WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 18 |

«РАЗДЕЛ I КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) Диметилксантины М холинолитики ...»

-- [ Страница 3 ] --

1—21.

ment with fluticasone propionate/salme 15. W. Szafranski, A. Cukier, A. Ramirez, et terol in the treatment of asthma. J. Allergy al. Efficacy and safety of budeso Clin. Immunol. 2001;

107: 397—416. nide/formoterol in the management of 12. NHLBI/WHO Workshop Report: Global chronic obstructive pulmonary disease.

Strategy for Asthma Management and Eur Respir J 2003;

21: 74—81.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 8. Муколитики и отхаркивающие средства У больных острыми и хроническими бронхоле Указатель описаний ЛС гочными заболеваниями бронхиальный секрет, Муколитики продуцируемый слизеобразующими элементами Амброксол дыхательных путей (бронхиальные железы, бо Медовент каловидные клетки), характеризуется высокой Ацетилцистеин вязкостью и адгезивностью. Помимо угнетения Флуимуцил гранулы мукоцилиарного транспорта, он может вызывать Флуимуцил раствор бронхиальную обструкцию вследствие чрезмер Флуимуцил таблетки ного скопления слизи в просвете бронхов. Изве Бромгексин стно, что именно реологические свойства бронхи Дезоксирибонуклеаза ального секрета (вязкость, эластичность, адге Карбоцистеин зивность) определяют возможность свободного Месна Рибонуклеаза его отделения (экспекторации). Следовательно, Терридеказа применение муколитических ЛС, наряду с анти Террилитин бактериальными, бронхорасширяющими и про Трипсин тивовоспалительными ЛС, является патогенети Химотрипсин чески обоснованным. Муколитические ЛС, изме Антибиотики/муколитики няя реологические свойства мокроты, влияют на Тиамфеникола ее консистенцию и оказывают нормализующее глицинат ацетилцистеинат действие на биохимический состав бронхиальной Флуимуцил антибиотик слизи.

ИТ Отхаркивающие ЛС Аммония хлорид Глицирам Калия йодид Муколитики Ликорин Мукалтин Все мукоактивные ЛС подразделяются на 3 основ Натрия бензоат ные группы:

Натрия гидрокарбонат муколитики, влияющие на реологические свой Натрия йодид ства (вязкость и эластичность) слизи, в частно Терпингидрат сти, протеолитические ферменты, ацетилцис Комбинированные ЛС теин;

Сальбутамол/бромгексин/ мукокинетики, ускоряющие транспорт слизи;

гвайфенезин/ментол мукорегуляторы, уменьшающие образование Аскорил экспекторант слизи (карбоцистеин, глюкокортикоиды, М хо линоблокаторы).

Откашливание мокроты наиболее затруднено при наличии густого, вязкого секрета. В этом слу чае самыми эффективными ЛС являются муколи тики.

Глава 8. Муколитики и отхаркивающие средства дантное действие обусловлено наличием Механизм действия свободной сульфгидрильной группы, и фармакологические эффекты взаимодействующей с электрофильны ми группами свободных радикалов и ре Муколитики химически разрушают мо активных кислородных метаболитов, от лекулы гликопротеидов (мукополисаха ветственных за развитие острого и хро ридов) мокроты, вызывая их деполиме нического воспаления легочной ткани и ризацию. Они подразделяются на фер дыхательных путей. Одним из результа ментные и неферментные ЛС. тов прямого антиоксидантного действия Протеолитические ферменты разру ацетилцистеина является защита 1 ан шают пептидные связи в молекуле бел типротеина. Являясь предшественником ка, а также расщепляют высокомолеку глутатиона, принимающего участие в лярные продукты распада белков (поли процессах детоксикации организма, за пептиды) или нуклеиновые кислоты щиты слизистых дыхательных путей от (ДНК, РНК). Они назначаются ингаляци внешних и внутренних повреждающих онно или внутримышечно при тяжелых воздействий, препарат оказывает и не трахеобронхитах, бронхоэктазии, ате прямое антиоксидантное действие.

лектазах, муковисцидозе. К ним отно Карбоцистеин обладает одновремен сятся трипсин, химотрипсин, рибонукле но мукорегулирующим и муколитиче аза, дезоксирибонуклеаза, террилитин и ским эффектами. Механизм его дейст терридеказа. вия связан с активацией сиаловой транс Неферментные муколитики разрыва феразы, фермента бокаловидных клеток ют дисульфидные связи между белко слизистой оболочки бронхов. Карбоцис выми молекулами мокроты. К нефер теин нормализует количественное соот ментным муколитикам относятся аце ношение кислых и нейтральных сиало тилцистеин, карбоцистеин, месна, бром муцинов бронхиального секрета (умень гексин и амброксол. шает количество нейтральных глико Ацетилцистеин, являясь производным пептидов и увеличивает количество гид L цистеина, содержащего в своей моле роксисиалогликопептидов), что норма куле реактивные сульфгидрильные лизует вязкость и эластичность слизи.

группы, оказывает прямое муколитичес Под воздействием ЛС происходит реге кое действие: свободные SH группы ЛС нерация слизистой оболочки, восстанов разрушают дисульфидные связи кислых ление ее структуры, уменьшение (до мукополисахаридов бронхиальной сли нормы) количества бокаловидных кле зи. В результате происходит деполиме ток, особенно в терминальных бронхах, а ризация макромолекул мукопротеидов, значит, и снижение количества выраба и бронхиальная слизь становится менее тываемой ими слизи. Помимо этого, вос вязкой и адгезивной. станавливается секреция иммунологи Ацетилцистеин уменьшает способ чески активного IgA (фактора специфи ность микроорганизмов колонизиро ческой защиты) и число сульфгидриль ваться на поверхности слизистой дыха ных групп (фактора неспецифической тельных путей, проявляя спарринг эф защиты), улучшается мукоцилиарный фект с антибиотиками. Ацетилцистеин клиренс (потенцируется деятельность одновременно является мощным антиок ресничек эпителия бронхов). Таким об сидантом, оказывающим как прямое, так разом, это ЛС демонстрирует двойное и непрямое действие. Прямое антиокси действие — как муколитик, уменьшая РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ патологическую вязкость, тягучесть пневмоцитах и уменьшают его распад слизи, облегчая ее экспекторацию, и как (антиателектатическое действие), повы мукорегулятор, улучшая регенерацию шают образование секреторного IgА (им слизистой оболочки дыхательных путей. муномодулирующее действие).

При этом действие карбоцистеина рас пространяется на все поврежденные от Фармакокинетика делы дыхательных путей — заметно ус коряются репаративные процессы в сли зистой оболочке бронхов, трахеи, глотки, Ферментные муколитики назначаются носовых ходов и околоносовых пазух, по внутримышечно, ингаляционно или эн лости среднего и внутреннего уха. добронхиально (трипсин, химотрипсин, Бромгексин и амброксол обладают рибонуклеаза), либо только ингаляцион сходными эффектами, но амброксол яв но (дезоксирибонуклеаза, террилитин) ляется активным метаболитом бромгек или эндотрахеально (терридеказа). Все сина и превосходит его по силе действия. современные муколитические ЛС могут Бромгексин и амброксол активируют гид применяться также внутрь и внутривен ролизирующие ферменты и высвобожде но, кроме месны, действие которой про ние лизосом из клеток Клара, вызывают является только при непосредственном деполимеризацию и разрушение кислых контакте с бронхиальным секретом.

мукопротеинов и мукополисахаридов мо Амброксол и бромгексин вводятся ин кроты, уменьшая ее вязкость (муколити галяционно, внутрь, подкожно, внутри ческое действие);

усиливая функцию мышечно, внутривенно. Они хорошо бронхиальных желез и изменяя химичес растворяются в липидах, быстро и прак кий состав их секрета, нормализуют соот тически полностью всасываются из ки ношение серозного и слизистого компо шечника, но подвергаются биотранс нентов мокроты за счет стимуляции се формации первого прохождения, осо розных клеток бронхиальных желез и бенно бромгексин. Поэтому биодоступ увеличения синтеза нейтральных муко ность амброксола составляет 70—80%, а полисахаридов, разжижая мокроту (му бромгексина — лишь 20%. Максималь кокинетическое действие);

раздражая ре ная концентрация амброксола в плазме цепторы желудка и рефлекторно стиму крови достигается через 0,5—3 ч (в лируя нейроны рвотного и дыхательного среднем через 2 ч) и составляет при при центров, усиливают двигательную актив еме дозы 30 мг 88,8 нг/мл. Максималь ность ресничек мерцательного эпителия ная концентрация бромгексина отмеча бронхов и перистальтику бронхиол (от ется через 0,5—1 ч после приема. Тера харкивающее действие);

обволакивают певтическая концентрация амброксола слизистую оболочку бронхов, угнетают находится в пределах от 30 до 135 нг/мл.

высвобождение гистамина из лейкоцитов С белками плазмы связывается на 75— и тучных клеток, продукцию лейкотрие 90%. Бромгексин также в значительной нов, цитокинов и свободных кислородных степени связывается с белками. Оба радикалов, оказывая местный противо препарата способны к кумуляции. Пери воспалительный эффект и уменьшая од полураспределения амброксола — отек (противовоспалительное действие). 1,3 ч. Период полувыведения из плазмы Кроме того, эти ЛС оказывают некоторое амброксола — 6—12 ч, бромгексина — противокашлевое действие, увеличивают 6,5 ч. Выведение амброксола двухфаз синтез сурфактанта в альвеолярных ное: у амброксола первая фаза состав Глава 8. Муколитики и отхаркивающие средства ляет 1,3 ч, вторая — 8,8 ч, у бромгексина Карбоцистеин вводится внутрь. После — 1 и 15 ч соответственно. Бромгексин в перорального приема максимальная кон печени подвергается деметилированию центрация в сыворотке крови и слизис и окислению. Амброксол является ак той оболочке дыхательных путей созда тивным метаболитом бромгексина. Амб ется через 2 ч. Терапевтическая концен роксол метаболизируется до 3,5 дибро трация поддерживается в течение 8 ч.

мантраниловой кислоты и 6,8 дибром 3 Т1/2 — 3 ч 15 мин. Полное выведение про (транс 4 гидроксициклогексил) 1, 2, 3, исходит через 3 суток преимущественно 4 тетра гидроксихиназолина и их глю с мочой в неизмененном виде и в виде ме куронидов. Печеночный клиренс около таболитов.

53 мл/мин. Оба препарата на 90% экс Месна применяется только ингаляци кретируются почками, в основном в виде онно.

метаболитов (в неизмененном виде вы водится только 5% амброксола). Прони кают через гематоэнцефалический ба Место в терапии рьер, плаценту и в материнское молоко.

Ацетилцистеин вводится ингаляцион В числе первых ЛС, оказывающих влия но, внутрь, внутримышечно, внутривен ние на реологические свойства бронхи но. При пероральном приеме он хорошо ального секрета, стали применяться всасывается из желудочно кишечного ферментные препараты — трипсин, хи тракта. ЛС подвергается интенсивной мотрипсин, рибонуклеаза и дезоксири биотрансформации первого прохожде бонуклеаза. Они назначались при тяже ния в печени (дезацетилируется в актив лых трахеобронхитах, бронхоэктазии, ный метаболит — цистеин) и отчасти в ателектазах, муковисцидозе. Наблюдав кишечной стенке. Поэтому иодоступ шееся при этом улучшение дренажной ность низкая — не более 10%. Однако функции бронхов способствовало и этого оказывается достаточным для со уменьшению активности воспаления здания терапевтических концентраций в слизистой дыхательных путей. Препара легких. Максимальная концентрация в ты использовались в виде ингаляций или плазме крови ( 2 мкмоль/л) достигается эндобронхиальных инстилляций. Обыч через 1 ч после введения. На 50% связы но значительное разжижение мокроты и вается с белками. После системного вве улучшение ее отхождения наблюдалось дения ацетилцистеин распределяется во к 5—7 му дню лечения;

продолжитель всем организме равномерно, при этом в ность курсового лечения составляла 10— тканях и плазме крови отмечается зна 15 дней. Однако в настоящее время при чительное возрастание количества менение протеолитических ферментов, сульфгидрильных групп (0,33—0,47 л/к). особенно у больных с хронической брон Проникает через плаценту. Т1/2 — 1 ч. хиальной обструкцией, признается неце При циррозе печени он увеличивается лесообразным вследствие серьезных не до 8 ч. Путь элиминации преимущест желательных эффектов.

венно печеночный. Выводится в виде ак Муколитики назначаются при наличии тивных и неактивных метаболитов: не вязкой, трудно откашливаемой слизис органических сульфатов, N ацетилцис той, слизисто гнойной или гнойной мок теина, N,N диацетилцистеина и эфира роты (при трахеите, остром и хроничес цистеина. Почечный клиренс составляет ком бронхите, бронхиолите, пневмонии, 30% от общего клиренса. ХОБЛ, бронхоэктатической болезни, му РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ковисцидозе, при ателектазе в результа те мукоидной закупорки бронхов, у боль ническим бронхитом [Stay C. et al./ ных с трахеостомой), для профилактики Eur. Resp. J. 2000, Grandje E.M. et al./ осложнений после операций на органах Clinical Therapeutics. 2000]. На осно дыхания, после эндотрахеального нарко вании обобщенных доказательств за, а также для облегчения отхождения Флуимуцил рекомендован для ле секрета при риносинуситах. Особый ин чения и профилактики обострений терес в ряду данных ЛС вызывает аце ХОБЛ в суточной дозе 600 мг дли тилцистеин, сочетающий в себе свойства тельными курсами.

муколитика и антиоксиданта. При дли тельном курсовом применении ацетил цистеина отмечается уменьшении час Амброксол и бромгексин применяют тоты и тяжести обострений у пациен ся также в приступном периоде бронхи тов с хроническим бронхитом и муко альной астмы, сопровождающимся сек висцидозом. рецией вязкой мокроты, и у детей с по ниженным синтезом сурфактанта (ран ний возраст, недоношенность, респира Муколитическая активность торный дистресс синдром, длительное ® Флуимуцила®, связанная с прямым течение бронхита, пневмонии, муковис действием N ацетилцистеина на цидоз, дефицит 1 антитрипсина, дли структуры гликопротеидов, входя тельная оксигенотерапия или ИВЛ).

щих в состав слизи, изучена в боль Способность обоих ЛС потенцировать шом количестве исследований. С се синтез сурфактанта и отсутствие тера годняшних позиций Флуимуцил тогенного эффекта позволяют исполь рассматривается как лекарственное зовать их для профилактики респира средство, обладающее муколитиче торного дистресс синдрома у новорож скими, антиоксидантными и проти денных при назначении беременным вовоспалительными свойствами. женщинам в последнем триместре бере Эти свойства лекарственного пре менности. При муковисцидозе также парата используются для лечения и потенциально полезна способность амб профилактики ряда респираторных роксола продуцировать сурфактант.

заболеваний и заболеваний, связан Карбоцистеин при муковисцидозе пока ных с оксидативным стрессом. При зан в связи с вызываемым им торможе лечении респираторных инфекци нием выработки вязкой мокроты и му онных заболеваний назначение корегуляторным действием. Продолжи Флуимуцила способствует более тельность курсовой терапии муколити успешному разрешению. Установ ческими ЛС при муковисцидозе не лено, что Флуимуцил снижает спо должна превышать 1 месяца;

при необ собность микроорганизмов колони ходимости повторные курсы лечения зироваться на поверхности дыха могут быть проведены с 1—2 месячны тельных путей, проявляя спарринг ми интервалами. Показана возможность эффект с антибиотиками. Данные профилактики обострений ХОБЛ путем метаанализов доказали, что профи длительного приема муколитических лактическое лечение Флуимуцилом ЛС (3—6 мес).

снижает частоту и продолжитель После перорального приема амброксо ность обострений у больных с хро ла его действие начинается через 30 мин Глава 8. Муколитики и отхаркивающие средства и продолжается 6—12 ч. Максимальный гепатите, панкреатите, геморрагических эффект появляется на 3 й день лечения. диатезах.

