WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 11 |

«А.Г.Чучалин Хронические обструктивные болезни легких Москва ЗАО «Издательство БИНОМ» 2000 Ч81 Чучалин А. Г. ...»

-- [ Страница 3 ] --

Окись азота (NО) имеет неспаренный электрон, соответственно обладает свойствами свободнорадикальной частицы, в частности проявляя высокую реактивность при взаимодействии с другими радикалами (Singh S. et al., 1997). Так, в присутствии супероксида окись азота превращается в очень токсичное соединение — пероксинитрит-анион (ONOO-):

NО + О2- -> ONOO-, который затем может вступать в следующие реакции с образованием гидроксильного радикала и диоксида азота:

ONOO- +H^ -> ONOOH -^ НО +N Окись азота реагирует с супероксид-анионом в три раза быстрее, чем супероксиддисмутаза, что способствует нарастанию продукции более реакционноспособных пероксинитрита и гидроксильного радикала, обладающих наибольшим повреждающим действием по отношению к биологически важным молекулам.

Важным проявлением повреждающего действия АФК является перекисное окисление липидов (ПОЛ) биологических мембран, приводящее к нарушению их барьерных и других свойств, а также расстройству структурной целостности и функций клетки (ферментативной активности, рецепторной функции, ионного транспорта и т. д.) и, наконец, разрушению и гибели.

Схема основных реакций ПОЛ общепризнана, соответствует классической схеме разветвленного свободнорадикального окисления органических соединений и разделена на четыре стадии: инициирования, продолжения, разветвления и обрыва цепей. В целом процесс ПОЛ развивается по каскадному механизму с последующим образованием многочисленных продуктов, которые условно разделяют на промежуточные, первичные, вторичные и конечные. К последним от носят альдегиды, кетоны, предельные углеводороды.

ПОЛ-индуцирующая способность различных АФК неравнозначна и находится в обратной зависимости от продолжительности их жизни (НО• < О2– < H2О2) и в прямой зависимости от их диффузионной способности (Биленко М. В., 1989). Наиболее вероятным кандидатом на радикал инициатор является гидроксильный радикал. Наличие ионов железа и генерация кислородных ме таболитов, таким образом, являются необходимым и достаточным условием появления в клетке настоящих цитотоксичных радикалов липидов (Владимиров Ю. А. и др., 1991).

Системы генерации активных форм кислорода в организме Важной предпосылкой к выяснению механизма токсического действия кислорода и продуктов его активации на биологические системы явилось обнаружение Фридовичем в 1968 году супероксиддисмутазы и предложенная затем теория супероксидзависимой токсичности кислорода.

Супероксидный радикал — первый интермедиат восстановления молекулярного кислорода считается ключевым, с него начинается каскад активных метаболитов кислорода и именно он является, по всей видимости, родоначальником всех АФК in vivo (Владимиров Ю. А. и др., 1991). Образование О2- происходит при функционировании ряда растворимых ферментов, таких как ксантиноксидаза, альдегидоксидаза, пероксидазы и т. д. Радикалы продуцируются также при аутоокислении ряда био органических соединений — флавинов, тиолов, гемопротеинов, гидрохинонов, катехоламинов. Так, окисление адреналина в адренохром, как и биосинтез адреналина, сопровождается высвобождением супероксида.

Мощными источниками супероксида in vivo в большинстве аэробных клеток является митохондриальная и микросомальная цепи переноса электронов (Владимиров Ю. А. и др., 1991;

Halliwell В. et al., 1989;

Archakov A. I. et al., 1990). При физиологических условиях гемопротеины митохондрий (MX) непосредственно вступают в реакцию с кислородом. Более 90% кислорода, поступающего в клетку, поглощается дыхательной цепью MX. Большая часть кислорода подвергается двухэлектронному восстановлению с образованием воды. Но, наряду с этим, дыхательная цепь может стать существенным источником кислородных радикалов. Активные метаболиты кислорода образуются в дыхательной цепи MX в результате утечки электронов с восстановленных элементов цепи на молекулярный кислород. Скорость образования О2- в MX находится в прямой зависимости от сопряженности дыхательной цепи и резко возрастает при разо бщении дыхания с окислительным фосфорилированием, что ведет к восстановлению переносчиков на предшествующих блокаде участках и усилению утечки электронов.

Большое значение имеет образование АФК в микросомальной монооксигеназной системе.

Микросомальные гидроксилирующие системы локализованы в эндоплазматическом ретикулуме таких жизненно важных органов как легкие, печень, мозг, кишечник, почки, кожа, и ответственны за биотрансформацию огромного числа гидрофобных соединений. Они окисляют как эндогенные суб страты (стероиды, холестерин), так и многочисленные ксенобиотики, попадающие в организм из окружающей среды. Это лекарства, яды, канцерогены, среди которых одно из основных мест занимают ПАУ. Ксенобиотики посредством монооксигеназной системы претерпевают ферментативную активацию в электрофильные соединения, которые детоксицируются и выводятся из организма. В отдельных случаях промежуточные продукты могут взаимодействовать с ключевыми внутриклеточными макромолекулами, что связывают с возникновением токсических, тератогенных, мутагенных и канцерогенных эффектов. Фармакологическая активность и токсическое действие многих ксенобиотиков обусловлены их метаболизмом монооксигеназами легких, служащих входными воротами организма.

Содержащая цитохром Р-450 монооксигеназная система относится к классу монооксигеназ внешнего типа, то есть требует для своей работы внешних источников (доноров) электронов для переноса на молекулярный кислород (Archakov А. I. et al., 1990). В общем виде реакции, катализируемые этой системой, можно представить следующей схемой:

R+02 + DH2 -— RO + D + Н20, где R — субстрат, DH2 — донор электронов.

При функционировании монооксигеназ один из атомов кислорода включается в молекулу окисляемого субстрата, а другой расходуется на образование воды. Основным ферментом является цитохром Р-450 — терминальный акцептор электронов в микросомальной цепи. На сегодняшний день общепринято, что цитохром Р-450 осуществляет связывание молекул ксенобиотиков и активирует молекулярный кислород в монооксигеназных реакциях. Цитохром Р-450 является типичным одноэлектронным переносчиком в реакции взаимодействия с кислородом. Соответственно, образование O2– на этом гемопротеине является обязательной стадией восстановления кислорода, что было убедительно продемонстрировано исследованиями в реконструированной монооксигеназной системе (Soodaeva S. К. et al., 1982). Установлено, что в микросомальной цепи окисления АФК образуются преимущественно при распаде тройного комплекса, при котором происходит окисление субстрата активным кислородом (Archakov A. I. et al., 1990). Цитохром Р 450 обладает очень высоким сродством к О2 и успешно конкурирует с цитохромоксидазой митохондрий за кислород. Окись азота образуется из аминокислоты L-аргинина. Реакция катализируется ферментом — NO-синтазой, гемопротеином, свойства которого сходны с цитохромом Р-450, и содержащего как окисляющий, так и восстанавливающий домены. Для продукции окиси азота фермент использует в качестве косубстратов кислород и НАДФН. Идентифицированы три изоформы NO-синтазы. Конститутивные изоформы находятся в эндотелиальных клетках (eNOS, или тип 3) и нейронах (nNOS, или тип 1) и активируются при увеличении внутриклеточного кальция.

Индуцибельная NO-синтаза (iNOS, или тип 2) — третья изоформа, индуцируется в некоторых типах клеток в присутствии эндотоксина и медиаторов воспаления таких как цитокины (Singh S. et al.,1997).

Чрезвычайно важным источником АФК являются фагоцитирующие клетки. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток, приводящая к существенным изменениям окислительного метаболизма — увеличению ионной проницаемости клеточной мембраны, усилению окисления глюкозы, резкому возрастанию (в десятки раз) потребления кислорода, сопровождающемуся образованием супероксида. Этот феномен получил название «дыхательного» или «респираторного взрыва» (respiratory burst). Функциональная активность фагоцитирующих клеток в значительной степени обусловлена способностью этих клеток генерировать АФК. Наиболее отчетливо это показано для бактерицидной функции фагоцитов, а также для внеклеточного цитотоксического действия на опухолевые клетки. Показано, что бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксический — действием на объекты, расположенные вне фагоцита, и осуществляется посредством выброса АФК снаружи клетки (Биленко М. В., 1989;

Halliwell В. et al., 1989;

Rossi F. et al., 1989).

Активация клеток может быть связана не только с процессом фагоцитоза, но и с действием некоторых растворимых веществ, которые изменяют конформацию клеточных мембран фагоцитов или увеличивают проницаемость мембран для катионов кальция или калия. Было выявлено, что процесс прикрепления и распластывания клеток на различных поверхностях также сопровождается усилением окислительного метаболизма, то есть как циркулирующие, так и тканевые фагоцитирующие клетки при неблагоприятных условиях (адгезия, агрегация, нарушение физико химических свойств мембран и т. д.) становятся источниками АФК В основе «дыхательного взрыва» лежит резкое повышение образования НАДФН в клетке в результате активации гексозомонофосфатного шунта (ГМФШ) и окисление НАДФН ферментным комплексом — НАДФН-оксидазой (Bellavite P., 1988;

Rossi F. et al., 1986, 1989).

НАДФН-оксидаза является мембраносвязанным ферментом и восстанавливает молекулярный кислород до супероксида на внешней поверхности плазматической мембраны за счет окисления НАДФН на ее внутренней стороне. Эта реакция в общем виде может быть изображена следующей схемой:

Основными компонентами НАДФН-оксидазы являются НАДФН-специфичный флавопротеин и гемопротеин — цитохром В245. Генерация супероксида происходит на цитохроме В245- Доказательства этого могут быть суммированы в виде следующих положений. Цитохром В245, в отличие от флавопротеина, обладает свойствами типичной терминальной оксидазы. Его низкий стандартный редокс-потенциал, равный 245 мВ, позволяет быстро восстанавливать молекулярный кислород до супероксида. Цитохром В245 обнаружен во всех фагоцитирующих клетках, отвечающих за активацию дыхательного взрыва. Во время клеточной дифференцировки этот гемопротеин появляется параллельно со способностью клеток к дыхательному взрыву и генерации супероксида.

Локализован он как в плазматической мембране, так и в гранулярной фракции клеток и фагоцитарных вакуолях. Наиболее убедительно демонстрируют роль цитохрома В245 в развитии дыхательного взрыва данные, полученные на клетках больных хроническим гранулематозом. Фагоциты этих больных не могут образовывать супероксид, а значит и другие АФК, то есть не способны к продукции молекулярного оружия дня борьбы с микробами. У женщин, больных хроническим гранулематозом с Х-зависимым типом наследования, резко снижено содержание цитохрома В245 в нейтрофилах, а у мужчин гемопротеин полностью отсутствует. При аутосомно-рецессивном типе наследования гемопротеид присутствует, но он не способен восстанавливаться в анаэробных условиях после стимуляции клетки.

Возможные пути и механизмы активации с участием вторичных мессенджеров самой НАДФН оксидазы фагоцитов подробно обсуждаются в обзоре Р. Bellavite.

Вторым, но не уступающим по важности НАДФН-оксидазе источником генерации АФК в фагоцитах, является система миелопероксидаза (МПО)-Н2О2 — галоген. Эта система также запускается активацией фагоцита и приводит к образованию наиболее реактивных форм — гипохлорита и гидроксильных радикалов. Гипохлорит является сильнейшим окислителем и взаимодействует со многими биомолекулами, давая хлорпроизводные, включая хлорамины (Владимиров Ю. А. и др., 1991). Он обладает гораздо большей реакционной способностью, чем Н202, и гораздо большей стабильностью, чем гидроксильный радикал. Занимая по своей реакционной способности промежуточное положение между перекисью водорода и гидроксильным радикалом, гипохлорит-ион оптимально сочетает в себе свойства частицы, способной к диффузии на значительные расстояния и к окислительной модификации. Содержание МПО особенно высоко в нейтрофилах (5% от сухой массы). В макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах содержится небольшое количество МПО (Биленко М. В., 1989). МПО локализована внутриклеточно в азурофильных гранулах нейтрофилов и имеет низкий рН-оптимум (3,5-4,0), что говорит о ее незначительной активности на поверхности клетки. Из-за неспецифичности действия гипохлорита в МПО-реакции модифицируется и инактивируется как сам фермент, так и другие участники фагоцитарной реакции. Инактивации под действием ClO– подвергается один из наиболее сильных ингибиторов протеаз — 1-антипротеиназа. Доля участия кислородзависимого механизма в функциональной активности нейтрофилов выше, чем макрофагов, что связано, по-видимому, с дефицитом в них СОД и более выраженной активностью МПО. Так, в нейтрофилах до 90%, в моноцитах около 30%, а в альвеолярных макрофагах (AM) менее 10% потребляемого кислорода идет на образование активных метаболитов кислорода (Биленко М. В., 1989). Малый выход АФК в AM, возможно, связан с эволюционно обусловленной выраженностью антиокислительной защиты в этих клетках. Однако воспаление, действие эндотоксинов, пыли способствуют рекрутированию в легкие макрофагов, обладающих повышенной способностью продуцировать АФК (Bellavite P., 1988).

На интенсивность дыхательного взрыва оказывает влияние рад факторов: тип фагоцитов, исходное состояние клеток, природа стимулирующего агента. Стимуляторами запуска систем генерации АФК фагоцитами являются многочисленные, практически любые активирующие фагоцитоз факторы, а также контакт клеток с чужеродным материалом: патологически измененным белком;

свободными жирными кислотами и диацилглицеролами, образующимися при активации фосфолипаз;

хемотаксическими стимулами;

мембраноактивными веществами, изменяющими молекулярную топографию плазматической мембраны (Биленко М. В., 1989).

Активация НАДФН-оксидазы фагоцитов и активация метаболизма арахидоновой кислоты сопутствуют друг другу (Rossi F. et al., 1986).0бразование АФК может происходить на начальных этапах циклоксигеназного и липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: в циклоксигеназном пути в процессе превращения простагландинов G2 и Н2 (пероксидазная функция простагландин-Н-синтетазы);

в липоксигеназном пути при превращении ее в оксикислоту (пероксидазная функция глутатион-пероксидазы).

Исходя из вышеизложенного, наиболее вероятна следующая последовательность окислительных реакций при активации фагоцитирующих клеток. Стимулированный фагоцит начинает продуцировать O2–, которые дисмутируют с образованием Н2О2. И супероксид, и пероксид водорода могут сами по себе принимать участие в модификации макромолекул, а также через реакции МПО и Фентона. Пероксид водорода на поверхности клетки в месте контакта с макромолекулами поверхности бактерий, грибов, простейших, пылей, при наличии лигандированных на них восстановленных ионов металлов в реакции Фентона дает гидроксильный радикал, который и модифицирует белки. Возможна и диффузия Н2О2 внутрь атакуемых чужеродных клеток с последующей модификацией внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот. Все эти реакции, вероятнее всего, происходят в микрообъемах, в местах контакта фагоцита с чужеродным агентом, которые ограничены от всего остального объема местами слияния мембран, во избежание утечки активного кислорода и с тем, чтобы повысить его локальную концентрацию (Rossi F. et al., 1986).

Многие ферменты, в том числе и клетки хозяина, при этом инактивируются. Модификация макромолекул приводит к их разрушению и увеличивает атакуемость гидролитическими ферментами.

