WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

Children.Titul.qxp 22.08.2006 11:17 Page 1 М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов ЧАСТО БОЛЕЮЩИЕ ДЕТИ: СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ Руководство для врачей Москва Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» 2006

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page 3 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений..............................................4 Введение.......................................................5 Глава 1. Клиническая характеристика часто болеющих детей........8 Глава 2. Особенности системы иммунитета в детском возрасте......39 Глава 3. Иммунный ответ при вирусных инфекциях...............46 Глава 4. Нарушения в функционировании иммунной системы у часто болеющих детей................................53 Глава 5. Профилактические мероприятия для часто болеющих повторными респираторными заболеваниями детей........63 Глава 6. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей...... Глава 7. Описание основных противовирусных препаратов......... Глава 8. Лихорадка у детей.................................... Заключение................................................. Приложения.................................................. Приложение 1. Внекалендарная вакцинация............. Приложение 2. Физиотерапия при острых респираторных вирусных инфекциях.................................. Приложение 3. Лекарственные сборы для лечения заболеваний органов дыхания.......................... Приложение 4. Инфекция, вызванная вирусом гриппа А(H5N1) («Птичий грипп»)............................. Приложение 5. Краткий словарь терминов............... Список литературы............................................ B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Аг — антиген АТ — антитело АОК — антителообразующие клетки ВГ — вирус герпеса ВГB (HВV) — вирус гепатита В ВГC (HСV) — вирус гепатита С ВГG (HGV) — вирус гепатита G ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВПГ (HSV) — вирус простого герпеса ВЗВ — варицелла зостер вирус ВЭБ — вирус Эпштейна – Барр ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЕД — единица действия ЕК (NK) — естественные киллеры ЗППП — заболевания, передающиеся половым путем ИЛ — интерлейкин ИМ — иммуномодуляторы иРНК — информационные РНК ИФН — интерферон МЕ — международная единица мкг/мл — микрограмм/миллилитр мл — миллилитр МНК — минимальная ингибирующая концентрация ОВГВ — острый вирусный гепатит B ОВГС — острый вирусный гепатит C ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции п/к — подкожное введение п/о — пероральное введение РБТЛ — реакция бласттрансформации лейкоцитов РНК — рибонуклеиновая кислота РС — респираторно синцитиальный вирус СD 4 — Т хелперы СD 8 — Т супрессоры СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита ФГА — фитогемагглютинин ФНО (ТНФ) — фактор некроза опухоли ХВГB — хронический вирусный гепатит B ХВГC — хронический вирусный гепатит C ХВГD — хронический вирусный гепатит D ХВИ — химиотерапия вирусных инфекций ЦМВ (CMV) — цитомегаловирус ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция ЦНС — центральная нервная система ЧЛИ — человеческий лейкоцитарный интерферон IgE — иммуноглобулины E IgG — иммуноглобулины G IgM — иммуноглобулины M B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page ВВЕДЕНИЕ Термин «часто болеющие дети» появился в отечественной медицин ской литературе в начале 80 х годов прошлого века. Таких детей выделя ли при диспансерном наблюдении: заболеваемость у них выше, чем у сверстников. Термин «часто болеющие дети» зарубежные педиатры не ис пользуют, нет его и в МКБ 10. Отечественная педиатрическая служба вы деляет эту категорию детей, так как у них значительно чаще выявляются хронические заболевания ЛОР органов и бронхолегочной системы, чаще встречаются и тяжелее протекают бронхиальная астма и ряд других забо леваний. Эти дети склонны к сосудистым дистониям и заболеваниям же лудочно кишечного тракта.

В детском возрасте среди заболеваний дыхательных путей абсолютно преобладает острая инфекционная патология (более 90% всех болезней дыхательной системы). Максимальная заболеваемость ОРЗ отмечается в возрасте от 6 мес до 6 лет и составляет в среднем от 4 до 6 заболеваний в год. По данным различных авторов, часто болеющие дети составляют от 14 до 80% детского населения.

Cложность профилактики и лечения ОРЗ связана со множеством ин фекционных агентов (более 200!), вызывающих респираторные заболева ния. Основную роль в этиологии заболевания играют вирусы, но нужно помнить и о возможности инфицирования организма возбудителями бак териальных инфекций.

В раннем и дошкольном возрасте организм ребенка повышенно чувстви телен к респираторным инфекциям: это онтогенетическая особенность воз раста.

У часто болеющих детей даже в период клинического благополучия выявляются отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе, повышается содержание провоспалительных цитоки нов (ИЛ 2, ИЛ 4), а также цитокинов, участвующих в хронизации про цессов воспаления (ИЛ 6, ИЛ 8), что сопровождается снижением кле точной цитотоксичности, дизиммуноглобулинемией, повышением уров ня клеток, экспрессирующих рецепторы, индуцирующих апоптоз. Выяв лена недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза, осо бенно в плане синтеза интерферона, осуществляющего мощную противо B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия вирусную защиту, что объясняет сохранение вялотекущего воспаления в организме, даже при отсутствии клинических признаков ОРЗ.

У часто и длительно болеющего ребенка иммунная система характери зуется крайним напряжением процессов иммунного реагирования, недо статочностью резервных возможностей, что является результатом дли тельного и массивного антигенного воздействия на организм.

Исследование клеточного состава иммунограмм в интерморбидный пе риод выявило у 62% часто болеющих детей снижение субпопуляций лим фоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ по сравнению с нормой. Частота вы явления изменений мало зависит от возраста. Наиболее часто (от 23 до 40%) встречаются сочетанные изменения в системах Т и В звеньев имму нитета. Снижение продукции лейкоцитами у 40% интерферона гамма, а у 20% детей интерферона альфа при сочетанном снижении альфа, гамма ти пов интерферона отмечено у 16% детей в интерморбидном периоде. Такое состояние иммунной системы создает высокий риск развития как местных (бактериальное воспаление на различных уровнях дыхательных путей), так и общих осложнений (формирование иммунокомплексной патологии).

Кроме того, у детей, особенно раннего возраста, биоценоз верхних ды хательных путей находится в процессе становления;

заболевания дыха тельных путей, как правило, смешанные вирусно бактериальные, в связи с чем детям многократно назначают антибактериальные препараты. Мно гие страдают хроническим поражением носоглотки. Выраженные нару шения микробиоценоза носоглотки и дыхательных путей снижают рези стентность организма к патогенным возбудителям, поддерживают дли тельный воспалительный процесс, способствуя нарушению целостности эпителиального барьера, увеличивая антигенное воздействие, способст вуя развитию хронической интоксикации.

В связи со сказанным помощь часто и длительно болеющим детям должна включать в себя восстановительное (реабилитационное) лечение, направленное на снижение антигенной нагрузки, санацию местных оча гов хронической инфекции и повышение резистентности организма ребенка в целом. Такое комплексное воздействие проводят в периоде клинического благополучия ребенка. Кроме того, в зависимости от состо яния ребенка применяется этиотропная (противовирусная и противовос палительная), а также иммунотропная терапия.

В ходе развития адекватного клеточного иммунного ответа необходи ма стимуляция синтеза его главных медиаторов: интерферона гамма и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ 1), а гуморальная форма им мунного ответа состоит в пополнении пула иммуноглобулинов и образо вании антител, специфичных к антигенам возбудителей. Дефицит этих B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Введение факторов защиты становится причиной развития осложнений. Выявляе мые у часто болеющих детей нарушения функций иммунной системы позволяют использовать адекватную иммуноориентированную терапию.

Главная цель современной медицины — обеспечение пациенту опти мального уровня качества жизни;

восстановление здоровья подчинено именно этой цели.

В связи с тем что значительное число лекарственных средств, используе мых в педиатрической практике, официально либо не разрешено для приме нения у детей, либо используется не в соответствии с инструкцией, для раз решения возможных конфликтных ситуаций во всех лечебно профилакти ческих учреждениях должны быть локальные этические комитеты. Частота нерегламентированных назначений составляет около 50% при лечении ре бенка в стационаре и более 10% при проведении фармакотерапии в амбула торных условиях. Более 1/3 — 1/2 возникающих в педиатрии неблагоприят ных побочных реакций на лекарственные средства обусловлено указанными выше причинами — следовательно, нерегламентированная фармакотерапия сопровождается повышенным риском возникновения осложнений.

С целью снижения риска возможных осложнений врач должен пред ставлять родителям максимум информации по каждому препарату, а в со ответствии с правилами качественной клинической практики (GCP) от родителей и детей старших возрастных групп необходимо получать пись менное информированное согласие (форма предоставления информации родителям и ребенку) на проведение медицинских вмешательств. Стан дартная форма информированного согласия в педиатрии должна быть утверждена законодательно, самостоятельно разработка информирован ного согласия каждым лечебно профилактическим учреждением нецеле сообразна, поскольку должны быть научно обоснованы параметры пред ставляемой информации. Бланк информированного согласия должен иметь максимум информации о препарате, который врач планирует пред ложить для лечения и/или профилактики. Целесообразно разработать иг ровые информационные буклеты для детей разного возраста.

В повседневной врачебной практике не должно быть экспериментов.

Изучение новых дозовых режимов, длительности курсов лечения, эффек тивности новых препаратов — это удел научных разработок. Рутинное ме дикаментозное лечение, особенно детей, должно проводиться строго в соответствии с требованиями типовых клинико фармакологических ста тей и инструкций для медицинского применения препарата.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Глава I КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ Детей, подверженных частым респираторным заболеваниям, принято называют часто болеющими. К этой категории относят детей с частыми ОРЗ (10–12 случаев в год), возникающими из за транзиторных, плохо корригируемых отклонений в защитных системах организма. На долю ча сто болеющих детей приходится от 67 до 75% всех случаев ОРЗ. ОРЗ отно сятся к наиболее распространенным заболеваниям у детей, способствуя формированию хронической патологии.

По мнению З.С. Макаровой (2004), часто болеющих детей от 75 до 15% в детской популяции в зависимости от возраста. Наибольшее число часто болеющих детей выявляется в раннем и дошкольном возрасте. В.К. Тато ченко считает, что доля часто болеющих детей составляет от 1/7 до 1/3 — / всего численного состава.

В.В. Бережной (2005) предлагает часто и длительно болеющих детей выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения;

это дети 2 й группы здоровья с функциональными отклонениями различных органов и систем. Наиболее достоверными признаками нарушений иммунной си стемы у этих детей служат высокая подверженность инфекциям и сниже ние показателей иммунного статуса, дисбаланс которых указывает на не обходимость иммунокоррекции.

К часто болеющим относят детей в соответствии с инфекционным ин дексом (ИИ), определяемым как отношение суммы всех случаев ОРЗ (в течение года) к возрасту ребенка. У детей часто болеющих ИИ состав ляет от 1,1 до 3,5, а у редко болеющих детей он колеблется от 0,2 до 0,3.

Если наблюдение за ребенком продолжается меньше года, то рассчитыва ют индекс резистентности (I). Это отношение числа перенесенных ребен ком острых заболеваний к числу месяцев наблюдения. В соответствии с этим часто болеющим можно считать ребенка, если его I составляет 0, и более.

В настоящее время выделяют 5 групп часто болеющих детей, достовер но различающихся по многим параметрам.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей 1 я группа. В нее входят дети с преобладающими явлениями аллергии и аллергической патологией в анамнезе как по материнской, так и по отцов ской линии. У родственников часто выявляют заболевания органов пище варения, патологию носоглотки и органов дыхания, у матерей гестозы первой и второй половины беременности и ОРЗ в периоде беременности.

У детей 1 й группы при рождении выявляют паратрофический статус, свидетельствующий о склонности к аллергии. Повторные заболевания у детей связаны с переводом на искусственное вскармливание и началом посещения детских дошкольных учреждений.

2 я группа. В эту группу относят преимущественно детей с неврологи ческой патологией. Дисбаланс центральных регуляторных механизмов создает условия для проявления разнообразных органотипических диате зов, на фоне которых развиваются вирусные, бактериальные инфекции, глистно протозойные инвазии. Эти дети болеют с рождения, детские до школьные учреждения, как правило, не посещают. Родители этих детей (особенно матери) чаще нездоровы. Наблюдаются эндокринопатии, па тология иммунной системы, ЦНС, у матерей обострения хронических за болеваний, часто возникают ОРЗ и воспалительные заболевания генита лий, стрессы и депрессивный синдром.

Беременность сопровождается угрозой прерывания и/или кровотече ниями, определяется большое количество травмирующих факторов в ро дах (преждевременные и/или запоздалые роды, стремительные роды, сла бость родовой деятельности, роды с кесаревым сечением, тазовое предле жание плода), что приводит к острой травме ЦНС новорожденного.

3 я группа. Ее составляют дети с первичными вегетососудистыми дис тониями, обусловленными наследственным характером. Все матери этих детей страдают различными формами вегетососудистой дистонии. ОРЗ проявляется длительным субфебрилитетом и периодами длительного (до нескольких месяцев) кашля. Часто встречаются заболевания желудочно кишечного тракта.

4 я группа. В нее входят дети с преимущественным поражением лим фатической системы с рождения, что обусловливает возможность боль шой частоты различных болезней с выраженной клинической симптома тикой, гипертермией, сменяющейся субфебрилитетом. Аллергозы у этих детей проявляются дерматореспираторным синдромом. Подобная пато логия выявляется у отцов детей и родственников по отцовской линии.

Беременность таких матерей сопровождается угрозой прерывания с маточными кровотечениями во II триместре. Роды стремительные. Дети рождаются с признаками лимфатизма, болеют с рождения, частота по вторных ОРЗ нарастает при встрече с антигенной нагрузкой.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия 5 я группа. Включает детей с преимущественными обменно конститу циональными нарушениями. У детей наблюдаются заболевания инфек ционной природы, чаще бактериальной, на фоне обменно конституцио нальных нарушений с вовлечением в патологический процесс мочевых органов. Заболевания непрерывно рецидивируют. ОРЗ затяжные, про должительностью до 5 нед, отмечается гипертермия с субфебрилитетом.

Дети начинают болеть при переводе на искусственное вскармливание и посещении детских дошкольных учреждений. Во всех семьях у родителей выявляются обменные заболевания и хроническая патология мочевых органов. Беременность у матерей сопровождается гестозом первой поло вины и обострением хронического пиелонефрита. Роды патологические.

