WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |

« Сидельникова ПРИВЫЧНАЯ ПОТЕРЯ БЕРЕМЕННОСТИ Москва 2002 Сидельникова «Привычная потеря беременности» — М.: 2000. ...»

-- [ Страница 2 ] --

и Другой патогенетический механизм противовирусной активности ИФН тро фобласта связан с его способностью индуцировать экспрессию на трофобласте антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости (Hager H. и Это приводит к усилению активности клеток, участвующих во взаимодейст вии с вирусами: тем, самым, к актива ции локальных воспалительных изменений, посредством которых предотвраща ется распространение вирусной инфекции от матери к плоду. Однако чрезмерная активация воспалительных цитокинов, включая большой дозой ин фекции может приводить к развитию иммунных реакций, направленных на элими нацию возбудителя с одновременным нарушением нормального развития и функ ции трофобласта, плаценты (Baron S. и В последнее время рассматривают в качестве цитотоксического фак тора у женщин с привычным невынашиванием. Известно, что в норме интерферо статус характеризуется низким содержанием в сыворотке (>4 Е/мл) и выра женной способностью лейкоцитов и лимфоцитов продуцировать эти белки в ответ В условиях нормы типы ИФН синтезируются в определенной про порциональной зависимости. Диспропорция продукции различных типов ИФН мо жет приводить к развитию патологического процесса. Острые вирусные инфекции приводят к резкому увеличению уровня сывороточного интерферона одновремен но с этим происходит активация внутриклеточных противо вирусных механизмов. При первичном эпизоде герпеса скорость чения системы ИФН в противовирусной защите недостаточно высока, чтобы затор мозить распространение вируса. Это, по-видимому, может явиться одной из при чин хронизации этого заболевания (Tayler J. и соавт.

При рецидивирующих вирусных инфекциях наблюдается подавление про цессов интерфероногенеза, это выражается в фоновых показателях сывороточ ного ИФН в сочетании с резкоподавленной способностью лимфоцитов и лейкоци тов продуцировать и у-ИФН. Такое состояние системы интерферона называют При смешанной хронической вирусной инфекции характери зуется практически полным отсутствием продуцирующей способности лейкоцитов (Ершов и При аутоиммунных нарушениях состояние системы иммунитета и интер ферона наиболее часто характеризуется наличием обратных корреляционных связей: при нормальном или даже повышенном уровне, функционирования им мунной системы, отмечается угнетение интерферонгенеза.

Таким образом, и для аутоиммунных патологий и для хронических заболе ваний вирусной природы характерно глубокое подавление интерферонгенеза — интерферондефицитное состояние. Разница между ними заключается только в противоположной динамике со стороны сывороточного ИФН: при аутоиммунных состояниях последний повышен, при хронических смешанных вирусных инфек циях — остается в пределах фоновых значений.

Степень подавления продукции ИФН указывает на тяжесть хронического процесса, и необходимость адекватной терапии с учетом выявленных измене ний параметров (Борисова А.В., 1998).

Как уже было сказано выше на два типа в зави симости от экспрессируемых антигенов главного комплекса гистосовместимос ти, от вида цитокинов: и Th2. клетки выделяют TNF-p, которые стимулируют процессы клеточного иммунитета. Клетки выделяют il-4,il-5,il-10, которые тормозят реакции клеточного иммунитета и способствуют индукции синтеза антител. При нормально развивающейся бере менности, начиная с ранних сроков, в крови из цитокинов преобладают цитоки — Они выделяются комплексом на протяжении и определяются одновременно и в ткани и в клетках плаценты. Th1 и il-2) синтезируются в незначи тельных количествах по сравнению с количеством цитокинов в I триместре и едва определяются во II и III триместрах. Цитокины Th1 и находятся в антагонисти ческих отношениях. Это объясняет наличие высокого уровня при нормальной беременности. Полагают, что Th2 цитокины блокируют реакции клеточного имму способствуют развитию и инвазии трофобласта, а также стимулируют сте Одновременное наличие небольших необходимо для ограничения инвазии трофобласта (Yamada H. и При клинической угрозе прерывания беременности цитокиновой профиль меняется в сторону преобладания и il-2, с минимальным содержанием и (Christiansen О. и 1996). Большинство Т-хелперов в эндометрии жен щин с привычным невынашиванием относится типу. Такой вариант цитокино вого ответа сопровождается продукцией il-2, и этот ответ не зависит от воз раста, количества предшествующих беременностей (Piccini M. и TNF, Рис. 12.

и у беременных в I триместре (Тетруашвили 2000).

— Привычное невынашивание IL- Контроль Рис. 13. Сывороточные уровни провоспалительных цитокинов у беременных • с привычным невынаши- прервалась ванием, сохранивших и не сохранивших бере Беременность менность, и в контроле (Тетруашвили 2000).

Контрольная группа по отношению к контролю Провоспалительные цитокины активируют цитотоксические свойства NK- кле ток и фагоцитарную активность макрофагов, которые находятся в повышенном количестве в эндометрии и ткани у пациентов с хроническим эн дометритом и могут оказывать прямое повреждающее действие на трофобласт (Hill J., 1995). Известно, Th1 цитокины тормозят и соат., 1994). В сумме, которые индуцируют Провоспалительные цитоки ны, тормозят и, в конечном могут остановить развитие беременности на ран них ее этапах участвуя, тем самым, в патогенезе привычного невынашивания.

Проведенные нами исследования (Тетруашвили 2000) уровней цито типа их естественных антагонистов, синтезируемых Th-2 — и в том числе цитокинов макрофагально-моноцитарного проис хождения — TNFa, принимающего участие в острофазном воспалительном от вете, показали, что у беременных в I триместре с привычным невынашиванием в анамнезе, при угрозе прерывания с явлениями отслойки ветвистого хориона име ло место преобладание провоспалительных цитокинов — TNFa, цитокинами — il-4 и il-10 (рис. Во всех случаях неразви вающейся или прервавшейся беременности в I триместре уровень провоспали тельных цитокинов в сыворотке превышал среднее значение в группе исследо вания и достоверно отличался от контроля (рис. 13).

120 -•••, • т Беременность 100 100.., -а 80 80.

а в 60 I 60...

! 13» В • • ••, • i a '. V 40 40.

•.

я f 20 ЕР Я в в о с привычным Рис. 14. Сывороточные уровни IL-6 у больных с привычным невынашиванием и беременных контрольной группы (Тетруашвили 2000).

Особенно чувствительным был TNFa, среднее значение которого у женщин с прервавшейся беременностью более чем в 20 раз превышали пока затели в контрольной группе и соответственно) раз превышал и среднее значение у женщин, беременность у которых уда лось сохранить pg/ml);

средние значения у женщин, беремен ность которых прервалась (2,7+0,2 pg/ml), почти в 2 раза превышали аналогичные показатели в группе с сохранившейся беременностью (1,5±0,1 pg/ml) и досто верно отличались от показателей здоровых беременных, где интерферон был близок к следовым значениям 0,02 Содержание (3 в сыворотке у женщин с неразвивающейся беременностью превышало значение в контрольной группе в 4 раза pg/ml и pg/ml), в 5 раза (60,7+7,5 pg/ml и pg/ml соответственно (рис. 14).

В сыворотках беременных с неразвивающейся беременностью цитокин не определялся (рис. а при физиологической беременности его уровень был в среднем pg/ml. Уровень у здоровых беременных был достоверно выше, чем у беременных с привычным невынашиванием, сохра нивших беременность pg/ml и pg/ml соответственно) и не определялся в сыворотке женщин, потерявших беременность.

Напротив, при физиологически протекаю щей беременности практически не определялись или были следовые значения.

всех женщин потерявших беременность было вирусоносительст во, условно патогенные микроорганизмы, у + вирусы, у — уреаплазма+ вирусы.

При морфологическом исследовании во всех наблюдениях выявлены при знаки хронического воспалительного процесса. Аналогичные изменения полу чены нами при угрозе прерывания с явлениями хориоамнионита во II триместре !

j i j i i Больные с невынашиванием Беременные Рис. 15. Сывороточные уровни цитокин) у больных с привычным невынашиванием и беременных контрольной группы (Тетруашвили Н К, 2000) беременности Чрезвычайно высокий уровень цитокинов и низкие, почти следовые значения цитокинов (рис.

По нашим данным, создается впечатление, что уровни провоспалительных цитокинов в III триместре у беременных с привычным невынашиванием могут быть маркерами преждевременных родов. У всех беременных после выявления высокого уровня провоспалительных цитокинов через недель произошли преждевременные роды. При нормальных уровнях цитокинов в эти же сроки бе ременности — все роды были своевременными (рис 17).

Средние уровни TNFa среди женщин с преждевременными родами пре восходили уровни доносивших до срока, почти в 9 раз (82,7±3, по сравнению с 9,3±0,6 pg/ml);

в 10 раз pg/ml и pg/ml);

почти в 6 раз pg/ml по сравнению с в раза pg/ml и TNFa ±1,9 pg/ml) соответст 100 " венно В случае других осложнений III тримест ра (нефропатия, синд IL- ром задержки Рис 16 Сывороточные уровни цитокинов у больных с хориоам Средние нионитом во II триместре значения беременности в контрольной (Тетруашвили 2000).

группе Рис. 17. Сывороточные уровни цитокинов у беременных в III триместре с последующим развитием преждевременных и своевременных родов 2000).

робного развития) не отмечено достоверно значимых изменений уровней цитокинов. По-видимому, сывороточные уровни цитокинов повышаются при тяжелых поражениях плода, обусловленных инфекцион ным когда дальнейшее пролонгирование беременности невозможно.

Чрезвычайно интересным и прогностически значимым оказался показатель в слизи цервикального канала (рис. и Цитокин продуцируется де клетками и амниотическими оболочками и является маркером внут риутробного инфицирования.

Нам не удалось установить зависимость между в ном канале тех или иных микроорганизмов и повышением уровней цитокинов. У всех привычным невынашиванием аген тов был очень высок. После терапии уровень обсеменения снизился, но тех, у кого микроорганизмы или вирусы не определялись, продолжали регистрироваться повышенные уровни провоспалительных цитокинов. Вероятно, не всегда представ ляется возможным судить о выраженности внутриутробной инфекции по результа там исследования микрофлоры цервикального канала, и напротив, персистенция в канале вирусов не означает наличие внутриутробной инфекции.

У пациенток с привычным невынашиванием при отсутствии инфекции у плода, но при других осложнениях беременности(задержка развития плода, ак тивность синдрома ДВС) этот показатель был в пределах а при хрони ческой гипоксии был достаточно высоким. По-видимому, хроническая гипоксия сопровождается внутриутробной инфекцией, либо наоборот — внутриутробная инфекция сопровождается развитием хронической гипоксии.

Течение периода новорожденное™ детей, матери которых имели высокий уровень провоспалительных цитокинов в периферической крови и в слизи цер викального канала было у всех осложнено наличием внутриутробной пневмонии.

Так, по нашим данным, уровень в слизи цервикального канала был pg/ml при наличии внутриутробной пневмонии по сравнению с бере менными, у которых дети были здоровы, — pg/ml. Средний уровень Преждевременные Своевременные роды роды Рис 18 Уровни IL-6 в содержимом цервикального канала у беременных с последующим развитием преждевременных и своевременных родов (Тетруашвили Н 2000).

Рождение детей с Рождение детей внутриутробной без признаков пневмонией инфицирования Рис 19 Прогностическая значимость определения IL-6 в канале в III триместре беременности, как маркера внутриутробного инфицирования плода (Тетруашвили Н 2000) pg/ml) у беременных с внутриутробным инфицированием плода достоверно превышал аналогичный показатель у женщин с привычным невынаши ванием, но родивших детей без инфекционного поражения — pg/ml);

по отношению к данные составили pg/ml в противоположность (р<0,05).

Нами установлена прямая корреляционная связь между нарастанием со отношения и и длительностью лечения но ворожденных от внутриутробной пневмонии, что также указывает на выражен ность инфекционных процессов на последних неделях беременности у женщин, дети которых были с проявлениями инфекции.

Частота развития гнойно-воспалительных осложнений, несмотря на при менение антибактериальной терапии, наблюдалась у % женщин с повышен ным уровнем а у из них в связи с тяжелым течением эндометрита возникла необходимость вакуум-аспирации содержимого полости матки, антибиотиков широкого спектра действия, детоксикационной и десенсибилизирующей терапии.

ходе проведенных исследований было получено 2 ре зультата при определении в слизи цервикального канала у женщин с наличием цервицита, при отсутствии в дальнейшем инфекционных осложнений у матери и новорожденного. По-видимому, источником цитокинов в этих наблюдениях были клетки цервикального канала, а не амниотические оболочки и ткань.

По-видимому, для более точной диагностики необходима комплексная оценка цитокинов в периферической крови для выяснения их уровней в системной циркуляции.

Данные проведенного гистологического исследования плацент родильниц свидетельствуют о взаимосвязи между кратным повышением уровней TNFa, в периферической крови, содержанием свыше 250,0 в слизи цервикального канала с выраженностью дистрофических нарушений в плацентах, сопровождающихся слабым развитием компенсаторно-приспособи тельных механизмов.

Таким образом, форма инфекции, особенности состояния иммунной системы, системы интерферона и уровни про цитокинов свидетельствуют о значительной роли инфекции не только в спорадическом, но и в привычном невынашивании беременности.

Иммунологические аспекты невынашивания беременности В течение нескольких десятилетий с возникновением новых методических возможностей в иммунологии, проблеме иммунологических взаимоотношений мать-плод уделяется самое пристальное внимание. В литературе обсуждались мно гочисленные теории иммунологической толерантности при беременности, но этот вопрос окончательно не решен. Не останавливаясь на этом, чрезвычайно важном аспекте беременности, попробуем суммировать данные литературы и наши собст венные относительно иммунологических аспектов невынашивания беременности.

Среди иммунологических аспектов различают аутоиммунные и Аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, а плод страдает вторично, либо от реакции материнского организма на тела, либо от идентичности антигенов, на которые у матери возникли тела. Примером таких аутоиммунных взаимодействий является транзиторная тромбоцитопения новорожденных, диффузно-токсический зоб, миастения, си стемная красная волчанка и другие аутоиммунные заболевания и при которых неблагоприятный акушерский анамнез на много лет предшествует раз витию клиники аутоиммунного заболевания. Примером такого аутоиммунного состояния является синдром, при котором в крови опре деляются антитела к фосфолипидам (АФА), препятствующие фосфолипид-за висимой коагуляции, без угнетения активности специфических факторов. Патогенетическое действие АФА связано с развитием повторных, тромбоэмболических состояний.

Примером воздействий могут служить гемолитическая бо лезнь новорожденных в связи с Rh- или АВО-сенсибилизацией, или с сенсиби лизацией к другим антигенам Duffy, Pp и др. Другим приме ром аллоиммунных нарушений является прерывание беременности вследствие того, что мать не может выработать антитела, защищающие плод ее иммунной агрессии, вследствие совместимости супругов по системе По всем этим вопросам есть огромная литература, но положения одних авторов отвергаются данными других Рандомизированные ис следования по значимости тех или иных иммунологических аспектов невынаши вания и разных вариантов терапии практически отсутствуют.

