и подростков. Среди жителей США, которые курили в 1991 году, 71% впервые попробовали курить до 19 лет. Мальчики и девочки начинают курить примерно в одинаковом возрасте, однако они могут находиться при этом на разных этапах физического развития. Вред, причиняемый токсинами сигаретного дыма, во время периодов развития легких, может дать серьезные осложнения для дальнейшей жизни. Курение может оказать разное воздействие на легкие мужчины и женщины, что связано с различиями в диаметре дыхательных путей и гормонального статуса на разных жизненных стадиях. Gold et al. (1996) обнаружили, что у мальчиков и девочек подросткового возраста относительно небольшие количества сигарет вызывают схожее снижение уровня как FEV1/FVC, так и MEF25 — показателей, которые являются наиболее ранними спирометрическими индикаторами обструкции мелких дыхательных путей у взрослых курильщиков.

Данные исследования дают основания предположить, что, хотя курение может замедлить развитие функции легких как у мальчиков, так и у девочек, у последних дефицит развития может быть более выражен.

Клинические формы легочных заболеваний курящего человека В настоящее время установлено, что табакокурение может привести к большой группе легочных заболеваний: хронический обструктивный бронхит, облитерирующий бронхиолит, эмфизема легких, бронхиальная астма, рак легкого и аномалии развития легких у детей. Исследуется влияние курения на дыхание в ночные часы и появление симптома храпа и остановки дыхания во время сна.

Хронический обструктивный бронхит Наиболее изученной клинической формой болезни курящего человека является хронический обструктивный бронхит. Эпидемиологические исследования показали, что обычно проходит 15-20 лет табакокурения до появления характерных клинических признаков бронхита. Обычно в утренние часы после пробуждения появляется кашель, и отходит небольшое количество серовато-комковатой мокроты. Человек испытывает затрудненное дыхание, которое проходит с кашлем и с отхождением мокроты. Первая выкуренная сигарета провоцирует более интенсивный кашель и быстрое отхождение мокроты, в более короткий промежуток времени восстанавливается проходимость дыхательных путей, что и создает человеку впечатление благоприятного действия табачного дыма на его дыхательные пути. Сенситивное восприятие затрудненного дыхания у курящего человека и та мнимая помощь, которую он получает после выкуренной сигареты, играют важную роль в формировании привыкания к табакокурению. В целом, картина привыкания к табакокурению имеет как центральные механизмы, так и органные, системные, что и можно наблюдать со стороны органов дыхания у курящего человека. Жизнь курящего человека и его физическая активность лимитируется дыхательной недостаточностью. Усредненные данные эпидемиологического исследования свидетельствуют о том, что при стаже курения, превышающем 20-25 лет, появляются уже признаки осложнения хронического обструктивного бронхита, к которым относятся легочное сердце и дыхательная недостаточность. В этот период больные прогрессивно худеют, и в этом проявляется одно из действий никотина на центры, регулирующие массу тела. На этапе декомпенсации болезни (дыхательная недостаточность) резко возрастает объем мышечной работы, направленной на преодоление обструкции дыхательных путей. В связи с этим снижение веса связано с большой затратой энергии на работу респираторных мышц. Никотин оказывает отрицательное влияние на метаболизм мышц, что также играет роль в формировании синдрома утомления дыхательных мышц у больных хроническим обструктивным бронхитом в стадии дыхательной недостаточности. С присоединением одышки, интенсивность которой возрастает с присоединением респираторной инфекции, больных бронхитом часто трудно дифференцировать от больных с эмфиземой легких или же бронхиальной астмой при ее далеко зашедших стадиях. Таких пациентов относят к группе больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Эмфизема легких Существуют индивидуумы, которые очень чувствительны к табачному дыму, при этом речь идет о больных с эссенциальной эмфиземой легких. Данная категория больных страдает генетическим дефектом, связанным с продукцией а 1-антитрипсина. Химические компоненты табачного дыма стимулируют протеолитическую активность, однако в случае эссенциальной эм физемы резко снижена антипротеолитическая активность бронхиального секрета, поэтому так высоко повреждающее действие табачного дыма на легочные структуры.

Облитерирующий бронхиолит Облитерирующий бронхиолит привлек к себе внимание как актуальная медицинская проблема в связи с пересадкой легких. В послетрансплантационном периоде стали встречаться больные с прогрессирующей одышкой, в основе которой лежал лимфоидный инфильтративный процесс с локализацией в мелких бронхах (болезнь мелких бронхов). С тех пор эта проблема стала более широко исследоваться. В пульмонологии получило развитие целое направление, которое касается болезней мелких бронхов. Вовлечение в патологический процесс терминального отдела дыхательных путей сопровождается прогрессирующей одышкой и быстрым развитием тяжелой степени дыхательной недостаточности. У курящих людей при длительном стаже развиваются признаки дыхательной недостаточности, но у ряда больных она развивается так стремительно, что за короткий промежуток времени больные теряют способность к самостоятельному передвижению из-за столь сильно выраженной одышки. Оказалось, что табакокурение может явиться одной из причин, вызывающих развитие облитерирующего бронхиолита.

Бронхиальная астма Бронхиальная астма также относится к группе обструктивных заболеваний органов дыхания и имеет целый ряд характерных реакций на курение. Больные, как правило, чувствительны к табачному дыму. Он провоцирует кашель и возникновение других астматических симптомов. В данном случае речь идет о свойствах табачного дьма провоцировать гиперреакцию больного бронхиальной астмой.

В основе этой реакции лежит воспалительный процесс слизистой дыхательных путей. Различные составляющие компоненты воспалительного процесса имеют разную степень чувствительности к раздражающему стимулу, в данном случае речь идет о химических компонентах табачного дыма.

Никотин, формальдегид, ароматические соединения больше других химических соединений изучены в феномене гиперреактивности дыхательных путей. Предполагают, что нейрогенное воспаление, имея в виду участие нехолинергической и неадренергической автономной нервной системы, определяет порог чувствительности к раздражающему действию табачного дыма. Особенно чувствительны дети к аэрозолю табачного дьма, провоцирующего у них удушливый кашель.

Клиническая практика свидетельствует о том, что чем тяжелее протекает бронхиальная астма, тем выраженное гиперреактивность дыхательных путей, и тем чувствительнее организм больного к табачному дыму.

Никотин способствует развитию аллергических реакций. В многочисленных исследованиях было показано, что у курящих людей и у членов их семей очень часто выявляется повышенное содержание иммуноглобулина Е (Kogevinas et al., 1996). Постулируется положение о том, что курение влияет на формирование атопического синдрома, поэтому у детей, рожденных в семьях, где курят, значительно чаще выявляется атопия, и они значительно чаще болеют бронхиальной астмой.

Проводятся исследования влияния табачного дыма на регуляторные системы иммуноглобулина Е. В настоящее время существует предположение о том, что табачный дым может играть патогенетическую роль как аллерген или же он предрасполагает к нарушениям в синтезе иммуноглобулина Е, ответственного за реализацию аллергических реакций.

В истории изучения бронхиальной астмы наблюдался длительный период, когда врачи прописывали сигареты больным, содержащие алкалоиды с атропиновым или эфедриновым эффектами.

Рак легкого Одной из актуальных проблем медицины является стремительный рост числа больных с раком легкого. R. Richards (1991) приводит данные по эпидемиологии рака легкого, на долю которого приходится более 30% всех раковых заболеваний человека, и из этого числа больных раком легкого более чем в 80% случаев он связан с табакокурением. Целый ряд химических соединений, входящих в состав табачного дьма, являются активными канцерогенами: бензопирен, формальдегид, уретан, никотин, полоний-210. Необходимо учитывать комплексное воздействие целого ряда химических соединений, обладающих мутагенным воздействием на клетки дыхательных путей.

Эпителиальные клетки и клетки Клара оказались более чувствительными к канцерогенному эффекту табачного дыма по сравнению с другими клеточными структурами легких. В настоящее время проводятся активные научные исследования по амплификации онкогенов, наступающей под воздействием табачного дыма и его отдельных ингредиентов. Более изученньм является регуляторный белок Р53, ген которого подвергается мутации под воздействием канцерогенов табачного дыма.

Рак легкого в определенной степени является экологически обусловленной болезнью, и большое значение в его стремительном росте придается содержанию поллютантов в атмосфере воздуха, окружающего человека. Табакокурение является одним из наиболее агрессивных поллютантов жилых помещений и рабочего места человека, что может служить одним из объяснений такого стремительного роста числа больных с раком легкого.

Поражение верхних дыхательных путей Среди прочих патологических процессов, развивающихся у человека под воздействием табачного дыма, следует указать на изменение верхних дыхательных путей. У курящего человека часто возникают воспалительные процессы с локализацией в ротоглоточной области. При длительном курении развивается осиплость голоса, нарушается фонация. При биотрансформации табачного дыма обонятельные эпителиальные клетки принимают активное участие. В клинической практике люди с длительным стажем курения страдают как вкусовыми, так и обонятельными расстройствами: притупляется острота восприятия запахов, о чем человек часто узнает только после отказа от курения.

Курение и беременность Курение оказывает отрицательное влияние на развитие ребенка на всем протяжении беременности, в момент зачатия, в период развития плода, а также во время дальнейшего роста и развития. Бесплодие в 2-3 раза чаще встречается у курящих женщин.

Курение матери во время беременности лежит в основе многих существенных нарушений развития плода. Многочисленные исследования подтверждают, что младенцы, рожденные курящими матерями, в среднем на 200 г легче и на 1 см короче младенцев, рожденных некурящими женщинами.

