WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 11 |

«А.Г.Чучалин Хронические обструктивные болезни легких Москва ЗАО «Издательство БИНОМ» 2000 Ч81 Чучалин А. Г. ...»

-- [ Страница 2 ] --

При прогрессировании ХОБ достаточно часто наблюдается повышение давления в легочной артерии. Выраженность легочной гипертензии имеет прогностическое значение. Среди неинвазивных методов контроля легочной гипертензии наилучшие результаты получены с помощью допплерэхокардиографии. В обычной практике ведения больных ХОБ использование прямых методов измерения давления в легочной артерии не рекомендуется.

Рентгенологическое исследование грудной клетки необходимо проводить при первичном обследовании больного. При рентгенографии больных обнаруживается низкое стояние купола диафрагмы, ограничение ее подвижности, ретростернальное вздутие легких, что характерно для эмфиземы. Наиболее важно исключение других заболеваний легких, в частности, неопластических процессов и туберкулеза. При обострении ХОБ рентгенография легких позволяет исключить пневмонию, спонтанный пневмоторакс и другие осложнения. Компьютерная томография легких позволяет определить морфологические изменения легких, в первую очередь — эмфизему.

Цитологическое исследование мокроты дает информацию о характере воспалительного процесса. Так, для инфекционного обострения характерно повышение содержания нейтрофилов.

Культуральное микробиологическое исследование мокроты целесообразно проводить при неконтролируемом прогрессировании инфекционного процесса и подборе рациональной антибиотикотерапии.

Бронхологическое исследование не является обязательным для больных ХОБ. Оно проводится для оценки состояния слизистой бронхов и для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких.

Иммунологическое исследование показано при признаках иммунной недостаточности и неуклонном прогрессировании инфекционного воспалительного процесса.

В последнее десятилетие для оценки характера течения заболевания и адаптации пациента к ХОБ определяется качество жизни. Дня определения качества жизни применяются специальные анкеты.

Для повседневной клинической работы с больными ХОБ помимо общеклинических тестов рекомендуется исследование ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ или ФЖЕЛ), тест с бронходилататорами (2 агонистами и холинолитиками), рентгенография грудной клетки. Остальные указанные выше методы исследования рекомендуется применять по специальным показаниям в зависимости от тяжести заболевания и характера его прогрессирования.

Итак, диагностика ХОБ осуществляется при суммировании клинических признаков, главными из которых являются кашель и экспираторная одышка, при наличии факторов риска и обнаружении нарушения бронхиальной проходимости при исследовании ФВД (снижение ОФВ1). Важным компонентом диагностики является прогрессирование болезни. Обязательным условием диагностики является исключение других заболеваний, которые могут привести к появлению аналогичных симптомов.

В дифференциально-диагностический ряд в первую очередь следует ставить фиброзирующие альвеолиты экзогенной природы и бронхиальную астму. Проведение рентгенологического и бронхологического исследования легко исключает наличие классической формы фиброзирующих альвеолитов, для которых характерна интерстициальная инфильтрация легочной ткани, лимфоцитарный (а иногда и эозинофильно-лимфоцитарный) характер бронхоальвеолярного смыва и соответствующие результаты чрезбронхиальной внутрилегочной биопсии (инфильтрация иммунокомпетентными клетками).

Дифференциальная диагностика с бронхиальной астмой является, пожалуй, наиболее сложной проблемой. Сложность в значительной мере определяется терминологической нечеткостью и в связи с этим разночтением в трактовке разных клинических и лабораторных феноменов.

Наиболее важный в прикладном отношении дифференциально-диагностический критерий — характер обратимости бронхиальной обструкции. У большинства больных бронхиальной астмой в тесте с 2-агонистами наблюдается увеличение ОФВ1 более чем на 15% от исходных величин и нередко даже нормализация (хотя и временная) показателя. При ХОБ с большой долей обратимого компонента тоже может увеличиться ОФВ1 более чем на 15%, однако в тесте с бронхолитиками никогда не происходит прироста ОФВ1 до нормальных величин. Вторая позиция — изменчивость ОФВ1 в течение суток. Для больных бронхиальной астмой характерна большая вариабильность этого показателя, и обычно (даже при стабильном состоянии) он превышает 15%. Больным ХОБ свойственная ригидность этого показателя, и суточные колебания не превышают 10-15%.

Клиническое обследование обнаруживает приступообразность симптоматики при бронхиальной астме с исходным сочетанием экстрапульмональных признаков и аллергии (риниты, конъюнктивиты, кожные проявления, пищевая аллергия). Для больных ХОБ характерна постоянная, мало меняющаяся симптоматика.

Важным элементом дифференциальной диагностики является ежегодное снижение ОФВ1 у больных ХОБ, чего не наблюдается при бронхиальной астме.

При появлении у больных бронхиальной астмой необратимого компонента бронхиальной обструкции, дифференциальная диагностика между этими заболеваниями теряет смысл, т. к. можно констатировать присоединение второй болезни — ХОБ и приближение конечной фазы заболевания — ХОБЛ.

Существует еще множество методов дифференциальной диагностики на уровне определения интерлейкинов, маркеров аллергического и неаллергического воспаления. Они пока находятся в стадии разработки, и по мере получения новой информации значимость каждого из них пересматривается.

При установлении диагноза ХОБ следует учитывать фазу процесса. Принципиально можно выделить три различных фазы ХОБ, в которых результаты обследования одного и того же больного будут различными.

Фаза стабильного состояния — характеризующаяся умеренно выраженным хроническим воспалением бронхов (соответствующего уровня), относительно стабильной обструкцией (на протяжении последних 1 -2 месяцев показатель ОФВ] не изменялся). При этом наблюдается более или менее значительная адаптация пациента к проявлениям болезни. Степень адаптации зависит от степени тяжести ХОБ, адекватности терапии и оценивается обычно показателем качества жизни. Т. е.

это то состояние, которое в повседневной врачебной практике принято называть ремиссией.

Фаза обострения. Период болезни, характеризующийся более или менее значительной декомпенсацией болезни в результате активации аутофлоры или суперинфекции;

а также интенсивного воздействия других пусковых факторов, ведущих к нарастанию активности эндобронхиального воспаления (экологические вредности, интенсификация курения). Наряду с этим причиной обострения может стать неадекватная физическая нагрузка (обычно при II-Ш степени тя жести ХОБ). Все это ведет к скачкообразному ухудшению ОФВ1, снижению качества жизни и характеризуется соответствующими клинико-лабораторными признаками.

Фаза после теста. В зависимости от характера исследования, проводимого в тесте, на короткий период времени будет наблюдаться либо улучшение клинических, лабораторных и функциональных показателей (пробы с бронходилататорами), либо ухудшение (пробы для выявления выраженности бронхиальной гиперреактивности — с метахолином и пр.). Последние в обычной врачебной практике не рекомендуются и проводятся лишь по специальным показаниям (дифференциально-диагностические задачи, конкретизация экологически обусловленных факторов риска).

При определении прогноза заболевания основным прогностически неблагоприятным фактором является продолжение действия основного фактора риска, которым в 80-90% случаев является курение. Тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1<50%), неэффективность бронходилататоров (2-агонистов и холинолитиков) свидетельствуют о доминировании необратимого компонента, связанного с эмфиземой и перибронхиальным фиброзом. Легочное сердце, гипоксия с гиперкапнией также являются прогностически неблагоприятными факторами.

Большинство этих признаков наблюдается в той стадии заболевания, которую принято называть ХОБЛ. Для собственно ХОБ прогностически неблагоприятным, наряду с курением, является высокий объем ежегодного снижения ОФВ), что характеризует неконтролируемое прогрессирование заболевания и требует пересмотра стратегии и тактики лечения.

Целью лечения является снижение темпов прогрессирования диффузного повреждения бронхов, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, уменьшение частоты и продолжительности обострений, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни.

Указанные стратегические направления являются основным ориентиром для индивидуальной работы с больным. При определении стратегии лечения конкретного больного цель лечения должна быть реальной и достаточной. Во всех национальных руководствах по ХОБ подчеркивается необходимость ранней и последовательной терапии. Реализация стратегических целей обычно осуществляется путем проведения ряда индивидуализированных организационных и лечебных мероприятий (тактика лечения):

1) Прекращение курения и ограничение действия внешних факторов риска 2) Обучение пациентов 3) Бронходилатирующая терапия 4) Мукорегуляторная терапия 5) Противоинфекционная терапия 6) Коррекция дыхательной недостаточности 7) Реабилитационная терапия Прекращение курения — первый обязательный шаг. Пациент должен четко осознавать вредоносное действие курения на его дыхательную систему. Составляется конкретная программа по ограничению и прекращению курения. В случаях никотиновой зависимости целесообразно применение никотинзамещающих препаратов (никорете и др.). Возможно привлечение психотерапевтов, иглорефлексотерапевтов.

Обучение пациентов — относительно новый и очень ответственный этап индивидуальной работы с больным. Пациент должен быть хорошо осведомлен о сущности заболевания, особенностях его течения. Больной должен быть активным, сознательньм участником лечебного процесса. На этом этапе врачом при участии больного разрабатывается индивидуальный план лечения. Очень важно, чтобы при составлении плана лечения ставились реальные, выполнимые цели с учетом выраженности бронхиальной обструкции, значимости обратимого его компонента и характера прогрессирования заболевания. Постановка невыполнимых задач вызывает у пациента разочарование, снижает веру в целесообразность выполнения лечебной программы и, в конечном итоге, нарушает готовность больного следовать рекомендациям лечащего врача. Это состояние готовности в англоязычной литературе обозначается термином «compliance», что в дословном переводе означает «угодливость», «согласие».

В образовательные программы для больных включается обучение правильному применению лекарственных средств (индивидуальные ингаляторы, спейсеры, небулайзеры). Пациенты должны быть обучены основным правилам самоконтроля, в том числе и с использованием пикфлоуметров.

При этом они должны уметь объективно оценивать свое состояние и при необходимости предпри нимать меры по оказанию себе неотложной помощи. Важным этапом образования пациентов является их профессиональная ориентация, особенно в случаях, когда экологическая агрессия связана с профессиональной деятельностью больного. Сюда же входят и меры по ограничению вредоносного воздействия экологии жилища Весь этот комплекс мероприятий, являющихся сущест венным условием, определяющим успех лечения, удобно проводить в рамках специальных школ, сеть которых в настоящее время начинает создаваться при крупных пульмонологических центрах страны.

Лекарственная терапия Частные вопросы (механизм действия, фармакокинетика и пр.) применения различных лекарственных препаратов при ХОБ описаны в специальных главах настоящего издания, в этой же главе отражены лишь принципиальные положения с позиции клинициста.

Объем и направленность лекарственной терапии определяется в первую очередь существующей концепцией патогенеза заболевания с применением средств, действующих на его ключевые звенья в зависимости от стадии заболевания и темпов его прогрессирования.

Сегодняшние представления о сущности ХОБ декларируют бронхиальную обструкцию главным и универсальным источником всех последующих патологических событий, развивающихся при ХОБ.

Поэтому применение бронходилатирующих препаратов сегодня является базисной терапией, т. е. терапией, обязательной при лечении ХОБ. Все остальные средства и методы должны применяться в сочетании со средствами базисной терапии.

Причем независимо от причин, вызывающих и/или усугубляющих бронхиальную обструкцию, необходима ее компенсация средствами, действующими на механизмы, регулирующие просвет бронхиального дерева, и особенно его дистальные отделы.

Из существующих бронходилатирующих средств в лечении ХОБ используются холинолитики, 2-агонисты и метилксантины. Последовательность и сочетание этих средств отражены в соответствующих консенсусах и зависят в основном от тяжести заболевания, характера его прогрессирования. В Российском консенсусе (1995 г.) препаратами первого ряда являются М холинолитики. Их ингаляционное назначение обязательно при всех степенях тяжести заболевания.

Антихолинергические препараты Антихолинергические препараты обладают бронхолитическим эффектом благодаря угнетению парасимпатической импульсации, что является следствием их конкурентного антагонизма с ацетилхолином на рецепторах.

В настоящее время применяются ингаляционные четвертичные антихолинергические препараты. Наиболее известным из них является ипратропиума бромид. Используется преимущественно в дозированных аэрозолях.

Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов, ингаляционные холинолитики не вызывают системных побочных эффектов. Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХОБ и у пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями.

Действие ингаляционных антихолинергических препаратов развивается медленно, достигая максимума через 30-60 мин и продолжается в течение 4-8 часов.

При легкой степени тяжести назначения препаратов этой группы обычно бывает достаточно.

Оценка эффективности холинолитика в бронходилатационном тесте бывает недостаточно информативной. Значительно больше информации можно получить при 3-недельном использовании препарата. Личный опыт автора и литературные данные позволяют оценивать достаточность терапии после 3-недельного применения ипратропиума. Если за этот период уменьшалась выраженность клинической симптоматики и произошел прирост ОФВ) на 15% и более, то терапию оценивают как достаточную. У больных II и III степени тяжести ХОБ редко удается достигнуть достаточного контроля бронхиальной обструкции при использовании монотерапии холинолитиками. У этой категории больных обычно эффективной является комбинация бета-2-агонистов с холинолитиками. Для этой цели весьма удобными являются фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе (Беродуал = ипратропиума бромид+фенотерол;

Комбивент = ипратропиума бромид + сальбутамол).

В последние годы стал накапливаться положительный опыт сочетания холинолитиков с р2 агонистами пролонгированного действия (например, сальметерол). У препаратов каждой из этих двух основных групп есть свои недостатки и достоинства. Так, у холинолитиков неоспоримым достоинством является отсутствие кардиотоксического действия, а недостатком является медленно наступающий лечебный эффект, что нередко больными расценивается как отсутствие действия. 2 агонисты, напротив, обладают быстрым действием на бронхиальную обструкцию (при сохранившемся обратимом ее компоненте). При этом бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. Больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, выраженность которого нередко переоценивается больным. Основной недостаток 2-агонистов — кардиотоксический эффект, что требует особой осторожности при использовании этих средств у пожилых больных и при сопутствующей патологии сердца (особенно при ишемической болезни сердца и гипертонической болезни).

При недостаточной эффективности сочетания холинолитиков и 2-агонистов можно использовать препараты метилксантинов (теофиллин и др.). Их бронходилатирующий эффект уступает таковому у 2-агонистов и холинолитиков, но прием внутрь или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляция центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у рада больных. Тем не менее в Европейском консенсусе высказывается сомнение в значимости этих эффектов при применении теофиллинов в терапевтических дозах. Теофиллины действуют в диапазоне терапевтических концентраций 5-15 мкг/мл-1. При повышении дозы возникает большое количество побочных эффектов. При применении теофиллинов следует учитывать, что курение, алкоголь, противосудорожные средства и рифампицин уменьшают время выведения препарата. Напротив, пожилой возраст, лихорадка, сердечная и печеночная недостаточность, а также некоторые лекарства — циметидин, ципрофлоксацин и оральные контрацептивы — удлиняют время выведения, увеличивая концентрацию метилксантинов в крови. Изменение типа метилксантина также может повлиять на уровень препарата в крови, даже при сохранении прежних дозировок.

