WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 18 |

«в 2 томах Под редакцией академика РАМН А.С.Тиганова Москва "Медицина" 1999 ПСИХИАТРИИ Москва "Медицина" 1999 УДК 616.89(035) ББК 56.1 Р84 Руководство по психиатрии. В 2 томах. Т.1/А.С.Тиганов, ...»

-- [ Страница 13 ] --

Приступообразная шизофрения. Приступообразно протекающие шизо френические психозы, как уже говорилось, включают и прогредиентную и рекуррентную шизофрению. Клинические различия, раз граничивающие эти формы течения, обозначены такими признаками, как степень тяжести наступающих в результате болезни дефицитарных измене ний, круг психопатологических синдромов, предпочтительных для клини ческой картины приступов, а также закономерности динамики расстройств на последовательных этапах приступообразного процесса.

У доживших до старости больных приступообразной шизофренией ре куррентное течение болезни отмечается лишь в 7 % случаев от общего их числа, распространенность рекуррентной шизофрении в общей популяции этих больных составляет 19,2—22,9 % [Жариков Шмаонова Л.М., 1972;

Либерман Ю.И., 1974]. Резкое сокращение численности больных ре куррентной шизофренией в старости может быть объяснено наличием раз личных тенденций в динамике приступообразного процесса. В силу общих тенденций к стабилизации и обратному развитию проявлений шизофрении, существующих в позднем возрасте, часть больных рекуррентной шизофре нией, возможно, практически выздоравливают и исчезают из поля зрения психиатров. Наряду с этим часть случаев, диагностированных на начальных этапах как рекуррентная шизофрения, на более отдаленных оказывается У больных шизофренией, доживших до старости, выделяются два вари анта течения заболевания: болезнь может развиваться в виде повторяющихся однотипных приступов по типу "клише" или имеет место регредиентное течение. В первом случае в приступах повторяется основная психопатоло гическая структура таковых начального периода заболевания. Они возника ют остро, стремительно достигают кульминационного этапа и являются четко очерченными. При типе течения острые приступы шизоаффективной структуры наблюдаются лишь в начале заболевания, а в дальнейшем, вплоть до старческого возраста, отмечаются лишь чисто аф фективные фазы.

Основная часть случаев приступообразной шизофрении, начавшейся в молодом или среднем возрасте и повторно рецидивирующей в позднем возрасте, относится к форме заболевания.

Эта форма течения шизофрении является весьма разнообразной и по кли ническим проявлениям, и по особенностям течения. Как было уже отмечено в специальной главе, значительные различия выявляются в степени выра женности сформировавшегося дефекта и динамики его развития, а также в частоте наблюдающихся приступов и синдромальной их характеристике.

Кроме того, было установлено, что все перечисленные параметры присту течения, каждый из которых сам по себе отра жает определенную сторону активности болезненного процесса, далеко не всегда сочетаются между собой и коррелируют друг с другом [Штернберг Э.Я., 1981].

Обобщая многообразие вариантов течения приступообразно-прогреди ентной шизофрении в позднем возрасте, можно выделить четыре основных клинических варианта.

Первый вариант характеризуется прекращением приступов и установ лением в позднем возрасте длительных ремиссий. Прекращение приступов и становление "заключительных" (по определению Э.Я.Штернберга) ремис сий обычно происходят задолго до наступления старческого возраста. На протяжении последующих лет и далее наблюдается постепенная редукция продуктивных расстройств. Исчезают, в частности, оставшиеся после приступов бредовые и галлюцинаторные расстройства.

Сглаживаются, как правило, фазные аффективные расстройства настроения.

При этом обычно устанавливается стойкий фон слегка повышенного, реже — сниженного настроения. Исчезают отмечаемые в предшествующих ремис сиях паранойяльные идеи. Однако остаются общая подозрительность и готовность к ситуационно обусловленным паранойяльным реакциям. Таким образом, эти ремиссии оказываются более "чистыми" от резидуальных продуктивных расстройств. Однако степень выраженности дефицитарных изменений может быть более глубокой, чем в ремиссиях при рецидивирующих до старости приступах.

Второй вариант отличается рецидивированием приступов на всем про тяжении заболевания. Анализ длительного течения гредиентной шизофрении, при котором и в старости наблюдаются повто ряющиеся приступы, вскрывает одну из принципиальных особенностей этой формы течения заболевания. Укоренившееся представление о ступенеобраз ном нарастании прогредиентности по мере повторного рецидивирования болезни является справедливым в основном для начальных этапов заболе вания. Между тем в позднем возрасте, несмотря на активность приступооб разного процесса, глубина сформировавшегося дефекта остается стабильной и даже поддается компенсации.

При третьем варианте шизофрении ремиттирующее течение завершается затяжным психозом. В одних случаях возникает затяжной приступ полиморфной структуры, клиническая картина которого складывается из аффективных, галлюцинаторно-бредовых и ката тонических расстройств. Существенными особенностями таких психозов, отличающими их от группы психозов с непрерывно-прогредиентным тече нием, являются острота развития и быстрое формирование клинической картины, которая в дальнейшем не претерпевает существенных изменений.

Другой разновидностью затяжных приступов является континуальное, по существу безремиссионное течение атипичного аффективного психоза, в клинической картине которого состояния чередуются с кататоно-депрессивно-бредовыми.

И, наконец, четвертый вариант — это переход приступообразного тече ния болезни в непрерывно-прогредиентное. Общей особенностью хроничес ких психозов при истинном переходе приступообразного течения в непре рывное является последовательное и малообратимое усложнение клиничес кой картины с преобладанием в ней галлюцинаторно-бредовых расстройств.

Такая смена формы течения наступает после ряда очерченных приступов. На более поздних этапах заболевания наблюдается тенденция к стабилизации процесса с последующей редукцией расстройств, свойственная всем типам хронических психозов. При этом, как и при непрерывно разви вающейся шизофрении, выявляются признаки развития апатического сла боумия.

Поздняя шизофрения История развития учения о поздней шизофрении была подробно проанали зирована в работах Э.Я.Штернберга (1969, 1972, 1983). Важную роль в развитии соответствующих представлений сыграл (1943), который ввел понятие "поздняя шизофрения" и определил критерии ее диагностики.

Согласно M.Bleuler, к поздней шизофрении относятся психозы, возни кающие впервые после 40 лет и имеющие клиническое сходство с шизо френией более ранних возрастных периодов. Несмотря на обусловленные возрастом особенности и атипичность клинической картины поздних шизофренических психозов [Klages W., 1961;

Вегпег Р., 1973;

J., Muller Ch., 1976], приверженцами точки зрения M.Blueler были многие исследователи [Gabriel Е., 1978;

Huber G., Gross G., Schuttler R., 1979].

Детальное изучение клинической картины и течения поздней шизофре нии во всем диапазоне ее проявлений было проведено в Институте психи атрии АМН СССР сотрудниками Э.Я.Штернберга. Важной методологичес кой стороной исследования явилось использование сравнительно-возрас тного подхода, при котором изучение клинических особенностей поздних шизофренических психозов проводилось в сопоставлении с шизофренией, манифестировавшей в более ранние возрастные периоды.

В этих исследованиях было установлено, что систематика шизофрении, основанная на выделении основных форм течения, является адекватной и для поздней шизофрении. Вместе с тем отмечались существенные особен ности формообразования, отражающие влияние позднего возраста на тече ние шизофрении. Установлено, что в позднем возрасте происходит "размы вание" четкости границ отдельных форм течения шизофрении и в пределах каждой из них значительно сокращается диапазон клинических вариантов.

Так, среди непрерывнотекущих шизофренических психозов доминируют параноидные процессы, характеризующиеся средней степенью прогредиент ности. При этом среди непрерывных форм шизофрении практически отсут ствуют варианты малопрогредиентного течения, клиническая картина кото рых определяется неврозоподобными и психопатоподобными синдромами.

Относительно редко встречаются также злокачественные процессы.

Диапазон психопатологических синдромов при поздней непрерывноте кущей шизофрении также ограничен. Здесь преобладают 3 типа психических расстройств: бред, галлюцинации и явления синдрома психического авто матизма. Динамика позднего непрерывного процесса в целом соответствует закономерностям развития классической параноидной шизофрении. Однако на каждом этапе развития параноидного процесса обнаруживаются извест ная незавершенность, ограниченность развития наиболее типичных для шизофрении синдромов. Например, паранойяльный бред преследования, впервые возникший в позднем возрасте, характеризуется малым масштабом и конкретностью бредовой фабулы. Часто он имеет форму бреда отравления, сопровождается обонятельными и вкусовыми галлюцинациями, а также бредовыми интерпретациями соматических нарушений. Появившаяся в этих случаях тема "ущерба" обычно включается в общую фабулу преследования как "особая форма хулиганства" со стороны соседей и не является бредом воровства, который встречается при сенильных органических процессах.

этап течения поздней непрерывной шизо френии также характеризуется относительно малым масштабом и конкрет ностью фабулы бреда. В этих случаях наряду с вербальными галлюцинация ми обычно наблюдаются обонятельные и тактильные галлюцинации. Воз никающий синдром психического автоматизма обычно редуцирован. Бред воздействия носит отрывочный характер. Наиболее выраженными и яркими являются автоматизмы. Структура развившегося пара френного синдрома характеризуется сочетанием фантастических бредовых представлений с темами мелкомасштабного бреда. Негативные проявления при поздней шизофрении менее глубокие, чем при более ранних формах этого заболевания.

Возрастной модификации подвергается и поздняя приступообразная шизофрения. В этих случаях наблюдается общее сужение диапазона клини ческих проявлений, возрастает частота форм, являющихся переходными между рекуррентной и приступообразно-прогредиентной шизофренией. По мере увеличения возраста манифестации возрастают трудности разграничения этих форм шизофрении, поэтому существует точка зрения, что разделять эти формы течения в позднем возрасте нецелесообразно, а их нужно рассмат ривать совместно под названием "поздняя приступообразная шизофрения".

В большинстве случаев общая структура возникающих приступов соот ветствует структуре приступов более раннего возрастного периода. Особен ность состоит лишь в отсутствии среди впервые возникших в позднем возрасте состояний приступов с онейроидными и кататоническими рас стройствами. Анализ психопатологической структуры приступов показал, что они в основном как бы тяготеют к двум основным психопатологическим полюсам, в одном — приближаясь к шизоаффективным психозам (характер ным для рекуррентной шизофрении), в другом — к приступам параноидной структуры (типичным для приступообразно-прогредиентной шизофрении).

Естественно, что значительная часть приступов занимает как бы переходное положение в этом общем психопатологическом континууме.

Среди приступов, сближающихся с проявлениями рекуррентной ши зофрении, встречаются атипичные аффективные состояния, аффективно бредовые и аффективно-галлюцинаторные синдромы. Степень выражен ности, продолжительность и частота этих приступов различны. Приступы, развивающиеся с маниакальным аффектом, менее продолжительны и более четко очерчены, в то время как депрессивные являются более затяжными, нередко выявляют тенденцию к хроническому течению. Встречается также континуальное (безремиссионное) течение атипичных аффективных синд ромов.

При приступах типа бредовой депрессии или бредовой мании степень возрастного изменения симптоматики во многом связана с остротой проявления психоза. Так, при острых депрессивно-пара ноидных и острых маниакально-парафренных приступах влияние возраста на симптоматику проявлений минимально. Между тем при затяжных бре довых депрессиях и маниях возрастному влиянию подвержены как аффек тивные проявления психоза (в депрессиях преобладают тревога и мрачный однообразный аффект, в маниях — гневливо-раздражительный или благо душно-эйфорический аффект), так и содержание бредовых расстройств (воз никают темы ущерба и вредительства в отношении лиц из ближайшего окружения, ипохондрические идеи, сочетание эротического и персекутор ного бреда).

В других случаях приступы поздней шизофрении, сходные по проявле ниям с параноидной шизофренией, включают такие разновидности психо зов, как паранойяльные состояния, галлюцинозы, параноидные и парафрен ные состояния. Симптоматология этих психозов в целом соответствует пос ледовательным этапам параноидной шизофрении. Однако по мере увели чения возраста манифестации их клиническая картина все более приобре тает атипичные признаки. В бредовых расстройствах доминирует так назы ваемая возрастная тематика (различные варианты бреда материального и морального ущерба, эротического бреда, бреда ревности). Галлюцинаторные расстройства довольно часто сближаются с конфабуляциями. В клинической картине синдрома психического автоматизма появляются преимущественно сенестопатические автоматизмы. Такие психозы иногда развиваются в виде коротких острых приступов. Однако приступам чаще свойственно затяжное течение.

Поздноманифестирующие приступы шизофренических психозов харак теризуются относительно небольшой В ремиссиях с высоким постоянством наблюдаются резидуальные бредовые и галлюцина торные расстройства, а также стойко измененный аффективный фон в виде неглубокой субдепрессии или гипомании. Негативные изменения личности нарастают обычно медленно в виде аутистических тенденций, эмоциональ ного снижения и усиления психопатоподобных расстройств, которые были свойственны больным еще до манифестации заболевания (черты ригиднос ти, конфликтность, своеволие, чудаковатость).

