WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 11 |

«А.Г.Чучалин Хронические обструктивные болезни легких Москва ЗАО «Издательство БИНОМ» 2000 Ч81 Чучалин А. Г. ...»

-- [ Страница 6 ] --

Существенно и то, что положительная реакция больных ХОБЛ на антихолинергическую терапию свидетельствует о роли, которую играют холинергические механизмы (собственно вагальный бронхомоторный тонус и др.) в патогенезе данного вида легочной патологии. Интересно отметить, что при обострениях ХОБЛ препараты антихолинергического механизма действия эквивалентны или даже более эффективны, чем 2-агонисты, которые вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов независимо от природы бронхоконстрикторных стимулов. Эффективность антихолинергической терапии обусловлена той важной ролью, которую играет активность блуждающего нерва в патогенезе ХОБЛ. При этом если начало бронхорасширяющего эффекта антихолинергических препаратов, как правило, развивается относительно медленно по сравнению с действием 2-агонистов, то его продолжительность достаточно велика и достигает 6-8 часов, что существенно выше, чем у широко применяемых симпатомиметиков, в частности, у сальбутамола.

Именно указанные особенности действия позволяют рекомендовать комбинированное назначение антихолинергических и симпатомиметических средств для терапии больных ХОБЛ.

Однако влиянием на тонус гладкой мускулатуры не исчерпывается механизм действия антихолинергических препаратов при ХОБЛ. Существенную роль играет и их влияние на секрецию бронхиальной слизи. Известно, что прямая или опосредованная (например, за счет воздействия табачного дыма или других раздражителей на чувствительные афферентные холинергические окончания в слизистой оболочке воздухоносных путей) холинергическая стимуляция вызывает отчетливую активацию подслизистых желез и секреторной функции бокаловидных эпителиальных клеток, что усиливает бронхиальную обструкцию при ХОБЛ. В этих условиях ингаляция антихолинергических средств, ограничивающая секрецию бронхиальной слизи, может способствовать улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы.

Фармакология антихолинергических средств Антихолинергическими, или холинолитическими, средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие АХ с холинорецепторами (Машковский М. Д, 1997). В соответствии с известным делением ХР на м-ХР и н-ХР антихолинергические средства также подразделяют на вещества с преимущественно м- и н холинолитическим действием. В контексте данной монографии далее будут изложены сведения об антихолинергических препаратах, влияющих на м-ХР. Они блокируют взаимодействие АХ с ХР на уровне постсинаптической мембраны и, таким образом, тормозят реакции, вызываемые активацией постганглионарных парасимпатических нервов. В литературе препараты такого механизма действия называют парасимпатолитиками, холинолитиками, холиноблокаторами, ваголитиками, антимускариновыми, мускариновыми антагонистами и атропиноподобными средствами. Однако наиболее рациональным названием данной группы лекарственных препаратов является — антихолинергические средства.

Основной фармакологической особенностью атропина (как основного прототипа антихолинергических средств) и других препаратов этой группы является способность блокировать м ХР и делать их нечувствительными к АХ. Поэтому эффекты антихолинергических средств противоположны наблюдающимся при возбуждении парасимпатических нервов. Их введение в организм сопровождается уменьшением активности экзокринных желез (слюнных, желудочных, бронхиальных и др.), поджелудочной железы, учащением сердечных сокращений, понижением тонуса гладкомышечных органов (желудок, кишечник, бронхи и др.). Они оказывают мидриатический эффект, зависящий от расслабления круговой мышцы радужной оболочки, иннервируемой парасимпатически ми волокнами, нарушают отток жидкости из камер глаза, в связи с чем могут повышать внутриглазное давление, а также, расслабляя ресничную мышцу цилиарного тела, вызывать паралич аккомодации.

В зависимости от химического строения и физико-химических свойств антихолинергические вещества различаются не только по преимущественному влиянию на те или иные типы ХР, но и по способности проникать через гематоэнцефалический и другие гистогематические барьеры, по длительности действия и некоторым другим свойствам. Как следует из сказанного, атропин, его аналоги и производные, которые можно условно объединить в группу «старых» препаратов данной группы, оказывают неизбирательное действие на ХР различной локализации, чем обусловлено значительное число нежелательных побочных эффектов, ограничивающих их применение, в частности, в пульмонологии. Среди таких побочных эффектов, наряду с указанными влияниями на глаз, следует отметить сухость во рту и тахикардию, а также центральное действие (при введении высоких доз), обусловленное проникновением в ЦНС и проявляющееся стимуляцией коры головного мозга, двигательным и психическим возбуждением, беспокойством, судорогами, галлюцинациями.

Именно неизбирательность действия явилась главной причиной поиска современных избирательных блокаторов м-ХР, отличающихся от атропина и других «старых» препаратов, кроме того, большей активностью и лучшей переносимостью. Другой важной причиной этих работ послужила изменившаяся во 2-й половине нынешнего столетия демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением доли пожилых лиц в популяции, что привело не только к закономерному росту сердечно-сосудистых заболеваний, но и легочной патологии, в основном хронического обструктивного бронхита и ХОБЛ, при которых одним из важных направлений фармакотерапии является использование антихолинергических средств (Гембицкий Е. В., Алексеев В. Г., 1988, Чучалин А. Г. и соавт., 1991).

Результатом этих исследований стала разработка так называемых четвертичных антихолинергических препаратов. Теоретической основой их синтеза явились данные о том, что переход от третичных производных (третичных аминов) к четвертичным, как правило, сопровождается, с одной стороны, повышением холинолитической активности, а с другой — снижением способности проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Указанные изменения биологической активности четвертичных производных, обусловленные особенностями строения и физико-химических свойств (повышением степени полярности), проявляются в пониженной по сравнению с атропином способности проникать через гистогематические барьеры, а вследствие повышения степени ионизации — увеличением способности полно и продолжительно связываться с м-ХР, что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность.

Современные четвертичные антихолинергические препараты, такие как атровент (ипратропиум бромид), тровентол, окситропиум и тиотропиум бромид и др. весьма близки по спектру и силе фармакологического действия. Их отличает весьма высокая активность, позволяющая применять в микрограммовых дозах, хорошая переносимость, возможность длительного использования без заметного снижения эффективности, достаточно часто сопровождающего терапию 2-симпатомиметиками. Большой интерес к тиотропиуму бромиду объясняется его преимущественной селективностью к M1- и М3-ХР, чем к М2 -ХР, превышением силы и продолжительности бронхолитического действия по сравнению с другими препаратами группы. Он обладает медленным и длительным бронхолитическим действием, продолжительность периода T1/ препарата превышает 300 мин в отличие от атровента, имеющего T1/2 64 мин. Эти эффекты указыва ют, что тиотропиум бромид обладает пролонгированным ингибиторным эффектом на высвобождение из постганглионарных нервных окончаний эндогенного ацетилхолина в дыхательных путях, преимущественно за счет влияния на постсинаптические М3-ХР. В пилотных исследованиях у больных ХОБЛ выявлен дозозависимый бронхолитический эффект при ингаляции дозы от 10 до мкг тиотропиума бромида. После однократной ингаляции тиотропиума бромида в дозах 20,40 и 80 мкг наблюдалось медленное увеличение ФЖЕЛ, ОФВ1, максимальной скорости выдоха и МОС25-75 с пиком бронхолитического действия от 1 до 4 час и продолжительностью эффекта до 32 часов. Эти немногочисленные данные подтверждают результаты экспериментальных исследований и указывают на то, что тиотропиум бромид обладает сильным и длительным бронхолитическим действием и может быть весьма эффективным при назначении препарата один раз в сутки у больных ХОБЛ, особенно с наличием ночных симптомов бронхообструкции.

Четвертичные антихолинергические препараты выпускаются в специальных лекарственных формах для ингаляций (дозированные аэрозоли, сухая пудра и др.), что в значительной степени локализует их действие на уровне бронхолегочной системы и еще больше снижает риск развития побочных эффектов.

Наиболее широко как в эксперименте, так и в клинических условиях изучены два препарата этой группы: Ипратропиума бромид или Атровент (Берингер Ингельхайм, Германия) и Ипратропиума йодид или Тровентол (ЦХЛС-ВНИХ-ФИ, Россия). Оба препарата являются высокоактивными антихолинергическими веществами, предупреждающими или устраняющими все основные эффекты АХ и стимуляции холинергических нервов. Указанные препараты обладают способностью в весьма низких дозах и концентрациях при различных способах введения и у разных видов лабораторных животных предупреждать бронхоконстрикторный эффект АХ и других холиномиметических веществ, а также бронхоконстрикцию, вызываемую стимуляцией блуждающего нерва. При этом дозы и концентрации Атровента и Тровентола, оказывающие эффекты на уровне бронхиальных структур, существенно ниже, чем действующие на холинореактивные структуры других органов.

Препараты не обладают аллергизирующими, мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Клиническое применение ипратропиума бромида и ипратропиума йодида Клиническим проявлением обструкции дыхательных путей у больных ХОБЛ старше 60 лет является одышка, ограничивающая физическую активность больных. В качестве симптоматической терапии широко применяются ингаляционные бронхолитики — ипратропиум бромид (ИБ) и 2 адреностимуляторы (2-АС), которые более необходимы больным ХОБЛ, чем при астме. Они способствуют улучшению проходимости бронхов и уменьшают одышку, поэтому обычно их назначают на начальных этапах по необходимости, а в последующем — регулярно. По мнению КR Chapman (1996), у больных ХОБЛ, имеющих постоянную одышку, неуместна бронхолитическая терапия по необходимости, ее целесообразно назначать на регулярной основе уже начиная со средней степени тяжести заболевания. Однако до постоянного их применения целесообразно установить взаимосвязь между природой одышки и ответом больных на бронхорасширяющие препараты на основании тестов с бронхолитиками. С этой целью обычно применяются 2-АС в дозе 400-500 мкг и ИБ в дозе 40 мкг (Kerstijens, 1997). Установлено, что бронхолитический эффект после однократной ингаляции ИБ наступает медленно, через 20-40 мин, в результате снижения сопротивления в центральных дыхательных путях с максимумом эффекта в течение 1-2 час и длительностью до 5-6 час (в случае назначения тиотропиума бромида — до 10-15 час). В то же время, по данным N. Gross (1988), бронхолитический эффект ИБ проявляется относительно быстро — в течение 3-30 мин, причем в течение первых 3 мин проявляется 50% эффекта, и через 30 мин — 80%, что в совокупности с отсутствием или минимальными проявлениями нежелательных эффектов (НЭ) позволяет отнести ИБ к наиболее подходящим средствам для регулярной терапии больных ХОБЛ. В соответствии с рекомендациями пульмонологических обществ европейских стран, США, Канады, России и др. ИБ относится к средствам первой линии, наряду с 2-АС, в ступенчатой терапии больных ХОБЛ, где в за висимости от тяжести состояния больных меняется режим его дозирования: от 2-6 вдохов каждые 6- час в начальных стадиях заболевания до 6-8 вдохов со спейсером каждые 3-4 часа или ингаляции растворов ИБ в дозе 0,5 мл каждые 4-8 час при тяжелом обострении заболевания с обязательным контролем за эффективностью и безопасностью лечения по динамике клинического состояния больных, причем с особым вниманием на одышку, ФВД ЭКГ и объема физической нагрузки.

Необходимость проведения теста с бронхолитиками диктуется тем, что в связи с ежедневными колебаниями в калибре дыхательных путей и разного исходного уровня бронхомоторного тонуса, величина ОФВ1 и реакция на бронхолитики меняется каждый день, а клинически это проявляется самочувствием больного, и день на день не приходится. Более того, при отсутствии эффекта на р2 АС может быть значительный ответ на М-холиноблокаторы, особенно у больных пожилого возраста и, наоборот, равно как при отсутствии эффекта на любой бронхолитик в один день, он может появиться на следующий день (ATS, 1995). Поэтому больным нужно проводить частые тесты с бронхолитиками, причем некоторые исследователи считают, что ответ бронхов при тесте с бронхолитиками лучше сравнивать в условиях максимального увеличения ОФВ), для чего используется назначение кумулятивных доз, когда на максимуме эффекта одной дозы, обычно через 60 мин, назначается вторая и т. д. или же обычной комбинации р2-АС и ИБ (беродуал, комбивент и др.). Большие дозы препаратов у многих больных приводят к большему эффекту, причем если на комбинации выявляется большее увеличение показателей ФВД то необходимо в разные дни тестировать препараты отдельно (Kestijens, 1997).

При оценке результатов пробы с бронхолитиками следует учесть разницу в ее критериях: по данным ERS (1995) тест считается положительным при увеличении ОФВ1 на 12% должной величины или минимум на 200 мл в абсолютной величине, а по данным ATS (1991) при увеличении ОФВ] на 12% от исходною или на 200 мл или более в абсолютной величине. Установлено, что у больных ХОБЛ увеличение ОФВ1 после теста с 2-АС обычно составляет меньше 15% или показатель может не изменяться, в отличие от больных с БА, чаще имеющих обратимую обструкцию дыхательных путей (увеличение ОФВ1 более 15%). Тем не менее, даже небольшое увеличение ОФВ1, обычно трактуемое как необратимость дыхательных путей (или отсутствие эффекта), приводит у больных ХОБЛ к положительному функциональному или симптоматическому улучшению. Это чрезвычайно важно для больных, особенно при тяжелом течении заболевания, потому что даже незначительное увеличение ОФВ1 способствует уменьшению гипервоздушности легких, увеличению максимального давления на вдохе, уменьшению сопротивления дыхательных путей и работы дыхательных мышц и, соответственно, уменьшается степень одышки и увеличивается объем физической активности больных. Кроме того, бронхолитики могут оказывать и другие полезные внелегочные эффекты, например, стимулируют работу дыхательных мышц, ускоряют мукоцилиарный клиренс, снижают давление в системе легочной артерии и др., которые не выявляются при обычной бронхолитической терапии. Поэтому при применении бронхолитиков у больных с ХОБЛ нельзя ориентироваться только на обратимое изменение ОФВ1.

Необходимо учесть и существующие различия в патологических значениях ОФВ1 и пикового объема форсированного выдоха (ПОФВ) у больных ХОБЛ и БА. У больных ХОБЛ уменьшение показателей происходит не пропорционально, как правило, величина ПОФВ у больных с тяжелым течением ХОБЛ снижается больше, чем ОФВ1, хотя могут быть и нормальные значения на начальных этапах заболевания, в отличие от больных БА, имеющих пропорциональное уменьшение ОФВ1 и ПОФВ, и потому у последних измерение ПОВФ с помощью пикфлоуметра используется в диагностике астмы и для мониторирования состояния бронхиальной проходимости. Следует учесть также, что изолированное снижение ПОФВ может быть не обязательно показателем обструкции, чаще это встречается при тяжелой эмфиземе или же при тяжелой рестрикции. Применение показателя для оценки результатов теста с бронхолитиками проблематично, хотя имеются сведения о том, что его увеличение на 60 л/мин и более после теста может свидетельствовать о положительном ответе больных к тесту.

До сих пор еще не выяснено до конца, насколько оптимальна терапия с изолированным применением ИБ у больных ХОБЛ, так как одни авторы считают его эффект эквивалентным или превосходящим эффект 2-АС, другие не находят различий в эффекте. Так, например, К. Nishimura et al. (1992) не обнаружили разницы ни в бронхолитическом эффекте, ни в увеличении ОФВ), ФЖЕЛ и ПОФВ при назначении раздельно ИБ 40 мкг и сальбутамола 200 мкг или их комбинации в течение 2 недель больным ХОБЛ вне обострения.

