WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 18 |
-- [ Страница 1 ] --

РАЗДЕЛ I КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) Диметилксантины М холинолитики

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Стабилизаторы мембран тучных клеток Глюкокортикоиды Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома Муколитики и отхаркивающие средства Противокашлевые средства Антигистаминные средства Препараты легочного сурфактанта Стимуляторы дыхания Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей Противотуберкулезные средства Антимикробные лекарственные средства 33 РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) Как известно, вещества, стимулирующие адреноре Указатель описаний ЛС цепторы (адреномиметики) по направленности дейст Адреномиметики вия классифицируются на адреномиметики (норэ бронхоспазмолитики пинефрин, фенилэфрин, этафедрин), в том числе для Гексопреналин местного применения — топические (фенилэфрин, Дэфедрин ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин, индана Изопреналин золамин, тетризолин), и адреномиметики (эпине Кленбутерол фрин, эфедрин, дэфедрин), (1 и 2) адреномимети Орципреналин ки (изопреналин, гексопреналин, орципреналин) и се Салметерол лективные 2 адреномиметики короткого (тербута Сальбутамол лин, сальбутамол, фенотерол) и длительного (кленбу Сальбен Сальгим 753 терол, салметерол, формотерол) действия. ЛС данной Сальтос группы подразделяются по типу действия на прямые Биастен адреномиметики, непосредственно стимулирующие Тербуталин адренорецепторы (норэпинефрин, эпинефрин, изо Фенотерол преналин и др.), непрямые (симпатомиметики), вызы Беротек Н вающие выделение медиатора норэпинефрина в си Формотерол наптическую щель или способствующие его образо Оксис Турбухалер ванию в пресинаптических пузырьках (орципрена Форадил лин), и смешанного действия (эфедрин, дэфедрин).

Эпинефрин Эфедрин Адреномиметики деконгестанты Инданазоламин Адреномиметики Ксилометазолин бронхоспазмолитики Нафазолин Оксиметазолин Первым ЛС этой группы, предложенным для купи Тетризолин рования приступов БА, был эпинефрин, который Фенилэфрин применялся в виде инъекций, а с 1940 х гг. — и пу тем ингаляций. Несмотря на сравнительно высокую эффективность, он вызывает множество нежела тельных явлений, в основном связанных с чрезмер ной симпатической стимуляцией сердечно сосуди стой системы и проаритмогенным действием. Кроме того, ингаляции адреналина могут вызывать тяже лые повреждения эпителия дыхательных путей.

Первая химическая модификация адреналина привела к синтезу в 1941 г. изопреналина, неселек тивного стимулятора 2 адренорецепторов, кото Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) рый был предназначен для ингаляцион вия в сочетании с ингаляционными ного применения. Оба ЛС оказывали ГКС), которые имеют ряд преимуществ кратковременный эффект. Кроме того, по сравнению с назначением их компо один из метаболитов изопреналина — нентов в отдельности.

метоксиизопреналин — обладал бло См. гл. 7. "Комбинированные кирующим действием. средства для терапии Активное применение неселективных бронхообструктивного синдрома".

2 адреностимуляторов привело в нача ле 1960 х гг. к увеличению смертности у больных с БА. Считается, что причиной Механизм действия этого явилось бесконтрольное (при от и фармакологические эффекты сутствии терапии ГКС) применение этих ЛС, вследствие чего увеличивался Фармакологические эффекты ЛС этой риск накопления метаболитов с бло группы опосредованы стимуляцией кирующей активностью и нежелатель адренорецепторов в бронхах, плотность ных реакций со стороны сердечно сосу которых увеличивается по мере умень дистой системы. шения диаметра последних, а также че Поэтому в последующем разработка рез стимуляцию 2 адренорецепторов на новых 2 АС была направлена на созда поверхности тучных клеток, лимфоци ние ЛС, характеризующихся высокой се тов, эозинофилов и др. (табл. 1.1).

лективностью в отношении 2 адреноре При присоединении молекулы агонис цепторов, мало подвергающихся воздей та к 2 адренорецептору происходит из ствию ферментов (тербуталин, сальбута менение конформации рецептора, акти мол, фенотерол) и обладающих большой вированный рецептор взаимодействует с продолжительностью действия (формо регуляторным Gs белком, который в терол и салметерол) — табл. 1.1. свою очередь активизирует фермент Дальнейшее развитие ЛС этой груп аденилатциклазу (рис. 1.1), способствуя пы связано с появлением комбиниро синтезу и увеличению внутриклеточной ванных ЛС (2 АС длительного дейст концентрации цАМФ. Основными эф Таблица 1.1. Фармакологические эффекты 2 АС Эффекторные органы Фармакологические эффекты и клетки, преобладающий тип адренорецепторов Тучные клетки (2) Уменьшение секреции медиаторов аллергии Мышцы бронхов (2) Расслабление Сердце (1) Увеличение частоты и силы сердечных сокращений Миометрий (2 ) Расслабление Сосуды (2) Вазодилатация Скелетная мускулатура (2) Сокращение, тремор, гликогенолиз Почки (1) Увеличение секреции ренина Печень (2) Гликогенолиз Желудочно кишечный тракт (2) Уменьшение моторики Жировая ткань (12) Липолиз Щитовидная железа (2) Повышение секреции йодсодержащих гормонов Клетки Лейдига (2) Усиление стероидогенеза РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ фектами накопления в клетке цАМФ яв ляются индукция протеинкиназы А, что агонист стимулирует процесс транскрипции ДНК, и снижение внутриклеточной кон центрации Ca2+, приводящее к расслаб лению гладкой мускулатуры. Кроме того, накопление цАМФ способствует перехо ду рецептора в неактивное состояние.

АС 2 АС препятствуют поступлению ио Gs нов Са2+ в клетки, ингибируют активиро ванное аллергеном высвобождение меди аторов аллергии (гистамина, лейкотрие АТФ цАМФ нов и др.) из тучных клеток, обладают не которыми противовоспалительными эф фектами, в частности, уменьшая прони цаемость сосудов. 2 АС оказывают про — активация протеинкиназы А филактический эффект на гистамин ин — регуляция процессов транскрипции дуцированный бронхоспазм, тормозят ос — снижение внутриклеточной концентрации Са2+ трую аллергическую реакцию, бронхос — расслабление гладкой мускулатуры пазм, провоцируемый физической на грузкой и холодным воздухом, повышают Рис. 1.1. адренорецептор и эффекты его стимуляции секрецию воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт и улучшают работу дыхательных мыщц.

Важнейшим свойством 2 АС является Фармакокинетика их селективность в отношении 2 адрено рецепторов. В частности, селективностью Фармакокинетика 2 АС зависит от пути определяется выраженность кардиальных введения. Эпинефрин при пероральном эффектов агонистов. Она оценивается приеме полностью инактивируется в же соотношением дозы ЛС, обладающей лудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопрена бронхолитическим свойством (стимуля лин, орципреналин, тербуталин, сальбу ция 2 АР) к дозе, оказывающей возбуж тамол, фенотерол и кленбутерол всасыва дающее действие на миокард (стимуляция ются из желудочно кишечного тракта.

1 АР). Селективные 2 АС оказывают Эпинефрин, эфедрин, гексопреналин, ор меньшее влияние на кардиальные 1 АР. ципреналин, тербуталин и сальбутамол Например, по сравнению с изопротерено могут также вводиться парентерально.

лом, фенотерол обладает в 20 раз мень Однако наиболее рациональный путь вве шим, а салметерол — в 10 000 раз меньшим дения — ингаляционный. 2 АС после стимулирующим воздействием на сердце. приема внутрь подвергаются интенсивно Если принять степень селективности изо му пресистемному метаболизму при пер протеренола за 1, то селективность фено вом прохождении через печень, поэтому терола составит 120, сальбутамола — 1375, биодоступность пероральных форм 2 АС а салметерола — 85 000. Еще большим очень низкая. При ингаляционном пути сродством к 2 АР обладает формотерол, введения часть дозы по различным при являющийся в отличие от салметерола чинам не достигает бронхов (адсорбирует (частичный агонист) их полным агонистом. ся в полости рта или покидает дыхатель Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) ные пути с выдыхаемым воздухом). При изопреналин начинает действовать через применении дозированного аэрозоля в 1 мин и сохраняет эффект в течение 1— легкие попадает всего лишь 5—15% от до 2 ч, действие орципреналина начинается зы, при вдыхании сухой пудры несколько через 30—60 с и сохраняется в течение больше — до 30—38%, а при использова 3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фено нии небулайзера — 5—7%. терол при ингаляционном введении оказы ЛС этой группы мало связываются с вают быстрое бронхолитическое действие белками плазмы крови (14—25 %, исклю продолжительностью до 4—6 ч (у тербута чение составляет формотерол — 61— лина и сальбутамола) и 7—8 ч (у феноте 65%). У 2 АС отсутствует зависимость рола). Формотерол и салметерол обладают между уровнем концентрации ЛС в наиболее длительным бронхолитическим плазме крови, длительностью и выра действием (до 12 ч), с различиями в скоро женностью бронхолитического эффекта. сти наступления эффекта: формотерол Например, биологический Т1/2 сальбута действуют быстро, а салметерол — не мола, оцененный по исчезновению тахи сколько медленнее (через 30 мин).

кардии после его в/в болюсного введе Продолжительность действия 2 АС ния, составляет 15 мин, а бронхолитиче напрямую связана с размером молекулы ское действие сальбутамола продолжа и ее гидрофильными или липофильны ется более 3 ч, хотя при этом ЛС в плаз ми свойствами. Например, молекула ме крови не определяется. сальбутамола имеет небольшую длину и Период полувыведения из плазмы со гидрофильные свойства, благодаря чему ставляет от 2 мин (изопреналин), 2—3 ч он быстро связывается с активной час (тербуталин, формотерол) и до 5—7 ч тью рецептора, чем объясняют быстрое (сальбутамол, салметерол, фенотерол). 2 начало его действия. Однако из за высо АС подвергаются биотрансформации в кой гидрофильности сальбутамол срав печени, тканях и плазме крови под дейст нительно быстро "вымывается" из брон вием ферментов моноаминоксидазы хов, и продолжительность его действия (МАО) и катехоламин ортометилтранс не превышает 4—6 ч. Формотерол явля феразы (КОМТ). Метаболиты выводятся с ется умеренно липофильным ЛС. Это мочой. Некоторые из их метаболитов об позволяет ему быстро взаимодейство ладают фармакологической активностью. вать с рецептором, что обеспечивает бы Главный метаболит салметерола по своей строе начало действия и позволяет ис активности в 3—4 раза превосходит ак пользовать формотерол для купирова тивность салметерола, однако длитель ния приступов БА. С другой стороны, ЛС ность действия его составляет менее проникает во внутренний (липофиль 20 мин. 2 АС (изопреналин, сальбутамол ный) слой клеточной мембраны, откуда и тербуталин) проникают через плаценту он постепенно выделяется и повторно и секретируются с грудным молоком. Дей взаимодействует с активным участком ствие эпинефрина после подкожного или рецептора. Таким образом, действие внутримышечного введения начинается формотерола начинается так же быстро, через 3—10 мин и продолжается 30— как и действие сальбутамола, но продол 60 мин. Действие эфедрина начинается жается до 12 ч. Другой препарат дли через 15—20 мин после подкожного или тельного действия — салметерол — внутримышечного введения, через 30— представляет собой длинную (25°А) мо 40 мин — после перорального приема и лекулу, которая по липофильности в продолжается 4—6 ч. После ингаляции 10 000 раз превосходит сальбутамол.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Благодаря высокой липофильности, отеком слизистой оболочки и гиперсе салметерол практически не задержива крецией вязкой мокроты, так как выра ется в жидкости на поверхности дыха женная бронхообструкция препятству тельных путей, а сразу (менее чем через ет проникновению аэрозоля в мелкие 1 мин) депонируется в мембране клетки. бронхи.

Затем молекулы салметерола медленно В последние годы было проведено перемещаются к активной области 2 большое количество контролируемых адренорецептора, поэтому активация клинических исследований 2 АС. Реко рецепторов (и начало действия препара мендации, сформулированные на осно та) происходит не сразу, а спустя при вании этих исследований, сводятся к мерно 30 мин. При этом длинная цепь следующим положениям.

молекулы прочно прикрепляется к кле При лечении БА 2 АС короткого точной мембране, а активный центр мо действия являются ЛС скорой помо лекулы ЛС может неоднократно активи щи для купирования симптомов забо ровать рецептор, что и обеспечивает левания. Эти ЛС не должны использо большую продолжительность действия. ваться для базисной терапии БА, так Таким образом, связь салметерола с ре как они не обладают противовоспали цептором является обратимой и некон тельным действием. Напротив, 2 АС курентной, продолжительность его дей длительного действия (в сочетании с ствия не зависит от дозы и составляет ГКС) входят в состав базисной тера более 12 ч. Наиболее длительным дейст пии БА. Так, уже при умеренном те вием обладают салметерол и формоте чении БА рекомендуется назначение рол. Продолжительность действия саль 2 АС длительного действия вместе с бутамола несколько короче, чем тербу ингаляционными ГКС, что позволяет талина и фенотерола (табл. 1.2). улучшить контроль за течением забо левания и повышает качество жизни больных.

Место в терапии Для купирования приступов удушья можно применять селективные 2 АС Показаниями к назначению 2 АС явля короткого действия или формотерол, а ются БА, ХОБЛ, бронхоспастический выбор способа доставки (небулайзер синдром при других заболеваниях. или дозированный аэрозоль) зависит Парентеральное введение 2 АС ис от умения пациента правильно поль пользуется при тяжелых приступах зоваться ингалятором. Неоправданной БА, сопровождающихся выраженным является тактика тех врачей, которые Таблица 1.2. Начало и длительность бронхорасширяющего эффекта дозированных аэрозолей и сухой пудры 2 АС 2 АС Доза (мг) на 1 вдох Начало Максимум Длительность действия (мин) эффекта действия (ч) Сальбутамол 0,1 < 4 30 мин 4— Фенотерол 0,2 (0,1) < 4 45 мин 5— Тербуталин 0,25 < 4 45 мин 5— Формотерол 0,012 (0,0045) < 4 2 ч Салметерол 0,05 > 30 2—4 ч Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) стремятся ограничить использование Основным способом контроля за эф 2 АС до 3—4 ингаляций в день. В слу фективностью бронхолитической те чае тяжелого удушья больной может рапии является исследование ФВД применять до 5—7 доз сальбутамола (показателей "поток объем") или про через спейсер с минимальным риском ведение пикфлоуметрии. Вместе с тем осложнений. потребность в ингаляциях 2 АС ко Для терапии обострений БА дополни роткого действия является критерием тельные преимущества дает комби тяжести состояния больного, на кото нация 2 АС с ипратропиумом бро рый можно ориентироваться при вы мидом (в отличие от обострений боре базисной терапии БА.