Выделяют также «условно» и «истинно» часто болеющих детей. «Условно» часто болеющие дети болеют не более 4–5 раз в год, их I составляет 0,33–0,49.

У «истинно» часто болеющих детей I выше 0,5. У этих детей отмечаются:

• выраженная наследственная отягощенность;

• высокая частота острых заболеваний в течение года (от 6–7 раз, при I 0,5 и выше) c продолжительным и осложненным течением;

• сопутствующие морфофункциональные отклонения различных орга нов и систем;

• быстрое формирование хронических заболеваний и хронических оча гов инфекции.

«Истинно» часто болеющие дети представляют собой группу высокого риска по формированию хронических форм патологии. По клиническим особенностям выделяют 3 основных клинических типа истинно часто бо леющих детей.

Соматический тип. Формирование данного типа происходит на фоне перинатальной энцефалопатии, аллергического диатеза. Частота острых заболеваний высокая (до 8 раз и более в течение года, I 0,67 и выше). За болевания сопровождаются выраженной интоксикацией, высокой темпе ратурой, фебрильными судорогами. В периоде реконвалесценции отме чается длительный затяжной кашель. Осложнения проявляются в виде бронхитов, обструктивных бронхитов, пневмоний.

Оториноларингологический тип. Формирование данного типа происхо дит на фоне лимфатического диатеза. Часто отмечается длительный, за тяжной, волнообразный характер заболевания (4–6 раз в год).

Смешанный тип. К этому клиническому типу относится наиболее тяже лый контингент «истинно» часто болеющих детей с полисистемными и по лиорганными отклонениями в состоянии здоровья. Наиболее часто у детей этого клинического типа выявляются неврологические нарушения вслед ствие перенесенного перинатального поражения ЦНС (минимальная моз B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей говая дисфункция, гипертензионно гидроцефальный синдром, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, синдром повышенной возбуди мости). Часто выявляются отклонения функции сердечно сосудистой сис темы (систолический шум, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов и т. д.), нарушения функционирования желудочно кишечного тракта, опорно двигательного аппарата, верхних отделов дыхательных пу тей. Обращает на себя внимание высокая частота поведенческих наруше ний (повышенная тревожность, преобладание отрицательных эмоций, не адекватная внутренняя картина заболевания, нарушение сна, аппетита, двигательная расторможенность), а также нервно психические наруше ния, преимущественно невротического уровня. Число отклонений возрас тает на 3 м и 7 м году жизни, совпадая с возрастными кризисами.

Нервно психическое развитие «истинно» часто болеющих детей за медлено. Наблюдается задержка активной речи, сенсорики, конструиро вания как основы формирования логического и наглядно образного мы шления, нарушена моторика мелких мышц, что проявляется в трудностях с одеванием, застегиванием пуговиц, завязыванием шнурков.

К наиболее характерным клиническим симптомам обострения ОРЗ у «истинно» часто болеющих детей следует отнести:

• катаральные явления;

• увеличение и сочность регионарных периферических лимфатических узлов;

• значительное снижение мышечного тонуса и тургора тканей;

• изменения сердечно сосудистой системы (приглушенность сердечных тонов, тахи, брадикардия, дыхательная аритмия);

• кожные проявления аллергического диатеза;

• вегетососудистые нарушения (бледность, синева под глазами, холод ные конечности).

Пики нарастания негативной клинической симптоматики условно со ответствуют 8 му, 64 му, 128 му дням от начала посещения детского до школьного учреждения. Эти дни считают критическими в плане возмож ной манифестации острых заболеваний.

Аутофлора, приобретенная на ранних этапах жизни, существенно вли яет на морфологический и физиологический статус. С иммунологических позиций формирование микробиоценоза начинается задолго до рожде ния ребенка с развития иммунной толерантности, т. е. снижения ответа иммунной системы плода на микрофлору организма матери. Иммунная толерантность неизбежно приводит к ослаблению барьерной и детокси цирующей функции организма и как следствие — к относительному по вышению патогенного потенциала для условно патогенных (слабовиру B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия лентных) агентов. Дисбактериоз кишечника является одним из самых ча стых патологических состояний у детей: он встречается у 70–90% детей в возрасте до 1 года, у 60–70% детей в возрасте от 1 года до 3 лет. Дисбак териоз разной тяжести определяется у 93–98% детей с кожными проявле ниями пищевой аллергии. Любые заболевания с дисбактериозом, начи наясь в раннем возрасте, могут принимать затяжное, хроническое, реци дивирующее течение, избирательно поражая дыхательную, пищевари тельную, мочевую и другие системы и приводя к тяжелым последствиям.

У детей первых 3 лет жизни к дисбактериозу в основном предраспола гают патология анте и интранатального периода, перинатальная энцефа лопатия, преимущественно гнойно воспалительные, острые инфекцион но воспалительные заболевания и антибактериальная терапия.

В кишечнике снижены лакто, бифидобактерии. Повышено предста вительство кокковой флоры. Отмечаются ассоциированные нарушения кишечного микробиоценоза.

Одной из причин повторной респираторной заболеваемости считают обилие и строгую специфичность респираторных вирусов, незрелость систе мы терморегуляции, снижение иммунной реактивности, а также сниженную устойчивость детского организма к меняющимся климатическим факторам.

Как известно, эпидемии гриппа возникают на фоне сезонных подъе мов и снижений заболеваемости ОРЗ, вызываемыми более чем 150 виру сами (парамиксовирусы, аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, реовирусы и др.). Ежегодно ОРЗ болеют десятки миллионов человек. Вы сказываются соображения о целесообразности создания вакцин против некоторых респираторных заболеваний, вызываемых аденовирусами, па рамиксовирусами, но в целом для группы ОРЗ вакцинопрофилактика и химиопрофилактика не имеют больших перспектив, так как вряд ли воз можны введение более сотни вакцин и применение десятков химиотера певтических средств. Здесь нужны новые подходы, одним из которых яв ляется активизация естественного иммунитета с помощью индукторов интерферона и иммуномодуляторов. Последние приобретают особую значимость в защите от развивающихся и длительно протекающих имму нодефицитов с резким снижением антибактериальной резистентности организма. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении (СПА), который развивается у 65% больных в течение 1 мес от начала инфекции. СПА имеет пеструю клини ческую картину, ведущими симптомами которой являются усталость, раз битость, слабость, недомогание, эмоциональные расстройства.

Результаты эпидемиологических и вирусологических наблюдений во всём мире показывают, что ведущую роль в эпидемическом процессе иг B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей рает вирус гриппа А(H3N2) и А(H1N1), вирус гриппа В ему сопутствует.

Заболеваемость ОРЗ обусловлена аденовирусом (22,3%), респиратор но синцитиальным вирусом (15,8%). Участие вирусов гриппа А и В ко леблется от 3,9 до 11,8% случаев, вирус парагриппа 1 го и 3 го типа встре чается соответственно у 3,3–6,6% соответственно. Одновременное выяв ление титров антител к двум и более вирусам встречается более чем в 52,2% случаев. На фоне снижения заболеваемости гриппом общий уро вень заболеваемости ОРЗ в РФ остается высоким и не имеет выраженной тенденции к снижению. Кроме того, наблюдается рост числа осложне ний, особенно у детей. Грипп и ОРЗ значительно влияют на фон сомати ческой патологии и структуру заболеваемости населения в целом.

Грипп характеризуется системными и респираторными симптомами:

повышенной температурой тела, усталостью, головной болью, кашлем, насморком, миалгией. Катаральные явления, особенно в первые дни бо лезни, могут быть нерезко выражены, ведущим симптомом бывает инток сикация. Сочетание повышенной температуры и других системных и ме стных симптомов в периоды активности гриппа позволяют достаточно эффективно диагностировать это заболевание.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) — это группа наиболее рас пространенных заболеваний, близких по клиническим и эпидемиологи ческим характеристикам. Этиология ОРЗ чрезвычайно разнообразна: их вызывают более 200 различных представителей 4 семейств РНК содержа щих вирусов (ортомиксо, парамиксо, корона, пикорнавирусы) и 2 се мейств ДНК содержащих вирусов (адено и герпес вирусы) (табл. 1.1).

Полиэтиологичность ОРЗ создает серьезные трудности для профилакти ки и терапии (табл. 1.2).

Табл. 1.1. Вирусы, вызывающие ОРВИ у детей и взрослых Вирусы Число Число вирусов, штаммов вызывающих ОРЗ Аденовирусы 39 Коронавирусы 9 Герпес вирусы Герпес симплекс 2 Эпштейна – Барр 1 Гриппа 3 Парагриппа 4 Респираторно синцитиальный 1 Энтеровирусы 72 Риновирусы >100 > B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Наибольшее место в структуре ОРЗ, безусловно, принадлежит гриппу, так как только вирусы гриппа вызывают эпидемии и пандемии.

Табл. 1.2. Этиология острых респираторных заболеваний (n=140) Возбудитель заболевания Процент выявления возбудителя Вирус гриппа А 16, Вирус гриппа В 15, Вирус парагриппа 1 го, 2 го, 3 го типа 4, Аденовирус 16, Респираторно синцитиальный вирус 6, Вирус простого герпеса 2, Микоплазма пневмонии 2, Наличие более 2 вирусов 33, Вирус не идентифицирован 3, В России число ежегодно болеющих гриппом достигает 30 млн, а в Москве ежегодно болеют гриппом около 2 млн. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от ОРЗ оценивается экспертами в 40 млрд руб., составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болез ней. Ежегодный анализ заболеваемости гриппом и ОРЗ в нашей стране выявил ряд существенных изменений в их этиологической структуре. На протяжении последних лет отмечается тенденция роста заболеваемости ОРЗ при отсутствии роста заболеваемости собственно гриппом. В резуль тате в настоящее время менее четверти респираторных заболеваний при ходится на грипп (15,7–16,4%), а основную часть ОРЗ составляют респи раторные вирусные заболевания (до 33,0%) негриппозной этиологии.

Многие вирусы вызывают более или менее характерные симптомы (табл.1.3), позволяющие определить по клинической картине этиологию респираторного заболевания, что важно для терапии. Так, аденовирусы вызывают обострение хронического тонзиллита;

энтеровирусы — герпе тическую ангину;

парагриппозные вирусы — ларингит, а в детском возра сте являются причиной крупа. У маленьких детей бронхит чаще всего обусловлен риновирусом, РС вирусом и/или вирусом парагриппа 3 го типа. Диффузное поражение мелких бронхов и легочной паренхимы вы зывает вирус гриппа, респираторно синцитиальный, аденовирус (на рентгенограмме определяется как усиление легочного рисунка). Очаго вые изменения в легких обычно возникают при пневмонии (геморрагиче ская пневмония), вызываемой вирусом гриппа и аденовирусом (облите рирующий бронхиолит);

при этом, как правило, в воспалении участвует и микробная флора.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей Табл. 1.3. Респираторные вирусы и клинические признаки ОРЗ Возбудитель Синдром поражения дыхательных путей Вирус гриппа Ринит, лихорадка, фарингит, трахеобронхит, ларинготрахеит, бронхиолит Вирус парагриппа Ларинготрахеит, трахеобронхит, бронхиолит, круп, ринит, фарингит Респираторно синцитиальный Ринофарингит с лихорадкой, бронхиолит, вирус трахеобронхит, фарингит, ринит, ларинготрахеит Аденовирус Фарингит с налетами на миндалинах, конъюнктивит, ларинготрахеит, ринит, бронхиолит, трахеобронхит Риновирус Ринит, фарингит, трахеобронхит, ларинготрахеит, бронхиолит Микоплазма пневмонии Ринофарингит, ринит, тонзиллит без налетов на миндалинах Вирус простого герпеса Герпетическая ангина Разнесение по типам респираторных вирусов детей с заболеваниями дыхательных путей выявило у 11,9% гриппозную инфекцию типа А, в 3,1% случаев — типа В;

вирус парагриппа обнаружен у 48,4%, аденовирус и респираторно синцитиальный вирус составили соответственно 5,1% и 4,0%. Респираторно синцитиальный вирус, аденовирус, вирус парагриппа создают основу для развития аллергии. В 2,7% и 1,2% случаев респиратор ные заболевания индуцировались микоплазмой пневмонии, энтеровиру сами. Смешанная вирусная инфекция отмечена в 22,8% случаев.

Клинические проявления ОРЗ у часто болеющих детей такие же, как и у редко болеющих детей: повышение температуры, ринит, катаральные яв ления в ротоглотке. В целом клинические проявления зависят от возбуди теля, который вызвал очередной эпизод ОРЗ. Так, при ОРЗ гриппозной этиологии в клинической картине доминируют инфекционный токсикоз, менингеальные знаки, обусловленные острым отеком (набуханием) голо вного мозга. Заболевание, вызванное вирусом парагриппа, сопровождает ся умеренным повышением температуры тела, обильными выделениями из носа, отчетливо выраженной гиперемией ротоглотки. При аденовирус ной инфекции наряду с выраженными катаральными явлениями в верх них дыхательных путях отмечаются конъюнктивит, лимфоаденопатия, возможна спленомегалия. Инфицирование цитомегаловирусом наряду с катаральными явлениями может вызывать клинические проявления па ротита, а при инфицировании Mycoplasma pneumoniae возможно возник новение тонзиллита. Основным клиническим синдромом респираторного заболевания является поражение дыхательных путей на фоне лихорадоч ного состояния. Особенностями ОРЗ у часто болеющих детей являются B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия лишь высокая частота их возникновения и склонность к затяжному и ре цидивирующему течению вплоть до непрерывно рецидивирующего. У оп ределенного числа часто болеющих детей ОРЗ осложняется синуситом, отитом, бронхитом, приступами бронхиальной астмы. Пневмония возни кает относительно редко и только у детей первых 3 лет жизни. Важнейши ми входными воротами для патогенных микроорганизмов являются верх ние дыхательные пути, но они оснащены комплексной эффективной системой защиты, препятствующей колонизации слизистой оболочки ми кроорганизмами, их размножению, нарушению целостности эпителиаль ного слоя и попаданию патогенов в подлежащие ткани и кровь.