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ Со времени E.Kretschmer шизофрению было принято связывать с шизоидным скла дом личности, который в наиболее типичных случаях характеризуется интроверти рованностью, склонностью к абстрактному мышлению, эмоциональной холодностью и сдержанностью в проявлениях чувств в сочетании с одержимостью в осуществле нии тех или иных доминирующих стремлений и увлечений. Но по мере изучения различных форм течения шизофрении психиатры отошли от столь обобщенных характеристик преморбида больных, которые оказались весьма различными при разных клинических формах заболевания [Наджаров Р.А., Различают 7 типов доболезненных личностных особенностей больных шизо френией: 1) личности с чертами незрелости в эмоциональной сфере и склонностью к мечтательности и фантазированию;

2) стеничные шизоиды;

3) сенси тивные 4) диссоциированные, или мозаичные, шизоиды;

5) возбудимые личнос ти;

6) "образцовые " личности;

7) дефицитарные личности.

Преморбидный склад личности типа гипертимного описан у больных с присту пообразной формой шизофрении. Стеничные шизоиды встречаются при различных ее формах. Сенситивные шизоиды описаны как при приступообразно протекающих формах шизофрении, так и при вялом ее течении. Склад личности типа диссоции рованных шизоидов характерен для вялотекущей шизофрении. Личности типа воз будимых встречаются при разных формах заболевания (при приступообразной, пара ноидной и вялотекущей). Типы "образцовых" и дефицитарных личностей особенно характерны для форм злокачественной юношеской шизофрении.

Существенный прогресс в изучении преморбида был достигнут после установ ления психологических особенностей пациентов, в частности, при выявлении струк туры шизофренического дефекта.

Интерес к психологии больных шизофренией возник давно в связи со своеоб разием психических нарушений при этом заболевании, в частности в связи с не обычностью познавательных процессов и невозможностью оценить их в соответст вии с известными критериями слабоумия. Отмечалось, что мышление, речь и вос приятие больных отличаются необычностью и парадоксальностью, не имеющими аналогии среди других известных видов соответствующей психической патологии.

Большинство авторов обращают внимание на особую диссоциацию, характеризую не только познавательную, но и всю психическую деятельность и поведение больных. Так, больные шизофренией могут выполнять сложные виды интеллекту альной деятельности, но часто испытывают затруднения при решении простых задач.

Нередко парадоксальными являются также способы их действий, склонности и увлечения.

Психологические исследования показали, что нарушения познавательной дея тельности при шизофрении происходят на всех ее уровнях, начиная от непосредст венного чувственного отражения действительности, т.е. восприятия. Разные свойства окружающего мира выделяются больными несколько иначе, чем здоровыми: они по-разному "акцентируются", что приводит к снижению эффективности и "эконо мичности" процесса восприятия. Однако при этом отмечается повышение "перцеп тивной точности" восприятия образа.

Наиболее четко отмеченные особенности познавательных процессов выступают в мышлении больных. Было установлено, что при шизофрении выявляются тенден ция к актуализации практически малозначимых признаков предметов и снижение уровня избирательности, обусловленной регулирующим влиянием прошлого опыта на мысли тельную деятельность. При этом указанная патология мыслительной, а также рече вой деятельности и зрительного восприятия, обозначающаяся как диссоциация, выступает особенно отчетливо в тех видах деятельности, реализация которых суще ственно детерминирована социальными факторами, т.е. предполагает опору на про шлый социальный опыт. В тех же видах деятельности, где роль социального опос редования незначительна, нарушений не обнаруживается.

Деятельность больных шизофренией вследствие снижения социальной направ ленности и уровня социальной регуляции характеризуется ухудшением избиратель ности, но больные шизофренией в связи с этим могут получить в некоторых случаях "выигрыш", испытывая меньшие трудности, чем здоровые, при необходимости обнаружить "латентные" знания или открыть в предмете новые свойства. Однако "проигрыш" неизмеримо больше, так как в подавляющем большинстве повседнев ных ситуаций снижение избирательности уменьшает эффективность деятельности пациентов. Снижение избирательности составляет одновременно фундамент "ори гинального" и необычного мышления и восприятия больных, позволяющего им рассматривать явления и предметы с разных сторон, сопоставлять несопоставимое, отойти от шаблонов. Имеется много фактов, подтверждающих наличие у лиц шизо идного круга и больных шизофренией особых способностей и склонностей, позво ляющих им достигать успехов в отдельных областях творчества. Именно эти особен ности породили проблему "гениальности и помешательства".

Снижением избирательной актуализации знаний достоверно отличаются от здоровых больные, которые относятся по преморбидным особенностям к стенич ным, мозаичным, а также к гипертимным шизоидам. Промежуточное положение в указанном отношении занимают сенситивные и возбудимые шизоиды. Эти измене ния нехарактерны для больных, относимых в преморбиде к дефицитарным и "об разцовым" Особенности избирательности познавательной деятельности в речи выступают следующим образом: у больных шизофренией имеют место ослабление социальной детерминации процесса восприятия речи и снижение актуализации речевых связей на основе прошлого опыта.

В литературе относительно давно существуют данные о сходстве "общего по знавательного стиля" мышления и речи больных шизофренией и их родственников, в частности родителей [Lidz Т., 1962;

Wynne L.S., Singer M., 1965, 1972;

Ciare D.D.

et 1967;

Shopler E., J., Данные, полученные Ю.Ф.Поляковым и соавт.

(1983, 1991) при экспериментально-психологических исследованиях, проведенных в Научном центре психического здоровья РАМН, свидетельствуют о том, что среди родственников психически здоровых больных шизофренией имеется существенное накопление лиц с разной степенью выраженности аномалий познавательной дея тельности, особенно в тех случаях, если они характеризуются сходными с пробан дами личностными особенностями. В свете этих данных по-иному выглядит и проблема "гениальности и помешательства", которая должна рассматриваться как выражение конституциональной природы выявленных изменений мышления (и вос приятия), способствующих творческому процессу.

В ряде последних работ некоторые психологические характеристики рассмат риваются как факторы предрасположенности ("уязвимости"), на основе которых вследствие стрессов могут возникать шизофренические эпизоды. В качестве таких факторов сотрудники нью-йоркской группы занимающиеся в течение многих лет изучением детей высокого риска по шизофрении, выделяют дефицит информационных процессов, дисфункцию внимания, нарушение коммуни кативности и межперсонального функционирования, низкую академическую и со циальную "компетенцию" N.J. et 1982;

Ott S.L. et 1998].

Общим итогом таких исследований является вывод о том, что дефицит ряда психических процессов и поведенческих реакций характеризует как самих больных шизофренией, так и лиц с повышенным риском развития этого заболевания, т.е.

соответствующие особенности могут рассматриваться как предикторы шизофрении.

Выявленная у больных шизофренией особенность познавательной деятельнос ти, заключающаяся в снижении избирательной актуализации знаний, не является следствием развития заболевания. Она формируется до манифестации последнего, предиспозиционно. Об этом свидетельствуют отсутствие прямой связи между выра женностью этой аномалии и основными показателями движения шизофренического процесса, в первую очередь его прогредиентностью.

Заметим, в ходе болезненного процесса ряд характеристик познавательной деятельности претерпевает изменения. Так, снижаются продуктивность и обобщен ность мыслительной деятельности, контекстуальная обусловленность речевых про цессов, распадается смысловая структура слов и т.д. Однако такая особенность, как снижение избирательности, с прогредиентностью болезненного процесса не связана.

В связи со сказанным в последние годы особенно большое внимание привле кает к себе психологическая структура шизофренического дефекта — патопсихологи ческий синдром шизофренического дефекта. В формировании последнего выделяют две тенденции — формирование или с одной сторо ны, и тотального, или псевдоорганического дефекта, с другой [Критская Ме лешко Т.К., Поляков Ю.Ф., 1991]..

Ведущим компонентом в формировании парциального, диссоциированного типа дефекта является снижение потребностно-мотивационных характеристик соци альной регуляции деятельности и поведения. Недостаточность этого компонента психической деятельности приводит к снижению социальной направленности и активности личности, к дефициту общения, социальных эмоций, ограничивает опору на социальные нормативы и снижает уровень деятельности преимущественно в тех областях, которые требуют опоры на прошлый социальный опыт и социальные критерии. Уровень регуляции остается у этих больных достаточно высоким в тех видах деятельности и в ситуациях, где роль социального фактора относительно невелика. Это и создает картину диссоциации и проявления наруше ний психической деятельности у этих больных.

При формировании же такого типа дефекта, который обозначается как тоталь ный, псевдоорганический, на первый план выступает снижение потребностно-мо тивационного компонента психической активности, проявляющееся глобально и охватывающее все или большинство видов психической деятельности, что характе ризует больного в целом. Такой тотальный дефицит психической актив ности приводит в первую очередь к резкому снижению инициативы во всех сферах психической деятельности, сужению круга интересов, снижению уровня ее произ вольной регуляции и творческой активности. Наряду с этим ухудшаются и формаль но-динамические показатели деятельности, снижается уровень обобщения. Следует подчеркнуть, что ряд специфических характеристик шизофренического дефекта, столь ярко выступающих при диссоциированном типе последнего, имеет тенденцию к сглаживанию вследствие глобального снижения психической активности. Знаме нательно, что это снижение не является следствием истощаемости, а обусловлено недостаточностью потребностно-мотивационных факторов в детерминации психи ческой деятельности.

В патопсихологических синдромах, характеризующих разные типы дефекта, можно выделить и общие, и различные черты. Общей их чертой является снижение потребностно-мотивационных компонентов социальной регуляции психической де ятельности. Эта недостаточность проявляется нарушениями основных составляющих ведущего компонента психологического синдрома: в снижении уровня общения, социальных эмоций, уровня самосознания, избирательности познавательной дея тельности. Наиболее выражены эти особенности при дефекте парциального типа — возникает своеобразная диссоциация нарушений психической деятельности. Веду щим компонентом второго типа дефекта, псевдоорганического, является нарушение потребностно-мотивационных характеристик психической активности, приводящее к тотальному снижению преимущественно всех видов и параметров психической деятельности. В этой картине общего снижения уровня психической деятельности можно отметить лишь отдельные "островки" сохранной психической активности, связанной с интересами больных. Такое тотальное снижение сглаживает проявления диссоциации психической деятельности.

У больных прослеживается тесная связь негативных изменений, характеризую щих парциальный дефект, с конституционально обусловленными, преморбидными личностными особенностями. В течение болезненного процесса эти особенности видоизменяются: часть из них еще более углубляется, а некоторые сглаживаются. Не случайно, что у ряда авторов этот тип дефекта получил название дефекта шизоидной структуры. В формировании второго типа дефекта с преобладанием псевдооргани ческих расстройств наряду с влиянием конституциональных факторов выявляется более выраженная связь с факторами движения болезненного процесса, в первую очередь с его прогредиентностью.

Анализ шизофренического дефекта с позиций патопсихологического синдрома позволяет обосновать главные принципы коррекционных воздействий в целях соци ально-трудовой адаптации и реабилитации больных, согласно которым недостаточ ность одних компонентов синдрома частично восполняется за счет других, относи тельно более сохранных. Так, дефицит эмоциональной и социальной регуляции деятельности и поведения может в определенной степени компенсироваться созна тельным путем на основе произвольной и волевой регуляции деятельности. Дефицит потребностно-мотивационных характеристик общения может быть в какой-то мере преодолен включением больных в специально организованную совместную деятель ность с четко обозначенной целью. Мотивирующая стимуляция, применяемая в этих условиях, не апеллирует непосредственно к чувствам больного, а предполагает осо знание необходимости ориентировки на партнера, без которой задача вообще не может быть решена, т.е. компенсация достигается в этих случаях также за счет интеллектуальных и волевых усилий больного. Одной из задач коррекции является обобщение и закрепление положительных мотиваций, создаваемых в конкретных ситуациях, способствующих их переходу в устойчивые личностные характеристики.

ГЕНЕТИКА ШИЗОФРЕНИИ исследования шизофрении — изучение ее распростра ненности и распределения среди населения позволили установить главную законо мерность — относительное сходство показателей распространенности этого заболе вания в смешанных популяциях различных стран. Там, где учет и выявляемость заболевших отвечают современным требованиям, распространенность эндогенных психозов приблизительно одинакова.

Для наследственно обусловленных эндогенных болезней, в частности для ши зофрении, характерны высокие показатели их распространенности в населении.

Вместе с тем установлена пониженная рождаемость в семьях больных шизофренией.

Этот раздел, написанный М.Е.Вартаняном, был частично переработан и дополнен В.И.Трубниковым.

Меньшая репродуктивная способность последних, объясняемая их длительным пре быванием в стационаре и отрывом от семьи, большим числом разводов, спонтанных абортов и другими факторами, при прочих равных условиях неминуемо должна была привести к уменьшению показателей заболеваемости в популяции. Однако по ре зультатам популяционно-эпидемиологических исследований ожидаемого уменьше ния числа больных эндогенными психозами в популяции не происходит. В связи с этим ряд исследователей высказывали предположение о существовании механиз мов, уравновешивающих процесс элиминации из популяции шизофренических генотипов. Предполагалось, что гетерозиготные носители (некоторые родствен ники больных) в отличие от самих больных шизофренией обладают рядом селек тивных преимуществ, в частности повышенной по сравнению с нормой репродук тивной способностью. Действительно, было доказано, что частота рождения детей у родственников первой степени родства больных выше, чем средние цифры рожда емости в данной группе населения. Другая генетическая гипотеза, объясняющая большую распространенность эндогенных психозов в популяции, постулирует высокую наследственную и клиническую гетерогенность этой группы болезней. Иными сло вами, объединение под одним названием болезней, различных по своей природе, приводит к искусственному завышению показателей распространенности болезни в целом.