ХОБЛ, при которых эта комбинация У больных ХОБЛ 2 АС способны не обладает дополнительной эффек уменьшать выраженность одышки и тивностью). По силе и скорости на улучшать качество жизни, но при этом ступления бронхолитического эф не оказывают значимого влияния на фекта при обострениях БА 2 АС показатели ФВД.

значительно превосходят теофиллин и ипратропиум бромид. Внутривен ное введение 2 АС или эпинефрина Побочные эффекты показано только при угрожающих жизни ситуациях. Пероральные фор При чрезмерной стимуляции чувстви мы для купирования приступов БА тельность 2 адренорецепторов умень использовать нецелесообразно. шается из за процесса "десенситиза Ингаляционные 2 агонисты длитель ции" рецепторов. Причиной кратковре ного действия (формотерол, салмете менной десенситизации считают разоб рол) следует назначать пациентам с щение рецептора с G белком и адени БА до повышения доз ИГКС в тех слу латциклазой. При сохранении избы чаях, когда стандартные дозы ИГКС точной стимуляции происходит умень не позволяют достичь ремиссии забо шение числа рецепторов на поверхнос левания (GINA, 2002). Крупные, хоро ти клетки (интернализация, или “даун шо спланированные рандомизирован регуляция”) и частично происходит их ные исследования доказали, что до деградация. Ответ рецепторов на сим бавление пролонгированных 2 аго патическую стимуляцию появляется в нистов к ИГКС у больных с персисти результате синтеза новых 2 адреноре рующей БА любой степени тяжести цепторов. Десенситизация 2 адрено является более эффективной схемой рецепторов приводит к снижению эф терапии по сравнению с увеличением фективности 2 адреномиметиков и за дозы ИГКС в 2 раза, и такая комбина ставляет больных увеличивать дозу и ция является новым "золотым стан частоту применения 2 АС. Это являет дартом" терапии БА. Высокая эффек ся частой причиной возникновения не тивность при БА комбинированной те желательных эффектов и снижения рапии 2 агонистов длительного дей эффективности лечения. Применение ствия с ИГКС послужила предпосыл и АС (эпинефрина, эфедрина) при кой к созданию фиксированных комби развившейся десенситизации и ре наций препаратов, таких как будесо фрактерности 2 адренорецепторов на нид/формотерол и салметерол/флу фоне передозировки селективных тиказон. 2 АС может привести к "синдрому ри РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ кошета", т.е. резкому ухудшению брон (только неселективные 2 АС). Гипо хиальной проходимости вследствие сти ксия значительно увеличивает риск не муляции адренорецепторов. С другой желательных эффектов 2 АС. Это со стороны, селективные 2 АС способны стояние само по себе приводит к увели вызывать "синдром запирания", т.е. чению ЧСС и сократимости миокарда.

ухудшение откашливания мокроты из В результате повышается риск ишемии за расширения сосудов подслизистого миокарда и аритмий, связанных с ис слоя бронхов и нарушения их дренажной пользованием 2 АС.

функции. "Синдром запирания" не пред Иногда под действием 2 АС возможно ставляет серьезной проблемы и устраня увеличение концентрации свободных ется малыми дозами и АС, оказыва жирных кислот и глюкозы в плазме крови, ющими сосудосуживающее действие. что важно учитывать у больных сахарным Центральной проблемой безопаснос диабетом. Селективные 2 АС в начале ти 2 АС является их нежелательное лечения могут вызывать тремор мышц.

действие на сердечно сосудистую сис тему. Изопреналин и фенотерол обла дают меньшей селективностью в отно Противопоказания шении 2 адренорецепторов, чем саль и предостережения бутамол и тербуталин, поэтому при их применении чаще возникает тахикар Противопоказаниями к назначению дия, аритмия и повышение АД (вслед АС являются гиперчувствительность к ствие увеличения сердечного выброса). ним, ишемическая болезнь сердца, тахи Кроме того, фенотерол оказывает вы аритмии, артериальная гипертензия, ги раженное влияние на уровень калия в пертиреоз. Для получения максимально сыворотке крови. Сердечно сосудистые го эффекта при применении ЛС в виде эффекты при применении 2 АС зави дозированного аэрозоля необходимо чет сят не только от селективности, но и от кое выполнение следующих инструкций:

дозы и способа введения. Побочное дей встряхивание баллончика с аэрозолем ствие фенотерола и сальбутамола перед каждым использованием;

обычно максимально проявляется по синхронизация вдоха и поступления сле 20—40 вдохов (по 100 мкг) через до ЛС;

зированный ингалятор. Среди 2 АС максимально глубокий, интенсивный и наибольшей кардиотоксичностью обла продолжительный вдох;

дает изопреналин, способный вызывать задержка дыхания после ингаляции субэндокардиальную ишемию. У боль ЛС на 10 с;

ных с хроническими заболеваниями использование спейсера, увеличиваю миокарда (при которых в миокарде уве щего дыхательный объем и устраняю личивается доля 2 адренорецепторов) щего неточности асинхронного вдоха.

усиливается токсическое действие этих ЛС. У больных с тяжелым течением БА Контроль за безопасностью лечения 2 АС могут вызывать резкое снижение должен включать ЭКГ (продолжитель Р O2 (вследствие нарушения соотноше ность интервала QT не должна увеличи а ний вентиляция/перфузия). В редких ваться более чем на 15%) и определение случаях встречается тошнота, рвота, калия сыворотки крови, особенно у боль запор, деструкция мерцательного эпи ных с факторами риска сердечно сосу телия слизистой оболочки бронхов дистых заболеваний.

Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) Взаимодействия См. таблицу 1.3.

Таблица 1.3. Лекарственные взаимодействия 2 АС ЛС Эффекты взаимодействия 2 АС + адреноблокаторы Антагонизм 2 АС + МХЛ Потенцирование 2 АС + ТФ Потенцирование 2 АС + ГКС Синергизм: повышение чувствительности 2 адренорецепторов Адреномиметики деконгестанты ние воздушному потоку в полости носа на Механизм действия 8 ч с его максимальным снижением на и фармакологические эффекты 33%, в то время как фенилэфрин — толь ко на 0,5—2 ч с максимальным снижением По механизму действия большинство носового сопротивления на 17%. Продол местных сосудосуживающих ЛС (де жительный эффект 2 адреномиметиков конгестантов) являются адреномиме объясняется их замедленным выведени тиками, причем они могут избиратель ем из полости носа вследствие уменьше но действовать на 1 или 2 рецепто ния кровотока в слизистой оболочке.

ры. Особняком стоят эпинефрин и эфе Деконгестанты различаются по выра дрин, которые стимулируют как, так женности и продолжительности тера и адренорецепторы. Как отмечалось певтического и побочного действия. Все выше, эфедрин, являясь адреномиме эти ЛС при длительном применении вы тиком смешанного типа действия, не зывают развитие "синдрома рикошета".

только непосредственно стимулирует В меньшей степени это свойственно фе адренорецепторы, но и вызывает вы нилэфрину, который, обладая мягким свобождение норадреналина из преси наптических везикул симпатических Таблица 1.4. Адреномиметики синапсов (табл. 1.4). местного применения Применяемые в виде капель и аэрозо Механизм действия МНН лей, деконгестанты действуют на регу адреномиметики Фенилэфрин ляцию тонуса кровеносных сосудов по адреномиметики Оксиметазолин лости носа. Активируя адренергические Ксилометазолин рецепторы, они вызывают сокращение Нафазолин кавернозной ткани носовых раковин и, Инданазоламин как следствие, расширение носовых хо Тетризолин дов и облегчение носового дыхания.

и адреномиметики Эпинефрин Данные риноманометрии показали, что Эфедрин ксилометазолин уменьшает сопротивле РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ вазоконстрикторным действием за счет ваний показало, что кратковременные агонизма к 1 адренорецепторам, не курсы лечения топическими деконгес вызывает значительного уменьшения тантами не приводят к функциональным кровотока в слизистой оболочке носа. и морфологическим изменениям в слизи В то же время лечебный эффект фе стой оболочке. Длительное (свыше нилэфрина менее выражен и менее про дней) использование этих ЛС может вы должителен. зывать выраженный отек в полости носа с нарушением носового дыхания (вслед ствие тахифилаксии), назальную гипер Место в терапии реактивность, изменения гистологичес кого строения (ремоделирование) слизис Короткие курсы лечения топическими той оболочки, то есть развитие медика деконгестантами продолжительностью ментозного гипертрофического или атро не более 10 дней могут применяться для фического ринита.

уменьшения сильной заложенности но Очень редко встречаются аллергичес са, в частности, при остром и обостре кие реакции — сыпь, ангионевротичес нии хронического инфекционного рини кий отек. Следует также помнить о воз та в комплексе с другими методами ле можных побочных эффектах бензалко чения, а также при аллергических ри ниума хлорида — консерванта, который нитах, конъюнктивитах, синуситах и входит в состав большинства топических для облегчения риноскопии. Сосудосу деконгестантов.

живающие ЛС можно использовать и При неправильном применении ЛС ситуационно, например, при воздушных (передозировке, проглатывании или по перелетах у лиц с нарушенной баро падании в глаза) возможны системные функцией среднего уха и околоносовых побочные эффекты — головная боль, го пазух для профилактики развития ба ловокружение, повышенная возбуди роотита и синусита. мость, бессонница или сонливость, тре мор, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, нарушение Фармакокинетика зрения, тошнота, рвота, тахикардия, аритмия, повышение АД, одышка, брон При использовании ЛС в терапевтичес хоспазм, гипергликемия и др.

ких дозах они практически не всасыва ются со слизистой оболочки и не посту пают в системный кровоток. Противопоказания и предостережения Побочные эффекты Противопоказаниями являются повы шенная чувствительность к ЛС, состоя В редких случаях отмечается чувство ние после транссфеноидальной гипофи жжения, покалывания и сухости в полос зэктомии. Не следует применять деконге ти носа. При высокой гиперреактивности станты более 10 дней, их следует с осто слизистой оболочки носа интраназальное рожностью назначать при наличии атро введение препаратов вызывает ее раз фических и субатрофических изменений дражение, сопровождающееся чиханием слизистой оболочки, при хроническом ри и слизетечением. Большинство исследо ните, закрытоугольной глаукоме, сахар Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) ном диабете, артериальной гипертензии, 6. International Consensus Report on Diag ишемической болезни сердца, сердечных nosis and Treatment of Asthma. National аритмиях, тиреотоксикозе, беременности, Heart, Lung and Blood Institute, National а также у детей младше 2 лет, потому что Institutes of Health. NIH publication. Eur интервал между терапевтической и ток Respir J. 1992;

5: 601—641.

сической дозой ЛС невелик. 7. Johnson M. 2 Adrenoceptor agonists:

Важную роль играет форма выпуска optimal pharmacological profile. The role ЛС. Обычные носовые капли практически of 2 agonists in asthma management. The невозможно дозировать, так как большая Medicine Group, Oxford. 1993;

6—8.

часть введенного раствора сразу же сте 8. Johnson M., Butchers P., Coleman R. et al.

кает по дну полости носа в глотку. В этом The pharmacology of salmeterol. Life Sci.

случае не только не достигается необхо 1993;

52: 2131—2147.

димый лечебный эффект, но и возникает 9. Johnson M., Coleman R. Mechanisms of угроза передозировки ЛС. В этом плане action 2 adrenireceptor agonists. Asthma предпочтительнее назначение дозиро and Rhinitis. Ed. W. Busse, S. Holgate.

ванных аэрозолей ксилометазолина. Blackwell Science. 1995;

1278—1308.

10. Lipworth B. Treatment of acute asthma.

Lancet. 1997;

350 (Suppl II): 18—23.

Взаимодействия 11. Lipworth B., Clark D., Koch P. et al.

Pharmacokinetics and extrapulmonary Топические глюкокортикоиды повыша 2 adrenoceptor activity of nebulised ют терапевтическую эффективность де racemic salbutamol and its R and S iso конгестантов. Другие сосудосуживаю mers in healthy volunteers. Thorax. 1997;

щие средства, ингибиторы МАО, три 52: 849—852.

циклические и тетрациклические анти 12. Madison M.J., Irvin R.S. Chronic obstruc депрессанты усиливают системные по tive pulmonary disease. Lancet. 1998;

352:

бочные эффекты адреномиметиков. 467—473.

13. Malm L., Anggard A. Vasoconstrictors.

Mygind N., Naclerio R.M. (eds.). Allergic Литература and non allergic rhinitis. Clinical aspects. Copenhagen: Munksgaard. 1993;

1. Руководство по диагностике и лечению 95—100.

бронхиальной астмы. Пер. с англ. под 14. Newhouse M., Chapman K., McCallum ред. А.Н. Цой. М., 1998;

50 с. A. et al. Cardiovascular safety of high 2. Barnes P. Effect of beta agonists on doses of inhaled fenoterol and albuterol inflammatory cells. J. Allergy Clin. Im in acute severe asthma. Chest. 1996;

110:

munol. № 2, 1999;

104: 10—17. 595—603.

3. Bremner P., Burgess C., McHaffie D. et al. 15. Pauwels R., Lofdahl C. G., Postma D. et The effect of hypercapnia and hypoxemia on al. Effect of inhaled formoterol and the cardiovascular responses to isoproterenol. budesonide on exacerbations of asthma. N Clin. Pharmacol. Ther. 1994;

56: 302—308. Engl J Med. 1997;

337: 1405—1411.