Применение пролонгированных форм очень удобно, особенно при ночных проявлениях болезни. Однако и пролонгированные препараты предполагают мониторирование уровня теофиллина в крови, по крайней мере, в начале лечения, каждые 6-12 мес и после смены доз и препаратов.

Кортикостероиды Отношение к использованию кортикостероидов в качестве средств, уменьшающих выраженность бронхиальной обструкции, неоднозначно. В различных консенсусах указывается, что у 10 (ЕРО)-30% (АТО) пациентов происходит существенное улучшение при их применении. Системное назначение влечет за собой большой спектр системных побочных эффектов при относительно бы стром наступлении ожидаемого положительного действия. При ингаляционном их применении перечень осложнений суживается до грибковой и бактериальной суперинфекции дыхательных путей, но и лечебный эффект наступает медленнее. Европейский консенсус рекомендует проведение пробной терапии в следующем режиме: вне обострения 0,4-0,6 мг/кг-1 2-4 недели. Нарастание ответа на бронхолитики в тесте на 10% должных величин ОФВ1 или увеличение ОФВ1, по крайней мере, на 200 мл свидетельствует о влиянии кортикостероидов на бронхиальную проходимость и может быть основанием для длительного их применения.

Мукорегуляторные средства Улучшение мукоцилиарного клиренса в значительной степени достигается при целенаправленном воздействии на бронхиальный секрет с применением мукорегуляторных препаратов.

Наиболее распространенными из них являются амброксол, N-ацетилцистеин и бромгексин. Из большой группы фитотерапевтических средств определенным преимуществом обладают стантартизированные препараты.

Использование в качестве муколитических средств протеолитических ферментов недопустимо.

Противоинфекционная терапия В холодное время года у больных ХОБ нередко возникают обострения инфекционного происхождения. Наиболее часто причиной таких обострений являются Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и вирусы. Антибиотики назначаются при наличии клинических признаков интоксикации и гнойных элементов в мокроте. Обычно лечение назначается эмпирически на 7-14 дней. Подбор антибиотика по чувствительности флоры in vitro проводится лишь при неэффективности первичной антибиотикотерапии.

Следует подчеркнуть, что одним из критериев качественной работы с больным ХОБ является ограничение в использовании антибиотиков.

Большие перспективы в этом направлении связывают с вакцинацией. Европейский, Американский и Российский консенсусы рекомендуют ежегодную профилактическую вакцинацию больных ХОБ при частоте инфекционных рецидивов более 3 в год. Наилучшие результаты при этом достигаются при 1-II степени тяжести заболевания. При Ш степени не получено достоверного профилактического эффекта.

Следует подчеркнуть, что интенсивность, объем и характер проводимых лечебных мероприятий зависят от тяжести состояния и соотношения обратимого и необратимого компонентов бронхиальной обструкции. При истощении обратимого компонента ХОБ превращается в ХОБЛ и характер применяемых препаратов меняется. Меньшее значение придается бронходилатирующим средствам. На первое место выходят оксигенотерапия, методы восстановления работы дыхательной мускулатуры, всевозможные реабилитационные мероприятия. Каждому из этих разделов посвящена специальная глава. Но даже в стадии ХОБ, т. е. при сохраняющемся обратимом компоненте обструкции, в определенных ситуациях может потребоваться оксигенотерапия. Снижение парциального давления кислорода менее 60 мм рт. ст. является основанием для проведения окси генотерапии.

Место лечения больных ХОБ Подавляющее большинство больных должно лечиться в амбулаторных условиях, по индивидуальной программе, разработанной лечащим врачом.

Госпитализация подобных больных показана лишь при обострении ХОБ, которое не контролируется в амбулаторных условиях: нарастание гипоксемии, возникновение или нарастание гиперкапнии, декомпенсация легочного сердца.

Пребывание в стационаре должно быть краткосрочным и направленным на купирование обострения и установление нового режима амбулаторного лечения. Следование изложенным в этой главе принципам работы с больными ХОБ ведет к существенному влиянию на течение болезни, тормозит ее прогрессирование и улучшает качество жизни больных.

ЛИТЕРАТУРА Велтковский Б. Т. Молекулярные и клеточные механизмы развития заболеваний органов дыхания пылевой этиологии. Актовая речь. — М., 1997.

Хронический обструктивный бронхит. Метод, рекомендации, для врачей. — М., 1996. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax.

1997. — v. 52, suppl. 5.

Burney P. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and asthma, in book Anticholinergic therapy in obstructive airway disease, ed by Gross N.J. — London, 1993 — 18, 32.

Flelcher С, Реи R The natural history of chronic airflow obstruction. Br.

Med. J. 1977. — 1: 1645-1648. SaettaM. Central airways inflammation in the de velopment of COPD. Eur. Resp. Rev., 1997.—7,43: 109-110.

Safakas N.M, et al. Optimal assessment and management of chronic obstruc tive pulmonary disease. Eur. Resp. J., 1995.—8: 1398-1420.

Standards for the Diagnosis and Care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Resp. Crit. Care Med., 1995.—v. 152, N5, suppl. S78-S121.

Уегтеге P. Definition of COPD. in book: COPD;

Diagnosis and treatment, ed by van Herwaarden C.L.A., et al. ExeptaMed., 1996.

Уегтете Р. Differential diagnosis in asthma and chronic obstructive pul monary disease, in book: Anticholinergic inobstructive airways disease, ed by Gross N.J., 1993. — p. 48-60.

4. Хронический обструктивный бронхит при туберкулёзе легких E. И. Шмелев, В. Н. Кувшинчикова В последние годы отмечается увеличение числа больных туберкулезом органов дыхания, у которых специфический процесс сочетается с различными заболеваниями, среди которых ведущее место принадлежит хроническому обструктивному бронхиту (ХОБ). Это заболевание встречается при всех формах туберкулеза легких: очаговом (52,7%), инфильтративном (56,6%), диссеминированном (88,2%), фиброзно-кавернозном (76,9%) и др. (Вильдерман А. М., 1988;

Маслова В. Г. и др., 1991;

Омаров Т. О., 1991).

Большинство больных с данной сочетанной патологией, как правило, имеют низкий образовательный уровень, профессии, связанные с тяжелым физическим трудом, часто в неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях: рабочие горнорудных, строительных, сельскохозяйственных специальностей (Кокосов А. Н. и др., 1986;

Маслова В. Г. и др., 1991).

Фактором риска развития ХОБ при туберкулезе легких является курение. У курящих и некурящих больных туберкулезом заболевание наблюдается соответственно в 62,6 и 56,5% случаев.

Среди курящих пациентов четко прослеживается влияние длительности и интенсивности курения на частоту развития ХОБ. Так, при курении более 10 лет заболеваемость ХОБ в 2,5 раза выше, чем при курении сроком до 5 лет (73,0 и 30,4%) (Вильдерман А. М., 1988;

Маслова В. Г. и др., 1991).

С возрастом количество больных туберкулезом легких в сочетании с ХОБ увеличивается, в основном это мужчины в возрасте от 40 лет (79,4%), в большинстве случаев злоупотребляющие алкоголем. У пациентов старших возрастных групп наблюдаются морфофункциональные изменения бронхов в виде уменьшения эластичности стенки, нарушения дренажной функции бронхов, значительные изменения ферментной обеспеченности клеток, уменьшение массы артериол и венул, аневризматические расширения сосудов с выраженной пристеночной агрегацией форменных элементов (сладж-синдром), что способствует медленной инволюции туберкулезного процесса и отягощенному течению заболевания (Вильдерман А. М., 1988;

Маслова В. Г. и др., 1991;

Ильченко В.

И., 1993).

Существенное влияние на частоту выявления ХОБ оказывает длительность специфического процесса. При впервые выявленном туберкулезе легких ХОБ наблюдается в 57,4%, при продолжительности заболевания свыше 4 лет — в 80% случаев (Ковганко А. А., 1990;

Худзик Л. Б. и др., 1994).

ХОБ может предшествовать туберкулезу, развиваться независимо от него либо являться следствием изменений в системе органов дыхания, обусловленных туберкулезом. В настоящее время известны три формы сочетания ХОБ с туберкулезом легких:

1) Паратуберкулезный (предшествующий туберкулезу легких) ХОБ.

2) Метатуберкулезный ХОБ, возникающий при наличии длительно текущего активного туберкулеза легких.

3) Посттуберкулезный ХОБ, развивающийся после излечения активного туберкулеза на фоне остаточных посттуберкулезных изменений в легких.

До заболевания туберкулезом легких ХОБ диагностируется в 21% (Омаров Т. О., 1991).

Установлено, что наличие неспецифических воспалительных процессов в респираторной системе является фактором риска возникновения туберкулеза легких. Воспалительные изменения слизистой дыхательных путей, приводящие к формированию бронхиальной гиперреактивности, являются фоном, на котором развиваются обширные инфильтративные специфические процессы (Худзик Л. Б.

и др., 1994;

Морозова Т. И и др., 1995).

Развитие ХОБ наиболее вероятно при длительном течении туберкулеза (75,8% случаев), хирургическом лечении заболевания, когда в результате оперативного вмешательства нарушается архитектоника структурных элементов легочной ткани, происходит деформация бронхов. Такими формами являются кавернозный, фиброзно-кавернозный, цирротический, диссеминированный тубер кулез легких (Вильдерман А. М, 1988;

Минстер В. А., 1985).

У пациентов с остаточными посттуберкулезными изменениями в легких ХОБ выявляется в 23,8% случаев, протекает торпидно, сопровождается астенизацией, ранним развитием аллергических реакций, резистентностью к антибактериальной и бронхолитической терапии (Климахин Ю.Д., 1989;

Маслова В. Г. и др., Соболева Л. Г. и др., 1994). При этом чем значительнее остаточные по сттуберкулезные изменения в легких, тем выше частота развития ХОБ (Вильдерман А. М, 1988;

Сувади Г. Б., 1994).

Патогенез заболевания сложен и недостаточно изучен. В основе его возникновения лежит бронхиальная обструкция, развивающаяся вследствие «ремоделирования» внутренней стенки дыхательных путей с увеличением объема гладкой мускулатуры, потерей связи с эластической тягой легких и формированием гиперреактивности бронхов (Шергина Е. А., 1990;

Мамилляев Р. М. и др., 1992;

Нефедов В. Б., Шгргина Е. А., 1996). При туберкулезе легких бронхиальная гиперреактивность рассматривается как параспецифическая реакция слизистой оболочки дыхательных путей, обусловленная рефлекторным влиянием туберкулезной интоксикации, активацией биологически активных веществ (Минстер В. А., 1985;

Вильдерман А. М, 1988;

Морозова Т. И и др., 1995). Установ лено, что у больных без симптомов интоксикации бронхиальная обструкция наблюдается в 46,5%, а при ее проявлениях — в 76,1% случаев. При этом выраженность патологических изменений бронхов нарастает соответственно интенсивности экссудативной фазы туберкулезного процесса и угасает по мере ее затихания (Вильдерман А. М, 1988;

Омаров Т. О., 1991).

По мнению других авторов, ХОБ у больных туберкулезом легких приобретает характер самостоятельного заболевания вследствие присоединения бактериальной (вирусной) инфекции (Климахин Ю. Д, 1989;

Худзик Л Б. и др., 1994).

При туберкулезном процессе необходимо учитывать комплекс факторов, способствующих возникновению ХОБ: развитие мета- и посттуберкулезного пневмосклероза с деформацией бронхов, образованием бронхоэктазов, повреждение (мацерация) слизистой бронхов в связи с отхождением мокроты из зоны туберкулезного поражения (дренажный бронхит), гиперсекреция слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса что, в свою очередь, усиливает повреждающее действие таких факторов, как курение, производственные поллютанты, вирусные и бактериальные инфекции (Вильдерман А.

М., 1988).

Морфологические исследования резекционного материала показали, что при деструктивном туберкулезе легких наблюдаются дистрофические изменения слизистой бронхов с присутствием элементов неспецифического воспаления. В процессе заживления туберкулеза происходит перестройка стенки бронха с потерей признаков специфического поражения и формированием изменений, приводящих в половине случаев к резким структурным нарушениям и развитию бронхоэктазов (Вильдерман А. М, 1988;

Омаров Т. О., 1991).

Таким образом, патологические изменения слизистой бронхов, нарушение элиминации микроорганизмов из дистальных отделов дыхательных путей возникают при любых проявлениях туберкулезной инфекции в органах дыхания, но особенно выражены при сопутствующем ХОБ. При этом наблюдается сочетание воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов с развитием пневмосклероза, нарушением архитектоники легочной ткани, деформацией бронхов, что подтверждается многочисленными клинико-рентгено-морфологическими исследованиями.

Сочетание ХОБ с туберкулезом легких усугубляет выраженность нарушений в системе иммунитета. При затяжном течении заболевания и развитии ХОБ задерживается элиминация микроорганизмов из дыхательных путей, нарушаются защитные функции слизистой, продукция иммуноглобулинов классов G и А, лизоцима, повышается концентрация С3-компонента комплемента, нарастает диспропорция клеточного иммунитета (уменьшение Т-лимфоцитов, Т-хелперов), происходят патологические изменения в системе протеиназ гранулоцитов и альвеолярных макрофагов, их кислотостабильных ингибиторов. При неспецифическом воспалении слизистой бронхов активность последних снижается, и чем тяжелее воспалительный процесс, тем большая их часть присутствует в бронхиальном секрете в виде комплексов с протеиназами гранулоцитов, что приводит к нарушению механизмов клеточной защиты, уменьшению фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов (Сувади Г. Б., 1994;

Морозова Т. И- и др., 1995). При сочетании туберкулеза легких с ХОБ частота положительных культуральных исследований бронхиального секрета на неспецифическую микрофлору нарастает до 82% (Вильдерман А. М., 1988;

Бескова А. И и др., 1990).

В последние годы получены новые сведения о характере изменений слизистой оболочки дыхательных путей с помощью цитологического исследования бронхоальвеолярного лаважа. Эти материалы позволили не только выявить определенные закономерности клеточных реакций слизистой бронхов при различных вариантах туберкулеза, но и во многом объяснить патогенез воспалительных изменений как специфического, так и неспецифического характера. Установлено, что у 63,9% больных туберкулезом легких в сочетании с ХОБ наблюдаются выраженные изменения биологической (протеолитической) активности бронхоальвеолярного лаважа, вызванные преимущественно нейтрофильной эластазой, повышение концентрации серотонина, гистамина и других биологически активных веществ (Минстер В. А., 1985;

Бескова А. И. и др., 1990). На протяжении многих лет появляются публикации, свидетельствующие о выделении неспецифической флоры из мокроты и бронхоальвеолярного лаважа у больных туберкулезом легких. В случае присоединения ХОБ частота выявления микрофлоры увеличивается в 5-10 раз у 73,6% больных деструктивным туберкулезом легких. При этом ведущая роль в этиологии неспецифического процесса принадлежит Staph. aureus, StrepL haemoliticus и грамотрицательной флоре.