При лечении хронических заболеваний Неферментные муколитики противо за 2 недели терапии количество мокро показаны при легочном кровотечении, ты и ее вязкость уменьшаются наполо язвенной болезни желудка и двенадца вину. Бромгексин уступает амброксолу типерстной кишки. В ряде случаев они по эффективности. Действие ацетилцис вызывают диспепсические явления (из теина начинается через 30—90 мин по жогу, тошноту, рвоту, боли в животе, сле приема и сохраняется в течение 2— диарею или запоры), обострение язвен 4 ч. Назначение его при острых заболе ной болезни и желудочно кишечное ваниях приводит к быстрому освобожде кровотечение, повышение активности нию дыхательных путей от мокроты (в аминотрансфераз, гиперсаливацию или течение 7—10 дней). При назначении сухость во рту, ринорею, аллергические карбоцистеина через 3—5 дней увели реакции. Ацетилцистеин, карбоксиме чивается объем мокроты, а к 9 му дню — тилцистеин и месна могут провоциро снижается. вать бронхоспазм. Иногда, особенно при Топические (интраназальные) мукоак парентеральном введении ацетилцисте тивные ЛС представлены в нашей стране ина, происходит значительное увеличе одним лишь ацетилцистеином в комби ние объема жидкой мокроты, поэтому в нации с туаминогептана сульфатом, вы ОИТР больным с неэффективным каш пускаемым в виде назального аэрозоля. лем его следует применять с осторожно Назначение ацетилцистеина в комбина стью. Амброксол и бромгексин противо ции с туаминогептана сульфатом интра показаны при судорожном синдроме.

назально показано при хроническом и ат При тяжелой почечной недостаточности рофическом ринитах, а также послеопе требуется коррекция режима дозирова рационном рините, сопровождающемся ния этих ЛС. При муковисцидозе следу образованием вязкого секрета и корок в ет обращать внимание на возможное полости носа. противокашлевое действие амброксола и бромгексина и своевременно их отме нять. При внутривенном введении этих Противопоказания ЛС возможны чувство оцепенения, ар и предостережения, териальная гипотензия, одышка, лихо побочные эффекты радка с ознобом. Все муколитики проти вопоказаны в первом триместре бере Ферментные муколитики могут вызы менности и при кормлении грудью. С це вать бронхоспазм, аллергические реак лью профилактики рефлекторного ции, повреждение слизистой оболочки бронхоспазма у больных бронхиальной бронхов и кровохаркание, усиление дес астмой перед ингаляционным введени трукции межальвеолярных перегородок ем муколитиков следует применить ин при дефиците 1 антитрипсина, побоч галяционный 2 адреномиметик.

ные эффекты со стороны других органов.

Они противопоказаны при эмфиземе легких с дыхательной недостаточностью, Взаимодействия туберкулезе легких, декомпенсирован ной сердечной недостаточности, дистро Лекарственные взаимодействия муколи фии и циррозе печени, инфекционном тических ЛС см. табл. 8.1.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Таблица 8.1. Лекарственные взаимодействия муколитических ЛС ЛС Результат взаимодействия Муколитики + противокашлевые препараты Застой мокроты в дыхательных путях Неферментные муколитики + антибиотики Повышение концентрации антибиотиков (амоксициллин, макролиды, доксициклин) в дыхательных путях Неферментные муколитики + Инактивация протеолитические ферменты Неферментные муколитики + щелочные растворы Инактивация Ацетилцистеин + антибиотики При одновременном применении возможно (ампициллин, амфотерицин В, тетрациклин взаимодействие с тиоловой группой (исключая доксициклин) ацетилцистеина, поэтому интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 2 часов Ацетилцистеин + парацетамол Снижение гепатотоксического действия парацетамола Карбоцистеин + теофиллин Усиление бронхолитического эффекта Карбоцистеин + глюкокортикоиды Синергизм действия на дыхательные пути Отхаркивающие средства Скопление мокроты в дыхательных пу литический, жаропонижающий или ан тях является одной из причин бронхи тисептический компонент.

альной обструкции и способствует раз витию инфекционно воспалительного процесса в легких. Механизм действия К отхаркивающим средствам относят и фармакологические эффекты ся: ЛС растительного происхождения (ликорина гидрохлорид, корень солодки После приема внутрь отхаркивающие ЛС и его препарат глицирам, корень алтея и раздражают рецепторы желудка и ре его препарат мукалтин, корень ипекаку флекторно стимулируют нейроны рвот аны и истода, корневища с корнями де ного, дыхательного и кашлевого центров, вясила и синюхи, плоды аниса и фенхе что приводит к усилению перистальтики ля, побеги багульника, трава термопсиса, бронхиол и повышению активности мер душицы, фиалки и чабреца, листья цательного эпителия бронхов (собственно мать и мачехи, подорожника и эвкалип отхаркивающее действие). Кроме того, та, сосновые почки, росянка, тимьян, они усиливают функцию бронхиальных препарат плюща и др.), ЛС минерального желез, вызывая разжижение мокроты, происхождения (терпингидрат, йодиды уменьшение ее вязкости и увеличение натрия и калия, бензоат и гидрокарбонат объема (резорбтивное секретолитичес натрия, хлорид аммония) и комбиниро кое действие). При ингаляционном при ванные ЛС. В состав комбинированных менении они оказывают прямое секрето ЛС может входить противокашлевое ЛС литическое действие. Выделяясь с секре центрального действия, антигистамин том бронхиальных желез, некоторые из ное, отхаркивающее и деконгестантное отхаркивающих ЛС обладают также об ЛС. Часто они также содержат бронхо волакивающим действием, оказывая ме Глава 8. Муколитики и отхаркивающие средства стный противовоспалительный эффект и Взаимодействия уменьшая отек.

См. таблицу 8.2.

Фармакокинетика Таблица 8.2. Лекарственные взаимодействия отхаркивающих ЛС Фармакокинетика отхаркивающих ЛС, большинство из которых является пре ЛС Результат паратами растительного происхожде взаимодействия ния, мало изучена.

Отхаркивающие ЛС + Скопление мокроты противокашлевые ЛС в дыхательных путях Отхаркивающие ЛС + Повышение концентрации антибиотики антибиотиков Место в терапии в дыхательных путях Отхаркивающие средства применяются при продуктивном кашле с целью улуч шения отхождения и облегчения откаш Литература ливания мокроты.

1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Кли ническая фармакология болезней орга Противопоказания нов дыхания. М.: Универсум Пабли и предостережения шинг, 1996;

131—5.

2. Allegra L., Cordaro C.I., Grassi C. Pre Назначение отхаркивающих ЛС при vention of acute exacerbations of chronic сухом кашле может приводить к его obstructive bronchitis with carbocysteine усилению. При передозировке возмож lysine salt monohydrate: a multicenter, на рвота. Необходимо отметить, что double blind, placebo controlled trial.

растительное происхождение ЛС еще Respiration. 1996;

63 (3): 174—80.

не означает полной безопасности его 3. Braga P.C., Allegra L. Drugs in bronchial применения у ребенка, особенно ранне mucology. Raven Press, 1989.

го возраста. Так, препараты ипекакуа 3. Global Initiative for Chronic Obstructive ны и термопсиса способствуют значи Lung Disease. Global Strategy for Diagno тельному увеличению объема бронхи sis, Management, and Prevention of ального секрета, усиливают позывы на Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

рвоту. У детей раннего возраста, детей NHLBI/WHO Workshop Report. Publica с поражением ЦНС, высоким риском tion № 2701, 2001.

рвоты и аспирации противопоказаны 4. Poole P.J., Black P.N. Oral mucolitik drugs отхаркивающие ЛС, увеличивающие for exacerbations of chronic obstructive объем секрета и усиливающие рвотный pulmonary disease: systematic review.

рефлекс. Отхаркивающие ЛС рефлек BMJ. 2001;

16: 1271—4.

торного действия противопоказаны 6. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et при язвенной болезни желудка и две al. ERS — Consensus statement. Optimal надцатиперстной кишки. Анис, солодка assessment and management of chronic и душица обладают довольно выражен obstructive pulmonary disease (COPD).

ным слабительным эффектом. Eur Respir J. 1995;

8: 1405—6.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 9. Противокашлевые средства Кашель представляет собой сложную рефлектор Указатель описаний ЛС ную реакцию дыхательных путей, основной функ Бутамират цией которой является восстановление их нормаль Глауцин ной проходимости.

Декстрометорфан Возникновение кашля может быть обусловлено Кодеин раздражением кашлевых рецепторов носа, ушей, Леводропропизин задней стенки глотки, трахеи, бронхов, плевры, диа Ледин фрагмы, перикарда, пищевода. Внешние и внутрен Окселадин ние факторы (инородные тела, холодный и сухой Пентоксиверин воздух, аэрополлютанты, табачный дым, назальная Преноксидиазин слизь, мокрота, воспаление слизистых оболочек ды Типепидин хательных путей и т.д.) возбуждают кашлевые ре Фолкодин* Этилморфин 819 цепторы, подразделяющиеся на ирритантные, быст ро реагирующие на механические, термические, хи мические раздражители, и С рецепторы, преиму щественно стимулирующиеся медиаторами воспа ления (простагландинами, кининами, субстанцией Р и др.). Возникающий при этом импульс передается через афферентные волокна блуждающего нерва в кашлевой центр, расположенный в продолговатом мозге. Рефлекторная дуга замыкается эфферентны ми волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, сокращение которых приводит к закрытию голосовой щели с по следующим ее открытием и выталкиванием с боль шой скоростью воздуха, что проявляется кашлем.

Кроме того, кашель может быть вызван или по давлен произвольно, поскольку формирование ка шлевого рефлекса находится под контролем коры головного мозга.

Кашель классифицируется по характеру (непро дуктивный, или сухой, и продуктивный, или влажный кашель), по интенсивности (покашливание, легкий и сильный кашель), по продолжительности (эпизодиче ский, приступообразный и постоянный кашель), по течению (острый — до 3 недель, затяжной — более 3 недель и хронический — 3 месяца и более).

В ряде случаев кашель теряет свою физиологиче скую целесообразность и не только не способствует разрешению патологического процесса в респира торной системе, но и приводит к развитию осложне ний.

Глава 9. Противокашлевые средства Рефлекторная дуга кашлевого ре дин, которые обладают избирательным флекса включает рецепторы, кашлевой центральным действием. Они частично центр, афферентные и эфферентные подавляют кашлевой центр, не оказывая нервные волокна, и исполнительное зве при этом выраженного угнетающего вли но — дыхательную мускулатуру. Наибо яния на дыхательный центр. Не уступая лее эффективно кашель подавляется на по силе действия кодеину, они не вызы двух уровнях — рецепторном и уровне вают привыкания и пристрастия, не уг кашлевого центра. В связи с этим проти нетают дыхание и не влияют на мотори вокашлевые ЛС подразделяются на ку кишечника (не вызывают запоров).

2 группы: центрального и периферичес Некоторые противокашлевые ЛС имеют кого действия. В свою очередь ЛС цент дополнительные эффекты, улучшающие рального действия можно разделить на их действие. Так, для окселадина, бута наркотические и ненаркотические ЛС. мирата и ледина характерно некоторое бронхолитическое действие. Бутамират обладает также отхаркивающим и про Механизм действия тивовоспалительным эффектами.

и фармакологические эффекты Ненаркотические Наркотические противокашлевые ЛС противокашлевые ЛС периферического действия центрального действия К этой группе препаратов относятся пре К ним относятся такие морфиноподобные ноксдиазин, леводропропизин, бенпропи соединения, как кодеин, этилморфин и дек рин и битиодин, оказывающие влияние строметорфан, которые подавляют функ на афферентный компонент кашлевого цию кашлевого центра продолговатого моз рефлекса, действуя на слизистую обо га. Наиболее известным противокашлевым лочку дыхательных путей как анестетик ЛС наркотического действия является ко и уменьшая рефлекторную стимуляцию деин, являющийся природным наркотичес кашлевого рефлекса. Кроме того, они ким анальгетиком из группы агонистов оказывают местное противовоспалитель опиатных рецепторов. ЛС из группы кодеи ное действие, способствуют расслабле на весьма эффективны, однако имеют су нию гладкой мускулатуры бронхов.

щественные недостатки. Их противокаш Обволакивающие ЛС также относятся левое действие не является избиратель к периферическим противокашлевым ным, они одновременно угнетают дыха ЛС афферентного действия. Действие их тельный центр. Декстрометорфан — син основано на создании защитного слоя на тетическое противокашлевое средство, по слизистой оболочке носо и ротоглотки.

химической структуре и активности близок Они представляют собой таблетки для опиатам (кодеину);

оказывает центральный рассасывания во рту или сиропы и чаи, эффект, повышая кашлевой порог. содержащие растительные экстракты эвкалипта, акации, лакрицы, дикой виш Ненаркотические ни, липы и т.д., глицерин, мед и т.д.

противокашлевые ЛС Одним из путей воздействия на аффе центрального действия рентную часть рефлекторной дуги явля К ним относятся окселадин, бутамират, ется также применение аэрозолей и па глауцин, пентоксиверин, ледин и фолко ровых ингаляций для увлажнения сли РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ зистых оболочек дыхательных путей. ние противокашлевых ЛС с местноанесте Ингаляции водяного пара, сами по себе зирующей активностью. Они являются или с добавлением хлорида натрия или ЛС симптоматической терапии при лече растительных отваров или экстрактов — нии воспалительных процессов в глотке самый доступный метод увлажнения. (ангины, фарингиты) и гортани (ларинги Наряду с ингаляциями может быть ис ты). Собственно местные анестетики ис пользовано обильное питье. пользуются для афферентного торможе Противокашлевые ЛС с местноанесте ния кашлевого рефлекса при проведении зирующей активностью снижают чувст бронхоскопии или бронхографии.

во першения и раздражения в горле, по нижают чувствительность к различным Тактика выбора ЛС при кашле раздражающим факторам, ослабляя ка Если поводом для назначения ЛС явля шлевой рефлекс. Препараты использу ется собственно кашель, лучше исполь ются в виде ЛС для рассасывания в поло зовать ЛС, действующее на специфичес сти рта. кую для данного случая причину кашля.

Местные анастетики (бензокаин, цик Противокашлевые ЛС являются средст лаин, тетракаин) также являются ЛС вами симптоматической терапии. Для об афферентного действия, но используют легчения кашля, связанного с явлениями ся только в условиях стационара по спе острой респираторной инфекции, пока циальным показаниям. заны увлажняющие ингаляции и ЛС с обволакивающим периферическим дей ствием или их сочетание с ненаркотиче Фармакокинетика скими ЛС центрального действия типа преноксдиазина. При наличии мокроты Большинство ЛС хорошо всасываются целесообразно назначение отхаркиваю после приема внутрь. Максимальная кон щих ЛС или муколитиков. При кашле у центрация в плазме крови кодеина дости больного с явлениями бронхоспазма на гается через 1 ч, бутамирата цитрата — ряду с увлажнением целесообразно на через 1,5 ч. В последнем случае она со значение бронхолитиков и противовос ставляет 6,4 мкг/мл, связь с белками — палительных ЛС, однако противопоказа 95%. Оба ЛС подвергаются биотрансфор ны наркотические противокашлевые ЛС мации в печени и почти полностью выво и муколитики, за исключением бромгек дятся с мочой в виде метаболитов и в не сина и амброксола. Для целенаправлен измененном виде. Т1/2 кодеина — 3—4 ч, ного подавления непродуктивного каш бутамирата цитрата — 6 ч. Изучение ля, обусловленного раздражением сли фармакокинетики большинства других зистой дыхательных путей (например, ЛС и их компонентов не проводилось. при коклюше), у детей возможно исполь зование противокашлевых ненаркотиче ских ЛС центрального действия.

Место в терапии Противокашлевые ЛС применяются с це Противопоказания лью подавления частого сухого кашля, на и предостережения рушающего состояние больного. При каш ле, связанном с раздражением верхних Назначение противокашлевых ЛС дыхательных путей, показано примене больному с влажным кашлем приводит Глава 9. Противокашлевые средства к застою мокроты в дыхательных пу 2. Даниляк И.Г. Кашель: Этиология, па тях, что ухудшает бронхиальную про тофизиология, диагностика, лечение.

ходимость и может способствовать раз Пульмонология. 2001;

3: 33—7.

витию пневмонии. Наркотические про 3. Клиническая фармакология. Под ред.

тивокашлевые ЛС могут вызывать уг В.Г. Кукеса. М., 1991.

нетение дыхания. 4. Лекманов А. Кашель: если лечить, то чем? Материалы VII Российского наци онального конгресса "Человек и лекарст во". Учебные вести. 2001;

19.