4. Canаdian asthma consensus report, 1999. 16. Suissa S., Ernst P., Boivin J. F. et al.

CMAJ. 1999;

161: 11 Suppl. A cohort analysis of excess mortality in 5. Global initiative for chronic obstructive asthma and the use of inhaled beta ago lung disease. National Heart, Lung and nists. Am J Respir Crit Care Med. 1994;

Blood Institute, NIH and WHO. 2001. 149: 604—610.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 10. Антигистаминные средства Антигистаминные препараты — группа лекарст Указатель описаний ЛС венных средств, действие которых опосредуется Антигистаминные ЛС их взаимодействием с рецепторами гистамина на I поколения клетках и различных тканях.

Азатадин* Антагонисты Н1 гистаминовых рецепторов бло Антазолин кируют их по принципу конкуренции с гистамином.

Бромфенирамин* Действие антагонистов носит обратимый характер, Дименгидринат выражается в блокаде таких эффектов гистамина, Диметинден как сокращение гладкой мускулатуры кишечника, Диметотиазин* бронхов, повышения проницаемости сосудов и т.д.

Дисхлорфенирамин* Антагонисты Н1 рецепторов гистамина имеют Дифенилпиралин* Доксиламин структурное сходство с гистамином.

Изотипендил* Гистамин 5[2 аминоэтил] имидазол образуется из Карбеноксамин* аминокислоты гистидин при действии на нее фер Клемастин мента клеточной цитоплазмы — гистидиндекарбок Меклозин силазы. Гистамин накапливается в гранулах тучных Метерамин* клеток, базофилов и находится в связанном состоя Оксомемазин* нии с белковым и протеогликановым матриксом гра Олимемазин* нул, имеет сродство к гепарино белковому комплек Пираламин* су гранул соединительно тканных тучных клеток.

Прометазин При активации тучных клеток и базофилов, приво Секвифенадин дящей к повышению проницаемости цитоплазмати Тримепразин* Трипеленамин* ческой и перигранулярных мембран, происходит вы Трипролидин* теснение гистамина из гранул. В организме гистамин Фенитолксамин* содержится преимущественно в тучных клетках и Хифенадин базофилах. Локализуются тучные клетки в коже, ор Хлоропирамин ганах дыхания и желудочно кишечном тракте.

Хлорфенирамин* В крови в несвязанном состоянии циркулирует Хлорциклизин* около 0,2—0,4 нг гистамина на 1 мл. Уровень гистами Циклизин* на подвержен циркадным ритмам: максимальные ве Ципрогептадин личины в ранние утренние часы. Около 3% свободно Антигистаминные ЛС циркулирующего гистамина выводится из организма II поколения в неизмененном виде с мочой (10—15 мкг в сутки). Ос Акривастин Астемизол тальная часть свободного гистамина метаболизиру Лоратадин ется имидазолметилтрансферазой и диаминоксида Терфенадин зой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде Фексофенадин метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.

Цетиризин Повышение содержания гистамина в плазме кро Эбастин ви и тканевой жидкости происходит из за высво бождения его из тучных клеток и базофилов при аллергической реакции немедленного типа (IgE — зависимый механизм), так и вследствие других им мунологических и неиммунологических стимулов, Глава 10. Антигистаминные средства приводящих к активации клетки и запу головную боль. Повышение содержания ску секреторного процесса. гистамина связано с нарушением меха Факторы, стимулирующие высвобожде низмов его инактивации. В организме име ние гистамина, оказывают прямое воздей ется несколько путей инактивации гиста ствие на тучные клетки или базофилы и мина: окисление диаминооксидазой, мети вызывают либо их разрушение и тем са лирование азота в кольце, окисление моно мым освобождение медиаторов, либо, дей аминооксидазой или подобными фермен ствуя на эти клетки через соответствую тами, метилирование и ацетилирование щие рецепторы, активируют их и тем са аминогруппы боковой цепи, связывание с мым вызывают секрецию гистамина и белками плазмы крови (гистаминопексия) других медиаторов. В первом случае дей и гликопротеидами. Мощность инактиви ствующие факторы называют неселектив рующих механизмов настолько велика, ными, или цитотоксическими. Нередко это что введение через зонд в двенадцатипер различие связано с концентрацией (дозой) стную кишку здорового взрослого челове действующего фактора. При больших кон ка до 170—200 мг гистаминхлорида (из центрациях фактор может быть неселек расчета до 2,75 мг на 1 кг массы) вызывает тивным, при малых — селективным. Сре через несколько минут лишь небольшое ди физических факторов цитотоксическое ощущение прилива к лицу, уровень гиста действие оказывают замораживание, от мина в крови при этом практически не уве таивание, высокая температура, ионизи личивается. У людей с нарушенной инак рующая радиация, в частности, рентгенов тивирующей способностью намного мень ские и ультрафиолетовые лучи, среди хи шая доза гистамина дает резко выражен мических — детергенты, сильные щелочи, ные клинические проявления в виде голо кислоты, органические растворители. Се вной боли, крапивницы, диареи. Эти симп лективный эффект дают полимерные ами томы сопровождаются значительным уве ны (например вещество 48/80), некоторые личением концентрации гистамина в пери антибиотики (например полимиксин В), ферической крови.

кровезаменители (например декстраны), Увеличение концентрации гистамина пчелиный яд, рентгеноконтрастные пре происходит при поступлении его и дру параты, продукты жизнедеятельности гих аминов с пищей. Есть продукты, со глистов, кальциевые ионофоры эндогенно держащие амины в довольно значитель образующихся веществ — катионные бел ных количествах. Так, в ферментирован ки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химот ных сырах гистамина — до 1300 мкг, в рипсин), некоторые компоненты компле колбасе салями — 225 мкг, в других фер мента (С4а, С3а, С5а). Свойствами гиста ментированных продуктах — до 160 мкг, минолибераторов обладают многие пище в консервах — 10—350 мкг на 1 г продук вые продукты: рыба, томаты, яичный бе та. Шоколад, сыр рокфор, консервиро лок, клубника, земляника, шоколад. Выде ванная рыба содержат значительные ко ление гистамина может быть весьма зна личества тирамина.

чительным. Так, через 1 мин после введе Фармакологическое действие гистами ния рентгеноконтрастных лекарственных на на организм опосредуется через че средств в легочную артерию концентра тыре типа гистаминовых рецепторов (Н1, ция гистамина в периферической крови Н2, Н3, Н4). В развитии аллергических возрастала с 0,5 нг/мл перед введением до реакций принимают участие два типа 7—32 нг/мл. Гистамин в концентрации рецепторов (Н1 и Н2 рецепторы). Лока 2,4 нг/мл вызывает покраснение кожи и лизация Н1 рецепторов — гладкие мыш РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ цы бронхов, артерий, пищеварительной высвобождение медиаторов из базофи системы и мочевого пузыря, сердце и го лов и тучных клеток легких, тормозит ловной мозг. Через Н1 рецепторы гиста миграцию эозинофилов.

мин вызывает сокращение гладкой мус Широкий спектр фармакологического кулатуры бронхов, желудка, кишечника, действия гистамина определяет клини желчного и мочевого пузыря, сосудов ческие проявления, связанные с высво малого круга кровообращения, повыша бождением гистамина и вовлечением его ет проницаемость сосудов, увеличивает в реакцию.

внутриклеточное содержание цГМФ, Со стороны кожи типичными клиничес усиливает секрецию слизи слизистыми кими проявлениями действия гистамина железами носа, вызывает хемотаксис эо являются чувство зуда и волдырная ре зинофилов, нейтрофилов и усиливает акция. В воздухоносных путях — отек образование простаноидов (простаглан слизистой носа, гиперсекреция слизи в динов F F, D, тромбоксана, проста носу, бронхоспазм, гиперпродукция сли 2, 2 циклина). Н рецепторы конкурентно зи бронхиальными железами. В желудоч блокируются противогистаминными ЛС. но кишечном тракте — боли, усиление Локализация Н2 рецепторов — слизис продукции пепсина, соляной кислоты в тая оболочка желудка, слюнные железы, желудке, избыточное образование слизи.

мускулатура матки, сердце, головной В сердечно сосудистой системе — паде мозг, тучные клетки, базофилы, эозино ние артериального давления, нарушение филы, лимфоциты и тромбоциты. Стиму сердечного ритма. Выраженная клиниче ляция Н2 рецепторов гистамина усили ская симптоматика, возникающая при вает образование слизи в воздухоносных воздействии на организм гистамина, поз путях, увеличивает секрецию слюнных и волила рассматривать гистамин как один желудочных желез, вызывает расслаб из важнейших медиаторов аллергии.

ление матки и желчного пузыря, повы Основные эффекты стимуляции ре шает супрессорное действие Т лимфо цепторов гистамина представлены в таб цитов, угнетает IgE — опосредованное лице 10.1.

Таблица 10.1. Основные эффекты стимуляции разных типов рецепторов гистамина Рецепторы Агонисты Антагонисты Эффекты Н1 2 [2 тиазолил] Н1 антагонисты Сокращение гладкой мускулатуры, повышение этиламил I и II поколения проницаемости сосудов, зуд, повышение 2 [2 пиридил] уровня цГМФ этиламил 2 метилгистамин Н2 Димаприт Буримамид Желудочная секреция соляной кислоты, 4 метилгистамин Метиамид увеличение секреции слизи в дыхательных путях, Циметидин повышение уровня цАМФ, сокращение Ранитидин пищевода, торможение секреции гистамина Фамотидин из базофилов, торможение хемотаксиса Низатидин нейтрофилов и секреции ферментов, стимуляция супрессорных эффектов Т лимфоцитов Н3 R метилгистамин Тиоперамид Торможение передачи возбуждения (R), (S) — в симпатической нервной системе, диметилгистамин торможение высвобождения и синтеза Иметид гистамина в нервной системе Иммепип Глава 10. Антигистаминные средства Важная роль гистамина в патогенезе Первым антигистаминным препара большинства аллергических заболеваний том, примененным в клинике, был обусловливает широкое использование хлоропирамин, предложенный и изу антагонистов Н1 рецепторов гистамина в ченный Halpern в 1942 г. Позже им же качестве противоаллергических средств. были описаны фенотиазин и его про Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали изводные, широко применяемые в тормозящее действие некоторых аро клинической практике до настоящего матических аминов на сокращение времени.

гладкой мускулатуры, вызванное гис Принято разделять АГЛС на седа тамином. В клинической практике эти тивные, или I поколения (классичес соединения не использовались из за кие), и неседативные, или II поколе их высокой токсичности. ния.

Антигистаминные препараты I поколения Таблица 10.2. Классификация Классификация классических АГЛС антигистаминных препаратов строится на основании характеристики I поколения по химической структуре группы "Х", соединенной с этиламино Химическая группа Препараты вым ядром (табл. 10.2).

Антигистаминной активностью обла Этаноламины (Х кислород) Дифенгидрамин Дименгидринат дают также некоторые ЛС с мембрано Доксиламин стабилизирующей противоаллергичес Клемастин кой активностью. Так как данные ЛС об Карбеноксамин Фенитолксамин ладают некоторыми характеристиками Дифенилпиралин АГ I поколения, они представлены в дан Фенотиазины Прометазин ном разделе (табл. 10.3).

Диметотиазин Оксомемазин Изотипендил Тримепразин Механизм действия Олимемазин Этилендиамины Трипеленамин (Х азот) Пираламин Механизм действия антигистаминных Метерамин препаратов состоит в блокировании ими Хлоропирамин Н1 рецепторов гистамина. АГЛС, в част Антазолин ности фенотиазины, блокируют такие Алкиламины (Х углерод) Хлорфенирамин Дисхлорфенирамин эффекты гистамина, как сокращение Бромфенирамин гладкой мускулатуры кишечника и брон Трипролидин хов, повышение проницаемости сосудис Диметинден той стенки и т.д. В то же время эти препа Пиперазины Циклизин (этиламидная группа Гидроксизин раты не снимают стимулируемую гиста соединена Меклозин мином секрецию соляной кислоты в же с пиперазиновым Хлорциклизин лудке и вызванные гистамином измене ядром) ния тонуса матки. Пиперидины Ципрогептадин Азатадин Классические Н1 антагонисты являются Хинуклидины Квифенадин конкурентными блокаторами Н1 рецепто Секвифенадин РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ мышцу, что может проявляться умень Таблица 10.3. Н1 антагонисты шением рефрактерной фазы и развити с мембраностабилизирующим действием на тучные клетки ем желудочковой тахикардии.

Антагонисты Н1 гистаминовых ре Бензоциклогептатиофены Кетотифен цепторов I поколения обладают следу Оксатомид Оксатомид ющими недостатками:

Фталазиноны Азеластин неполная связь с Н1 рецепторами, в связи с этим необходимы относитель ров, их связывание с рецепторами быст но высокие дозы;

рое и обратимое, поэтому для достижения кратковременный эффект;

фармакологического эффекта необходи блокирование М холинорецепторов, мы достаточно высокие дозы препаратов. адренорецепторов, Д рецепторов, Вследствие этого чаще проявляются 5 НТ рецепторов, кокаиноподобное и нежелательные эффекты классических хинидиноподобное действие;

АГЛС. Большинство ЛС I поколения ока побочные эффекты АГЛС I поколения зывают кратковременное действие, по не позволяют достигать высоких кон этому необходим их прием 3 раза в сутки. центраций в крови, достаточных для Практически все АГЛС I поколения, выраженной блокады Н1 рецепторов;

помимо гистаминовых, блокируют и дру из за развития тахифилаксии необхо гие рецепторы, в частности, холинерги димо чередование АГЛС разных групп ческие мускариновые рецепторы. каждые 2—3 недели.

Фармакологические эффекты АГЛС I поколения:

антигистаминное действие (блокада Фармакокинетика Н1 гистаминовых рецепторов и устра нение эффектов гистамина);

Фармакокинетические свойства основ антихолинергическое действие (умень ных Н1 гистаминоблокаторов I поколе шение экзокринной секреции, повыше ния приведены в таблице 10.4.