синдром синдром — наиболее частая причина тромбофили ческих осложнений и связанной с этим привычной потерей беременности. Раз личают первичный синдром и вторичный — при наличии еще и аутоиммунного заболевания (чаще всего это системная красная волчан ка). Большой разницы по всем параметрам между первичным АФС и вторичным нет, только к вторичному добавляется симптомы аутоиммунного заболевания (Vianna L. и соавт., Выделяют также «катастрофический АФС».

Причина возникновения АФС остается пока полагают, что играют роль вирусные инфекции. Патогенез АФС связан с тем, что с гетеро генной специфичностью направлены против отрицательно заряженных фосфо липидов или протеинов.

На основании многочисленных исследований рабочей группой экспертов в этой области на последнем симпозиуме в сентябре 2000 г. во Франции были приняты следующие критерии АФС, чтобы можно было сравнить исследования, проведенные в разных странах (Wilson Критерии для классификации и определения АФС I. Клинические критерии.

Сосудистые тромбозы — один или более клинических эпизодов арте риальных, венозных в любой ткани или органе. Тромбозы должны быть подтверждены допплерометрическим или гистологическим исследова нием, за исключением тромбозов поверхностных небольших вен. Для гистологического подтверждения тромбозы не должны сопровождать ся воспалительными процессами в сосудистой стенке.

2. При беременности:

Одна или более неясная смерть морфологически нормального пло да старше недель беременности, с нормальной морфологией по данным УЗИ или прямого обследования плода.

Одни или более преждевременные роды морфологически нормаль ным новорожденным до 34 недель гестации из-за преэклампсии или эклампсии, или тяжелой плацентарной недостаточности.

с. Три и более неясных причины спонтанных выкидышей до недель беременности у матери после исключения анатомических, гормональ ных и генетических причин прерывания.

II. Лабораторные критерии:

антитела и/или изотипов в крови, в сред нем или высоком титре 2 или более раз подряд при исследовании с интер валом 6 недель, исследованные стандартным мето дом для антител.

2. антикоагулянт, присутствующих в плазме 2 или более раз подряд, при исследовании с интервалом в 6 недель, исследованный со гласно руководству Международного Общества Тромбозов и Гемостаза следующим путем:

Удлинение фосфолипид-зависимой коагуляции в тестах коагуляции:

активированное время (АЧТВ);

время свертывания с исследование со змеиным ядом;

удлине ние протромбинового времени, Текстарин-время.

Невозможность скорригировать время свертывания в скрининговом тесте в смеси с нормальной обедненной тромбоцитами плазме.

Укорочение или коррекция удлиненного времени коагуляции добав лением в тест избытка фосфолипидов.

d. Исключение других т.е. ингибитор VIII фактора, гепа рин и др.

Из лабораторных критериев исключены такие тесты как, низкий уровень антикардиолипиновых антител, — антитела, антитела к протромбину, аннексину или нейтральным фосфоли пидам, ложно-положительная реакция Вассермана.

Рабочая группа полагает, что эти методы требуют дальнейшего исследования.

Что касается — который, как считает большинство исследо вателей, и играет ключевую роль в возникновении тромбофилии, то тест нужда ется во стандартизации и техническом совершенствовании.

Возможно в будущем тест будет основным критерием в диагностике АФС.

В настоящее время появились исследования о роли IgA и IgG в развитии АФС. У групп женщин с клинической картиной АФС при отсутствии антител и ВА выявлен высокий уровень этих анти тел (Lee R. и соавт.

Согласно литературным данным частота встречаемости АФС среди паци енток с привычной потерей беременности составляет Популяционная частота этого состояния у нас не исследовалась, а в США составляет 5%.

Различают два класса АФА, образующихся под влиянием эндогенных стимулов:

АФА, удлиняющие in vitro ре акции, воздействуя на зависимое связывание протромбина и фак торов Ха, Va в процессе сборки протромбин-активаторного комплекса — антикоагулянт (ВА);

2. АФА, которые определяются иммунологическими тестами на основе кардиолипина — антикардиолипиновые антитела (АКА).

к фосфолипидам могут возникать под влиянием экзогенных и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы связаны в основном с инфекцион ными антигенами, они ведут к образованию антител, которые не нарушений. Примером таких яв ляются антитела, выявляемые при реакции Вассермана.

Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов, связаны с нарушением гемостаза. Эти антитела (АФА) тромбоэмболические нарушения, нередко связанные с инсультами, ин фарктами у молодых с другими тромбозами и развити ем синдрома Снедона. Объяснение этому феномену было получено в последние годы, когда McNeil и соавт. (1990);

M. и соавт. (1990);

E. и соавт.

установили, что для связывания присутствующих в сыворотках боль ных аутоиммунными, но не инфекционными с кардиолипином, не обходимо наличие плазменного компонента (кофактора), который был идентифи цирован При более детальном исследовании этого феномена J.E. Hunt и соавт. (1993) показали, что антитела к кардиолипину, изоли рованные из сывороток больных аутоиммунными реагировали с кардиолипином только в то время как связывание антител к кардиолипину синтезирующихся у больных различными инфекционными за болеваниями (малярия, инфекционный туберкулез, гепатит Аи сифи лис), не требовало в системе кофактора. Более того, добавление в ряде случаев взаимодействие сывороток больных инфекционными забо леваниями с кардиолипином. При клиническом анализе полученных результатов ока залось, что развитие тромботических осложнений ассоциировалось с синтезом ко фактор-зависимых антител к кардиолипину. Однако по данным L.R. Sammaritano и соавт. (1992), даже у больных с АФС, несмотря на наличие способность антител к фосфолипидам (АФА) взаимодействовать с кардиолипином обуславли вается и рядом других факторов. Так, связывание АФА с кардиоли пином в большей степени зависит от присутствия в системе кофактора, чем это требуется в случае наличия в сыворотках больных антител. Напро тив, А.Е. Gharavi (1992) подчеркивает, что зависимость характерна именно для высокоавидных антител. при исследовании сывороток больных с АФС было показано, что у них в сыворотке крови, помимо АФА содержится боль шое количество разнообразных белков, реагирующих с анионными фосфолипидами плацентарный белок, ингибиторы коагуляции, белок и др.).

Приведенные выше данные позволили предположить наличие по крайней мере двух популяций антител. Одни из них («инфек ционные» антитела) обладают способностью непосредственно распознавать отрицательно заряженные фосфолипидов, в то время как другие («ауто иммунные» антитела) реагируютс комплексным эпитопом, состоящим липида и а возможно и других фосфолипидсвязывающих белков.

Развитие тромботических осложнений связывается с синтезом «аутоим мунных» (кофактор-зависимых) антител. В таблице 4 приведены основные раз личия «аутоиммунных» и «инфекционных» АФА.

В акушерской практике большое значение имеет антикоагу лянт. Полагают, что выявление в крови ВА является качественным проявлением действия определенных уровней к фосфолипидам (кардиолипин, Таблица Характеристика «аутоиммунных» и «инфекционных» АФА (по данным V.D. Lockshin, 1992) Параметры Антитела к фосфолипидам «аутоиммунные» «инфекционные» антител IgG > IgM > IgG Субкласс Авидность** Высокая? Низкая?

Идиотип Патогенный Непатогенный + активность — Концентрация в сыворотке Высокая, Низкая, транзиторная + зависимость — + Связь с АФС — ** — результаты, касающиеся распределения субклассов IgG.

фосфатидилсерин, фосфатидилинази тол, фосфотидиловая кислота) на состояние гемостаза.

Чрезвычайно интересный подход в интерпретации иммунологических ас пектов невынашивания представлен в работах и J.Kwak (1999,2000). Ав торы выделяют 5 категорий иммунных нарушений, являющихся причиной при вычного невынашивания, неудач и некоторых форм бесплодия.

I категория — совместимость супругов по системе и связь ныне извест ных антигенов системы нарушением репродуктивной Совмести мость по по мнению авторов, ведет к неэффективному камуфляжу» плацен ты и делает ее доступной к иммунной атаке матери.

II категория — синдром, связанный с циркуляцией антител. Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным невынашиванием составляет Патогенетической основой неудачного завершения беременности при АФС является тромботические ослож нения, возникающие на уровне маточно-плацентарного бассейна. Кроме того, фосфотидилсерин и фосфотидилэтаналамин играют важную роль в процессе им плантации, в качестве «молекулярного клея». При наличии антител кэтим фосфо липидам может нарушаться дифференцировка цитотрофобласта в синцитио трофобласт, что приводит к гибели беременности на ранних сроках.

К III категории иммунологических нарушений относят анти антитела на долю которых приходится 22% выкидышей иммунного ге неза. При наличии этих антител могут отсутствовать какие-либо проявления ауто иммунных заболеваний, но в плаценте находят воспалительные изменения.

IV категория — наличие антител. Эта категория иммуно логических нарушений встречается у пациенток с привычным невынашива нием и с бесплодием. антитела обнаруживаются при наличии у женщин антифосфолипидных антител к серину или этаноламину.

V категория — наиболее тяжелая, к ней относят 45% женщин с неудачами ЭКО с нарушением имплантации. В этой категории выделяют несколько разделов.

Раздел 1 связан с увеличением содержания в крови естественных киллеров CD 56 свыше По данным авторов, при повышении CD 56+ выше — всегда происходит гибель эмбриона. Данный тип клеток определяется как в крови, так и в эндометрии. Кроме цитотоксической функции они синтезируют в том числе TNFa. В результате избытка цитокинов нарушаются процессы имплантации, происходит повреждение трофоблас та, с последующим развитием недостаточности трофобласта, плаценты и гибель эмбриона/плода (аналогичные данные получены и другими 2-й раздел V категории связан с активацией клеток. Уровень свы ше 10% считается патологическим. Основное значение этих клеток связано с продукцией антител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормаль ного развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гона дотропина. Кроме того, возможно появление антител к гормонам, гормонам роста. При патологической активации CD развивается недоста лютеиновой фазы, неадекватная реакция на стимуляцию овуляции, синд ром «резистентных яичников», преждевременное «старение» яичников, прежде временная менопауза. Помимо непосредственного влияния на перечисленные гормоны при чрезмерной активности этих клеток наблюдается недостаточность подготовительных к имплантации реакций в эндометрии и в миометрии, а в даль нейшем в децидуальной Это выражается в воспалительных и некротичес ких процессах в децидуа, в нарушении образования фибриноида, в избыточном отложении фибрина.

Раздел 3-й связан с высоким содержанием клеток CD которые про антитела и эн Эти антитела способствуют резистентности яичников к стимуляции, влияют на развитие миометрия, способствуют снижению кровообращения в мат ке во время имплантации. При наличии этих антител у пациенток могут быть деп рессии, фибромиалгии, нарушение сна, панические состояние.

На наш взгляд, такой дифференцированный подход позволяет индиви дуально подойти к решению вопроса о роли разных иммунных аспектов в генезе привычной потери беременности. К сожалению, такого четкого деления в клини ческой практике не получается. Чаще всего у пациенток с АФС могут быть анти тела и антитела и др.

На наш взгляд, менее изученной является V категория иммунных нару шений. В течение более лет мы занимались исследованием репродуктивной функции у пациенток с антителами Мы начали эти исследования не на ос новании исследования иммунных а на основании разных проявлений тромбофилических состояний. Все аутоиммунные нарушения тесно связаны с изменениями в системе гемостаза. Гемостазиологические изменения при АФС хорошо изучены. Нарушения начинаются постепенно нарастают в зависимости от спектра и уровня а при сенсибилизации к ХГЧ измене ния в системе гемостаза начинаются очень рано, буквально сразу после имп лантации и носят более выраженный характер по сравнению с АФС. Эти разли чия и натолкнули нас на исследования в этом и только через 8 лет мы нашли в работах A. Beer созвучные нашим представлениям данные.

Мы считаем, что исследования относительно роли антител ХГЧ являются началом более интенсивного исследования роли к эстрадиолу, про гестерону, к в привычном невынашивании, при неудачах ЭКО и при некоторых формах бесплодия. К этому же варианту иммунологических нарушений можно отнести наличие у матери антитро фобластических антител, которые ведут либо к прерыванию беременности на ранних ее этапах, либо к бесплодию.

В последние годы очень широко дискутируется проблема отношений относительно совместимости по антигенам системы Очень многие исследователи ставят под сомнение существование этой проблемы, принимая во внимание, что антигены не на трофобласте. Исследования по этой проблеме поднимались еще в 70-х годах. Ряд исследователей полагали, что лейкоцитарная сенсибилизация подобно эритроцитарной сопровождается са мопроизвольным прерыванием беременности. При резус- и бе ременности наиболее частым осложнением течения беременности является угро за ее прерывания. Но и без сенсибилизации угроза прерывания является самым частым ее осложнением. Даже при тяжелом поражении плода и его гибели от гемолитической болезни, прерывание беременности часто не происходит само произвольно. Работы, проведенные нами в течение ряда показали, что при вычное невынашивание, как правило, не имеет прямой этиологической связи с резус- и АВО-сенсибилизацией. Частые прерывания, особенно в сроки после недель (время появления резус-фактора у плода), могут вести к появлению сен осложняет течение беременности. При ведении такой беремен ности возникают сложные проблемы. Стоит ли обследовать и лечить привычное невынашивание беременности, если у пациентки резус-сенсибилизация, так как сохранив беременность на ранних сроках, можно получить плод с отечной фор мой гемолитической болезни в более поздние ее сроки.

Особое внимание в литературе уделяется вопросу о роли антигенов гисто совместимости в невынашивании беременности. Вероятность зации материнского организма к лейкоцитарным антигенам плода достаточно ве лика, учитывая их раннее формирование и способность проникать через плаценту.

Вопрос об этиологической роли лейкоцитарной сенсибилизации рассматрива ется крайне противоречиво. Многие исследователи этиологически связывают лейкосенсибилизацию с невынашиванием и рекомендуют иммуносупрессивную терапию (Щербакова 1980).

Анализ наших данных (Чен 1982) показал, что у здоровых многоро антилейкоцитарная сенсибилизация наблюдается намного чаще, чем у беременных с привычным невынашиванием (соответственно 33,6% и 14,9%). При этом выявляется ряд особенностей: у женщин, имевших многократ ные беременности, завершившиеся нормальными родами, лейкосенсибилиза ция была в 4 раза чаще, чем у тех, у кого беременности прерывались искусст венным абортом (соответственно 33,6% против 7,2%). Частое выявление этих антител в крови здоровых свидетельствовало о безвред ности их для процессов репродукции. С другой стороны, возрастание частоты возникновения в крови здоровых женщин лимфоцитотоксических и лейкоагглю тинирующих антител по мере увеличения числа нормально протекающих бере менностей, завершаемых родами, указывает скорее на чем патологическое значение данного вида изосенсибилизации. Продукция проти антител является естественным процессом, так как плод обя зательно содержит трансплантационные антигены, не совместимые с матерью, и они, предохраняют от повреждающего действия иммунных лимфоцитов матери (Гавалло 1978).

Говалло (1979), при изучении показателей клеточного им мунитета у беременных с невынашиванием не удалось найти заметных отличий у них от женщин с физиологически протекающей беременностью. Значение реак ции с фитогемагглютинином, интенсивность реакции бласт трансформации в смешанной культуре лимфоцитов, содержание сывороточных иммуноглобулинов статистически не различались. В то же время при невынаши вании беременности сыворотка женщин достоверно чаще стимулировала кле точный иммунитет, а сывороточный блокирующий фактор обнаруживался при неосложненной беременности. При физиологическом течении беременности у женщин установлена сенсибилизация лимфоцитов к антигенам плода. У беременных с привычным невынашиванием сенсибилизация клеток была сла бее и встречалась реже, блокирующий эффект сыворотки, как правило, отсутст вовал (Говалло 1978).

