WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |

« Сидельникова ПРИВЫЧНАЯ ПОТЕРЯ БЕРЕМЕННОСТИ Москва 2002 Сидельникова «Привычная потеря беременности» — М.: 2000. ...»

-- [ Страница 3 ] --

Альтернативным методом лапароскопии может быть резонансная то мография. В последние годы в печати появились данные об использовании соногистеросальпингографии М. и 1997). Под контролем УЗИ в полость матки вводится эхонегативное вещество и методом УЗИ отслеживается не только состояние полости матки, но и динамика сокращений труб и их прохо димость.

При производстве гистеросальпингографии мы рекомендуем за день до начала исследования прием по мг 2 раза, трихопол по 0,25 мг 3 раза в день, нистатин 0,5 4 раза в день в течение дней после процедуры.

Для обеспечения самой процедуры и уменьшения дискомфорта после нее можно рекомендовать прием антипростагландиновых препаратов: индометацин, воль тарен, ибупрофен в терапевтических дозах в течение дней.

Тесты функциональной диагностики Для определения особенностей менструального цикла и эндокринных влия ний проводят исследования с помощью тестов функциональной диагностики. В настоящее время из всех тестов используется только запись температу ры. Женщине предлагается измерять (ректальную) температуру ежед невно утром до туалета и наносить данные на специальный график (рис. При невынашивании беременности вести график базальной температуры следует в течение всего времени обследования и подготовки к беременности, отмечая время приема лекарственных препаратов, другие виды лечения, а также иссле дования. Это позволяет оценить влияние терапевтических мероприятий на ха Рис. Базальная температура в норме и при неполноценной фазе цикла.

1 — при нормальном менструальном цикле;

2 — I тип НЛФ-укорочение II фазы;

— II тип НЛФ-низкий подъем ректальной температуры;

4 — ановуляция.

менструального цикла (изменение времени овуляции, длительность фаз цик ла) и сопоставить результаты других исследований с особенностями менструаль ного цикла. Кроме того, по графику базальной температуры можно заподозрить наличие ранних сроков беременности. Повышение базальной температуры в сере дине менструального цикла более чем на 0,5 градуса свидетельствует о наличии овуляторного цикла. Наиболее часто у женщин с привычным невынашиванием об наруживается двухфазный цикл с неполноценной II При этом базальная тем пература может быть двух вариантов. При первом варианте наблюдается достаточ ный подъем но II фаза короткая — до 6 дней (рис. Изучение уровня экскреции прегнандиола у женщин с таким циклом показало, что его уро вень находится в пределах нормы, но более короткое время. При исследовании эн дометрия на день цикла выявлена начальная фаза секреции.

Второй вариант недостаточности заключается в том, что наблюдается едва заметный подъем базальной температуры с медленным спадом, но продолжи тельность его соответствует нормальной II фазе (рис. 31 -3). При этом варианте недостаточности II фазы овуляция совершается в середине менструального цик ла, подъем температуры происходит в то же время, но бывает очень иногда с перепадами, температура неустойчивая. В моче обнаруживается низ кий уровень экскреции прегнандиола.

Нередко количество вырабатываемого прогестерона бывает столь неве лико, что по результатам цитологического исследования влагалищного мазка трудно определить наличие II фазы. При биопсии эндометрия при этом варианте недостаточности II фазы отмечают слабое развитие секреторных изменений.

Нередко при невынашивании циклы с неполноценной II фазой че редуются с циклами (рис. 31 -4), которые характеризуются мо нофазной базальной температурой без подъемов, отсутствием экскреции прег нандиола во второй половине менструального цикла и наличием в эндометрии только изменений. Клинические проявления неполноценной II фазы цикла могут быть обусловлены как снижением функции гонад, так и по ражением органа-мишени-эндометрия вследствие снижения активности рецеп торов, реализующих действие половых гормонов. Дифференцировать эти со стояния позволяют исследования уровня гормонов в крови в различные фазы менструального цикла. В связи с доступностью в настоящее время гормональ ных исследований для оценки качества менструального цикла, другие тесты фун кциональной диагностики (цитология влагалищных мазков, исследование слизи цервикального канала, определение цервикального числа) представляют в на стоящее время исторический интерес.

Гормональные исследования Целью гормональных исследований у пациенток с привычным невынаши ванием является определение причин формирования НЛФ, степень тяжести гор мональных нарушений для подбора адекватной терапии.

Учитывая значительные изменения уровней половых гормонов по фазам цикла, исследования мы проводили на день I фазы цикла и на день цикла (4-й день подъема базальной температуры).

Уровень стероидных гормонов в плазме крови в соответствии с фазами менструального цикла, по данным лаборатории эндокринологии НЦ РАМН (руководитель профессор Фанченко Н.Д.), представлены в таблице 19.

Таблица Содержание стероидных гормонов в плазме крови у здоровых женщин Фаза цикла Прогестерон нмоль/л Средняя Достоверный Средняя Достоверный величина интервал величина интервал Ранняя фолликулиновая фаза 336 420-271 1,9-1, 1, день) Середина цикла 1148 1330-985 2,2 2,5-1, Середина лютеиновой фазы 640 885-465 44, день) Продукция характеризуется двухфазным увеличением его содер жания в крови в течение менструального цикла. В ранней фазе со держание эстрадиола не превышает 367 нмоль/л (100 пг/мл). Максимальное повы шение его уровня отмечается накануне овуляции, что отражает функциональную активность зрелого фолликула. В последующие дни наблюдается снижение содер жания эстрадиола до 422,0 нмоль/л пг/мл), в лютеиновой фазе цикла содер жание эстрадиола постепенно увеличивается до цифр, несколько меньших чем уровень гормона накануне овуляции.

Второе увеличение концентрации эстрадиола на день цикла яв ляется отражением гормональной активности развивающегося желтого тела яич ника. Накануне менструации содержание эстрадиола падает до уровня харак терного для ранней фолликулиновой фазы цикла (рис. 32).

Содержание прогестерона в фолликулиновой фазе цикла не превышает нмоль/л (0,5 нг/мл). Типичная кривая секреции прогестерона представлена на рисунке 33. Первое достоверное повышение уровня прогестерона до 47,7 нмоль/л нг/мл) отмечается в овуляцию. В последующие дни ранней лютеиновой фазы концентрация прогестерона непрерывно увеличивается, достигая максимального значения к середине лютеиновой фазы, затем постепенно снижается к менст руации.

Уровень прогестерона в плазме крови во II фазе цикла нмоль/л (0,5 нг/мл) свидетельствует об овуляции, однако только уровень прогестерона более нмоль/л нг/мл) свидетельствует о полноценной функции желтого тела. Уровень прогес терона в середине лютеиновой фазы ниже чем нмоль/л свидетельствует о наличии неполноценной лютеиновой фазы. Однако нередко при низком уровне прогестерона в периферической крови проведенная в это время биопсия эндо метрия свидетельствовала о нормальной секреторной трансформации эндомет рия и Исследователи объясняют эту ситуацию что прогес Рис.32. Типичная кривая секреции эстрад а в течение менструального цикла.

Рис.33. Типичная кривая секреции прогестерона в течение менструального цикла.

терон выделяется в пульсовом режиме и уровень в периферической крови не соответствует уровню его в эндометрии (Miles и соавт., Кроме того, уровни прогестерона в периферической крови у женщин с нормальной репродуктивной функцией и у пациенток с невынашиванием в большом проценте совпадают и 1993).

Если у пациентки подразумевается неполноценная лютеиновая фаза необ ходимо определить причину. Для этого проводится гормональное исследование для исключения гиперандрогении.

Рис.34. Типичная кривая секреции кортизола.

Для выявления гиперандрогении определяют уровень кортизола в плазме крови, уровень ДЭАС, тестостерона и пролактина. Эти ис следования необходимы при наличии у женщины и других признаков вирилизации, нерегулярных менструаций, длительном цикле, олигоменореи, при наличии в анамнезе неразвивающихся беременностей, внутриутробной гибели плода неясного генеза, редко наступающих беременностей. Типичная кривая сек реции кортизола представлена на рис. 34.

Обращает на себя внимание то, что наиболее высокий уровень кортизола наблюдается в ранние утренние часы, это при назначении глю кокортикоидов. Если нужно подавить уровень андрогенов при дисфункции коры надпочечников, то целесообразно назначать в вечерние чтобы пик их действия совпадал с пиком секреции кортизола. Если же глюкокор тикоиды назначаются при аутоиммунных нарушениях и угнетать продукцию анд рогенов не надо, то лучше назначать глюкокортикоиды в утренние часы, и дейст вие глюкокортикоидов будет происходить с меньшим побочным эффектом.

Для выявления надпочечниковой гиперандрогении определяется уровень дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАС) и 17-оксипрогестерона (17ОП). Для выявления яичниковой гиперандрогении проводится исследование уровня тесто стерона. Если нет возможности определения уровней андрогенов в можно исследовать уровень экскреции в моче. При трактовке результатов необхо димо полученные данные сравнивать с нормативными параметрами данной лабо При определении показателей необходимо напомнить пациентке порядок сбора суточной мочи и необходимость в течение 3-х дней до исследо вания соблюдать диету с исключением всех красно-оранжевых продуктов.

При определении показателей выше нормативных у женщин с невы нашиванием беременности необходимо провести дексаметазоновую пробу для дифференциальной диагностики гиперандрогении яичникового или надпочеч никового генеза. Проба основана на что введение препаратов глюкокорти действия (преднизолона, приводит к быстрому и значительному снижению выделения с мочой 17КС при гиперандрогении надпочечникового генеза. Принимая во внимание, что у жен щин с невынашиванием беременности цикл в основном двухфазный и содер жание прогестерона существенно меняется в зависимости от фазы цикла, про бу с дексаметазоном следует проводить в середине I фазы, т.е. на день цикла, когда выявляется преимущественно надпочечниковая гиперандрогения.

Применяются две пробы — малая и большая. При малой пробе дексаметазон назначают в дозе 0,5 мг каждые 6 часов на протяжении 3-х суток. За 3-е суток до на сутки после введения дексаметазона определяют суточную экс 17КС.

Большая проба состоит в назначении дексаметазона в дозе 2 мг каждые 6 часов в течение 3-х суток (8 Методика проведения та же, что и малой пробы. При положительной дексаметазоновой пробе отмечается снижение со держания 17КС более чем в 2 раза (на 50% и более) по сравнению с исходной величиной, что наблюдается при адреногенитальном синдроме.

В лаборатории эндокринологии НЦ АгиП РАМН проба с дексаметазоном проводится по следующей схеме (Раисова А.Т., Орлова 1986) (табл. 20).

Таблица Схема пробы с дексаметазоном (Раисова А.Т., Орлова В.И., 1986) День цикла Доза дексаметазона Сбор суточной мочи + — 0,5 — 7 0,5 мг 4 раза в сут — 8 0,5 мг 3 раза в сут — + 0,5 мг 2 раза в сут 10 0,25 раза в сут — 11 2 раза в сут — При положительной пробе последняя доза препарата не меняется до ис следования уровня 17КС на 22 день цикла и на 7 день следующего менструаль ного цикла. После исследования, окончательно определяют дозу препарата для нормализации уровня 17КС или его отменяют. Под влиянием пробы при яич никовой гиперандрогении или при синдроме снижение уровня 17КС практически не происходит, или он снижается незначительно. Следует еще раз для невынашивания беременности характерны стертые формы ги перандрогении, с нерезко выраженными клиническими проявлениями гипер андрогении вне беременности, с нормальным уровнем 17КС, что затрудняет по становку диагноза. Для выяснения резервных возможностей надпочечников и природы нарушения их функции проводится проба с АКТГ пролонгированного действия (Синакте-депо 40 мг) в фолликулиновую фазу цикла. В от вет на стимуляцию АКТГ у пациенток с нерезко выраженными формами гипер Таблица Концентрация стероидных и пептидных гормонов в крови женщин репродуктивного возраста (Новиков и Репродуктивный возраст фаза цикла II фаза цикла ЛГ МЕ/л 6,9 6, 6,0-7,9 5,8-8, ФСГ МЕ/л 3,6 2, 2,3-3, Пролактин 270 243-299 257- Эстрадиол 258 228-292 502- Прогестерон нмоль/л 2,0 23- Тестостерон нмоль/л 1,7 1, 1,5-1,9 1,6-1, Кортизол нмоль/л 348 321-377 315- 170НР нмоль/л 2,7 6, 2,2-3,3 4,6-8, ДЭА нмоль/л 32 андрогении наблюдается неадекватное увеличение эк скреции андрогенов — 17КС в среднем на ДЭА на и прегнантриола на У здоровых женщин в контрольной группе отмечено увеличение 17КС на 46%, ДЭА на 72% и прегнантриола на 54%. Таким образом, избыток андрогенов у женщин при ферментативной недостаточности надпочечников различен и за висит от степени выраженности и от типа энзимного дефекта. У больных с клас сическими формами АГС имеет место дефицит ферментов, а при стертых формах АГС синтез кортизола блокирован в меньшей степени и может быть выявлен в неадекватном ответе на стимуляцию АКТГ. Повышенный уровень андрогенов мо жет быть обусловлен как избыточной продукцией андрогенов, так и нарушением их метаболизма и связывания на периферии. Для классических синдромов харак терна избыточная секреция активных андрогенов. При стертых и смешанных формах избыточный уровень андрогенов чаще обусловлен изменением метабо лизма, влиянием различных факторов на активность ферментных систем, что обусловливает проявления нетипичной клинической картины и затрудняет диаг ностику и терапию (Раисова Орлова 1986).

Нормативные параметры стероидных и пептидных гормонов в крови жен щин репродуктивного возраста в норме по данным лаборатории эндокринологии НЦ АГ и П РАМН представлены в таблице Генетическое обследование При наличии в анамнезе прерывания беременности в ранние мерт неясного генеза, пороков развития плода целесообразно генети ческое обследование супружеской пары в условиях медико-генетической кон сультации или специализированной лаборатории.

Генеалогическое обследование супружеской пары проводят по инструк ции Министерства Здравоохранения. У супружеских пар с невынашиванием бе ременности нередко выявляют отягощенную родословную с указанием в анам незе ближайших родственников на самопроизвольные выкидыши, рождение детей с аномалиями развития.

Еще совсем недавно одним из информативных методов исследования в генетике считалась дерматоглифика. Выяснение особенностей дерматоглифики позволяет определить наиболее информативный комплекс отклонений в структу ре кожного рисунка пальцев и ладоней человека. Формирование каждого рисун ка ладоней происходит на месяце внутриутробного развития в соответствии с хромосомными влияниями. Особенности узоров обусловлены влиянием генов родителей или хромосомными аберрациями у плода. При ряде заболеваний име ются однотипные особенности дерматоглифики, которые могут быть использо ваны с диагностической целью. Проводят анализ рисунка кожи концевых фаланг пальцев, пальцевых и счета, окон чания главных ладонных линий, борозды с ее вариантами.

На пальцах кисти по классификации Генри различают три типа узоров: дуги (простые и шатровые), петли (радиальные, завитки. Для людей с ненарушенной репродуктивной функцией характерно разнообразие папилярно го рисунка. Точки соприкосновения трех потоков папиллярных линей, идущих под углом к другу, образуют три Ладони характеризуются наличи ем четырех пятый (проксимальный) расположен око ло складок С помощью трирадиуса удается различить типы кожных узо ров и сосчитать количество гребешков три радиуса до центра узора или между двумя трирадиусами, т.е. провести счет.