Большая часть исследователей наблюдали увеличение эффективности при увеличении дозы препарата или при комбинации ИБ с другими бронхолитиками. При сочетании р2-АС и ИБ из-за воздействия на разные механизмы бронхообструкции, включающие блокаду парасимпатической и стимуляцию симпатической нервной систем, и разные точки приложения действия препаратов (проксимальные и дистальные бронхи) наблюдается аддитивность или синергизм бронхолитического эффекта сочетания, ускоряется начало бронхолитического эффекта и улучшается комплаентность больных (Bames P. J., 1995). Доказательством последнего являются результаты Combiventlnhalation Study Group (1994), где показано, что больные предпочитают комбинированную терапию бронхолитиками изолированному их применению. Кроме того, усиление эффекта при комбинированной терапии не сопровождается проявлением дополнительных НЭ.

Многими исследователями выявлено, что эффективность комбинации препаратов зависит от последовательности назначения бронхолитиков, так как если при назначении 2-АС после ИБ не наблюдается дальнейшего увеличения бронходилатации у больных ХОБ, то эффект ИБ после 2-АС значительно превосходит эффект последнего. Таким образом, максимальный бронхолитический эффект ИБ не улучшается сальбутамолом, а максимальный эффект салбутамола увеличивается ИБ, что дает повод говорить об преимущественной эффективности ИБ у больных ХОБЛ.

Исследования комбинации высоких доз выявили и некоторые различия в динамике показателей ФВД в зависимости от последовательности назначения низких (500 мкг) и высоких доз ( 000 мкг) тербуталина, низких (40 мг) и высоких доз (200 мг) ИБ. При кумулятивной комбинации сначала тербуталина и затем ИБ или в обратной последовательности количество больных, улучшивших ОФВ1 на 330 мл, было 22 и 20 из 27 больных, соответственно. Вместе с тем, на фоне ИБ применение высоких доз тербуталина при неизменности ОФВ1 и ФЖЕЛ уменьшало ОО, свидетельствуя об уменьшении гипервоздушности (Newnham D. М. et al., 1993).

Установлено, что реакция на ИБ у больных ХОБЛ не зависит от возраста, он одинаково эффективен у молодых и пожилых больных, однако выявляется лучшая эффективность у больных, бросивших курить (Anthonisen N. R. et al., 1994). Вместе с тем, Chaieb J. et al. (1989), дополнив тест с салбутамолом ИБ, назначенным на высоте максимального эффекта салбутамола, наблюдали дальнейшее увеличение ОФВ] без различий в возрасте больных между ответившими на ИБ (увеличение ОФВ) более 200 мл) и не ответившими. Однако, если больные в возрасте менее 50 лет увеличивали ОФВ1 на ИБ на 3,6%, то лица старше 50 лет — на 7,5%, что дало основание автору считать преимущественность реакции на ИБ у лиц старше 50 лет.

У больных ХОБЛ вне обострения ИБ вызывает дозозависимое улучшение толерантности к физической нагрузке, увеличение ОФВ1 и мощности физической нагрузки. Потребление О2 в дозе и 240 мг было большим по сравнению с дозами 40 и 80 мг, причем выявлялась корреляция между изменением ОФВ) и максимальной рабочей нагрузкой. При этом не было разницы в ЧСС, АД и НЭ. На основании полученных данных, авторы считают, что обычно рекомендуемая доза не является клинически оптимальной (Ikeda et al., 1996), и возникает необходимость в индивидуальном тестировании дозы препарата у больных.

Преимуществом ИБ для лечения больных ХОБЛ является и то, что у этого контингента больных симптомы заболевания обычно начинают прогрессировать в возрасте старше 50 лет, в возрасте, когда у них могут быть и сопутствующие заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы, а применение 2-АС чаще сопровождается риском развития аритмий, ишемий и др. НЭ.

Другой потенциальной проблемой применения 2-АС может быть возможность усугубления гипоксии из-за вазодилатации области, которая плохо вентилируется, так как после пирбутерола значительно увеличивались артериовенозная разница по кислороду и минутный обьем и снижалось РаС02 в отличие от ИБ, не вызывавшего таких изменений у больных ХОБЛ, и, напротив, обладающего возможностью снижать потребность в кислороде и кислородной стоимости дыхания Некоторые исследователи считают, что при тяжелом обострении ХОБЛ эффект ИБ также не отличается от эффекта р2-АС (Gross N., 1988). Однако в этом случае у больных не всегда выявляется положительный ответ при тесте с бронхолитиками, он непостоянен, более того, по результатам теста нельзя предсказать бронхолитический ответ, который ожидается у них вне обострения заболевания. Это было показано L. Davies et al., (1997), когда у больных с тяжелым обострением и исходной величиной ОФВ) 30% в первые дни отсутствовала реакция на ИБ и 2-АС и, несмотря на это, больные продолжали получать терапию бронхолитиками через небулайзер.

В последующие дни при повторных тестах с бронхолитиками 10 из 34 больных один и более раз увеличивали ОФВ1 на 15% и больше и более 200 мл, из них 5 больных только во время стационарного лечения. Среди ответивших на бронхолитики не было различий в поле, возрасте, факторе курения, а также в исходном ОВФ1, (в днях с положительным ответом и с его отсутствием) по сравнению с не ответившими на лечение. Более того, после окончания лечения бронхолитиками в течение 6 недель значения OФB1 были выше у ответивших на острый тест (54%) против 42% у не ответивших. Ответившие быстрее улучшали ОФВ1, составляя 0,541 л/с против 0,011 л/с при поступлении, однако это не сопровождалось изменениями в симптомах заболевания у больных.

Сведения об отсутствии влияния, даже при применении ИБ в небулайзере дополнительно к фенотеролу, на ЧСС и ударный выброс, частоту возникновения аритмий и ишемий, характерных для 2-АС и являющихся серьезной проблемой у больных, у которых имеются не только различные функциональные нарушения, но и нарушение доставки О2, являются важным преимуществом ИБ у больных при интенсивной терапии, когда применяются высокие дозы препаратов и чаще через небулайзер.

В последние годы увеличивается число работ, показывающих преимущество терапии ИБ с помощью струйных и ультразвуковых небулайзеров. В небулайзере имеется контейнер, куда помещают раствор ингалируемого препарата (чаще ИБ, 2-АС, ингаляционные кортикостероиды), где он под воздействием сжатого воздуха или кислорода превращается в полидисперсный (негомогенный) аэрозоль, который поступает глубоко в дыхательные пути больного через загубник или лицевую маску. В разных типах небулайзеров имеется различие в поступлении препарата относительно фаз дыхания, одни обеспечивают поступление препарата только в фазу вдоха, что более экономично, а другие — в обе фазы. Следует учесть, что время ингаляции прямо пропорционально объему ингалируемого раствора, и идеальным временем для ингаляции считают 1 5 мин для 1 мл. Небулайзерная терапия растворами бронхолитиков имеет преимущество перед другими ингаляционными формами у тех больных, кто плохо или не в состоянии координировать вдох с вдыханием препарата, а также у больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей, причем наиболее эффективной дозой считают 400-600 мкг ИБ. Установлено, что 0,1 мг небулизированного раствора ИБ эквивалентен ответу 2 вдохов дозированного аэрозоля (40 мкг), при этом бронхоли тический эффект может продолжаться до 6,5 час.

При интенсивной терапии больных с самостоятельным дыханием требуется до 4-20 вдохов дозированных аэрозолей. При этом назначать бронхолитики необходимо ступенчато, со спейсером, с повторным контролем за динамикой физикального состояния, измерением ПОФВ, ЭКГ и др. Для больных, находящихся на искусственной вентиляции, требуется 40 вдохов. Через 10-15 мин после небулайзерной терапии также необходим контроль за физикальным состоянием, измерение ПОФВ, контроль за НЭ, причем повторные ингаляции назначаются по необходимости до улучшения состояния или проявления токсичности (через 1-2 часа). Затем больного переводят на ингаляцию препарата из другого класса — ИБ или 2-АС, и далее время между небулайзерами увеличивается до 4-8 час и 6-8 час. Высокоэффективным является применение комбинированного препарата беродуал в растворе через небулайзер (в 1 мл содержится 250 мкг ИБ и 500 мкг фенотерола) у больных ХОБЛ.

Понятно, что эффект длительного лечения бронхолитиками больных ХОБЛ отличается от коротких курсов. В отличие от ИБ установлено, что даже при наличии обратимости при пробе с 2-АС с возрастом может ослабевать реакция больных на 2-АС в связи с уменьшением количества или чувствительности адренорецепторов и развития тафилаксии. Длительное лечение ИБ улучшает ис ходную функцию легких и бронхиальный ответ при остром тесте с бронхолитиками, в отличие от 2 АС, оказывающих незначительное влияние на исходное состояние ОФВ1, и способных снижать ответ к бронхолитику. Хотя эти различия невелики, они поддерживают характеристики ИБ как средства первой линии у больных ХОБЛ. Об этом свидетельствует ретроспективный анализ у 1 445 больных ХОБЛ вне обострения, принимавших в течение 90 дней в качестве бронхолитической терапии ИБ в сравнении с 2-АС. Оказалось, что длительная терапия ИБ приводила к увеличению исходной величины ОФВ1 (+28 мл), а после 2-АС — ОФВ1(+1 мл), причем это различие было более значимым у больных-бывших курильщиков (9 лет как бросили курить). При тесте с ИБ через 90 дней увеличение ОФВ1 составило 6 мл, в то в время как после 2-AC наблюдалось уменьшение ответа — ОФВ1 (-46 мл) (Rennard S. I. et al., 1996).

Подобные результаты получены и при сравнении эффекта ИБ с 2-АС, принимаемыми в виде раствора через небулайзер в течение 3 месяцев. Выявлялось увеличение и исходного значения ОФВ на 43-й и 85-й дни и реакции бронхов при остром тесте с ИБ, причем на 85-й день укорачивалась длительность бронхолитического эффекта 2-АС до 3 час вместо 5 час в 1-й день, в то время как длительность ИБ оставалась неизменной — 5 час (Friedman M., 1996). В то же время по данным других исследователей снижение реакции на острый тест на 43-й и 85-й дни отмечается на оба пре парата: и на Р2-АС и на ИБ (Colice G. L., 1996).

Все вышеуказанное не означает, что все больные должны принимать только ИБ, так как одни больные лучше реагируют на него, а другие на 2-АС. Поэтому не следует исключать 2АС и теофиллин ввиду того, что у больных могут быть различные ответы к бронхолитикам, а комбинированная терапия может потребоваться для достижения оптимальной клинической пользы у каждого больного.

При комбинации ИБ с препаратом из группы теофиллина, в частности, с аминофиллином, бронхолитический эффект ИБ не улучшается после дополнительного в/в ведения аминофиллина, в то время как бронхолитический эффект последнего увеличивается после дополнительной ингаляции ИБ (Dolcetti A. et al., 1997). Karpel et al. (1997), сравнивая эффект одного ИБ с комбинациями теофиллина перорально, с албутеролом или всех трех препаратов, выявил, что бронхолитический эффект был наибольшим при комбинации всех трех препаратов: албутерол + теофиллин + ИБ;

албутерол + теофиллин + ИБ + плацебо. Однако обе комбинации препаратов больше вызывали тахикардию, чем один ИБ.

Систематическое использование ИБ приводит к улучшению функции легких только во время лечения и не оказывает влияния на величину ежегодного снижения ОФВ), т. е. оказывает незначительный кумулятивный эффект на снижение величины ОФВ], который исчезает после прекращения лечения. В этом плане демонстративны результаты 5-летнего исследования — The lung health study, проведенные Anthonisen N. R. et al. (1994) у 5 887 курящих больных с легким течением ХОБ. После участия в программе по борьбе с курением больные рандомизировались на прием ИБ (1 961 больной) и плацебо (1 962 больных), а контрольная группа из 1 964 больных не получала участия в противотабачной программе и не принимала каких-либо препаратов. Авторами выявлено незначительное снижение ОФВ] в группах, участвоваших в программе борьбы с курением, по сравнению с контрольной. Эта разница была выражена в большей степени в первый год, когда прекратили курить 22% участников, по сравнению с контрольной.

К сожалению, до настоящего времени отсутствуют данные хорошо контролируемых исследований ипратропиума йодида (ИИ) у больных ХОБЛ, и потому нижеприводимые данные получены в результате открытых исследований препарата.

Однократная ингаляция (80 мкг) ИИ оказывает бронхолитическое действие, подобно ИБ:

начало эффекта выявляется через 30 мин, максимум действия — через 2 часа, и длительность действия до 5-6 час, соответственно. Так же как и ИБ, у больных ХОБ на фоне применения тровентола увеличивается толерантность к физической нагрузке (Чучалин А. Г. с соавт., 1991). При сравнительном исследовании ингаляции по 2 вдоха 4 раза в день ИИ в течение 3 недель у больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) и 14 больных БА с ежедневным тестом на препараты выявлялась одинаковая их эффективность, однако у больных ХОБ быстрее, через 3-4 дня, увеличивались исходные значения мощности выдоха и вдоха, измеренные с помощью пневмотахометра, по сравнению с больными БА, где изменение наступало через 7-8 дней. Более того, у больных ХОБ наблюдалось большее увеличение ОФВ) при ежедневном тесте с препаратом (Цой А. Н. с соавт., 1991), Большой интерес представляют сведения о способности ИИ оказывать антиоксидантное действие у больных ХОБ. Это было продемонстрировано в экспериментальных работах in vitro Б.

X. Ягмуровым (1995) при сопоставлении влияния атропина, атровента и тровентола на выброс активных форм кислорода стимулированными макрофагами. Оказалось, что только тровентол обладает способностью снижать свободнорадикальные процессы, возможно, в силу оптического эффекта тушения, или же препарат является ловушкой радикалов. Применение тровентола в дозе 160 мкг 4 раза в сутки в течение 10 дней в виде монотерапии больных ХОБ и БА с тестом на бронхолитики в 1-й и 11-й дни приводило к улучшению показателей ФВД у больных, обусловленному преимущественным воздействием препарата на крупные и средние бронхи при ХОБ и при БА — на периферические бронхи. Вместе с тем у больных ХОБ в крови и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа по окончании лечения ИИ наблюдалось снижение изначально повышенного уровня окислительного метаболизма клеток бронхоальвеолярного лаважа и изменение процессов перекисного окисления липидов в сторону уменьшения уровня малонового альдегида как в супернатанте, так и в клетках жидкости лаважа. Кроме того, обнаружена высокая отрицательная корреляция между изменениями ОФВ) и свободнорадикальными процессами в крови и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ХОБ, но не у больных БА. Можно предполагать, что такое различие обусловлено тем, что при ХОБ преобладает бактериально-опосредованное воспаление, которое отражается в системе крови в большей степени, чем медиаторное воспаление преимуще ственно местного характера, имеющее место при БА.

ИИ отличается от других антихолинергических препаратов неспецифическими антигистаминными свойствами, связанными с влиянием на механизмы секреции гистамина через снижение скорости пассивного входа ионов кальция в клетки, однако клиническая значимость этого эффекта нуждается в уточнении.

Следует надеяться, что после внедрения в практику основных положений Российского консенсуса по диагностике и лечению ХОБЛ в литературе появятся результаты хорошо контролируемых исследований длительного применения ИИ у больных ХОБЛ.

Эффективность длительного применения бронхолитиков, особенно аитихолинергических лекарственных средств, у больных ХОБЛ не может быть полной без внедрения в стране программы по борьбе с курением, так как установлено, что наилучшим способом лечения больных ХОБЛ является отказ от курения. Причем отмена курения способствует не только улучшению функции легких, симптомов заболевания и медленному прогрессированию болезни при лечении препаратами, но и потенцирует эффекты других лекарств. И, действительно, после прекращения курения бронхолитики являются средствами первого выбора для симптоматического лечения ХОБ, когда их эффект наиболее значимый.