Даже если этот защитный механизм эффективно препятствует про никновению возбудителя, все равно остается относительно большая опасность возникновения ограниченных местных инфекций дыхатель ных путей. Если проследить путь возбудителя (от момента его попадания в организм до возникновения заболевания), то можно выделить фазу про никновения возбудителя в дыхательные пути, фазу фиксации на поверх ности слизистой оболочки, а также стадию размножения на слизистой оболочке (организм отвечает защитной воспалительной реакцией и со зданием средств иммунной защиты) и стадию возникновения инфекци онного заболевания. После проникновения возбудителей последователь но «срабатывает» мукоцилиарная и иммунная защита.

Слизистая оболочка дыхательных путей покрыта секретом, содержащим вещества с антибактериальной активностью. Колебания ресничек эпителия лежат в основе мукоцилиарного транспорта, который обеспечивает удале ние с поверхности слизистой оболочки секрета, содержащего проникшие в дыхательные пути патогены. В состав секрета входят различные вещества, препятствующие адгезии бактерий и вирусов к клеткам эпителия;

этот сек рет постоянно транспортируется наружу. В результате выводятся и попав шие в дыхательные пути возбудители. Если возбудителям удается преодо леть мукоцилиарную защиту, закрепиться на поверхности слизистой оболочки и начать размножаться, мобилизуются защитные силы естествен ного/врожденного и адаптивного/приобретенного иммунитета.

Естественная защита «срабатывает» очень быстро (в течение несколь ких часов) и осуществляется главным образом фагоцитирующими нейт рофилами и интерфероном. Специфическая защита исходит от локально образующихся антител класса IgA, препятствующих фиксации и размно жению возбудителей. Эффективность муколитической защитной систе мы может быть снижена в силу внешних и внутренних воздействий.

К внешним факторам относятся вредные вещества в воздухе, его низ кая влажность, холод. Особое значение имеют хронические поражения B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей слизистой оболочки, возникающие в ходе рецидивирующих воспалитель ных процессов. В области зарубцевавшегося эпителия слизистой оболоч ки происходит застой секрета, что дает толчок развитию местной инфек ции. Секрет с измененной вязкостью хуже транспортируется, поэтому хронические заболевания дыхательных путей всегда связаны с высокой предрасположенностью к инфекциям.

Патогенез респираторных инфекций Вирусы являются внутриклеточными инфекционными агентами. Весь репликативный цикл вируса осуществляется с использованием метаболи ческих и генетических ресурсов клеток, поэтому патогенез вирусных ин фекций следует рассматривать на молекулярном и клеточном уровнях (В.И. Покровский, О.И. Киселев).

Вместе с тем инфекционный процесс, вызванный вирусами, развива ется в пределах того или иного органа или ткани, так как большинство ви русов обладают достаточно высокой органной или тканевой тропностью.

В связи с этим развитие внутритканевых процессов при вирусных инфек циях определяется, с одной стороны, цитопатическим действием вируса на клетки данной ткани и органа, а с другой — реакцией внутритканевых и органных систем защиты от вирусной инфекции.

Понимание патогенеза вирусных инфекций важно для создания раци ональных схем лечения, включающих сочетание противовирусной этио тропной химиотерапии, иммунотерапии и симптоматического лечения.

В.И. Покровский, О.И. Киселев (2002) считают, что изменения, вы званные вирусной инфекцией, являются результатом следующих про цессов:

• поражения и нарушения функций жизненно важных органов;

• виремий: «вирусная нагрузка» прямо коррелирует с общим токсико зом, тяжестью общего состояния, лихорадкой;

• тесного взаимодействия с иммунной системой, реакция которой в значительной степени определяет характер, течение и исход инфек ционного процесса;

• присоединения бактериальной инфекции и развития осложнений.

При смешанных инфекциях бактериальная флора становится силь ным ускорителем вирусной репродукции, а системные процессы явля ются результатом взаимодействия вирусов с организмом на клеточном и молекулярном уровнях.

Достижения фундаментальных и клинических исследований патоге неза вирусных инфекций позволяют рассматривать патогенез респира B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия торных заболеваний на молекулярном, клеточном, тканевом и органом уровнях.

Стадии репликативного цикла вируса гриппа представлены на рис. 1.1.

Такой репликативный цикл свойствен большинству РНК и ДНК содер жащих вирусов, кроме тех, которые обладают особыми механизмами хро низации процесса, латенции и способностью к интеграции в клеточный геном (например, ВИЧ, вирус гепатита С, вирус папилломы). Ключевы ми стадиями репликативного цикла вируса являются проникновение в клетку, декапсидация, активация процессов транскрипции и трансля ции, собственно репликация вирусного генома и созревание зрелых ви русных частиц с выходом потомства инфекционного вируса.

Проникновение вируса в клетки — одна из ключевых стадий патогенеза инфекционного процесса. Для проникновения вируса в клетку необходимы высокое сродство к вирусоспецифическому рецептору;

множественность рецепторов, высокая эффективность слияния вируса с клетками при инфи цировании;

способность к образованию синцития и образование гигант ских симпластов, состоящих из множества слившихся клеток, в которых ви русный нуклеопротеид без эндоцитоза беспрепятственно переходит от од ной зараженной клетки к другой через цитоплазму. Такими свойствами из респираторных вирусов обладает респираторно синцитиальный вирус.

Стадии жизненного цикла вируса гриппа и соответствующие ингиби торы репродукции в известной степени можно экстраполировать на мно гие другие вирусы, за исключением тех, жизненный цикл которых вклю чает интеграцию в клеточный геном. В процессе репликации вирусов обычно происходят селективная блокада трансляции клеточных мРНК и активация экспрессии клеточных генов, кодирующих интерфероны и дру гие провоспалительные цитокины. Многократные повторы репликации вирусного генома приводят к истощению энергетических ресурсов клеток и пула предшественников азотистых оснований. Повышенное содержание провоспалительных цитокинов приводит к развитию воспалительной ре акции и локальному генерированию свободных радикалов, оказывающих в свою очередь повреждающее действие на клетки и ткани через перекисное окисление липидов клеточных мембран, инактивацию жизненно важных ферментов. Одним из важнейших факторов патогенности вирусов является их репликативный потенциал: чем активнее происходит репликация, тем сильнее цитопатическое действие вирусов на клетки и пораженную ткань (орган). Значительный вклад в цитопатическое действие вирусов вносит репродукция вирусов в митохондриях, что сопровождается нарушением функций этих органоидов, падением продукции АТФ и индукцией опосре дованного митохондриями пути апоптоза.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей Плазматическая мембрана Адсорбция и проникновение Трансляция Н+ вирусных мРНК Вирусная РНК Эндосома Н+ Н+ Н+ Транскрипция Репликация Вирусные РВ1, РВ2, мРНК РА и NP Упаковка Вирусные белки Сегментация РНП ER Ядерная мембрана Сборка Аппарат вирионов Гольджи Почкование и Вирусные гликопротеины выход из клетки Рис. 1.1. Репликативный цикл вируса гриппа [Покровский В.И., Киселев О.И., 2002].

1 — адсорбция и проникновение вируса в клетку хозяина;

2 — транскрипция вирусной РНК и трансляция вирусных белков;

3 — репликация вирусной РНК;

4 — самосборка вирионов и последующий выход из клетки.

Возможность репродукции вирусов в митохондриях была доказана еще в 70 х гг. отечественными вирусологами В.М. Ждановым, Ф.И. Ер шовым, В.С. Гайпоцкой, О.И. Киселевым. Узкий тропизм вирусов в изве стной степени спасителен для организма, так как инфекционный процесс ограничен одним органом (А.Г. Букринская, В.М. Жданов).

Это обстоятельство позволяет проводить рациональную фармакотера пию, направленную на защиту органа мишени (печень, легкие и др.).

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Циклы репродукции всех вирусов имеют общие черты. Он продолжается от 30–40 мин до 40 ч и более (герпес вирусы). При этом урожай вирионов широко варьирует и иногда достигает десятков тысяч частиц в расчете на одну клетку. Цикл репликации вирусов можно разложить условно на ряд стадий.

I стадия — прикрепление (адсорбция) вируса к клетке представляет со бой связывание вирионного белка с молекулой клеточного рецептора.

Вирус адсорбируется на клетке вначале обратимым образом и может быть элюирован с нее. Затем адсорбция принимает необратимый характер, что связано с изменением как вируса, так и клетки. Чувствительность к клет ке (т.е. ее восприимчивость к тому или иному вирусу) определяется нали чием рецепторов, но восприимчивость клеток не нужно путать с пермис сивностью, их способностью обеспечивать размножение вируса. Одним из хорошо изученных примеров вирусрецепторного взаимодействия яв ляется адсорбция на клетке вируса гриппа.

II стадия — проникновение вируса в клетку. Этот процесс следует за эта пом связывания вируса с рецепторами клетки и протекает сравнительно быстро. Проникновение вируса в клетку происходит в результате одного из ниже указанных событий:

• транслокации вируса целиком через клеточную мембрану. Такой спо соб вирусы используют редко;

• виропексиса (рецепторного эндоцитоза) — в результате вирус накапли вается в цитоплазматических вакуолях. Процесс эндоцитоза подобен фагоцитозу;

• слияния оболочки вириона с клеточной мембраной. Этот процесс про исходит непосредственно на поверхности клетки или следует за эндо цитозом в цитоплазматической вакуоли и требует наличия в составе вирусной оболочки специфического белка слияния. Под действием этого белка происходит слияние вирусной оболочки с мембраной клетки, в результате чего вирусная оболочка и встроенные в нее белки становятся частью клеточной мембраны, а капсид, содержащий гене тический материал, проникает в цитоплазму и вызывает инфекцию.

III стадия — раздевание вируса. Этим обобщенным термином дают представление о событиях происходящих после проникновения вируса в клетку, которые завершаются полным (или частичным) разрушением ви русного капсида и появлением в цитоплазме вирусного генома в форме, способной к экспрессии. Раздевание — стадия репликации вирусов, кото рая пока наименее изучена. Чем заканчивается стадия раздевания, зави сит от вируса. В случае адено и герпес вирусов клеточные ферменты разрушают капсид до ДНК или комплекса ДНК с основным (нуклеокап B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей сидным) белком. У реовирусов удаляется только часть капсида, что не ме шает вирусному геному экспрессировать все свои функции.

IV стадия — сборка вирионов. Под сборкой понимают концентрирование всех компонентов, необходимых для формирования зрелого вириона в оп ределенном месте клетки, при этом формируются основные структуры ви руса. Несмотря на усиленное изучение этой стадии вирусного репликатив ного цикла, еще непонятно, как осуществляется регуляция этого процесса.

V стадия — созревание и выход вирионов из клетки. На этой стадии жиз ненного цикла вирус приобретает инфекционность. Она обычно сопро вождается структурными изменениями частицы в результате специфиче ского расщепления определенных полипротеинов — предшественников зрелых структурных белков. Для одних вирусов сборка и созревание не разделимы, а для других созревание может происходить после того, как вирусная частица покинула клетку. Для вирулентных (простых) вирусов выход из клетки является сравнительно простым процессом: клетка раз рушается, освобождая вирус. Сложные вирусы при выходе из клетки пу тем отпочкования приобретают липидную оболочку. Такой способ выхо да вируса из клетки не всегда приводит к ее гибели.

Вирус гриппа. РНК содержащий вирус относится к семейству Orthomyxoviridae. Из трех серотипов вируса гриппа (А, В и С) наиболее изучены закономерности распространения вирусов гриппа А и В. Ви рус гриппа А наиболее широко распространен в биосфере и иницииру ет заболевания у людей, птиц, свиней и лошадей. Заболевания, вызы ваемые вирусом гриппа В и С, встречаются исключительно у людей.

Вирус гриппа А, реже В, обладает способностью к изменению структу ры поверхностных белков — гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Для вируса гриппа А возможны два вида изменчивости: точечные мутации в вирусном геноме с соответствующим изменением в Н или N (дрейф) и полная замена одного или обоих поверхностных белков на новые путем реассортации (шифт). Для вируса гриппа А известно 15 вариантов гемагглютинина и 10 вариантов нейраминидазы. Все из вестные эпидемии гриппа А были вызваны одним из трех вирусов, имеющих антигенные формулы А(H1N1), A(H2N2), A(H3N2). Вирусы другого антигенного состава циркулируют среди птиц и животных.

Для вируса гриппа В антигенная изменчивость ограничивается только дрейфом. Способность вирусов к антигенной изменчивости определя ет высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологиче ские особенности: повсеместное распространение, короткие интерва лы между эпидемиями, вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп населения.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Отсутствие иммунитета у населения к шифтовым вариантам вируса и высокая вирулентность возбудителя приводят к быстрому распростране нию инфекции.

Вирус гриппа С, у которого имеется только 1 поверхностный антиген гликопротеин гемагглютинин эстераза, характеризуется значительно большей стабильностью антигенных свойств в сравнении с вирусами гриппа А и В. Ему присуща низкая репродуктивная активность в различ ных клеточных системах. Деструктивная активность вируса гриппа С свя зана с ферментом нейраминат О ацетилэстеразой.

Вспышки гриппа имеют выраженную зимнюю сезонность, являясь предвестниками эпидемического подъема заболеваемости.

Отличительными чертами вспышек гриппа А являются высокая кон тагиозность и быстрое распространение. Продолжительность вспышек составляет от 7 до 14 дней.

Для вспышек гриппа В характерны большая продолжительность (до 3–4 нед) и меньшая интенсивность.

Вирус гриппа С не вызывает крупных эпидемий, но является причи ной локальных вспышек и спорадических случаев заболевания. Увеличе ние частоты выявления случаев гриппа С предшествует эпидемическим подъемам гриппа А и В или сопровождает их.

Парагрипп. Острое респираторно вирусное заболевание с умеренно выраженной интоксикацией и поражением дыхательных путей, преиму щественно гортани. Вирус парагриппа относится к семейству Paramyxoviridae, роду Paramyxovirus, который объединяет вирусы пара гриппа человека 1–5 го типов, вирус Сендай и вирус болезни Ньюкасла.

Основные вирусы парагриппа:

• парагриппозный вирус 1 го типа (ПГ1), к которому относятся гемадсор бирующий вирус (НА1) и вирус Сендай, имеющий антигенную общность;

• парагриппозный вирус 2 го типа (ПГ2);

• парагриппозный вирус 3 го типа (ПГЗ);

• парагриппозный вирус 4 го типа (ПГ4).