Изучение семей пробандов, страдающих шизофренией, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности, или "расстройств шизо френического спектра" [Шахматова 1972]. Помимо выраженных случаев ма нифестных психозов в семьях больных шизофренией, многие авторы описывали широкую гамму переходных форм болезни и клиническое разнообразие промежуточ ных вариантов (вялотекущее течение болезни, шизоидные психопатии и т.п.).

К этому следует добавить и охарактеризованные в предыдущем разделе неко торые особенности структуры познавательных процессов, свойственные и больным, и их родственникам оцениваются обычно как конституциональные факторы, пред располагающие к развитию болезни [Критская Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф., 1991].

Риск развития шизофрении у родителей больных составляет 14 у братьев и сестер — 15—16 у детей больных родителей — 10—12 %, у дядей и теток — 5— Имеются данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа течения заболевания у пробанда (табл.8).

Таблица 8. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства пробандов с различными формами течения шизофрении (в процентах) Форма течения шизофрении у пробанда Манифестные психозы Аномалии личности и поведения Непрерывная 12, 14,5 35, Рекуррентная 20,0 21, Из табл.8 видно, что среди родственников пробанда, страдающего непрерывно текущей шизофренией, накапливаются случаи психопатий (особенно шизоидного типа). Число секундарных случаев манифестных психозов со злокачественным тече нием значительно меньше. Обратное распределение психозов и аномалий личности наблюдается в семьях пробандов с рекуррентным течением шизофрении. Здесь число манифестных случаев практически равно числу случаев психопатий. Приведенные данные свидетельствуют о том, что генотипы, предрасполагающие к развитию не прерывного и рекуррентного течения шизофрении, существенно отличаются друг от друга.

Множество психических аномалий, как бы переходных форм между нормой и выраженной патологией в семьях больных эндогенными психозами, обусловило постановку важного для генетики вопроса о клиническом континууме. Континуум первого вида определяется множественными переходными формами от полного здоровья к манифестным формам непрерывнотекущей шизофрении. Его состав ляют шизотимии и шизоидные психопатии различной выраженности, а также латентные, редуцированные формы шизофрении. Второй вид клинического конти нуума — переходные формы от нормы к рекуррентной шизофрении и аффективным психозам. В этих случаях континуум определяют психопатии циклоидного круга и циклотимии. Наконец, между самими полярными, "чистыми" формами течения шизофрении (непрерывной и рекуррентной) существует гамма переходных форм болезни (приступообразно-прогредиентная шизофрения, ее шизоаффективный ва риант и др.), которые также можно обозначить как континуум. Встает вопрос о генетической природе этого континуума. Если фенотипическая вариабельность про явлений эндогенных психозов отражает генотипическое разнообразие упомянутых форм шизофрении, то следует ожидать определенного дискретного числа генотипи ческих вариантов этих заболеваний, обеспечивающих "плавные" переходы от одной формы к другой.

Генетико-корреляционный анализ позволил количественно определить вклад генетических факторов в развитие изученных форм эндогенных психозов (табл.9).

Показатель наследуемости (h2) для эндогенных психозов колеблется в относительно узких пределах (50—74 %). Были также определены генетические корреляции между формами болезни. Как видно из табл.9, коэффициент генетической корреляции между непрерывнотекущей и рекуррентной формами шизофрении почти минималь ный (0,13). Это значит, что общее число генов, входящих в генотипы, предраспо лагающие к развитию этих форм, очень невелико. Этот коэффициент достигает максимальных (0,78) величин при сопоставлении рекуррентной формы шизофре нии с маниакально-депрессивным психозом, что свидетельствует о почти иден тичном генотипе, предрасполагающем к развитию этих двух форм психозов. При приступообразно-прогредиентной форме шизофрении обнаруживается частичная генетическая корреляция как с непрерывнотекущей, так и с рекуррентной фор мой болезни. Все эти закономерности свидетельствуют о том, что каждая из упо мянутых форм эндогенных психозов имеет разную генетическую общность по от ношению друг к другу. Эта общность возникает опосредованно, за счет генетичес ких локусов, общих для генотипов соответствующих форм. Вместе с тем между ними существуют и различия по локусам, характерным лишь для генотипов каждой от дельной формы.

Таблица 9. Генетико-корреляционный анализ основных клинических форм эндогенных психозов (h — коэффициент наследуемости, — коэффициент генетической корреляции) Клиническая форма Непрерывно- Приступо- Рекуррентная Маниакально заболевания текущая образно-про- шизофрения шизофрения гредиентная шизофрения % френия Приступообразно-прогреди- % ентная шизофрения Рекуррентная шизофрения % = Маниакально-депрессивный % Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты эндогенных психозов — непрерывнотекущая шизофрения, с одной стороны, рекур рентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступооб -прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипи чески также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа тре бует более обстоятельных доказательств.

Приведенные результаты генетического анализа обусловили появление вопро сов, важных для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отноше нии. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Труд ности здесь состоят в том, что различные их формы, имея общие генетические факторы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отлича ются друг от друга. С этой точки зрения правильнее было бы обозначать эту группу как нозологический "класс" или "род" болезней.

Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гете рогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М.Е., невский А.В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не соответ ствуют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детер минируется единичным локусом, т.е. тем или иным его аллельным вариантом.

Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагаю щих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наслед ственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (не прерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без существенного влияния среды.

Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут иденти фикация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследствен ную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом случае понятие "наследственная гетерогенность эндогенных психозов" получит кон кретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапев тическую коррекцию соответствующих сдвигов.

Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития шизофрении — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые отличают больных или их родственников от здоровых и находятся под генетическим контролем, т.е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию болезни.

Многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией, встречаются чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психи чески здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, в частности, для мем бранотропного, а также для и антитимического факторов сыворотки крови больных шизофренией, коэффициент наследуемости (h2) которых составляет соответственно 64, 51 и 64, а показатель генетической корреляции с предрасполо жением к проявлению психоза — 0,8;

0,55 и 0,25. В последнее время в качестве маркеров очень широко используются показатели, получаемые при КТ мозга, по скольку во многих работах было показано, что некоторые из них отражают предрас положенность к болезни.

Полученные результаты соответствуют представлениям о генетической гетеро генности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рас сматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат феноти пического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми моделями моногенной детерминации). Тем не менее развитие стратегии маркеров в изучении генетики эндогенных психозов должно продолжаться, так как оно может явиться научной основой консультирования и выделения групп повышенного риска.

исследования сыграли большую роль в изучении "вкла да" наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных заболеваний. Они были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и лабораториях различных стран мира есть большая выборка близнецов, страдающих психическими болезнями [Москаленко В.Д., 1980;

I.I., Shields J.A., 1967;

Kringlen E., 1968;

Fischer M. et 1969;

Pollin W. et al., 1969;

Tienari P., 1971]. Анализ конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов (ОБ и ДБ) по шизофрении показал, что конкордантность у ОБ достигает 44 а у — 13 %.

Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов — возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев состояния и т.д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных результатов: конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69 в группах — от 0 до 28 %. Ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100 %. Принято считать, что этот показатель отражает вклад генетических факторов в возникновение болезней человека. Дискордантность между ОБ, наобо рот, определяется средовыми влияниями. Однако при интерпретации данных близ нецовой конкордантности по психическим болезням появляется ряд трудностей.

Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить "взаимную психичес кую индукцию", которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, и это делает затруднительным однозначное определение количественного вклада генетических и средовых факторов в сходство ОБ.

Близнецовый подход должен сочетаться со всеми другими методами генетичес кого анализа, в том числе с молекулярно-биологическими.

В клинической генетике шизофрении при изучении взаимоотношений между наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний L.L., 1966] наиболее распространенным подходом является исследование "приемных (adopted) детей — родителей". Детей в самом раннем детстве отделяют от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психи чески здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположе нием к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психи чески здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S.Kety с соавт.

(1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследст венных факторов в этиологии эндогенных психозов. У детей, биологические роди тели которых страдали шизофренией, выросших в семьях психически здоровых людей, обнаруживались симптомы болезни с той же частотой, что и у детей, оставленных в семьях больных шизофренией. Таким образом, исследования "при емных детей — родителей" в психиатрии позволили отвергнуть возражения против генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы заболеваний в этих исследованиях не подтвердился [Kessler S., 1980].

В последние десятилетия сформировалось и еще одно направление генетичес ких исследований шизофрении, которое может быть определено как и з у ч е н и е риска". Это специальные многолетние проекты наблю дения детей, родившихся от родителей, шизофренией. Наиболее известны ми являются исследования и "Нью-Йоркский проект высокого риска", вы полняющийся в Институте психиатрии штата Нью-Йорк с конца 60-х годов L., 1968, 1997, 1998]. были установлены дизонтогенеза у детей из групп высокого риска (подробное изложение — см. том 2, раздел VIII, главу 4). Наблюдавшиеся в рамках нью-йоркского проекта дети достигли в настоя щее время юношеского и взрослого возраста. По нейрофизиологическим и психо логическим (психометрическим) показателям был установлен ряд отражающих осо бенности когнитивных процессов признаков, характеризующих не только психичес ки заболевших, но и практически здоровых лиц из группы высокого риска, которые могут служить предикторами возникновения шизофрении. Это делает возможным их использование для выделения контингентов лиц, нуждающихся в соответствую щих профилактических воздействиях.

В этом разделе были представлены в основном данные клинической генетики.

Специальные методы генетического анализа приведены в разделе "Этиология и патогенез".

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ ШИЗОФРЕНИИ Электроэнцефалография. Стандартных нормативных электроэнцефалографичес ких критериев для диагностики шизофрении в целом и отдельных ее форм пока не существует. Это относится как к визуальному, так и к компьютерному методам электроэнцефалографии. Достоверные различия ЭЭГ больных шизофренией и здо ровых лиц обычно выявляются только при статистическом анализе путем сравнения усредненных данных по большим группам больных и здоровых. Тем не менее, по данным многих авторов, сравнение индивидуальных параметров ЭЭГ больных ши зофренией с групповыми позволяет выявить таких больных и/или к или иной группе с достаточно высокой вероятностью [Бочкарев Никифоров А.И., 1983;

T.M., 1974;

Duffy H.F., J.L., СТ., 1979;

John 1989;

Maurer К., 1989].

При острых психотических состояниях у больных шизофренией чаще всего регистрируется десинхронизированная ЭЭГ с резким снижением спектральной мощ ности волн а-диапазона, нередко с усилением Таким образом, ЭЭГ этих больных в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами напоми нают ЭЭГ здоровых лиц при активной деятельности с открытыми глазами или в состоянии парадоксального сна, что свидетельствует о значительном дефиците тор мозных систем.

При депрессивных состояниях у больных шизофренией в одних случаях амплитуда ЭЭГ снижена, зональные различия сглажены или отсутствуют, отмечают ся также снижение спектральной мощности и замедление модальной частоты а ритма;

в других случаях наблюдается моночастотный ("машинообразный") а-ритм или, напротив, явное, заметное даже визуально, характерное "расщепление" спектра мощности ЭЭГ в на 2—3 отдельных частотных компонента.

При компьютерном анализе ЭЭГ наиболее существенным отличием является повышенное содержание у больных шизофренией в отличие от здоровых испытуе мых 6- и Д-активности.

Значительное сходство обнаруживается в спектрах ЭЭГ больных шизофренией и их родственников первой степени родства. Эти изменения ЭЭГ можно предполо жительно рассматривать как ЭЭГ-маркеры психического состояния (state marker) и предрасположенности к шизофрении (trait marker).

Следует отметить, что угнетение и повышенное содержание р-актив ности (а также низкоамплитудных 9- и А-волн) в состоянии спокойного бодрство вания с закрытыми глазами в клинической электроэнцефалографии традиционно рассматриваются как корреляты повышенной тревожности [Koella W.P., 1981] или напряженной умственной деятельности [Лазарев 1989;

Harmony Т., Fernandez Т., Reyes A. et 1994].

Движения глаз у больных шизофренией. В ряде публикаций преимущественная локализация и 5-активности на ЭЭГ передних областей мозга трактовалась как свидетельство "гипофронтальности" этих больных. Однако путем тщательного отбо ра для анализа фрагментов ЭЭГ, лишенных глазодвигательных артефактов, было показано, что усиление и 8-активности у больных шизофренией происходит генерализованно. Но следует иметь в виду, что усиление глазодвигательной актив ности у больных шизофренией может играть роль в диагностике последней. В част ности, показано, что повышение глазодвигательной активности при закрытых глазах, а также нарушение плавных прослеживающих движений глаз [Levin S., 1984;

Park S., P., 1992;

Mucci A. et 1992] наблюдаются не только у самих больных шизофренией (причем независимо от терапии), но и у их родственников.

Эти данные, по-видимому, также можно рассматривать как маркеры предрасполо женности к шизофрении, которые отражают определенный дефицит торможения в корковых (лобных и теменно-затылочных) и в подкорковых (задне- и среднетала мических и глазодвигательных центрах. Снижение исследователь ской глазодвигательной активности у больных шизофренией при анализе простых геометрических фигур Т. et al., 1992] и эмоциональных лицевых паттернов [Gaebel W., W., 1994] коррелирует с выраженностью негативной симптома тики и свидетельствует о дисфункции лобных долей. Предполагается, что эти нару шения непосредственно влияют на коммуникативные возможности больных.