Основная причина для беспокойства— это связанная с курением внутриутробная задержка роста плода. Такие последствия курения приводят к многим тысячам летальных исходов плода и новорожденного. Обнаружено, что многие из канцерогенных и мутагенных компонентов табачного дыма, выявленных в крови активных курильщиков, проникают сквозь плаценту в кровоток плода.

Однако степень проникновения более чем 4 000 компонентов табачного дыма через плаценту и специфические соединения, оказывающие вредное воздействие на плод, большей частью неизвестны. Тем не менее, вероятность развития некоторых основных патологий выше у детей курящих матерей. В первую очередь курение беременной матери связано со снижением легочной функции, увеличением риска развития респираторных заболеваний в раннем детстве, нарушением соматического роста в детстве и небольшим отставанием в интеллекте.

Курение матери является фактором риска для синдрома внезапной смерти младенцев, увеличивая данный риск примерно в 4 раза.

Лечебные программы Лечение больного преследует основную цель — отказ от курения. Возникает, естественно, вопрос: как достичь этой цели? Для реализации эффективной лечебной программы необходимо рассмотреть позицию врача и человека, имеющего привыкание к курению. Следует помнить, что отказ от курения несравним с лечением гипертонии или инфаркта миокарда. Никотинзамещаюшие препараты не будут работать без определенной поддержки больного со стороны врача. Врач должен занимать активную позицию. К сожалению, в большинстве случаев врач занимает пассивную позицию. Проведены исследования по мотивации к отказу от курения, и более 70% курильщиков, особенно молодежь, хотели бы услышать совет врача и ему последовать (Aiolfi S. et al., 1996).

Однако этих советов не поступает и, более того, среди больных, поступающих в больницы и имеющих заболевания, обусловленные фактором курения (сердечно-сосудистые заболевания, болезни легких, желудка и кишечника и других систем человеческого организма), не выявляются те больные, у которых антитабачные программы принесли бы существенный эффект. Подобная позиция врача исходит из того, что врач часто сам является курильщиком, и не владеет современной научной информацией о болезнях курящего человека и тех лечебных программах, которые следует применять. Эти два наиболее важных положения существенно влияют на достижение основной цели лечебной антитабачной программы. В такой ситуации трудно побудить человека к отказу от курения.

Основные рекомендации для врача были сформулированы в клиническом практическом руководстве по борьбе с курением, разработанном Европейским и Американским обществами пульмонологов.

Одним из важнейших факторов успеха лечебной программы является позиция человека, имеющего привыкание к табакокурению и желающего бросить курить. Мотивация к отказу от курения неоднократно приходит к человеку, но по разным причинам он отодвигает свое решение. В этом случае врач должен поддержать пациента, объяснить ему, что успешно бросить курить вполне воз можно, рассказать, что половина из его курящих пациентов избавилась от этой вредной привычки.

Врач должен внимательно выслушать больного, понять все его страхи и сомнения по поводу предстоящего решения и постараться вместе с пациентом найти их разрешение. Необходимо оценить, что может помешать лечебной программе (окружающие курильщики, плохое настроение, алкоголь, стресс), и научить пациента игнорировать или избегать опасные ситуации. Врач должен проработать с пациентом тренировочные ситуации, определить точный день отказа от курения, назначить никотинзамещающую терапию. Те больные, которые не имеют самостоятельного желания отказаться от курения, должны получить от врача сильный мотивационный импульс. В этом случае принципиальную позицию в лечебной программе занимает беседа врача с пациентом, про должительность которой должна составлять не менее 20 минут. В процессе беседы врач должен воссоздать историю болезни курящего человека. Врачебная идеология должна исходить из принципов клинической медицины, а профессиональная деятельность врача должна осуществляться так же, как это он делает, ;

если его пациент страдал бы язвенной болезнью желудка, гипертонической болезнью и т. д. Необходимо найти мотивацию бросить курить и психологически настроить пациента на успех. Часто пациент испытывает необходимость бросить курить, но менять свои привычки и стиль жизни для него бывает очень трудно. Одной из причин нежелания бросить курить является боязнь увеличения веса. Безусловно, врач должен предупредить пациента о такой возможности, поскольку эти опасения небезосновательны. Обсуждая эту проблему, врач не должен отрицать или преувеличивать ее значение для пациента. Пациента необходимо предупредить о вероятности увеличения веса и подготовить его к этому состоянию. В беседе постоянно врач должен подчеркивать, что основной задачей для пациента является прекращение курения, что необходимо сначала решить эту проблему. Тем не менее, врач должен предложить пациенту меры по снижению веса, включающие физические упражнения, диету, ограничение алкоголя.

При сильной никотиновой зависимости, наличии психоастенических состояний, низкого уровня мотивации бросить курить вероятность срыва или рецидива велика. В этом случае для пациента необходима более интенсивная лечебная программа. Программа должна включать 4-7 занятий по 20 30 минут на протяжении 2-8 недель.

Таким образом, врач в свою каждодневную практику должен включить следующее:

1) Выявление каждого курящего человека.

2) Проведение консультативных бесед с курящими пациентами.

3) Поскольку многие курящие пациенты негативно относятся к антитабачным программам, они должны получать консультации во время каждого визита к врачу.

Обязательным компонентом лечебной программы должно являться назначение никотинзамещающих препаратов. Смысл использования никотинзамещающей терапии заключается в том, что при отказе от курения препарат снижает появление симптомов отмены в первые месяцы, что дает возможность пациентам справиться с поведенческими и психологическими проблемами курения.

При использовании никотинзамещающих препаратов достигается более низкий уровень содержания никотина в крови по сравнению с таковым при курении. Отказ от применения никотинзамещающих препаратов происходит постепенно (обычно в течение 2-6 недель) после того, как симптомы отмены значительно уменьшаются. В среднем полный успешный курс лечения длится 12 месяцев.

Никотинсодержащая жевательная резинка Никотин связывается с клейкой резиновой основой и добавляется бикарбонат, для того, чтобы получать щелочное рН во рту для улучшения абсорбции никотина. Для того, чтобы снизить побочные эффекты проглатываемого никотина, важно правильно обучить пациента необходимым инструкциям. Жевательную резинку пользователь должен жевать только 5-10 раз до появления вкуса никотина, затем оставить резинку за щекой на несколько минут, а затем пожевать снова, чтобы выделить новую порцию никотина. Жевательную резинку необходимо жевать около 20-30 минут. В этом случае из 2 мг пластинки жевательной резинки поглощается 0,8-1,0 мг никотина, а из 4 мг пластинки — 1,2-1,4 мг. При использовании никотинсодержащей жевательной резинки в течение дня уровень никотина в крови составит 1/3 для 2 мг пластинки и 2/3 для 4 мг пластинки по сравнению с курением.

Основное преимущество жевательной резинки заключается в возможности самостоятельно регулировать поглощаемую дозу по сравнению с пластырем, у которого доза поглощаемого никотина будет фиксирована. Таким образом, жевательную резинку можно использовать в течение дня по необходимости. Принципиальным недостатком жевательной резинки является возможное снижение дозы из-за того, что пациент не будет выдерживать схему лечения, что может объяснить снижение эффекта ее применения в некоторых исследованиях. Эквивалентная доза для пластыря составляет 20 пластинок 2 мг жевательной резинки, в то время как среднее число пластинок резинки, используемых в течение дня, составляет около 5-6 в большинстве исследований. Исходя из этих данных, логично увеличить число пластинок жевательной резинки, используемых в день, или использовать ее в более высокой дозе (4 мг).

Побочные эффекты от применения жевательной резинки, главным образом, заключаются в слабых, проходящих симптомах во рту, горле и желудке, что связано с проглатываемым никотином.

Для избежания появления этих симптомов необходимо использовать жевательную резинку строго в соответствии с инструкцией. С другой стороны, чтобы снизить эти симптомы, пациент может самостоятельно начать снижать количество используемых пластинок резинки, что может привести к недостаточной дозировке никотина и, как уже описывалось выше, к снижению эффекта от лечения.

Чтобы избежать этого, курильщика нужно инструктировать следующим образом: необходимо сразу же полностью прекратить курение, использовать жевательную резинку строго по схеме (например, каждый час с раннего утра и по крайней мере в течение 8-10 часов в день), а также использовать дополнительные пластинки резинки при необходимости. Жевательная резинка с дозой 2 мг может использоваться для слабого и среднего курильщика, в то время, как курильщик с тяжелой зависимостью должен начинать с 4 мг резинки. Если пациент использует более 15 пластинок 2 мг резинки, то ему лучше перейти на использование резинки с дозой 4 мг.

Оптимальная продолжительность лечения точно не установлена, однако в большинстве исследований она составляет от 6-12 недель до 1 года.

Никотиновый пластырь Никотиновый пластырь является системой доставки никотина, которая освобождает около мг никотина в течение 16 часов (дневной пластырь) или 24 часов (24-часовой пластырь). Замещение никотина при этом составляет 50% от уровня никотина при курении (21 мг пластырь/24 часа или 15 мг пластырь/16 часов). В связи с этим никотиновый пластырь легче в применении, чем жевательная ре зинка. Рекомендуемая продолжительность лечения — 8-12 недель.

Побочные эффекты в основном связаны с легким местным раздражением кожи, которое наблюдается в 10-20°/о случаев. Только в 1,5-2% случаев лечение приходится отменять из-за тяжелого раздражения кожи.

Никотиновый ингалятор Каждый ингалятор содержит 10 мг никотина и может высвобождать приблизительно 5 мг никотина. При клиническом использовании из каждого ингалятора поглощается приблизительно 1,5- мг никотина, и количество ингаляторов, используемых ежедневно, составляет 5-6 штук. Таким образом, уровень никотина при такой доставке сопоставим с уровнем никотина, доставляемым жевательной резинкой 2 мг.