Диагностическое значение так же имеет угол (АТД), образованный в ре зультате соединения прямыми линиями проксимального трирадиуса и двух под пальцевых (под II и IV пальцами). В норме он равен или меньше 45°. При дерма тоглифическом анализе рекомендуется проводить исследования на обеих руках.

Используют несколько методов количественной оценки дерматоглифических признаков. Количественная характеристика дерматоглифических данных вклю чает следующие показатели: дуги, ульнарные петли, радиальные петли, завит ки, гребневой ладонный и пальцевый счет, угол АТД.

При невынашивании беременности выявлены некоторые особенности дерматоглифики: радиальные петли встречаются на пальцах кисти чаще, чем в контроле. руки по петлям наблюдаются в два раза чаще, чем в контроле. На ладонях чаще отмечается осевой трирадиус и угол АТД больше 60°, при невынашивании в раз чаще встречается межпальцевый до полнительный трирадиус. Часто находят укорочение главной ладонной линии.

Чаще, чем в контроле, выявляются «чистые» формы и варианты четырехпальце вой борозды.

5 - 6747 1 В связи с совершенствованием методов цитогенетического анализа появи лись возможности более точного анализа генетических проблем как у эмбриона/ плода, так и у родителей. Дерматоглифический анализ в этом плане представляет скорее исторический интерес и может быть использован там, где нет возможнос ти цитогенетического анализа.

Почти у половины женщин непосредственной причиной выкидыша являет ся хромосомная аномалия эмбриона. Выкидыши со структурными аберрациями встречаются относительно редко, более половины из них наследуется от родите лей, а не возникают de novo (Ferrier и В процессе мейоза чаще происходит нарушение в распределении хромо сом, а не их структурной целостности. Диагностическими признаками выкиды шей хромосомной этиологии являются выкидыши раннего срока беременности, с аномальным кариотипом, рождение ребенка с хромосомной патоло гией (болезнь Дауна, лицевая дисплазия), кото рые могут быть обусловлены аномальным набором хромосом.

Хромосомные аномалии у плода могут быть у супругов с нормальным ка риотипом. Зачатие плода с аномальным кариотипом происходит в результате мутации в процессе мейоза или в процессе нарушений митоза. Хромосомные аномалии могут быть от родителей гетерозигот по транслокации, инверсии, мо заики. Носители хромосом фенотипически нормальны, за исключе нием сниженной репродуктивной функции. Нередко выявляя у родителей инвер сию, транслокацию хромосом, «мозаику», генетик пишет заключение — вариант нормы. Для данного человека это может быть вариантом нормы, и пока геном человека полностью не разгадан, трудно сказать, что означают дополнитель ные доли хромосом или укорочение каких-то плеч и но в процессе мейоза — процессе деления родительских хромосом на две части и последующего слия ния двух хромосом в одну, эти «мозаики» и инверсии могут создать ано мальный набор хромосом. Поэтому выявления патологии кариотипа, который се годня относят не к норме, а к «вариантам» нормы, представляется важным особенно, если причину привычного невынашивания ранних сроков выявить не удается.

В связи с этим мы полагаем, что цитогенетическое исследование супругов с привычным невынашиванием беременности I триместра является важной со ставной частью обследования. Все пациенты с особенностями должны быть информированы, что в случае наступления беременности необходима пре натальная диагностика. Особенно это актуально для родителей в возрасте стар ше 35 лет.

Важной составной частью медико-генетического консультирования явля ется оценка системы супругов.

В настоящее время известно, что каждая клетка человека содержит млн генов и каждый ген представляет собой уникальную последовательность при близительно пар. Природа транскрипции, репликации и со хранения генома человека каждой клеткой очень сложна. И чтобы природа генома не нарушилась, в организме есть в каждой клетке гены — антигены отслеживаю щие «свое» от «чужого» — главный комплекс один из наи более изученных областей генома человека, с которым связывают генетический контроль иммунного ответа человека.

Главный комплекс кодирует систему Антигены системы могут быть определены серологическими методами исследования (класс и генетическими на основе ДНК-методом полимеразной цеп ной реакции (II класс DP).

Бактериологическое и вирусологическое обследование Анализ данных литературы и опыт работы отделения позволяет сделать вывод о высокой значимости бактериологического и вирусологического обследо вания пациенток с привычным невынашиванием. По нашим данным, персистирую щая бактериальная и вирусная инфекция является одним из основных факторов невынашивания. Даже в случае отсутствия прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод, нарушения репродуктивной системы, вызван ные персистенцией их в эндометрии, с развитием хронического эндометрита, а также сопутствующие эндокринопатии и аутоиммунные нарушения, ведут к на рушению развития эмбриона и плода и к прерыванию беременности.

Характерной особенностью микроцинозов эндометрия у пациенток с невы нашиванием является наличие в них ассоциаций микроор а при невынашивании беременности типу неразвивающейся беремен ности — персистенция ассоциаций вирусов: типа, ЦМВ, Коксаки А и В и др.

Для микробиологического исследования содержимое влагалища и церви кального канала берут стерильным ватным который затем помещают в стерильную пробирку. Собранный материал направляют в бактериологическую лабораторию в ближайшие часа. Видовая идентификация условно-пато генных микроорганизмов проводится по общепринятым методикам. Одновре менно определяется чувствительность всех выделенных культур на чувствитель ность к антибиотикам.

При необходимости забора эндометрия для бактериологического и мор фологического исследования его берут специальной кюреткой или катетером с вакуум-аспирацией на день менструального цикла с предосторожностями, необходимыми, чтобы не смешивать образцы, полученные из полости матки и цервикального канала и только после определения, что в цервикальном канале нет патогенной флоры.

Одновременно с бактериологическим целесообразно исследование отделяемого половых путей. Для бактериоскопии берут маз ки из канала шейки матки, заднего свода влагалища и уретры на два стекла. Пер вый мазок окрашивают по Граму для исключения вагиноза в первую очередь, гонококковой инфекции;

второй — окрашивание по Романовскому-Гимзе для выявления трихомонад. Данные бактериоскопии отделяемого половых путей помогают определить качественный состав микробной флоры, количество лей коцитов, состав эпителиальных клеток, что может в какой-то степени характери зовать выраженность воспалительного процесса.

При подозрении на инфекцию системы показано бак териологическое исследование мочи. Для этого после туалета наружных половых органов в стерильную пробирку собирают среднюю порцию мочи (без катетера).

Пробирку плотно закрывают пробкой. Для исследования достаточно мл мо чи. Бактериурия считается истинной при наличии и более колониеобразую щих единиц Для выявления хронического воспалительного процесса почек одновремен но с бактериологическим исследованием мочи целесообразно провести иссле дование мочи по Нечипоренко. Для этого после туалета наружных половых орга нов собирают в пробирку среднюю порцию утренней мочи в количестве не менее мл. О наличии воспалительного процесса свидетельствует выявление в моче более 2500 лейкоцитов и более эритроцитов.

Диагностика персистирующей вирусной инфекции должна включать оцен ку самого антигена или антигенов и объективную реакцию организма на эти ан тигены. Если определять только вирусы (антигены) любым методом, этого будет недостаточно для диагностики, так как возможен случай транзиторного прохода вирусов без воздействия на организм. Кроме того, может быть период ремис сии, когда в цервикальном канале вирусов нет, но факт вирусоносительства мо жет быть. Если определять только антитела к этого также не достаточ но. Наличие антител к вирусам класса означает, что организм уже встречался с этим типом вирусов в прошлом и есть ответная реакция в виде образования антител. Это очень важно в акушерской практике, так как означает, что первич ной вирусной инфекции у беременной не будет, а именно эта инфекция наибо лее опасна для плода. Вторичная инфекция, т.е. реактивация вирусной инфек ции менее опасна для плода и даже в случае заболевания оно будет протекать в более легкой форме, чем при первичной инфекции.

С нашей точки зрения наиболее информативные методы для клинициста:

Степень вирусурии — определение вирусов в клетках осадка мочи, реак цией непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) в модификации Лозов ской и соавт. (1992).

По результатам, полученным в РНИФ, определяется морфометрический показатель активности вирусной инфекции. При этом учитывается интенсивность специфического свечения и относительное количество клеток, содержащих ви русный антиген. Оценка проводится в балльной системе от «О» до при ко тором практически все поле зрение покрыто клетками с ярким гранулярным и диффузным специфическим свечением.

2. Метод ДНК-зонда, ДОТ-гибридизации — определение вирусов в слизи цервикального канала. Этот метод точен для патогенов. Для условно патогенных микроорганизмов и вирусов его значи мость меньше и себестоимость выше, чем при оценке вирусурии.

3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР-диагностика) — высоко чувстви тельный метод определения антигенов при острых и хронических фор мах инфекции. В качестве клинического материала используют соскоб эпителиальных клеток цервикального канала. Методом ПЦР-диагнос тики определяет наличие в клетках цервикального канала вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, уреа 4. Определение антител к особенно наличие Наличие анти тел класса менее информативно, они быстро исчезают, или напро длительно персистируют. При подозрении на реактивацию иссле дуют и IgM антитела.

Иммунологические исследования Показания для иммунологического обследования: привычное невынашива ние беременности неясного генеза;

анэмбриония в анамнезе;

предшествующая беременность с задержкой внутриутробного развития;

внутриутробная гибель плода на любом этапе беременности;

аутоиммунные заболевания и состояния;

наличие в анамнезе тромбозов артериальных и венозных;

не удачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Лечение антибиотиками, некоторые физиотерапевтические процедуры ведут к снижению показателей клеточного и гуморального иммунитета. Период, восстановления показателей иммунитета до исходного уровня различный от до 6 месяцев, поэтому иммунологические исследования необходимо проводить до начала терапии.

Если снижены все параметры иммунитета, то лечение антибактериальными средствами необходимо сочетать с средствами. Реко мендовать беременность можно только после того, как показатели клеточного и гуморального иммунитета будут восстановлены, так как адекватная иммунная реакция организма необходима для нормального течения беременности.

Тесты иммунологического обследования для пациенток с привычным не вынашиванием беременности.

Иммунофенотипирование.

Иммунофенотипирование субпопуляций состава лимфоцитов перифери ческой крови позволяет выявить отклонения от нормы и особенно оценить уро вень активированных клеток, которые ответственны за продукцию провоспали цитокинов и Таблица Нормативные показатели субпопуляций лимфоцитов в периферической крови (лаб. иммунологии НЦ АГ и РАМН) Популяция клеток Нормативные параметры количества антиген лимфоцитов в периферической крови Относительное, % Абсолютное х Зрелые клетки 70,3±3,5 1,3±0, Индукторы CD4+ 0,9±0, CD8+ 28,2±2,8 0,5±0, — Цитотоксические CD4+/CD8+ 1,7+0, клетки Естественные киллеры (NK) CD 16+ 10,6±1,7 0,2±0, Окончание табл. Популяция клеток Нормативные параметры количества антиген лимфоцитов в периферической крови Относительное, % х В-клетки CD 19+ 5,5±0,3 0,22±0, CD56+ 3,9±0, 8,8±1, 2,2+0, 1,7±0, 58,3±3, 2,2±0, CD5+CD19+ 2,5+0, 2. Определение антител.

Различают 5 классов антител: — первыми появляются в ответ на анти генную стимуляцию и эффективны в связывании и агглютинации микроорганиз мов (антигенов). Они имеют более крупную молекулу чем другие иммуноглобули ны и не проникают через плаценту к плоду.

— антитела, при иммунном ответе появляются вслед за IgM, проника ют во пространства и через плаценту проникают к плоду.

— основные антитела, содержащиеся в секретах в кишечнике, легких, моче. Основная их функция — предотвратить проникновение антигенов с поверх ности в — в норме составляют менее 1/10000 всех сывороточных иммуногло булинов, но при аллергии его содержание многократно увеличивается более чем в 30 раз, а содержание специфических IgE более чем в раз.

— действуют на поверхности выполняя функцию.

Определение иммуноглобулинов трех основных классов (A,M,G) необходи мо при оценке иммунного статуса. Повышение уровня IgM наблюдается при пер вичной инфекции или при обострении персистентной вирусной инфекции. Низкий уровень IgA является основанием для отказа от использования иммуноглобули на в процессе лечения, так как возможны анафилактические осложнения. Наи большее значение в акушерской практике имеет определение специфических антител к вирусным, паразитарным инфекциям.

Наличие иммуноглобулинов класса IgG, специфических к ЦМВ, токсо плазме означает, что пациентка встречалась в прошлом с этими антигенами и у нее есть иммунитет, и при активации ВПГ и/или ЦМВ плод страдать тяжело не будет, а при наличии антител класса IgG плод вообще болеть не будет этим заболеванием.

Наличие специфических IgM при отсутствии IgG означает, что имеет место первичное заражение. При наличии одновременно специфических IgM и IgG анти тел чаще всего имеет место обострение хронической вирусной инфекции. Воз можно, что обострения нет, а есть длительная персистенция IgM Особое внимание следует уделять пациенткам у которых нет антител к та ким инфекциям, которые при беременности могут вызвать тяжелое поражение плода — ЦМВ, токсоплазмоз, краснуха. Эти пациентки называются сероне При контакте с инфекционным агентом впервые происходит инфи цирование и соответственно выработка антител. Сначала появляются антитела клас са происходит так называемая конверсия и пациентка из серонегативной ста новится серопозитивной по конкретной инфекции. В этом случае если инфекция вызывает пороки развития плода, чаще всего приходится беременность а не сохранять, особенно если конверсия наблюдалась в I триместре.

Поэтому при определении одновременно следует оп ределить наличие и класс специфических антител.

3. Оценка интерферонового статуса представляется чрезвычайно важным моментом обследования.

— группа белков, продуцируемых в ответ на вирусную инфек цию, а также под влиянием липолисахарина и продуцируются макрофагами ИФН-а, фибробластами ИФН-Р и хелперами) ИФН-у. Интер фероны стимулируют клетки к выделению белков, блокирующих транскрипцию информационной РНК вируса. Интерфероны более чем другие (Плейфер 1999).

Высокий уровень интерферона в сыворотке нарушает нормальное развитие плацентации, ограничивая и оказывая на эмбрион прямое токсического действие. Проводится оценка сывороточного интерферона, спон танная ИФН реакция лейкоцитов, продукция лейкоцитами ИФН-а при индукции вирусом болезни (ВБН), продукция ИФН на для подбора наиболее эффективных индукторов для конкретной больной (нео вир, полиоксидоний, ридостин, лорифан, имунофан, деринат, те мурит);

продукция лимфоцитами при индукции фитогемагглютинином (ФГА) конквалином (КонА), стафилококковым энтеротоксином (СЭА).

Таблица Нормативные параметры оценки интерферонового статуса в Е/мл (по данным лаборатории иммунологии НЦ АГ и РАМН) Показатели ИФН статуса Нормативные параметры у здоровых женщин репродуктивного возраста Е/мл Сывороточный интерферон 4,4±0, Спонтанная ИФН реакция лейкоцитов 4,2±0, Продукция лейкоцитами ИФНу при индукции ВБН 73,6±8, Продукция лимфоцитами при индукции ФГА 24±3, 22,5±3, СЭА 24,5±3, Ответ на индукторы интерферона ИФН 64- ИФН 16- Дисбаланс системы интерферонов имеется практически у всех женщин с привычным невынашиванием, особенно при хронической вирусной инфекции и аутоиммунных нарушениях. Этот дисбаланс выражается резким повышением сывороточного интерферона или резком снижении продукции всех типов интер ферона клетками крови в ответ на различные индукторы.