ЛИТЕРАТУРА Гембицккй ЕВ, Алексеев ВГ. Лечение бронхиальной астмы у больных пожилого возраста.

Клин. мед., 1988.—8-13.

Цой АН, Кукес ВГ. Беликовы ТМи др. фармакодинамические эффекты тровентола. Новые лекарственные препараты. — М, 1991. — 40-8.

Чаплин АГ, Шварц ГЯ, Машковсюш Ь'Щ. Использование холиноблокирующих препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома. Новые лекарственные препараты. — М., 1991. — 5-12.

Ягмуров БХ. Влияние антихолинергических препаратов на процессы свободнорадикального окисления при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите. Автореф. канд. дис.

— М., 1995. — 19 стр.

American thoracic society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am. Rev. Respir. Dis., 1991,— 144: 102 1218.

Anihonisen NR, Cornel JE. fSley JP el al. Affects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholin-ergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The lung health study. J. Am. Med. Assoc., 1994. — 272:

1497-1505.

Barnes PJ. Bronchodilators: basic phannacology. In Calveriey P, Pride N, editors. Chronic obstructive pulmonary disease. — London, Chapman and Hall, 1995. — 391-417.

Chuieb J, Belcher N. Rees PJ. Maximum achieble bronchodilatio in asthma.

Respir Med, 1989. — 83: 497-502.

Combivent inhalation study group. In chronic obstructive pulmonary dis ease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicentertrial. Chest, 1994.— 105(5): 1411-92. Colice GL Nebulized bronchodilators tor outpatient management of stable chronic ob structive pulmonary disease Am. J. Med., Jan 29, 1996. — 100 1AO: 11S-18S.

Daries 2. Angus Ml. Ccirverley РШ. Bronchodilator responsiveness in pa tients admitted with acute exerbations of chronic obstructive pulmonary disease.

Am. J. Respir. Critic. Cai-e. Med., 1997. — v 155, (4 part 2 of 2 pts): A598.

Fnednwn M. A multicenter study of nebulized bronchodilator solutions in chronic obstructive pulmonary disease Am.J.Med.,Jan29.1996.—100,lAO:30S-39S.

Gross NJ. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med., 1988. — 319: 486-494.

Ikedu A. Nishinura K. Kojvnw Hel al. Dose response study ofipratropium bromide aerosol on maximum exercise pertomance in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 1996. — 51 (I): 48-53.

KarpelJP, Kotch A, Tinny M, Alleyiw W. A comparison of inhaled ipratro pium, oral theophylline plus inhaled beta-agomst, and the combination of all three in patients with COPD. Chest, 1994. — 105 (4): 1089-1094.

Kerslijens НАМ. Obiective assesment in the diagnosis and staging of chronic obstructive pulmonary disease In-Bame PJ, Buist AS, editors: The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. — UK, Gardiner-Caldwell Communication LTD. 1997, 145-159.

NewnhamDM, Dhillon DP, Muter JHelal. Bronchodilator reversibility to low and high doses ofterbutaline and ipratropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 1993. — 48(1): 1151-1155.

Mshimura К. Ко)апи Н, Ikeda A et al. The additive effect of theophylline on a high-dose combination of inhaled salbutama and ipratropium bromide in sta ble COPD. Chest, 1995. _ 197;

718.723.

Bernard SI. Serby CW, Ghafciwi Мы al. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lune function in patients with COPD, A retrospective analysis of data from seven clinical trials. Chest, 1996. — 110 (I):

Roffel AF, Mews Н. Ziugsnia J. Muscarinic receptors and the lung: Rele vance chronic obstructive pulmonary disease and asthma. In: Bames PJ, Buist AS, editors: The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. — UK, Gardiner-Caldwell Communication LTD 1997 — 92- С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин Дыхательная недостаточность при хронической обструктивной болезни легких Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах. В то время как за последнее десятилетие летальность от всех заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно сосудистых заболеваний на 23%, смертность от ХОБЛ выросла на 28% (Ferguson, Chemiack, 1993). В Северной Америке ХОБЛ стоит на 5-м месте среди всех причин смерти (Феннелли и Стулбарг, 1994).

Основной причиной смерти больных ХОБЛ является дыхательная недостаточность (ДНЕ).

Так, в недавно опубликованном мультицентровом исследовании, проведенном в Европе, было показано, что ведущими причинами смерти пациентов ХОБЛ являлись ДН (38%), легочное сердце (13%), легочные инфекции (11%), эмболии легочной артерии (10%), аритмии (8%) и др. (Zielinski et al.,1997) Наиболее часто употребляемым является определение ДН, согласно которому ДН — патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (Ра02) меньше 60 мм рт.ст., а парциальное напряжение углекислого газа (РаС02) больше 45 мм рт.ст.

(Campbell, 1967;

Rochester, 1993). Следует отметить, что напряжение газов крови у конкретного индивидуума может зависеть от разных факторов, таких как барометрическое давление, фракция кислорода вдыхаемого воздуха, положения тела, возраст пациента и др. Поэтому абсолютное численное значение газовых показателей иногда может оказаться не столь важным, как скорость их изменения.

По скорости развития различают острую и хроническую ДН. Хроническая ДН (ХДН) развивается в течение месяцев и лет. Начало ХДН может быть незаметным, постепенным, исподволь. ХОБЛ характеризуется неуклонно прогрессирующим, хотя и медленным, снижением функциональных резервов, которые обычно оцениваются по показателю объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). У больных ХОБЛ ежегодное падение ОФВ1 в 2-3 раза превышает естественную скорость снижения (30 мл/год). ХДН появляется при далеко зашедших морфофункциональных изменениях — при снижении ОФВ1 менее 1 л. Длительное существование хронической ДН возможно благодаря включению компенсаторных механизмов — полицитемии, повышению сердечного выброса, нормализации респираторного ацидоза за счет задержки почками бикарбонатов. Острая ДН (ОДН) развивается в течение нескольких дней, часов или даже минут и требует проведения интенсивной терапии, так как может представлять непосредственную угрозу для жизни;

внутригоспитальная летальность достигает 29-38% (MuirJ. R, 1993). ОДН при ХОБЛ развивается у пациентов с уже существующей ХДН, поэтому часто употребляют термин «острая ДН на фоне хронической ДН» (acute-on-chronic respiratory failure) (Poggi et al., 1994).

ОДН, как правило, является следствием «острых» событий, таких как инфекции трахеобронхиального дерева, пневмонии, тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, застойные явления в малом кругу кровообращения, пневмотораксы, неконтролируемая кислородотерапия и др. (ERS Consensus Statement, 1995).

Инфекционное воспаление и повышение продукции секрета приводят к дальнейшему сужению дыхательных путей. При развитии пневмонии и застойных явлениях в легких происходит «затопление» альвеол, вызывающее шунтирование крови справа налево и способствующее ухудшению механики легких. Таким образом, острые процессы при хроническом заболевании ды хательных путей приводят к нарастанию резистентности дыхательных путей, ухудшению газообмена с развитием гипоксемии и гиперкапнии, повышению работы дыхания. Повышение требований к дыхательной мускулатуре в то время, когда снижен транспорт кислорода, приводит к развитию утомления дыхательной мускулатуры. Повышение работы дыхания также усиливает продукцию углекислоты, что увеличивает нагрузку на аппарат дыхания. Таким образом происходит, замыкание порочного круга и дальнейшее прогрессирование гиперкапнии и гипоксемии.

Диагностика дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ Одним из наиболее характерных клинических симптомов ОДН при ХОБЛ является выраженное диспноэ. Диспноэ при обструктивных заболеваниях легких очень тесно связано со степенью ограничения экспираторного воздушного потока, активностью инспираторных мышц грудной клетки и шеи и интенсивностью центрального инспираторного драйва.

При инфекциях трахеобронхиального дерева у пациентов ХОБЛ происходит нарастание основных симптомов — отмечается учащение кашля, увеличивается количество и «гнойность» мокроты. Однако по мере увеличения обструкции дыхательных путей клиренс мокроты может снижаться, поэтому снижение количества мокроты также может отражать и ухудшение течения заболевания.

При тяжелых нарушениях газообмена на первый план могут выходить симптомы поражения сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. К сердечно-сосудистым симптомам относят аритмии, ортопноэ, пароксизмы ночного диспноэ, отеки ног, боли в грудной клетке. Неврологические проявления могут включать головные боли, нарушение сна, утренние головные боли, снижение памяти, нарушение поведения, крупноразмашистый тремор, снижение уровня сознания, судороги.

Причиной комы могут быть как тяжелая гипоксемия (обычно менее 35 мм рт. ст.), так и быстрое нарастание гиперкапнии. Повышение СО2, кроме прямых и метаболических эффектов на ЦНС, приводит к росту мозгового кровотока, повышению внутричерепного давления и развитию отека мозга. Как правило, гиперкапническая кома сопровождается отеком сосков дисков зрительных нервов.

Физикальные признаки могут быть весьма полезны для оценки степени тяжести и причины ОДН и существенно дополняют данные объективных методов обследования, например, газового анализа артериальной крови. Важное значение может иметь даже общее состояние больного. Так, пациенты с ясным сознанием и хорошей кооперацией требуют другого терапевтического подхода, чем пациенты, находящиеся в состоянии оглушения, ступора или комы, хотя у обеих групп больных значения PaО2, PaCО2 и рН могут быть одинаковыми. В данной ситуации уровень сознания может быть связан не только с показателями газообмена, но и с приемом медикаментов и другими факторами.

Центральный серо-пепельный цианоз является отражением уровня гипоксемия, появление цианоза обычно происходит при снижении насыщения артериальной крови кислородом (SaО2) до 90% или РаО2 менее 60 мм рт. ст. Иногда одновременно может присутствовать и периферический цианоз, отражающий явления сердечной недостаточности. При аускультации легких обычно выявля ется значительное ослабление дыхания («ватное» дыхание), хрипы, как правило, отсутствуют.

Пациенты часто осуществляют выдох через губы, сложенные трубочкой (pursed-lip breathing), такой тип дыхательного маневра имеет физиологическое обоснование: повышается конечное-экспираторное давление в дыхательных путях, что ведет к снижению частоты дыхания, более оптимальному использованию дыхательных мышц и улучшению газовых показателей артериальной крови.

К физикальным признакам, характеризующим дисфункцию (утомление и слабость) дыхательной мускулатуры, относятся тахипноэ и изменение дыхательного паттерна (стереотипа).

Тахипноэ — частый признак легочных и сердечных заболеваний. Считается, что повышение частоты дыхания выше 23-25 в 1 мин. является признаком начинающегося утомления дыхательных мышц.

Брадипноэ (частота дыхания менее 12 в 1 мин.) является, пожалуй, более серьезным прогностическим признаком, чем тахипноэ. Постепенная смена частого дыхания редким может быть предвестником остановки дыхания при развитии выраженного утомления дыхательной мускулатуры (Cohen et al., 1982). «Новый» паттерн дыхания характеризуется вовлечением дополнительных групп дыхательных мышц, и, возможно, является отражением попытки дыхательного центра выработать оптимальную стратегию во время стрессовых условий. Могут вовлекаться мышцы верхних дыхательных путей в виде активных раздуваний крыльев носа. При осмотре и пальпации надключичных областей может быть обнаружено синхронное с дыханием напряжение лестничных и грудиноключично-сосцевидных мышц — так называемый «респираторный пульс», описанный Ma gendie в 1816г. При пальпации также можно обнаружить активное сокращение брюшных мышц во время выдоха. Экспираторные мышцы оказывают минимальный эффект на экспираторный поток, однако, смещая диафрагму вверх, создают определенное преимущество для последующего вдоха.

Различные варианты вовлечения в процесс дыхания мышц шеи и живота приводят к нерегулярным, отрывистым дыхательным движениям грудной клетки и живота. Кроме того, когда мускулатура находится в паттерне утомления, теряется мягкая и синхронная инспираторная экскурсия кнаружи груди и живота. Это приводит к так называемой торакоабдоминальной асинхронии (альтернирующий тип дыхания). В крайних случаях утомления и слабости может выявляться явное парадоксальное дыхание: во время вдоха живот втягивается вовнутрь, а грудная клетка движется кнаружи. Работа дыхания при ОДН может увеличиться в 10-20 раз. К сожалению, клинически очень трудно оценить «избыточную» работу дыхания. Ориентировочными признаками избыточной работы являются такие симптомы как тахикардия, потливость, парадоксальный пульс, ЧД выше 30-35, в 1 мин.

использование в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, положительный признак Гувера (Hoo ver's sign) — инспираторные движения вовнутрь нижних отделов грудной клетки (Rochester et al., 1993).

Из инструментальных методов оценки ОДН наибольшее значение придается газовому анализу артериальной крови. Важнейшими показателями являются парциальное напряжение кислорода (РаО2) и углекислого газа (РаСО2), рН, уровень бикарбоната (НСО3–) артериальной крови, причем серийное или динамическое исследование этих показателей имеет большее значение, чем однократный анализ. Практически у всех больных с ОДН на фоне ХОЗЛ выявляют гипоксемию (РаО < 55 мм рт. ст), гиперкапнию (РаСО2 > 45 мм рт. ст) и респираторный ацидоз (рН< 7,35). Учитывая длительное существование ХДН и наличие хронической гипоксемии, а у некоторых пациентов и гиперкапнии, бывает довольно сложно определить, насколько изменились эти показатели. Маркерами хронической гипоксемии является полицитемия, признаки легочной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Повышенный уровень бикарбонатов (более 26 ммоль/л) говорит о предшествующей хронической гиперкапнии, так как метаболическая компенсация респираторного ацидоза требует определенного времени — не менее 3 суток. Острое развитие гиперкапнии сопровождается декомпенсированным респираторным ацидозом (рН < 7,35), однако ацидемия присутствует также и при высокой хронической гиперкапнии, когда исчерпан резерв бикарбонатов для нормализации рН артериальной крови — чаще при уровне РаСОз выше 70 мм рт. ст. У нелеченных больных с ОДН (до назначения О2) уровень РаСО2 редко превышает 80 мм рт. ст. и почти никогда не превышает 90 мм рт. ст., так как такие значения при дыхании воздухом, не обогащенным кислородом, ассоциированы с гипоксемией, несовместимой с жизнью. Однако более высокие значения РаСО могут наблюдаться при дыхании кислородовоздушной смесью.

Рентгенография грудной клетки при ОДН обычно не отличается от картины легких при стабильном состоянии, чаще всего выявляют классические признаки эмфиземы легких (гиперпрозрачность легочных полей, уплощение диафрагмы, расширение ретростернального пространства, уменьшение числа и калибра легочных сосудов в периферических зонах) и хронического бронхита (усиление легочного рисунка, особенно в базальных отделах — «dirty lungs», симптом «трамвайных рельсов» — tram lines. Однако при помощи рентгенографии можно выявить признаки пневмонии, ателектазов, застойных явлений в легких, которые не выявляются при физикальном обследовании (Matthay, Hopewell, 1990).

Использование простых показателей функции внешнего дыхания (ФВД) — пикового экспираторного потока (PEF), объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1), жизненной емкости легких (VC) и форсированной емкости легких (FVC), максимального инспираторного (MIP) и экспираторного (МЕР) давлений — может быть полезно для первичной оценки тяжести функциональных нарушений, динамического наблюдения за больными, оценки ответа на проводимую терапию, а также может иметь прогностическое значение (Vitacca et al., 1996). К сожалению, проведение функциональных легочных тестов часто не осуществимо из-за тяжести состояния, нарушения сознания и кооперации больных.