Локальный мозговой кровоток при шизофрении. Многочисленными исследова ниями доказано, что при шизофрении наиболее выражено снижение (по сравнению с нормой) локального кровотока в префронтальной коре. При этом большая часть исследователей обнаруживают такой дефицит не в состоянии покоя больных, а только при когнитивной их деятельности, когда требуется участие префронтальной коры. Это свидетельствует о "функциональном" характере гипофронтальности при шизофрении [Petersen S.E. et al., 1988;

Bernardo M. et al., 1996], что иногда сопро вождается усилением кровотока в базальных ганглиях. Позитивные симптомы ассо циируются с усилением локального кровотока в левой височной области.

Межцентральные отношения при шизофрении. У больных шизофренией снижены показатели пространственной синхронизации ЭЭГ [Свидерская 1987] и увели чена "размерность" ЭЭГ [Koukkou M. et 1993], что связано с ослаблением взаимосвязей. Предполагается, что одной из причин нарушения мышления при шизофрении является дисфункция неокортико-лимбических связей.

Патология лимбической системы в виде расширения боковых желудочков мозга при шизофрении считается четко установленным феноменом [Pearlson G.D. et al., 1989].

Недавно на группе взрослых монозиготных близнецов, по шизофре нии (всего 9 пар), методом было показано, что у больных шизофренией уменьшены размеры передних отделов и снижен уровень реактивных изменений регионального мозгового кровотока в префронтальных зонах неокортекса (проба с радиоактивным при когнитивной нагрузке, когда требуется участие префронтальной коры тест) [Weinberger D.R. et al., 1992].

Наконец, ряд авторов отмечают у больных шизофренией либо уменьшение свойствен ной норме асимметрии (лобных и затылочных долей, сильвиевой борозды), либо извращенный характер такой асимметрии — расширение переднего рога бокового желудочка в левой височной доле [Crow T.J., 1990]. В частности, снижение локального кровотока в левой лобной области и его усиление в правом полушарии ассоциируются с речевыми нарушениями и концептуальной дезорганизацией [Yuasa S. et 1995;

Gruzelier J., 1996]. В связи с этим даже предполагается, что ген, обусловливающий предрасположенность к шизофрении, и ген, определяющий асим метрию мозга, идентичны и связаны с половыми хромосомами [Crow T.J., 1994].

Функциональное разобщение полушарий также может объяснить природу не которых симптомов шизофрении ("расщепления"). В связи с этим можно вспомнить результаты, полученные [Sperry R., 1982] при исследовании больных с "расщеплен ным мозгом". Они позволяют предполагать наличие двух относительно независимых сфер сознания, опосредованных разными полушариями. Дисфункция же тормозных систем, сопровождающаяся нарушением восприятия, может быть основой галлюци наторных явлений.

ПРИЖИЗНЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЗГА Прижизненная визуализация мозговых структур в клинических условиях проводится с применением методов КТ и МРТ. Несмотря на то что все виды компьютерной томографии имеют значительно большее значение при органических мозговых за Рис. 30. Расширение мозговых желудочков при шизофрении. Компьютерная томо грамма.

А норма;

Б — заболевание (наблюдение болеваниях, при шизофрении они применяются также широко и с самыми различ ными целями: в дифференциальной диагностике (для исключения органической патологии), при проведении исследований и установлении корреляции между томографическими данными и различными функциональными характеристиками (психологическими, нейрофизиологическими и др.).

Приведенные методы исследования сыграли большую роль в утверждении ме дицинской концепции шизофрении [Biegel A., 1995] и преодолении психолого-со циального редукционизма [Freedman A.F., 1995] во взглядах на это заболевание.

Обнаруженные с помощью КТ структурные изменения мозга у больных шизофре нией позволили также поставить вопрос о правомерности традиционного деления психозов на органические и функциональные [Tyrer P., А., 1986;

Reynolds G.P., 1989].

Структурные аномалии обнаруживаются с помощью КТ и при шизофре нии с достаточно большим постоянством и несмотря на то, что они неспецифичны для этого заболевания и при статистическом анализе имеют область перекрытия с нормой, все же основные из признаков используются как в клинических, так и в научных исследованиях. К основным компьютерно-томографическим особенностям при шизофрении относятся увеличение размеров желудочков мозга и атрофия моз гового вещества (рис.30). Они определяются по увеличению -мозгового индекса — VBR (ventricular brain ratio). Помимо этого обобщенного показателя, спе циалисты по КТ используют и ряд дополнительных признаков. Иногда целена правленно определяется размер отдельных мозговых структур, например гиппо кампа или борозд (наиболее известным в этом отношении является, например, размер сильвиевой борозды — prefrontal sulcal prominence), что в некоторых пос ледних исследованиях стало использоваться для изучения влияния терапии [Laurello J.

et 1998].

Как показали S.Raz и N.Raz (1990) только у 43 % больных VBR превышает контрольный максимум. Но при этом следует учитывать, что распределение размеров желудочков у больных шизофренией является унимодальным [Weinberger D.R, 1987] и поэтому здесь значительно уменьшается разброс соответствующих данных. Кроме того, перекрытие показателей VBR у больных и здоровых может отражать и вариа бельность изменений, связанную с предиспозицией к болезни. Поэтому столь про дуктивными оказались исследования шизофрении с использованием КТ и МРТ в генетическом аспекте (исследования семейной шизофрении, пораженных и непора женных близнецов и сиблингов и др.).

Одной из первых была работа D.R.Weinberger и соавт. (1981), которые при исследовании пораженных и непораженных шизофренией сиблингов установили, что величина показателя VBR у больных значительно превышала таковую у непора женных. В дальнейшем эти данные были неоднократно подтверждены при обследо вании разных групп больных и их родственников. Это позволило в свою очередь доказать, что некоторые из прижизненно выявляемых у больных изменений отра жают не только болезнь, но и наследственное предрасположение к ней [Трубников В.И. и др., 1997;

Reveley A.M. et 1982, 1987;

De Lisi L.E. et 1986;

Cannon T.D., Marco E., 1994].

Для последующих компьютерно-томографических исследований шизофрении может иметь значение работа L.T.E.Zosrilla и соавт. (1997), которая была выполнена с соблюдением всех методических требований, в том числе статистических подходов с учетом внутрисемейных вариаций. Изучался не только размер желудочковых лик ворных пространств, но и объем цереброспинальной жидкости (ликвора) в извили нах мозга и соответствующие индексы, т.е. отношение ликворных пространств к объему паренхимы.

Основной вывод авторов сводится к тому, что свойственные шизофрении от клонения встречаются более часто и более выражены, чем это предполагалось ранее, но они могут быть выявлены только с учетом аномалий, имеющихся у родственников больных, т.е. отражающих предрасположение к болезни. Поскольку показатели пос ледних имеют широкий разброс, то значимые изменения при манифестной шизо френии по сравнению с таковыми непораженных родственников должны превышать стандартные отклонения в 1—5 раз.

По мере развития методов компьютерной томографии мозга все большее зна чение приобретают и функционально-томографические исследования. Примером в этом отношении может служить протонная спектроскопия.

Применение ее с определением в соответствующих структурах N-ацетиласпартата (NAA) позволило подтвердить "потерю паренхимы" гиппокампа при шизофрении, отражающую, по мнению авторов соответствующих работ, дисфункцию этой струк туры Т. et 1996;

Deicken et al., 1998].

Выявляемые при КТ морфологические изменения мозга отличаются стабиль ностью в течение заболевания и отсутствием прямой связи между эффективностью лечения, даже наиболее сильными антипсихотическими средствами и изменением степени выраженности атрофии мозга [Bersani G. et al., Lauriello J. et al., ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ С патологоанатомической точки зрения это заболевание представляет наибольшие трудности для диагностики, вызывая споры среди специалистов в отношении характерных гистопатологических изменений и диагностики по морфологической картине мозга. Полиморфизму клинической картины шизофрении и многообра зию форм ее течения соответствует широкий диапазон морфологических изменений мозговой ткани — от случаев, где микроскопически выявляемые изменения мозговых структур практически отсутствуют, до картин, представляющих собой иллюстрацию изменений, отражающих тяжесть и глубину мозгового патологического процесса.

Изучение патоморфологии шизофрении имеет большую историю. Она ярко представлена в трудах многих отечественных и зарубежных исследователей. Первые работы в этой области относятся к концу XIX в. [Мащенко СМ., 1899;

F., 1899]. Особенно активно стали изучать это заболевание в начале XX в., и соответ ствующие исследования продолжаются до сих пор. В вопросы патологической ана томии шизофрении внесли большой вклад АЛ.Любушин (1902), Л.И.Омороков (1914), П.Е.Снесарев (1937, 1949, 1955, 1961), (1925, 1939, 1955), В.К.Белецкий (1937), Л.И.Смирнов (1955, 1956), А.П.Авцын (1960), A. Alzheimer (1900), Josephy (1923, 1930), C.Vogt, O.Vogt (1948, 1949).

В отечественной нейроморфологии сформировалось представление о том, что патологический процесс, характеризующий шизофрению, можно определить как энцефалопатию, выраженную диффузными дистрофическими изменениями токсико-гипоксического характера и обусловленную обменными сдвигами в орга низме или в пределах самой нервной системы (в частности, в результате нарушения обмена медиаторов).

Макроскопически мозг при шизофрении, не осложненной возрастными и дру гими изменениями, не имеет каких-либо характерных особенностей за исключением своеобразной отечности (масса мозга в связи с этим несколько повышена).

Многие авторы обращали внимание на полиморфизм микроскопических клеточ ных изменений при шизофрении. Находили уменьшение количества нейронов, их атрофию, сморщивание и нагруженность липофусцином, отечность, острое и тяже лое заболевание клеток, их прямую и ретроградную дегенерацию, клетки-тени (ка риоцитолиз) и другие изменения.

Наиболее частым изменением нейронов всегда считалось их сморщивание.

В выраженных случаях сморщенные клетки гистологически представляют собой остроугольные темные клеточные профили со штопорообразно извитым апикальным отростком. Темная цитоплазма выглядит гомогенной, и в ней неразличимо ядро.

Крайние степени сморщивания обозначаются как склероз.

пически сморщенные нейроны имеют высокую электронную плотность и хорошо выделяются на фоне окружающей ткани [Орловская Д.Д., Савулев Ю.И., Ойфа А.И., 1978]. Их цитоплазма имеет полный набор как бы "спрессованных" органелл: цис терны гранулярной эндоплазматической сети узкие и извитые, в матриксе много плотно прилегающих друг к другу свободных рибосом (это обусловливает резкую осмиофилию цитоплазмы), митохондрии овальные или круглые, обычных размеров и структуры, единичные лизосомы и комплекс (аппарат) без особенностей.

Ядро с трудом различается на фоне темной цитоплазмы. Иногда в таких клетках органеллы (митохондрии, элементы комплекса Гольджи, цистерны эндоплазмати ческого ретикулума) набухшие. Описанные особенности свидетельствуют о доста точной сохранности функции клетки, но при дальнейшем развитии болезненного процесса и прогрессировании сморщивания клетка может разрушиться.

Процессу сморщивания противоположно набухание нейрона. Гистологически набухание нейрона сопровождается увеличением клеточного тела и отростков, на буханием ядра. Последнее занимает значительную часть клетки, часто сдвигается в сторону. Иногда в ядрах появляются базофильные глыбки, а ядрышки интенсивно окрашиваются. Нисслевское вещество утрачивает глыбчатость, распыляется и исче зает. Электронно-микроскопически также отчетливо выступает увеличение тела и отростков нейрона. Ядра округлые, набухшие, большие, со светлой кариоплазмой и умеренным количеством глыбок хроматина. Органеллы в цитоплазме располага ются в виде небольших скоплений, рассредоточенных в просветленном матриксе.

Свободных рибосом и полисом мало. Отмечаются единичные малых размеров оваль ные цистерны гранулярной эндоплазматической сети. Митохондрий может быть много. Они или не изменены, или с явлениями набухания и редуцированными кристами. Встречаются обычного вида лизосомы, и может быть много новых телец.

Частая находка при шизофрении — нагруженность клеток липофусцином (ли поидный склероз, пигментная атрофия и т.п.). Существенно, что эти изменения не зависят от возраста больного, они бывают и у молодых пациентов. Этот тип изме нений возможен как при острой, так и при хронической патологии нейрона.

При шизофрении встречается сочетание острых и хронических изменений кле ток вплоть до обнаружения этих сдвигов в одной и той же клетке (например, явления сморщивания и набухания). Наличие множества клеток с острым набуханием, ише мией, отечным состоянием и другими изменениями обычно свидетельствует об остроте и злокачественности процесса.

О топике и преимущественной локализации поражения нервных клеток в коре головного мозга при шизофрении до сих пор нет единого мнения. В соответствую щих исследованиях называются поверхностные слои коры — III, V и VI. По распро страненности патологического процесса выделяют изменения в области лобных, височных долей, аммоновом роге, отмечается поражение полей 3, 4, 6, 9, 10, 20, 21, 22, 39, 40, 44, 45 (очень редки изменения в полях 17, 18, 19). В патологический процесс, помимо коры, вовлекаются и другие отделы мозга (подкорковые структуры, ствол мозга, гипоталамус, мозжечок).

Важной особенностью патоморфологической картины мозга при шизофрении является очаговость (мелкоочаговость) поражения ткани. Группы патологически измененных клеток и очаги их выпадения располагаются среди неизмененных кле точных элементов. Очаги выпадения (пустоты) не связаны с сосудами. Участки гистологически неизмененной ткани при электронной микроскопии также имеют нормальное строение.