Наиболее распространены и изучены в качестве этиологических аген тов ОРЗ вирусы парагриппа 1 го, 2 го, 3 го типов. Вирусы имеют и гемаг глютинин и нейраминидазу, они обладают гемагглютинирующими и ге молитическими свойствами, реплицируются в цитоплазме клеток, вызы вая характерное цитопатогенное действие — образование симпластов.

Антигенная структура достаточно стабильна. Серотипы 1 и 2 связывают с развитием стенозирующих ларингитов, серотип 3 ассоциируется с пора жением нижних дыхательных путей. Предполагают, что серотипы 4 и поражают как верхние, так и нижние дыхательные пути.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей Вирусы парагриппа обладают стойкой антигенной структурой, содер жат РНК, белки, липиды, ферменты. Функциональные белки гемагглю тинин и нейраминидаза представлены гликопротеинами.

Восприимчивость к парагриппу высокая, особенно среди детей ранне го возраста. На 1 м году жизни около 70% детей инфицируются вирусом парагриппа 3 го типа, что обусловливает в этой возрастной категории около /3 всех ОРЗ. В более старшем возрасте вирусы парагриппа всех трех типов являются причиной 7–10% ОРЗ у детей. Вспышки парагриппа в детских учреждениях характеризуются интенсивным развитием. Их продолжительность до 2–2,5 нед, во всем учреждении — до 5 нед. Харак терное время возникновения вспышек парагриппа — с октября по апрель, хотя возможно их развитие и в летний период.

Во внешней среде вирусы нестойки, при комнатной температуре теряют активность через 2–4 ч. Источник инфекции — больной человек, представ ляющий опасность для окружающих в течение 1 й недели заболевания. Ин фекция передается воздушно капельным путем. Заболевания парагриппом наблюдаются преимущественно в холодное время года, пик заболеваемости — февраль–март. Парагриппозные вирусы могут вызывать групповые забо левания в детских коллективах, крупные эпидемии этой инфекции не ти пичны. В межэпидемический по гриппу период парагрипп занимает одно из первых мест в респираторной патологии детей. Парагриппозные заболева ния встречаются во всех возрастных группах, но преимущественно болеют дети первых 3–4 лет жизни. Входными воротами инфекции являются сли зистые оболочки дыхательных путей, чаще поражается гортань. Размножив шийся вирус и продукты распада клеток попадают в кровь, вызывая общую интоксикацию. Вирусемия при парагриппе непродолжительна. Перенесен ный парагрипп вызывает типоспецифический иммунитет, но он не предо храняет от повторных заболеваний. Парагрипп у детей старше 3 лет, имею щих антитела в крови, протекает легче и менее продолжителен, чем у детей, не имеющих противопарагриппозных антител. Наиболее выраженные из менения выявляются в дыхательных путях, где наряду с дистрофическими процессами, сопровождающимися десквамацией эпителия, обнаруживают ся очаговые разрастания эпителия, образующие подушкообразные вырос ты, состоящие из нескольких слоев клеток. Макроскопически определяется катаральный ларинготрахеобронхит с наибольшими изменениями в горта ни. Инкубационный период составляет от 1 до 7 дней (чаще 3–4 дня). Забо левание начинается с симптомов поражения дыхательных путей, обильных слизисто серозных выделений из носа, гиперемии зева и глотки, упорного сухого кашля, осиплости голоса;

может развиться ложный круп. Температу ра тела обычно повышается до 38–38,5 °С и держится 3–5 дней. Симптомы B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия интоксикации выражены нерезко, но у детей раннего возраста с нарушен ным преморбидным фоном интоксикация может быть значительной, с ано рексией, адинамией, повторной рвотой, судорогами. Течение заболевания более длительное, чем при гриппе;

выздоровление затягивается до 2–3 нед из за длительного насморка и упорного кашля. Так называемый ложный круп — стенозирующий ларинготрахеобронхит развертывается на фоне умеренной интоксикации. При стенозе беспокойство ребенка сопровожда ется умеренными затруднениями на вдохе. О стенозе II степени свидетель ствует появление одышки в покое. При беспокойстве наряду с втяжением уступчивых мест грудной клетки наблюдается западение грудины и появля ется цианоз, исчезающий в покое. Стеноз III степени проявляется общей бледностью, потливостью, цианозом губ, акроцианозом, а также западени ем мечевидного отростка. В заключительной стадии (IV степень) развивает ся кома, попытки вдоха переходят в апноэ.

Аденовирус. ДНК содержащий аденовирус принадлежит к семейству Adenoviridae, роду Mastadenovirus. Аденовирусы представлены 49 серотипа ми, различающимися по антигенным, биофизическим, гемагглютинирую щим свойствам. Вирусы обладают общим растворимым антигеном и делят ся на 7 подгрупп (A, B, C, D, E, F, G). Представители подгрупп существен но различаются между собой по ряду молекулярно биологических свойств и по патогенности для человека. Заболевание вызывают преимущественно представители B, C, E подгрупп, серотипы 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21. Клини чески выраженная инфекция обусловлена серотипами вируса 3, 4, 7, 14 и 21. Аденовирусы 1 го, 2 го, 5 го, 6 го типов относятся к латентным, обна руживаются у лиц без клинических признаков заболевания, но при небла гоприятных условиях для макроорганизма могут активироваться и вызы вать типичные ОРЗ. Патогенными для человека являются серотипы 8, 19, 29, которые вызывают конъюнктивиты, и типы 12, 18, 31, 40, 41, иниции рующие энтериты. Аденовирусная инфекция широко распространена, по ражает все возрастные группы населения. Аденовирус обусловливает у де тей до 3 лет 17% всех ОРЗ, у детей от 4 до 6 лет — 16,4%, а у детей старше лет и подростков — 13,7% всех ОРЗ. Наиболее восприимчивы дети, у кото рых заболевание сопровождается развитием пневмонии. Вспышки адено вирусной инфекции возникают в течение всего года. Характерной их осо бенностью является длительное течение (до 1–1,5 мес).

Аденовирусная инфекция. Заболевание наблюдают в форме как эпидеми ческих вспышек, так и спорадических случаев. Восприимчивы к аденови русной инфекции дети всех возрастов, особенно первых 3 лет жизни.

Воротами инфекции чаще всего являются верхние отделы дыхательных путей и конъюнктива глаз. Вирус интенсивно размножается и попадает в B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей кровь как непосредственно из очагов поражения, так и по лимфатическим путям. Вирус повреждает эндотелий сосудов, обусловливая экссудативное воспаление, склонность к выпадению фибрина, некротические изменения в слизистой оболочке (экссудативный фарингит, пленчатый тонзиллит, плен чатый конъюнктивит). Длительность вирусемии колеблется от 1 до 3 нед и зависит от повторного поступления возбудителей в кровь из очагов пораже ния. При всех формах аденовирусной инфекции вирус размножается в эпи телии тонкой кишки (в течение 1,5–2 нед), откуда по лимфатическим путям может проникать в региональные лимфатические узлы и вызывать мезаде нит. В первую очередь поражается эпителий дыхательных путей. Ядра клеток увеличиваются в размерах из за образования включения, богатого ДНК.

Эпителиальные клетки теряют связь друг с другом и отторгаются. В более глубоких слоях стенки крупных бронхов и трахеи развивается умеренно вы раженная лимфоидная инфильтрация. В просвете бронхов содержится се розный экссудат с примесью макрофагов и единичных лейкоцитов. В респи раторных отделах легких изменения альвеолоцитов сходны с таковыми в мерцательном эпителии. На вскрытии у большинства умерших находят отечность, разволокнение стенок и расширение просвета кровеносных сосу дов, в ряде случаев тромбоз. Макроскопически отмечается катаральный ла ринготрахеобронхит. В кишечнике изменения возникают на ограниченных участках, происходит гигантоклеточное превращение многих клеток эпите лия, ворсин и крипт, клеток стромы. Клетки дистальных отделов почечных канальцев подвергаются дистрофическим и некротическим изменениям.

Характерный для этой инфекции гигантоклеточный метаморфоз возникает во многих органах (ЦНС, надпочечники, лимфатическая система). Заболе вания аденовирусной природы включают в себя ринофарингиты, фаринго конъюнктивальную лихорадку, конъюнктивиты и кератоконъюнктивиты.

Аденовирусы могут вызывать ряд более редко встречающихся форм: острый мезаденит, тонзиллит, гастроэнтерит, геморрагический цистит, пневмонию.

Инкубационный период длится от 4 до 14 дней, чаще 5–7 дней.

Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно. Незави симо от остроты начала постепенно, в течение нескольких дней, возника ют новые симптомы болезни. При аденовирусной инфекции разнообраз ные поражения дыхательных путей и глаз имеют выраженный экссуда тивный компонент. Основными катаральными симптомами с первого дня заболевания являются обильные слизистые выделения из носа, за стойная гиперемия зева, отечность язычка, гранулезный фарингит. На поверхности миндалин, на задней стенке глотки иногда появляется экс судат в виде островчатых белесоватых пленок. Поражение глаз развивает ся как катаральный, фолликулярный, нередко пленчатый конъюнктивит.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Он может возникать одновременно с ринофарингитом или несколько по зднее. Интоксикация, как правило, выражена не резко, проявляется вя лостью, снижением аппетита, умеренной головной болью, иногда рвотой.

Лихорадка неправильного типа длится обычно 5–7 дней, зачастую быва ет волнообразной. Аденовирусному заболеванию свойственно поражение лимфатических узлов, преимущественно шейных, увеличение селезенки, реже печени. Частым симптомом у детей раннего возраста является диа рея;

стул энтеритный, учащается до 5–6 раз в сутки. Опорные диагности ческие признаки — постепенное начало заболевания с симптомов пора жения носоглотки, экссудативное воспаление;

умеренно выраженная ин токсикация, преобладание местных симптомов над общими;

повышение температуры до 38–38,5 °С в течение 5–7 дней, волнообразная темпера турная кривая;

сочетание поражения дыхательных путей, лимфоидной ткани, конъюнктив, кишечника.

Респираторно синцитиальный вирус. Этот вирус относится к семейству Paramyxoviridae, роду Pneumovirus. В отличие от других представителей этого семейства у вируса маленький размер нуклеокапсида и он не имеет поверхностных антигенов — гемагглютинина и нейраминидазы. Вирус обладает стабильным антигенным составом. Сама популяция вирусов ге терогенна, имеются варианты, отличающиеся друг от друга структурными и биологическими свойствами. Вирус имеет выраженную тропность к по верхностному эпителию слизистых нижних дыхательных путей – бронхов и бронхиол. Вирус распространен повсеместно, наиболее актуален для маленьких детей. Риск инфицирования при наличии источника инфек ции у детей раннего возраста составляет от 42 до 63%. Слабостью и незре лостью клеточных реакций иммунитета объясняется не только тяжелое течение заболевания, но и частое реинфицирование вирусом. Вспышки респираторно синцитиальной инфекции наиболее часто развиваются в закрытых детских учреждениях. Типичное время их возникновения ян варь–март, хотя нередко они регистрируются и осенью. Инфекция высо коконтагиозна. Продолжительность вспышек колеблется от 7 до 15 дней.

Респираторно синцитиальная инфекция. Вирусное заболевание с пора жением нижних дыхательных путей, преимущественно бронхов и брон хиол. Вирус поражает слизистую оболочку носа, глотки, но наиболее ти пично поражение мелких бронхов и бронхиол. Источником инфекции является больной человек. Инфекция передается воздушно капельным путем. Вирус высококонтагиозен, восприимчивость к нему детей 1 го го да жизни составляет 100%. Вирус вызывает как спорадические заболева ния, так и эпидемические вспышки зимой или весной, реже осенью.

Входными воротами инфекции являются верхние дыхательные пути (нос, B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей носоглотка), при заражении развиваются ринит, ринофарингит. Вирус можно обнаружить в крови до 10 го дня заболевания (фаза виремии).

Наилучшие условия для дальнейшего размножения попавший с током крови вирус находит в слизистой оболочке мелких бронхов и бронхиол, создавая типичную для данной инфекции картину бронхиолита или обст руктивного бронхита.

Инкубационный период длится от 2 до 7 дней. Начало заболевания по степенное. С первых дней болезни отмечаются заложенность носа, чиха нье, короткий сухой кашель, вскоре приобретающий навязчивый харак тер. Лихорадка обычно субфебрильная, длится от 2 до 7 дней. Явления общей интоксикации не выражены. У детей старше 3 лет выздоровление наступает через 5–7 дней. Заболевание протекает особенно тяжело у де тей раннего возраста и 1 го года жизни. На 2–7 й день болезни начинает ся как бы второй ее период — в процесс быстро вовлекаются нижние ды хательные пути и отмечаются выраженные явления дыхательной недоста точности: дыхание учащается до 60–80 в минуту, наблюдаются удлинение выдоха, втяжение податливых мест грудной клетки, кожа приобретает ци анотичный оттенок. В легких появляется большое количество сухих и влажных (мелкопузырчатых) хрипов. В результате эмфизематозного взду тия легких печень и селезенка нередко смещаются вниз. Обратное разви тие изменений в бронхолегочной системе происходит в течение 5–7 дней, у недоношенных затягивается до 2–3 нед.

Диагностические признаки — постепенное начало заболевания;

не значительная выраженность интоксикации;

субфебрильная температура в течение 2–7 дней;

бурное вовлечение в процесс нижних дыхательных путей с развитием симптомов дыхательной недостаточности на 2–3 й день от начала заболевания;

обилие влажных (мелкопузырчатых) хрипов, разлитое поражение мелких бронхов и бронхиол;

быстрое обратное раз витие симптомов дыхательной недостаточности и поражения бронхов;

обнаружение антигена респираторно синцитиального вируса в клетках эпителия методом иммунофлюоресценции;

нарастание титра антител к респираторно синцитиальному вирусу в крови в 4 раза и более в сероло гических реакциях (РСК).

Дифференциальная диагностика острых респираторных заболеваний Грипп, парагрипп, аденовирусные и риновирусные заболевания име ют много общих черт, затрудняющих их дифференциацию [Иванова В.В., 2002;

2003;

Дриневский В.П., 2001, 2004;

Романцов М.Г., 2004].