Патофизиология дыхательной недостаточности при ХОБЛ Гиперинфляция легких при ХОБЛ У нормальных индивидуумов при обычном спокойном дыхании конечный экспираторный объем легких (функциональная остаточная емкость — ФОЕ) равен объему релаксации легочной системы (Vr), т. е. объему легких, при котором давление эластической отдачи респираторной системы равно нулю (Gibson, 1996). Легочная гиперинфляция (синонимы: гипервоздушность, гипервздутие легких) определяется как повышение ФОЕ выше предсказанных значений, что может быть результатом увеличения Vr вследствие потери эластической тяги легких (эмфизема).

Динамической легочной гиперинфляцией называется состояние, при котором ФОЕ превышает Vr в результате недостаточного времени выдоха для декомпресии легкого до уровня Vr до начала следующего вдоха (Milic-Emili, 1990). Такое состояние возникает при выраженном ограничении экспираторного воздушного потока (т. е. при повышении резистентности дыхательных путей, потере эластической отдачи легких) и при укорочении экспираторного времени (например, при высокой частоте дыхания).

Наиболее неблагоприятным эффектом динамической гиперинфляции легких является влияние на дыхательную мускулатуру, приводящее к снижению ее функции как генератора давления в дыхательных путях — pressure-generating capacity (De Troyer, 1997). Однако в исследовании Similowski et al. (1991) было показано, что сократительная способность диафрагмы при ХОБЛ в условиях приближения к нормальным легочным объемам полностью сохранена или даже выше, чем в норме, т. е. основной причиной снижения силы дыхательных мышц являются не изменения самой мышечной ткани, а именно гиперинфляция легких.

При гиперинфляции диафрагма поставлена в невыгодные условия. Во-первых, при гиперинфляции происходит укорочение длины диафрагмы и ее смещение в менее выгодную позицию на кривой длина-напряжение. В норме при изменении легочных объемов от ФОЕ до общей емкости легких (ОЕЛ) происходит укорочение диафрагмы на 30-40%. Т. к. многие больные ХОБЛ имеют значения ФОЕ, даже превышающие ОЕЛ у здоровых, то у таких больных можно предполагать значительное укорочение длины и силу сокращения диафрагмы. Во-вторых, гиперинфляция меняет геометрию диафрагмы — происходит ее уплощение, а следовательно, и увеличение радиуса кривизны диафрагмы. Исходя из закона Лапласа Pdi = 2Tdi/Rdi: при том же напряжении, развиваемом диафрагмой (Tdi), с увеличением ее радиуса (Rdi) трансдиафрагмальное давление (Pdi) уменьшится.

В-третьих, при гиперинфляции уменьшается или даже практически исчезает зона аппозиции — та часть диафрагмы, которая прилегает к внутренней поверхности грудной клетки и играет важную роль в экспансии диафрагмой грудной клетки. Экспансия нижних отделов грудной клетки тесно связана с величиной зоны аппозиции. В норме зона аппозиции уменьшается при увеличении легоч ных объемов от остаточного объема (00) до ОЕЛ (Decramer, 1997). Уменьшение зоны аппозиции при гиперинфляции также вносит определенный вклад в снижение давлений, развиваемых диафрагмой при сокращении.

И, наконец, еще одним неблагоприятным последствием гиперинфляции на дыхательную мускулатуру является нарушение параллельной ориентации костальных и круральных волокон относительно друг друга, при которой достигается максимальная сила при сокращении диафрагмы.

Одним из основных последствий динамической гиперинфляции легких является создание внутреннего положительного давления в конце выдоха — «ауто-ПДКВ» (intrinsic positive end-expiratory pressure or auto-PEEP) — давления эластической отдачи респираторной системы вследствие неполного опорожнения легких в конце выдоха (Рере, Marini, 1982). У тяжелых больных ХОБЛ вне обострения уровень аутоПДКВ не превышает 7- 9 см вод.ст., при ОДН у спонтанно дышащих пациентов аутоПДКВ достигает 18 см вод.ст., а у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, максимальные значения аутоПДКВ достигают 20-22 см вод. ст (Milic-Emili,1990). Наличие аутоПДКВ приводит к увеличению нагрузки на респираторный аппарат и повышению работы дыхания. В условиях аутоПДКВ инициация сокращения дыхательных мышц не совпадает с началом инспираторного потока, инспираторный поток начинается только тогда, когда давление, развиваемое инспираторными мышцами, превышает аутоПДКВ, так как только в этом случае альвеолярное давление становится отрицательным. Таким образом, аутоПДКВ является инспираторной пороговой нагрузкой (threshold load), которая увеличивает эластическую работу дыхания.

Еще одним механизмом повышения работы дыхания при динамической гиперинфляции является повышение эластической работы дыхания вследствие смещения дыхательного объема в сторону высоких легочных объемов, таким образом, дыхание происходит на плоской части кривой давление-объем, где комплаенс снижен. Так, смещение дыхательного объема (VT = 0,2VC) от объема релаксации, равного 34% VC, к конечному экспираторному объему, равному 67% VC, приводит к пятикратному увеличению эластической работы дыхания (Milic-Emili, 1990).

Динамическая гиперинфляция легких приводит к значимым нарушениям со стороны сердечно сосудистой системы. Повышение колебаний внутриторакального давления во время респираторного цикла оказывает выраженное влияние на венозный возврат, функцию правого желудочка и сердечный выброс. Плевральное давление для сердца и крупных сосудов, находящихся в грудной полости, является окружающим давлением. Изменение плеврального давления происходит при вентиляции и дыхательных маневрах, в то время как легочное сосудистое сопротивление меняется вместе с изменениями легочных объемов. Таким образом, независимо от изменений со стороны системного артериального давления, сердце находится в условиях смены давлений и сосудистого сопротивления.

Дисфункция дыхательной мускулатуры при ХОБЛ Дыхательная мускулатура является важнейшим компонентом респираторного аппарата и ответственна за его «насосную» функцию, т. е. ритмичное создание отрицательного давления в дыхательных путях, вследствие которого в них создается поток воздуха и осуществляется вдох.

Нормальное дыхание возможно только при условии сохранной силы и выносливости диафрагмы, при снижении которых развивается дисфункция или недостаточность дыхательной мускулатуры, что ведет к развитию дыхательной недостаточности. Условно дисфункцию дыхательной мускулатуры подразделяют на утомление и слабость.

Утомление дыхательных мышц — это состояние, при котором происходит снижение их силы и скорости сокращения в результате чрезмерной работы (NHLBI Workshop Summary, 1990).

Утомление — процесс обратимый, восстановление функции мышц возможно после отдыха. Явное утомление определяется как неспособность выполнять заданную нагрузку или создавать определенный уровень трансдиафрагмального давления во время каждого вдоха.

Принципиальными детерминантами утомления являются давление, развиваемое во время вдоха (Ptidal) и его отношение к MIP. Отношение Ptidal /MIP отражает баланс между дыхательной нагрузкой и силой, или силовым резервом, способным преодолеть эту нагрузку. Следует отметить, что отношение Ptidal/МIР может быть увеличено двумя путями: увеличением Ptidal, что происходит при заболеваниях дыхательных путей и грудной клетки, и снижением MIP из-за слабости дыхательных мышц, в т. ч. и гиперинфляции легких. При нормальном спокойном дыхании Ptidal /MIP приблизительно равен 0,05. Когда Ptidal/MIP превышает пороговый уровень, который равен примерно 0,4, дыхательная мускулатура вступает в «паттерн утомления». Однако явное утомление не появляется до определенного времени, например, если Ptidal/MIP равен 0,4, с момента появления паттерна утомления до явного утомления проходит около 90 минут, при Ptidal/MIP 0,6 требуется лишь 15 минут (Rochester, 1993). Способность поддерживать вентиляцию также зависит и от времени сокращения дыхательных мышц во время каждого дыхательного цикла (Ti/Ttot).

Bellemarc и Grassino (1982) в качестве показателя выносливости диафрагмы при резистивных нагрузках на дыхательный аппарат предложили индекс напряжение-время (tention-time index — TTI):

TTI = Ptidal/MIP x Ti/Ттот Экспериментальным путем было установлено, что усталость дыхательных мышц развивается при TTI > 0,15, т. е. если TTI < 0,15, то нагрузка на респираторный аппарат может поддерживаться неопределенно долго, если же TTI > 0,15, то дыхание может преодолевать нагрузку лишь ограниченный временной промежуток (время выносливости).

Утомление дыхательной мускулатуры развивается в результате дисбаланса между потребностью дыхательной мускулутуры в энергии (Ud) и доставкой энергии к ней (Us): Ud > Us или W/E > Us, где W — работа дыхания, Е — эффективность (Roussos, 1990). Таким образом, увеличение нагрузки на аппарат дыхания при ХОЗЛ (резистивная нагрузка, эластическая нагрузка легких и грудной клетки, пороговая инспираторная нагрузка, повышение минутной вентиляции) сдвигают баланс в сторону утомления. С другой стороны, развитию утомления могут способствовать снижение доставки энергии: снижение содержания кислорода и энергетических субстратов в артериальной крови, неспособность мышц утилизовать энергетические субстраты из крови, недостаточный кровоток к мышцам. Во время сильного инспираторного усилия внутримышечные сосуды могут сдавливаться сокращающейся мускулатурой, что ведет к уменьшению кровотока.

Величина сдавливающего эффекта зависит от TTI. Так, повышение отношения Ptidal/MIP усиливает сдавление сосудов, т. к. развитие более высокого давления требует большего сокращения мышц, a Ti/Ttot определяет время сокращения. Снижение сердечного выброса при кардиогенном или септическом шоке также снижает приток крови к дыхательной мускулатуре (Vassilakopoulos et al., 1996).

У пациентов ХОБЛ индекс TTI много выше, чем в норме, однако он не превышает порогового значения утомления, если пациент не меняет свой привычный дыхательный паттерн на более глубокое и редкое дыхание. Begin и Grassino (1991) показали, что у больных ХОБЛ с гиперкапнией индекс ТП также выше, чем у больных с нормокапнией, и также не достигает границы утомления. В клинических условиях явное утомление дыхательных мышц было зафиксировано только у больных отделений интенсивной терапии, нуждающихся в проведении механической вентиляции, или при «отлучении» от вентиляции. У больных ХОБЛ, госпитализированных по поводу нарастания диспноэ, утомление дыхательных мышц было документировано всего в 10% (Milic Emili, 1990).

В ряде случаев у пациентов ХОБЛ дополнительное неблагоприятное действие на вентиляцию оказывает слабость дыхательных мышц. Под слабостью дыхательной мускулатуры понимают состояние, при котором сила мускулатуры снижена, и возникли условия «отдыха» дыхательной мускулатуры (NHLBI Workshop Summary, 1990). Мышечная слабость часто встречается у пациентов с экстренными, неотложными состояниями, типичными причинами при этом являются ацидоз, острая гиперкапния, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия (Vas silakopoulos et al., 1996). Также причинами слабости дыхательных мышц у больных ХОБЛ могут быть длительный прием глюкокортикостероидов и снижение питательного статуса.

Изменение дыхательного паттерна при тяжелой обструкции дыхательных путей Развитие тяжелой обструкции дыхательных путей при ХОБЛ приводит к выраженному снижению форсированных инспираторных и экспираторных потоков. Данные изменения связаны как развитием патологических процессов в дыхательных путях, так и с изменениями эластической тяги паренхимы легких вследствие эмфиземы, при которой происходят коллапс и преждевременное за крытие дыхательных путей (Derenne et al., 1988). Механизмом преодоления закрытия дыхательных путей и достижения более высокого экспираторного потока является дыхание при более высоком конечном экспираторном легочном объеме (Olopade et al., 1992).

Для того, чтобы справиться с дополнительной нагрузкой на аппарат дыхания вследствие бронхиальной обструкции и поддержать уровень минутной вентиляции, соответствующей метаболическим потребностям организма, пациенты могут только повысить свои инспираторный поток и объемы. Таким образом, несмотря на то, что резистивная нагрузка при ХОБЛ преимущественно экспираторная, компенсация осуществляется в основном за счет инспираторных механизмов. Повышение инспираторного потока и объемов сопровождается изменением дыхательного паттерна, который описывается следующим уравнением:

VE=VT • f, где VE — минутная вентиляция, VT — дыхательный объем, f — частота дыхания. Так как частота дыхания — величина, обратная общей продолжительности дыхательного цикла (Ттот), то уравнение может быть преобразовано:

VE=VT • 1/TTOT, а учитывая, что TTOT=TI + ТЕ, где TI— инспираторное время и ТЕ— экспираторное время, то получаем:

VE^VT/TI X TI/TTOT ^VT/TE хТЕ/Ттот, где VT/TI — инспираторный поток, VT/TE — экспираторный поток, TI/TTOT— фракция инспираторного времени (duty cycle). У больных ХОБЛ наблюдается снижение VT/TE. Для поддержания должного уровня минутной вентиляции ТЕ/ТТОТ должно быть повышено и, следовательно, TI/TTOT — понижено, а VT/TI—снижено (Aubier, Dombert, 1990). Таким образом, при экспираторном ограничении воздушного потока для сохранения VE пациенты должны повысить инспираторный поток и снизить фракцию инспираторного времени, что приводит к развитию дыхательного паттерна с частым поверхностным дыханием (rapid shallow breathing), которое чаще всего развивается при ОДН.

Такой тип дыхания имеет определенные преимущества, если учесть, что ощущение респираторного усилия и диспноэ у больных ХОБЛ тесно связаны с соотношением Ptidal/MIP.

Следовательно, снижение VT приведет к снижению Ptidal и Ptidal/MIP, снижению диспноэ и уменьшению риска развития утомления дыхательной мускулатуры. Таким образом, частое поверхностное дыхание у больных ХОБЛ является компенсаторным механизмом, позволяющим ускользать из паттерна утомления, хотя расплатой за этот путь является ретенция углекислоты (Roussos, 1990). Механизм развития частого поверхностного дыхания не вполне ясен. Существуют доказательства роли повышенного тонуса п. vagus, возможно, что более важную роль в развитии этого типа дыхания играет повышение нагрузки на аппарат дыхания (Gorini et al., 1996).

Нарушение газообмена при ХОБЛ ОДН на фоне ХОБЛ характеризуется развитием гиперкапнии и гипоксемии. У больных ХОБЛ выражены нарушения равномерности вентиляции, которые выявляются при помощи тестов одиночного и множественного вымывания азота, при исследовании динамического комплаенса легких. Нарушение равномерности вентиляции, возможно, является одним из наиболее чувствительных признаков ХОБЛ легкой степени. Вентиляционное сканирование выявляет очаги выраженных нарушений кровотока в регионах со сниженной вентиляцией. Снижение кровотока может быть связано с несколькими механизмами: локальная деструкция легочных сосудов при эмфиземе, активная вазоконстрикция сосудов в областях выраженной альвеолярной гипоксии и пассивная обструкция сосудов вследствие повышения альвеолярного давления. Данные изменения выражены в наиболее пораженных отделах легких. Однако изменение легочного кровотока не приводит к полной компенсации неравномерностей вентиляции, развиваются нарушения газообмена, что отражается расширением P(A-a)О2. Основным патогенетическим механизмом гипоксемии является нарушение вентиляционно-перфузионного баланса (Wagner, 1991). Наличие регионов с повышенным отношением Va/Q ведет к увеличению физиологического мертвого пространства, и для поддержания нормального уровня PaCО2 требуется повышение общей вентиляции. Увеличения «анатомического» шунта при ХОБЛ обычно не происходит (Wagner, 1991), за исключением особо тяжелых случаев обострения ХОБЛ, требующих проведения респираторной поддержки. Данный феномен объясняется тем, что несмотря на выраженные нарушения равномерности вентиляции и практически полную окклюзию дыхательных путей, отсутствуют регионы легких с сохраненной перфузией и полным отсутствием какой-либо вентиляции. Такая ситуация возможна, если альвеолы, находящиеся за окклюзированными дыхательными путями, получают коллатеральную вентиляцию через дыхательные пути, проходимость которых поддерживается вследствие перерастяжения окружающей паренхимы легких. Развитию коллатеральной вентиляции благоприятствует перерастяжение легких, и особое значение коллатеральные пути приобретают при развитии выраженной эмфиземы легких.