Выявленные различия указывают на ослабление блокирующих свойств сыворотки беременных при угрожающем самопроизвольном аборте. По-види мому, свойства сыворотки крови играют решающую роль в развитии беременности. При уменьшении блокирующих свойств сыворотки, активируются механизмы, ведущие к прерыванию беременности. Аналогичные данные были получены многими исследователями (Rocklin и соавт., 1976;

Taka kuwa и Эта теория о роли блокирующих свойств сыворотки в поддержании бере менности не признается многими исследователями. Их основная мотивировка в том, что есть женщины с нормально протекающей беременностью, у которых нет блокирующих антител (Fraser E. и 1993, Ober 1983).

Более того, методы определения блокирующих антител не стандартизи рованы и имеют низкую чувствительность, чтобы точно и в разных лабораториях получить похожие результаты. Определение блокирующих антител по реакции смешанной культуры лимфоцитов также имеет целый ряд дефектов:

вариабельность ответов среди разных пациентов и даже же, но про водимых в разное время;

2) трудности в оценке степени относительно блокирующей ак тивности;

3) неизвестна чувствительность метода;

4) нет стандартизации метода и стандартов для оценки результата;

5) нет единого метода в интерпретации данных 1992).

Несмотря это, многие группы исследователей рассматривают эту проб лему среди иммунологических факторов невынашивания. Полагают, что блоки рующие антитела могут действовать несколькими путями. Они могут быть направ лены против антиген-специфических рецепторов на материнских лимфоцитах, что предотвращает их реакцию на антигены тканей;

или они могут реагировать с антигенами фетоплацентарных тканей и блокировать рас познавание их материнскими лимфоцитами. Полагают также, что блокирующие антитела являются антиидиотипическими антителами, направленными против антиген-специфических сторон (идиотипов) других антител (Suciu-Foca N. и со авт., 1983), т.е. антигены-рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов могут быть связаны и поэтому предотвращается их действие против зародыша. Есть дан ные, что они могут быть связаны с антигенами Т. и со авт., 1984) и с анти-Fc рецепторами антител (Power D. и соавт., 1983).

Помимо блокирующих антител, есть данные о роли антител против лимфоцитов мужа. Большинство исследователей полагают, что они так же как и блокирующие антитела являются следствием нормально проте кающей беременности. У 20% они выявляются после первой нормальной бере менности, и их обнаруживают 64% много и благополучно рожающих женщин. У женщин с привычным невынашиванием они встречаются намного реже (от 9 до 23%) (Mowbray 1997).

Наряду с этим, есть работы, указывающие, что наличие у матери нейтро фил-специфических антител против антигенов отца, могут сопровождаться тя желой у плода. NB и NC1 были впервые охарактеризованы Lalezari и соавт. (1960). Другие антигены нейтрофилов NB2,ND1,NE1 были открыты Lalezari и соавт. (1971), Verheugt F. и соавт. F. и соавт. соответственно.

Антигены N независимы от других антигенов, присутствующих на поверх ности нейтрофилов, таких 1969). Наиболее значимыми анти вызывающими продукцию являются антигены NA 1 и Частота выявления нейтрофил-специфических антител варьирует в разных исследова до 20% (Rios E. и 1991, Zevine D и 1986). Это разли чие обусловлено тем, что только недавно появились методы выявления этих ан тител и потому, что тяжелая нейтропения у новорожденных бывает редко. Чаще всего этих детей рано развивается инфекция и очень быстро переходит в сепсис (Rodwell R. и 1996). Поэтому авторы рекомендуют у всех новорожденных с неясной нейтропенией, особенно у недоношенных, проводить исследования крови матери на наличие антител к нейтрофилам. У матери наличие антител к подобно резус-антителам при условии, если они не аутоиммунны.

Серовой и соавт. (1997), у женщин с невынашиванием могут выявляться против собственных лимфоцитов — лимфоцитотоксичес кие аутоантитела, которые у женщин с привычным невынашиванием выявляются в 20,5% случаев, тогда как при физиологически протекающей беременности они не выявляются. Других данных об этом типе в литературе мы не нашли.

Уменьшение блокирующих свойств сыворотки связывают с совместимостью супругов по антигенам системы (Human antigens). Система или старое название «главный комплекс представляет собой группу генов, белки которых служат маркерами идентичности на поверхности различных клеток, с которыми взаимодействуют через собствен ные рецепторы в иммунной реакции. Впервые они были выявлены в реакции от торжения трансплантата. состоит из группы генов II и III классов, располо женных на 6-ой хромосоме. Эта система обладает огромным полиморфизмом и только в пределах одной хромосомы, число возможных комбинаций ее генов, составляет (Плейфер Д., 1999).

К I классу относят и -С — эти гены представляют се мейство пептидов, реагирующее с (CD8+) клетками.

Ко II классу относят DR в основном взаимодей Регион III класса генов принимает основное участие в процессах содержит аллели компонентов комплемента и Bf фактор), а также TNF (фактор некроза опухоли) и ряд изофер ментов (Rhodes D. 1998). Кроме того, недавно было открыто, класс молекул также взаимодействует с NK клетками, предотвращая лизис клеток.

Большая группа иммуноглобулинов, подобных рецепторам NK клеток, об наружена на хромосоме — это так называемые неклассические локусы -F и G. Они также принимают участие в иммунных реакциях, а локус плода экспрессируется варианты генов имеют разную частоту Признак частоты аллели используют как генетический маркер ряда патологических со стояний. Данные о встречаемости аллелей в популяции жителей Москвы, по данным Серовой Л.Д. и соавт. (1998), практически отличаются от Европейской популяции.

Таблица Встречаемость у жителей г. Москвы и области (Серова Л.Д. и Встречае- Встречае- Встречае- Встречае мость, % мость, % мость, % мость, % А1 21,9 В5 13,6 Cw1 4,2 DR1 21, А2 54,8 В51 10,2 Cw2 22,3 DR2 31, A3 23,5 В52 3,4 Cw3 21,2 DR3 19, А9 22,7 В7 25,7 Cw4 28,2 DR4 21, А23 2,9 В8 13,9 Cw5 11,0 DR5 29, А24 19,8 В12 23,0 Cw6 20,0 DR6 19, А10 14,5 В44 22,2 DR7 22, А25 5,9 В45 0,8 DR8 5, А26 8,0 В13 12,2 DR9 0, 12,2 В14 3,3 DR10 0, 26,2 В15 9, А29 5,2 В62 8,8 DQ1 51, АЗО 6,3 В63 1,0 DQ2 33, 5,2 В16 7,7 DQ3 42, А32 6,9 В38 4, АЗЗ 2,6 В39 3, А28 8,3 В17 7, А34 0,2 В57 7, А36 0,6 В58 0, В18 12, В21 3, В49 2, В50 1, В22 4, В27 8, Окончание табл. Встречае- Встречае- Встречае- Встречае % мость, % мость, % мость, % В35 17, В 1, В40 14, В60 9, В61 5, В41 4, В47 0, В53 0, В последние годы весьма интенсивно изучаются связи системы с раз личными заболеваниями. Так установлено, аутоиммунные заболевания, такие как артриты, болезнь Рейтера в 95% наблюдаются у пациентов, у которых В27 аллель, т.е. почти в 20 раз чаще чем этот антиген встречается в популяции.

По данным Beer А. у 86,4% пациенток с АФС определяется HLA DQ4.

При наличии у мужа HLA — в 50% случаев будет анэмбриония.

При наличии у супругов HLA необходимо обследовать на наличие гена синдрома (АГС);

при HLA велика вероятность рожде ния ребенка с аномалиями развития.

Серовой и соавт. (1998), при привычном невынашивании от мечено увеличение частоты встречаемости некоторых аллелей и А19, В8, В35, DR5, DR7 встречаемость их составляет 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% и против 6,3%, 3,8%, 29,9% и 22,7% соот ветственно у женщин с неосложненным течением беременности. По данным авто ров, наличие в женщины и DR5 антигенов увеличи вает вероятность привычного невынашивания и бесплодия почти в раза.

A3, повышают веро ятность развития привычного невынашивания и бесплодия в раза.

Помимо фенотипа многие исследователи полагают, что совместимость супругов по антигенам играет очень большую роль. Основная идея в том, что при совместимости по системе не развиваются антитела, играющие роль бло кирующего фактора. При совместимости супругов по более чем 2 антигенам риск невынашивания составляет практически 100% Л.Д. и 1998).

Совместимость супругов по системе и ее значение в репродукции в течение длительного времени остается в поле внимания иммунологов и акуше ров. Есть целое направление по исследованию роли лимфоцитотерапии в лече нии привычного невынашивания с использованием лимфоцитов отца или доно ра и других. Есть много сторонников этой терапии А. и 1987;

Christiansen 1996;

Mowbray J.F., В то же время есть много противников этой терапии, полагающих, что сов местимость вряд ли играет роль и лимфоцитотерапия не дает такого эффекта, какой получен у приверженцев этой терапии (Fraser E. и Ober и со и Таблица Влияние идентичности и II классов мужчины и женщины на репродуктивную функцию (Серова и 1998;

Методические рекомендации №98/195) Количество идентичных HLA Репродуктивная функция Привычное невынашивание Физиологическое течение и беременности, % 4 100,0 3 100,0 75,0 25, 1 48,3 51, 0 31,0 69, Различные результаты получены от методически разных подходов к реше нию этой проблемы: разные группы больных, разное количество вводимых лим фоцитов, разные сроки беременности, при которых проводят терапию, т.д. Ис следования в этом на наш следует продолжить.

С открытием генома человека, возможно будет более тесно связывать осо бенности акушерской патологией. В наших последних исследованиях по роли системы в привычном невынашивании мы получили следующие данные. Из супружеских обследованных на наличие антигенов I и II классов из суп ружеских пар, беременности у которых прерывались после ЭКО неоднократно, у была совместимость по более 2 антигенов;

из супружеских пар с привыч ным невынашиванием I триместра у 9 была совместимость более 2 антигенов. Из супружеских пар с привычным невынашиванием ранних сроков по типу анэмб рионии у 7 мужей — HLA Есть еще в литературе оригинальная точка зрения по поводу системы По данным и соавт. (1996), эффект совместимости родитель ских антигенов может быть неиммунологического происхождения. В экспери ментах на зародышах мышей авторы показали существование летального рецес сивного гена, тесно связанного с Зародыши мышей, гомозиготные для определенных аллелей умирают на разных стадиях эмбриогенеза. подоб ный комплекс может быть и у людей. Если это так, то родительская совмести мость по может быть вторичной, отражающей гомозиготность для эмбриона по связанному с летальному гену.

Дальнейшие исследования по этому направлению позволят более точно определить место в системе репродукции.

Особенности иммунного статуса у пациенток с привычным невынашиванием Учитывая данные вирусологического и бактериологического обследования создается впечатление, что такая персистенция связана с особенностями в сис теме иммунитета у этого контингента больных. Чрезвычайно много исследова ний на эту тему, но однозначных результатов практически нет. В течение многих лет и наши сотрудники не обошли вниманием эту тему. Исследования проводи лись нами совместно с лабораторией иммунологии нашего Центра и лаборато рией иммунологии НИИ вирусологии (рук. Грищенко).

Суммарная оценка абсолютных показателей клеточного у жен щин с привычным невынашиванием и персистентной смешанной вирусной ин фекцией не выявила достоверных различий этих показателей от нормативных.

Таблица Суммарные показатели относительного содержания лимфоцитов в периферической крови у женщин с привычным невынашиванием вне беременности (в %) (Ледина А.В., 1996) Показатели клеточного иммунитета Исследуемая группа Контрольная группа CD3+ 60,3+0,65* CD4+ 44,0±0, CD8+ 25,7+2, CD4+/CD8+ 1,72±0, CD16+ 15,0±1, CD 19+ 10,6±1, При более детальной индивидуальной оценке показателей клеточного зве на иммунитета выявлены изменения практически у каждой женщины. Общее ко личество CD3+ соответствовало нормальному уровню только у 20%, у 50% оно было сниженным, а у 30% — повышенным. Почти у всех женщин было изменено количество CD4+: у 47,5% — уменьшено, а у 50% — увеличено. У 57,5% женщин CD8+ было сниженным, у 20% достоверно повышенным, а у 22,5% соответство вало нормативным параметрам. В результате указанных изменений у 30% жен щин индекс (соотношение CD4+/CD8+) был повышен и составил а у 60% был снижен и составил и лишь у жен щин был в пределах нормы. Содержание естественных киллеров было в пределах нормы только у 15% женщин, значительно сниженным у 50% и повы шенным у 35%. Количество В-лимфоцитов было сниженным у 45%, повы шенным у 42,5% женщин с привычным невынашиванием. Структурный анализ относительного содержания показателей клеточного иммунитета представлен на рис. 20.

Таким образом, при исследовании клеточного звена иммунитета у всех женщин с привычным невынашиванием выявлены изменения клеточного звена иммунитета в сторону снижения всех показателей.

При исследовании показателей клеточного иммунитетауженщин с привыч ным невынашиванием с персистентной формой вирусной инфекции в сочетании с аутоиммунными нарушениями, в основном с мы получили данные, отличающиеся от нормативных показателей (табл. 8)(иссле дования в лаборатории иммунологии Центра).

Контрольная группа 20. Структурный анализ относительного содержания показателей клеточного звена иммунитета у женщин с привычным невынашиванием вне беременности.

Таблица Средние значения относительного содержания лимфоцитов в периферической крови у женщин с привычным невынашиванием, персистентной смешанной вирусной инфекцией и АФС (Борисова Показатели клеточного иммунитета Исследуемая группа Контрольная группа CD3+ CD4+ CD8+ 23,6+0, CD4+/CD8+ 1,87±0, 14,3±1, CD19+ 10,7±0,7 12,07±0, I При сравнительном анализе результатов исследования относительных показателей субпопуляций лимфоцитов выявлены более значительные измене ния, чем в предыдущей группе. Выявлено статистически достоверное снижение содержания CD3+. субпопуляции I Основная группа Выше нормы;

Ниже нормы;

норма Контрольная группа Структурный анализ относительного содержания показателей клеточного иммунитета у пациенток с привычным невынашиванием, персистентной вирусной инфекцией и АФС (Борисова А.В, значение было в пределах нормы, как и в контрольной группе. Однако при сопоставлении их друг с другом было видно достоверное снижение относитель ного содержания Т-хелперов и Т-супрессоров у женщин с привычным невына шиванием индекс был в пределах нормы Относительное содержание естественных киллеров в целом у женщин с привычным не вынашиванием было выше нормативных данных. Содержание В-лимфоцитов было в пределах нормы.

Таким образом, структурный анализ субпопуляционного состава лимфо цитов периферической крови показал отклонения от нормы более чем у 50% женщин в сторону снижения содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрес соров и повышение содержания естественных киллеров практически у полови ны женщин исследуемой группы (рис.