Никотиновый назальный спрей Никотиновый назальный спрей содержит никотиновый раствор. Каждая ингаляция содержит 0,5 мг никотина. Рекомендуется впрыскивать препарат в каждую ноздрю. Спрей является сильным и быстрым способом доставки никотина в организм из-за близкого к сигарете фармакологического профиля. После применения единичной дозы 1 мг никотина в течение 5-10 минут достигается слабый уровень содержания никотина в плазме — 16 нг/мл. Побочными эффектами спрея является насморк, назальная секреция, воспаление, слезотечение и кашель. Около 5% пациентов расценивают эти симптомы как невыносимые, хотя большинство симптомов проходит в течение первых нескольких дней лечения. Назальный спрей является очень эффективным, хотя трудным в применении. Его лучше назначать пациентам с тяжелой степенью зависимости. Продолжительность лечения — месяца, хотя оно может использоваться и в течение 1 года. Рекомендуемая доза — от 10 до впрыскиваний в обе ноздри в день.

Медикаментозная программа лечения курящего человека также может включать антидепрессантные препараты, трициклические антидепрессанты. Их назначают для лечения периодов угнетенного состояния как одного из проявлений синдрома отмены. Исторически указывается на назначение лобелина, однако его эффективность не получила подтверждения при мультицентрических исследованиях.

При лечении болезней легких курящего человека необходимо учитывать обструктивные изменения в легких, в связи с этим рекомендуется назначать бронхорасширяющие препараты. Одной из важных задач является защита слизистой дыхательных путей от химических соединений табачного дыма. Этого в определенной степени удается добиться назначением современных генераций ацетилцистеина. Для коррекции дыхательной недостаточности курящим людям нельзя назначать кислородотерапию. Описаны несчастные случаи ожогов, которые возникали при ингаляции кислорода в таких случаях. Необходимо помнить об изменении у курящих людей активности теофиллиновых препаратов и некоторых антибиотиков.

Эффективность лечебных программ Для оценки эффективности лечебных программ и восстановления функции легких и оксигенации крови А. Г. Чучалин с сотр. (1997) провели исследования функциональной дыхательной системы организма у курящих людей, не имеющих каких-либо заболеваний, в период отказа от курения. Первоначально в группу обследуемых было включено 12 человек, однако в течение первых двух недель из них вновь закурили 6 человек. Таким образом, лечение могли продолжить только человек. Общие сведения о них представлены в табл. 22.3.

Таблица 22. Общие сведения о группе обследованных курящих людей, из которых 3 мужчин и женщины Во Стаж Колич Прибавление в зраст, лет курения, лет ество весе в течение первых сигарет в 2 месяцев отказа от день курения 30 5 нет 58 40 Зкг 18 2 2кг 46 24 5кг 42 15 нет 28 6 нет Перед отказом от курения и еженедельно после этого у обследуемых проводилось исследование функционального состояния легких, проходимость бронхиального дерева (FEVi), диффузионная способность легких(ТЪС08В), насыщение гемоглобина кислородом (SOz), насыщение гемоглобина угарным газом (НЬСО), общее содержание кислорода в крови (CtOi).

Последних три параметра измерялись в пробе артериальной крови. Исходное состояние всех сходно обследуемых 12 человек представлено в табл. 22.4.

Таблица 22. Исходное состояние обследуемых 12 курящих людей до отказа от курения Параметр Снижен/повы Процент по шен группе FEV1 10% снижен TLCOSB 70% снижен 100% НbСО повышен 30% 30% SО2 снижен повышен Ct02 50% снижен В качестве никотинзамещающего препарата была выбрана жевательная резинка Никоретте («Фармация» и «Апджон»). В процессе предварительной беседы с врачом для каждого обследуемого была назначена точная дата отказа от курения, после которой курение было полностью прекращено, начато использование Никоретте в соответствии с инструкцией (обязательно жевать по 1 кусочку жевательной резинки в час в течение 30 минут и добавлять по необходимости). Еженедельно повторялись беседы с врачом и обследование по установленной схеме.

Динамика измеряемых параметров представлены в графическом виде на рис. 22.2 — 22.6. Из графиков видно, что наблюдается нормализация всех измеряемых параметров для каждого пациента: увеличивается FEV1, что свидетельствует об улучшении проходимости бронхиального дерева;

увеличивается TLCOSB, что свидетельствует об улучшении диффузии в легких. До нуля сни жается значение НbСО, что очень важно, поскольку при НbСО около 6% нарушается нормальное течение физиологических процессов в организме. Насыщение гемоглобина кислородом увеличивается у тех пациентов, у которых исходно наблюдалось его снижение, и снижается до нормальных значений у тех, у которых оно было компенсаторно повышено. Важно отметить, что при этом у всех пациентов общее содержание кислорода в крови увеличивается. В беседе пациенты отмечали увеличение физической активности, «прилив энергии», улучшение цвета кожи лица, что явилось дополнительным стимулом отказа от курения для женщин.

Таким образом, можно сделать следующие выводы. Табакокурение вызывает нарушение в каждом звене дыхательной цепи организма: нарушается функция внешнего дыхания, снижается диффузионная способность легких, нарушается оксигенация крови и транспорт кислорода к тканям. В процессе отказа от курения, несмотря на то, что в организм продолжает поступать никотин из ни котинзамещающего препарата, наблюдается улучшение всех перечисленных функций: улучшается диффузия в легких, увеличивается оксигенация крови, нормализуются физиологические реакции организма, в том числе из-за снижения НвСО. Несомненно, что кроме никотина в табачном дыме содержится большое количество веществ, оказывающих вредное воздействие на организм. Поэтому за- Динамика TLCOSB в период отказа от курения у 6 пациентов Рис. 22. Динамика FEV1 в период отказа от курения у б пациентов Рис. 22. мена привычных сигарет на сигареты с низким содержанием никотина не будет эффективна в оздоровлении организма. Единственный способ вернуть здоровье курящему человеку — бросить курить.

Несмотря на то, что применение никотинзамещающих препаратов облегчает пациенту возможность преодолеть синдром отмены в период отказа от курения, все-таки главную роль в успехе лечения играет сам пациент, степень его жела- Динамика НbСО в период отказа от курения у б пациентов Рис. 22.4- Динамика SOi в период отказа от курения у 6 пациентов Рис. 22. ния бросить курить и уверенность в успехе лечения, в чем врач его должен постоянно поддерживать. Позиция курящего человека в отказе от курения должна быть активной, и в этом состоит основная задача врача.

Динамика СtO2 в период отказа от курения у 6 пациентов Рис. 22.6 ЛИТЕРАТУРА Билменко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астаы. В книге «Бронхиальная астма». Под ред.

А.Г.Чуча-лина. — М, 1997. — 400-424 с.

Aiolfi S., Confalonieri M. Parlini G., Ohio L, Parigi P., Trogu М, Gon dola L Smoking prevention: the answers of 905 senior students on how to fight smoking habit. Eur. Resp. ]., 1996. —v. 9, supl.: 149.

Anthonisen N.R Comiell J.E, Kiley J.P„ el al: Effects of smoking interven tion and the use of an inhaled an-richolinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA, 1994. — 272: 1497-1505.

BenseL, BsiuwiG.. WnunLG., EricsonA. Smoking habits of pregnant females and therisk of contraction of pulmonary barotrauma in the newboms. Eur. Resp.

J., 1996. — v. 9, Supl.: 149.

Benhammou М, Lagrue G„ Fagerslrom КО., Lebargy F. Alterations of nicotine binding sites on blood granulo-cytes from patients treated with long-term oral nicotine replacement. Eur. Resp. J., 1996. — v. 9, Supl.: 170.

Burrows B, Knudson RJ, Camilli AE, et al. Quantitative relationships be tween cigarette smoking and ventilatory function. Am. Rev. Respir. QS., 1977. — 115: 195-205.

Campos H. Smoking among brazillian physicians. Eur. Resp. J., 1996. — v.

9, Supl.: 262.

Dayal H.H., Khuder S.. Siarrar R, TrieffN. Passive smoking in obstructive respiratory diseases in an industrialized urban population. Environ. Res., 1994.—65: 161-171.

Environmental Protection Agency (EPA): Respiratory Health Effects of Pas sive Smoking: Lung Cancer and Other Disorders. The Report of the US Environ mental Protection Agency. — Washington, US Department of Health and Human Ser vices and US Environmental Protection Agency, 1993. — NIH РиЫ No 93-3695.

Fagerslrom K.O., Sawe V. The pathophysiology of nicotine dependence:

treatment options and cardiovascular safety of nicotine. Cardiovascular risk factor, 1997. — v. 6, Мо.З: 135-143.

Fagerstrom K.O., TejdingR, Wstin A., IwiellE. Aiding reduction of smoking with nicotine replacement medication. A strategy for the hopless. Eur. Resp. J., 1996. — v. 9. Supl.: 170.

Flelcher C, Peto R. The natural history ofchrcnic airflow otetniction.

BMJ, 1977. — 1: 1645-1648.

Gold D.R, Wing X., Wypij D., et al: Effects of cigarette smoking on lung function in adolescent boys and gins. N. Engl. J. Med., 1996. — 335: 931-937.

Greer J.R, Abbey D.E., Burchette RJ. Asthma related to occupational and ambient air pollutants in nonsmokers. J. Occup. Med., 1993. — 35: 909-915.

Kogennas М., Sunyer J., Anto J.M, Barcelo M.A, Sariano J. Smoking, atopy and asthma: a population based study in Spain. Eur. Resp. J., 1996. — v. 9, Supl.: 149.