Неспецифичность АФК в фагоцитарных реакциях свидетельствует о важной роли окислительных частиц не только в реакциях фагоцитоза, но и во всем воспалительном процессе как таковом. Таким образом, активация фагоцитов приводит сначала к образованию O2–, а затем более сильных окислителей — НО•, ClO–, которые способны модифицировать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Модификация белков вызывает в них появление антигенных свойств, а окисление липидов (в первую очередь арахидоновой кислоты) приводит к появлению хематтрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов к месту их образования. Таким образом, активация фагоцитов обладает свойством самопроизвольно усиливаться, и в очагах воспаления может сформироваться порочный круг. Одновременно в ходе воспаления кислотность тканей снижается до рН 5-6, что усиливает образование НО2•, более реакционноспособных по сравнению с O2–, а также способствует выделению каталитически активного железа из лактоферрина и трансферрина. Это приводит к еще большему повреждению клеток в очаге воспаления.

Рассмотренный механизм характерен для хронических воспалений и аутоиммунных процессов, при которых в очаге заболевания присутствуют активаторы фагоцитов, поддерживающие самоусиливающийся воспалительный процесс (Владимиров Ю. А. и др., 1991).

Механизмы действия антиоксидантных систем Основные защитные системы организма от свободнорадикальных повреждений можно разделить на 3 группы:

1) антиоксидантные ферменты — СОД, каталаза, пероксидазы и др.;

2) низкомолекулярные соединения, взаимодействующие с радикалами и образующие малоактивные продукты;

3) комплексоны ионов металлов переменной валентности.

СОД, каталаза и ферменты глутатион-редокс-цикла составляют основу антиоксидантной ферментативной защитной системы. Они предотвращают цепь свободнорадикальных реакций посредством снижения концентраций радикалов, инициирующих этот процесс. СОД является основным ингибитором образования O2–, катализируя реакцию дисмутации O2– в Н2О2 с константой скорости, близкой к диффузионному пределу. Хороший защитный эффект наблюдается при использовании СОД in vivo, однако действие ее ограничивается двумя факторами: клеточные мембраны непроницаемы для экзогенной СОД;

время жизни экзогенной СОД в кровяном русле составляет всего 3-4 минуты. Пероксид водорода, образующийся в результате дисмутации O2–, — основной источник НО-радикалов в живых системах. Снижение уровня Н2О2 приводит и к снижению концентрации НО•. Разложение Н202 в клетках происходит в реакциях, катализируемых ферментами каталазой и глутатионпероксидазой.

Церулоплазмин (ЦП) и трансферрин (ТФ) образуют антиоксидантную систему сыворотки крови. Их действие основано на окислении ионов Ре2'1' и связывании Ре34, а также на взаимодействии с кислородными радикалами. Изучение реакций с участием двух- и трехвалентного железа, протекающих в сыворотке крови в присутствии ЦП и ТФ, позволило заключить, что кон центрация Ре2'1' зависит от содержания этих белков следующим образом:

Fe2'1' = ТФ/ЦП. Поскольку увеличение концентрации Ре2"*" связано с активацией ПОЛ, отношение ТФ/ЦП можно рассматривать как меру прооксидантных свойств сыворотки, тогда как обратное отношение ЦП/ТФ можно считать характеристикой антиоксидантных свойств системы, содержащей эти белки (Владимиров Ю. А. и др., 1991).

В качестве компонентов системы защиты организма от повреждающего действия свободных радикалов и АФК могут выступать низкомолекулярные соединения, имеющие высокие константы скорости взаимодействия с ними. К таким веществам относятся аскорбиновая кислота (витамин С), сульфгидрильные соединения (глутатион, цистеин), этанол, рибоза, глюкоза, маннитол, мочевая кис лота, а-токоферол. Наиболее известным водорастворимым антиоксидантом является аскорбиновая кислота. Защитное действие этого препарата основано на том, что образующиеся в результате его окисления промежуточные радикалы и молекулы гораздо менее активны, чем АФК. Но, с другой стороны, показано, что она проявляет токсичность в присутствии ионов железа. К водорастворимым антиоксидантам относится низкомолекулярный трипептид — глутатион, который присутствует в высоких концентрациях в каждой клетке, а также внеклеточно. В частности, он содержится в избытке в жидкости, выстилающей эпителий легких, — epithelial lining fluid (ELF), которая является первой линией обороны от ингалированных оксидантов (Bast А., 1996). Концентрация глутатиона в ELF примерно в 100 раз выше, чем в плазме.

Широко используется витамин Е — жирорастворимый антиоксидант, осуществляющий заметную защиту от свободнорадикального поражения клеток и тканей. Витамин Е взаимодействует с АФК, эффективно обрывая цепь реакций перекисного окисления липидов (Ерин А. Н. и др., 1988).

Поскольку основной механизм образования НО- в биологических системах — это восстановление НзОз ионами Fe2"1' (т. е. реакция Фентона), естественно, что связывание ионов железа комплексообразователями должно привести к снижению концентрации НО- -радикалов.

Поэтому особое значение приобретают способы дезактивации ионов железа хелаторными соединениями. В настоящее время в качестве хелаторов ионов железа применяют тиолы, десферал, унитол и др. Широкий спектр терапевтического действия и низкая токсичность позволяют многим исследователям считать хелатирующие соединения перспективными в качестве нового типа лекарств для борьбы с патологическими процессами, протекающими при участии свободных радикалов кислорода.

В качестве антиоксидантов предложено использовать природные нетоксичные полифенольные соединения — флавоноиды. Показано, что биологическая роль флавоноидов в организме связана с их способностью:

1) образовывать прочные хелатные комплексы с различными ионами металлов;

2) взаимодействовать со свободными радикалами (как НО•, так и O2–), помимо этого они являются «ловушками» липодиоксидов, липоксидов и обрывают цепные свободнорадикальные реакции);

3) взаимодействовать с различными ферментами, изменяя их активность (Соодаева С. К., 1996). Эти эффекты указывают на целесообразность использования флавоноидов в качестве профилактических и лечебных препаратов при свободнорадикальных патологиях.

Перспективным является применение N-ацетилцистеина (NAC), используемого изначально в пульмонологии в качестве муколитического средства. Препарат обладает выраженной антиоксидантной и хелатирующей активностью. Показаны его ловушечные свойства по отношению к супероксидным радикалам и пероксиду водорода, способность инактивировать наиболее реакционноспособные формы АФК — гипохлорит и гидроксильные радикалы (Auroma О. I. et al., 1989). Считается, что благодаря этим эффектам, в большей степени последним, NAC ингибирует как спонтанные, так и индуцированные мутации в бактериях, препятствует образованию канцерогенных ДНК-адпуктов in vivo (De Нога S. et al., 1991).

Оксидативный стресс и ХОБЛ Многие обстоятельства способствуют повышенной возможности протекания свободнорадикальных реакций в легких. В отличие от других органов, легкие непосредственно подвергаются действию кислорода воздуха, а также оксидантов, содержащихся в загрязненном воздухе и табачном дыме. Ткани легких содержат в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые являются субстратом перекисного окисления липидов. Легкие подвергаются воздействию микро организмов, содержащихся в воздухе, и становятся мишенью для системного инфекционного процесса. Почти все заболевания легких характеризуются повышенной чувствительностью к легочным инфекциям. Микроорганизмы и различные поллютанты активируют фагоцитирующие клетки, которые выделяют АФК, запускающие свободнорадикальное окисление. При серьезных патологиях легких требуется искусственная вентиляция газовыми смесями, содержащими повышенные концентрации кислорода, и это тоже вносит вклад в повреждение ткани за счет увеличения продукции кислородных радикалов. В целом, эти и другие факторы указывают на высокую вероятность оксидативного повреждения легких (Repine J. Е.,1996). Несмотря на определенные трудности количественной оценки окислительного повреждения в биологических системах путем непосредственного определения АФК, существуют убедительные доказательства того, что оксидативный стресс вносит существенный вклад в развитие легочных заболеваний.

Повышенная секреция слизи может быть следствием действия оксидантов, т. к. показано, что оксиданты могут напрямую увеличивать секрецию слизи в культуре эпителиальных клеток легких. В легких крыс, экспонированных в условиях гипероксии, наблюдается увеличение нейтрофильных хемотоксинов и самих нейтрофилов. Высвобождение хемокинов из культуры AM крысы, индуцированное гипероксией, блокируется АО. Оксиданты могут способствовать образованию хемотоксинов сыворотки, которые, в свою очередь, могут приводить к увеличению количества нейтрофилов в легких. Вазоконстрикция и бронхоконстрикция, которые часто наблюдаются при различных заболеваниях легких, вероятнее всего, развиваются через различные оксидативные механизмы, включающие образование тромбоксана и реакцию взаимодействия окиси азота с супероксидом. В дыхательных путях и крови курильщиков обнаруживаются повышенные уровни окисленных, инактивированных антипротеаз (Repine J. Е.,1996).

Около 90% пациентов с ХОБЛ являются курильщиками. Обнаружено, что курение ускоряет развитие эмфиземы у лиц с врожденным дефицитом ai-антитрипсина (ai-AT). Эти данные указывают на значимость оксидантов в развитии заболевания, так как для проявления активности эластазы необходима окислительная инактивация ai-AT, а также объясняют развитие эмфиземы у лиц, не имеющих генетического дефекта ai-AT (Shapiro S. D.,1995). Показано, что табачный дым, пероксинитрит, АФК, генерированные в химических системах или выделенные спонтанно фагоцитирующими клетками, способны инактивировать антипротеазы in vitro. К окислительному повреждению чувствителен метиониновый сайт ai-AT. Выявленное у некоторых курильщиков увеличение в БАЛ уровня ai-AT с окисленным метионином связывают с окислительной инактивацией антитрипсина, предшествущей повреждениям тканей эластазой in vivo. Прединкубация с малыми, нетоксичными дозами пероксида водорода значительно усиливала повреждаемость изолированных легких при последующей перфузии нейтрофильной эластазой, которая в отсутствие оксиданта практически не оказывала эффекта. С другой стороны, интратрахеальная инстилляция нейтрофильной эластазы человека приводила к развитию эмфиземы у животных. Хотя на сегодняшний день протеаза-антипротеазная теория ХОБЛ обоснована не полностью, повышение концентрации эластазы в легких имеет существенное значение. Эластаза может повреждать органы дыхания, разрушая эластин и различные белки экстрацеллюлярной мембраны, протеогликаны, глико протеины, апопротеины сурфактанта. Она способна также стимулировать воспаление, повышая синтез интерлейкина-8 (ИЛ8), ослабляя регенерацию инактивацией цитокинов и факторов роста.

Кроме того, эластаза может активировать или инактивировать различные серпины, ингибиторы нейтрофильной коллагеназы, эластазы и, таким образом, дальше модулировать воспаление.

Деструкция респираторной ткани легких обусловлена и прямой токсичностью АФК. Оксиданты не только повреждают биологически важные молекулы (белки, липиды, нуклеиновые кислоты), но также опосредуют множество процессов, благоприятствующих развитию ХОБЛ. Например, повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, стимулируют образование тромбокса на, повышают проницаемость эпителия и продукцию ими гликоконъюгатов (слизи) с высокой молекулярной массой, ухудшают функцию ресничек и т. д. Обработка эндотелиальных клеток плазмой, экспонированной табачным дымом, приводит к активации метаболизма пентозофосфатного пути, снижению уровня АТФ и глутатиона (GSH), высвобождению ангиотензин-конвертирующего фермента. Снижение FEV1 при обструкции дыхательных путей у больных ХОБЛ коррелирует с уровнем GSH, эозинофильного катионного протеина (ЭКП) и миелопероксидазы (Repine J. E., et al.,1997).

Источники образования оксидантов при ХОБЛ Развитию ХОБЛ содействует воспаление, которое вызывает не только умеренную дыхательную недостаточность и бронхоконстрикцию, но и является причиной фиброза, гипертрофии желез и хронического повышения тонуса гладкой мускулатуры и т. д. В воспалительном процессе участвуют нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки и др. Наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам, обладающим мощными специализированными системами генерации АФК В мокроте, жидкости БАЛ и биоптатах курящих больных ХОБЛ содержится повышенное количество нейтрофилов. Аккумуляции клеток могут способствовать следующие причины. В сосудах легких больных ХОБЛ отмечается повышение уровня циркулирующих Е-селектинов и внутриклеточных адгезивных молекул, увеличивающих прилипание нейтрофилов к эндотелию. Как упоминалось выше, процессы агрегации, адгезии клеток сопровождаются усилением окислительного метаболизма и генерацией АФК. Оксиданты, в свою очередь, снижают деформируемость и, соответственно, могут повысить секвестризацию нейтрофилов в мелких кровеносных сосудах легких.

Активированные нейтрофилы могут вовлекать альвеолярные макрофаги, эпителиальные и другие клетки легких в продукцию интерлейкина-8 (IL-8). Обнаружено значительное повышение (примерно в 5 раз) уровня последнего в мокроте больных ХОБЛ по сравнению с некурящими лицами контрольной группы, курильщиками и астматиками. В нейтрофилах некоторых пациентов с ХОБЛ были увеличены хемотаксис, протеолитическая и миелопероксидазные активности in vitro.

Показано, что образование О2" циркулирующими нейтрофилами больных ХОБЛ коррелирует с брон хиальной гиперреактивностью, но другими авторами выявлено усиление генерации супероксида при острой инфекции (Rahman I. et al.,1996).

Альвеолярным макрофагам (AM) в связи с локализацией и наличием сильных эффекторных свойств отводится центральная роль в развитии ХОБЛ. Эти фагоциты дифференцируются из моноцитов, рекрутированию которых способствуют активированные нейтрофилы, фрагменты эластина и т. д. Моноциты курящих людей спонтанно выделяют повышенные количества пероксида водорода, что связывают с их активацией и усилением превращения. AM молодых здоровых курильщиков выделяют примерно в два раза больше 02~, чем клетки некурящих. Экспозиция с табачным дымом in vitro также усиливала окислительный метаболизм AM. В жидкости БАЛ ку рильщиков повышено содержание простагландина F-2 и тромбоксана В-2, выделяемых активированными AM.

Эозинофилия периферической крови идентифицируется как фактор риска развития обструкции дыхательных путей и негативный прогностический признак у вновь диагностируемых пациентов с хроническим бронхитом. При ХОБЛ обнаруживается повышение количества эозинофилов в биоптатах стенок дыхательных путей, увеличение уровня маркера активации эозинофилов — ЭКП.

Обратимость обструкции дыхательных путей у больных с тяжелой респираторной недостаточностью и эмфиземой коррелирует с бронхиальной эозинофилией. Это позволило предположить, что эозинофилы могут вносить существенный вклад в развитие оксидативного стресса в легких. Действительно, обнаружено, что при стимуляции форболмиристатацетатом они генерируют больше супероксида in vitro, чем нейтрофилы или AM Оксидативному стрессу у больных с ХОБЛ могут способствовать инфекции дыхательных путей. Эти пациенты подвержены им больше, чем здоровые люди. Прежде всего инфекции содействуют активации и рекрутированию фагоцитирующих клеток в легкие. Streptococcus pneu moniae и Haemophilus influenzae выявляются при обострении и ремиссии ХОБЛ. С их воздействием связывают усиление генерации супероксида нейтрофилами периферической крови больных ХОБЛ при обострении. Микроорганизмы обнаруживаются у больных с ХОБЛ даже в ремиссии, и они способны стимулировать продукцию АФК фагоцитами. Бронхи половины пациентов, страдающих ХОБЛ, колонизованы бактериями, принадлежащими к нормальной орофарингеальной флоре. Курящие подвержены Streptococcus pneumoniae буккальных (щечных) клеток. Haemo philus influenzae обладал большей прилипаемостью к фарингеальным клеткам курильщиков с ХБ по сравнению со здоровыми лицами. Прилипание их может способствовать бактериальной персистенции и колонизации респираторного тракта.

