WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

«Т У Б Е Р К У Л Е З выявЛЕниЕ, ЛЕчЕниЕ и мониТоРинг по К. ТомЕнУ вопРосы и оТвЕТы второе издание всемирная организация здравоохранения женева воЗ туберкулез выявЛЕниЕ, ЛЕчЕниЕ и мониТоРинг по К. ...»

-- [ Страница 3 ] --

British Medical Journal, 1990, 301:412–415.

3. MukadiYet al. Spectrum of immunodeficiency in HIV 1 infected patients with pul monary tuberculosis in Zaire. Lancet, 1993, 342:143–146.

4. Harries A.D. Tuberculosis in Africa: clinical presentation and management.

Pharmacology and Therapeutics, 1997, 73:1–50.

5. Greenberg S.D. et al. Active pulmonary tuberculosis in patients with AIDS: spec trum of radiographic findings (including a normal appearance). Radiology, 1994, 193:115–119.

6. Richter C et al. Extrapulmonary tuberculosis — a simple diagnosis? Tropical Geographical Medicine, 1991, 43:375–378.

7. Lucas S.B. et al. Contribution of tuberculosis to slim disease in Africa. British Medical Journal, 1994, 308:1531–1533.

8. Shafer R.W. et al. Frequency of Mycobacterium tuberculosis bacteraemia in patients with tuberculosis in an area endemic for AIDS. American Review of Respiratory Disease, 1989, 140:1611–1613.

9. Archibald L.K. et al. Fatal Mycobacterium tuberculosis bloodstream infections in febrile hos pitalized adults in Dar es Salaam, Tanzania. Clinical Infectious Diseases, 1998, 26:290–296.

10. McDonald L.C. et al. Unrecognized Mycobacterium tuberculosis bacteraemia among hospital inpatients in less developed countries. Lancet, 1999, 354:1159–1163.

17. Какова роль определения кожной чувствительности к туберкулину в диагностике туберкулеза?

Д. Мензиз (D. Menzies) Привлекательность кожных туберкулиновых тестов определяется простотой их выполнения, низкой стоимостью, доступностью их проведения и учета. Од нако трактовка результатов этих тестов остается предметом противоречий и недопонимания, которые в значительной степени являются следствием зна чительных расхождений между данными, полученными отдельными исследо вателями. Эти расхождения в итоге отражают не вариации в чувствительности или точности тестов, а преимущественно существенные различия в распро страненности истинно положительных и истинно отрицательных результатов так же, как и встречаемость ложноположительных и ложноотрицательных от ветов, получаемых у разных групп населения.

Туберкулиновые тесты в настоящее время остаются практически единствен ным доступным средством, позволяющим диагностировать туберкулезную ин фекцию. Полезность этих тестов зависит от клинической ситуации и особенно стей конкретной популяции, а также от доступности ресурсов, необходимых для постановки этих тестов. Кожные тесты с туберкулином позволяют иденти фицировать лиц, подверженных высокому риску заболевания туберкулезом, например из числа ВИЧ инфицированных или из тесно контактирующих с больными бактериовыделителями. Лечение латентной туберкулезной инфек ции у данных категорий лиц приносит несомненную пользу (см. главу 51 «Ка кова роль химиотерапии латентной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?»).

В то же время туберкулиновые тесты не помогают при диагностике заболева ния туберкулезом и нередко бывают ошибочными, так как могут давать ложно отрицательные и ложноположительные ответы. Так, ложноотрицательные реак ции на туберкулин отмечаются у 10–47% больных с активным туберкулезным процессом [1–4]. Вероятность таких ложноотрицательных реакций увеличива ется у стариков и при распространенных поражениях. Примечательно, что по добная анергия к туберкулину имеет временный характер, так как после лечения в течении 1 мес или более положительные реакции на туберкулин восстанавли ваются у 95% таких больных [5]. Ложноотрицательные результаты туберкулино вых тестов особенно часто встречаются при активном туберкулезе легких, раз Директор туберкулезной клиники Монреальского института патологии органов грудной клетки Университета Мак Гилл, Монреаль (Канада).

КАКОВА РОЛЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОЖНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ТУБЕРКУЛИНУ В ДИАГНОСТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗА?

вившемся у ВИЧ инфицированных больных. Их частота зависит от степени по давления иммунитета. Действительно, ложноположительные ответы на внутри кожное введение туберкулина имеют место у 30% больных, в крови которых на считывается более 500 СD4 T лимфоцитов на 1 мкл, но частота таких ответов возрастает до 100% при падении количества этих клеток ниже 200 в 1 мкл [6, 7].

Реакции на введение туберкулина являются неспецифическим отражением предшествовавшей сенсибилизации к микобактериям. Эти реакции становятся положительными после вакцинации БЦЖ. Правда, при проведении вакцина ции у новорожденных и у младенцев размеры подобных реакций у детей стар ше 5 лет редко достигают размеров более 10 мм [8]. Пациенты, вакцинирован ные в более старшем возрасте, например в начальной школе, в 15–25% случаев остаются «туберкулинположительными» на протяжении 20–25 лет [8–10].

Ложноположительные ответы на туберкулин также бывают проявлением пере крестной реакции при сенсибилизации антигенами нетуберкулезных микобак терий [11]. Это явление весьма часто наблюдается у жителей тропических и суб тропических районов [5, 12, 13].

Наиболее важным фактором, ограничивающим значимость туберкулиновых тестов, остается невозможность отличить с их помощью латентную, или дремлю щую, инфекцию от активного туберкулезного процесса в период постановки ди агноза. Если положительные реакции отмечены при обследовании пациента с симптомами респираторного заболевания, то это лишь в малой степени указы вает на возможность туберкулезного процесса. Очень немногие из лиц с истинно положительными реакциями на туберкулин страдают активным туберкулезом.

Туберкулиновые пробы оказываются еще менее полезными при скрининге больных туберкулезом. В условиях значительной распространенности туберку леза, например в развивающихся странах, отрицательные реакции на введение туберкулина могут оказаться ошибочными.

Помогают ли размеры реакций отличить инфицирование от заболевания?

Большие размеры реакции на введение туберкулина всегда оказывают боль шее впечатление как на пациента, так и на медицинского работника. Весьма распространено ошибочное представление о том, что значительные по разме рам («пышные») реакции с большей вероятностью указывают на активный ту беркулезный процесс. Как видно из данных, приведенных на рис. 10, это пред ставление ошибочно. Считается установленным, что вариации размеров реакции менее или более 5 мм с определенной достоверностью могут указы вать на развитие заболевания или на его отсутствие. Однако даже при реакци ях размерами свыше 5 мм нельзя установить четких различий между активным туберкулезным процессом, неактивными туберкулезными изменениями (по изменениям на рентгенограммах), недавно развившейся инфекцией (тесный контакт с бактериовыделителем) или инфицированием в отдаленном про шлом. Таким образом, размеры реакции, превышающие определенный порог, не помогают в интерпретации туберкулинового теста [1].

ВЫЯВЛЕНИЕ И ДИАГНОСТИКА Рис. Характер реакций на туберкулин у больных активным и неактивным туберкулезом, у лиц, контактирующих с бактериовыделителями, и у здоровых лица Кривые сглажены по усредненным данным трех измерений. Отрицательные реакции на туберкулин (0 мм) не показаны.

а Адаптировано из пункта 1 в cписке литературы.

Литература 1. Al Zahrani K., Al Jahdali H., Menzies D. Does size matter? Utility of size of tuber culin reactions for the diagnosis of mycobacterial disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 162:1419–1422.

2. Rooney J.J. et al. Further observations on tuberculin reactions in active tuberculo sis. American Journal of Medicine, 1976, 60:517–521.

3. Holden M., Dubin M.R., Diamond P.H. Frequency of negative intermediate strength tuber culin sensitivity in patients with active tuberculosis. New England Journal of Medicine, 1971, 285:1506–1509.

4. Harrison B.D.W., Tugwell P., Fawcett I.W. Tuberculin reaction in adult Nigerians with sputum positive pulmonary tuberculosis. Lancet, 1975, 1:421–424.

5. WHO Tuberculosis Research Office. Further studies of geographic variation in nat urally acquired tuberculin sensitivity. Bulletin of the World Health Organization, 1955, 22:63–83.

6. Graham N.M. et al. Prevalence of tuberculin positivity and skin test anergy in HIV 1 seropositive and seronegative intravenous drug users. Journal of the American Medical Association, 1992, 267:369–373.

КАКОВА РОЛЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОЖНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ТУБЕРКУЛИНУ В ДИАГНОСТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗА?

7. Markowitz N. et al. Tuberculin and anergy testing in HIV seropositive and HIV seronegative persons. Annals of Internal Medicine, 1993, 119:185–193.

8. Menzies R., Vissandjee B. Effect of bacille Calmette Guerin vaccination on tuber culin reactivity. American Review of Respiratory Disease, 1992, 145:621–625.

9. Comstock G.W., Edwards L.B., Nabangxang H. Tuberculin sensitivity eight to fif teen years after BCG vaccination. American Review of Respiratory Disease, 1971, 103:572–575.

10. Horwitz O., Bunch Christensen K. Correlation between tuberculin sensitivity after 2 months and 5 years among BCG vaccinated subjects. Bulletin of the World Health Organization, 1972, 47:49–58.

11. Palmer C.E. et al. Experimental and epidemiologic basis for the interpretation of tuberculin sensitivity. The Journal of Pediatrics, 1959, 55:413–428.

12. Edwards L.B. et al. An atlas of sensitivity to tuberculin, PPD B, and histoplasmin in the United States. American Review of Respiratory Disease, 1969, 99:1–132.

13. Paul R.C. et al. Multiple skin testing of Kenyan schoolchildren with a series of new tuberculins. The Journal of Hygiene (London), 1975, 75:303–313.

18. Какова роль в настоящем и, возможно, в будущем диагностических тестов помимо бактериоскопии мазков и посева мокроты?

Д. Мензиз (D. Menzies) Исследование мазков мокроты на присутствие кислотоустойчивых микобакте рий (КУМ) является недорогим и высокоспецифичным методом выявления источников распространения туберкулеза. Однако возможности этого метода могут ограничиваться в связи с тем, что его проведение требует относительно интенсивной лабораторной работы. В условиях недостаточного опыта, слабой мотивации, спешки и при отсутствии соответствующего контроля выявление КУМ проводится на уровне ниже необходимых требований, и результаты его бывают далеки от возможных. В Африке, где число случаев туберкулеза воз росло в 2–4 раза, один из каждых четырех больных, диагностированный при выявлении как «c отрицательным результатом бактериоскопии мазков мокро ты», в действительности выделяет микобактерии по результатам правильно проведенной бактериоскопии [1]. Кроме того, выявление КУМ в мазках мок роты предусматривает как минимум двукратное посещение пациентом меди цинского учреждения. Невыполнение этого требования приводит к тому, что даже правильно проведенное бактериологическое исследование позволяет об наружить скудное бактериовыделение только методом посева (см. главу 9 «Ка кова роль культурального метода исследования в диагностике и выявлении случаев заболевания туберкулезом?»). Такие пациенты в значительно меньшей степени влияют на распространение туберкулеза в обществе и на смертность от него. Однако их своевременное выявление и соответствующее лечение спо собны значительно снизить нагрузку и повысить эффективность работы кли ник и органов общественного здравоохранения, ответственных за борьбу с ту беркулезом. Существует необходимость в быстром и недорогом тесте, выпол нять который было бы проще, чем исследование мазков на КУМ, и который мог бы идентифицировать случаи туберкулеза c отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и внелегочного туберкулеза. В данном разде ле не рассматриваются химические тесты, используемые при диагностике вне легочного туберкулеза (например, определение аденозиндеаминазы, туберку лостеариновой кислоты и др.).

Директор туберкулезной клиники Монреальского института патологии органов грудной клетки Университета Мак Гилл, Монреаль (Канада).

КАКОВА РОЛЬ В НАСТОЯЩЕМ И, ВОЗМОЖНО, В БУДУЩЕМ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ ПОМИМО БАКТЕРИОСКОПИИ МАЗКОВ И ПОСЕВА МОКРОТЫ?

Иммунологические тесты Кожный туберкулиновый тест Кожные туберкулиновые тесты используются в клинике уже более 90 лет (см.

главу 17 «Какова роль определения кожной чувствительности к туберкулину в диагностике туберкулеза?»). Однако с их помощью нельзя отличить инфици рование от заболевания туберкулезом. Кроме того, отрицательные реакции на туберкулин могут иметь место у многих пациентов на начальном этапе заболе вания. Поэтому туберкулиновые тесты играют незначительную роль в диагнос тике туберкулеза у взрослых.

Серологические методы Термин «серологические тесты» относится к методам измерения гуморальных реакций (антител, прежде всего иммуноглобулина G) на микобактерии тубер кулеза. Роберт Кох (Robert Koch) предложил первые из серологических тестов еще в 1898 г., и с тех пор, спустя более чем столетие, не было предложено серо логического теста, обладающего достаточной чувствительностью и специфич ностью. Объяснением этого может служить то обстоятельство, что иммунные реакции на туберкулезную инфекцию имеют преимущественно клеточный, а не гуморальный характер [2]. Недавно проведенные исследования показали, что гуморальные реакции на туберкулезные микобактерии весьма гетерогенны [3, 4]. Одно из таких исследований показало, что у 52 (88%) из 59 больных ак тивным туберкулезом в крови циркулировали антитела по меньшей мере к од ному из 10 микобактериальных антигенов. Однако менее половины этих боль ных реагировали на какой либо один из этих антигенов [4].

Более ранние из серологических тестов использовали весьма грубые экс тракты микобактерий типа туберкулина, применяемого для кожных тестов, и обладали малой чувствительностью и специфичностью [2]. Более поздние тесты, проводившиеся с антигенами высокой степени очистки, обладали бо лее высокой чувствительностью и специфичностью [2]. Основное достоин ство подобных тестов состоит в том, что ответы можно получить уже через 1 час, кроме того, они просты в выполнении, не требуют сложного оборудо вания и высококвалифицированного персонала. В последнее время матери алы для серологических тестов [5] производятся многими предприятиями, они легко доступны и относительно недороги (около 1 долл. США на тест).