Исследования гуморального иммунитета не выявили каких либо отличий от нормативных параметров. Выявленные изменения иммунных процессов на системном уровне в целом можно охарактеризовать как признаки умеренно вы раженного вторичного иммунодефицита.

Из вышеизложенного становится ясным, что системные изменения в кле точном и гуморальном звеньях иммунной системы не могут быть расценены как определяющие факторы, влияющие на течение гестационного процесса и его исход. Возникает необходимость поиска новых более чувствительных тестов, чем показатели субпопуляционного состава лимфоцитов, которые могли бы стать маркерами функционального состояния клеток иммунной системы. В регуляции воспалительного ответа, в том числе хронического, играют центральную роль медиаторы межклеточных взаимодействий — Среди иммунологических причин невынашивания беременности в послед ние годы выделяют активацию клеток, основное назначение которых связано с продукцией аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: прогестерона, хориони ческого (Beer и Нормальный уровень клеток составляет от 2 до Уровень свы ше 10% считается патологическим. При патологической активации вследствие увеличенного содержания аутоантител к гормонам у пациенток от мечается недостаточность лютеиновой фазы, неадекватная реакция на стиму ляцию овуляции, синдром «резистентных яичников», преждевременное «старе ние» яичников и преждевременная менопауза. Помимо непосредственного влияния на перечисленные гормоны при патологической активности этих клеток наблюдается недостаточность подготовительных к имплантации реакций в эн дометрии и децидуальной ткани. Это выражается в децидуальном воспалении и некрозе, в нарушении образования фибриноида и избыточном отложении фиб рина. Отмечается при беременности медленный ХГ, повреждение жел точного мешка, гематомы.

Более 20 лет в соответствии с программой ВОЗ проводились исследова ния, направленные на создание приемлемой контрацептивной вакцины на основе ХГЧ. Для успешного создания вакцины необходимо было решить проблемы, свя занные с низкой иммуногенностью молекулы ХГЧ и высокой перекрестной реа гируемостью с молекулами ЛГ, ТТГ, ФСГ. В настоящее время описано два меха низма действия вакцины на основе ХГЧ. Во-первых, связывание антител с ХГЧ приводит к нарушению взаимодействия гормона с что ведет к рег рессии желтого тела и кэкспульсии Во-вторых, антитела кХГЧ спо собны усиливать антителозависимую направ ленную на трофобласта, продуцирующие ХГЧ (DirnhoferS. и Однако вакцина ХГЧ была признана малоэффективной в связи с перекрестным реагированием с гормонами и в первую очередь с ЛГ. Была попытка создания вакцины на основе выработки антител к р-субъединице ХГЧ, определяющей уникальную биологическую активность и иммунологическую спе цифичность этого гормона U. и Эффективность вакцины на основе ХГЧ достаточно высока. По TalwarG. и соавт. (1994), при титре антител к ХГЧ более 50 нг/мл в циклах была отмечена только одна беремен ность. Фертильность восстанавливалась при титре антител ниже 35 нг/мл. Однако вакцина не нашла употребления, так как для поддержания определенного титра антител необходимо вводить ХГЧ раз в год;

необходим практически ежеме сячный контроль за уровнем титра антител;

сообщается о перекрестном развитии гипотиреоза при длительном применении вакцины, за счет перекрестной реак ции ХГЧ и ТТГ, об аутоиммунной агрессии против клеток, содержащих рецепторы ХГЧ в яичниках, фаллопиевых трубах (Dirnhofer S. и Данные нии беременности после использования вакцины в опытах на животных и у жен щин очень немногочисленны и противоречивы.

Антитела выявляли при использовании гонадотропинов при лечении бесплодия и в программах ЭКО. R. и соавт. (1980), при прове дении 3-х курсов лечения препаратами с ХГЧ было установлено развитие резис тентности к проводимой терапии. При этом были выявлены антитела, имеющие большую тропность к ХГЧ, Г и меньшую к ФСГ. Braunstein G. и после использования менопаузального гонадотропина и ХГЧ для лечения бес плодия в сыворотке женщин обнаружили антитела с низкой аффинностью и вы сокой специфичностью по отношению к ХГЧ. Было высказано предположение, что данные антитела могут приводить к субклиническим абортам, что маскиру ется в виде бесплодия неясного генеза.

и соавт. (1988), в течение нескольких месяцев после са мопроизвольного выкидыша определяли антитела к ХГЧ. В исследовании отме чено, что антитела к ХГЧ могут препятствовать образованию ХГЧ-рецепторного комплекса и блокировать его биологический эффект. По данным Tulppala M. и соавт. антитела к ХГЧ обнаруживаются после абортов — самопроизволь ных и искусственных. Авторы отмечают, что эти антитела не до бавлением ХГЧ, а при искусственной сенсибилизации вакциной антитела инак тивируются при добавлении ХГЧ;

кроме того они полагают, что наличие антител ХГЧ необязательно приводит к выкидышу.

По нашим данным дело не в наличии антител, а в их количестве!

В настоящее время мы располагаем возможностью определять антитела к ХГЧ и не имеем возможности определять антитела к прогестерону, к эстрадио лу, к Наверное, это будет еще одна чрезвычайно важная проблема в привычном невынашивании, в бесплодии и в неудачах ЭКО. Прове денные в нашем отделении исследования о значимости сенсибилизации ХГЧ в привычной потере беременности (Кирющенков показали следующие данные. Развитию сенсибилизации ХГЧ способствуют инфекционные заболе вания, аллергические реакции, искусственные и самопроизвольные аборты, ис пользование препаратов с целью стимуляции овуляции. Обра щает на себя внимание, что для этой патологии характерны сроки прерывания нед (76,4%), нед (17,9%) и нед (5,7%).

что при беременности отмечается волнообразное изменение уровней антител к ХГЧ с характерными подъемами нед. же сро ки происходили прерывания беременности в анамнезе.

Следует отметить, что первый и третий подъем уровней антител совпада ет с повышением ХГЧ в крови. Содержание РХГЧ в крови не зависит от уровней антител к этому гормону.

Вне беременности в периферической крови отмечается повышение отно сительного содержания CD — в 4 раза, — в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями у здоровых женщин.

При наличии ХГЧ без другой вне бере менности гемостазиологических изменений у пациенток нет, в отличие от АФС или сочетания анти-ХГЧ и ВА. С началом беременности начинается активация системы гемостаза и, нередко, с развитием хронической формы ДВС уже в пер вые нед При этом отмечается высокая вариабельность пато логической активации различных звеньев системы гемостаза, несмотря на про терапию.

При к ХГЧ, особенно при высоком уровне I отмечается высокая частота нарушений имплантации и плацентации, сменяю щаяся затем замедлением темпов созревания плаценты, что подтверждается данными патоморфологического исследования.

По нашим данным, полученным в совместных исследованиях с А.П.

(НИИ Морфологии человека), патогенетические механизмы развития плацентарной недостаточности при аутосенсибилизации к ХГЧ выражаются в преимущественном повреждении синцитиотрофобласта ворсин и развитии дист рофических и некротических изменений в децидуальной ткани, снижении инва свойств цитотрофобласта и нарушении гестационной перестройки спи ральных артерий.

осложнения и их роль в невынашивании Состояние системы гемостаза определяет течение и исход беременности для матери и плода. В последние годы отмечается значительное число публика ций, указывающих на большую роль тромбофилических осложнений в привыч ном невынашивании, внутриутробной гибели плода, отслойке плаценты, в раз витии эклампсии, задержке внутриутробного развития.

Основные механизмы гемостаза Системой гемостаза или системой регуляции агрегатного состояния кро ви (PACK) называют биологическую систему, которая обеспечивает регуляцию агрегационного состояния крови и поддержание необходимого для организма гемостатического потенциала. Система PACK мозаична, т.е. гемостатический потенциал в различных участках кровотока неодинаков. Это состояние является нормальным для функциональной системы. В систему регуляции агрегатного состояния крови включаются:

• центральные органы системы — костный мозг, печень, селезенка;

• периферические образования — тучные клетки, эндометрий и другие слои сосудистой стенки, клетки крови;

• местные системы — вегетативная нервная система, под корковые структуры.

Система гемостаза регулируется сложными механиз мами. Эти механизмы создают условия, при которых начавшийся местно про цесс необходимый для остановки кровотечения, не переходит при нормальном функционировании системы в процесс общего свертывания.

Выделяют четыре основных звена в системе гемостаза :

Сосудисто-тромбоцитарное звено;

2.

3. Фибринолитическое звено;

4. Звено ингибиторов свертывания крови.

звено Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза нередко обознача ют как первичный гемостаз. Эндотелий кровеносных сосудов играет важную роль в поддержании агрегатного состояния циркулирующей крови. Это связано, по данным Баркагана (1988), со следующими его особенностями:

способностью образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор аг регации тромбоцитов — (метаболит арахидоновой кис лоты);

2) продукцией тканевого активатора фибринолиза;

3) неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;

4) созданием потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III;

5) способностью удалять из кровотока активированные факторы сверты вания.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования пер вичной тромбоцитарной пробки, а также их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции веществ — адреналина, норадреналина, серотонина, и а также образовывать, накапливать и секретировать ве щества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

Таким образом, многочисленные исследования, позволили сделать вывод, что первичный гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свер тыванием крови. Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадле адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

Адгезия — прилипание тромбоцитов к участку повреждения сосудистой к волокнам сосудистой к микрофибрину и эластину.

Важнейшими плазменными кофакторами этого процесса являются ионы кальция и синтезируемый в эндотелии белок — фактор Виллебранда и тромбоцитарной мембраны. Физиологическое назначение адгезии — закрыть дефект сосудистой стенки. Одновременно с адгезией протекает агрегация тромбо цитов. При этом тромбоциты не только склеиваются между собой, но и прилипают к тромбоцитам, благодаря чему образуется гемостатическая пробка.

Из тромбоцитов в процессе адгезии и агрегации активно гранулы, содержащие вещества, усиливающие процесс агрегации и образующие ее вторую волну. Реакция высвобождения факторов — АДФ, адреналина, норадреналина, серотонина, антигепаринового фактора, и др. Позднее секретируются гранулы, содержащие ферменты (реакция освобождения II). Выход адреналина, норадреналина и серотонина не только усиливает агрегацию, но и способствует вторичному спазму кровенос ных сосудов, что сопровождается надежной фиксацией тромбоцитарной пробки у места повреждения сосуда. В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, который не только усиливает агрегацию тромбоцитов, но одновременно является стимулятором свертывания крови, образующийся при этом фибрин формирует тромб, кото рый становится плотным и непроницаемым для плазмы и сыворотки, происходит его ретракция.

Рис. 22. звено гемостаза.

* В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен пос ле открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке (рис. 22). Различ ные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу которая вызывает отщеп ление от фосфолипидов арахидоновой кислоты — мощного агрегирующего вещества. Под влиянием образуются циклические эндо перекиси простагландинов, стимулирующих в фибрилл и оказывающих мощное агрегирующее действие. Под в тромбоците, что приводит к образованию — основного эндогенного сти мулятора агрегации. Уровень биологического переносчи ка катализирующей реакцию Аналогичный процесс происходит в эндотелии сосудов — под влиянием простагландинсинтетазы из арахидоновой кислоты образуются эндоперекиси простагландинов. Далее под влиянием образуется про (простагландин который обладает мощным дезагрегирующим дей ствием и активизирует Таким образом, формируется т.н. тромбоксан — ба ланс — один из основных регуляторов состояние тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

I Прокоагулянтное звено гемостаза В процессе свертывания крови принимают участие соединения, содержа щиеся в плазме Это сложный многоэтапный ферментный про цесс, который можно условно разделить на 3 стадии.

I стадия — комплекс реакций, приводящих к образованию протромбинак тивного комплекса или В состав комплекса входят фактор X, третий фактор тромбоцитов (фосфолипид), фактор и ионы Это наиболее сложная и длительная фаза.

II стадия — под влиянием протромбиназы протромбин переходит в тромбин.

стадия — под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин.

Ключевым моментом образования протромбиназы является активация X фактора свертывания крови, что может осуществляться двумя основными меха низмами запуска процесса свертывания — внешним и внутренним (рис. 23).

При внешнем механизме свертывание стимулируется поступлением в плаз му тканевого тромбоплазмина (III или комплекса фосфолипид-апопротеин III).

Этот механизм определяется тестом протромбинового времени При внутреннем механизме свертывание осуществляется без участия тка невого тромбопластина. Пусковым фактором при этом пути свертывания явля Рис. 23. Прокоагулянтное звено гемостаза.

I ется активация фактора X. Активация фактора X может происходить за счет кон такта с коллагеном при повреждении сосудистой стенки или ферментным путем под влиянием калликреина, плазмина или других протеаз.

Как при внешнем так и при внутреннем пути свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на мембранах, на кото рых с помощью ионов Са фиксируются белковые факторы свертывания.

Номенклатура плазменных факторов свертывания:

I II — протромбин;

III — тканевой тромбопластин;

IV — V — фактор;

VI — активатор V фактора;

VII — проконвертин;

глобулин А;

IX — антигемофильный фактор В (фактор Кристмаса);

X — протромбиназа;

XI — плазменный предшественник тромбопластина;

XII — фактор Хагемана;

XIII — фибриназа.

Внешний и внутренний механизм активации свертывающей системы крови не изолированы друг от друга. Включение «мостов» между ними служит диагнос тическим признаком при распознавании активации системы свертывания. Поданным (1988), при анализе результатов основ ных тестов необходимо учитывать следующее :

Из плазменных факторов свертывания лишь фактор VII участвует во внешнем механизме свертывания, и при его дефиците удлиняется лишь протромбиновое время.

2. Факторы XII, VIII и прекалликреин участвует во внутреннем механизме активации, в связи с чем при их дефиците нарушается АЧТВ и тест, в то время как протромбиновое время ос тается нормальным.

3. При дефиците факторов X,V,II,I на которых замыкаются оба механизма свертывания, патология выявляется во всех перечисленных тестах.

Помимо внешнего и внутреннего механизмов в организ ме имеются дополнительные резервные пути которые включаются по «требованию». Наиболее важным путем является — моно механизм При активации эндотоксинами или други ми инфекционными антигенами эти клетки начинают секретировать большее количество тканевого тромбопластина.

Эндогенные ингибиторы коагуляции f Для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования необходимы физиологические антикоагулянты. В настоящее время известно, что естественные антикоагулянты представляют собой большую группу соединений, действующих на различные фазы процесса гемостаза. Бо I лее того многие антикоагулянты одновременно влияют на фибриногенез, гене рацию калликреин-кининовой системы, систему комплемента.

Естественные антикоагулянты разделяют на первичные, постоянно присут ствующие в плазме и форменных элементах крови и действующие независимо от образования или растворения кровяного сгустка, и вторичные, которые воз никают в процессе свертывания крови и фибринолиза, благодаря протеолитичес кому действию фермента на субстрат. До 75% естественного потенциала приходится на долю антитромбина III (AT III). AT III способен блоки ровать протромбиназу как по внешнему так и по внутреннему механизму, т.к., являясь ингибитором факторов XII а, IX а, VIII а, калликреина, A III связывает плазмин. Активность A III усиливается более чем в раз при образовании комп лексов с гепарином. Гепарин вне связи с A III не дейст вием. При снижении уровня III возникает состояние, которое характеризуется рецидивирующими тромбозами, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами. При снижении A III ниже 30% больные погибают от тромбоэмболии, причем гепарин не оказывает на их кровь антикоагулянтного действия. Дефицит A III формирует гепарино-резистентность.