Использование количественной методики и специальных сред позволяет выделить у данной категории больных Strept. pneumoniale в 47,1%, Staph. aureus — 23,5%, Strept. pyo genes — 17,6%, грамотрицательные микроорганизмы — 5,9% случаев (Вильдерман А. М, 1988;

Бескова А. И. и др., 1990). Установленные особенности состава микрофлоры мокроты и бронхоальвеолярного лаважа больных, вероятно, связаны с предшествующей длительной антибактериальной терапией, приводящей к изменению спектра микробной флоры в дыхательных путях и повышению чувствительности слизистой бронхов к условно-патогенным микроорганизмам. По данным результатов многочисленных исследований, применяемые в лечении больных туберкулезом и ХОБ антибактериальные препараты зачастую приводят к смене возбудителя в связи с высокой вирулентностью микроорганизмов, формированием их антибиотикорезистентных штаммов.

Установлено, что у 70% больных деструктивным туберкулезом легких выделенная из мокроты неспецифическая флора устойчива ко многим антибиотикам широкого спектра действия (Кизнер Иоанниди А. И, 1995).

При изучении этиологической роли возбудителей особое значение придается показателям специфического иммунитета. Существуют убедительные доказательства, что развитие ХОБ у больных туберкулезом сопровождается клеточной и гуморальной сенсибилизацией к антигенам Strept. pneumonia!, Staph. aureus и др. микроорганизмов, подтверждаемой результатами высокоинформативных РТМЛ и РНГА (Вильдерман А. М, 1988;

Морозова Т. И- и др., 1995). Показа тельно, что при эффективной противотуберкулезной терапии снижается как массивность бактериовыделения, так и сенсибилизация к бактериальным антигенам (Сувади Г. Б., 1994).

Таким образом, туберкулез легких является заболеванием, предрасполагающим к развитию ХОБ. Основными факторами, способствующими его возникновению, являются развитие мета- и посттуберкулезного пневмосклероза с нарушением архитектоники легочной ткани, деформацией бронхов, образованием бронхоэктазов, воспалительные изменения слизистой оболочки бронхов с нарушением системы «местной» защиты (Вильдерман А. М., 1988;

Морозова Т. И. и др., 1995).

Функциональное состояние легких у больных туберкулезом органов дыхания является предметом постоянного внимания клиницистов в течение нескольких десятилетий (Шергина Е. А., 1990). В основе вентиляционных нарушений при туберкулезе легких лежит бронхиальная обструкция (85,7%). Причинами ее возникновения у больных туберкулезом являются интоксикация, токсико аллергические реакции на противотуберкулезные препараты, снижение эластичности легочной ткани и, в большей степени, ХОБ (93%). Большое значение в развитии бронхиальной обструкции имеет распространенность туберкулезного поражения и наличие сопутствующего ХОБ. Туберкулезная интоксикация, длительность болезни и курение являются функционально отягощающими факторами (Шергина Е. А., 1990;

Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996).

Среди современных функциональных методов диагностики нарушений бронхиальной проходимости одно их первых мест принадлежит общей плетизмографии, которая является высокоинформативным методом диагностики, обеспечивающим выявление и развернутую характеристику обструктивных нарушений у больных туберкулезом. Сочетание общей плетизмографии с регистрацией кривой поток-объем форсированного выдоха позволяет увеличить частоту обнаружения бронхиальной обструкции при туберкулезе до 63% (Шергина Е. А., 1990;

Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996).

Из признаков бронхиальной обструкции, выявляемых методом общей плетизмографии, наиболее часто наблюдается повышение бронхиального сопротивления на выдохе и снижение удельной бронхиальной проходимости (39,5%), повышение бронхиального сопротивления на вдохе (29,2%). Реже (24,1%) отмечается увеличение общего бронхиального сопротивления (Шергина Е. А., 1990).

Существенное значение в выявлении механизма бронхиальной обструкции при туберкулезе легких придается фармакологическим и нагрузочным пробам, выявляющим бронхоспазм у 63,2% и реакцию бронхов на физическую нагрузку у 71,3% больных. Применение бронхолитиков в 31,2% случаев способствует улучшению бронхиальной проходимости, как и при проведении пробы с физи ческой нагрузкой. Если у больных с обструктивными нарушениями реакция бронхов определяется в 85,6% случаев, а улучшение бронхиальной проходимости — в 62,8%, то у больных с нормальной проходимостью бронхов и отсутствием скрытого бронхоспазма подобная реакция бронхов отмечается в 52,9% случаев, а улучшение проходимости бронхов — только в 11,7%. Преобладание положительной реакции бронхов на физическое усилие у больных туберкулезом легких с бронхиальной обструкцией объясняется, по-видимому, симпатико-адреналовым действием физической нагрузки. Отсутствие улучшения бронхиальной проходимости при положительной динамике основного процесса чаще наблюдается при диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких (87,5 и 62,5%, соответственно), обширных поражениях легочной ткани (73,7%) и в 78,6% случаев — при сопутствующем ХОБ. Функционально отягощающими факторами развития бронхиальной обструкции при туберкулезе легких являются изменения эластичности бронхов и перибронхиальной легочной ткани, приводящие к коллапсу бронхов на выдохе. Менее выраженное нарастание эластического давления в легких у пациентов со значительным клиническим улучшением является прямым доказательством того, что более быстрое и полное рассасывание инфильтративных изменений при значительном клиническом улучшении предотвращает развитие выраженного пневмосклероза и вероятность присоединения ХОБ (Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996).

Наличие данной сопутствующей патологии при туберкулезе легких способствует регионарному ухудшению газообмена, развитию гипоксемии и гиперкапнии, нарушению проходимости бронхов, дыхательной недостаточности, формированию хронического легочного сердца, что является причиной высокой инвалидизации и смертности больных хроническими формами туберкулеза (Шергина Е. А., 1990;

Шальмин А. С, 1991;

Нефедов В. Б., Шергина Е.А, 1996). Частота развития дыхательной недостаточности зависит от формы туберкулезного процесса и диагностируется при фиброзно-кавернозном туберкулезе у 75%, очаговом — 6%, инфильтративном — 25% больных. При этом у преобладающего большинства пациентов определяется дыхательная недостаточность, обусловленная легочной и существенно реже — легочно-сердечной недостаточностью. Ведущее место в развитии обеих форм дыхательной недостаточности принадлежит нарушениям механики дыхания и распределительной функции легких (Нефедов В.Б., Шергина Е. А., 1996). № изученных функциональных показателей наиболее важными с позиций диагностики дыхательной недостаточности являются одышка, артериальная гипоксемия, увеличение дыхательного коэффи циента и объема анаэробного окисления (Нефедов В. Б., Шергина Е А., 1996).

Дифференциальная диагностика ХОБ при туберкулезе легких затруднительна. При исследовании больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом установлено, что сопутствующий ХОБ часто протекает незаметно, так как имеет сходную с хроническими формами туберкулеза клиническую картину (Минстер В. А., 1985;

Шальмин А. С, 1991;

Ильченко В. И., 1993).

Сопутствующий ХОБ оказывает отрицательное влияние на клиническое течение туберкулеза, характеризующееся более выраженной симптоматикой с большей частотой осложнений, образованием полостей распада, массивным бактериовыделением, волнообразным течением и формированием побочных реакций на противотуберкулезные препараты (Маслова В. Г. и др., 1991;

Худзик Л. Б. и др., 1994). Длительная, более 12 месяцев, химиотерапия туберкулеза при его сочетании с ХОБ характеризуется худшим исходом и наибольшей вероятностью остаточных изменений (Ковганко А. А., 1990;

Соболева Л. Г. и др., 1994). Все инфильтративные процессы, возникающие при ХОБ, имеют фазу распада с бактериовыделением, сроки прекращения которого на 1,5-2 месяца больше, чем у больных без сопутствующего ХОБ (Худзик Л Б. и др., 1994).

Таким образом, данная сочетанная патология органов дыхания характеризуется прогрессирующим клиническим течением с ранним развитием выраженных нарушений функций дыхания и кровообращения (Шальмин А. С, 1991;

Нефедов В. Г., Шергина Е А., 1996). В этом случае проведение комплексного исследования с применением высокоинформативных диагностических (функциональных, лабораторных) методов позволяет установить диагноз, выработать правильную лечебную тактику. Для совершенствования диагностики ХОБ при туберкулезе легких, выявления механизмов бронхиальной обструкции и ее динамики в процессе лечения целесообразно комплексное определение показателей общей плетизмографии и кривой поток-объем форсированного выдоха (Шергина Е. А., 1990;

Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996). Кроме того, важная диагностическая роль принадлежит бронхологическому, бактериологическому, иммунологическому исследованиям. При позднем выявлении заболевания, несвоевременно начатом лечении большинство таких больных становятся инвалидами с крайне низкими возможностями медико-социальной реабилитации. Среди причин первичной инвалидности ХОБ составляет 42,2%, причем у 27,3% больных уже при первом освидетельствовании устанавливается инвалидность II группы.

Целью лечения ХОБ при туберкулезе легких является снижение темпов прогрессирования диффузного повреждения бронхов, ведущего к нарастающей дыхательной недостаточности, уменьшение частоты обострений, удлинение ремиссии, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни (Хронический обструктивный бронхит, 1997). Эффективная комплексная противотуберкулезная терапия представляет собой основу лечебной программы, и в 43,3% случаев приводит к улучшению бронхиальной проходимости (Нефедов В. Б., Шергина Е А., 1996). Обязательным является применение базисной терапии ХОБ, включающей бронходилататоры (ипратропиума бромид, 2-агонисты, метилксантины). Большое значение придается использованию мукорегуляторов, иммуностимуляторов микробного происхождения, ингибиторов ангио тензинпревращающего фермента, оксигенотерапии, кортикостероидам, тренировке дыхательной мускулатуры с целью коррекции дыхательной недостаточности (Хронический обструктивный бронхит, 1997).

В последние годы в лечении ХОБ у больных туберкулезом легких успешно применяются экстракорпоральные методы: плазмаферез и экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови. При исследовании 70 больных инфильтративным туберкулезом легких в сочетании с ХОБ установлено, что у 97% больных после проведения плазмафереза происходит значительное уменьшение выраженности бронхиальной обструкции, снижается суточная потребность в применении 2-агонистов, улучшаются показатели бронхиальной проходимости: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1, максимальная скорость выдоха на уровне 25 % ЖЕЛ (Шмелев Е И, Драганюк А- Н., 1992;

Шмелев Е. И, Сгепанян И Э., 1996).

При анализе эффективности лечения бронхиальной обструкции у больных с различными клиническими формами туберкулеза легких установлено, что лечебный эффект плазмафереза является максимальным при ограниченных процессах (очаговом, инфильтративном) и минимальным при хронических формах туберкулеза легких (кавернозный, фиброзно-кавернозный, диссеминированный). Положительное влияние плазмафереза на степень выраженности бронхиальной обструкции при ограниченных формах туберкулеза, вероятно, связано с преобладанием параспецифических реакций слизистой бронхов (Шмелев Е. И., Драганюк А. Н., 1992).

При лечении ХОБ у больных деструктивным туберкулезом эффективным оказалось использование экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови. Установлено, что применение данного метода гемотерапии, обладающего противовоспалительным действием, оказывает положительное влияние на течение сопутствующего заболевания, способствует уменьшению одышки, интенсивности сухих хрипов в легких, увеличению ОФВ1 на 23 % (Кувшинчикова В. Н., 1997). Включение экстракорпоральных методов в программу комплексного лечения больных ХОБ и туберкулезом легких способствует сокращению объема фармакотерапии, улучшению качества жизни больных. Особенностью применения экстракорпоральных методов в лечении ХОБ у больных туберкулезом органов дыхания является потребность в проведении более длительных курсов лечения, чем при неспецифических заболеваниях легких.

Исследования, посвященные применению однократного введения туберкулина в сочетании с антибактериальной терапией в лечении больных ХОБ с остаточными посттуберкулезными изменениями в легких, показали, что туберкулинотерапия оказывает положительное влияние на клиническое течение ХОБ, уменьшает периоды обострений, увеличивает продолжительность ремиссии. Основой клинического эффекта туберкулина являются изменения в клеточной фармакокинетике антибиотиков, способствующие повышению их концентраций в альвеолярных макрофагах. Проведенное исследование показывает возможность повышения эффективности лечения больных ХОБ с остаточными посттуберкулезными изменениями в легких, что позволяет достичь ремиссии сопутствующего заболевания в 20% случаев (Климахин Ю. Д., 1989).

Физиотерапевтическое лечение больных ХОБ и туберкулезом легких включает использование синусоидальных модулированных токов, ультразвука на поверхность грудной клетки пациента для улучшения дренажной функции бронхов, а также лечебную физкультуру, дыхательную гимнастику, массаж.

Санаторно-курортное лечение играет важную роль в реабилитации больных. При использовании климатических факторов (воздушные и морские ванны, ночной сон у моря, морской душ) в комплексе с физиотерапевтическими процедурами клиническая эффективность противотуберкулезной терапии достигается у 98,2% пациентов без нарушения ФВД и у 86,3% — с сопутствующим ХОБ. Повторные курсы климатотерапии на Южном берегу Крыма препятствуют формированию ХОБ у больных туберкулезом, позволяют уменьшить выраженность обструктивных нарушений, снизить частоту обострений заболевания и количество дней нетрудоспособности (Ковганко А. А., 1990).

Больные туберкулезом легких и ХОБ нуждаются в амбулаторном наблюдении в условиях противотуберкулезного диспансера. Лица с остаточными посттуберкулезными изменениями в легких составляют группу риска не только в отношении реактивации туберкулеза, но и присоединения ХОБ.

Своевременное профилактическое обследование, проведение противорецидивных курсов лечения с участием адекватной бронхолитической терапии предотвращают прогрессирование ХОБ и рецидивы туберкулеза у пациентов с остаточными посттуберкулезными изменениями, способствуют улучшению качества жизни больных.

Таким образом, туберкулез легких является существенным фактором риска развития ХОБ и повышает опасность его возникновения в 2-4 раза (Кокосов А. Н. и др., 1986;

Вильдерман А. М., 1988).

В настоящее время, несмотря на многочисленные исследования в этой области, существует целый ряд нерешенных проблем: уточняются особенности патогенеза эмфиземы легких у больных туберкулезом, влияния специфической гиперчувствительности к туберкулину на бронхиальную гиперреактивность. Исследователей интересуют вопросы изучения скорости прогрессирования ХОБ при туберкулезе, особенностей колонизации микроорганизмов в условиях противотуберкулезной терапии с учетом не только бактериальной флоры, но и вирусной, микоплазменной, грибковой (Вильдерман А. М., 1988;

Омаров Т. О., 1991). Становится все более актуальной проблема рефрактерности бронхиальной обструкции у больных туберкулезом к базисным бронхолитическим препаратам, лекарственной устойчивости патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, что диктует необходимость разработки новых лечебных программ с использованием немедикаментозных методов.

Взаимоусугубляющее сочетание двух болезней — ХОБ и туберкулеза легких — является тяжелой патологией органов дыхания, требующей дальнейших исследований с целью совершенствования методов диагностики и лечения.

ЛИТЕРАТУРА Бескова А.И., Башрстанова К.А.. Семенов А.А. Поражение браков у больных с впервые выявленным туберкулезом легких. Пробл. туберкулеза, 1990. — 8: 70.

Вильдерман A.M. Хронические неспецифические заболевания легких и туберкулез. — Кишинев, 1988. Ильченко В.И. Особенности течения и лечения хронического бронхита у больных туберкулезом легких. Автореф. дне. канд. мед. наук. — Спб., 1993. — 21 с.