4. Определение уровней и цитокинов про водится анализом в сыворотке крови, слизи и клетках цервикального канала, супернатантах in vitro активированных лимфоцитов.

В настоящее время известно более 30 цитокинов. Традиционно, исходя из биологических эффектов, принято разделять:

— — факторы лейкоцитов (их изучено 17);

— — с преимущественно противовирусной актив ностью;

— факторы некроза опухоли, оказывающие и прямое цитотоксическое действие;

— колониестимулирующие факторы — гемопоэтические цитокины;

— — факторы роста.

Цитокины различаются биологической активности, происхож дению, однако обладают рядом сходных признаков, характерных для этого клас са молекул.

Для функционирования системы цитокинов в норме характерны: индиви дуальный характер образования и рецепция цитокинов;

каскадный механизм действия;

локальность функционирования;

избыточность;

взаимосвязанность и взаимодействие компонентов. В норме цитокины, образуемые при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток, не оказывают системных эффектов, т.е. имеет место локальный характер их действия.

Определение в периферической крови высоких уровней цитокинов всегда свидетельствует о нарушении принципа локальности функционирования цито киновой сети, что наблюдается при интенсивных, длительно текущих воспали тельных, аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся генерализованной ак тивацией клеток иммунной системы (Ковальчук 1997;

Пальцев М.А., 1996;

Ярилин А.А., 1997).

Избыточность системы цитокинов проявляется в том, что каждый тип клеток иммунной системы способен продуцировать несколько цитокинов и каждая раз новидность цитокинов различными клетками. Кроме того, для всех цитокинов характерна полифункциональность с сильным перекрывани ем эффектов. Так, проявление общих и местных признаков воспаления обуслов ливает целый ряд цитокинов: il-6,il-8,TNFa, колониестимулирущие факторы (Jones С. и соавт., 1997).

В пролиферации Т-лимфоцитов принимает участие il-13,il-15, Такое дублирование обеспечивает надежность функционирования цито кинового каскада. Под воздействием специфических антигенов происходит диф ференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: и различающихся по антигенам главного комплекса гистосовместимости и продуцируемым цитоки нам. ТЫ секретируют преимущественно цитокины, а — регуляторные, вызывающие в основном гуморальные реакции гемопоэза, ангио генез (Contstant S. и 1997;

Marzi M и 1996).

Генерализованный характер высвобождения цитокинов проявляется рядом системных эффектов. Известно, что летальность при септическом шоке опреде ляется не столько воздействием эндотоксина, сколько возникающим в ответ на его введение повышенным уровнем цитокинов.

Важнейшими антагонистами цитокинов являются ре — Таким образом, система цитокинов при всем многообразии представляет собой единую и целостную сеть, нарушения в которой могут вести к срыву само регуляции, изменению направленности иммунного ответа, что приобретает осо бую значимость на ранних этапах развития эмбриона (Krzysiek и Поэтому чрезвычайно важно, чтобы все параметры цитокинов были в пре делах нормы накануне наступления беременности. Нормальное течение бере менности во многом определяется соотношением и им эффектов в эндометрии, трофобласте, а в последующем и в плаценте, в регуляции которых принимает непосредственное участие компонен ты цитокиновой системы.

5. Исследование — зеркальное отражение указывает на поте рю организмом толерантности, невосприимчивости к собственным антигенам.

В норме иммунная система лимфоцитов с помощью механизмов. Нарушение их может привести к пато логии. В литературе описывается много вариантов развития Предполагают, что внутриклеточная вирусная инфекция меняет антигенную при роду «своей» клетки, в результате чего могут появиться антитела против «своей» клетки. Возможно, что микроорганизмы имеют общие антигены с организмом человека, в этом случае имеет место недостаточная элиминация В-лимфоцитов и появление аутоантител. Предполагают наличие генетичес ких влияний на уровне субпопуляций макрофагов, тка ней-мишеней и гормонов.

Аутоиммунные заболевания чаще встречаются и более тяжело протекают у женщин. В последние годы внимание ученых мира приковано к аутоиммунным процессам в организме человека и в частности в акушерской практике. Было чрезвычайно много выполнено исследований для понимания значимости этих в том числе и в акушерской патологии.

Наиболее значимым аутоиммунным нарушением для акушерской практики является синдром Частота встречаемости АФС сре ди пациенток с привычным невынашиванием составляет 1992;

и соавт.

Определение волчаночного антикоагулянта проводится гемостазиологи ческими методами. В акушерской практике большое значение имеет волчаноч антикоагулянт. Полагают, что выявление в крови является качественным проявлением действия определенных уровней аутоантител к фосфолипидам фосфатидилэтанол, фосфатидилсерин, фос фатидилиназитол, фосфотидиловая кислота) на состояние гемостаза.

Группой риска по наличию аутоантител к фосфолипидам является следую щая категория больных, в анамнезе которых имеется: привычное невынашивание беременности неясного генеза, внутриутробная гибель плода во II и III тримест рах беременности, артериальные и венозные тромбозы, заболевания, тромбоцитопения неясного генеза, реакции на сифилис, ранний токсикоз второй половины беременности, задержка внут риутробного развития плода, аутоиммунные заболевания.

антитела, антитела к другим фосфолипидам, фос фоэтаналамину, фосфотидилхолину, кис лоте определяются анализом Как полагают исследователи один и тотже пул клеток иммунной системы про дуцирует не только антитела к фосфолипидам, но и другие антитела: анти-ДНК анти тела, антитела, Полагают, что на долю этих антител приходится до 22% привычного невынашивания иммун ного генеза и около 50% бесплодия неясного генеза и неудач (Incerpi M.H. и соавт., 1998;

Malinowski А. и соавт., 1995;

Ogasawara M. и соавт., 1996).

Эти антитела могут быть направлены как против двойной молекулы ДНК, так и одинарной, а также против и гистонов. Наиболее часто они выявляются при аутоиммунных заболеваниях, но могут быть антитела без прояв ления аутоиммунного заболевания. Другие исследователи не разделяют эту точ ку зрения. По их данным (Eroglu G. и 1994, Geva E. и эти нет научных данных, объясняю щих механизм их действия при привычном невынашивании. По нашим данным, эти антитела необходимо иметь в виду, так как они могут быть маркерами ауто иммунного и хотя научного объяснения механизма их действия пока нет, беременность всегда протекает с осложнениями в виде плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития.

В последние годы появились работы о значении антител к гормонам. Пул клеток продуцирующих антитела CD Активация этих клеток ведет к появ лению аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального течения беременности: прогестерону, хорионическому гонадотро пину, гормонам, гормону роста (Beer 1999,2000;

Kim С.

и 1998).

При избытке в связи с наличием аутоантител к гормонам наблюда ется целый ряд клинических проявлений этого синдрома: недостаточность лютеино вой фазы, неадекватная реакция на стимуляцию овуляции, синдром «резистентных яичников», преждевременное «старение» яичников и преждевременная менопауза.

При появлении аутоантител действие активированных ведет к нарушениям ранней имплантации, к некрозам и воспалению в децидуа, к нару шению образования фибриноида, к избыточному отложению фибрина. При ЭКО этих больных отмечается медленное деление и фрагментация эмбрионов, мед ленный прирост уровня ХГ при беременности, повреждение желточного гематомы.

В нашей клинике мы можем определить только антитела к хорионическому (Пономарева Кирющенков 1995) и придаем этому ас значение в привычном невынашивании беременности (Кирющен Этотже пул клеток продуцирует аутоантитела к вклю чая серотонин, и При наличии этих антител отмечается резистентность яичников к стимуляции, снижение кровообращения в матке, на блюдается истончение эндометрия, часто депрессии, фибромиалгии, нарушения сна, в том числе ночная потливость, панические атаки и т.д.

К сожалению, мы пока не располагаем возможностями исследования в этом направлении. Кроме того, многие методы выявления аутоантител не стандарти требуют уточнения механизма действия. Практическим врачам надо знать о существовании этого направления исследования при выкидышах неяс ного генеза, направлять в специализированные лаборатории и а не решать эту проблему назначением и прогестерона.

Исследование Исследования гемостазиограммы — это основной тест при выявлении ауто иммунных нарушений. В настоящее время спектр гемостазиологических иссле дований достаточно широк, но интерпретация выявленных нарушений может быть сложной. С нашей точки зрения для практической работы достаточно информа тивно исследование таких параметров агрегация тром боцитов и определение маркеров хронического ДВС (РКМФ, димеров).

Тромбоэластография может быть цельной крови, может быть плазмы, поэтому нормативные параметры зависят от используемых приборов и должны быть от работаны в каждой лаборатории.

Принцип метода состоит в графической регистрации процессов образо вания фибрина, его ретракции и фибринолиза (рис. Учитываются следую щие параметры: — время реакции от момента начала коагуляции до образо вания первых нитей фибрина;

время от момента образования первых нитей фибрина до образования фибринового сгустка определенной условной плотно сти (при отклонении стрелки регистрирующего устройства до 20 мм): — макси мальная амплитуда, характеризует свойства фибринового сгустка;

ИТП (индекс тромбодинамического потенциала) — характеризует показатель структурной коагуляции и вычисляется по форму ле:

затем определяется по таблице.

Показатели и k характеризуют хронометрическую коагуляцию;

Ма и ИТП — структурную.

Изокоагуляция Гиперкоагуляция (нормальная Рис. 35.

а — параметры (цельная кровь) б — варианты тромбоэластограммы.

Рис. 36. (стимуляция в концентрации Оценка активности тромбоцитов проводится методом фото электрической регистрации динамики изменения светопропускания исследуе мого образца плазмы, богатой тромбоцитами при перемешивании со стимулято рами агрегации: раствором (АДФ) в конечной концентрации суспензии коллагена в конечной концентрации 0,04 мг/мл (рис. 36).

Определение растворимых комплексов мономеров фибрина проводится с помощью протамин-сульфатного и этанолового теста. Наличие мономеров фиб рина свидетельствует о циркуляции активного тромбина в крови.

Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ФДП) вы полняется с помощью теста ингибиции с использованием ан тифибриногеновой сыворотки и эритроцитов, сенсибилизированных человечес ким фибриногеном.

— Протромбиновое время определяет внешний механизм свертывания (ПВ);

— Активное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) определяет внут ренний путь свертывания;

— АВР время рекальцификации (АЧТВ+ 3 фактор тром боцитов);

— ПИ индекс (определяет внешний путь свертывания исследуемого по отношению к здоровому донору) (ПВ больного/ПВ до нора) х По нашим данным и по анализу многочисленной литературы по диагнос тике тромбофилических нарушений в акушерской практике, необходимо ставить вопрос о том, что оценка системы гемостаза должна стать рутинным тестом в акушерской практике как анализ крови и мочи до и во время Учиты вая возможности прогнозирования и лечения тяжелейших акушерских осложне ний (отслойка плаценты, внутриутробная гибель плода, потеря беременности во всех триместрах, тяжелые токсикозы второй половины беременности, задержка внутриутробного развития) по данным оценки гемостаза начиная с ранних сро ков беременности, делает эти исследования чрезвычайно важными для работы акушера и в женской консультации и в родильном доме. Не говоря уже о профи лактике тяжелейших тромбофилических осложнений в виде кровотечений. При наличии тромбофилического анамнеза при использовании гепарина дополнительно необходимо проводить следующие ис следования: определение числа тромбоцитов;

определение активности анти тромбина III, протеинов С и S, плазминогена.

Ультразвуковое исследование В настоящее время наиболее значимым методом исследо вания в акушерстве и гинекологии является УЗИ. На основании многолетней ра боты совместно с сотрудниками лаборатории функциональной диагностики НЦ АГиП РАМН (руководитель профессор Демидов была показана высокая ин формативность УЗИ в выявлении патологии матки у пациенток с невынашивани ем беременности.

Для визуализации врожденных пороков развития матки более информатив ной является II фаза менструального цикла, когда эндометрий в фазе секреции четко очерчивает контуры полости матки.

Двурогая матка при поперечном сканировании представлена двумя обра зованиями, соединенных друг с другом под большим или меньшим углом одно родной структуры (рис. 37). перегородка при УЗИ визуализиру ется не всегда четко (рис. 38), и матка представляется единым образованием с наличием 2-х М-ЭХО. Дефект М-ЭХО зависит от степени выраженности перего Рис. 37. Врожденный порок развития матки. Двурогая матка (поперечное сканирование).

Рис. 39. Седловидная матка Рис. 38. перегородка (поперечное сканирование) 1— продольное сканирование, 1 — дефект М-эхо, 2 — киста яичника. 2 — поперечное сканирование.

родки, если дефект был на всем протяжении, то перегородка была полной, при частичном дефекте — неполной. Седловидная матка не всегда выявляется при УЗИ вне беременности, выглядит чаще всего как единое образование с неболь шим углубленным контуром в области дна тела матки (рис. 39).

В таблице 24 представлены данные ультразвуковой биометрии матки в норме и у пациенток с привычным невынашиванием с различными вариантами патологии матки (Ходарева Таблица Данные ультразвуковой биометрии матки при некоторых видах патологии Показа- Норма Врожденные пороки Гипоплазия Миома тели (см) развития матки матки матки двурогая внутри- седло- степени II степени п= матка маточная видная п=42 п= перего- матка родка (п = 33) (п = 11) длина 6,4±1,0 5,9+0,09 6,0+0,09 5,7±0, матки передне- 3,9±0,1 3,9±0,1 3,8±0,1 3,9+0,1 6,5+0, задний р<0, размер ширина 5,7+0,13 5,0+0,11 5,2±0,12 7,0+0, матки р>0, толщина 2,0+0,06 1,4±0,05 1,3±0,06 1,5+0,06 1,5±0,06 1,2+0,06 2,6±0, миомет- р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0, рия длина 2,7+0,06 3,0±0,07 2,4+0,12 2,3+0,1 3,0±0, шейки р<0,001 р<0,001 р>0, матки Рис. 40. синехии а — продольное и поперечное сканирование, 1 — мочевой пузырь, 2 — тело матки, 3 — сине хии в полости матки.

б — поперечное сканирование, I — синехии в нижней трети полости матки и верхней трети канала.

Достоверные различия получены по следующим параметрам: толщина миометрия при врожденных пороках развития и гипоплазии матки уменьшена по сравнению с нормальными показателями на При гипоплазии матки достоверно уменьшилась длина тела матки на 26,6% и шейки матки на Снижение этих показателей не может не сказать ся на функциональных способностях матки и определяет высокую степень риска осложнений при беременности.

Информативность эхографии, по нашим данным, составила от 50 до 100%:

наименьшая при синехиях (рис. 40) (Демидов и соавт., 1999), наибольшая — при миоме матки. При эхографии можно выявить органи ческую истмико-цервикальную недостаточность в том случае, если ширина цер викального канала превышает 0,5 см, что достоверно выше нормативных пара метров (рис.

По данным Brooke I. и соавт. ширина шейки матки свыше 1,9 см свидетельствует о наличии истмико-цервикальной недостаточности.

По данным Демидова В.Н. и соавт. (1990) методом эхографии, выявляется хронический эндометрит, особенно при использовании трансвагинального дат чика — отмечается расширение полости матки до см и небольшое коли чество жидкости.