К естественным антикоагулянтам относится протеин С, протеин S, роглобулин.

Протеин С — профермент, активируется тромбином и фактором Ха. Акти вация идет в комплексе с фосфолипидом и Процесс усиливается под и S, который ослабляет способность тром бина активировать факторы VIII и V. При дефиците протеина С отмечается склон ность к тромбозам, что наблюдается при остром респиратор ном дистресс-синдроме и др.

В процессе свертывания крови и фибринолиза образуются тественные антикоагулянты в результате дальнейшей ферментативной дегра дации факторов свертывания.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных усло виях, но появляются при различных иммунных к ним относятся анти тела к факторам свертывания чаще всего к факторам VIII и V (нередко воз никающие после родов и массивных гемотрансфузий и иммунные комплексы — антикоагулянт, антитромбин V).

Фибринолитическая система Фибринолитическая система состоит из плазминогена и его активаторов и ингибиторов.

— группа факторов, которые превращают плаз миноген в плазмин. К ним относятся такие вещества бактериаль ные энзимы. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и элими нируется из кровотока. Активация фибринолиза, как и активация свертывания крови осуществляется как по внешнему, так и по внутреннему пути.

Внутренний путь активации фибринолиза обусловлен теми же факторами, что и свертывание крови, т.е. факторами или с калликреином и кининоге ном. Внешний путь активации осуществляется за счет синтезируемых в эндоте лии активаторов тканевого типа. Активаторы тканевого типа содержатся во мно 92 | Рис 24. Схема взаимодействия системы гемостаза с каскадом цитокинов гих тканях и жидких средах организма, клетках крови. Ингибируется фибрино антитрипсином и др.

система адаптирована к лизису фибрина в сгустках (тромбах) и растворимых фибрин-мономерных комплексах (РФМК). И только при чрезмер ной ее активации возникает лизис фибрина, фибриногена и других белков. Актив ный плазмин вызывает последовательное расщепление фибриногена/фибрина с образованием продуктов их деградации наличие которых свидетельст вует об активации фибринолиза.

Как правило, в большинстве клинических наблюдений активация фибри нолиза вторична и связана с свертыва нием крови В процессе свертывания и фибринолиза появляющиеся вторичные, естест венные антикоагулянты — ПДФ и другие отработанные факторы свертывания крови — биологически активные, которые действуют как и антикоагулянты.

Схема взаимодействия системы гемостаза с каскадом цитокинов представ лена в работе Atamas S (1997), она отражает сложные процессы в организме и участие каждого фактора в регуляции этих процессов (рис 24).

В настоящее время различают иммунные тромбофилические осложнения и наследственные дефекты гемостаза.

Система гемостаза при беременности Доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной жен щины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминиро ванного свертывания. Это выражается в повышении общего потенциала (суммарная активность факторов повы шении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их ко личества, снижении фибринолитической активности при увеличении сниже нии активности AT III при некотором уменьшении его содержания (Кирющенков г.). Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фетоплацентарного комплек са, так и для ограничения кровопотери в родах. В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фетоплацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие ком пенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминаль ных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением син цития, образование мембран, узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с ными изменениями в системе спиральных артерий матки. Это — инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение структур. В этом про цессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с прису щими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями.

Особенности системы гемостаза при физиологически протекающей беремен ности определяются формированием маточно-плацентарного круга кровообращения.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остает ся практически неизмененным, хотя есть исследования, где отмечено снижение уровня тромбоцитов. При снижении уровня тромбоцитов ниже необ ходимы исследования для выявления причин тромбоцитопении. Изме нения факторов свертывания при беременности представлены в таблице 9.

При беременности наблюдается возрастание коагулянтного потенциала, организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов. Отме чено возрастание всех факторов свертывания за исключением фактора XI и XIII.

Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности и несмотря на увеличение объема циркулирующей плазмы уровень фибриногена в конце беременности увеличивается не менее чем в два раза по сравнению с небеременным состоянием.

Активность фактора VIII (фактора Виллебранда) также увеличивается и не только у здоровых женщин, но и у пациенток — кондукторов гемофилии и боль ных болезнью Виллебранда. Следует учитывать, что при легкой и средне-тяже лой степени этого заболевания уровень этого фактора может быть практически нормальным. В противоположность общего увеличения факторов свертывания отмечено при беременности некоторое снижение XI фактора в конце беремен ности и более заметное снижение XIII фактора (фибрин-стабилизирующего фак тора). Физиологическая роль этих изменений пока не ясна.

Таблица Факторы свертывания крови и их ингибиторы при беременности Фактор В норме В конце неосложненной беременности фибриноген mg/ml фактор II фактор V фактор VII фактор VIII 200-500% фактор IX 100-150% фактор X фактор XI 75-125% 50-100% фактор XII 75-125% 100-200% фактор 35-75% антитромбин III 75-100% протеин S 60-80% протеин С потенциал крови возрастает еще в связи с тем, что сни жается уровень антитромбина III, протеин С повышается в основном в послеро довом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

При беременности отмечено (Biezenski, снижение фибринолиза в кон це беременности и в процессе родов. В раннем послеродовом периоде активность фибринолиза возвращается к Относительно присутствия в кровотоке ПДФ в литературе имеются противоречивые данные. По результатам исследования С. с соавт. (1969), отмечено небольшое увеличение ПДФ в последние месяцы беременности. V. с соавт. (1970), при неосложненном течении беременности увеличения содержания продуктов деградации не обнару живается вплоть до начала родов. J. Rand и соавт. уровень не которых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с недель бе ременности и достигает плато в недель. Однако значительное увеличение ПДФ при беременности скорее всего является отражением фибринолитического процесса в связи с активацией свертывания.

Изменение системы гемостаза у беременных с АФС Показатели системы гемостаза у беременных с АФС существенно отличают ся от показателей у женщин с физиологическим течением беременности (Кидра лиева А.С., С момента наступления беременности у большинства пациенток отмечены изменения тромбоцитарного звена гемостаза. Агрегация тромбоцитов при стимуляции на выше, чем при физиологическом течении бе Тенденция к повышению агрегации сохраняется на фоне антиагре гантной терапии.

I Таблица Показатели интенсивности агрегации тромбоцитов (Т %) у беременных женщин с АФС в I триместре беременности Показатель Здоровые беременные Беременные с АФС до лечения 63,3±5, 57,7±6, Т ма коллаген, % 57,3±7, Т ма адреналин 38,4+3,4 53,3+10, Т ма арахидоновая к-та М 40,4±4, Т ма ристомицин 48,0±2, 0,81±0,1 г/л Агрегация тромбоцитов под действием коллагена в раза чем при физиологическом течении беременности. Агрегация тромбоцитов под действи ем адреналина на 39% выше, чем в группе контроля (табл. Если под влиянием проводимой терапии не удается снизить эти показатели, то такая стойкая гипер активность тромбоцитов является основанием для увеличения дозы антиаг регантов или назначения дополнительных средств. Показате ли ристомицин — агрегации в среднем в I триместре остаются в пределах нормы.

Проведенные исследования показали, что с ранних сроков беременности у па циенток с АФС имеется повышенная реакция тромбоцитов к воздействию био логических индукторов, выявленных в основном в тестах актив ности тромбоцитов, таких как агрегация под воздействием М и М, арахидоновой кислотой.

При оценке качественных характеристик по типам агрегатограмм ни в од ном наблюдении не отмечено дезагрегации (обратимой агрегации) при воздей ствии даже слабых стимулов АДФ М. Об этом свидетельствует изменение профиля кривых в сторону так называемых «нетипичных» гиперфункциональных агрегатограмм.

Таблица Показатели плазменного звена системы гемостаза у беременных женщин с АФС в I триместре беременности Показатель Здоровые беременные Беременные с АФС до лечения фибриноген г/л 2,10±0, АЧТВ, с АВР, с 60,3+0, ПИ 92,5±0, тромбоэластограмма:

r+k, mm 20,8+0,2 14,4±1, Ма, mm 46,3+0,3 50,7±2,3 I 18,3±2,8 | Показатели плазменного звена гемостаза в I триместре беременности же изменены по сравнению с контролем: отмечено достоверное ускорение АВР, на тромбоэластограмме укорочен показатель r+k, достоверно выше показатель структурных свойств фибринового сгустка — ИТП (табл.

Таким образом, у беременных с АФС уже в I триместре отмечается уме ренная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, развивающаяся рань ше, чем гиперкоагуляция, связанная с адаптацией гемостаза при физиологически протекающей беременности. Данные изменения, определяющие гиперактив ность гемостаза в целом в I триместере беременности мы не рассматривали как патологическую активацию т.к. чрезвы чайно редко при этом сроке беременности мы наблюдали появление маркеров ДВС — продуктов деградации фибрина и фибриногена Содержание ПДФ в I триместре не превышало г/л. Это явилось основанием расценивать ги перактивность тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, как несоот ветствующую сроку беременности гиперкоагуляцию и фон для развития ДВС.

Во II триместре беременности, несмотря на терапию, отмечены измене ния в плазменном звене гемостаза (табл. 12). Выявлено, что АЧТВ на 10% и АВР на 5% короче, чем при физиологической беременности. Эти данные свидетель ствуют о нарастающей гиперкоагуляции. Эта же тенденция отмечена по тромбо эластограмме: показатели хронометрической коагуляции r+k, параметры Ма и величины ИТП выше, чем при физиологической беременности.

Таблица Показатели плазменного звена системы гемостаза у беременных женщин с АФС во II триместре (М±т) № Показатель Здоровые беременные Женщины с АФС в процессе лечения 1. Фибриноген г/л 2,3±0,01 2,6±0, Р<0, 1- 2. 33,7±0, Р<0, 3. АВР, с 58,1 + 1, Р< 0, 1- 4. ПИ, % 100,6±0, Р<0, 5. 16,6±0,2 15,1±0, r+k, mm Р>0, 1- 6. Ma, mm 50,8±0, Р<0, 1- 7. ИТП, у.е. 14,2±0,3 18,4±1, Р<0, В тромбоцитарном звене гемостаза (табл. отмечается статистически до стоверное увеличение агрегации и увеличение гиперфункциональных типов кривых при воздействии слабыми стимуляторами, что свидетельствует о стойкой гипер активности тромбоцитов у беременных с АФС, резистентной к проводимой Таблица Показатели интенсивности агрегации тромбоцитов (Тма %) у беременных женщин с АФС во II триместре (М±т) N Показатель Здоровые беременные Женщины с АФС в процессе лечения 1. 40,7±0,7 45,5±2, Р<0, 1- 2. 34,1±1,0 47,9±4, Р<0, 4. коллаген 38,4±1,0 29,8±2, Р<0, 1- 5. адреналин М 43,6+2, Р<0, 6. арахидоновая кислота 45,4+4,8 48,0±3, М Р>0, 7. 48,0+5, Р>0, 1- В III триместре беременности отмечена та же тенденция к нарастанию яв лений гиперкоагуляции (табл. 14,15), несмотря на проводимую терапию. Пока затели концентрации фибриногена, АВР и АЧТВ, свидетельствуют о развившей ся гиперкоагуляции. Хотя в связи с большим контролем гемостазиограмм лечебными мероприятиями удается удержать гиперкоагуляцию в пределах, близ ких к физиологическим параметрам.

Таблица Показатели плазменного звена системы гемостаза у беременных женщин с АФС в III триместре (М±т) N Показатель Здоровые беременные Женщины с АФС в процессе лечения 1. фибриноген г/л 2,6+0,04 2,6±0, Р>0, 2. 29,4+0, 3. АВР, с 58,9±0, 4. ПИ, % 100,2+0, Р<0, 5. 15,4+0, r+k, mm Р>0, 6. Ma, mm 54,8+0, Р>0, 7. у.е. 19,8+0, Р>0, Таблица I Показатели интенсивности агрегации тромбоцитов %) у беременных женщин с АФС в III триместре N Показатель Здоровые беременные Женщины с АФС в процессе лечения 1. 45,4±2, М Р>0, 2. 45,6±2, Р>0, 4. коллаген 5. адреналин М 44,5±0, Р<0, 6. арахидоновая кислота Р<0, 7. ристомицин 48,6±4,3 45,8+2, Р>0, Учитывая, что основные, естественные ингибиторы свертывания крови син тезируются сосудистой стенкой, в том числе сосудами большой ин терес представляет оценка суммарной активности ингибитора активатора плаз миногена (ИАП) по мере прогрессирования беременности у женщин с АФС.

Проведенные в динамике беременности определения содержания ИАП показали, что у беременных с АФС отсутствует повышение блокирующего действия ИАП и плацентарного ИАП 2.

Максимальное повышение ИАП в отдельных наблюдениях составило 9,2— 9,7 ЕД/мл (в норме этот показатель составляет на фоне доста точно высокой активности и содержания плазминогена — основного фибрино литического субстрата и г/л, при норме соответственно и 8 г/л). Ранние признаки патологической активности системы гемо стаза (тромбинемия) в I триместре по уровню неактивного комплекса антитром бина III (TAT) отмечены только в единичных наблюдениях, что подтверждает фак тическую генерацию активности.

Исследования компонентов механизмов системы гемостаза позволили установить большую вариабельность содержания протеи на С (ПрС), в большинстве наблюдений снижение его уровня не зависит от срока беременности. Максимальная активность ПрС не превышала в большинст ве наблюдений — (норма Индивидуальный анализ содержания ИАП во II триместре беременности по зволил выявить резкое увеличение ИАП до 75 только в 1 случае, при этом было сочетание повышения ИАП с выраженной патологией AT III, активность 45,5%, концентрация 0,423 г/л. Во всех остальных наблюдениях содержание ИАП колеба лось в среднем Далее, в III триместре содержа ние ИАП также оставалось низким, колебания составляли от 0,8 до 10,7 в среднем 3,2± 0,04 только в одном наблюдении — Учитывая, что обычно резкое увеличение содержания ИАП способствует снижению фибри нолитической активности и локальному тромбообразованию (за счет подавле ния репаративного фибринолиза), отмеченные нами факты можно рассматри вать как отсутствие реакции эндотелия у беременных с АФС, направленной на синтез эндотелиального компонента синтезируемого эндотелием сосу дистой стенки, и, что более важно, отсутствие системы плацентарного компонен та ИАП 2, продуцируемого сосудами плаценты. Возможным объяснением отме ченных нами факторов может быть нарушение функции клеток и, в первую очередь, сосудов плаценты у беременных с АФС, вероятно, за счет фиксации на эндотелии комплексов антиген-антитело.

Обращает на себя внимание существенное снижение активности ПрС во II триместре беременности на 29% ниже, чем в контрольной группе.

Оценка фибринолитической системы показала следующие результаты:

активность плазминогена в большинстве наблюдений была высокой в I тримест ре и концентрация г/л;

во II триместре активность плазми ногена была подвержена еще большим колебаниям от до 277% и концентра ция от 11,7 г/л до 25,3 г/л, в среднем % концентрация г/л.

В III триместре сохранились аналогичные состояния: активность плазминогена колебалась от 104 до 234% (норма концентрация от до г/л, в среднем г/л. Таким образом, фибринолитический потенциал у бере менных с АФС достаточно высокий.

