WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |

«Т У Б Е Р К У Л Е З выявЛЕниЕ, ЛЕчЕниЕ и мониТоРинг по К. ТомЕнУ вопРосы и оТвЕТы второе издание всемирная организация здравоохранения женева воЗ туберкулез выявЛЕниЕ, ЛЕчЕниЕ и мониТоРинг по К. ...»

-- [ Страница 6 ] --

Частота завершенного курса химиотерапии ЛТБИ при этом часто оказывается ниже 50% [12, 13]. Поэтому влияние химиотерапии ЛТБИ на эпидемиологиче ские показатели скорее всего будет более скромными, чем отмеченные в Грен ландии и на Аляске. Кроме того, человеческие и финансовые ресурсы, необ ходимые для выявления и лечения ЛТБИ на массовой основе, значительно превосходят возможности большинства программ борьбы с туберкулезом. Хи миотерапия ЛТБИ у контактов, ВИЧ инфицированных, заключенных и других групп повышенного риска может стать важным компонентом правильно орга низованных и эффективно функционирующих программ борьбы с туберкуле зом. Вклад этого метода в эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу будет зависеть от влияния групп риска на общую заболеваемость туберкулезом, чис ла лиц, отобранных на лечение, и числа получивших профилактическую хи миотерапию в полном объеме.

Литература 1. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children.

American Thoracic Society. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1994, 149: 1359–1374.

2. Ferebee S.H. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis. A general review.

Advances in Tuberculosis Research, 1970, 17:28–106.

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) 3. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow up in the IUAT trial. International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Bulletin of the World Health Organization, 1982, 60:555–564.

4. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society and Centers for Disease Control and Prevention. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 161:S221–S247.

5. Whalen C.C. et al. A trial of three regimens to prevent tuberculosis in Ugandan adults infected with the human immunodeficiency virus. New England Journal of Medicine, 1997, 337:801–808.

6. Gordin F. et al. Rifampin and pyrazinamide vs isoniazid for prevention of tubercu losis in HIV infected persons. An international randomized trial. Journal of the American Medical Association, 2000, 283:1445–1450.

7. Horwitz O., Payne P.G., Wilbek E. Epidemiological basis of tuberculosis eradica tion. 4. The isoniazid trial in Greenland. Bulletin of the World Health Organization, 1966, 35:509–526.

8. Comstock G.W., Ferebee SH, Hammes LM. A controlled trial of community wide isoniazid prophylaxis in Alaska. American Review of Respiratory Disease, 1967, 95:935–943.

9. Comstock G.W., Woolpert SF. Preventive treatment of untreated, nonactive tubercu losis in an Eskimo population. Archives of Environmental Health, 1972, 25:333–337.

10. Barnes P.F. et al. Transmission of tuberculosis among the urban homeless. Journal of the American Medical Association, 1996, 275:305–307.

11. Kimerling M.E. et al. Restriction fragment length polymorphism screening of Mycobacterium tuberculosis isolates: a population surveillance for targeting disease transmission in a community. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:655–662.

12. Nazar Stewart V., Nolan C.M. Results of a directly observed intermittent isoniazid preventive therapy program in a shelter for homeless men. American Review of Respiratory Disease, 1992, 146:57–60.

13. Marks S.M. et al. Outcomes of contact investigations of infectious tuberculosis patients. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 162:2033–2038.

Мониторинг 53. Что представляет собой медицинское, социальное и экономическое бремя, связанное с туберкулезом?

И. Смит (I. Smith) Последствия туберкулеза в социальном плане огромны. Каждый третий из про живающих в мире людей инфицирован туберкулезом, что составляет в общей сложности 2 млрд человек. По глобальным оценкам болезней, связанных с ту беркулезом, за 1997 г. 8 млн человек ежегодно заболевают активными формами туберкулеза и около 2 млн умирают от этого заболевания [1].

Туберкулез составляет 2,5% всех случаев заболевания в мире [2], он являет ся самой распространенной причиной смерти молодых женщин, унося их жиз ни чаще, чем все причины материнской смертности. Как показано на рис. 18, туберкулез в настоящее время стоит на седьмом месте среди причин смерти в мире и, если не будут предприняты интенсивные усилия, сохранит это место до 2020 г., несмотря на прогнозы значительного снижения заболеваемости дру гими инфекционными болезнями [3].

Эпидемия ВИЧ инфекции повысила опасность заболевания туберкулезом [4].

Страны со значительной распространенностью этой инфекции, особенно распо ложенные к югу от Сахары, стали свидетелями резкого увеличения случаев тубер кулеза, заболеваемость которым уже в 1990 х годах возросла в них в 2–4 раза [5].

Проблема лекарственной устойчивости, приобретающая все возрастаю щее значение во многих странах, стала следствием плохой организации лече ния. Плохоочерченные программы борьбы с туберкулезом, нерегулярное обеспечение лекарственными средствами, неконтролируемый прием проти вотуберкулезных препаратов, прежде всего в частном секторе, – все это при вело к нарастанию частоты лекарственной устойчивости. Эту негативную тенденцию можно предотвратить при эффективном использовании страте гии DOTS. ВОЗ и Международный союз борьбы с туберкулезом и заболева ниями легких (IUATLD) провели глобальный обзор о лекарственной устойчи вости в 35 странах мира за период с 1994 по 1997 г. [6, 7]. По данным этого об зора, устойчивость хотя бы к одному из противотуберкулезных препаратов имела место у 9,9% больных с впервые выявленным активным туберкулезом.

Множественная лекарственная устойчивость (т. е. устойчивость по меньшей мере к изониазиду и рифампицину) отмечена в 1,4% случаев. Согласно сведе Специалист по здравоохранению Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной ор ганизации здравоохранения, Женева (Швейцария).

МОНИТОРИНГ Рис. Изменения порядкового номера 15 ведущих причин смерти в мире 1990–2020 гг.а а Воспроизведено из публикации 3 в cписке литературы, с разрешения.

ниям, приведенным во втором глобальном обзоре, опубликованном в 2000 г., эти показатели оставались стабильными. Так, устойчивость хотя бы к одному из противотуберкулезных препаратов обнаружена в 10,7% новых случаев за болевания, а множественная – в 1%. Эти доклады подтвердили тот факт, что именно предшествовавшая противотуберкулезная химиотерапия является ве дущей причиной развития лекарственной устойчивости. Действительно, ус тойчивость хотя бы к одному препарату отмечена у 23,3%, а множественная – у 9,3% ранее лечившихся больных туберкулезом [8]. Именно лекарственная устойчивость снижает эффективность стандартных схем химиотерапии, реко мендованных ВОЗ. Неэффективное лечение при множественной лекарствен ной устойчивости отмечается в 15 раз чаще, чем при сохранении лекарствен ной чувствительности [9].

ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ МЕДИЦИНСКОЕ, СОЦИАЛЬНОЕ И ЭКОНОМИЧЕСКОЕ БРЕМЯ, СВЯЗАННОЕ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

Таблица Семейные затраты на туберкулез, по оценкам Южно Затраты в расчете Бангладеш Индия Африкаская Уганда на 1 пациента [11] [12] Респ. [14] [13] Прямые затраты (долл. США) 130 41 99 Потеря работы 57% Нет данных Нет данных 91% Потеря времени 14 мес 3 мес 4 мес 10 мес Потеря доходов (долл. США) 115 89 272 Непрямые затраты как процент ежегодного семейного 15 14 Нет данных Нет данных дохода Общие затраты как процент ежегодного семейного 31 20 Нет данных Нет данных дохода Туберкулез препятствует социально экономическому развитию. Более 75% больных туберкулезом – это люди в экономически наиболее продуктивном возрасте (15–54 года) [10]. Около 95% всех больных туберкулезом и 99% умер ших от этого заболевания являются жителями развивающихся стран, преиму щественно стран Африки, расположенных к югу от Сахары, и Юго Восточной Азии. В двадцати трех странах наблюдается более 80% всех случаев туберкуле за. Эти же страны характеризуются наиболее высокими семейными затратами, связанными с туберкулезом (табл. 55).

Так называемые прямые затраты на диагностику и на лечение весьма значи тельны для бедных семей, однако наибольшие экономические потери связаны с «непрямыми» затратами. К числу последних относятся потеря работы, проезд в лечебные учреждения, продажа имущества для оплаты связанных с лечением услуг, стоимость похорон, но преимущественно это утрата трудоспособности из за болезни и преждевременной смерти. По данным исследования в Уганде, заболевание туберкулезом привело к снижению производительности труда у 95% всех фермеров, а 80% служащих вынуждены были прекратить работу [14].

Обзор исследований по экономическим аспектам туберкулеза установил, что за болевание взрослого человека приводит к потере в среднем 3–4 мес рабочего времени и соответственно к снижению годового семейного бюджета на 20–30%.

Смерть больного снижает доходы семьи в среднем на период в 15 лет [15].

Связь между туберкулезом и бедностью имеет сложный характер, посколь ку заболевание доводит до бедности тех, кто страдает туберкулезом, а эпидемии усугубляют социально экономические трудности. Бедность в условиях перена селенных жилищ повышает опасность заражения туберкулезом, а неполноцен МОНИТОРИНГ ное питание способствует переходу латентной туберкулезной инфекции в ак тивную форму заболевания. Распад Советского Союза в начале 1990 х годов с последующим падением экономики, разрушением системы здравоохранения и социальной поддержки привели к быстрому росту туберкулеза. Частота этого заболевания возрастала ежегодно на 7% в Российской Федерации, Украине и других странах бывшего СССР [5]. Трехлетний период экономических труд ностей и продовольственных лишений на Кубе вызвал резкое повышение (на 24% в год) числа зарегистрированных случаев туберкулеза [16]. Потребовались усиленные программы по предотвращению распространения туберкулеза, по зволившие возобновить снижение заболеваемости.

В некоторых социумах имеют место негативные социальные последствия туберкулеза, такие, как «стигма», особенно тягостные для женщин. Сведения об этом заболевании ограничивают возможность создать семью, устроиться на работу и нередко приводят даже к разводу. Исследование, проведенное в Индии, показало, что 15% заболевших туберкулезом женщин (эквивалент но 100 000 женщин в стране в год) вынуждены уходить из своей семьи [12].

Отрицательное влияние туберкулеза распространяется также на следующее поколение, поскольку бедность родителей отрицательно воздействует и на де тей. По данным того же самого исследования в Индии, около 8% сельских и 13% городских детей (эквивалентно 300 000 человек в стране) вынуждены бы ли прекратить школьное обучение, когда родители (обычно отец) заболевали туберкулезом. Другим длительным последствием туберкулеза становится не платежеспособность. Упомянутое выше исследование в Индии показало, что /3 семей были втянуты в долги, чтобы оплатить расходы на лечение. Средний семейный долг был равен 59 долл. США, что эквивалентно 12% годового се мейного дохода. Таким образом, продолжающееся распространение туберкуле за обрекает и следующее поколение на риск заболевания и смерти от этой ин фекции, которой можно избежать.

Литература 1. Dye C et al. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. Journal of the American Medical Association, 1999, 282:677–686.

2. World Health Report 2000. Health systems: improving performance. Geneva, World Health Organization, 2000.

3. Murray CJL, Lopez AD, eds. The global burden of disease: a comprehensive assess ment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and pro jected to 2020. Cambridge, MA, Harvard School of Public Health on behalf of the World Health Organization and the World Bank, 1996 (Global Burden of Disease and Injury Series, Vol. I).

4. Raviglione MC et al. Tuberculosis and HIV: current status in Africa. AIDS, 1997, 11:S115–S123.

5. Global tuberculosis control. WHO Report 2000. Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/TB/2000.275).

ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ МЕДИЦИНСКОЕ, СОЦИАЛЬНОЕ И ЭКОНОМИЧЕСКОЕ БРЕМЯ, СВЯЗАННОЕ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

6. Anti tuberculosis drug resistance in the world. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/TB/97.229 WHO).

7. Pablos Mendez A et al. Global surveillance for antituberculosis drug resistance, 1994–1997. New England Journal of Medicine, 1998, 338:1641–1649.

8. Anti tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD global project on antituberculosis drug resistance surveillance. Report No.2: prevalence and trends.

Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/TB/2000.278).

9. Espinal MA et al. Standard short course chemotherapy for drug resistant tubercu losis: treatment outcomes in 6 countries. Journal of the American Medical Association, 2000, 283:2537–2545.

10. Knight L. Tuberculosis and sustainable development. Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/STB/2000.4;

Stop TB Initiative series).

11. Croft RA, Croft RP. Expenditure andloss of income incurred by tuberculosis patients before reaching effective treatment in Bangladesh. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:252–254.

12. Rajeswari R et al. Socio economic impact of tuberculosis on patients and family in India. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:869–877.

13. Floyd K, Wilkinson D, Gilks C. Comparison of cost effectiveness of directly observed treatment (DOT) and conventionally delivered treatment for tuberculosis:

experience from rural South Africa. British Medical Journal, 1997, 315:1407–1411.

14. Saunderson PR. An economic evaluation of alternative programme designs for tuber culosis control in rural Uganda. Social Science and Medicine, 1995, 40:1203–1212.

15. Ahlburg D. The economic impacts of tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/STB/2000.5;

Stop TB Initiative series).

16. Marrero A et al. Towards elimination of tuberculosis in a low income country: the experience of Cuba, 1962 97. Thorax, 2000, 55:39–45.

54. Что является глобальными целями борьбы с туберкулезом и что служит основой для их достижения?

И. Смит (I. Smith) Глобальные цели в борьбе с туберкулезом состоят в том, чтобы добиться изле чения 85% выявленных больных бактериовыделителей и выявить 70% вновь заболевших пациентов, выделяющих микобактерии туберкулеза. В обоих слу чаях имеются в виду больные, в мокроте которых микобактерии обнаружива ются методом бактериоскопии мазков [1]. Эти цели были впервые поставлены ВОЗ в 1991 г. Стало очевидным, что эти глобальные цели не были достигнуты, как предполагалось, к 2000 г. Поэтому в мае 2000 на Всемирной ассамблее здра воохранения сроки были отодвинуты на 2005 г..

Цель по выявлению туберкулеза можно представить как дробь, числитель которой равен количеству новых случаев туберкулеза с положительными ре зультатами бактериоскопии мазков мокроты, зарегистрированных в течение года, а знаменатель – это количество случаев туберкулеза с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты, которое, по оценкам, будет иметь место в той же популяции в течение того же периода времени. Так как цель по выявлению случаев туберкулеза непосредственно связана с показате лем заболеваемости, точное ее определение затруднено в большинстве поселе ний, особенно в контексте эпидемии ВИЧ инфекции.