Кизиер-Иоантдч А.И. Влияние смешанной инфекции на клинические проявления и течение туберкулеза легких. Лвтореф. дне. канд. мед. наук. — М., 1995. — 22 с.

Климахин Ю.Д. Лечение хронического обструктивного бронхита у больных с остаточными туберкулезными изменениями в легких. Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1989. — 26 с.

Ковгинко АА Эффективность санаторно-курортного лечения больных туберкулезом с бронхообструктивным синдромом. Автореф. дне. докт. мед. наук. — М., 1990. — 35 с.

Кокосов АН., Молотков В.Н. Ивачюта О.М, Коваленко Н.Н., Булатова З.В. Хронические заболевания легких. — Киев, 1986. — с. 114-123.

Кувшипчшова В.Н. Эффективность экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови в лечении хронических обструктивных заболеваний легких. Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1997.

— 22 с.

Мамилляев P.M., Шергича Е.А, Мацулечич Т.В. Комплексная клинико-рентгенологическая и функциональная диагностика нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких и хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Пробл. туберкулеза, 1992. — №3, 4: 47-49.

Маслова В.Г., Чиркина С.С., Макарова О.В. Реабилитация больных туберкулезом органов дыхания в сочетании с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Пробл. туберкулеза, 1991. — №4: 26-28.

Mulicmep B.A — Впервые выявленный деструктивный туберкулез легких с бронхиальной обструкцией. Пробл. туберкулеза, 1985. — №7: 7-10.

Морозова Т.Н., ХудзикЛ.Б., Ребров А.П. Иммунологическая и неспецифическая реактивность у больных инфильтративным туберкулезом легких в сочетании с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Пробл. туберкулеза, 1995. — № 4: 14-17.

Нефедов В.Е, Шергина Е.А. Клинико-физиологические проявления и патофизиологические механизмы дыхательной недостаточности при туберкулезе и неспецифических заболеваниях легких.

Пробл. туберкулеза, 1996.—№4: 12-13.

Омаров Т.О. Диагностика и лечение туберкулеза легких, осложненного бронхообструктивным синдромом. Дис. докт. мед. наук. — М., 1991. — с. 21-34.

Соболева Л.Г., Коровина О.В.. Ласкип Г.М. Распространенность посттуберкулезных изменений в бронхолегочной системе у больных хроническим бронхитом. Пробл. туберкулеза, 1994.

— №6: 12-13.

Сувади Г.Б. Клинико-лабораторная и иммунологическая характеристика хронического бронхита у лиц, перенесших туберкулез бронхов и внутригрудных лимфатических узлов. Автореф.

дис. канд. мед. наук. — Спб., 1994.—25с.

Хронический обструктивный бронхит. Методические рекомендации для врачей — терапевтов.

— М., 1997.

Худлж JI.R. Лупалова Н.Р.. Морозова Т.И. Туберкулез и хронические бронхиты. Пробл.

туберкулеза, 1994.—№2:24-26.

Шальмцн АС. Диагностика и лечение бронхообструктивного синдрома у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. Пульмонология, 1991.—№12: 22-23.

Шергина Е.А Диагностика нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких методом общей плетизмографии. Автореф. канд. мед. наук. — М., 1990. — 30 с.

Шмелев Е.И., Драганюк А.Н. Применение плазмафереза в лечении бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом легких. Пробл. туберкулеза, 1992. — №11-12: 39 — 42.

Шмелев ЕЛ. Степаняи Н.Э. Коррекция бронхообструктивного синдрома и эозинофилии крови, индуцированных противотуберкулезными препаратами у больных туберкулезом с использованием плазмафереза. Пробл. туберкулеза, 1996. —№6: 39-42.

5. Эпидемиология, факторы риска, профилактика Н. С. Антонов, О. Ю. Стулова, О. Ю. Зайцева Огромна и неоспорима медико-социальная значимость заболеваний воздухоносных путей, составляющих высокий уровень заболеваемости, инвалидности, смертности населения во всем мире.

Однако знания по распространенности ХОБЛ неполные. Новые случаи заболеваемости и смертности растут, но их показатели широко варьируют в различных странах, что связано, в первую очередь, с отсутствием унифицированных методик статистических расчетов. Тем не менее, выявлено, что ежегодно диагностируется только около 25% новых случаев заболевания. ХОБЛ более распространены среди мужчин, чем среди женщин, с возрастом частота встречаемости заболевания прогрессивно увеличивается. Более того, исследования показали, что увеличение возраста популяции является важным, возможно, детерминирующим фактором при определении действительного количества заболевших ХОБЛ, нуждающихся в лечении. Половые различия, скорее всего, являются следствием более высокого распространения курения среди мужчин и большей частоты воздействия на них неблагоприятных профессионально-производственных вредностей;

кроме того, заболевание чаще встречается у лиц низких социальных сословий.

Исследования, проведенные в различных странах, показывают, что в США, например, около 14 млн людей страдают ХОБЛ, причем 12,5 млн — хроническим бронхитом, а 1,65 млн — эмфиземой;

по сравнению с 1982 годом отмечается рост заболеваемости на 41,5%. В дополнение к вопросу о возрастно-половых отличиях: распространенность хронического бронхита и эмфиземы увеличилась с 4 до 6% у взрослых белых мужчин и составила 110 на 1 тысячу и с 1 до 3% у взрослых белых женщин (на 30%) и составила 119 на 1 тысячу (American Thoracic Society, 1995). В 60-е годы, поданным Британских исследователей (Report, 1961), 17% взрослых Объединенного Королевства страдали ХОБЛ. Было подтверждено, что 25% взрослых в молодости страдали бронхитом. Точное со отношение обострений заболевания и его прогрессирования в будущем остается неопределенным. В Англии 50% больных различными респираторными заболеваниями могут быть отнесены к ХОБЛ, тогда как лишь 9% — к бронхиальной астме (Ball P., 1995).

В среднем практические врачи ежегодно на каждые 30-45 случаев ХОБЛ выявляют 5-7 новых (Weel. С, 1996).

В России данные медицинской статистики свидетельствуют — болезни органов дыхания занимают по распространенности 1-е место— 15073,2 на 100000 населения, далее следуют сердечно-сосудистые заболевания — 14385,4;

заболевания нервной системы — 13491,6;

травмы и отравления — 8761,3. Однако следует обратить внимание на тот факт, что по МКБ IХ и МКБ Х в класс болезней органов дыхания включаются все острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, острые респираторные вирусные инфекции и прочие, помимо таких заболеваний, как подклассы хронический бронхит и неуточненный, эмфизема;

бронхиальная астма;

другие обтурационные болезни легких;

другие болезни органов дыхания, в том числе пневмокониозы.

В структуре заболеваемости органов дыхания по России уже более 15 лет лидирует пневмония, за ней, соответственно: хронический бронхит и эмфизема, бронхиальная астма, другие болезни органов дыхания, другие обтурационные заболевания легких (табл. 5.1).

Таблица 5. Отдельные заболевания органов дыхания в течение 1985-1996 (в показателях на населения) Нозологические формы 1985 1989 1993 Пневмония 530,0 333,0 372,0 348, Хр. бронхит, эмфизема 92,5 132,7 139,4 136, Бронхиальная астма 10,1 20,7 24,3 32, Другие хронические 6,3 4, обтурационные болезни Таким образом, ХОБЛ в общей структуре болезней органов дыхания в России заняли в году 13 место, и на них приходится 12,3% (1849,2) заболеваемости. Всего в те же годы по Российской Федерации было зарегистрировано больных ХОБЛ: 1985 год— 1074,7;

1989 год— 1705,0;

1993 год— 1891,4;

1996 год — 1849,2 на 100 000 населения.

Показатели распространенности ХОБЛ в России, по данным медицинской статистики МЗ РФ, неоднородны. Так, самого высокого уровня за эти 10 лет они достигли в 1994 году — 1929,9 на 100000 человек. В Москве этот показатель достиг 2563,4;

в Смоленской области — 2987,5;

в Чувашии — 3018,8;

на Алтае — 3092,1;

в Алтайском крае — 4505,1;

в целом по Западно-Сибирскому региону распространенность ХОБЛ была самой высокой. Другая ситуация наблюдалась в Калининградской области — 1171,7;

а также — в Северном и Северо-Западном регионах (1398,1 и 1513,5, соответственно), что было характерно для прошедшего десятилетия в целом. Тем не менее, статистические данные — это, если так можно выразиться, вершина айсберга, то есть значительное количество случаев ХОБЛ не диагностируется на ранних этапах, а значит, не лечится из-за необращаемости пациентов.

Наличие клинических «легочных» симптомов, таких как кашель с отделением мокроты, одышка, хрипы в груди, не может служить основанием для диагностики ХОБЛ. ХОБЛ прежде всего определяется как ограничение воздушного потока, отражением которого является снижение ОФВ] ниже 70 % от должного. Распространенность этого признака снижение — ОФВ] — варьирует, будучи более выраженным среди мужчин, пожилых и городских жителей: у 40-летних мужчин снижение ОФВ] наблюдается в 3,6% случаев, а у 70-летних эта цифра достигает 24,1%. Однако истинные данные по распространенности заболевания неизвестны, так как часть населения, в большинстве своем считающая себя здоровыми, к врачам не обращается. В связи с этим ХОБЛ диагностируется поздно, на ранних стадиях его симптомы не выражены или проявляются не достаточно, чтобы вызвать тревогу у пациентов. Далее приводится обобщающая таблица необходимых исследований для своевременного выявления ХОБЛ (табл. 5.2).

Таблица 5. Методы обследования пациентов с ХОБЛ (Siafakas N. М. et al., 1995;

Vermeire P., 1996) Обозначения Тест ОФВ1, ЖЕЛ или ФЖЕЛ;

бронходилатационный ответ;

Рутинные рентгенологическое исследование;

TL, СО/Ксо Специфические для определения средней и Легочные объемы, SaO2/газы;

Hb, ЭКГ тяжелой стадий ХОБЛ Постоянная гнойная мокрота Посев культуры и определение чувствительности Эмфизема у молодых 1-антитрипсин Оценка булл Сканирование;

компьютерная томография Дыхательный дискомфорт (одышка) Максимальное респираторное давление Пикфлоуметрия;

определение гиперреактивности — Возможность астмы бронхоконстрикторный ответ Возможная обструкция при ночном апноэ Исследование сна Итак, симптомы и жалобы не могут быть критериями тяжести ХОБЛ и, прежде всего, самого заболевания. Как уже говорилось, необходимым и наиболее информативным методом определения ранних признаков бронхиальной обструкции является ежегодная спирометрия, демонстрирующая у больных ХОБЛ уменьшение ОФВс от максимального значения, достигнутого в 25-летнем возрасте.

Ряд эпидемиологических исследований (Fletcher С., 1976;

1977;

Anthonisen N., 1997) показал, что у здоровых и некурящих мужчин ОФВ1 может снижаться на 20-30 мл в год после 30 лет, хотя и выявляется широкое межиндивидуальное отклонение в его величине. Среди курящих 10-20% обследованных показали ускоренное снижение ОФВ1 на 48-91 мл в год. Известно, что не все пациенты, предъявляющие респираторные жалобы, имеют при обследовании легочной функции бронхиальную обструкцию. Очень часто наблюдается обратная картина — у пациентов, считающих себя здоровыми и лишь при целенаправленном опросе подтверждающих наличие у них различных проявлений дыхательного дискомфорта, при случайном обследовании функции внешнего дыхания выявляются те или иные расстройства, отражающие различной степени выраженности ограничения воздушного потока. Это лишний раз подтверждает неоднократно высказываемое мнение о гиподиагностике ХОБЛ.

Ежегодные наблюдения за пациентами (примерно 25% случаев в общей практике) на протяжении не менее 4 лет показывают, что снижение функциональных показателей, в частности ОФВ1, является преимущественно необратимым, несмотря на проводимое лечение. Заболевание прогрессирует: общее сопротивление воздушного потока и неравенство вентиляционно перфузионных отношений увеличиваются, что приводит к нарушению газового обмена и обу словливает степень тяжести клинических проявлений заболевания.

В многочисленных эпидемиологических исследованиях имеются данные о снижении величины ОФВ1 как плохом прогностическом признаке, более того, у пациентов со снижением ОФВ ниже 50% от должного (или < 1,0 л) при тяжелом ХОБЛ наблюдается приблизительно 50% выживаемость в течение ближайших 5 лет (Traver G. А. et al., 1979;

Anthonisen N. et al., 1986;

Siafakas N. М. et al, 1995) (рис. 5.1).

Выживаемость в группах, отобранных по величине ОФВ1 согласно тесту с бронходилататорами (Anthonisen N.,1986;

Burrows В., 1991) Рис. 5. Ознакомившись с графиком, становится понятным, почему некоторые авторы (Retoher С. et al, 1976) считают скорость снижения выдоха за 1 секунду суррогатом маркера развития ХОБЛ.

Суммируя имеющиеся данные, выделяем факторы, приводящие к уменьшению продолжительности жизни больных ХОБЛ, другими словами, способствующие уменьшению выживаемости при ХОБЛ. Это:

o пожилой возраст;

o курение;

o исходный ОФВ1 < 50% от должного;

o низкая обратимость (ответ на бронходилататоры);

o тяжело поддающаяся лечению гипоксемия;

o легочное сердце и низкие функциональные показатели при исследовании легочной функции.

Инвалидность ХОБЛ наносят значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения различных стран. Показатели временной утраты трудоспособности (в случаях и днях на 100 работающих) и первичного выхода на инвалидность по данному заболеванию в России за последние годы имеет тенденцию к снижению: с 2,11 (1985 год) до 1,5 (1996 год) в случаях, с 34,4 (1985 год) до 13,8 (1996 год) в днях на 100 работающих, с 3,2 ( год) до 1,15 на 10 000 населения (1996 год), соответственно. Особенно наглядно это проявилось в Центральном, Центральночерноземном, Северо-Западном, Уральском, Северном и Поволжском районах России. Увеличение случаев и дней временной нетрудоспособности по обострению хронических обструктивных заболеваний легких в течение последних 5 лет отмечалось в Северо Кавказском, Дальневосточном, Восточно-Сибирском и Западно-Сибирском районах. Особенно наглядно это проявилось в 1987 году, охарактеризовавшемся повсеместным, кроме Восточно Сибирском и Западно-Сибирского районов, ростом временной нетрудоспособности населения России по обострению болезней органов дыхания.

В отдельных регионах России отчетливо проявился рост первичной инвалидности по ХОБЛ, особенно в 1986 и 1987 годах. Так, например, во многих областях Центрального, Центрально Черноземного, Поволжского, Уральского регионов, где эти цифры соответственно составляли 4,3-3,8;

5,0;

4,2-3,5;

4,2-5,4;

по сравнению с 2,4-2,1 в Москве и Санкт-Петербурге. В 1989 году подобная ситуация отмечалась во многих областях Северо-Кавказского, Уральского районов, Красноярском и Алтайском крае, Республике Мари Эл, Псковской, Смоленской, Кировской областях (соответственно, 4,0-3,4;

3,7- 4,5;

2,7;

3,4;

3,0;

3,0;

4,4;

3,1;

по сравнению с 2,6;

2,0;

2,1 по Российской Федерации, Москве и Санкт-Петербургу).