ние вязкости секретов);

центральная холинолитическая ак тивность (седативное, снотворное дей Место в терапии ствие);

усиление действия депрессантов ЦНС;

Несмотря на перечисленные выше недо потенцирование эффектов катехола статки, Н1 антагонисты I поколения про минов (колебания АД);

должают использоваться в клинической местноанестезирующее действие. практике (табл. 10.5). Несомненным до стоинством их является возможность Некоторые ЛС обладают антисерото как перорального, так и парентерального ниновой (пиперидины) и антидопамино введения препаратов (выпуск препара вой (фенотиазины) активностью. Фено тов в ампулах и таблетках).

тиазиновые препараты могут блокиро Н1 антагонисты I поколения имеют вать адренергические рецепторы. От преимущества в следующих случаях:

дельные АГЛС проявляют свойства ме купирование острых аллергических стных анестетиков, оказывают стабили реакций (крапивница, отек Квинке), зирующее действие на мембраны, хини когда требуется парентеральное вве диноподобные эффекты на сердечную дение лекарственных средств;

Глава 10. Антигистаминные средства Таблица 10.4. Фармакокинетика антигистаминных препаратов I поколения Препараты Абсор Эффект F, % Тmах, Связь Время Т1/2, ч Биотранс Экск бция I прохож с белками, поддер формация реция дения % жания через терапев печень тической концент рации, ч Дифенги Полная Значи 50 0,3—2 3—6 4—10 В печени С мочой драмин тельный и желчью Хлоропи Полная Значи 1—2 7,9 4—6 В печени С мочой рамин тельный Клемастин Полная Значи 2—4 95 8—12 I фаза: В печени С мочой тельный 3,6 ±0, II фаза:

37± Прометазин Полная Значи 65—90 7—15 В печени С мочой, тельный частично с желчью Мебги Медленная Значи До 48 4 В печени С мочой дролин тельный Диметинден Полная Значи 70 2 90 6 В печени С мочой тельный и желчью Ципроге Полная Значи 2 4—6 В печени С желчью птадин тельный и мочой Таблица 10.5. Блокаторы Н1 рецепторов I поколения Положительные эффекты Отрицательные эффекты Предупреждение патологических эффектов гистамина Выраженное седативное действие Применение внутрь и парентерально Кратковременное терапевтическое действие Уменьшение различных проявлений аллергии Многократный прием в сутки и псевдоаллергии Богатый опыт использования Быстрое развитие привыкания к препарату Наличие дополнительных эффектов Потенциирование действия алкоголя (антисеротониновая активность, седативное действие, которые в определенных ситуациях желательны) Низкая стоимость Побочные эффекты и противопоказания к применению лечение зудящих дерматозов (атопи венных средств, выпускаемых в фор ческого дерматита, экземы, хроничес ме геля (диметинден), эффективны кой рецидивирующей крапивницы и для купирования местных аллергиче др.). Мучительный кожный зуд неред ских реакций;

ко бывает причиной бессонницы и премедикация перед диагностически снижения качества жизни. В этих ми и хирургическими вмешательст случаях оказывается полезным седа вами для предупреждения высвобож тивный эффект антигистаминных дения гистамина неаллергического препаратов I поколения. Ряд лекарст генеза;

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ симптоматическая терапия острых ре ции, вялость, головокружение, снижение спираторных вирусных инфекций (ме способности концентрировать внимание.

стное и пероральное назначение в со Известно противорвотное действие ставе комбинированных препаратов) АГЛС (этаноламинов), которое связано устраняет зуд в носу, чихание;

как с Н1 антагонистическим действием, холинергическая крапивница. так и отчасти с холинолитической и се дативной активностью. Этот эффект Показания к применению Н1 антаго АГЛС используется в лечебных целях.

нистов I поколения: При приеме Н1 антагонистов I поколе аллергические заболевания: ния могут наблюдаться побочные явле — сезонный аллергический ринит, ния со стороны пищеварительной систе конъюнктивит;

мы (повышение или снижение аппетита, — круглогодичный аллергический ри тошнота, рвота, понос, неприятные ощу нит, конъюнктивит;

щения в эпигастральной области).

— острая крапивница и отек Квинке;

При длительном использовании клас — хроническая рецидивирующая сических Н1 антагонистов часто развива крапивница;

ется снижение терапевтической эффек — пищевая аллергия;

тивности препаратов (тахифилаксия).

— лекарственная аллергия;

Некоторые препараты обладают мест — инсектная аллергия;

ноанестезирующими свойствами.

— атопический дерматит;

В редких случаях возможно кардио повышенная чувствительность неаллер токсическое действие (удлинение интер гического генеза, вызванная гистамино вала QT).

либерацией или профилактическое при менение при введении либераторов гис тамина (реакции на рентгеноконтраст Противопоказания ные средства, на введение декстранов, и предостережения медикаментозная, пищевая и др.);

профилактическое применение при Противопоказания к применению АГЛС введении либераторов гистамина;

I поколения, кроме гиперчувствительно бессонница;

сти к препарату, относительные:

рвота беременных;

беременность;

вестибулярные расстройства;

кормление грудью;

простудные заболевания (ОРВИ). работа, требующая высокой психичес кой и двигательной активности, кон центрации внимания;

Побочные эффекты задержка мочеиспускания.

Классические Н1 антагонисты могут Учитывая наличие атропиноподобного оказывать снотворный эффект, связан эффекта, препараты этой группы не сле ный с проникновением препаратов через дует назначать больным бронхиальной гематоэнцефалический барьер и блока астмой, глаукомой и аденомой предста дой Н1 рецепторов в ЦНС, чему способ тельной железы. Осторожность требует ствует их липофильность. Другими про ся при назначении АГЛС I поколения явлениями действия этих препаратов на при астенодепрессивных состояниях и ЦНС могут быть нарушения координа сердечно сосудистых заболеваниях.

Глава 10. Антигистаминные средства зовании дважды в день они могут пре Взаимодействия дотвратить развитие симптомов сезон ного и круглогодичного аллергического АГЛС I поколения потенцируют антихо ринита.

линергическое действие М холинобло Очевидным преимуществом местных каторов, синтетических противосудо АГЛС является исключение побочных рожных препаратов, нейролептиков, эффектов (в том числе снотворного), ко трициклических антидепрессантов, ин торые могут возникать при применении гибиторов МАО, средств для лечения препаратов системного действия. Это паркинсонизма. объясняется тем, что при местном при АГЛС усиливают центральное депрес менении Н1 АГЛС их концентрация в сивное действие гипнотических средств крови намного ниже той, которая способ (общих анестетиков), седативных и сно на вызвать системное действие. Для то творных средств, транквилизаторов, пических антигистаминных препаратов нейролептиков, анальгетиков централь характерно достижение достаточно вы ного действия, алкоголя. соких локальных концентраций препа рата при низкой дозе и быстрое начало Антигистаминные препараты терапевтического эффекта (через 15 мин для местного применения после применения).

Антигистаминные ЛС для местного при Топические антигистаминные ЛС об менения представляют собой эффектив ладают также некоторым противовос ные и высокоспецифичные антагонисты палительным действием (азеластин мо H1 гистаминорецепторов, выпускаемые жет тормозить активацию клеток ми в виде назального спрея и глазных ка шеней аллергии: тучных клеток, эози пель. Назальный спрей обладает эффек нофилов и нейтрофилов) и способнос том, сравнимым с пероральными антиги тью быстро улучшать затрудненное но стаминными ЛС. совое дыхание. Однако этот эффект К Н1 гистаминоблокаторам для мест значительно менее выражен и менее ного применения относятся азеластин, стоек по сравнению с топическими глю левокабастин и антазолин. кокортикоидами.

Применение левокабастина и азелас Левокабастин назначают с осторожно тина может быть рекомендовано при лег стью при нарушении функции почек ких формах заболевания, ограниченных (70% выводится с мочой в неизмененном только одним органом (при аллергичес виде). Возможно появление горечи во рту ком рините, конъюнктивите) или "по по при лечении азеластином в форме глаз требности" на фоне лечения другими ных капель. Редко отмечается сухость и препаратами. Действие этих лекарст раздражение слизистых оболочек крат венных средств только местное. При ал ковременное извращение вкуса. Не реко лергическом рините левокабастин и азе мендовано использование контактных ластин эффективно снимают зуд, чиха линз при применении глазных форм ме ние, ринорею, а при аллергическом стных АГЛС.

конъюнктивите — зуд, слезотечение, по Для местных АГЛС взаимодействие с краснение глаз. При регулярном исполь другими ЛС не описано.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Антигистаминные препараты II поколения В конце 70 х годов прошлого века на отсутствие блокады других типов ре фармацевтический рынок поступили цепторов;

Н1 антагонисты II поколения, имеющие отсутствие проникновения через гема ряд преимуществ, в том числе высокое тоэнцефалический барьер в терапев сродство с Н1 рецепторами. Именно по тических дозах;

этому Н1 антагонисты II поколения в те отсутствие связи абсорбции и приемом рапевтических дозах не оказывают ан пищи (кроме астемизола);

тагонистического действия по отноше отсутствие тахифилаксии.

нию к таким медиаторам, как ацетилхо лин, катехоламины, дофамин, и, вслед ствие этого, не дают многих побочных Фармакокинетика эффектов, свойственных Н1 антагонис там I поколения. Н1 антагонисты хорошо всасываются из В 1977 г. появились первые сообщения о желудочно кишечного тракта при приеме терфенадине, в последующие годы стали внутрь, пик концентрации в крови через известны другие соединения (астемизол, 2 ч. Большинство Н1 антагонистов II поко цетиризин, лоратадин, акривастин, эбас ления, за исключением фексофенадина и тин, фексофенадин, дезлоратадин), кото цетиризина, подвергается печеночному рые оказывали выраженный антигиста метаболизму с образованием активных со минный эффект и не имели заметного цен единений. Антигистаминный эффект боль трального действия. Эти ЛС были названы шинства препаратов осуществляется за Н1 антагонистами II поколения (табл. 10.6). счет накопления в крови активных метабо литов в достаточной концентрации. Синтез Таблица 10.6. Н1 антагонисты метаболитов осуществляется изофермен II поколения том СYP3A4 системы цитохрома Р450.

Химическая Препараты Выведение Н1 блокаторов и их метабо группа литов осуществляется через почки и пе Пиперидины Терфенадин, фексофенадин чень. При нарушении функции печени Пиперидин Астемизол, норастемизол* концентрация этих препаратов в крови эмидазолы повышается.

Азатидины Лоратадин, дезлоратадин Скорость элиминации препаратов из Трипролидины Акривастин крови варьирует в широких пределах от Оксипиперидины Эбастин нескольких часов для терфенадина до Бензимидазолы Мизоластин* нескольких дней для астемизола. Период Пиперазины Цетиризин полувыведения препаратов с возрастом увеличивается.

Большинство этих препаратов имеют Максимальный антигистаминный эф следующие преимущества: фект блокаторов Н1 рецепторов наблю высокая специфичность и высокое дается через несколько часов после пика сродство к Н гистаминорецепторам;

концентрации препаратов в крови и про быстрое начало действия;

должается, даже если концентрация их в большая продолжительность антигис сыворотке низкая, вероятно, за счет дей таминного эффекта (до 24 ч);

ствия активных метаболитов.

Глава 10. Антигистаминные средства Отличаются от других АГЛС II поко ления цетиризин (активный метаболит лых [Clin Pharmacokinet. 2002;

гидроксизина), дезлоратадин (активный Suppl 1: 13—9] и детей 2—5 лет [Clin метаболит лоратадина) и акривастин. Ther. 2000;

22: 613—21].

Концентрация акривастина в крови до стигает максимума в течение 1 ч, дезло Метаболизируемые препараты — эба ратадина — через 1,3—3,7 ч, их антигис стин, терфенадин, лоратадин — также таминное действие проявляется уже че относятся к быстродействующим, их ак рез 30 мин после приема. тивные метаболиты быстро накаплива ются в крови. Концентрация в крови ас Дезлоратадин (Эриус) является са темизола и его активного метаболита мым мощным из существующих ан (десметиластемизола) достигает макси тигистаминных препаратов, обла мума через 4 ч после приема препарата.

дающим в терапевтических дозах Постоянная концентрация в плазме кро антигистаминным, противоаллерги ви неизмененного астемизола и астеми ческим и противовоспалительным зола вместе с его активным метаболитом действием. Его сродство к Н1 рецеп достигается лишь через 1 неделю и через торам в 25—1000 раз превышает та 4 недели соответственно после начала ковое для других Н1 блокаторов и приема препарата. Астемизол начинает сочетается со способностью угне действовать медленно, и максимальный тать продукцию провоспалитель эффект наступает с запозданием.

ных медиаторов [Allerg Immunol Особенности метаболизма и фармако (Paris). 2002;

34: 377—83]. Преиму кинетики Н1 антагонистов и их метабо щества дезлоратадина перед други литов определяют другие клинические ми антигистаминными средствами особенности действия лекарственных при аллергических ринитах и идио средств. В частности, различная фарма патической крапивнице доказаны в кологическая эффективность у разных клинических испытаниях, включая лиц может быть связана с индивидуаль несколько многоцентровых двойных ными особенностями метаболизма ле слепых исследований, в которых в карственного средства.

общей сложности приняли участие около 48 000 пациентов [Allerg Immunol (Paris). 2002;

34: 377—83]. Место в терапии Дезлоратадин не оказывает седа тивного и антихолинергического Показания для назначения Н антагони эффектов, не вызывает удлинения стов II поколения:

интервала QТ на ЭКГ и не приводит круглогодичный аллергический ринит;

к развитию аритмий, не вступает в сезонный аллергический ринит;

клинически значимые взаимодейст зудящие дерматозы (гистаминоопос вия с другими лекарственными пре редованные) (крапивница, отек Квин паратами, алкоголем, грейпфруто ке, атопический дерматит).