Цель по излечению также можно выразить дробью, числитель которой равен количеству пациентов в годовой когорте новых случаев заболевания ТБ с поло жительными результатами бактериоскопии мазков мокроты, излеченных в со ответствии с критериями ВОЗ/IUATLD. Знаменателем служит количество под лежавших лечению больных туберкулезом, первоначально зарегистрированных в этой когорте.

Прогресс в организации эффективной борьбы с туберкулезом, основанный на стратегии DOTS, оказался весьма медленным. К 1999 г. данные только о 40% от числа оценочных новых случаев заболевания были сообщены в ВОЗ (23% в рамках программы DOTS и 17% – в рамках иных программ) [2]. Показа тель излечения больных, зарегистрированных в 1999 г. в программе DOTS, был гораздо выше, чем в других программах (73 и 16% соответственно). Этот пока затель повысится до 84% с учетом пациентов, закончивших курс лечения в рам Специалист по здравоохранению Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной ор ганизации здравоохранения, Женева (Швейцария).

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ГЛОБАЛЬНЫМИ ЦЕЛЯМИ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ЧТО СЛУЖИТ ОСНОВОЙ ДЛЯ ИХ ДОСТИЖЕНИЯ?

ках стратегии DOTS, однако без сведений о результатах бактериоскопии для подтверждения успеха лечения.

Достижение поставленных целей базируется на двух принципах – прилага емые усилия и возможности. Что касается первого из этих принципов, то эпи демиологическое моделирование продемонстрировало, что достижение по ставленных целей приведет к значительному снижению эпидемии туберкулеза.

Показатели заболеваемости снизятся примерно на 50% за период 8–12 лет (при отсутствии ВИЧ инфекции). Сообщение, опубликованное в 1991 г. Стайбло (Styblo) и Бамгарнером (Bumgarner), подтвердило оправданность разделения показателей выявления и излечения при оценке распространенности туберку леза. Так, по прогнозам частота излечения свыше 75% со временем приведет к значительному снижению распространенности туберкулеза. Однако увеличе ние показателей выявления без соответствующего улучшения показателей из лечения приведет к явному ухудшению эпидемиологической ситуации [3]. Эта работа повлияла на определение целей, а ее выводы были подтверждены ре зультатами последующих исследований. Эти исследования показали, что в странах, где достигнуты глобальные ВОЗ цели, показатели заболеваемости снижались на 8–12% ежегодно (число больных снизилось на 50% за 6–9 лет).

Показатели смертности снижались еще быстрее – на 9–13% ежегодно (сниже ние на 50% за 5 лет и даже быстрее) [4].

Приведенные теоретические положения соответствуют опыту прошлых лет и современности. Бремя туберкулеза уменьшилось в большинстве стран Евро пы на протяжении последнего столетия, но снижение показателей заболевае мости резко ускорилось (с 4–5 % до 12–13% в год) после внедрения эффектив ных методов лечения [5]. Подтверждением являются также последние данные, полученные в Перу. Они показали, что после внедрения стратегии DOTS еже годное снижение показателей заболеваемости составило почти 8%, т. е. в два раза больше, чем до этого [2, 6].

Второй из упомянутых выше принципов состоит в возможности достиже ния поставленных целей. Социологические и эпидемиологические исследо вания туберкулеза прошлых лет, проведенные в Индии, выявили, что 70% па циентов с туберкулезом с положительными результатами бактериоскопии маз ков мокроты отмечают симптомы заболевания и обращаются за медицинской помощью. Это свидетельствует о возможности достижения поставленной це ли при выявлении таких больных в лечебных учреждениях [7]. Возможность достижения цели по высокой эффективности лечения была подтверждена се риями дополнительных исследований, проведенных в Бенине, Малави, Объ единенной Республике Танзании и во Вьетнаме при поддержке со стороны IUATLD в конце 1980 х годов. Они показали, что показатели излечения, пре вышающие 80%, могут быть достигнуты и удержаны [8]. Обзор, проведенный в Объединенной Республике Танзании, показал, что выполнение националь ной программы позволяет выявить более 70% всех новых случаев заболева ния. Уже к 2000 г. семь стран достигли глобальных целей, и еще 43 страны со общили об эффективном излечении более 70% новых случаев заболевания при показателе выявления новых случаев заболевания свыше 50% [2].

МОНИТОРИНГ Серьезным вызовом миру было бы невыполнение поставленных задач. Эпи демия туберкулеза в странах, расположенных к югу от Сахары, разрастается ежегодно на 10%, главным образом из за развернувшейся пандемии ВИЧ ин фекции [2]. Высокая смертность больных туберкулезом, инфицированных так же и ВИЧ, делает невозможным во многих странах достижение глобальных це лей по излечению. Кроме того, ни цель по выявлению больных, ни цель по их излечению не принимала во внимание ВИЧ инфекцию. Противотуберкулез ные службы в настоящее время не в состоянии предотвратить нарастание ту беркулеза в условиях значительной эпидемии ВИЧ инфекции (см. главу «Возможно ли держать туберкулез под контролем?»).

Второй преградой к достижению глобальных целей являются неадекватные выявление и учет больных. Несмотря на то что 43% населения мира живет в ре гионах, принявших стратегию DOTS еще в 1999 г., всего лишь 23% больных с бациллярными формами туберкулеза проводят лечение в соответствии с тре бованиями этой стратегии [2]. Главными причинами являются ограниченная инфраструктура первичной медико санитарной помощи во многих странах, широкая доступность диагностики и лечения туберкулеза в частном секторе, особенно в южной части Азии, где проживает треть всех больных туберкулезом.

Кроме того, частный сектор в развивающихся странах обычно не сообщает све дения о выявленных случаях заболевания.

Достижение поставленных глобальных целей зависит от способности стран интенсифицировать внедрение стратегии DOTS, обеспечивающей высокую эф фективность лечения, в том числе и туберкулеза в сочетании с ВИЧ инфекцией.

Важное значение имеет также способность программ борьбы с туберкулезом улуч шить выявление больных путем повышения эффективности соответствующих служб, мобилизации социальных резервов и привлечения частного сектора.

Литература 1. Revised international definitions in tuberculosis control. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:213–215.

2. Global tuberculosis control. WHO Report 2001. Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/TB/2001.287).

3. Styblo K, Bumgarner R. Tuberculosis can be controlled with existing technologies:

evidence. Tuberculosis Surveillance Research Unit Progress Report, 1991, 2:60–72.

4. Dye C et al. Prospects for worldwide tuberculosis control under the WHO DOTS strategy. Lancet, 1998, 352:1886–1891.

5. Styblo K. Selected papers. Vol. 24, Epidemiology of tuberculosis. The Hague, Royal Netherlands Tuberculosis Association, 1991.

6. Global DOTS expansion plan: progress in TB control in high burden countries, 2001.

Geneva, World Health Organization, 2001 (documentWHO/CDS/STB/2001.11).

7. Banerji D, Andersen S. A sociological study of awareness of symptoms among per sons with pulmonary tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization, 1963, 29:665–683.

8. Broekmans JF. Control strategies and programme management. In: Porter JDH, McAdam KPWJ, eds. Tuberculosis: back to the future. Chichester, Wiley, 1994.

55. Что такое DOTS?

И. Смит (I. Smith) DOTS – это рекомендованная в международном масштабе стратегия, направ ленная на обеспечение излечения туберкулеза [1]. Она базируется на пяти клю чевых принципах (табл. 56), обычных для стратегии борьбы с болезнями, обес печивающих раннюю диагностику, лечение источников инфекции, а также препятствующих распространению туберкулеза.

Лечение больных, являющихся источниками инфекции, в качестве страте гии предупреждения распространения инфекции и борьбы с туберкулезом бы ло выдвинуто на первый план Крофтоном (Crofton) в начале 1960 х годов [3].

Это было почти через 20 лет после открытия первого эффективного противоту беркулезного препарата и через 10 лет после контролируемых рандомизирован ных исследований, показавших, что комбинированные схемы химиотерапии способны излечить больных и предотвратить развитие лекарственной устойчи вости [4].

Пакет мероприятий, получивший в конечном счете известность как страте гия DOTS, был впервые сформулирован в национальных программах борьбы с туберкулезом, поддерживаемых IUATLD под руководством д ра Карела Стиб ло. Технические и организационные принципы эффективной борьбы с тубер кулезом Стибло разрабатывал сначала в Объединенной Республике Танзании, а затем в нескольких странах Африки и Латинской Америки на основе окруж ных руководящих структур. В распоряжении округов имелись персонал и ре сурсы, достаточные для организации диагностики и лечения, для поддержания поставок и мониторинга выполнения программы в округе с населением 100 000–150 000 человек. Стибло показал, что краткосрочное лечение является обязательным для достижения адекватных результатов лечения на програм мной основе, он подтвердил также необходимость химиотерапии под непо средственным наблюдением и разработал принципы регистрации информа ции, отчетности и лекарственного обеспечения, ставших интегральными ком понентами DOTS.

ВОЗ начала продвигать эту стратегию в 1991 г. [5], а в 1994 г. разработаны Ос новные положения эффективной борьбы с туберкулезом [6], в которых четко из ложены основные положения, ставшие в последующем известными как стратегия DOTS. Эти основные положения были пересмотрены и расширены в 2002 г. [7].

Термин «терапия под непосредственным наблюдением» (DOTS) использо вался уже за несколько лет до этого, но в 1995 г. он был модифицирован ВОЗ Специалист по здравоохранению Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной ор ганизации здравоохранения, Женева (Швейцария).

МОНИТОРИНГ Таблица Принципы и компоненты стратегии DOTSа Ключевой принцип Компонент DOTS Организованное Правительственная поддержка в обеспечении продолжительное всеобъемлющей продолжительной деятельности по вмешательство борьбе с туберкулезом Точная и ранняя Выявление больных методом микроскопии мазков идентификация источника мокроты среди пациентов, обратившихся за инфекции медицинской помощью по поводу характерных симптомов Эффективное и приемлемое Стандартизованная краткосрочная химиотерапия для пациента лечение с использованием 6–8 месячных схем, по меньшей мере у всех больных с положительными результатами бактериоскопии мазков мокротыЭффективное лечение больных, включая непосредственное наблюдение за приемом препаратов в интенсивной фазе химиотерапии у всех вновь выявленных больных ТБ с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты: в фазе продолжения лечения — у всех больных, получающих рифампицин, и у всех при повторном лечении Эффективное управление Регулярное бесперебойное обеспечение всеми лекарственной терапией необходимыми противотуберкулезными препаратами Мониторинг окончательного Стандартизованная система регистрации результата и отчетности, позволяющая оценивать выявление больных и результаты химиотерапии каждого больного, а также выполнение программы борьбы с туберкулезом в целом а Источник: пункт 2 в списке литературы.

как «краткосрочная химиотерапия под непосредственным наблюдением» и использован для обозначения всеобъемлющей стратегии борьбы с туберку лезом [8]. Несмотря на то что термин «DOTS» подчеркивает компонент непо средственного наблюдения, все его аспекты являются обязательными, а само это понятие стало не акронимом, а «маркой» стратегии борьбы с туберкулезом, рекомендованной ВОЗ.

Правительственная поддержка является обязательным компонентом стра тегии DOTS. ВОЗ подчеркивает необходимость поддержки и социальной моби лизации как средств выполнения правительственных обязательств. Чтобы про ЧТО ТАКОЕ DOTS?

грамма действовала, требуются достаточные средства и административная под держка для найма персонала, приобретения необходимого оборудования (пре параты, микроскопы, реагенты, печатные материалы и др.).

Рациональность постановки диагноза преимущественно на основании мик роскопии мокроты у больных в лечебных учреждениях была детально рассмот рена в первом разделе данной книги.

Непосредственное наблюдение за лечением означает, что «опытный со трудник наблюдает за тем, как больной проглатывает таблетки». Это обяза тельное и фундаментальное положение стратегии DOTS позволяет быть уве ренным в проведении химиотерапии [2]. Первоначальные документы ВОЗ указывали на необходимость непосредственного наблюдения, проводимого медицинскими работниками [9]. В последующем накопленный опыт выпол нения программ DOTS во всем мире показал, что обученные непрофессиона лы могут также эффективно проводить контроль химиотерапии. Такими конт ролирующими лицами стали добровольцы общественники в Бангладеш [10], лавочники в Южно Африканской Республике [11], религиозные лидеры, не профессиональные работники здравоохранения, а также их добровольные по мощники из общин. Некоторые исследования последних лет иногда ставят под сомнение необходимость непосредственного наблюдения за приемом препара тов [12] или же предлагают сократить частоту подобного контроля до одного раза в неделю [13]. Однако выгоды для пациента и службы здравоохранения, связанные с более редким контролем, могут быть нивелированы вероятностью развития лекарственной устойчивости из за скрытого уклонения больного от приема препаратов. Эффективность назначенного лечения может обеспечить только опытный наблюдатель, доступный и приемлемый для пациента и в то же время подотчетный службе здравоохранения.

Необходимость бесперебойного снабжения противотуберкулезными препа ратами не требует комментариев. Кроме того, необходимо обращать особое внимание на качество лекарственных средств, особенно если они назначаются в комбинациях фиксированных доз (см. главу 40 «Каковы достоинства и недо статки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными дозами?»).

Система отчетности DOTS, позволяющая просто и ясно прослеживать ди намику заболевания и выполнение программы, подробно описана в главе «Почему необходима система учета и отчетности и какая система рекомендова на?». Эта система проста и легкодоступна для внутреннего контроля и согласо вания, она также может быть проконтролирована извне. С этой целью можно пересматривать слайды с мазками мокроты, проводить опрос медицинских ра ботников и пациентов, проверять потребление лекарственных средств и сопут ствующих материалов. Оперативные исследования, предназначенные для не прерывного анализа и улучшения программы, являются еще одним аспектом систематического мониторинга и оценки.