В противовес этому содержание основного ингибитора фибринолиза роглобулин было достаточно высоким в I триместре беременности, коле балось от 3,2 до 6,2 г/л (в норме 2,4 г/л), в среднем г/л;

во II триместре соответственно от 2,9 до 6,2 г/л, в среднем г/л.

Аналогичные данные получены относительно содержания на которое во все триместры беременности составляло от 2,0 до 7,9 г/л.

Поскольку и относятся к буферным ингибиторам замедленного и не прямого действия, их влияние на активацию фибринолитической системы, даже в условиях высокого содержания плазминогена, проявилось снижением фибри нолитического потенциала у беременных с аналогичное таковому при фи зиологическом течении беременности.

Перечисленные особенности системы гемостаза подчеркивают большую зна чимость контрольных исследований гемостаза при беременности для оптимизации противотромботической терапии и профилактики осложнений.

Исследование системы гемостаза перед родами показало, что остается сохранным гемостатическии потенциал и несмотря на антиагрегантную терапию сохраняется тенденция к гиперфункции тромбоцитов.

Учитывая, что пациентки с АФС в процессе беременности получают анти тромботические а после родов имеется большой присущих больным АФС, чрезвычайно актуальным являет ся исследование гемостаза в послеродовом периоде (табл.

Недооценка гемостазиограмм, прекращение терапии сразу после родов может вести к быстро развивающейся гиперкоагуляции и тромбэмболическим осложнениям. Исследования показали, что после родов остается высоким по тенциал свертывания крови, даже в тех наблюдениях, где пациентки получали гепаринотерапию. Исследования системы гемостаза целесообразно проводить на 3 и 5 сутки после родов. Отмечена умеренная гиперкоагуляция у 49% ро дильниц, а у 51 % родильниц отмечена активация системы гемостаза — нараста ние гиперкоагуляции и появление ПДФ.

Таблица Показатели плазменного звена системы гемостаза у родильниц с АФС (на 5-е N Показатель Здоровые беременные, Женщины с АФС п=14 в процессе лечения, п= 1. фибриноген, г/л 2,8±0,1 3,0±0, Р>0, 2. 26,5±0,9 30,4±0, Р>0, 3. АВР, с Р> 0, 4. ПИ, % 100,3±1, Р>0, 5. 13,5±0, r+k, mm Р>0, 6. Ma, mm 54,0±2,2 55,0+1, Р>0, 7. 19,6±2,1 24,7±2, Р>0, Таблица Показатели интенсивности агрегации тромбоцитов (Тма %) у родильниц с АФС (на 5-е N Показатель Здоровые беременные, Женщины с АФС п=14 в процессе лечения, п= 1.

Р>0, 2. 42,2±4, Р>0, 4. коллаген 64,5±4,5 19,8±4, Р<0, 5. адреналин 49,5±4, Р>0, 6. арахидоновая кислота 54,2±2,7 18,2+3, М Р<0, 7. 62,7+2,8 58,4+2, Р>0, Врожденные дефекты гемостаза В настоящее время уделяется большое внимание генетически детермини рованным тромбофилии (Макацария А.Д., которые подобно АФС сопровождаются тромбоэмболическими осложнениями при беременности и ве дут к потере беременности на любом ее этапе. Основные причины наследствен ной тромбофилии: дефицит антитромбина, протеина С и дефицит фактора дис- и гипоплазминогенемия, дисфибриногенемия, дефи цит тканевого активатора Лейденовская мутация гена V фактора свертывания крови.

Помимо этих нарушений в последние годы относят к наследственным тромбофилическим состояниям гипергомоцистеинемию — состояние, при ко тором из-за наследственного дефекта энзима метилентетрагидрофолат-редук имеется риск развития венозных и артериальных тромбозов и в связи с этим — потеря беременности с возможным ранним развитием эклампсии. Следует отметить, что в одной из последних публикаций отмечено, что гипергомоцистеинемия выявлена у популяции европейцев (Molloy А. и со В отличие от других наследственных дефектов гемостаза при этой патологии наблюдаются ранние потери беременности уже в I триместре W. и При гипергомоцистеинемии весьма эффективной профилак тикой тромбозов является применение фолиевой кислоты.

При выявлении беременных с наследственными тромбофилиями необходи ма очень внимательная оценка данных анамнеза семьи. При наличии в анамнезе у ближайших родственников тромбоэмболических осложнений в молодом возрасте, при беременности, при употреблении гормональной терапии, в том числе, ораль ных контрацептивов, необходимо обследование на наследственные дефекты гемо стаза, при которых чрезвычайно высок риск тромбоэмболических осложнений.

Антитромбин тромбин, факторы Xa, и Дефицит антитромбина высоко и дает до 50% случаев тромбозов при бере менности. В связи с гетерогенностью нарушений частота встречаемости этого дефекта варьирует от до (Bonnar Протеин С инактивирует факторы Va и Villa. Протеин S действует как кофак тор протеина С, усиливая его действие. Дефицит протеина С и S встречается с частотой Протеин С при беременности практически не изменяется, протеин S снижается во второй половине беременности и возвращается к норме вскоре после родов. Поэтому, если определение протеина S будет проводиться при беременнос ти, можно получить ложно-положительные результаты (Faught W. и Lefkowitz J. и соавт., 1996).

В последние годы много публикаций о тромбофилии вследствие мутации гена V фактора, это — так называемая Лейденовская мутация. В результате этой мутации протеин С не влияет на V фактор, что и ведет к тромбофилии. Эту патоло гию находят 9% европейской популяции (Ridker и 1997). Эта мутация жна быть подтверждена исследованием ДНК для фактора V Leiden (Walker Garner P. и 1997). Частота встречаемости Лейденовской мутации значи тельно варьирует. Так, шведских частота встречаемости этого дефекта гемостаза среди беременных с тромбозами составила 46 до 60%, в то время как в Англии — только 14% и в Шотландии — 8% (Bonnar J. и 1998).

Маточная патология как причина привычного невынашивания Пороки развития матки Большую роль в этиологии привычного невынашивания играют пороки раз вития матки, особенно в прерывании беременности II и III триместров. Частота пороков развития матки в популяции составляет всего (Green L.K., Harris, 1976). Среди женщин, страдающих привычным невынашиванием, частота аномалий матки составляет от 10 до 15%, согласно разным авторам V.C., 1983;

M., 1982 и др.).

По нашим данным, частота пороков матки среди пациенток, обследован ных в клиниках Центра в связи с привычным составляет 14,3% в разные года. Причины нарушения репродуктивной функции большин ство исследователей видят в анатомо-физиологической неполноценности матки, сопутствующей ей недостаточности и неполноценной лю теиновой фазы цикла.

Происхождение различных пороков развития матки зависит от на ка ком этапе эмбриогенеза оказал действие тератогенный фактор или реализова лись наследственные Зачатки половых органов возникают у человека примерно в конце 1 -го месяца эмбрионального развития.

протоки, из которых образуется матка, маточные трубы и прокси мальный отдел влагалища, закладывается одновременно с обеих сторон мезо дермы неделе внутриутробного развития. Постепенно ные протоки приближаются друг к другу, средние их отделы располагаются косо и своими отделами сливаются в непарный канал. Из слившихся от делов названных протоков образуется матка и проксимальный отдел влагалища, а из неслившихся — маточные трубы. Под действием неблагоприятных факто ров в период эмбриогенеза слияние протоков нарушается, в результате чего воз никают различные аномалии матки. Причины неблагоприятного влияния на фор мирование половых органов различны: гипертермия, инфекции, ионизирующая радиация, осложнения беременности, нельзя исключить также наследственную причину формирования пороков развития матки. В литературе указывается на действие препарата диэтилстильбэстрола внутриутробно, принимаемого мате рью для сохранения беременности. Этот препарат вызывает пороки развития матки: Т-образую матку, тонкие извитые трубы, отсутствие сводов влагалища и др. Тяжесть развития аномалии матки зависит от дозы и длительности исполь зуемого препарата. Другие причины формирования пороков развития точно не известны.

Пороки развития женских половых органов нередко комбинируются с по роками развития системы (например, при однорогой матке на стороне отсутствующего рога часто нет почки), т.к. эти системы характеризуют ся общностью онтогенеза. При невынашивании беременности наиболее часто встречаются следующие виды аномалий развития матки (рис. 25), перегородки (чаще неполная, реже полная), двурогая, седловидная, одно рогая, двойная матка. Более тяжелые формы пороков развития матки (рудимен тарная, двурогая с рудиментарным рогом) наблюдаются очень редко. Для этих форм аномалий характерно скорее бесплодие, чем невынашивание.

предлагает следующую классификацию пороков развития мат ки, которые наблюдаются у женщин с невынашиванием.

I тип — агенезия или гипоплазия;

II тип — однорогая матка;

III тип — двойная матка;

IV тип — двурогая матка;

V тип — перегородка;

VI тип — после внутриутробного действия диэтилстильбэстрола. Причем указывает, что при перегородке часто беременность теряется в I триместре из-за неудачи плацентации, а остальные пороки развития чаще всего ведут кпре рыванию беременности во II и III триместрах.

Двурогая Однорогая Две матки, матка перегородка во перегородка матка Рис. 25. Пороки развития матки.

У большинства женщин с нарушением репродуктивной функции пороки развития матки сочетаются с гормональными нарушениями с формированием неполноценной лютеиновой фазы цикла. Возможно это связано с действием на гонады того же повреждающего фактора, который привел к аномалиям развития матки. Механизм прерывания беременности при пороках развития матки связан с нарушениями процесса имплантации плодного яйца, недостаточным развити ем эндометрия, вследствие недостаточной васкуляризации органа, тесными пространственными взаимоотношениями, функциональными особенностями миометрия.

инфантилизм Нередко прерывание беременности может быть обусловлено гипоплазией матки вследствие генитального инфантилизма, представляющего собой частное проявление сложного патологического процесса. Он характеризуется недоразви тием половых органов и различными нарушениями в системе гипоталамус-гипо физ-яичники-матка.

Патогенез развития генитального инфантилизма сложен и до конца не ясен.

С половым инфантилизмом связано большое число осложнений (нарушения мен струального цикла, сексуальной жизни и детородной функции). По мнению боль шинства недоразвитие полового аппарата вызвано недостаточ ностью половых гормонов. У 53% женщин с гипоплазией матки наблюдаются нарушения менструального цикла, а при обследовании по тестам функциональ ной диагностики определяется гипофункция яичников (Михнюк Ха 1981).

Инфантильная матка формируется в период детства и может быть обус ловлена перенесенными воспалительными заболеваниями в в пре- и постпубертатном периодах, нарушениями нервной и эндокринной регуляции матки и изменением местного тканевого обмена (Иловайская Фанченко Н.Д. и 1988).

При изучении репродуктивной функции и особенностей течения беремен у женщин с инфантилизмом обнаружено, что у пациентов с как правило, отмечаются нормальные антропометрические данные и хорошо выраженные вторичные половые признаки. У всех женщин, выявлена инфантильная матка (гипопластичная матка, длинная шейка матки), что подтверждено клиническими данными, методами и данными ультразвукового исследования.

По нашим данным, при обследовании по тестам функциональной диагнос тики женщин с генитальным инфантилизмом в течение цик лов у всех женщин выявлен 2-х фазный менструальный цикл с неполноценной лютеиновой фазой. При гормональном обследовании уровень гормонов соот ветствовал колебаниям, характерным для нормального менструального цикла.

Несоответствие между уровнем гормонов в плазме крови и тестами функцио нальной диагностики позволило предположить наличие неадекватной тканевой реакции на гормоны, продуцируемые яичниками. Определение уровней рецепции в эндометрии дало возможность подтвердить это предположение. Выявлено снижение содержания эстрадиола в цитозоле и ядрах клеток, числа цитоплаз и ядерных рецепторов, поэтому клинически определялась гипофунк ция яичников.

Однако при данной нозологической форме правильнее говорить не о ги пофункции яичников, а о недостаточности или неполноценности эндометрия. В механизме прерывания беременности при генитальном инфантилизме ведущим является маточный фактор: недостаточная подготовка эндометрия к имплантации из-за недостаточности рецепторного звена эндометрия, повышенная возбуди мость миометрия инфантильной матки, тесные пространственные соотношения.

Угроза прерывания беременности наблюдается на всех этапах беременности у женщин с генитальным инфантилизмом, женщин с пороками развития матки. Во II триместре беременности наиболее частым осложнением является истмико-цервикальная недостаточность. В более поздние сроки отмечается лег кая возбудимость матки, повышение тонуса, нередко развивается плацентарная недостаточность. фоне генитального инфантилизма и пороков развития матки часто проявляется неблагоприятное действие других факторов самопроизволь ного невынашивания.

Истмико-цервикальная недостаточность В структуре невынашивания во II триместре беременности на долю истми недостаточности (ИЦН) приходится 40%, а в III триместре бе ременности ИЦН встречается в каждом третьем случае преждевременных ро дов. Недостаточность шейки матки вызывается структурными и функциональными изменениями истмического отдела матки, размеры которого зависят от циклических изменений в организме женщины. Так, при двухфазном менструальном цикле в 1-й фазе отмечается повышение тонуса маточной мус кулатуры и, расширение истмического отдела, а во 2-й — сни жение тонуса матки и сужение ее отдела (Каплан А.И. и соавт., 1963).

Различают органическую и ИЦН. Органическая, или пост или вторичная, ИЦН возникает в результате предшествующих выскабливаний полости матки, сопровождавшихся предварительным механичес ким расширением цервикального канала, а также патологических родов, в т.ч. с применением малых акушерских операций, приведших к глубоким разрывам шейки матки.

Патогенез функциональной ИЦН изучен недостаточно. Определенную роль в ее развитии играет раздражение а- и торможение р-адренорецепторов. Чувст вительность а-рецепторов усиливается при гиперэстрогении, а — при повышении концентрации прогестерона. Активация а-рецепторов ведет к сокращению шейки матки и расширению перешейка, обратная ситуация наблю дается при активации р-рецепторов. Функциональная ИЦН, таким образом, воз никает при эндокринных нарушениях. При гиперандрогении функциональная ИЦН встречается у каждой третьей больной. Крометого, функциональная ИЦН может возникать в результате нарушения пропорционального соотношения между мы шечной тканью, содержание которой возрастает до 50% (при норме 15%), что приводит к раннему размягчению шейки и соединительной а также изме нения реакции структурных элементов шейки матки на раз дражители.

Очень часто наблюдается врожденная ИЦН у женщин с инфан тилизмом и пороками развития матки.

Диагностика ИЦН основывается на инструмен тальных и лабораторных данных. При свободном введении в ка нал расширителя Гегара №6 в секреторную фазу менструального цикла ставит ся диагноз ИЦН. Одним из широко применяемых диагностических методов является рентгенологический, который производится на день цикла. При этом у женщин с ИЦН средняя ширина истмуса равняется 6,09 мм при норме мм. Следует отметить, что постановка точного диагноза ИЦН, по мнению ряда авторов, возможна только во время беременности, так как при этом имеются объективные условия функциональной оценки состояния шейки матки и истми ческого ее отдела.