Последнее обстоятельство делает их привлекательными в странах с ограни ченными ресурсами, где они усиленно рекламируются. Однако основными недостатками подобных тестов остаются их недостаточная чувствительность и специфичность [5, 6]. Примечательно, что самая высокая чувствительность серологических проб отмечается у больных с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты на КУМ [3, 7, 8]. В то же время чувстви тельность оказывается гораздо ниже у детей [9], у больных внелегочным ту беркулезом [8, 10], у ВИЧ инфицированных больных [11] и у пациентов с от рицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты [8, 10]. Таким образом, низкая чувствительность серологических тестов оказывается низ ВЫЯВЛЕНИЕ И ДИАГНОСТИКА кой именно у тех контингентов больных, у которых из за недостаточной чув ствительности метода бактериоскопии серологические тесты могли бы быть наиболее полезными. Специфичность серологических тестов оказалась на иболее высокой у здоровых добровольцев из стран с низкой распространен ностью туберкулезной инфекции [3, 7]. Эти тесты оказались гораздо менее специфичными у лиц, контактирующих с больными активным туберкуле зом, у пациентов с подозрением на активный туберкулезный процесс и у на селения стран со значительной распространенностью туберкулезной инфек ции [6]. Серологические тесты не могут надежно дифференцировать больных активным туберкулезом от лиц, инфицированных микобактериями туберку леза. Поэтому в настоящее время (2003 год) серологические тесты не играют роли в диагностике туберкулеза.

Оценка клеточного иммунитета Достижения молекулярной биологии за последнее десятилетие сопровожда лись разработкой и резким увеличением количества тестов по определению клеточного иммунитета при туберкулезе. Лимфоциты, экстрагированные из ве нозной крови, экспонировались с очищенными антигенами микобактерий ту беркулеза, после чего определяли продукцию ими медиаторов воспаления или цитокинов (прежде всего интерферона) [12].

Главное теоретическое достоинство данных методов состоит в том, что изуча ется непосредственная иммунная реакция макроорганизма на туберкулез. Но, с другой стороны, состояние анергии в момент постановки диагноза отмечается у 20–47% больных с распространенным туберкулезным процессом [13–16].

Подобное состояние имеет временный характер и проходит при лечении в тече ние 1 мес или более [17]. Тем не менее данный феномен снижает чувствитель ность и информативность таких тестов, особенно в странах со значительной рас пространенностью туберкулеза. Существенным недостатком подобных тестов является их значительная сложность. В настоящее время их удается выполнять только в немногих технически хорошо оснащенных исследовательских лаборато риях индустриально развитых стран. Необходимо проведение дальнейших иссле дований по упрощению и автоматизации методики выполнения таких тестов. Их более широкое применение в клинике станет возможным после уточнения их чувствительности, специфичности и прогностических возможностей.

Амплификационные тесты Амплификационные тесты разработаны для многих микроорганизмов, в том числе и для микобактерий туберкулеза. Эти методы стали одним из приложе ний достижений молекулярной биологии в клинической практике. Образцы высокоспецифичных нуклеиновых кислот (так называемые праймеры) распо знаются и прикрепляются к соответствующим сегментам ДНК мишеней. ДНК микроорганизма и праймер многократно реплицируются, копируясь все снова и снова, т. е. «амплифицируются». После завершения процесса амплификации КАКОВА РОЛЬ В НАСТОЯЩЕМ И, ВОЗМОЖНО, В БУДУЩЕМ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ ПОМИМО БАКТЕРИОСКОПИИ МАЗКОВ И ПОСЕВА МОКРОТЫ?

полученная ДНК при добавлении к образцу исходного материала связывается исключительно с ДНК соответствующего микроорганизма. Это соединение можно уловить и оценить с помощью реакции колориметрии [18].

Главное достоинство описанной методики состоит в том, что ответы можно получить уже через несколько часов (однако выполнение некоторых из ампли фикационных тестов требует нескольких дней [19]. Специфичность тестов до стигает 98–100% [20], а чувствительность превышает 95% при исследовании образцов мокроты с положительными результатами бактериоскопии. Чувстви тельность снижается до 50–60% при исследовании образцов мокроты с отри цательными результатами бактериоскопии, но с положительными результа тами посева [21–23]. Амплификационные тесты, разработанные в последнее время, обладают гораздо более высокой чувствительностью при столь же высо кой специфичности [19, 20, 24].

Главными недостатками методов являются их высокая стоимость, техниче ская сложность и высокая частота ложноположительных ответов, особенно при работе в полевых условиях [25, 26]. В лабораторных условиях тесты могут быть дешевле, но занимают более продолжительное время, весьма трудоемки и тре буют высокой квалификации персонала [19]. Разработаны и созданы системы с высокой степенью автоматизации, но их начальная стоимость и затраты на эксплуатацию весьма высоки (более 15 долл. США за тест). Именно высокая стоимость наряду с технической сложностью не позволяют в настоящее время применять подобные тесты в странах с ограниченными ресурсами и со значи тельной распространенностью туберкулеза. Правда, затраты на проведение те стов могут быть доведены до 6 долл. США на исследование. Это делает их про ведение экономически оправданным, так как позволяет раньше выявить больных активными формами туберкулеза и быстрее начать их лечение, пред упредив тем самым прогрессирование заболевания. Надежды на амплификаци онные тесты в значительной степени ослабевают в связи с высокой частотой ложноположительных результатов. Недостаточная чувствительность этих тес тов при обследовании больных, не выделяющих микобактерии с мокротой, от сутствие количественной оценки результатов и невозможность с их помощью отличить живые возбудители от утративших жизнеспособность — все это также ограничивает их преимущества, которые все же выше информативности бакте риоскопических исследований мазков мокроты.

Резюме Исследование мазков на присутствие КУМ остается недорогим и высокоспе цифичным методом выявления и диагностики туберкулеза, требующим, тем не менее, интенсивной лабораторной работы. Однако этот метод оказывается не эффективным у больных со скудным бактериовыделением или без него, а так же при внелегочном туберкулезе. Более новые иммунодиагностические тесты стали предметом интенсивных исследований, поскольку они обещают быструю и точную диагностику. Однако для их выполнения необходимы оборудование, материалы и персонал, которые могли быть бы приемлемыми для стран с огра ниченными ресурсами. В настоящее время отсутствуют серологические тесты, ВЫЯВЛЕНИЕ И ДИАГНОСТИКА которые можно было бы рекомендовать для рутинного применения в клинике.

Реакции клеточного иммунитета на антигены туберкулезных микобактерий применимы только в исследовательских учреждениях. Амплификационные те сты весьма перспективны благодаря своей высокой чувствительности, потен циально хорошей специфичности и возможности их постановки непосред ственно на патологическом материале, например образцах мокрот. Однако в настоящее время их использование в странах с ограниченными ресурсами ос тается нереальным из за высокой стоимости оборудования и материалов, а так же в связи с низкой специфичностью при работе в полевых условиях. Ни один из новых методов исследования не дает количественной характеристики бакте риовыделения с мокротой. Таким образом, если даже новые, недорогие и до статочно простые методы станут доступными, бактериоскопическое исследо вание мокроты на КУМ останется необходимым для идентификации и монито ринга больных с наиболее контагиозными и тяжелыми формами туберкулеза.

Литература 1. Hawken M.P. et al. Under diagnosis of smear positive pulmonary tuberculosis in Nairobi, Kenya. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:360–363.

2. Daniel T.M., Debanne S.M. The serodiagnosis of tuberculosis and other mycobac terial diseases by enzyme linked immunosorbent assay. American Review of Respiratory Disease, 1987, 135:1137–1151.

3. Verbon A. et al. Evaluation of different tests for the serodiagnosis of tuberculosis and the use of likelihood ratios in serology. American Review of Respiratory Disease, 1993, 148: 378–384.

4. Lyashchenko K. et al. Heterogeneous antibody responses in tuberculosis. Infection and Immunity, 1998, 66:3936–3940.

5. Pottumarthy S., Wells V.C., Morris A.J. A comparison of seven tests for serological diagnosis of tuberculosis. Journal of Clinical Microbiology, 2000, 38:2227–2231.

6. Somi G.R. et al. Evaluation of the MycoDot test in patients with suspected tuber culosis in a field setting in Tanzania. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:231–238.

7. Amicosante M. et al. Sensitivity and specificity of a multi antigen ELISA test for the serological diagnosis of tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:736–740.

8. Zhou A.T. et al. Detection of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis patients with the 38 kilodalton antigen from Mycobacterium tuberculosis in a rapid mem brane based assay. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 1996, 3:337–341.

9. Swaminathan S. et al. Serodiagnosis of tuberculosis in children using two ELISA kits. Indian Journal of Pediatrics, 1999, 66:837–842.

10. Al Zahrani K. et al. Accuracy and utility of commercially available amplification and serologic tests for the diagnosis of minimal pulmonary tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 162:1323–1329.

11. Daniel T.M. et al. Reduced sensitivity of tuberculosis serodiagnosis in patients with AIDS in Uganda. Tubercle and Lung Disease, 1994, 75:33–37.

КАКОВА РОЛЬ В НАСТОЯЩЕМ И, ВОЗМОЖНО, В БУДУЩЕМ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ ПОМИМО БАКТЕРИОСКОПИИ МАЗКОВ И ПОСЕВА МОКРОТЫ?

12. Mazurek G.H. et al. Comparison of whole blood interferon gamma assay with tuberculin testing for detecting Mycobacterium tuberculosis infection. Journal of the American Medical Association, 2001, 286:1740–1747.

13. Holden M., Dubin M.R., Diamond P.H. Frequency of negative intermediate strength tuber culin sensitivity in patients with active tuberculosis. New England Journal of Medicine, 1971, 285:1506–1509.

14. Al Zahrani K., Al Jahdali H., Menzies D. Does size matter? Utility of size of tuber culin reactions for the diagnosis of mycobacterial disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 162:1419–1422.

15. Harrison B.D.W., Tugwell P., Fawcett I.W. Tuberculin reaction in adult Nigerians with sputum positive pulmonary tuberculosis. Lancet, 1975:421–424.

16. Rooney J.J. et al. Further observations on tuberculin reactions in active tuberculo sis. American Journal of Medicine, 1976, 60:517–521.

17. WHO Tuberculosis Research Office. Further studies of geographic variation in nat urally acquired tuberculin sensitivity. Bulletin of the World Health Organization, 1955, 22:63–83.

18. Eisenach K.D. et al. Detection of Mycobacterium tuberculosis in sputum samples using a poly merase chain reaction. American Review of Respiratory Disease, 1991, 144:1160–1163.

19. Kambashi B. et al. Utility of nucleic acid amplification techniques for the diagno sis of pulmonary tuberculosis in sub Saharan Africa. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 5:364–369.

20. Catanzaro A. et al. The role of clinical suspicion in evaluating a new diagnostic test for active tuberculosis. Results of a multicenter prospective trial. Journal of the American Medical Association, 2000, 283:639–645.

21. Clarridge J.E. et al. Large scale use of polymerase chain reaction for detection of Mycobacterium tuberculosis in a routine mycobacteriology laboratory. Journal of Clinical Microbiology, 1993, 31:2049–2056.

22. Abe C. et al. Detection of Mycobacterium tuberculosis in clinical specimens by polymerase chain reaction and the gen probe amplified Mycobacterium tubercu losis direct test. Journal of Clinical Microbiology, 1993, 31:3270–3274.

23. Wobester W.R. et al. Evaluation of Roche Amplicor PCR Assay for Mycobacterium tuberculosis. Journal of Clinical Microbiology, 1996, 34:134–139.

24. Bradley S.P., Reed S.L., Catanzaro A. Clinical efficacy of the amplified Mycobacterium tuberculosis direct test for the diagnosis of pulmonary tuberculosis.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1996, 153:1606–1610.

25. Burkardt H.J. Standardization and quality control of PCR analyses. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2000, 38:87–91.

26. Doucet Populaire F. et al. A blind study of the polymerase chain reaction for the detection of Mycobacterium tuberculosis DNA. Azay Mycobacteria Study Group.

Tubercle and Lung Disease, 1996, 77:358–362.

27. Roos B.R. et al. Cost effectiveness of the polymerase chain reaction versus smear examination for the diagnosis of tuberculosis in Kenya: a theoretical model.

International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1997, 2:235–241.

19. Как могут сотрудничать общественный и частный сектора здравоохранения в выявлении, лечении и в мониторинге случаев туберкулеза?

Т. Фриден (T. Frieden) Отчетность является фундаментальным принципом борьбы с туберкулезом.

В каждом географическом районе имеется специальный работник (окружной или муниципальный специалист по борьбе с туберкулезом), несущий ответ ственность за быстрое выявление, эффективное лечение и систематический мониторинг больных туберкулезом. Плохая организация лечения в любом из секторов здравоохранения увеличивает риск развития лекарственной устойчи вости, распространения туберкулеза и летальных исходов. Специалист по борь бе с туберкулезом должен нести юридическую ответственность за каждого больного туберкулезом, а не только за больных, находящихся под наблюдени ем системы общественного здравоохранения.

Во многих странах доля медицинского обслуживания, предоставляемого уч реждениями общественного здравоохранения, постепенно снижается [1]. Други ми поставщиками медицинской помощи являются благотворительные организа ции, службы здравоохранения для государственных служащих, застрахованных работников, заключенных, военных и членов их семей. Во многих странах забо левшие туберкулезом первоначально обращаются за консультацией к частноп рактикующим медицинским работникам [2]. К их числу относятся врачи с ли цензиями или без них, а во многих странах — также более или менее опытные фармакологи, продающие противотуберкулезные лекарственные препараты без рецептов. Пациенты, обращающиеся к подобным специалистам, могут ощущать неудовлетворенность помощью, предлагаемой системой общественного здраво охранения. К сожалению, помощь, оказываемая частниками, часто приводит к запоздалой диагностике туберкулеза, неполноценной и нестандартной тера пии, развитию лекарственной устойчивости, распространению инфекции и не нужным расходам пациентов.

До сих пор отсутствует единое мнение о том, как достичь координированно сти в работе общественного и частного секторов в разных странах. Эффектив ные программы используют несколько или же все описанные ниже подходы, однако вне зависимости от их выбора предпосылкой успеха остается надежная государственная служба.

Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго Восточной Азии, Нью Дели (Индия).

КАК МОГУТ СОТРУДНИЧАТЬ ОБЩЕСТВЕННЫЙ И ЧАСТНЫЙ СЕКТОРЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В ВЫЯВЛЕНИИ, ЛЕЧЕНИИ И В МОНИТОРИНГЕ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА?

Конкуренция Определенная степень соперничества является фактором, присутствующим почти во всех программах борьбы с туберкулезом: «Хорошо организованная ам булаторная химиотерапия, особенно бесплатная, будет привлекать больных из самых отдаленных мест» [3]. Подобный подход может быть эффективным, ес ли государственные службы бесплатны, доступны, с доброжелательным отно шением к пациентам, обладают реальными лечебными возможностями и ши роко известны как таковые.