Модификация стратегии DOTS продолжается. Это касается, например, проблемы туберкулеза в сочетании с ВИЧ инфекцией и множественной лекар ственной устойчивости. Подобные модификации, проводимые на базе основ МОНИТОРИНГ Таблица DOTS в странах с незначительной заболеваемостью туберкулезома Требуемые компоненты Дополнительные элементы в борьбе с туберкулезом в пакете стратегии DOTS для стран с низкой заболеваемостью Правительственная продол Правительственная поддержка в борьбе с туберкулезом с це жительная поддержка лью его искоренения:

в борьбе с туберкулезом •юридические рамки, в том числе законы об обязательном учете, когортный анализ результатов лечения и лекарственная политика;

•политика борьбы с туберкулезом, основанная на консенсусе национальных органов и ведущих организаций;

•поддержание эффективной сети противотуберкулезной службы, обеспечение ее технической оснащенности на национальном уровне и опытными человеческими ресурсами на более низких уровнях Микроскопия мазков мокро Во всей популяции: выявление заболевших среди пациентов ты для выявления больных — с симптомами легочной патологии источников инфекции среди Контроль групп риска (выявление больных активным туберкуле лиц, обратившихся зом среди групп повышенного риска) в лечебные учреждения Подтверждение диагноза методом посева с симптомами туберкулеза Определение лекарственной чувствительности, особенно среди легких групп с высокой ее вероятностью Распространение контроля (например, выявление источника инфекции и контактов) Стандартизованная краткос Непосредственное наблюдение за химиотерапией более пер рочная химиотерапия всех вых 2 мес для лиц из групп высокого риска и при низких показа больных туберкулезом под телях излечения непосредственным наблюде Особая химиотерапия при множественной лекарственной ус нием за приемом препара тойчивости тов не менее первых 2 мес Профилактическая химиотерапия недавно инфицированных лиц и у бактериовыделителей лиц из групп высокого риска (например, ВИЧ инфицированные) Регулярное бесперебойное Регулирование использования противотуберкулезных препара обеспечение противотубер тов;

резервные лекарственные средства для лечения туберку кулезными препаратами леза с множественной лекарственной устойчивостью возбуди (предпочтительно прошед теля должны быть доступными только в высококвалифициро шими контроль качества ванных центрах комбинациями фиксирован ных доз препаратов) Оценка и контроль: Наблюдение, основанное на универсальной системе отчетности использование Исследование мазков мокроты и посевов для оценки результа бактериоскопии мазков тов лечения мокроты для оценки Контроль лекарственной чувствительности динамики и результатов Качественная оценка данных борьбы с туберкулезом (напри лечения мер, система аудита) а Источник: пункт 1 в списке литературы.

ЧТО ТАКОЕ DOTS?

ной стратегии DOTS, получили известность как «DOTS плюс» [14]. Дополни тельные элементы стратегии, предложенные для стран с незначительной забо леваемостью туберкулезом, представлены в табл. 57. Они предусматривают ак тивное выявление больных туберкулезом в отобранных группах повышенного риска, рутинное определение лекарственной чувствительности возбудителя и проведение химиотерапии при латентной туберкулезной инфекции.

Распространение системы DOTS ВОЗ получает сведения о применении системы DOTS от национальных противо туберкулезных программ и публикует ежегодные глобальные отчеты, начиная с 1997 г. В 2003 г. была опубликована информация о выявлении заболеваний в 2001 г. и о результатах лечения пациентов, зарегистрированных в 2000 г. Семь опубликованных отчетов показали, что число стран, внедривших систему DOTS, возросло с 70 в 1995 г. до 155 в 2003 г. За период с 1995 по 2000 г. лечение по про граммам DOTS получили 7,1 млн больных.

Система DOTS стала доступной для 61% мирового населения уже в 2002 г., однако всего 32% больных с впервые выявленным туберкулезом с положи тельными результатами бактериоскопии мазков мокроты были включены в программу DOTS [15].

Препятствиями для быстрого распространения DOTS являются трудности финансового характера, проблемы человеческих ресурсов, неадекватная ин фраструктура медицинской службы, недостаточное обеспечение высококачес твенными противотуберкулезными препаратами, а также пробелы в информи рованности населения об опасности туберкулеза [16]. ВОЗ совместно с рядом наиболее заинтересованных стран разработал так называемый Глобальный план расширения стратегии DOTS, в котором очерчены необходимые меро приятия и ресурсы по расширению системы DOTS для достижения глобальных целей по борьбе с туберкулезом [17]. Успешное осуществление этого плана по требует значительных финансовых и человеческих ресурсов. Точно так же по требуется разработка новой стратегии и вложение дополнительных средств для решения глобальных и региональных проблем борьбы с туберкулезом, в част ности с туберкулезом у ВИЧ инфицированных.

Литература 1. What is DOTS? A guide to understanding the WHO recommended TB control strategy known as DOTS. Geneva, World Health Organization, 1999 (document WHO/CDS/CPC/ TB/99.270).

2. Revised international definitions in tuberculosis control. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:213–215.

3. Crofton J. The contribution of treatment to the prevention of tuberculosis. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1962, 32:643–653.

4. The prevention of streptomycin resistance by combined chemotherapy. Medical Research Council. British Medical Journal, 1952:1157–1162.

МОНИТОРИНГ 5. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization. Tubercle, 1991, 72:1–6.

6. Framework for effective tuberculosis control. Geneva, World Health Organization, 1994 (document WHO/TB/94.179).

7. An expanded DOTS Framework for Effective Tuberculosis Control. Geneva, World Health Organization, 2002 (document WHO/CDS/TB/2002.297).

8. Global tuberculosis programme. Stop TB at the source: 1995 annual report on the tuberculo sis epidemic. Geneva, World Health Organization, 1995.

9. Managing tuberculosis at the district level: a training course. Geneva, World Health Organization, 1994 (document WHO/TB/96.211).

10. Chowdhury AMR et al. Control of tuberculosis by community health workers in Bangladesh. Lancet, 1997, 350:169–172.

11. Wilkinson D, Davies GR, Connolly C. Directly observed therapy for tuberculosis in rural South Africa 1991 through 1994. American Journal of Public Health, 1996, 86:1094–1097.

12. Walley JD et al. Effectiveness of the direct observation component of DOTS for tuberculosis: a randomised controlled trial in Pakistan. Lancet, 2001, 357:664–669.

13. Becx Bleumink M et al. High cure rates in smear positive tuberculosis patients using ambulatory treatment with once weekly supervision during the intensive phase in Sulawesi, Republic of Indonesia. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:1066–1072.

14. Farmer P, Kim JY. Community based approaches to the control of multidrug resistant tuberculosis: introducing "DOTS plus". British Medical Journal, 1998, 317:671–674.

15. Global tuberculosis control. WHO Report 2003. Geneva, World Health Organization, 2003 (document WHO/CDS/TB/2003.316).

16. Global tuberculosis programme. Report of the ad hoc committee on the tuberculosis epi demic. Geneva, World Health Organization, 1998 (document WHO/TB/98.245).

17. Global DOTS expansion plan: progress in TB control in high burden countries.

Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/STB/2001.11).

56. Является ли стратегия DOTS экономически эффективной?

И. Смит (I. Smith) Относительная значимость различных вмешательств может оцениваться путем сопоставления вложенных затрат и полученных доходов. В случае вмеша тельств в области здравоохранения – это обычно достигается при сопоставле нии затрат и достижений. Сопоставление затрат и эффективности полезно при оценке преимуществ различных вмешательств при специфических заболевани ях, при оценке относительной значимости различных вмешательств при одном и том же заболевании, а также как средство мобилизации ресурсов, способству ющее инвестициям.

Затраты можно сравнивать непосредственно, поскольку они обычно изме ряются одни и тем же способом. Однако достижения, обеспеченные разными вмешательствами, далеко не всегда можно сравнивать между собой. Например, инвалидность, предотвращенная при иммунизации от полиомиелита, не под дается прямому сопоставлению со смертельными исходами, устраненными си стемой DOTS. Поэтому необходимы некоторые формы стандартизации для со поставления разных вмешательств.

Чаще всего используют анализ относительной эффективности вмешатель ства для здоровья, или показатель затраты – эффективность, когда само вмеша тельство является явным благом для здоровья и выражается, например, потен циальными годами продления жизни пациента. Правда, этот критерий может недооценить значимость вмешательств при болезнях, непосредственно не уг рожающих жизни, но приводящих к инвалидности, например при лепре. По этому была разработана концепция, использующая в качестве показателя сте пень инвалидности и смерть (так называемый год жизни, скорректированный на инвалидность,– DALY) [1]. Показатель затраты – эффективность этого вме шательства при этом может быть выражен как стоимость предотвращения по тери одного года жизни, скорректированного на инвалидность.

Затраты на службу здравоохранения могут быть разделены на следующие четыре категории (рис. 19):

— постоянные затраты на общие службы здравоохранения;

— постоянные затраты на противотуберкулезную службу – дополнительные затраты на противотуберкулезную программу, не изменяющиеся при уве личении числа больных (например, оклад персонала);

Специалист по здравоохранению Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной ор ганизации здравоохранения, Женева (Швейцария).

МОНИТОРИНГ Рис. Теоретическая основа стоимости службы борьбы с туберкулезома а Источник: пункт 2 в списке литературы.

— предельные затраты противотуберкулезной службы – затраты, связанные с каждым вновь выявленным и лечащимся больным (например, стои мость лекарств);

— дополнительные затраты – объединяют постоянные и предельные затра ты противотуберкулезных служб.

Подтверждение эффективности DOTS с точки зрения затрат по сравнению с другими медицинскими вмешательствами В 1993 г. Всемирный банк опубликовал доклад «Инвестиции в здравоохране ние», в котором сопоставляются затраты и эффективность различных вмеша тельств в первичной медико санитарной помощи. По оценкам, эффективный противотуберкулезный контроль обходится в 20–57 долл. США в расчете на один предотвращенный случай смерти и в 1–3 долл. США в расчете на DALY. Таким образом, противотуберкулезная химиотерапия оказалась одной из наиболее экономически эффективных медицинских мероприятий наряду с вакцинацией против кори и дополнительным лечением витамином А [1].

После публикации этого сообщения стоимость противотуберкулезных препа ратов резко снизилась. Основной курс химиотерапии в настоящее время стоит не более 10 долл. США, в то время как в начале 1990 х годов его стоимость бы ла 40–60 долл. США [3]. Это снижение сделало стратегию DOTS более эконо мически эффективной. Однако подобная эффективность не подтверждается в отношении ВИЧ инфицированных больных туберкулезом. Их значительно более короткий срок жизни после завершения противотуберкулезной химиоте рапии существенно снижает показатели затраты – эффективность самой систе мы DOTS.

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ СТРАТЕГИЯ DOTS ЭКОНОМИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНОЙ?

Подтверждение эффективности DOTS с точки зрения затрат по сравнению с другими стратегиями борьбы с туберкулезом К числу других стратегических направлений в борьбе с туберкулезом относят ся: вакцинация БЦЖ, профилактическая химиотерапия и активное выявление новых случаев заболевания. Эти стратегии весьма привлекательны в теоретиче ском отношении, но практически они относительно малоэффективны, особен но в сопоставлении с DOTS.

Вакцинация БЦЖ у новорожденных рекомендована в странах со значи тельной распространенностью туберкулеза. Она предотвращает развитие тя желых форм туберкулеза у детей, прежде всего туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза. Всемирный банк определил стоимость вакцинации БЦЖ в 7 долл. США в расчете на DALY. Однако этот метод эффективен с точ ки зрения затрат только в регионах с очень высоким ежегодным риском тубер кулезной инфекции (более 1% в год) [4]. В то же время вакцинация БЦЖ, спо собная предотвратить развитие форм туберкулеза, обычно не сопровождаю щихся бактериовыделением, не оказывает заметного влияния на дальнейшее распространение туберкулезной инфекции.

Всемирный банк не определил затраты на профилактическую терапию в расчете на DALY. Тем не менее, по его заключению, селективный скрининг и лечение в группах повышенного риска (семейные контакты и лица, инфици рованные ВИЧ) «вероятно обоснованы». При этом сделана оговорка, что «мас совая профилактика высоко затратна и ограниченно эффективна» [4].

Активное выявление больных среди населения теоретически может быть вполне эффективным. Однако, как показано в гл. 15 («Какова роль периодиче ских массовых рентгенологических обследований населения в выявлении но вых случаев туберкулеза?»), данный метод имеет серьезные ограничения на практике. С его помощью выявляются преимущественно преобладающие фор мы туберкулеза, с которыми успешно борются с помощью стратегии DOTS (см.

главу 69 «Возможно ли держать туберкулез под контролем?»). Кроме того, па циенты, выявленные при подобных массовых обследованиях, обычно не про ходят полный курс противотуберкулезной химиотерапии.

Подтверждение эффективности DOTS с точки зрения затрат по сравнению с другими стратегиями лечения туберкулеза Эффективность разных стратегий лечения больных туберкулезом с точки зре ния затрат сопоставлена в двух ранее выполненных исследованиях в странах Африки. Одно из этих исследований было проведено в Ботсване [5], второе – в Малави, в Мозамбике и Объединенной Республике Танзании [6]. Цель каж дого из этих исследований состояла в сопоставлении эффективности краткос рочных и дополнительных схем химиотерапии стрептомицином, изониазидом и тиоацетазоном, а также в сравнении полностью амбулаторного лечения со стационарным на протяжении начальной интенсивной фазы. Стоимость про тивотуберкулезных препаратов, назначаемых при краткосрочной схеме хи МОНИТОРИНГ миотерапии, была в три раза выше, чем при стандартном лечении. Тем не ме нее более быстрые темпы излечения при краткосрочной химиотерапии делали ее экономически менее затратной, особенно при лечении только в амбулатор ных условиях. Последующие исследования подтвердили эти наблюдения. Так, результаты восьми исследований, опубликованных в период с 1982 по 1992 г., показали, что затраты в расчете на конечный эффект при краткосрочных кур сах лечения в амбулаторных условиях не превышали 19–41% от стоимости обычной продолжительной химиотерапии с двухмесячным пребыванием в стационаре [2].

Экономическая выгода для стран, внедривших систему DOTS, может быть весьма значительной. Экономический анализ применения этой системы, про веденный ВОЗ в Индии в 1996 г., показал, что дополнительные инвестиции в 200 млн долл. США в год привели к экономии 750 млн долл. США ежегодно.

Эта экономия была обусловлена снижением распространенности туберкулеза, предотвращением случаев смерти и высвобождением больничных коек [7].

Экономические преимущества системы DOTS для общества даже гораздо выше, чем для правительств. Во многих развивающихся странах прямые затра ты правительства на диагностику и на лечение туберкулеза намного ниже, чем прямые и косвенные затраты семей больных. Исследование, проведенное в Уганде, было одним из первых, продемонстрировавших этот факт. Из общих затрат, равных 324 долл. США, пациент вносит 229 долл. США в виде прямых и косвенных затрат [8]. Самую значительную часть этих расходов составляет по теря рабочего времени, эквивалентная доходам за 3–4 мес работы (см. главу «Что представляет собой медицинское, социальное и экономическое бремя, связанное с туберкулезом?») [9].

Подтверждения потенциальной экономической выгоды для всего общества от внедрения системы DOTS были получены при исследовании, проведенном в Таиланде [10]. Это исследование установило, что на 1 долл. США, вложен ный во внедрение этой системы, в казну на протяжении 20 лет возвращается 50 долл. США.