Роль нарушения диффузии (т. е. истинной разницы в структурных единицах легких между альвеолярным (РАО2) и конечным капилярным (PО2) в снижении PaО2 и повышении разницы Р(А а)О2 очень трудно исследовать «прямыми» методами. У пациентов с ХОБЛ дефекты диффузии распространены неравномерно и наиболее выражены в регионах с низкими вентиляционно перфузионными соотношениями, являющимися следствием локального снижения вентиляции или ло кального повышения кровотока, ассоциированого с уменьшением транзиторного капиллярного времени. Величина диффузионного коэффициента Ксо у пациентов ХОБЛ отражает общую площадь газообмена (и, таким образом, является диагностическим признаком эмфиземы) и не является доказательством наличия диффузионного дефекта. Использование метода элиминации множественных инертных газов показало, что диффузионные нарушения не характерны для пациентов с ХОБЛ, и наличие гипоксемии практически полностью может быть объяснено вентиляционно-перфузионным дисбалансом (Yamaguchi et al., 1997). Даже у пациентов с преобладанием эмфиземы относительная перфузия регионов с низкими диффузионно перфузионными (D/Q) соотношениями не превышала 0,1% от сердечного выброса.

Еще одной причиной уменьшения РаО2 может быть снижение РАО2 вследствие повышения РАСО2 и PaCО2. Такие изменения наблюдаются при альвеолярной гиповентиляции, хотя при этом возможно некоторое повышение общей вентиляции. Альвеолярная гиповентиляция особенно выражена при обострении ХОБЛ (и особенно при ОДН), хотя вентиляционно-перфузионный дисбаланс и здесь является основным патофизиологическим механизмом. Как правило, пациенты с наличием преимущественно регионов с высокими соотношениями Va/Q имеют клинические признаки превалирования эмфиземы над хроническим бронхитом. Нередким вариантом нарушения газообмена является сочетание паттернов с высокими и низкими Va/Q (Wagner et al., 1991).

У пациентов с одинаковыми значениями РаО2 и РаСО2 может отмечаться большое различие в паттернах распределения Va/Q, что говорит о влиянии на газообмен экстрапульмональных факторов, важнейшими из которых являются сердечный выброс, потребление кислорода, частота дыхания и дыхательный объем.

Транспорт кислорода при ХОБЛ Одним из центральных понятий физиологии дыхания является понятие транспорт, или доставка кислорода DО2 (oxygen delivery) — скорость, с которой кислород доставляется к тканям. DО2 является интегральным показателем и зависит от нескольких факторов: SaО2, РаО2, уровня гемоглобина (Hgb) и сердечного выброса (Q).

DО2 = (1,36 Hgb x SaО2 + 0,0031 х РаО2) х Q Теоретически величина DО2 является максимумом потребления кислорода тканями. Однако на практике ткани не могут использовать весь доставленный кислород. В стабильном состоянии доставка кислорода примерно в 4-5 раз превышает VО2. Таким образом, примерно 20-25% кислорода экстрагируется из артериальной крови тканями, и остальной кислород возвращается к сердцу в составе смешанной венозной крови. Если сатурация артериальной крови около 100%, то сатурация смешанной венозной крови (SvО2) будет составлять 75-80%. Когда коэффициент доставки кислорода (coefficient of oxygen delivery) — отношение DО2/VО2 — становится менее 4 : 1, то для того, чтобы обеспечить аэробный метаболизм организма, происходит увеличение периферической экстракции кислорода, увеличение разницы между содержанием кислорода в артериальной и венозной крови (a-v DО2) и снижение сатурации кислорода в смешанной венозной крови (SvО2). Отношение DО2/VО2 наиболее аккуратно отражает количество оставшегося кислорода в смешанной венозной крови (SvО2). Тщательно проведенные лабораторные исследования показали, что DО2 не зависит от VО2 до тех пор, пока отношение DО2/VО2 превышает 2:1. Когда коэффициент доставки кислорода падает ниже этого критического уровня, проявляется «физиологическая» зависимость между DО2 и VО2 (supply dependency). Двухфазные сотношения между DО2 и VО2 существуют при любом стабильном уровне VО2. При ряде критических состояний развивается «патологическая» зависимость между DО2 и VО2, когда отношения между этими показателями становятся линейными (однофазная кривая), т. е. снижение DО2 не повышается экстракцией кислорода тканями, и VО2 снижается. «Патологическая» зависимость между DО2 и VО развивается при ряде критических состояний: сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, острая сердечная недостаточность и др. В одном из исследований «патологическая» зависимость была показана у пациентов с тяжелым стабильным течением ХОБЛ, однако последующие исследования не подтвердили наличие этого феномена у больных ХОБЛ. Зависимость между DО2 и VО2 ведет к анаэробному метаболизму с «патологическими» проявлениями: развитием полиорганной недостаточности, лактат-ацидоза, нарушений гемодинамики и, при отсутствии коррекции этого состояния, гибели больного.

К механизмам обеспечения тканей кислородом, кроме транспорта кислорода, относится также и диффузия кислорода в ткани. Для оценки этого механизма чаще всего используют показатель напряжения кислорода в смешанной венозной крови (PvО2), отражающий «среднее тканевое напряжение кислорода». Снижение PvО2 наблюдается как при болезнях легких вследствие уменьшения РаО2, так и при сердечных заболеваниях вследствие уменьшения сердечного выброса.

Этот показатель может иметь прогностическое значение у пациентов ХОБЛ. Так, в исследовании Ka wakami et al. (1983) в течение 4 лет проводилось наблюдение за 50 больными ХОБЛ, в течение этого времени умерли 27 больных. При сравнении исходных физиологических показателей выживших и умерших пациентов не было обнаружено различий между группами по показателям легочной гемодинамики, транспорта кислорода и коэффициента экстракции кислорода. Однако группы больных существенно различались по показателям РаО2 и PvО2: их исходные значения были ниже у впоследствии умерших больных. Таким образом, диффузионный компонент обеспечения тканей кислородом может иметь более важное значение, чем конвекционный транспорт кислорода, оцениваемый по коэффициенту экстракции кислорода.

У больных ХОБЛ с тяжелой гипоксемией назначение кислорода не всегда приводит к повышению транспорта кислорода. Одной из компенсаторных реакций при системной гипоксии является повышение сердечного выброса, что обеспечивает увеличение доставки кислорода (DО2) к тканям. Однако эта реакция может нивелироваться при назначении кислорода. Можно выделить два типа реакции сердечного выброса на О2-терапию. Degaute et al. (1981) показали, что у больных с более выраженной гипоксемией (РаО2= 40 ± 1 мм рт.ст.) кислородотерапия приводит к повышению DО2 без значимых изменений сердечного выброса. В противоположность этому, у пациентов с умеренной гипоксемией (РаО2 = 49 ± 2 мм рт.ст.) на фоне О2 наблюдалось значительное снижение сердечного выброса, а транспорт кислорода не менялся. При наличии тяжелой гипоксемии даже незначительное снижение сердечного выброса ведет к серьезным последствиям.

Компенсаторные механизмы при хронической гипоксемии Длительная гипоксемия приводит к развитию ряда физиологических реакций, направленных на поддержание адекватной доставки кислорода к тканям (Тарру, Celli, 1995). При РаО2 < 55 мм рт. ст. происходит активация центрального инспираторного драйва, что ведет к повышению вентиляции, повышению РаО2 и снижению РаСО2. Сердечно-сосудистая система отвечает на гипоксемию тахикардией и повышением сердечного выброса, в результате чего повышается транспорт кислорода. Альвеолярная гипоксия приводит к констрикции легочных сосудов, что ведет к улучшению вентиляционно-перфузионных соотношений. Еще одной компенсаторной реакцией является повышение секреции почками эритропоэтина, приводящее к эритроцитозу и увеличению транспорта кислорода. Однако все эти компенсаторные реакции, кроме положительных эффектов, имеют и отрицательные последствия. Так, длительная легочная вазоконстрикция, эритроцитоз и повышение сердечного выброса приводят к развитию легочной гипертензии, развитию легочного сердца и сердечной недостаточности (MacNee, 1994). Повышение вентиляции приводит к повышению вентиляционной нагрузки на аппарат дыхания и, следовательно, работы дыхания.

Причины гиперкапнии при ХОБЛ Повышение РаСО2 происходит обычно после выраженного снижения FEV1 (до 1 л и ниже), однако у некоторых больных значения РаСО2 остаются в пределах нормальных значений даже при очень низких показателях FEV1. У пациентов с хроническим повышением РаСО2 из-за увеличения бикарбонатов крови ацидемии не наблюдается, рН обычно около 7,40 или даже имеется тенденция к алкалозу, особенно если пациенты принимают диуретики или глюкокортикостероиды. Поэтому значение рН во время обострения ХОБЛ с ОДН может отражать недавнее повышение РаСО2 и являться фактором прогноза.

Величина РаСО2 зависит от метаболических и, главным образом, от респираторных факторов:

PaCО2 = К х Vco2/ VE (1 — VD/VT), где К-— коэффициент, VCO2— продукция углекислоты, VE— минутная вентиляция, VD/VT — сношение «мертвого» пространства к дыхательному объему.

Продукция углекислоты у больных с обострением ХОБЛ обычно в пределах нормальных величин или даже уменьшена (Derenne et al., 1988). Следует учитывать определенные ситуации, в которых повышается Vco2: лихорадка (повышение температуры на каждый градус ведет к повышению Vco2 на 9-14%), судороги, конвульсии, ажитация (основным механизмом повышения Vco здесь является усиление мышечной активности), чрезмерное парентеральное питание, особенно с высоким содержанием углеводородов (Vassilakopoulos et al., 1996). Минутная вентиляция при ОДН на фоне ХОБЛ обычно такая же, как и при стабильном состоянии, поэтому основной причиной повышения РаС02 является увеличение соотношения VD/VT. Физиологическое мертвое пространство зависит от массы тела больного, дыхательного объема, конечного экспираторного объема легких, величины инспираторного потока, локальной вентиляции, выраженности вентиляционно-перфузионного дисбаланса, транспорта и диффузии газов. Увеличение альвеолярного мертвого пространства наблюдается при снижении перфузии легких, причинами которой могут быть окклюзия легочных сосудов (тромбоэмболия), шок и гиповолемия.

У нормальных индивидумов VD/VT составляет около 0,3-0,35, у больных, у которых ХОБЛ в стабильном состоянии, это соотношение достигает 0,6, а у больных с ОДН— до 0,75-0,8 (Aubier, Dombert, 1991). Соотношения между VD/VT И РаСО2 не являются линейными: при неизменном уровне вентиляции и VСО2 увеличение VD/VT на 5% ведет к росту РаС02 на 2,5 мм рт. ст. при VD/VT= 0,3 и на 25,9 мм рт. ст при VD/VT=0,75 (Derenne et al., 1988).

Механизмы хронической гиперкапнии у больных ХОБЛ изучены недостаточно. Отмечена слабая зависимость между уровнем РаС02 и выраженностью бронхиальной обструкции, оцениваемой по показателям FEV1 и VC (Begin, Grassino, 1991). Высокая корелляционная связь отмечена между РаС02 и показателями Ptidal/MIP, RL/MIP, VT и MIP (Gorini et al., 1996), т. е. у больных ХОБЛ основными факторами, детерминирующими уровень РаСО2 являются слабость дыхательной мускулатуры и частое поверхностное дыхание. Показатели VT и MIP в исследовании Gorini et al. (1996) были способны объяснить до 70% всех вариаций РаСО2. Большое влияние на РаСО2 оказывает масса тела, причем отмечена связь как с повышением массы тела (Begin, Grassino, 1991), что отражает дополнительную нагрузку на аппарат дыхания, так и со снижением массы (Gorini et al., 1996), что связано с отрицательным влиянием низкого питания на силу дыхательной мускулатуры. Другими факторами, предрасполагающими к стабильной гиперкапнии, являются избыточное потребление алкоголя, конституционный храп (без синдрома апноэ сна) и малые размеры верхних дыхательных путей (Chan et al., 1990).

Эффект кислородотерапии на РаСО2 при обострении ХОБЛ Одной из проблем интенсивной терапии при ОДН на фоне ХОБЛ является так называемая кислородоиндуцированная гиперкапния. Раньше, при отсутствий четких рекомендаций и контроля кислородотерапии, тяжелая гиперкапния после назначения О2 развивалась у 90% больных, причем в 30% случаев гиперкапния сопровождалась нарушением сознания (Campbell, 1967). При развитии концепции контролируемой кислородотерапии выраженная гиперкапния развивается намного реже, в среднем прирост РаО2 на каждые 10 мм рт. ст сопровождается повышением РаСО2 на 1-5 мм рт. ст., хотя у некоторых больных ХОБЛ О2-индуцированная гиперкапния по-прежнему является важной проблемой. Природа этого феномена до конца не изучена. Замечено, что значительное повышение углекислоты развивается только при ОДН и не наблюдается при длительной кислородотерапии стабильных, хотя и тяжелых больных. Отмечена также достоверная зависимость между начальным уровнем РаО2 и величиной прироста РаСО2.

Длительное время феномен О2-индуцированной гиперкапнии трактовался с позиций классической теории о снижении или полном отсутствии ответа дыхательного центра на углекислоту в условиях хронической гиперкапнии. Таким образом, назначение О2 должно вести к депрессии ги поксического респираторного драйва и, следовательно, гиповентиляции и повышению РаСО2. Однако в исследовании Aubier et al. (1980) было показано, что назначение 100% кислорода больным ОДН на фоне ХОБЛ привело к росту РаСО2 в среднем на 23 мм рт. ст. (35%), в то время как минутная вентиляция снизилась только на 7%, и могла быть ответственна только за увеличение РаСО2 на 5- мм рт. ст (Aubier et al.,1980). Дальнейшее нарастание гиперкапнии было объяснено эффектом Холдейна (7 мм рт. ст.) и увеличением функционального мертвого пространства (11 мм рт. ст.).

Эффект Холдейна (Haldane effect) заключается в снижении сродства углекислоты к оксигемоглобину по сравнению с восстановленным гемоглобином (оксигемоглобин — более сильная кислота, чем гемоглобин), и, как следствие, повышении РаСО2 при том же содержании СО2 в крови.

Выраженность эффекта Холдейна пропорциональна разнице между сатурацией гемоглобина кислородом в смешанной венозной и артериальной крови. На компьютерной модели распределения вентиляции и перфузии и легочного кровотока было показано, что эффект Холдейна может быть ответственной за 44% повышения РаСО2 при кислородотерапии (Hanson et al., 1996).

Повышение функционального мертвого пространства, вероятнее всего, связано с устранением легочной гипоксической вазоконстрикции и перераспределением легочного кровотока от регионов с высокими VA/Q соотношениями в сторону регионов с низкими VA/Q соотношениями. Таким образом, происходит увеличение отношения вентиляции к перфузии в регионах с высокими VA/Q со отношениями и повышение физиологического мертвого пространства. Также возможными причинами повышения VD/VT может быть кислородзависимая бронходилатация, перераспределение вентиляции в сторону плохо перфузируемых зон и ателектазирование альвеол в регионах с низкими VA/Q соотношениями вследствие вымывания азота. Повышение функционального мертвого пространства в исследовании Aubier et al. (1980) было ответственно за повышение РаСО2 на 11 из 23 мм рт.