Литература 5. Самсыгина Г.А. Противокашлевые пре параты в педиатрии. Consilium medi 1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин cum. 2001;

2: 18—22.

В.К. Клиническая фармакология и фар 6. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель.

макотерапия. М., 1997;

530. Рязань, 2000.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания Кислород Указатель описаний ЛС Гелиокс Кислородотерапия относится к наиболее важным, Кислород жизнеспасающим методам лечения угрожающих Оксид азота и тяжелых состояний. Как и всякое ЛС, О2 требует соблюдения правильного дозирования, четких по казаний к назначению. Важное значение имеют ме тоды доставки О2. Неадекватное дозирование О2 и отсутствие мониторинга кислородотерапии могут привести к серьезным последствиям. Применение О2 является наиболее патофизиологически обосно ванным методом терапии гипоксемии. Кроме того, кислородотерапия примененяется при некоторых состояниях, не сопровождающихся снижением Р О2: при легочной гипертензии, отравлении угар а ным газом, пневмотораксе и т.п.

Механизм действия и фармакологические эффекты Основным эффектом кислородотерапии являет ся коррекция гипоксемии, т.е. восстановление на рушенного транспорта О2, в первую очередь за счет повышения в крови О2, связанного с гемогло бином. Это приводит к увеличению доставки О2 к сердцу, головному мозгу и другим жизненно важ ным органам.

Кислородотерапия уменьшает легочную вазо констрикцию и ЛСС, вследствие чего повышает ся ударный объем и сердечный выброс, уменьша ется почечная вазоконстрикция и возрастает экс креция натрия. Кроме того, кислородотерапия приводит к обратному развитию ремоделирова ния легочных сосудов (уменьшению пролифера ции гладкомышечных клеток, фибробластов и синтеза протеинов матрикса).

Повышенные концентрации О2 используются для вытеснения других газов из тканей организма, на пример, для вытеснения СО при отравлении угар Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания ным газом, для повышения абсорбции состоянии обеспечить потребности в нем азота при пневмотораксе и т.д. организма человека, поэтому основное Повышенные концентрации О2 усили значение имеет другой способ переноса — вают бактерицидную активность нейт в соединении с гемоглобином в эритроци рофилов за счет увеличения продук тах. 1 г гемоглобина способен связать до ции ими супероксидных радикалов. 1,34 мл О2. Учитывая, что нормальное со Повышенные концентрации О2 тормо держание гемоглобина составляет зят высвобождение дофамина в каро 15 г/дл, можно рассчитать, что в 100 мл тидных тельцах, в результате чего про крови максимально может содержаться исходит снижение стимуляции хемо 201 мл О2, связанного с гемоглобином. На тактических триггерных зон головного иболее важным параметром, определяю мозга и уменьшается частота возникно щим количество О2, связанного с гемогло вения тошноты и рвоты вследствие бином, является насыщение гемоглобина анестезии, оперативных вмешательств кислородом (S O2). При Р О2, 100 мм рт.

а а и транспортировки больных. ст. S O2 артериальной крови составляет а около 97%.

Зависимость S O2 от парциального на а Транспорт О2 пряжения О2 может быть представлена графически в виде кривой диссоциации О2 назначают только ингаляционно. Про оксигемоглобина. На сродство гемоглоби никновение О2 через альвеоло капилляр на к О2 оказывает влияние большое ко ную мембрану осуществляется путем личество факторов, к которым относятся простой диффузии, т.е. из области высоко рН, pСО, температура, концентрация в го в область низкого парциального давле эритроцитах 2,3 дифосфоглицерата ния. О2 переносится к тканям в двух фор (2,3 ДФГ). Снижение рН, повышение мах: связанный с гемоглобином и раство pСО2, повышение температуры приво ренный в плазме. При нормальных физи дят к снижению сродства гемоглобина к ологических условиях (Р О2 = 100 мм рт. кислороду и смещению кривой вправо а ст.) в 100 мл крови растворяется 0,31 мл (рис. 13.1). В работающих мышцах такой О2, т.е. 0,31 об.%. Такое количество О2 не в сдвиг кривой является физиологически Температура, давление CO 2,3 дифосфоглицерат pH P pO Рисунок 13.1. Кривая диссоциации оксигемоглобина: повышение t°, СО2, 2,3 ДФГ и снижение рН приводят к снижению сродства гемоглобина к кислороду и смещению кривой вправо Сатурация гемоглобина (%) РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ выгодным, так как повышенное высво Отравление угарным газом: даже при бождение О2 необходимо для активной нормальных значениях P O2 показано а мышечной работы. В противоположность использование высоких концентраций этому, повышение pH, снижение темпе O2 (близким к 100%), так как кислород ратуры и уменьшение pСО2 (такие усло не только повышает содержание О2 в виях создаются в легких) снижают срод артериальной крови за счет раство ство гемоглобина к О2, т.е. способствуют ренной фракции, но и является конку переходу деоксигенированного гемогло рентом СО за связывание с гемоглоби бина в оксигемоглобин и смещают кри ном, а также уменьшает Т карбок 1/ вую диссоциации оксигемоглобина влево. сигемоглобина от 320 до 80 мин.

Пневмоторакс: ингаляция O2 показана всем больным без исключения, даже Место в терапии при нормальном газовом составе арте риальной крови, так как кислородоте Использование O2 может быть: неот рапия повышает абсорбцию азота из ложным, ургентным — при неотложных плевральной полости и позволяет ус состояниях (пневмония, отек легких, корить разрешение пневмоторакса в травма), в течение относительно корот 3—4 раза.

кого времени (часы, дни) и длительным, Предотвращение тошноты и рвоты у постоянным — у больных с хронической больных: использование высоких кон гипоксемией, в течение нескольких ме центраций O2 во время оперативных сяцев или лет (как правило, в домашних вмешательств приводит к снижению условиях);

такая форма терапии называ частоты тошноты и рвоты у больных ется длительной кислородотерапией. после резекции толстой кишки, лапа роскопии, а также во время транспор Показания к ургентной тировки.

кислородотерапии Профилактика послеоперационных Документированная гипоксемия: бактериальных осложнений: исполь — у взрослых, детей, новорожденных зование высоких концентраций O2 во старше 28 дней при P O2 < 60 мм рт. время оперативных вмешательств яв а ст. или S O2 < 90% (при дыхании ляется эффективным методом умень а воздухом);

шения частоты хирургических ране — у новорожденных при P O2 < 50 мм вых инфекций.

а рт. ст. и/или S O2 < 88% или pСO2 < а 40 мм рт. ст. Необходимо помнить, что кислородо В неотложных ситуациях при подо терапия не является альтернативой ме зрении на гипоксемию, но при отсутст ханической вентиляции легких! Риск вии возможности ее документировать развития гиперкапнии на фоне кислоро (транспортировка больных, отек лег дотерапии не должен быть причиной от ких, тахипноэ > 24 дыханий /мин, ар каза от назначения кислорода больным с териальная гипотензия — систоличес гипоксемией.

кое АД < 100 мм рт. ст.). Длительная кислородотерапия на се Тяжелая травма. годняшний день является единственным Острый инфаркт миокарда. методом терапии, способным снизить ле Ранний послеоперационный или пост тальность больных ХОБЛ. У больных наркозный период. ХОБЛ с развившейся гипоксемией дли Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания тельная кислородотерапия способна — снижение Ра О2 < 55 мм рт. ст. или продлить жизнь на 6—7 лет. SаO2 < 88% во время сна.

К другим благоприятным физиологи ческим и клиническим эффектам дли Задачи и мониторинг тельной кислородотерапии относятся: кислородотерапии уменьшение диспноэ;

Задачей кислородотерапии является повышение толерантности к физичес коррекция гипоксемии и достижение ким нагрузкам;

значений РаО2 > 60 мм рт. ст. и S O2 > а снижение гематокрита;

90%. Оптимальным считается поддер улучшение функции и метаболизма жание РаО2 в пределах 60—65 мм рт. ст.

дыхательных мышц;

и SаО2 в пределах 90—95%. Благодаря улучшение нейропсихологического синусовидной форме кривой диссоциа статуса пациентов;

ции оксигемоглобина, повышение РаО повышение качества жизни;

более 60 мм рт. ст. приводит лишь к не снижение частоты госпитализации. значительному увеличению SаO2 и СаО2. Обязательным условием проведе Перед назначением больным длитель ния кислородотерапии является мони ной кислородотерапии необходимо убе торинг состояния оксигенации при по диться, что возможности медикаментоз мощи пульсоксиметрии (неинвазивно) и ной терапии исчерпаны, т.е. она не при газового анализа артериальной крови водит к повышению О2 выше погранич (инвазивно).

ных значений.

Режимы и техническое Показания к длительной обеспечение ургентной кислородотерапии кислородной терапии Постоянная кислородотерапия: При проведении ургентной кислородоте —Р О < 55 мм рт. ст. или S O2 < 88 % рапии, как правило, используются цент а 2 а в покое;

рализованные источники О2. Кислород —Р О2 56—59 мм рт. ст. или S O2 — ная терапия проводится непрерывно, по а а 89% при наличии легочного сердца стоянно, до достижения поставленной или эритроцитоза (Ht > 55 %). цели (разрешение ОДН, пневмоторакса).

"Ситуационная" кислородотерапия: Существует несколько систем для до — снижение Р О2 < 55 мм рт. ст. или ставки О2 в дыхательные пути пациента а S O2 < 88% при физической нагрузке;

(табл. 13.1).

а Таблица 13.1. Средства доставки О Система Поток кислорода, Фракция О2 во л/мин вдыхаемой смеси (FiO2) Носовые канюли 1 0, 2 0, 3 0, 4 0, 5 0, Простая маска 5—15 0,35—0, Нереверсивная маска 10—15 0,80—0, Маска Вентури 4—12 0,28—0, РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Самой простой и удобной системой до рассмотреть вопрос о респираторной ставки О2 являются носовые канюли. поддержке.

Канюли позволяют создавать кислород но воздушную смесь с F O до 24—40 % Режимы назначения и техническое i при потоке О2 1—5 л/мин (F O2, % = 20 + обеспечение длительной i 4 х поток О2, л/мин). Простая лицевая кислородной терапии маска позволяет создавать F O2 от 35 до Большинству больных ХДН достаточно i 60% при потоке О2 5—15 л/мин. Для потока О2 1—2 л/мин, хотя у наиболее обеспечения "вымывания" СО2 рекомен тяжелых больных поток может быть дуется поток О2 > 5 л/мин. Маска пред увеличен и до 4—5 л/мин. Рекомендует почтительна для больных, которые ды ся проведение ДКТ не менее 15 ч в сутки.

шат ртом, а также у пациентов с повы Максимальные перерывы между сеанса шенной раздражительностью слизистой ми О2 терапии не должны превышать 2 ч носа. Маска Вентури — тип маски, спо подряд.

собный обеспечивать довольно точные В ночное время, при физической на значения F O2 (например, 24%, 28%, 31%, грузке и при воздушных перелетах необ i 35%, 40%), не зависящие от минутной ходимо увеличивать поток О2 в среднем вентиляции больного. Принцип работы на 1 л/мин по сравнению с оптимальным маски основан на эффекте Вентури — дневным потоком. Для проведения дли О2, проходя через узкое отверстие, со тельной кислородотерапии в домашних здает область пониженного давления, условиях требуются автономные и пор что приводит к захвату воздуха. тативные источники О2: концентраторы Однако при тяжелой гипоксемии и по О2, баллоны с сжатым газом и резервуа требности в F O2 > 50% и канюли, и про ры с жидким О2.

i стая маска могут оказаться неэффектив Преимущества и недостатки источни ными методами доставки О2. В данной ков О2 представлены в таблице 13.2.

ситуации используют маски с расход В качестве систем для доставки О2 в ным мешком (нереверсивные маски), домашних условиях чаще всего исполь позволяющие при плотной подгонке мас зуются носовые канюли. Доставка О2 в ки к лицу достигать F O2 до 90%, однако альвеолы происходит только во время i плотное крепление маски мало комфорт ранней фазы вдоха (примерно 1/6 часть но и плохо переносится. Если адекватная дыхательного цикла), в то время как ос оксигенация не может быть достигнута тальной О2 расходуется "вхолостую".

при помощи повышения F O2, следует Для осуществления более эффективной i Таблица13.2. Сравнение источников кислорода Система Преимущества Недостатки Концентраторы О2 Низкая стоимость Большой вес Широкая доступность Большие размеры Простота использования Необходимость в регулярном техобслуживании Резервуары с жидким О2 Достаточная портативность Высокая стоимость Нет необходимости в частом Несовместимость частей техобслуживании аппаратов различных производителей Баллоны со сжатым газом Малый вес Сложность заправки Портативность Потребность в частых заправках Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания доставки О2 предложено несколько ти привести также к констрикции или пол пов кислородосберегающих устройств: ному закрытию артериального протока, резервуарные канюли, пульсирующие что опасно у детей с пороками сердца, устройства доставки О2 и транстрахе зависимыми от проходимости артери альные катетеры. При их использовании ального протока.

достигается экономия О2 в 2—4 раза, т.е.

создается возможность снижения потока Нарушение функции печени О2 на такую же величину и, следователь Использование кислородотерапии безо но, увеличения времени использования пасно при нарушении функции печени.

источников О2, что особенно важно для портативных систем. Нарушение функции почек Использование кислородотерапии безо пасно при нарушении функции почек.

Противопоказания и предостережения Побочные эффекты Противопоказания Абсолютных противопоказаний к назна Кислород индуцированная гиперкап чению О2 не существует. У больных с ния развивается у больных с гиповен хронической гиперкапнией для преду тиляцией. В основе данного побочного преждения дальнейшего нарастания эффекта лежат следующие механиз РаСО2 необходимо назначение дозы О2, мы: 1) снижение минутной вентиляции достаточной для поддержания РаО2 в вследствие устранения гипоксической пределах 60—65 мм рт. ст. С учетом ток стимуляции дыхательного центра;

сического влияния О2 на легочную ткань 2) повышение функционального мерт не рекомендовано использование F O2 вого пространства вследствие устране i более 60% свыше 48 ч (для снижения F O2 ния гипоксической вазоконстрикции;

i показано использование РЕЕР, прональ 3) эффект Холдейна (высвобождение ной позиции, NO, экстракорпоральной СО2 от молекул оксигемоглобина выше мембранной оксигенации и др.). по сравнению с дезоксигемоглобином).

Токсическое действие О2: нарушение Особые указания мукоцилиарного клиренса, развитие Беременность и кормление грудью абсорбционных ателектазов, интер Использование кислородотерапии счи стициального отека и фиброза легких, тается безопасным у беременных жен альвеолярных геморрагий, что прояв щин и женщин в период лактации. ляется картиной острого повреждения легких (двусторонние легочные ин Пожилой возраст фильтраты, усиление шунта и гипо Использование кислородотерапии безо ксемии).

пасно у пожилых больных. Ретролентальная фиброплазия (рети нопатия): развивается во время кисло Период новорожденности родотерапии у новорожденных с низ У новорожденных, в связи с повышен кой массой тела или с гестационным ным риском развития ретинопатии, не возрастом < 34 недель.

рекомендовано увеличение РаО2 выше Бронхолегочная дисплазия (эпители 80 мм рт. ст. Кислородотерапия может альная гиперплазия и плоскоклеточ РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ная метаплазия крупных дыхатель ры с О2 не должны находиться рядом с ных путей, утолщение альвеолярных источниками огня и тепла.

стенок, перибронхиальный и интер стициальный фиброз) развивается у Взаимодействия новорожденных после проведения ме ханической вентиляции легких и кис лородотерапии по поводу ОРДС. Кислородотерапия должна использо ваться с осторожностью у больных, по лучающих блеомицин, так как такая Предостережения комбинация обладает высоким риском развития диффузного повреждения лег Известны случаи возгораний и взры ких (двусторонние легочные инфильтра вов во время проведения кислородо ты, диспноэ, непродуктивный кашель, терапии, главной причиной которых снижение комплайенса легких). Кроме является курение, поэтому при ис того, есть данные о повышенном риске пользовании О2 запрещается курение развития данного осложнения при на больных и членов их семей в помеще значении О2 больным, принимающим нии, кроме того, цилиндры и резервуа амиодарон, лучевую терапию.