Исключение Иной подход предусматривает исключение частного сектора. Во всех развитых и в некоторых из развивающихся стран предусмотрен запрет на свободную и по всеместную продажу противотуберкулезных средств. В некоторых странах эти препараты доступны только через общественный сектор. Однако лишь в не скольких странах контролируются лекарственные средства, назначаемые врача ми. Программы борьбы с туберкулезом должны прилагать попытки запретить свободную продажу противотуберкулезных средств. Однако любые более амби циозные формы запретов требуют политической, культурной и социальной под держки так же, как и вся надежная служба борьбы с туберкулезом в обществен ном секторе. Подобные условия существуют в сравнительно немногих районах.

Договоренность Общественный сектор может согласовывать с частным сектором программу борьбы с туберкулезом. Государство не обеспечивает все виды помощи, а кли нические службы могут быть ориентированы на другие источники поддержки здравоохранения. Однако сохраняется ответственность правительства за обес печение эффективного клинического обслуживания, реально доступного для больных. Четкая контролируемость и определенность играют важную роль в осуществлении успешной договоренности.

Сотрудничество Некоторые программы предусматривают активное вовлечение частного секто ра в борьбу с туберкулезом. Во многих странах общественное здравоохранение и профессиональные группы (например, национальные общества пульмоноло гов) сотрудничают в выработке стандартов помощи, оказываемой как обще ственным, так и частным сектором, а также в пересмотре программ обучения в медицинских институтах с целью внесения в них соответствующих согласо ванных стандартов. Программа города Нью Йорка по борьбе с туберкулезом иллюстрирует подобный подход. Все врачи города, в том числе и обучающиеся, обеспечиваются компактными справочными руководствами по диагностике и лечению туберкулеза. В этих руководствах имеется информация о том, где и как обслуживать больных туберкулезом. Стандарты помощи в диагностике ВЫЯВЛЕНИЕ И ДИАГНОСТИКА и в лечении также широко распространяются на конференциях, лекциях, сове щаниях и приводятся в циркулярах. Высококвалифицированные лабораторные службы обеспечивают свободный бесплатный доступ для больных. Частные ла боратории и больницы транспортируют образцы патологического материала для исследования в лаборатории Департамента здравоохранения. Сам Департа мент здравоохранения одобряет направление больных в свои пульмонологиче ские клиники и побуждает врачей не приступать к лечению до завершения со ответствующих исследований. Департамент также осуществляет наблюдение за лечением больных сотрудниками общественного здравоохранения в качестве услуг для пациентов, частных врачей, если последние назначают стандартную терапию. Кроме того, Департамент обеспечивает бесплатными лекарственны ми препаратами пациентов, наблюдаемых частными врачами, контролируя при этом соблюдение стандартных схем химиотерапии и непосредственную про верку регулярности приема препаратов. Функционирует «горячая линия», предназначенная для срочных клинических консультаций врачей, а также для специальной информации больных.

Часто все еще сохраняются давние традиции взаимного неуважения между выпускниками медицинских институтов и службами общественного здравоох ранения. Подобный антагонизм может быть преодолен только при поддержке, понимании и технической согласованности взаимных усилий.

Отчетность Отчетность, или учет, имеет решающее значение в эффективности многих ас пектов борьбы с туберкулезом [4]. Агентства общественного здравоохранения, осуществляющие активный надзор за лабораториями, имеют право отзыва ла бораторной лицензии в случаях недостаточности или плохой организации от четности в ее работе. Это значительно улучшает регистрацию случаев выявления больных с положительными результатами бактериоскопии мазков (с положи тельными результатами посева мокроты). Фамилии больных с бактериологиче ски подтвержденным диагнозом туберкулеза вносятся в списки, что облегчает мониторинг их лечения. Появляется возможность контролировать и оценивать результаты лечения и исходы у каждого бациллярного больного в каждом из уч реждений данного района. Подобный подход должен быть коллегиальным, направленным на поддержку и создавать минимум затруднений для работы ла бораторий. Лаборатории могут систематически посылать сведения о туберкуле зе и изменениях, произошедших в этой области. Руководители лабораторий мо гут привлекаться к обсуждению вопросов совершенствования координации посредством консультативных групп, состоящих из руководителей наиболее крупных лабораторий. Подобный подход способен существенно улучшить вы явление случаев туберкулеза. Особое внимание следует обращать на усовершен ствование знаний врачей о важной роли бактериоскопического исследования мазков мокроты на КУМ в диагностике туберкулеза, а также на контроль качес тва этих исследований. Внимание общественного здравоохранения следует фо кусировать на бактериологически подтвержденных случаях туберкулеза, так как КАК МОГУТ СОТРУДНИЧАТЬ ОБЩЕСТВЕННЫЙ И ЧАСТНЫЙ СЕКТОРЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В ВЫЯВЛЕНИИ, ЛЕЧЕНИИ И В МОНИТОРИНГЕ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА?

именно такие больные определяют распространение туберкулеза и летальность от этой инфекции. Система существенно облегчает надзор, поскольку лаборато рий значительно меньше, чем врачей.

Программа общественного здравоохранения обязана, как минимум, и со хранять сведения о всех крупных поставщиках медицинской помощи, оказыва ющих помощь в борьбе с туберкулезом. Всех их следует привлекать к стандар тизации методов постановки диагноза, проведению лечения и осуществлению мониторинга. Программа борьбы с туберкулезом, опирающаяся на обществен ный сектор, оказывается весьма успешной [5–9]. По мере роста эффективности государственной службы удается и более надежно проводить мониторинг част ной медицинской помощи, осуществлять стандартизацию помощи и точность регистрации. В случаях, когда частные лица придерживаются соответствующей системы медицинской помощи и регистрации, общественные организации мо гут оказать им полезную поддержку. Таким образом, роль общественного секто ра должна сводиться не только лечению, но и к обеспечению высококвалифи цированной лечебной помощи во всех секторах, т. е. охватывать всех или почти всех пациентов данной территории.

Литература 1. Health systems: improving performance. The World Health Report 2000. Geneva, World Health Organization, 2000.

2. Involving private practitioners in tuberculosis control: issues, interventions, and emerg ing policy framework. Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/TB/2001.285).

3. Styblo K. Epidemiology of tuberculosis. Vol. 24. The Hague, Royal Netherlands Tuberculosis Association, 1984.

4. Frieden T.R., Lerner B.H., Rutherford B.R. Lessons from the 1800s: tuberculosis control in the new millennium. Lancet, 2000, 355:1088–1092.

5. Results of directly observed short course chemotherapy in 112,842 Chinese patients with smear positive tuberculosis. China Tuberculosis Control Collaboration.

Lancet, 1996, 347:358–362.

6. Khatri G.R., Frieden T.R. The status and prospects of tuberculosis control in India.

International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 4:193–200.

7. Marrero A. et al. Towards elimination of tuberculosis in a low income country: the experience of Cuba, 1962 97. Thorax, 2000, 55:39–45.

8. Suarez P. et al. The dynamics of tuberculosis in response to 10 years of intensive con troleffort in Peru. Journal of Infectious Diseases, 2001, 184:473–478.

9. Tanzania Tuberculin Survey Collaboration. Tuberculosis control in the era of the HIV epidemic: risk of tuberculosis infection in Tanzania, 1983 98. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:103–112.

Лечение (химиотерапия) 20. Каковы основные этапы в разработке противотуберкулезной химиотерапии?

К. Томен (K. Toman) 1. Открытие в 1940 г. бактериостатического эффекта сульфаниламидных препа ратов в опытах на морских свинках, зараженных туберкулезными микобак териями. Было впервые показано, что химиотерапевтический препарат – производное дапсона, известное под названием «промин» (глюкосульфонат натрия) – обладал способностью задерживать развитие безусловно смертель ного экспериментального туберкулеза у морских свинок [1]. Однако провер ка эффективности дапсона и других сульфоновых производных на больных туберкулезом людях дала обескураживающие результаты. В то же время было установлено, что эти препараты являются эффективными при лечении боль ных лепрой;

до сих пор дапсон остается одним из основных антилепрозных препаратов [2].

2. В 1944 г. в опытах на экспериментальной модели туберкулеза у морских сви нок была обнаружена чрезвычайно высокая эффективность стрептомици на – антибиотика, который незадолго до этого был выделен Ваксманом (Waksman) из почвенных микроорганизмов Streptomyces griseus. Вскоре этот препарат был впервые использован для лечения больных людей [3, 4] (см.

главу 23 «Что является лечебным эффектом, и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов?»).

3. В 1949 г. было установлено, что пара аминосалициловая кислота (ПАСК), назначаемая одновременно со стрептомицином, предупреждает развитие ле карственной устойчивости к этому препарату. С тех пор стали безоговорочно считать, что для правильного лечения больных туберкулезом необходимо од новременно использовать сочетание нескольких противотуберкулезных пре паратов.

4. Открытие в 1952 г. противотуберкулезной активности изониазида – химиче ского соединения, синтезированного за 40 лет до этого. Именно изониазид остается с момента внедрения во фтизиатрическую практику чрезвычайно важным компонентом всех схем лечения больных туберкулезом благодаря своей высокой эффективности, относительно низкой токсичности и невысо кой стоимости.

5. Уже первые результаты клинических испытаний, проведенных в 1956 г.

в Мадрасе (в настоящее время Ченнай), убедительно показали, что амбула торное лечение в домашних условиях обладает очень высокой эффективно стью и не приводит к увеличению риска инфицирования людей, имеющих ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) семейные контакты с больными туберкулезом (см. главу 36 «Каковы основ ные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»). Эти резуль таты способствовали радикальному отказу от традиционного санаторного лечения больных туберкулезом и открыли новые перспективы для разработ ки широкомасштабных национальных программ борьбы с туберкулезом в развивающихся странах.

6. Существенным фактором стало установление того обстоятельства, что зна чительная часть больных, несмотря на все разъяснения, не принимают на значенные им медикаменты или же нарушают предписанный им режим ле чения [5, 6]. Обнаружение данного явления подчеркнуло опасность развития и распространения лекарственной устойчивости, но одновременно застави ло принять в качестве стандартного положения пункт о необходимости не посредственного контроля за проведением противотуберкулезной химио терапии.

7. В 1964 г. было доказано, что лечение по прерывистой схеме может быть таким же эффективным, как и ежедневный прием противотуберкулезных препара тов. Это позволило перейти к схемам лечения с полностью контролируемым приемом противотуберкулезных средств (см. главу 27 «Что такое прерывис тая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?» и главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за прове дением химиотерапии?»).

8. Открытие в конце 1960 х годов рифампицина, вероятно, наиболее эффек тивного противотуберкулезного препарата [10]. Рифампицин – антибиотик широкого спектра действия, применяется преимущественно при лечении ту беркулеза. Использование рифампицина способствовало разработке совре менных высокоэффективных краткосрочных схем лечения.

9. Монументальные работы, проведенные под руководством Британского сове та по медицинским исследованиям во многих странах мира, позволили раз работать стандартные краткосрочные схемы химиотерапии [11, 12]. Эти ис следования установили ряд ключевых пунктов, легших в основу разработки современного лечения туберкулеза. Среди этих пунктов следующие:

• Схемы лечения продолжительностью 6 и 8 мес крайне эффективны в обес печении высоких показателей излечения при малой частоте рецидивов.

• Режимы лечения, предусматривающие использование рифампицина, вы сокоэффективны при краткосрочных схемах химиотерапии, даже у боль ных с кавернозными процессами и выделением микобактерий по данным бактериоскопии мазков мокроты.

• Схемы лечения продолжительностью 6 и 8 мес должны непременно вклю чать рифампицин и пиразинамид, однако пиразинамид обычно использу ется на начальном этапе химиотерапии [13].

• Рецидивы при проведении краткосрочных схем лечения обычно возника ют в течение первого года. При проведенной полихимиотерапии эти ре цидивы обычно вызваны микобактериями с сохраненной лекарственной чувствительностью.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ В РАЗРАБОТКЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ?

• Назначение многих лекарственных препаратов может сопровождаться минимальной токсичностью.

10. Исследования, проведенные в 1980 х годах и посвященные изучению эф фективности схем химиотерапии продолжительностью менее 6 мес, устано вили высокую частоту рецидивов туберкулеза легких (11–40%) у больных с бактериовыделением по данным бактериоскопии мазков мокроты [14].

11. Стандартные и упрощенные прерывистые схемы лечения продолжительнос тью 6 мес, по материалам массовых исследований, вполне эффективны при условии приема препаратов под непосредственным наблюдением [15, 16].

Литература 1. Barry V.C. Development of the chemotherapeutic agent for tuberculosis. In: Barry V.C., ed. Chemotherapy of tuberculosis. London, Butterworths, 1964.

2. WHO Expert Committee on Leprosy. Fifth report. Geneva, World Health Organization, 1977 (WHO Technical Report Series, No. 607).

3. Schatz A., Bugie E., Waksman S.A. Streptomycin, a substance exhibiting antibiot ic activity against Gram positive and Gram negative bacteria. Proceedings of the Society of Experimental and Biological Medicine, 1944, 55:66–69.

4. Hinshaw H.C., Feldman W.H. Streptomycin in the treatment of clinical tubercu losis;

a preliminary report. Proceedings of the Staff Meeting of Mayo Clinic, 1945, 20:313–318.

5. Fox W. The problem of self administration of drugs with particular reference to pulmonary tuberculosis. Tubercle, 1958, 39:269–274.

6. Fox W. Self administration of medicaments. A review of published work and a study of the problems. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1961, 31:307–331.

7. Sbarbaro J.A. The patient physician relationship: compliance revisited. Annals of Allergy, 1990, 64:326–332.

8. Iseman M.D., Cohn D.L., Sbarbaro J.A. Directly observed treatment of tuberculosis – we can't afford not to try it. New England Journal of Medicine, 1993, 338:576–578.

9. Centers for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1993, 42:1–8.

10. Sense P. History of the development of rifampicin. Respiratory and Infectious Disease, 1983, 5:402–406.

11. East African/British Medical Research Council. Controlled clinical treatment of short course (6 months) regime of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Third report. Lancet, 1974, 2:237–248.

12. Fox W., Ellard G.A., Mitchison D.A. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946–1986, with relevant subsequent publications. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:S. 231–S. 279.

13. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6 month, three times weekly regimens for ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) smear positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide: results at 30 months.

American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:700–706.

14. East African and British Medical Research Councils. Controlled trials of 5 short course (4 month) chemotherapy regimens in pulmonary tuberculosis. First report of 4th study. Lancet, 1978, 2:334–338.

15. China Tuberculosis Control Collaboration. Results of directly observed short course chemotherapy in 112 842 Chinese patients with smear positive tuberculo sis. Lancet, 1996, 347:358–362.

16. Khatri G.R., Frieden T.R. The status and prospects of tuberculosis control in India.

International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 4:193–200.

21. Как действует противотуберкулезная терапия?