В патоморфологической диагностике шизофрении большую роль играет оценка состояния глии. Характерной особенностью этого заболевания является снижение реактивности нейроглии: отсутствие реакции астроглии, атрофич ность микроглии и регрессивные изменения олигодендроглии. В очагах выпадения нервных клеток отсутствует заместительный глиоз, свойственный другим патологи ческим процессам в нервной системе. Эти особенности, установленные относитель но давно [Белецкий 1937;

Снесарев П.Е., 1937;

Александровская М.М., 1950;

Смирнов подтверждаются и в настоящее время, в том числе с помощью современных иммуноцитохимических исследований [Jellinger К., 1985;

Benes 1986;

Roberts G.W., 1986, 1988, 1989;

Falkai P., Bogerts В., 1986, 1988]. Обобщив многие данные литературы, K.F.Berman и Weinberger (1989) высказывают мне ние, что глиальные реакции, встречающиеся в отдельных редких случаях шизофре нии, могут не иметь отношения к этому заболеванию.

Существенный прогресс в изучении шизофрении произошел в связи с проведением морфометрических исследований мозга не только на макро скопическом и микроскопическом (светооптическом), но и на ультраструктурном уровне. Они позволили выявить и количественно охарактеризовать изменения, ко торые невозможно было установить визуально. Это касалось изменений величины отдельных структур и тонких нарушений цитоархитектоники, проявляющихся изме нением плотности расположения клеток, ориентации нейронов и их отростков, искажением разветвления отростков с изменением их арборизации, протяженности и др. (Беличенко 1989;

Sheibel et 1981, 1987;

Benes F.M., 1986, 1987;

Casanova M.F., 1988, 1990]. Особенно большой интерес вызывают обнаруженные при шизофрении изменения межнейрональных связей на синаптическом уровне [Урано ва 1995;

Haracz J.L., 1985;

Р.С., 1997]. В этом отношении особое внимание уделяется таким структурам, как дофаминергическая система мозга, в том числе префронтальной коре [Уранова 1995, 1998;

Habor S.N., Fudge L.L., 1997], и структурам височно-лимбического комплекса [Bogerts В., 1997;

Dwork A.J., 1997].

Последние сведения о синаптических перестройках, с одной стороны, позволя ют по-новому оценить более ранние данные, (1955), В.А.Ромасен ко (1958) и (1958) об обратимо функциональных изменениях межнейрональных связей, а с другой, создают предпосылки для расшифровки пред ставлений о диссоциативности функций мозга при шизофрении и возможности образования "ошибочных" связей [Goodman R., 1989]. О возможности образования последних свидетельствует обнаруженная при шизофрении сопряженность процес сов дегенерации и новообразования синапсов [Уранова Орловская Уранова 1998;

Haracz J.L., 1985;

Martin J.B., 1989].

Приведенный комплекс изменений при шизофрении варьирует в зависимости от формы, стадии и длительности течения болезни. У умерших больных с непрерыв -прогредиентными формами шизофрении, особенно на отдаленных этапах забо левания (конечные состояния), патологоанатом по существу сталкивается с уже "отзвучавшим" болезненным процессом, т.е. его последствиями. В этих случаях наблюдаются картины хронического изменения нервных клеток, их атрофия, смор щивание и исчезновение с очагами опустошения коры, липоидный склероз нейро нов;

реакция глии снижена или практически отсутствует, и в глиальных элементах выявляются дистрофические нарушения. При формах шизофрении, текущих при (периодической и особенно тогда, когда больной умирает в стадии обострения заболевания, картина изменений в нервных клетках весьма полиморфна. Здесь возможны изменения, соответствующие острому набуханию, ишемические явления, состояния тяжелого заболевания клеток, признаки простого нисслевского исчезновения ("таяния") с образованием клеток теней, а также сморщивание. В этих случаях может быть повышена реактивность микроглии и олигодендроглии, причем электронно-микроскопически в отмечается увеличение числа лизосом [Сухорукова 1972]. Однако наряду с пролиферативными наблюдаются и дегенеративные изменения этих клеток.

Особый вариант как по клиническим, так и по анатомическим данным пред ставляет собой так называемая гипертоксическая шизофрения [Ромасенко В.А., 1967]. В отличие от других форм шизофрении в этих случаях при макроскопическом исследовании обращают на себя внимание отек и набухание мозга, его резкое полнокровие с выраженной гиперемией мягких мозговых оболочек и вещества, кровоизлияния, преимущественно точечные. Гистопатологическая картина мозга во многих случаях определяется дисциркуляторным синдромом. В нервных клетках различных отделов мозга выявляются острые изменения: набухание тел клеток и отростков, хроматолиз, кариоцитолиз, ишемические изменения, вакуолизация, пе риваскулярные кровоизлияния, отеки, плазморрагии и т.п. Наряду с острыми воз можны и хронические изменения нервных клеток — сморщивание, атрофия, липо идный склероз. В микроглии и олигодендроглии преобладают строфические процессы, астроциты часто с острыми дистрофическими изменениями типа и зернистого распада. Гистопатология внутренних органов при гипертоксической шизофрении характеризуется дистрофией паренхимы, застой ным полнокровием и отеком органов;

нередки пятнистые и точечные кровоизлияния в них, а также в коже. Однако ни одну из обычных форм патологии внутренних органов в этих случаях диагностировать не удается.

В связи с интенсивной терапией для спасения жизни больного гипертоксичес кой шизофренией (включая реанимационные мероприятия) в морфологической кар тине в этих случаях могут отсутствовать резко выраженное набухание мозга, крово излияние во внутренние органы и другие изменения.

С практической точки зрения важно учитывать видоизменения гистопатологи ческой картины мозга при сочетании шизофрении с атеросклерозом и гипертони ческой болезнью. Важнейшие из них — разрежение нервных клеток вокруг и вне сосудов, нарушения сосудистой стенки в виде разрыхления, набухания, дистрофии эндотелиальных элементов, плазматическое пропитывание сосудистых стенок и око лососудистая глиозная и пролиферация, ишемические изме нения нервных клеток, пролиферативные изменения астроглии и олигодендроглии при почти полной пассивности микроглии [Заико Ю.В., 1972].

В прозекторской практике необходимо принимать во внимание и из менения, привносимые в морфологическую картину шизофрении общим и лекарственным патоморфозом заболевания. В настоящее время даже при длительном течении заболевания редко встречается картина широко рас пространенного сморщивания нейронов, стала меньшей выраженность сморщивания и значительно усилилась клеточных изме нений.

У больных шизофренией, как правило, анатомически выраженных со матических нарушений не обнаруживается. Отклонения сердечно-сосуди стой, эндокринной и других систем и органов носят функциональный ха рактер. Примером могут служить эндокринные сдвиги. У части больных возможны признаки ожирения типа), гирсутизма, ин фантилизма, не обусловленные анатомической патологией желез.

Морфологическая картина эндокринной системы при шизофрении в 24 % случаев соответствует норме, а в остальных отражает гипофункцию (30 %), (33 %) и дисфункцию (12 %) [Сколярова Н.А., 1979]. Элек тронно-микроскопическое исследование показало достаточно высокую ак тивность лимфоидной ткани больных: выраженная пиноцитозная актив ность ретикулярных клеток и макрофагов, большое число бластных форм лимфоцитов, плазматических клеток и активированных лимфоцитов в лим фатических узлах [Аверкин B.C., Бонарцев Савулев Ю.И., 1976]. Это дает основание пересмотреть прежние представления о пониженной реак тивности (в частности, иммунологической) больных шизофренией.

Если во время заболевания, особенно в период его обострения, насту пает беременность и плод развивается в организме больной шизофренией матери, то в клеточных элементах мозга эмбриона (6—12 нед развития) обнаруживаются существенные изменения. Их удается выявить с помощью метода культивирования нервной ткани: определяют пониженную адапта ционную способность клеток и хромосомные аномалии в них [Буравлев В.М., 1972]. Ж.В.Соловьева (1975, 1976) при ультраструктурном изучении в моло дых нейронах (нейробластах) и глиобластах наблюдала преждевременное появление большого количества митохондрий с образованием аномальных форм, изменение развития цитоплазматической сети и других мембранных систем с образованием различных мембранных включений, кольцевидных структур, появление липофусцина. Резко увели- чи вается поверхность клеточных элементов сосудистой стенки, происходит вакуолизация их цитоплазмы;

микроглиобласты переходят в более активные (отростчатые) формы. Одновременно этим автором были отмечены и де структивные изменения.

Описанная патология мозга на ранней стадии развития эмбриона может объяснить ту "врожденную слабость" нервной системы или "врожденное предрасположение" к шизофрении, о которых писал (1955).

В клинической литературе их объединяют под общим названием "дизонто или "дезинтеграция" развития нервной системы у детей, предраспо ложенных к шизофрении [Юрьева 1970;

Fish В., 1959, 1977]. Эти представления полностью соответствуют современной дизонтогенетической теории развития шизофрении.

Анатомические изменения мозга у больных шизофренией, умерших в возрасте далеко за 80 лет, соответствуют картине сенильной деменции, но иногда собственно сенильные изменения могут быть маловыраженными.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Несмотря на достижения мировой психиатрии в области нейробиологии шизофрении и установление некоторых ключевых механизмов действия высокоактивных антипсихотических средств, причины и сущность этого заболевания остаются недостаточно изученными. Поэтому до сих пор не существует не только единой концепции этиологии и патогенеза шизофре нии, но и представлений, которые бы разделяли все психиатрические Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания. Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия. Они раз вивались в широком диапазоне — от психодинамических и антропологичес ких до физиологических, анатомических и генетических аспектов. На пер вых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления были относительно изолированными. Более того, в трактовке природы пси хических нарушений одни подходы (психодинамические и т.п.) противопо ставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим). Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психи ческого заболевания, в частности шизофрении (раннего слабоумия). Школа рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процес сов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление пси хического и соматического не определило их примата в развитии шизофре нии. Первичность и вторичность, а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают зани мать исследователей до настоящего времени.

На современном этапе развития психиатрии также могут быть выделены две основные группы теорий этиологии и патогенеза шизофрении — тео рии психогенеза и биологические теории. Последние пред ставлены генетической гипотезой, биохимическими (точнее, нейрохимичес кими) концепциями, дизонтогенетической теорией (теорией нарушения раз вития мозга) и иммунологическими концепциями, которые обычно объеди няют с гипотезами. Однако все перечисленные теории не являются абсолютно самостоятельными, а многие из них допус кают трактовку с позиций иных теоретических представлений и знаний о функции мозга и человеческого организма в целом.

Теории психог енез а шизофрении сегодня все же еще имеют сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и соци альных факторов в возникновении и течении шизофрении. Результатом развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизо френии. Одной из них является психодинамическая модель, постулирующая в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных взаимоотношений [Sullivan 1953]. Разновидностью этой модели можно считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникающий в раннем детстве [London N., 1973]. Вторая модель психогенного развития шизофрении — феноменологически-экзистенциальная, предполагающая изме нение "существования" больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в соответствии с этими представлениями есть не что иное, как "особая" форма существования личности.

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретатив ны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать аде кватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия и др.) оказались малоэффективными.

Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концеп циями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых (в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейро и нейропептидные системы мозга, открывают новые на правления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружаю щей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Теории психогенеза на протяжении изучения шизофренических психо зов не претерпели существенных изменений. В отличие от них биологичес кие концепции в процессе своего развития преломлялись в новых вариантах в соответствии с уровнем не только психиатрических знаний, но и с дости жениями смежных и особенно фундаментальных наук. На первый план выдвигались то аутоинтоксикационные теории, первоначальные варианты которых сейчас представляют только исторический интерес, то инфекцион ные или вирусные, то наследственные и др. концепции.

Среди биологических теорий шизофрении в настоящее время наиболее широкое распространение получили нейротрансмиттерные, осо бенно дофаминовая, и дизонтогенетическая гипотезы (последняя связана с предположениями о нарушении развития мозга на ранних этапах его раз вития).

Дофаминовая теория. Эта теория со времени своего появления претер пела некоторые изменения, и сейчас было бы правильнее обозначать ее как теорию, поскольку были установлены сопряженные изменения различных нейрохимических систем мозга и соответствующих Дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована в середине 60-х годов. Ее возникновение тесно связано с изучением механизма дейст вия нейролептиков. Большинство исследователей, затрудняясь назвать авто ров и год появления гипотезы, начинают ее изложение со ссылки на фар макологические работы A.Carlsson и (1963), в которых в процессе изучения действия хлорпромазина и галоперидола было установлено, что поведенческие эффекты этих препаратов связаны с усилением обмена до фамина. В 1967 г. J.M.Van обратил особое внимание на блокаду дофаминовых рецепторов в действии нейролептиков. Что касается собствен но дофаминовой гипотезы, то, как указывают S.H.Snyder (1976) и T.J.Crow и (1978), впервые к возможной роли механизмов в развитии этого заболевания привлекли внимание A.Randrup и (1972). Эти исследователи еще в начале 60-х годов предположили сущест вование связи между особенностями обмена дофамина на мозговом уровне и патологией поведения, а в 1972 г. опубликовали статью "Доказательства существования связи между шизофренией и дофаминергической гиперак тивностью мозга".

Дофаминовая гипотеза родилась на основе двух групп психофармако логических данных: 1) клинически эффективные нейролептики разных хи мических групп (фенотиазины, тиоксантены и др.) обладают общей способностью блокировать постсинаптические дофаминовые D2-pe и имеется корреляция между их клинической эффективностью и выраженностью антагонистического действия по отношению к рам;

2) агонисты дофамина типа амфетамина могут вызывать психозы, имеющие сходство с параноидной шизофренией. В соответствии с дофами новой гипотезой предполагается, что при этом заболевании имеет место повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделе ния дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувстви тельностью дофаминовых рецепторов, т.е. предполагается, что дофаминовые нейроны находятся в гиперактивном состоянии. (1980) на ос нове дофаминовой гипотезы большее место отводит пресинаптическим до фаминовым ауторецепторам, которые регулируют синтез, выделение дофа мина и соответственно активность дофаминергических нейронов. Он счи тает, что дофаминергическая гиперактивность может быть следствием сни жения их функции или числа.