Ингаляционный оксид азота Оксид азота (NO) представляет собой Механизм действия небольшую липофильную молекулу со и фармакологические эффекты свойствами свободного радикала. Эн догенный NO является важнейшим медиатором многих физиологических Эндогенный оксид азота образуется из и патофизиологических процессов в аминокислоты L аргинина при помощи большинстве систем организма: сер кальцийзависимого фермента NO синта дечно сосудистой, дыхательной, нерв зы III. Мишенью для NO в организме че ной, иммунной, пищеварительной и мо ловека являются гладкомышечные клет чеполовой. NO регулирует тонус, про ки сосудов (артериол и артерий). Прони ницаемость и структуру сосудов, тонус кая через альвеолярную мембрану, NO гладких мышц внутренних органов, попадает в эти клетки, вызывает актива процессы воспаления и иммунной за цию гуанилатциклазы, повышает уровень щиты. Основное свойство NO, благода циклического гуанозин 3',5' монофосфа ря которому он получил широкое при та, что в свою очередь запускает цикл ре менение в клинической практике, — акций, результатом которых является релаксация гладкомышечных клеток снижение тонуса гладких мышц сосудов.

сосудов (другое название NO — эндо Далее NO поступает в системный крово телийзависимый расслабляющий фак ток, где происходит его инактивация. Для тор (endothelium derived relaxing fac релаксации гладких мышц сосудов доста tor, EDRF). точно концентрации NO 10—10 М.

Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания При многих заболеваниях паренхимы Таблица 13.3. Сравнение между и сосудов легких происходит снижение системными и селективными продукции эндогенного NO в легочных вазодилататорами сосудах, что в свою очередь ведет к по NO Системные вышению давления в легочной артерии вазодилататоры (ДЛА) и увеличению легочного сосудис PaO того сопротивления (ЛСС). Назначение Легочный шунт экзогенного (ингаляционного) NO в ды Давление хательные пути больного является од в легочной ним из наиболее эффективных методов артерии терапии легочной гипертензии различ Системное артериальное ного генеза.

давление = В отличие от системных вазодилата торов, ингаляционный NO обладает се лективным действием на сосуды малого Фармакокинетика круга, т.е. не действует на системное кровообращение и не вызывает систем Абсорбция ингаляционного NO осуще ной гипотензии (табл. 13.3). Кроме того, ствляется при прохождении газа через селективность ингаляционного NO альвеоло капиллярную мембрану в сис обусловлена еще и тем, что он проника темный кровоток. Период полужизни эн ет и вызывает вазодилатацию в основ догенного NO составляет 0,1—5 сек. Од ном только в хорошо вентилируемых нако для экзогенного (ингаляционного) регионах легких, улучшая таких обра NO, который сначала достигает газооб зом вентиляционно перфузионный ба менной области легких, а затем диффун ланс (рис. 13.2). дирует через альвеолярную стенку в ка В дополнение к своим гемодинамичес пилляры, эффективный период полу ким эффектам NO может играть важ жизни при концентрации 5—80 ppm со ную роль в предотвращении и обратном ставляет от 15 до 30 сек. Инактивация развитии ремоделирования легочных NO происходит в системном кровотоке в сосудов и правого желудочка. В работах результате его связывания с оксигемог in vitro продемонстрирована способ лобином и образования конечных про ность NO регулировать процесс утолще дуктов — метгемоглобина и нитратов.

ния интимы легочных артерий, включая В легких возможно взаимодействие NO пролиферацию, миграцию и апоптоз с молекулами О2 и воды и образование гладкомышечных клеток, а также фор диоксида азота и нитритов, которые в мирование экстрацеллюлярного мат дальнейшем реагируют с оксигемоглоби рикса. Кроме этого, NO также регулиру ном, что опять же ведет к продукции ет адгезию и агрегацию тромбоцитов, метгемоглобина и нитратов.

рекрутирование и активацию лейкоци тов и цитокин индуцированную актива цию эндотелиальных клеток. В клиниче Место в терапии ских исследованиях показано положи тельное влияние ингаляционного NO на Задачей ингаляционной терапии NO при бактериальный клиренс патогенных не заболеваниях легких является: сниже которых микроорганизмов (Pseudomo ние давления в сосудах малого круга кро nas aeruginosa). вообращения и улучшение газообмена.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ А Альвеолы y X Капилляры PaO y B X PaO Рисунок 13.2. Механизм улучшения оксигенации при терапии ингаляционным NO А: Негомогенное повреждение легких характеризуется различными вариантами альвеоло капил лярных единиц (Х и Y). Кровоток в регионах с низкой вентиляцией (Х) приводит к созданию низ ких соотношений вентиляция/перфузия (VA/Q). Смешивание крови из регионов Х с кровью из регионов с нормальными VA/Q соотношениями (Y) приводит к развитию гипоксемии ( РаО2) B: Ингаляционный NO (черные точки) преимущественно распределяется в регионах с хорошей вентиляцией, где стимулирует локальную вазодилатацию и усиливает кровоток, в то же время приводя к снижению перфузии в плохо вентилируемых регионах. В результате улучшается VA/Q баланс и уменьшается гипоксемия ( РаО2) В настоящее время ингаляционная те мией (пневмония, контузия легких):

рапия NO широко используется для ле терапия ингаляционным NO приводит чения пациентов со следующими заболе к уменьшению шунтового кровотока, ваниями: улучшению оксигенации и снижению ОРДС: ингаляционный NO приводит к ДЛА и ЛСС.

уменьшению внутрилегочного шунта Персистирующая легочная гипертен и значительному улучшению оксиге зия у новорожденных: ингаляционный нации, снижению ЛСС и ДЛА, позво NO уменьшает шунтирование справа ляет уменьшить фракцию О2 (F O2) во налево через открытый артериальный i вдыхаемой смеси, однако не уменьша проток или открытое овальное окно, ет на летальность больных. Наиболь улучшает оксигенацию и снижает по ший эффект ингаляционного NO отме требность в использовании экстракор чается в первые сутки терапии. поральной мембранной оксигенации.

Несимметричные заболевания легких, Первичная легочная гипертензия:

ассоциированные с тяжелой гипоксе длительное использование NO приво Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания дит к эффективному снижению ДЛА и Среднее ДЛА > 30 мм рт. ст. или транс ЛСС, повышению сердечного выброса, пульмональное давление > 15 мм рт. ст.

вызывает обратное развитие ремоде ЛСС > 400 дин сек/см5.

лирования легочных сосудов и гипер Правожелудочковая сердечная недо трофии правого желудочка. статочность с системной гипотензией.

Вторичные формы легочной гипертен зии (при хронической обструктивной Ингаляционный NO также широко ис болезни легких, интерстициальных ле пользуется с диагностической целью — гочных фиброзах и др): терапия инга для определения вазореактивности ле ляционным NO приводит к снижению гочных сосудов и потенциального ответа ДЛА и ЛСС, однако влияние на газооб на системные вазодилататоры у больных мен может быть различным — возмож с первичной легочной гипертензией. NO но как улучшение, так и ухудшение га отвечает многим задачам идеального зообмена (данный эффект зависит от агента для острых тестов: быстрое нача исходных особенностей соотношения ло действия, короткий период полужиз вентиляции и перфузии у больного). ни, возможность титрации дозы. Поло Острый грудной синдром у больных с жительным ответом на ингаляционный серповидно клеточной анемией: инга NO 10—40 ppm считается снижение ДЛА ляционный NO сдвигает кривую дис или ЛСС на 20 % и более, таким больным социации гемоглобина влево, тем са в дальнейшем проводят терапию перо мым повышая афинность гемоглобина ральными антагонистами кальция.

к кислороду, что улучшает О2 транс портную функцию крови и уменьшает тканевую гипоксию. Противопоказания Интра и постоперационный период при операциях на сердце и трансплан Абсолютные:

тации легких: ингаляционный NO сни метгемоглобинемия (врожденная и жает ДЛА и ЛСС, уменьшает частоту приобретенная).

развития правожелудочковой дис Относительные:

функции. геморрагический диатез;

Острая правожелудочковая недоста внутричерепное кровоизлияние;

точность, сопровождающаяся систем тяжелая левожелудочковая недоста ной гипотензией (массивная эмболия точность (классы NYHA III и IV).

легочных сосудов, инфаркт правого желудочка, ОРДС): терапия ингаля ционным NO снижает ДЛА и ЛСС, по Дозирование вышает конечно диастолический объ и техническое обеспечение ем левого желудочка, повышает сер дечный выброс и систолическое давле Для терапии легочной гипертензии дозы ние, снижает потребность в инотроп NO обычно выше (10—40 ppm), чем для ных ЛС и растворах. терапии гипоксемических состояний (2— 20 ppm), однако в каждом случае подбор Показания к применению нужной дозы осуществляется эмпириче ингаляционного NO ски (например, титрация NO 20—10— Тяжелая гипоксемия P O2 / F O2 < 120 5—2 ppm в течение 15—30 минут каждая a i мм рт. ст. доза), используется минимальная эф РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ фективная доза. Длительность терапии Нарушение функции печени определяется клинической ситуацией, Использование ингаляционного NO счи временных ограничений не существует. тается безопасным при нарушении У больных ОРДС описано использование функции печени.

ингаляционного NO более 1 месяца, а у больных с первичной легочной гипертен Нарушение функции почек зией — более 1 года. Использование ингаляционного NO счи NO для ингаляций подается в дыха тается безопасным при нарушении тельный контур больного из источника функции почек.

(баллона), содержащего очень высокие концентрации газа (200—1000 ppm NO в среде NO2). Доставка ингаляционного NO Взаимодействия может осуществляться как в виде посто янной инжекции, так и в виде систем ин Специальные исследования не проводи жекции, синхронизированных с вдохом лись. Совместное использование инга больного. Для мониторирования точной ляционного NO с нитроглицерином или концентрации ингаляционного NO, его нитропруссидом натрия повышает риск основного токсичного метаболита NO2, а развития метгемоглобинемиии. Усиле также содержания данных газов в атмо ние эффекта ингаляционного NO на га сфере согласно международным техни зообмен может быть достигнуто при ис ческим стандартам является абсолютно пользовании мероприятий, направлен необходимым использование измери ных на рекрутирование альвеол (РЕЕР, тельной аппаратуры для контроля NO и прональная позиция, парциальная жид NO2 (электрохимические или хемолюми костная вентиляция, высокочастотная нисцентные анализаторы). вентиляция), при назначении альмит рина. Потенцирование эффектов и про должительности действия NO показано Особенности применения при назначении ингибиторов фосфоди эстеразы (дипиридамол, запринаст, Беременность силденафил).

Безопасность использования NO при беременности — категория С. Специ альных исследований безопасности ин Побочные эффекты галяционного NO у беременных женщин и женщин в период лактации не прово Назначение очень высоких концентра дилось. ций ингаляционного NO (> 1000 ppm) экспериментальным животным приво Новорожденные дило к развитию отека легких, фо Применение ингаляционного NO одобре кальным ателектазам.

но для терапии гипоксемической дыха Метгемоглобинемия является ред тельной недостаточности с легочной ги ким осложнением терапии ингаля пертензией у новорожденных, в том чис ционным NО: по данным одного из ле и у недоношенных детей (старше 32 крупных исследований, концентра недель). Используется только в ассоциа ция метгемоглобина > 5% наблюда ции с респираторной поддержкой и дру лась у 2,3% больных и ни в одном гими ЛС. случае не превышала 7%. Метгемог Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания лобинемия наблюдается только у ции и агрегации тромбоцитов, удлине больных, получающих дозы NО бо нию времени кровотечения, однако лее 40 ppm, повышенный риск раз клинически значимых случаев крово вития данного осложнения имеют течения пока не отмечено.

дети с дефицитом метгемоглобин "Синдром отмены" в виде ухудшения редуктазы. газообмена, повышения ДЛА и ЛСС Повышение уровня токсичных мета описан при прекращении терапии NO.

болитов (NО2) возможно при использо Возможной причиной "синдрома отме вании высоких доз ингаляционного NO ны" является ингибирование активно (> 100 ppm). NО2 в концентрации более сти NO синтазы по механизму обрат 2 ppm может приводить к поврежде ной связи. Для избегания данного ос нию легких, отеку легких, легочным ложнения рекомендовано использова геморрагиям, нарушению продукции ние минимальной эффективной дозы сурфактанта. NO и повышение концентрации О2 во Ингаляционный NO может приводить вдыхаемой смеси перед прекращени к ингибированию адгезии, агглютина ем терапии NO.

Гелиокс Гелий (Не) относится к инертным газам. смеси и больше будет различие в плот Смесь Не с О2 (гелиокс) используется в ности между кислородно азотной сме основном в терапии обструктивных за сью и кислородно гелиевой смесью с болеваний дыхательных путей. Гелиокс одинаковой F O2 (рис. 13.3). В то же вре i не обладает ни противовоспалительны мя вязкость гелиокса практически не ми, ни бронхолитическими свойствами, отличается от вязкости воздуха и кис его терапевтический эффект основан на лородо воздушных смесей (рис. 13.3).

уникальных физических свойствах ге Для медицинских целей используется лия, прежде всего низкой плотности гелиокс с содержанием Не от 50 до 80%:

(табл. 13.4). Так как, по сравнению с большее содержание Не невозможно кислородно азотными смесями, кисло из за развития гипоксемии при дыха родно гелиевые смеси всегда имеют нии смесью с низкой F O2, а содержание i меньшую плотность, легко предполо Не менее 50% в смеси приближает ее жить, что, чем больше содержание Не в плотность к кислородно азотным сме смеси (и следовательно, меньше фрак сям, т.е. теряется целесообразность ис ция О2), тем меньше будет плотность пользования гелиокса.

Таблица 13.4. Основные физические свойства Не, азота, О2 и воздуха Газ Плотность () Динамическая вязкость () Термопроводимость () (смесь газов) (г/л) (микропуаз) (мкал см c К) Гелий (Не) 0,1785 188,7 352, Азот (N2) 1,251 167,4 58, Кислород (О2) 1,429 192,6 58, Воздух 1,293 170,8 58, РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ляться завихрения. В условиях усиления Механизм действия потока в трахее и главных бронхах Re колеблется от 2100 до 2500, и турбулент Альвеолярная вентиляция осуществля ность потока возрастает критически.

ется при прохождении воздушной смеси Также несомненно, что сгустки слизи на из атмосферы в альвеолы. Она возможна стенках бронхов и гетерогенная бронхо только при наличии градиента давления констрикция при обострении обструк между атмосферой и альвеолами. Дан тивных заболеваний легких еще больше ный градиент давления (P) пропорцио увеличивают сопротивление в дыха нален величине ламинарного потока (FL) тельных путях. При замене азота на Не и квадрату турбулентного потока (FT): из за меньшей плотности Re может сни жаться почти в 4 раза, ведя к изменению P= 1 (FL) + 2 (FT)2, турбулентного потока на ламинарный.

где: 1 — константа, зависимая от по Таким образом, дыхание гелиоксом при тока;

2 — константа, зависимая от плот водит к следующим эффектам на поток:

ности газа. 1) уменьшению числа Рейнольдса и созда нию благоприятных условий для ламинар При данных размерах дыхательных пу ного потока, а для генерации ламинарного тей турбулентный поток имеет значитель потока требуется более низкий градиент но большее сопротивление по сравнению с движущего давления;

2) в турбулентных ламинарным. По сравнению с кислородно условиях к снижению константы 2, зави азотными смесями, гелиокс позволяет под симой от плотности газа, т.е. градиент дви держивать ламинарность потока при зна жущего давления, необходимый для гене чительном повышении его скорости. рации данного потока также будет ниже.

В этом плане важным показателем явля В свою очередь снижение P приводит к ется число Рейнольдса, которое представ уменьшению сопротивления потоку в ды ляет собой отношение кинетических и вяз хательных путях, что ведет к снижению костных сил, воздействующих на струю га резистивной работы дыхания и уменьше за, и определяющее, будет ли в трубе поток нию утомления дыхательной мускулату ламинарным или турбулентным: ры. Снижение экспираторного бронхиаль ного сопротивления обеспечивает более µ Re = 2rvd/ µ, полную эвакуацию воздуха из альвеол и где Re — число Рейнольдса, r — ради уменьшает гиперинфляцию легких, что ус воздухоносных путей, v — линейная также сопровождается снижением рабо скорость газа, d — плотность газа, µ — ты дыхания. Снижение сопротивления вязкость газа. дыханию ведет к уменьшению перепадов внутригрудного давления и к коррекции Теоретически турбулентность имеет гемодинамических нарушений.