К. Томен (K. Toman) До открытия противотуберкулезных препаратов лечение больных туберкулезом заключалось, прежде всего, в попытках повысить сопротивляемость организма пациента болезни. Это пытались сделать путем воздействия на местные и об щие факторы макроорганизма с помощью традиционных способов (предуп реждение чрезмерного физического и умственного напряжения, длительное пребывание в постели, богатая калориями и витаминами диета, искусственный пневмоторакс, торакопластика).

В настоящее время считается, что факторы макроорганизма (см. главу 22 «Ка кова роль факторов организма хозяина в патогенезe, предупреждении и в лече нии туберкулеза?») играют менее важную роль;

решающее значение имеет дей ствие лекарственных препаратов на туберкулезные микобактерии. Другими сло вами, лечение больных туберкулезом стало исключительно антибактериальным.

Цель лечения туберкулеза заключается в стойком излечении и отсутствии рецидивов процесса путем предотвращения развития лекарственной устойчи вости. Поэтому об эффекте лечения необходимо судить не по анатомическому заживлению очагов поражения, а по их «стерилизации» или, по крайней мере, по исчезновению туберкулезных микобактерий из мокроты. Mycobacterium tuberculosis являются медленнорастущими аэробными микроорганизмами, способными длительное время оставаться в дремлющем состоянии. Потому лечение должно проводиться многими лекарственными препаратами и доста точно продолжительно, чтобы предотвратить опасность развития рецидивов и лекарственной устойчивости возбудителя. Эффективность проводимой хи миотерапии определяется, главным образом, бактериологическими и фарма кологическими факторами, а также факторами макроорганизма (анатомичес кими и биохимическими).

Бактериологические факторы Количественный фактор Количество туберкулезных микобактерий в очагах поражения варьируется в значительной степени и зависит, прежде всего, от типа поражения. Согласно результатам исследования резецированных участков легких от нелеченых боль ных [1] число бактерий в каверне средних размеров, сообщающейся с просве том бронха, составляет около 108 (100 млн), в то время как в инкапсулирован ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) ном фокусе такого же размера, не имеющем сообщения с просветом бронха, находится всего лишь около 102 (100) бактерий. (Количество бактерий может быть также очень небольшим во внелегочных очагах поражения при туберкуле зе кожи, лимфатических узлов, мозговых оболочек и костей). Чем большее ко личество бактерий присутствует в очаге, тем выше вероятность того, что еще до начала лечения среди них имеются устойчивые мутанты (см. главу 41 «Как раз вивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Какое коли чество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»). Этот факт следует иметь в виду при выборе схемы лечения больного.

Метаболический фактор Лекарственные препараты оказывают бактерицидное действие только на не прерывно размножающиеся бактерии, обладающие активным метаболизмом.

Однако в каждой бактериальной популяции имеются микроорганизмы, у кото рых обменные процессы очень заторможены. Угнетение метаболизма у части бактерий может происходить из за чрезмерно кислой реакции (низкой рН) среды;

другие микроорганизмы находятся в дремлющем состоянии большую часть времени и растут (если вообще растут) только в течение очень коротких периодов. Большинство лекарственных препаратов не действуют на подобные микроорганизмы;

только рифампицин и пиразинамид могут повреждать их в определенных условиях. Эти микроорганизмы сохраняют жизнеспособность даже в присутствии таких высокоактивных препаратов, как изониазид и стреп томицин, оставаясь чувствительными к этим лекарствам. Подобное состояние называют «персистированием», сами бактерии – «персисторами». Этот фено мен в определенной степени объясняет, почему в процессе лечения погибают не все туберкулезные бактерии и почему бактерии, устойчивые к лекарствен ным препаратам, выделяются еще какое то время с мокротой. Рецидивы тубер кулеза, обусловленные устойчивыми формами туберкулезных микобактерий, по окончании курса лечения, а также эндогенная реактивация патологическо го процесса могут быть обусловлены бактериями, которые в течение длитель ного времени сохранялись в резидуальных очагах в дремлющем состоянии.

Факторы окружающей среды Анатомический фактор Особенности тканей, в которых находят убежище туберкулезные микобакте рии, могут оказывать влияние на действие противотуберкулезных препаратов.

Не все лекарственные средства способны проникать во все ткани и клетки или проходить через биологические мембраны, в том числе и через гематоэнцефа лический барьер. Изониазид, рифампицин и пиразинамид легко проникают через биологические мембраны, в то время как стрептомицин не может прони КАК ДЕЙСТВУЕТ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ТЕРАПИЯ?

кать во многие клетки. Вследствие этого стрептомицин обладает значительно меньшей эффективностью по отношению к микроорганизмам, располагаю щимся внутриклеточно, чем по отношению к внеклеточным бактериям [2, 3].

В организме больного человека, особенно в кавернах, большинство туберкулез ных микобактерий расположены внеклеточно [4].

Биохимический фактор Кислотность окружающей среды (величина рН) тканей и парциальное давление кислорода (рО2) являются наиболее важными факторами, влияющими на проти вомикробную активность лекарственных препаратов. Все противотуберкулезные препараты бактерицидного действия обладают высокой эффективностью при нейтральной реакции среды, что имеет место в стенке каверны. Однако стрепто мицин проявляет наибольшую активность в слабощелочной среде, характерной для внеклеточного пространства. В отличие от этого пиразинамид действует пре имущественно в кислой среде, которая имеется внутри клеток. До сих пор мало известно о факторах, которые вызывают у бактерий состояние персистирования.

Высказываются предположения, что спящие микроорганизмы сохраняют жизне способность внутри клеток или в некротических тканях старых инкапсулирован ных очагов поражения, которые не сообщаются с просветом бронхов. В таких ме стах реакция среды обычно кислая, а парциальное давление кислорода снижено.

Важная роль такого фактора, как рО2, доказывается присутствием лишь неболь ших количеств туберкулезных микобактерий в осумкованых внелегочных очагах.

Фармакологические факторы Дозировка Не вызывает сомнений очевидное положение о том, что противотуберкулезные препараты больному следует давать в таких дозах, которые обеспечивают до стижение ингибирующей концентрации в месте локализации бактерий. Одна ко поддержание такой концентрации на постоянном уровне отнюдь не являет ся необходимым. Напротив, изучение влияния дозировки изониазида на его уровень в сыворотке крови [4] показало, что наибольшее значение для дости жения эффекта имеет максимальная («пиковая») концентрация этого препара та. Например, при назначении 400 мг изониазида один раз в день терапевтиче ская эффективность препарата была выше, чем при введении той же дозы в два приема с 12 часовыми интервалами [4].

Комбинации лекарственных средств Режимы лечения должны предусматривать получение больными трех или боль шего числа препаратов, особенно в начальной фазе лечения (см. главу 24 «Что яв ляется целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?»). Если в очагах поражения у больных содержится большое количество туберкулезных ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) микобактерий, то схема химиотерапии должна включать не менее двух препара тов, к которым эти микроорганизмы сохраняют чувствительность. В противном случае весьма вероятна неудача лечения из за развития лекарственной устой чивости (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к противотуберкулезным препаратам?» и главу 39 «Почему химиотерапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения?»). В первые годы, когда только начинали применять химиотерапию, больным назначали один препарат, а при неудовлетворительных результатах та кой терапии это лекарство заменяли другим или добавляли второй препарат.

В результате у таких больных развивались хронические формы туберкулеза, а возбудители приобретали устойчивость ко всем препаратам, которые были использованы в процессе лечения. Таким образом, никогда не следует проводить лечение туберкулеза одним единственным препаратом или добавлять одно из ле карственных средств при неэффективности прежней схемы терапии.

Фактор «лаг периода» Опыты in vitro показали, что при кратковременном (6–24 ч) воздействии на возбу дители туберкулеза противотуберкулезными препаратами и последующем перено се этих микроорганизмов на питательную среду без таких веществ бактерии, сохра нившие жизнеспособность, спустя несколько дней начинали вновь расти. Этот интервал называют «лаг периодом», а его продолжительность варьируется в зави симости от вида противотуберкулезного препарата, его концентрации, а также от длительности экспозиции. (О проблеме лаг периода после «пульсирующего» воз действия различными препаратами на туберкулезные микобактерии говорится в главе 27 «Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?»). Способность вызывать лаг период была изучена у всех противотуберкулезных препаратов. Цель исследований заключалась в определе нии возможности их применения для лечения больных по прерывистым схемам.

Однако некоторые препараты не вызывали этот феномен, поэтому бактерии начи нали размножаться сразу же после того, как прекращалось действие этого вещест ва. Создается впечатление, что такие препараты обладают только бактериостатиче ским действием и непригодны для использования в прерывистых схемах лечения.

Литература 1. Canetti G. The tubercle bacillus in pulmonary lesion of man;

histobacteriology and its bearing on the therapy of pulmonary tuberculosis. New York, Springer, 1955.

2. Furesz S. et al. Rifampicin: a new rifamycin. 3. Absorption, distribution, and elimi nation in man. Arzneimittelforschung, 1967, 17:534–537.

3. Mitchison D.A. Bacteriological mechanisms in recent controlled chemotherapy studies. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1970, 43:322–331.

4. Tuberculosis Chemotherapy Centre, Madras. A concurrent comparison of isoniazid plus PAS with three regimens of isoniazid alone in the domiciliary treatment of pulmonary tuberculosis in South India. Bulletin of the World Health Organization, 1960, 23:535–585.

22. Какова роль факторов организма хозяина в патогенезe, предупреждении и в лечении туберкулеза?

М. Иадемарко (M. Iademarco)1, М. Райчлер (M. Reichler) Существует постоянное сохраняющееся на протяжении всей жизни взаимодей ствие таких факторов, как окружающая среда, состояние здоровья и генетические особенности. В аспекте туберкулезной инфекции наиболее важными факторами организма хозяина (макроорганизма) в этом динамическом процессе являются возраст, состояние питания, психические и физические стрессы, сопутствующие заболевания, социальные причины, доступность медицинской помощи и, вероят но, генетические особенности (включая половую принадлежность).

До начала применения химиотерапии лечение больных туберкулезом было направлено в значительной мере на усиление сопротивляемости организма хо зяина [1, 2]. Считалось, что специальные диеты и покой должны улучшить иммунную защиту макроорганизма. Основное значение среди клинических ме тодов, направленных на ограничение процесса и его излечение, придавали строгому постельному режиму и способам коллапса легкого, в том числе искус ственному пневмотораксу, пневмоперитонеуму, торакопластике и пломбиров ке. С появлением и развитием химиотерапии эти методы в основном стали до стоянием истории. Кроме того, существенные достижения науки расширили наши представления о биологических принципах, заложенных в основе им мунных реакций человеческого организма на туберкулезную инфекцию.

Состояние здоровья конкретного индивидуума можно рассматривать как од ну из важнейших доминант, определяющих риск прогрессирования туберкулез ной инфекции. В табл. 25 иллюстрируется частота развития туберкулеза у лиц с положительными туберкулиновыми реакциями в процессе последующего на блюдения. В табл. 26 отражен относительный риск заболевания у лиц с некото рыми клиническими характеристиками. Повышенная вероятность возникнове ния туберкулеза имеется у взрослых мужчин, что может быть обусловлено целым комплексом биологических и социальных факторов [3]. Стресс и характер пита Заместитель директора по науке Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, ТБ и БППП Центра профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

Специалист по здравоохранению Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, ТБ и БППП Центра профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) Таблица Частота заболевания туберкулезом у лиц с положительными реакциями на туберкулин, роль отдельных факторов рискаа Случаи туберкулеза Фактор риска на 1000 человеко лет Недавняя туберкулезная инфекция:

инфицирование менее 1 года тому назад 12, инфицирование 1–7 лет тому назад 1, Туберкулезная инфекция более 2 лет тому назад 0, ВИЧ инфекция 35,0– Употребление наркотических средств (инъекции) ВИЧ сероположительные 76, ВИЧ сероотрицательные или неизвестно 10, Силикоз Изменения на рентгенограммах, характерные 2,0–13, для перенесенного в прошлом туберкулеза Отклонение массы тела от стандартной меньше нормы на 15% или более 2, меньше нормы на 10–14% 2, меньше нормы на 5–9% 2, отклонение от стандарта до 5% 1, избыток на 5% и более 0, а Источник: пункт 8 в списке литературы, перепечатано с разрешения.

ния также могут оказывать существенное влияние на клинические проявления и течение туберкулеза [4, 5].

Физические и химические характеристики верхних и нижних отделов дыха тельных путей формируют первую линию защиты организма от ингалирован ных микобактерий. Если защитные возможности этой линии оказывается не достаточными, то следующей линией обороны становятся макрофаги. Если и они не в состоянии убить возбудителя, то начинается размножение бактерий внутри этих клеток. Живые микроорганизмы могут распространяться с током крови, в борьбу с инфекцией вовлекаются лимфоциты, происходит высвобож дение антигенов, начинают вырабатываться лимфокины и затем формируются туберкулезные бугорки. Хотя антитела к материалам туберкулезных бактерий обнаруживаются в крови [6], но основным показателем способности макроор ганизма противостоять переходу инфицирования в заболевание туберкулезом являются реакции, опосредованные Т лимфоцитами [7].

КАКОВА РОЛЬ ФАКТОРОВ ОРГАНИЗМА ХОЗЯИНА В ПАТОГЕНЕЗE, ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ И В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА?

Таблица Относительный риска развития туберкулеза в зависимости от некоторых клинических состоянийб Клиническое состояние Относительный риск Трансплантация органа: почка Силикоз Межкишечное соустье 27– Трансплантация органа: сердце 20– Карцинома головы или шеи Хроническая почечная недостаточность/гемодиализ 10,0–25, Гастрэктомия 2– Сахарный диабет 2,0–4, а Относительно контрольной группы вне зависимости от известного контакта с больны ми туберкулезом и от характера чувствительности к туберкулину.

б Источник: пункт 8 в списке литературы, перепечатано с разрешения.

Выделяют два приобретенных иммунных процесса, противодействующих развитию туберкулеза. Первый из них состоит в способности активированных лимфокинами макрофагов убивать микобактерии туберкулеза, расположенные внутриклеточно. Второй механизм заключается в разрушении цитолитически ми Т лимфоцитами макрофагов, содержащих микобактерии туберкулеза. По следний механизм представляет собой реакцию гиперчувствительности замед ленного типа. Он также лежит в основе положительных ответов инфицирован ного макроорганизма на внутрикожное введение материала микобактерий (очищенного протеина производного микобактерий или туберкулина РРD).

Баланс между размножением микобактерий и реакциями организма хозяина со временем и определяет, перерастет ли инфекция в клинически выраженное заболевание [9].