ст., а в исследовании Hanson et al. (1996) — на 15 из 27 мм рт. ст.

Важно помнить, что при развитии кислородиндуцированной гиперкапнии грубой ошибкой является прекращение кислородотерапии, т.к. падение РаО2 будет происходить быстрее, чем элиминация из организма СО2, и наступит момент, когда вследствие высокого парциального давления СО2 в альвеолах произойдет снижение РАО2 и РаО2 до значений более низких, чем исходные. При отмене О2 «новые» показатели РаО2 могут быть не выше 20 мм рт. ст., что не совместимо с жизнью. В подобных ситуациях правильной тактикой является проведение мероприятий, направленных на улучшение механики дыхания (бронходилататоры, мобилизация и удаление мокроты) и инициация респираторной поддержки.

Лечение Все методы терапии ДН условно можно разделить на:

1) терапию, направленную на разрешение причины, приведшей к развитию ДН;

2) методы, обеспечивающие поддержание проходимости дыхательных путей;

3) кислородотерапию;

4) респираторную поддержку (вентиляцию легких);

5) дыхательную реабилитацию.

Этиотропная терапия, к сожалению, далеко не всегда возможна при ДН. В основном, устранить причину можно при развитии ОДН. Примером такой терапии является назначение антибиотиков при инфекциях трахеобронхиального дерева, пневмониях, дренирование плевральной полости при пневмотораксе, гепарин при тромбоэмболии легочной артерии. При ХДН очень редко удается радикально изменить течение заболевания, хотя в последнее время и это стало возможным благодаря росту оперативных вмешательств: трансплантации легких или комплекса сердце-легкие, хирургической редукции объема легких.

Для повышения проходимости дыхательных путей применяются препараты разных классов — бронходилататоры и мукорегуляторы. К бронходилататорам традиционно относят три группы препаратов: 2-агонисты, антихолинергики и теофиллин.

2-агонисты являются эффективными бронхорасширяющими препаратами при терапии ХОБЛ.

При использовании небулайзеров доза наиболее часто применяемого симпатомиметика сальбутамола (альбутерола) — 2,5-5 мг (1-2 ампулы). Для дозированного ингалятора однократная адекватная доза, по данным разных авторов, колеблется от 400 до 1 000 мкг. Так называемый «режим больших доз» способен принести существенный положительный эффект, не вызывая побочных реакций, особенно при ОДН.

Обычно развитие побочных эффектов препаратов лимитирует их дальнейшее применение.

Следует помнить, что кроме часто упоминаемых реакций на 2-агонисты (тахикардия, тремор, головная боль), эти препараты могут вызывать эффекты, особенно значимые у больных с дыхательной недостаточностью, гипоксемию и гипокалиемию.

Антихолинергические препараты Антихолинергические препараты признаны препаратами первой линии при терапии ХОБЛ (Ferguson, Chemiak, 1993). Атропин и близкие к нему соединения в настоящее время практически не применяются в пульмонологии из-за системных побочных эффектов (тахикардии, приливов, нарушения аккомодации, задержки мочеиспускания, возбуждения, галлюцинаций и др.). Однако появление четвертичных аммониевых соединений (ипратропиума бромид и др.) позволяет почти полностью избежать мускариноподобных реакций, т. к. эти препараты не всасываются со слизистой дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при проглатывании. Наиболее широкое распространение получил ипратропиума бромид (атровент). Достоинством препарата является его безопасность. Редкими побочными эффектами ипратропиума бромида являются сухость во рту и металлический привкус, обострение глаукомы при попадании препарата в глаза. Атровент не снижает активность мукоцилиарного транспорта, отмечено уменьшение количества мокроты без изменения ее вязкостных свойств. Ипратропиума бромид обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, его общая продолжительность действия в среднем 6-8 часов, начало действия через 10 минут, а пик действия наступает через 1 час. Однократная доза атровента при использовании небулайзера 0,25 — 0,5 мг, при использовании дозированного ингалятора — от 0,08 ( ингаляции) до 0,2 мг (10 ингаляций).

По-прежнему широко используется теофиллин. Интерес к препарату при ХОБЛ объясняется еще и тем, что теофиллин, кроме бронходилататорного действия, обладает способностью усиливать сократимость диафрагмы у больных ХОБЛ. Теофиллин обладает выраженными гемодинамическими эффектами — он повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда. Эти качества препарата дают преимущества при его использовании у больных с cor pulmonale. Необходимо также упомянуть и другие небронходилататорные эффекты теофиллина, которые имеют немаловажное значение при развитии ДН: повышение мукоцилиарного клиренса, стимуляция центрального инспираторного драйва, снижение пропотевания плазмы в дыхательные пути.

При использовании теофиллина необходимо помнить о том, что препарат имеет очень узкий терапевтический интервал, т. е. токсические эффекты (дисфункции ЖКТ, центральной нервной системы, судороги, аритмии) ассоциированы с концентрацией препарата, ненамного превышающей терапевтические концентрации. Для эффективного и безопасного действия должна поддерживаться концентрация препарата в сыворотке крови в пределах 10-15 мг/л, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг.

Мобилизация и удаление секрета Нарушение мукоцилиарного клиренса и эффективное удаление секрета являются важной проблемой у больных ХОБЛ. В настоящее время среди мукорегулирующих препаратов популярностью пользуется N-ацетилцистеин (флуимуцил, мукосолвин, АЦЦ). Кроме муколитического действия, связанного с деполимеризацией межмолекулярных дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, N-ацетилцистеин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, т.

к. является предшественником глутатиона — одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты организма. Препарат обычно назначается в дозах 600-1200 мг/сутки в виде таблеток или порошков, или при помощи небулайзера в дозе 300-400 мг два раза в сутки. Другим распространенным мукорегулирующим препаратом является амброксол (ласольван). Кроме влияния на продукцию слизи в дыхательных путях, амброксол также обладает противовоспалительными и антиоксидантными эффектами, но наибольшим его достоинством является стимулирующее действие на альвеолоциты 2-го типа, что приводит к повышению образования сурфактанта. Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза — 30 мг три раза в сутки.

Кислородотерапия Назначение кислорода является одним из приоритетных направлений терапии ДН, т.к.

выраженная гипоксия обладает потенциально летальными эффектами. Целью кислородотерапии является коррекция гипоксемии и достижение значений РаО2 > 60 мм рт.ст., Sa02 > 90%, содержания кислорода в артериальной крови (СаО2) > 18 vol%.

При отсутствии гиперкапнии кислородотерапия не требует столь тщательного мониторирования, как при явлениях хронической гиперкапнии. Считается оптимальным поддержание РаО2 в пределах 65 мм рт. ст. Благодаря синусовидной форме кривой диссоциации оксигемоглобина повышение РаО2 более 60 мм рт. ст. приводит лишь к незначительному увеличению SaО2 и СаО (1-2 vol%), однако может приводить к ретенции углекислоты. Поэтому при возможности, кроме показателей SaО2 (мониторирование очень удобно и доступно при помощи пульсоксиметра) и РаО2, желательно также исследовать показатели PaCО2 и рН. Повторное определение газового состава артериальной крови после изменения режимов кислородотерапии должно проводиться не раньше, чем через 20-30 минут, т. к. именно такое время требуется при ХОБЛ для достижения стабильных показателей. В идеале пациенты должны получать кислород, повышающий РаО2 до 60 мм рт. ст. и не вызывающий задержки СО2 и острого респираторного ацидоза. Если адекватная терапия не может быть достигнута без нарастания респираторного ацидоза, следует рассмотреть вопрос о респираторной поддержке (вентиляции легких).

Показания к длительной кислородотерапии (ATS Statement, 1995):

Постоянная кислородотерапия • РаО2 < 55 мм рт. ст. или Sa02 < 88% в покое;

• РаО2 < 56-59 мм рт. ст. или Sa02 < 89% при наличии cor pulmonale;

эритроцитоза.

«Ситуационная» кислородотерапия • снижение РаО2 < 55 мм рт. ст. или Sa02 < 88% при физической нагрузке;

• снижение РаО2 < 55 мм рт. ст. или Sa02 < 88% во время сна.

Кислородотерапия достоверно увеличивает выживаемость больных ХОБЛ с хронической гипоксемией. Долгосрочные исследования начала 80-х гг. в Великобритании и США (MRC Working Party, 1981;

NOTT Group, 1980) показали, что терапия О2 должна проводиться не менее часов в сутки. Доказанными положительными эффектами длительной кислородотерапии являются снижение гематокрита, улучшение нейрофизиологического статуса, уменьшение диспноэ и повышение физической работоспособности, замедление скорости ухудшения показателей ФВД снижение частоты госпитализаций, улучшение функции и энергетического метаболизма дыхательных мышц, предотвращение прогрессирования легочной гипертензии.

Считается, что максимальные перерывы между сеансами О2-терапии не должны превышать часов подряд. Перед назначением длительной кислородотерапии необходимо наблюдение пациента не менее 1- 2 месяцев, так как именно такое время требуется для восстановления газообмена и кислородного транспорта после периода ОДН. Необходимо также убедиться, что резервы медикаментозной терапии исчерпаны и не ведут к повышению О2 выше пограничных значений. В ночное время, при физической нагрузке и при воздушных перелетах пациенты должны увеличивать поток кислорода в среднем на 1 л по сравнению с оптимальным дневным потоком. Для эффективного лечения необходим полный отказ от курения и других вредных привычек (алкоголь и др.).

Источником кислорода в стационарных условиях чаще всего является централизованная система, однако при длительной кислородотерапии в домашних условиях необходимы автономные и портативные источники кислорода: баллоны с сжатым газом, резервуары с жидким кислородом и концентраторы кислорода.

Баллоны со сжатым газом в последнее время применяются все реже, т. к. требуется частая их заправка (стандартные баллоны вмещают 3 м3. О2 под давлением 200 Бар, такого количества кислорода хватает в среднем на 1 сутки при потоке 2 л/мин).

Резервуары с жидким кислородом представляют собой контейнеры с двойными стенками, содержащие сжиженный О2 при температуре —183°С. Существуют стационарные (до 109 кг) и портативные переносные (3 и 4,3 кг) резервуары, обеспечивающие выход кислорода, соответственно, в течение 7 дней и 4-8 часов при потоке 2 л/мин. Цилиндры довольно легко заправляются, однако требуют большего технического обслуживания, чем остальные системы.

Концентраторы кислорода используют принцип разделения воздуха на кислород и азот при прохождении воздуха через цеолитовый или алюминосиликатовый фильтры. Азот абсорбируется на фильтре, и на выходе из аппарата создается концентрация кислорода выше 95% при потоке 1 л/мин, и до 90% при потоке 5 л/мин. Аппараты работают от электросети, просты в эксплуатации и требуют минимального технического ухода. Приборы относительно громоздки, однако трубки длиной 10-15 м позволяют пациенту свободно передвигаться по квартире.

Существует несколько систем для доставки кислорода в дыхательные пути пациента. Чаще всего используются носовые канюли. Они довольно удобные, недорогие и хорошо воспринимаются большинством больных. Канюли позволяют создавать кислородно-воздушную смесь с содержанием кислорода (FiО2) до 24-40% при потоке О2 до 5 литров в минуту. Однако реальная фракция вдыхаемого кислорода, зависит кроме потока О2, от многих факторов: геометрии носоглотки, ротового дыхания, минутной вентиляции, дыхательного паттерна. Уменьшение дыхательного объема и минутной вентиляции приводит к повышению FiО2. Данное обстоятельство дает преимущество при использовании носовых канюль в условиях появления альвеолярной гиповентиляции и препятствует развитию гипоксемии. Примерный FiQz при использовании носовых канюль высчитывается по формуле:

FiО2 = 20% + 4 • поток О Простая лицевая маска позволяет создавать FiО2 от 35 до 55% при потоке кислорода 6- л/мин. Маска обычно имеет объем мертвого пространства от 100 до 300 мл. Для обеспечения «вымывания» СО2 рекомендуется поток О2 более 5 л/мин. Так же, как и при носовых канюлях, FiО зависит от минутной вентиляции и дыхательного паттерна. Маска, в основном, применяется у тех больных, которые дышат ртом, а также у пациентов с повышенной раздражительностью слизистой носа и наклонностью к носовым кровотечениям. Недостатками маски является ее обременительность, затруднение разговора, приема пищи, кашля и экспекторации мокроты.

Маска Вентури — другой тип маски, достоинствами которой является способность обеспечения довольно точных значений FiО2, не зависящая от минутной вентиляции и инспираторного потока. Принцип работы маски основан на эффекте Вентури — кислород, проходя через узкое отверстие, создает область пониженного давления, что определяет захват (trapping) воздуха, и получается кислородо-воздушная смесь. Выпускаются стандартные маски для создания FiО2 24;

28;

31;

35;

40%. Маска Вентури признана наиболее безопасным и эффективным способом доставки кислорода в дыхательные пути.

В некоторых центрах в последнее время все большее распространение получает метод доставки кислорода при помощи транстрахеального катетера. Преимуществом этого метода доставки кислорода является «обход» анатомического мертвого пространства и использование верхних дыхательных путей как резервуара для кислорода во время фазы выдоха. В условиях интенсивной терапии этот метод чаще применяют у пациентов с трахеостомой. При длительной кис лородотерапии катетер устанавливают подкожно, решая таким образом проблемы фиксации и косметические проблемы. Эффективность кислородотерапии увеличивается в 2-3 раза, однако возможны осложнения — закупорка катетера бронхиальным секретом, инфекционные осложнения.

Все перечисленные средства доставки кислорода могут использоваться при ургентной кислородотерапии, для длительного назначения О2 используют только носовые канюли или транстрахеальные катетеры. В целом, выбор средства доставки зависит от эффективности, надежности и удобства для больного.

Респираторная поддержка (вентиляция легких) Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) показана пациентам ХОБЛ с ОДН, у которых медикаментозная или другая консервативная терапия не приводит к дальнейшему улучшению состояния больных.

В зависимости от того, насколько респиратор выполняет работу дыхания за пациента, различают контролируемую (принудительную, управляемую) вентиляцию: спонтанное дыхание отсутствует, и весь процесс дыхания осуществляется респиратором;

и вспомогательную (триггерную) вентиляцию (В ИВЛ): респиратор поддерживает, усиливает каждое дыхательное усилие больного. В последнее время для обозначения режимов ИВЛ и ВИВЛ применяют термин «респираторная поддержка» (respiratory support). В зависимости от того, каким образом осуществляется связь между пациентом и респиратором, респираторная поддержка делится на инвазивную (связь пациент-респиратор обеспечивается при помощи интубационных и трахеостомических трубок) и неинвазивную (носовые и ротовые маски).

Показания к проведению вентиляции должны учитывать не только отсутствие эффекта от консервативных методов терапии, степень тяжести функциональных показателей, но и быстроту их развития и потенциальную обратимость процесса, вызвавшего ОДН. Как правило, при назначении респираторной поддержки проводится комплексная клиническая и функциональная оценка статуса больного. Абсолютными показаниями к ИВЛ являются:

1) остановка дыхания;

2) выраженные нарушения сознания (сопор, кома);

3) нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление < 70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений < 50/мин или > 160/мин);

4) утомление дыхательной мускулатуры. К относительным показаниям к ИВЛ относят:

1) частота дыхания > 35/мин;

2) рН артериальной крови < 7,3;

3) PaО2 < 45 мм рт.ст., несмотря на проведение кислородотерапии (Вгоchard et al., 1995).