место, когда Re превышает 2000. Однако Другим механизмом действия гелиокса даже при низком потоке движение воз является улучшение коллатеральной духа в трахее носит турбулентный ха вентиляции, более равномерное распре рактер за счет препятствий на уровне деление вентиляции (уменьшение фено гортани и неровностей поверхности из мена "pendelluft"). Наконец, в условиях за хрящевых полуколец. В трахее, при дыхания гелиоксом СО2 диффундирует в потоке воздуха всего лишь 20 л в минуту, 4—5 раз быстрее по сравнению с кисло когда Re равно 1650, уже начинают появ родно воздушной смесью.

Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания дыхательный комфорт, снижает риск Фармакокинетика повторной интубации трахеи (данные получены у детей).

Практически не растворим в биологичес Круп у детей: терапия гелиоксом по ких жидкостях и метаболически нейтра своему эффекту практически не отли лен. Кинетика второго компонента гелио чается от терапии небулизиованным кса — О2 — не отличается от таковой при рацемическим эпинефрином (наблю ингаляции кислородно азотной смеси. дается сходное улучшение симпто мов, SаO2, снижение пульса и частоты дыхания).

Место в терапии Вирусный бронхиолит у детей: ге лиокс уменьшает симптомы заболева Гелиокс назначают при тяжелых обст ния, снижает диспноэ и работу дыха руктивных заболеваниях как верхних ния, у некоторых больных позволяет (гортань, трахея), так и нижних дыха избежать интубации трахеи и прове тельных путей. Метод широко использу дения механической вентиляции.

ется не только у взрослых, но и в детской ОРДС новорожденных: использование практике. Гелиокс нашел применение гелиокса у интубированных больных при следующих заболеваниях: приводит к улучшению оксигенации, Тяжелое обострение бронхиальной снижению среднего давления в дыха астмы: терапия гелиоксом приводит к тельных путях, сокращению числа дней снижению диспноэ, парадоксального механической вентиляции и частоты пульса, гиперкапнии, повышению пи развития бронхолегочной дисплазии.

ковых инспираторного и экспиратор Доставка аэрозоля: использование ге ного потоков и уменьшению гиперин лиокса в качестве рабочего газа позво фляции легких. Использование гелио ляет улучшить доставку небулизиро кса во время механической вентиля ванных ЛС в дыхательные пути и по ции легких у больных с астматическим высить депозицию ЛС.

статусом позволяет уменьшить респи раторный ацидоз и улучшить механи Показания к применению гелиокса:

ку дыхания. обструктивные заболевания дыха Острая дыхательная недостаточность тельных путей;

у больных с обострением ХОБЛ: ге ЧДД > 25/мин;

лиокс приводит к уменьшению работы выраженное диспноэ, ортопноэ;

дыхания и дыхательного усилия, про значительное повышение работы ды дукции СО и снижению уровня Р СО2, хания, участие в дыхании вспомога 2 а уменьшению диспноэ. У ряда больных тельных мышц;

гелиокс позволяет избежать интуба SаO2 < 90%, PаO2 < 60 мм рт. ст.

ции трахеи и, возможно, снижает ле тальность. Получены данные о воз можности комбинированного исполь Противопоказания зования гелиокса и неинвазивной вен и предостережения тиляции у таких больных.

Постэкстубационный стридор: тера Остановка дыхания.

пия гелиоксом снижает работу дыха Нестабильная гемодинамика, потреб ния и дыхательное усилие, улучшает ность в вазопрессорах.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ PаO2 < 45 мм рт. ст., потребность в кис Нарушение функции почек лородотерапии с F O2 > 40 %. Использование гелиокса безопасно при i PаСO2 > 75 мм рт. ст., pH < 7,25. нарушении функции почек.

Особые указания Побочные эффекты Беременность и кормление грудью Безопасность использования гелиокса при Гипоксемия при низком содержании беременности соответствует категории С. О2 в смеси.

Специальных исследований безопасности Изменение тембра голоса ("голос До гелиокса у беременных женщин и жен нальда Дака").

щин в период лактации не проводилось.

Гелиокс широко применялся у пожилых больных ХОБЛ, особенностей не выявлено. Взаимодействия Нарушение функции печени Не является инертным газом, не вступа Использование гелиокса безопасно при ет в реакции с другими газами или ле нарушении функции печени. карственными средствами.

Плотность смеси/плотность воздуха 0, 0, 0, 0, Вязкость смеси/вязкость воздуха 1, 1, 0, 0, 0, 0, 0,21 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 1, FiO Воздух/О2 Не/О Рисунок 13.3. Соотношение плотности и вязкости кислородно гелиевых смесей и кислородно воздушных смесей к воздуху при разных значениях FiO Глава 13. Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания Литература produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci.

1. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В. 1987;

84: 9265 9.

и др. Ингаляционный оксид азота при 13. Jaber S., Fodil R., Carlucci A. et al.

первичной легочной гипертензии: влия Noninvasive ventilation with helium ние на легочную гемодинамику, газооб oxygen in acute exacerbations of chronic мен и транспорт кислорода. Пульмоно obstructive pulmonary disease. Am J логия. 2001;

4: 34—9. Respir Crit Care Med. 2000;

161: 1191— 2. AARC Clinical Practice Guideline. Oxygen 2000.

Therapy in the Acute Care Hospital Respir 14. Jolliet P., Tassaux D., Chevrolet J.C.

Care. 1991;

36: 1410—3. Helium oxygen mixtures in acute respi 3. ACCP NHLBI National Conference on ratory failure. Intensivmed. 2001;

38:

oxygen therapy. Chest. 1984;

86: 234—47. 83—9.

4. Bateman N.T., Leach R.M. Acute oxygen 15. Le Cras T.D., McMurtry I.F. Nitric oxide therapy. BMJ. 1998;

317: 798—801. production in the hypoxic lung. Am. J.

5. Barach A.L. The use of helium in the treat Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001;

ment of asthma and obstructive lesions of 280: 575—82.

the larynx and trachea. Ann Intern Med. 16. Manthous C.A., Hall J.B., Melmed A. et 1935;

9: 739—65. al. Heliox improves pulsus paradoxus 6. Crockett A.J., Moss J.R., Cranston J.M., and peak expiratory flow in nonintu Alpers J.H. Domicilary oxygen for COPD bated patients with severe asthma. Am J (Cochrane Review). The Cochrane Library, Respir Crit Care Med. 1995;

151: 310— Issue 3. Oxford: Update Software, 2000. 14.

7. Cuthbertson B.H., Dellinger P., Dyar O.J. et 17. Medical Research Council Working Party.

al. UK guidelines for the use of inhaled Long term domiciliary oxygen therapy in nitric oxide therapy in adult ICUs. chronic hypoxic cor pulmonale compli Intensive Care Med. 1997;

23: 1212—18. cating chronic bronchitis and emphyse 8. Germann P., Ziesche R., Leitner C. et al. ma. Lancet. 1981;

681—6.

Addition of nitric oxide to oxygen 18. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group:

improves cardiopulmonary function in Continuous or nocturnal oxygen therapy patients with severe COPD. Chest. 1998;

in hypoxemic chronic obstructive lung 114: 29—35. disease: a clinical trial. Ann Intern Med 9. Gluck E.H., Onorato D.J., Castriotta R. 1980;

93: 391—8.

Helium oxygen mixtures in intubated 19. Rees P.J., Dudley F. Oxygen therapy in patients with status asthmaticus and res chronic lung disease. BMJ. 1998;

317:

piratory acidosis. Chest. 1990;

98: 693—8. 871—4.

10. Hart C.M. Nitric oxide in adult lung dis 20. Sitbon O., Humbert M., Jagot J. et al.

ease. Chest. 1999;

115: 1407—17. Inhaled nitric oxide as a screening agent 11. Hess D., Chatmongkolchart S. Techniques for safely identifying responders to oral to avoid intubation: noninvasive positive calcium channel blockers in primary pul pressure ventilation and heliox therapy. monary hypertension. Eur Respir J. 1998;

Int. Anesthesiol. Clin. 2000;

38: 161—87. 12: 265—70.

12. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S. et al. 21. Tarpy S.P., Celli B.R. Long term oxygen Endothelium derived relaxing factor therapy. N Engl J Med. 1995;

333: 710—4.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 14. Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей Средства для лечения Указатель описаний ЛС заболеваний глотки и гортани Антибиотики/деконгестанты/ глюкокортикоиды Острый фарингит и обострение хронического тон Полимиксин В,неомицин/ зиллофарингита без выраженных клинических фенилэфрин/дексаметазон симптомов не требуют системной антимикробной те Полидекса с фенилефрином 735 рапии. Обычно достаточно симптоматического лече ния, включающего щадящую диету, горячие ножные Антибиотики/муколитики Тиамфеникола глицинат ванны, согревающие компрессы на переднюю по ацетилцистеинат верхность шеи, молоко с медом, паровые ингаляции Флуимуцил Антибиотик и полоскание горла, прекращение курения, а также ИТ использование топических антимикробных ЛС в со Антимикробные ЛС ставе комплексного лечения или в виде монотерапии.

Амбазон Амилметакрезол Лизоцим Механизм действия, фармакологические Мупироцин эффекты и место в терапии Нитрофурал Октенисепт Активными ингредиентами топических ЛС для ле Сульфаниламид чения заболеваний глотки и гортани обычно явля Сульфатиазол ются одно или несколько антимикробных ЛС (ан Фрамицетин Изофра 672 тисептики, антибиотики, сульфаниламиды), эфир Фузафунгин ные масла, местные анестетики, нестероидные Биопарокс противовоспалительные ЛС. Они также могут Антисептики включать природные антисептики (экстракты рас Биклотимол тений, продукты пчеловодства) синтезированные Гексетидин факторы неспецифической защиты слизистых Мирамистин оболочек, обладающие противовирусным действи Повидон йод ем, витамины (аскорбиновая кислота) и др. (табл.

Хлоргексидин 14.1). Иногда активные ингредиенты могут обладать Вяжущие ЛС разнонаправленным действием. Так, ментол ока Колларгол зывает анестезирующее, отвлекающее и антисеп Протаргол тическое действие, эноксолон сочетает в себе про Иммуномодуляторы тивовоспалительный и противовирусный эффекты.

Дезоксирибонуклеинат Антимикробные ЛС выпускаются в различных натрия формах: в виде растворов для полосканий или инга М холинолитики ляций, дозированных аэрозолей, спреев, а также Ипратропия бромид таблеток, пастилок и леденцов для рассасывания.

Атровент Н Эти ЛС могут также наноситься на слизистую обо Продолжение см. на с. Глава 14. Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей лочку глотки и миндалин врачом или медицинской Указатель описаний ЛС сестрой при помощи тампонов или специальных распылителей. ЛС, наносимые на слизистую обо (Продолжение) лочку, должны соответствовать ряду требований:

Местные анестетики:

широкий спектр антимикробного действия, в иде Ацетиламинонитропро але сочетающий антибактериальную, противо поксибензол грибковую и противовирусную активность;

Диклонин Лидокаин низкая скорость абсорбции со слизистых оболочек;

Тетракаин отсутствие токсического эффекта;

Муколитики/антиконгестант:

низкая аллергогенность;

Ацетилцистеин/ отсутствие раздражающего действия на слизис туаминогептан тую оболочку.

Ринофлуимуцил НПВС:

Большинство перечисленных в таблице 14.1 ЛС с Бензидамин антимикробным действием выпускается в виде табле Флурбипрофен ток и леденцов для рассасывания. Эта форма ЛС име Стрепфен ет сравнительно низкую активность, и их назначение Противовирусные ЛС:

в виде монотерапии должно быть ограничено легкими Интерферон формами респираторных инфекций. Еще в большей Интерферон альфа степени это касается ЛС, не содержащих антимикроб Эноксолон ных ингредиентов и оказывающих только обезболива ющее или противовоспалительное действие.

Все ЛС данной группы предназначены для безре цептурного отпуска, и контролируемые исследова ния эффективности большинства этих ЛС не про водились. В рамках данного раздела невозможен детальный обзор данной обширной группы ЛС, по этому остановимся лишь на тех, для которых до ступны результаты исследований.

Гексетидин выпускается в виде раствора для поло скания и аэрозоля. В отличие от хлоргексидина мало токсичен. Он активен в отношении большинства бак терий — возбудителей фарингита и тонзиллита, а также грибков. Помимо антимикробного, гексетидин обладает кровоостанавливающим и аналгезирующим действием, что позволяет использовать его после тон зиллэктомии, вскрытия паратонзиллярного абсцесса и более обширных операций в глотке (например, при синдроме обструктивного апноэ и др.). Сочетание упо мянутых выше эффектов с дезодорирующим дейст вием представляет ценность для больных с опухоля ми ВДП, в частности, получающих лучевую терапию.

Антисептик для слизистых оболочек октенисепт обладает, пожалуй, наиболее широким среди всех перечисленных ЛС спектром антимикробного дей ствия, охватывающим грамположительные и грамо РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Таблица 14.1. Топические ЛС для лечения воспалительных заболеваний глотки и гортани ЛС и форма выпуска Компоненты Антимикробные ЛС Масла и экстракты Местные Прочие и антисептики растений анестетики Суприма ЛОР, табл. 2,4 дихлор бензилэтанол, амилметакрезол Фарингосепт, табл. Амбазон Гексаспрей, аэр. Биклотимол Гексорал, р р, аэр. Гексетидин Ларипронт, табл. Лизоцим, деквалиний хлорид* Мирамистин, р р Мирамистин Фурацилин, р р Нитрофурал Октенисепт, р р Октенисепт Вокадин, Повидон йод Повидон иод, р р Биопарокс, аэр. Фузафунгин Сангвиритин, р р Алкалоиды маклеи сердцевидной и маклеи мелкоплодной Ромазулан, р р Экстракт и масло ромашки аптечной Эвкалимин, р р Экстракт листьев и побегов эвкалипта Хлорофиллипт, р р Экстракт листьев эвкалипта Ротокан, р р Экстракты ромашки, календулы, тысячелистника Фалиминт, драже Ацетиламино нитропроп оксибензен Колдрекс Лари Плюс, Диклонин пастилки Тантум верде, р р, аэр. Бензидамин Пропосол, аэр. Прополис Имудон, табл. Смесь лизатов бактерий Стрепсилс, табл. 2,4 дихлор Масла мяты перечной, Левоментол бензилэтанол, розмарина, анисовое, амилметакрезол лимонное, апельсиновое или эвкалиптовое Стрепсилс плюс, 2,4 дихлор Масла мяты перечной, Левоментол, табл., спрей бензилэтанол, анисовое лидокаин амилметакрезол Септогал, Септолете, Бензалкония хлорид, Масла Ментол табл. тимол эвкалиптовое, мяты перечной Глава 14. Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей ЛС и форма выпуска Компоненты Антимикробные ЛС Масла и экстракты Местные Прочие и антисептики растений анестетики Камфомен, аэр. Нитрофурал Масла камфорное, Ментол касторовое и оливковое Ингалипт, аэр. Сульфатиазол, Масло эвкалиптовое, сульфанилами, тимол масло мяты перечной Стопангин, р р, аэр. Гексетидин Эфирные масла Метилса лицилат Гексализ, табл. Биклотимол, лизоцим Эноксолон Ангидин, пастилки Деквалиний хлорид* Кислота аскорби новая Йокс, р р, аэр. Повидон йод Аллантоин Себидин, табл. Хлоргексидин Кислота аскорби новая Анти ангин, табл. Хлоргексидин Тетракаин, Кислота ментол аскорби новая Дрилл, пастилки Хлоргексидин Тетракаин Нео ангин, леденцы 2,4 дихлор Ментол бензилэтанол, фенилметакрезол Каметон, аэр. Масло эвкалиптовое, Ментол, камфора хлорбутанол трицательные бактерии, хламидии, ми Ингаляционный антибиотик фузафун коплазмы, грибки, простейшие, а также гин — ЛС, сочетающее в себе антибакте вирусы простого герпеса и СПИДа. Дей риальные и противовоспалительные ствие этого ЛС начинается уже через ми свойства и выпускаемое в форме дозиро нуту и длится в течение часа. Октенисепт ванного аэрозоля, используется в лече не оказывает токсического действия и не нии инфекций дыхательных путей более всасывается через неповрежденную сли 20 лет. Спектр антимикробной активности зистую оболочку. При различных воспа фузафунгина включает типичные бакте лительных заболеваниях ВДП данное ЛС риальные возбудители инфекций ВДП, в распыляют на слизистую оболочку глот том числе микоплазму. Эффективность ки при помощи инсуфлятора. В течение фузафунгина при остром фарингите и ла практически ежедневного использования рингите подтверждена рядом неконтро октенисепта в течение 7 лет в практике лируемых исследований. Он усиливает ни разу не было отмечено аллергических фагоцитоз макрофагов и ингибирует об реакций либо других побочных эффек разование медиаторов воспаления. Этим тов. Главным недостатком этого ЛС явля объясняют его эффект при вирусных фа ется отсутствие форм, удобных для само рингитах, хотя непосредственного проти стоятельного индивидуального примене вовирусного действия ЛС не оказывает.