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Парагрипп дифференцируют от гриппа, для которого характерны острое начало с симптомами токсикоза, присоединение катарального синдрома, явления трахеита. При развитии стеноза гортани необходимо дифференци ровать от дифтерии гортани, для которой типично прогрессирующее нара стание явлений стеноза без периодов улучшения, переход осиплости голо са в афонию, углубление дыхательной недостаточности на фоне выражен ной интоксикации, появление токсического отека шейной клетчатки. При парагриппозном крупе затруднение дыхания возникает остро, нередко во время сна ребенка, осипший голос временами вновь становится звонким.

Аденовирусную инфекцию дифференцируют от гриппа и других ОРЗ, инфекционного мононуклеоза, дифтерии глаз, гастроэнтеритов бактери альной природы, псевдотуберкулеза.

При гриппе на первый план выступают симптомы интоксикации, а при аденовирусных заболеваниях — катаральный синдром с экссудатив ным компонентом.

Для парагриппа характерно поражение гортани, а для аденовирусной ин фекции — носоглотки в сочетании с конъюнктивитом и лимфаденопатией.

Тонзиллит, конъюнктивит, шейный лимфаденит требуют исключения инфекционного мононуклеоза, при котором нет симптомов поражения дыхательных путей. Заболевание имеет острое начало с симптомов инток сикации. Увеличены многие группы лимфатических узлов, рано увеличи ваются печень и селезенка, появляется экзантема;

типичны изменения в периферической крови: лимфомоноцитоз, атипичные мононуклеары.

Пленчатые конъюнктивиты следует дифференцировать от дифтерии глаз, при которой выражен отек век, в отделяемом — примесь сукровицы, отсутствуют региональный лимфаденит и поражение дыхательных путей.

Решающее слово принадлежит обнаружению возбудителя в отделяемом и эффективности сывороточной терапии.

При дисфункции кишечника у детей с аденовирусной инфекцией необ ходимо тщательное бактериологическое обследование для определения ис тинной причины диареи. При энтероколитах бактериальной природы симптомы поражения кишечника выступают на первый план, развивается картина токсикоза с эксикозом, респираторные симптомы отсутствуют.

Аденовирусные мезадениты сопровождаются острыми приступооб разными болями в животе, поэтому их приходится дифференцировать от псевдотуберкулеза, аппендицита. При последнем боли постоянные, упорные, определяются симптомы раздражения брюшины, нет респира торных симптомов и конъюнктивита, в периферической крови отмечают ся лейкоцитоз, нейтрофилез, повышение СОЭ. Псевдотуберкулез имеет острое начало с симптомов интоксикации, гиперемии и отечности ладо B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей ней и подошв, скарлатиноподобной сыпи. Отмечаются поражение желу дочно кишечного тракта, сильные схваткообразные боли в животе, уве личение и болезненность печени, артралгия.

Респираторно синцитиальную инфекцию дифференцируют от гриппа и других ОРЗ, от бронхиальной астмы.

Грипп начинается остро с явлений интоксикации, а для респираторно синцитиальной инфекции типично постепенное начало с катарального синдрома, развития картины бронхиолита;

интоксикация выражена сла бо. Поражение бронхов и бронхиол возможно и при аденовирусной ин фекции, но при последней выражен экссудативный компонент воспале ния верхних дыхательных путей, конъюнктивит не свойствен респира торно синцитиальной инфекции.

Бронхиальная астма развивается у детей более старшего возраста, при ступы удушья снимаются спазмолитическими препаратами.

ОРЗ свойственна сезонность. В результате циркуляции разных вирусов период высокой заболеваемости, как правило, приходится на зимнее время года и растягивается приблизительно на 3 мес. Тем не менее вспышки ОРЗ, вызванные тем или иным вирусом, регистрируются круглогодично.

Перенесенный парагрипп или респираторно синцитиальная ин фекция, как правило, оставляет после себя иммунитет. Относительно стойкий иммунитет вырабатывается к гриппу, адено и риновирусам, но обилие их серотипов обусловливает повторные заболевания. Однако если перенесенный грипп оставляет пожизненный иммунитет к данной или родственной разновидности вируса, антигенный дрейф вирусов гриппа (относительно небольшие антигенные изменения) повышает восприимчивость и вызывает сезонный подъем заболеваемости, неред ко достигающий размеров эпидемии. Вирус гриппа А, помимо дрейфа, способен к внезапным мутациям с рекомбинацией фрагментов РНК (антигенный шифт), в результате чего возникают пандемии с перио дичностью 10–14 лет, во время которых заболевает практически все на селение планеты.

В основе плохой контролируемости гриппа и ОРЗ лежит практическая невозможность охватить все население России (140 млн человек!) проти воэпидемическими мероприятиями. Например, вакцинации (грипп) или этиотропных химиотерапевтических препаратов явно недостаточно. Эти меры позволяют охватить лишь 5% населения. Выборочные контингенты (дошкольники, школьники и другие группы риска) получают адекватную медицинскую помощь, уделом остальных групп населения остается само лечение. Можно перечислить ряд объективных причин плохой контроли руемости гриппа и ОРЗ (табл.1.4).

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Табл. 1.4. Причины плохой контролируемости гриппа и ОРЗ Причины Следствия Выводы Убиквитарность, ско Эпидемии, пандемии Необходимость проведения рость распростране всего комплекса профилактиче ния (особенно для ских мероприятий гриппа) Выраженная конта Массовость поражений Специальное внимание группам гиозность вирусов, риска (дети, пожилые люди, ме высокая чувствитель дицинские работники и др.) ность людей Множество возбуди Отсутствие вакцин (за ис Основным средством лечения телей ключением гриппа) против являются этиотропные химио основной массы возбудите препараты, интерфероны и их лей индукторы Смешанный характер Во время сезонных подъе Необходимость комбинирован инфекций мов заболеваемости выде ной терапии ляют более 3 возбудителей, соотношение которых еже годно меняется Постоянный (кругло Грипп составляет не более Необходимость использования годичный) высокий 15% заболеваемости, ОРЗ препаратов широкого спектра фон ОРЗ — 15–40% действия (интерфероны и их ин дукторы, иммуномодуляторы) Высокая изменчи «Ускользание» от иммунно Необходимость использования вость антигенных го ответа (грипп), снижение препаратов широкого спектра свойств вирусов (осо эффективности вакцино действия (интерфероны и их ин бенно вируса гриппа) профилактики дукторы, иммуномодуляторы) Быстро развивающа Снижение эффективности Необходимость контроля чувст яся резистентность к терапии вительности к препаратам.

препаратам Смена препаратов. Создание новых препаратов Развитие вторичных Одна из основных причин Необходимость своевременной иммунодефицитов многочисленных осложне и эффективной иммунотерапии ний и обострений хрониче ских заболеваний Осложнения Пневмонии, синуситы, оти Основная опасность ОРЗ. Не ты, пиелонефриты, СПА обходимо менять стратегию те (20–30%) рапии (антибиотики, патогене тические средства и др.) Узкая специфичность Малая эффективность тера Необходимость использовать пре действия большинст пии при смешанных ин параты широкого спектра дейст ва химиопрепаратов фекциях вия (интерфероны и их индукто ры, иммуномодуляторы) Нерациональная Незначительная эффектив Необходимость рациональной фармакотерапия ность терапии последовательности использо вания средств, влияющих на разные стадии заболевания Общее (популяцион Повышение чувствительно Системное использование им ное) снижение им сти к инфекциям мунокорректоров мунной защиты B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей В основе эпидемиологии ОРЗ и гриппа лежат первые две из этих при чин. Третья причина ставит под сомнение вакцинопрофилактику, эффек тивность которой доказана только в отношении гриппа при использова нии поливалентных вакцин. Последние причины указывают на необхо димость рационально применять весь комплекс лекарственных средств, активирующих естественный иммунитет.

Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и ОРЗ может быть достигнут только при сочетанном и последовательном приеме препара тов, так как только в этом случае происходит подавление репликации вирусов с одновременной коррекцией нарушений систем иммунитета и интерферона.

В целом обусловленное гриппом снижение иммунной резистентности, глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению многих хронических заболе ваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений.

Это дает возможность рассматривать ОРЗ как фактор, значительно повы шающий заболеваемость в целом, и придавать лечению и профилактике гриппа особую значимость и актуальность.

За 73 года, прошедших после открытия в 1933 г. вирусов гриппа, де тально изучены особенности их репродукции, закономерности измен чивости, особенности патогенеза, реакции естественного и адаптивного иммунитета. Современным здравоохранением разработана и ежегодно осуществляется последовательная система мероприятий по борьбе с гриппом и ОРЗ. Постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРЗ, который охватывает практи чески все возможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает разобранные этиотропные химиопрепараты, а также средства для иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической те рапии. Сюда же следует отнести и антибиотики широкого спектра дей ствия для профилактики и лечения возможных постгриппозных бакте риальных осложнений. Казалось бы, применение совокупности указан ных средств может существенно снизить заболеваемость гриппом и ОРЗ, так как каждый подход достоверно снижает заболеваемость этими инфекциями в 2–3 раза. Тем не менее все названные средства пока не способны обеспечить радикальный эффект и ОРЗ остаются плохо кон тролируемыми.

Одной из причин изменения структуры заболеваемости гриппом явля ется достаточно широко применяемая вакцинация против гриппа. В ре зультате экологическая ниша, образовавшаяся после вытеснения вируса гриппа, заполнилась возбудителями других инфекций, не управляемых средствами иммунопрофилактики. В целом заболевания дыхательных пу B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Табл. 1.5. Характеристика сезонных подъемов ОРЗ, вызванных разными вируса ми и их серотипами Возбудитель Эпидемиология инфекции Грипп Эпидемии зимой, каждые 1–2 года (тип А) или 3–5 лет (тип В). Максимальная заболеваемость приходится на январь–фе враль. Длительность эпидемии составляет в среднем 4–8 нед Парагрипп Наряду со спорадической заболеваемостью парагриппом 1 го и 2 го типа наблюдаются вспышки, начинающиеся осенью;

для парагриппа 3 го типа более характерно по вышение заболеваемости весной Аденовирусная Имеет слабо выраженную сезонность заболевания, уча инфекция щаясь в конце зимы, весной и в начале лета с эпизодиче скими подъемами каждые 4 года Респираторно син Ежегодные эпидемии, чаще весной цитиальная вирус ная инфекция Риновирусная Пик заболеваемости осенью и зимой инфекция Коксаки А Пик заболеваемости летом и ранней осенью Коронавирусы Эпидемии весной и в начале весны человека тей из года в год имеют тенденцию к росту. В сложившихся условиях оче видной становится необходимость качественно новых подходов к профи лактике и лечению ОРЗ, так как высокоэффективная вакцинация против гриппа не может защитить от других возбудителей ОРЗ. Фактическая не возможность охватить эпидемически значимый процент населения про филактическими прививками делает основными средствами профилак тики ОРЗ антивирусные препараты.

Класс болезней органов дыхания формируется и приобретает свои медико статистические особенности за счет ОРЗ. Уровень заболевае мости ОРЗ в различных возрастно половых группах является умень шенным слепком такового болезней органов дыхания. Наибольшая до ля ОРЗ в структуре заболеваний органов дыхания (табл. 1.6–1.7) прихо дится на возраст 1–6 лет, наименьшая — на 10–14 лет, в котором увели чивается удельный вес хронических заболеваний (тонзиллитов, сину ситов и др.).

О весомой роли часто болеющих детей в формировании детской забо леваемости можно судить по материалам табл. 1.8. Особенно выражено влияние на уровень заболеваемости в раннем и дошкольном возрасте.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей Табл. 1.6. Заболеваемость детей болезнями органов дыхания (на 1000 детей соот ветствующего возраста и пола) [по В.Ю. Альбицкому, 2003] Класс Число Возраст, годы болезней детей до 1 1–2 3–4 5–6 7–8 10– Все болезни 1698,9 1876,5 3224,5 2564,2 1656,6 1223,5 959, ОРЗ 1345,3 1425,1 2703,3 2070,4 1336,5 9382,2 697, Грипп 99,1 33,4 106,4 129,7 105,2 97,0 92, Пневмония 34,4 149,8 84,3 36,4 24,5 11,2 – Бронхит 65,1 30,4 163,8 119,9 45,7 38,1 22, Ангина 44,1 31,4 56,9 56,3 52,5 35,3 – Табл. 1.7. Структура болезней органов дыхания (% к итогу) Болезни Все дети Возраст, годы до 1 1–2 3–4 5–6 7–9 10– ОРЗ 79,2 75,9 83,8 80,7 80,7 76,7 72, Грипп 5,8 1,8 3,3 5,1 6,4 7,9 10, Пневмония 2,0 8,0 2,6 1,4 1,5 1,2 0, Бронхит 3,8 1,6 5,1 4,7 2,8 3,1 2, Ангина 2,6 0,9 1,2 2,2 3,4 4,3 3, Прочие заболевания 6,6 11,8 4,0 5,9 5,2 6,8 10, И т о г о… 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100, Табл. 1.8. Роль часто болеющих детей в формировании заболеваемости детского населения (%) Показатель Возраст, годы до 1 1–2 3–4 5–6 0–6 7–9 10–14 7–14 0– Удельный вес часто болеющих детей среди детского населения 20,3 24,7 28,8 25,5 25,4 20,5 12,5 15,7 20, Удельный вес заболеваний часто болеющих детей среди всех заболеваний детского населения 42,9 46,9 53,4 53,1 49,5 49,6 37,1 42,6 47, Удельный вес часто болеющих детей первых 10 лет жизни среди детского населения колеблется в пределах 20–28%.

На этих детей приходится 42–53% от всех заболеваний детского насе ления. Удельный вес часто болеющих детей раннего и дошкольного воз раста среди сверстников составляет 25,4%, а их «вклад» в общую детскую B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия заболеваемость первых 7 лет жизни равняется 49,5%. Среди детей школь ного возраста эти показатели соответственно равны 15,7 и 42,6%, а для всех детей (0–14 лет) — 20,2 и 47,1%.

Таким образом, часто болеющие дети составляют в зависимости от возраста 1/8–1/4 часть всего детского населения, обусловливая половину всей детской заболеваемости;

уровень заболеваемости часто болеющих детей формируется за счет болезней органов дыхания. Следовательно, профилактика частых заболеваний у детей должна включать в себя в пер вую очередь мероприятия, направленные на предупреждение болезней дыхательных путей и легких.