В развитии ХОБЛ определенное значение придается ксантиноксидазе. Под термином «ксантиноксидаза» объединяют группу из двух близких по структуре, молибден- и железосодержащих нестабильных цитозольных ферментов: собственно ксантиноксидазы (КО) и ксантиндегидрогеназы (КД), локализующихся в большинстве органов. Существуют данные о преимущественном нахождении КО в эндотелии капилляров. Ферменты обладают широкой субстратной специфичностью и участвуют во многих окислительных реакциях: метаболизме пуринов (гипоксантина и ксантина) с образованием мочевой кислоты, окислении пиримидинов, жирных кислот, глутатиона, адреналина, дегидрировании НАДФН и НАДН и т. д. В реакции гипоксантин (ксантин) ксантиноксидаза происходит генерация O2– и пероксида водорода. При наличии в среде ионов металлов переменной валентности в этой реакции идет также вторичное образование НО• или даже синглетного кислорода и индукция процессов ПОЛ.

Увеличение КО в легких может быть связано с окислительным или опосредованным эластазой превращением КД в КО. При взаимодействии производимых ксантиноксидазой кислородных метаболитов с сывороткой образуются хемотаксины для нейтрофилов. Это может рассматриваться в качестве еще одного механизма, ответственного за рекрутирование фагоцитов в легкие. В супернатанте жидкости БАЛ больных ХОБЛ обнаружено резкое повышение (в 7-8 раз) кластогенной или ДНК повреждающей активности, генерации супероксида и образования мочевой кислоты по сравнению со здоровыми некурящими лицами. Выявленные изменения связывают с возрастанием активности КО. Роль КО в генерации АФК обуславливается также способностью повышать уровень свободного железа в плазме крови путем мобилизации его из ферритина.

В настоящее время придается большое значение роли железа в развитии ХОБЛ. Для инициации реакций свободнорадикального окисления в биологических системах необходимо как присутствие АФК, так и ионов железа, и функции этих двух составляющих взаимосвязаны. Известно, что перекисное окисление липидов и деградация белков чаще всего происходят при появлении каталитически активного свободного железа. Повреждение биомолекул и компонентов клетки с участием ионов железа осуществляется с результате образования АФК и свободных радикалов:

супероксида при автоокислении двухвалентного железа кислородом, чрезвычайно реакционноспособных гидроксильных радикалов в реакциях Фентона и Осипова. При взаимодействии Fe2+ с гидроперекисями липидов образуется липоксид-радикал, который дает начало новой цепи окисления липидных молекул. Каталитически активное железо может высвобождаться из ферритина при гипоксии, а также лактоферрина и трансферрина. Гидроперекиси липидов способствуют мобилизации железа (даже из гемовых групп), а железо катализирует образование гидроперекисей.

Концентрация железа была повышена в альвеолярных макрофагах и ELF курящих. Избыток железа также проявляется концентрированием в верхних долях легких курильщиков. Механизмы его увеличения до конца не выяснены, но одна из причин, по всей видимости, связана с наличием железа в табаке — каждая сигарета содержит в среднем 0,042 мкг железа. Выявлена прогрессивная акку муляция железа с возрастом у мужчин и в постменопаузе у женщин, то есть в период усиления развития ХОБЛ у обоих полов.

Обнаружено, что альвеолярные макрофаги курильщиков высвобождают in vitro больше железа, чем клетки некурящих. На начальных этапах оно связывается ферритином и другими железотранспортными белками. Однако этот протективный механизм может нарушаться при ХОБЛ, так как со временем белки насыщаются, соответственно, увеличивается количество железа в свободном пуле. Этому процессу способствуют также генерируемые в легких АФК и оксиданты табачного дыма.

Газовая фаза табачного дыма содержит свободные радикалы и АФК, образованные из NO/NО2 при взаимодействии с реактивными составными дыма. Компоненты смол содержат примерно 1018 спинов на грамм смолы. Генерируемые табачным дымом радикалы достаточно стабильны, что было показано методом ЭПР. Одни из этих радикалов — семихиноновые — восстанавливают кислород до супероксида. Ингалируемый газовый компонент табачного дыма может содержать органических радикалов на затяжку. Эти радикалы короткоживущие, а потому и высокореактивные.

Газовая фаза дыма содержит высокие концентрации реактивных олефинов и диенов, а также более 500 ppm NO. Экспозиция табачным дымом приводила к активации NO-синтазы в легких крыс.

Образующаяся N0, а также пероксинитриты, производимые при взаимодействии окиси азота с супероксидом, могут оказывать значительное влияние на развитие ХОБЛ.

Изменение антиоксидантной защиты при ХОБЛ В связи с ключевым значением оксидантов в повреждении легких механизмы пульмонарной антиоксидантной защиты (АОЗ) являются первостепенными по важности (Halliwell В., 1996). В 1986 году Taylor сообщил об установленной взаимосвязи между антиоксидантной активностью плазмы и нарушением соотношения FEV1 /FVC у больных с ХОБЛ. Позже были выявлены различные изменения АОЗ, но полученные данные оказались достаточно противоречивыми, и их трудно сравнивать вследствие различия поставленных целей в исследованиях. Например, было обнаружено как уменьшение, так и усиление АОЗ у курящих людей. Показано, что снижение уровня FEV1 коррелирует с падением глутатиона в жидкости БАЛ у курящих пациентов с хроническим бронхитом. В эритроцитах крови некоторых курильщиков содержание глутатиона было увеличено.

Зарегистрировано повышение активности легочных ферментов АОЗ — каталазы, СОД, глутатионпероксидазы при курении. Приведенные данные об усилении АОЗ сходны с защитным антиоксидантным ответом, происходящем в модельной системе оксидативной толерантности.

Предполагается, что предшествующие несильные изменения окислительного метаболизма могут придавать последующую адаптивную резистентность оксидативному стрессу, очевидно, посредством усиления антиоксидантной защиты (Halliwell В., 1996). Этим объясняют, почему у некоторых курильщиков не развиваются ХОБЛ. Считается, что они могут отвечать увеличением антиоксидантной активности своих ферментов (antioxidant responsive). Часть курящих неспособна усилить АОЗ своих легких (antioxidant unresponsive). С толерантностью согласуется высокая вариабельность данных индивидуального измерения глутатиона в эритроцитах и ELP курящих и предполагается, что лица с высоким антиоксидантным ответом могут быть менее восприимчивы к ХОБЛ, а люди с низкой АОЗ чувствительны к развитию заболевания (Repine J. Е., 1997).

Индикаторы оксидативного стресса при ХОБЛ Несомненно, наиболее убедительным способом определения вовлечения оксидантов в развитие ХОЗЛ является прямая регистрация АФК и свободных радикалов в клетках и ткани легких или выдыхаемом воздухе. Но такое измерение затруднено, так как АФК и другие радикалы, в основной массе, высокореактивные короткоживущие частицы. Поэтому обычно регистрируются степень повреждения радикалами различных биомолекул легких, чаще всего липидов, белков или ДНК. Из всего спектра радикалов и АФК в настоящее время возможно определение в выдыхаемом воздухе окиси азота и пероксида водорода. Во время обострения больные ХОЗЛ выдыхают примерно на 100% больше H2О2, чем бывшие курильщики с ремиссией заболевания, а последние — примерно в 2-3 раза больше здоровых. Вероятными источниками H2О2 являются фагоциты и КО легких. У пациентов с воспалительными заболеваниями органов дыхания, такими как бронхиальная астма, бронхоэктазы, обнаружено повышение концентрации выдыхаемой окиси азота. Примечательно, что у некоторых курящих людей выявлены более низкие уровни NО, чем у некурящих. Возможно, это связано с торможением NO-синтазы по типу обратной связи, так как при курении образуются очень высокие концентрации NО.

Активные формы кислорода запускают реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые рассмотрены выше. Для выявления ПОЛ in vitro и in vivo обычно прямо определяют пероксиды липидов или радикальных производных, либо непрямым путем конъюгаты или продукты разложения. Пероксидация липидов, определяемая по уровню ТБК-активных продуктов, была увеличена в плазме и жидкости БАЛ здоровых курильщиков, а также у больных с эмфиземой, хроническим бронхитом и бронхиальной астмой. Индукция ПОЛ выявляется в легких животных, экспонированных табачным дымом. В плазме крови курильщиков были повышены уровни свободных и эстерифицированных F2 изопростанов (биоактивных простагландин F2-подобных соединений, которые образуются в результате пероксидации арахидоновой кислоты, катализируемой свободными радикалами) по сравнению с некурящими. Содержание F2-изопростанов снижалось через две недели после прекращения курения.

Множество различных компонентов табачного дыма могут прямо реагировать с образованием радикалов, тогда как другие вещества (проканцерогены) активируются цитохромом Р-450 в электрофильные частицы, те и другие вступают в повреждающее взаимодействие с ДНК. Обработка эпителиальных клеток трахеобронхеального тракта человека газовой фазой табачного дыма вызывает разрывы ДНК. Многократные химические модификации (включая деаминирование гуанина и аденина) происходят во всех четырех основаниях ДНК, вероятнее всего, в реакциях с НО• или деаминирующих частиц, таких как NO2, N2O3, ONOO– табачного дыма. Гидроксихиноновые и семихиноновые радикалы табачного дыма могут также продуцировать оксирадикалы, которые разрывают ДНК, вызывая мутации и, в конечном счете, злокачественные новообразования. В лей коцитах крови человека и клетках эпителия легких, экспонированных табачным дымом in vitro, было обнаружено повышение активности 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина, продукта реакции оксидантов и ДНК Опосредованные АФК и свободными радикалами разрывы ДНК встречаются более часто в мононуклеарных лейкоцитах, инкубированных с активированными нейтрофилами курильщиков. Другие «молекулярные дозиметры» могут косвенно определять уровень биологической экспозиции с оксидантами. Типичными примерами являются аддукты ПАУ-ДНК и алкил-ДНК, которые отражают воздействие табачного дыма и обнаруживаются в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, клетках циркулирующей крови. Наконец, некоторые генные мутации могут рассматриваться как уникальные «отпечатки пальцев» повреждения оксидантами ДНК Мутации генов р53 и K-ras связаны с курением, и развитие рака легких у курильщиков во многом обусловлено повреждением ДНК оксидантами.

Кислородные радикалы могут модифицировать боковые цепи аминокислот, образуя агрегаты белков, разрывая пептидные связи, и таким образом повышая чувствительность белков к протеолитической деградации. Некоторые остатки аминокислот превращаются в карбонильные производные (дериваты). При экспозиции с газовой фазой табачного дыма происходит модификация белков плазмы с образованием карбонильных дериватов. Обнаружено, что содержание окисленных белков в БАЛ асимптомных курильщиков вдвое выше, чем у некурящих лиц из группы контроля.

Деградация белков может быть вызвана их взаимодействием с окисью азота или ее производными, например, пероксинитритом.

Антиоксидантная терапия при ХОБЛ Наиболее изученным препаратом с антиоксидантными свойствами является N-ацетилцистеин (NAС), широко используемый в экспериментах и клинических исследованиях ХОЗЛ. Ранее его действие объясняли тем, что поставляя цистеин внутрь клеток, NAC может способствовать повышению уровня трипептида глутатиона (L-g-глутамил-L-цистеинил-глицина), проявляющего антиоксидантные качества. Позднее в экспериментах было четко определено, что препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью, инактивируя практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в том числе наиболее реакционноспособные формы. Более того, было выявлено, что он проявляет свойства сильного комплексона. NAC снижает вызванное пероксидом водорода повреждение эпителиальных клеток, ослабляет индуцированные табачным дымом на рушения в нейтрофилах, AM, фибробластах и гиперплазию секреторных клеток, предотвращает вызванную гипохлоритом инактивацию ингибитора a i-протеиназы in vitro. При применении NAC per os увеличивался уровень глутатиона в БАЛ, угнетались образование супероксида альвеолярными макрофагами, а также продукция АФК нейтрофилами в жидкости БАЛ. С другой стороны, нейтрофилы периферической крови здоровых некурящих доноров, получавших NAC, продуцировали нормальные количества пероксида водорода. Клиническая эффективность NAC была исследована у больных с ХОБЛ. Применение препарата вызывало симптоматическое улучшение, которое выражалось в снижении вязкости и гнойности мокроты, улучшении ее отхаркивания. В двух независимых исследованиях было выявлено, что NAC способствует уменьшению числа обострений и больничных дней у некоторых пациентов с ХОБЛ. Отмечено, что при применении NAC снижалась колонизация бактериями дыхательных путей больных ХОБЛ и угнетались некоторые вирусные инфекции. У пациентов с ХОБЛ, принимавших NAC в течение двух лет, падение FEV1 было меньше, чем в группе без препарата. Этот благоприятный эффект NAC был особенно выраженным у больных старше 50 лет (ежегодное падение FEV1 на 30 мл), тогда как в группе сравнения ежегодное падение FEVi составляло 54 мл.

Таким образом, своевременная и правильная коррекция свободнорадикального статуса может способствовать успешной терапии ХОБЛ.

ЛИТЕРАТУРА Билеико МВ. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. — М., Медицина, 1989.

— 367. Владимиров Ю.А, Ашзова О.А, Деее АИ., Козлов АВ„ Осипок А.Н„ Ращупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и техники. Серия биофизика. — М., 1991. — 29: 251.

Владимиров Ю.А. Хемилюминесценция в биологических системах. Природа. 1997. — №3: 18 28. Ерин АН, Скрыпин Д.И, Прилито Л.Л., Каган В.Е. Витамин Е. Молекулярные механизмы действия в биологических мембранах. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине. Рига, — РМИ, 1988. — 109-129.

Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами. — М-, Наука, 1982. — 256.

Соодаева С. К. Свободнорадикальные механизмы влияние асбестовых волокон на организм.

Автореф. дис. док. мед. наук. — М, 1996. Auroma O.I., Halliwetl В., Hoey B.M., Butler J.

The antioxidant action of N-acetylcysteine. Free Rad. Biol. Med. 1989.—v. 6:

593-597.

Bast A. dtidants and antioxidants in the lung. In: OOPD diagnosis and treatment. Eds. C.L.A. van Herwaarden., et al. Exceipta Medica, 1996: 33-39.

Bellavite P. The superoxide fonning enzymatic system of phagocytes. Free Radic. Biol, Med. 1988. — v. 4, №4:

225-261.

De Flora S, Izzorri A, D'Agostini F., Cesarone C.F. Antioxidant activity and other mechanisms of thiols involved in chemoprevention of mutation and can cer. Am. J. Med. 1991. — v. 91: 122S-130S.

ffalliwell В.. Gutleridge J. M. Free radicals in biology and medicine.

Clarendon press. — Oxford, 1989. — 58-188, 366-494.

Halliwell В. Antioxidants in human health and disease. Ann. Rev. Nutr.