Однако основой решения о проведении вентиляции является клиническая характеристика пациента.

Основными задачами респираторной поддержки являются:

1) выиграть время для разрешения причины, вызвавшей ОДН;

2) коррекция нарушенного газообмена;

3) разгрузка и восстановление функции дыхательной мускулатуры (Tobin, 1994).

Длительное использование традиционного режима ИВЛ, контролируемого по давлению (volume-controlled ventilation) при длительном отсутствии спонтанного дыхания ведет к атрофии дыхательной мускулатуры, поэтому при ХОБЛ наибольшее предпочтение в настоящее время отдается трем вспомогательным (триггерным) режимам вентиляции, таким как вспомогательно-контролируемый (assisst-controlled ventilation), синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция (synchronized intermittent mandatory ven tilation), поддержка давлением (pressure support ventilation). Считается, что все эти режимы одинаково эффективны, однако в последние годы все большее предпочтение отдается режиму поддержки давлением, при этом режиме вентиляции обеспечивается дополнительный комфорт для больного, высокая синхронизация между респиратором и пациентом, облегчается «отлучение» от респиратора (Dekel et al., 1996).

Особенностью подбора параметров вентиляции при ХОБЛ является использование высоких инспираторных потоков, вследствие чего повышается экспираторное время, и уменьшается динамическая гиперинфляция легких и аутоПДКВ. Однако чрезмерное повышение инспираторного потока ведет к повышению пикового давления и давления плато в центральных дыхательных путях, что может привести к баротравме легких. Безопасным уровнем давления плато считается величина ниже 35 см вод. ст. (Slutsky, 1993). Еще одним подходом, направленным на борьбу с аутоПДКВ, является использование при вентиляции «внешнего» ПДКВ. При этом достигается не снижение, а уравновешивание аутоПДКВ, т. е. снижаются до минимума пороговая инспираторная нагрузка и работа дыхания (Maclntyre et al., 1997). Для предотвращения дальнейшего роста аутоПДКВ «внешнее» ПДКВ устанавливают на уровень, равный 80-90% от измеренного аутоПДКВ. Учитывая, что большинство пациентов ХОБЛ до развития ОДН имели хроническую гиперкапнию, альвеолярная вентиляция контролируется не по уровню РаС02, а по уровню рН.

Потребность в интубации трахеи (ИТ) и ИВЛ у больных с ОДН на фоне обострения ХОБЛ может достигать 47% (Seneff et al., 1995). Однако ИТ связана с развитием таких тяжелых осложнений, как нозокомиальные пневмонии, синуситы, сепсис, травмы гортани и трахеи, стенозы и кровотечения из верхних дыхательных путей. Эти осложнения вносят существенный вклад в неблагоприятный исход ОДН: у больных ХОБЛ, находящихся на ИВЛ, число смертельных исходов увеличивается с каждым днем — от 42% в первые сутки вентиляции до 75% на седьмые сутки (Knauss, 1989). Пациенты, успешно «пережившие» ИТ и ИВЛ, часто сталкиваются с новой проблемой — «отлучением» от респиратора.

В начале 90-х гг. появились первые сообщения, посвященные применению неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) у больных с ОДН на фоне ХОБЛ (Brochard et al., 1990). НВЛ обладает значимыми достоинствами перед традиционной ИВЛ — не требуется наложения искусственных дыхательных путей (ИТ, трахеостомы), что существенно снижает риск инфекционных и «механических» осложнений при вентиляции легких. Все исследователи отмечали высокую эффективность НВЛ: наблюдались снижение числа ИТ, смертности больных, улучшение клинического статуса пациентов, параметров газообмена и функции дыхательной мускулатуры.

Показания к НВЛ несколько отличаются от показаний к стандартной инвазивной вентиляции (Kramer et al., 1995).

Показания к неинвазивной вентиляции легких при ОДН:

1) Выраженная одышка в покое, ЧДД > 25.

2) Участие в дыхании вспомогательной дыхательной мускулатуры (абдоминальный парадокс, альтернирующий ритм — чередование грудного и брюшного типов дыхания).

3) Гиперкапния > 60 мм рт.ст, и прогрессивное нарастание РаСО2.

4) рН < 7,35 и прогрессивное снижение рН.

5) Гипоксемия РаО2 < 60 мм рт.ст., несмотря на проводимую оксигенотерапию (FiО2 > 0,60).

Критерии исключения больных для неинвазивной вентиляции легких при ОДН:

1) Остановка дыхания.

2) Гипотония (систолическое АД < 70 мм).

3) Неконтролируемая аритмия, недавний инфаркт миокарда (до 2 месяцев со дня развития).

4) Обструкция верхних дыхательных путей, лицевая травма.

5) Невозможность обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева.

6) Неспособность пациента к сотрудничеству с медицинским персоналом.

Наиболее часто при НВЛ применяют режимы: поддержка давлением, вспомогательно контролируемый. Оба режима являются одинаково эффективными, хотя имеются определенные особенности. Режимы, контролируемые по давлению, в т. ч. и pressure support, позволяют лучше компенсировать «утечку», а режимы, контролируемые по объему, обеспечивают стабильную величину дыхательного объема, несмотря на изменения импеданса бронхолегочной системы.

В большинстве доступных на сегодня работ при назначении НВЛ пациентам ХОБЛ удавалось достигнуть успеха в 51-91%. В последнее время проведено несколько сравнительных рандомизированных исследований, посвященных применению НВЛ у пациентов с обострением ХОБЛ. Самое крупное сравнительное рандомизированное проспективное исследование проведено на базе пяти респираторных центров трех стран — Франции, Италии и Испании (1995) и включало пациентов с обострением ХОБЛ (Brochard et al., 1995). Применение НВЛ позволило значительно уменьшить летальность: умерли 9% больных в группе НВЛ по сравнению с 29% в группе традиционной терапии (р= 0,02), также отмечено существенное уменьшение длительности пребывания пациентов в стационаре: 23 ± 17 дней против 35 ± 33 дня (р = 0,005). Другим выводом этой работы явился факт снижения потребности в ИТ: 26% в основной группе и 74% пациентов в контрольной группе перенесли процедуру ИТ (р= 0,001).

Заметным преимуществом НВЛ перед традиционной инвазивной вентиляцией легких является отсутствие необходимости применения седативных препаратов и миорелаксантов. При традиционной ИВЛ «отлучение» от респиратора больных ХОБЛ является одной из самых сложных проблем, часто требующих применения специально разработанных программ и перевода больных в специализированные отделения. Возможно, пациенты при НВЛ не имеют сложностей при «отлучении» от респиратора потому, что используемые в основном триггерные режимы позволяют сохранить центральную инспираторную активность больного. Еще одним важным преимуществом НВЛ перед традиционной ИВЛ является экономическая эффективность. Терапия с использованием НВЛ обходится в 4-5 раз дешевле, чем ИВЛ. В одной из работ упоминается стоимость одного дня лечения с применением НВЛ — 140 $ и одного дня с ИВЛ — 504 $. Такое различие в стоимости терапии объясняется тем, что НВЛ может проводиться в палатах интенсивной терапии общих и пульмонологических отделений, требует менее интенсивного наблюдения и ухода за больными и менее дорогого респиратора (доказана высокая эффективность портативных респираторов типа Bi PAP, Monnal D и др.), уменьшаются расходы на лечение осложнений терапии.

Дыхательная реабилитация Еще до недавнего времени реабилитационные программы считались вспомогательными, второстепенными мероприятиями при лечении пациентов с ДН. Однако теперь с связи с развитием диагностической и лечебной аппаратуры и долгосрочных восстановительных программ дыхательная реабилитация может назначаться пациентам практически на любой стадии развития заболевания — как в дебюте, так и в терминальных стадиях болезни. Значение реабилитационных мероприятий все больше возрастает с прогрессированием ДН. Ведущей жалобой при ДН, как правило, является диспноэ. Диспноэ может вести к ограничению физической активности пациента и усугублению его детренированности, что еще более усиливает диспноэ при физических нагрузках. Задачами дыха тельной реабилитации является разрыв этого порочного круга, оптимизация физической активности пациента, достижение максимального уровня его самостоятельности и функционирования в обществе и, в конечном итоге, повышения его качества жизни. Критерием исключения больных из восстановительных программ в настоящее время являются лишь нежелание пациентов участвовать в них или низкий комплаенс больных. Современные программы дыхательной реабилитации включают образование больных, психосоциальную поддержку, упражнения, контролирующие дыхание, грудную физиотерапию, тренировку дыхательной мускулатуры, мускулатуры верхнего плечевого пояса, специальные диеты и др. Положительными результатами восстановительных мероприятий являются повышение силы, выносливости, координации дыхательной мускулатуры, улучшение эффективности кашля и удаления мокроты, облегчение диспноэ, повышение толерантности к физическим нагрузкам, повышение качества жизни (Olopade et al., 1992).

ЛИТЕРАТУРА Фгипелт К. П.. Стулбарг М. С. Хронический бронхит. Пульмонология, 1994.—№ 1: 6- 13.

ATS Statement. Standarts foi"the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995. — 152: S77- S120.

АиЫег М., Dombert М.-С. Acute exacerbation of chronic airflow obstruction. P.427- 445. In: Pathophysiologic foundations of critical care. Pinsky M.R., Dhainaut J.-F.A. (Eds). Wil liams & Wilkins, 1991.

АиЫег М., Mirciaiw D., Milic-Emili J. el al. Effects of the administration ofO;

on ventilation and blood gases, in patients with chronic obstructive pulmonary disease during acute respiratory failure. Am. Rev. Respir. QS., 1980.—122:747-754.

Begin P., Grussino A. Inspiratory muscle dysfunction and chronic hypercapnia in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis., 1991. — 143: 905- 912.

Brochard L, Mancebo J., Wysocid М., et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1995. — 333: 817- 822.

Brochard L, Isabey D.. Piquet J., Amaro D., Mancebo J., Messa A et at. Re versal of acute exacerbations of chronic obstructive lung disease by inspiratory assistance with a face mask. N. Engl. J. Med., 1990. — 323: 1523-1529.

Campbell E.J.M. The J.Bums Amberson Lecture: the management of acute res piratory failure in chronic bronchitis and emphysema. Am. Rev. Respir. Dis., 1967. — 96: 626- 639.

Chan C.S., Bye P. T.P., Woolcock AJ., Sullivan C.E. Eucapnia and hypercap nia in patients with chronic airflow limitation. Am. Rev. Respir. Dis., 1990. — 141: 861- 865.

Cohen C.A„ Zigelbaum G., Gross D., el al. Clinical manifestation of inspi ratory muscle fatigue. Am. J. Med., 1982.—73:308-316.

De Troyer A., Peche R, Yernault J.-C, Eslemie М. Neck muscle activity in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit.

Care Med., 1994. — 150: 41-47.

Decramer М. Hyperinflation and respiratory muscle interaction. Eur. Res pir. J., 1997. — 10: 934-941.

Degaute J.-P., Domenighetti G., Naeije R. Vincent J.-L, Treyvaud D., Fer ret С Oxygen delivery in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Effects of controlled oxygen therapy. Am. Rev. Resp'r. Dis., 1981.— 124:26-30.

Dekel В., Segal E., Perel A. Pressure suppport ventilation. Arch. Intern.

Med., 1996. — 156;

369-373.

Deremie J.P., Fleury В., Pariente R Acute respiratory failure of chronic obstructive pulmonary disease. Amer. Rev. Respir. Dis., 1988. — 138: 1006-1033.

ERS- Consensus Statement. Optimal assessment and management of chronic ob structive pulmonary disease (COPD). Eur. Resp. J., 1995. — 8: 1398-1420.

Ferguson G. Т., CherniackRM. Management of chronic obsructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1993.— 328: 1017-1022.

Gibson G.J. Pulmonary hyperinflation a clinical overview. Eur. Respir. J., 1996. — 9: 2640-2649.

Gorini М., Misuri G., Corrado A., Duranti R, landelli /.. De Paola, &ano G. Breathing pattern and carbon dioxide retention in severe chronic ob structive pulmonary disease. Thorax, 1996. — 51: 677- 683.

Hanson С. W.. Marshall B.E.. Frash H.F.. Marshall С Causes ofhypercarbia with oxygen therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Crit. Care Med., 1996. — 24: 23-28.

Kawakamt Y, Kishi F., Yamamolo H., Miyamoto К Relation of oxygen delivery, mixed venous oxygenation and pulmonary hemodynamics to progress in chronic ob structive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1983. — 308:

1046-1049.

Knaus W.A. Prognosis with mechanical ventilation: the influence of dis ease, severity of disease, age, and chronic health status on suvival from acute illness. Am. Rev. Resp. Dis., 1989. — 140: S8-S13.

Kramer N.. Meyer T.J., Meharg J., Cece RD., Hill N.S. Randomized prospec tive trial of noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995. — 151: 1799- 806.

Maclntyre N.R. Cheng K.-C.G.. McConnell R Applied PEEP during pressure support reduces the inspiratory threshold load of intrinsic PEEP. Chest, 1997.

Ill: 188-193.

Matlhay M.A., Hope-well P.C, Acute respiratory failure. 413- 437. In:

George R.B. et al. (Eds). Chest medicine. Essentials of pulmonary and critical care medicine. Williams & Wilkins, 1990.

Medical Research Council Working Party. Long-term domiciliary oxygen ther apy in chronic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lan cet, 1981. — i: 681-686.

Milic-Emili J. Dynamic pulmonary hyperinflation and intrinsic PEEP: conse quences and management in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Rec. Progress Med., 1990. — 81: 733-737.

Muir J-F. Home mechanical ventilation. Thorax, 1993. — 48: 1264-1273.

NHLBI Workshop Summary. Respiratory muscle fatigue. Report of respiratory muscle fatigue workshop group. Am. Rev. Respir. Dis., 1990. — 142: 474-480.

NHLBI Workshop Summary. Respiratory muscle fatigue. Report of respiratory muscle fatigue workshop group. Am. Rev. Respir. Dis., 1990. — 142: 474-480.

Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen ther apy in hypoxemic chronic obstructive disease: a clinical trial. Ann. totem.

Med., 1980. — 93: 391-398.

Olopade CO., Beck K.C., Viggiano R. W., Staals B.A. Exercise limitation and pulmonary reabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Mayo din.

Proc„ 1992. 67: 144-157.

Pepe P.E.. Marini J.J. Occult positive end-expiratory pressure in mechani cally-ventilated patients with airflow obstruction. Am. Rev. Respir. Dis., 1982.

— 126: 166-170.

Poggi R. Masotti A., Rossi A. Acute respiratory failure. Monaldi Arch.

Chest Dis., 1994. — 49 (6): 488-492. Rochester D.F. Respiratory muscles and ven tilatory failure: 1993 perspective. Am. J. Med. Sci., 1993. — 305:

394-402.

Roussos С Respiratory muscle and ventilatory failure. Chest, 1990. — 97:

89S-96S. SeneffM.G., Wagner D.P., Wagner R.P., Zmnerman J.E„ Knaus W.A. Hospital and I-year survival of patients admitted to intansive care units with acute exacerbation of chronic ob structive pulmonary disease. JAMA, 1995. — 274: 1852-1857.

Smiowski Т.. Yan &. Gaulhier A.P., МасЫет Р. Т., Bellemare F. Contractile properties of the human diaphragm during chronic hyperinflation. N. Engl. J.

Med., 1991. — 325: 917-923.