Инфицирование ВИЧ, как уже доказано, играет решающую роль в способ ности организма хозяина противостоять перерастанию туберкулезной инфек ции в заболевание. Восприимчивость ВИЧ инфицированных лиц к развитию клинически выраженных форм туберкулеза непосредственно связана с их им мунологическим статусом. На ранних этапах ВИЧ инфекции развитие тубер кулеза нередко сопровождается образованием каверн, в мокроте обнаружива ется большое количество микобактерий. Это состояние в значительной степени отражает усилия иммунной системы организма хозяина сдержать раз витие болезни путем разрушения легочной паренхимы и концентрации большого числа микробактерий в образующихся таким образом кавернах. Про грессирование ВИЧ инфекции и снижение числа СD4 лимфоцитов ослабляет эффективность этих защитных механизмов. Формирование каверн выражено ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) слабее, а количество микобактерий в мазках мокроты уменьшается. В то же время более частыми становятся диссеминированные формы туберкулеза.

ВИЧ инфекция повышает вероятность заражения туберкулезом и ускоряет пе реход состояния инфицирования в клинически выраженное заболевание. Так, у больных, госпитализированных по поводу СПИДа, средняя продолжитель ность периода от экспозиции к источнику туберкулезной инфекции (по дан ным бактериоскопии мазков мокроты) до развития выраженного туберкулеза составляет около 12 нед. [10].

Вероятность существования генетических компонентов, определяющих им мунологическую реакцию макроорганизма на туберкулезную инфекцию, была подкреплена при эпидемиологических исследованиях. Исследования у монози готных и гетерозиготных близнецов, проведенные в 1978 г., дали первые убеди тельные доказательства того, что восприимчивость к туберкулезу может иметь врожденный характер [11]. Количество вероятных генов подобной восприим чивости недавно было идентифицировано. К их числу относятся гены, кодиру ющие ассоциированный протеин естественной устойчивости – 1, рецептор ин терферона, рецептор витамина D и человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)DQB1 [11–16]. Особенности НLА генотипа также ассоциируются с повы шенной опасностью прогрессирования туберкулезной инфекции, развитием тя желых форм туберкулеза и недостаточной эффективностью противотуберкулез ной терапии [14].

Приведенные наблюдения в отношении иммунных реакций макроорганиз ма служат обоснованием для дальнейших усиленных исследований, обещаю щих обеспечить новые подходы к диагностике и лечению туберкулеза и в итоге к проведению вакцинации.

Литература 1. Fox W. The John Barnwell Lecture. Changing concepts in the chemotherapy of pul monary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1968, 97:767–790.

2. Tyrrell W.F. Bed rest in the treatment of pulmonary tuberculosis. Lancet, 1956, 1:821–823.

3. Holmes CB, Hausler H, Nunn P. A review of sex differences in the epidemiology of tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:96–104.

4. Cegielski J.P., Kohlmeier L., Cornoni Huntley J. Malnutrition and tuberculosis in a nationally representative cohort of adults in the United States, 1971–1987.

American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1995, 53:152–157.

5. Scrimshaw N.S., Taylor C.E., Gordon J. Interactions of nutrition and infection.

Geneva, World Health Organization, 1968:60–144 (WHO Monograph Series, no. 57).

6. Hussain R. et al. Selective increases in antibody isotypes and immunoglobulin G subclass responses to secreted antigens in tuberculosis patients and healthy house hold contacts of the patients. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 1995, 2:726–732.

КАКОВА РОЛЬ ФАКТОРОВ ОРГАНИЗМА ХОЗЯИНА В ПАТОГЕНЕЗE, ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ И В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА?

7. Ellner J.J. Review: the immune response in human tuberculosis implications for tuberculosis control. Journal of Infectious Disease, 1997, 176:1351–1359.

8. American Thoracic Society and Centers for Disease Control and Prevention.

Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2000, 161:S. 221–S. 247.

9. Orme I.M. Induction of nonspecific acquired resistance and delayed type hyper sensitivity, but not specific acquired resistance in mice inoculated with killed mycobacterial vaccines. Infection and Immunity, 1988, 56:3310–3312.

10. Centers for Disease Control and Prevention. Nosocomial transmission of mul tidrug resistant tuberculosis among HIV infected persons – Florida and New York, 1988–1991. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1991, 40:585–591.

11. Comstock G.W. Tuberculosis in twins: a re analysis of the Prophit survey. American Review of Respiratory Disease, 1978, 117:621–624.

12. Bellamy R. et al. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculo sis in West Africans. New England Journal of Medicine, 1998, 338:640–644.

13. Bellamy R. et al. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene. Journal of Infectious Diseases, 1999, 179:721–724.

14. BrahmajothiVet al. Association of pulmonary tuberculosis and HLA in South India. Tubercle, 1991, 72:123–132.

15. Goldfeld A.E. et al. Association of an HLA DQ allele with clinical tuberculosis.

Journal of the American Medical Association, 1998, 279:226–228.

16. Newport M.J. et al. A mutation in the interferon g receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. New England Journal of Medicine, 1996, 335:1941–1949.

23. Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов? Т. Фриден (T. Frieden)2, М. Эспинал (M. Espinal) Определение и измерение лечебного действия, а также токсичности каждого из противотуберкулезных препаратов в отдельности сопряжено с определен ными трудностями, поскольку лечение почти всегда проводится сочетаниями нескольких из них. Если же два препарата или более назначаются одновре менно, то синергизм или же антагонизм их взаимодействия как друг с другом, так и с макроорганизмом почти невозможно полностью приписать како му либо из этих лекарственных средств. Многие ценные сведения были полу чены при исследованиях в условиях эксперимента, однако данные, получен ные in vitro или в опытах на животных, нельзя безоговорочно переносить на человека.

Изониазид Изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты – химичес кое вещество, впервые синтезированное в Праге в 1912 г. Однако его противо туберкулезная активность была обнаружена лишь в 1952 г. С этого времени изо ниазид прочно занял место в ряду наиболее эффективных химиопрепаратов для лечения больных туберкулезом. Изониазид активен только в отношении тубер кулезных микобактерий;

на другие микроорганизмы он не действует. Он быст ро проникает во все ткани и органы, а его противотуберкулезная активность не зависит от рН среды. Благодаря высокой активности, низкой токсичности, не большому объему дозы и невысокой стоимости именно изониазид стали чаще всего использовать для лечения больных туберкулезом. Этот препарат также применяют при профилактической терапии латентной туберкулезной инфек ции с целью предотвратить ее прогрессирование и развитие клинически выра женной формы туберкулеза (см. главу 51 «Какова роль химиотерапии латент ной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?»).

На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго Восточной Азии, Нью Дели (Индия).

Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной организации здравоохранения, Женева (Швейцария).

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

Изониазид назначают перорально;

при ежедневном приеме его суточная до за составляет 5 (4–6) мг/кг, т. е. обычно 300 мг. При приеме 3 раза в неделю су точную дозу для больных с массой тела 40–60 кг увеличивают до 10 (8–12) мг/кг, т. е. больной однократно принимает 450–600 мг лекарства. При схеме лечения 2 раза в неделю доза изониазида возрастает до 15 (13–17) мг/кг. Суточную дозу изониазида не следует дробить на несколько меньших доз, так как было доказа но, что при лечении этим препаратом гораздо важнее добиться создания в сыво ротке крови высокой пиковой концентрации, нежели длительно поддерживать ингибирующий ее уровень [1].

Продолжительность периода, в течение которого в тканях и биологических жидкостях больного обеспечивается необходимая концентрация изониазида, за висит от скорости инактивации препарата. Изониазид метаболизируется в тка нях преимущественно ацетилированием. Скорость этого процесса различна у разных индивидуумов, но постоянна у каждого больного – она определяется в основном генетическими факторами. Всех больных можно разделить на две группы – медленных и быстрых инактиваторов («ацетиляторов») изониазида.

Побочные реакции Периферическая нейропатия является наиболее частым проявлением токсично сти при лечении изониазидом. Риск ее возникновения наиболее вероятен у лиц, инфицированных ВИЧ. Парестезии бывают самым ранним симптомом этой по бочной реакции, позднее появляются колющие боли и чувство жжения в стопах, а затем в кистях. Если не принимать мер, побочные реакции усиливаются и мо гут доставлять больному большие неприятности. Частота развития нейропатии находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. Нейропатии чаще возникают у медленных инактиваторов изониазида, у больных диабетом, уреми ей, у истощенных больных, а также у лиц, ежедневно употребляющих алкоголь.

Проявления нейротоксичности изониазида можно предупредить с помо щью пиридоксина (витамина B6) в относительно небольших дозах (10 мг/сут).

Пиридоксин оказывает также и терапевтический эффект при нейропатии, ин дуцированной приемом изониазида. Однако высокие дозы пиридоксина хотя и являются эффективными, но могут снизить бактерицидную активность изо ниазида [2]. Некоторые больные жалуются на легкие головные боли, сонли вость и недомогание, особенно после приема повышенных доз изониазида при прерывистых схемах лечения. Эти нарушения чаще всего устраняются после изменения времени приема препарата и разъяснения.

Изониазид способен вызывать реакции гепатотоксического характера. Ча ще всего они отмечаются у мужчин в возрасте старше 35 лет, особенно если од новременно назначаются и другие препараты, обладающие токсическим влия нием на печень. Гепатотоксические нарушения, вызванные изониазидом, вполне обратимы, если этот препарат своевременно отменен. В некоторых слу чаях возможен фатальный исход [3, 4]. Токсический психоз и генерализован ные эпилептические судороги могут иногда возникать как у медленных, так и у быстрых инактиваторов изониазида.

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) Изониазид повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в сыво ротке крови. Антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, за трудняют абсорбцию изониазида.

Рифампицин Рифампицин – полусинтетический антибиотик, впервые синтезированный в 1965 г. обладает высокой активностью в отношении туберкулезных микобакте рий. Исследованиями in vitro и in vivo была показана исключительно высокая бак терицидная активность рифампицина и возможность его использования для ле чения по прерывистой схеме [5–7]. После перорального приема в нетоксических дозах концентрация рифампицина в сыворотке крови примерно в 100 раз превыша ла ингибирующую концентрацию препарата. Поэтому сразу же после появления рифампицина возникла надежда, что при его использовании удастся сократить продолжительность лечения [8]. Среди диких штаммов туберкулезных микобак терий частота выявления мутантов, резистентных к рифампицину (1:108), оказа лась значительно ниже, чем мутантов, резистентных к изониазиду (1:106).

Рифампицин является ключевым компонентом современной химиотера пии туберкулеза и единственным наиболее важным препаратом при краткос рочной схеме лечения. Его назначают перорально, обычная суточная доза рав на 10 (8–12) мг/кг (максимум 600 мг) 3 или 2 раза в неделю. Предпочтительно принимать рифампицин за 30 мин до еды, поскольку всасывание препарата за медляется при его смешивании с пищей.

Побочные реакции Большинство пациентов хорошо переносят лечение рифампицином, назначае мым в рекомендуемых в настоящее время дозировках. В отличие от других ле карственных средств рифампицин чаще вызывает побочные реакции не при ежедневном приеме, а при прерывистой схеме лечения. Более того, опасность осложнений возрастает по мере удлинения интервалов между приемами от дельных доз: токсические реакции чаще всего наблюдаются при приеме препа рата 1 раз в неделю.

Побочные реакции при схемах лечения, рекомендованных в настоящее время, бывают незначительными и отмечаются редко. В отдельных случаях возможны тяжелые гепатотоксические явления с холестазом. Прием рифампицина может вызвать окрашивание в оранжевый цвет физиологических секретов/жидкостей, в том числе мочи, кала, слез и пота. Возможно окрашивание также и мягких кон тактных линз.

Нарушения, чаще всего отмечавшиеся при прерывистой схеме лечения, бы ли следующими:

• «Кожный» синдром, проявляющийся гиперемией кожи и/или зудом, с появлением сыпи или без высыпаний, и затрагивающий кожу лица и во лосистой части головы;

нередко при этом наблюдалось покраснение глаз и повышенное слезотечение.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

• Абдоминальный синдром, проявляющийся болями в животе и тошнотой, иногда сопровождающейся рвотой и реже – диареей.

• «Гриппоподобный» синдром в виде повышения температуры, озноба, об щей слабости, головной боли и болей в костях.

• Респираторный синдром (регистрировался редко), проявляющийся одышкой и иногда сопровождающийся коллапсом и шоком.

• Пурпура и другие более редкие реакции, например острая гемолитическая анемия, шок и поражение почек с нарушением их функции или почечной недостаточностью.

• Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови (нередкий, но бы стро проходящий признак, даже если больные не прекращали прием пре парата) и гепатотоксичность.

Как правило, первые четыре синдрома развивались через 2–3 ч после при ема одной утренней дозы рифампицина. У многих больных одновременно от мечали несколько синдромов. Побочные реакции со стороны кожи появлялись обычно уже в течение первого месяца приема рифампицина. Симптомы со сто роны желудочно кишечного тракта развивались в первые 6 мес и чаще наблю дались при прерывистой схеме химиотерапии. Гриппоподобный синдром реги стрировался только при прерывистой схеме лечения и развивался в период с 3 го по 5 й мес лечения [5].

Лечение побочных реакций на рифампицин [9–11] Примерно у половины больных с побочными реакциями на рифампицин ника ких существенных корректив вносить в схему лечения не требуется. Кожный синдром нередко заканчивается спонтанным выздоровлением и требует проведе ния только симптоматической терапии. Иногда приходится менять схему ле чения, особенно если развитие данной побочной реакции связано с другим осложнением, например с генерализованной реакцией гиперчувствительности.

При абдоминальном синдроме, если он не сочетается с другими, требуется толь ко симптоматическое лечение. В случаях, когда больной в соответствии с данны ми ему рекомендациями принимал лекарства натощак, побочные реакции могут исчезнуть, если рифампицин принять после небольшого количества пищи.

Нетяжелый гриппоподобный синдром не требует изменения схемы лечения;

обычно он бывает отражением иммунологических сдвигов. Если же симптомы его сохраняются, то может потребоваться переход на ежедневный прием препарата.

Лечение больных с респираторным синдромом следует проводить с опреде ленной осторожностью, так как у них иногда может развиться шок с неожидан ным падением систолического давления и анурией. В таких случаях требуется немедленная госпитализация. Если шок сопровождается развитием почечной недостаточности (редко), следует прекратить прием рифампицина и никогда больше не пытаться применять этот препарат. В равной мере это относится и к случаям гемолитической анемии.

В заключение необходимо подчеркнуть, что побочные реакции на рифам пицин, если они не проходят спонтанно, обычно могут быть купированы путем ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) снижения дозы препарата и сокращения интервалов между приемом отдельных доз, например ежедневный прием вместо трех раз в неделю. Побочные реакции после этого обычно прекращаются или становятся настолько слабыми, что они не требуют никаких специальных мероприятий (см. главу 31 «Каковы наиболее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препаратов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?»).