Внедрение системы DOTS может повысить затраты всего на 0,05 долл. США в расчете на одного жителя в некоторых странах с низкими доходами [11] и лишь в редких случаях составит более 0,20 долл. США в бедных странах со значительной распространенностью этого заболевания [11].

Суммируя приведенные выше данные, следует еще раз отметить высокую экономическую эффективность стратегии DOTS, выгодную как для прави тельств, так и для общества. Эта стратегия является «удачным приобретением» для планирования здравоохранения и определения политики. Система DOTS должна стать приоритетом для служб здравоохранения в странах с ограничен ными ресурсами. Она предлагает и обеспечивает значительные преимущества по сравнению с другими стратегиями лечения туберкулеза и борьбы с этим за болеванием.

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ СТРАТЕГИЯ DOTS ЭКОНОМИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНОЙ?

Литература 1. World Bank. Investing in Health: 1993 World Development Report. Oxford, Oxford University Press, 1993.

2. Fryatt RJ. Review of published cost effectiveness studies on tuberculosis treatment programmes. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1997, 1:101–109.

3. Stop Tuberculosis Initiative. Report by the Director General. Geneva, World Health Organization, 1999 (document EB105/13, available at http://www.who.int/gb/ EB_WHA/PDF/EB105/ee13.pdf).

4. Jamison D. Disease control priorities in developing countries: an overview. In:

Jamison Det al. Disease control priorities in developing countries. New York, Oxford University Press, 1993.

5. Barnum HN. Cost savings from alternative treatments for tuberculosis. Social Science and Medicine, 1986, 23:847–850.

6. Murray CJL et al. Cost effectiveness of chemotherapy for pulmonary tuberculosis in three sub Saharan African countries. Lancet, 1991, 338:1305–1308.

7. Dholakia R, Almeida J. The potential economic benefits of the DOTS strategy against TB in India. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/TB/96.218).

8. Saunderson PR. An economic evaluation of alternative programme designs for tuber culosis control in rural Uganda. Social Science and Medicine, 1995, 40:1203–1212.

9. Ahlburg D. The economic impacts of tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/STB/2000.5;

Stop TB Initiative series).

10. Sawert H et al. Costs and benefits of improving tuberculosis control: the case of Thailand. Social Science and Medicine, 1997, 44:1805–1816.

11. Joint tuberculosis programme review: India, February 2000. New Delhi, World Health Organization Regional Office for South East Asia, 2000 (document SEA TB 224).

57. Как осуществлять мониторинг химиотерапии? Т. Санта (T. Santha) Бактериологические, клинические и рентгенологические методы исследования являются основными критериями при мониторинге динамики туберкулезного процесса под влиянием химиотерапии.

Оценка с помощью бактериологических исследований Бактериологическая оценка проводится методом бактериоскопии мазков мокро ты и методом посева. Посевы дают более специфические ответы, но они требуют продолжительного времени и более высоких затрат, что задерживает получение результатов. Кроме того, не везде имеются соответствующие условия для прове дения посевов. Поэтому мониторинг проводится преимущественно на основа нии данных бактериоскопии мазков мокроты. Достоверность оценки результа тов 12 месячных курсов химиотерапии без использования рифампицина, отмеченная только на основании бактериоскопии, достигает 90–92% [1]. Крат косрочные курсы химиотерапии приводят к быстрой гибели микобактерий, но мертвые возбудители туберкулеза еще некоторое время могут обнаруживаться в мазках мокроты. Соответственно результаты бактериоскопии могут оставаться положительными у больных с хорошими результатами химиотерапии [2].

Ежемесячные исследования мокроты методами бактериоскопии и посева по зволили выделить четыре типа изменений, представленных в табл. 58. Как видно из приведенных в ней данных, серии бактериоскопических исследований четко характеризуют все типы бактериологической динамики, даже при отсутствии сведений о результатах посевов. Таким образом, при мониторинге эффективнос ти химиотерапии посевы являются просто подтверждением данных бактерио скопии. Исключение составляют только больные, у которых на протяжении всего периода наблюдения микобактерии в мокроте обнаруживались только ме тодом посева. Больные с положительными результатами бактериоскопии мазков до начала лечения в процессе химиотерапии перестают выделять микобактерии также по данным посева, либо у них возобновляется бактериовыделение по дан ным бактериоскопии.

Исследования мокроты нет необходимости повторять ежемесячно. ВОЗ и IUATLD рекомендуют проводить мониторинг в процессе химиотерапии На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Заместитель директора Центра по исследованию туберкулеза, Ченнай (Индия).

КАК ОСУЩЕСТВЛЯТЬ МОНИТОРИНГ ХИМИОТЕРАПИИ?

Таблица Результаты бактериоскопического и культурального исследований мокроты в процессе лечения туберкулеза Месяц Мазок Посев Мазок Посев Мазок Посев Мазок Посев 0 ++ +++ ++ +++ ++ +++ ++ +++ 1 ++ + ++ + ++ +++ ++ +++ 2 0 0 + 0 ++ ++ ++ ++ 3 0 0 + 0 0 + ++ ++ 4 0 0 0 0 0 + ++ +++ 5 0 0 0 0 ++ + +++ +++ 6 0 0 0 0 ++ ++ +++ +++ Результат Благоприятный Благоприятный Падение Неудача лечения и подъем у больных ТБ с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты только методами бактериоскопии. Эти исследования следует повторять через 2 мес, на 5 м месяце и в конце курса химиотерапии [3, 4]. Подобное решение позволяет проводить мониторинг с минимальным количеством тестов.

Лабораторные и клинические сообщения о том, что мокроту получить не возможно или что больной не отхаркивает мокроту, не означают, что возбуди тели отсутствуют в мокроте. Очень важно не удовлетвориться подобным отве том. Для получения мокроты у таких больных провоцируют ее выделение.

Можно прикоснуться тампоном к слизистой оболочке гортани или индуциро вать отхождение мокроты солевым раствором. Это обычно вызывает сильный кашель и появление мокроты в количестве, достаточном для приготовления мазков. Одно лишь присутствие микобактерий в мокроте, особенно при сниже нии их количества, не должно быть причиной тревоги.

Оценка по клиническим показателям Клиническая оценка динамики процесса обычно бывает субъективной. Исчез новение клинических симптомов, улучшение самочувствия, восстановление нормальной активности и прибавка массы тела – все это показатели улучше ния. Сохранение или возобновление жалоб и клинической симптоматики в со четании с похуданием (объективный клинический признак ухудшения) указы вают на необходимость дополнительных бактериоскопических исследований мокроты. Скорость оседания эритроцитов и другие лабораторные тесты нельзя считать надежными, они не являются обязательными для оценки динамики процесса. Клиническая оценка часто бывает единственным способом монито ринга у больных с внелегочными формами туберкулеза и при стойком отсут ствии микобактерий в мокроте. Увеличение массы тела в таких случаях остает ся информативным показателем.

МОНИТОРИНГ Оценка с помощью рентгенологических исследований Многие врачи до сих пор предпочитают для контроля за ходом лечения исполь зовать результаты повторных рентгенологических исследований. Однако, как показали материалы нескольких работ, ориентировка на эти показатели может привести к серьезным ошибкам в оценке результатов лечения и возможного его исхода. Некоторые больные могут продолжать выделять туберкулезные мико бактерии с мокротой, даже несмотря на наблюдающееся рентгенологическое улучшение. Кроме того, у больных с бактериологическим выздоровлением (что само по себе считается показателем успешности специфической химиотера пии) на рентгенограммах могут сохраняться патологические изменения, вклю чая легочные каверны. Наконец, у больного со стойко отрицательными резуль татами бактериологического исследования мокроты на рентгенограммах могут быть выявлены изменения, трактуемые специалистами как признаки ухудше ния. Так, в одном из исследований врачи наблюдали 112 больных в течение че тырех лет после наступления у них бактериологического выздоровления.

При этом у 35 (31%) больных изменения на рентгенограммах были расценены как свидетельства клинического ухудшения. У 12 (11%) больных отмечено уве личение размеров старых каверн или даже появление новых. Таким образом, оценка результатов лечения по динамике рентгенологических данных может приводить к серьезным ошибкам [5].

Резюме Бактериоскопия мазков мокроты является недорогим и надежным методом оценки эффективности химиотерапии у больных бациллярными формами ту беркулеза легких. Рентгенологические и клинические методы оценки недо статочно достоверны при оценке динамики процесса. Бактериоскопия мазков мокроты также являются ценным ориентиром при оценке динамики процесса и его прогноза. Проведение этих исследований на 2 м, на 5 м месяцах и в кон це курса химиотерапии дает хорошее представление о динамике заболевания и эффективности химиотерапии, проводимой по полноценной программе.

Последующие контрольные исследования мазков дают достоверную инфор мацию о динамике процесса и указывают на качество выполнения програм много лечения. Однако у отдельных больных результаты бактериологических исследований мокроты будут полезны только в том случае, если при неудаче первой попытки химиотерапии будут назначены другие курсы лечения по эф фективным схемам.

Литература 1. Devadatta S et al. Comparative value of sputum smear examination and culture examination in assessing the progress of tuberculosis patients receiving chemother apy. Bulletin of the World Health Organization, 1966, 34:573–587.

2. Al Moamary MS et al. The significance of the persistent presence of acid fast bacil li in sputum smears in pulmonary tuberculosis. Chest, 1999, 116:726–731.

КАК ОСУЩЕСТВЛЯТЬ МОНИТОРИНГ ХИМИОТЕРАПИИ?

3. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (document WHO/CDS/TB/2002.313).

4. Enarson D et al. Management of tuberculosis: a guide for low income countries, 5th ed.

Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2000.

5. Fox W. The chemotherapy of tuberculosis in developing countries. In: Heaf F, Rugbsy NL, eds. Recent advances in respiratory tuberculosis. London, Churchill, 1968:127–159.

58. Насколько эффективно лечение туберкулеза и что необходимо в будущем? Т. Санта (T. Santa) Появление эффективных противотуберкулезных препаратов произвело рево люцию в лечении туберкулеза. Ушла в прошлое эра, когда постельный режим, усиленное питание и свежий воздух в санаторных условиях были лучшими из существующих методов лечения больных туберкулезом до появления химиоте рапии. В настоящее время больных туберкулезом можно лечить в домашних ус ловиях без отрыва от нормальной жизни и работы (см. главу 36 «Каковы основ ные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лече ния туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»). Стойкое излечение и отсутствие рецидивов достигается в 90–95% случаев благодаря современным схемам химиотерапии, проводимой не только в контролируемых клинических исследованиях, но и в рамках программ.

Регулярный и полностью завершенный курс химиотерапии у впервые выяв ленных и ранее не леченных больных может обеспечить следующие результаты:

• Стандартная химиотерапия в течение 18 мес с первоначальным назна чением трех препаратов в первые 2 мес (без рифампицина) позволяет добиться излечения в 96% случаев при частоте рецидивов не более 3%.

Однако широкое применение подобной схемы представляется невоз можным (см. главу 30 «Какова оптимальная продолжительность химио терапии?»).

• Краткосрочная химиотерапия продолжительностью 6–8 мес с использо ванием рифампицина хотя бы в ее первой фазе позволяет добиться изле чения в 97–99% случаев при частоте рецидивов менее 6% (см. главу «Какова оптимальная продолжительность химиотерапии?»).

• Развившиеся рецидивы туберкулеза удается излечить в 80–90% случаев при назначении больным в течение 8–9 мес пяти противотуберкулезных препаратов, включая рифампицин в интенсивной фазе лечения и трех препаратов в фазе продолжения лечения. Более 80% всех случаев рециди ва вызваны микобактериями туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью [1].

• Результаты повторных курсов химиотерапии у больных, не полностью за вершивших первоначальный курс лечения, зависят от препаратов, их до На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Заместитель директора Центра по исследованию туберкулеза, Ченнай (Индия).

НАСКОЛЬКО ЭФФЕКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА И ЧТО НЕОБХОДИМО В БУДУЩЕМ?

зировок и продолжительности приема на предыдущем этапе лечения.

Именно эти факторы определяют развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза [2]. Правильно проводимые программы лече ния позволяют излечить 70–80% таких больных [3].

• Больные с положительными результатами бактериоскопического иссле дования мазков мокроты, не прошедшие краткосрочный курс химиотера пии под наблюдением или повторный курс химиотерапии, имеют мало шансов на излечение при использовании только препаратов первого ряда.

Причиной этого обычно бывает развитие лекарственной устойчивости возбудителей к нескольким противотуберкулезным препаратам. Химио терапия препаратами резервного ряда в течение 18–24 мес позволяет добиться выздоровления без рецидивов не более чем у /3 таких больных (см. главу 50 «Какие имеются резервные схемы химиотерапии и каково их место в программах борьбы с туберкулезом?»).

Таким образом, эффективность современных схем химиотерапии высока:

вероятность излечения больных, строго выполняющих программу лечения, превышает 98% уже после первого курса химиотерапии. Большинство пациен тов с рецидивами процесса или недостаточно эффективными результатами первого курса могут быть излечены при повторном курсе химиотерапии. Сле довательно, имеется незначительная возможность повысить результаты лече ния с помощью новых противотуберкулезных препаратов. Новые противоту беркулезные препараты могут способствовать борьбе с туберкулезом, сокращая продолжительность лечения или частоту приема лекарственных средств.

Недостаточная эффективность противотуберкулезной химиотерапии, не редко отмечаемая на практике, чаще всего обусловлена нарушениями режима проведения правильно назначенного лечения (см. главу 39 «Почему химиоте рапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения?» и главу 37 «Как часто пациенты прекращают химиотерапию преждевременно?»). Неэффективность химиотера пии при плохо организованных программах превышает 30%. Чаще всего отме чается нерегулярность приема препаратов, особенно если он непосредственно не контролируется, имеют место перебои в обеспечении лекарственными сред ствами, они не бесплатны и не общедоступны. Летальные исходы в процессе химиотерапии (по разным причинам) могут быть высокими, особенно в связи с ВИЧ инфекцией или при поздней диагностике.

Возможности дальнейшего улучшения технических аспектов программ борьбы с туберкулезом достаточно велики (см. главу 55 «Что такое DOTS?»).

Однако новые препараты могут существенно облегчить осуществление про грамм. Удлинение периодов между приемом противотуберкулезных препаратов при прерывистых схемах позволит сократить число посещений больных и об легчит контроль за регулярностью лечения (см. главу 27 «Что такое прерывис тая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?»).

Однако для этого необходимы два или три эффективных препарата, таких же действенных, с достаточно продолжительным временем полувыведения из ор ганизма. Более эффективные противотуберкулезные препараты, дополнитель МОНИТОРИНГ но к изониазиду и рифампицину, позволят сократить начальную интенсивную фазу лечения, преодолеть лекарственную устойчивость и снизить риск леталь ного исхода в первые недели проведения химиотерапии.