1996. — v. 16: 33-50.

Rahman I., MacNee W. Oxidant — antioxidant imbalance in smokers and OOPD.

Thorax, 1996. — v. 51: 348-350.

Repine J.E Oxidant — antioxidant imbalances. In: COPEt diagnosis and treatment. Eds. C.L.A. van Herwaarden., et al., Exceipta Medica, 1996. 40-44.

Repine J.E., Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. — v. 156: 341-357.

Rossi F„ Bellavite P., Papini E. Respiratory response of phagocytes: ter minal NADPH oxidase and the mechanisms of its activation. In: Biochemistry of macrophages. Ed. EveredD., et al. London: Pitman,— 1986.— 172-189.

Дож F., Bianca V.D„ Grzeckowiak M., Bazzoni F. Studies on molecular regu lation of phagocytosis in neutro-phils. Con A-mediated ingestion and associated respiratory burst independent ofphosphoinisitide turnover, rise in Ca2*, and arachidonic acid release. J. hnmunol. 1989. — v. 142: 1652-1660.

Shapiro &D. The pathogenesis of emphysema: the elastase- antielastase hy pothesis 30 years later. Proceedings of the Assoc. Amer. Phys. 1995. — v. 107:

346-352.

Sngh S, Evans T.W. Nitric oxide, the biological mediator of the decade:

fact or fiction? Eur. Respir. J. 1997. — v. 10: 699-707.

А. Н. Кокосов Определение и классификация хронического бронхита Больных с многолетним, периодически усиливающимся кашлем и отделением мокроты наблюдали многие поколения врачей. Большая часть этих больных (3/4) обращается за медицинской помощью лишь при выраженном ухудшении самочувствия, выраженной интоксикации и трудном откашливании мокроты, а при улучшении самочувствия такие больные не обращают внимания на сохраняющийся небольшой кашель и практически исчезают из поля зрения врача на неопределенное время, иногда на несколько лет.( Лешукович Ю. В., 1996, Савинов В. А., 1995) Эта «привычные кашлюны» (Б. E. Вогчал), как правило, не страдают одышкой («бронхит без одышки»), которая появляется у них довольно поздно, иногда в старческом возрасте, и вполне находит свое объяснение в сопутствующей «возрастной» патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и обмена ве ществ (артериальная гипертензия, ожирение и др.).

Однако сравнительно меньшая часть (1/3) длительно кашляющих больных, несомненно, нуждается в постоянном врачебном наблюдении и медицинской помощи, ибо у них имеет место одышка, которая постепенно нарастает («бронхит с одышкой»).

У части «длительно кашляющих» больных (с одышкой или без нее) выявляются симптомы локального поражения бронхов, верифицируемые результатами специальных исследований (бронхоскопия, бронхография и др.), таких как бронхоэктазы, рубцы-свищи после перенесенного туберкулеза и др.

Необходимость четкого разграничения более локальных — явно различных по своей природе и прогнозу — поражений бронхиального дерева привела к представлениям о преимущественно распространенном поражении бронхов — как самостоятельном (sui generis) заболевании (так называемый первичный бронхит), так и о преимущественно локальном, например, бронхоэктазам;

или сопутствующему иному заболеванию, например, муковисцидозу, либо патологическому состоянию, например, уремии, поражению бронхов (так называемый вторичный бронхит).

В соответствии с насущной необходимостью быстрого вычленения из общей массы длительно кашляющих пациентов больных «первичным» хроническим бронхитом при использовании широко доступных эпидемиологических и клинических (анамнестических) критериев рекомендуется учитывать ситуацию, когда больной откашливает мокроту на протяжении большинства дней не менее трех месяцев подряд в течение двух лет подряд при исключении других тому причин (Medical Re search Council., 1965).

При расширении возможностей эндоскопического, цитоморфологического и других методов исследования состояния бронхиального дерева и более точной оценки роли патогенных факторов появилась возможность более развернутого клинического определения хронического бронхита (Кокосов А. Н., Герасин В. А.,1984;

Кокосов А. Н, 1993;

Мягков И. И., Назар П. С,1994) как диффузного, обычно прогрессирующего, поражения бронхиального дерева, обусловленного длительным раздражением и/или воспалением воздухоносных путей, характеризующегося перестройкой секреторного аппарата слизистой оболочки с количественным и качественным изменением бронхиального секрета, с развитием более глубоких дегенеративно-воспалительных и склеротических изменений стенки бронхов, что сопровождается гиперсекрецией, нарушением очистительной функции бронхов с периодическим возникновением и/или усилением кашля и отделения мокроты, а при поражении мелких бронхов — одышки, не связанных с другого рода поражением бронхолегочного аппарата, а также других органов и систем организма.

Приведенное выше определение понятия четко отграничивает хронический бронхит как болезнь sui generis от хронического бронхита, сопутствующего другой патологии.

Расширение и совершенствование функционально-диагностических исследований при хроническом бронхите, сопоставление их результатов с клинической симптоматикой и картиной болезни в целом, с учетом других клинико-лабораторных симптомов, позволили связать имеющую место и прогрессирующую у части больных одышку с обструктивными нарушениями дыхания. По современным представлениям, в их основе лежат нарушения вентиляционной способности легких при повышении сопротивления движению воздуха в дыхательных путях. Последнее может быть обусловлено целым рядом причин, среди которых наиболее важными являются спазм бронхов мелкого и среднего калибра, отечно-воспалительные изменения слизистой и подслизистой оболочки бронхов, гиперсекреция со скоплением вязкой слизи в просвете бронхов, коллапс части мелких бронхов во время выдоха из-за утраты легкими эластических свойств, эмфизема легких, выраженная трахеобронхиальная дискинезия (II-III степени).

Вышеуказанное позволило обосновать выделение двух основных клинических форм болезни:

хронического необструктивного (простого, по Международной номенклатуре) бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Важнейшим клиническим признаком последней является неуклонное нарастание одышки, снижение толерантности к привычным физическим нагрузкам и снижение показателя форсированной жизненной емкости легких за 1 с (ОФВ1);

при этом уменьшение ОФВ1 более чем на 50 мл за год объективно свидетельствует о нарастании обструктивных нарушений вентиляции легких и прогрессировании болезни.

Поскольку характер воспаления слизистой бронхиального дерева (катаральное или гнойное) играет существенную роль как в клинической картине болезни, ее течении, так и терапевтическом прогнозе больного (Мягков И. И., Назар П. С., 1994;

Савинов В. А., 1995), стало целесообразным отразить это в диагнозе, ибо гнойно-обструктивный бронхит протекает наиболее тяжело и трудно поддается лечению (Волков В. С., и др., 1983). Представление о характере воспаления слизистой бронхов достаточно четко создается на основе оценки характера мокроты и/или цитологической картины содержимого бронхов (Кокосов А. Н., Герасин В.А., 1984;

Савинов В. А., 1995) Важным, хотя и не обязательным элементом диагностики характера и локализации воспалительных изменений слизистой бронхиального дерева является эндоскопическое исследование, которое выявляет гнойный эндобронхит с частотой от 14 до 26% (Кокосов А. Н., Герасин В.А., 1984;

Волков В. С. и др., 1983).

Важным фактором оценки характера течения хронического бронхита (как и многих других длительно существующих болезней) являются выявление и клинико-лабораторное доказательство обострения воспаления слизистой оболочки бронхов или его затихания («клиническая ремиссия»). В фазе обострения появляются или нарастают симптомы общей интоксикации (ухудшение самочувствия, снижение работоспособности, потливость, слабость, повышение температуры тела и др.), появляются или нарастают явления кашлевого синдрома и недостаточного дренажа бронхов (непродуктивный кашель, трудно отделяемая мокрота и др.), а при ХОБЛ и дыхательной (или легочно-сердечной) недостаточности — одышка, акроцианоз, пастозность нижних конечностей и др.

Существенное диагностическое значение имеют изменения характера мокроты (увеличение степени ее гнойности) и результаты физической диагностики состояния органов дыхания (удлинение выдоха, преимущественно сухие высоко- и низкотональные хрипы на всем протяжении легких, нередко коробочный оттенок перкуторного тона и др.). Изменения в картине периферической крови обычно констатируют нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ и так называемые острофазовые биохимические реакции (повышение уровня гаптоглобина, сиаловых кислот, фибриногена, С реактивного белка, серомукоида и др.).

В фазе клинической ремиссии все указанные проявления болезни постепенно сглаживаются.

Характерно, что при простом (необструктивном) хроническом бронхите обострения возникают сравнительно редко, даже не ежегодно (Савинов В. А., 1995;

Лешукович Ю. В., 1996), в то время как при ХОБЛ, особенно при сопутствующем гнойном воспалении слизистой бронхов, обострения обычно нарастают по частоте, продолжительности, интенсивности (степени выраженности), так что в финале болезни эти пациенты фактически находятся в фазе перманентного вялотекущего обострения.

Специальные исследования и клинические наблюдения показали, что при ХОБЛ признаки эмфиземы легких появляются очень рано (результаты компьютерной томографии) и постепенно нарастают параллельно степени тяжести обструкции. В этом смысле (патоморфологически) центриацинарная эмфизема легких является не осложнением, а закономерным проявлением (ХОБЛ) как значимого (фатального) этапа естественной эволюции болезни (Кокосов А. Н., 1991, 1993;

Кобылянский В. И. и др., 1997). В то же время облигатными, т. е. неизбежными, осложнениями хронической и прогредиентной обструкции бронхов являются хроническое легочное сердце и дыхательная (легочная) недостаточность. Естественно, имеют место и факультативные, т. е. не закономерные, но очень частые осложнения. Примером таковых в системе органов дыхания является пневмония (бронхопневмония).

Все вышеуказанное дает возможность подойти к рациональной группировке больных и классификации хронических бронхитов, которая, учитывая важность их характеристики по изменению функции дыхания, по-видимому, может определяться как клинико-функциональная.

Классификация хронических бронхитов По патогенезу:

1) первичные;

2) вторичные. По функциональной характеристике (одышка, показатели ОФВ1, максимальной скорости выдоха на уровне 75-25% ЖЕЛ — [МСВ 75-25]:

1) необструктивные;

2) обструктивные (ХОБЛ).

По клинико-лабораторной характеристике (характер мокроты, цитологическая картина бронхиальных смывов, степень выраженности нейтрофильных сдвигов периферической крови и острофазовых биохимических реакций):

1) катаральные;

2) слизисто-гнойные.

По фазе болезни:

1) обострение;

2) клиническая ремиссия.

По облигатным осложнениям обструкции бронхов:

1) хроническое легочное сердце;

2) дыхательная (легочная) и легочно-сердечная недостаточность.

Примечание: При формулировке диагноза классификация по патогенезу не учитывается, но при возможности следует расшифровывать обычно инфекционную природу фазы обострения;

это важно для более целенаправленной химиотерапии.

Учитывая клиническое значение объективизации функционального компонента в клинической характеристике ХОБЛ, формируемый диагноз следует дополнить оценкой степени тяжести обструкции бронхов по показателю ОФВь в соответствии с рекомендациями Европейского Респираторного Общества.

Тяжесть ХОБЛ в зависимости от величины показателя ОФВ Степень тяжести ОФВ1, % должн.

Легкая 50- Средняя Тяжелая Примеры формулировки диагнозов и комментарии Хроническая обструктивная болезнь легких (легкой степени тяжести), фаза обострения Комментарий: в данном примере обязательной характеристикой этого случая является ее выделенная часть (курсив, подчеркивание), прилагательное «катаральный» может быть опущено, и в этом случае следует полагать, что по особенностям эндобронхита это наиболее частый (см. выше) катаральный вариант воспаления.

Характеристика болезни как «легкая, средней тяжести, тяжелая» должна проводиться в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного Общества (см. выше), и для специалиста пульмонолога является обязательной, врач общей практики может ограничиться характеристикой дыхательной и легочно-сердечной недостаточности по их клиническим проявлениям (одышка, цианоз, отеки и др.) в соответствии с принятой классификацией.

Хроническая обструктивная болезнь легких средней степени тяжести, сопутствующий гнойный бронхит, фаза обострения Осложнение: дыхательная недостаточность II степени.

Комментарий: в данном примере характер эндобронхита — «гнойный» — должен быть обязательно отражен в диагнозе, ибо это имеет важное значение для особенностей лечения и терапевтического прогноза.

Хроническая обструктивная болезнь легких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких), тяжелая степень, фаза обострения Осложнение: дыхательная недостаточность II степени.

Комментарий: формулировка диагноза, данная в скобках, правомочна, но в этом случае более целесообразен ее первый более короткий вариант, который означает, что у больного имеет место клинически выраженная эмфизема легких, то есть уже финальный этап болезни (см. выше).

Хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая степень. Сопутствующий гнойный бронхит, фаза обострения Осложнения: хроническое легочное сердце в фазе декомпенсации, легочная недостаточность III степени, сердечная недостаточность II степени.

Комментарий: в приведенном примере характер эндобронхит «гнойный» должен быть обязательно отражен в диагнозе, т. к. это важно для понимания темпа и характера функциональной декомпенсации и особенностей ее лечения.

ЛИТЕРАТУРА Волков B.C., Нечаев В.И„ Петрушн И.С. ч др. Клинические варианты хронического бронхита в свете бронхоскопических и гистологических исследований. Хронический бронхит и легочное сердце.

ВНИИП;

— Л., 1983.—с. 57-59.

Кобылянскчй В.И., Кокосов А.Н., Черникова Д.Н ч др. функционально-морфологические исследования мукоцилиарной системы на этапах болезни у больных хроническим бронхитом.

Тер.арх., — 1997. — №3:

12-16.

Кокосов А.Н. Хронический бронхит. Концепция этапного развития, ее суть и значение. Врач.

дело, 1991.—№12:6-10.

Кокосов А.Н. Хронический бронхит. Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1993. — №2:

3-8. Кокосов АЛ, Герасич В.А. Хронический бронхит. Руководство по пульмонологии. Изд.2-е, переработанное и дополненное. — Л., «Медицина», 1984. — с. 90-119.

Лешукоет Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких. Автореф. дис. докт.

мед. Наук. — Спб., 1996.—с. 38.

Мягкое ИМ., Назар П.С. Хронический бронхит. Иэд.2-е. — Киев, «Здоровье», 1994. — с. 155.

Саечное В.А. Хронические неспецифические заболевания легких у жителей сельской местности:

распространенность, факторы риска и профилактика (на материалах Саратовской области).

Автореф. дис. докт. мед. наук. — Спб., 1995. — с. 93.

Medical Research Council. Definition. Classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. Lancet, 1965. — p.776.

A. H. Кокосов Хронический простой (необструктивный) бронхит Определение понятия Хронический (простой) бронхит представляет собой обычно диффузное поражение слизистой бронхиального дерева, обусловленное длительным раздражением воздухоносных путей летучими поллютантами бытового и производственного характера и/или повреждением вирусно-бактериальной инфекцией, характеризующееся перестройкой эпителиальных структур слизистой оболочки, раз витием воспалительного процесса, сопровождающихся гиперсекрецией слизи и нарушением очистительной функции бронхов. Это проявляется постоянным или периодически возникающим кашлем с отделением мокроты, не связанным с другими бронхолегочными процессами или поражением других органов и систем;

при простом (необструктивном) бронхите поражаются главным образом крупные (проксимальные) бронхи. Следует различать первичный бронхит — как самостоятельную нозологическую форму и вторичный бронхит — как следствие других заболеваний и патологических состояний (туберкулез, бронхоэктазы, уремия и т. д.).