Lebargy, Bemhammou K., Morin D. Tobacco smoking induces expression of very high affinity nicotine binding sites on blood polymorphonuclear cells. Am. J.

Respir. din. Care Med., 1997 (in press).

Leunberger Ph., Schwam J., Ackermann-Leibrich V., et al. Passive smoking exposure in adults and chronic respiratory symptoms (SAPALD1A study). Am. J.

Resp. Critic. Care Med., 1994. — 150: 1221-1228.

Mo Т., Pomberger D.J., Thompson AB., et al. Cigarette smoke induces in terieukin-8 release from human bronchial epithelia cells. Am. J. Respir. CriL Care Med., 1997. — 155: 1770-1776.

NardiniS., BertolletiR, Rastelli V., PapaliaA, Domer С. Attitude toward tobacco of italian physicians: a survey. Eur. Resp. J., 1996. — v. 9, supl.:

150.

Ng T.P., Hui HP., Tan IV.C. Respiratory symptoms and lung function effects of domestic exposure to tabacco smoke and cooking by gas in non-smoking women in Singapore. J. Epidemiol.

Commun. Health, 1993. — 47: 454-459.

Рею R, lopes. A., et al: Mortality from Smoking in Developed Countries 1950-2000. — Oxford, Oxford University Press, 1994.

Prescott E„ Bjerg A.M.. iange P.. Vestbo J. Changing mortality to smoking.

Eur. Resp. J„ 1996. — v. 9, supl.:

165.

Prescoll E., Bjerg A.M., Andersen P.K, el al: Gender difference in smoking effects on lung function and risk of hospitalization for COPD: Results from a Danish longitudinal population study. Eur. Respir. J., 1997. -10: 822-827.

Prescoll E.. Vestbo J. Mortality in men and women in relation to smoking.

Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997. — v. 155, No. 4: 547-552.

Perldns KA. Weight gain following smoking cessation. J. Consult. Clin.

Psychol., 1993. — v. 61: 768-777.

Pope C.A.. Xu X. Passive cigarette smoke, coal heating, and respiratory symptoms of nonsmoking women in China. Environ. Health Perpect., 1993. — 101:

314-315.

Richards R Cigarette smoke, metabolism and lung target cells. The interna tional monitor, 1991. — v. 2, No 4:

103-107.

Robbins AS, Abbey D.E.., Lebowitz M.D. Passive Smoking and chronic respi ratory diseases symptoms in non -smoking adults. Int. J. Epidemiol., 1993. — 22:

809-817.

Tzanalds N.. Papadopouli Т., Koziraky М., Boiiros D„ Froudaralds М. The smoking habits of greek medical students. Eur. Resp. J., 1996. — v. 9, Supl.;

261.

Sherwood N. Effects of nicotine on human psychomotor performance. Hum.

Psychopharmacol., 1993. — v. 8:

155-184.

Terashima Т., Mggs В., English D., et al. The effect of cigarette smoking on the bone marrow. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997. — 155: 1021-1026.

United States Department of Health and Human Services: The Health Conse quences of Smoking: Nicotine Addiction (A Report of the Surgeon General). — Rockville, Office on Smoking and Health, 1988.

U.S.Food and Drug Administration: The regulations restricting the sale and distribution of cigarettes and smokes tobacco to protect children and adoles cents.

Worid Health Organization: Tobacco or Health: First Qobal Status Report.

Geneva, WHO, Tobacco or Health Programme, 1997.

А. Л. Черняев, М. В. Самсонова Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) Хронический обструктивный бронхит — это хроническое диффузное неаллергическое воспаление бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции и газообмена по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и повышенным отделением мокроты, не связанными с поражением других органов и систем.

Морфологические классификации Существует множество различных классификаций, однако с морфологической точки зрения в практической деятельности наиболее приемлема классификация Г. И. Непомнящих (1979). В соответствии с ней выделяют:

1) катаральный хронический бронхит;

2) катарально-склеротический хронический бронхит;

3) склеротический хронический бронхит.

Кроме того, большое распространение получила классификация, в которой выделяют простой катаральный, слизисто-гнойный и обструктивный бронхиты.

Однако эти классификации описывают лишь состояние хрящевых бронхов при различной степени выраженности обструкции нижележащих бронхов. Согласно классификации J. L. Wright et al. (1985), в мышечных (мембранозных) бронхах выделяют три степени воспаления:

минимальную (I степень), умеренную (II степень) и выраженную (III степень).

Патогенез В патогенезе ХОБ важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких. Защитный эффект в норме обусловлен взаимодействием неспецифических и специфических механизмов. Действия неспецифических механизмов защиты, в частности, фагоцитоза, направлены против любого чужеродного агента, в то время как специфические механиз мы реализуются с помощью местного иммунного ответа (Дидковский Н. А., Дворецкий Л. И., 1990). Выделяют несколько звеньев местной защиты (МЗ) бронхолегочной системы: мукоцилиарный аппарат, — реснитчатые клетки и реологические свойства слизи;

гуморальное звено — иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, компоненты комплемента, интерферон;

клеточное звено, включающее альвеолярные макрофаги (AM), нейтрофилы и лимфоциты;

бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ).

Ведущим звеном в развитии заболевания является нарушение эскалаторной функции мукоцилиарного аппарата, представляющего собой основной защитный механизм респираторного тракта (Копьева Т. Н. и соавт, 1989). Известно, что эффективность очищения бронхов зависит от реологических свойств бронхиального секрета, координированной работы реснитчатого аппарата, а также сокращения гладкой мускулатуры стенок бронхов. Гиперсекреция слизи (один из наиболее ранних признаков ХОБ) возникает под действием табачного дыма и разного рода поллютантов.

Одновременно с гиперсекрецией происходит изменение реологических свойств бронхиального секрета, становящегося более вязким и плотным вследствие увеличения сиало-, сульфо- и фукомуцинов. Вязкая мокрота, табачный дым, поллютанты, вирусные и бактериальные токсины при водят к нарушению функции реснитчатых клеток за счет реабсорбции избытка муцинов из просвета бронхов. Все это ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта, развитию мукоцилиарной недостаточности, скоплению в просвете бронхов слизи и последующему ее инфицированию микробной флорой.

Среди факторов гуморального звена местной защиты значительная роль принадлежит иммуноглобулинам (IgG, IgA, IgM). Наиболее важное значение среди них имеют иммуноглобулины класса А, содержание которых в бронхоальвеолярном смыве (БАС) больше, чем в сыворотке крови.

IgA синтезируется лимфоидными клетками костного мозга, селезенки, лимфоузлов, БАЛТ, плазматическими клетками подслизистого слоя бронхов. Выработку IgA стимулирует антиген, попавший в просвет бронхиального дерева. Синтезируемый местно мономер IgA с помощью гликопротеида, молекулярная масса которого составляет 1500 кД, преобразуется в димер. Последний соединяется с пептидным фрагментом, синтезируемым эпителиальными клетками слизистой оболочки бронхов, формируя так называемый секреторный компонент. Этот компонент способствует проникновению димеров IgA в бронхоальвеолярное пространство и защищает молекулу секреторного IgA (sIgA) от разрушения протеолитическими ферментами. Только 5% IgA поступает в бронхоальвеолярное пространство из сыворотки крови. IgA проявляет наибольшую функциональную активность в проксимальных отделах респираторного тракта, оказывая противовирусное и антимикробное действие, уменьшая адгезивную способность микроорганизмов к эпителию слизистой оболочки. IgA принимает участие в активации комплемента по альтернативному пути, способствуя тем самым лизису микробов, усиливает антимикробное действие лизоцима и лактоферрина, антителозависимую клеточную цитотоксичность. Кроме того, этот иммуноглобулин предотвращает размножение вируса в месте внедрения, препятствует образованию аутоантител.

На протяжении бронхиального дерева и респираторной ткани выделяют БАЛТ в виде диффузно рассеянных лимфоидных клеток, лимфоидных узлов и узелков. Эта ткань является резервуаром иммунокомпетентных клеток и способствует развитию местных иммунных реакций при попадании антигенов в дистальные отделы легких. В составе БАЛТ на долю Т-лимфоцитов приходится около 73%, В-лимфоцитов — 7%, 0-лимфоцитов — 20%. Особенностью В-лимфоцитов БАЛТ является синтез IgA. Нарушение функции Т-лимфоцитов БАЛТ ведет к недостаточной активации альвеолярных макрофагов и нарушению кооперативного взаимодействия между Т- и В лимфоцитами, в результате чего происходит снижение продукции антител.

Предполагают, что существует генетическая обусловленность патогенетических механизмов, обеспечивающих протеазно-антипротеазный баланс бронхиальной системы, генетический дефект коллагена, мукоцилиарной системы, качественный состав слизи, состояние клеточной защиты при инфекциях. Наиболее распространенными современными гипотезами возникновения ХОБ являются гипотезы нарушения протеазно-антипротеазного и оксидантно-антиоксидантного равновесия, дисфункции фибробластов, ведущей к нарушению продукции экстрацеллюлярного матрикса (Re pine J. Е. et al., 1997, Timens W. et. al., 1997). При этом тканевые повреждения связывают с увеличением уровня активных протеаз и метаболитов кислорода. Активные радикалы кислорода табачного дыма стимулируют выработку эластазы, разрушающей эластин, коллаген, протеогликаны и бронхиальный эпителий (Hutchison D., 1995).