Использование трансвагинальной эхографии позволяет оценить состоя ние эндометрия, готовность его к имплантации (Струков А.В. и ди намику изменения структуры и толщины эндометрия на протяжении менструаль ного цикла (рис. 42).

Рис. 41 Шейка матки.

а — продольное сканирование, ширина канала — 0,5 см.

б — канал — см недостаточность.

Рис. 42. Динамика изменений структуры и толщины эндометрия на протяжении менструального цикла (Струков А.В, Левитас С Г, Чрезвычайно интересной для практического использования представля ется оценка биофизического профиля матки эхографии и 1996).

Биофизический профиль матки Балльная оценка Дальнейшее обследование проводится с учетом тех параметров, которые были выявлены при I этапе и касаются в основном уточнения патогенетических механизмов, подбора терапии и оценки эффективности проводимой терапии и осуществляется индивидуально для больных. Например, если основной не вынашивания инфекционный, то второй этап включает оценку иммунного стату са, интерферонового статуса, уровень цитокинов.

При выявлении изменений на гемостазиограмме проводится уточнение причины тромбофилического состояния: антикоагулянт, врожден ные нарушения гемостаза и т.д. Эти исследования будут отражены при рассмот рении тактики ведения пациенток с различными причинными факторами невы нашивания беременности.

ГЛАВА Тактика подготовки к беременности женщин с привычным невынашиванием беременности Принимая во внимание сложный и генез привычной по тери беременности, для успешной терапии необходима подготовка к беремен ности: обследования для выявления причин невынашивания, оценка состояния репродуктивной системы, патогенетически и этиологически обоснованная те рапия выявленных нарушений до беременности;

оценка эффективности лечебных мероприятий, контроль за течением беременности с первых ее дней, коррекция всех выявленных нарушений, благополучное родоразрешение, оценка течения периода новорожденное™ учетом патологии у матери. По нашим данным, если мы осуществляем такой подход к ведению пациенток, то в наблюдений мы завершаем беременность рождением жизнеспособного и в большинстве на блюдений здорового ребенка. Без подготовки к беременности, несмотря на все попытки сохранения, тщательное наблюдение при беременности, успешное за вершение беременности наблюдается у больных.

По данным целого ряда исследователей (Hill 1999;

1993), стоимость обследования вне беременности очень высока, а риск потери следую щей беременности всего 30%, стоит ли обследовать, если при каждой следующей беременности остается 70% шансов доносить беременность, а выкидыш — это проявление естественного отбора.

Данные авторы подтверждают свою точку зрения тем, что в настоящее вре мя нет рандомизированных и/или методов терапии этого нарушения функции, впрочем как многих методов терапии в акушерской практике. Как исследователь, я понимаю, что медицина должна быть и такие исследования нужны. Но как врач, я не понимаю этику исследователя, который зная, что может помочь больным с гиперандрогенией, с синдромом и другими нарушениями, но вместо лечения дает «пустышку» и смотрит на результат. А нельзя ли в таких психологически и этически сложных ситуациях сравнивать результаты лечения не с рандомизиро ванными группами больных, а исход беременности по сравнению со всеми пре дыдущими потерями у конкретной больной. Если до терапии были 2, 3, 5 и т.д.

потерь, а мы подготовили к беременности и получили живого малыша, это не доказательная медицина? Если это наблюдений может быть и нет, а если это 500 наблюдений каждый год на протяжении 20 с лишним лет?

Конечно, всегда есть шанс потерять беременность и несмотря на подго товку, так как может сложиться аномальный кариотип эмбриона и все усилия бу дут сведены на нет, поэтому и у нас нет успеха. В этих ситуациях мы пробуем еще и еще, с помощью лабораторий Центра уточняем ситуацию и в большинстве наблюдений добиваемся успеха вместе с нашими пациентками.

Для большинства женщин с невынашиванием беременности характерно такое психо-эмоциональное состояние, которое можно охарактеризовать как хро нический стресс. Первым звеном лечебно-профилактических мероприятий долж но быть создание охранительного психо-эмоционального режима и уверенности в необходимости и эффективности проводимых мероприятий. Необходимо объяснить супружеской паре, зачем мы проводим то или иное обследование, что мы хотим подтвердить и зачем это надо. Надо чтобы супруги были не просто испытуемыми пациентами, а чтобы они стали участниками сложного процесса познания причин их репродуктивных неудач. Создание психологического ком форта во время подготовки к беременности и естественно во время беременнос ти является важнейшим условием проводимой терапии.

Тактика ведения пациенток с неполноценной лютеиновой фазой вне беременности По тестам функциональной диагностики выявлена НЛФ.

Инфекция, как причина хронического эндометрита, при котором может быть НЛФ, исключена. Нет синехий, но может быть гипоплазия матки, инфантилизм и пороки развития матки без истмико-цервикальной недостаточности. Особенности кариотипа могут быть или нет. Совместимости по системе нет. Нет аутоиммунных нарушений (волчаночного антикоагулянта, анти-ХГ и Одновременно с НЛФ снижено содержание прогестерона в сере дине лютеиновой фазы цикла.

Для подготовки к беременности может быть использована циклическая гор мональная терапия. Назначение только препаратов во II фазе цикла бу дет недостаточно, так как сниженный уровень прогестерона чаще всего обусловлен низким уровнем эстрогенов в I фазу цикла из-за формирования неполноценного фол ликула. В настоящее время для циклической гормональной терапии целесообразно использовать Фемостон. Фемостон — комбинированный двухфазный пре парат, содержащий в качестве эстрогенного компонента (2 мг) и в качестве гестагенного мг. Дидрогестерон (Дюфастон) не обладает действием и анаболи ческим эффектом, обеспечивает полную секреторную активность спо собствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на профиль крови, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен. Фемостон на значается по 1 таблетке непрерывно 28 дней цикла. Препарат из-за его эстрогеново го компонента противопоказан при беременности, но если беременность наступила, то ничего страшного нет, так как доза мг не нарушает процесс овуля ции, а этот препарат можно использовать при беременности.

В отличие от многих гормональных препаратов Фемостон не влияет на ге мостаз и не вызывает тромбофилических осложнений.

При отсутствии Фемостона или из-за его высокий стоимости можно исполь зовать сочетанную гормональную терапию микрофоллином и прогестероном.

Использование Дюфастона, как монопрепарата при НЛФ (активен при пер оральном введении, может использоваться до 20-й недели беременности), применяется перорально. Безопасен и хорошо переносится, так как является пространственным изомером натурального прогестерона.

(ethinylestradiol) — синтетический препарат (таб летки содержат 50 мкг) назначается с 5 дня цикла в дозе 50 мкг в сутки. С 15 по день цикла к 1 таблетке микрофоллина добавляют прогестерон по мг внутримы шечно oleosoe 0,5% а с по 26 день цикла только прогес терон по 10 мг в сутки. Вместо инъекционного прогестерона можно фастон по мг 2 раза в день в те же дни или мг 2 раза в сутки.

Утрожестан — препарат, полностью идентичный натуральному прогесте рону. Микронизированная форма обеспечивает максимальную биодоступность как при пероральном, так и интравагинальном применении. При беременности наиболее широко применяется вагинальная форма (по 1 капсуле раза в день) вследствие достаточно высокой абсорбции, первичного прохождения через эн дометрий, высокой эффективности и удобства применения. как и эндогенный прогестерон, обладает способностью контролировать уровень ан дрогенов, что имеет принципиальное значение в половой дифференциации пло да.

Утрожестан не обладает антигонадотропной активностью, не влияет на профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов;

благодаря выраженному антиальдостероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме. Основные метаболиты Утрожестана неотличимы от метаболитов эндогенного прогестерона.

в настоящее время с целью подготовки к беременности использо вать нецелесообразно, он менее активен в плане секреторной трансформации, влияет на гемостаз, вызывая гиперкоагуляцию и склонность к тромбозам, не благоприятно влияет на эмбрион если в цикле лечения произошло зачатие.

Циклическая терапия назначается на цикла под контролем графиков ректальной температуры. Одновременно с гормональными препаратами назна чаются витамины для беременных и фолиевая кислота, чтобы общая доза фоли евой кислоты была 400 мкг.

При незначительных проявлениях НЛФ и при чередовании циклов с НЛФ с нормальными циклами можно подготовку к беременности провести эстроген препаратами по обычной для контрацептивов схеме. Лечение про водить 2 цикла. В период лечения тормозится овуляция и на отмену препарата наблюдается полноценная овуляция и происходит полноценное развитие желтого тела, что обеспечивает секреторную трансформацию эндо метрия и подготовку его для имплантации зародыша.

Если не удается нормализовать II фазу цикла вышеуказанными методами, в последние годы для подготовки к беременности успешно применяют стимуля цию овуляции или Рациональной основой лечения недостаточности II фазы является обеспе чение полноценной овуляции, так как у большинства женщин неполноценность лютеиновой фазы является следствием недостаточного созревания фолликула.

Механизм стимуляции овуляции можно схематически представить следующим образом: конкурирует с блоки рецепторы в гипоталамусе, который те ряет способность реагировать на эндогенные эстрогены. По механизму обрат ной отрицательной связи усиливается синтез и высвобождение в кровоток гонадотропинов (ФСГ и Г), что обеспечивает стимуляцию созре вания фолликула и синтез эстрогенов. После достижения критического уровня эстрогенов в по механизму обратной положительной связи, дается сигнал к началу циклического овуляторного пика Г. К этому времени заканчивается бло кирующее действие рецепторы в гипоталамусе, и он вновь реагирует на эндогенный стероидный сигнал.

У пациенток с невынашиванием беременности с НЛФ к стимуляции овуля ции надо относиться осторожно, так каку большинства из них есть своя овуляция.

Прибегать к этому виду терапии следует при чередовании ановуляции с НЛФ.

Лечение назначают в дозе 50 мг с 5 дня цикла, 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Побочные явления при применении наблюдается редко в основном, при использовании больших доз. Наиболее частое осложнение — увеличение яичников и образование кист. Редко могут быть жалобы на боли в живота, неприятные в тошноту, головную боль.

После отмены препарата все явления обычно быстро проходят.

Для правильной оценки эффективности терапии, определения времени овуляции, а в дальнейшем и беременности целесообразен контроль за характе ром базальной температуры. Для диагностики наиболее тяжелого осложнения после стимуляции овуляции — гиперстимуляции яичников — целесообразно про ведение УЗИ и определение уровня эстрогенов Лечение не следует проводить более 3-х циклов под ряд и дозу увеличивать нецелесообразно. При отсутствии овуляторного пика (по графику ректальной температуры) на день цикла некоторые авторы реко мендуют при хорошем уровне эстрогенов назначать введение тропина в дозе тыс. При отсутствии овуляции ХГ повторяют в той же дозе через 1 дня. В этих случаях хориогонин дополняет или замещает выброс ЛГ.

При НЛФ, но нормальном уровне гормонов (прогестерона и эстрогенов) во II фазу цикла НЛФ чаще всего обусловлена поражением рецепторного аппа рата эндометрия. Лечение НЛФ в этой ситуации гормональными препаратами неэффективно. Очень хорошие результаты, по нашим наблюдениям, получены при лечении электрофорезом Си, начиная с 5-го дня цикла — процедур. Этот метод можно применять 2 цикла подряд.

Неплохие результаты получены Паршиной (1995) при использовании электромагнитного поля мощностью мВт/см и частотой 57 Ггц при экспози ции 30 мин в течение дней первой фазы менструального цикла. Отмечено по вышение уровня прогестерона, нормализация антиоксидантной активности плаз мы и появление секреторной трансформации эндометрия.

Хорошие результаты получены при использовании иглорефлексотерапии O.K., 1993;

Воронцова Г.М., 1982).

Тактика подготовки к беременности пациенток с гиперандрогенией Надпочечниковая гиперандрогения По тестам функциональной диагностики:

— НЛФ в чередовании с ановуляцией;

— как причина невынашивания и НЛФ, исключена;

— — Особенности кариотипа могут быть или не быть;

— Совместимости по нет;

— Нет аутоиммунных нарушений;

— По данным УЗИ яичники не изменены;

— Есть тип строения тела, широкие плечи, узкие бедра, есть — Гормональные выявляют повышение уровня 17КС (иногда только во II фазу цикла), ДЭА-С, повышены или эти показатели на верхней границе нормы;

В анамнезе — неразвивающиеся беременности.

такой ситуации источникгиперандрогении. Провес ти пробу с дексаметазоном — снижение уровней и ДЭА-С на означает, что источник андрогенов — надпочечники.

При неясных клинических данных, при подозрении на гиперандрогению, необходимо провести (синактен-депо). Неадекватное увеличение содержания кортизола, указывает на скрытую, неклассическую фор му адреногенитального синдрома.

При установлении диагноза надпочечниковои гиперандрогении подготов ка к беременности заключается в назначении дексаметазона в дозе от мг до 0,5 мг под контролем в моче или 170П и ДЭА-С в крови. У большинства пациенток после начала приема дексаметазона нормализуется менструальный цикл, наблюдается нормальная овуляция и беременность (нередко декса метазоновой пробы). Одновременно с дексаметазоном назначаются комплексы метаболической терапии или витамины для беременных с дополнительной таб леткой фолиевой кислоты.

При отсутствии беременности в течение циклов можно провести сти муляцию овуляции или в дозе 50 мг с 5 по 9 день цикла на фоне приема дексаметазона.

Альтернативным методом подготовки к беременности может быть дача контрацептива с эффектом — Диана -35 на два-три цикла. И в цикле, когда планируется беременность, — дексаметазон с 1-го дня цикла.

По нашим данным, у 55% больных с надпочечниковои гиперандрогениеи беременность наступила только на фоне лечения Длительность реабилитационной терапии составила в среднем 2,4 циклов. При беременности все пациентки с надпочечниковои гиперандрогениеи должны продолжать прием дексаметазона в индивидуально подобранной дозе, которая, как правило, не пре вышает 0,5 мг (чаще 1/2 или 1/4 таблетки).

Подготовка к беременности пациенток с яичниковой формой гиперандрогении В анамнезе: позднее менархе, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи первичной, либо вторичной, нередко — вторичная амено рея. Беременности наступают редко и прерываются типу неразвиваю щейся беременности, между беременностями длительные периоды бес плодия;

По тестам функциональной диагностики в основном ановуляция и очень редко циклы с НЛФ;

Отмечается акне, стрии, особенности пигментации, тембр голоса, особенности морфометрии, высокий индекс массы тела;

При гормональном исследовании отмечается повышенный уровень те стостерона, нередко повышенный уровень ЛГ и ФСГ, соотношение ЛГ/ ФСГ больше 3;

уровень 17КС повышен;

При УЗИ выявляются яичники;

Инфекция исключена, либо вылечена. Учитывая, что у 2/3 больных с ги перандрогениеи в процессе беременности наблюдается викальная недостаточность, вопрос об инфицировании эндометрия для них чрезвычайно актуален;

— Нет аутоиммунных нарушений;

— Нет совместимости по — Особенности кариотипа могут быть и не быть.

Для уточнения генеза гиперандрогении целесообразно провести комби нированную функциональную пробу с дексаметазоном и ХГ. Проба основана на непосредственной яичников, при одновременном воздействии дексаметазона на систему. Дексаметазон назначают по 0,5 мг 4 раза в день в течение 3-х дней с 6 дня менструального цикла. Затем в последующие 3 дня одновременно с приемом дексаметазона в той же дозе вводят внутримышечно ХГ в дозе ME.