Появление пурпуры требует немедленной отмены рифампицина и запреще ния его приема в будущем, даже в минимальных тестовых дозах. Количество тромбоцитов в крови после этого нормализуется в течение нескольких дней.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, не сопровождающееся клинической симптоматикой, весьма часто отмечается у больных, получающих рифампицин. Обычно эти сдвиги нормализуются спонтанно. Выраженный ге патит развивается редко. Появление явных признаков лекарственного гепатита требует отмены приема всех потенциально токсичных для печени препаратов вплоть до ликвидации всех клинических и биохимических симптомов гепатита.

Последующая терапия при ее необходимости может проводиться препаратами, не оказывающими токсического влияния на печень. Это стрептомицин, этамбу тол, фторхинолоны (кроме ципрофлоксацина, выделяющегося через печень).

После ликвидации симптомов гепатита лечение противотуберкулезными препа ратами может быть возобновлено путем фазового их присоединения.

Рифампицин усиливает активность цитохрома р450 в печени, в результате чего снижается уровень ряда препаратов в сыворотке крови. Это относится к противо грибковым агентам, кортикостероидам, варфарину и пероральным гипоглике мическим средствам. Кроме того, рифампицин подавляет активность ингибиторов протеаз и ингибиторов ненуклеозидных обратных транскриптаз, используемых при лечении ВИЧ инфекции [12]. Подобное взаимодействие способно вызвать быстрое развитие устойчивости штаммов ВИЧ к ингибиторам протеаз. Рифампи цин снижает эффект действия пероральных контрацептивов [13], поэтому пациен ток следует ориентировать на прием негормональных контрацептивов во время ле чения рифампицином и в течение 1 мес после его завершения.

Разработаны и применяются более новые производные рифампицина.

Рифабутин обладает такой же, как и рифампицин, активностью в отношении микобактерий туберкулеза, но этот препарат имеет более длинный период полувыведения и в меньшей степени влияет на фармакокинетику некоторых антиретровирусных средств [14].

Рифапентен является производным рифампицина с таким же, как и рифам пицин, действием на микобактерии туберкулеза [15]. Этот препарат длительнее задерживается в крови, изучение его свойств продолжается. Штаммы микобак терий, устойчивые к рифампицину, чаще всего, но не во всех случаях, устойчи вы также к рифабутину и к рифапентену.

Пиразинамид Стерилизующее действие пиразинамида на микобактерии туберкулеза было обнаружено в отношении возбудителей, расположенных внутри макрофагов.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

Такому действию способствовали медленный рост возбудителей и низкая рН окружающей среды. Таким образом, пиразинамид оказался способен убивать туберкулезные микобактерии, на которые другие противотуберкулезные лекар ства не оказывали эффективного действия.

Способность пиразинамида заметно сокращать продолжительность лече ния больных сделала его составным компонентом современных укороченных схем химиотерапии. Пиразинамид назначают перорально, обычная суточная доза составляет 25 (20–30) мг/кг. При прерывистой схеме лечения доза дости гает 35 (30–40) мг/кг 3 раза в неделю или 50 (40–60) мг/кг 2 раза в неделю.

Побочные реакции Пиразинамид при назначениях в дозировках, рекомендуемых в настоящее вре мя, редко вызывает токсические реакции. Тем не менее возможно развитие токсических изменений со стороны печени при использовании высоких доз препарата. Боли в суставах относятся к обычным побочным эффектам, они от мечаются при ежедневном приеме препарата чаще, чем при проведении преры вистого лечения. Артралгия может быть устранена с помощью ацетилсалици ловой кислоты, иных анальгетиков или противовоспалительных средств и не становится поводом для отмены пиразинамида. Приступы болей типа класси ческой подагры возникают редко, их купируют назначением колхицина. Кон центрация мочевой кислоты в сыворотке крови часто возрастает на фоне лече ния пиразинамидом, но при отсутствии клинической симптоматики эти сдвиги не требуют коррекции.

Более тяжелые признаки гепатотоксичности отмечены при сочетанном на значении пиразинамида и рифампицина [16].

Иногда могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, например, по вышенная температура или сыпь, а также другие кожные проявления.

Этамбутол Этамбутол – это синтетический препарат, отличающийся по своей химической структуре от других противотуберкулезных средств. Он эффективен против M. tuberculosis и некоторых других микобактерий (например, M. kansasii), но не действует на другие бактерии или грибы. Этамбутол оказывает преимуществен но бактериостатическое действие.

Этот препарат принимают перорально, его суточная доза равна 15 (15–25) мг/кг в при ежедневном назначении, 30 (25–35) мг/кг при схеме лечения 3 раза в не делю и 45 (40–50) мг/кг – при схеме лечения 2 раза в неделю.

Побочные реакции Прием этамбутола может приводить к развитию ретробульбарного неврита, проявляющегося различными нарушениями зрения – снижением остроты зре ния, расплывчатостью, нарушениями цветоощущения (красный – зеленый ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) цвета) и выпадением полей зрения (центральная скотома, дефекты перифери ческого зрения). Однако появление этих побочных реакций, по видимому, свя зано с дозировкой препарата и возникает весьма редко, если ежедневная доза не выше 15 мг/кг [17, 18]. Каждого больного, принимающего этот препарат, следует предупредить, что при появлении каких либо расстройств зрения не обходимо сразу же обратиться за консультацией к офтальмологу. Нарушения зрения полностью проходят через несколько недель после отмены препарата, однако продолжение приема этамбутола может вызывать перманентные пора жения зрительного нерва. Этамбутол обычно не применяется у маленьких де тей, острота зрения которых не может быть надежно проверена.

Быстрое разрушение этамбутола в районах с тропическим климатом требу ет его хранения в условиях, предотвращающих поглощение им влаги.

Стрептомицин Стрептомицин был выделен Ваксманом (Waksman) в 1943 г. из почвенных мик роорганизмов. В настоящее время он используется в виде сульфата и выпуска ется в виде порошка во флаконах. Вводят стрептомицин внутримышечно. Су точная доза 0,75–1,0 г (12–18 мг/кг);

назначается он в виде одной инъекции 2 или 3 раза в неделю. У больных пожилого возраста или при массе тела менее 35 кг доза стрептомицина 0,5 г дает такой же эффект, но менее токсична.

Максимальная концентрация стрептомицина в сыворотке крови достигает ся через 1 ч после введения и удерживается выше бактериостатического уровня в течение многих часов.

Стрептомицин не проникает через клеточные стенки или неизмененные биологические мембраны (например, через мозговые оболочки или плевру), ес ли только последние не повреждены воспалительным процессом (см. главу «Как действует противотуберкулезная терапия?»). Препарат выводится почти полностью через почки. В организме больных с нарушениями функции почек стрептомицин может аккумулироваться и оказывать токсическое действие.

Побочные реакции Основное побочное действие стрептомицина, помимо реакций гиперчувстви тельности, проявляющихся лихорадкой и сыпью (см. главу 31 «Каковы наибо лее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препара тов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?»), выражается в повреждении вестибулярного аппарата и в потенциальной ототоксичности. Степень риска пропорциональна дозе препарата и возрасту больного (старше 40 лет). Токсическое действие выражается головокружением и атаксией, а также снижением или потерей слуха. Самый простой способ об наружить атаксию – это предложить больному пройти вдоль прямой линии с закрытыми глазами. Если больной идет менее уверенно, чем с открытыми глазами, значит, у него имеется атаксия. Если больной пожаловался на голово кружение, то стрептомицин следует отменить или дозу его снизить. После этого ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

отмеченные нарушения могут исчезнуть. Если же лечение продолжается, то на рушения со стороны вестибулярного аппарата и слуха могут усугубиться или стать постоянными. Риск развития таких осложнений наиболее высок у боль ных с нарушениями функции почек. Возможно развитие нефропатии преиму щественно у пациентов с ранее имевшимися поражениями почек. Подобные нарушения обычно полностью проходят при своевременной отмене стрепто мицина.

Вскоре после инъекции стрептомицина могут наблюдаться транзиторные и слабые побочные реакции, например онемение губ и звон в ушах.

Назначение стрептомицина противопоказано во время беременности, так как существует риск повреждения этим препаратом VIII пары черепных нервов у плода. Кроме того, стрептомицин относится к числу препаратов, оказываю щих блокирующее действие на нервно мышечную проводимость, особенно во время наркоза. Поэтому его не следует назначать больным с тяжелыми форма ми миастении.

Стерильность при введении стрептомицина так же обязательна, как и при всех инъекционных процедурах.

Тиоацетазон Эффективность и токсичность этого препарата подробно рассмотрена далее (см. главу 32 «Каковы достоинства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониази дом в сочетании с тиацетазоном?»).

Тиоацетазон назначают перорально, его обычная доза – 2,5 мг/кг в сутки, препарат не дает эффекта при прерывистой схеме лечения. Тиоацетазон, на значенный в дозе 150 мг однократно, обладает такой же токсичностью, как и ПАСК. Побочные реакции при лечении тиоацетазоном проявляются сыпью, желтухой и обратимым угнетением костного мозга. Кожные реакции, вызван ные тиоацетазоном, бывают тяжелее, чем при приеме какого либо другого противотуберкулезного препарата. Если в таких случаях лечение тиоацетазо ном не прервать, то у больного может развиться эксфолиативный дерматит или синдром Стивенса – Джонсона. Большинство серьезных побочных реак ций наблюдались в течение первых 4–6 недель химиотерапии.

Токсичность тиоацетазона была изучена в крупномасштабном исследова нии, проведенном двойным слепым методом (см. главу 32 «Каковы достоин ства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониазидом в сочетании с тиацетазо ном?»). Плохая переносимость препарата отмечена китайцами, жителями Син гапура и Гонконга – Специального административного района Китая, но в то же время побочные реакции практически отсутствовали у жителей стран Вос точной Африки.

Крайне высокая частота тяжелых и потенциально фатальных кожных реак ций на прием тиоацетазона отмечена при его назначении ВИЧ инфицирован ным больным [19]. Поэтому тиоацетазон не следует использовать у пациентов ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) с подозрением на ВИЧ инфекцию, так же как и в странах со значительным рас пространением этой инфекции.

Резервные препараты [20] К числу резервных препаратов относят аминогликозиды (канамицин, амикацин), полипептиды (капреомицин), тиоамиды (этионамид и протионамид), фторхино лоны (например, офлоксацин и ципрофлоксацин), циклосерин и ПАСК [20].

Классифицировать эти препараты можно следующим образом [21, 22]:

– препараты, обладающие бактерицидным действием: аминогликозиды, капреомицин и тиоамиды;

– препараты со слабым бактерицидным действием: фторхинолоны;

– препараты с бактериостатическим действием: циклосерин и ПАСК.

Канамицин и амикацин Канамицин и амикацин – препараты из группы аминогликозидов, они облада ют бактерицидным действием на микобактерии туберкулеза. Эффективность и характер побочного действия такие же, как у стрептомицина. Обычная дози ровка равна 0,75–1,0 (12–18 мг/кг), вводится в одной инъекции.

Побочные реакции Внутримышечные инъекции этих препаратов ощущаются значительно болез неннее, чем стрептомицина или капреомицина. Некоторое облегчение дают местные процедуры (массаж, теплые примочки). Перекрестная устойчивость ка намицина и амикацина проявляется в полной мере. Головокружение, ототоксич ность и снижение слуха могут иметь место при их назначении. Нефротоксич ность также может возникать, но обычно она бывает обратимой. Следует снизить суточную дозировку у больных с нарушениями функции почек и/или удлинить интервалы между инъекциями, чтобы избежать аккумуляции препаратов. Кроме того, мониторинг функции почек должен проводиться регулярно на всем протя жении использования этих препаратов. Амикацин и канамицин не следует на значать во время беременности за исключением крайней необходимости.

Капреомицин Капреомицин является препаратом из группы полипептидов. Он получен из Streptomyces capreolus и обладает бактерицидным действием. Последнее свой ство препарата проявляется и в отношении микобактерий, устойчивых к стреп томицину, канамицину и к амикацину, поскольку перекрестная устойчивость между капреомицином и аминогликозидами отсутствует. Обычная доза препа рата равна 0,75–1,0 (12–18 мг/кг), вводится в однократной инъекции.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

Побочные реакции Побочное действие такое же, как и у стрептомицина, в основном это шум в ушах и головокружение, но опасность потери слуха значительно меньше. Воз можны нарушения функции почек. Описано развитие гипокалиемии, гипо кальциемии и гипомагниемии. Эозинофилия и высыпания относятся к неред ким побочным реакциям, но генерализованные поражения кожи и гепатит развиваются в редких случаях. Боли и уплотнения на местах инъекций возни кают при недостаточно глубоком внутримышечном введении препарата. Кап реомицин желательно не использовать, если есть такая возможность, у паци ентов с нарушениями функции почек и снижением слуха. Во время лечения следует проводить мониторинг уровня электролитов и мочевины в сыворотке крови. Капреомицин не следует назначать беременным женщинам, если в этом нет крайней необходимости.

Этионамид (или протионамид) Этионамид и протионамид являются бактерицидными препаратами из группы тиоамида. Хотя этионамид по своему химическому составу весьма близок изо ниазиду и пиразинамиду (все они являются производными изоникотиновой кислоты), перекрестная резистентность между этими препаратами практичес ки отсутствует. По своей химической структуре этионамид близок к тиоацета зону;

перекрестная устойчивость между ними отмечается весьма часто, но име ет частичный характер (бактерии, устойчивые к тиоацетазону, обычно остаются чувствительными к тиоамиду, но обратное встречается гораздо реже). До от крытия рифампицина этионамид (или протионамид) был базисным компонен том в схемах повторной химиотерапии больных, выделявших микобактерии, устойчивые к изониазиду и стрептомицину. Максимальная оптимальная доза этионамида равна 15–20 мг/кг, т. е. 0,5–1,0 г в сутки в зависимости от массы те ла и способности больного переносить этот препарат. Однократная доза препа рата, равная 750 мг у больных, плохо переносящих этионамид и получающих его под непосредственным наблюдением, может быть разделена на два приема (500 мг под непосредственным наблюдением и 250 мг самостоятельно, позднее в тот же день).

Побочные реакции Этионамид является самым неприятным для больных из всех противотуберку лезных препаратов. Главными побочными реакциями являются нарушения со стороны желудочно кишечного тракта – анорексия, слюнотечение, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе и диарея. Препарат способен прово цировать гипотиреоз, особенно при назначении в сочетании с ПАСК. У боль ных сахарным диабетом могут развиваться состояния гипогликемии, которые в редких случаях бывают опасными. Некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы трудно поддаются контролю. Описаны случаи развития гепатита. Повышенная осторожность и строгий мониторинг необхо ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) димы, если этионамид назначается при сахарном диабете, поражениях печени, алкоголизме и психических болезнях.