В развитии и прогрессировании ХОБ существенная роль принадлежит инфекции, в том числе вирусам, вызывающим повреждение эпителиальных клеток бронхов и нервных окончаний. Однако чаще инфекция при ХОБ развивается вторично на фоне тех или иных нарушений защитных механизмов. Ослабление мукоцилиарного транспорта и обструкция аномальным избыточным секретом, ослабление клеточных механизмов защиты, дефицит секреторного IgA и IgG в зоне терминальных бронхиол, а также наследственная неполноценность бронхиальной системы, подавление фагоцитарной функции AM и нейтрофилов, особенно у курильщиков и при профессиональной патологии, — все это способствует инвазии бронхиальной стенки бактериями (Копьева Т. Н. и соавт., 1989).

В патогенезе ХОБ существенную роль играют эффекторные клетки воспаления. Центральное место принадлежит полиморфноядерным лейкоцитам (ПЯЛ), AM, тучным клеткам и лимфоцитам.

Показано, что химаза тучных клеток, нейтрофильные катепсин G и эластаза стимулируют секрецию слизи. Природу воспалительной инфильтрации в бронхах при ХОБ связывают с действием цитокинов (Schleimer R. P.et al., 1991), среди них наиболее важными являются гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и интерлейкин 4 (IL-4). Приходящие в стенку бронха ПЯЛ вырабатывают большое количество медиаторов, протеаз, активных форм кислорода, токсических пептидов, таких как дефензины, играющих существенную роль в повреждении ткани бронхов и легких (Hutchison D. С. S., 1995). Медиатором хемотаксиса нейтрофилов является IL-8, вырабатываемый AM. Показано, что при ХОБ увеличивается число CD3+, CD8+, CD68+, CD25+, VLA-1+, HLA-DR+лимфоцитов. Причем повышение числа CD8+ лимфоцитов считают биологическим маркером ХОБ.

Многообразие патогенетических механизмов определяет возникновение и быстрое прогрессирование ХОБ за счет развития обструктивной эмфиземы легких. Это, в свою очередь, снижает объемную скорость кровотока, особенно на выдохе, увеличивает остаточную емкость легких, создает условия для гипоксии, связанной с нарушением вентиляционно-перфузионных соотношений, что приводит к спазму легочных артериол, повышению легочного сопротивления, гипертензии в малом круге кровообращения и формированию легочного сердца. Существует мнение, что хронический необструктивный бронхит — это стадия развития ХОБ, однако вопрос этот еще находится в стадии исследования.

Механизмы обструкции при ХОБ ХОБ является в 80% наблюдений причиной смерти и более чем в 50% является причиной инвалидности среди всех заболеваний бронхолегочной системы В то же время вопросы этиологии, патогенеза, ранней диагностики и лечения по-прежнему занимают многих исследователей и продолжают живо обсуждаются. По меткому выражению Kourilsky (1962), нет заболевания более обычного, более распространенного и в то же время менее изученного, чем хронический бронхит.

1) Перибронхиальное воспаление и фиброз на уровне мембранозных бронхов приводит к сужению их просвета и обструкции (рис. 23.1 а, б).

2) Механическая обратимая обструкция возникает за счет гиперпродукции секрета в просвет бронха и воспаления с отеком в их стенках (рис. 23.1 в).

3) Экспираторный коллапс мембранозных бронхов может возникать за счет атрофии мышечной оболочки у больных с выраженной эмфиземой легких.

4) Наличие спазма гладкой мускулатуры брохиол при гипертрофии мышечной оболочки стенки при среднетяжелом течении ХОБ.

5) Врастание фиброзной ткани из стенки бронха в просвет (необратимая обструкция, чаще всего связанная с перенесенной вирусной инфекцией и действием токсических газов) (рис. 23.1 г).

Цитология мокроты, бронхиального (БС) и бронхоальвеолярного смывов (БАС) При ХОБ мокрота носит слизистый, слизисто-гнойный или гнойный характер. У курильщиков, больных ХОБ, в ранней стадии заболевания в цитограмме преобладают AM, на более поздней стадии или при обострении — ПЯЛ. Кроме того, в мокроте, БС и БАС при ХОБ изредка обнаруживают адгезивные молекулы (ICAM-1 и Е-селектин) и эозинофильный катионный протеин (Saetta М., 1997). В цитограмме БС и БАС при ХОБ повышается число ПЯЛ, в периоды обострений встречаются единичные эозинофилы, клетки десквамированного реснитчатого эпителия. По доле ПЯЛ в цитограмме БАС и БС можно судить об активности воспаления в бронхах. Увеличение доли ПЯЛ свыше 20% с одновременным снижением доли AM свидетельствует о высокой степени активности воспалительного процесса в бронхах (Thompson А. В. et al., 1989). О. M. Гробова и соавт. (1989) выделили три степени активности при ХОБ: минимальную, при которой доля ПЯЛ колеблется в пределах 4-19%, умеренную — 19-30% и высокую — более 30%. По данным этих авторов, доля ПЯЛ в период обострения ХОБ может достигать 90%.

При усилении активности ХОБ увеличивается число ПЯЛ, макрофагов и эпителиальных клеток, содержащих в цитоплазме микроорганизмы. При этом происходит усиление хемотаксической и фагоцитарной активности, снижение Pile. 23.1 (а-г) Патологическая анатомия обструктивного хронического бронхита. Окраска гематоксилином и эозином а) Облитерирующий бронхиолит I степени. Лимфоидная инфильтрации стенки бронхиолы, х переваривающей способности ПЯЛ in vitro, отмечается неполноценная реализация лизосомально-катионных белков и миелопероксидазы лейкоцитов (Копьева Т. Н. и др., 1992). Кроме того, в мокроте, БС и БАС повышается число свободно лежащих микроорганизмов. В литературе приводят неоднозначные данные о фагоцитарной активности AM БАС: ряд авторов сообщают о ее угнетении, тогда как по данным других — фагоцитарная способность высока при ремиссии ХОБ и снижается при обострении заболевания. При обострении ХОБ уменьшается число макрофагов, способных к завершенному фагоцитозу, что свидетельствует о снижении активности кислород зависимой бактерицидной системы (Копьева Т. Н. и др., 1992). В исследованиях Г. В. Барминой (1991) установлена корреляционная связь между степенью активности воспалительного процесса по данным БАС и гистологически определяемой активностью воспаления (г = 0,54, р < 0,05) при ХОБ.

Таким образом, по цитограмме БАС можно судить о степени активности воспаления в слизистой оболочке бронха, но не о стадии процесса.

Приведенные ниже данные по патологической анатомии ХОБ основаны на результатах исследования браш-биопсий, бронхобиопсий и аутопсий.

Сложность прижизненной морфологической оценки выраженности хронического обструктивного бронхита связана с тем, что для гистологического исследования материал забирается из крупных хрящевых бронхов, где картина воспаления менее выражена. В редких случаях использование трансбронхиальных биопсий при ХОБ позволяет оценить состояние бронхов диаметром менее 2 мм (Лощилов Ю. А., 1996).

б) Облитерирующий бронхиолит III степени — массивная лимфоидная инфильтрация стенки и перибронхиально, небольшое количество детрита в просвете, х Посмертная макроскопическая характеристика ХОБ На аутопсии легких слизистая оболочка бронхов может быть слегка гиперемированной, набухшей, усиливается ее продольная складчатость, в просветах бронхов всех калибров, чаще при обострении процесса, увеличивается объем густой вязкой слизи, имеющей цвет от прозрачного светлого (при серозном катаре) до зеленого или зеленовато-коричневого (при гнойном катаре). На разрезе легких стенки бронхов оказываются утолщенными за счет отека и склероза, имеют белесоватый или слегка синюшный цвет, выступают над поверхностью разреза, напоминают срезанные «гусиные перья». Местами обнаруживают истончение стенок бронхов. Слизистый или гнойный секрет может обтурировать просвет бронхов всех калибров. Вокруг бронхов и сосудов часто виден пневмосклероз разной степени выраженности. При ХОБ, как правило, имеет место эмфизема легких.

При ХОБ изменения эпителиального пласта бронхов носят диффузный мозаичный характер, и степень выраженности воспаления увеличивается по мере уменьшения калибра бронхов, достигая своего максимума в мембранозных бронхах (Есипова И. К., Алексеевских Ю. Г., 1994). в) Обратимая обструкция бронхиолы — закрытие на 75% просвета бронхиолы детритом, содержащим лейкоциты и десквамированный эпителий, полнокровие сосудов стенки с умеренной лимфогистиоцитарной ин фильтрацией. х Изменения эпителия При ХОБ прежде всего увеличивается число бокаловидных клеток, в некоторых наблюдениях соотношение между бокаловидными и реснитчатыми клетками достигает 1:1 (в норме оно составляет 1:4-7). Такие изменения характерны для хронического катарального бронхита (Рис. 23.2 а).

При электронно-микроскопических исследованиях было обнаружено, что при этом в бокаловидных клетках происходит усиление признаков секреции в виде вздутых секреторных гранул, а сами клетки выбухают в просвет и находятся на разных стадиях выброса секрета.

Ультраструктурные изменения в реснитчатых клетках характеризуются нарушением регулярного расположения ресничек, число которых уменьшается, они оказываются дезориентированными, т. е. расположенными под разным углом к поверхности. Часть ресничек слипается между собой. Тем не менее типичное ультраструктурное строение ресничек — 9 пар периферических вокруг одной центральной — сохраняется. Утраченные реснички замещаются непра вильными по форме цитоплазматическими выростами, напоминающими микроворсинки.

Преобладают клетки с наличием фрагментации и вакуолизации эпдо- г) Облитерирующий бронхиолит — полипозный вырост фиброзной ткани в просвет, лимфоидная инфильтрация стенки, х плазматической сети. Бокаловидные и реснитчатые клетки в апикальной поверхности образуют терминальные перемычки (Непомнящих Г. И., 1979).