ния, и его использование в основном огра Смесь лизатов бактерий — ЛС, прин ничено пока практикой специализиро ципиально отличное от всех других, при ванных отделений. меняющихся для местного лечения фа РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ рингита. Он представляет собой полива эффектами антибиотиков топическое лентный антигенный комплекс, в состав назначение ЛС с широким спектром ан которого входят лизаты 14 бактерий, ча тимикробной активности во многих слу ще всего вызывающих воспалительные чаях может стать альтернативой тради процессы в полости рта и глотке. ЛС ак ционной антибиотикотерапии.

тивирует фагоцитоз, способствует уве личению количества иммунокомпетент ных клеток, повышает содержание лизо Противопоказания цима и секреторного IgA в слюне. Име и предостережения ются данные о том, что назначение этого ЛС при остром и хроническом фарингите более эффективно, чем такие традици При назначении топических антими онные методы лечения, как щелочные кробных ЛС следует помнить о токсич ингаляции, прижигание гранул раство ности хлоргексидина, входящего в состав ром нитрата серебра и применение дру некоторых популярных ЛС и не допус гих антибактериальных и противовоспа кать их неограниченного бесконтрольно лительных ЛС. го приема пациентами (особенно детьми).

Безусловно, топические ЛС не заменят Выраженная аллергогенность и раздра полностью потребности в системном вве жающее действие характерны для ЛС, дении антибиотиков при ангине и фарин содержащих производные йода, пропо гитах, вызванных БСГА. С другой сторо лис, сульфаниламиды. ЛС, содержащие ны, в связи с небактериальной этиологи растительные антисептики и эфирные ей многих форм фарингита, появлением масла, противопоказаны пациентам, все большего числа резистентных штам страдающим аллергией к пыльце расте мов бактерий, а также нежелательными ний (до 20% популяции).

Средства для лечения ринитов Назначение топических назальных ЛС Для этого применяются разнообразные при различных формах ринита на группы ЛС: сосудосуживающие (адрено правлено на достижение следующих миметики деконгестанты), антигиста целей: минные препараты, стабилизаторы мем элиминация микробных возбудителей бран тучных клеток, назальные глюко заболевания;

кортикоиды, ингаляционные М холиноб купирование воспалительного процесса;

локаторы, муколитики, которые подроб восстановление носового дыхания, аэ но описаны в соответствующих главах.

рации ОНП, уменьшение секреции;

В данном разделе рассматриваются ан стимуляция репаративных и трофи тимикробные ЛС, иммуностимуляторы, ческих процессов в слизистой обо увлажняющие и гигиенические средства, лочке;

вяжущие ЛС, комбинированные ЛС, ви нормализация функций защитных ба тамины и растительные масла, которые рьеров: МЦТ и местного иммунитета назначаются в виде капель, спреев, аэро слизистой оболочки. золей и мазей при различных формах ринита.

Глава 14. Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей му антибактериальному действию мо Механизм действия, жет применяться в лечении ОИР (в том фармакологические эффекты числе послеоперационного и нозокоми и место в терапии ального) и ХИР.

Фузафунгин — ингаляционный анти Антимикробные средства биотик в форме дозированного аэрозоля, Мупироцин выпускается в виде мази для используется в лечении ОИР. Благодаря носа. Этот антибиотик с бактерицидным малому размеру аэрозольных частиц ЛС действием обладает практически 100% способно проникать в глубокие отделы эффективностью в отношении золотисто полости носа. Антибактериальный го и эпидермального стафилококков, в спектр фузафунгина включает основных том числе метициллин резистентных и возбудителей ринита и риносинусита, других мультирезистентных штаммов однако клиническая эффективность это S. aureus. ЛС применяется в основном для го ЛС подтверждена только в одном не лечения носительства S. aureus в полости большом сравнительном исследовании у носа, профилактики госпитальных ин больных с ранней (вирусной) стадией ос фекций и инфекционных осложнений в трого риносинусита. Этой нозологичес послеоперационном периоде. Стандарт кой формой и ограничиваются показания ный курс лечения заключается в еже к применению фузафунгина в риноло дневном 2—3 кратном нанесении мази на гии. Предполагают, что, помимо антибак слизистую оболочку носа в течение 5 териальных свойств, ЛС обладает проти дней. вовоспалительным действием, усилива Октенисепт — антимикробное ЛС для ет фагоцитоз макрофагов и ингибирует обработки слизистых оболочек — обла образование медиаторов воспаления.

дает исключительно широким спектром Интерферон альфа является фактиче антимикробного действия, который ох ски единственным противовирусным ЛС, ватывает грамположительные и грамот которое используется для введения в по рицательные бактерии, хламидии, мико лость носа. Считают, что раствор интер плазмы, грибки, простейшие, а также ферона должен применяться на самых вирусы простого герпеса и СПИДа. На ранних стадиях развития ОИР, поэтому тивный раствор октенисепта не обладает уже в первые часы заболевания раствор токсическим действием и не всасывается интерферона рекомендуют закапывать в через неповрежденную слизистую обо обе половины носа каждые 20—30 мин, лочку, хотя может оказывать раздража затем — 4—5 раз в сутки. По данным не ющее действие и угнетать мукоцилиар которых исследований, эффективность ный транспорт. Для распыления в полос интраназального интерферона оказа ти носа рекомендуется использовать ок лась достаточно низкой.

тенисепт в разведении 1:6. Главным не достатком ЛС является то, что он не вы Иммуностимуляторы пускается в формах, удобных для само Наряду с бронхомуналом, бронховаксом стоятельного применения (капли, аэро и рибомунилом примером использования золь), поэтому его использование огра бактериальных вакцин для интрана ничено пока в основном кабинетами зального применения является ИРС19, ЛОР врачей. содержащий лизаты 19 различных бак Фрамицетин — антибиотик в виде на терий — наиболее распространенных зального спрея и капель. Благодаря свое возбудителей респираторных инфекций.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ИРС19 выпускается в форме дозирован нической концентрации, либо из воды ного аэрозоля. При лечении ОИР 2— минеральных источников, обладающей 5 доз ЛС впрыскивают в каждую полови лечебными свойствами.

ну носа 2—5 р/сут. Специфическое дей При ринитах нанесение на слизистую ствие ИРС19 связывают с увеличением оболочку изотонического раствора способ синтеза секреторного IgA. После распы ствует нормализации реологических ления в полости носа ЛС захватывается свойств слизи и оказывает легкий деконге макрофагами, проникает через слизис стивный эффект, улучшая носовое дыха тую оболочку и после контакта с денд ние. Считается, что содержащиеся в мор ритными клетками подслизистого слоя ской воде соли и микроэлементы (Са, Fе, К, стимулирует продукцию антиген специ Мg, Сu и другие) способствуют повыше фических антител. Другими механизма нию двигательной активности ресничек, ми действия ЛС являются увеличение активизации репаративных процессов в содержания лизоцима, повышение клетках слизистой оболочки носа и норма функциональной активности фагоцити лизации функции ее желез. В связи с от рующих клеток. Однако ряд аспектов сутствием в составе веществ, способных применения ИРС19 изучен недостаточ вызывать побочные эффекты, эти ЛС не но, поскольку контролируемые исследо требуют четкого дозирования, и кратность вания эффективности ЛС в отношении их введения может широко варьировать основных клинических проявлений ри по потребности. ЛС, содержащие морскую нита не проводились. соль, показаны при ОИР и особенно при Лечение с помощью ИРС19 начинают хроническом субатрофическом, атрофи на ранней (вирусной) стадии ОИР. В этом ческом и послеоперационном ринитах.

случае своевременное формирование эф фективного иммунного ответа может Вяжущие ЛС предотвратить развитие бактериального Колларгол и протаргол используются в воспаления и таким образом сократить ринологии в виде 1—2% носовых капель.

общую продолжительность заболевания. Эти препараты, основу которых состав Назначение ИРС19 показано и при затя ляет коллоидное серебро, оказывают вя нувшемся вялотекущем рините, в част жущий и слабый противовоспалитель ности, при вторичных, вызванных пере ный и антисептический эффект и могут несенной тяжелой инфекцией, астениче применяться, в частности, при затянув ских и иммунодефицитных состояниях. шихся ринитах, особенно при начальных Для профилактики ОРВИ в виде носо формах гипертрофии носовых раковин и вых капель используют дезоксирибонук глоточной миндалины. Эффективность леинат натрия, который обладает регене этих ЛС в отношении восстановления но рирующим, противовоспалительным и сового дыхания и воздействия на другие иммуномодулирующим действием. симптомы ринита сомнительна.

Увлажняющие и гигиенические ЛС Масла и экстракты растений Эта группа ЛС не является лекарствами Для стимуляции репаративных процес в прямом смысле слова, однако они име сов в слизистой оболочке носа назначают ют большое значение для лечения самых витаминные и растительные масла (пер различных форм ринита. Их обычно го сиковое масло, масло шиповника, каро товят либо из морской воды, стерилизуя толин), капли и мази с витамином А и ее и доводя содержание солей до изото декспантенолом, а также ЛС, в состав Глава 14. Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей Таблица 14.2. Комбинированные препараты для лечения ринитов ЛС и форма выпуска Компоненты Антибиотики Деконгестанты Глюкокортикоиды Полидекса Полимиксин В, неомицин Дексаметазон Полидекса с фенилэфрином Полимиксин В, неомицин Фенилэфрин Дексаметазон Гикомицин тева Неомицин Гидрокортизон Дексариноспрей Неомицин Дексаметазон которых входят эфирные масла (масло Противопоказания мяты перечной, эвкалипта, сосны обык и предостережения новенной). Ментол широко используется в медицине и пищевой промышленности.

В полости носа он оказывает муколити Топические препараты для интрана ческий, дезодорирующий и легкий анти зального применения, так же как и дру септический эффект. Введение ментола гие лекарства, могут вызывать аллерги не приводит к уменьшению носовых ра ческие реакции. При интраназальном ковин и расширению носовых ходов, од назначении комбинированных препара нако воздействие ментола вызывает у тов, содержащих гидрокортизон или пациента ощущение улучшения носово дексаметазон, следует помнить о прак го дыхания. Это происходит в результате тически 100% биодоступности входящих блокады ментолом ионных кальциевых в их состав ГКС.

каналов в холодовых рецепторах слизис той оболочки носа.

Литература Комбинированные препараты В лечении ОИР и ХИР используются 1. Лопатин А.С. Местные антимикроб комбинированные ЛС, в состав которых ные препараты в лечении инфекций входят антибактериальные средства, верхних дыхательных путей. Клини ГКС и деконгестанты (табл. 14.2). Помимо ческая антимикробная химиотерапия.

бактерицидного действия, эти ЛС обла № 2, 2000;

2: 71—74.

дают собственным противовоспалитель 2. Becker W., Naumann H.H., Pfaltz C.R. Ear, ным и десенсибилизирующим эффектом. nose, and throat diseases. Stuttgart—New Арсенал топических ЛС для лечения York: Thieme, 1994.

ринитов в целом весьма разнообразен, 3. Cuenant G. Value of Locabiotal aerosol in rhi хотя эффективность лишь немногих из nosinusitis. Rhinology. 1988;

Suppl 5: 69—74.

них научно доказана. При назначении 4. Gwaltney J.M. Pharyngitis. Mandell G.L., этих ЛС следует помнить, что они це Bennet J.E., Dolin R. (eds). Principles and ленаправленно действуют на опреде Practice of Infectious Diseases. New York:

ленные компоненты патологического Churchill Livingstone,1996;

566—569.

процесса в слизистой оболочке полости 5. Piskunov G.Z., Piskunov S.Z., Lopatin носа, и для скорейшего достижения це A.S. Substantiation of the use of Octeni ли подбирать ЛС в соответствии с пре sept in acute and chronic inflammation of обладающими клиническими проявле nasal mucosa. Liber Amicorum. Prof. Dr.

ниями. E.H. Huizing. Utrecht, 1997;

181—185.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 15. Противотуберкулезные средства В настоящее время около трети населения Земли Указатель описаний ЛС инфицированы Mycobacterium tuberculosis. За год Аминогликозиды в мире регистрируется около 9 млн. новых случа Амикацин ев туберкулеза и около 3 млн. человек умирает от Селемицин этой болезни. Смертность от M. tuberculosis выше, Дигидрострептомицин чем от любого другого возбудителя. На долю Канамицин стран с низким и средним уровнем доходов насе Стрептомицин ления приходится 95% от общего числа больных и Макролиды Азитромицин 98% случаев смерти от этой инфекции. Около 75% Зитролид случаев туберкулеза в развивающихся странах Хемомицин регистрируется у людей трудоспособного возрас Кларитромицин та (15—50 лет), а смертельные случаи, связанные Клабакс с туберкулезом, составляют около 25% от общего Клацид СР числа летальных исходов. Заболеваемость тубер Клеримед Фромилид кулезом в России с 1991 г. неуклонно растет и в Производные гидразида настоящее время имеет характер эпидемии. Это изоникотиновой кислоты му способствует низкий уровень жизни, мигра Изониазид ция населения, недостаточное финансирование Метазид здравоохранения, недооценка проблемы тубер Опиниазид Протионамид кулеза, недостаточное выявление случаев болез Фтивазид ни, отсутствие полного излечения выявленных Этионамид больных, переоценка эффективности вакцины Противотуберкулезные БЦЖ. Участились случаи прогрессирующего те антибиотики чения туберкулеза с острым началом и массив Виомицин ным бактериовыделением. По сравнению с 1991 г., Капреомицин Циклосерин в 1998 г. частота закрытия полостей распада в Противотуберкулезные легких снизилась на 15,2%, а прекращение бакте препараты разных групп риовыделения — на 14,2%. В среднем по России Аминосалициловая кислота только 44,6% впервые выявленных больных при Пиразинамид сроках лечения 8—10 месяцев выписываются из Тиоацетазон стационара со значительным улучшением (без Этамбутол распада в легких и бактериовыделения). Число Рифамицины Рифабутин больных с первичной лекарственной устойчивос Рифампицин тью микобактерий туберкулеза возросло в 1991— Фторхинолоны 2000 гг. с 18 до 37%. Эффективность лечения боль Ломефлоксацин ных с лекарственно резистентным туберкулезом Офлоксацин составляет лишь 8—29%.

Заноцин Противотуберкулезная химиотерапия при ее Заноцин ОД Ципрофлоксацин 806 правильном использовании обеспечивает выздо Ципролет ровление больных с заразными формами тубер Цифран кулеза и прерывание путей передачи возбудите Цифран ОД Глава 15. Противотуберкулезные средства ля, что является лучшей профилакти К основным противотуберкулезным ЛС кой распространения этой инфекции. относятся: гидразид изоникотиновой кис Всемирный банк считает стратегию лоты (ГИНК) — изониазид и его произ борьбы туберкулезом DOTS, предло водные (фтивазид, метазид, опиниазид), женную Всемирной организацией здра аминосалициловая кислота (пара амино воохранения, одним из наиболее эконо салициловая кислота — ПАСК), пирази мически эффективных медицинских намид, этамбутол, тиоацетазон, антибио мероприятий. тики стрептомицин, дигидрострептоми цин, рифампицин. Из них наибольшей бактерицидной активностью обладают Основные изониазид и рифампицин, которые ак противотуберкулезные средства Химиотерапия противотуберкулезными тивны против большинства штаммов ми ЛС направлена на достижение следую кобактерий туберкулеза. Бактерицидным щих целей: предотвращение передачи действием в отношении некоторых попу возбудителей туберкулеза другим лю ляций возбудителей туберкулеза облада дям, предупреждение летальных исходов ют также пиразинамид и стрептомицин.