Распространенность болезни Доля хронического бронхита в структуре болезней органов дыхания нетуберкулезной природы среди городского населения составляет 28,9%, а у взрослого населения несколько выше — 32,6%.

При этом следует учесть, что распространенность хронического бронхита по данным обращаемости почти в два раза ниже, чем по данным массового обследования населения. Какова же доля простого (необструктивного) бронхита в общей популяции этих больных? В структуре хронических нетуберкулезных болезней легких, выявленных впервые при массовых специальных исследованиях населения крупных промышленных городов страны, доля хронического бронхита составляет почти 90%, причем лишь у 25% обследованных имели место признаки бронхиальной обструкции, т. е.

преобладал (у 3/4) хронический простой (необструктивный) бронхит (Кокосов А. H., Герасин В. А., 1984).

По данным В. А. Савинова (1995), больные хроническим необструктивным бронхитом составили 7,34% от общего числа обследованного населения;

62,4% — от общего числа выявленных больных хроническими нетуберкулезными болезнями легких, и 66,7% — от общего числа больных хроническим бронхитом. Преобладали (70,1%) мужчины;

среди них наибольшая распространенность болезни имела место в возрасте 50-59 лет (21,8± 18,1%), а среди женщин — в возрасте 40-49 лет (9,9±5,1%).

Исследования, выполненные в различных странах, свидетельствуют о значительном росте хронического бронхита за последние 15-20 лет. Болезнь поражает наиболее трудоспособную часть населения, формируясь в возрасте 20-39 лет. По данным отечественной и зарубежной литературы, хроническим бронхитом чаще болеют мужчины, курильщики, работники физического труда на предприятиях промышленного и сельскохозяйственного производства. При простом бронхите эта общая тенденция сохраняется, но мужчины преобладают над женщинами менее значимо, чем при хроническом обструктивном бронхите.

Этиология В возникновении и развитии хронического бронхита существенную роль играют летучие поллютанты и неиндифферентные пыли, которые оказывают вредное раздражающее (механическое и химическое) действие на слизистую оболочку бронхов. На первое место среди них по значению следует поставить ингаляцию табачного дыма при курении или вдыхание дыма других курильщиков («пассивное курение»). Наиболее вредно курение сигарет, при этом имеет значение количество выкуриваемых за день сигарет и глубина вдыхания в легкие табачного дыма. Последний снижает естественную резистентность слизистой оболочки к летучим поллютантам.

На второе место среди этиологических факторов следует поставить летучие поллютанты промышленно-производственного характера (продукты неполного сгорания каменного угля, нефти, природного газа, окислы серы и др.). Все они в разной мере оказывают раздражающее или повреждающее действие на слизистую оболочку бронхов.

Пожалуй, на третье место среди этиологических факторов следует поставить вирусную и микоплазменную инфекцию (вирус гриппа, адено-, ГС-вирусы, микоплазма пневмонии), а среди бактериальных агентов первостепенное значение имеют пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис (Марчук Г. И., Барбенцова Э. П., 1995;

Bames P. G., lodfrey S.,1997).

В качестве основных, несомненно, предрасполагающих к хроническому бронхиту факторов следует назвать неблагоприятные климато-погодные условия и патологию носоглотки с нарушением дыхания через нос, когда нарушаются функции очищения, увлажнения и согревания вдыхаемого воздуха. По данным В. А.Савинова (1995), ведущими факторами риска возникновения простого бронхита явились курение, контакт с летучими поллютантами, хронические очаги инфекции (заболевания носоглотки и ротовой полости), повторные острые бронхиты и острые респираторные вирусные инфекции.

Патогенез В патогенезе хронического бронхита основную роль играет состояние мукоцилиарного клиренса бронхов с нарушением секреторной, очистительной, защитной функций слизистой оболочки и состояния эпителиальной выстилки. Последняя в немалой степени определяет функциональное соотношение двух местных тканевых разнонаправленных механизмов регуляции тонуса бронхов — нитроксидергического и тучноклеточного — и координирующего их центрального, образованного системой блуждающего нерва (Невзорова В. А. и ДР., 1997) У практически здорового человека клиренс бронхов, являясь важной составной частью механизмов саногенеза, происходит непрерывно, в результате слизистая оболочка очищается от чужеродных частиц, клеточного детрита, микроорганизмов путем переноса их ресничками мерцательного эпителия вместе с более вязким поверхностным слоем бронхиальной слизи из глубоких отделов бронхиального дерева по направлению к трахее и гортани. В этом очищении слизистой принимают активное участие и другие, в частности, клеточные, элементы бронхиального содержимого (в первую очередь, альвеолярные макрофаги). Эффективность мукоцилиарного клиренса бронхов зависит от двух основных факторов: мукоцилиарного эскалатора, определяемого функцией реснитчатого эпителия слизистой, и реологических свойств бронхиального секрета (его вязкостью и эластичностью), что зависит от оптимального соотношения двух его слоев — «наружного» (геля) и «внутреннего» (золя). Среди других клеточных механизмов саногенеза основное значение имеют, по-видимому, альвеолярные макрофаги.

Патогенные факторы риска — летучие поллютанты (табачный дым, неиндифферентные пыли) при их постоянном и интенсивном воздействии на слизистую оболочку бронхов становятся этиологическими, этому способствует их сочетание, а также наличие предрасполагающих факторов (см. выше), снижающих местную неспецифическую резистентность слизистой оболочки.

Механическое и химическое (токсическое) действие патогенных ирритантов на слизистую бронхов приводит к гиперфункции секреторных клеток, возникающая гиперкриния первоначально имеет защитный характер: развести увеличенным объемом бронхиального содержимого концентрацию раздражающего слизистую антигенного материала, возбудить защитный кашлевой рефлекс и тем вывести патогенный материал из бронхов. Однако, наряду с гиперкринией, неизбежно имеет место изменение оптимального соотношения золя и геля (дискриния), возрастает вязкость секрета, затрудняющая его выведение. Кроме того, в результате нередкого токсического влияния поллютантов изменяется (замедляется, становится неэффективным) движение реснитчатого эпителия, т. е.

мукоцилиарный эскалатор. В этих условиях влияние патогенных ирритантов на высокодифферен цированный реснитчатый эпителий усиливается, что приводит к дистрофии и гибели реснитчатых клеток. Аналогичная ситуация имеет место и при действии на реснитчатый эпителий патогенных респираторных вирусов. В результате на слизистой оболочке образуются так называемые «лысые пятна», т. е. участки, свободные от мерцательного эпителия. В этих местах функция мукоцилиарного эскалатора прерывается, и появляется возможность прилипания (адгезии) к поврожденным участкам слизистой оболочки условно-патогенных бактерий, в первую очередь, пневмококков высоких типов и гемофильной палочки. Указанные микробы, как и другие представители так называемой оппортунистической (условно-патогенной) микрофлоры, при нормальной функции мукоцилиарной системы не имеют возможности прилипания к неповрежденной слизистой оболочке и локального накопления в диагностически значимой концентрации (в мокроте ^ 106 кг/мл). Обладая сравнительно невысокой вирулентностью, эти микробы характеризуются выраженной сенсибилизирующей способностью, создавая тем самым условия для хронизации возникающего воспалительного про цесса в слизистой бронхов (эндобронхита). При возникновении последнего изменяется клеточный состав бронхиального содержимого: альвеолярные макрофаги уступают первое место нейтрофильным лейкоцитам, а при аллергических реакциях увеличивается число эозинофилов.

Указанную смену «лидеров» можно проследить по цитограмме мокроты или бронхиальных смывов, что имеет диагностическое значение для характеристики клинических особенностей эндобронхита Развитие на фоне «лысых пятен» слизистой оболочки бронхов очагов воспаления является обычно переломным моментом в ухудшении привычного самочувствия курильщика;

кашель становится менее продуктивным, появляются симптомы общей интоксикации и др., что является в большинстве случаев поводом для обращения к врачу.

При текущем воспалительном процессе продукты распада нейтрофильных лейкоцитов и альвеолярных макрофагов, в частности, ферменты протеазы, изменяют соотношение протеазной и антипротеазной (ингибиторной) активности, что может дать толчок к разрушению эластического остова альвеол (формирование центриацинарной эмфиземы). Но этому способствуют, по-видимому, генетически опосредованные недостаточно изученные пока что механизмы патогенеза, которые не свойственны больным простым необструктивным бронхитом, ибо по набору генетических маркеров больные хроническим обструктивным бронхитом существенно отличаются от больных простым (необструктивным) бронхитом и «случайной выборки» практически здоровых людей. Следует учесть, что родственники больных хроническим бронхитом страдают болезнями органов дыхания в 3 раза чаще, чем родственники здоровых лиц.

Патологическая анатомия Одним из основных проявлений болезни являются изменения в слизеобразующих клетках бронхиальных желез и эпителии бронхов.

Изменения в бронхиальных железах сводятся к их гипертрофии, а эпителия бронхов — к увеличению числа бокаловидных клеток и, наоборот, уменьшению числа реснитчатых клеток, количества их ворсинок, появлению отдельных участков плоскоклеточной метаплазии эпителия. Эти изменения происходят в основном в крупных (проксимальных) бронхах, в которых соотношение между бокаловидными реснитчатыми клетками (индекс L. Reid) может возрастать до 2:1 и даже 1:1. В крупных бронхах воспалительные изменения имеют поверхностный характер. Клеточная инфильтрация более глубоких слоев бронхов выражена слабо и представлена, главным образом, лимфоидными клетками.

При ранговой оценке изменений в проксимальных бронхах А. Г. Бобков (1980) выявил слабые или умеренные признаки склероза лишь в 1/3 наблюдений.

Течение болезни, клиническая картина, диагностика О простом (необструктивном) хроническом бронхите следует говорить, когда больной не предъявляет жалоб на одышку и/или затрудненное дыхание («бронхит без одышки»), отмечая лишь кашель, который обычно сопровождается выделением мокроты. Но следует учесть, что одышка у таких больных может быть связана с сопутствующей патологией (ожирение, артериальная гипертен зия и др.), а также с гипокинезией и детренированностью.

Фазы обострения и ремиссии в течении болезни выражены у этих больных достаточно четко.

Обострения болезни не часты, у большинства больных не чаще двух раз в год (Савинов В. А., 1995, Лешукович Ю. В.,1996). Типична сезонность обострений, которые чаще отмечаются в период так называемого межсезонья, т. е. ранней весной или поздней осенью, когда перепады климатопогодных факторов наиболее выражены.

При обычных условиях жизни в фазе стойкой клинической ремиссии эти больные жалоб не предъявляют, а при их физическом исследовании по состоянию органов дыхания обычно не отличаются от практически здоровых людей. Их работоспособность в течение многих лет может быть полностью сохранена.

Обострение болезни у абсолютного большинства этих больных возникает на фоне так называемой простуды, под которой обычно скрывается эпизодическая или эпидемическая (в период зарегистрированной эпидемии гриппа) вирусная инфекция, к которой вскоре присоединяется бактериальная (обычно пневмококки и гемофильная палочка). Внешним поводом для обострения болезни являются охлаждение (переохлаждение), близкий контакт с кашляющим «гриппозным» больным и др.

В фазе обострения самочувствие больного определяется соотношением двух основных синдромов: «кашлевого» и «интоксикационного». Последний отличается наличием расстройств общего характера: повышение температуры тела (обычно до субфебрильных величин, редко — выше 38°С), потливостью, слабостью, головной болью, снижением работоспособности. Жалобы и изменения со стороны верхних дыхательных путей (ринит, боли в горле при глотании и др.) определяются особенностями вирусной инфекции (например, риновирус, аденовирус) и наличием хронических болезней носоглотки (воспаление придаточных пазух, компенсированный тонзиллит и др.), которые в этот период обычно обостряются.

Указанные расстройства общего характера, за некоторым исключением (см. выше), не имеют диагностического значения, но определяют степень тяжести болезни (обострения). Основные составляющие «кашлевого» синдрома, имеющие диагностическое значение, — кашель и мокрота. В начале обострения кашель может быть малопродуктивным («сухой катар»), но чаще сопровождается отделением мокроты от нескольких плевков до 100 г (редко больше) за сутки. При осмотре мокрота водянистая или слизистая с прожилками гноя (при катаральном эндобронхите) либо гнойная (при гнойном эндобронхите). Легкость отделения мокроты при кашле определяется в основном ее эластичностью и вязкостью. При повышенной вязкости мокроты, как правило, имеет место длительный надсадный кашель, чрезвычайно тягостный для больного.

На ранних этапах болезни и при слабо выраженном ее обострении отхаркивание мокроты происходит обычно утром (при умывании), при более выраженном обострении (степень выраженности определятся синдромом общей «интоксикации») мокрота может отделяться при кашле периодически на протяжении суток, часто в связи с физическим напряжением и учащением дыхания.

Кровохарканье у таких больных бывает редко, к нему, как правило, предрасполагает истончение слизистой оболочки бронхов, обычно связанное с профессиональными вредностями (неиндифферентные пыли).

При осмотре больного видимых отклонений от нормы со стороны органов дыхания может не быть. При физическом исследовании органов грудной клетки наибольшее диагностическое значение имеют результаты аускультации. Дня хронического простого (необструктивного) бронхита характерно жесткое дыхание, выслушиваемое обычно над всей поверхностью легких, и сухие низкотональные хрипы рассеянного характера. Сухие жужжащие хрипы низкого тембра выслушиваются при эндобронхите с поражением крупных и средних бронхов;

связанные с нарушением дренажной функции бронхов, они усиливаются при кашле и форсированном дыхании. Тембр хрипов становится более высоким при уменьшении просвета (калибра) пораженных бронхов, что имеет диагностическое значение. При появлении в бронхах жидкого секрета могут выслушиваться и влажные хрипы, обычно мелкопузырчатые;

их калибр также зависит от уровня поражения бронхиального дерева.

Вентиляционная способность легких при необструктивном бронхите в фазе клинической ремиссии может сохраняться нормальной на протяжении десятков лет. В фазе обострения вентиляционная способность легких может также оставаться в нормальных пределах. В таких случаях можно говорить о функционально стабильном бронхите. Однако у Части больных, обычно в фазу обострения, присоединяются явления умеренно выраженного бронхоспазма, клиническими признаками которого являются возникающее затруднение дыхания при физической нагрузке, переходе в холодное помещение, в момент сильного кашля, иногда — в ночное время, и сухие высокотональные хрипы. Исследование функции дыхания в этот период времени обнаруживает умеренные обструктивные нарушения вентиляции легких, т. е. имеет место бронхоспастический синдром. У таких рода больных можно говорить о функционально нестабильном бронхите (Кокосов А. Н., Канаев Н. Н., 1980;

Савинов В. А., 1995) В указанной функциональной дестабилизации, по видимому, играет роль персистирующая вирусная инфекция, особенно вирус гриппа В, адено-РС вирус (Яковлева Н. В., 1994, Марчук Г. П., Барбенцова Э. П., 1995), а также невозможность по тем или иным причинам рационального трудоустройства (Макарова О. В., Митропольский А. К, 1980;

Савинов В. А., 1995) без воздействия на слизистую оболочку бронхов в период обострения эндобронхита раздражающих патогенов. Заслуживает внимания исследование В. А. Савинова (1995), который отмечал, что при динамическом наблюдении 1943 больных хроническим необструктивным бронхитом в 41,5% случаев обнаруживались преходящего характера нарушения бронхиальной проходимости, которые выявлялись именно в период вспышки гриппа, ОРВИ и соответствовали умеренной степени обструкции бронхов. Согласно заключению 22-й Аспенской конференции 1979 г. по проблеме «Хронические обструктивные заболевания легких», именно у таких больных более высок риск развития в дальнейшем резких обструктивных изменений в бронхиальном дереве.