Важный фактор, который может повлиять на толерантность больного к ле чению этионамидом, – это твердое решение самого больного не прекращать противотуберкулезную терапию. Однако для этого больному нужна решитель ная поддержка со стороны врачей и медсестер, а также хорошая организация процесса лечения. Последнее очень важно при оказании медицинских услуг и социальной помощи больным, получающим повторные курсы лечения;

именно эти больные чаще всего испытывают наибольшие трудности в плане социальной адаптации. Этионамид может оказывать тератогенное действие, в связи с чем его не следует назначать во время беременности.

Другими и более редкими проявлениями побочных реакций на этионамид могут быть гинекомастия, нарушения менструального цикла, импотенция, ак не, головные боли и периферическая нейропатия.

Фторхинолоны Офлоксацин и ципрофлоксацин оказывают бактерицидное действие in vitro на микобактерии туберкулеза;

более современные фторхинолоны могут быть и более действенными. Эти препараты еще недостаточно глубоко изучены в условиях контролируемых клинических исследований, но имеются основа ния считать, что офлоксацин и ципрофлоксацин обладают примерно одина ковой терапевтической активностью. Перекрестная устойчивость возбудите ля имеется к этим двум препаратам, так же как и к другим фторхинолонам, та ким, как левофлоксацин (L изомер – активная часть – офлоксацин), но не к их сочетанию с другими противотуберкулезными средствами. Обычная су точная доза офлоксацина составляет 7,5–15 мг/кг (максимум 800 мг);

ципро флоксацин назначают в суточной дозе 1000–1500 мг. Левофлоксацин облада ет более высокой активностью, он менее токсичен, но в настоящее время и более дорог. Фторхинолоны при их использовании наряду с другими проти вотуберкулезными препаратами оказываются довольно эффективными при лечении туберкулеза при множественной лекарственной устойчивости возбу дителя [23, 24]. Они оказываются полезными и при непереносимости стан дартных противотуберкулезных средств, а также у больных с тяжелыми пора жениями печени.

Побочные реакции Побочные действия реакции препаратов отмечается не часто, но они выражаются нарушениями со стороны желудочно кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота) или центральной нервной системы (головокружение, головные боли, изменения настроения, изредка судороги). Нередко отмечается реакция, напо минающая эффект от действия кофеина. В крайне редких случаях отмечают разрывы ахиллова сухожилия. Препараты данной группы не следует назначать беременным и растущим детям, так как они могут нарушать процессы роста ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

хрящевой ткани. Межлекарственные взаимодействия делают нежелательным назначение одновременно с фторхинолонами препаратов антацидного дей ствия, содержащих железо, цинк, сукралфаты и диданозины (DDI).

Циклосерин (или теризидон) Циклосерин, являющийся структурным аналогом аминокислоты D аланина, обладает сравнительно слабой противотуберкулезной активностью. Теризидон представляет собой комбинацию из двух молекул циклосерина. Препарат ис пользуют только при лечении по резервной схеме. Его назначают внутрь в су точной дозе 0,5–1,0 г, разделенной на 2 или 3 приема. Тем не менее больные редко переносят суточную дозу в 1,0 г. Циклосерин не обладает перекрестной устойчивостью ни с одним другим противотуберкулезным препаратом. Одна ко определение лекарственной чувствительности возбудителя к этому пре парату может оказаться ненадежным. До открытия рифампицина основная ценность циклосерина заключалась в его способности задерживать развитие лекарственной устойчивости микобактерий к этионамиду. Его использовали при повторных схемах химиотерапии (этионамид, циклосерин и пиразинамид или канамицин). В настоящее время его достоинством считают способность задерживать развитие лекарственной устойчивости к другим препаратам ре зервного ряда.

Побочные реакции Основное побочное действие циклосерин оказывает на центральную нервную систему. У больных могут возникать головные боли, ухудшаться настроение, возникать депрессия, судороги, изменяться поведение, иногда отмечаются да же попытки суицида. В очень редких случаях развиваются реакции генерализо ванной гиперчувствительности или гепатит. Поэтому мониторинг реакций со стороны центральной нервной системы является обязательным в течение всего времени лечения циклосерином. Назначение малых доз транквилизаторов не редко рекомендуется для купирования незначительных побочных эффектов, таких, как бессонница. Положительный эффект может дать назначение пири доксина. Работники здравоохранения, наблюдающие за больными в стациона ре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих цикло серин, должны быть информированы о возможности развития таких побочных реакций и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении больно го. Циклосерин (и теризидон) не следует назначать пациентам с эпилептичес кими припадками в анамнезе, с психическими заболеваниями или алкоголиз мом, с особой осторожностью его можно использовать у пациентов с почечной недостаточностью. Хранение циклосерина и теризидона должно быть особен но строгим.

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) Пара аминосалициловая кислота (ПАСК) ПАСК (пара аминосалициловая кислота) был синтезирован Леманном (Lehmann) и впервые применен в 1944 г. Обычная доза для взрослых 10–12 г в сутки;

ее принимают перорально в 2–3 приема. Уменьшенные дозы ПАСК (например, 6–8 г) также могут быть эффективными [25]. ПАСК быстро выво дится из организма больного человека. Поэтому для поддержания достаточно высокой его концентрации в крови препарат следует назначать в больших дозах и принимать несколько раз в день. ПАСК обладает бактериостатическим дей ствием и предупреждает развитие лекарственной устойчивости к изониазиду, если назначается одновременно с ним. В настоящее время ПАСК используют при резервных схемах химиотерапии в случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

ПАСК выпускается в форме таблеток, порошка или гранул. Некоторые лекарственные формы плохо сохраняются в условиях тропиков. Другим недо статком ПАСК является большой объем каждой дозы, большое количество таб леток, которые необходимо принимать каждый раз, и неприятный вкус. Кали евые соли этой кислоты и таблетки, покрытые оболочкой, переносятся лучше, но и являются более дорогими в настоящее время.

Побочные реакции Помимо реакций гиперчувствительности, которые проявляются лихорадкой, сыпью и зудом, при приеме ПАСК могут наблюдаться побочные реакции со стороны желудочно кишечного тракта. Анорексия, тошнота, рвота и ощуще ние дискомфорта в животе отмечаются чаще, чем диарея.

Интенсивность этих расстройств может быть уменьшена, если больной при нимает ПАСК во время или еды или запивает его молоком. Частота побочных реакций варьируется в значительной степени в разных странах и по данным разных авторов. Однако чаще всего больных удается убедить в пользе приема препарата, несмотря на побочные реакции. Прекращение его приема оказыва ется необходимым только в 1–2% случаев.

Нарушения со стороны желудочно кишечного тракта удается уменьшить, если принимать ПАСК с пищей или сразу после еды. Гепатит и желтуха отно сятся к редким осложнениям, требующим отмены препарата. Продолжи тельные курсы приема ПАСК могут осложниться симптомами гипотиреоза, которые проходят после отмены препарата. Описаны случаи развития гипо калиемии. Применение натриевой соли ПАСК может привести к накопле нию натрия в организме, поэтому данную форму препарата следует исполь зовать с осторожностью, особенно у больных с показаниями на ограничение натрия. При употреблении старых таблеток ПАСК наполнитель бентонит уменьшает всасывание рифампицина. Новая форма препарата, выпускаемо го в виде гранул, не нарушает абсорбцию рифампицина и лучше переносит ся больными. Эту модификацию ПАСК можно назначать 2 раза в сутки (вме сто 3 или 4 раз), достигая такого же эффекта.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

Литература 1. Tuberculosis Chemotherapy Centre, Madras. A concurrent comparison of isoniazid plus PAS with three regimens of isoniazid alone in the domiciliary treatment of pul monary tuberculosis in South India. Bulletin of the World Health Organization, 1960, 23:535–585.

2. McCune R., Deuschle K., McDermott W. The delayed appearance of isoniazid antagonism by pyridoxine in vivo. American Review of Tuberculosis and Pulmonary Disease, 1957, 76:1100–1105.

3. Black M. Isoniazid and the liver. American Review of Respiratory Disease, 1974, 110:1–3.

4. Girling D.J. The hepatic toxicity of antituberculosis regimens containing isoni azid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle, 1978, 59:13–32.

5. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Controlled trial of intermittent regimens of rifampin plus isoniazid for pulmonary tuberculosis in Singapore. The results up to 30 months. American Review of Respiratory Disease, 1977, 116:807–820.

6. Dutt A.K., Moers D., Stead W.W. Short course chemotherapy for tuberculosis with mainly twice weekly isoniazid and rifampin. Community physicians' seven year experience with mainly outpatients. American Journal of Medicine, 1984, 77:233–242.

7. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Clinical trial of three 6 month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1985, 132:374–378.

8. Fox W., Mitchison D.A. Short course chemotherapy for pulmonary tuberculosis.

American Review of Respiratory Disease, 1975, 111:325–353.

9. Aquinas M. et al. Adverse reactions to daily and intermittent rifampicin regimens for pulmonary tuberculosis in Hong Kong. British Medical Journal, 1972, 1:765–771.

10. Girling D.J. Adverse reactions to rifampicin in antituberculosis regimens. Journal of Antimi crobiology and Chemotherapy, 1977, 3:115–132.

11. Girling D.J, Hitze KL. Adverse effects of rifampicin. Bulletin of the World Health Organization, 1979, 57:207–212.

12. Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis in HIV infected persons taking protease inhibitors or non nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:185–189.

13. Skolnick J.L. et al. Rifampin, oral contraceptives, and pregnancy. Journal of the American Medical Association, 1976, 236:1382.

14. Blaschke T., Skinner M. The clinical pharmacokinetics of rifabutin. Clinical Infectious Diseases, 1996, S. 15–S. 21.

15. Dickinson J.M., Mitchison DA. In vitro properties of rifapentene (MDL473) rel evant to its use in intermittent chemotherapy of tuberculosis. Tubercle, 1987, 68:113–118.

16. Update: Fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) recommendations. United States, 2001. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report, 2001;

50:733–735.

17. Carr R.E., Henkind P. Ocular manifestations of ethambutol toxicity. Archives of Ophthalmology, 1962, 67:566–571.

18. Fledelius H.C. et al. Ocular ethambutol toxicity. A case report with electrophysio logical considerations and a review of Danish cases 1972 81. Acta Ophthalmology (Copenhagen), 1987, 65:251–255.

19. Nunn P. et al. Cutaneous hypersensitivity reactions due to thioacetazone in HIV seropos itive patients treated for tuberculosis. Lancet, 1991, 337:627–630.

20. Guidelines for the management of drug resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 1997 (documents, WHO/TB/96.210, 1997).

21. Grosset J. XVII Congres National de la Tuberculose et des Maladies Respiratoires, Clermont Ferrand. Paris, Masson, 1974.

22. Truffot Pernot C., Ji B., Grosset J. Activities of pefloxacin and ofloxacin against mycobacteria: in vitro and mouse experiments. Tubercle, 1991, 72:57–64.

23. Gillespie S.H., Kennedy N. Fluoroquinolones: a new treatment for tuberculosis?

International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:265–271.

24. Yew W.W. et al. Outcomes of patients with multidrug resistant pulmonary tubercu losis treated with ofloxacin/levofloxacin containing regimens. Chest, 2000, 117:744–751.

25. Lehmann J. Para aminosalicylic acid in the treatment of tuberculosis. Lancet, 1946,1:15– 24. Что является целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?

К. Томен (K. Toman) Имеются многочисленные экспериментальные и клинические доказательства того, что назначение с самого начала лечения трех четырех противотуберкулез ных препаратов может существенно улучшать эффективность химиотерапии.

Уже ранние исследования Митчисона (Mitchison) [1], Канетти (Canetti) [2] и др., относящиеся к 1960 м годам, показали, что для лечения активного тубер кулеза необходимо одновременное назначение не менее двух действенных про тивотуберкулезных препаратов. Наблюдения, проведенные в полевых услови ях, подтвердили, что монотерапия очень часто оказывается неэффективной и не предотвращает рецидивы туберкулезного процесса. Эти данные легли в ос нову концепции о необходимости полилекарственной химиотерапии для лик видации микобактерий туберкулеза у больных с активным процессом.

Была выработана концепция двухэтапного лечения больных туберкулезом.

Согласно этой концепции, первая интенсивная фаза лечения должна прово диться несколькими препаратами, а следующая за ней фаза поддерживающей химиотерапии – уже меньшим числом противотуберкулезных средств. Прове денные испытания подтвердили эффективность подобной стратегии терапии, ставшей в настоящее время общепризнанной. Однако не каждая комбинация двух или трех препаратов будет обладать высокой эффективностью. В началь ной фазе лечения необходимо ежедневно принимать по меньшей мере два бак терицидных препарата, таких, как изониазид и стрептомицин или изониазид и рифампицин. Присоединение пиразинамида к этим препаратам позволяло сократить продолжительность лечения с 9 до 6 мес. Назначение этамбутола обеспечивало вероятное наличие первичной лекарственной устойчивости или при повышенной тяжести патологического процесса (см. главу 58 «Насколько эффективно лечение туберкулеза и что необходимо в будущем?»).

Исследования показали, что размножение чувствительных туберкулезных микобактерий прекращается уже в первые дни эффективного лечения [1, 2], а общее количество микобактерий в мокроте быстро уменьшается, особенно в первые 2 нед после начала такой терапии [3]. Результаты экспериментальных исследований, проведенных в лабораторных условиях, а также материалы кон тролируемых клинических испытаний суммированы ниже:

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) • Исход лечения, особенно у больных с массивным количеством возбудите лей в пораженных органах, в решающей мере зависит от того, насколько быстро удается остановить размножение возбудителей и устранить бакте рии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам («раннее унич тожение»). Следующие факторы обосновывают эти положения:

— Предотвращение дальнейшего ухудшения и летального исхода в пер вые недели лечения.

— Если популяцию бактерий удается быстро уменьшить, например с (такое количество бактерий чаще всего обнаруживают в легочных ка вернах) до 103, то резко снижается вероятность появления новых лекар ственно устойчивых мутантов туберкулезных микобактерий. Подобные мутанты не возникают после смены семи поколений туберкулезных ми кобактерий даже при отсутствии ингибирующего воздействия противо туберкулезных препаратов. Таким образом, опасность появления новых лекарственно устойчивых возбудителей может быть сведена к миниму му или полностью ликвидирована.

— Убедительные данные, полученные in vitro, подтвердили, что чем быс трее наступает действие противотуберкулезных препаратов, тем мень ше вероятность сохранения персистирующих возбудителей [4]. Риск рецидива болезни благодаря этому уменьшается.