вым соком и пищей [Allergy. 2001;

Suppl 65: 7—13]. Препарат хорошо Изучается возможность использова переносится пациентами всех воз ния Н1 антагонистов II поколения при растных категорий, включая пожи бронхиальной астме. Это обусловлено следующими фактами:

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ очевидная роль гистамина в развитии приступа удушья при бронхиальной В двойных слепых плацебоконтро астме;

лируемых рандомизированных ис Н1 антагонисты II поколения не обла следованиях доказано, что при ал дают побочными эффектами, ограни лергических ринитах дезлоратадин чивающими их применение при брон (Эриус) эффективно устраняет на хиальной астме (не вызывают сухости зальные и неназальные симптомы.

слизистых оболочек и ухудшения от В отличие от других антигистамин хождения вязкой мокроты);

ных средств он обеспечивает ста вследствие высокого сродства к Н1 ре бильное статистически значимое цепторам они могут вызывать эффек уменьшение отечности и заложен тивную блокаду этих рецепторов. ности носа [Allergy. 2002;

57 Suppl 75: 25—8]. Дезлоратадин достоверно В частности, на примере клинического облегчает симптомы у больных с се исследования дезлоратадина при аллер зонным аллергическим ринитом и гическом рините в сочетании с бронхи сопутствующей бронхиальной аст альной астмой было показано, что, кроме мой, оказывает противовоспали положительной динамики симптомов ал тельное действие на слизистую обо лергического ринита, дезлоратадин лочку бронхов, приводя к улучше уменьшает симптомы астмы (уменьше нию течения бронхиальной астмы, ние суммарного индекса симптомов сохранению ОФВ1 и уменьшению бронхиальной астмы). Среднее число ин потребности в 2 агонистах [Allergy.

галяций 2 агонистов снизилось на 1 й 2001;

56 Suppl 65: 21—7]. Его эффек неделе на 14%, на 2 й неделе — на 7%, на тивность у данной категории боль 3 й и 4 й неделях — на 12% и 10% соот ных сопоставима с таковой монте ветственно. лукаста [Int Arch Allergy Immunol.

Установлено, что у пациентов с брон Apr. 2003;

130 (4): 307—13]. Более хиальной астмой Н1 антагонисты II по 91% пациентов и врачей, принимав коления оказывают бронхолитический ших участие в клинических испы эффект, снижают гиперреактивность таниях дезлоратадина, оценивают бронхов к гистамину (но не ацетилхо его эффективность как отличную и лину), физической нагрузке, холодно хорошую;

более 98% считают, что му воздуху, угнетают раннюю фазу препарат обладает отличной или астматической реакции, обусловлен хорошей переносимостью [Allergy.

ной ингаляцией аллергенов. Примене 2002;

57 Suppl 75: 13—8].

ние цетиризина в дозе 10 мг/сут в тече ние 6 недель достоверно снижает выра женность симптомов бронхиальной Побочные эффекты астмы и сопутствующего аллергичес кого ринита. Ни для одного Н1 антагониста II поколе Тем не менее оценка результатов при ния не описано развитие тахифилаксии.

менения Н1 антагонистов II поколения Отсутствие седативного эффекта или противоречива. Ряд авторов считает чрезвычайно слабые его проявления — применение этих препаратов при брон одно из важных преимуществ этих ле хиальной астме недостаточно эффек карственных средств. Изучено также тивным. воздействие Н1 гистаминоблокаторов II Глава 10. Антигистаминные средства поколения на психомоторные функции, лит лоратадина), норастемизол (актив познавательные способности и функци ный метаболит астемизола).

ональные навыки. Для этого использова ли ряд тестов (тест на латентность сна, Станфордская шкала учета сонливости, Противопоказания тест на сохранение бодрствования, тест и предостережения на замену чисел символами — учет ско рости обработки информации, тест на Противопоказания к применению Н выполнение серии сложений и вычита блокаторов II поколения:

ний, тест на психомоторную реакцию). индивидуальная непереносимость;

У терфенадина и астемизола установле беременность;

но наличие аритмогенной активности, лактация.

которая проявляется удлинением ин тервала QT, появлением двунаправлен Эксперты Европейской академии ал ной веретенообразной желудочковой лергологии и клинической иммунологии экстрасистолии ("синдром пируэта" — сформулировали следующие рекомен torsade de pointes), атриовентрикуляр дации по безопасному применению ан ной блокады и блокады ножек пучков тигистаминных средств.

Гиса. Нельзя превышать предписанную ин Вероятность увеличения интервала струкцией дозу Н1 антагонистов.

QT повышена при электролитных нару Следует избегать назначения препа шениях, у лиц с заболеваниями сердца ратов, которые конкурируют с АГ ЛС (ишемия, миокардиты, кардиомиопа за печеночный метаболизм при приме тии), при возрастании уровня АГЛС в нении АГЛС, вовлекающих в метабо крови (вследствие передозировки, нару лизм цитохром Р450 (табл. 10.6).

шении функции печени, злоупотребле Н1 антагонисты необходимо с большей ния алкоголем, взаимодействия с неко осторожностью назначать больным с торыми лекарствами). заболеваниями печени и нарушения Известные аритмогенные действия тер ми сердечного ритма (удлинение ин фенадина и астемизола послужили основа тервала QT, желудочковые тахикар нием для отказа в перерегистрации в ряде дии, атриовентрикулярные блокады).

стран и изъятии их из аптечной сети и в У этой же группы пациентов следует России тоже, согласно решению Фармко отдавать предпочтение препаратам, митета. Показано, что интервал QT может не метаболизируемым в печени (фек увеличить также эбастин, но в дозах зна софенадин, дезлоратадин1).

чительно превышающих терапевтические.

Лекарственные средства, являющие ся фармакологически активными веще Взаимодействия ствами, не метаболизируемые печенью и не обладающие кардиотоксичностью, Система СYP3A4 принимает участие в характеризуются высоким профилем метаболизме антигистаминных препа безопасности, что свидетельствует о ратов и ряда других лекарственных перспективности этих ЛС. Примерами Дезлоратадин — основной, хотя и не таких соединений являются фексофе конечный метаболит лоратадина, надин (активный метаболит терфена но изофермент CYP 3А4 цитохрома Р дина), дезлоратадин (активный метабо не участвует в дальнейшей биотрансформации РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ средств, конкурирующих с ними за антибактериальными средствами биотрансформацию в печени, некото (эритромицин, пентамидин, тримето рые вещества являются ее ингибито прим, сульфаметоксазол);

рами (табл. 10.7). Одновременное на антигистаминными средствами (асте значение этих средств с Н1 блокатора мизол, терфенадин, эбастин).

ми (терфенадином, астемизолом) при водит к накоплению в крови исходных веществ и развитию кардиотоксичес Литература кого эффекта.

Концентрацию препаратов в крови 1. Горячкина Л.А., Моисеев С.В. Роль дез повышают: лоратадина (Эриуса) в лечении аллер антибиотики макролиды (эритроми гических заболеваний. Клиническая цин, кларитромицин, тролеандоми фармакология и терапия. № 5, 2001;

цин);

10: 79—82.

противогрибковые препараты (флуко 2. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и назол, итраконазол, кетоконазол, ми его фармакологический контроль. М.:

коназол);

Фармарус принт, 1998;

246.

алкоголь. 3. Гущин И.С. Перспективы лечения ал лергических заболеваний: от антигис Риск удлинения интервала QT повы таминных препаратов до полифунк шается при одновременном приеме ас циональных противоаллергических темизола, терфенадина, эбастина с: средств. IX Российский национальный противоаритмическими препаратами конгресс "Человек и лекарство". М., (хинидин, соталол, дизопирамид);

2002;

224—232.

психотропными средствами (фенотиа 4. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артома зины, трициклические и тетрацикли сова А.В. Аллергические заболевания. М.:

ческие антидепрессанты);

Триада Х, 1999;

128.

Таблица 10.7. Взаимодействие ЛС и системы цитохрома Р (изофермент CYP 3А4) Лекарственные средства, Лекарственные средства, метаболизируемые CYP 3А4 ингибиторы CYP 3А Анальгетики: кодеин, фентанил, парацетамол Противогрибковые средства: кетоконазол, Местные анестетики: лидокаин, пропафенон, итраконазол ропивакаин Антибактериальные средства: эритромицин, Противосудорожные средства: карбазепин, кларитромицин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин фелбамат Антидепрессанты: флуоксетил, флувоксамид, Антидепрессанты: амитриптилин, клопирамин, нефазадон имипрамин, нефазодон Противовирусные средства: индинавир, Гиполипидемические: ловастин, симвастатин, нелфинавир, саквинавир фибраты Некоторые препараты других групп: цимети Антигипертензивные: фелодипин, нифедипин, дин, дилтиазем, бромкриптин, амиодарон мифебрадил Цитостатики: циклофосфан, тамоксифен, винбластин Ингибиторы протеаз: индавир, саквинавир Седативные средства: мидазолам, триазолам Стероиды: дексаметазон, эстрадиол, тестостерон, гестагены Разные: цизаприд, дапсон, глибенкламид, омепразол, зиулетон, рифампицин, хинидин Глава 10. Антигистаминные средства 5. ARIA: Аллергический ринит и его влия Clin. Pharmacokinetics. 1991;

21: 372— ние на бронхиальную астму. Аллерголо 393.

гия. № 3, 2001;

47—56. 9. Slater J.W, Zechinich A.D, Hexby D.G.

6. Corne J.M., Holgate S.T. Histamine and Drugs. № 1, 1999;

52: 31—47.

H1 receptor antagonists in allergic dis 10. Spector S.L., Nicodemus C.F., Corren J. et ease/ Ed. F.E.R. Simons. Marcel Dekker, al. J. Allergy Clin. Immunol. № 2, 1995;

Ink. 1996;

251—271. 90: 174—181.

7. Passalacqua G., Bousquet J., Bachet C. et al. 11. Van Ganse E., Kaufman L., Derde M.P. et al.

Allergy. № 10, 1996;

51: 666—675. Eur Respir J. № 10, 1997;

10: 1216—1224.

8. Simons F., Simons R., Simons K.J. 12. Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S. et Pharmacokinetic optimization of hista al. J. Allergy Clin. Immunol. № 1, 1995;

5:

mine H1 receptor antagonist therapy. 923—931.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 11. Препараты легочного сурфактанта Сурфактант легких, состоящий преимущественно Указатель описаний ЛС из фосфолипидов и белка, выполняет широкий Колфосцерила спектр защитных функций, главной из которых яв пальмитат ляется антиателектатическая. Выраженный недо статок сурфактанта приводит к спадению альвеол и развитию синдрома острой дыхательной недоста точности — РДСН (респираторный дистресс синд ром новорожденных). Сурфактант снижает поверх ностное натяжение в альвеолах, обеспечивает их стабильность в процессе дыхания, предупреждает их спадение в конце фазы выдоха, обеспечивает адекватный газообмен, выполняет противоотечную функцию. Кроме того, сурфактант участвует в ан тибактериальной защите альвеол, повышает ак тивность альвеолярных макрофагов, улучшает функцию мукоцилиарной системы, ингибирует ряд медиаторов воспаления при синдроме острого по вреждения легких (СОПЛ) и остром дистресс синд роме (ОРДС) взрослых.

При недостаточной продукции собственного (эн догенного) сурфактанта используются препараты экзогенного сурфактанта, полученные из легких человека, животных (быка, теленка, свиньи) или синтетичечским путем.

Химический состав легочного сурфактанта мле копитающих имеет много общего. Сурфактант, вы деленный из легких человека, содержит: фосфоли пидов — 80—85%, белка —10% и нейтральных ли пидов — 5—10% (табл. 11.1). До 80% фосфолипидов альвеолярного сурфактанта участвует в процессе рециклирования и метаболизма в альвеолоцитах II типа. Cурфактант включает 4 класса белков (Sp A, Sp B, Sp C, Sp D), каждый из которых кодируется собственным геном. Основную массу белков состав ляет Sp A. Препараты эндогенного сурфактанта различного происхождения несколько отличаются по содержанию от фосфолипидов и белков.

Сурфактант синтезируется и секретируется аль веолоцитами II типа (а II). На альвеолярной поверх ности сурфактант состоит из тонкой фосфолипид ной пленки и гипофазы, в которой находятся мемб Глава 11. Препараты легочного сурфактанта Таблица 11.1. Фосфолипидный состав альвеолярного сурфактанта легких взрослого человека Фосфолипиды Содержание в сурфактанте (%) Фосфатидилхолин 76—80, в т.ч. дипальмитоил 44,7— фосфатидилхолин Фосфатидилглицерол 9— Фосфатидилинозитол 2,6—3, Фосфатидилэтаноламин 2,3—3, Сфингомиелин 1,5—2, Фосфатидилсерин 0,9— Другие 1,5—3, ранные образования. Это очень динамич Механизм действия ная система — более 10% всего пула сур фактанта секретируется ежечасно.

Исследования, в том числе мультицен ДПФХ — основной компонент сурфак тровые, показали, что раннее использо танта, понижающий поверхностное натя вание препаратов сурфактанта при жение в альвеолах. Фосфатидилглице РДСН позволяет значительно снизить рол (ФГл) играет важную роль в распро смертность (на 40—60%), а также часто странении сурфактанта по альвеолярной ту полисистемных осложнений (пневмо поверхности легких и во взаимодействии торакс, интерстициальная эмфизема, кальция с белками сурфактанта.

кровотечения, бронхолегочная диспла Сурфактантный белок Sp A прочно зия и др.), связанных с неонатальным пе связывается с ДПФХ, принимает учас риодом у недоношенных детей. тие в формировании "тубулярного ми В последние годы препараты легочного елина" — мембранного компонента ги сурфактанта начали применять в лечении пофазы сурфактанта, а также в имму ОПЛ/ОРДС и другой патологии легких. нологической защите альвеол, связы Известные в настоящее время препа ваясь с различными бактериями и ви раты легочного сурфактанта различают русами.