В целях оптимизации тактики ведения беременных с ИЦН сотрудниками отделения невынашивания беременности НЦ АГиП РАМН предложена балльная оценка состояния шейки матки 1987). Так, длина шейки матки см соответствует 1 баллу;

< 2 см — 2 баллам. Не проходимый для расширителя Гега ра №6 наружный зев соответствует 1 баллу, проходимый — 2 баллам. Внутрен ний зев, по данным гистеросальпингографии менее 0,5 см соответствует 1 бал лу, превышающий 0,5 см — 2 баллам.

Сумма в баллов указывает на необходимость хирургической коррек ции ИЦН во время беременности (табл. 18).

Механизм прерывания беременности при ИЦН, вне зависимости ее ха рактера, состоит в том, что в связи с укорочением и размягчением шейки матки, зиянием внутреннего зева и цервикального канала плодное яйцо не имеет опо ры в нижнем сегменте матки. При повышении давления по мере развития беременности плодные оболочки выпячиваются в расширенный цер канал, инфицируются и вскрываются. В патогенезе преждевремен ного прерывания беременности при ИЦН значительная роль отводится инфек ционной патологии. В этом случае механизм прерывания беременности одина ков и для органической, и для функциональной ИЦН.

Таблица Балльная оценка состояния шейки матки вне беременности Оцениваемые признаки Балльная оценка 1 балл 2 балла Длина шейки матки < 2см Проходимость канала для расширителя Гегара №6 не проходима проходима Внутренний зев по данным HgS < см > см Инфицирование нижнего полюса плодного пузыря восходящим путем мо жет стать «производящей» причиной прерывания беременнос метаболиты воспалительного процесса оказывают цитотоксическое действие на трофобласт, вызывают отслойку хориона (плаценты), а во второй половине беременности затрагивают патогенетические механизмы, повышающие возбу димость матки, что приводит к развязыванию родовой деятельности и прежде временному прерыванию. Можно сказать, что при истмико-цервикальной недо статочности создаются благоприятные условия для восходящей инфекции, вследствие чего потенциальная угроза внутриутробного инфицирования у бе ременных, страдающих недостаточностью шейки матки, достаточно высока.

Миома матки Многие женщины с миомой матки имеют нормальную репродуктивную фун кцию, беременность и роды без осложнений. Тем не менее, многие исследова тели отмечают, что угроза прерывания отмечается у больных с миомой матки (Сидорова Васильченко и Доронина Г.Л.

у 15% женщин миома матки явилась причиной прерывания беременности.

Прерывание беременности у женщин с миомой матки может быть в том случае, если размеры матки и расположение узлов неблагоприятно для течения беременности. Особенно неблагоприятные условия для развития беременнос ти создаются при межмышечной и подслизистой локализации узлов. Субмукоз ная миома наиболее часто осложняеттечение беременности в I триместре. Боль шие межмышечные миомы могут деформировать полость матки и создавать неблагоприятные условия для ее продолжения. Большое значение имеет распо ложение узлов миомы и локализация плаценты по отношению к узлам опухоли.

Самым неблагоприятным является такой вариант, когда плацентация происхо дит в области нижнего сегмента и на узлах.

Не меньшее значение в генезе невынашивания имеют гормональные на рушения у больных миомой матки. Так, некоторые исследователи полагают, что миома матки сопровождается абсолютной или относительной прогестероновой недостаточностью, что может явиться одним из способствующих моментов са мопроизвольного прерывания беременности Е.М. и соавт., Бо голюбова 1985;

Сидорова 1985).

Преждевременное прерывание беременности может быть вызвано высокой биоэлектрической активностью миометрия и усилением ферментативной актив ности сократительного комплекса матки (Сидорова 1985).

Нередко угроза прерывания беременности обусловлена нарушением пита ния узлов, развитием отека, либо некроза узла. При беременнос ти узлы могут претерпевать изменения. Многие исследователи от мечают, с беременностью связано увеличение миома размягчается, становится более подвижной. Другие считают, что опухоль становится больше счет усиления матки, расширения кровеносных и лимфатичес ких сосудов, ведущих к застою лимфы и крови.

При решении вопроса о сохранении беременности у больных с миомой матки необходим подход. Следует учитывать возраст, давность данные о наследственности, наличие сопутствующей экстрагени тальной патологии.

Миома матки часто сочетается с Баскакова (1979), такое сочетание наблюдается у больных миомой матки. Эндо метриоз оказывает неблагоприятное влияние на течение и исход беременности, часто наблюдаются самопроизвольные аборты и преждевременные роды исоавт., 1988;

Naples J. исоавт., 1981). В других исследованиях было показано связи между частотой самопроизвольного прерывания и наличием эндометриоза (FitzSimmons и и лечение эндометриоза, снижая частоту беспло дия, не уменьшает частоту невынашивания (Metzger D.A. и Vercan men 2000). Тем не менее, по нашим данным, наличие эндометриоза даже после гормонального и/или хирургического лечения, осложняет течение беременности то у пациенток с бесплодием в анамнезе или с привычным невынашиванием.

По-видимому, особенности гормональных изменений, предположительно ауто иммунный характер этой патологии ведут к осложненному течению беременности на всех ее этапах.

синехии синехии, образующиеся после инструментальных вмеша тельств или перенесенного эндометрита, диагностируются рентгенологически у обследованных по поводу привычного невынашивания женщин в нашей клинике (Бодяжина и Клинические проявления синдрома синехии зависят от степени поражения эндометрия сращениями, от их локализации и длительнос ти заболевания. После возникновения внутриматочных синехии только у 18,3% пациенток сохраняется двухфазный менструальный цикл, у большинства женщин наблюдается неполноценная лютеиновая фаза разной степени выраженности что характерно для пациенток с привычным невынашиванием.

Надо отметить, что при нарушении базального слоя эндометрия и появле нии рубцов, восстановить его практически невозможно, поэтому при больших синехиях может развиваться стойкое бесплодие.

Осложнения течения беременности Среди факторов прерывания беременности большое место занимают ос ложнения беременности: токсикозы второй половины беременности, аномалии прикрепления плаценты, преждевременная отслойка плаценты, неправильное по ложение плода. Из дородовых кровотечений наибольшее значение имеют крово течения, связанные с плаценты и отслойкой нормально расположен ной так как они сопровождаются высокой перинатальной смертностью и опасны для жизни женщины. Причины плаценты или прикрепления ее в нижних отделах не могут считаться до конца В последние годы появились данные, которые позволяют по-новому подой ти к разрешению проблемы профилактики этой опасной акушерской патологии.

В общей популяции, частота предлежания плаценты составляет 1970). По нашим данным, в I триместре беременности у 17% женщин с привычным невынашиванием различного генеза при УЗИ выявляется ветвистого хориона или плаценты. В процессе развития беремен ности в большинстве наблюдений отмечается «миграция» плаценты, которая, как правило, завершается в недели беременности.

Однако у 2,2% женщин предлежание плаценты остается стабильным. У 65% женщин с предлежанием хориона вне беременности были выраженные гормо нальные, анатомические нарушения: неполноценная лютеиновая фаза, гиперанд рогения, инфантилизм, хронический эндометрит, Пороки развития матки выявлены 7,7% В случаев наблю далась первая беременность после длительного лечения бесплодия гормональ ного генеза.

Течение беременности у 80% женщин с предлежанием ветвистого хориона характеризовалась частыми кровянистыми выделениями без признаков повыше ния сократительной активности матки.

По мере «миграции» плаценты прекращались кровянистые выделения. Од нако у женщин со стабильным предлежанием плаценты кровотечения периоди чески возобновлялись на всех этапах развития беременности. У 40% из них отме чена анемия различной степени тяжести.

Поскольку у беременных с невынашиванием предлежание хориона/плацен ты выявляется часто, необходимо вне беременности проводить патогенетически обоснованную реабилитационную терапию по подготовке к беременности.

триместре при выявлении предлежания ветвистого хориона необходимо проводить динамический контроль с помощью и профилактику плацентарной При отсутствии явлений «миграции» плаценты, при ее стабиль ном необходимо обсудить вопрос с пациенткой о режиме, возмож ности быстрой госпитализации при возникновении кровотечения, возможности пребывания в условиях стационара и т.д.

В 80-х годах были предложения о применении операции зашивания шейки матки, что способствует «миграции» плаценты (Садаускас 1980;

Любимо ва А.И. и соавт., 1980). В клинике невынашивания мы применяли этот метод те рапии, но в двух наблюдениях получили осложнения в виде врастания плаценты, которые закончились экстирпацией матки. И этот метод был оставлен, и в лите ратуре нигде больше не упоминается.

Нельзя сказать, чтобы проблема преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты не привлекала исследователей. Тем не менее, много аспектов этой проблемы остаются нерешенными, либо спорными ввиду противо речивых взглядов на многие вопросы этой тяжелой патологии.

Противоречивы сведения о влиянии на состояние плода площади плаценты отделившейся от стенки матки, о структурных и измене ниях, а также трактовке данных.

Спорными являются взгляды на характер изменения миометрия при дан ной патологии. Частота этой патологии в популяции колеблется от 0,09 до 0,81 %, в то время как по материалам родильного дома г. Москвы, специализиро ванного по преждевременным родам в частота этой патологии составляла от и каждый четвертый ребенок, умерший вследствие недоношен ности и незрелости, рожден матерью с отслойкой нормально расположенной плаценты. Следует отметить, что причину отслойки бывает очень трудно устано вить. Анализ наших данных показал, что у женщин отслойка наступила при токсикозе второй половины беременности, либо гипертензии другого генеза. У остальных отмечалось многоводие, многоплодие, анемия, поздняя амниотомия.

У беременных выявить или даже предположить причину этой патологии не удалось. У 31,7% женщин отслойка наступила в процессе преждевременных родов, у 50% — предшествовала началу родовой деятельности. У женщин с отслойкой плаценты признаков родовой деятельности в дальнейшем не наблю далось.

Аномалии самой плаценты (placenta circumvaelate, placenta marginata) тра диционно связывают с преждевременной потерей беременности.

Аномалии гемохориальной плаценты не всегда сопровождают хромосом ную патологию плода. Полагают, что такие осложнения беременности как экламп сия, задержка внутриутробного развития и частая отслойка плаценты связаны патогенетически единым механизмом — аномалией плаценты в связи с ограни чением глубины инвазии (Kong и соавт., 1987). В месте контакта плаценты с мат кой имеются факторы, которые усиливают или ограничивают рост, имеется очень тонкий баланс цитокинов, который контролирует глубину инвазии.

и факторы роста, такие как фактор роста 1 и усиливают трофобласта, то время как Th1 ограничивают ее через Макрофаги играют роль регулятора этого процесса, ограни чивая действие и Плацента — развивающийся орган в процессе I три местра, и если нарушается баланс цитокинов в сторону таких факторов как TGF-Р, то эти нарушения ограничивают инвазию трофобласта, при этом нарушается нормальное развитие трофобласта до спиральных артерий и не об разуется должным образом межворсинчатое пространство. Если инвазия непол ноценная, увеличенное давление в материнских спиральных артериях может на рушать тонкий слой трофобласта. Если отслойка усиливается, то беременность будет потеряна. Если отслойка будет частичная, то в дальнейшем развивается плацентарная недостаточность с задержкой внутриутробного развития и гипер тензией, индуцированной беременностью (Jaffe и 1997).

Апоптоз в плаценте усиливается по мере ее развития и возможно играет роль в ее развитии и старении. Преждевременная индукция апоптоза может вно сить вклад в дисфункцию плаценты и в результате — потеря беременности. При исследовании плацент у женщин с самопроизвольным прерыванием беременнос ти и найдено значительное снижение ингибирующихапо Полагают, что нарушения продукции протеинов плаценты может вести к ран нему развитию апоптоза и прерыванию беременности (Lee и соавт., заболевания матери заболевания матери являются одной из частых причин преждевременного прерывания беременности. Группу повышенного риска по невынашиванию составляют в первую очередь женщины с заболеваниями сер дечно-сосудистой системы, гипертонической болезнью, хроническими заболе ваниями почек, печени, кишечника.

С привычным невынашиванием тесно связаны заболевания аутоиммунной природы — системная красная волчанка, в первую очередь.

Нарушения в системе гемостаза, врожденные и приобретенные, связаны не только с потерей беременности, но и с высокой материнской смертностью за осложнений: синдром, наследст венные дефекты гемостаза, гипергомоцистинемия, тромбоцитемия и др.

С неблагоприятным течением беременности и ее неблагополучными исхо дами в плане невынашивания и частые аномалии развития у плода связаны такие заболевания матери как диабет, гипофункция и гиперфунк ция щитовидной железы, фенилкетонурия у матери, тяжелые формы миастении, рассеянного склероза, значительного ожирения.

Преждевременному прерыванию беременности при экстрагенитальной патологии способствуют значительные изменения в организме наруше ния обменных процессов и осложнения беременности, которые сопутствуют экс трагенитальной патологии. Сосудистые нарушения, гипоксия, часто ведут к потере беременности при патологии у матери, а нередко вносит свой вклад и фармако терапия основных заболеваний матери действия).

Отцовские причины невынашивания беременности Отцовские причины невынашивания играют меньшую роль, чем материн ские, за исключением хромосомной патологии. Тем не менее, по данным многих исследователей, у мужей женщин с привычным невынашиванием отмечается высокий процент нарушений сперматогенеза: олигоспермия, полиспермия, тера и лейкоцитоспермия.

Посисеевой и соавт. при обследовании супружес ких пар с невынашиванием в анамнезе на содержание белков в сперме методом иммунодиффузного анализа было выявлено, что у мужчин имеется выраженное снижение белков фертильности. Так, фертильности (АМГФ), вырабатываемый семенными пузырьками, практически в два раза снижен по сравнению с контрольной группой: и мкг/мл соответственно.

С недостатком АМГФ в эякуляте нарушается миграции сперматозоидов в жен ском половом тракте, что может вести к нарушениям процесса оплодотворения и формирования неполноценного плодного яйца. Отмечено значительное сниже ние уровня (плацентарного в сперме до 16 и ниже. В результате низкого содержания ПАМГ-2 происходит «старение» сперма тозоидов, что при оплодотворении приводит к формированию неполноценного плодного яйца.

Содержание глобулина (ССГ), продуцируемого семен никами, повышено по сравнению с группой контроля и соот ветственно). Повышенный уровень ССГ объясняет тот факт, что будучи устойчи вым к действию ферментов, этот белок может выполнять свою функцию в очагах воспаления. Воспалительные процессы у мужчин в супружеской паре с невынашиванием встречается очень часто. Так, Сидорова A.M.

и соавт. (1998), хронический простатит выявлен у 38,8% мужчин, хронический уретрит По нашим данным, воспалительные изменения в виде простатита, уретри та, нарушения сперматогенеза наблюдаются у 42% мужчин в суп ружеской паре с невынашиванием беременности. Поэтому при обследовании супружеской пары необходимо спермограмму, а при выявлении па тологии направить к для более точной диагностики и лечения.

Полагают, что хронический алкоголизм отца связан с прерыванием бере менности и 1989).

Обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности Обследование женщин вне беременности необходимо не только для пони мания причин гибели эмбриона/плода, но и для оценки состояния репродуктив ной системы супругов. Вопрос о времени обследования широко дискутируется в литературе. Общепринята точка зрения, что обследование необходимо начи нать после 3-х самопроизвольных выкидышей. Но процент потери следующей беременности после 3-х потерь намного выше, чем после 2-х, а возможности понять причину прерывания одни и те же, что после 2-х, что после 3-х, 4-х и т.д.