Принципиальная проблема, сохраняющая свое значение и в настоящее вре мя, заключается в воздействии на персистирующие микобактерии, находящи еся в дремлющем состоянии. Имеющиеся противотуберкулезные препараты весьма слабо или совсем не воздействуют на подобные формы возбудителя (см.

главу 21 «Как действует противотуберкулезная терапия?»). Цель второй фазы химиотерапии состоит в ликвидации медленно или изредка репродуцирую щихся форм микобактерий. Это весьма напоминает действие профилактичес кой химиотерапии, проводимой у лиц, инфицированных микобактериями ту беркулеза, но не страдающих этим заболеванием. Лекарственные средства, способные повлиять на туберкулезные микобактерии в латентном состоянии, или препараты, стимулирующие иммунные процессы разрушения таких мико бактерий, могут сократить продолжительность химиотерапии. Более короткие сроки лечения туберкулеза могут повысить его эффективность, снизить число неудач, уменьшить объем работы и стоимость лечения.

Таковы некоторые из направлений предстоящих исследований. Однако уже существующие технологии и хорошо организованные программы позволяют излечить большинство больных туберкулезом и ликвидировать большинство источников инфекции в течение нескольких дней или недель лечения. Если значительная часть источников инфекции будет своевременно выявляться и излечиваться, то следует ожидать быстрого снижения распространенности туберкулеза, а также смертности от этого заболевания.

Литература 1. Cao JP et al. Two year follow up of directly observed intermittent regimens for smearpositive pulmonary tuberculosis in China. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:360–364.

2. Datta M et al. Critical assessment of smear positive pulmonary tuberculosis patients after chemotherapy under the district tuberculosis programme. Tubercle and Lung Disease, 1993, 74:180–186.

3. Global tuberculosis control. WHO Report 2001. Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/TB/2001.287).

59. Препятствует ли первичная лекарственная устойчивость борьбе с туберкулезом? М. Эспинал (M. Espinal)2, Т. Фриден (T. Frieden) В начальный период применения химиотерапии зачастую использовались не оптимальные схемы лечения;

прием препаратов нередко был нерегулярным, эффективность терапии часто была низкой. В результате этого увеличивалось количество больных с хроническими формами туберкулеза легких, выделяю щих устойчивые к лекарственным средствам штаммы возбудителя. Высказыва лись опасения, что эти больные все чаще будут служить источниками инфек ции для окружающих, распространяя туберкулез с первичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам (см. главу 43 «В чем состо ит различие между типами лекарственной устойчивости?»). В результате пер вичная лекарственная устойчивость при туберкулезе может стать такой же зло бодневной клинической и эпидемиологической проблемой, как и устойчивость к пенициллину при некоторых стафилококковых инфекциях. Появились сооб щения о том, что среди больных с впервые установленным диагнозом туберку леза частота лекарственной устойчивости достигла 50% и более. Эти сообщения относились преимущественно к развивающимся странам, на которые действи тельно приходилась большая часть неудовлетворительных результатов химио терапии. Однако проблему здесь представляла не первичная, а приобретенная (вторичная) лекарственная устойчивость.

Сравнительный анализ результатов различных клинических наблюдений и испытаний представлялся практически невозможным в основном по причи не значительных различий в использованных лабораторных методах, в крите риях определения лекарственной устойчивости и в способах отбора больных для исследуемых групп.

Глобальный проект ВОЗ/IUATLD по надзору за лекарственной устойчивос тью при туберкулезе позволил преодолеть эти методологические трудности.

Эпидемиологические исследования проводились с 1994 по 1999 г. в 72 странах и территориях. Применялись строго унифицированные методы, включая реп резентативные популяционные выборки, точную дифференциацию впервые На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Всемирной организа ции здравоохранения, Женева (Швейцария).

Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго Восточной Азии, Нью Дели (Индия).

МОНИТОРИНГ Рис. Страны/территории с наиболее высокой распространенностью мультирезистентного туберкулеза. Глобальный проект ВОЗ/ IUATLD по контролю устойчивости к противотуберкулезным препаратама а Источник: пункт 1 в списке литературы.

заболевших и уже ранее лечившихся больных туберкулезом, стандартные лабо раторные методы, а также международную профессиональную программу тес тирования [1]. Четкие тенденции были отмечены в 28 странах/территориях.

Относительно высокая распространенность множественной лекарствен ной устойчивости была отмечена в 11 из 65 стран/территорий, где выполня лись эти исследования (рис. 20). В остальных районах данная проблема не представлялась существенной. Следовательно, множественная лекарственная устойчивость при туберкулезе не является универсальной. Высокая распро страненность устойчивости к стрептомицину документирована во многих странах, но значение этого факта весьма ограничено, так как применение стрептомицина при лечении больных с впервые выявленным туберкулезом было запрещено в большинстве стран [2]. Столь же четко документирована высокая распространенность устойчивости к изониазиду, но не к рифампици ну или этамбутолу.

В табл. 59 представлены данные о распределении лекарственной устойчиво сти среди впервые выявленных больных туберкулезом.

Заслуживают внимания результаты повторных (два и более) сопоставимых обзоров по динамике частоты первичной лекарственной устойчивости. Эти ис следования, проводившиеся в 28 странах/территориях в период 1994–1999 гг., не выявили признаков нарастания этого показателя. В большинстве районов частота первичной лекарственной устойчивости оставалась на относительно стабильном уровне.

ПРЕПЯТСТВУЕТ ЛИ ПЕРВИЧНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ БОРЬБЕ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

Таблица Устойчивость к одному или нескольким препаратам среди впервые выявленных и ранее не леченных больных. Данные по 58 странам/территориям, полученные в период 1996–1999 гг.а Штаммы Медиана Минимум;

максимум Общее число изученных 474 41;

12 штаммов Всего устойчивых штаммов 10,7% 1,7;

36, устойчивость 7,0% 1,3;

17, к одному из препаратов устойчивость 3,0% 0;

7, к изониазиду устойчивость 0,2% 0;

2, к рифампицину устойчивость 2,5% 0;

14, к стрептомицину устойчивость 0,5% 0;

3, к этамбутолу устойчивость 2,5% 0;

11, к двум препаратам устойчивость 0,6% 0;

7, к трем препаратам устойчивость 0,1% 0;

8, к четырем препаратам множественная 1,0% 0;

14, устойчивостьб а Источник: пункт 3 в списке литературы.

б Устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину.

Систематический надзор и математическое моделирование позволяют пола гать, что частота лекарственной устойчивости, и особенно множественной, у впер вые выявленных больных будет и в дальнейшем оставаться на низком уровне в большинстве регионов мира [4]. Подобный прогноз основан на том предположе нии, что штаммы микобактерий туберкулеза, обладающие множественной лекар ственной устойчивостью, отличаются сниженной генетической стойкостью по сравнению с лекарственно чувствительными штаммами, т. е. устойчивые к препа ратам штаммы микобактерий в меньшей степени способны заражать окружающих либо же вызывают менее тяжелые и опасные в эпидемиологическом отношении формы заболевания. Относительная стойкость, измеряемая методами молекуляр ной генетики (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов в пучках), вы явила существенные различия между устойчивыми и чувствительными штаммами МОНИТОРИНГ микобактерий. Установлено, что штаммы с множественной лекарственной устой чивостью при относительно сниженной стойкости в среднем менее способны к персистированию в самоподдерживающихся трансмиссионных циклах. Новые случаи туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возникают как побочный эффект недостаточного лечения больных с сохраненной лекарственной чувствительностью или с лекарственной устойчивостью к одному лекарственному препарату.

Неэффективное лечение больных может приводить к нарастанию частоты множественной лекарственной устойчивости среди впервые выявленных боль ных туберкулезом, как это имеет место в Эстонии, Латвии, частично и в Рос сийской Федерации. Основным спасительным средством в подобных ситуаци ях является обеспечение полноценного лечения больных с лекарственно чувствительными или формами туберкулеза с лекарственной устойчивостью к одному лекарственному препарату. Лекарственные препараты резервного ря да будут необходимыми для индивидуализированного лечения больных с мно жественной лекарственной устойчивостью. Однако предотвращение эпидемии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя будет зависеть от факторов, определяющих распространение инфекции. К их числу от носятся, прежде всего, относительная стойкость специфических штаммов возбу дителя, особенности человеческой популяции и условий проживания (напри мер, скученность). Описаны случаи быстрого и интенсивного распространения мультирезистентного туберкулеза, вызванного стойким штаммом микобактерий, среди больных СПИДом с тяжелой иммунодепрессией. Эти больные были госпитализированы в условиях недостаточного инфекционного контроля [5].

Таким образом, вполне вероятно значительное распространение штаммов ми кобактерий с множественной лекарственной устойчивостью среди плохо пита ющихся заключенных в переполненных тюрьмах [6]. В подобных ситуациях особенно необходимы препараты резервного ряда, позволяющие сдерживать эпидемию мультирезистентного туберкулеза. В противоположность этому име ется крайне мало предпосылок для развития эпидемии мультирезистентного туберкулеза в обществе, особенно при отсутствии значительной прослойки на селения со снижением иммунитета.

В настоящее время получены вполне убедительные доказательства того, что прогноз при стандартной химиотерапии больных туберкулезом с первичной ле карственной устойчивостью к одному из противотуберкулезных препаратов (за исключением рифампицина) почти столь же благоприятный, как и у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя [7]. Только очень высокий уровень первичной лекарственной устойчивости среди всей популя ции способен снизить общие показатели эффективности стандартной двух фазной химиотерапии туберкулеза при ежедневном назначении в первой фазе четырех противотуберкулезных препаратов. Таким образом, нет оснований по лагать, что первичная лекарственная устойчивость приобретает более значи тельную опасность для общества, чем существующая в настоящее время опас ность экспозиции к источнику распространения лекарственно чувствительных форм микобактерий.

ПРЕПЯТСТВУЕТ ЛИ ПЕРВИЧНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ БОРЬБЕ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

Литература 1. Anti tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global Project on Anti Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Report 2, Prevalence and trends.

Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/TB/2000.278).

2. Rabarijaona L et al. Replacement of streptomycin by ethambutol in the intensive phase of tuberculosis treatment: no effect on compliance. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:42–46.

3. Espinal MA et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. New England Journal of Medicine, 2001, 344:1294–1303.

4. Dye C, Espinal MA. Will tuberculosis become resistant to all antibiotics? Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences, 2001, 268:45–52.

5. Frieden TR et al. A multi institutional outbreak of highly drug resistant tuberculosis:

epidemiology and clinical outcomes. Journal of the American Medical Association, 1996, 276:1229–1235.

6. Kimerling ME et al. Inadequacy of the current WHO re treatment regimen in a central Siberian prison: treatment failure and MDR TB. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:451–453.

7. Espinal MA et al. Standard short course chemotherapy for drug resistant tuberculo sis: treatment outcomes in 6 countries. Journal of the American Medical Association, 2000, 283: 2537–2545.

60. Что является ключевыми факторами излечения?

К. Томен (K. Toman) Почему частота излечения больных туберкулезом во многих регионах все еще остается невысокой, несмотря на чрезвычайно высокие возможности совре менной химиотерапии?

Некоторые врачи считают, что высокие показатели излечения больных мо гут быть достигнуты только в отдельных исключительно мощных лечебных центрах. Полагают также, что успех лечения будет оставаться низким до тех пор, пока не появятся новые, более эффективные противотуберкулезные пре параты. Подобный подход к проблеме является, скорее всего, поверхностным.

Уже в течение более 25 лет в распоряжении врачей имеются препараты, с по мощью которых можно применять недорогие, нетоксичные и вполне доступ ные схемы лечения, способные обеспечить высокий эффект в 100% случаев.

Поэтому ключом к успеху является не внедрение новых, улучшенных препаратов или схем лечения, а что то другое (см. главу 39 «Почему химиотерапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетвори тельных результатов лечения?»).

Важным техническим требованием, обеспечивающим эффективность хи миотерапии, является выбор адекватной схемы лечения, т. е. такой, эффектив ность которой была проверена в условиях контролируемого исследования. Та кая схема должна предусматривать получение больным не менее двух препара тов, к которым возбудители полностью сохранили чувствительность. Больные должны принимать выбранные препараты в тех же дозировках, по тем же схе мам (непрерывно или прерывистым методом) и в течение такого же периода, как это делалось при контролируемых испытаниях. Нарушение этого правила и использование других схем, препаратов и доз, не обоснованное научными данными, следует рассматривать как непростительную ошибку, которая может привести к непоправимым негативным последствиям.

Другое техническое требование, которое является почти аксиомой, – это строжайшая регулярность приема лекарств. Со времени появления химиотера пии туберкулеза произошло множество изменений. Использовались различные сочетания и дозировки противотуберкулезных препаратов, менялись схемы их приема и продолжительность лечения, однако требование к регулярности лече ния оставалось. Ни одна новая схема и ни один новый препарат не позволяют отказаться от этого принципа. Любой перерыв в регулярности приема лекарств увеличивает риск неудачи лечения. Следует твердо запомнить, что основной ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ КЛЮЧЕВЫМИ ФАКТОРАМИ ИЗЛЕЧЕНИЯ?

причиной неэффективности лечения больных туберкулезом является не лекар ственная устойчивость возбудителей, а нерегулярный прием препаратов.

Следует отметить иллюзорность ожиданий, что новые лекарственные сред ства позволят решить все основные проблемы химиотерапии, если только не будет найдена схема лечения, позволяющая вылечить больного с помощью од ной инъекции или в течение всего лишь нескольких дней. Успешность химио терапии определяется методическими факторами не в меньшей степени, чем техническими.

Даже наиболее эффективные современные схемы химиотерапии независи мо от используемых сочетаний препаратов или продолжительности их приема могут не обеспечить выздоровление больного, если прием лекарств будет осу ществляться нерегулярно. Таким образом, на сегодняшний день причиной не удач является не дефицит знаний об адекватной химиотерапии, а несоответству ющий прием препаратов [1]. Именно этот фактор является стержнем проблемы (см. главу 39 «Почему химиотерапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения?»).

Это одна из проблем, которая может быть решена не техническими или меди цинскими средствами, а с помощью организационных методов. Обеспечение регулярного приема препаратов в организационном плане является основным фактором;

следует четко установить, что борьба с туберкулезом является глав ным образом организационной проблемой. Почти все попытки убеждения больных, в частности интенсивное санитарное просвещение (например, тща тельный инструктаж о важности регулярного приема препаратов и о неблаго приятном прогнозе в случаях нерегулярного их приема) были недостаточными для полной мотивации больных принимать лекарства в соответствии с назначе ниями врача (см. главу 37 «Как часто пациенты прекращают химиотерапию преждевременно?»). Словесная мотивация больных редко бывает эффектив ной, если только не проводится в рамках адекватной организации всего про цесса химиотерапии в соответствии с современными требованиями и принци пами.