В фазе обострения хронического простого (необструктивного) бронхита при специальном исследовании (Ласкин Г. М., 1983) выявляется увеличение объема крови в легочных капиллярах, что, по-видимому, является компенсаторной реакцией, направленной на поддержание газообмена, у части больных более старшего возрастам. Поэтому PaO2 у этих больных сохраняется в нормальных пределах. Снижение мембранного компонента легочного фактора переноса (диффузионная способность легочной мембраны) менее выражено по сравнению с увеличением объема крови в легочных капиллярах при нормальном уровне газообмена. В фазе ремиссии у этих больных показатели легочного фактора переноса не изменяются и остаются в пределах нормальных величин.

Для прогрессирования или, наоборот, стабилизации болезни важное значение имеет состояние иммунологической реактивности больного. При простом бронхите больше изменений регистрируется при исследовании местной иммунологической реактивности по сравнению с системной;

при этом отклонений со стороны клеточного иммунитета (по сравнению с обструктивной патологией) не выявляется. В фазе обострения обычно снижен уровень секреторного иммуно глобулина A (SIgA), функциональная способность альвеолярных макрофагов (AM) и фагоцитарная активность нейтрофилов в сыворотке крови;

повышается уровень интерлейкина-2, тем выше, чем выраженное активность воспаления;

примерно у половины больных отмечено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови.

Указанные показатели сохраняются примерно у половины больных и в фазе ремиссии, при продолжительности болезни до 5 лет (Походзей И. В. и др., 1988) Это, по-видимому, связано с наличием в бронхиальном содержимом антигенов пневмококка и гемофильной палочки, которые сохраняются там и в фазе клинической ремиссии. Указанное, несомненно, связано со снижением мукоцилиарного клиренса (Кобылянский В. И. и др., 1997), что косвенно подтверждается и резким снижением IgG у этих больных.

Изменения со стороны других органов и систем либо отсутствуют, либо отражают степень тяжести обострения болезни (интоксикация, гипоксемия) и сопутствующую патологию.

Диагностика простого бронхита строится на оценке анамнеза больного, наличии симптомов, свидетельствующих о возможном поражении бронхов (кашель, мокрота), результатов физического исследования органов дыхания и исключения других болезней, которые могут характеризоваться во многом сходной клинической симптоматикой (туберкулез легких, бронхоэктазы, рак бронха и др.). При этом данные лабораторного исследования используются в основном для уточнения фазы активности воспалительного процесса, клинической формы бронхита и дифференциального диагноза.

Диагностика фазы болезни практически сводится к оценке степени активности воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов. Показатели клинического анализа крови и СОЭ при катаральном эндобронхите изменяются редко, чаще — при гнойном, когда появляется умеренный лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево.

При вялотекущем воспалении сравнительно большую диагностическую ценность имеют острофазовые биохимические тесты: определение общего белка и протеинограммы, С-реактивного белка, гаптоглобина, сиаловых кислот и серомукоида в сыворотке крови. Особое значение имеет цитологическое исследование мокроты, а при ее отсутствии — содержимого бронхов, полученного при бронхоскопии;

их результаты характеризуют степень воспаления. Так, при выраженном обострении воспаления (3 ст.) в цитограммах на фоне массы нейтрофильных лейкоцитов (97,4 85,6%) скудно представлены дистрофически измененные клетки бронхиального эпителия и единичные AM;

при умеренно выраженном воспалении (2 ст.) — наряду с нейтрофильными лейкоцитами (75,7%) в содержимом бронхов значительное количество слизи, AM и клеток бронхиаль ного эпителия;

при слабо выраженном воспалении (1 ст) секрет преимущественно слизистый, преобладают слущенные клетки бронхиального эпителия, нейтрофилов и макрофагов мало (соответственно, 52,3-37,5 и 26,7-31,1%). Выявляется определенная связь между активностью воспаления и физическими свойствами мокроты (вязкость, эластичность).

При гнойном бронхите в фазе обострения в мокроте повышается содержание кислых мукополисахаридов и волокон дезоксирибонуклеиновой кислоты и снижается содержание лизоцима, лактоферрина и SIgA. Это уменьшает резистентность слизистой оболочки бронхов к воздействию инфекции.

При подозрении на гнойный эндобронхит, а также при коклюшеподобном кашлевом синдроме необходимо эндоскопическое исследование. В последнем случае нередко выявляется экспираторный коллапс (дискинезия) трахеи и крупных бронхов, проявляющийся увеличением дыхательной подвижности и экспираторным сужением дыхательных путей. Дискинезия трахеи и главных бронхов П-Ш степени оказывает неблагоприятное влияние на течение воспалительного процесса в бронхах, нарушает эффективность откашливания мокроты, предрасполагает к развитию гнойного воспаления, обуславливает появление обструктивных нарушений вентиляции легких.

При рентгенологическом исследовании грудной клетки у больных простым бронхитом изменения в легких отсутствуют;

томореспираторная проба отрицательная.

При гнойном бронхите после лечебно-диагностической бронхоскопии (ФБС), а при необходимости (при выраженном эндобронхите) после курса так называемых санаций бронхиального дерева, показана бронхография. В случае локального эндобронхита последняя позволяет диагностировать бронхоэктазы, т. е. имеет дифференциально-диагностическое значение.

Дифференциальный диагноз Простой (необструктивный) бронхит следует отличать от:

• острого затяжного (ОЗБ) и рецидивирующего бронхита (РБ);

характерны наличие затяжного (более 2 недель) течения остро возникшей простуды (ОРВИ) при ОЗБ или повторные непродолжительные эпизоды ее 3 и более раз в году (при РБ);

• гнойного (слизисто-гнойного) бронхита при бронхоэктазах;

характерен кашель с детства после перенесенных «эпителиотропных» инфекций (корь, коклюш и др.);

гнойная мокрота может быть «полным ртом», имеет место связь выделения мокроты с положением тела, локальный гнойный (слизисто-гнойный) эндобронхит, при бронхографии — бронхоэктазы;

• гнойного (слизисто-гнойного) бронхита при муковисцидозе;

характерны болезнь с детского возраста, семейного характера (генетически детерминирована), часто одновременное поражение желудочно-кишечного тракта (чередование поносов и запоров) повышенное содержание электролитов Na+, Cl– в потовой жидкости (40 ммоль/л);

• туберкулезного поражения бронхов;

характерны признаки (туберкулезной) интоксикации, ночные поты, ВК в мокроте и промывных водах бронхов, локальный эндобронхит с рубцами, свищами при ФБС, положительные серологические реакции на туберкулез, положительные результаты от применения туберкулостатических препаратов (therapia ex juvantibus);

• рака бронхов;

чаще у мужчин после 40 лет, злостных курильщиков;

характерны надсадный кашель, прожилки крови и «атипичные» клетки в мокроте, результаты ФБС и биопсии;

• экспираторного коллапса (дискинезии) трахеи и крупных бронхов;

характерны надсадный коклюшеподобный кашель, при ФБС — дискинезия бронхов II-III степени;

• эпизодической бронхиальной астмы;

отличать от функционально нестабильного бронхита с бронхоспастическим синдромом;

характерны молодой возраст, наличие аллергии в анамнезе или респираторной инфекции в дебюте заболевания, повышение числа эозинофилов в мокроте и крови (>5%), приступообразное затруднение дыхания или возникновение кашля как днем, так и особенно во время сна;

преимущественно высокотональные рассеянные сухие хрипы, лечебный эффект от бронхорасширяющих препаратов (преимущественно 2-агонистов, беротека и др.).

Профилактика Профилактика может быть первичной, т. е. предупреждение первоначального возникновения болезни, и вторичной, т. е. предупреждение обострения при хронической болезни. Первичная профилактика включает борьбу с вредной привычкой курения табака, оздоровление внешней среды, запрещение работы в загрязненной (запыленной или загазованной) атмосфере, меры закаливания организма, лечение очагов инфекции в носоглотке, налаживание нормального дыхания через нос.

Для профилактики ожидаемого обострения болезни в период надвигающейся эпидемии гриппа может быть проведена вакцинация против гриппа;

для предупреждения обострения в наиболее опасный период времени года (поздняя осень) возможна вакцинация пневмококковой или комбинированной вакциной. Профилактическое применение антибиотиков не целесообразно (Bames P. J., lodfrey S., 1997).

Лечение В фазе обострения болезни при повышении температуры тела больные подлежат освобождению от работы. Это, в первую очередь, относится к имеющим резко выраженные катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, к работающим на открытом воздухе, в горячих цехах, в детских учреждениях, в учреждениях общественного питания, учебных заведениях, больничных учреждениях.

При выраженной интоксикации и угрозе осложнения пневмонией, особенно у больных пожилого возраста, целесообразна госпитализация. Курение табака категорически запрещается Учитывая большую роль респираторной вирусной инфекции в обострении болезни, проводятся всевозможные мероприятия по ускорению выведения антигенного материала (токсинов) из организма. Рекомендуется обильное питье теплой жидкости: горячий чай с лимоном, медом, малиновым вареньем, чай из липового цвета, из сухой малины, подогретые щелочные минеральные воды — столовые и лечебные (боржом, смирновская и др.);

официнальные «потогонные» и «грудные» сборы лекарственных трав. Полезны паровые («не глубокие») индифферентные ингаляции. Из противовирусных препаратов назначаются ремантадин по инструкции, интерферон или интерлок в виде инстилляций по 2-3 капли в каждый носовой ход с интервалом 3 часа либо в виде ингаляций по 0,5 мл 2 раза в сутки в течение 2-5 дней;

противогриппозный -глобулин (при гриппе и др. респираторных вирусных инфекциях), противокоревой -глобулин (при адено- и РС-инфекциях).

Все -глобулины вводятся внутримышечно по 2-3 дозы, ежедневно или через день, обычно б инъекций в зависимости от состояния больного. Возможно однодневное местное применение иммуноглобулинов (закапывание в нос) с интервалом в 3 часа. При наличии проявлений (лекарственной) аллергии и нарастании уровня эозинофилов в мокроте и крови (> 5%) показано назначение лекарств десенсибилизирующего действия: задитен, фенкарол, препараты кальция, антигистаминовые препараты, аскорбиновая кислота. Среди других противовирусных препаратов целесообразно назначить чигаин (действующее начало — секреторный IgA) по 3 капли в каждый носовой ход 3 раза в день.

Эти меры, как правило, вызывают обильное потоотделение, снижают повышенную температуру тела, улучшают общее самочувствие.

При увеличении степени гнойности мокроты (изменение цвета мокроты из светлого в желтый, зеленый), нарастании нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови, сохранении симптомов и проявлений интоксикации и симптомов эндобронхита (см. выше) целесообразно назначить лактамные антибиотики — природные и полусинтетические пенициллины, препараты широкого спектра действия — амоксициллин клавулановая кислота, аугментин или макролиды эритромицин, а из тетрациклиновой группы — доксициклин под контролем определения чувствительности выделенной патогенной флоры;

из числа сульфаниламидов следует предпочесть депо-препараты — сульфадиметоксин (мадрибон) 1-1,5 г в сутки и др.;

из производных хиноксолина — хиноксидин (0,45 г pro die) диоксидин (1%) в ингаляциях (5-10 мл), из комбинированных препаратов — бисептол (бактрим) по 1 -2 драже 2-3 раза в день. Указанные химиопрепараты применяются под контролем клинических симптомов обычно не дольше 2-х недель.

Противовоспалительный эффект лечения может быть усилен назначением противовоспалительных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты 1,5 г pro die).

Для очищения бронхов от избыточного вязкого секрета следует назначить отхаркивающие средства внутрь или в ингаляциях: 3% р-р йодистого калия (на молоке, после еды), настои и отвары термопсиса, алтея, трав «грудного сбора» и составленных на их основе микстур, в теплом виде до раз в сутки. Эффективными бронхолитическими препаратами являются амброксол, бромгексин, ацетилцистеин. Очищение бронхов в значительной мере зависит от степени гидратации бронхиального содержимого, этому, несомненно, способствуют ингаляции теплых раствора бикарбоната натрия или гипертонического раствора. Секретолитически действуют ингаляции простагландина, снижая вязкость бронхиального секрета и, в части случаев, усиливая мукоцилиарный клиренс.

При функционально нестабильном бронхите и бронхоспастическом синдроме в комплекс лекарственной терапии должны быть включены короткодействующие р2-агонисты (беротек и его аналоги), холинолитики или их комбинация.

При стихании признаков активности воспалительного процесса указанные выше противоинфекционные лекарства можно заменить ингаляциями сока чеснока или лука, которые готовят ex temporae в день ингаляции, смешивают с раствором новокаина (0,25%) в пропорции 1:3;

используя до 1,5 мл раствора на одну ингаляцию (два раза в день), всего 9-12 — 15 процедур.

Указанное выше лечение в сочетании с применением витаминов С, А, группы В (B1, В6, B12), биостимуляторов (сок алое, прополис, корень солодки, облепиховое масло, продигиозан и др.), методиками лечебной физкультуры (Кокосов А. Н., Стрельцова Э. В., 1987) и др. физическими методами восстановительного лечения (Клячкин Л. М. и др., 1997) обычно позволяет ликвидировать обострение у абсолютного большинства больных катаральным бронхитом. При гнойном эндобронхите такое лечение следует дополнить санациями бронхиального дерева, сочетающими бронхоскопии и эндобронхиальные вливания противоинфекционных (в соответствии с чувствительностью микробной флоры) и секретолитических препаратов. Продолжительность курса лечения зависит от быстроты ликвидации нагноительного процесса в бронхиальном дереве. Для этого обычно достаточно 2-4 лечебных бронхоскопий с интервалами 3-7 дней. Если клинически при повторной бронхоскопии выявляется отчетливая положительная динамика воспалительного процесса в бронхах, курс санаций завершается уже с помощью эндотрахеальных вливаний или аэрозольных ингаляций с йодинолом и др. средств симптоматического действия.

Для профилактики обострений простого хронического бронхита рекомендуется исключить факт активного и пассивного курения, проводить закаливающие (водные) процедуры и методики реабилитационной ЛФК (Кокосов А. Н., Стрельцова Э. В., 1981, 1987), повышающие неспецифическую резистентность и толерантность физических нагрузок, рациональное трудоустройство с проф(пери-) ориентацией в случае необходимости (Кокосов А. Н., 1982, Макарова О. В., Митропольский А. Н., 1984, Савинов В. А., 1995) В периоды межсезонья следует рекомендовать приемы адаптогенов (элеутерококк, китайский лимонник и др.), а также антиоксидантов (витамин С, рутамин и др.).

В период ремиссии воспалительного процесса необходимо радикально санировать очаги в носоглотке, ротовой полости, исправить дефекты носовой перегородки, затрудняющие дыхание через нос.

При функционально нестабильном хроническом бронхите должен проводиться ежегодный спирографический контроль.