Определение содержания андрогенов проводят на 5-й день цикла (фон), 8-й день после применения дексаметазона и день цикла после введения ХГ. При яич никовой форме гиперандрогении, отмечается повышение уровней андрогенов после введения ХГ.

Подготовка к беременности начинается с назначения гестагенов во II фазу цикла. В связи тем, Дюфастон и Утрожестан не подавляют собственную ову ляцию, их использование предпочтительнее чем других гестагенов. Поданным А. и соавт. подавляя Г, снижают андрогенов. Дру гое мнение высказывает Hunter M. и соавт. (2000) — что гестагены не снижают уровень андрогенов, но способствуют секреторной трансформации эндометрия.

Дюфастон в дозе мг 2 раза в день, Утрожестан мг 2 раза в день назна чают с дня цикла дней, цикла подряд под контролем базаль ной температуры. Затем, назначается дексаметазон в дозе 0,5 мг до нормали зации уровня КС. Следует что уровень тестостерона при назначении дексаметазона не изменяется. Дексаметазон снижает уровень андрогенов, уменьшая суммарное их действие. В следующем цикле (если не на ступила беременность) проводится стимуляция овуляции в дозе 50 мг с 5 по 9 день цикла. В следующем цикле, если не наступила беременность, дозу можно увеличить до мг и повторить стимуляцию еще 2 цикла. При этом во II фазу цикла вновь назначать производные прогестерона. При лечении клос тилбегидом необходим контроль фолликулогенеза:

— на день цикла отмечается доминантный не менее мм, толщина эндометрия — не менее 10 мм;

— по графику ректальной температуры — двухфазный цикл и вторая фаза не менее дней;

— уровень прогестерона в середине второй фазы — более 15 нг/мл.

При наличии этих параметров мы не применяем ХГ для стимуляции овуля ции, так как это введение нередко ведет к гиперстимуляции. Кроме того, неред ко трудно определить четкое время для введения а его раннее введение может вести к преждевременной лютеинизации незрелого фолликула. Пациентки с по яичниками у которых все-таки наступают хоть и редко самопро извольные не столь тяжелы как пациентки с бесплодием. Хотя очень часто после нескольких неудачных беременностей наступает вторичное бесплодие. Некоторые исследователи рекомендуют введение хорионического (профази, хорагона, прегнила) в дозе ME при дос фолликула размеров не менее мм. Овуляция наблюдается через 36— 48 часов и соавт.

При отсутствии эффекта от стимуляции овуляции в течение 3-х циклов мы от дальнейших попыток и вновь назначаем во вторую сразу цикла цикла, а затем повторяем стимуляцию овуляции При отсутствии эффекта оттерапии клостилбегидом необходимо использовать пря мые стимуляторы овуляции после предварительной десенситизации области, либо направить пациентку на оперативное лечение.

После сочетанной терапии у женщин с яичниковым генезом гиперандро гении беременность наступила по нашим данным у 64,7% Длительность терапии составила 5, 4 циклов. По данным других исследо (Hunter M., Sterrrett 2000), частота наступления беременности соста вила только а по данным Назаренко Т.А (1998), только у 20% женщин.

Эти различия обусловлены прежде всего тем, что контингент пациенток с при вычным невынашиванием не имееттакой степени тяжести нарушений как в клини по лечению бесплодия. Подготовку к беременности у больных с синдромом яичников до гормональной терапии следует начинать со сниже ния веса у кого он повышен — это включает диету и физические Снижение веса приводит к снижению уровня андрогенов, инсулина и ЛГ, а также улучшает профиль.

Во время этого этапа лечения пациентке можно рекомендовать использовать оральную контрацепцию с действием — Диана-35, или другие без андрогенной активности (desogestrel, gestodine, norgestimote);

рекомендовать использование верошпирона (спиронолактона) в дозе мг в сутки в I фазу цикла дней для снижения степени снижения уровня тестостерона.

Подготовка к беременности пациенток со смешанной формой гиперандрогении Смешанная форма гиперандрогении чрезвычайно схожа с яичниковой фор мой гиперандрогении, но при гормональном определяется:

— повышенный уровень ДЭА;

— умеренная — отсутствует достоверное повышение 17ОП;

— уровень увеличен только у пациенток;

— повышен уровень ЛГ, снижен уровень ФСГ;

— при УЗИ у отмечается типичная картина поликистозных яични ков, у 69,2% — изменения;

— при повышенном уровне 17КС отмечается избыток массы — при дексаметазоновой пробе с ХГ отмечается смешанный источник ги перандрогении, тенденция к увеличению 17КС, достоверное увеличе ние тестостерона и после стимуляции ХГ на фоне подавления дек саметазоном.

У больных со смешанной формой гиперандрогении отмечены в анамнезе стрессовые ситуации, травмы головы, на энцефалограммах часто выявляются изме нения биоэлектрической активности мозга. Для этих больных характерна инсулинемия, нарушения липидного обмена, повышение артериального давления.

Гиперинсулинемия нередко ведет к развитию диабета II типа (diabetus Подготовка к беременности у женщин со смешанным генезом гиперанд начинается со снижения массы тела, нормализации липидного, угле водного обмена, применения диеты, разгрузочных дней, физических упражне ний, применения (перитола, дифенина, рудотель). Полезны сеансы иглорефлексотерапии. На время этого этапа подготовки к беременнос ти целесообразно назначать оральные контрацептивы Диана-35, проводить лечение При нормальном уровне глюкозы, инсулина, липидов целесообразно на значение гестагенов во вторую фазу цикла на фоне приема 0,5 мг дексаметазона, затем — стимуляция овуляции При повышенном уровне пролак тина в схему стимуляции овуляции включаем парладел с 10 по день цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в день. При отсутствии эффекта от терапии, в случае ненаступ ления беременности аналогичная терапия проводится не более 3-х циклов, а за тем может быть рекомендовано оперативное лечение яичников.

При подготовке к беременности вне зависимости от формы гиперандроге нии рекомендуется назначение комплексов метаболической терапии. Это необхо димо в связи с тем, что даже в малых дозах обладают иммуно действием, а большинство пациенток с привычным невынашиванием вне зависимости от его генеза являются вирусоносителями. Для профилактики обострения вирусной инфекции на фоне приема дексаметазона целесообразно использовать комплексы метаболической терапии, которые, снимая тканевую гипоксию, препятствуют репликации вирусов. По нашим данным, в результате подготовки беременность наступила у 54,3% пациенток. Длительность подго товки составила в среднем 6,7 циклов.

Тактика подготовки к беременности пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза Для привычного невынашивания беременности характерно наличие в орга низме матери форм бактериальной и вирусной инфекции.

В анамнезе — прерывание беременности с различными проявлениями ин фекции: высокая температура, преждевременное излитие вод, эндометрит пос ле выкидыша или родов;

острые и/или хронические воспалительные процессы гениталий. При подозрении на инфекционный генез невынашивания обследо вание включает следующие параметры:

— бактериологическое исследование из цервикального канала;

— микроскопия мазков по Граму;

— вирусурия — определение в клетках осадка мочи антигенов вирусов ме тодом непрямой иммунофлюоресценции;

— определение в слизи цервикального канала методом ПЦР — вируса прос того герпеса, цитомегаловируса, микоплазм, уреаплазм;

— определение в крови антител к вирусу простого герпеса и цитоме Для подбора терапии и определения порядка чения проводится:

— оценка иммунного статуса: определение субпопуляций им мунитета;

уровень иммуноглобулинов классов;

— оценка интерферонового статуса: показатели ИФН в сыворотке, интер фероновая реакция лимфоцитов (спонтанная, митоген-индуцированная и чувствительность лимфо цитов к индукторам ИФН;

— гистохимия клеток для подбора комплекса мета болической терапии.

Проявления инфекции острой, или обострение хронической, всегда сопро вождаются изменениями в системе гемостаза, поэтому контроль гемостаза и нормализация всех параметров чрезвычайно важны для лечения инфекции. Ле чебно-профилактические мероприятия при инфицировании пациентки, а пра вильнее супружеской пары, зависят от тяжести инфекционного процесса, особенностей иммунного и интерферонового статуса и от финансовых возмож ностей пациентов.

К сожалению, это приходится учитывать. Снижать стоимость лечения за его качества не стоит, преувеличивать или иных очень дорого стоящих средств не целесообразно.

При оценке биоценоза влагалища у группы женщин с подозрением на ин фекционный генез невынашивания выявлено, что нормациноз был у 38,7% жен щин, вагиноз выявили у 20,9%, вагинит — у % и кандидоз — у В конт рольной группе женщин с ненарушенной репродуктивной функцией нормациноз был у 85%, кандидоз — у и вагиноз — у 5%.

При выявлении инфекции в цервикальном канале было обнаружено, что в группе женщин с подозрением на инфекционный генез невынашивания методом ПЦР-диагностики выявили у пациенток, микоп — у 15,2%, — у 20,9%. При бактериологическом исследовании в слизи цервикального канала определялись условно-патогенные микроорганизмы у женщин, в основном: эшерихии, энтерококки, микоплазма, облигатные анаэробы пептострептококки), стрептококки группы В, Д и др.

Проведенные микробиологические исследования соскобов эн дометрия в I фазу менструального цикла показали, что бессимптомная персис тенция микроорганизмов в эндометрии обнаружена у и не обнаружена в контрольной группе. Облигатные анаэробы составили (бактериоиды, эубактерии, пептострептококки и др.), — 31,8% факультативные анаэробы — 6,8% (стрептококки группы В,Д, стафилококк).

Только у женщин выявлены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации видов микроорганизмов. При количественной оценке роста микроорганизмов было обнаружено, что массивное обсеменение имело место только у женщин с чрезвычайно отягощенным анамнезом, у остальных женщин количество микрофлоры в эндометрии находилось в пределах гомогената эндометрия.

При выявлении вирусов методом в слизи канала и спе цифических антител в крови обнаружено носительство И у женщин и форма генитального герпеса — у женщин, носительство ЦМВ — у рецидивирующая инфекция — у 5,7% обследованных женщин.

Практически мы не встретили пациенток с привычным невынашиванием, у ко торых не было персистенции вирусной инфекции. В этих условиях прерывание беременности, по-видимому, обусловлено не столько персистенцией инфекци онных агентов (оппортунистических микроорганизмов и вирусов) сколько особен ностями иммунной системы пациентки. На основании многолетнего опыта веде ния больных этой категории мы предполагаем следующий алгоритм терапии вне беременности.

этап — индивидуально подобранные антибиотики, антими котики в терапевтических дозах с 1 по день цикла.

Большинство исследователей при выявлении микоплазмоза, уреаплазмоза проводят лечение сочетанием по мг 2 раза в день, трихопола (метронидозол) по 0,25 3 раза в день, нистатина — 0,5 г 4 раза в день. С 1 по день цикла. Если есть возможность определения чувствитель ности к антибиотикам, то подход будет предпочтительней.

При может быть более успешным лечение такими антибиотика ми как рулид по — 3 раза в день 7 дней;

или сумамед (азитромицин) по 0,5 — 2 раза в день;

эритромицин 0,5 — 4 раза в день в течение 9 дней. В последнее время рекомендуют препарат вильпрафен по 0,5 — 3 раза в день в течение 9 дней, особенно при микоплазме и уреаплазме. Лечение антибиотика ми особенно при хламидиозе и микоплазмозе мы проводим на фоне препаратов системной энзимотерапии вобэнзим или флогензим (табл. 25).

Таблица Состав препаратов системной энзимотерапии Состав Вобэнзим Флогензим Панкреатин 100 мг — — Папаин 60 мг Бромелайн 45 мг Липаза — Амилаза — Трипсин Химотрипсин 1 мг — Протеолитические энзимы являются участниками фактически всех иммун ных процессов:

— оказывают воздействие на отдельные компоненты системы иммуните та, клетки, антитела, комплемент и др.;

— обладают действием по нормализации всех па иммунной системы;

— оказывают прямое стимулирующее действие на процессы фагоцитоза, секреторную активность макрофагов, естественных киллеров.

Иммуномодулирующее действие ферментов проявляется в достижении оптимальной активности различных клеток участвующих в иммунологических реакциях. Энзимы, даже в небольших концентрациях, способствуют расщепле нию и удалению циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), это важ но при сочетании инфекции и аутоиммунных нарушений.

Важным свойством энзимов является их воздействие на систему гемоста за и, в первую очередь, их способность растворять отложения фибрина в сосу дах, тем самым восстанавливая кровоток, облегчая процесс разрушения тром бов. Эта особенность энзимов чрезвычайно полезна, так как при хронических воспалительных процессах имеется истощение собственного фибринолитичес потенциала в организме.

Энзимы, разрушая иммунные комплексы, делают микроорганизмы более доступными для действия антибиотиков.

По нашим данным, сочетанная терапия с включением системной энзимоте рапии (в дозе 5 драже 3 раза в день за минут до еды, запивать 1 стаканом воды) более успешна и позволяет добиваться лучших результатов, в более корот кие сроки подготовить к беременности 92% женщин. В сравнительной группе пол ностью рандомизированной с применением тех же препаратов, но без системной успешная подготовка к беременности была только у 73% пациенток.

При инфицировании стрептококком группы В при беременности возможно преждевременное излитие вод, преждевременные роды, хориоамнионит, бак териальный послеродовый эндометрит. Заболевания новорожденных (пневмо ния, сепсис, менингит) встречаются у инфицированных матерей.

При инфицировании стрептококком группы В препаратом выбора является ампициллин. При инфекции мочевых путей — ампициллин в дозе г каждые 6 часов дней.

При ассимптомном течении хронического носительства стрептококка груп пы В назначается ампициллин по 0,25 4 раза в день, дней. Одновременно с антибиотиками необходим прием антимикотиков, так как неоднократное лечение приводит нередко к развитию дисбиоза не только вагинального, но чаще всего кишечного. Поэтому после лечения антибиотиками и антимикотиками необхо димо сделать мазки, чтобы оценить эффект системного лечения на вагинальные процессы. Из современных антимикотиков сейчас рекомендуется производные флуконазола (дифлюкан). Можно рекомендовать и другие препараты не менее эффективные, но не такие дорогие: нистатин, низорал, тиоконазол и др.

Если одновременно с выявленной инфекцией в эндометрии и в шейке матки была вагинальная патология, то после терапии необходимо сделать мазки, что бы убедиться, что дополнительного местного лечения не требуется. При благоприят ных мазках можно рекомендовать применение эубиотиков вагинально лак и внутрь в виде биокефира или и др.

При выявлении бактериального вагиноза:

— бели с неприятным запахом, ощущение дискомфорта, зуд;

— в мазке по Граму — практически отсутствуют, обнаружива ются «ключевые клетки», лейкоцитов практически нет или мало, рН > 4,5;

— при бактериологическом исследовании выявляется огромное количест во микроорганизмов КОЕ/мл, преобладают бактерии: мобилункус и др.

Для лечения вагиноза нужен комплекс мероприятий, включающий общее воздействие на организм и местное лечение. Применяем метаболические комп или средства, нормализация гормонального профи ля (циклическая гормональная терапия препаратом фемостон), Вагинальное лечение: вагинальный крем далацин 2% апли кации во влагалище, на ночь курс лечения 7 дней. При отсутствии в анамнезе кандидоза или, если одновременно назначались антимикотики, после курса да лацина — ацилакт или в свечах вагинально 10 дней.