Методические требования Медицинские учреждения, где проводится лечение больных, должны быть легкодо ступными для населения. Больные, которые чувствуют себя очень плохо, могут быть согласны проделать большой путь, чтобы получить консультацию извест ного врача. Однако они едва ли будут многократно повторять это путешествие и не останутся для лечения надолго вдали от дома. Поэтому медицинские уч реждения, где больные туберкулезом будут получать химиотерапию, должны и находиться поблизости от их места жительства, и быть бесплатными [2, 3].

Медицинские учреждения должны пользоваться доверием у местного населе ния. Персонал медицинских учреждений должен иметь хорошие навыки обще ния с местными жителями на их родном языке и хорошо понимать их жалобы и потребности. Больные должны получать реальную помощь в решении своих проблем. Медицинским службам следует проводить работу в соответствии с ме МОНИТОРИНГ стными традициями, обычаями и убеждениями;

при этом они должны быть эф фективными. Короче говоря, они должны пользоваться доверием местного на селения (см. главу 61 «Как влияет прекращение лечения (перерыв химиотера пии) на его эффективность?»).

Лекарственные средства всегда должны иметься в достаточном количестве.

Когда больные вынуждены уходить из учреждения, не получив лекарства, по тому что их нет на складе, ни о какой регулярности приема препаратов не мо жет быть и речи.

Химиотерапия должна проводиться под непосредственным наблюдением. Это значит, что каждая доза препарата должна быть принята под непосредствен ным наблюдением опытного и ответственного человека. Соблюдение этого требования имеет особо важное значение, если в схему химиотерапии включен рифампицин, а также на протяжении интенсивной фазы лечения, когда бакте риальная нагрузка наиболее высока. Однако не всегда имеется возможность организовать такой надзор за каждым больным. Во многих случаях бывает не обходимо решать проблему с каждым больным индивидуально. Иногда функ цию контроля приходится передавать другому медицинскому учреждению, на пример больнице или медицинскому пункту, находящемуся поблизости от ме ста жительства больного.

В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение должно быть организо вано так, чтобы быть максимально удобным для больного, а не для медицин ского учреждения.

Таким образом, в настоящее время ключевым моментом в излечении ту беркулеза является организационное обеспечение химиотерапии. Даже при использовании самых современных препаратов эффективность лечения будет низкой, если медицинское учреждение не сможет добиться сотрудничества с больным. Кроме того, даже при использовании не самых лучших препара тов можно добиться хорошего эффекта, если правильно организовать процесс лечения.

Литература 1. Fox W. General considerations on the choice and control of chemotherapy in pul monary tuberculosis. Bulletin of the International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1972, 47:51–71.

2. WHO Expert Committee on Tuberculosis. Eighth report. Geneva, World Health Organization, 1964 (WHO Technical Report Series, No. 290).

3. WHO Expert Committee on Tuberculosis. Ninth report. Geneva, World Health Organization, 1974 (WHO Technical Report Series, No. 552).

61. Как влияет прекращение лечения (перерыв химиотерапии) на его эффективность? Н. Бок (N. Bock) Наиболее частая причина неэффективности химиотерапии у выявленных боль ных туберкулезом состоит в незавершенности, или в отказе больного от про должения лечения. Главная причина неэффективности программы борьбы с ту беркулезом также заключается в низкой частоте завершения химиотерапии, так как такие недолечившиеся больные продолжают оставаться источниками ин фекции и нередко распространяют среди окружающих микобактерии с приоб ретенной лекарственной устойчивостью. Существенное снижение заболевае мости туберкулезом может быть достигнуто при успешном лечении не менее 70–85% больных [1]. Между тем системный когортный анализ часто показыва ет, что менее половины начавших лечение больных действительно завершают его в полном объеме.

Схемы химиотерапии, позволяющие излечить почти каждого больного тубер кулезом, стали доступными уже более 40 лет тому назад. Тем не менее значитель ная часть впервые выявленных пациентов так и не излечивается от этого заболе вания. В 1964 г. были опубликованы результаты программы лечения больных туберкулезом в южной части Индии. Схема лечения, предусматривавшая назна чение изониазида и ПАСК в течение 12 мес, была назначена 123 больным. Аба циллирование мокроты было достигнуто всего у 64% этих больных, хотя исполь зованная схема лечения могла обеспечить подобный эффект в 90% случаев [2].

Низкие результаты лечения были связаны с неспособностью службы здравоохра нения привлечь больных к продолжению химиотерапии. До истечения 12 месяч ного курса химиотерапии 27% больных отказались от лечения, 10% больных умерли или переехали, и менее половины из числа оставшихся пациентов приня ли не менее 80% назначенных им противотуберкулезных препаратов.

Эффективность схемы химиотерапии комбинацией трех противотуберку лезных препаратов (стрептомицин плюс тиоацетазон плюс изониазид) была изучена в Кении. Сравнивались результаты лечения двух групп больных, одна из которых проходила химиотерапию в условиях строго контролируемого клинического наблюдения, а вторая – рутинно получала противотуберкулез На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Специалист по здравоохранению Секции исследования и оценки Отдела ликвидации ту беркулеза Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

МОНИТОРИНГ ные препараты в учреждениях медико санитарной помощи [2]. Спустя 12 ме сяцев лечения абациллирование мокроты было достигнуто у 96% больных первой группы и только у 76% второй. Точно так же полностью завершили весь годичный курс фазы продолжения лечения 91% больных первой группы и только 51% второй.

Преждевременное прекращение химиотерапии является главной пробле мой почти во всех районах. Например, в г. Нью Йорке только 11% больных, начавших стационарное лечение по поводу туберкулеза, полностью заверши ли его [4]. Эти данные относились к 1988 году, когда еще не была принята усо вершенствованная программа борьбы с туберкулезом. Именно частота неза вершенности химиотерапии была признана основным фактором резкого на растания туберкулеза в г. Нью Йорке и лекарственной устойчивости в США в конце 1980 х и начале 1990 х годов [4–6]. Выделяют целый ряд факторов со стороны пациентов, побуждающих их прекращать назначенное лечение. К их числу относятся: неадекватное понимание важности схемы лечения [7], страх подвергнуться дискриминации из за стигмы, ассоциирующейся с туберкуле зом [8], финансовые трудности и необходимость поездок в далеко располо женные медицинские учреждения [9]. Факторами подобного же порядка со стороны системы медико санитарной помощи являются: нерегулярное обес печение противотуберкулезными препаратами, неудобные для больных часы работы клиник, недостаточные просвещение больных, поддержка со стороны персонала и его мотивация [10].

После одного или двух месяцев эффективной химиотерапии исчезают симптомы заболевания и пациент начинает чувствовать себя выздоровевшим.

С этого времени продолжение лечения представляется ему бессмысленным, тем более что прием препаратов и вызываемые ими незначительные побочные реакции могут доставлять ему более выраженный дискомфорт, чем само забо левание. Больному кажется вполне естественным радоваться кажущемуся вы здоровлению и прекратить химиотерапию.

Неоправданное прекращение приема препаратов имеет место и при ряде других заболеваний, требующих продолжительной химиотерапии. К их числу относятся: сердечно сосудистые болезни, ревматизм, лепра, эпилепсия, диа бет, а также малярия в плане профилактики. Такое же положение отмечается и при самоназначении пероральных контрацептивов.

Термин «прекращение» (невыполнение) означает безуспешность или не удачу в выполнении чего либо, требуемого по долгу или по закону. Если по добное невыполнение способно нанести вред индивидууму или обществу, то должны быть предприняты соответствующие предупредительные меры или коррективы. В случае больных туберкулезом преждевременное прекращение химиотерапии или ее нерегулярный характер обычно приводят к серьезным последствиям как для самого пациента, так и для общества в целом. Поэтому принятие соответствующих мер предосторожности представляется вполне оп равданным морально, если не юридически, долгом служб медико санитарной помощи. Прекращение или самовольное ограничение продолжительности противотуберкулезной химиотерапии представляет собой вполне обычный об КАК ВЛИЯЕТ ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ (ПЕРЕРЫВ ХИМИОТЕРАПИИ) НА ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТЬ?

разец человеческого поведения. Поэтому подобные предосторожности долж ны быть обязательным компонентом всей стратегии лечения больных туберку лезом, т. е. встроенным элементом организации противотуберкулезной химио терапии. Предупреждение и контроль невыполнения являются интегральным компонентом лечения, и, следовательно, их осуществление становится прин ципиальной и безусловной обязанностью медицинского работника или лица, ответственного за проведение химиотерапии. Стратегия DOTS сместила окон чательную ответственность с пациента на систему здравоохранения. Следова тельно, при неэффективности химиотерапии из за невыполнения ее схемы было бы неправомочным взваливать всю вину только на самого пациента.

До тех пор пока служба организации химиотерапии не воспримет этого по ложения и связанной с ним ответственности, все и даже самые эффективные схемы химиотерапии будут не в состоянии обеспечить высокий уровень терапе втических и эпидемиологических достижений, на который они способны.

Идентификация причин невыполнения является делом более легким, чем их устранение. Многие специалисты в области медицины убеждены, что сани тарное просвещение больных и всего населения – это все, что необходимо для достижения согласованности в выполнении медицинских предписаний. К со жалению, опыт показал, что все подобные усилия или даже детальные инструк ции, даваемые лечащим врачом, обычно бывают недостаточной мотивацией для пациента строго выполнять назначенный режим лечения.

Существуют более важные факторы мотивации пациента на соответствую щее поведение, чем информация и инструкции. Это отношения между людьми и необходимость понимания немедицинских проблем, возникающих у пациен та. К числу последних относятся его образ жизни и условия работы, религиоз ные убеждения, надежды и страхи, а также отношение к официальной и тради ционной медицине. Чтобы убедить больного, необходимо говорить с ним на понятном ему языке, преодолеть существующие социальные и интеллектуаль ные барьеры, а также попытаться изменить его отношение и привычки. Поло жительными мотивирующими факторами являются высокий профессиона лизм, сочувствие больному, строгие моральные принципы и духовная близость медицинских работников и обслуживаемого населения.

В заключение необходимо подчеркнуть, что мотивация — это проблема человеческих взаимоотношений, которые могут быть различными у разных больных и в разных сообществах. Вот почему нельзя здесь дать универсальный рецепт, пригодный для всех ситуаций. Больной будет чувствовать себя неком фортно, если медицинские работники не смогут установить с ним тесный кон такт;

чрезмерно покровительственный тон или пренебрежение интересами и заботами больного только отдалят от него врача и в итоге приведут к его от казу от лечения.

Единственное средство убедиться в строгом выполнении назначенной схе мы лечения – это непосредственное наблюдение за приемом препаратов (см.

главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за проведени ем химиотерапии?»). Эффективные программы непосредственного наблюде ния необходимы и должны охватывать каждого пациента, а человеческие вза МОНИТОРИНГ имоотношения между пациентом и лицом, контролирующим проведение хи миотерапии, сводят к минимуму риск невыполнения назначений и прекраще ния лечения.

В 725 275 бациллярных по данным бактериоскопии случаях туберкулеза, со общенных в ВОЗ в 1998 г., лечение которых проводилось по стандартизованной краткосрочной схеме в рамках программы DOTS, частота прекращения лечения не превышала 6% [11]. Если же учитывать всех пациентов, у которых невыполне ние было расценено не как отказ, то частота безуспешности химиотерапии при стратегии DOTS была в несколько раз ниже, чем при проведении химиотерапии по иным программам (11 и 58% соответственно). Таким образом, стратегия DOTS при ее успешном выполнении может быть направлена на решение проб лем медико санитарной помощи, связанных с факторами прекращения лечения.

Литература 1. Styblo K. How should a tuberculosis control program be evaluated? [Unpublished talk at the World Congress on Tuberculosis, Bethesda, MD, 17 November 1992, cited by Hadler JL. Control of tuberculosis. In: Friedman LN, ed. Tuberculosis:

current concepts and treatment, 2nd ed. Boca Raton, CRC Press, 2001.] 2. Frimodt Moller J, Acharyalu GS, Pillai KK. A controlled trial of the effect of domi ciliary tuberculosis chemotherapy programme in a rural community in South India.

Indian Journal of Medical Research, 1981, 73:S1–S80.

3. Kent PW et al. The therapy of pulmonary tuberculosis in Kenya: a comparison of results achieved in controlled clinical trials with those achieved in routine services.

Tubercle, 1970, 51:24–38.

4. Brudney K, Dobkin J. Resurgent tuberculosis in New York City: human immuno deficiency virus, homelessness, and the decline of tuberculosis control programs.

American Review of Respiratory Disease, 1991, 144:745–749.

5. Frieden TR et al. Tuberculosis in New York City — turning the tide. New England Journal of Medicine, 1995, 333:229–233.

6. Meeting the challenge of multidrug resistant tuberculosis: summary of a confe rence. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1992, 41:51–57.

7. Barnhoorn F, Adriaanse H. In search of factors responsible for noncompliance among tuberculosis patients in Wardha District, India. Social Science and Medicine, 1992, 34: 291–306.

8. Liefooghe R et al. Perception and social consequences of tuberculosis: a focus group study of tuberculosis patients in Sialkot, Pakistan. Social Science and Medicine, 1995, 41: 1685–1692.

9. Sumartojo E. When tuberculosis treatment fails. A social behavioral account of patient adherence. American Review of Respiratory Disease, 1993, 147:1311–1320.

10. Rouillon A. Problems raised by the organization of an efficient ambulatory treat ment for tuberculosis patients. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1972, 47: 68–93.

11. Global tuberculosis control. WHO Report 2000. Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/TB/2001.287).

62. Какое значение имеет последующее наблюдение и какова частота рецидивов после завершения химиотерапии? Т. Санта (T. Santha) Рецидив определяют как состояние, когда у «больного, ранее лечившегося по поводу туберкулеза и признанного излеченным или полностью завершившим курс химиотерапии, вновь ставится диагноз туберкулеза, сопровождающегося бактериовыделением (по методу бактериоскопии или посева)» [1].

До внедрения в медицинскую практику химиотерапии случаи полного вы здоровления больных туберкулезом легких наблюдались сравнительно редко.