ся по источнику получения и содержа Sp B также необходим для формиро нию в них фосфолипидов (табл. 11.2). вания решетчатых мембранных образо В России сурфактант терапия стала ваний сурфактанта и активно участвует применяться лишь в последнее время, в доставке фосфолипидов на поверх прежде всего в отделениях реанимации ность альвеол на границу раздела фаз новорожденных, благодаря разработке "воздух—жидкость". Sp C является ком отечественного природного препарата понентом только легочного сурфактанта, сурфактанта. Многоцентровые клиниче стабилизирует поверхностную пленку ские испытания данного препарата под сурфактанта, является маркером а II.

твердили эффективность использования Sp D связывает фосфолипиды сурфак препаратов легочного сурфактанта в ле танта, выполняет важную защитную чении критических состояний и других роль, активизирует функцию альвео заболеваний органов дыхания. лярных макрофагов.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Таблица 11.2. Препараты легочного сурфактанта Название Источник Состав сурфактанта Способ применения и доза сурфактанта получения (% содержания фосфолипидов) Сурфактант BL Легкое быка ДПФХ — 66, В первые сутки при РДС (измельченное) ФХ — 62,2 новорожденных детей — Нейтральные липиды — 9—9,7 микроструйное капельное или Белок — 2—2,5 аэрозольное введение (75 мг/кг в 2,5 мл физ. раствора) Сурванта Легкое быка ДПФХ — 44—62 4 мл (100 мг)/кг, 1—4 дозы, (измельченное) ФХ — 66 (40—66) интратрахеально с интервалом в 6 ч Нейтральные липиды — 7,5— Белок — (Sp B и Sp C) — 0, Альвеофакт* Легкое быка 1,2 мл содержат от 50,76 до Разовая доза составляет (смыв) 60,0 мг фракции фосфолипидов 45 мг/кг в 1,2 мл на 1 кг (сухая масса) или и должна вводиться в течение ` (99% фосфолипидов первых 5 ч жизни и 1% Sp B и Sp C) интратрахеально. Допускается введение 1—4 доз Сукрим* Легкое быка ДПФХ, ФХ, нейтральные Интратрахеально, ингаляционно липиды, белок (100—200 мг/кг), 5 мл 1—2 раза с интервалом в 4 ч Инфасурф* Легкое телят 35 мг/мл ФЛ, включая 26 мг ФХ, Интратрахеально, доза 3 мл/кг (измельченное) нейтральные липиды, 0,65 мг (105 мг/кг), повторное белка, включая 260 мкг/мл (1—4 дозы) введение через Sp B и 390 мкг/мл — Sp С 6—12 ч Куросурф* Измельченное ДПФХ — 42—48 Интратрахеально, начальная легкое свиньи ФХ — 51—58 разовая доза 100—200 мг/кг ФЛ — 74 мг (1,25—2,5 мл/кг). Повторно 1— Белок (Sp B и Sp С) — 900 мкг 2 раза в дозе 100 мг/кг с интервалом в 12 часов Экзосурф Синтетический ДПФХ — 85% Интратрахеально, 5 мл Гексадеканол — 9% (67,5 мг/кг), 1—4 дозы Тилоксапол — 6% с интервалом в 12 ч ALEC (artifical Синтетический ДПФХ — 70% Интратрахеально, 4—5 мл Lung expanding ФГл — 30% (100 мг/кг) compound)* Сурфаксин * Синтетический ДПФХ, пальмитоил — олеоил— Применяется в растворе для фосфатидиглицерол (ПОФГл), промывания легких пальмитиновая кислота, лизин = (лечебный БАЛ) через лейцин KL4). эндотрахеальную трубку Это поверхностно активное в во (сурфактант) пептидной природы, являющееся первым синтетическим аналогом белка В (Sp B) ся многокомпонентным соединением, что Фармакокинетика в значительной мере затрудняет иссле дование фармакокинетики как каждого Фармакокинетика экзогенных сурфак его составляющего, так и препарата в це тантов недостаточно изучена. Каждый лом. При прямой интратрахеальной ин препарат легочного сурфактанта являет стилляции 70—90% вводимого сурфак Глава 11. Препараты легочного сурфактанта танта достигает дистальных дыхатель стного натяжения в альвеолах, их спа ных путей и альвеол. Препарат равно дению (ателектазам), гиповентиляции мерно и быстро распределяется по по и недостаточной оксигенации крови, верхности альвеол. При этом важную развитию гиперкапнии и гипоксии. На роль играют методика введения, доза рушения в системе легочного кровото препарата, свойства вводимого сурфак ка вызывают повреждение всех со танта, положение больного, наличие или ставных компонентов аэрогематичес отсутствие бронхиальной обструкции, кого барьера (эпителий, интерстиций, стадии болезни. Небольшое количество эндотелий), отек легких и присоедине сурфактанта остается в верхних дыха ние инфекции. В результате эти изме тельных путях и эндотрахеальной труб нения приводят к развитию РДС.

ке. Введенный экзогенный сурфактант Синдром аспирации мекония (САМ) у обнаруживается не только в альвеолах, новорожденных возникает в резуль но и в выстилающем жидкостном слое тате попадания мекония в дыхатель сурфактанта (гипофаза), а также в аль ные пути, что приводит к нарушению веолоцитах II типа. Следовательно, ком синтеза сурфактанта, его инактива поненты экзогенного сурфактанта имеют ции компонентами мекония, спадению ту же фармакокинетику, что и составля альвеол и развитию воспаления. На ющие природного сурфактанта. При ин значение сурфактанта способствует тратрахеальном введении сурфактанта уменьшению тяжести заболевания, основное количество препарата обнару предупреждает развитие острой ды живается в легких. Лишь следы липидов хательной недостаточности (ОДН).

сурфактанта выявляются в сыворотке Синдром острого повреждения легких крови и в других органах через 48 ч после (СОПЛ) и острый респираторный дис введения. Период полувыведения препа тресс синдром (ОРДС) взрослых — ратов сурфактанта составляет 65—67 ч. как наиболее тяжелая форма проявле ния СОПЛ. Легкие всегда вовлекаются в патологический процесс у больных, Место в терапии находящихся в критическом состоя нии, вне зависимости от его этиологии.

Основное клиническое значение препа Показано, что СОПЛ является компо ратов легочного сурфактанта определя нентом полиорганной недостаточности, ется их эффективностью при тяжелых развивается в результате вторичного респираторных заболеваниях, связан повреждения легких, включая все ком ных с первичным или вторичным дефи поненты аэрогематического барьера и цитом альвеолярного сурфактанта. К ним альвеолярного сурфактанта. Важное прежде всего относятся следующие забо место в патогенезе СОПЛ/ОРДС при левания и синдромы: надлежит воспалительной реакции и Респираторный дистресс синдром не вторичному дефициту сурфактанта.

доношенных новорожденных (РДСН), Он возникает в результате местного возникающий в результате незрелости (пневмония, вдыхание токсических ве легких и, как следствие, выраженного ществ) или системного (множествен дефицита сурфактанта. Недостаточ ная травма, сепсис, длительная ИВЛ, ный синтез сурфактанта альвеолоци осложнение после искусственного кро тами II типа и его быстрая инактива вообращения и при посттрансфузион ция приводят к повышению поверхно ном синдроме) повреждения легких с РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ развитием воспалительной реакции. тия РДС), при индексе оксигенации Возникающий дефицит сурфактанта Р О2/ F О2 ниже 200 мм рт. ст.;

а i приводит к спадению альвеол, мелких эндобронхиальное болюсное введение дыхательных путей, отеку легких, раз препарата в оптимальной дозе и по витию ОДН. вторное введение через 6—8 ч в слу Пневмония сопровождается повреж чае положительного ответа на первое дением альвеолярной паренхимы, оте введение;

ком легких с выходом белков плазмы сурфактантотерапия при положитель крови в альвеолы, что оказывает угне ном ответе на первое введение должна тающее действие на активность сур проводиться до достижения индекса фактанта и приводит к спадению аль оксигенации более 300 мм рт. ст., стой веол. Исследования сурфактанта при кого клинико рентгенологического пневмонии показали значительное улучшения.

снижение содержания различных фо сфолипидных фракций и белка в со ставе БАЛ (ФХ, ФГл, ДПФХ, Sp A). Противопоказания Назначение сурфактанта улучшает и предостережения газообмен, способствуя расправлению спавшихся альвеол, т.е. разрешению Препараты легочного сурфактанта, как ателектазов. правило, хорошо переносятся. Для пре Туберкулез легких, особенно его рас дупреждения осложнений введение сур пространенные формы, вызывает глу фактанта должно проводиться в специа бокие нарушения в сурфактантной си лизированном отделении и врачами, име стеме легких, обширные деструктив ющими соответствующую подготовку и ные и ателектатические изменения опыт применения препаратов сурфак альвеолярной паренхимы, особенно в танта. В отдельных случаях возможна участках легкого, граничащих с круп закупорка эндотрахеальной трубки сли ными туберкулезными фокусами (ин зью. Быстрое введение эмульсии препа фильтраты, каверны и др.). Примене рата может привести к обтурации не пол ние препаратов сурфактанта в ком ностью раскрытых дыхательных путей, плексном лечении туберкулеза позво бронхиальной обструкции или вызвать ляет уменьшить частоту возникнове рефлюкс сурфактанта. В редких случаях ния сурфактантозависимых измене возможно легочное кровотечение, глав ний в легких, повысить поверхностно ным образом у новорожденных с выра активные свойства легочного сурфак женными признаками незрелости легких.

танта и способствует более быстрому Сразу после введения препарата сур обратному развитию воспалительных фактанта возможно быстрое увеличение изменений. растяжимости легких, что требует кор рекции показателей вентиляции. Улуч В настоящее время разработаны ос шение газообмена может привести к рос новные принципы сурфактантотерапии: ту концентрации кислорода в крови.

исчерпывающая базовая терапия;

В этом случае необходимо уменьшить использование принципов неповреж концентрацию кислорода в газовой сме дающей механической вентиляции;

си, чтобы предупредить гипероксемию.

раннее начало сурфактантотерапии Опыт применения препаратов сурфак (первые часы, сутки с момента разви танта показывает, что для получения Глава 11. Препараты легочного сурфактанта максимального эффекта от сурфактан гии. Под ред. В.В. Ерохина и Л.К. Рома тотерапии и снижения частоты осложне новой. М.: Медицина, 2000;

167—181.

ний, связанных с искусственной венти 3. Розенберг О.А., Осовских В.В., Гранов ляцией легких и осложненным неонталь Д.А. Сурфактант терапия дыхатель ным периодом у недоношенных ново ной недостаточности критических со рожденных с РДС обязательна предва стояний и других заболеваний легких.

рительная стабилизация центральной С. Пб., 2002;

130.

гемодинамики и показателей тканевой 4. Bunt J.E.N. Surfactant therapy stimulates трансфузии (лечение гиповолемии, ане endogenous surfactant synthesis in prema мии, олигурии). ture infants. Crit. Care Med. 2000;

28:

Противопоказания фактически не ус 3383—3388.

тановлены, однако следует иметь в виду 5. Fujiwara T., Maeta H., Chida S. et al. Arti возможную повышенную чувствитель ficial surfactant therapy in hyaline mem ность к каким либо компонентам препа brane disease. Lancet. 1980;

1: 55—59.

рата легочного сурфактанта. 6. Lachmann B.: Surfactant therapy. Resu scitation. 1989;

18 (Suppl): 37—49.

7. Lewis J.F., Jobe A.H. Surfactant and the Взаимодействия adult respiratory distress syndrome. Amer.

Rev. Respir. Dis. 1993;

147: 218—233.

Каких либо реакций взаимодействия 8. Person A., Rust K., Chang D. et. al. A pneu препаратов легочного сурфактанта с дру mocytederived collagenous surfactant — гими лекарственными средствами не ус associated protein. Evidence for heterogene тановлено. ity of collagenous surfactant proteins. Bio chemistry. № 23, 1998;

27: 8576—8584.

9. Shelley S.A., Balis J.U., Pacida J.E. et al.

Литература Biochemical composition of adult human lung surfactant. Lung. 1982;

160:

1. Ерохин В.В. Функциональная морфоло 195—206.

гия легких. М.: Медицина, 1987;

270. 10.Wright J.R., Dobbs L.G. Regulation of 2. Ерохин В.В., Романова Л.К. Сурфак pulmonary surfactant secretion and тантная система легких. Клеточная clearance. Annu. Rev. Physiol. 1991;

53:

биология легких в норме и при патоло 395—414.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 12. Стимуляторы дыхания Наиболее эффективными методами коррекции гипо Указатель описаний ЛС ксемии и гиперкапнии являются терапия кислородом Диуретики—ингибиторы и респираторная поддержка. Однако у больных с ги карбоангидразы повентиляцией, связанной со сниженной активнос Ацетазоламид тью дыхательного центра, в качестве вспомогатель Дыхательные аналептики ных методов терапии могут быть использованы ЛС, смешанного действия повышающие центральную инспираторную актив Никетамид ность — стимуляторы дыхания (СД). Показания к Дыхательные аналептики СД довольно ограничены: они применяются в тех си центрального действия туациях, когда угнетение дыхания выражено уме Доксапрам* ренно и не требует использования О2 или механичес Прогестагены кой вентиляции легких (синдром апноэ во сне, синд Медроксипрогестерон ром ожирения гиповентиляции), либо по каким либо причинам не удается использовать кислород (плохая переносимость больными кислородотерапии тера пии, недоступность кислородного оборудования).

Привлекательными сторонами фармакологической коррекции гипоксемии является большая простота и удобство схем терапии с использованием СД, а также экономическая доступность данных ЛС. К числу не многих СД относятся ЛС разных классов: никетамид, ацетозаламид, доксапрам, медроксипрогестерон и альмитрина бисмесилат. Прием СД сопровождается большим количеством побочных эффектов, поэтому они применяются только в течение короткого време ни. Исключение составляет альмитрин, который можно применять в течение многих лет.

Механизм действия Основным фармакологическим эффектом всех СД является повышение V, однако механизмы E повышения V для всех препаратов различны E (табл. 12.1).