Альтернативное лечение — метронидазол по 0,5 — вагинальные таблетки дней, гиналгин — таблетки вагинальные.

Гиналгин — комбинированный препарат 100 мг и метро низазол 250 мг) в виде вагинальных таблеток по 1 таблетке на ночь дней. При применении гиналгина может быть местная реакция в виде которая прохо дит после завершения терапии.

Некоторые авторы рекомендуют применение вагинальных свечей «бета дин» йода) 2 раза день нан — комбинированный препарат (тернидазол 200 мг, неомицина сульфат нистатин 100 тыс преднизолон 3 мг) по 1 свече на ночь 10 дней;

макмирор комплекс (нифурател и нистатин) по 1 свече или по г крема на ночь дней.

При выявлении вагинального кандидоза мы назначаем — ваги нальные таблетки (свечи) по мг 1 раз в день 6 дней, вагинальные таблетки в дозе 500 мг 1 раз на ночь дня. Одновременно, особенно при рецидивирующем мы рекомендуем прием дифлюкана 150 однократно или прием других антимикотиков нистатин, флюконазол и др.). Клотримазол эффективен не только против но также против грам (+) кокков, бактероидов, Альтернативный метод лечения — пимафуцин, в виде вагинальных свечей и для приема внутрь;

1 вагинальной таблетке дней;

бета дин;

макмирор комплекс, тержинан.

При рецидивирующем кандидозе, когда традиционное лечение не помогает или помогает на короткий период времени, целесообразно сделать посев на выявление видовой принадлежности грибов и чувствительности их к различным антимикотическим препаратам. Так при выявлении грибов рода Glabrata более эффективно лечение гинопеварилом в виде вагинальных свечей на ночь 10 дней.

В последнее время в связи с нечувствительностью некоторых видов гри бов к антимикотикам рекомендуют очень старый метод в новом варианте борная кислота 600 в желатиновых капсулах вагинально 2 6 недель (Tuomala и При рецидивирующем кандидозе необходимо лечение полового партнера.

Если до лечения параметры иммунитета были в пределах то лечение может быть дополнено применением метаболических комплексов или витаминов, средств и завершено этом этапе разрешением беременности.

После завершения антимикробного лечения общего и местного, при сни жении всех параметров целесообразно проведение иммуномодулирующей терапии. Мы используем по 2,0 мл внутримы шечно через день 5 инъекций, затем по 2,0 мл 1 раз в 5 дней еще 5 инъекций.

При дисбалансе Т-клеточного звена иммунитета мы применяем препарат имунофан, одновременно иммуномодулятор и индуктор интерферона. Отличи тельной особенностью этого препарата является то, что сниженные параметры он активирует, а повышенные — снижает.

Имунофан назначается в дозе мл в/м через 2 дня всего инъекций.

На 2-м этапе лечения необходимо провести оценку интерферонового стату са и при выявлении сниженных параметров продукции а- и рекомендовать лечения индуктором интерферона с учетом чувствительности иммунокомпе клеток. У нас есть опыт применения ридостина, лорифана, дерината, тамерита.

— высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхожде ния, относится к ранним индукторам ИФН, эффективен при респираторных ви русных инфекциях, различных формах герпеса. Препарат обладает иммуномо действием, стимулирует специфические и неспецифические звенья иммунитета, и гуморальный иммунитет, обладает антибактериаль ным и эффектом. Назначается в виде внутримышечных инъек ций 1 раз в день с интервалом в курс лечения не более 2-х недель. Мы назначаем в I фазу цикла. Из побочных эффектов следует отметить кратковре менное повышение температуры. При беременности противопоказан.

Ридостин — высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхождения.

Стимулирует продукцию раннего ИФН (а и (3) обладает противовирусным, антибак териальным, противоопухолевым действием. Эффективен при ин фекциях, Ридостин назначается в виде внутримышечных инъекций по 2 мл на 3, 6, 8 и день цикла. при беременности.

— синтетический аналог природного — низкомоле кулярный индуктор противовирусной, иммуномоделирующей, про тивовоспалительной и противоопухолевой активностью. Циклоферон проявляет высокую эффективность при ревматических и системных заболеваниях соедини тельной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалитель ное действие. Циклоферон проникает в клетки и накапливается в ядре и цитоплаз ме клетки, с чем связан механизм действия. Основными продуцентами ИФН под действием циклоферона являются естественные клетки.

Нормализует баланс между субпопуляциями Циклоферон эффективен в отношении гепатита, герпеса, цитомегаловируса, в том числе при аутоиммунных заболеваниях. Обладает выраженным действием. Назнача ется внутримышечно по 1 мл (0,25) на день цикла. Повторный курс при необходимости проводим через месяцев. При хронических формах ви русной инфекции может быть применен в поддерживающих дозах по 0,25 внутри мышечно 1 раза в 5 дней до 3-х месяцев. При беременности Неовир — низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. При па рентеральном введении неовир вызывает быстрое образование в организме высоких титров ранних (3 и Препарат обладает противовирусным и про тивоопухолевым действием. Неовир эффективен при острых инфекциях, в том числе острой герпесвирусной инфекции, гепатитах. При хронических вирусных инфекциях он менее эффективен, чем при острых. Курс лечения составляет инъекции по интервалом часа. Курс лечения можно повто рить через 48 часов. При беременности противопоказан.

— синтетический препарат, обладающий иммуностимули рующим эффектом, увеличивает иммунную резистентность организма в отно шении локальных и генерализованных В основе его действия — акти вация фагоцитоза и антителообразования. Назначается внутримышечно в дозах 1 раз в сутки инъекций на курс Перед инъекцией препа I рат растворяют в 1 мл физиологического раствора или в 0,25 мл 0,5% раствора новокаина. При беременности противопоказан.

— гексопептид с молекулярной массой 836Д. Имунофан сразу после введения разрушается до составляющих его аминокислот. Препарат об ладает иммуномодулирующим, дейст вием и вызывает инактивацию свободно радикальных и соединений.

Различают быструю фазу действия имунофана в первые часа и длительностью суток после введения, средняя и медленная фаза. В первые часы проявляется эффект, усиливается антиоксидантная защита, нормализуется перекисное окисление липидов, ингибируется распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты. В течение средней фазы (с 3 по сут ки) происходит усиление реакции фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В результате активации фагоцитоза, возможно незначительное обостре ние очагов хронического воспаления, поддерживаемых за счет персистенции ви русных или бактериальных антигенов. В течение медленной фазы (с суток до 4-х месяцев) проявляется действия препарата — восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. Влияние препа рата на продукцию специфических противовирусных антител эквивалентно дейст вию некоторых вакцин. Препарат стимулирует продукцию при его недостаточ не оказывает влияния на продукцию и, таким образом, не усиливает аллергические реакции — гиперчувствительности немедленного типа. Действие имунофана не зависит от продукции РдЕ2 и возможно применение совместно с про тивовоспалительными препаратами стероидного и нестероидного ряда.

Имунофан назначается внутримышечно или подкожно по 1,0 мл 0,005% раствора 1 раз в день через 2 дня, всего инъекций.

Препарат не противопоказан при беременности, за исключением резус конфликтной беременности (возможно увеличения титра антител). При беремен ности мы используем имунофан во II и III триместрах курсами по мл внутри мышечно ежедневно в зависимости от клинической ситуации: при обо стрении вирусно-бактериальной инфекции, осложненной пролабированием плодного пузыря истмико-цервикальной недостаточности, при подозрении на хориоамнионит, при повышении содержания цитокинов в периферической крови и/или в слизи цервикального канала, при острых респи раторных вирусных инфекциях у пациенток с привычным невынашиванием.

комбинация синтетических препаратов, обладает противовос палительным, иммуномодулирующим и действием. В основе лежит действие тамерита на функциональную и метаболическую активность мак рофагов и нейтрофилов. Применяется в виде внутримышечных инъекций в дозе 1 ампула (100 мг), разводится мл воды для инъекций курс инъекций через день. Применяется для лечения хронических воспалительных процессов, в том числе с аутоиммунным компонентом в патогенезе.

— биологически активное вещество, полученное из молок осет ровых рыб, раствор натрия Оказывает иммуномо действие на клеточном и гуморальном уровнях;

стимулирует процессы, гемопоэз, обладает противовоспалительным действи ем, оказывает слабое антикоагулянтное действие. Может быть использован при лечении аднекситов, вагинитов, простатитов.

Очень хорошо действует при хроническом вирусоносительстве, синдроме :нической усталости. Пациентки отмечают улучшение самочувствия, работо Мы используем препарат по 5,0 мл внутримышечно через 2 всего 5 инъек - Препарат болезненный, необходимо вводить его медленно.

Ксожалению нет клинических испытаний по применению дерината при Судя по составу, это естественный продукт, который не может об патогенным действием. Тем не менее пока к применению при беремен в виде внутримышечных инъекций он не разрешен.

Капли дерината используются для профилактики ОРЗ и ОРВИ по капли раза в день. Капли обладают действием и пре от острых и обострения хронических инфекций передающихся воз путем. Капли можно использовать и при беременности.

Подбор индукторов интерферона мы осуществляем индивидуально по чувст клеток крови к разным препаратам.

По нашим данным, ридостин, лорифан, тамерит и были более эффективны и чувствительность к ним была практически оди у 85% больных. Неовир и полиоксидоний, по нашим данным, были неэф у наших больных, это препараты острой фазы воспаления, а больные с невынашиванием имеют хроническую, малосимптомную инфекцию.

Одновременно с индукторами интерферона проводится противовирусная - :апия с использованием препарата виферон-2 в виде ректальных свечей по 1 свече - в день в течение дней.

— комплексный препарат, в который входит интерферон и анти компоненты — аскорбиновая кислота и Кроме того сочетает в себе качества и интерферона и индуктора интерферона. На -ие индукционной активности виферона в отношении синтеза интерферона и отсутствие выработки антител к молекуле интерферона.

Лечение на 2-м этапе проводится также на фоне метаболической терапии энзимотерапии. После завершения второго этапа проводит <онтрольная оценка эффективности лечения:

— бактериологическое исследование из шейки матки;

— мазки по Граму;

— ПЦР-диагностика из шейки матки: ВПГ, ЦМВ, микоплазма, уреаплазма;

— оценка иммунного и интерферонового статуса.

При нормализации всех параметров может быть разрешена беременность.

При недостаточной эффективности проведенной терапии может быть пред эндоваскулярное лазерное облучение крови, плазмаферез.

ЭЛОК — эндоваскулярное лазерное облучение крови выполняется при по установки генерирующей гелий — неоновое излучение с длиной 0,65 нм и выходной мощностью 1 мВТ. Для облучения : использовали моноволоконный кварцевый световод, вводимый через пунк иглу в локтевую вену. Длительность процедуры в среднем составила мин. Лечение проводилось 1 раз в сутки курсом 7 сеансов.

Лечение проводилось нами у женщин с наиболее отягощенным анамне и с хроническим вирусоносительством. После завершения курса терапии Рис. 43. Активность вирусурии в динамике лечения ЭЛОК (ЛединаА.В., 1996).

отмечалась нормализация гемо стазиологических параметров, так как лазерный свет малой мощности приводит к повыше нию фибринолитической актив ности (Гуща Л.

Крюк А.С. и соавт., 1982).

При суммарном анализе показате ля активности вирусной инфек ции, отмечено увеличение это го показателя за счет высоких показателей активности энте ровирусов (рис. 43).

Во время сеансов ЭЛОК ни у одной пациентки не было побочных явлений или каких-либо изменений самочувствия. Однако в течение первых дней пос ле лечения у половины женщин отмечено появление легких катаральных явле ний (ОРЗ, ринит). Повышение активности вирусурии связано, по нашему мне как с активацией репродукции вируса, так и с разрушающим действием лазерного облучения на клеточные мембраны лимфоцитов и других форменных элементов и выбросом в кровь вирусов, содержащихся в этих клетках.

Мы не исключаем, что респираторный синдром, наблюдавшийся у части женщин, мог быть связан с активацией элиминации эндогенных вирусов не только через почки, но и через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, при мерно у половины женщин отмечено повышение селективности вирусов гриппа В и С, энтеровируов после сеансов ЭЛОК.

Повышенная активность вирусурии наблюдалась в течение 3-х недель, затем наступило значительное снижение элиминации вирусов. Улучшение ситуации — через обострение заболевания. Учитывая длительность элиминации вирусов после ЭЛОК в течение 3-х недель, беременность после этого вида терапии следует реко мендовать не ранее 3-х недель после завершения В связи с особенностями действия ЭЛОК мы не можем рекомендовать этот вид терапии при беременности, так как активация инфекции может неблагоприятно отразиться на состоянии плода.

Если кто-то решается при беременности, то необходимо подкреплять пассивной иммунизацией (иммуноглобулин в/в, виферон или кипферон).

Плазмаферез — сеансы плазмафереза проводились в дискретном режиме.

Введение и коллоидных растворов в соотно шении объема удаленной плазмы к объему плазмозаменяющих препаратов За один сеанс производили забора крови, в зависимости от состоя ния пациентки, веса, переносимости процедуры. За один сеанс плазмафереза объем эксфузии составляем мл плазмы. Курс — 3 процедуры.

В процессе всех этапов терапии назначали комплексы метаболической те рапии, которые подбирали индивидуально на основании исследования гистохи лимфоцитов. Известно, что ферментный статус лимфоцитов периферичес крови человека является его фенотипической особенностью и характеризу его соматическое состояние не только в момент исследования, но и с степенью достоверности в ближайшем будущем. Кроме того, он имеет корреляционную связь с клиническими симптомами многих забо и может использоваться с целью их ранней диагностики и прогноза (Нар 1969, Щищенко 1988). Внутриклеточный обмен в лейкоцитах изменениям в зависимости фазы менструального цикла:

активности ферментов в период овуляции расценивается как интенсифика энергообмена во всем организме (Мамедалиева Н.М., 1993). При изучении активности ферментов у женщин с привычным невынашиванием выявлено, что в динамике цикла отмечается достоверная депрессия окислитель ферментов, особенно Выявлено отсутствие пика активности ферментов в фазе овуляции, от мечается снижение активности (СДГ) во II фазе цикла.

В отличие от нормативных параметров, активность кислой (КФ) у женщин с невынашиванием и хронической инфекцией достоверно повышена во все фазы цикла.

Беременность сопровождается усилием процессов тканевого метаболиз ма, а также сопряженностью ферментативной активности лимфоцитов в фазе овуляции и первых недель беременности. Депрессия ферментов является небла фактором в прогнозе планируемой беременности. В плане под готовки к беременности нормализация цитохимических показателей является од из критерием готовности к зачатию. Курсы метаболической терапии мы рекомендуем принимать не только будущей матери, но и отцу. При невозможнос ти индивидуального подбора метаболической терапии, можно воспользоваться усредненным типом терапии, наиболее приемлемым для наших пациентов.

Курс / комплекс — дней с дня цикла по день:

— кокарбоксилаза мг 1 раз в/м или бенфотиамин 0,01 — 3 раза;

— рибофлавин в/м 1 раз в день;

— пантетанат кальция раза;

— Липоева кислота 0,25 — 3 раза;

— Витамин Е 1 капсула — 3 раза.