В эпителиальном слое может увеличиваться число внутриэпителиальных CD8+, CD3, CD лимфоцитов, встречается умеренное число ПЯЛ (Jeffery P. К., 1997). Большое число ПЯЛ, особенно в период обострения, обнаруживают в просветах бронхов всех калибров. В мембранозных бронхах инфильтрация ПЯЛ захватывает в периоды обострения все слои стенки, включая эпителий — это так называемый панбронхит. При длительно существующем хроническом склеротическом (гранулирующем) бронхите в эпителии отмечают уменьшение рядности, снижение числа секретирующих бокаловидных и реснитчатых клеток, появление участков дисплазии, а также метаплазии с появлением признаков многослойного плоского эпителия (рис. 23.2 в, г). Во всех генерациях бронхов можно обнаружить полиповидные выросты, покрытые, как правило, метаплази рованным эпителием (рис. 23.2 г). Иногда встречаются участки различных размеров с атрофией эпителиального пласта, когда сохранными остаются лишь клетки базального эпителия. У курильщиков в мелких мембранозных бронхах наблюдают рост числа секретирующих бокаловидных клеток, иногда от 1,9% в терминальных и до 6,7% в респираторных бронхиолах, тогда как в норме их доля в этих бронхиолах обычно не превышает 1%. По литературным данным, Рис. 23.2 (a-r) Микроскопические изменения в хрящевых бронхах при хроническом брон хите а) Катаральный бронхит — увеличение числа бокаловидных клеток эпителия. ШИК- реакция, х число клеток Клара в бронхиолах составляет у курильщиков в среднем 4,3%, в то время как у некурящих оно достоверно выше: в терминальных — 8%, в респираторных бронхиолах (Lumsden А.В. et al., 1984) — 14,5%. Известно, что в норме клетки Клара продуцируют альвеолярный сурфактант или так называемый бронхиолоальвеолярный слой гипофазы (King Т. F. J., 1989).

Поэтому снижение их числа у курильщиков при ХОБ приводит к уменьшению продукции сурфактанта, что может способствовать развитию очаговых ателектазов и усугублять обструкцию за счет гиперсекреции бокаловидными клетками.

В мембранозных бронхах при ХОБ в некоторых наблюдениях на отдельных участках обнаруживают десквамацию эпителия с оголением базальной мембраны.

Базальная мембрана бронхов Базальная мембрана бронхов, состоящая из ретикулярного и базального слоя, при ХОБ оказывается неравномерно утолщенной, преимущественно за счет базального слоя, тогда как толщина ретикулярного слоя обычно не отличается от нормы или незначительно повышена, но все же достоверно меньше, чем при бронхиальной астме (Jeffery P. К., 1997). При гнойном катаре в мембранозных бронхах на отдельных участках можно наблюдать полную деструкцию ба- б) Катарально-склеротический бронхит — массивная лимфогистиоцитарная инфильтрация подслизистого слоя. Окраска гематоксилином и эозином, х 400 в) Плоскоклеточная деформирующая метаплазия эпителия бронха. Окраска гематоксилином и эозином. х зальной мембраны. При склеротическом бронхите базальная мембрана обычно сохранена, как правило, неравномерно утолщена и гиалинизирована. При исследовании препаратов, импрегнированных серебром, базальная мембрана выглядит как широкая гомогенная красновато бурая полоса, в которой нетрудно различить отдельные аргирофильные волокна. Гиалиноз базальной мембраны связан с пропитыванием ее белками плазмы, о чем свидетельствует резко выраженная положительная реакция при ШИК-окрашивании ткани. Считают, что степень выраженности гиалиноза связана с воспалительными изменениями под г) Полипозный бронхит с метаплазией эпителия в многослойный плоский. Окраска гематоксилином и эозином, х лежащей стороны. При ХОБ в базальной мембране можно обнаружить увеличение числа лимфоцитов.

Подслизистый слой бронхов (субэпителиальный слой) Клеточная инфильтрация Наличие незначительного числа макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток в подслизистом слое может быть связано с возрастными изменениями, которые не следует расценивать как патологические нарушения (Есипова И. К., 1975). При воспалительной инфильтрации, помимо перечисленных клеток, непременно присутствуют и ПЯЛ, и умеренное число эозинофилов без дегрануляции. В стенках хрящевых бронхов, в силу их строения, инфильтрация, как правило, умеренная, не распространяется за адвентициальную оболочку и никогда не принимает форму панбронхита (рис. 23.2 б). Однако следует помнить, что при обострении ХОБ выраженность инфильтрации значительно увеличивается, на уровне мембранозных бронхов она распространяется за пределы стенки бронхов вследствие отсутствия в них адвентициальной оболочки (Есипова И. К., Алексеевских Ю. Г., 1994). М. Saetta et al. (1997) обнаружили увеличение при ХОБ числа макрофагов и Т-лимфоцитов (CD3) при неизменном содержании ПЯЛ, тучных клеток и эозинофилов.

Сообщают, что существует прямая взаимосвязь между степенью выраженности воспаления в стенке бронха и увеличением ее толщины (LinhartovaA. et al., 1984). Эти же авторы считают, что воспаление в мембранозных бронхах является одной из причин развития панацинарной эмфиземы, поскольку выраженность обструкции мелких бронхов зависит от степени воспаления и отека стенки.

У курильщиков с ХОБ в воспалительных инфильтратах обнаруживают увеличенное число «пигментированных» макрофагов. У 82% больных ХОБ, по данным литературы, бронхоассоциированная лимфоидная ткань существует в виде фолликулов, подобные фолликулы обнаруживают лишь у 14% лиц, не страдающих ХОБ.

При ХОБ описывают эозинофильную инфильтрацию стенки бронха. В частности, J. G.

Leopold (1964) при проведении морфометрического исследования обнаружил, что эозинофилы составляют до 2,6% клеток в инфильтрате, или 3,2 клетки на 1 нм2 (для сравнения при астме — 4,5 44% и 10,3-441,6 клеток/нм2 соответственно). Считают, что эозинофильная инфильтрация стенки бронха возникает при тяжелом течении ХОБ в стадии обострения и свидетельствует о наличии эмфиземы легких.

Железы подслизистого слоя ХОБ характеризуется гипертрофией желез подслизистого слоя сегментарных и субсегментарных бронхов с переполнением их секретом, гиперплазией слизистых и уменьшением числа серозных клеток, а также расширением протоков желез. В подслизистом слое обнаруживают массивные лимфоидные инфильтраты, окружающие железы, вплоть до образования фолликулов, что особенно выражено у курильщиков (Reid L., 1960). На аутопсийном, реже биопсийном материале для определения объема, занимаемого железами, используют индекс Рида (Reid L., 1960), определяемый как отношение ширины подслизистого слоя к расстоянию от базальной мембраны до внутренней пластинки хряща. В норме этот показатель составляет 25%, при ХОБ может достигать 75 80%. Измерить индекс Рида можно только если эпителиальный пласт располагается параллельно хрящевой пластинке. Показано, что только у 6% больных ХОБ значение индекса Рида ниже 36%, в 70% наблюдений этот показатель превышает 55% (Thurlbeck W. М., 1995). Другим методом измерения желез подслизистого слоя является метод вычисления их объемной плотности относительно всей стенки бронха. Этот метод более предпочтителен, так как может быть исполь зован для любых срезов бронхов. У лиц, не страдающих ХОБ, этот показатель составляет 6-13,4%, у больных ХОБ — 16-27,8% (Thurlbeck W. М., 1995).

Мышечная оболочка подслизистого слоя бронхов В фазе обострения ХОБ возникает отек мышечной оболочки бронхов, можно наблюдать явления бронхоспазма, который носит обратимый характер. При исследовании объема мышечной оболочки бронхов при ХОБ Dunnill et al. (1969) и J. В. М. Mullen et al. (1985) не обнаружили достоверного увеличения. В то же время В. Е. Heard et al. (1973) и W. М. Thuribeck (1995) сообщают о двукратном увеличении абсолютной площади мышц в долевых и сегментарных бронхах при неизменной их площади в трахее. Это свидетельствует о том, что гипертрофия мы шечной оболочки носит не генерализованный, а мозаичный характер. При описании мышечной оболочки бронхов, наряду с гипертрофией, отмечают и гиперплазию миоцитов. По нашим данным, в мембранозных бронхах у больных ХОБ с выраженным легочным сердцем выявлена атрофия мышц и достоверное уменьшение их объемной плотности до 17,6%, по сравнению с нормой — 24,1%.

(Черняев А. Л., Жаворонков А. А., 1981). Таким образом, в миоцитах по мере прогрессирования ХОБ уменьшается число гранул гликогена "с развитием сначала гипертрофии, которая в последующем при деформирующем бронхите мелких бронхов сменяется атрофией, что приводит к экспираторному коллапсу бронхов (Есипова И. К, Алексеевских Ю. Г., 1994). Вокруг мышц обнаруживают зоны гиперэластоза, в развитии которого значительная роль принадлежит миофибробластам.

Соединительнотканный каркас бронхов и толщина их стенки При катаральной форме ХОБ происходит увеличение числа коллагеновых волокон в собственной пластинке слизистой оболочки, пучки которых утолщены, местами теряют очертания и формируют поля гиалиноза. В зоне инфильтрации развивается гипертрофия ретикулярных волокон.