Характеризуя заболеваемость часто болеющих детей болезнями органов ды хания, можно отметить, что ее уровень имеет высокую интенсивность в тех воз растных группах, в которых он наиболее высок во всей заболеваемости детско го возраста, а именно в возрасте 1–2 года и младшем дошкольном возрасте. Вто рое, на что обращается наше внимание, — это превышение уровня заболеваемо сти школьников в возрасте 10–14 лет над таковым у детей младшего школьного возраста. Объяснить это можно интенсивной гормональной перестройкой в период начавшегося полового созревания, когда усиливается снижение резис тентности организма часто болеющих школьников. Подтверждает это положе ние тот факт, что среди эпизодически болеющих детей скачка заболеваемости не отмечается, она уменьшается с увеличением возраста детей. Уровень заболевае мости ОРЗ у часто болеющих детей в первые семь лет жизни в 3 раза, а в школь ном возрасте почти в 5 раз превышает таковой у эпизодически болеющих детей.

В структуре болезней органов дыхания у часто болеющих детей на ОРЗ падает 80,4%, у эпизодически болеющих детей — 78,4%, а в структуре всей заболевае мости доля ОРЗ соответственно равна 66,0 и 59,9%, причем в обеих группах с увеличением возраста детей доля ОРЗ в структуре общей заболеваемости неу клонно снижается. Так, в возрасте 1–2 года среди всех заболеваний, зарегистри рованных у часто болеющих детей, на ОРЗ падает 70,1%, в возрасте 5–6 лет — 66,4%, а в 10–14 лет — 61,7%. Среди эпизодически болеющих детей аналогич ные показатели соответственно составили 69,6, 59,2, 51,4%.

Приведенные данные убедительно свидетельствуют о приоритете ОРЗ в формировании уровня заболеваемости как всего детского населения, так и для часто болеющих детей.

Второе место в структуре болезней органов дыхания часто болеющих детей занимает грипп начиная с трехлетнего возраста. Интенсивность об ращений по поводу его наиболее высока в младшем дошкольном возрас те и у школьников 10–14 лет. На первом году жизни высок уровень забо леваемости пневмонией, а в целом первые 3 года жизни — бронхитом.

Уровень заболеваемости бронхитом остается весьма значимым и в после B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Клиническая характеристика часто болеющих детей дующих возрастных группах. Более того, у часто болеющих школьников по сравнению с эпизодически болеющими сверстниками в возрасте 7–9 лет бронхит регистрируется чаще в 8,4 раза, а в возрасте 10–14 лет — в 11 раз. Таким образом, в школьном возрасте заболеваемость бронхитом является уделом часто болеющих детей.

Интенсивность обращений по поводу ангины у часто болеющих детей наиболее высока в младшем, а у эпизодически болеющих детей — в стар шем дошкольном возрасте. Уровень заболеваемости ангиной у часто бо леющих школьников 10–14 лет выше (так же как и гриппом и бронхи том), чем у детей младшего школьного возраста.

Уровень заболеваемости часто болеющих детей болезнями органов пи щеварения, составляя 67,1 на 1000 детей, наиболее высок у детей школь ного возраста (98,8 на 1000 детей).

Таким образом, анализируя медико статистическую характеристику часто болеющих детей, можно утверждать, что часто болеющие дети, со ставляя в зависимости от возраста детей 1/8–1/4 часть детского населения, обусловливают половину всей его заболеваемости. Чрезвычайно высокий уровень заболеваемости (в пределах 6000—7000 случаев на 1000 детей) от мечается у часто болеющих детей первых пяти лет жизни. В структуре за болеваемости часто болеющих детей на первом месте стоят болезни орга нов дыхания (82%).

Заболеваемость болезнями органов дыхания, по данным углубленного медицинского осмотра, среди часто болеющих детей регистрируется в 2,5 раза чаще, чем среди эпизодически болеющих детей (31,7 и 12,5%).

В этом классе болезней доминирующее место занимают изменения со сто роны носоглотки. У каждого пятого часто болеющего ребенка дошкольного возраста выявляются хронический тонзиллит, гипертрофия миндалин и т.д.

Следовательно, санация носоглотки должна составлять важное звено в цепи мероприятий по оздоровлению часто болеющих детей. Экссудативный диа тез и другие проявления аллергии на коже у часто болеющих детей по срав нению с эпизодически болеющими сверстниками отмечаются более чем в 7 раз чаще в раннем и в 10 раз чаще в дошкольном возрасте. Результаты вра чебного осмотра свидетельствуют, что частота морфофункциональных от клонений и хронических заболеваний у детей раннего и дошкольного воз раста лавинообразно увеличивается с возрастом как у часто, так и у эпизо дически болеющих детей. Так, если частота различных патологических на рушений у часто болеющих детей второго и третьего года жизни равна 95, на 100 осмотренных, то в младшем дошкольном возрасте — 193,5 (в 2 раза больше), а в старшем дошкольном возрасте — 280,9 (в 1,5 раза больше), чем в 3–4 года, и в 3 раза больше, чем в 1–2 года. Это подтверждает общую зако B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Табл. 1.9. Распределение детей по группам здоровья в % (цит. по В.Ю. Аль бицкому, 2003) Группы здоровья Ранний и дошкольный Школьный возраст возраст 1–6 лет 7–14 лет ЧБД ЭБД ЧБД ЭБД 1–я – 35,4/27,1 – 30,2/29, 2 я 71,5/76,5 49,4/54,4 43,9/39,5 38,6/37, 3 я 28,3/21,1 14,6/16,7 47,4/46,3 26,6/23, 4 я 0,2/2,4 0,6/1,8 8,7/14,2 4,6/9, В с е г о… 100,0/100,0 100,0/100,0 100,0/100,0 100,0/100, Примечание. В числителе городские, в знаменателе — сельские дети.

номерность: старший дошкольный возраст является критическим в отно шении возникновения различных нарушений в состоянии здоровья. Эта за кономерность проявляется и у детей, подверженных частым заболеваниям.

Углубленный осмотр детей школьного возраста выявляет ту же зако номерность, что и осмотр детей первых 7 лет жизни. Уровень хронических заболеваний и морфофункциональных отклонений у часто болеющих школьников значительно выше, чем у эпизодически болеющих сверстни ков, — 182,9 на 100 осмотренных против 120,2.

При комплексной оценке состояния здоровья детей рекомендовано использовать 4 критерия:

• наличие или отсутствие хронических заболеваний;

• функциональное состояние организма;

• резистентность организма;

• уровень развития и степень гармоничности развития.

Согласно этим критериям все дети подразделяются на 5 групп здоровья:

• 1 я — здоровые, с нормальным развитием и уровнем функций;

• 2 я — здоровые, но имеющие функциональные и некоторые морфологи ческие отклонения, а также сниженную сопротивляемость острым забо леваниям;

• 3–5 я — дети, больные хроническими заболеваниями с различной степе нью сохранения функциональных возможностей организма (табл. 1.9).

Резистентность организма определяется частотой перенесенных за оп ределенный период (чаще всего за год) заболеваний. Отсюда часто боле ющие дети являются контингентом с пониженной сопротивляемостью организма и в зависимости от наличия хронической патологии относятся ко 2 й или 3–5 й группам здоровья. Судя по данным литературы, отмеча ется существенная разница между показателями распределения детей по группам здоровья в различных возрастных интервалах.

Табл. 1.10. Распространенность факторов риска среди часто и эпизодически болеющих детей в % (В.Ю. Альбицкий, 2003) Факторы 1–2 года 3–4 года 5–6 лет ЧБД ЭБД Р ЧБД ЭБД Р ЧБД ЭБД Р Частые простудные заболевания беременной 17,1 5,1 < 0,001 20,9 2,8 < 0,001 7,7 4, Заболевания ангиной беременной 11,4 4,6 < 0,05 7,9 4,3 9,6 2,2 < 0, Прием антибиотиков беременной 17,3 1,4 < 0,001 18,1 1,2 < 0,001 9,6 2,6 < 0, Токсикоз беременности 40,0 10,2 < 0,001 35,9 12,6 < 0,001 26,9 12,6 < 0, Состояние угрожающего выкидыша 13,3 5,1 < 0,05 13,5 7,9 10,9 6, Преждевременные роды 26,7 3,7 < 0,001 24,2 4,3 < 0,001 11,5 7, Патология родов 19,0 2,8 < 0,001 16,3 3,2 < 0,001 16,3 4,5 < 0, Масса тела новорожденного менее 2,5 кг 20,2 3,2 < 0,001 24,2 7,1 < 0,001 7,7 5, Асфиксия или родовая травма новорожденного 14,3 3,7 < 0,001 9,6 2,8 < 0,01 10,6 2,7 < 0, Ребенок часто болел ОРЗ на 1 м году жизни 60,9 10,2 < 0,001 55,4 4,0 < 0,001 15,4 5,2 < 0, Члены семьи часто болеют ОРЗ 40,1 6,5 < 0,001 38,7 6,5 < 0,001 36,4 9,0 < 0, Члены семьи имеют повторные заболевания ЛОР органов 40,1 10,9 < 0,001 36,4 7,2 < 0,001 34,4 10,5 < 0, Искусственное вскармливание 41,9 11,9 < 0,001 37,6 13,8 < 0,001 25,0 13,3 < 0, Отсутствие закаливания на 1 м году жизни 69,5 33,5 < 0,001 76,8 53,3 < 0,001 40,4 40, Нерегулярность прогулок 41,9 16,3 < 0,001 29,0 12,6 < 0,001 26,9 10,0 < 0, Продолжительность прогулок менее 2 ч 40,9 19,0 < 0,001 16,4 9,1 < 0,05 12,5 5, Отсутствие дневного сна 5,7 2,8 < 0,05 27,5 13,1 < 0,001 46,1 26,6 < 0, Низкая физическая активность во время прогулок 19,0 4,6 < 0,001 4,5 2,0 9,6 1,5 < 0, Отсутствие утренней гимнастики 81,6 61,6 < 0,001 60,2 39,2 < 0,001 63,5 40,4 < 0, Использование общественного транспорта по дороге в ясли сад 25,7 4,2 < 0,001 27,7 2,4 < 0,001 16,3 5,6 < 0, Отсутствие летнего отдыха в прошлом году 57,3 36,6 < 0,01 53,7 18,3 < 0,001 54,8 20,0 < 0, Отсутствие летнего отдыха в текущем году 59,0 40,7 < 0,001 41,2 25,1 < 0,001 50,9 29,2 < 0, B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Среди детей раннего возраста на третью группу здоровья приходится от 8 до 17%, в младшем дошкольном возрасте — от 18 до 23%, в старшем дошкольном возрасте — от 25 до 35%.

Чем старше ребенок, тем выше у него вероятность приобрести хрони ческие заболевания.

Распространенность факторов риска среди часто и эпизодически болею щих детей разного возраста представлена в табл. 1.10. В раннем возрасте на формирование контингента часто болеющих детей оказывает существенное влияние 21 фактор, в младшем дошкольном — 19 факторов, а в старшем школьном — 16 факторов. В возрасте 1–2 года не существенно влияние фак тора «отсутствие дневного сна у ребенка». В возрастной группе 3–4 года по теряли свое влияние два перинатальных фактора — заболевание матери во время беременности ангиной и состояние угрожающего выкидыша, а также низкая физическая активность во время прогулок. Что же касается возраста 5–6 лет, то произошла «потеря» сразу 4 перинатальных факторов и оказа лось несущественным влияние отсутствия закаливания на 1 м году жизни ребенка и продолжительности прогулок. У 35–40% часто болеющих детей независимо от их возраста члены семьи часто болеют ОРЗ и заболеваниями ЛОР органов, тогда как в противоположной группе этот показатель имеет стабильный уровень в пределах 6–10%. Следовательно, можно утверждать несомненную значимость для формирования часто болеющих детей состо яние здоровья членов семьи ребенка первых семи лет его жизни.

Таким образом, в настоящее время необходимо усилить работу по вы явлению групп риска часто болеющих детей, при этом основной акцент должен быть сделан на профилактической работе и иммунореабилитаци онной терапии с использованием новых медицинских технологий: это применение препаратов неспецифического действия, обладающих широ кой фармакологической активностью.

Лечебные мероприятия необходимо максимально индивидуализировать исходя из особенностей состояния здоровья ребенка. Оздоровление часто болеющих детей должно проводиться планомерно и систематически в тече ние года, поскольку у них отсутствует сезонный подъем заболеваемости. Не пременным является комплексный подход, направленный на коррекцию режима дня, проведение закаливающих, иммунореабилитационных меро приятий, санацию очагов инфекции, специфическую и неспецифическую профилактику респираторной заболеваемости. Основной акцент необходи мо делать на активном участии семьи во всех мероприятиях, что будет осно вой эффективного снижения заболеваемости у детей.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Глава ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ Становление и развитие иммунной системы служит основой возраст ной устойчивости или, наоборот, подверженности детского организма определенным заболеваниям бактериальной, вирусной, грибковой, пара зитарной природы, а также меняющихся с возрастом проявлений имму нопатологических реакций.

По аналогии с развитием мозга процесс созревания иммунной систе мы продолжается у ребенка многие годы. Во время беременности уста навливаются сложные иммуногенетические взаимоотношения между ор ганизмом матери и организмом плода, назначение которых состоит в обеспечении их сосуществования, так как половину антигенных белков ребенок наследует от отца.

Иммунная система беременной проявляет известную толерантность к антигенам плода (т.е. фактически отца), что обеспечивается плацентар ным барьером.

При внутриутробном контакте с антигенами иммунная система плода отвечает нарастанием синтеза IgM. Повышенная концентрация уровня IgМ в пуповинной крови свидетельствует об антигенной стимуляции пло да и/или о внутриутробном инфицировании, материнские антитела, от носящиеся к классу IgM, через плаценту не проходят, что объясняет недо статочную защищенность новорожденных от грамотрицательных микро организмов. IgА и IgЕ также не поступают к плоду от матери. Продукция IgE осуществляется самим плодом, что создает условия для его сенсиби лизации аллергенами, проникшими из материнского кровотока через плаценту. Синтез IgA начинается после рождения.

В процессе созревания Т лимфоциты проходят несколько стадий:

сначала это пре Т лимфоциты, выявляемые по маркерам CD2+, СD1+, CD4+, CD8+. Окончательное созревание характеризуется по явлением общих маркеров Т лимфоцитов — CD3+ и CD5+, при этом CD1+ исчезает. Абсолютное число лимфоцитов в крови новорожден ных резко возрастает после 5 го дня жизни, а процентное содержание B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия отдельных субпопуляций не имеет существенных отличий от такового у взрослых.