Патоморфологи и клиницисты смирились с мыслью о том, что добиться полно го выздоровления (в точном смысле этого слова) у больного туберкулезом бы ло практически невозможно — удавалось только остановить прогрессирование болезни, стабилизировать состояние больного и перевести заболевание в неак тивную форму. Так как при этом туберкулезные бактерии почти всегда сохраня лись в остаточных очагах поражения, рецидивы туберкулеза могли возникнуть практически в любое время, даже спустя многие годы после окончания тера пии. И действительно, рецидивы болезни отмечались достаточно часто, вслед ствие чего было традицией устанавливать пожизненное наблюдение за больны ми, завершившими курс противотуберкулезного лечения. Этих больных регис трировали в специальных журналах и периодически проверяли состояние их здоровья с интервалами в несколько месяцев, но не реже одного раза в год. Од нако такая практика была очень трудоемкой для медицинских учреждений и требовала больших усилий со стороны персонала и существенных материаль ных затрат. Явные успехи химиотерапии поставили под сомнение необходи мость неопределенно долгого наблюдения за больными и потребовали пере смотра такой тактики ведения пациентов, завершивших полный курс лечения.

Для этого необходимо было ответить на два важных вопроса:

• Какова частота рецидивов туберкулеза?

• Каким образом диагностировать наступление рецидива?

Результатами продолжительных исследований и аналитических работ было установлено, что на долю рецидивов приходится около 15–20% ежегодно реги стрируемых новых случаев туберкулеза, сопровождающегося бактериовыделе нием [2–4]. Проводились контролируемые клинические исследования, при ко На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Заместитель директора Центра по исследованию туберкулеза, Ченнай (Индия).

МОНИТОРИНГ торых наблюдение за больными продолжалось в течение 2 лет и более после за вершения терапии. Результаты этих работ установили, что рецидивы возника ют у 3–7% пациентов после завершения стандартизованной краткосрочной химиотерапии. Эти показатели были одинаковыми как после 6 месячной хи миотерапии с постоянным приемом рифампицина, так и после 8 мес лечения с назначением рифампицина только в первой интенсивной фазе лечения. Важ ное значение имел тот факт, что около 80% всех случаев рецидива возникало в первые 6 мес после завершения курса химиотерапии [5]. Кроме того, у 80% та ких больных выделялись микобактерии, сохранившие чувствительность к на значавшимся ранее противотуберкулезным препаратам [6]. Поэтому выбор схемы повторной терапии не представлял проблемы.

Было установлено, что индивидуальный риск развития рецидива у больных с бактериологически подтвержденным диагнозом туберкулеза в анамнезе суще ственно варьируется в зависимости от следующих трех обстоятельств:

– получал ли больной химиотерапию (если химиотерапия ранее не прово дилась, то данный случай следует трактовать как возобновление туберку леза, а не как рецидив);

– была ли ранее назначенная схема химиотерапии соответствующей и про водилась ли она регулярно;

– какой период прошел с момента наступления бактериологического вы здоровления (методы бактериоскопии, посева).

Максимальный показатель рецидивов отмечается у больных, которые нико гда ранее не получали химиотерапию (около 5% в год), а также у пациентов, курс лечения которых был несоответствующим (около 2% в год) [7]. Однако эти показатели изменялись со временем — в обеих указанных группах больных сте пень риска развития рецидивов через 3–5 лет снижалась до 1% [7].

Однако наиболее важным результатом были данные о значительном влия нии адекватной химиотерапии на частоту рецидивов туберкулеза. После полно ценных курсов лечения этот показатель снижался до нескольких случаев на 1 млн в год [8–9]. Хотя такая степень риска была значительно выше, чем соот ветствующий показатель у лиц, никогда ранее не болевших туберкулезом, она не требовала установления за больными пожизненного наблюдения. Более то го, даже в условиях активного мониторинга большинство случаев рецидива бы ли диагностированы не при контрольных последующих обследованиях боль ных, а при их обращении по поводу возобновившихся жалоб. Было проведено специальное исследование, продолжавшееся 12 лет, в процессе которого у каж дого больного, перенесшего туберкулез, проводили бактериологическое иссле дование мокроты через каждые 6 мес и рентгенологическое исследование орга нов грудной клетки 1 раз в год. Тем не менее при регулярно проводившихся обследованиях было диагностировано менее половины всех случаев рецидивов, несмотря на строгий контроль.

Риск рецидивов у больных, получивших полноценный курс противотубер кулезной химиотерапии, настолько мал, что не оправдывает длительного по следующего наблюдения за ними [10]. Таким образом, проведение его совсем не обязательно. Подобное заключение подтверждено Центрами борьбы с бо КАКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЕТ ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ И КАКОВА ЧАСТОТА РЕЦИДИВОВ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ?

лезнями Службы общественного здравоохранения США [11], а также исследо вателями, наблюдавшими пациентов в Шотландии [12]. Было установлено:

«больные туберкулезом, завершившие адекватный курс химиотерапии, должны рассматриваться как излеченные. Нет необходимости вызывать их для рутин ных периодических рентгенологических исследований на протяжении всей жизни. В действительности подобная тактика отвлекает клинический персонал и ресурсы от критически важных задач по оказанию помощи тем, кто в ней по настоящему нуждается» [11].

Однако бывшим пациентам необходимо настоятельно посоветовать не медленно обратиться к врачу при появлении первых же симптомов, подозри тельных на туберкулез [10]. Врачи общей практики и специалисты, к которым могут обратиться люди, ранее перенесшие туберкулез, должны быть хорошо информированы о возможности развития рецидивов. Незамедлительное об следование дыхательной системы у таких пациентов становится необходи мым при появлении респираторной симптоматики (например, длительного кашля). Следует также четко представлять, что упорный кашель у таких боль ных чаще всего может быть отражением необратимых морфологических из менений в легких, а не проявлением активного туберкулеза, сопровождающе гося бактериовыделением [13].

Литература 1. Revised international definitions in tuberculosis control. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 5:213–215.

2. Chan Yeung M et al. Reactivation of inactive tuberculosis in Northern Canada.

American Review of Respiratory Disease, 1971, 104:861–865.

3. Steinbruck P et al. The risk of tuberculosis in patients with fibrous lesions radiolog ically diagnosed. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1972, 47:144–171.

4. Nakielna EM, Cragg R, Grzybowski S. Lifelong follow up of inactive tuberculosis:

its value and limitations. American Review of Respiratory Disease, 1975, 112:765–772.

5. Controlled clinical trial of four 6 month regimens of chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Second report. Second East African/British Medical Research Council Study. American Review of Respiratory Disease, 1976, 114:471–475.

6. Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001,5:40–45.

7. Grzybowski S et al. Reactivations in inactive pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1966, 93:352–361.

8. Stead WW, Jurgens GH. Productivity of prolonged follow up after chemotherapy for tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1973, 108:314 320.

9. Krivinka R et al. Epidemiological and clinical study of tuberculosis in the district of Kolin, Czechoslovakia. Second report (1965–1972). Bulletin of the World Health Organization, 1974, 51:59–69.

МОНИТОРИНГ 10. WHO Expert Committee on Tuberculosis. Ninth report. Geneva, World Health Organization, 1974 (WHO Technical Report Series, No. 552).

11. Recommendations for health department supervision of tuberculosis patients.

Morbidity and Mortality Weekly Report, 1974, 23:75–76.

12. Pearce SJ, Horne NW. Follow up of patients with pulmonary tuberculosis ade quately treated by chemotherapy: is this really necessary? Lancet, 1974, 2:641–643.

13. Cao JP et al. Two year follow up of directly observed intermittent regimens for smearpositive pulmonary tuberculosis in China. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:360–364.

63. Почему необходима система учета и отчетности и какая система рекомендована?

Д. Махер (D. Maher)1, М. Равильоне (M. Raviglione) Система учета (регистрация больных) и отчетности применяется для системати ческой оценки процесса заболевания и результатов лечения, а также функциони рования программы в целом. Эта система должна также помогать в идентифи кации проблем, которые следует решать [1, 2]. Фундаментальным принципом эффективной программы борьбы с туберкулезом является ее ответственность за мониторинг и отчетность о результатах лечения каждого больного, начавшего принимать химиотерапию. Не допускаются никакие исключения типа – «не ус тановлено». Специализированные учреждения и отдельные врачи прекрасно знают, что значительное большинство больных, приступивших к лечению, вы здоравливают, но при системном анализе выясняется, что лишь меньшинство пациентов – нередко всего лишь незначительное меньшинство – действительно завершают лечение в полном объеме [3].

Какова рекомендуемая система учета?

Рекомендуемая система учета предусматривает составление и ведение сле дующих документов:

— регистр лаборатории, проводящей бактериологические исследования на туберкулез, с указаниями даты и результатов исследования мазков мокро ты у каждого пациента;

— лечебная карта на каждого больного с подробными сведениями о регу лярности приема препаратов и результатах последующих исследований мокроты;

— регистр больных туберкулезом, в который внесены сведения о каждом пациенте, а также о мониторинге с индивидуальной или коллективной оценкой динамики процесса [1, 4]. (В некоторых странах регистрируют только пациентов, начавших лечение).

Специалист по здравоохранению Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной ор ганизации здравоохранения, Женева (Швейцария).

Координатор Стратегии борьбы с туберкулезом и проведение мероприятий Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной организации здравоохранения, Женева (Швейцария).

МОНИТОРИНГ Регистр лаборатории Технический работник лаборатории фиксирует сведения о пациенте в регистре (журнале) лабораторных исследований, где каждому пациенту присваивается идентификационный номер. Результаты бактериологических исследований за тем сообщаются в общие лечебные отделения, где пациент регистрируется для проведения терапии. Данные лабораторного журнала и рутинные клинические записи позволяют установить долю амбулаторных пациентов (посетивших ле чебные учреждения по любому поводу) и долю пациентов, отобранных для по следующей диагностики и мониторинга в связи с положительными результата ми бактериоскопического исследования мазков мокроты.

Лечебная карта больного Лечебная карта заводится на каждого больного с установленным диагнозом туберкулеза (ТБ с положительными результатами бактериоскопии мазков мо кроты, ТБ с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и внелегочный). В карте фиксируются основные эпидемиологические сведе ния о больном (пол, возраст и др.), клиническая информация (особенности пациента, категория лечения, результаты бактериологических исследований, масса тела), а также назначенная химиотерапия. В каждой карте должны быть сведения о месте проживания пациента и о наблюдающем за ним лечебном центре. Эти данные полезны в случае нарушения пациентом режима лечения.

Лечебная карта помогает работникам здравоохранения учитывать назначен ное лечение и следить за результатами последующих исследований мокроты.

На протяжении фазы продолжения химиотерапии и в конце курса лечения больной еще раз проходит бактериоскопическое исследование мазков мокро ты. Отрицательные результаты этого исследования позволяют считать паци ента излеченным. В лечебной карте также фиксируются сведения о динамике массы тела пациента.

Регистр больных туберкулезом Ответственный сотрудник службы здравоохранения, контролирующий каждый административный округ или учреждение, использует туберкулезный регистр для мониторинга процесса лечения и его результатов в отношении всех пациен тов данного округа. Это обеспечивает быструю и непрерывную обратную связь по выполнению программы с исполнителями на местах. Внесенные в регистр сведения об адресах пациентов и лечебных центров облегчают прослеживание пациентов, прервавших химиотерапию.

Что такое когортный анализ?

Когортный анализ заключается в систематической оценке и отчете о стандарт ных результатах лечения. Когорта больных туберкулезом состоит из больных, зарегистрированных в течение определенного периода, обычно одного кварта ПОЧЕМУ НЕОБХОДИМА СИСТЕМА УЧЕТА И ОТЧЕТНОСТИ И КАКАЯ СИСТЕМА РЕКОМЕНДОВАНА?

ла в году (т. е. с 1 января до 31 марта;

с 1 апреля до 30 июня;

с 1 июля до 30 сен тября и с 1 октября до 31 декабря). Больные с положительными результатами бактериоскопического исследования мазков мокроты (источники инфекции с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты) формируют особую когорту, отделенную от когорты больных ТБ с отрицательными резуль татами бактериоскопии мазков мокроты и больных внелегочным туберкулезом.

Стандартные результаты лечения больных туберкулезом легких с положитель ными результатами бактериоскопии мазков мокроты могут квалифицировать ся следующим образом: излечение, завершение химиотерапии в полном объ еме, неудача лечения, смерть, перерыв химиотерапии (или прекращение), а также переезд больного. Системная оценка излечения представляется невоз можной у больных туберкулезом легких с отрицательными результатами бакте риоскопии мазков мокроты и у больных внелегочным туберкулезом, потому что показателями излечения являются результаты бактериоскопии мазков мок роты. Соответственно в отношении этих больных применяются следующие критерии исходов лечения: завершение химиотерапии, смерть, безуспешность лечения, его прекращение и переезд больного. Вновь выявленные и лечившие ся ранее больные формируют разные когорты.

Когортный анализ является ключевым средством оценки эффективности борьбы с туберкулезом в любом районе. Он делает возможным идентификацию проблем, благодаря чему в рамках программы могут быть предприняты дей ствия, способствующие ее успешному выполнению. Ежеквартальные отчеты о выявлении больных быстро указывают на низкое качество диагностики, что позволяет своевременно предпринять практические меры по ее улучшению.

Важное значение имеют ежеквартальные отчеты о частоте абациллирования мокроты у больных туберкулезом легких, а также квартальные и годовые пока затели успешного лечения (доля излеченных больных и полностью завершив ших курс химиотерапии). Эти сведения позволяют любому руководителю сред него или высшего уровня быстро ориентироваться в конкретных достижениях и проблемах, требующих действий. Примерами подобных проблем являются:

низкий показатель излечения, высокий показатель безуспешности химиотера пии, более высокая, чем ожидалось, доля больных туберкулезом легких с отри цательными результатами бактериоскопии мазков мокроты или внелегочным туберкулезом, а также число вновь выявленных больных, оказавшееся ниже ожидаемого.

Система учета и отчетности нацелена на индивидуализированное наблюде ние, помогает больным с неудовлетворительными результатами лечения. Она также дает быструю и обобщенную оценку организационной работы каждого учреждения, округа, региона или страны. Эта система подотчетна;

присущий ей внутренний и внешний перекрестный контроль затрудняет введение ложной информации и легко выявляет ее. Примером этого может служить регистраци онный номер пациента, появляющийся в лабораторном регистре и повторяю щийся как в лечебной карте, так и в регистре больных туберкулезом. Эти три записи, обычно содержащиеся в разных лечебных учреждениях, делают логиче ски невозможными включение ошибочных или ложных сведений, поскольку МОНИТОРИНГ лабораторный регистр и регистр больных туберкулезом могут содержать сотни и даже тысячи записей.

Какие рекомендуются отчеты и система мониторинга?