Ситуация в Европе складывалась следующим образом: в 1982-1983 гг. ХОБЛ занимали 3-е место в структуре причин, вызывающих временную нетрудоспособность. Причем у мужчин на ХОБЛ приходится 56% среди всех причин временной утраты трудоспособности, а у женщин — 24%.

Кроме вышеупомянутых, высокие цифры инвалидности, временной утраты трудоспособности обусловлены и такими факторами, как недостаточная медицинская грамотность населения, несведущего о возможности развития тяжелого инвалидизирующего заболевания органов дыхания под действием неблагоприятных факторов окружающей среды, курения, несвоевременное обращение уже заболевших за медицинской помощью, неудовлетворительная работа медицинского персонала по профилактике столь грозного заболевания, недостаточная, несвоевременная его диагностика и лечение, особенно на ранних стадиях.

Поскольку ХОБЛ являются наиболее распространенным видом патологии и составляют 50% общей заболеваемости, а также обусловливают 30% трудопо-терь (Сидорова Л. Д. и др., 1982), осуществление мероприятий по комплексной их профилактике должно привести к значительному эффекту.

Смертность Кроме повсеместно наблюдаемого роста распространенности ХОБЛ, в настоящее время еще более высокие цифры представляет показатель смертности от этого заболевания, увеличение которого прогнозируется в недалеком будущем для стран Европы. Широкие различия в показателях смертности являются следствием различий в экспозиции факторов риска, различного рода методоло гических проблем сертификации и кодирования болезней (коды 490-493;

496) в странах Европы и Америки. При использовании кодов 490-493 МКБ уровень смертности для мужчин колебался от 41, на 100000 в Венгрии до 2,3 на 100000 в Греции (MacNee W., 1997.) При использовании кода показатели смертности населения меняются. (Коды по МКБ означают: 490 — неспецифический бронхит, 491 — хронический бронхит, 492 — эмфизема, 493 — бронхиальная астма, 494 — бронхоэктатическая болезнь, 495 — аллергический альвеолит, 496 — другие хронические обструктивные болезни, не регистрируемые в других кодах). Кроме того, в некоторых странах показатели смертности от ХОБЛ могут включать таковые и от бронхиальной астмы. В тех странах, где уровень смертности от астмы может быть отделен от такового при ХОБЛ, это заболевание (ХОБЛ) становится печальным лидером в причинах и показателях смертности населения (Siafakas N.M.,1996).

В 1991 году, по данным ВОЗ, в мире было зарегистрировано 85544 смертей от ХОБЛ, что составило 18,6 на 100000 (American Thoracic Society, 1995). В США уровень смертности от ХОБЛ стоит на 4-м месте в структуре общих причин смертности населения.

В 1985 году ХОБЛ стало причиной 3,6% всех смертей и фактором, приведшим к смерти при сходных состояниях, в 4,3% случаев. У мужчин и женщин эти показатели до 55 лет отличаются незначительно, но после этого «критического» возраста у мужчин показатель смертности растет, в лет он в два раза превышает таковой у женщин, а в 85 лет и старше смерть от ХОБЛ у мужчин встре чается в 3,5 раза чаще, чем у женщин (Feinlieb M. et al., 1989).

В Англии (Ball P., 1995) в 1980 году количество смертей от ХОБЛ и его обострений среди взрослых мужчин занимало 3-е место после инфаркта миокарда и рака легких, превалируя среди низких социальных сословий. В 1970-х годах уровень смертности среди мужчин по причине ХОБЛ колебался от 33 на 100000 населения в первом социальном классе до 97,115 и 191 на населения соответственно в 3, 4 и 5-м социальных классах.

Возрастная корреляция смертности от ХОБЛ выросла до 71% с 1966 года к 1986 году. За эти два десятилетия уровень смертности от всех причин составил 22%, а от заболеваний сердца и сосудов мозга — 45 и 58%, соответственно (Higgins M. W. et al., 1990).

Общее увеличение заболеваемости и смертности при ХОБЛ связывают с курением.

В России в 1989 году показатель смертности от болезней органов дыхания равнялся 70,7 на 100 тыс. населения, в 1993г. — 74,5, а в 1994 — 80,8, что составило 5,2 % от общей летальности и 108,5% прироста по сравнению с предыдущим годом. По регионам эти данные представлены следующим образом (табл. 5.3).

Таблица 5. Смертность от болезней органов дыхания (на 100 000 населения) в России в 1994 году Регион Показатель Россия 80, Москва 62, 56, Регионы Северный 64, Северо-Западный 75, Центральный 83, Волго-Вятский 105,9:

Кировская область 139, Чувашская Республика 120, Центрально-Черноземный 106,4:

Курская область 140,0 113, Тамбовская область 63, Северо-Кавказский 63, Уральский 94, Западно-Сибирский 80, Восточно-Сибирский 95, Читинская область Республика Тува 117,0 114, Дальневосточный 58, Калининградская область 57, Если сопоставить эти данные с результатами космического эколого-эпиде-мического мониторинга, особенно в крупных районах и промышленных центрах, можно проследить четкую корреляционную зависимость между интегральным уровнем антропогенного загрязнения регионов и распространенностью и смертностью от заболеваний органов дыхания. Для примера, в 1989 году наиболее экологически чистыми по выбросу загрязняющих веществ в атмосферу были Северный, Северо-Западный и Центральный регионы. Здесь отмечались наименьшие показатели заболеваемости бронхиальной астмой, хроническим бронхитом и пневмонией при сравнении с данными по России в целом. Наиболее загрязненными являлись Восточно-Сибирский регион по выбросу углеводородов и сернистого ангидрида и Центрально-Черноземный по общему выбросу за грязняющих веществ в атмосферу. Максимальных значений, во много раз превышающих среднереспубликанский уровень, достигла распространенность хронического бронхита в Западно Сибирском регионе — 2094,6 против 1705,0, а в Центральном — бронхиальной астмы у детей: 51, против 40,3 по РФ.

Стандартизованный показатель смертности населения от неспецифических заболеваний легких в 1992-1995 годах соответственно составил 44,1;

51,9;

54,3;

47,3 на 100 тысяч населения.

В следующей таблице (табл. 5.4) приводятся стандартизованные показатели смертности населения различных стран мира от заболеваний органов дыхания в сравнении с новообразованиями трахеи, бронхов, легких.

Таблица 5. Стандартизованный показатель смертности от заболеваний органов дыхания (на 100000 населения) в 1995 г Болезни органов Страна Показатель смертности дыхания Россия 98,1 9,8 141,7 37, Австрия 24,3 11,8 54,6 23, Венгрия 34,4 15,3 97,937, Германия 20,9 11,0 75,0 29, Греция 14,0 6,5 49,4 30, Израиль 13,8 6,2 64,0 42, Примечание: первый показатель — у мужчин, второй — у женщин.

Обращает на себя внимание явное несоответствие показателей распространенности и смертности от ХОБЛ в России и за рубежом: в России по данным статистики при относительно небольшой распространенности ХОБЛ — 1863,1 на 100000 в 1995 году (в США: 11900 на 100000 в 1995 году) — отмечается достаточно большая смертность отданного заболевания — 141,7 на у мужчин в 1995 году (самый высокий аналогичный показатель среди Европейских стран — в Венгрии — 97,9 на 100000 в 1995 году), что связано с отсутствием унифицированных методов эпидемиологического исследования в нашей стране. Столь высокие показатели летальности от заболеваний органов дыхания еще раз заставляют нас обратить самое пристальное внимание на этот серьезный недуг, приложить свои силы и знания для его своевременного выявления, подбора адекватного лечения, методов предотвращения обострений, внедрения профилактических и обучающих программ как для пациентов, так и для врачей.

Факторы риска Распространенность ХОБЛ растет во всем мире, что частично связывают с увеличением продолжительности жизни населения развитых стран, продолжающимся ростом загрязненности окружающей среды и атмосферы, особенно в развивающихся странах, обращая при этом всеобщее внимание, что главное зло для органов дыхания представляет курение, так широко распространенное во всех социальных слоях и странах мира.

Общепринято, что основными факторами риска ХОБЛ являются курение, наследственно обусловленная недостаточность a i-антитрипсина, экспозиция вредоносных внешних и производственных (пыли и газа) факторов. Кроме того, имеется множество возможных и вероятных факторов риска, которые включают воздушные поллютанты, пассивное курение, респираторные вирусы, социально-экономические факторы, алкоголь, возраст, совокупность генетически обуслов ленных факторов, семейные и наследственные факторы, повышенную реактивность бронхов (Burge P. S., 1994;

American Thoracic Society, 1995;

Buist A.S., 1996;

Postma D. S., 1996;

Jarvis M. J., 1997) — рис. 5.2.

Возможные факторы риска при ХОБЛ Рис. 5. Факторы риска, перечисленные здесь, индивидуальны для каждого и зависят от условий окружающей среды и работы.

В развивающихся странах наибольшее клиническое значение при ХОБЛ отводится курению, где оно стало серьезной проблемой, хотя заболевание встречается и у некурящих. Предполагается, что это связано с факторами риска, например, с внешними поллютантами, приобретающими в таких случаях большой вес (табл. 5.5).

Остановимся подробнее на наиболее значимых факторах риска ХОБЛ.

1) Главенствующая и наиболее важная причина ХОБЛ, несомненно, — курение. Шанс развития симптомов заболевания увеличивается с числом выкуриваемых сигарет в день (Jarvis M. J., 1997). У курильщиков раньше появляются респираторные симптомы и более быстро происходит нарушение легочной функции, причем более выражено ежегодное падение основного показателя — ОФВ1. Различия между курильщиками и некурящими возрастает прямо пропор ционально качеству курения: курильщики трубки и сигар имеют более высокий уровень заболеваемости и распространенности ХОБЛ, чем некурящие, однако менее низкий, чем у курильщиков сигарет. Интересно отметить, что по неизвестным причинам, возможно, связанным с конституциональными различиями, только у 15% курильщиков развивается клинически достоверное ХОБЛ. Более того, у курильщиков табака риск развития ХОБЛ равен 80-90%.

Таблица 5. Факторы риска при ХОБЛ Степень Внешние факторы Внутренние факторы значимости Доказанные Курение, др. факторы внешней среды Недостаточность 1-антитрипсина Воздушные поллютанты (особенно SO2);

Низкий вес при рождении;

респираторные Хорошо бедность;

социально-экономический статус;

инфекции в детстве;

атопия (высокий IgE);

установленные алкоголизм;

пассивное табакокурение в гиперреактивность бронхов;

детстве наследственность Другие факторы окружающей среды;

Предполагаемы Генетическая предрасположенность;

группа аденовирусная инфекция;

недостаточность е крови А;

отсутствие выработки IgA витамина С в пище Очень важно обратить внимание на возраст начала самостоятельного курения. Раннее начало курения (в детском возрасте) впоследствии может стать решающим фактором в определении тяжести бронхиальной обструкции.

Было показано, что курильщики, имевшие в детстве «респираторные симптомы», демонстрируют значительно худшие функциональные показатели при прочих равных условиях, нежели те из них, кто не имел этих симптомов.

Возраст начала курения, его продолжительность, количество и качество выкуриваемого, социальный статус курильщика могут служить прогностическими признаками ХОБЛ (предвестниками смертности) — рис. 5.3.

Различия между показателями экспираторного потока за 1-ю секунду иллюстрируют эффективность отказа от курения у лиц с подтвержденным диагнозом ХОБЛ.

2) Только один фактор риска может быть сравним с курением по значимости для каждого индивидуума — это гомозиготный недостаток 1-антитрипсина. Частота его встречаемости при ХОБЛ — менее 1% случаев (Duist A. S., 1996). Тяжелая недостаточность 1-антитрипсина, ассоциированная с Pi22 фенотипом, является важным фактором риска развития эмфиземы.

Особенно вредно воздействие курения при дефиците 1-антитрипсина, что сказывается в проявлении симптомов ХОБЛ у них приблизительно на 10 лет раньше (по сравнению с нор мальным фенотипом).

3) Во многих развивающихся странах очень высок уровень воздушных поллютантов, связанный с неадекватной и некачественной вентиляцией, приводящий к развитию заболеваний сердца и органов дыхания. Однако роль фактора загрязнения окружающей среды в этиологии ХОБЛ недостаточно изучена. Атмосферный воздух систематически загрязняется комплексом веществ, находящихся в газовой и аэрозольной фазах. Проводимые эпидемиологические исследования убедительно доказывают, что повышенные концентрации аэрополлютантов реально приводят к увеличению заболеваемости и даже смертности от ХОБЛ (Pauly G. et al., 1996). Прогностически значимым является повышение удельного веса причинных факторов — раздражителей органов дыхания. По определению (D. Charpin et al., 1996), известные аэрополлютанты можно разделить на компоненты преимущественно промышленного смога (твердые частицы — пыль, монооксид углерода, диоксид серы, полициклические углеводороды) и компоненты преимущественно фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды). В промышленных индустриальных центрах одновременно обнаруживаются оба вида загрязнителей воздушного пространства, причем с определенной закономерностью: в летнее время выявляются продукты фотохимического смога (например, окислы азота), а в зимнее — индустриального (диоксид серы, фенол), что становится причиной достоверного увеличения количества обращений за неотложной помощью (Астафьева Н. Г.

и др., 1998) больных ХОБЛ. Исследования R. J. Delfino et al. (1994) демонстрируют также достоверное увеличение количества госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ в месяцы (май, июнь, сентябрь, октябрь) превышения предельно допустимых концентрации озона и пыли по сравнению с относительно чистыми. Отмечено наличие корреляционной зависимости между экспозицией малых частиц — диаметром менее 10 микрон — и симптомами развития клинических проявлений ХОБЛ (Pope С. А. et al., 1995;

American Thoracic Society, 1995). Повреждающее действие загрязнителей воздушной среды на респираторную систему, скорее всего, связано с по давлением системы местной защиты против бактериальных и вирусных агентов с формированием острого и хронического воспаления (Devalia J. L. et al., 1994). Причем акцентируется внимание на том, что лишь респираторные симптомы, а не нарушение легочной функции связывают с уровнем диоксида натрия в доме, сыростью жилища и рабочих помещений;

при повышении концентрации оки слов азота во вдыхаемом воздухе отмечается увеличение респираторной резистентности независимо от наличия изначальных обструктивных изменений в бронхиальном дереве (Доклад ВОЗ, 1974).

Окислы азота, являющиеся составными компонентами не только атмосферного воздуха, но и помещений, образующиеся при горении природного газа, топке каминов, печей при приготовлении пищи, курении, могут быть связаны и с фотохимическим загрязнением воздуха, при котором образуются озон и другие «раздражающие соединения», позволившие выявить корреляционную зависимость в летний период времени между концентрацией двуокиси азота в атмосферном воздухе и обращаемостью за неотложной медицинской помощью по поводу симптомов бронхиальной обструк ции пациентов с ХОБЛ. Кроме того, использование в домах различного твердого топлива без адекватной вентиляции может приводить к повышенной загрязненности и, следовательно, развитию ХОБЛ.

Различия в продолжительности жизни для курящих и бросивших курить мужчин с ХОБЛ (Fleteher С., Peto R., 1977) Рис. 5. Длительное воздействие атмосферных загрязнений химической и белковой природы сопровождается у определенной части населения стойкой гиперреактивностью дыхательных путей, обструкцией мелких бронхов, морфологической перестройкой слизистой оболочки воздухоносных путей, развитием поливалентной сенсибилизации, угнетением иммунной системы.