• Комбинированная полилекарственная химиотерапия всегда включает не менее двух препаратов, которые могут разрушать единичные устойчивые к этим препаратам мутанты, уже ранее присутствовавшие в диких штам мах. Таким образом, лечение тремя или четырьмя препаратами будет слу жить надежной гарантией, что эти бактерии не смогут размножаться. Их размножение было бы особенно опасным на ранней стадии лечения, по тому что еще до начала терапии в организме больного может иметься ка кое то количество лекарственно устойчивых мутантов. Так, среди 1 млн микобактерий туберкулеза (у дикого штамма) могут присутствовать около 10–50 мутантов, устойчивых к изониазиду, и около 1–5 мутантов, устой чивых к стрептомицину. Если считать, что популяция микобактерий, обычно присутствующая в кавернах больных, равна 108, то в ней может иметься около 5000 изониазидустойчивых и несколько сотен стрептоми цинустойчивых мутантов (см. главу 45 «Какое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обна ружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали проти вотуберкулезную химиотерапию?»). Если им позволить размножаться, то очень быстро могут сформироваться штаммы, устойчивые к этим двум противотуберкулезным препаратам [5].

• Хорошие шансы на благоприятный эффект химиотерапии практически не упущены у больных с начальной устойчивостью к одному какому либо препарату (за исключением рифампицина), если начальная фаза лечения будет проводиться тремя или четырьмя противотуберкулезными препара тами (см. главу 49 «Каковы возможные последствия неправильного опре деления чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препа ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЦЕЛЬЮ НАЧАЛЬНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ДВУХФАЗОВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ?

ратам?»). Преимущества, возникающие при назначении четвертого проти вотуберкулезного препарата на начальном интенсивном этапе лечения, будут наиболее значительными у больных, в организме которых имеется особенно многочисленная популяция туберкулезных микобактерий, т. е.

в мокроте которых возбудители обнаруживаются методом прямой бакте риоскопии мазков.

Литература 1. Mitchison D.A. Chemotherapy of tuberculosis: a bacteriologist's viewpoint. British Medical Journal, 1965, 1:1331–1338.

2. Canetti G. Host factors and chemotherapy of tuberculosis. In: Barry VC, ed.

Chemotherapy of tuberculosis. London, Butterworths, 1964:20–38.

3. Mitchison D.A. Mechanisms of the action of drugs in short course chemotherapy.

Bulletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1985, 60:30–40.

4. Crofton J., Douglas E. Respiratory diseases, 2nd ed. Oxford, Blackwell Scientific, 1975.

5. Mitchison DA. Bacteriological mechanisms in recent controlled chemotherapy studies. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1970, 43:322–331.

25. Какие стандартные схемы химиотерапии рекомендованы в настоящее время?

Э. Харрис (A. Harries) Цели схем лечения можно сформулировать следующим образом: излечить боль ного;

предотвратить летальный исход от активного туберкулеза и его отдаленных последствий;

предотвратить возникновение и распространение лекарственно ус тойчивых микроорганизмов;

свести к минимуму опасность рецидивов, а также защитить общество от продолжающегося распространения инфекции. Все схемы лечения имеют две фазы — начальную (интенсивную) и фазу продолжения (под держания) лечения [1, 2].

Начальная интенсивная фаза Начальная интенсивная фаза лечения направлена на ликвидацию микобактерий туберкулеза, как активно размножающихся, так и находящихся в состоянии час тичной «спячки» (персистирования). Это позволяет значительно сократить сро ки инфекционной опасности в связи с быстрым исчезновением микобактерий из мокроты. Так, после 2–3 мес интенсивной терапии микобактерии туберкуле за перестают обнаруживаться в мазках мокроты у 80–90% бактериовыделителей.

Начальная фаза лечения, проводящаяся с включением рифампицина, всегда должна быть строго контролируемой, чтобы убедиться в аккуратности приема пациентом назначенных медикаментов. Количество препаратов, используемых в начальном периоде, варьируется от трех до пяти. Назначение только трех пре паратов в условиях, когда широкое распространение имеет первичная лекар ственная устойчивость, создает опасность селекции лекарственно устойчивых мутантов микобактерий. Эта опасность особенно велика у больных туберкулезом легких с обильной микобактериальной популяцией и бактериовыделением, вы являемых при бактериоскопии мазков мокроты. Лечение четырьмя противо туберкулезными препаратами снижает опасность развития лекарственной устой чивости, а также вероятность неэффективности лечения и возможность рецидива.

Рецидивы туберкулеза менее вероятны, даже если пациент самовольно прекраща ет прием лекарственных препаратов после завершения первого интенсивного эта па лечения.

Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилон гве (Малави).

КАКИЕ СТАНДАРТНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РЕКОМЕНДОВАНЫ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ?

Фаза продолжения лечения Фаза продолжения лечения позволяет устранить большую часть еще сохранив шихся микобактерий, снизив тем самым частоту неудач и рецидивов туберкуле за. Количество возбудителей к началу этой фазы уже невелико, и соответствен но вероятность селекции лекарственно устойчивых мутантов незначительна.

Поэтому для поддержания лечебного эффекта вполне достаточно меньшего ко личества противотуберкулезных препаратов.

Стандартные схемы лечения туберкулеза Схемы лечения, рекомендованные ВОЗ [1], приведены в табл. 27. Для обозначения этих схем использованы стандартные коды: каждый из противотуберкулезных пре паратов закодирован стандартной аббревиатурой, каждая схема имеет две фазы.

Цифра, стоящая перед фазой, означает продолжительность этой фазы в месяцах.

Цифра в нижнем индексе (например, 3 ) или после буквы или букв в скобках соот ветствует числу доз препарата или препаратов в неделю. Отсутствие цифры в ниж нем индексе подразумевает ежедневный прием препарата. Использование ско бок означает, что назначаются уже комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами. Назначение таких препаратов предпочтительно, если имеется такая возможность. Альтернативный препарат (или препараты) обознача ются буквой (или буквами) в квадратных скобках.

Примеры • 2(HRZE)/6(HE) Начальная фаза – это 2HRZE. Ее продолжительность 2 мес. Отсутствие циф ры в нижнем индексе означает ежедневный прием препаратов – изониазида (H), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E) в фиксированных дозах. Фаза продолжения лечения обозначена как 6НЕ, ее продолжительность 6 мес. Лечение проводится ежедневно изониазидом (Н) и этамбутолом (Е) в комбинированных лекарственных препаратах с фиксированными дозами.

• 2(НRZ)3Е3/ 4(НR) Лечение в начальной фазе проводится 3 раза в неделю (соответственно циф ре в нижнем индексе после букв). Применяются изониазид (Н), рифампи цин (R) и пиразинамид (Z) в комбинированных лекарственных препаратах с фиксированными дозами и дополнительно этамбутол (Е). Продолжитель ность начальной фазы 2 мес. Фаза продолжения лечения продолжается 4 мес и предусматривает прием изониазида (H) и рифампицина (R) в комбини рованных лекарственных препаратах с фиксированными дозами 3 раза в не делю (цифра в нижнем индексе после букв).

Новые случаи заболевания туберкулезом Схемы лечения предусматривают начальную (интенсивную) фазу лечения в те чение 2 мес и фазу продолжения лечения в течение 4–6 мес. На начальной фазе обычно назначается 4 противотуберкулезных препарата, что приводит к быст ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) Таблица а Рекомендованные схемы лечения для разных диагностических категорий Лечение туберкулезаб Диагно фаза продолже стичес начальная фаза Больные туберкулезом ния (ежедневно кая ка (ежедневно или или 3 раза тегория 3 раза в неделю)в в неделю)в Новые случаи ТБ с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты и больные с распространенным 4HR туберкулезом легких с отрицательными I или 6HE 2HRZEг результатами бактериоскопии мазков ежедневно мокроты;

сопутствующая тяжелая ВИЧ инфекция или тяжелые формы внелегочного туберкулеза Ранее леченный туберкулез легких, больные с положительными результатами бактериоскопии II мазков мокроты: 2HRZES/1HRZE 5HRE — рецидивы, — лечение после перерыва, — неэффективное лечениед Новые больные туберкулезом легких с отрицательными результатами 4HR бактериоскопии мазков мокроты III или 6HE 2HRZEж (не включенные в I категорию);

ежедневно ограниченные формы внелегочного туберкулезае Хронические случаи ТБ с множественной лекарственной Специально подобранный устойчивостью (МЛУ) и случаи IV стандартный или индивидуальный с продолжающимся бактериовыделе режим лечения нием после контролируемого завершения повторного курса лечения а Источник: пункт 1 в списке литературы.

б Н – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, Е – этамбутол, S – стрептомицин.

Цифры перед буквами означают продолжительность лечения в месяцах.

в Непосредственное наблюдение за приемом препаратов необходимо в начальной фа зе лечения больных ТБ с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты и все время при приеме рифампицина.

г Стрептомицин может назначаться вместо этамбутола. При менингите этамбутол всег да должен заменяться стрептомицином.

д По возможности следует определить лекарственную чувствительность перед началом лечения по II категории в случае неэффективного лечения ранее. При множественной лекарственной устойчивости рекомендовано лечение по IV категории.

е Контакт с больными с МЛУ ТБ, подтвержденным посевом, указывает на необходимость раннего посева и тестирования на лекарственную чувствительность.

ж Этамбутол можно не назначать больным с недеструктивными процессами, с ТБ легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и при известном от сутствии инфицирования ВИЧ;

при известном инфицировании чувствительными воз будителями и маленьким детям с первичным туберкулезом.

КАКИЕ СТАНДАРТНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РЕКОМЕНДОВАНЫ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ?

рой гибели микобактериальной популяции, и больной перестает быть источни ком инфекции уже спустя несколько недель лечения. Самочувствие больных улучшается, симптомы заболевания ликвидируются спустя 4–8 нед, микобакте рии в мазках мокроты у ранее бациллярных больных туберкулезом легких пере стают определяться уже через 2 мес. Пиразинамид, назначавшийся в этой фазе лечения, уже проявил свой максимальный стерилизующий эффект. Примене ние пиразинамида во второй фазе лечения не дает дополнительного преимуще ства у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий.

Дальнейшее применение пиразинамида нецелесообразно. В фазе продолжения лечения обычно достаточно назначать два препарата.

Микобактериальная популяция, гнездящаяся в очагах поражения у больных с туберкулезом легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты, как и у больных с внелегочными локализациями туберкулеза, обыч но бывает немногочисленной. Поэтому вероятность селекции лекарствен но устойчивых мутантов в этих случаях невелика. Короткие курсы лечения тре мя препаратами в первой фазе и двумя – во второй дают хорошие результаты и рекомендованы ВОЗ.

В некоторых странах продолжают применяться 12 месячные схемы лечения, в частности у больных с туберкулезом легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и внелегочным туберкулезом [2] (используют ся изониазид и тиоацетазон, дополненные стрептомицином и этамбутолом в те чение 2 мес в начальной фазе лечения). Необходимость в 12 месячном лечении связана с тем, что не используются такие препараты, как рифампицин и пира зинамид, обладающие бактерицидным действием и стерилизующие очаги пора жения. При подобном режиме высвобождаются из «полудремотного» состояния субпопуляции микроорганизмов, метаболизм их активируется и они становятся более восприимчивыми к бактерицидному действию изониазида. Результаты те рапии во всех странах, придерживающихся таких схем лечения, бывают низки ми, и ВОЗ не рекомендует их применение. Кроме того, тиоацетазон остается весьма токсичным препаратом, особенно для ВИЧ инфицированных больных.

Вместо него предпочтительнее применять этамбутол. Однако подобная схема лечения может потребоваться во время распространения стратегии DOTS на весь соответствующий район или страну.

Повторное лечение Больные, ранее уже лечившиеся от туберкулеза, значительно чаще, чем впер вые выявленные пациенты, выделяют лекарственно устойчивые по меньшей мере к изониазиду формы микобактерий туберкулеза. Схемы повторного лече ния предусматривают назначение пяти противотуберкулезных препаратов в первой фазе лечения и не менее трех – во второй. На первом этапе лечения больной должен получать не менее двух препаратов, к которым сохранена ле карственная чувствительность. Это снижает риск дальнейшей селекции лекар ственно устойчивых микобактерий.

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) Схемы лечения, рекомендованные ВОЗ Схемы лечения, рекомендованные ВОЗ, приведены в табл. 27. В данной таблице указано несколько разных возможных схем, выбор которых может за висеть от бюджета страны, степени развития служб первичной медико сани тарной помощи, от возможностей непосредственного наблюдения за лечением, а также от квалификации медицинского персонала на периферии. Схема, реко мендуемая каждому конкретному больному, определяется его диагностической категорией (см. главу 26 «Что представляют собой диагностические категории и в чем состоит их рациональность?»).

Литература 1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.313).

2. Enarson D.A. et al. Management of tuberculosis: a guide for low income countries, 5th ed. Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2000.

26. Что представляют собой диагностические категории и в чем состоит их рациональность?

Э. Харрис (A. Harries) Выделены четыре различные диагностические категории, определяющие вы бор того или иного лечебного режима (см. главу 25 «Какие стандартные схемы химиотерапии рекомендованы в настоящее время?»). Выбор самого режима химиотерапии ориентирован на решение следующих основных задач: излече ние больного, предотвращение его смерти, недопущение развития лекар ственной устойчивости возбудителя и снижение опасности распространения туберкулеза в обществе. Первостепенное внимание должны привлекать боль ные туберкулезом легких и других локализаций, выделяющие микобактерии, обнаруживаемые методами бактериоскопии. Если 100% таких больных будут своевременно выявлены и излечены, то распространенность туберкулеза сни зится очень быстро (см. главу 69 «Возможно ли держать туберкулез под конт ролем?»).

Категория I К ней отнесены следующие пациенты:

• Впервые выявленные больные туберкулезом легких с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты, поскольку они представ ляют наибольшую инфекционную опасность, подвержены высокому ри ску умереть, если не будет проведено соответствующее лечение. Неэф фективное лечение таких больных значительно увеличивает риск распро странения туберкулеза в обществе. Излечение высокой доли таких боль ных станет наиболее существенным вкладом в борьбу с туберкулезом.

• Вновь выявленные больные тяжелыми формами внелегочного туберкуле за. К их числу относятся больные милиарным туберкулезом, туберкулез ным перикардитом, менингитом и спондилитом с повреждением спинно го мозга. Хотя такие больные не представляют большой инфекционной опасности, они могут погибнуть, если им не будет проведено эффектив ное лечение.

• Впервые выявленные больные с распространенным туберкулезом легких и отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и паци Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилон гве (Малави).

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ) енты с сочетанной ВИЧ инфекцией, подверженные особенно высокому риску летального исхода.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.