Мы что необходимо обследовать после 2-х а по желанию супругов и с учетом возраста можно обследовать и после одного выкидыша.

Также дискутируется вопрос — нужно ли обследовать супружескую пару, если они потеряли беременность вследствие хромосомной аномалии эмбрио на/плода. Хорошо известно, что при кариотипировании находят хро мосомную патологию у абортусов (Boue J., 1975, Rodriguez Thompson и соавт., Считают, что если первая беременность прервалась из-за хромосомной патологии то вторая беременность имеет 75% шансов быть с хромосомной патологией. В том случае, если выкидыш был эм брионом с нормальным кариотипом, то имеется 66% шансов, что следующая бе ременность будет с эмбрионом также В связи с этим предполагают кариотипирование всех абортусов. В том случае если выкидыш был эмбрионом с нормальным то проводят обследование супружеской пары. В том случае, если была выявлена хромосомная патология эмбриона, то обследование не проводят, несмотря на количество аномальных выкидышей (Hansen 1986). Невозможно согласиться с этим предложением.

Во-первых, нарушение кариотипа чаще всего возникают de novo, у родителей с нормальным кариотипом, и эти нарушения могут возникать под воздействием разных инфекционных, эндокринных, нарушений механизмов регуляции гормональных процессов, что ведет к перезреванию яйцеклетки и т.д. Во-вторых, если первый эмбрион был кариотипически нормальным, нет никакой гарантии, что следующий также будет нормальным.

Поэтому мы полагаем, что обследовать надо все супружеские пары после 2-х потерь, а женщин старше 35 лет и по желанию, и после первой потери.

Оценка репродуктивной системы необходима также для проведения реа билитационных лечебно-профилактических мероприятий с целью подготовки к последующей беременности. Обследование следует начинать с целенаправлен ного сбора анамнеза.

Наследственность. Необходимо выяснить наследственный анамнез суп ружеской пары, заболевания родителей, братьев, сестер. Особенно следует об ратить внимание на наличие в семье тромбофилических нарушений (инфарктов, инсультов) в молодом возрасте. Выяснить наличие в семье у родителей и род ственников выкидышей, рождения детей с аномалиями раз вития. Наследственный анамнез целесообразно проводить по типу генеалоги ческого опроса в медико-генетической консультации.

Необходимо выяснить у обследуемой, в какой семье она родилась, каким ребенком по счету, доношенной или недоношенной, возраст родителей. Женщи ны, родившиеся недоношенными, часто страдают нарушением репродуктивной функции, наследуя от матери различные эндокринные нарушения. Целесообраз но выяснить, получала ли мать какие-либо лекарственные препараты в процессе беременности, чтобы оценить их возможное действие на репродуктивную функ цию обследуемой. Особенно это для гормональных препаратов. Известно действие диэтилстильбэстрола, прогестерона, дексаметазона, транквилизато ров др. на последующее развитие организма, как действие многих лекарст венных средств сказывается через многие годы.

Выясняется характер оперативных вмешательств, переливание крови в анамнезе.

Социальные условий жизни Выявляют возраст, условия быта и труда супругов, наличие профессиональных вредностей, вредных привычек (курение, алкоголизм, наркотики), отношение в семье, на работе, совмещение работы с учебой, длительность переездов с работы домой. Все это необходимо знать, что бы те условия, в которых находится обследуемая, изучить психо-эмоцио нальную сферу ее жизни дома и на работе.

Перенесенные заболевания. Необходимо выяснить все заболевания, пере несенные в детстве, и особенно в пубертатном возрасте. При высоком инфек ционном индексе возможно проявление генитального инфантилизма, эндокрин ных нарушений. Особое внимание следует обратить на хронические инфекции (тонзиллит, пиелонефрит, ревматизм), на тромбоэмболические осложнения, а также на другие заболевания.

Менструальная функция. Выяснение особенностей менструальной функции чрезвычайно важно при оценке эндокриного статуса женщины. Необходимо ус тановить возраст менархе, длительность цикла, характер и длительность менст руаций, болезненность, наличие кровянистых выделений до и после менструа ций, в середине цикла. Следует обратить внимание на задержки менструаций, нередко это служит проявлением очень ранних выкидышей. Длительный (более 30 дней), нерегулярный цикл характерен для стертых форм адреногенитального синдрома, синдрома яичников. Большое значение имеет время наступления менархе. У женщин с инфантилизмом, с пороками развития матки может быть позднее менархе (после лет). Болезненные, обильные менст руации могут отмечаться у женщин с эндометриозом, миомой матки, воспали тельными заболеваниями гениталий. Короткие, скудные менструации могут быть при синехиях.

Большое значение в оценке генеративной функции играет выяснение пе ренесенных гинекологических заболеваний, наличие эктопии шейки матки, цер вицита и др. Необходимо как протекали обострения воспалительных какое проводилось лечение.

При оперативных вмешательствах на половых органах следует уточнить их объем. При операциях на матке надо узнать, было ли вскрытие полости матки, как протекал послеоперационный период, не ли осложнений.

При лечении шейки матки обратить внимание на характер лечения: криотерапия, лазеротерапия, химиотерапия. Выяснить, не было ли хирургического лечения шейки матки — ампутации, пластики.

Детородная функция. Детородная функция является одним из важнейших разделов при сборе анамнеза. Необходимо установить, через сколько лет после начала половой жизни, наступила беременность, какова длительность бесплодия до наступления беременности. Бесплодие в промежутках между выкидышами может на эндокринную природу невынашивания.

Необходимо выяснить срок прерывания беременности, а также то, как про текал выкидыш, какое лечение проводилось с целью сохранения беременности, и какие осложнения наблюдались после самопроизвольного выкидыша. Эти дан ные нередко помогают понять причины прерывания беременности и наметить план обследования.

Выкидыши в очень ранние сроки могут быть обусловлены генетическими причинами. Важно выяснить, было ли кариотипирование Если опре деляли нормальный кариотип женского пола, то к этому необходимо относиться с осторожностью, так как возможно, что для исследования взяли ткани матери.

Так, Hill J. (1996), при тщательном разделении под микроскопом тка ней абортусов от децидуа частота получения нормального кариотипа женского пола (46ХХ) снизилась с 70 до 25%. В связи с этим предлагается до эвакуации погибшей беременности под ткани плод ного для кариотипирования (Doss В. и соавт., 1995).

Прерывание беременности в I триместре характерно для эндокринных, аутоиммунных и нарушений. При этих видах патологии прерыва ние происходит по типу неразвивающейся При этом целесообраз но выяснить, производили ли УЗИ до начала выкидыша и было ли зарегистриро вано сердцебиение плода. При и аллоиммунных нарушениях часто выкидыш начинается вследствие отслойки хориона, кровотечения, а боли и схватки появ ляются позднее.

При инфекционной этиологии выкидыша характерны повышение темпера туры, воспалительные осложнения после выкидыша в виде эндометрита, разной степени тяжести или обострения воспалительного процесса гениталий.

При истмико-цервикальной недостаточности выкидыши происходят в основ ном во II триместре и часто начинаются с преждевременного излития вод, проте кают быстро, с незначительными болевыми ощущениями.

В тех случаях, когда самопроизвольным выкидышам предшествовали ме дицинские аборты, следует уточнить причину прерывания срок аборта и течение послеабортного периода.

Если пациентка длительное время предохранялась от беременности, то целесообразно уточнить способ контрацепции и время отмены ее до зачатия.

Беременность протекает менее осложненно, если от времени прекращения гор мональной контрацепции или удаления ВМС до зачатия прошло не менее трех нормальных менструальных циклов. Очень важно выяснить, какие исследования были проведены в перерывах между выкидышами и какие виды терапии получала женщина вне и во время беременности. Нередко женщины, страдающие само произвольными выкидышами, не подвергаются должному обследованию, имлишь рекомендуют не беременеть в течение лет. Иногда без обследования назна чается противовоспалительное без индивидуального подбора антибио тиков, санаторно-курортное лечение без уточнения патогенеза прерывания бере менности, что может принести вред, а не ожидаемый терапевтический эффект.

Если проводилась терапия, необходимо оценить эффективность проведен ного лечения. Очень важный раздел анамнеза — выяснение особенностей тече ния беременности и проводимой терапии. Следует уточнить, какие гормональные препараты получала женщина. К сожалению, на практике очень часто без обсле дования назначают лечение прогестероном в ранние сроки беременности. При этом у женщин с гиперандрогенией отмечается усиление нередко наблюдается ожирение. Необходимо уточнить, проводилась ли коррекция ист мико-цервикальной недостаточности, каким методом, в какие сроки беремен ности, получала ли женщина антибиотики или другие лекарственные препараты и какова реакция на лечение.

Особое внимание при сборе анамнеза следует уделить особенностям те чения родов, в том числе преждевременных родов, если таковые имели место и уточнить срок беременности, массу тела соответствие ее сро ку а также установить, не было ли проявлений задержки внутри утробного развития и какие осложнения неонатального периода наблюдались у новорожденного. Если ребенок умер, то необходимо ознакомиться с результа тами патологоанатомического заключения.

В анамнез должны быть включены сведения о муже, его возраст, данные семейного анамнеза, перенесенные заболевания. Профессиональные вреднос ти, вредные привычки (курение, алкоголизм, наркотики).

Таким образом, данные анамнеза очень нужны для оценки эффективности всех ранее проведенных лечебно-профилактических мероприятий, чтобы наме тить наиболее целесообразные пути обследования для выяснения состояния репродуктивной системы и подбора патогенетически обоснованной реабилита ционной терапии.

Обследование вне беременности. Обследование женщин с невынашивани ем начинают с общего осмотра, обращают внимание на рост и массу тела, харак тер телосложения, выраженность вторичных половых признаков, наличие и харак тер гирсутизма, наличие полос растяжения на коже (стрий).

При оценке телосложения, целесообразно, пользоваться морфограммой (рис. 26). При небольшом росте, астеническом телосложении могут иметь место проявления общего и инфантилизма. Признаки вирилизации (хоро шо развитая мускулатура, широкие плечи, узкие характерны для проявлений гиперандрогении генеза. Общая тучность, зяб кость, сухость кожи, вялость — характерны для гипотиреоза и т.д. Характер те лосложения поможет оценить гормональные и обменные нарушения.

925 929 179 335 896_ 887_ 173. 344.

867_ 167. 333.

838 803 161 322 761. 155. 311. 311.

780_ 719. 149. 300. 284.

д Рис. 26. здоровой женщины Т.Я. 1985).

А — окружность грудной клетки (мм);

Б — высота ноги — размер от пола до большого вертела бедра (мм);

В — рост (см);

Г — расстояние между вертелами бедер (мм);

Д — расстояние между плечевыми костями (мм).

Обследование проводят по органам и системам. экстрагениталь заболевания, состояние печени, сердечно-сосудистой системы, почек. Осо бое внимание следует обратить на психоэмоциональное состояние. Для женщин с привычным невынашиванием характерны состояния хронического стресса, эмоциональное напряжение, которое, как правило, связано с чувством неполно ценности, возникающим при неспособности доносить ребенка.

Гинекологический осмотр должен включать осмотр наружных половых ор ганов, осмотр с помощью зеркал и двуручное влагалищное обследование. Не обходимо обращать внимание на характер оволосения, выраженность сводов, состояние стенок влагалища. Особое внимание следует уделить осмотру шейки матки. Наличие изменений, зияние канала шейки матки указывают на возможность развития истмико-цервикальной недостаточности. Короткая ма ленькая шейка матки наблюдается при гипоплазии матки. Следует отметить про явления инфекционного поражения шейки матки, влагалища, вульвы — наличие эктопии, лейкоплакии, цервицита, обширных ov.Noboti и др.

При пальпации матки определяют размеры матки, соотношение длины мат ки и положение матки. Маленькая гипопластичная матка, длинная тонкая шейка матки наблюдается при генитальном инфантилизме. Маленькая матка, короткая маленькая шейка матки может быть при пороках развития матки, так же как и наличие перегородки во влагалище. Увеличение матки может быть при наличии узлов, аденомиоза.

При осмотре придатков матки обнаруживают увеличение яичников, опухо левые образования яичников, спаечный процесс в малом тазу.

Специальные методы исследования Надо отметить, что в литературе часто встречается мнение, что проводить обследование в связи с привычным невынашиванием необязательно, так как при каждой беременности у супружеской пары есть 60% шансов доносить беремен ность без обследования и лечения, атолько 40% ее вновь потерять. И если мате риальные возможности ограничены в семье, то обследование можно и не про водить, рассматривая выкидыш как проявление естественного отбора. Учитывая материальное состояние нашего общества как неудовлетворительное, а боль шинство методов обследования в связи с невынашиванием относятся к дорого стоящим исследованиям, для многих семей этот вопрос решается именно та ким образом.

Для тех же, кто желает знать причину невынашивания и обращается за по мощью вне беременности, мы полагаем, что обследование должно быть проведе но в полном но без лишних затрат на неоправданные исследования для данного больного.

Принимая во внимание характер привычного невынаши вания, обследование пациенток с этой патологией мы проводим в 2 этапа. На I эта пе оценивается состояние репродуктивной системы и наиболее часто встречае мые причины нарушения развития эмбриона.

На II этапе уточняется патогенетический механизм привычной потери бе ременности и более редко встречаемые нарушения.

Гистеросальпингография — является первым, необходимым звеном обследования. С помощью этого метода выявляют пороки развития матки (рис.

27, 28), наличие синехий (рис. 29), истмико-цервикальную недо статочность (рис. 30), гипоплазию матки. При невынашивании беременности гистеросальпингографию целесообразно производить на день менст руального цикла при отсутствии приз наков инфекции, изменений в анализах крови, мочи, влагалищных мазков.

Исследования во II фазе цикла позволяют выявить не только анатоми ческие изменения, но и ряд функцио нальных нарушений. Истмический от дел шейки матки во II фазе цикла сужен за счет действия прогестерона и повы шения тонуса симпатической нервной системы. Расширение истмуса может быть обусловлено истмико-цервикаль ной недостаточностью, а также непол ноценной II фазой цикла, снижением Рис 27. Порок развития матки перегородка).

Рис. 29. синехий.

Рис. 28. Порок развития матки (двурогая матка).

Рис. 30. Истмико-цервикальная недостаточность.

уровня прогестерона. Эти состояния могут быть дифференцированы с помощью пробы (Бодяжина и соавт., 1983).

Альтернативным методом исследования является гистероскопия, при которой можно более точно выяснить характер поражения полости матки, пространственное отношение при пороках развития матки, обширность внутри маточных синехий. При гистероскопии меньше ложно-положительных и ложно отрицательных результатов исследования, чем при гистеросальпингографии из за возможных артефактов.

Однако оба эти метода, давая очень ценную информацию о состоянии по лости матки, не позволяют четко провести дифференциальный диагноз порока развития матки: двурогая или перегородка.

Учитывая, что для привычного невынашивания внутриматочная перегород ка более тяжелая патология, чем двурогая матка, нередко для уточнения харак тера порока развития матки необходима лапароскопия. Однако из-за возможных осложнений и дороговизны метода исследование для этих целей ис пользуется редко, только если есть необходимость вмешательства при сопут ствующей гинекологической патологии.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.