Мониторинг результатов лечения при когортном анализе проводится пример но через 3 месяца после того, как все пациенты данной когорты завершили на значенный им курс химиотерапии. Специалист противотуберкулезной службы должен проводить когортный анализ результатов лечения каждый квартал, а также в конце каждого года. Квартальные отчеты по результатам лечения пе ресылаются в ответственное учреждение промежуточного уровня (например, район). Специалист на этом уровне контролирует отчеты с мест в отношении их полноты, точности и последовательности, он объединяет эти районные от четы, охватывающие сведения обо всех больных данного района, и пересылает объединенный отчет в центральный орган национальной программы борьбы с туберкулезом. В рамках национальной программы собираются результаты ко гортного анализа в отношении всех больных туберкулезом в стране. Всемирная организация здравоохранения собирает и публикует краткие отчеты, ежегод ные сводки данных, а по некоторым регионам – ежеквартальные [5, 6].

Литература 1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.313).

2. What is DOTS? A guide to understanding the WHO recommended TB control strategy known as DOTS. Geneva, World Health Organization, 1999 (document WHO/CDS/CPC/TB/99.270).

3. Brudney K, Dobkin J. Resurgent tuberculosis in New York City. Human immunod eficiency virus, homelessness, and the decline of tuberculosis control programs.

American Review of Respiratory Disease, 1991, 144:745–749.

4. Enarson D et al. Management of tuberculosis: a guide for low income countries, 5th ed. Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2000.

5. Raviglione MC et al. Assessment of worldwide tuberculosis control. Lancet, 1997, 350: 624–629.

6. Global tuberculosis control. WHO Report 2001. Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/TB/2001.287).

64. Когда следует госпитализировать больных туберкулезом и какую опасность заражения окружающих они представляют во время лечения? Е.А. Толбот (E.A. Talbot)2, К.Д. Уэллз (C.D. Wells) Эффективная противотуберкулезная химиотерапия может быть целиком прове дена в амбулаторных условиях без значительного риска распространения туберку леза среди окружающих. Рутинная политика госпитализации таких больных (ко гда имеется возможность амбулаторного лечения) не является необходимой для проведения противотуберкулезной химиотерапии и представляется архаичной.

Получены убедительные доказательства высокой эффективности лечения больных в амбулаторных условиях, такой же, как и у госпитализированных больных. Это прослежено даже в отношении больных с распространенными поражениями и проживающих в неблагоприятных условиях. Примером может служить классическое исследование, проведенное в Мадрасе (см. главу «Каковы основные результаты сравнения эффективности амбулаторного и са наторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»). Ме тодом рандомизации 163 наблюдавшихся больных туберкулезом легких были распределены на группу получавших химиотерапию в домашних условиях и группу лечившихся в санатории [1]. Условия лечения в санатории предусмат ривали продолжительный постельный режим, питательную диету, сестринский уход, хорошо вентилируемые и чистые помещения, т. е. все условия, считавши еся главными при лечении туберкулеза. Сопоставление результатов 12 месяч ного лечения изониазидом и ПАСК не выявило никаких различий между эти ми двумя группами по клиническим, рентгенологическим и бактериологичес ким показателям. Последующее наблюдение за 126 больными, проводившееся в течение 5 лет, также не отметило различий в частоте рецидивов между боль ными, лечившимися амбулаторно и в санатории [1].

Это и другие контролируемые исследования, проведенные в развитых и раз вивающихся странах, привлекли усиленное внимание к амбулаторному лече На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Директор Исследования ТБ/ВИЧ инфекции Проекта «BOTUSA» Отдела ликвидации ту беркулеза Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

Заместитель директора по международной деятельности Отдела ликвидации туберкулеза, Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, БППП и ТБ, Центров профилак тики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

МОНИТОРИНГ нию больных туберкулезом [2–5]. Тем не менее госпитализация больных тубер кулезом остается обычной практикой в некоторых районах [6, 7] и даже увели чивается [8, 9]. Обоснованием для госпитализации обычно является убеждение в инфекционной опасности больного и необходимости его изоляции от семьи и общества. В настоящее время практически невозможно точно установить мо мент, с которого отдельный больной перестает быть источником инфекции для окружающих. Однако большинство больных, выделяющих чувствительные к лекарственным препаратам микобактерии туберкулеза, перестают быть опас ными для окружающих уже через несколько дней или недель после начала про тивотуберкулезной химиотерапии. Соответственно опасность инфицирования контактов существенно уменьшается [10]. Частота виража кожных туберкули новых тестов и случаев заболевания туберкулезом среди контактов были про слежены на протяжении 5 лет при описанном выше исследовании в Мадра се [11]. Было установлено, что вираж кожных реакций на туберкулин наступал одинаково часто у контактов как с лечившимися на дому, так и в санатории.

Точно так же новые случаи туберкулеза в окружении больных, лечившихся ам булаторно, отмечались не чаще (10,5% случаев), чем в семьях больных, нахо дившихся в санатории (11,5% случаев). Показательно, что большинство новых случаев заболевания обнаруживалось в течение первых 3 мес наблюдения. Это позволяло считать, что заражение контактов имело место еще до начала лече ния источников инфекции [11]. Дополнительные исследования это также под твердили [12, 13].

Разработаны национальные и международные руководства по госпитализа ции больных туберкулезом, которые не могут лечиться в амбулаторных услови ях [10, 14, 15].

В некоторых случаях диагноз туберкулеза устанавливают у уже госпитализи рованного больного вне зависимости от того, были ли поводом для помещения в стационар симптомы туберкулеза. В последнем случае туберкулез представлял собой неожиданную находку. Показания для направления пациента в стационар или его оставления там по поводу туберкулеза остаются такими же, как и при лю бом другом заболевании. Это состояния, угрожающие жизни, например, мили арный туберкулез или туберкулезный менингит, респираторный дистресс синд ром у взрослых, внутрисосудистая коагуляция, тяжелое кровохарканье и тяжелые побочные реакции на лекарственные препараты. Инфекционная опасность сама по себе в настоящее время не является показанием для помещения в стационар, за редкими исключениями [16]. Однако при определенных обстоятельствах боль ного, которого было бы уместно отправить на амбулаторное лечение, все же сле дует изолировать (в стационаре или в подобном учреждении). К таким обстоя тельствам относится нахождение больного в армейских казармах или в перепол ненных исправительных учреждениях. Выписка таких больных из стационара возможна после исчезновения или значительного уменьшения количества мико бактерий в мазках мокроты [17]. Некоторые программы рекомендуют выписы вать больных, проживающих в условиях наибольшей скученности (например, палаточные городки, тюрьмы, приюты, общежития), только после получения от рицательных результатов бактериоскопии мазков мокроты [18].

КОГДА СЛЕДУЕТ ГОСПИТАЛИЗИРОВАТЬ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И КАКУЮ ОПАСНОСТЬ ЗАРАЖЕНИЯ ОКРУЖАЮЩИХ ОНИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ?

Некоторые особенные обстоятельства делают лечение в больницах более предпочтительным, чем в амбулаторных условиях. Так, до сих пор остается не ясным, через какие сроки после начала противотуберкулезной химиотерапии больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампици ну, становятся эпидемиологически неопасными. Имеется в виду, что лечение таких пациентов с множественной лекарственной устойчивостью проводится препаратами резервного ряда. По данным серии исследований, проведенных в Национальном еврейском госпитале, интервал между началом терапии и пер выми отрицательными результатами посева колеблется от 1 до 8 мес (в среднем 2 мес) [19]. Лица, контактирующие с больным, выделяющим микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью, могут быть инфицированы этими штаммами возбудителя, и у них может развиться активный туберкулез ный процесс. Такие случаи заболевания требуют более продолжительного и бо лее дорогого лечения, вероятность излечения у них низкая, а опасность леталь ного исхода высокая [20–22]. Госпитализация таких пациентов может играть важную роль в лечении, поскольку продолжительное бактериовыденение дела ет их особенно опасными для контактов, преимущественно для детей младше го возраста и для лиц с пониженным иммунитетом.

Тщательная противоэпидемическая политика и практика должны иметь ме сто в учреждениях, где проводится лечение таких больных (см. главу 65 «Что представляет собой нозокомиальная передача туберкулеза и как можно ее пред отвратить?»). Вспышки туберкулеза с множественной лекарственной устойчи востью могут иметь место в больницах как развитых, так и развивающихся стран при условии недостаточного противоэпидемического контроля [2–25].

Публикации о подобных вспышках преимущественно среди больных, инфици рованных вирусом иммунодефицита человека, сопровождались высокой смертностью.

Американское торакальное общество указало в своей публикации [26]:

«В заключение следует отметить, что в нашу эру химиотерапии больных тубер кулезом следует лечить там, где это будет максимально удобно для больных и общества. Некоторые больные могут проходить весь курс лечения в домаш них условиях. Другим может потребоваться короткий период госпитализации в больнице общего профиля с последующим амбулаторным лечением. И нако нец, отдельным больным может понадобиться длительное лечение в стацио нарных условиях, что, прежде всего, может быть обусловлено наличием у этих больных других медицинских или социальных проблем. Наличие заболевания туберкулезом не должно использоваться как аргумент, детерминирующий мес то лечения больного, или служить поводом для принуждения. Ключом к выздо ровлению является проведение длительного и полного курса химиотерапии вне независимости от того, где она будет осуществляться».

Литература 1. Concurrent comparison of home and sanatorium treatment of pulmonary tubercu losis in South India. Bulletin of the World Health Organization, 1959, 21:51–58.

МОНИТОРИНГ 2. Tyrrell WF. Bed rest in the treatment of pulmonary tuberculosis. Lancet, 1956, 1:821–823.

3. Bell JW. The initiation of chemotherapy in pulmonary tuberculosis in West Africans:

hospital and ambulant treatment compared using streptomycyclidine isonicotinic acid hydrazide. British Journal of Diseases of the Chest, 1960, 54:247–254.

4. Isoniazid with thiacetazone (thioacetazone) in the treatment of pulmonary tuber culosis — fourth investigation: the effect of increasing the dose of isoniazid.

Tubercle, 1966, 47: 315–339.

5. Global tuberculosis control. WHO Report 2000. Geneva, World Health Organization, (document WHO/CDS/TB/2000.275).

6. Nutini S et al. Hospital admission policy for tuberculosis in pulmonary centres in Italy: a national survey. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:985–991.

7. Taylor A et al. Causes and cost of hospitalization of tuberculosis patients in the United States. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 4:931–939.

8. Leff DR, Leff AR. Tuberculosis control policies in major metropolitan health departments in the United States. IV: Standards of practice in 1988. American Review of Respiratory Disease, 1989, 139:1350–1355.

9. Leff DR, Leff AR. Tuberculosis control policies in major metropolitan health departments in the United States. VI: Standards of practice in 1996. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1997, 156:1487–1494.

10. American Thoracic Society. Control of tuberculosis in the United States. American Review of Respiratory Disease, 1992, 146:1623–1633.

11. Kamat SR et al. A controlled study of the influence of segregation of tuberculous patients for one year on the attack rate of tuberculosis in a 5 year period in close family contacts in South India. Bulletin of the World Health Organization, 1966, 34:517–532.

12. Gunnels JJ, Bates JH, Swindoll H. Infectivity of sputum positive tuberculous patients in chemotherapy. American Review of Respiratory Disease, 1974, 109:323–330.

13. Brooks SM, Lassiter NL, Young EC. A pilot study concerning the infection risk of sputum positive tuberculosis patients on chemotherapy. American Review of Respiratory Disease, 1973, 108:799–804.

14. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and man agement of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998.

Thorax, 1998, 53:536–548.

15. Gruppo di Studio AIPO Tuberculosi. Gestione di diagnosi, terapia efollow up dei casi. [Management of case diagnosis, treatment and follow up.] Rass Pat App Resp Suppl, Pacini Editore, 1994:50–52.

16. American Thoracic Society. Non drug issues related to the treatment of tuberculo sis: hospitalization of patients with tuberculosis. Chest, 1985, 87:S125–S127.

17. Noble RC. Infectiousness of pulmonary tuberculosis after starting chemotherapy:

review of the available data on an unresolved question. American Journal of Infection Control, 1981, 9:6–10.

18. Bureau of Tuberculosis Control. Clinical policies and protocols, 2nd ed. New York, Department of Health, 1997:82.

КОГДА СЛЕДУЕТ ГОСПИТАЛИЗИРОВАТЬ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И КАКУЮ ОПАСНОСТЬ ЗАРАЖЕНИЯ ОКРУЖАЮЩИХ ОНИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ?

19. Goble M et al. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. New England Journal of Medicine, 1993, 328:527–532.

20. Iseman MD. Drug therapy: treatment of multidrug resistant tuberculosis. New England Journal of Medicine, 1993, 329:784–791.

21. Espinal MA et al. Standard short course chemotherapy for drug resistant tubercu losis: treatment outcomes in 6 countries. Journal of the American Medical Association, 2000, 283:2537–2545.

22. Iseman MD, Cohn DL, Sbarbaro JA. Directly observed treatment of tuberculosis — we can't afford not to try. New England Journal of Medicine, 1993, 328:576–578.

23. Frieden TR et al. A multi institutional outbreak of highly drug resistant tubercu losis: epidemiology and clinical outcomes. Journal of the American Medical Association, 1996, 276:1229–1235.

24. Wilkinson D et al. Nosocomial transmission of tuberculosis in Africa documented by restriction fragment length polymorphism. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1997, 91:318.

25. Ritacco V et al. Nosocomial spread of human immunodeficiency virus related multidrug resistant tuberculosis in Buenos Aires. Journal of Infectious Diseases, 1997, 176:637–642.

26. American Thoracic Society. Guidelines for long term institutional care of tubercu losis patients. American Review of Respiratory Disease, 1976, 113:253.

65.Что представляет собой нозокомиальная передача туберкулеза и как можно ее предотвратить?

П.М. Саймоне (P.M. Simone) Нозокомиальная трансмиссия – это передача микобактерий туберкулеза от больного активной формой заболевания другому больному или медицинскому работнику, имеющая место в лечебном учреждении. Значительные вспышки туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью наблюдались в США в конце 1980 х и в начале 1990 х годов [1–5]. Их исследование показа ло, что причиной трансмиссии стали поздняя диагностика активного туберку леза, задержка с началом противотуберкулезной химиотерапии, а также явная недостаточность противоэпидемических мероприятий. Кроме того, многие из заболевших были инфицированы ВИЧ, что определило их высокую смерт ность. У ВИЧ инфицированных лиц, контактировавших с больными туберку лезом и инфицировавшихся микобактериями туберкулеза, может наблюдаться быстрое прогрессирование процесса и развитие активного туберкулеза. За держка диагностики и лечения туберкулеза способствует дальнейшей транс миссии и неблагоприятному исходу болезни.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.