В основе действия ацетозаламида (при назначе нии дозы 3,5—7 мг/кг массы тела) лежит ингибиро вание фермента карбоангидразы почек, что приво дит к снижению реабсорбции НСО3 в проксималь ных канальцах и секреции ионов H+ в дистальных канальцах. В результате этого происходит умень шение сывороточной концентрации НСО3 и сни Глава 12. Стимуляторы дыхания жение рН крови (т.е. развивается мета Фармакокинетика болический ацидоз). В свою очередь ме таболический ацидоз приводит к стиму ляции периферических и медуллярных Так как СД являются ЛС различных хеморецепторов и повышению V. Об классов, их фармакокинетика сущест E суждается также прямой стимулирую венно различается.

щий эффект ацетозаламида на перифе Ацетазоламид после приема внутрь рические хеморецепторы. хорошо абсорбируется из желудочно Доксапрам приводит к селективной кишечного тракта. Максимальная плаз стимуляции респираторных нейронов и менная концентрация ацетазоламида активации каротидных хеморецепторов достигается через 1—3 ч после приема.

(селективный эффект ЛС проявляется Связь с белками высокая. Препарат рас лишь при назначении дозы до 1 мг/ кг пределяется в эритроцитах, почках, веса, при более высоких дозах селектив мышцах и ЦНС. Не подвергается био ность теряется). трансформации в организме и выводит Стимулирующий эффект медроксипро ся почками (более 90% дозы) в неизме гестерона на V связан в основном с акти ненном виде.

E вацией рецепторов гипоталамуса и цент Медроксипрогестерон хорошо абсор ральных хеморецепторов, стимуляция пе бируется после приема сублингвально и риферических хеморецепторов, по види внутрь. Связывание с белками составля мому, не имеет большого значения. ет 90—95%. Проникает через гемато эн Эффект никетамида опосредуется в цефалический барьер. Метаболизирует основном за счет прямой стимуляции ся в печени, выводится преимуществен центральных хеморецепторов, также но с желчью в виде метаболитов и в неиз есть данные и о стимулирующем дейст мененном виде.

вии никетамида на хеморецепторы каро Доксапрам значительно связывается с тидных телец. белками. Метаболизируется в печени, Альмитрин принадлежит к классу выводится преимущественно с фекалия специфических агонистов периферичес ми (55%).

ких хеморецепторов, и его действие реа Альмитрин практически полностью лизуется в основном на уровне хеморе связывается с белками плазмы — на цепторов каротидного узла. Согласно од 99,5%. Максимальная плазменная кон ной из гипотез, альмитрин имитирует центрация альмитрина достигается в эффекты гипоксемии в клетках каротид среднем через 2—3 ч после приема. Он ных телец, в результате чего из них про практически полностью метаболизиру исходит высвобождение нейротрансмит ется в печени, выводится в неизменен теров (дофамина). Первый механизм ном виде и в виде неактивных метаболи улучшения газообмена при использова тов преимущественно с калом (85%).

нии альмитрина связан с повышением V. Другим, более важным механизмом E влияния альмитрина на газообмен, явля Место в терапии ется его способность улучшать вентиля ционно перфузионное соотношение Пациенты с ХОБЛ в стабильном состоя вследствие усиления гипоксической ле нии с умеренной гипоксемией (Р О а гочной вазоконстрикции в плохо венти 56—70 мм рт. ст.): доказаны эффекты лируемых участках легких. длительного назначения альмитрина — РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ повышение Р О2 на 5—12 мм рт. ст. и сигенации, данное ЛС используется а снижение Р СО2 на 3—7 мм рт. ст., только на фоне оптимальной респира а уменьшение полицитемии, уменьше торной поддержки. Комбинация аль ние диспноэ и улучшение физической митрина с прональной позицией или с работоспособности, снижение числа ингаляционным оксидом азота облада обострений ХОБЛ, снижение эпизодов ет аддитивным эффектом по влиянию декомпенсации правожелудочковой на оксигенацию.

недостаточности, однако не показан Асиметричные поражения легких эффект альмитрина на продолжитель (массивная односторонняя пневмо ность жизни больных ХОБЛ. У ряда ния, контузия легкого): альмитрин больных ХОБЛ с умеренной гиперкап при внутривенном введении усилива нией могут быть эффективны ацетазо ет гипоксическую вазоконстрикцию в ламид и комбинация ацетазоламида и плохо вентилируемых участках лег медроксипрогестерона, однако нет ких, уменьшает шунтирование крови опыта продолжительного использова и повышает Р О2.

а ния данных ЛС. Послеоперационное (постнаркозное) Пациенты с ХОБЛ в стабильном состо угнетение дыхания, не связанное с ос янии с выраженной гипоксемией (Р О2 таточным действием миорелаксантов:

а менее 55 мм рт. ст.): терапия альмит терапия доксапрамом, никетамидом рином может быть альтернативой приводит к повышению V, повыше E длительной кислородотерапии при нию P O2 и снижению P CO2.

а а низкой приверженности больных к те Апноэ у недоношенных детей: терапия рапии кислородом или при недоступ доксапрамом уменьшает число эпизо ности источников О2. Кроме того, на дов апноэ (остановки дыхания длитель значение альмитрина возможно боль ностью более 20 сек, ассоциированные с ным, у которых терапия кислородом брадикардией, бледностью и/или циа сопровождается значительной гипер нозом) в течение первых 48 ч терапии, капнией. Включение альмитрина в однако в дальнейшем эффективность схему терапии таких больных позво ЛС значительно уменьшается.

ляет достичь оптимальной оксигена Транзиторные эпизоды ночной гипо ции и снижения Р СО2 при использо ксемии у больных ХОБЛ: терапия а вании более низких потоков О2. альмитрином приводит к снижению Обострение ХОБЛ: терапия альмит числа эпизодов ночных десатураций и рином и доксапрамом приводит к уменьшению их общей продолжитель уменьшению P CO2, повышению P O2 ности, повышает минимальную сату а а и рН артериальной крови, в ряде слу рацию артериальной крови.

чаев позволяет избежать интубации Дыхательные расстройства во время трахеи и искусственной вентиляции сна: терапия ацетазоламидом и мед легких, однако в данной ситуации СД роксипрогестероном повышают ми по своей эффективности значительно нутную вентиляцию при заболевани уступают неинвазивной вентиляции ях, характеризующихся снижением легких. активности дыхательного центра (цен Острый респираторный дистресс син тральное апноэ во сне, синдром ожи дром (ОРДС): введение альмитрина рения гиповентиляции). Данные пре внутривенно приводит к снижению параты улучшают ночную оксигена шунтового кровотока и улучшению ок цию и уменьшают уровень P CO2, а Глава 12. Стимуляторы дыхания Таблица 12.1. Основные СД Препарат Механизм действия Дозы Показания Ацетазоламид Развитие метаболического Внутрь 250 мг — ХОБЛ в стабильном состоянии ацидоза, стимуляция 2—3 р/сут — Дыхательные расстройства периферических во время сна и медуллярных — Горная болезнь хеморецепторов Доксапрам Селективная стимуляция В/в 1—3 мг/мин — Обострение ХОБЛ каротидных хеморецепторов — Послеоперационное угнетение дыхания — Апноэ у недоношенных детей Медроксипро Активация рецепторов Внутрь 30 мг — ХОБЛ в стабильном состоянии гестерон гипоталамуса и центральных 2 р/сут — Дыхательные расстройства хеморецепторов во время сна Никетамид Прямая стимуляция центральных хеморецепторов В/в 500—100 мг — Послеоперационное угнетение дыхания Альмитрина 1) Стимуляция каротидных Внутрь 1 мг/кг — ХОБЛ в стабильном состоянии бисмесилат хеморецепторов;

(но не более — Обострение ХОБЛ 2) Нормализация VA/Q 100 мг/сут), — ОРДС баланса в/в 0,36— — Асимметричные поражения 1,0 мг/кг/ч легких — Транзиторная ночная гипоксемия при ХОБЛ улучшают качество сна. Использова Противопоказания ние ацетазоламида у больных с обст руктивным апноэ во сне может приве сти к большей стимуляции инспира Ацетазоламид: острая почечная недо торных мышц (диафрагмы и межре статочность, печеночная недостаточ берных мышц) по сравнению со стиму ность, гипокалиемия, гипохлоремия, ляцией мышц дилататоров глотки, что гипокортицизм, метаболический аци может усилить обструкцию верхних доз, сахарный диабет, беременность.

дыхательных путей. Ацетазоламид Доксапрам: сердечные аритмии, высо может улучшать ночную оксигенацию, кая артериальная гипертензия, де качество сна и уменьшать число ноч компенсированная сердечная недоста ных пробуждений у больных с перио точность, феохромоцитома, острый дическим дыханием Чейна—Стокса на инфаркт миокарда, инсульт, травма фоне застойной сердечной недоста головы, эпилепсия, обструкция верх точности. них дыхательных путей.

Горная болезнь: прием ацетазолами Медроксипрогестерон: беременность, да за 1 день до восхождения в горы опухоли половых органов и молочных позволяет уменьшить число эпизодов желез.

горной болезни на 60%. В условиях Никетамид: предрасположенность к высокогорья препарат уменьшает судорожным реакциям.

число эпизодов периодического дыха Альмитрин: печеночная недостаточ ния и улучшает артериальную окси ность, беременность и период лакта генацию. ции.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ шение осязания;

со стороны системы кро Предостережения ви — гемолитическая анемия, лейкопе ния, агранулоцитоз;

со стороны почек — Беременность нефролитиаз, гематурия, глюкозурия;

со Прием СД, за исключением никетамида стороны пищеварительной системы — и доксапрама, противопоказан беремен анорексия, тошнота, рвота, диарея;

со ным женщинам. стороны кожи — гиперемия, кожный зуд.

Доксапрам: сердечные аритмии, арте Пожилой возраст риальная гипертензия, ишемия миокар Есть данные об успешном использовании да, судороги, гемолиз (при высокой скоро всех СД у больных пожилого возраста. сти введения), диспноэ, тромбофлебиты.

Однако при приеме ацетазоламида более Медроксипрогестерон: головная боль, 5 суток у больных старше 75 лет следует депрессия, сонливость, тошнота, зуд, соблюдать осторожность в связи с воз тромбоэмболия, галакторея, эрозии шей можным развитием нарушений водно ки матки, акне, гирсутизм, увеличение солевого обмена — необходимо контро массы тела.

лировать КЩС и концентрацию калия в Никетамид: беспокойство, мышечные эритроцитах и плазме крови. подергивания, тонико клонические судо роги, рвота, аритмии, гиперемия кожи ли Нарушение функции печени ца, кожный зуд, аллергические реакции.

Прием ацетазоламида и альмитрина про Альмитрин: со стороны дыхательной тивопоказан больным с печеночной недо системы возможно диспноэ, тахипноэ;

со статочностью. При нарушении функции стороны сердечно сосудистой системы печени может потребоваться снижение до — сердцебиение: со стороны пищевари зы медроксипрогестерона тельной системы — анорексия, сниже ние массы тела, тошнота, рвота, гастрал Нарушение функции почек гия, диарея, запор;

со стороны нервной Прием ацетазоламида противопоказан системы — ажитация, беспокойство, бес больным с почечной недостаточностью. сонница, головная боль, головокружение, усталость, дистальные гиперсенситив ные периферические невропатии (парес Побочные эффекты тезии, нарушение чувствительности и нервной проводимости), поражающие Ацетазоламид: со стороны обмена ве преимущественно нижние конечности.

ществ встречаются — гипокалиемия, ме таболический ацидоз;

со стороны нервной системы — сонливость, головокружение, Взаимодействия головная боль, мышечная слабость, паре стезии, судороги, дезориентация, нару Cм. табл. 12.2.

Таблица 12.2. Лекарственное взаимодействие стимуляторов дыхания Стимуляторы дыхания Другие ЛС Результат взаимодействия Ацетазоламид Сердечные гликозиды Появление токсических Салицилаты эффектов Эфедрин Недеполяризующие миорелаксанты Карбамазепим Глава 12. Стимуляторы дыхания Стимуляторы дыхания Другие ЛС Результат взаимодействия Доксапрам Средства для ингаляционного наркоза Повышенное высвобождение катехоламинов Ингибиторы МАО (нитрофураны, Усиление эффектов прокарбазин) адреномиметиков Адреномиметики Медроксипрогестерон Непрямые антикоагулянты Усиление антикоагулянтного действия Никетамид Аскорбиновая кислота Инактивация Резерпин Судороги Аминазин и другие производные Ослабление эффекта фенотиазина Средства для наркоза Альмитрин Циметидин Снижение абсорбции Литература 6. Greenstone M. Doxapram for ventilatory failure due to exacerbations of chronic 1. Авдеев С.Н. Альмитрин при хроничес obstructive pulmonary disease (Cochrane кой обструктивной болезни легких. Review). Cochrane Library, Issue 4.

Пульмонология. № 4, 2002;

100—109. Oxford: Update Software. 2002.

2. Castaing Y., Manier G., Varene N., Gue 7. Henderson Smart D.J., Steer P.A. Doxa nard H. Almitrine orale et distribution des pram treatment for apnea in preterm in rapports VA/Q dans les bronchopneu fants (Cochrane Review). Cochrane Libra mopathies chroniques obstructives. Bull. ry, Issue 4. Oxford: Update Software. 2002.

Eur Physiol Resp. 1981;

17: 917—932. 8. Pinet C., Tessonnier F., Ravel T., Orehek J.

3. Duranti R, Scano G, Ambrosino N. Is there Association of oral almitrine and medrox a place for respiratory analeptics or related yprogesterone acetate: effect on arterial drugs in stable COPD patients? T. Simi blood gases in chronic obstructive pul lowski., WA. Whitelaw, J P. Derenne. Cli monary disease. Respir Med. 2001;

95:

nical management of stable COPD. New 602—605.

York: Marcel Dekker, Inc. 2002;

383—404. 9. Swenson E.R. Carbonic anhydrase inhibi 4. Gallart L., Lu Q., Puybasset L. et al. tors and ventilation: a complex interplay Intravenous almitrine combined with of stimulation and suppression. Eur Respir inhaled nitric oxide for acute respiratory J. 1998;

12: 1242—1247.

distress syndrome. The NO Almitrine 10. Wagenaar M., Je Vos P., Heijdra Y.F. et al.