Существует предположение, что поражение одних дофаминергических терминалей может привести к компенсаторному усилению функции других дофаминергических структур [Pycock C.Y. et 1980]. В соответствии с этим и R.Roth (1983) высказали мнение, что негативные симптомы шизофрении могут быть связаны со снижением активности мезокортикаль ной части дофаминергической системы, а позитивные — с гиперактивнос тью подкорковых дофаминергических структур. Более широко вопросы кли нической гетерогенности шизофрении ставит (1980). Он выделяет два клинико-биохимических типа шизофрении: шизофрению типа I с пре обладанием позитивных расстройств, связывая ее с гиперактивностью пост синаптических рецепторов дофаминергической системы и считая, что это определяет эффективность дофаминблокирующих нейролептиков при этом типе, и шизофрению типа с преобладанием негативных расстройств, которую он связывает с гибелью дофаминергических нейронов, особенно в префронтальной коре и отчасти с повышенной чувствительностью серото ниновых рецепторов. Другие иследователи склонны полагать, что во втором случае речь идет о снижении функции дофаминергических структур F. et al., 1978;

Segal D., Janovsky D., 1978].

Ключевым в дофаминовой гипотезе шизофрении является вопрос о состоянии рецепторов дофаминергических нейронов. Первые попытки оце нить состояние рецепторов в посмертно взятой мозговой ткани появились в конце 70-х годов с внедрением методов радиолигандного связывания (в качестве лигандов использовались и др.), а затем и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяю щей визуализировать связывание рецептора с лигандом. Несмотря на достаточно противоречивые результаты, все же в части исследований были получены данные, свидетельствующие о повышении плотности (числа) до фаминовых рецепторов при шизофрении [Snyder S., 1976;

Lee Т., P., 1977, 1978, 1980;

Owen F. et al., 1978;

Mackey A. et al., 1982;

Seeman P. et al., 1984]. Это особенно четко было показано у нелеченных нейролептиками больных. В случаях лечения эти препараты остаются в ткани мозга и зани мают часть рецепторов, что приводит к искажению результатов терапии.

Кроме того, было отмечено, что разные результаты могут зависеть от вы бранной для исследования структуры мозга и посмертных изменений в мозговой ткани. По данным ПЭТ, повышение плотности рецепторов было показано D.F.Wong и соавт. (1986), J.Crowley и соавт. (1988), L.E.Tune и соавт. (1992).

В последних исследованиях, выполненных с помощью ПЭТ, были под тверждены не только зависимость терапевтического действия нейролептиков от связывания дофаминовых но и пороги их эффектов: для антипсихотического действия должно быть занято 70 % а экстрапирамидные симптомы появляются при связывании 80 % этих рецеп торов;

столь высокие показатели связывания рецепторов могут наблюдаться при низком содержании препарата в плазме [Nyberg S. et al., 1995]. Оказа лось также, что в отличие от галоперидола хлорпромазин связывает не только но и [Seeman P., 1995].

До сих пор речь шла в основном о дофаминовых Однако ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно более сложной после появления последней генерации атипичных нейролеп тиков, к которым относятся клозапин (лепонекс), рисперидон, сулышрид, оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая анти психотическая активность при мало побочных эффектах, в част ности экстрапирамидных. Оказалось, что эти нейролептики связывают не только дофаминовые D2-, D3-, но и серотониновые (5-НТ2), адренергические и даже холинергические и гистаминовые рецепторы [Gerlach J., Peacock L., 1995]. Наиболее отчетливым мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзепин и сероквель (последний не дей ствует только на холинергические рецепторы).

Значительно большие трудности представляет изучение соединений, отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, по скольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.

Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергичес кой системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее струк тур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части [Davis К., На ультраструктурном уровне по казаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компен саторных изменений [Уранова Н.А., 1995].

Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолирован но и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттер ной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обо значены как серотонинергическая, и другие.

Прообразом нейротрансмиттерных гипотез были так называемые ауто теории. Развитие аутоинтоксикационных теорий было связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных (белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических) субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М.Е., 1970;

Поли щук 1976;

Bergen J. et 1960;

A., Van Winkle E., 1962;

Heath R., Leach В., 1962;

Heath R.G. et al., 1965;

Ch. et al., 1971, и др.].

В течение последующих 20—30 лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и цереброспинальной жидкости больных шизо френией разные по функциональной активности "токсические" соединения.

В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем;

в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro;

в-третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека [Heath R.

et al., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфичес ким механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элемен тами биологических нарушений при шизофрении или этот "токсикоз" воз никает вследствие нарушения центральных механизмов регуляции метабо лизма (т.е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни)? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределе ние родственников, имеющих в биологических жидкостях токсические суб станции, подтверждает существенную роль в их возникновении наследст венных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении. Некоторые из обнаруженных аномальных метаболитов стали в дальнейшем использо ваться как биологические маркеры при генетических исследованиях.

Существующей в настоящее время дофаминовой теории предшествова ли биохимические теории, называвшиеся катехоламиновыми [Hoffer A., Osmond H., J., 1954;

Bourdillon R., Ridges A., 1967;

Mandell A., Mandell M, и др.]. Серотониновая теория входила в группу теорий индоламиновых [Wolley D., Shaw E., 1954;

H. et 1959;

M. et al., 1960;

H., Brune G., 1962;

Huszak I., I., 1962, и др.].

К этим теориям примыкают концепции, согласно которым развитие шизо френии связывается с нарушением функций энзиматических систем, участ вующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза гидроксилаза и др. Однако многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности в биоло гических жидкостях организма при шизофрении привели к противоречивым результатам.

Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикаци онных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т.е.

являются Согласно серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено не достаточностью серотонинергической нейротрансмиссии J.H., Wooley D.W., Show E., 1954]. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серото ниновой гипотезой сходна и гипотеза, выдвинутая Stein и C.Wise в 1971 г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические ней роны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейро трансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.). Пока до казательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один из наиболее сильных антипсихотических препаратов — клозапин — стимули рует норадренергическую активность [Crow Т., 1981].

В последнее время усилился интерес также к сис теме мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы [Reynolds A.Y., 1992;

Waziri R., 1996;

Liederman E.

et al., 1996]. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами действие которого связано с влиянием на NMDA-рецепторы. Этому соответствуют наблюдения (1996) и E.Liederman и соавт. (1996), позволившие сделать вывод, что глицин в высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофре 33* нией (особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапев тически резистентного заболевания). Суть в том, что глицин, будучи коаго нистом глютаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецеп торную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротранс В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипо активностью ГАМКергической системы мозга. Однако J.Garbutt и D.Van (1983), проанализировав соответствующие материалы, отметили, что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергичес ких нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказа тельств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. В работах нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизо френии с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании нейропептидов, в частности эндорфинов. Существуют предположения о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов [Bloom F.E.

et 1976], так и недостатка их Y.E., Marks N., 1976].

и соавт. обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной природы в дофаминергических нейронах. Исследуя черную субстанцию в посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повы шенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую ги Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой ги потезой шизофрении [Faldberg W., 1976], которая постулирует патогенети ческую роль избыточного синтеза простагландинов при шизофрении. В то же время D.Horrobin (1977, 1979) предполагает, что при этом заболевании имеется простагландиновая недостаточность.

Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных теорий — гипотезу свободных радикалов [Cadet 1987]. В основе ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию вы сокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение ней ронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена и многих других веществ, прежде всего липидов (перекисное окисление липидов) [Reddy R.D., Yao J.K., 1995].

Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представле ниях об аутоиммунных процессах, т.е. на способности организма вырабаты вать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).

Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), доказательства существования которых в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении были получены многими авторами [Семенов С.Ф. и др., 1961, 1973;

Коляскина 1972, 1979;

1937, 1939;

Fessel 1961;

Heath R. et al., 1967]. В дальнейшем мере развития представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследова телей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммуни тета. Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически детерминированных нарушения — наличие антитимоцитарных антител и снижение функции Т-лимфоцитов Эти нарушения могут рас сматриваться как факторы риска развития этого заболевания [Коляскина и др., 1997]. Изменение иммунологического гомеостаза, обусловленное сни жением регулирующей функции системы Т-лимфоцитов супрессоров, при водит к активации гуморального иммунитета, результатом которого является образование антител к различным компонентам нервной ткани (мозгоспе цифическим белкам, рецепторам, нейротрансмиттерам и др.) и гаптенам (в том числе к лекарственным веществам). Полученные на этом пути резуль таты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли имму нологических нарушений для патогенеза болезни. Но в целом в настоящее время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболе вания. Более подробно эти представления, а также связь иммунологических гипотез с инфекционными и вирусными теориями и последние данные в этой области представлены в разделе "Иммунология в психиатрии" (часть I, глава 5).

Теория нарушения развития мозга Эта теория, обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием theory", занимает все более и более заметное место в современных представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Хотя идея о нару шении развития мозга при шизофрении и не нова, тем не менее соответст вующие представления получили особое развитие в последние два десяти летия на основе данных КТ о существовании структурной патологии мозга на макроскопическом уровне, с одной стороны, и достижений в области компьютеризированной морфометрии субклеточных структур, позволяющих изучать межклеточные связи и их перестройки, с другой.

Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникно вение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических, токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде. Проис ходящие при этом структурные изменения, будучи компенсированными в силу высокой пластичности развивающегося мозга, могут предшествовать манифестации болезни, не прогрессируя. Особенность такой гипотезы диз онтогенеза состоит в том, что мозговая патология выражается не в грубых морфологических дефектах и аномалиях развития, а может выступать лишь как незрелость клеточных систем или искажение их развития в виде пос ледствий нарушения пролиферации и миграции клеток, изменения их ори ентации, а также нарушения связи между отдельными клеточными популя циями, в том числе на уровне синаптических образований и рецепторов, т.е. межклеточных контактов. Эти нарушения, согласно рассматриваемой теории, могут приводить к образованию "ошибочных связей" в нервной системе.

Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклоне ния в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптома тики, т.е. манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих "несо вершенных структур".

Изложенные общие положения теории дизонтогенеза в работах отдель ных исследователей преломляются по-разному. Так, G.W.Roberts и соавт.

(1986, 1987, 1988) полагают, что повреждение мозга (токсическое, инфекци онное и др.) может наблюдаться в период внутриутробного развития, в течение триместров беременности, т.е. на месяце, когда идет формирование лимбической системы. и D.R.Weinberger (1989) рассматривают патологию мозга при шизофрении как "врожденную сла бость" соответствующих структур, а не как патологию, присущую собствен но шизофрении. R.M.Murray и S.W.Lewis (1987), исходя из того, что созре мозга характеризуется не только пролиферацией и миграцией клеточ ных элементов, но и их гибелью и элиминацией, считают, что при шизо френии может происходить излишнее разрушение нервных клеток, обуслов ливающее незрелость клеточных систем. Эти авторы солидаризируются с D.R.Weinberger (1986), который полагает, что раннее поражение мозга при шизофрении может быть длительное время латентным до того времени, когда мозг созреет и будет активно функционировать, а при соответствую щем функциональном напряжении выявляется его дефектность. A.J.Conrad и A.B.Scheibel в 1987 г. выдвинули свой вариант концепции нарушения развития мозга при шизофрении, назвав его "эмбриологической гипотезой".

Согласно их представлениям, вследствие вирусного или иного заболевания матери во время беременности происходит нарушение миграции нейронов с последующим изменением цитоархитектоники и соответственно взаимо действия клеточных элементов.

Теория нарушения развития мозга имеет варианты, которые выходят за пределы эмбрионального или раннего постнатального периода жизни. В связи с этим некоторые исследователи обращают внимание на критические пе риоды жизни, в частности на пубертатный, который считается последним в формировании мозговых структур в отношении стабилизации межнейро нальных связей. Согласно существующим представлениям, крайне высокая плотность синапсов в раннем детстве (после рождения) позволяет обеспе чивать очень высокую пластичность нервной системы ребенка, но за счет сниженной эффективности и недостаточной рациональности работы кле точных систем P.R., 1984]. По мере взросления связи между клетками становятся более специфичными и информационная способность мозга возрастает вследствие некоторого снижения его пластичности. Имен но в подростковом периоде происходит генетически запрограммированная элиминация синапсов, и ошибка в этом процессе может вести к избыточной или недостаточной их элиминации или к становлению ошибочных связей.

I.Feinber (1983), развивая представления об искажении формирования меж клеточных связей при шизофрении, высказывает мнение, что любое нару шение процесса элиминации синапсов должно выражаться в нарушении мышления. Его взгляды согласуются с положениями, выдвинутыми (1989), который обращает внимание на то, что при шизофрении часто наблюдается затянутый пубертатный период, приводящий к чрезмер ному снижению синаптической плотности, задержке развития мозговых структур и несовершенству межклеточных связей.

В настоящее время все большее распространение получает точка зрения, что выявляемая пренатальная патология может возникать не только под влиянием различных внешних факторов (вирусных инфекций, стрессов, акушерских осложнений), но и генетических, в частности в связи с дефектом генов, кодирующих миграцию и формирование структур нейронов, обеспе чивающих межклеточные связи.