Иммунная система новорожденных находится в состоянии физиоло гической депрессии. Биологический смысл супрессорной направленнос ти иммунных реакций в периоде новорожденности состоит в предупреж дении риска тяжелой иммунокомплексной патологии и других иммуно патологических реакций, неизбежных при контакте родившегося ребенка с огромным числом антигенов. Особенности межклеточного взаимодей ствия в иммунном ответе новорожденных обусловлены низкой чувстви тельностью к цитокинам. Низкая продукция интерферона гамма опреде ляет слабую противовирусную защиту.

Первый контакт с незнакомым антигеном у ребенка 1 го года жизни проявляется как первичный иммунный ответ, через повышение синтеза антител класса IgM. Иммунологическая память в этом случае не форми руется. С возрастом у ребенка происходит переключение реакций иммун ного ответа с синтеза IgM на синтез IgG антител.

Недостаточность sIgA в слизистой оболочке кишечника наряду с по вышенной проницаемостью кишечной стенки предопределяет высокую частоту кишечных инфекций и пищевой аллергии у грудных детей. На 2 м году жизни проявляется отчетливая активизация функций Т лимфо цитов хелперов (CD4+), определяющая способность к развитию аутоим мунных процессов.

Развитие иммунной системы, начавшееся во внутриутробном периоде, продолжается на протяжении периода детства, включая подростковый воз раст. В процессе роста ребенка и развития его иммунной системы выделяют «критические» периоды, с максимальным риском развития неадекватных (парадоксальных) реакций иммунной системы при встрече с антигеном.

1 й критический период — до 29 го дня жизни. Организм ребенка защи щен исключительно материнскими антителами, полученными через пла центу и с грудным молоком. Чувствительность к инфекциям очень высока.

2 й критический период — 4–6 мес. Утрачивается пассивный иммуни тет, полученный от матери, в связи с катаболизмом материнских антител.

Способность к формированию собственного активного иммунитета у ре бенка развивается постепенно и ограничивается преимущественным син тезом IgM антител без формирования иммунной памяти. Недостаточ ность местного иммунитета связана с запаздыванием формирования sIgA.

Чувствительность ко многим инфекциям очень высока.

3 й критический период — 2 й год жизни. Собственный иммунный ответ организма ребенка на большинство инфекционных антигенов ос тается неполноценным: преобладает синтез IgM, а при синтезе IgG со B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Особенности системы иммунитета в детском возрасте храняется физиологический возрастной дефицит продукции одного из наиболее важных для антибактериальной защиты субкласса IgG2. Мест ный иммунитет остается недостаточным. Чувствительность к инфекци ям высока.

4 й критический период — 6–7 й год жизни. В крови уменьшается аб солютное и относительное количество лимфоцитов. В этот период уровни иммуноглобулинов IgM и IgG приближаются к уровням у взрослых, но уровень IgA остается более низким. Содержание IgE до стигает максимума в сравнении с другими возрастными периодами, от ражая высокий риск паразитарных инвазий и аллергических реакций.

Система иммунорегуляции приобретает черты зрелости. Развитие сис темы местного иммунитета еще не завершено. Чувствительность к ин фекциям высока.

5 й критический период — подростковый возраст: у девочек с 12–13 лет, у мальчиков с 14–15 лет. Пубертатный скачок роста сочетается с умень шением массы лимфоидных органов, а начавшаяся секреция половых гормонов служит причиной супрессии клеточных механизмов иммуните та. Резко возрастают внешние, часто неблагоприятные, воздействия на иммунную систему.

В каждом из этих периодов есть определенные физиологические осо бенности иммунной системы.

Особенности клеточно опосредованного иммунитета После рождения иммунная система ребенка получает сильнейший стимул для быстрого развития в виде потока чужеродных (микробных) антигенов, поступающих через кожу, слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно кишечный тракт, активно заселяемые микрофлорой в первые часы после рождения. Быстрое развитие иммунной системы про является увеличением массы лимфатических узлов, заселяемых лимфо цитами. После рождения ребенка абсолютное количество лимфоцитов в крови резко повышается уже на 1 й неделе жизни (первый перекрест в формуле белой крови). Физиологический возрастной лимфоцитоз сохра няется в течение 5–6 лет.

Относительное количество Т лимфоцитов у новорожденных ниже, чем у взрослых, но в связи с повышенным количеством лимфоцитов в крови абсолютное количество Т лимфоцитов в крови новорожденных да же выше, чем у взрослых. Т лимфоциты проявляют высокую способность к спонтанной пролиферации, но способность отвечать пролиферацией на стандартные митогены и бактериальные антигены снижена.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия Среди Т лимфоцитов новорожденных около 25% клеток несут марке ры ранних стадий внутритимической дифференцировки Т клеток или коэкспрессируют оба маркера — CD4+ и CD8+. Это свидетельствует о выходе в кровоток недозрелых тимоцитов.

У новорожденного тимус уже полностью развит и в течение 1 го года жизни достигает максимальных размеров (25 см3). Масса тимуса у шести месячного ребенка достигает 20 г, что составляет 0,5% массы его тела.

Сложная структура и напряженное функционирование сохраняются в первые 2–3 года жизни. В тимусе идет постоянная пролиферация тимоци тов: из общего количества 2·108 тимоцитов 20–25%, т.е. 5·107 клеток, еже дневно заново образуется при их делении. Однако только 2–5% из них в виде зрелых Т лимфоцитов ежедневно покидает тимус, поступая в кровь и расселяясь в лимфоидных органах. Зрелые Т лимфоциты берут на себя ос новные защитные функции в противовирусном и противоопухолевом им мунитете. Кроме того, они выполняют важные регуляторные функции, контролируя силу и форму любого специфического иммунного ответа. Са мая высокая продукция Т лимфоцитов сохраняется до 2 лет, так как зна чительную часть популяции Т лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Костный мозг не претерпевает подобных возрастных изменений, если не считать накоп ления жира. Дифференцировка гранулоцитов и моноцитов с возрастом да же усиливается. Увеличивается с возрастом количество естественных кил леров — больших гранулярных лимфоцитов, дифференцировка которых не связана с тимусом.

Одним из ключевых цитокинов иммунного ответа является фактор роста Т лимфоцитов — интерлейкин 2 (ИЛ 2). Особенностями Т лим фоцитов новорожденных служат отсутствие экспрессии на них рецепто ров для ИЛ и слабый синтез ИЛ 2. Многие исследователи отмечают ослабленный синтез Т лимфоцитами новорожденных цитотоксических факторов и интерферона гамма.

Абсолютный и относительный лимфоцитоз в крови детей вплоть до препубертатного периода отражает физиологический процесс накопле ния клонов лимфоцитов, несущих специфические рецепторы для распоз навания всех возможных вариантов чужеродных антигенов. Этот процесс завершается в основном к 5–7 годам, что проявляется изменением фор мулы крови: лимфоциты перестают доминировать и начинают преобла дать нейтрофилы.

Лимфоидные органы ребенка раннего возраста отвечают на любую ин фекцию выраженной и стойкой гиперплазией. Лимфаденопатия сопро вождает любой воспалительный процесс у ребенка первых лет жизни.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Особенности системы иммунитета в детском возрасте Ко 2 му году жизни заметно активизируются хелперные функции Т лимфоцитов. К этому возрасту Т лимфоциты приобретают способность к спонтанному и индуцированному пролиферативному ответу, не отличаю щемуся от ответа Т лимфоцитов взрослых.

Особенности гуморального иммунитета Содержание IgG в крови новорожденного не отличается от содержа ния этого иммуноглобулина в крови матери (около 12 г/л), так как все субклассы IgG проходят через плаценту. В течение первых 2–3 нед жизни уровень материнских IgG резко снижается в результате их катаболизма.

Ввиду очень слабого собственного синтеза IgG ребенка это ведет к суще ственному снижению концентрации IgG между 2 м и 6 м месяцами жиз ни. Способность к синтезу собственных IgG начинает проявляться после 2 месячного возраста, лишь к препубертатному периоду уровень IgG до стигает уровня взрослых людей.

Ни IgM, ни IgA не способны к трансплацентарному переходу из организ ма матери в организм ребенка, поэтому IgM обнаруживается в сыворотке новорожденного в очень небольшом количестве (0,01 г/л). Повышенный уровень этого иммуноглобулина (более 0,02 г/л) может свидетельствовать о внутриутробной инфекции или о внутриутробной антигенной стимуляции иммунной системы плода. Уровень IgM достигает уровня взрослых к 6 го дам. Секреторные IgА и секреторный компонент отсутствуют у новорож денных, а появляются в секретах после 3 го месяца жизни. При грудном вскармливании недостаточность местного иммунитета слизистых оболочек частично компенсируется поступлением секреторного IgA с молоком мате ри. Свойственные взрослым уровни секреторного IgA в секретах слизистых оболочек достигаются к возрасту 2 4 года.

Количество В лимфоцитов в крови новорожденных и их способность к пролиферативному ответу на митогены не имеют существенных отли чий от В лимфоцитов взрослых.

Все 4 критических периода детства: новорожденности;

утраты мате ринских защитных антител (3–6 мес);

расширения контактов ребенка с внешним миром (2 й год жизни) и период второго перекреста в содержа нии форменных элементов крови (4–6 лет) сопровождаются высоким ри ском развития инфекций. Иммунная система на протяжении всего детст ва остается недостаточно зрелой и недостаточно совершенной. Наиболее уязвима у детей система местного иммунитета слизистых оболочек. Серь езные дефекты и клеточного и гуморального иммунитета делают возмож ным развитие хронических рецидивирующих инфекций, пищевой аллер B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия гии, различных атопических реакций и даже аутоиммунных заболеваний, связанных с дефектами иммунорегуляции. Индивидуальные особенности развития и созревания иммунной системы в период детства определяют особенности иммунного статуса взрослого человека.

Для незрелой иммунной системы плода в ранних стадиях онтогенеза особую опасность представляет недостаточность питания. Нарушения питания беременной сказываются на питании плода. У недоношенных маловесных новорожденных, у которых масса тела не соответствует сроку гестации, наблюдаются стойкое снижение количества Т лимфоцитов, выраженные дефекты клеточного иммунитета и отставание синтеза соб ственных иммуноглобулинов в отличие от преждевременно родившихся детей, имеющих массу тела, соответствующую сроку гестации, у которых отдельные дефекты иммунитета сохранялись только в течение первых 3 мес жизни. Очень важным фактором, обеспечивающим специфическую антимикробную защиту организма новорожденного, является грудное вскармливание. При полноценном грудном вскармливании ребенок по лучает от матери ежедневно 0,5–1,0 г секреторного IgА, который эффек тивно защищает слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желу дочно кишечного тракта ребенка.

Большую опасность для иммунной системы новорожденного пред ставляют курение и алкоголизм матери. Курение в период беременности является одним из важных факторов риска развития аллергических реак ций у новорожденного. Употребление алкогольных напитков матерью в период беременности крайне неблагоприятно действует на развитие им мунной системы ребенка: нарушаются процессы созревания, активации и миграции Т лимфоцитов.

Период полового созревания становится периодом острого биологиче ского стресса. В это время устанавливается гормональный фон, от которо го зависит дальнейшая нейроэндокринная регуляция иммунитета.

Повышение секреции половых гормонов (прежде всего андрогенов) ведет к подавлению клеточных механизмов иммунитета при некоторой стимуляции гуморального иммунного ответа. С этим связывают повыше ние чувствительности подростков к туберкулезу. В крови подростков из меняется соотношение популяций и субпопуляций лимфоцитов: у деву шек преобладают CD4+ лимфоциты, у мальчиков подростков возрастает количество циркулирующих В лимфоцитов, экспрессирующих CD19+, а также количество клеток, экспрессирующих антигены HLA DR. Сни жается содержание IgE в сыворотке крови.

В этот период окончательно формируется тип иммунного ответа, сла бый или сильный, что зависит от экспрессии генов иммунорегуляции B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Особенности системы иммунитета в детском возрасте (HLA DR). Резко возрастает воздействие на иммунную систему экзоген ных факторов: нарушения питания, курения и других факторов риска, связанных с недостатками школьного обучения и воспитания.

Курение как фактор риска развития нарушений иммунной системы От курения прежде всего страдает местный иммунитет слизистых обо лочек верхних дыхательных путей и желудочно кишечного тракта. У ку рящих подростков и взрослых значительно снижен уровень sIgA, а уро вень IgM несколько повышен по сравнению с таковым у некурящих.

Снижение уровня sIgA зависит от числа выкуренных сигарет и обратимо при отказе от курения. При более длительном стаже курения с большой частотой выявляются сниженные уровни IgA, IgG и лизоцима в сыворот ке крови.

Активное и длительное курение оказывает угнетающее действие на клеточно опосредованный иммунитет, судя по снижению количества Т лимфоцитов в крови. У курильщиков заметно снижены показатели систе мы интерферона, количество Т лимфоцитов, экспрессирующих CD4+, и повышено количество Т лимфоцитов, экспрессирующих CD8+, по срав нению с некурящими лицами того же возраста.

Угнетение местного иммунитета слизистых оболочек, клеточных ме ханизмов неспецифической и специфической защиты служит причиной резкого снижения противовирусной резистентности организма.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Глава ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ Взаимоотношения иммунитета и инфекции определяют развитие очень многих заболеваний. В полной мере сила и «разумность» инфекции проявляются в примере динамического противостояния живых систем — вирусной инфекции и иммунитета. Если вирус «спрятался» в клетках орга низма человека и заблокировал их апоптоз, то найти такую инфекцию и избавить организм от нее иммунная система может с помощью Т клеток киллеров. Они обнаруживают небольшие фрагменты вирусных белков, встроенных в поверхность инфицированной клетки. Задача Т киллеров — выявить все инфицированные клетки и убить их путем апоптоза, чтобы не навредить соседним неинфицированным клеткам. Так и происходит в большинстве случаев, но когда Т клетки киллеры не обнаруживают при знаков инфекции на поверхности инфицированных клеток и превраща ются в бесполезное оружие иммунитета, на помощь приходят NK клетки, имеющие точно такой же аппарат убийства других клеток, как и Т килле ры. Такой иммунный контроль вирусной инфекции высокоэффективен.