SlutskyA.S. AOCP Consensus Conference. Mechanical ventilation, 1993.— 104:

1833-1859. TappyS.P., CelliB.R. Long-term oxygen therapy. N. Engl. J. Med., 1995.—333: 710-714. ТоЫп Ш. Mechanical ventilation. N. Engl. J. Med., 1994. — 330: 1056-1061.

Vassilakopoulos Т., Zikynl/iinos S., Roussos С Respiratory muscles and weaning failure. Eur. Respir. J., 1996. — 9: 2383-2400.

Vilacca M., Clini. Porta R, Foglio K, Ambrosino N. Acute exacerbations in patients with COPD: predictors of need for mechanical ventilation. Eur. Res pir. J., 1996.—9: 1487-1493.

Wagner P.O., Rodriguez-Rolsin Л Clinical advances in pulmonary gas ex change. Am. Rev. Respir. Dis., 1991. — 143: 883-888.

Yamaguchi К, Мог! M, Kawai A. Tahasugi Т.. Oyamada Y., Koda E. Inhomoge neities of ventilation and the diffusing capacity to perfusion in various chronic lung diseases. Am. J. Respir. CriL Care Med., 1997.— 156:86-93.

Zeiinstd J., MacNee W., Wedacha J., Ambrosino N.. Braghiroii A., Dolensky J., et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory fail ure. Monaldi Arch. Chest Dis., 1997. — 52: 43-47.

А. И. Синопальников, И. Л. Клячкина Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите Общие положения Классическим признаком воспаления слизистой дыхательных путей является кашель с отделением мокроты. Обострение хронического бронхита клинически характеризуется усилением кашля и/или одышки, изменением характера мокроты и увеличением ее количества.

Физиологическая роль кашля состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (в том числе и бактерий), и образовавшихся эндогенно при нарушении дренажной функции бронхов и истощении других факторов местной защиты.

Дренажная функция бронхов, в свою очередь, зависит от просвета трахеобронхиального дерева, перистальтики мелких бронхов, мукоцилиарного клиренса и характера бронхиальной слизи.

Основную роль в формировании местной защиты играет слизистая оболочка верхних дыхательных путей и трахеобронхиального дерева, которая состоит из поверхностного псевдомногорядного эпителия, базальной мембраны, собственной пластинки (lamina propria), мышечного и подслизистого слоев.

В структуре поверхностного эпителия преобладают реснитчатые клетки, главной функцией которых является перемещение бронхиального секрета. На их свободной поверхности находится до 200 мерцательных ресничек диаметром 0,1-0,3 мкм и длиной 5-6 мкм, совершающих 15-16 колебаний в секунду, перемещающих слой слизи со скоростью 4-10 мм/с. Аппарат, регулирующий колебания ресничек, находится в апикальной части клеток. Клетки реснитчатого эпителия группируются в так называемые «метахрональные поля», причем направления колебаний ресничек всегда скоординированы в рамках одного и того же поля. В связи с тем, что направления колебаний ресничек отдельных полей не вполне совпадают, бронхиальный секрет перемещается зигзагообразно.

До настоящего времени механизмы, регулирующие деятельность ресничек, не до конца выяснены. В эксперименте показано, что ингаляции ацетилхолина и гистамина активизируют деятельность ресничек и, тем самым, увеличивают скорость продвижения секрета по бронхам (атропин, напротив, заметно замедляет мукоцилиарный транспорт у здоровых людей). Повышают активность ресничек также симпатомиметики и метилксантины за счет увеличения частоты движения ресничек и изменения характера и количества секрета. Нормально функционирующий бронхиальный эпителий продуцирует бронхиальный секрет (слизь), играющий важную роль в защите бронхиального дерева от экзогенных вредностей. Бронхиальный секрет продуцируется несколькими видами клеток.

Значительный вклад в продукцию бронхиального секрета вносят бокаловидные клетки — одноклеточные железы мезокринового типа, выделяющие слизистый секрет. Наибольшее их количество концентрируется в экстраторакальной части трахеи. По мере деления бронхов количество бокаловидных клеток прогрессивно уменьшается, и в терминальных отделах (бронхиолах диаметром менее 1 мм) они отсутствуют. В норме у здорового человека соотношение реснитчатых и бокаловидных клеток составляет 10:1.

Секреторные клетки Клара, наиболее многочисленные в мелких бронхах и бронхиолах, синтезируют фосфолипиды и бронхиальный сурфактант. Предполагается, что именно они могут превращаться в бокаловидные клетки при развитии воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве. Это подтверждается тем, что при бронхите значительно увеличивается и площадь распространения бокаловидных клеток (которые обнаруживаются и в терминальных брон хиолах), и их количество, а отношение «реснитчатые:бокаловидные клетки» изменяется до 5:1 вместо 10:1.

Альвеолярные пневмоциты II типа синтезируют альвеолярный сурфактант, который, помимо поддержания поверхностного натяжения альвеол, улучшения их растяжимости, участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до воздухоносных путей, где, собственно, и начинается мукоцилиарный транспорт.

В состав бронхиального секрета входит и слизисто-серозный секрет подслизистых бронхиальных желез, относящихся к железам трубчато-ацинозного типа.

По всей поверхности слизистой трахеобронхиального дерева имеются плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины (в проксимальных отделах вырабатывается преимущественно IgA, а в дистальных — IgG). IgA предотвращает фиксацию бактериальных токсинов к слизистой оболочке и проникновение их в более глубокие слои бронхиальной стенки. Бактерии же агглютинируются и элиминируются с мокротой.

Бронхиальная слизь на 89-95% состоит из воды, содержащей ионы Na+, Cl–, Са2+ и др., способствующей лучшему мукоцилиарному клиренсу, и «плотной» части, состоящей из нерастворимых макромолекулярных соединений. К числу последних относятся:

• высоко- и низкомолекулярные нейтральные и кислые гликопротеины (муцины), соотношение которых и обусловливает вязкий характер секрета (2-3%);

• сложные белки плазмы — альбумины, глобулины, плазматические гликопротеины (молекулы которых связаны между собой дисульфидными и водородными связями), иммуноглобулины классов A, G, Е (2-3%);

• антипротеолитические ферменты—1-антихимотрипсин, 1-антитрипсин (1-2%);

• липиды — преимущественно фосфолипиды сурфактанта из альвеол и бронхиол и небольшое количество глицеридов, холестеролов и свободных жирных кислот (0,3-0,5%).

Бронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическими свойствами, прежде всего вязкостью и эластичностью (реологические характеристики секрета), от которых и зависит его способность к текучести.

По физико-химической структуре бронхиальный секрет представляет из себя многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из 2 фаз: растворимой, жидкой — золя, и нерастворимой, вязкоэластичной — геля.

Золь слоем толщиной 2-4 мкм прилежит непосредственно к слизистой оболочке;

в нем «плавают» и сокращаются реснички, энергия которых передается на него без задержки. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. По мере продвижения слизи от терминальных бронхиол к бронхам к секрету «примешивается» содержимое бокаловидных клеток и серо-мукоидных желез, формирующее гель.

Гель — верхний, наружный слой бронхиального секрета, толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой широко ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после повышения минимального напряжения сдвига (предела текучести), то есть тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи.

Соотношение двух фаз геля и золя определяется активностью серозных и слизистых желез.

Преобладающая активность серозных подслизистых желез приводит к образованию большого количества секрета с низким содержанием гликопротеинов, бронхорее. В противоположность этому гиперплазия слизеобразующих клеток с возрастанием их функциональной активности, наблюдаемая при хроническом бронхите, бронхиальной астме и т. д., характеризуется повышением содержания гликопротеинов, фракции геля и, соответственно, увеличением вязкости бронхиального секрета.

Немалое значение имеют и адгезивные свойства секрета. Адгезия отражает способность к отрыву частей бронхиального секрета воздушным потоком во время кашля и зависит от состояния поверхности слизистой бронхов, их способности смачиваться слизью и характеристики самого секрета.

Итак, бронхиальный секрет представляет из себя сложный комплекс, состоящий из секрета бронхиальных желез и бокаловидных клеток поверхностного эпителия, продуктов метаболизма подвижных клеток, альвеолярного сурфактанта, тканевого транссудата. В чистом виде бронхиальный секрет может быть получен только при бронхоскопии. В клинической практике мы чаще оперируем понятием «мокрота». Мокрота же состоит из бронхиального секрета (слизи) и слюны (Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В., 1996).

Суточный объем бронхиального секрета в норме составляет от 10-15 до 100-150 мл, в среднем около 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела.

Скорость продвижения слизи по воздухоносным путям достигает 4-10 мм в мин. Таким образом, контакт слизи с поверхностью клетки не превышает 0,1 с, что, в свою очередь, ограничивает время контакта бактерий с клетками слизистой бронхов, возможность их адгезии и внутриклеточной инвазии.

Практически здоровый человек не ощущает избытка бронхиального секрета, который посредством мукоцилиарного клиренса транспортируется в глотку и затем проглатывается.

Нарушения формирования бронхиального секрета при хроническом бронхите Первая реакция слизистой трахеобронхиального дерева на внедрение повреждающего инфекционного или неинфекционного агента — развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. Воспаление характеризуется перестройкой слизистой оболочки и особенно эпителия.

Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать липкую, вязкую слизь (изменяется химический характер слизи — сдвиг в сторону преобладания нейтральных муцинов и уменьшения кислых). Возрастание содержания нейтральных гликопротеинов приводит к увеличению фракции геля и, соответственно, к повышению вязкоэластических свойств бронхиального секрета. Этому же способствует и значительное увеличение количества бокаловидных клеток и площади их распространения, вплоть до терминальных бронхиол.

До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но при прогрессировании заболевания избыточное ее образование может нарушать дренажную функцию бронхов и влиять на бронхиальную проходимость.

Повышение вязкости слизи, замедление скорости ее продвижения способствуют фиксации и более глубокому проникновению респираторных микроорганизмов в толщу слизистой оболочки. Это приводит к усугублению воспалительного процесса, провоцирует дальнейшее повреждение слизистой и имеет своим итогом хронизацию бронхолегочного заболевания.

Ухудшение реологии слизи нарушает и подвижность ресничек, блокируя их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется или прекращается вовсе.

У больных бронхитом скорость мукоцилиарного клиренса уменьшается на 10-55%.

Скопление бронхиального секрета снижает и местные иммунологические процессы. Было установлено, что при вязком бронхиальном секрете уменьшается содержание в нем секреторного IgA, что, естественно, снижает местную защиту бронхов. Уменьшение же содержания секреторного IgA связано как с образованием неполноценного IgA, так и со снижением секреции иммуноглобули нов.

Параллельно с повышением объема и вязкости мокроты у больных хроническим бронхитом наблюдается снижение ее эластичности, возможно, вследствие повышения активности протеолитических ферментов бактерий и лейкоцитов. Здесь следует сказать и о суточных различиях в составе мокроты. Показано, в частности, что ночная порция мокроты оказывается более вязкой по сравнению с ее дневной фракцией.

У больных с хроническим обструктивным бронхитом адгезивность мокроты существенно увеличивается, что отражает нарушение целостности слизистой бронхов и физико-химических свойств самой мокроты.

Гиперпродукция чрезмерно вязкой адгезивной мокроты, дискоординация деятельности реснитчатого эпителия вносят свой (и немалый) вклад в формирование бронхиальной обструкции, которая при прогрессировании заболевания закономерно завершается развитием центриацинарной эмфиземы легких, дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца. Своевременно начатое лечение — удаление вязкого секрета с помощью отхаркивающих средств — имеет большое значение и для уменьшения степени бронхиальной обструкции.

Таким образом, в терапии хронического обструктивного бронхита необходимы препараты, улучшающие (облегчающие) отделение патологически измененной бронхиальной слизи, предотвращающие мукостаз и улучшающие мукоцилиарный клиренс либо нормализующие последний. С облегчением отделения секрета в бронхах устраняется и один из факторов, вызывающих бронхиальную обструкцию, а также уменьшается вероятность микробной колонизации (инфекции) дыхательных путей.

Характеристика лекарственных средств, усиливающих выделение мокроты Долгое время в терапии бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся кашлем с трудноотделяемой мокротой, доминировали препараты, стимулирующие отхаркивание и получившие общее название секретомоторных (Кукес В. Г. и др., 1995). По основному механизму действия все секретомоторные лекарственные средства могут быть разделены на две группы. Так, в частности, препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных трав, терпингидраг, ликорин, эфирные масла оказывают слабое раздражающее влияние на рецепторы слизистой желудка с последующей (через рвотный центр продолговатого мозга) рефлекторной стимуляцией секреции бронхиальных и слюнных желез. В отличие от них натрия и калия йодид, аммония хлорид и ряд других солевых препаратов обладают резорбтивным действием. После приема выделяются слизистой бронхов, стимулируя бронхиальную секрецию и частично разжижая мокроту.

Действие секретомоторных препаратов направлено в основном на усиление физиологической активности мерцательного эпителия и перистальтики дыхательных бронхиол в сочетании с некоторым усилением секреции бронхиальных желез и незначительным уменьшением вязкости мокроты. Однако всегда существовали определенные ограничения для применения этих препаратов.

Непереносимость йода, повышенный рвотный рефлекс, дозы, близкие к границе их переносимости, и необходимость частого приема микстур не улучшали качества жизни пациентов. В то же время по своей ценности они незначительно превосходили плацебо, особенно в рекомендуемых дозах (Руководство по медицине. Диагностика и терапия, 1997).

Многочисленные исследования показали, что именно реологические свойства мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность) определяют возможность свободного ее отделения (экспекторации). Поэтому большое значение в лечении состояний, сопровождающихся образованием вязкой мокроты, отводится в настоящее время лекарственным средствам, известным как муколитики или бронхосекретолитические препараты.

Муколитики применяются как вспомогательное средство при заболеваниях органов дыхания с образованием очень вязкой, трудно отделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера. Нередко эти препараты назначаются также для профилактики осложнений при операциях на органах дыхания, после эндотрахеального наркоза, во время проведения ИВЛ (Gallon A.V., 1996). В числе первых лекарственных средств, влияющих на реологические свойства бронхиального секрета, стали применяться ферментные препараты — трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза. Действие их основано на расщеплении комплекса мукопротеина или ДНК, что уменьшает вязкость и эластичность мокроты. Сегодня же применение протеолитических ферментов, особенно в лечении больных с хронической бронхиальной обструкцией, представляется нецелесообразным вследствие увеличения риска кровохарканья (легочного кровотечения), аллергических реакций и усиления деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците 1 антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких. Тем более, что при воспалении бронхов увеличено количество лизосомальных протеолитических энзимов, а продукция а-1-антитрипсина понижена.

Таким образом, при лечении больных хроническим обструктивным бронхитом возникает необходимость не только воздействовать на реологию мокроты, но и защищать трахеобронхиальное дерево и паренхиму легких от разрушающего действия муколитических препаратов.

Таким препаратом стал амброксол (Лазолван, Амбросан, Амбробене, Мукосольван), синтезированный на фирме «Берингер Ингельхайм», являющийся активным метаболитом бромгексина (табл. 18.1).

Таблица 18. Сравнительная характеристика наиболее часто применяемых муколитиков Амброксол Ацетил Карбоцист *, Бромгексин цистеин еин Мол N-(2- N- S екула амино-3,5- ацетил-L- карбоцистеин.

дибромбензил)-N- цистеин. Производное метилциклогексам Производное цистеина с ин. Производное цистеина со блокированной алкалоида свободной тиоловой группой вазицина, тиоловой *активный группой метаболит бромгексина Мех Стимуляци Воздей Стимуляци анизм я выработки ствие на я активности действия альвеолярного и дисульфидны сиаловой бронхиального е мостики трансферазы.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 11 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.