Определенными аргументами в пользу гипотезы нарушения раннего развития мозга при шизофрении являются данные о повышении содержания в цереброспинальной жидкости больных так называемых молекул адгезии нервных клеток (N-CAM) — веществ, которые играют большую роль в про цессах миграции, "распознавания" нервных клеток и установлении связи между ними [Poltorak M. et 1995;

Van D.P. et 1998], а также изменение содержания в крови веществ, относимых к "факторам роста нервов" [Клюшник Т.П. и др., 1997, 1998].

В некоторых аспектах теория развития связана с дофаминергической гипотезой: рассматривается возможность недостаточной зрелости (неполно го созревания) дофаминергической системы мозга [Leckman J.F. et 1981];

допускается, что нейроанатомические изменения в дофаминергической сис теме мозга могут возникать приблизительно на II триместре беременности под влиянием различных агонистов дофамина, которые попадают в плод из организма матери [Lyon M., W., 1992].

Теория нарушения развития мозга в настоящее время принимается во внимание и при рассмотрении основ предрасположенности к шизофрении и существования групп риска со всеми присущими им психологическими, нейрофизиологическими и поведенческими особенностями.

В настоящее время наиболее убедительна генетическая гипотеза. В основе ее лежат результаты изучения наследственного предрасположения при ши зофрении, показавшие накопление случаев болезни в семьях больных ши зофренией, данные о конкордантности близнецов по шизофрении, и резуль таты исследований с использованием приемных детей" (strategy of adopted children). Существуют и другие важные факты, свидетельствующие о роли наследственности в развитии шизофрении, которые были изложены в разделе "Генетика психических заболеваний" (часть I, глава 5).

До настоящего времени остается невыясненным тип наследования ши зофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи членов семей больных. Полученные результаты свидетельствуют скорее о сущест вовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии предрасполагаю щих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования (модели с пороговым проявлением, олиголокусные системы и др.), пока утверждать трудно. Большие надежды в связи с этим возлагаются на молекулярно-генетические исследования.

Вероятнее всего, клинические формы шизофрении генетически отли чаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наслед ственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие картины и течения различных форм заболевания (более подробно см. ч. I, гл. 5).

Главный вопрос состоит в том, как неследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологи ческие механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных ее формах. В этой области проводятся интенсивные исследования, среди которых в первую очередь должны быть рассмотрены подходы к взаимодей ствию генетических и внешнесредовых факторов.

Развитие новых методических подходов к изучению взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии эндогенных психозов созда ло возможность дифференцированной оценки их вклада. Как уже отмеча лось, степень генетической детерминации (h2) эндогенных психозов дости гает 74 %. Это означает, что различие между больными эндогенными пси хозами и здоровыми в 74 % определяется факторами и в 26 % случаев — средовыми. В связи с этим большое значение приобретают структура и природа средовых факторов, способствующих развитию болезни.

Эти вопросы можно решить путем компонентного разложения общей фе нотипической дисперсии изучаемого признака [Гиндилис В.М., Шахмато ва-Павлова 1979].

Компонентное разложение фенотипической дисперсии признака (в дан ном случае психоза) — генетической с определением компоненты G и коэф фициента наследуемости h2 показало, что влияние генотипических факто ров на развитие шизофрении оценивается величиной около 70 %;

соответ ственно остальные 30 % должны быть отнесены к средовым факторам. При шизофрении основной вклад в генетическую компоненту общей дисперсии определяется аддитивным взаимодействием генов %). Однако нели нейные генотипические эффекты (доминирование и эпистаз) также значи тельны %). Это может означать присутствие в системе генетической детерминации таких психозов ряда "главных" генов. В средовой компоненте общей дисперсии основное значение имеют систематические (общесемей ные) средовые факторы тогда как случайные средовые факторы определяют лишь 3 % различий между больными и здоровыми. Сходные соотношения, но с несколько большим удельным весом (вкладом) средовых факторов отмечаются при аффективных психозах.

Несмотря на то что ведущая роль наследственных детерминант в этио логии шизофрении очевидна и определяется большим коэффициентом на следуемости, выявление и идентификация систематических средовых фак торов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих фак торов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предраспо лагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для раз работки профилактических мероприятий в соответствующем направлении.

На заре клинической генетики Т.И.Юдин подчеркивал, что "изучение ге нетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых фак торов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты. Этот методологичес кий принцип, сформулированный Т.И.Юдиным более 40 лет назад, остается основой наших представлений об этиологии эндогенных психозов.

В связи с этим консультирование становится ме тодом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышен ного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (сис тематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифеста цию болезни. Особое внимание требуется в случаях с установленным дву сторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний).

Важными представляются также данные по антиципации (упреждению).

Этот феномен состоит в том, что в семьях с наследственными болезнями они возникают у потомства раньше, чем в родительском поколении. И он в полной мере относится к шизофрении.

Гипотетическая олиголокусная модель наследования шизофрении по зволяет интерпретировать антиципацию как проявление направленной го мозиготизации потомков в пределах 3—4 поколений вследствие ассортатив ных браков1 в популяции индивидов, предрасположенных к эндогенным психозам. Эта гипотеза хорошо согласуется с данными о корреляции между супругами по возрасту манифестации с уменьшением различий между зна чением этого признака в 3-м поколении для двух групп (с поздней и более Ассортативные браки — объединение супругов по какому-либо общему признаку.

Такими признаками бывают самые различные характеристики, как простые (рост), так и сложные (особенности поведения, интеллект и т.п.).

ранней манифестацией) родственников. Об этом же свидетельствует повы шенная генотипическая близость родителей пробандов со своими сибсами.

Предполагают, что в этом случае действует генетический популяционный механизм, который условно можно назвать "эффектом воронки". В поколениях браков (сама "воронка") приводит к тому, что потомство практически стремится к гомозиготности по соответствующим генетическим системам. Расчеты показывают, что процесс гомозиготизации захватывает небольшое число локусов. Эти представления нуждаются в дальнейшем экспериментальном подтверждении, т.е. в доказательстве суще ствования ассортативности по генам, предрасполагающим к развитию эн догенных психозов среди родителей пробандов.

Цитогенетические исследования имеют меньшее значение для изучения наследования шизофрении, и в этом отношении они не оправдали надежд психиатров. Так, изучение большой выборки больных шизофренией, про веденное Ю.И.Филипповым в 1971 г., показало, что произошло накопление случаев кариотипа XXY у больных шизофренией, однако значение этого факта осталось неясным. Позднее аналогичное исследование было осущест влено американскими исследователями De Lisi и соавт. (1994). Они изучали полный кариотип и проводили цитогенетический анализ в большой выборке больных шизофренией и подтвердили тот факт, что частота аномалий XXY и ХХХ-хромосом в популяции больных повышена, в то время как тип XYY встречается чрезвычайно редко. Из этого был сделан вывод, что половые хромосомы могут влиять на развитие шизофрении. Более того, было выска зано предположение, что локус половых хромосом конкурентен по отноше нию к аутосомному участку в передаче заболевания, если ген является псевдоаутосомным (в области обмена) либо Х- или Y-гомологичным. Но пока ответ на вопрос об истинной роли кариотипа XXY и тем более XXX при шизофрении остается весьма затруднительным. В последние годы ци тогенетика обогатилась рядом важнейших методов анализа, которые могут оказаться эффективными при изучении психической патологии.

Все вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что шизофрения относится к мультифакториальным полигенным заболеваниям, в связи с чем большие надежды возлагались на исследования.

В психиатрии, несмотря на трудности, присущие мультифакториальным полигенным заболеваниям, проводятся интенсивные молекулярно-генети ческие исследования. К основным направлениям таких исследований отно сятся анализ сцепления молекулярных маркеров с предполагаемыми гена ми-кандидатами, анализ ассоциаций специфичных аллелей с заболеванием и поиск мутаций в генах, ответственных за возникновение патологии. Все они направлены на обнаружение гена или генов, ответственных за психи ческую патологию. В.Е.Голимбет соавт. (1997), проанализировавшие си туацию в рассматриваемой области, отметили, что оснований говорить об определенных генах, связанных с возникновением шизофрении, нет.

Поиск "главного" гена, вызывающего шизофрению (или другой эндо генный психоз), представляет собой сложную задачу, ибо такой ген может быть выявлен путем анализа сцепления, а для этого потребуются исследо вания больших родословных с многими случаями заболевания. Кроме того, участки генома, являющиеся объектом поиска предполагаемых генов шизо френии, весьма многочисленны: они включают гены дофаминовых рецеп торов, рецепторов ГАМК, серотонина, некоторых ферментов обмена кате холаминов, фактора роста нервов и др.

С конца 80-х годов исследователи уделяли в основном внимание под тверждению или исключению сцепления шизофрении с хромосомами 5 и X. Однако в последнее время объектом изучения становятся хромосомы и 22, а также псевдоаутосомный район (XY);

предполагается также заинте ресованность 3-й и 6-й хромосом [Murphy К.С., Gill M, 1996]. Вообще в поле зрения молекулярной генетики попали многие хромосомы, а количе ство используемых маркеров достигает тысячи. Противоречивые результаты не позволяют сделать каких-либо определенных выводов об обнаружении гена-кандидата или путях его поиска.

Наряду с поисками "главного", или "единого", гена при шизофрении не исключается возможность существования нескольких генов, имеющих отношение к развитию шизофрении. При этом допускается два варианта:

каждый из генов вносит частичный вклад в развитие заболевания или отдельные гены участвуют в развитии различных клинических вариантов болезни. В последнем случае это соответствовало бы представлениям о клинической гетерогенности шизофрении и существовании группы заболе ваний, объединяемых понятием "шизофрения".

Молекулярно-генетические исследования позволили установить и не которые новые факты, представляющие интерес для клинической шизофре нии. Так, оказалось, что феномен антиципации может быть выражением генетического эффекта, получившего название "динами ческой мутации" (удлинение тринуклеотидных повторов в гене с соответст вующим усилением патологического действия кодируемого геном продукта).

Пока это установлено только для ряда неврологических заболеваний, но предполагают, что динамические мутации могут влиять и на развитие ши зофрении.

В молекулярной генетике шизофрении используется также метод ана лиза ассоциаций, который базируется на представлении о том, что в случае мультифакториального или полигенного наследования любой выделенный ген будет вносить небольшой вклад в общую подверженность заболеванию, а существование аллельных вариаций этих генов позволит выявить их среди генов-кандидатов (предположительно ответственных за заболевание) при исследовании у пораженных и здоровых индивидов [Голимбет В.Е., Труб ников 1997]. В последнее время количество генов-кандидатов, аллель ный полиморфизм которых ассоциирован с шизофренией, быстро увеличи вается. Так, были получены данные для генов дофаминовых рецепторов D3 и D4 [Arinami T. et Причем отмечалось, что наличие мутаций в этих генах определяло реакцию на клозапин [Shaikh S. et al., 1995]. При использовании в анализе ассоциаций дофаминового было установлено, что они значительнее выражены у пациентов с более ранним началом заболевания, а мутантный аллель обычно присутствовал у больных с семейной отягощенностью шизофренией и при высокой эффективности лечения нейролептиками. Частота мутантного генотипа гена дофаминового значительно выше в группе больных с бредовыми расстрой ствами [Catalano M. et al., 1993]. Необходимо отметить, что в отличие от болезни Альцгеймера при шизофрении не только не обнаруживается увели чение частоты аллеля аполипопротеина Е Е), а, напротив, имеет место снижение его частоты R. et al., 1997;

Tsuo-Hung Lan et al., 1997;

Friedman J. et al., 1997].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что молекулярно-генети ческие исследования в ближайшее время могут привести к установлению новых существенных фактов о природе наследования шизофрении.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Диагностика шизофрении и отграничение ее от других психических заболе ваний основываются на характерных изменениях личности, психопатологи ческих особенностях синдромов, а также на своеобразии патокинеза пос ледних.

История учения о шизофрении связана с поисками специфических, свойственных только этому заболеванию расстройств. Ранее к этой катего рии относили атаксию", "гипотонию сознания", "ос лабление интенционной сферы" [Stransky Е., 1914;

Gruhle Н., 1922;

Berze J., 1929]. Большое значение придавалось также своеобразию шизофренического дефекта.

Действительно, негативные расстройства, развивающиеся при шизофре нии, достаточно характерны именно для этого заболевания. Однако круг их широк: аутизм, редукция энергетического потенциала, эмоциональная де фицитарность, явления дрейфа, характерные расстройства мышления.

При диагностической оценке шизофренического аутизма нужно иметь в виду, что, кроме типичной его картины, характеризующейся отрывом от реальности, жизнью в особом мире субъективных представлений, возможно развитие "аутизма наизнанку", или так называемой регрессивной синтон ности с неуместной обнаженной откровенностью, касающейся, как правило, интимных сторон жизни больного или его близких.

Редукция энергетического потенциала — особенно частый признак не гативных расстройств. Как уже указывалось, она проявляется в резком ослаблении или утрате психической активности, имеющей непосредствен ное отношение к продуктивности интеллектуальной деятельности.

Эмоциональная дефицитарность может быть разной степени — от не которой нивелировки эмоциональных реакций до выраженной эмоциональ ной тупости. Сохраняющиеся у некоторых больных внешне эмоциональные контакты в действительности не являются таковыми — это рациональные контакты, связанные с эгоцентрическими тенденциями. Достаточно харак терны для шизофрении также явления "дерева и стекла". Речь идет о сочетании эмоциональной тупости с крайней чувствительностью и ранимос тью в отношении своей собственной личности.