Хронизация процесса при ХОБ в мембранозных бронхах приводит к разрастанию грануляционной ткани. Считают, что уменьшение потока воздуха в мембранозных бронхах связано в основном с утолщением наружных слоев стенки бронха за счет развития фиброза, что приводит к снижению эластичности стенки и способствует развитию необратимой обструкции. Показано, что при ХОБ происходит уменьшение просвета на 80% относительно контроля и необструктивного бронхита (Thuribeck W. M-, 1995, Pare P. D., Bai Т. R., 1996). В хрящевых бронхах утолщение стенки связано в основном с увеличением объемной плотности подслизистых желез, утолщением и увеличением числа коллагеновых волокон, местами замещаемых полями гиалиноза, а также с развитием фиброза мышечной оболочки.

При нагноении бронхов, особенно мелкого калибра, в периоды обострения ХОБ зоны деструкции заполняются грануляционной тканью, избыточное разрастание которой может приводить к утолщению стенки и возникновению полипозных выростов в просвет, усугубляющих обструкцию.

При ХОБ в крупных хрящевых бронхах происходит деструкция хрящевых пластинок, вплоть до их полной атрофии, а также замещение ее костной тканью, что способствует снижению потока воздуха и коллапсу отдельных сегментов бронхов.

Потеря эластичности легочной ткани и способность бронхов к спастическим реакциям являются при ХОБ необратимыми. При хронизации процесса происходит прогрессирующее нарушение структуры и состава коллагенов с последующим фиброзом бронхиальной стенки.

Сосуды стенки бронха Наличие умеренного числа сосудов в стенках хрящевых бронхов способствует тому, что в период обострения воспалительный процесс захватывает в основном эпителиальный покров и собственную пластинку слизистой оболочки. Здесь воспаление протекает как острое или подострое, при этом редко возникает расплавление стенки. Преобладание серозного компонента воспаления ведет к резкому увеличению толщины слизистого и подслизистого слоев, что может быть связано с повышенной реакцией микроциркуляторного русла в ответ на воздействие биоактивных аминов, вырабатываемых АПУД-системой, расположенной по ходу дыхательной трубки (Есипова И. К., Алексеевских 10. Г., 1994). Напротив, в мелких бронхах сосудистая сеть более развита, что способствует развитию панбронхита.

При катаральном воспалении обнаруживают полнокровие сосудов подслизистого слоя, некоторое утолщение их стенок, периваскулярный склероз и отек, встречаются единичные кровоизлияния, характерно краевое стояние лейкоцитов в сосудах. При катаралыю-склеротическом и гранулирующем бронхите в связи с развитием грануляционной ткани можно видеть обилие вновь образованных полнокровных артериол и венул, эндотелий этих сосудов обычно набухший, ядра гиперхромны. При увеличенном числе бронхиальных капилляров плотность их, однако, остается неизменной, несмотря на утолщение стенки бронха (Pare P. D., Bai Т. R, 1996). При прогрессировании ХОБ и развитии гипертензии малого круга кровообращения в стенках хрящевых бронхов происходит перестройка бронхиальных артерий по типу «замыкающих» с выраженным сужением просвета в результате гипертрофии мышечной оболочки сосудов. Вследствие нарушения питания мышечной оболочки бронхов развивается жировая дистрофия миоцитов, что приводит к снижению тонуса бронхиальной стенки, в последующем — с формированием бронхоэктазов без деструкции стенки. Особенно часто бронхоэктазы развиваются в вертикально расположенных бронхах седьмого, восьмого, девятого и десятого сегментов легкого. Лимфатический дренаж крупных и средних бронхов представлен поверхностными и глубокими сплетениями, а также коллекторами в адвентиции, в то время как в мелких бронхах существует лишь один слой мелких лимфатических сосудов, оканчивающихся на уровне бронхиол. Такое строение лимфатической системы также способствует развитию более выраженного воспалительного процесса в стенке на уровне бронхиол.

В периоды обострения воспаления наблюдают явления лимфостаза в стенках бронхов.

Нервная система бронхов Большой вклад в снижение тонуса мышц и нарушение клиренса бронхов вносят изменения нервных волокон и интрамуральных ганглиев. Морфологически описаны варикозные изменения, гомогенизация, вакуолизация и зернистый распад осевых цилиндров нервных пучков и волокон, расположенных между мышечными волокнами, в железах и стенке бронхов. Причем наиболее выраженные изменения возникают в толстых проводниках афферентного типа и преганглионарных эфферентных волокнах среднего калибра. В интрамуральных узлах обнаруживают дистрофию клеток в виде их вакуолизации с развитием кариопикноза, разрастанием сателлитов и диффузного склероза.

Изменения нервного аппарата имеют место при всех видах хронического бронхита (Есипова И- К, 1975).

В последние годы ведутся активные поиски биологических маркеров, позволяющих проводить дифференциальную диагностику ХОБ и бронхиальной астмы на морфологическом уровне. Различия в цитологических, морфологических и молекулярных характеристиках между ХОБ и бронхиальной астмой приведены в табл. 23.1.

Таблица 23. Морфологические, цитологические и молекулярные отличия ХОБ и бронхиальной астмы (Jeffery P. К., 1997) Признак Бронхиальная ХОБ астма Обструкция Непостоянная Прогрессивно дыхательных путей (с необратимым е легких компонентом) Морфологиче Вздутие Избыточная ские | проявления легких, слизистые продукция бронхов, пробки в бронхиолах, эмфизема отсутствие эмфиземы Мокрота Эозинофилия Макрофаги,, тельца Креола при обострении— нейтрофилы Эпителии Десквамация Десквамация,к ак правило, отсутствует Бокаловидные Метаплазия Метаплазия/ги клетки обсуждается перплазия Ретикулярная Гомогенное Как правило, базальная мембрана утолщение, гиалиноз не утолщена Огек стенки Присутствует Умеренный / переход в Гладкие Гипертрофия Гипертрофия мышцы в крупных и в мелких бронхах мембранозных бронхах Подслизистые Гиперплазия Гиперплазия с железы увеличением гликопротеидов Клеточная Преобладают Преобладают инфильтрация CD3+, CD4+, CD25 CD3+, CD8+, (IL-2R)+, CD68+, CD25+, VLA эозинофилы (EG2+) 1+, HLA-DR+, В с клетки отдельных наблюдениях — умеренная эозинофилия без дегрануляции, увеличение тучных клеток Цитокины Генная GM-CSF, ИЛ экспрессия ИЛ-4 + 4, но не ИЛ- ИЛ- Таким образом, наиболее характерным признаком хронического бронхита, составляющего 60 65% от всех форм хронических воспалительных заболеваний легких, считают усиление секреции слизи с изменением вязкостно-эластических и адгезивных свойств. Увеличение секреции связано с гипертрофией слизистых клеток бронхиальных желез и покровного эпителия. Различные факторы приводят, в конечном итоге, к нарушению координированной работы реснитчатого аппарата эпителия. По мере прогрессирования воспаления в бронхах возникает дисплазия эпителия в виде гиперплазии базальных клеток, а также плоскоклеточная метаплазия. Диспластические изменения эпителия более выражены в дистальных отделах бронхиального дерева и достигают в некоторых участках 34% длины окружности бронха (Копьева Т. Н. и соавт., 1992). Дисплазия эпителия, гипертрофия и атрофия мышечных структур бронхов, разрастание соединительной ткани стенки с выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией способствуют возникновению необратимой обструкции мелких дыхательных путей. Наличие обструкции характеризуется увеличением функциональной остаточной емкости легких, снижением объемной скорости кровотока на выдохе и нарушением вентиляционно-перфузионного отношения, вследствие которого происходит спазм артериол и запустевание капиллярного русла альвеол. Вслед за этим давление в системе легочной артерии повышается по типу прекапиллярной гипертензии, и формируется легочное сердце.

Облитерирующий бронхиолит Облитерирующий бронхиолит (ОБ) — болезнь мелких бронхов, приводящая к развитию эмфиземы. ОБ может носить тотальный характер, чаще это бывает у молодых. ОБ довольно часто сочетается с бронхоэктазами. Первое описание ОБ принадлежит Lange (1901).

Этиология Бронхиолит, ассоциированный с курением, характеризуется повреждением эпителия бронхиол, наличием воспаления в виде пан- и мезобронхита, развитием фиброза стенки бронхиолы, облитерации просветов, метаплазии бокаловидных клеток, гипертрофии мышечного слоя клеток, увеличением количества секрета в просвете, пигментацией в стенке и эпителии, бронхиолярной деформацией.

Специфические формы бронхиолита связаны с вирусной и бактериальной инфекцией, поллютантами и газами, действием минеральной пыли и антибиотиков являются следствием ревматоидного артрита или других коллагеновых заболеваний, перенесенной сердечно-легочной и/или легочной трансплантации. Кроме того, выделяют диффузный панбронхиолит, фолликулярный бронхит-бронхиолит и криптогенный бронхиолит.

Патогенез Различные факторы риска, к которым в настоящее время относят сигаретный дым, вирусы, бактерии, химически агрессивные газы, поллютанты, минеральные пыли, вызывая повреждение эпителия мышечных бронхов, приводят к развитию острого катарального или фибринозного воспаления. Десквамация эпителиальных клеток, образующих на этом уровне дыхательных путей один-два ряда, и изъязвление эпителия приводят к оголению базальной мембраны, что является сигналом к выработке эпителиального релаксирующего фактора. Воздействуя на гладкую мускулатуру бронхиол, он вызывает развитие бронхоспазма и обратимой бронхиальной обструкции.

Особенности строения стенок бронхиол, а именно их малая толщина, наличие большого числа капилляров в подслизистом слое, слабо выраженная фиброзная ткань и отсутствие адвентициальной оболочки, способствуют тому, что возникающее острое воспаления принимает форму панбронхита, т.