// комплекс — с по 22 день цикла:

— рибоксин 0,2 — 3 раза в день;

— пиридоксальфосфат (пиридоксин) 0,005 — 3 раза;

— фолиевая кислота 0,001 — 3 раза;

— фитин 0,25 — 3 раза;

— оратат калия 0,5 — 3 раза до еды;

— витамин Е 1 кап — 3 раза.

Несмотря то, что в комплекс метаболической терапии входит много ви таминов, заменить эти комплексы поливитаминами не однозначно, так как ком плексы рассчитаны на восстановление цикла Кребса, а затем нормализацию окислительно-восстановительных процессов в клетках. При приеме поливита минов такой последовательности нет. Но мы рекомендуем прием витаминов между комплексами метаболической терапии. При выявлении у пациенток с ин фекционным генезом невынашивания комплекс терапии может быть до назначением циклической гормональной терапии (Фемостон) или стон, Утрожестан — во вторую фазу цикла.

Таким образом, проведение антибактериальной терапии, иммуномодули рующей терапии и комплексов метаболической терапии позволяют нормализо вать параметры иммунитета и подготовить женщину к беременности.

Беременность может быть разрешена, если: параметры гемостаза в преде лах нормы, нет патогенных микроорганизмов в шейке матки при бактериологи ческом исследовании и методом нет антител класса к и ЦМВ, па раметры вирусурии вполне удовлетворительные, активность вирусов не более нормальные показатели иммунитета и интерферонового статуса, нормоци ноз влагалища и показатели мужа в пределах нормы.

Лечение ИЦН вне беременности При выявлении ИЦН лечение должно быть этиологическим. Так, при гру бых анатомических изменениях шейки матки, обусловленных старыми разрывами (если это единственная причина невынашивания), необходимо оперативное ле чение вне беременности (пластика шейки матки).

До хирургического лечения необходимо тщательное бактериологическое исследование и профилактическое антибактериальное лечение, так как при ИЦН в большинстве случаев полость матки инфицирована в связи с отсутствием за пирательной функции истмического отдела шейки матки.

Впервые вне беременности операцию на шейке матки по поводу ИЦН пред ложил и соавт. Операция состоит в иссечении овального лоскута ткани с целью удаления рубцовой ткани на месте разрыва для того, чтобы вос становить целостность шейки матки.

В настоящее время известно несколько модификаций метода Лаша.

Оригинальный метод реконструктивно-пластической операции на шейке матки предложен и соавт (1979). Операция состоит из пяти этапов:

• рассечение шейки, • расслоение шейки, • формирование канала шейки матки, • формирование наружного зева, • окончательное формирование шейки матки.

При наступлении беременности после пластической операции на шейке матки целесообразно путем операции кесарева сечения.

При функциональной ИЦН или при анатомической, но не требующей ре конструктивной первым этапом подготовки к следующей беременнос ти является тщательное бактериологическое исследование и антибактериальная терапия с учетом возбудителя в течение менструальных циклов в сочетании с физиотерапией. После этого необходимы иммунологический и гормональный контроль и патогенетическая терапия с учетом полученных данных. Гормональ ная подготовка является заключительным этапом лечения перед беременностью.

Хирургическую операцию по поводу истмико-цервикальной недостаточности проводят при беременности.

Тактика подготовки к беременности пациенток с синдромом При подозрении на первичный синдром (АФС) по дан ным анамнеза: привычное невынашивание беременности, эпизоды тромбофили ческих осложнений, предшествующие беременности с задержкой развития с ранним началом токсикоза второй половины беременности, осложнения беремен ности в виде отслойки нормально расположенной плаценты, на ранних сроках бере менности при отслойке хориона — проводится исследование крови — гемостазиограмма и определение волчаночного антикоагулянта (ВА). При опреде лении ВА проводится ряд исследований для подтверждения иммунной или инфек ционной природы ВА, так как в настоящее время мы не располагаем техническими возможностями дифференциальной диагностики. Проводим исследования для ис инфекции, для выявления инфекционных причин появления антифосфо антител:

— Бактериологическое исследование слизи шейки матки;

— ПЦР-диагностика из цервикального канала — ВПГ, ЦМВ, ми коплазма, уреаплазма;

— Вирусурия;

— Оценка иммунного статуса;

— Оценка интерферонового статуса.

Помимо этих исследований проводим определение спектра антител к фос антитела, анти антитела фосфатидиловой кислоте. Возможно, что для диагностики это столь важно, но для определения тактики ведения, может оказать сущест помощь. Известно, что при наличии антител к кардиолипину потери бе происходят в более поздние сроки беременности и через такие ос ложнения, как задержка внутриутробного развития, токсикоз второй половины беременности. А при наличии антител фосфотидилсерину и фосфатидилхолину, чаще всего наблюдаются ранние потери беременности.

Учитывая то, что практически все пациентки с АФС имеют персистентную ви инфекцию, первым этапом подготовки к беременности является проведение антибактериальной (если есть необходимость по результатам бактериологического и данным ПЦР), противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Начинаем с комплексов метаболической терапии, системной энзимоте не меньше месяца (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день) проводится нор мализация параметров (применение Т-активина, имунофана);

интерферонового статуса путем применение индивидуально по добранных индукторов интерферона. Целесообразно использование энтеросор бентов (энтеросгель, рекицен РД и др.).

После проведения терапии проводим контроль гемостаза и повторное оп ВА. Очень часто после иммуномодулирующей терапии снижается ак АФА (рис. 44).

Если после проведенной терапии остаются изменения то необходимо применить и/или либо провести курс лечения плазмаферезом. Из препаратов наиболее часто с наибольшим успехом используется аспирин — ингибитор простагландин Рис. 44. Снижение активности у пациенток с привычным невынашиванием после противовирусной и иммуномодулирующей терапии (Борисова 1998).

ингибирует необратимо ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов, снижает адгезию тромбоцитов;

в течение суток приема аспирина тромбоксан баланс изменяется в сто рону эффектов.

Противопоказан аспирин при язвенной болезни желудка, гипертензии, по вышенной чувствительности к аспирину. Использование аспирина в I триместре беременности так как его тератогенность не снимается с повес тки дня, хотя большинство исследователей считают, что в небольших дозах его применять можно. В связи с особенностями накопления аспирина в организме следует прекращать его прием за дней до ожидаемых родов, иногда могут быть геморрагические осложнения у матери и у плода. Но если на фоне его прие ма начинается угроза выкидыша, то у такой пациентки могут быть геморраги ческие осложнения. Из побочных эффектов аспирина отмечают тошноту, боли в эпигастральной области, поражения желудка, аллергичес кие реакции (следует осторожно применять при бронхо-обструктивном синдро ме) кровоточивость, тромбоцитопения.

Второй класс антиагрегантов — активаторы и ингибиторы трентал, препараты никотиновой кислоты, спазмоли Курантил (дипиридамол) один из наиболее часто используемых антиагрегантов после аспирина. Выпускается в виде таблеток или драже по 25 или 75 мг. Куран тил N отличается от обычного более полным и быстрым высвобождени ем действующего вещества из лекарственной формулы за счет сокращения содер жания в оболочке таблетки гидрофобных веществ, что ускоряет ее растворение. В ядро также добавлены вспомогательные вещества, усиливающие распад таблетки.

Курантил подавляет и активирует что способствует накоплению и аденозина в тромбоцитах и клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение содержания цАМФ в гладкой мускулатуре сосудистой стенки вызывает их расслабление. При накоплении цАМФ в тромбоцитах пре дотвращается их агрегация, адгезия и высвобождение активаторов агрегации, факторов свертывания и вазоконстрикторов, в то время как кальций удержива ется в мембранных структурах. Помимо этого влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшая синтез тромбоксана в тромбоцитах путем подавления тромбок Это также приводит к уменьшению адгезии тромбоцитов к эндо телию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличивая продолжительность жизни тромбоцитов, предотвращая их агрега цию и блокируя освобождение биоактивных веществ. Препарат также потенци рует и вазодилятирующий эффект эндотелиального фактора, тормозит агрегацию эритроцитов и, в меньшей степени, фибриноли действие за счет освобождения плазминогена из стенки сосудов. Ку рантил не повышает тонус матки, увеличивает почечный кровоток, улучшает ко ронарный и мозговой нормализует КОС, уменьшает периферическое сопротивление, увеличивает сократительную способность миокарда. Важным свойством курантила является отсутствие эмбриотоксического эффекта.

Курантил улучшает и а также оказывает иммуностимулирующее действие счет индукции биосинтеза интерферона.

Противопоказания к использованию курантила — острый инфаркт миокар да, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, выраженная гипо тензия, геморрагический синдром. Побочные эффекты курантила — тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, диарея, снижение АД, общая слабость. При использовании препарата необходимо исключить из питания кофе, крепкий чай и продукты.

К третей группе препаратов относятся мембраностаби лизирующие: реополиглюкин и другие низкомолекулярные которые, образуя мономолекулярный слой на интиме и форменных элементах крови, сни жают электростатическое напряжение, агрегационную способность тромбоци тов через 2 часа после введения. Эффект действия длится сутки. Отмечается увеличение ОЦК, снижается вязкость крови, фибрин путем пре ципитации, усиливается фибринолитическая активность крови. При беременнос ти значительно усиливает кровоток в плаценте.

Противопоказания — аллергия, тромбоцитопения, анурия.

Препараты не проникают через плаценту и поэтому безопасны во время беременности. Побочные действия очень редки, но аллергия на реополиглюкин изредко наблюдается.

которые можно использовать в акушерской практике, — в основном нефракционированный и низкомолекулярный гепарин.

Нефракционированный гепарин (НГ) — прямого действия, бло кирует биосинтез тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, угнетает актив ность в некоторой степени свойства крови. После введения препарата подкожно его пик действия наблюдается через часа. Гепарин не проникает через плаценту и не оказывает никакого действия на эмбрион/плод. Дозы препарата следует подбирать строго индивидуально. Воз можно внутривенное и подкожное введение. Контроль эффективности гепарина можно осуществлять по увеличению активированного тромбопластино вого времени (АЧТВ) в раза по сравнению с нормой. Из побочных эффек тов гепарина следует отметить развитие остеопороза, который наблюдается при длительном использовании гепарина даже в небольших дозах и у лиц более стар возраста (Daheman., и 1996). По данным этих авторов, частота симптоматических переломов позвоночника составила По данным и соавт. в небольшом исследовании частота переломов составила при использовании гепарина в дозе 000 в течение меся цев. Невероятная вещь, но мы, используя гепарин много лет в нашей практике, не имели ни одного осложнения подобного рода.

Примерно 3% пациентов (исследования проведенное вне беременности), из получавших нефракционированный, т.е. обычный, гепарин имели иммунную, связанную тромбоцитопению, что может сопровождаться иногда крайне тя желыми тромбозами (Warkentin Т.Е. и 1995).

Диагноз иммунной тромбоцитопении довольно сложно поставить, но можно за подозрить если число тромбоцитов снижается ниже или < 50% от ис ходного уровня через дней от начала гепаринотерапии. Это осложнение возникает в связи с тем, что гепарин подвержен влиянию антигепаринового фак тора тромбоцитов — фактор 4 (PF4). Это чревато образованием антител к комп лексу гепарин + PF4, что ведет к иммунной тромбоцитопении и развитию тром бозов (Бицадзе Макацария Одним из нежелательных побочных действий гепарина является истоще ние антитромбина III при длительном приеме гепарина, что также может объяс нить отсутствие эффекта от применения гепарина, вызвать состояние гиперкоа гуляции и тромбоз. Увеличение дозы гепарина эффекта не дает, а продолжение терапии может быть опасным.

В большом кагортном исследовании частота объемных кровотечений у бе ременных, получавших гепарин, составила 2% (Ginsberg G. и со 1989). Авторы отмечают, что может быть пролонгированное действие гепа рина более 28 часов после последней инъекции и механизм этого не ясен, потому что, как правило через часов гепарина нет. В связи с этим рекомендуется прекратить прием гепарина за сутки до родов. В случае, если роды наступили во время приема гепарина, необходимо иметь 1% раствор протамина сульфата, который вводят медленно внутривенно, при этом, если содержание гепарина в крови невозможно определить, то сразу нельзя вводить более одной дозы, т.е.

более 1 мл. Необходимо также помнить, что при контроле за действием гепари на по активированному времени бе ременности, ответ на гепарин по АЧТВ ослаблен из-за увеличенного содержа ния VIII фактора и фибриногена. Отсутствие действия гепарина может ввести в заблуждение врача, потому что уровень АЧТВ может быть в пределах нормы при значительно повышенном уровне гепарина.

Многих осложнений можно избежать, используя низкомолекулярный гепа рин (НМГ). получают путем деполимеризации гепарина. Мы имеем опыт при менения фраксипарина (фирма Sanofi, Франция) и фрагмина (фирма Pharmacia and Upjohn). Изменение молекулярной массы изменило фармакодинамику и фар препарата, они имеют большую биодоступность (98%, а не 30% гепарин), больший период поэтому их можно вводить 1 в сут вне беременности. Однако недавно проведенные исследования по фармако НМГ (Cosele H. и соавт., 1999) показали, что она существенно отлича ется у тех же женщин вне и во время беременности, вследствие увеличения объема циркулирующей плазмы, увеличения скорости гломерулярной фильтра ции, продукцией в плаценте НМГ имеет большую скорость клиренса и больший объем разведения, поэтому концентрация НМГ достигнув пика, быст рее снижается, особенно это наблюдается в конце беременности. Поэтому целе сообразнее вводить НМГ 2 раза в сутки, через 12 часов. НМГ обладает целым рядом преимуществ перед гепарином: не обладает свойством и не вызывает гипокоагуляции, противотромботический эффект, в основном, свя зан с его влиянием на фактор Ха и на ингибитор коагуляции;

способствует фибринолиза;

меньше подвержен действию тромбоцитарного фактора 4 и поэтому не вызывает тромбозов и, по-видимому, гепарин-индуцированного остеопороза (Sanson В.

и Контроль за эффективностью НМГ осуществляется так же, как и при при менении гепарина по АЧТВ, АВР, ТЭГ, анти-Ха, количеству тромбоцитов.

Вне беременности у больных с АФС непрямые антикоагулянты и наиболее часто варфарин — антагонист витамина К. Этот препарат нельзя ис пользовать при беременности, так дает пороки развития синдром, т.е. проникает через плаценту). Наиболее опасен варфарин для эмб риона в сроки недель беременности. Поэтому если пациентка, имеющая в анамнезе эпизоды тромбоэмболических осложнений, принимала варфарин, на котором наступила беременность, то большой опасности для эмбриона нет в первые недели беременности. Препарат должен быть прекращен при установ лении беременности и заменен на гепарин обычный или низко-молекулярный.

Наибольшие дебаты в литературе вызывает необходимость использова ния у больных с АФС Однозначно, вне беременности их ис пользовать не следует, так как часто нарушается цикл и овуляция. Первый опыт применения глюкокортикидов был опубликован в г. W. и в (Branch D. и и аспирина в дозе мг/день дало неплохие результаты — благополучный исход из 20 женщин был у По данным и Lubbe лечение у большей группы женщин преднизолоном было успешным у 87% пациенток. Од нако побочные эффекты преднизолона были у всех женщин в виде кушингоид ного синдрома, появление акне, у некоторых были инфекционные нетяжелые ос ложнения. Этот терапевтический режим был использован многими исследователями и все отмечали побочный эффект преднизолонотерапии, вклю чая диабет, гипертензию, инфекционные осложнения. Однако, чтобы вызвать такие осложнения дозы глюкокортикоидов должны быть более в сутки, используемые длительное время. В то же время, имеются данные об отсутствии неблагоприятного влияния глюкокортикоидов на мать и новорожден ного при использовании преднизолона (Бондарь 2000).