Своевременное выявление и оздоровление лиц, имеющих риск заболеть ХОБЛ, предотвратит развитие болезни, а лечение начальных форм ХОБЛ и последующее диспансерное наблюдение способствуют стабилизации процесса.

4) Пассивное курение также известно как курение табака окружающей среды или «sec ond-hand» — кypeниe. Оно приближает некурящих к курильщикам. Некоторые исследования подтверждают отрицательное воздействие на организм пассивного курения в детстве, которое способствует задержке развития легких. У детей курящих родителей замедляется развитие легких, они имеют меньший легочный объем, что в будущем, в 30-40-летнем возрасте, скажется на неуклонном ухудшении легочной функции по сравнению со сверстниками и детьми, росшими среди некурящих родителей, хотя достоверных данных в отношении будущего развития ХОБЛ определенно не представлено. Тем не менее, несмотря ни на что, дети должны быть защищены от губительного воздействия этого вредоносного фактора!

5) Другим важным фактором риска развития ХОБЛ и быстрым ухудшением легочной функции является наличие гиперреактивности бронхов. Считается, что астма, атопия, неспецифическая реактивность бронхов, возможно, играют роль в развитии ХОБЛ. В 60-х годах был популярен термин «астматическая конституция» (предрасположенность к атопическим заболеваниям, гиперреактивность бронхов, эозинофилия), лежавший в основе или предполагавший развитие хро нической обструкции. Однако доказано, что лишь курение — единственный внешний фактор, который в силах воздействовать на конституциональные особенности, способствуя развитию хронической обструкции. У курильщиков выраженная гиперреактивность бронхов коррелирует со скоростью падения легочной функции. К сожалению, неизвестно пока, подвергается ли этот процесс обратному развитию на фоне или благодаря адекватно подобранному лечению.

6) Нарушение иммунологического равновесия может стать причиной развития ХОБЛ. Этот факт подтверждается исследователями, изучавшими роль аллергии и высокого уровня IgE в сыворотке пациентов с ХОБЛ, продемонстрировавшими достоверную связь курения, высокого уровня IgE с увеличением количества эозинофилов в крови. Кроме того, выявлена связь курения с развитием гиперреактивности у пациентов с аллергией. Механизм этой ассоциации недостаточно изучен.

Французские ученые описали группу обследованных, у которых при повышенном уровне IgE наблюдалось быстрое ухудшение и падение показателей легочной функции. Аналогичные данные были получены и другими исследователями.

В одной из работ было показано, что эозинофилия, сопровождающая недавно развившиеся симптомы ХОБЛ, является фактором риска для ухудшения легочной функции (Weiss S., Sparrow D., 1989).

7) Многочисленными исследованиями доказана связь развития ХОБЛ с вредными факторами современного промышленного производства особенно пыли и токсических газов.

Среднее предприятие выбрасывает в окружающую среду не менее 70-80 токсических веществ, 60 70% из которых являются веществами 1 и 2 класса токсичности. Определить их все можно только на тер ритории предприятия до их смешения перед выбросом в атмосферу, а при комплексном воздействии (физических, химических, социальных и пр.) на популяционное здоровье невозможно определить их усиливающий или нейтрализующий друг друга эффект.

Состав выбросов всего промышленного комплекса представляется веществами неорганической (кислоты, щелочи, металлы, их окислы и соли), органической (различные формы и соединения углеводородов, хлорорганические вещества, альдегиды, спирты, эфиры, ангидриды, кетоны, полимеры и т. д.) и биологической природы (пыль древесная, микроорганизмы, белок).

Воздушные поллютанты можно отнести к двум основным типам загрязнителей: компонентам преимущественно промышленного смога (твердые частицы — пыль, моноксид углерода, диоксид серы, полициклические ароматические углеводороды) и компоненты преимущественно фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды, другие недоокисленные продукты).

Количества указанных веществ в выбросах различны и зависят от многих причин. Наибольший вклад в суммарный валовой выброс вносят 5 веществ: сернистый ангидрид, пыль (в целом), углеводороды, окись углерода, окислы азота — 97,1% (Прусаков В. М, 1990).

За последние годы совместные усилия служб и центров профпатологии и санэпиднадзора позволили значительно увеличить выявляемость профессиональных заболеваний на предприятиях городов и областей. Так, уровень выявляемости профессиональных заболеваний с 1989 по 1993 годы увеличился в 1,9 раза. В структуре профзаболеваний преобладают хронические формы, составившие в 1993 году 89,5%. Процент впервые выявленных болезней с утратой профессиональной трудоспособности в 1992 году составил 75,6, без утраты трудоспособности — 24,4. Преобладает патология, обусловленная воздействием физических факторов и промышленных аэрозолей, большинство из них выявлено в ходе целевых медицинских осмотров.

В целом, в Российской Федерации ежегодно в атмосферный воздух поступает свыше 30 млн.

тонн вредных веществ от промышленных предприятий и около 20 млн. тонн от автотранспорта, что в расчете на одного жителя дает недопустимую нагрузку в количестве 400 кг. По данным регулярных наблюдений, в 282 городах повсеместно среднегодовые концентрации пыли, аммиака, фтористого водорода, диоксида азота, сажи и других токсических ингредиентов превышают предельно допустимые концентрации, в том числе по сероуглероду, формальдегиду, бензпирену, в 2-3 раза.

Максимальные уровни концентрации загрязняющих веществ в 94 городах превышают допустимые уровни в 10 раз. Специальные исследования гигиенистов показывают, что только 15% городского населения проживают на территориях с уровнем загрязнения атмосферы в пределах допустимых нормативов (Беляков В. Д., 1993).

В атмосферном воздухе городов присутствуют до 100 наименований вредных примесей, но замеры ведутся лишь по 33-38 из них. При этом количество определяемых в каждом конкретном городе веществ различно и колеблется от 4 до 20 в зависимости от состава выбросов вредных веществ в атмосферу промышленными предприятиями города энергетической, нефтехимической, нефтеперерабатывающей, автомобильной и металлургической промышленности.

Хорошо изучено воздействие на респираторную систему и таких факторов, как пыль, кремний, кадмий, сернистый газ, сероводород, формальдегид, фенол, окислы азота и другие. В повышенных концентрациях, превышающих предельно допустимые, эти вещества вызывают транзиторное повышение реактивности бронхов, бронхоконстрикцию, развитие нейрогенного воспаления.

Сопряженная с ними работа у шахтеров, доменщиков, металлургов, транспортников, цемент-ников, рабочих типографии, текстильщиков и некоторых других профессий расценивается как фактор риска развития заболеваний системы органов дыхания.

Учеными различных стран, работавшими в этой области, неопровержимо доказано, что воздействие неблагоприятных производственных факторов на снижение показателей легочной функции (ОФВ1) у больных ХОБЛ значительно усиливается в группе курящих по сравнению с некурящими.

Для уменьшения вредоносного воздействия воздушных и промышленных поллютантов на здоровье населения, повышения эффективности труда, снижения заболеваемости, обеспечения медико-технологической безопасности, продления профессионального долголетия работоспособного населения настоятельно требуется практическое применение научных данных в области профилакти ческой медицины и опыта по устранению ряда социально-гигиенических и медико-биологических факторов риска. Важное место в ряду этих проблем занимает разработка основных направлений программы предупреждения хронических обструктивных заболеваний, связанных с воздействием экологических и производственных факторов.

Заключение Засвидетельствовано повсеместное увеличение частоты встречаемости ХОБЛ как за счет новых случаев, так и обострения уже ранее зарегистрированных. Представлены многие различные факторы риска заболевания, которые могут привести и к увеличению, и к снижению в будущем общей заболеваемости. Два из этих факторов — курение и возраст — имеют при ХОБЛ определенно самостоятельный и синергический характер взаимоотношений. Уменьшение количества курильщиков станет причиной снижения частоты возникновения новых случаев ХОБЛ, особенно в молодом возрасте. Однако численное увеличение пожилых людей автоматически станет причиной роста заболеваемости ХОБЛ в общей популяции.

Повышенное внимание врачей общей практики к этому грозному недугу приведет к улучшению его понимания или уменьшению «подводной части айсберга», называемого ХОБЛ. Кроме того, повышенное внимание к изучению этого и других хронических заболеваний приведет к улучшению качества их диагностики, более тщательному наблюдению и ведению больных, увеличению продолжительности жизни.

ЛИТЕРАТУРА Астафьева Р.Г„ КобзевД.Ю., Старшее AM Влияние аэрополлютантов на обращаемость за скорой медицинской помощью по поводу бронхиальной астмы в городе Саратове. Пульмонология, 1998.

Беляков В.Д. Методические основы медико-экологического районирования. В кн.:

Региональные проблемы здоровья населения России. — М, 1993. — с. 6-21.

Влияние окружающей среды на здоровье человека. — Женева, ВОЗ, 1974. -с. 215.

Прусаков В.М. Эпидемиолого-гигиеническая оценка причин возникновения повыфшенной обращаемости населения за медицинской помощью по поводу бронхоспазма в октябре 1988 г. — Ангарск, 1990. — 312с.

Сидорова Л.Д., Логвинечко А. С. Роль факторов риска в возникновении неспецифических заболеваний легких. Сб. научн. трудов. — Новосибирск, 1982. — с. 5-22.

American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of pa tients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am. J. Respir. CriL Care Med., 1995. — 152 (5): 177-120.

Anihonisen N.. Wight E.C., Hodgkin J.E. el al. Prognosis in chronic ob structive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis., 1986. — 133: 14-20.

Anihonisen N. Epidemiology and the lung health study. Eur. Respir. Rev., 1997. — 7 (45): 202-205.

Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerba tions. Chest, 1995. — 108 (2): 43-52.

Buist AS. Risk factors for OOPD. Eur. Respir. Rev., 1996. --6 (39): 253 258.

Burge P.S. Occupation and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Eur. Respir. J., 1994. — 7: 1032-1034.

Burrows B. Predictors of loss of lung function and mortality in obstruc tive lung disease. Eur. Respir. Rev., 1991.—1:340-345.

Canadian Thoracic Society Workshop Group. Guidelines for the assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease. Can. Med. Assoc. J., 1992. — 147: 420-428.

Charpin D., Vervloet D. Role of atmospheric pollutants in asthma. Revue de Pneumologie, 1996. — vol. 52, N 2: 70-78.

Delavia J.L, Kusinak C., Danes R.J. Air pollution in the 1990-s — cause of increased respiratory disease? Respiratory Medicine, 1994. — 88: 241-244.

Feinlieb М, Rosenberg НМ, Collins J.G. el al. Trends in COPD morbidity and mortality in the Unated States. Amer. Rev. Respir. Dis., 1989. — 140: 9-18.

Flelcher С, Peto R., Tinker C.M el al. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. Oxford. University Press, 1976. — 119р.

Flelcher С., Peto R The natural history of chronic airflow obstruction.

Br. Med. J., 1977. — 1: 1645-1648.

Higgins M.W. Chronic airways disease in the United States: trends and de terminants. Chest, 1989. — 96, Suppl. 3:

328-329.

Higgins М. W. Thorn T. Incidence, prevalence, and mortality: intra- and inter-country differences. In Clinical Epidemioogy of Chronic Obstructive Pulmo nary Disease. Ed. by Hensley M.J., Saunders N.A. — New York, 1990:

23-43.

Jams M.J. Smoking cessation. Eur. Respir. Rev., 1997. — 7 (45): 230-234.

MicNee W, Wedzicha W. Cause of Death in OOPD;

still an open question? Mon aldi Arch. Chest. Dis., 1997. — (I): 3.

Pauli G.. Kopferichmill MCh.. Spirlet F., Charpin D. Air Pollutants and Allergic Sensitisation. From Genetics to Quality of Life. Proc. of XV World Con gress of Astnmology. — Montpellier, Apr. 24-27, 1996. — Ed. Chanez P. et al., 1996.-p. 80-90.

Pope CAIll, Jhun Ш.. Namboodizi MM et al. Paniculate air pollution as a predictor of mortality in a prospective study of US adults. Amer. J. Respir.

Crit. Care Med., 1995. — 151;

669-674.

Postma D.Si Epidemiology of COPD: risk factors. In COPD. diagnosis and treatment. Excerpta Medica., 1996. — p. 17.

Report Chronic bronchitis in Great Britain. Brit. Med. J., 1961. — 2: 973.

Safakas KM, Vermeire P.. Pride N.B. et al. Optimal assessment and manage ment of chronic obstructive pulmo-niry disease (COPD) Eur. Respir. J., 1995. — 8: 1398-1420.

Safakas N.M. ERS Consensus Statement: optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. Rev., 1996. — 6 (39): 270 275.

Thoracic Society of Australia and New Zeiand. Guidelines for management of chronic obstructive pulmonary disease. Mod. Med., August 1995. — 38: 132-146.

Trover G.A, dine M.G., Burrow B. Predictors of mortality in chronic ob structive pumonary disease:a 15 years follow-up study. Am. Rev. Respir. Dis., 1979. — 119: 895-902.

Vermeire P. Definition of COPD. In COPD diagnosis and treatment.Excerpta Medica, 1996. — p. 1-11.

Vermeire P. Guidelines on management of COPD. Eur. Respir. Rev.. — 1997. — 7 (45): 227-229.

Weiss S., Sparrow D. Airway responsiveness and atopy in the development of chronic lung disease. — New York, Raven Press, 1989. —p. 1-19.

Well С Epidemiology of COPD in general practice. In COPD. diagnosis and treatment. Excerpta Medica, 1996.—p. 18-24.

6. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких Е. И. Шмелев Хроническому воспалению принадлежит особая роль в патогенезе хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ). С одной стороны, хроническое воспаление — универсальная реакция на воздействие всех известных (и предполагаемых) факторов риска, с другой — главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ. Преимущественная локализация хронического воспаления, характер его течения определяют индивидуальность ХОБЛ, скорость его прогрессирования, свидетельствуют об адекватности терапии и являются важным прогностическим фактором.

На рис. 6.1 схематично показана последовательность патологических процессов, составляющих хроническое воспаление. Первый этап — воздействие этиологических факторов на клеточные элементы, участвующие в воспалении. Второй этап представлен процессами повреждения и репарации, идущими одновременно и определяющими морфологические и функциональные проявления ХОБЛ. Практически все клеточные элементы респираторной системы под влиянием этиологических факторов активируются и участвуют в воспалительной реакции, которая по сути своей является результатом клеточной кооперации. Но в сложной иерархии межклеточных взаимоотношений, происходящих в разные фазы воспаления, ключевая роль принадлежит нейтрофилам. В норме вся популяция зрелых нейтрофилов условно делится на циркулирующий пул и краевой пул, т. е. клетки, находящиеся в депо. Одним из важных мест депонирования нейтрофилов являются посткапиллярные венулы легких.

Курение ведет к 10-кратному увеличению содержания нейтрофилов в дистальных отделах респираторной системы (MacNee W., 1997). Нейтрофилы, имея средний диаметр 7,03 мкм, постоянно преодолевают микроциркуляторные сегменты альвеол, диаметр которых в среднем равен 5 мкм (Weibel Е. R., 1984), т. е. меньше, чем диаметр нейтрофила. В среднем путь каждого нейтрофила от артериолы к венуле состоит из преодоления 60 капиллярных сегментов. При этом каждая альвеола содержит около 1000 капиллярных сегментов (MacNee W., 1997).