е. воспалительная инфильтрация затрагивает всю стенку бронхиол. Разрешение воспалительного процесса проходит через продуктивную фазу, характеризующуюся формированием грануляционной ткани, богатой микрососудами, и развитием миоэластофиброза. Распространение воспаления на прилежащие межальвеолярные перегородки приводит к изменениям по типу альвеолита и в дальнейшем — к карнификации. В некоторых наблюдениях можно заметить, что локализация такой перифокальной организующейся пневмонии соответствует месту изъязвления эпителия располагающейся рядом бронхиолы (Есипова И.К, 1975). Одновременно вследствие воспаления происходит нарушение сократительной функции мышечного аппарата, в результате чего возникают острые бронхиолоэктазы с последующим их переходом в хронические. Таким образом, облитерирующий бронхиолит довольно часто сочетается с бронхиолоэктазами.

В период прогрессирования облитерирующего бронхиолита и частичной регенерации эпителиального пласта в клетках эпителия усиливается продукция фибронектина, привлекающего в очаг воспаления фибробласты, что, по-видимому, и способствует развитию фиброза стенок бронхиол (Rennard S. I. et al., 1994).

Развитие бронхиолита может происходить по трем различным путям. Первый связан с облитерацией просвета, развитием бронхиолоэктазов и эмфиземы легких при уменьшении числа бронхиол. Второй механизм облитерации характеризуется появлением воспалительных полипов и разрастанием грануляционной ткани (пролиферативный бронхиолит, развивающийся при ревматоидном артрите и других коллагеновых заболеваниях). Последний вариант связан с перибронхиолярным фиброзом, в результате которого происходит сужение просвета (констриктивный бронхиолит, который развивается у курильщиков и при действии минеральных пылей) (Thurlbeck W. М., 1995).

Патологическая анатомия В острой фазе воспаления вне зависимости от характера экссудата, заполняющего просвет бронхиолы, стенка бронхиолы утолщается за счет инфильтрации ее лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками. Одновременно с этим усиливается пролиферация ретикулярных волокон, однако если воспаление не разрешается, то через две недели на их месте образуются тонкие колла геновые волокна. При продуктивном характере воспаления отмечают пролиферацию эпителия, характеризующуюся нагромождением слоев клеток, цитоплазма которых становится резко базофильной вследствие накопления РНК Клетки могут иметь причудливую форму, наползать на фибринозные полипы, растущие, как правило, из одной из стенок или полуокружности. Такая картина свидетельствует о том, что фибринозное воспаление сопровождается некрозом эпителиальных клеток, что и приводит к регенерации. Наличие полипозных выростов типично для картины облитерирующего бронхиолита, захватывающего преимущественно терминальные бронхиолы, крайне редко — и респираторные, а также альвеолярные ходы и мешочки (Dail D. Н., Hammar S.

P., 1993). В основании фибринозных полипов обнаруживают лимфоциты, плазматические клетки и сидерофаги. Облитерация просвета может быть полной, местами с реканализацией — чаще такую картину наблюдают у лиц, перенесших трансплантацию легких, и при коллагеновых заболеваниях.

Распространение фибропластической реакции на прилежащие межальвеолярные перегородки получило название облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией (БООП). Если процесс затрагивает проксимальные бронхи, то в этом случае говорят о бронхобронхиолите.

При БООП в перифокальных альвеолярных перегородках всегда имеет место инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, а также гиперплазия альвеолоцитов II типа. При этом часть альвеолярных полостей содержит нагруженные пылью макрофаги — так называемая локальная липидная пневмония.

При электронно-микроскопическом исследовании описаны участки повреждения эпителия в виде некроза и десквамация клеток с оголением базальной мембраны альвеол аналогично тому, как это происходит при интерстициальной пневмонии.

При частичном коллапсе альвеол образуются глубокие инвагинации оголенной базальной мембраны в межальвеолярные перегородки, одновременно с этим отмечают пролиферацию альвеолоцитов II типа. Ультраструктурной отличительной особенностью ОБ являются внутристеночные скопления фибробластов и миофибробластов, располагающихся концентрически (Myers J. L., KatzensteinA.A.,1988).

При бронхиолитах радиус бронхиол уменьшается в среднем в 4 раза, что повышает их резистентность почти в 16 раз. При этом происходит уменьшение объема мембранозных бронхиол с диаметром менее 3-5 мкм. Такие изменения сочетаются с гипоксемией и гипертрофией правых отделов сердца. Показано, что при бронхиолитах утолщение стенок мышечных бронхов за счет фиброза прямо коррелирует со степенью обструкции и увеличением резистентности бронхиол (Co sio М. G. et al., 1978). Возникновение ОБ обусловлено гиперсекрецией слизи в мелких бронхиолах и увеличением числа бокаловидных клеток, в норме составляющих в этих отделах дыхательных путей лишь 1%. В результате гиперсекреции происходит снижение респираторного потока, чаще всего это наблюдается при инфекции, действии лекарственных препаратов или курении.

Cosio М. G. et al. (1978) описали увеличение числа гладкомышечных клеток в стенках бронхиол, однако Nagai A. et al (1985) сообщили об уменьшении числа гладких мышц или отсутствии отличий от контрольной группы. Только при бронхиолитах курильщиков описана пигментация эпителия и стенок бронхиол. При вирусных и бактериальных инфекциях у детей (корь, аденовирусная и респираторно-синцитиальная и микоплазменная инфекции) развивается, как прави ло, тотальный ОБ в сочетании с бронхиолоэктазами.

Диффузный панбронхиолит, возможно, носит эндемический характер. В Японии за три года описана тысяча наблюдений такого бронхиолита у мужчин в возрасте 20-60 лет. У больных после трансплантации костного мозга с цитомегаловирусной, герпетической или пневмоцистной инфекцией бронхиолит характеризуется лимфоидной инфильтрацией вокруг бронхиол с очагами некрозов в эпителии, разрастанием фиброзной ткани в просвет бронхиол при наличии фибрина, в стенках бронхов при этом преобладают лимфоциты и плазматические клетки.

Эмфизема легких Эмфизема легких — это синдромное понятие, обозначающее различные в клиническом и патологоанатомическом отношении процессы, общим для которых является вздутие легких с увеличением в них остаточного воздуха. При этом развивается стойкое расширение воздухоносных пространств дистальнее терминальных бронхиол. Такое определение эмфиземы было принято в результате дискуссии на симпозиумах в Лондоне (1958), Женеве (I960) и Москве (1962) и практически не претерпело с тех пор сколько-нибудь существенной трансформации, хотя с 60-х годов представления об этиологии и патогенезе расширились.

Классификация Вопросы классификации занимают исследователей начиная с 1819 года, когда Laennec R., впервые описав клинику и морфологию эмфиземы легких, выделил два типа: пузырчатую и интерстициальную. Все современные классификации базируются на морфофункциональном строении легких. В основу положено долевое строение легких (5 долей), выделение вторичных долек и функциональной единицы легкого — ацинуса. Ацинус — это целостно реагирующая структура в условиях патологии, представляющая из себя систему разветвлений терминальной бронхиолы, включающую респираторные бронхиолы трех порядков, альвеолярные ходы, мешочки и альвеолы, открывающиеся в них. По данным Э. Р. Вейбеля (1970), на один альвеолярный ход у человека приходится около 21 альвеолы. Число ацинусов на вторичную дольку колеблется от 3 до 8, иногда достигая 20.

На основе строения легких выделяют четыре основных типа эмфиземы (рис. 23.3-23.6), приводим также их синонимы:

1) Центролобулярная (центроацинарная, проксимально-ацинарная).

2) Панлобулярная (панацинарная, генерализованная).

3) Локализованная — локальная (буллезная, дистальноацинарная, парасептальная).

4) Перифокальная (иррегулярная, парацикатрициальная).

В зависимости от этиологии выделяют обструктивную и необструктивную эмфизему легких.

Кроме того, в отечественной и зарубежной литературе можно встретить множество менее употребимых терминов, обозначающих эмфизему легких: диффузная обструктивная, везикулярная, буллезная, первичная, гипертрофическая (викарная), атрофическая, генерализованная, сенильная (старческая), лаеннековская, парасептальная, дистальная ацинарная, иррегулярная.

Этиология и патогенез До середины 60-х годов XX столетия считалось, что в основе развития эмфиземы легких лежит табакокурение, и эмфизема носит обструктивный характер. При этом у курильщиков, как правило, возникает центролобулярная эмфизема. В 1963-1965 гг. исследователям удалось выявить и другие причины развития эмфиземы легких (Hutohison D. С. S., 1995). Было показано, что дефицит а 1-антитрипсина — инактиватора трипсина — носит семейный характер, и именно в семьях с дефицитом этого фермента с большой частотой диагностируется эмфизема легких. В экспериментальном исследовании было обнаружено, что интратрахеальное введение неочищенного папаина, содержащего эластазу, вызывает развитие эмфиземы легких. В дальнейшем было установлено, что ведущим механизмом в развитии эмфиземы является относительный или абсолют ный дисбаланс протеазной и антипротеазной активности в легких. Этот дисбаланс обусловлен дефицитом антипротеаз при наследственной эмфиземе легких или является следствием избытка протеаз при табакокурении.

Повреждение легочной ткани, связанное с привлечением большого числа нейтрофилов, играет большую роль в развитии как обструктивного бронхита, так и эмфиземы. Приходящие в очаг воспаления нейтрофилы высвобождают большое количество медиаторов, а также протеазы, активные формы кислорода, токсические пептиды, такие как дефензины.

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 11 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.