Экспрессия генов ДНК содержащих вирусов происходит в соответствии с центральной догмой молекулярной биологии: «ДНК — мРНК — белок».

В процессе транскрипции участвуют вирусные и клеточные ферменты;

как правило, неструктурные белки. По локализации ДНК вирусы разделяются на ядерные (герпес вирусы, аденовирусы, паповавирусы) и цитоплазмати ческие (вирус оспы). У некоторых из ядерных ДНК вирусов (паповавирусы, герпес вирусы) возможна интеграция генома в клеточные хромосомы.

У крупных ДНК вирусов сначала синтезируется полицистронная РНК, ко торая затем нарезается и процессируется. У цитоплазматических ДНК ви русов транскрипция осуществляется вирусными РНК полимеразами.

У РНК содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосо мы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Иммунный ответ при вирусных инфекциях (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели по следней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств: количества погибших клеток, токсичности вирусов и про дуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тя жесть инфекционного процесса. Например, от того будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпите лия альвеол, зависят тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Не меньшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию — лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным от ветом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка — общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление — это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развивают ся реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM.

Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточно го иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после зараже ния, начинает действовать система интерферона, представляющая семей ство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называе мой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели послед них. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персис тирующей, хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывают синтез антител;

на этой стадии латентная инфекция переходит в персис тирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатиче ских процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных ин фекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия причем специфика их больше «задается» клеткой, нежели вирусом, и сво дится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и кле ток без гибели последних и трансформации клеток. Несмотря на значи тельные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул — нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ве дут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферо на (растворимого фактора, вырабатываемого вирус инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфициро ванных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфиче ских защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистент ность — делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к раннему этапу ответа на заражение, сопутствующему взаимодействию микроорганизмов с макро фагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по не скольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген;

ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфиче ский иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют ин терферон гамма, ИЛ 1, 2, 4, 6, ФНО;

в результате макрофаги приобре тают способность лизировать вирус инфицированные клетки.

Интерферон гамма является специализированным индуктором акти вации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т лимфоци ты (Тh1 тип) и естественные киллеры (NK клетки). Интерферон гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ 1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II;

гамма интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспали тельную активность путем повышения продукции клетками супероксид ных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредо ванной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма интерферона связано с усилением экспрессии Fc рецепторов для IgG. Активирующее действие интерферона гамма на макрофаги опосредовано индукцией сек реции этими клетками ФНО альфа — этот пик наблюдается совместно с B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Иммунный ответ при вирусных инфекциях ФНО альфа. Максимум продукции ИЛ 4 наступает через 24–48 ч с мо мента активации клеток. При этом ИЛ 4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма интерферо на. Интерферон гамма in vitro усиливает фагоцитарную активность нейт рофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc рецепторов и поверх ностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В ка честве основных эффекторных клеток воспалительного процесса они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной би ологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода.

Для проявления биологической активности цитокина необходимо при сутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепто ров, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина.

Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс.

Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигнал передающим рецепторным компонентом;

часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитоки ны, а часть функционирует как многокомпонентные блоки;

механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сход ство. Рецепторы ИЛ 10 имеют гомологию рецепторов интерферона и, по добно ИЛ 10, индуцируют экспрессию в моноцитах гена Fc рецептора.

Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы по вышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального ко личества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их свя зывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цито кин — рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляет ся заново, постепенно синтезируясь в течение 24–36 ч (время появления ре цепторов интерферона альфа). В этот период клетки остаются чувствитель ными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдает ся через 1–2, 6, 18–48 ч, а пик продукции интерферона гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерфе B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия рон гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза.

Через 6 ч после стимуляции интерферона альфа для выполнения сво их функций NK клетки (активность которых регулируется ИЛ 1, 2, 4) продуцируют гамма интерферон, в результате чего происходит лизис ин фицированных клеток.

Изучение процессов, происходящих в клетке после взаимодействия с цитокином, обусловлено влиянием интерферона на геном клеток.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активиро ванного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы С (ПКС), тирозинкиназы, ц АМФзависимой протеинкиназы, серин треонинкиназы. Интерферон альфа активирует tyk 2 и jak 1 киназы, а интерферон гамма активирует jak 1 и 2 киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клет ки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин — это быстрая индукция генов ранне го ответа («immediate early» генов), в число которых и входит ген интерфе рона гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go стадии и перехода в Gi стадию и дальнейшей прогрессии клеточно го цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеинкиназной системы. Гены ранне го ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла.

Основную протективную роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), играют клеточные механизмы. Способность перечислен ных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их за щищенными от действия антител и системы комплемента. Резистент ность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно проживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно опосредованный ответ. Его специфичность оп ределяется антигенраспознающими СД8+ Т лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цито токсических лимфоцитов.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Иммунный ответ при вирусных инфекциях Решающий момент специфического иммунного ответа — это ответ СД4+ Т лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: с преоб ладанием либо гуморального иммунитета, либо клеточных реакций (ГЗТ).

Направление дифференцировки СД4+ лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ 12 и интерферона гамма СД4+ лимфоциты дифференцируются в воспа лительные Тh1 клетки, начинают продуцировать и секретировать интер лейкин 2, интерферон гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ 12 обеспечивается его продукцией — макрофагами, а интерферона гамма — естественными киллерами, активированными в ранней фазе ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ 4 СД4+ лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh2, которые на чинают продуцировать и секретировать ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител — им муноглобулинов. Воспалительные Тh1 лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh2 хелперы – для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые ге ны и гены, кодирующие дс РНК зависимые ферменты – 2,5 ОАС и ПК дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные ис следования механизма антивирусного действия интерферонов и дс РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК дс, взаимодействуя с дс РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные фак торы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен иниции рующий фактор трансляции (eIF2).

ПК дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролифера ции на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов.

Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных ин фекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся в ранние сроки вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экс прессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции актив ности генов цитокинов — низкомолекулярных белковых регуляторных B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функ циональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к на рушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ 12, относящийся к провоспали тельным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно опосре дованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, им мунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выяви ли их высокую лечебно профилактическую значимость. Химиотерапев тические средства представлены тремя основными группами:

• блокаторы М2 каналов (амантадин, ремантадин);

• ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир);

• ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол).

Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая раз личные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком сто ит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предот вращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Глава НАРУШЕНИЯ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ В современных представлениях о патогенезе инфекционных заболе ваний всё большее место занимает иммунопатогенез. Его рассматрива ют с учетом взаимоотношений микро и макроорганизмов, свойств ми кроорганизмов, способных не только укрываться от иммунного ответа при помощи антигенной мимикрии, но и модифицировать иммунный ответ человека. Под иммунным ответом в широком смысле понимают всю совокупность защитных реакций иммунной системы, направлен ных на ограничение распространения и элиминацию возбудителя ин фекции. Неспецифический компонент ответа обеспечивают факторы естественного иммунитета, а собственно иммунный ответ на антигены возбудителя (адаптивный иммунитет) осуществляют Т и В лимфоци ты в кооперации со вспомогательными клетками. Как специфический, так и неспецифический компонент включает две основные формы от вета — клеточную и гуморальную. Нормальное функционирование им мунной системы строится на балансe Th1 и Th2, основанном на равно ценной продукции их регуляторных цитокинов, поэтому избыточная активация какого либо из типов Т хелперных клонов может направить иммунный ответ по одному из альтернативных вариантов, а хроничес кая несбалансированность их активации приводит к развитию иммун ной патологии.

Оздоровление детей, часто и длительно болеющих ОРЗ, имеет меди цинское и социально экономическое значение. Снижение заболеваемос ти ОРЗ у часто болеющих детей возможно только при систематической и комплексной иммунореабилитации. Появление в арсенале иммунокор ректоров с противовирусными свойствами (интерфероны и их индукто ры, разрешенные для детской практики) открывает новые перспективы иммунореабилитации этого контингента.

Патогенетической основой частых ОРЗ, по мнению Н.П. Куприной (2004), является изменение иммунной реактивности организма, свиде тельствующее о снижении местного иммунитета на фоне дисбаланса кле B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия точного и гуморального звеньев, что и лежит в основе снижения противо инфекционной резистентности.

По мнению И.П. Барановой (2003), ОРЗ является пусковым механизмом обострения персистирующей вирусной инфекции, способствуя осложнениям у иммунокомпрометированных больных. Половина всех заболевших — а эко номический ущерб составляет от 310 до 503 млн руб. — подтверждает большую вовлеченность в эпидемический процесс детского населения, в сравнении с населением старших возрастных групп (с 1980,5 до 2245,4 на 10 000 детского населения против 506,8 до 559,8 на 10 000 взрослого населения).

У часто болеющих детей младшего и старшего возраста имеют место выраженные полиморфные изменения в виде комбинированных (96,5%) и изолированных (3,5%) дефектов Т клеточного, гуморального иммуни тета, системы нейтрофильных гранулоцитов, а также нарушение способ ности лейкоцитов к продукции интерферона. Клинико иммунологичес кий анализ позволяет утверждать, что выявленные дефекты иммунной и интерфероновой системы способствуют частому повторению эпизодов ОРЗ и возникновению осложнений.

Сравнительный клинико иммунологический анализ позволил выде лить значимые и информативные диагностические критерии вторичного иммунодефицитного состояния: низкую способность лейкоцитов к про дукции альфа (менее 16 МЕ/мл) и гамма интерферона (менее 4 МЕ/мл);

увеличение в 2–5 раз экспрессии CD11+, 16+, 95+, маркеров на мембра не нейтрофильных гранулоцитов;

нарушение фагоцитоза, его завершен ности и резервных возможностей;

гипоиммуноглобулинемию класса G (менее 800 мг%) и класса А (менее 70 мг%). Кроме указанных изменений, установлено, что повторные респираторные заболевания в раннем дет ском возрасте активируют клоны Т хелперов 2 го типа (Th2) и угнетают хелперы 1 го типа (Th1) с подавлением супрессорной активности Т лим фоцитов. Рецидивирование заболеваний способствует гиперпродукции IgE, снижению синтеза интерферона гамма, развитию гиперреактивнос ти бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам.

Иммунная система имеет важное значение в интегрированной дея тельности организма, что позволяет считать, что иммунобиологические механизмы защиты являются хорошим биоиндикатором влияния различ ных факторов на организм ребенка. Изменения резистентности организ ма приводят к частым заболеваниям, которые в свою очередь способству ют угнетению функции иммунной системы.

Многочисленные факторы, влияющие на заболеваемость детей, разде ляются на 2 группы — связанные с изменением иммунного реагирования организма и связанные с большим числом контактов с потенциальными ` B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Нарушения в функционировании иммунной системы возбудителями, которые в условиях выраженного изменения иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРЗ. Имеют значе ние также неоправданно частые назначения антибиотиков, низкая меди цинская культура и дефекты ухода за детьми в неблагоприятных социаль но бытовых условиях. Быстрое выздоровление и меньшее число ослож нений ОРЗ наблюдаются при повышенном содержании активированных Т лимфоцитов (с высоким уровнем метаболизма, высокой функциональ ной активностью естественных киллеров) и способности лейкоцитов продуцировать интерферон, а также повышенной концентрации секре торного IgA и высокой активности лизоцима в носовом секрете.

Исследования иммунопатогенеза гриппа и ОРЗ убедительно доказали, что грипп, как и многие другие вирусные инфекции, грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов. В частности, поражается хелпер но супрессорное звено клеточного иммунитета. Обусловленное гриппом снижение иммунной резистентности и глубокое подавление функциональ ной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обост рению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вто ричных бактериальных осложнений, что дает возможность рассматривать ОРЗ как фактор, значительно повышающий заболеваемость в целом.

Среди ОРЗ наиболее остро и тяжело протекают грипп, аденовирусная инфекция, а на 1 м году жизни ребенка — инфекция, вызванная респи раторно синцитиальным вирусом и вирусом парагриппа 3 го типа. По данным ВОЗ, собственно грипп является причиной летального исхода в 6% случаев, а основная смертность (около 60%) связана с вирус ассо циированными респираторными инфекциями. Непосредственной при чиной смерти обычно становится развитие на фоне вирусной респира торной инфекции тяжелых осложнений в виде пневмонии, бронхитов, синуситов, отитов, энцефалопатии, бронхиальной астмы. В 10–15% слу чаев грипп осложняется пневмонией, в 8–12% — поражением ЛОР орга нов, в 2–3% — миокардитом. Во время эпидемий гриппа смертность от соматических (неинфекционных) заболеваний составляет 30 случаев на 1 млн населения.

У часто болеющих детей отмечаются транзиторные, корригируемые отклонения в защитных системах организма, которые не сопровождают ся стойкими органическими нарушениями.

Нарушения иммунной системы часто болеющих детей связаны с ее морфофункциональной незрелостью. В целом часто болеющие дети име ют незрелый, инфантильный тип иммунного реагирования, не обеспечи вающий оптимальной адаптации к окружающей среде. Транзиторные на рушения иммунной системы тесно связаны с нарушениями онтогенеза B_deti_NEW.qxd 30.08.2006 14:28 Page Часто болеющие дети: современная фармакотерапия (дизонтогенез). Наиболее часто происходят сдвиги местного иммунитета и в системе интерферона — первого звена защиты от респираторных за болеваний. Снижение секреторного IgA отмечается у 85% часто болею щих детей, продукция интерферона альфа снижена у 70%, интерферона гамма — у 89% детей. Изменения в Т системе иммунитета достаточно распространены и выявляются у 62% часто болеющих детей (снижение хелперной активности, CD3+, CD4+ Т лимфоцитов).

Изменения в иммунном статусе, проявляющиеся снижением показа телей местного иммунитета, выявлены у 73,1%, нарушения в фагоцитар ном звене — у 75% часто болеющих детей на фоне нарушений в системе клеточного звена иммунитета. Дисбаланс в системе интерферона выявлен у 51–72% часто болеющих детей.

Особенности функциональной активности нейтрофилов показаны в работе И.В. Карцевой (2003). Отмечено снижение показателей завер шенности и эффективности фагоцитоза в период не только рецидива за болевания, но и клинической ремиссии. Охарактеризовано своеобразие гуморального иммунного ответа в виде повышения содержания IgМ, IgЕ, циркулирующих иммунных комплексов и активности комплемента.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.