Скорость преодоления капиллярного ложа в значительной мере зависит от способности нейтрофилов к изменению формы, т. е. деформабельности. Под влиянием курения происходит полимеризация актина нейтрофилов, что существенно снижает их деформабельность (Drost Е. et al., 1993). При этом задерживающиеся в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плазмы, несущей антиоксидантный и антипротеолитический потенциал, что создает условия для патогенного действия нейтрофилов.

Место воспаления в патогенезе ХОБЛ Рис. 6. Одновременно с этим механизмом включается следующий, определяемый эндотелием сосудов. Под влиянием воспалительных медиаторов (гистамин, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 р) усиливается экспрессия адгезивных молекул (Р и Е селектинов) на эндотелиальных клетках, что ведет к адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке с по мощью специальных рецепторов (Howarth P. H., 1997). После прикрепления к эндотелию нейтрофилы мигрируют через пространства между эндотелиальными клетками, которые увеличиваются под влиянием медиаторов воспаления (Howarth Р. H., 1997). Направленность движения нейтрофилов определяется различными хемоаттрактантами, самым сильным из которых является интерлейкин-8 — ИЛ-8 (Stockley R. А., 1997). Помимо ИЛ-8 хемоаттрактантами для нейтрофилов служат LT-B4, фактор активации тромбоцитов, С5 и никотин (Repine J. Е. et al., 1997).

Нейтрофилы, проникая в межклеточное пространство, в полной мере проявляют свой патогенный потенциал. Наряду с вьщелением ряда противовоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, LT-B4,12-НЕТЕ, вазоактивные простагландины Ег и Р^а), нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, распространяющимся практически на все молекулярные компоненты тканей: липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Это, в первую очередь, нейтральные протеазы (эластин) и кислородные радикалы (Rennard S., 1997;

Stockley R. A., 1997). По мимо этого, катионные белки и сс-глюкорунидаза нейтрофилов обладают цитопатогенным действием.

В норме весь этот комплекс патогенных компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду. Но под влиянием факторов риска ХОБЛ, главным из которых является курение, запускается механизм (описанный выше), извращающий защитное дей ствие нейтрофила.

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными фактора-' ми, быстро истощается, происходит разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.

Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать 1 антипротеазный ингибитор (Gadek J. Е. et al., 1979), тем самым усугубляя локальный дефицит антипротеаз. Помимо этого, эластаза разрушает эпителиальные клетки, ведет к метаплазии бокаловидных клеток (Rennard S., 1997).

Второй очень важный элемент патогенного воздействия нейтрофилов — оксидативный стресс, т. е. выделение непомерно большого (превышающего физиологические потребности) количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием (рис. 6.2).

Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ Рис. 6. Кислород, озон, NО2 оказывают мощное оксидантное действие на все структуры респираторной системы (Repine J. Е., et al., 1997;

Stockley R. A., 1997). Сигаретный дым — наиболее опасный и изученный инициатор оксидативного стресса в легких. Основными оксидантами табачного дыма являются О2, О3, ОН, Н2О2, NО, НОСl2. Реализацию своего действия оксиданты осуществляют при участии ионов железа в качестве катализатора. Известно, что при ХОБЛ в легких, и особенно в альвеолярных макрофагах, скапливается большое количество железа (Tompson А. В.

et al., 1991).

Наиболее изученным экзогенным источников оксидантов является курение, а эндогенным — нейтрофилы и альвеолярные макрофаги (Repine J Е et al 1997-Stockley R. A., 1997).

Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных и неэнзимных систем (James D., 1993). Главные энзимные антиоксиданты — супероксиддисмутаза (СОД) и глутатион (Г). Витамин Е, -каротин, витамин С, мочевая кислота, флавоноиды, билирубин — представители неэнзимной антиоксидантной системы (11).

Распределение антиоксидантов в плазме крови и на поверхности эпителия бронхов представлено в табл. 6.1 (Bast A., 1996).

Таблица 6. Бронхиальное Антиоксиданты Плазма, мкл содержимое, мкл Витамин С 40 Глютатион 1,5 Мочевая кислота 300 Билирубин 10 — Токоферол 25 2, -каротин 0,4 — Альбумин-SH 500 Как следует из приведенных данных, глютатион и витамин С являются главными внутриклеточными антиоксидантами, и их эндобронхиальное содержание значительно превосходит концентрацию в плазме.

Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры легких:

соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины (Repine J. Е., 1997). Оксиданты усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками (Adier К. В. et al., 1990), нарушают функции ресничек (Feldman С. et al., 1994). Оксиданты стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницаемость (Repine J. Е., 1997).

Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз (Carp M., 1982). В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез ИЛ-8.

Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его регулируется состоятельностью антиоксидантных систем.

В последнее десятилетие интенсивно исследуется роль NО в патогенезе болезней легких. NО синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и кальмодулина (Sing S., Ewans Т. W., 1997). Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейтронная (Sing S., Ewans Т. W., 1997), которые ведут к локальному синтезу NО и определяют его влияние на респираторную систему.

NО, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяющим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое сопротивление (Radomski M. W. et al., 1987;

Griffiths M. J. D. et al., 1994). При этом установлено, что гипоксия снижает синтез NO (Vallance P., Collier J., 1994).

NО ингибирует адгезию (Radomski M.W., 1987), активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию (Azuma H. et al., 1986). NO обладает прямым бронходилатирующим действием (Lammers J. W. J. et al., 1992), а также нейтрализует бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Макрофагальный NO участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорганизмов. NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Способность альвеолярных макрофагов продуци ровать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза респираторного тракта (Holt P. G., 1995).

Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления, регулируются громадным количеством экзогенных и эндогенных противовоспалительных медиаторов и проявляются на всех уровнях респираторной системы:

уровень защитной слизи, уровень эпителиальных клеток и интерстициальная ткань.

Слизь, покрывающая эпителий, является постоянно действующим фильтром, разделяющим воздух и поверхность эпителиального слоя. Этот барьер транспортабелен, постоянно обновляется, способен нейтрализовать патогенное действие токсических и инфекционных факторов. Мозаичный набор гликопротеиновых рецепторов муцина слизи в норме распознает и фиксирует микроорганизмы, которые затем элиминируются мукоцилиарно-транспортным механизмом (Girod S. et al., 1992).

Под влиянием этиологических факторов нарушаются реологические свойства слизи, соотношения фракций гель/золь, снижается противоинфекционный потенциал. Это все нарушает клиренс и лишает эпителий первой линии защиты (PuchelleE.etal.,1997).

Повреждение и регенерация альвеолярного эпителия при ХОБЛ — постоянно идущий многокомпонентный процесс, который в общих чертах характеризуется следующими закономерностями:

1) Миграция базальных клеток в зоны повреждения.

2) Восстановление плотных межклеточных соединений.

3) Дифференциация клеток в направлении сквамозной и бокаловидной метаплазии (Tre visanil et al., 1990;

Jeffery P. K-, 1992). Метаплазия бокаловидных клеток в первую очередь проявляется увеличением их числа и гиперсекрецией (Spurzem J. R. et al., 1991).

Сквамозная метаплазия происходит из клеток, потерявших контакт с базальной мембраной и напоми нающих либо клетки пищевода, либо кожи.

4) Активные митозы, ведущие к гиперплазии базальных и мукозных клеток (Puchelle Е.

etal., 1997).

Естественно, что регенерация эпителия происходит с участием белков экстрацеллюлярного матрикса. Фибронектин (Spurzem J. R. et al., 1991) создает первичное ложе для клеток;

1 У тип коллагена и ламинин действуют как якорные молекулы для мигрирующих клеток. После повреждения клетки должны быть удалены.

Большую роль в удалении этих клеток играют матриксные металлопротеазы — семейство энзимов, разрушающих практически все компоненты экстрацеллюлярного матрикса — желатиназы и стромелизины (Murphy G., Etocherty A. J. P., 1992). Особое место среди эпителиальных клеток занимают клетки Клара (Singh G, Katyal S., 1997), которые являются важным источником репаративных процессов (KhoorA. et al., 1997), а секреторные протеины этих кле ток обладают противовоспалительной активностью.

Повреждение эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. У обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям, что создает условия для колонизации микрофлоры (Chanez P. et al., 1997).

В экстрацеллюлярном матриксе происходят аналогичные процессы. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция происходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического воспаления преобладает фиброз с отложением экстрацеллюлярного матрикса в стенках бронхиол (Pare P. D. et al., 1997). Есть даже предположения о том, что перибронхиальный фиброз играет большую роль в обструкции, чем эмфизема (Puchelle Е. et al., 1997).

На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также и во внеклеточных субстанциях усиливаются рецепторы к цитокинам, являющимися основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируются в основном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами.

Трансформирующий фактор роста ((TgF-), фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDgF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (gm CSF) и основной фактор роста фибробластов (L FgF) — основные фиброгенные цитокины (Chanez P. et al., 1997). При этом в межклеточных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и концентрация цитокина. При изменении этих условий один и тот же цитокин может оказывать диаметрально противоположное действие (Dros Е. et al., 1993;

Chanez P. et al., 1997).

В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов, которое проявляется:

1) Увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликанов, коллагена).

2) Увеличение размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток.

3) Увеличение бронхиальной микрососудистой сети.

4) Гипертрофия и гиперплазия мускулатуры воздухоносных путей (Pare P. D. et al., 1997).

Инфекционный процесс занимает особое место в патогенезе воспаления при ХОБЛ. Действие инфекционных агентов (бактерии, вирусы, грибы) многогранно, и условно можно выделить следующие компоненты: повреждающее, провоспалительное и иммуномодулирующее.

Отношение врачей к значимости инфекций в генезе рецидивов ХОБЛ базируется обычно на результатах бактериологического исследования мокроты и дефекта антибактериальной терапии.

Однако к результатам бактериологического исследования мокроты обычно примешивается бактериальный пейзаж ротоглотки из-за загрязнения бронхиального содержимого при получении материала (RiiseG.S., 1997).

При исследовании большой популяции больных ХОБЛ установлено, что антибактериальная терапия не уменьшает числа рецидивов (Riise G. S., 1997), а обострение ХОБЛ не является синонимом внутрилегочной инфекции (Murphy Т. J., Sethi S., 1992).

Около 1/3 больных ХОБЛ подвергаются рецидивированию респираторной инфекции с нарастанием бронхиальной обструкции. При этом наиболее частыми бактериальными агентами являются Strept. pneumonia, Haemophilus influenzae и Moraxella catarralis (Siafakes N. M. et al., 1995;

Riise G. S., 1997).

Наряду с бактериальными агентами около 1/3 причин инфекционных рецидивов составляют вирусы, чуть меньше — микоплазмы и хламидии(Магипег J., 1997;

Riise G. S., 1997). В то же время при стабильном течении ХОБЛ (т. е. вне обострения) специальными бронхологическими методами у 50% больных установлена колонизация слизистой бронхов нормальной орофарингеальной флорой (Irwin R. S. et al., 1982;

Martinez J., 1997). Следовательно, следует выделять колонизацию микроорганизмов и инфекцию (Murphy Т. J., Sethi S., 1992).

Этот краткий перечень фактов свидетельствует о существовании определенных разночтений в понимании роли инфекции в патогенезе ХОБЛ. Итак, повреждающее действие инфекционных агентов. В эксперименте установлено, что острая вирусная инфекция ведет в трехдневный срок к полной десквамации эпителия (Puchelle Е. et al., 1997). Регенерация начинается с пятого дня поражения. В этот период создаются благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. Тем более, что у обнаженного матрикса есть рецепторы к микроорганизмам. Так, ламинин и фибронектин (Puchelle Е. et al., 1997) связывают Pseudomonas aeruginosa. Клетки, мигрирующие в зону повреждения, также имеют рецепторы к микроорганизмам (Puchelle Е. et al., 1997). Роль курения, как и других факторов риска ХОБЛ, в колонизации микроорганизмов показана в ряде целенаправ ленных исследований. Так, R. S. Irwin et al.(1988) при 2-летнем мониторировании курящих лиц с ХОБЛ с использованием специальной технологии, исключающей контаминацию орофарингеальной флорой, установили, что курение более 1 пачки сигарет в день коррелирует с эндобронхиальной колонизацией микроорганизмов. У больных, прекративших курить, колонизация уменьшается, клиренс быстро восстанавливается.

Е. Monso et al. (1995) показали, что у четверых больных ХОБЛ вне обострения обнаруживается колонизация микроорганизмов в нижних дыхательных путях. Причем наиболее часты находки Н. influenzae и S. pneumoniae. В то же время при обострениях, связанных с инфекцией, у этих больных частота положительных культуральных результатов удваивается (~ 50%), но не достигает 100%. Это подчеркивает определенные расхождения в клинической картине и результатах бактериологического исследования.

Колонизирующиеся микроорганизмы проявляют целый ряд вирусных факторов, вносящих свой вклад в воспаление: 1) стимуляция продукции слизи;

2) цитотоксичность;

3) инвазия в эпителий за счет адгезий;

4) выделение IgA протеиназ;

5) продукция гистамина (Van Alpphen L., 1995).

Естественно, что колонизация микроорганизмов является мощным аттрактантным стимулом для циркулирующих и оседлых фагоцитов, что ведет к усилению оксидативного стресса и наращивает протеолитическую деструкцию не только микроорганизмов, но и зон их колонизации. Одним из важных условий колонизации является изменчивость антигенных структур микроорганизмов, т. н.

мимикрия, что создает трудности в распознавании микроба и его эффективного удаления (Van Alpphen L., 1995).

На основании анализа взаимоотношений между микроорганизмами в респираторном тракте и защитными механизмами, Р. Cole и R. Wilson в 1989 г. опубликовали свою гипотезу порочного круга, смысл которой заключается в том, что персистенция микроорганизмов ведет к повреждению факторов защиты, а нарушение факторов защиты способствует колонизации микробов.

Существенная роль в инициации этих хронических процессов придается вирусному повреждению.

Колонизация стимулирует воспаление, которое приобретает хроническое течение.

J. Hogg (1997) приводит данные вирусологического обследования больных ХОБЛ. У было сочетание положительных культуральных исследований и нарастание титра антител.

Статистически достоверная связь позитивных лабораторных тестов с нарастанием респираторной симптоматики отмечена при инфекции риновирусом, вирусом гриппа, парагриппа. Рино синцитиальный вирус, аденовирус, простой герпес при положительных результатах культурального и серологического тестирования не влияли на выраженность клинических симптомов. В итоге из больных с лабораторными признаками вирусной инфекции лишь у 181 она ассоциировалась с обострением ХОБЛ, а у 81 не установлено непосредственного участия в обострении болезни, т. е. так называемая латентная инфекция. Автор, исследуя ДНК аденовирусов с помощью полимерной цепной реакции, предполагает, что латентная вирусная инфекция усиливает провоспалительное действие курения. Основную роль в этом играет EIA протеин, продуцируемый ДНК персистирующего вируса.