Реабилитация Для целей восстановительного лечения и реабилитации этих больных следует более широко использовать возможности санаторно-курортного лечения на климатических курортах. У больных после 50 лет и со множественной патологией со стороны других органов и систем предпочтение следует отдавать местным санаториям с учетом возрастного снижения адаптационных возможностей организма больного. Сравнительно новой формой лечения в нашей стране являются отделения реабилитации, расположенные в загородной зоне (Кокосов А. Н.,1981, 1994;

Поташов Д. А.,1988), а также профилактории крупных промышленных предприятий. По нашим многолетним наблюдениям (Кокосов А. Н.,1981, 1994) регулярно проводимые реабилитационные мероприятия могут обеспечить медицинскую и в значительной мере профессиональную реабилитацию больных хроническим простым бронхитом.

ЛИТЕРАТУРА Бойков А. Г. Вопросы классификации хронического бронхита с позиций патоморфолога. Клиника и лечение хронического бронхита. — Л., ВНИИП, 1980. — с. 110-112.

Ko6bi.wicKin'i B.I/.. Кокосов А.Н.. ЧерияковчД.Н и др. Функционально морфологические исследования муко-цнллиариой системы на этапах болезни у больных хроническим бронхитом. Тер. арх., 1997. —№3: 12-16.

Кокосов А.Н.. Кыиаев Н.Н. Клинико-функциональная характеристика хронического бронхита. Сб.научн.трудов ВНИИП МЗ РФ. — Л., 1980. — с. 42-49.

Кокосов А.Н. (ред.) Реабилитация больных неспецифическими заболеваниями легких. Сб.научн.трудов ВНИИП МЗ РФ. — Л., 1981.—с. 102.

Кокосов A.lt, Гсрасип В.А. Хронический бронхит. — Л., «Медицина», Л. о. 1984. — с. 90-119.

Кокосов А.Н. Проблема реабилитации больных нетуберкулезными заболеваниями легких: перспективные направления и некоторые итоги Пульмонология, 1994. —№1: 13 19.

Кокосов А.П., Стрельцова Э.В. Лечебная физическая культура в реабилитации больных с заболеваниями легких. Издание 2-е, перер. ч лопол. — Л., «Медицина» Л. о,, 1987.

— с. 143.

Клячкин Л.М., Малявин А.Г., Поиомаренко Г.Н. и др. Физические методы лечения в пульмонологии. — СПб, 1997.—с. 2-293.

Ласкин Г.М. Диагностическое значение диффузионной способности легких у больных хроническим бронхитом. Автореф. дис. канд. мед. н.-Л., 1983. — с. 13.

Лешукоам Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких. Автореф. дис. д-ра мед. н. — СПб, 1996.—с. 38.

Макарова О.В„ Митропольский А.Н. Врачебно-трудовая экспертиза при хроническом бронхите. Обзорная информация. — М., — ЦВНТИ Минсобеса РСФСР, вып. 6, — 1984. — 28 с.

Марчук Г.И., Барбенцова Э.П. Хронический бронхит. Иммунология. Оценка тяжести, клиника, лечение. — М., Ред. журнала «Успехи физических наук», 1995. — с. 478.

Мягкое Н.Н, Назар П.С. Хронический бронхит. — Киев, изд., «Здоровье», 1994. — с. 3-150.

Невзорова В.А., Зуга М.В., Гелъцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций (обзор).

Тер. Архив, 1997. — №3: 68-73.

Поташов Д.А. Этапно-восстановительное лечение и диспансеризация угрожаемых, реконвалесцентов и больных неспецифическими заболеваниями легких. Автореф. дис. д-ра. мед, н.

— Л., 1988. — с. 30.

Пояодзей ИД, Александрова Н.И., Суховская О.А и др. Иммунный статус больных хроническим бронхитом в динамике наблюдения. Сб. научн. трудов ВНИИП МЗ РФ. — Л., 1988. — с. 58-66.

Савинов В.А. Хронические неспецифические заболевания легких у жителей сельской местности: распространенность, факторы риска и профилактика (на материалах Саратовской области). Дис. в виде научи, доклада на соискание д-ра мед. н. — Спб, 1995. — с. 93.

Яковлева Н.В. Особенности респираторной вирусной инфекции и клеточного иммунитета при острой и хронической бронхолегочной патологии. Автореф. дис. д-ра мед. н. — СПб, 1994. — с. 50.

Bames PJ„ lodfrey H Chronic obstructive pulmonary disease. Martin Dunitz ltd., 1997. — p. 45-51. А. Г. Чучалин, 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова Функциональный диагноз у больных хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ на сегодня является одним из самых распространенных заболеваний и одной из самых частых причин смерти. Столь плачевная ситуации во многом обусловлена поздней диагностикой этого заболевания, когда трудно замедлить или сделать обратимым «естественное течение болезни» (natural history of the disease). Хорошо известно, что выраженные симптомы заболевания проявляются тогда, когда легочная функция уже существенно нарушена, а назначаемая терапия и отказ от курения уже не будут столь эффективными. Поэтому ранняя диагностика респираторных нарушений при ХОБЛ является проблемой чрезвычайно актуальной.

Для того, чтобы продемонстрировать справедливость тезиса о том, что диагноз ХОБЛ — это прежде всего диагноз функциональный, имеет смысл привести цитаты из основных документов наиболее авторитетных международных научных сообществ в области респираторной медицины.

В определении последнего консенсуса Европейского Респираторного Общества (ERS), выработанного в 1995 г., говорится, что ХОБЛ — «это состояние, характеризующееся снижением максимальных экспираторных потоков и медленным форсированным опорожнением легких».

В рекомендациях Британского Торакального общества (1997 г.) ХОБЛ определяется как «хроническое медленно прогрессирующее расстройство, характеризующееся ограничением воздушного потока (проявляется снижением FEV] и соотношения FEV1/FVС, которое не претерпевает существенных изменений в течение нескольких месяцев...».

«Диагноз ХОБЛ в клинической практике требует объективных спирометрических подтверждений наличия обструкции дыхательных путей, которые не возвращаются к норме после лечения» (BTS). Таким образом, диагноз ХОБЛ в значительной мере является диагнозом функциональным и вполне естественно, что методы, позволяющие выявить именно нарушения бронхиальной проводимости, определить их выраженность и степень обратимости представляются наиболее важными и играют первоочередную роль в постановке окончательного клинического диагноза.

ХОБЛ является результатом сочетания у больного проявлений хронического обструктивного бронхита и эмфиземы, причем долевое соотношение этих проявлений в общей картине заболевания у каждого конкретного больного может варьировать. Основными функциональными синдромами при ХОБЛ являются: нарушение бронхиальной проводимости, изменение структуры статических объемов, нарушение эластических свойств и диффузионной способности легких, снижение физической работоспособности.

Нарушение бронхиальной проходимости Критерии бронхиальной обструкции Уменьшение просвета бронхиального дерева, проявляющееся хроническим ограничением воздушного потока, является наиболее важным документируемым фактором в диагностике ХОБЛ.

Общепринятыми методами регистрации бронхиальной обструкции являются спирометрия и пневмотахометрия, проведенные при выполнении форсированного экспираторного маневра.

Основным критерием, позволяющим говорить о том, что у больного имеет место хроническое ограничение воздушного потока, или хроническая обструкция, является падение показателя объема форсированного выдоха за первую секунду — FEV1 до уровня, составляющего менее 70% от должных величин. Обладая высокой степенью воспроизводимости при правильном выполнении маневра, он позволяет документально зарегистрировать у пациента наличие обструкции и в дальнейшем мониторировать состояние бронхиальной проводимости и ее вариабельность.

Бронхиальная обструкция считается хронической, если она регистрируется как минимум 3 раза в течение одного года несмотря на проводимую терапию.

Очень важной проблемой является ранняя диагностика ХОБЛ, т.к. поражение преимущественно мелких бронхов диаметром менее 2-3 мм (Morrell N. W. et al., 1994), характерное для дебюта заболевания, очень долго не проявляется спирометрически и не регистрируется при бодиплетизмографическом измерении сопротивления дыхательных путей. В этом случае более эффективным показало себя исследование так называемой парциальной кривой поток объем (Garyard et al., 1975).

Одним из методов, который позволяет зарегистрировать поражение или «болезнь» мелких бронхов является определение так называемого «внутригрудного компрессионного объема» (Vcomp). Последний является той частью внутрилегочного объема воздуха, которая вследствие нарушения проводимости мелких бронхов, во время форсированного экспираторного маневра подвергается компрессии и определяется разницей между изменением легочного объема и интег рированным ротовым потоком.

Обратимость обструкции Выявить нарушение бронхиальной проходимости, определить ее тяжесть и преимущественные уровни поражения — это начальный этап в программе постановки функционального диагноза ХОБЛ. Следующим шагом является определение степени обратимости обструкции под действием бронходилатационных препаратов.

Для того, чтобы ответить па вопрос о том, является ли данная обструкция преимущественно обратимой или необратимой, обычно используются пробы с ингаляционными бронходилататорами и исследуется их влияние на показатели кривой поток-объем, главным образом на объем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1). Параметры, обозначающие уровень форсированных экспираторных потоков при различных уровнях выдыхаемой форсированной жизнен ной емкости легких (ФЖЕЛ, FVС), не могут сравниваться между собой, т. к. сама ФЖЕЛ, по отношению к которой рассчитываются эти потоки, изменяется при повторных тестах. В связи с этим другие показатели кривой поток-объем (за исключением FEV1), являющиеся в основном производными и расчетными от форсированной жизненной емкости легких, не рекомендуется использовать.

При обследовании конкретного пациента с ХОБЛ необходимо помнить, что обратимость обструкции — величина вариабельная и у одного и того же больного может быть разной в периоды обострения и ремиссии заболевания.

Броходилатационный ответ на препарат зависит от того, к какой группе он принадлежит, от путей введения и техники ингаляции. Факторами, влияющими на бронходилатационный ответ, также являются назначаемая доза;

время, прошедшее после ингаляции;

бронхиальная лабильность во время исследования;

состояние легочной функции;

воспроизводимость сравниваемых показателей;

погрешности исследования.

Хотя определение обратимости бронхиальной обструкции и считается рутинным исследованием для проведения дифференциального диагноза между БА и ХОБЛ, тем не менее в нашей стране до сих пор отсутствуют общепринятые национальные стандарты по выполнению этой процедуры, а также утвержденные руководства по методике количественного расчета бронходилатационного ответа и определению самого понятия — «обратимость». В связи с этим в настоящее время приходится во многом ориентироваться на документы и стандарты наиболее авторитетных и признанных в мире респираторных научных сообществ.

Поскольку астма в официальных документах функционально определяется как преимущественно обратимая обструкция, а ХОБЛ — как преимущественно необратимое или частично обратимое нарушение бронхиальной проводимости, то на первый план при определении и клиническом документировании обратимости обструкции выходят три фактора, определяющих достоверность результатов проведения теста на обратимость:

1) выбор назначаемого препарата и дозы;

2) достижение критериев воспроизводимости как исходного, так и повторного теста;

3) способ расчета бронходилатационного ответа.

Выбор назначаемого препарата и дозы Рабочая Группа Ассоциации Голландских Специалистов по Легочным Заболеваниям в году утвердила стандарты для проведения бронходилатациониых тестов. В соответствии с этим документом, в качестве бронходилатационных агентов при проведении тестов у взрослых рекомендуется назначать:

• 2-агонисты короткого действия (сальбутамол — 800 мкг, тербуталин — 1 000 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 15 мин;

• антихолинергические препараты, и в этом случае в качестве стандартного препарата рекомендуется использовать ипратропиум бромид (80 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 30-45 мин.

Эксперты Британского Торакального Общества рекомендуют для проведения бронходилатационных тестов более высокие дозы препаратов, ингалируемые больному через небулайзеры. Повторные исследования следует проводить через 15 мин после ингаляции 2,5-5 мг сальбутамола или 5-10 мг тербуталина или же через 30 мин после ингаляции 500 мкг ипратропиума бромида.

Во избежание искажения результатов и для правильного выполнения бронходилатационного теста необходимо отменить проводимую терапию в соответствии с фармакокинетическими свойствами принимаемого препарата (2-агонисты короткого действия — за 6 часов до начала теста, длительно действующие 2-агонисты — за 12 часов, пролонгированные теофиллины — за 24 часа).

Способ расчета бронходилатационного ответа Проведение теста определения обратимости бронхиальной обструкции технически не сложно, однако интерпретация результатов этого исследования и по сегодняшний день остается предметом дискуссии (Van Noord et al., 1994). Наиболее простым способом является измерение бронходилатационного ответа по абсолютному приросту FEV1 в мл [(FEV1aбc (мл) = FЕV1дилат (мл) — FEV1исх.(мл)]. Однако этот способ не позволяет судить о степени относительного улучшения бронхиальной проводимости, так как не учитываются величины ни исходного ни достигнутого показателя по отношению к должному. Очень распространен метод измерения обратимости отношением абсолютного прироста показателя FEV1, выраженного в процентах к исходному [FEV1% исх.]:

Но данная методика измерения может привести к тому, что незначительный абсолютный прирост будет в итоге давать высокий процент повышения в случае, если у пациента исходно низкий показатель FEV1. Существуют также еще два способа измерения степени бронходилатационного ответа: в процентах по отношению к должному FEV1 [FEV1должн.%] и в процентах от максимально возможной обратимости [FEV1возм.(%)] где FEV1исх. — исходный параметр, FEV1дилат. — показатель после бронходилатационной пробы, FEV1должн. — должный параметр.

Выбор используемого индекса обратимости должен зависеть от клинической ситуации и конкретной причины, в связи с которой исследуется обратимость, но использование показателя обратимости, в меньшей степени зависимого от исходных параметров, позволяет осуществлять более корректный сравнительный анализ данных разных исследователей (Kerrebijn, 1991;

Van Noord et al., 1994).

Несмотря на многообразие способов расчета бронходилатационного ответа, количественно отражающего обратимость обструкции, в большинстве случаев официальные документы по этому вопросу рекомендуют способ расчета прироста по отношению к должным величинам FEV1.

Достоверный броходилатационный ответ по своему значению должен превышать спонтанную вариабельность, а также реакцию на бронхолитики, отмечаемую у здоровых лиц. Поэтому величина прироста FEVi равная и превышающая 15% от должного признана в качестве маркера положительного бронходилатационного ответа и при получении такого прироста бронхиальная обструкция документируется как обратимая.

Бронхоконстрикторный тест Еще одной важной составляющей функционального диагноза и дифференциально диагностическим критерием ХОБЛ и БА является степень нестабильности дыхательных путей, то есть выраженность ответа на различные экзо- и эндогенные стимулы. Бронхиальная гиперреактивность, характерная для бронхиальной астмы, хотя и определяется как неспецифическая, тем не менее факторы, вызывающие ее, носят вполне конкретный специфический характер. Они условно могут быть классифицированы и разделены на три основные группы:

1) агенты, вызывающие бронхоспазм посредством прямого воздействия на гладкую мускулатуру (например, метахолин и гистамин);

2) факторы, вызывающие непрямое воздействие за счет высвобождения фармакологически активных субстанций из секретирующих клеток, например, тучных (физические гипер- и гипоосмолярные стимулы), и немиелинизированных сенсорных нейронов (брадикинин, двуокись серы);

3) факторы, обладающие прямым и непрямым механизмом действия.