и тяжелых осложнений туберкулеза, из Пиразинамид активен в кислой среде лечение больных туберкулезом, профи против микобактерий, находящихся в ма лактика развития лекарственной резис крофагах. Стрептомицин активен в отно тентности микобактерий туберкулеза. шении быстро размножающихся внекле Основные (жизненно важные) противоту точных микобактерий. Этамбутол и тиоа беркулезные ЛС используются для лече цетазон являются бактериостатическими ния впервые выявленных больных — для ЛС, которые применяются в комплексе с прекращения бактериовыделения (уст более активными бактерицидными ЛС ранения контагиозности), эрадикации для предупреждения формирования ре возбудителя (излечения больного) и пре зистентности у туберкулезных микобак дупреждения развития лекарственной терий. Рекомендуемые ВОЗ противоту резистентности (табл. 15.1, 15.2). беркулезные ЛС включены в "Список ос Таблица 15.1. Основные противотуберкулезные ЛС Основные Действие Рекомендуемые дозы (мг/кг) противотубер Ежедневный Прием прием с перерывами кулезные ЛС 3 раза 2 раза в неделю в неделю Изониазид Бактерицидное 5 (4—6) 10 (8—12) 15 (13—17) Рифампицин Бактерицидное 10 (8—12) 10 (8—12) 10 (8—12) Пиразинамид Бактерицидное 25 (20—30) 35 (30—40) 50 (40—60) Стрептомицин Бактерицидное 15 (12—18) 15 (12—18) 15 (12—18) Этамбутол Бактериостатическое 15 (15—20) 30 (25—35) 45 (40—50) Тиоацетазон Бактериостатическое 2,5 Не применяется Изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин, принимаемые 2—3 раза в неделю, так же эффективны, как и при их ежедневном приеме. Этамбутол, при назначении его одновременно с рифампицином, обычно принимают толь ко по прерывистой схеме. Тиоацетазон при прерывистой схеме неэффективен Как правило, ВОЗ не рекомендует назначать прием ЛС 2 раза в неделю. Если больной, принимающий противотуберку лезные ЛС 2 раза в неделю, по какой либо причине пропустит один прием, этот пропуск будет более существенным, чем в случае, когда больной пропускает одну дозу при приеме ЛС ежедневно или 3 раза в неделю РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ новных лекарств, рекомендуемых ВОЗ" виомицин), рифабутин, антибиотики — WHO Essential Drugs List (EDL). Назна аминогликозиды (канамицин, амикацин), чаемые в разных странах ЛС для лечения антибиотики макролиды (азитромицин, туберкулеза и их комбинации не должны кларитромицин), фторхинолоны (ломеф противоречить этому списку. локсацин, ципрофлоксацин, офлокса цин), прочие противотуберкулезные ЛС Резервные (аминосалициловая кислота, этионамид, противотуберкулезные средства протионамид, салютизон).

Резервные противотуберкулезные ЛС Рифабутин назначается вместо рифам назначаются при наличии возбудителей, пицина при плохой его переносимости.

устойчивых к основным противотубер Циклосерин, виомицин и капреомицин кулезным ЛС. применяются для лечения туберкулеза К резервным противотуберкулезным всех форм и локализаций.

ЛС относятся: противотуберкулезные Ломефлоксацин, ципрофлоксацин, оф антибиотики (капреомицин, циклосерин, локсацин назначаются больным с лекар Таблица 15.2. Форма выпуска основных противотуберкулезных ЛС ЛС Лекарственные Дозы формы ОТДЕЛЬНЫЕ ЛС Изониазид Таблетки 100 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг Раствор для 0,5 г/5 мл, 0,5 г/10 мл инъекций 10% Рифампицин Таблетки или капсулы 150 мг, 300 мг, 450 мг Пиразинамид Таблетки 400 мг, 500 мг, 750 мг Этамбутол Таблетки или капсулы 100 мг, 200 мг, 250 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг, 1 г Стрептомицин Порошок для инъекций ФИКСИРОВАННЫЕ СОЧЕТАНИЯ Для ежедневного применения Тиоацетазон+изониазид Таблетки 50 мг/100 мг, 150 мг/300 мг Этамбутол+изониазид Таблетки 400 мг/150 мг Пиразинамид+изониазид Таблетки 500 мг/150мг Рифампицин+изониазид Таблетки 50 мг/75 мг, 150мг/100 мг, 300 мг/150 мг Рифампицин+изониазид+пиридоксин Таблетки 150 мг/100 мг/10мг Рифампицин+изониазид+пиразинамид Таблетки 150 мг/75 мг/400 мг, 120 мг/50мг/300 мг Рифампицин+изониазид+этамбутол 150мг/75мг/300мг Рифампицин+изониазид+этамбутол+ пиразинамид 120мг/60мг/225мг/300мг Для приема через день (3 раза в неделю) Рифампицин+изониазид Таблетки 150 мг/150 мг, 450 мг/300мг Рифампицин+изониазид+пиразинамид Таблетки 150 мг/150 мг/500 мг, 150 мг/100 мг/500 мг Выпускаются также наборы таблеток основных противотуберкулезных ЛС Глава 15. Противотуберкулезные средства ственно резистентным остро прогресси том, т.е. действует на медленно размно рующим туберкулезом (инфильтратив жающиеся микобактерии, находящиеся но казеозная, казеозная пневмония) и как внеклеточно, так и в клетках (в том при сопутствующих неспецифических числе в макрофагах). К нему быстро раз инфекционно воспалительных заболе вивается устойчивость.

ваниях органов дыхания. Этамбутол — синтетическое противо Азитромицин и кларитромицин ис туберкулезное ЛС, оказывающее бакте пользуются при туберкулезе, вызванном риостатическое действие. Активен толь атипичными микобактериями (в том чис ко в отношении интенсивно делящихся ле M. avium, intracellulare complex) и со микобактерий (M. tuberculosis, M. avium, путствующих туберкулезу неспецифи M. kansasii, M. xenopi), в том числе ус ческих инфекционно воспалительных тойчивых к изониазиду, аминосалицило бронхолегочных заболеваниях. вой кислоте, этионамиду, стрептомици ну, канамицину. Механизм действия со стоит в нарушении внутриклеточного Механизм действия липидного обмена и синтеза РНК, связы и фармакологические эффекты вании ионов Mg2+ и Cu2+, нарушении структуры рибосом и синтеза белка в Изониазид (гидразид изоникотиновой микробной клетке. Устойчивость к этам кислоты — ГИНК) и его производные бутолу развивается медленно, перекре (фтивазид, метазид, опиниазид) обла стной устойчивости не возникает.

дают бактерицидной активностью в от Тиоацетазон обладает бактериостати ношении вне и внутриклеточно распо ческой активностью в отношении мико ложенных микобактерий туберкулеза, бактерий туберкулеза. Механизм дейст прежде всего в отношении быстро деля вия состоит в связывании ионов меди.

щихся, в значительной меньшей степе Предупреждает развитие микробной ре ни — против атипичных микобактерий зистентности. Усиливает фагоцитоз.

(M. kansasii и др.). Механизм действия Возможна перекрестная устойчивость с связан с подавлением синтеза миколие этионамидом и протионамидом.

вых кислот и фосфолипидов мембран, Аминосалициловая кислота оказыва что приводит к нарушению образова ет бактериостатическое действие только ния клеточной стенки, а также с обра на M. tuberculosis, находящиеся в стадии зованием хелатных комплексов с двух размножения (в основном вне клеток).

валентными катионами металлов, что Препарат конкурирует с пара амино приводит к угнетению окислительных бензойной кислотой и ингибирует синтез процессов, внутриклеточного метабо фолата в микробной клетке. По сравне лизма и синтеза нуклеиновых кислот. нию с другими противотуберкулезными Наибольшей противотуберкулезной ак ЛС действует слабее. К аминосалицило тивностью обладает изониазид. К ЛС вой кислоте быстро развивается устой этой группы у 70% штаммов микобакте чивость, и она применяется только в со рий быстро развивается устойчивость. ставе комбинированной терапии при от Пиразинамид является синтетическим сутствии более эффективных ЛС.

производным никотинамида. Характери Этионамид и протионамид (производ зуется слабой бактерицидной активнос ные пиридинкарботиамида, сходные по тью против M. tuberculosis, но обладает структуре с ГИНК) оказывают бактери выраженным стерилизующим эффек остатическое действие на вне и внутри РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ клеточно расположенные микобактерии течение 3—4 месяцев, к дигидростреп туберкулеза, в том числе атипичные. томицину — несколько дольше. При Механизм действия связан с угнетением комбинированной терапии развитие ре синтеза белка в клетке. Кроме того, про зистентности замедляется. Устойчи тионамид блокирует синтез миколевых вость к стрептомицину сопровождается кислот и образование клеточной стенки, полной перекрестной устойчивостью к этионамид усиливает фагоцитоз. К этим дигидрострептомицину. Устойчивые к препаратам быстро развивается полная стрептомицину, циклосерину, фтива перекрестная устойчивость. зиду, аминосалициловой кислоте штам Рифампицин и рифабутин представ мы микобактерий сохраняют чувстви ляют собой полусинтетические антибио тельность к канамицину и амикацину. К тики широкого спектра действия из терапевтическим концентрациям ами группы рифамицинов (ансамицинов). кацина, как правило, чувствительны Они оказывают бактерицидное действие следующие штаммы Mycobacterium: M.

на вне и внутриклеточно расположен fortuitum и M. chelonae (50% штам ные M. tuberculosis, M. avium, intracellu мов), M. marinum, M. avium complex lare complex, M. fortuitum, M. marinum, (МПК 16 мкг/мл). M. kansasii обычно M. kansasii, M. xenopi, M. leprae и ряд резистентны (МПК > 12,8 мкг/мл). M.

других микроорганизмов. Механизм haemophilum, который вызывает пора действия состоит в ингибировании ДНК жения кожи у больных с иммунодефи зависимой РНК полимеразы и угнете цитом, чувствителен к амикацину в со нии синтеза РНК. К ансамицинам быстро четании с рифампицином или ципроф развивается устойчивость, поэтому они локсацином.

применяются только в сочетании с дру Капреомицин — природный противо гими противотуберкулезными ЛС. туберкулезный антибиотик полипептид, Стрептомицин, дигидрострептоми оказывающий бактериостатическое дей цин, канамицин, амикацин относятся к ствие на M. tuberculosis. Между капрео антибиотикам аминогликозидам, обла мицином, виомицином и канамицином дающим широким спектром бактери наблюдается перекрестная резистент цидного и бактериостатического дейст ность. Назначается только в составе ком вия. Они связываются с 30S субъеди бинированной терапии.

ницей рибосом, препятствуя их взаимо Виомицин — природный противоту действию с мРНК и "считыванию" ин беркулезный гуанидинсодержащий ан формации с ДНК, что приводит к нару тибиотик полипептид, оказывающий шению последовательности аминокис бактериостатическое действие на вне лот в пептидах, образованию неполно клеточно расположенные M. tuberculo ценных полипептидов и угнетению син sis (МПК 0,6—25 мкг/мл), находящиеся теза нормальных белков в микробной в стадии пролиферации, и некоторые клетке. При более высокой концентра другие микроорганизмы. Механизм ции повреждается цитоплазматическая действия ЛС связан с подавлением син мембрана, и клетка гибнет. Микробная теза фосфор и серосодержащих белков резистентность к аминогликозидам, за микробной клетки. К нему быстро выра исключением стрептомицина и дигид батывается устойчивость микроорга рострептомицина, вырабатывается низмов. Через 4 месяца лечения резис медленно. К стрептомицину у 70—80% тентные штаммы обнаруживаются у микобактерий она вырабатывается в 30% больных, через 8 месяцев — у 50%.

Глава 15. Противотуберкулезные средства Наблюдается частичная перекрестная Азитромицин и кларитромицин отно устойчивость с канамицином и стрепто сятся к антибиотикам макролидам. Они мицином. оказывают бактериостатическое дейст Циклосерин — природный противоту вие на M. avium, intracellulare complex, беркулезный антибиотик, действующий M. chelonae, M. fortuitum, Mycobacterium бактериостатически или бактерицидно в kansasii, Mycobacterium leprae, а также зависимости от концентрации. Является на многие другие микроорганизмы. Ме аналогом аминокислоты D аланина. ханизм действия связан со связыванием Конкурентно подавляет активность 50S субъединицы рибосом, что приводит ферментов L аланин рацемазы, пре к подавлению синтеза белка в микробной вращающей L аланин в D аланин, и клетке.

D аланин D аланинсинтетазы, включа ющей D аланин в пентапептид, необхо димый для синтеза клеточной стенки Фармакокинетика бактерий. Активен в отношении M. tu berculosis, M. avium complex (МПК 3— Основные фармакокинетические свойст 40 мкг/мл) и некоторых других микро ва противотуберкулезных ЛС приведе организмов. Микробная резистентность ны в таблице 15.3.

возникает медленно (в 20—60% случаев после 6 месяцев лечения). Перекрестной устойчивости не развивается. По актив Место в терапии туберкулеза ности уступает аминосалициловой кис лоте, изониазиду, фтивазиду и стрепто Стандартные схемы лечения мицину, но действует на устойчивые к туберкулеза ним штаммы. Рекомендованная ВОЗ стратегия лече Ломефлоксацин, ципрофлоксацин, ния туберкулеза известна под названи офлоксацин относятся к "классичес ем DOTS (Directly Observed Treatment, ким" фторхинолонам, обладающим ши Short course), т.е. лечение коротким роким спектром антибактериальной ак курсом под непосредственным наблюде тивности. Механизм действия обуслов нием). Ее проведение необходимо по лен ингибированием фермента ДНК ги крайней мере при заразных формах ту разы (топоизомеразы II) бактерий, в ре беркулеза легких, добиваясь при этом зультате чего нарушаются спирализа излечения не менее 85% больных. Про ция, транскрипция и репликация ДНК. граммы борьбы с туберкулезом во мно Действуют бактерицидно. Кроме того, гих странах потерпели неудачу в орга подавляют индукцию микроорганизма низации контроля за этой инфекцией, ми экзоферментов и экзотоксинов, сни так как не добились выздоровления до жают вирулентные свойства штаммов, статочного числа больных туберкуле что существенно повышает фагоцитар зом, особенно с заразными формами бо ную активность в отношении повреж лезни. Как правило, рекомендуемая схе денных микробных клеток. Активны ма лечения не зависит от локализации против вне и внутриклеточно располо очага поражения (хотя некоторые спе женных возбудителей, в том числе ре циалисты считают необходимым ис зистентных к другим ЛС. Отличаются пользовать более продолжительный медленным формированием микробной курс лечения у больных с туберкулез резистентности. ным менингитом).