Экспрессия EIA гена на клетках респираторного эпителия усиливает продукцию провоспалительных цитокинов этими клетками, в частности, внутриклеточные адгезивные молекулы-1 и ИЛ-8.

Итак, отчетливо формируются 2 формы сосуществования микроорганизма и хозяина при ХОБЛ: колонизация и инфекция. Разграничить в каждом конкретном случае эти два состояния бывает трудно, но для определения стратегии лечения и выбора антибактериальных средств это очень важно.

Специальные исследования взаимоотношения процессов колонизации и инфекции проливают свет на решение этого сложного вопроса. Известно, что наличие хронической трахеостомы является важным фактором риска инфекций респираторного тракта. R. Huriid et al. в 1996 г. при наблюдении в течение года за 39 больными, имеющих трахеостомы, в домашних условиях у обнаружена колонизация трахеи патогенами, но у большинства (70%) бронхиальное содержимое было стерильным. И в течение года лишь у 18 пациентов возникали эпизоды респираторной инфекции нижних дыхательных путей. Это наблюдение свидетельствует об определенной дистанции между колонизацией и инфекцией.

Однако несомненно, что колонизация является важным условием для возникновения инфекции. Сама по себе колонизация микроорганизмов в нижних отделах респираторного тракта является индикатором местного дефекта защиты бронхов и вносит существенный вклад в хроническое течение воспаления (Cole P., Wilson R, 1989;

Van Alphen L., 1995).

Таким образом, хроническое воспаление при ХОБЛ является ключевым элементом прогрессирования заболевания. Воспаление захватывает не только все слои бронхиальной стенки, но и интерстициальную ткань. Воспаление ведет к формированию основных морфологических проявлений ХОБЛ: эмфизема легких, ремоделирование воздухоносных путей, включая и перибронхиальный фиброз.

Основными компонентами патогенеза хронического воспаления являются оксидативный стресс, протеолитическая деструкция ткани, проявляющаяся под влиянием факторов риска ХОБЛ.

Основными клетками-эффекторами являются нейтрофилы, действие которых усиливается другими элементами респираторной системы, а также персистирующими микроорганизмами.

ЛИТЕРАТУРА Adier К.В., el al. Oxygen metabolites stimulate release of high molecular weight glycoconjugates by cell and organ cultures of rodent respiratory epithe lium via an orachidonic acid-dependent mechanism. S. din. Invest. 1990. 85: 75 85.

AzwnaH, et al. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation.

Br. J. Pharmacol. 1986. 88: 411-415.

Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. Exept. Med. 1996, 33-39.

Carp M, et al. Potential mechanism of emphysema. Proc. Nau. Acad. Sci. — USA, 1982. — 79: 2041-2045.

Chanez P., et al. Remodelling of the airways in chronic obstructive pulmo nary disease. Eur. Resp. Rev. 1997. — 7,43: 142-145.

Cole P., mison R. Host-microbial interrelationships in respiratory infec tion. Chest. 1989. — 217S-221S.

Cosio M, et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary function tests Curr Microbiol. 1993. — 26: 91-95.

Drost E., et al. Deacreased leukocyte defomiaKlity following acute ciga rette smoldng in smokers. Am. Rev. Respir. Dis. 1993.— 148: 1277-1283.

Fetdman С, et at. Oxidant-mediated ciliary dysfunction. Free Radio. Bid Med. 1994. — 17: 1-10. Gadeic J.E.. Fells G.A, Crystal RG. Cigarette smoking in duces antiprotease deficiency in the lower respiratory tract of humans. Science.

1979.—206: 1315-1316.

Girod S., et al. Role of the physico-chemical properties of mucus in the protection of the respiratory epithelium. 1992.—S 477-487.

Griffiths M.J.D., et al. Nitric oxide synthase inhibitors in septic shock, din. Intens. Care. 1994. — 5: 29-36.

Harlid R., el al. Respiratory tract colonization and infection in patients with chronic tracheostomy. Am. J. Respir Crit. Care Med. 1996. — 154: 124-129.

Heffsr J.A., Repine J.E. State of art: pulmonary strategies antioxidant defense. Am. Rev. Respir Dis 1989 — 140:531-554.

Hogg J. Latent adenoviral infections in the pathogenesis ofOOPD. Eur. Res pir. Rev. 1997. — 7, 45: 216-220.

Holt P.G. Inflammatory responses in airway tissues: which cell types have been implicated, in book. Proceed Symp. — London. Nov. 10, 1995. 8-14.

Howarlh P.H. What is the nature of asthma and where are the therapeutic targets? Respir. Med. 1997. — Suppl. A, 2-8.

Irwin RS., et al. Prediction oftracheobronchial colonization in current cigarette smokers with chronic obstructive bronchitis. J. Infect. QS. 1982. — 145: 234-241.

James D„ et al. The control of neutrophil chemotaxis by inhibitors of cathepsin G and chymotrypsin. J. Bid Chem. 1993. — 270: 23437-23443.

Jeffery P.K. Hstological features of the airways in asthma and COPD. Res piration. 1992.—1: 13-16. Khoor A., et al. Ontogeny of Clara cell-specific pro tein and its mRNA: their association with neuroepithelial bodies in human fetal lung and in bronchopulmonary displasia. J. Hstochem. Cytochem. 1996. — 44: 1429 1438. Larnmers J. W.J., et al. Nonadrenergic, nonchdinergic airway inhibitory nerves. Eur. Resp. J. 1992. — S, 239-246. MacNee W. Neutrophil traffic and COPD.

Europ. Resp. Rev. 1997. — 7, 43: 124-127. Martinez J. Antibiotics and vaccina tion therapy in COPD. Eur. Resp. Rev. 1997. — 7, 45: 240-242.

Monso E., et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary dis ease Am J Resp Crit Care Med 1995.—152: 1316-1320.

Murphy G., DochenyAJ.P. The matrix metalloproteinases and their inhibi tors. Am. J. Respir. Cell Molec. Biol. 1992.—7: 120-125.

Murphy T.J., Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Hs. 1992. — 146: 1067-1083.

Pare P.O., et a\. Pathophysiological process in chronic obstructive pulmo nary disease, in book The Role of An-ticholinergics in COPD and Chronic Asthma.

— London, 1997. 19-30.

Plolkonstd M.C.. et al. High affinity of Pseudomonas aeruginosa with laminin. Infect, hnmun. 1996. — 64: 600-605.

Plotkowsld M.C, et al. Pseudomonas aeruginosa binds to sollude cellular fibronectin. Curr. Microbiol. 1993. — 26:91-95.

Puchelle, et al. Airway epithelium injury and repair. Eur. Resp. Rev.

1997. — 7,43: 136-141.

Radomski M. W., et al. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet ad hesion to vascular endothelium. Lancet 1987.ii 1057-1058.

Bernard S. Pathophysiological mechanisms of COPD. Eur. Resp. Rev. 1997. — 91, Suppl. A: 2-8.

Repine J.E., et al. Oxidative stress in chronic obstructive Pulmonary Dis ease. Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1997.—V.I 56: 341-357.

Riise G.S. Bacterial cdonization in chronic bronchitis and COPD. P. News.

1997. — 1: 13-15.

Siafakes N.M., el al. Optimal assessment and management of chronic ob structive pulmonary disease (COPD). Eur. Resp.J. 1995.—8: 1398-1420.

Sng S, Evans T.W. Nitric oxide, the bidogical mediator of decade: fact or fiction? E. Resp. J. 1997. — 10:

699-704.

Sngh G.. Kalyal S.L Clara Cells and Clara cell lOkD protein. Am. J. Res pir. Cell Ш. Bid. 1997. — v.l7:

141-143.

Spurzem J.R-, et al. Chronic inflammation is associated with an increased proportion of goblet cells recovered by bronchial lavage. Chest. 1991. — 100:

389-393.

Standards for Diagnosis and Care of Patients with Chronic Obstructive Pul monary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. — v.152, N5 Suppl, S73 S121.

Stocidey R.A. New perspectives on the protease/aniroptease. Eur. Resp.

Rev. 1997.—7,43: 128-130.

Thompson A.B., et al. Lower respiratory tract iron burden is increased in association with cigarette smoking. J. Lab. Clin. Med. 1991. 117: 494-499.

Trevisani L, et al. Acquired ciliary defects in bronchial epithelium of patients with chronic bronchitis. Respiration. 1990.—57:6-13.

Vallance P., Collier J. Biology and clinical relevance of nitric oxide.

BMJ. 1994. — 309: 453-457.

van Alphen L Virulence factors in the colonization and persistence of bnacteria in the airways. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995. — 151: 2094-2100.

Weibel E.R Lung cell bidogy. in: Hshman A.F., Rsher A.B. eds. Handbook of physidogy: The Respiratory System. Bethesda, MD. Am. Physiol. Soc. 1984. 47-91.

Zahm JM. et al. Rde of fibronectin and its a5bi integrin receptor during respiratory epithelium wound repair. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. — 151:

A 561.

7. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях С. К. Соодаева Исследования последних лет показали, что оксиданты, в первую очередь, активные формы кислорода (АФК), играют ключевую роль в молекулярных механизмах патогенеза хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ).

Респираторный тракт постоянно подвергается действию кислорода и других ингалируемых газов — озона, диоксидов азота и серы и т. д., обладающих оксидативным эффектом (Bast A.,1996). Значительные количества АФК продуцируют фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы периферической крови, тканевые макрофаги и т. д.) при взаимодействии с возбудителями инфекции, иммунными комплексами или пылевыми частицами.

АФК, образуемые фагоцитами, являются важным элементом защиты организма от чужеродных объектов, так как обладают антибактериальными, антипаразитарными, противоопухолевыми свойствами (Биленко М. В., 1989;

Bellavite P., 1988, Halliwell В. et al., 1989). Свободные радикалы принимают участие также в реакциях детоксикации ксенобиотиков, биоэнергетических процессах и т. д. Таким образом, АФК участвуют во многих физиологических и метаболических процессах в организме. Однако при патологических состояниях дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты способствует развитию «оксидативного стресса», который обычно выражается в избыточной продукции АФК, что приводит к повреждению биомолекул как собственных, так и окружающих клеток и тканей. В настоящее время существуют убедительные доказательства значимой роли оксидативного стресса в развитии ХОБЛ.

Физико-химические свойства активных форм кислорода и свободных радикалов К АФК обычно относят пероксид водорода, синглетный кислород, гипохлорит, кислородные радикалы — супероксидный анион-радикал и радикал гидроксида. В последние годы пристальное внимание уделяется еще одному свободному радикалу — монооксиду азота, часто называемому окисью азота (Владимиров Ю. А., 1997).

Большинство биомолекул имеют на электронных орбиталях по два электрона с противоположно направленными спинами. Именно упорядочение магнитных моментов этих парных электронов обеспечивает стабильность молекул и, соответственно, устойчивость химических соединений. Свободные радикалы имеют на внешней орбитали один или несколько неспаренных электронов. Такие молекулы или атомы легко вступают в химические реакции, поэтому для свободных радикалов характерна высокая реакционная способность. Образование радикалов из устойчивых молекул обусловлено появлением на свободной валентной орбитали нового электрона или удалением одного электрона из электронной пары. Эти процессы обычно происходят в результате реакций окисления или восстановления, а также при разрыве химических связей, образованных электронами, принадлежащими разным атомам (Владимиров Ю. А. и др., 1991).

Молекула кислорода может быть восстановлена последовательно четырьмя электронами (Метелица Д. И, 1984) — см. схему.

Последовательное восстановление молекулы кислорода Образование АФК является следствием неполного (одно-, двух-, трехэлектронного) восстановления молекулярного кислорода вместо полного, четырехэлектронного, приводящего к образованию воды. Процесс полного восстановления кислородадо №0 является более энергозависимым, чем процессы неполного восстановления. В результате одноэлектронного восстановления молекулы кислорода происходит образование супероксидного радикала (O2–) или его протонированной формы — пергидроксильного радикала (НО2•). Одноэлектронное восстановление O2–, в свою очередь, приводит к образованию пероксид-иона O22– или в протонированной форме — пероксида водорода (H2O2). Окислительно-восстановительный потенциал этой реакции составляет 0,89 В. Столько же энергии требуется для отрыва электрона от Н2О2 с образованием O2–. То есть супероксид может продуцироваться как при восстановлении молекулярного кислорода, так и при одноэлектронном окислении Н2О2. Связь О-О в молекуле Н2О непрочна, поэтому он может легко превращаться в гидроксильный радикал (НО•) в результате одноэлектронного восстановления, а также воздействия ультрафиолетового или ионизирующего излучений. В биологических системах донорами электронов чаще всего являются ионы металлов переменной валентности и, в первую очередь, железа. Вследствие высокой химической активности свободных радикалов кислорода время их жизни в клетке составляет всего миллисекунды для супероксида и микросекунды для НО• (Владимиров Ю. А.,1991).

Одной из основных реакций, определяющих свойства супероксида является реакция его протонирования. Химическая активность O2– сильно зависит от среды: рН, полярности, температуры и т. д. Супероксидный радикал в неполярном окружении может легко окислять углеводороды, то есть при определенных условиях способен проявлять высокую активность в процессах деструкции.

Наиболее сильным ферментом, защищающим от повреждающего действия O2–, является супероксиддисмутаза (СОД).

В результате дисмутации супероксида, спонтанной или катализируемой СОД происходит образование Н2О2. Пероксид водорода не имеет неспаренных электронов на внешней орбитали, соответственно, не относится к радикалам и является окислителем умеренной силы. В отличие от других АФК, молекула Н202 достаточно стабильна и не несет электрического заряда. Это позволяет Н202 легко проникать через мембраны внутрь клеток, где он может взаимодействовать с ионами металлов переменной валентности (преимущественно железа) или использоваться с помощью фермента миелопероксидазы для синтеза чрезвычайно сильного оксиданта гипохлорита (ClO–):

Н2O2+Cl– Н2O+ClO– Цитотоксическое действие H2O2 обусловлено также тем, что он является источником высокореакционноспособных НО•, которые образуются в присутствии ионов железа в реакции Фентона:

Н2O2 + Fe2+ НО• + ОН– + Fe3+ Реакция Фентона является основной реакцией генерации НО в биологических системах.

Кроме этого, гидроксильный радикал образуется из гипохлорита в реакции Осипова:

ClO– + H++ Fe2+ НО• + Cl– + Fe3+ Гидроксильные радикалы обладают очень высокой химической активностью. Известно, что константы скорости их реакций с большинством биологически важных молекул близки к диффузионным. Они могут участвовать в реакциях трех основных типов: отрыва атома водорода, присоединения по двойной связи и переноса электрона. К первому типу относится взаимодействие НО с ненасыщенными жирнокислотными цепями в молекулах липидов, что приводит к ини циированию перекисного окисления липидов в биологических мембранах. К этому же типу реакций относится взаимодействие с рибозой и дезоксирибозой. Гидроксильные радикалы вызывают деградацию этих неотъемлемых компонентов нуклеиновых кислот, что лежит в основе мутагенного действия НО. Реакции НО- с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями нуклеиновых кислот относятся ко второму типу. Присоединение гидроксида может привести к нарушению комплементарности оснований в цепи ДНК и вызвать в итоге мутацию или гибель клетки (Владимиров Ю. А. и др., 1991;

Halliwell В. et al., 1989).

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 11 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.