При беременности отмечается повышенная способность материнской плазмы связывать что ограничивает их перенос через плаценту, бла годаря высокой ферментативной активности плацентарного барьера и актив ным разрушением в печени действие на плод незначительное.

обладают целым рядом полезных действий: противовос палительное, противоаллергическое, противошоковое и др.

антитела относятся проникают че рез плаценту и оказывают на тот же эффект, что и на организм матери — инфаркты плаценты и т.д. Терапия анти коагулянтами защищает мать от тромбоэмболии, но не плод, так как они не про никают через плаценту. проникают через плаценту, но они не всег да могут предотвратить гиперкоагуляцию плазменного звена гемостаза.

Поэтому мы считаем целесообразным использовать в ма лых дозах, сочетая их с антиагрегантами и антикоагулянтами, а когда эффект их сочетанного применения в оптимальных и безопасных дозах недостаточен чтобы антитела, целесообразно использовать плазмаферез.

Антитела к фосфолипидам накапливаются и одного курса плазмафере за достаточно, чтобы снять патогенное действие АФА практически на 3 месяца.

В настоящее время методы эфферентной терапии, в частности, плазмафе рез получили широкое применение в лечении острых состояний и хронических заболеваний в хирургических и терапевтических стационарах, а в последнее вре мя и в акушерско-гинекологической практике.

Плазмаферез был впервые предложен в 1914 году двумя независимыми друг от друга группами авторов: Юревичем и Розенбергом и Абелем с соавт.

(США), но начало его клинического применения относится лишь к середине на шего века в связи с разработкой новых технологий — центрифугирования, плас тиковых мешков, магистралей, аппаратов для проведения непрерывного плаз мафереза. В основе термина «плазмаферез» лежит греческий корень аферезис, что означает «выведение», «удаление». В настоящее время лечебный плазмафе рез представляет собой операцию по избирательному удалению плазмы из пе риферической крови больного с целью лечебной коррекции ее белкового или клеточного состава. Впервые лечебный был применен как средство удаления в целяхлечения повышенной вязкости крови при болезни Вальденст рема. В настоящее время плазмаферез используется при различных патологи ческих состояниях — сепсисе, синдроме массивного разможжения синд роме диссеминированного свертывания (ДВС), экзогенных токсикозах, аутоиммунных заболеваниях, аллергических состояниях, атопичес кой и инфекционно-зависимой бронхиальной астме, астматическом статусе.

Всего насчитывается около 200 нозологических при которых эффекти вен ПА. В зависимости от состава морфологического субстрата, подлежащего уда лению, эфферентные методы терапии можно разделить на плазмаферез — удале ние плазмы из периферической крови, и цитаферез — избирательное удаление из периферической крови различных клеточных элементов. Так, в ряде случаев коррекции клеточного состава крови при гемобластозах, тромбоцитозах применя ют гранулоцитаферез (лейкоцитаферез) — удаление гранулоцитов, лимфоцитафе рез — лимфоцитов, бластоцитаферез — удаление клеток, таферез — разделение суспензии костного мозга на клеточные элементы.

Возможность удаления и снижения скорости образования иммунных комп лексов, циркулирующих антител методом лечебного ПА явилась предпосылкой для применения процедуры в ряде патологических состояний, ся иммунными нарушениями. С этой целью проводили лечебный ПА для сниже ния содержания изоантител у больных с трансплантацией костного мозга, при несовместимости по системе Rh и АВО, лимфоцитотаксических, антилейкоци тарных антител, антител против почечного трансплантата. В гинекологической практике ПА нашел применение в комплексной терапии больных с пельвиопери тонитами после септических гинекологических операций. Исследова ния Абубакировой A.M., Баранова (1993) доказали эффективность ПА при лечении беременных с гестозом. Федорова успешно применяла для лече ния больных с хроническим сальпингоофоритом.

использовала ПА при лечении больных с вирусной инфек цией во время беременности. Единичные приводимые в зарубежной литературе данные по применению ПА во время беременности касаются в основном лече ния острой жировой дистрофии печени, HELLP-синдрома, тромботической тром боцитопенической пурпуры.

Первые работы по коррекции иммунных нарушений у беременных относятся к применению ПА при терапии резус-сенсибилизации для профилактики и лечения гемолитической болезни плода и новорожденного. На основании результатов, по лученных различными авторами можно судить о положительной роли проведения процедур ПА для коррекции гипериммунных нарушений у женщин с высокой сте пенью Клинический опыт показывает, что определенное зна чение имеет число операций ПА, их систематичность, а также общий объем экс фузии плазмы. Можно полагать, что при этом происходит некоторое временное истощение продукции резус-антител. ПА может значительно снизить титр резус антител в крови в результате у плода снижается степень тяжести гемо литического процесса. Прогноз для плода наиболее благоприятен при возникнове нии проявлений резус-сенсибилизации после 30 нед беременности. Однако во время последующей резус-конфликтной беременности продукция антиген-зависи мых антител снова может возрастать, поэтому целесообразно в этих случаях систе матическое проведение ПА во время беременности, с тем, чтобы корригировать титр резус-антител. В отличие от резус-сенсибилизации, скорость образования антител при аутоиммунных процессах значительно что создает предпосылки к использованию лечебного ПА у беременных с синдромом более успешно, чем при резус-сенсибилизации.

Применение ПА позволяет нормализовать реологические свойства крови, снизить гиперкоагуляцию, уменьшить дозу кортикостероидных препаратов и ге парина, что особенно важно при плохой их переносимости.

Выделяют следующие лечебные эффекты плазмафереза: специфичес кие, неспецифические и дополнительные.

К специфическим эффектам ПА относятся:

• детоксикация (элиминация токсических «деблокирование» систем эффект корпоральная биотрансформация токсических субстанций);

• реокоррекция (снижение вязкости крови, повышение деформируе мости клеток крови, характеристик клеток кро ви, снижение общего периферического сопротивления);

• (элиминация антигенов, ЦИК, иммуноком клеток, «деблокирование» иммунной системы, изменение на правленности иммунного ответа);

• повышение чувствительности к экзогенным и медикаментозным веществам;

• диффузионный — диффузия метаболитов из органов и тканей.

Неспецифические эффекты ПА включают:

• реакции;

• перераспределение клеток крови;

• активацию эндокринной системы;

• стресс-реакции.

Дополнительные эффекты определяются воздействием транс и медикаментозных препаратов, для проведения проце дуры ПА. и медикаментозных программ позволяет потенцировать лечебный эфффект ПА наряду с нивелированием отрицательно го воздействия данной процедуры.

Существуют различные модификации плазмафереза — каскадная плазма принцип которой состоит в выделении на первичном фильтре плаз мы, из которой на вторичном фильтре удаляются высокомолекулярные субстан ции (белки, циркулирующие иммунные комплексы — ЦИК). У больных с нарушениями, синдромом, ожи рением особую ценность представляют разработанные в последние годы спе цифические методы, в частности LDL-аферез, позволяющие уда лить липопротеиды низкой плотности, холестерин, Отличие ПА от плазмафильтрации состоит в простоте необходимого аппаратур ного относительной дешевизной, отсутствием необходимости тщательной гепаринизации больных, катетеризации крупных магистральных вен.

Для проведения прерывистого дискретного ПА используют рефрижератор ные центрифуги «Juan» — Франция, пластиковые мешки и кон тейнеры с консервантом — гицир, аппараты фирма основанные на использовании сил гравитации.

Методика проведения плазмафереза ПА может быть осуществлен прерывистым (дискретным) или гравитацион ным проточно-непрерывным способом.

Техника прерывистого ПА заключается в следующем:

Пункция локтевой вены;

2. Введение и коллоидных раство ров. Соотношение объема удаленной плазмы к объему плазмозамещаю щих растворов должно быть как минимум — вне беременности при беременности Целесообразно в программу плазмозамещения во II и III триместрах беременности вводить белковые препараты — мл раствора альбумина.

3. Эксфузия крови мл) в пластиковые контейнеры типа «Гема кон-500/300».

4. Отделение форменных элементов крови от плазмы, осуществляемое в рефрижераторной центрифуге в мягких режимах центрифугирования при скорости 5. Отделение плазмы в мешок-спутник;

6. Реинфузия физиологическим раствором форменных эле ментов крови.

Процедуру целесообразно повторить раза, что позволяет удалить мл плазмы за 1 сеанс (без учета гемоконсерванта). Курс лечения состав ляет 3 сеанса ПА. Показаниями для повторного курса ПА являются результаты клинического и лабораторного исследования каждой больной.

В отличие от прерывистого, непрерывный ПА требует катетеризации двух вен. Один венозный доступ необходим для введения другой — для подключения к сепаратору крови. Кровь больной поступает в ротор центри фуги, в которой происходит ее разделение, по одним магистралям удаляется по другим — выводятся форменные элементы, которые смешиваются с плазмозамещающими растворами, которые через вторую вену возвращаются в кровеносное русло больной. Непрерывность процедуры обеспечивается посто янной работой ротора. В течение процедуры для профилактики тромбообразо вводят тыс. гепарина внутривенно. При непрерывном ПА использу ется специальная система магистралей, собирательные сумки (контейнеры), раствор, содержащий цитрат натрия и декстрозу, кристалло коллоидные и белковые растворы. С целью возмещения дефицита ОЦК вводят среды различной направленности действия индивидуаль но в каждом случае с учетом показаний.

Противопоказания к проведению ПА Выраженные органические изменения со стороны сердечно-сосудис той системы;

2. Анемия ниже 100 г/л);

3. Гипопротеинемия (уровень белка ниже 55 г/л);

4. Гипокоагуляция;

5. состояния;

6. Аллергические реакции на антикоагулянты, коллоидные и белковые пре параты.

Относительными противопоказаниями являются отсутствие венозного до ступа, флебиты периферических вен в стадии обострения.

Осложнения, связанные с процедурой ПА состояния, как правило являющиеся следствием неадек ватного плазмозамещения объема удаленной плазмы у больных с ги потонией. При возникновении коллапса удаление плазмы необходимо прекратить и провести инфузионную терапию кол лоидными и белковыми препаратами.

2. Аллергические реакции на введение В си туациях введение растворов прекращают, показано использование ан препаратов и кортикостероидов.

3. Анемия и симптомы стенокардии. Необходим тщательный учет проти вопоказаний к проведению ПАу больных с в случае возникно вения тяжелой анемии — введение свежезаготовленной и назначение антианемических препаратов.

4. Нарушения электролитного состава крови мия), которые могут проявляться сердечной аритмией. Обязателен кон- роль уровней электролитов и коррекция возникших нарушений.

В литературе описаны также такие осложнения как отек легких и острая дечная недостаточность в ответ на введение больших объемов растворов у больных с экстрагенитальной патологией. Вышеуказанные осложне ния диктуют необходимость обследования женщин перед определения показаний для ее назначения, неукоснительного соблюдения прав, проведения ПА, присутствия обученного и высококвалифицированного персонала Опыт использования нами прерывистого больных АФС ет о нормализации гемостазиологических, иммунологических, параметров, детоксикационном эффекте, что дает основание использовать для оптимизации терапии у женщин с привычным невынашиванием ва Исследования в данном направлении будут проводиться и в даль нейшем, что возможно, позволит изучить и расширить возможности примене ния методов эфферентной терапии в акушерской практике.

Таким образом, на этапе подготовки к беременности проводится антибак териальная, противовирусная, иммуномодулирующая терапия и параметров после чего разрешается беременность. Со II предполагаемого фертильного цикла мы назначаем 5 мг преднизолона или летку метипреда, принимаемую утром после завтрака, чтобы уменьшить влияние преднизолона на надпочечники.

За 2 дня до ожидаемой менструации просим сделать тест на беременность и.

если тест положительный, провести исследование гемостазиограммы и определить уровень ВА.

Подготовка к беременности пациенток с сенсибилизацией Основанием для определения кХГЧ является привыч ное невынашивание наличие в анамнезе искусственных использование препаратов с целью стимуляции овуляции;

инфек ционные и аллергические заболевания и осложнения.

Подготовка к беременности проводится аналогично тому, как она прово дится при сенсибилизации Отличительной особенностью явля ется необходимость коррекции недостаточности лютеиновой фазы, которая на блюдается более часто при сенсибилизации. Рекомендуется проведение курсов системной энзимотерапии. Нарушения в системе гемостаза у пациенток этой категории вне беременности наблюдаются очень редко, но если они целесообразно антиагрегантов и/или антикоагулянтов. Глюкокорти (преднизолон, метипред) назначаются во II фазу цикла после определяемой по графику ректальной температуры. Подбор дозы проводится индивидуально учетом уровня антител, отягощенное™ анамнеза, индивидуаль ной переносимости. Как правило, 5 или мг преднизолона утром после завтрака.

Дозы в 15 мг назначали крайне редко при очень высоком содержании антител.

Подготовка к беременности позволяет снизить процент осложнений в I три местре: угрозы прерывания, развития хронической формы ДВС, длительность противотромботической терапии, уменьшить дозы глюкокортикоидов.

Тактика подготовки к беременности пациенток с пороками развития матки и синехиями Подготовка женщин с пороками развития матки к беременности должна с учетом анамнеза и вида порока развития матки. Очень часто имеет нормальную репродуктивную функцию и не подозревает, что у нее развития матки. Simon С. и соавт. пороки развития мат были обнаружены при стерилизации у 3,2% женщин с нормальной репродук функцией. Stampe Sorensen S. (1988), обнаружены при лапа : для стерилизации неподозреваемую двурогую матку у больных, перегородку — у и седловидную мат су — у пациенток.

Помимо порока развития матки у пациенток с привычной потерей бере наблюдается НЛФ, истмико-цервикальная недостаточность, хроничес эндометрит.

При подготовке к беременности необходимо исключить наличие и/или вирусной инфекции, гормональных нарушений. При несоответствии функциональной диагностики гормональным параметрам исключить по рецепторного аппарата эндометрия.

Подготовка к беременности складывается из результатов обследования.

может быть проведение антибактериальной, противовирусной, иммуномо терапии. Нормализация II фазы цикла путем применения гормональной терапии в сочетании с физиотерапией (электрофорез Си), В случае, если консервативными методами подготовки к беременности и беременности не удается завершить беременность благополучно, то рекомендовать оперативное лечение порока развития матки. Особенно -еплохие результаты наблюдаются при удалении перегородки гистероскопии. Большинство исследователей рекомендуют после удаления ~ерегородки ввести спираль или Фолиевский катетер и назначить циклическую терапию на цикла, затем удалить спираль и еще цикла циклическую гормональную терапию.

При пороках развития в виде двурогой матки рекомендуют метропластику " методу Штрассмана (Strassman E.O., Операция заключается в рассе рогов матки, иссечении верхней части маточных рогов, формировании После операции на матке в полость вводят спираль сроком на 3 месяца, предохранить от образования синехий и проводят циклическую терапию. При благоприятном течении послеоперационного периода через 3 месяца удаляют спираль, проводят контрольную гистеросальпингографию или ••стероскопию. Через месяцев проводят оценку уровней гормонов, тесты диагностики. Если все параметры в пределах нормы, то через месяцев разрешают беременность.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.