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Таблица 15.3. Фармакокинетика противотуберкулезных ЛС ЛС Абсорбция F, % Тmax, ч Связь Проник Т1/2, Биотранс Экс из ЖКТ с белками, новение ч формация креция % через ГЭБ Изониазид Быстрая 80—90 1—3 0—10—80 Хорошее 0,5—5,1 В печени С мочой, и полная, (2—3) небольшая снижается при часть — приеме пищи с желчью Метазид Быстрая 1 Хорошее 6 В печени С мочой и полная Фтивазид Быстрая 1—2 10 2—5 В печени 95% — и полная с мочой, 5% — с желчью Пиразинамид Быстрая 80—90 1—3 10—20 Хорошее 8—12 В печени С мочой и полная (70%) Этамбутол Частичная 75—80 2—4 10—40 При 3—5 В печени 65—90% — менингите с мочой, 10—20% — с калом Тиоацетазон Полная 4—6 12—13 В печени С мочой Амино Быстрая Хорошее 0,5 В печени, С мочой салициловая и полная частично кислота в желудке Этионамид Полная 1—3 Хорошее 2—3 В печени 70—80% — с желчью, 20—30% — с мочой Протионамид Быстрая 2—3 Хорошее 2—3 В печени С мочой и полная и желчью Рифампицин Полная, 95 2—4 89 (84—91) Хорошее 1—5 В печени 60—90% — снижается при с желчью, приеме пищи 20% — с мочой Рифабутин Полная 95— 2—4 85 Плохое 16—45 В печени 58% — и быстрая 100 с мочой, 35% — с желчью Стрепто Отсутствует В/м — 0—25 Плохое 2—4 Отсутствует С мочой мицин 1—2 — Дигидро Отсутствует В/м — Плохое Отсутствует С мочой стрептомицин 1— Канамицин Отсутствует В/м— 1 0 Плохое 2—2,5 Отсутствует С мочой Амикацин Отсутствует В/м — 0—11 Плохое 2—4 Отсутствует С мочой 1 (4—10) Капрео Отсутствует В/м — Плохое 4—6 Отсутствует С мочой мицин 1— Виомицин Отсутствует В/м — 1 50 Плохое 3—5 Отсутствует С мочой Циклосерин Быстрая 70—90 1—4 Хорошее 8—10 В печени С мочой и полная (30%) Ломе Быстрая и 95— 0,8— 10 Плохое 8—9 Незначи С мочой флоксацин полная 98 1,5 тельная (70—80%) и калом (20—30%) Глава 15. Противотуберкулезные средства ЛС Абсорбция F, % Тmax, ч Связь Проник Т1/2, Биотранс Экс из ЖКТ с белками, новение ч формация креция % через ГЭБ Ципро Быстрая 66—83 0,5—2 19—40 Плохое 3—7,3 В печени С мочой флоксацин (50—77% дозы) и калом (18%) Офлоксацин Быстрая 90—96 0,5—2 6—25 Плохое 4,5—8 Незначи С мочой тельная (80—90%), небольшая часть — с желчью Азитромицин Быстрая 37 2,5—3 7—50 Плохое 35—55 В печени С желчью, небольшая часть — с мочой Кларитро Быстрая 50—55 1—3 От 42—50 Плохое 5 В печени С желчью мицин до 70—80 и мочой Новые случаи туберкулеза мы химиотерапии коротким курсом, пре Схема лечения включает начальную дусматривающие лечение в начальной (интенсивную) фазу, которая продолжа фазе четырьмя, а во время продолжения ется 2 месяца, и фазу продолжения ле лечения двумя ЛС, снижают риск селек чения, которая обычно длится 4—6 ме ции резистентных штаммов бактерий.

сяцев. В начальной фазе лечения, когда Эти схемы в равной мере эффективны у больной обычно принимает 4 противоту больных туберкулезом, обусловленном беркулезных ЛС, происходит быстрая как чувствительными, так и резистент гибель туберкулезных бактерий. В ре ными микроорганизмами.

зультате этого заразные больные при У больных туберкулезом легких без мерно через 2 недели становятся неза бактериовыделения и внелегочными разными, клиническое состояние их формами формами туберкулеза обычно улучшается. Большинство бактериовы не происходит селекции резистентных делителей через 2 месяца после начала штаммов бактерий, так как у таких па терапии прекращают выделять мико циентов обсемененность очагов пораже бактерии туберкулеза. В фазе продол ния менее интенсивная. В этих случаях жения лечения требуется прием мень доказана эффективность химиотерапии шего количества ЛС, но в течение более коротким курсом, предусматривающей продолжительного периода времени. лечение в начальной фазе 3, а в фазе Благодаря стерилизующему действию продолжения — 2 ЛС.

ЛС, погибают и остальные бактерии, что предупреждает развитие рецидива по Случаи повторного лечения сле прекращения терапии. Резистентность к противотуберкулез У больных туберкулезом легких с бак ным ЛС может отмечаться у больных, териовыделением существует риск се которые ранее уже получали лечение.

лекции лекарственно резистентных ми У этих больных выше вероятность на кобактерий туберкулеза, так как у этих личия в очагах и выделения во внеш больных в очагах поражения имеется нюю среду бактерий, которые прояв большое количество возбудителей. Схе ляют лекарственную устойчивость — РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ по крайней мере к изониазиду. Поэто ляются ототоксичными ЛС. Возможно му схемы повторного лечения предус токсическое действие противотуберку матривают прием в фазе интенсивной лезных ЛС на кровь. Пиразинамид, ти терапии 5 ЛС, а в фазе продолжения оацетазон, аминосалициловая кислота, лечения — 3 ЛС. В этом случае в на рифамицины, фторхинолоны и особен чальной стадии лечения больной полу но аминогликозиды, капреомицин и ви чает как минимум 2 ЛС, которые со омицин обладают нефротоксическим храняют активность по отношению к действием. Производные ГИНК — эти возбудителям. Это снижает риск фор онамид, протионамид, аминосалицило мирования штаммов туберкулезных вая кислота и стрептомицин, значи бактерий, резистентных к противоту тельно реже — циклосерин, фторхино беркулезным ЛС. лоны и макролиды — иногда могут быть причиной нежелательных явле ний со стороны сердечно сосудистой Побочные эффекты системы. При лечении производными ГИНК — этионамидом, протионами Все пероральные противотуберкулез дом, аминосалициловой кислотой, ри ные ЛС могут вызывать побочные эф фабутином — описаны эндокринные фекты со стороны ЖКТ (диспепсичес расстройства. Пиразинамид и этамбу кие явления). Большинство ЛС (кроме тол нарушают обмен мочевой кислоты.

аминогликозидов, капреомицина, вио Относительно редко наблюдаются ал мицина и циклосерина) оказывают ге лергические реакции.

патотоксическое действие. Многие ЛС Побочные эффекты лекарствен обладают нейротоксическим действи ных средств см. в “Описаниях ЛС” ем. В частности, производные ГИНК — раздела III.

виомицин, циклосерин и фторхиноло ны — часто провоцируют судорожный синдром. Производные ГИНК — этам Противопоказания бутол, этионамид и протионамид, цик и предостережения лосерин и аминогликозиды — могут вызывать периферический неврит и Многие противотуберкулезные ЛС про неврит зрительного нерва с нарушени тивопоказаны при заболеваниях печени.

ем зрения. Аминогликозиды и капрео При почечной недостаточности требует мицин при определенных условиях ся коррекция режима дозирования. Про приводят к развитию нервно мышеч изводные ГИНК — аминосалициловую ной блокады. Производные ГИНК — кислоту, циклосерин и фторхинолоны — этамбутол, аминосалициловая кислота, нельзя назначать при эпилепсии. Боль этионамид и протионамид, аминогли шинство противотуберкулезных ЛС про козиды, циклосерин, фторхинолоны — тивопоказано при беременности. Кормя в ряде случаев вызывают психические щим матерям на время лечения следует нарушения. Наиболее характерны ней прекратить грудное вскармливание. Аб ротоксические эффекты для циклосе солютным противопоказанием является рина (они составляют 75% побочных гиперчувствительность к ЛС.

эффектов препарата и возникают у Противопоказания к отдельным 30% пациентов). Аминогликозиды, кап лекарственным средствам см. в реомицин, виомицин и тиоацетазон яв “Описаниях ЛС” раздела III.

Глава 15. Противотуберкулезные средства Литература 2. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. WHO.

1. Антибактериальная терапия. Прак 1998.

тическое руководство под ред. Стра 3. Соколова Г.Б. Новые технологии хи чунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова миотерапии туберкулезной инфекции.

С.Н. М., 2000. М., 2000.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 16. Антимикробные лекарственные средства Антимикробные лекарственные средства занимают Пенициллины 179 одно из ведущих мест в фармакотерапии как по но Цефалоспорины менклатуре препаратов, так и по частоте их приме Макролиды нения. Это связано с тем, что возбудители инфек Фторхинолоны ционных заболеваний отличаются большим разно образием и разной природной чувствительностью к антимикробным препаратам. Например, лекарст венные средства, активные в отношении бактери альных инфекций, не действуют на вирусы и грибы.

Кроме того, микроорганизмы вызывают инфекции любой локализации — в дыхательных и мочевыво дящих путях, коже и мягких тканях, ЦНС, ККТ и др. Инфекции могут осложнять течение любых за болеваний: хирургических, гинекологических, ле гочных, офтальмологических и т.п. И, наконец, в процессе лечения инфекций их возбудители приоб ретают лекарственную устойчивость. В связи с ши роким распространением устойчивых к антими кробным препаратам штаммов микроорганизмов многие ЛС снижают или даже теряют свою практи ческую значимость. Все это требует поиска новых антимикробных средств.

Номенклатура препаратов для лечения инфек ций постоянно пополняется новыми ЛС. Каждый год появляются более эффективные препараты, число которых в настоящее время превышает 200.

Все антимикробные ЛС можно разделить на пять групп по преимущественной активности — анти бактериальные, противотуберкулезные, противо протозойные, противовирусные и противогрибко вые. При этом если препараты первых трех групп объединены по их преимущественной активности (некоторые средства могут оказывать действие на бактерии, микобактерии и простейшие), то послед ние две группы состоят из препаратов со специфи ческой активностью только в отношении грибов или вирусов.

Группа антибактериальных препаратов является самой большой по числу лекарственных средств, которые разделены на подгруппы по химическому строению — бета лактамы (все они имеют в своей Глава 16. Антимикробные лекарственные средства структуре бета лактамное кольцо), мак ЛС) смешанная: препараты объединены ролиды (все имеют макроциклические по химической структуре и по механиз лактонное кольцо), аминогликозиды му действия.

(аминосахара, соединенные гликозидной В общем виде классификация анти связью с агликоновым фрагментом) и т.п. микробных средств представлена в На химическое строение указывают на таблице 16.1.

звания других групп (тетрациклины, ди Под термином "антибиотик" обознача аминопиримидины, хиноксалины, окса лись продукты жизнедеятельности лю золидиноны и др.). Группа "другие ле бых организмов, способные убивать мик карственные средства" состоит из от роорганизмы или тормозить их рост.

дельных препаратов разного химическо В дальнейшем антибиотиками стали на го строения. зывать вещества, полученные не из про Препараты двух других групп (проти дуктов обмена организмов, а полученные вотуберкулезные и противопротозой полусинтетическим или синтетическим ные ЛС) также объединены по химичес путем (например фторхинолоны).

кому строению. При этом, как указыва Во избежание терминологической пу лось выше, в них входят многие ЛС, таницы представляется целесообразным включенные по преимущественной ак все вещества, действующие на микроор тивности в группу антибактериальных ганизмы (вне зависимости от их природ средств. ного, полусинтетического или синтети Классификация двух последних групп ческого происхождения), обозначать как (противогрибковые и противовирусные "антимикробные препараты".

Таблица 16.1. Классификация антимикробных лекарственных средств Антибактериальные Противо Противо Противо Противо протозойные вирусные туберкулезные грибковые Бета лактамы Макролиды Аналоги Рифамицины Полиены нуклеозидов Аминогликозиды Линкозамиды Ингибиторы Аминогликозиды Азолы ДНК полимеразы Тетрациклины Гликопептиды Средства, Фторхинолоны Ингибиторы селективно синтеза активируемые глюканов вирусной тимифинкиназой Хинолоны Оксазолидиноны Нуклеозидные Производные Аллиламины и фторхинолоны аналоги широкого ГИНК спектра действия Полимиксины Сульфаниламиды Ингибиторы ЛС ЛС протеаз других групп других групп Нитрофураны Хиноксалины Вирулоцидные Оксихинолины Нитроимидазолы Производные амантана Диаминопири Фузидины ЛС разных групп мидины Фениколы Рифамицины Интерфероны и их индукторы Другие ЛС РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Инфекционные заболевания легких и чения используется большая часть изве верхних дыхательных путей могут быть стных антимикробных средств, подроб вызваны практически всеми известными ное клинико фармакологическое описа группами микроорганизмов: грамполо ние которых дается в книге "Рациональ жительными и грамотрицательными ная антимикробная терапия". В данной бактериями, аэробными и анаэробными главе приводится клиническая фармако микроорганизмами, микобактериями, логия тех групп антибактериальных возбудителями микоплазмы, хламидия средств, которые наиболее часто исполь ми, множеством вирусов, а также прото зуются для лечения инфекционных за зойными микроорганизмами и грибами. болеваний легких и верхних дыхатель Поэтому неудивительно, что для их ле ных путей.

Глава 16. Антимикробные лекарственные средства Пенициллины Основой химической структуры пенициллинов Указатель описаний ЛС является 6 аминопенициллановая кислота. Все Азлоциллин ЛС этой группы действуют бактерицидно. Пени Амоксициллин циллины разделяют на природные и полусинтети Флемоксин солютаб ческие.

Амоксициллин/ клавуланат Природные пенициллины Аугментин Все природные пенициллины имеют сходную анти Медоклав микробную активность преимущественно в отно Панклав шении грамположительных микроорганизмов Ампициллин Ампициллин/сульбактам (стрептококки, пневмококки, энтерококки, стафи Бензилпенициллин лококки, Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Ery Карбенициллин sipelothrix rhusiopthiae), а также грамотрицатель Мезлоциллин ных кокков (менингококки, гонококки), некоторых Пиперациллин анаэробов (Clostridia spp., Peptostreptococcus spp., Пиперациллин/тазобактам Fusobacterium spp., Prevotella spp., Actinomyces is Тикарциллин raelii), спирохет (Treponema pallidum, Borrelia Тикарциллин/клавуланат burgdorferi, Leptospira). Грамотрицательные мик Феноксиметилпенициллин роорганизмы обычно устойчивы, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida.

Основной механизм приобретенной резистентно сти к природным пенициллинам связан с продукци ей бета лактамаз. В настоящее время большинство штаммов стафилококков устойчиво к пенициллину.

В последние годы увеличивается частота устойчи вых штаммов N. gonorrhoeae.

Бензилпенициллин нестоек в кислой среде же лудка, поэтому применяется исключительно па рентерально. Феноксиметилпенициллин стабилен в кислой среде желудка, его применяют внутрь. Он сходен с бензилпенициллином по спектру антими кробного действия, но менее активен.

Бензилпенициллин имеет короткий период полу выведения. Прокаин пенициллин и бензатин пени циллин являются пролонгированными формами бензилпенициллина, создают депо при внутримы шечном введении и обеспечивают замедленное вы свобождение действующего начала (пенициллина).

Полусинтетические пенициллины Полусинтетические пенициллины делятся на: изо ксазолилпенициллины (пенициллиназостабиль ные), аминопенициллины, карбоксипенициллины, РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ уреидопенициллины, ингибиторозащи Антипсевдомонадные пенициллины щенные и комбинированные (ампицил делятся на две группы: карбоксипени лин/оксациллин). циллины (карбенициллин, тикарциллин) Аминопенициллины имеют расши и уреидопенициллины (азлоциллин, мез ренный по сравнению с природными пе лоциллин, пиперациллин). ЛС этих двух нициллинами спектр антимикробной ак групп имеют широкий спектр антими тивности, действуют на некоторые мик кробной активности, более широкий, чем роорганизмы семейства Enterobacteria у аминопенициллинов. Они активны в от ceae (преимущественно внебольничные ношении многих грамотрицательных штаммы), гемофильную палочку, Heli бактерий, включая синегнойную палоч cobacter pylori, анаэробы (за исключени ку, в связи с чем объединены в группу ем B. fragilis). Активность в отношении "антипсевдомонадных пенициллинов".

грамположительных и грамотрицатель Карбоксипенициллины по спектру ак ных кокков не уступает таковой бензил тивности сходны с аминопенициллинами пенициллина. Гидролизуются аминопе (за исключением действия на P. aerugi нициллины бета лактамазами. К амино nosa), но активность против грамполо пенициллинам относят ампициллин и жительных кокков ниже. Карбоксипени амоксициллин. циллины неактивны в отношении E. fae Спектр и уровень активности ампи calis. В отношении анаэробных микроор циллина и амоксициллина сходны, хотя ганизмов тикарциллин проявляет хоро имеются некоторые различия in vitro: шую активность, за исключением Bacte амоксициллин несколько более активен roides spp.

против пневмококков, ампициллин — Уреидопенициллины проявляют суще против шигелл. ственно более высокую активность in Наибольшие различия существуют в vitro, чем карбоксипенициллины. По ак фармакокинетике ампициллина и амок тивности в отношении грамположитель сициллина. Ампициллин плохо всасыва ных бактерий уреидопенициллины сход ется при приеме внутрь, причем пища ны с аминопенициллинами, а по дейст еще больше снижает его биодоступность. вию на грамотрицательные бактерии Амоксициллин обладает высокой биодос значительно их превосходят.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 18 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.