Характерные для шизофрении явления дрейфа характеризуются нарас тающей пассивностью, подчиняемостью, невозможностью принимать само стоятельные решения, управлять своими поступками и действиями. Доста точно типичны и расстройства мышления, особенно его диссоциативность и разорванность, которые в большой мере определили и название болезни ("рас щепление"). К этой же категории в широком смысле относятся и обрывы мыслей, соскальзывания, аморфность понятий и умозаключений и т.п.

Негативные изменения проявляются нередко и во внешнем облике больных. Больные шизофренией обычно выглядят странными, чудаковаты ми, изысканно манерными, неряшливыми, эгоцентричными, склонными к своеобразным, странным и необычным увлечениям.

Все сказанное характеризует особенности личности больных и их пове дение в целом.

Диагноз шизофрении ставится на основании изменений личности боль ных, особенностей психопатологических синдромов болезни, стереотипа их развития и прогредиентности заболевания. Принимаются во внимание прежде всего закономерности усложнения клинической картины, изменение регистров психопатологических расстройств — от более легких к более тя желым, отражающим нарастающий объем и глубину поражения психичес кой деятельности, а также углубление дефицитарных (негативных) рас стройств. Нужно иметь в виду, что последние могут возникать даже до манифестации болезни, а затем нарастают по мере течения болезненного процесса;

при приступообразном заболевании они усиливаются от приступа к приступу.

Постановка диагноза шизофрении, впервые возникшей в позднем воз расте, основывается на общих критериях диагностики этого заболевания.

Но процессы старения, оказывая модифицирующее влияние на клинические проявления и течение болезни, определяют появление некоторых диагнос тических трудностей. В старости может отсутствовать тот или иной клини ческий критерий (симптомы "первого ранга" K.Schneider, признаки шизофренического дефекта, прогредиентная динамика продуктивных и не гативных расстройств и т.п.), повторные шизофренические приступы не вызывают нарастания личностных изменений, а хронические бредовые рас стройства могут не приводить к углублению личностного дефекта. В этих случаях важны анамнестические данные, свидетельствующие о наличии ранних амбулаторных признаков шизофренического процесса.

Вышеизложенные закономерности течения шизофрении являются ос новой диагностики заболевания, и в типичных случаях она не представляет больших трудностей. Однако существуют некоторые варианты течения, при которых дифференциальная диагностика не столь проста, особенно в отно шении своевременного распознавания болезни. Из непрерывно текущих форм это в первую очередь относится к малопрогредиентной шизофрении.

В ряде случаев возникают затруднения при дифференцировке приступооб разной шизофрении с маниакально-депрессивным психозом, симптомати ческими психозами, особенно при экзогенной провокации эндогенных при ступов;

нередко бывает трудно отграничить от экзогенных психозов феб рильные приступы.

Сложности дифференциации малопрогредиентной (вялотекущей) шизо френии заключаются прежде всего в том, что она может проявляться нев розоподобными, психопатоподобными и стертыми аффективными рас стройствами, т.е. синдромами так называемой пограничной психиатрии.

При проведении дифференциального диагноза малопрогредиентной шизо френии с неврозами, реактивными состояниями и психопатиями необходим тщательный анализ наследственной особенностей премор бида и его динамики, структуры развития манифестных расстройств. Чрез вычайно важным представляется выявление позитивных (продуктивных) признаков (сенестопатии, галлюцинации общего чувства, вербальные гал люцинации, идеи отношения, преследования и воздействия, состояния остро развивающейся немотивированной тревоги, острые деперсонализаци онные эпизоды и т.д.), свойственных психотическим формам шизофрении.

В случае вялотекущей шизофрении последние могут быть рудиментарными и эпизодическими.

При малопрогредиентной шизофрении нередко появляются нехарактер ные для преморбида заболевшего и несвойственные больному прежде псих астенические, истерические, эксплозивные и другие расстройства.

Следует обратить внимание на появление несвойственных больному шизоидных черт, нарушение адаптации, значительные изменения характера, немотивированную смену профессий, а также развитие негативных симпто мов (нередко именно они становятся наиболее важными в диагностике болезни).

Для своевременной диагностики малопрогредиентной шизофрении имеет немаловажное значение выявление у больных нетипичных для погра ничных форм психической патологии фаз со стертым аффектом, преобла данием в них не столько собственно аффективных нарушений, сколько психопатоподобных, невротических и соматовегетативных расстройств.

В связи с тем что шизофрения достаточно часто развивается приступо образно, а приступы характеризуются преобладанием аффективных рас стройств, необходимо проводить дифференциальный диагноз с маниакаль но-депрессивным психозом. Речь идет прежде всего об отграничении от маниакально-депрессивного психоза рекуррентной шизофрении. Здесь имеет значение совокупность таких данных о заболевании, как характер доманифестного периода, структура приступов, наличие или отсутствие из менения личности в межприступный период, динамика особенностей лич ности на всем протяжении болезни. Возникновение в структуре приступа острого чувственного бреда, галлюцинаций, бреда персекуторного характера, явлений психического автоматизма, кататонических расстройств, а также формирование и нарастание в межприступный период изменения личности свидетельствуют об эндогенном процессе. Определенное значение в диа гностике имеет изучение наследственности.

Приступообразно протекающую шизофрению необходимо дифферен цировать от симптоматических и в первую очередь протрагированных (про межуточных) эндоформных симптоматических психозов. Вопросы диффе ренциации в этом случае крайне сложны в связи с тем, что в последние годы возникновение эндоформных симптоматических психозов стало казу истикой. Их следует отличать от эндогенных психозов, провоцированных различными видами экзогений. Наличие в структуре эндоформного психоза астении, слабодушия, эпизодов острых симптоматических психозов в вечер нее и ночное время, а также известная конкретность бредовых построений не могут расцениваться как их абсолютные признаки, ибо существует точка зрения о возможности видоизменения структуры психопатологического син дрома при соматическом заболевании у больных эндогенными психозами [Жислин 1965].

Достаточно часто необходима дифференциация фебрильных приступов шизофрении от симптоматических психозов. Однако фебрильная шизофре ния во всех случаях дебютирует в виде состояния возбуж дения или субступора с онейроидным помрачением сознания, что для симп томатических психозов не характерно. При соматических заболеваниях воз можно развитие субступорозных и ступорозных кататонических расстройств, но они возникают на поздних этапах соматических заболеваний, свидетель ствуя о крайней тяжести соматического состояния больного (как правило, незадолго до летального исхода). Смена кататонических расстройств карти ной возбуждения, напоминающего аменцию, также нехарактерна для забо леваний экзогенного характера, при которых, как известно, расстройства могут развиваться лишь на высоте аменции. Выход из протра гированного симптоматического психоза обычно сопровождается выражен ной астений или состоянием эмоционально-гиперестетической слабости.

При фебрильной шизофрении астенические расстройства отсутствуют, об ратное развитие психоза сопровождается психопатологическими расстрой ствами бредового характера, рудиментарной кататонической симптомати кой, аффективными нарушениями. В некоторых случаях фебрильной шизо френии требуется исключение злокачественного нейролептического синд рома (ЗНС), клиническая картина которого очень близка к таковой при фебрильном приступе шизофрении [Малин Н.В., 1996;

Цы ганков Б.Д., 1997]. Основным критерием для дифференциации этих состояний является выраженная связь ЗНС с предшествующим продолжительным лече нием нейролептиками и улучшение состояния после их отмены.

Очень важной представляется также проведение дифференциального диагноза шизофрении с послеродовыми (пуэрперальными) психозами. После родовые психозы, которые обычно связаны с септическими процессами, следует отличать от эндогенных приступов шизофрении или маниакально-деп рессивного психоза, спровоцированными беременностью и родами. Диффе ренциальная диагностика сопряжена с большими трудностями, гак как психо зы различного генеза в послеродовом периоде имеют сходную клиническую картину. Однако наличие делириозных эпизодов и развитие кататонических расстройств на высоте аментивного состояния свидетельствуют в большей мере о наличии симптоматического психоза, в то время как развитие амен ции вслед за кататоническим возбуждением более характерно для шизофре нии. Если психоз возник спустя 2 нед после родов, в неосложненном послеродовом периоде, то диагноз симптоматического психоза сомнителен.

В дифференциальной диагностике детской и пубертатной шизофре нии имеются трудности, связанные прежде всего с тремя обстоятельствами:

1) с полиморфизмом симптоматики и изменчивостью течения шизофрении;

2) с возрастным видоизменением клинической кратины и течения шизофре нии у детей и подростков;

3) с клиническим изоморфизмом, т.е. сходством в детском возрасте различных по нозологической принадлежности проявле ний болезней.

При рано начавшейся детской злокачественной шизофрении чаще всего приходится проводить дифференциальный диагноз с олигофренией и de mentia infantilis, при малопрогредиентных формах — с психопатиями и нев розами, при рекуррентной шизофрении — с аффективными психозами, при манифестных приступах шубообразной шизофрении — с экзогенно-органи ческими и психогенно-реактивными психозами. В каждом случае возникают специфические затруднения, при которых требуется учет клинических осо бенностей не только шизофрении, но и других психических нарушений.

Отграничение шизофрении от олигофрении основывается главным об разом на данных динамического наблюдения. В условиях последнего обна руживается свойственная шизофреническому процессу прогредиентность.

При этом учитываются и данные анамнеза. Особое внимание следует обра щать на олигофреноподобные состояния или структуру дефекта, возникшие вследствие рано начавшегося деструктивного эндогенного процесса. В груп пе больных со злокачественным течением детской шизофрении часто отме чается выраженная патология беременности — токсикоз и явления нефро патии у матери, во время родов — применение стимуляции, наложение щипцов, асфиксия плода разной степени выраженности. Однако наблюда ется более или менее длительный период нормального развития. Резкая задержка, а также признаки регрессии с распадом уже приобретенных на выков выявляется только после психотического эпизода. Структура дефекта при шизофрении более сложна и мозаична. Основными симптомами дан ного отставания являются его диссоциативность и диспропорциональность в сочетании с грубо выраженным шизофреническим дефектом.

Проводя дифференциальную диагностику с олигофренией, можно ори ентироваться и на коэффициент IQ (напомним, что при дебильности он равен 50—70, при имбецильности — 20—49, при идиотии — меньше 20).

Более значительного снижения IQ у больных шизофренией не бывает.

Другим не менее важным критерием дифференциации служит то, что оли гофрения в разной степени выраженности проявляется в недоразвитии всей психики, включая функции интеллекта. Она отличается от приобретенного слабоумия (деменции) с распадом всей психической деятельности. Олиго френии, кроме того, могут быть определены по этиологии — наследственные (включая хромосомные), экзогенно обусловленные, наследственно-экзоген ного типа. Динамика олигофрении носит непрогредиентный, т.е. стационар ный характер [Сухарева Г.Е., 1955], что отличает ее от выраженной дина мики шизофренического дефекта, определяемой степенью прогредиентнос ти болезненного процесса.

Трудно отличить рано начавшуюся и прогредиентную шизофрению от dementia infantilis, описанную Геллером в 1908 г. Для последней характерна триада признаков: раннее острое начало с высокой температурой и возбуж дением, расстройства речи (регресс речи, мутизм), быстро прогрессирующее глубокое слабоумие с регрессом речи и поведения. Геллер относил это заболевание к органическому поражению мозга, против чего, однако, воз ражал полагая, что глубокое слабоумие связано с очень ранним началом шизофрении. Известна его дискуссия по этому поводу с W.Wey gandt (1908). Этот спор не был разрешен даже в результате последующих работ I.Zappert (1921). В.П.Кудрявцева (1956) считала, что dementia infantilis — своеобразное органическое заболевание, поражающее головной мозг только в детском возрасте. Другие авторы, в частности А.И.Винокурова (1936), рассматривают dementia infantilis как проявление органического заболева ния, например врожденного сифилиса. С точки зрения М.Ш.Вроно (1975), этот синдром представляет собой одно из проявлений начавшейся в раннем возрасте шизофрении со злокачественным (катастрофическим) течением.

О большей вероятности шизофрении в этих случаях свидетельствуют пси хическая диссоциация и другие признаки характерного для шизофрении дефекта без достоверных указаний на психоорганический синдром.

Необходимо также проводить дифференциальную диагностику с син дромом умственной отсталости, связанным с ломкостью (фрагильностью) Х-хромосомы [Martin J., Bell J., 1943]. Особенности психического состояния больных заключаются в заметной диссоциации между степенью интеллек туального недоразвития и уровнем дифференциации эмоциональной сферы.

Отмеченные клинические особенности в некоторых случаях практически неотличимы от таковых при ранней детской шизофрении, поэтому особое значение приобретают цитогенетические исследования.

Развивающийся при шизофрении ранний детский аутизм необходимо отличать и от непрогредиентного варианта этого синдрома (см. раздел нарушения'). При психическом инфантилизме, нередко сопро вождающем дефект в случаях малопрогредиентной шизофрении детского и пубертатного возраста, требуется его отграничение от других форм психи ческого инфантилизма, в частности от конституционального. Наиболее су щественным признаком при шизофрении является сочетание психической незрелости с аутизмом и особенно с изменениями личности типа фершро бен. Клиническая картина инфантилизма у больных шизофренией отлича ется утрированной дисгармоничностью и принимает подчас карикатурную форму. Продолжительное наблюдение таких больных позволяет установить постоянную диспропорциональность их развития.

Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 18 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.