Для выявления бронхиальной гиперреактивности используется методика, которая в западной литературе получила название «challenge lest». К сожалению, этому термину не удается найти полноценный эквивалент в русском языке, и чаще всего его обозначают как провокационный или бронхоконстрикторный тест. В качестве бронхоконстрикторного агента при проведении тестов могут выступать фармакологические агенты (метахолин и гистамин), физические факторы (нагрузка, холодный воздух и др.) или сенситизирующие агенты (аллергены, профессиональные вредности).

Выбор бронхоконстрикторного стимула определяется конкретной целью исследования. Для проведения клинических и эпидемиологических исследований фармакологические агенты являются оптимальным выбором.

При выполнении методики во главу угла должны ставиться безопасность и надежность теста.

Поэтому точную дозу или концентрацию провокационного агента необходимо знать не только для соблюдения методической точности, но и во избежание передозировки, способной вызвать тяжелый бронхоспазм. Стандартизация техники выполнения исследования позволяет не только получать воспроизводимые результаты внутри лаборатории, но и сравнивать данные различных лабораторий между собой при проведении мультицентрических исследований. Таким образом, проблема стандартизации и воспроизводимости этих методов — это не только проблема методическая, но и клиническая, так как от них в значительной степени зависит безопасность обследуемого.

Серийные исследования Важным методом, позволяющим подтвердить диагноз ХОБЛ, является мониторирование FEV1 — многолетнее повторное спирометрическое измерение этого показателя. В зрелом возрасте в норме отмечается ежегодное падение FEV1 в пределах 30 мл в год. Проведенные в разных странах крупные эпидемиологические исследования позволили установить, что для больных ХОБЛ харак терно ежегодное падение показателя FEV1 более 50 мл в год.

Таким образом, если определить ХОБЛ с позиций такого важного аспекта респираторной функции как бронхиальная проводимость, то можно констатировать, что ХОБЛ — это заболевание, с функциональной точки зрения характеризующееся:

• необратимыми или частично обратимыми обструктивными вентиляционными нарушениями;

• сниженными, по сравнению с больными бронхиальной астмой, ответами на бронхоконстрикторные стимулы;

• прогрессирующим нарастанием бронхиальной обструкции (снижение FEV1 более 50 мл в год).

Изменение структуры статических объемов и эластических свойств легких Бронхиальная проводимость характеризует лишь один, хотя и очень важный, компонент респираторной функции. Бронхиальная обструкция, в свою очередь, может приводить к изменению воздухонаполненности (или структуры статических объемов) в сторону гипервоздушности легких.

Основным проявлением гипервоздушности легких или увеличения их воздухонаполненности является повышение уровня общей емкости легких, полученной при бодиплетизмографическом исследовании или методом разведения газов (Standardization of lung function tests, 1993). Одним из механизмов повышения общей емкости легких при ХОБЛ является снижение по сравнению с нормальными величинами давления эластической отдачи по отношению к соответствующему легочному объему.

В основе развития синдрома гипервоздушности легких лежит еще один весьма важный механизм. Повышение легочного объема способствует растяжению дыхательных путей и, следовательно, повышению их проходимости. Таким образом, возрастание функциональной остаточной емкости легких представляет собой и своего рода компенсаторный механизм, направленный на растяжение и увеличение внутреннего просвета бронхов. Однако подобная компенсация идет в ущерб эффективности работы респираторных мышц вследствие неблагоприят ного соотношения сила длина. Гипервоздушность средней степени выраженности приводит к снижению общей работы дыхания, так как при незначительном повышении работы вдоха имеет место существенное снижение экспираторного вязкостного компонента (Wheatley et al., 1990).

Анатомическое изменение паренхимы легких при эмфиземе, характеризующееся расширением воздушных пространств, расположенных дистальнее терминальных респираторных бронхиол, сопровождающееся деструктивными изменениями альвеолярных стенок, функционально проявляется изменением эластических свойств легочной ткани — повышением статической растяжимости. Отмечается изменение формы и угла наклона петли давление-объем.

Нарушение диффузионной способности легких Измерение диффузионной способности у больных ХОБЛ обычно выполняется на втором этапе оценки легочной функции после выполнения форсированных спирометрии или пневмотахометрии и определения структуры статических объемов. Исследование диффузии применяется у больных ХОБЛ, главным образом, для выявления и выработки дальнейшей тактики лечения пациентов с подозреваемым или подтвержденным поражением легочной паренхимы вследствие эмфиземы (Gelb et al., 1993, Morrell N. W. et al., 1994).

При эмфиземе показатели диффузионной способности легких — DLCO и ее отношения к альвеолярному объему DLCO/Va — снижены, главным образом, вследствие деструкции альвеолярно-капиллярной мембраны, уменьшающей эффективную площадь газообмена. Однако снижение диффузионной способности легких на единицу объема (то есть площади альвеолярно капиллярной мембраны) может быть компенсировано возрастанием общей емкости легких (Stan dardization of lung function tests, 1993).

Для диагностики эмфиземы исследование DLCO показало себя более информативным, чем определение легочной растяжимости (Morrison et al., 1989), а по способности к регистрации начальных патологических изменений легочной паренхимы данный метод сопоставим с рентгенографией по чувствительности с компьютерной томографией (Gould et al., 1993;

Stem et al., 1994).

У злостных курильщиков, составляющих основную массу больных ХОБЛ, и у пациентов, подвергающихся воздействию окиси углерода на рабочем месте, отмечается остаточное напряжение GO в смешанной венозной крови, что может привести к ложнозаниженным значениям DLCO и его компонентов (Knudson et al., 1989).

Расправление легких при гипервоздушности приводит к растяжению альвеолярно капиллярной мембраны, уплощению капилляров альвеол и возрастанию диаметра «угловых сосудов» («comer vessels») между альвеолами. В результате общая диффузионная способность легких и диффузионная способность самой альвеолярно-капиллярной мембраны (Dm) возрастают с объемом легких, но соотношение DLCO/Va и объем крови в капиллярах (Ос) уменьшаются. Подобный эффект легочного объема на DLCO и DLCO/Va может приводить к неправильной интерпретации результатов исследования.

Изменения метаболизма Исследование метаболизма в покое предоставляет ценную информацию, касающуюся общего энергетического гомеостаза в организме, использования основных химических источников энергии, влияния проводимой терапии и питания на вентиляционные и энергетические потребности в покое (Wouters, Schols, 1994). При проведении медикаментозной терапии и назначении парентерального питания, особенно у тяжелых легочных больных с выраженной дыхательной недостаточностью, не всегда учитывается их влияние на вентиляционные потребности и энергетическую стоимость дыхания. Постоянное наблюдение за влиянием проводимого лечения на метаболические параметры может оказать существенную помощь в подборе оптимальной терапии с учетом всех факторов. Учет результатов исследований метаболизма может играть исключительно важную роль в комплексной оценке состояния и проведении успешных лечебных и реабилитационных мероприятий (Folgering, Van-Herwaarden, 1993;

Wouters, Schols, 1994).

Возрастание при бронхиальной обструкции вентиляционной работы дыхательного аппарата приводит к метаболическим расстройствам, связанным, главным образом, с относительной недостаточностью поступления питательных веществ, которая возникает вследствие повышенной потребности больных ХОБЛ в энергетических субстратах. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ это может привести к усугублению дыхательной недостаточности и необходимости перевода их на вспомогательную искусственную вентиляцию легких (ВИВЛ) (Greene, Peters, 1994). Отмена для такой категории пациентов ВИВЛ может быть проблематичной до тех пор, пока коррекция метаболизма не позволит снизить продукцию углекислоты. Эффективное контролируемое снижение метаболических вентиляционных потребностей становится важной частью общетерапевтических мероприятий. В связи с этим исследование газообмена методом непрямой калориметрии с расчетом расходования энергии в покое представляется очень важным у больных с обструкцией. Полученная в результате исследования информация позволяет оптимизировать терапию, наладить адекватное энтеральное и парентеральное питание и избежать потери веса.

Непрямая калориметрия сегодня все чаще используется для определения кислородной стоимости дыхания (КСД) и прогнозирования возможности перехода на спонтанную вентиляцию (Pitcher, Cuimingham, 1993). КСД может быть определена путем расчета разницы показателей V02 при спонтанном дыхании и ИВЛ. Проблемой, широко обсуждаемой в литературе, является проблема парентеральной и диетической коррекции метаболических сдвигов у этой категории па циентов. Совершенно очевидно, что эти метаболические изменения появляются не внезапно, а постепенно и связаны с естественной эволюцией основного заболевания. Поэтому недостаточная изученность вопроса об энергетических затратах и особенностях использования метаболических субстратов у больных ХОБЛ без выраженных проявлений дыхательной недостаточности делает эту проблему очень актуальной, поскольку раннее обнаружение метаболических расстройств позволяет вовремя их скорректировать.

У больных с тяжелой степенью дыхательной недостаточности отмечается возрастание скорости метаболизма в связи с повышенными вентиляционными потребностями из-за выполнения возросшей работы дыхания по выведению углекислоты из организма (Greene, Peters, 1994). Это иногда приводит к повышенному расходованию питательных веществ и, в связи с их относительной недостаточностью, к частичному использованию собственных белков организма (главным образом, мышечных) в качестве энергетического источника (глюконеогенез). И хотя удельный вес используемых белков среди других метаболических субстратов ничтожно мал, тем не менее эти процессы, если они продолжаются на протяжении длительного периода, ведут к потере мышечной массы и истощению больных. Некоторыми исследователями была выявлена прямая достоверная связь между потерей массы тела и смертностью больных ХОЗЛ независимо от степени бронхиальной обструкции (Wilson et al., 1985). Также была показана прямая зависимость между состоянием питания пациента и физической работоспособностью (Айсанов, 1994). Несмотря на то, что мета болизм респираторных больных и его коррекция являются очень важными проблемами, большинство проведенных исследований касаются главным образом пациентов с тяжелыми проявлениями дыхательной недостаточности, нуждающихся в проведении ВИВЛ (Wilson et al., 1985), то есть той категории, у которой коррекция далеко зашедших метаболических расстройств наименее эффективна.

Проведенное в нашей клинике исследование влияния различных факторов, определяющих респираторную функцию (бронхиальная проводимость, воздухонаполненность, диффузионная способность и респираторная мышечная функция), на метаболизм больных ХОБЛ (Айсанов, 1994) показало, что больные с обструктивной патологией демонстрируют более высокий уровень метаболизма в покое, который в равной мере зависит от степени бронхиальной обструкции, гипервоздушности и силы дыхательных мышц. Показатели диффузионной способности легких не оказывали существенного влияния на уровень потребляемой энергии. Нарушения функции дыхательной мускулатуры существенно влияли на метаболизм в покое и относительные пропорции используемых энергетических субстратов.

Нарушение физической работоспособности В повседневной работе врач-клиницист также сталкивается с проблемой, когда, несмотря на тщательно проведенное объективное лабораторное и инструментальное исследование и исследование функции внешнего дыхания в покое, бывает трудно определить общее функциональное состояние пациента, готовность его возвращения к привычному быту и прежним профессиональным обязанностям, назначить ему оптимальный реабилитационный режим (Folger ing, Van-Herwaarden, 1993). Кроме того, не всегда есть возможность адекватно оценить эффективность проводимой терапии. Например, при проведении бронхолитической терапии иногда субъективная оценка не совпадает с объективно выявленным бронходилатационным эффектом, а также не во всех случаях удается выявить скрытое кардиотоксическое действие препарата, которое проявляется в повышенном тахикардическом ответе и электрокардиографических изменениях во время нагрузки.

Предложенные на сегодняшний день подходы к определению функционального класса больных ХОБЛ не учитывают таких важных факторов как способность пациента к выполнению физической нагрузки и метаболический ответ на нее, исследование которых позволило бы во многих случаях более точно оценить функциональное состояние пациента и выявить более тонкие механизмы ограничения физической работоспособности, скрытые от врача и исследователя при обычных рутинных исследованиях в состоянии покоя.

Вследствие того, что ХОБЛ, как и другие легочные заболевания, сопровождается снижением физической работоспособности и потребления кислорода (Carter et al., 1994;

Wegner et al., 1994), роль нагрузочных тестов при проведении функциональных исследований все более возрастает. Кроме того, с каждым годом возрастает количество больных легочной патологией с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в этих случаях требуется определить «долевое участие» респираторного и циркуляторного компонента в ограничении физической работоспособности и в соответствии с этим принимать индивидуальное решение о проводимой терапии и оценивать ее эффективность. Исследование во время физической нагрузки, моделируя стресс, может предоставить ценную информацию об адаптационных возможностях кардиореспираторной системы и тем самым позволить во многих случаях получить дополнительные данные об основном механизме возникновения одышки (диспноэ), происхождение которой иногда трудно установить при проведении исследований в состоянии покоя, характере изменений параметров вентиляции и конкретных метаболических условиях возникновения диспноэ у того или иного больного (Ross et al., 1989;

O'Donnell, 1994).

Эргоспирометрическое иследование позволяет во многом определить участие отдельных компонентов респираторной функции в ограничении физической активности. Однако для формирования более полного представления о функциональном состоянии пациента и формулирования развернутого и подробного функционального диагноза больного при легочной патологии необходимо ответить на следующие вопросы:

1) проявляются ли во время нагрузки какие-либо нарушения респираторной функции, не выявляемые в покое?

2) играют ли выявленные изменения какую-либо роль в ограничении физической активности?

3) какой из компонентов респираторной функции играет первостепенную роль в ограничении физической активности? Ответы на эти вопросы позволят выявить как скрытые нарушения респира торной функции, так и определить, в какой мере эти нарушения могут влиять на качество жизни пациента.

На сегодняшний день недостаточно изучен вопрос о влиянии степени выраженности бронхиальной обструкции на преимущественный механизм ограничения физической работоспособности. Диффузионная способность легких, наряду с бронхиальной обструкцией, оказывает влияние на толерантность к физической нагрузке, однако предметом дискуссии является вопрос о чисто диффузионном механизме снижения физической работоспособности и его эргоспирометрических признаках (Ross et al., 1989). В последние годы проведены исследования, позволяющие расширить наши представления о роли дыхательной мускулатуры в патогенезе дыхательной недостаточности у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (Чучалин, Айсанов, 1988;

Greene, Peters, 1994). Однако, несмотря на большое количество теоретических работ, касающихся роли дыхательных мышц в ограничении физической активности, практически отсутствуют исследования, посвященные выявлению диагностических критериев, позволяющих определить преимущественную роль именно респираторных мышц (а не других респираторных, сердечно-сосудистых или метаболических факторов) в ограничении физической работоспособности. Как при легочной, так и при сердечно-сосудистой патологии одним из основных симптомов, ограничивающих физическую работоспособность, является одышка, и в ряде случаев возникают трудности в дифференциальной диагностике одышки легочного и кардиального генеза (Wasserman et al., 1987).

Известно, что при тяжелом течении заболевания физическая работоспособность у пациентов с ХОБЛ снижена. Повышение потребности в вентиляции во время физической нагрузки ставит респираторную систему в стрессовые условия, заставляя ее использовать свои резервные возможности. Многократное возрастание работы дыхания, особенно ее динамического компонента, направленного на преодоление бронхиального сопротивления (Carter et al., 1994), необходимо для поддержания адекватного уровня вентиляции, потребления кислорода и выделения углекислоты.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 11 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.