Study Group. Am J Respir Crit Care Med. Combined treatment with acetazolamide 1998;

158: 1770—1777. and medroxyprogesterone in chronic 5. Gorecka D., Sliwinski P., Palasiewicz G. et obstructive pulmonary disease patients.

al.;

le groupe d'etude almitrine. Evolution Eur Respir J. 2002;

20: 1130—1137.

comparative de la PaO2 chez des patients 11. Weitzenblum E., Arnaud F., Bignon J. et BPCO moderement hypoxemiques traites al. Administration sequentielle d'une po par almitrine versus placebo pendant un sologie reduite d'almitrine a des malades an. Rev. Mal. Respir. № 4, 2001;

18, (Pt 2): BPCO. Etude multicentrique controlee.

15—27. Rev Mal Respir. 1992;

9: 455—463.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Глава 2. Диметилксантины В настоящее время из ЛС этой группы использу Указатель описаний ЛС ется только теофиллин (редко — дипрофиллин).

Блокаторы аденозиновых рецепторов Дипрофиллин Механизм действия Теофиллин Применение теофиллина при бронхообструктив ном синдроме обусловлено его способностью вызы вать расслабление гладкой мускулатуры бронхов.

Теофиллин расслабляет крупные и средние брон хи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0,5 до 1 мм. В дыхательных путях, полученных по смертно от умерших от астмы пациентов, расслаб ляющий эффект 2 адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отли чается от обычного. Выраженность бронхоспазмо литического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концен трации теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая об ратимость бронхообструкции при назначении дан ного ЛС. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей ФВД.

Механизм бронходилатирущего действия тео филлина частично обусловлен ингибированием ФДЭ;

ЛС является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирова ние ФДЭ III типа приводит к увеличению концент рации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохонд риями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофи лов, Т лимфоцитов. Однако только при очень вы сокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ин гибирование ФДЭ. При терапевтических концент рациях теофиллина общая активность ФДЭ в экс трактах легких человека подавляется лишь на 20%.

Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к Глава 2. Диметилксантины возрастанию ответа циклических нук 20—100 раз более низких, чем требуется леотидов на такие эндогенные активато для подавления активности ФДЭ.

ры аденилатциклазы, как аденозин и ка К расслаблению гладкой мускулатуры техоламины. Следует отметить, что тео приводит также угнетение теофиллином филлин подавляет высокомолекуляр транспорта ионов кальция через "мед ную фракцию адениловой ФДЭ лишь ленные" каналы клеточных мембран и при ее высокой активности. Именно эта уменьшение его выхода из внутрикле фракция увеличивается во время при точных депо.

ступа БА, вне приступа она достоверно Некоторые исследования показали не ниже. То есть теофиллин ингибирует большой протективный эффект теофил адениловую ФДЭ в основном в момент лина на провокацию гистамином, мета астматического приступа. В результате холином, дистиллированной водой и фи хронического воспалительного процесса зической нагрузкой.

и лечения 2 адреномиметиками изоэн Однако после длительного, в течение зимы ФДЭ более у больных БА, чем у 1 года, лечения теофиллином отмечено здоровых лиц. Это может означать, что значительное снижение чувствительнос теофиллин оказывает больший подав ти к метахолину. При провокации аллер ляющий эффект на ФДЭ в дыхательных геном теофиллин оказывает достаточно путях астматиков. Однако дериваты те слабый протективный эффект при не офиллина, например, пентоксифиллин, медленной астматической реакции. По являясь исключительно сильными инги казано значительное ослабление теофил биторами ФДЭ, оказываются неэффек лином поздней астматической реакции.

тивными бронхоспазмолитиками. Таким Теофиллин подавляет бронхиальную ги образом, механизм бронходилатирую перреактивность к гистамину, измерен щего действия теофиллина не может ную через 4,5 ч после исходной провока быть объяснен только его способностью ции аллергеном. У больных бронхиаль ингибировать ФДЭ. ной астмой ночное повышение гиперре Большее значение, вероятно, имеет тот активности бронхов, обусловленное ак факт, что теофиллин является неизби тивизацией воспалительного процесса в рательным антагонистом А1 и А2 адено это время суток, подавляется однократ зиновых рецепторов. Известно, что сти ной вечерней дозой теофиллина, что осо муляция А1 рецепторов приводит к бенно заметно при выполнении провока бронхоконстрикции, А2 рецепторов — к ционного теста в ранние утренние часы.

бронходилатации. При БА преобладают Теофиллин также уменьшает чувстви эффекты возбуждения А1 аденозино тельность бронхов к фактору, активиру вых рецепторов. У больных бронхиаль ющему тромбоциты (ФАТ).

ной астмой было обнаружено, что брон Теофиллин обладает также некоторы хообструкция связана со снижением ми противовоспалительными cвойства концентрации А2 рецепторов и в мень ми. В частности, он снижает вызванный шей степени — с увеличением числа аденозином выброс медиаторов из туч А1 рецепторов. ных клеток, уменьшает образование сво Блокада аденозиновых рецепторов на бодных кислородных радикалов нейтро блюдается при терапевтической концен филами и макрофагами, подавляет син трации теофиллина в плазме крови. Тео тез и высвобождение из моноцитов и ма филлин является эффективным антаго крофагов цитокинов (интерлейкина IL нистом аденозина в концентрациях в и фактора некроза опухоли альфа — РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ТNF), препятствует хемотаксису, акти аторов аллергии вследствие стабилиза вации и дегрануляции эозинофилов. ции мембран тучных клеток (кетотифено Теофиллин оказывает иммуномодули подобный эффект). ЛС повышает уровень рующее действие: угнетает пролифера простагландина Е1, снижает уровень про цию Т лимфоцитов, транспорт их в дыха стагландина F2 и ингибирует аФДЭ, в ре тельные пути и высвобождение ими ин зультате чего уменьшается превращение терлейкина IL 2, повышает количество цАМФ в неактивный 5' АМФ, угнетает Т супрессоров в периферической крови. агрегацию тромбоцитов и высвобожде У больных с необратимыми обструк ние из них биологически активных ве тивными и рестриктивными изменения ществ, обладает иммуномодулирующим ми бронхов уменьшение диспноэ под действием.

действием теофиллина можно связать с При исследовании воздействия тера повышением активности дыхательного пии теофиллином на глюкокортикоид центра. Стимуляция теофиллином дыха ную функцию коры надпочечников неко тельного центра приводит к улучшению торые авторы выявили опосредованное механики дыхания и увеличению венти увеличение секреции кортизола.

ляции легких в связи с усилением сокра Под влиянием теофиллина происходит тительной способности межреберных увеличение числа глюкокортикоидных мышц и диафрагмы. рецепторов. При этом прирост их коли Кроме того, теофиллин усиливает му чества тем больше, чем меньше их ис коцилиарный транспорт, увеличивая ходное количество. Это приводит к повы выделение слизи бронхиальными желе шению активности аденилатциклазной зами и повышая скорость колебания системы, что проявляется увеличением ресничек в проксимальных отделах стимулированного аденозином цАМФ.

бронхов. При курсовом лечении теофиллин при Теофиллин снижает давление в систе водит также к увеличению числа А2 аде ме легочной артерии (уменьшает тран нозиновых рецепторов и в меньшей сте зиторную гипертензию малого круга пени к снижению числа А1 аденозино кровообращения во время приступа БА), вых рецепторов. Таким образом, терапия вызывая расширение легочных сосудов, теофиллином корректирует нарушение что приводит к уменьшению гиперкап соотношения подклассов адено зиновых нии и увеличению насыщаемости крови рецепторов у больных БА.

кислородом.

Известно также, что теофиллин умень шает отек слизистой оболочки бронхов. Фармакокинетика Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочко Теофиллин является слабым основани вую фильтрацию. ЛС расширяет коро ем, плохо растворимым в холодной нарные артерии, улучшает систоличес (1:180) и хорошо — в горячей воде (1:85), кую насосную функцию правого и левого спирте, щелочах и кислотах. Раствори желудочков и снижает конечное диасто мость теофиллина повышает этилендиа лическое давление в них. мин. Поэтому в современных условиях в Теофиллин повышает синтез и секре качестве ЛС короткого действия исполь цию эндогенных катехоламинов мозго зуется не "чистый" теофиллин, а эуфил вым слоем надпочечников, уменьшает лин (аминофиллин), содержащий 80% высвобождение гистамина и других меди теофиллина и 20% этилендиамина, или Глава 2. Диметилксантины окстрифиллин, содержащий 60% тео после начала лечения наступает дина филлина и 40% холина. мическое равновесие с постоянной кон При пероральном приеме теофиллин центрацией теофиллина в течение суток.

быстро и практически полностью всасы ЛС пролонгированного действия, в за вается, однако абсорбция и биодоступ висимости от скорости абсорбции и вели ность в значительной степени зависят от чины периода полуэлиминации, подраз лекарственной формы. Биодоступность деляются на 2 поколения: ЛС 1 го поко (f) ЛС короткого действия в таблетках и ления действуют до 12 ч и требуют дву водных растворах составляет 90—99%, в кратного применения, ЛС 2 го поколения спиртовых растворах — 100%. действуют 20—24 ч и назначаются 1 раз При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофил в сутки. При использовании идеального лина в таблетках максимальная концен пролонгированного ЛС абсорбция тео трация (С ) составляет 15,3 мкг/мл, в филлина должна быть полной, не зави max водном растворе — 14,6±0,6 мкг/мл. сеть от рН содержимого желудочно ки Время достижения максимальной кон шечного тракта и протекать с постоян центрации (Т ) — 2±0,3 ч и 1,4±0,3 ч ной скоростью (для препаратов 1 го по max соответственно, по другим данным — коления — 8% дозы в час в течение 12 ч).

0,5—2 ч. Концентрация теофиллина в плазме При ректальном введении растворы крови, составляющая 75% от пиковых теофиллина также быстро и легко вса значений, должна поддерживаться не сываются, а абсорбция из суппозитори менее 6 ч. Имеют значение также время ев, как правило, снижена, отсрочена и всасывания 75% дозы (t), среднее время непостоянна. всасывания (MAT), среднее время удер Пища в большинстве случаев не влия жания в организме (MRT).

ет на полноту всасывания теофиллина. Удельный объем распределения (V ) d Однако прием пищи приводит к замед теофиллина составляет 0,5±0,16 (0,3— лению абсорбции теофиллина из ЛС ко 0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой роткого действия на 2—3 ч вследствие тела (М) 70 кг объем распределения (V ) d задержки эвакуации из желудка. Прием равен 35 л. При суммарном объеме крови пищи существенно замедляет скорость и экстрацеллюлярной жидкости около всасывания многих теофиллинсодержа 14 л, 60—65% введенной дозы находится щих ЛС пролонгированного действия. в тканях.

Есть данные о замедлении всасывания У недоношенных детей с гестационным теофиллина в ночное время. возрастом 25—32 недели удельный объ При приеме пролонгированных ЛС би ем распределения составляет в среднем одоступность теофиллина зависит от 0,69 (0,43—1,07) л/кг. По мере роста он особенностей лекарственной формы. Эти снижается. Так, у грудных детей в воз ЛС характеризуются медленным и по расте 10—20 недель этот показатель со степенным высвобождением действую ставляет в среднем 0,5 л/кг. У детей в щего вещества, отсутствием пиковой возрасте 1 года — 0,45 л/кг, т.е. прибли концентрации, большим периодом полу жается к таковому у взрослых. У пожи элиминации (Т1/2) и при 1—2 кратном лых людей отмечается тенденция к сни приеме позволяют поддерживать кон жению объема распределения.

центрацию теофиллина в плазме крови в При внутривенном введении распре пределах терапевтического интервала. деление теофиллина может быть описа При регулярном приеме через 4—5 дней но с помощью двухкамерной открытой РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ модели. При пероральном приеме ЛС бочные эффекты развиваются при кон быстро распределяется в тканях (фаза центрации 25 мкг/мл, а при концентра раннего распределения), и распределе ции 45—50 мкг/мл возможен леталь ние описывается с помощью однокамер ный исход. У больных бронхиальной аст ной модели. мой, длительно принимающих теофил Теофиллин обратимо связывается с лин, токсические явления наступали при белками плазмы крови. Степень связыва его концентрации в крови 15 мкг/мл, в то ния вариабельна и подвержена многочис время как у здоровых молодых людей, ленным влияниям. У здоровых людей принимавших большие дозы теофилли связывание с белками зависит от концен на с суицидальной целью, симптомы ин трации теофиллина в крови: при концен токсикации были минимальными при трации 20 мкг/мл с белками связывается концентрации 30—35 мкг/мл.

34,8±4,8%, при концентрации 5 мкг/мл — Биотрансформация теофиллина на 58—82%, при концентрации 2,5 мкг/мл — 85—90% происходит в эндоплазматичес 48,7±3,1. При гипоальбуминемии связы ком ретикулуме гепатоцитов с участием вание уменьшается. Связывание зависит микросомальпых ферментов системы от возраста: при концентрации теофил цитохромов Р450. В печени образуется лина в плазме крови 17 мкг/мл его связь несколько метаболитов, активным из ко с белком у новорожденных составляет торых является лишь один 3 метилксан 36%, у взрослых — 56%. Теофиллин хоро тин (30—50% от активности теофилли шо проникает в материнское молоко, це на). Предполагается существование реброспинальную жидкость, слюну (50— изоферментов цитохрома Р450, один из 70% от уровня в плазме крови), мокроту и которых осуществляет 8 гидроксилиро другие секреты организма, а также через вание теофиллина (1,3 диметилксанти плаценту. Он определяется в крови плода на) до 1,3 диметилмочевой кислоты, а в той же концентрации, что и у беремен другой изофермент осуществляет деме ной женщины. тилирование до 1 диметилксантина и Теофиллин имеет узкий терапевтичес 3 метилксантина.

кий интервал. Оптимальный фармакоди Около 10% выводится с мочой в неизме намический эффект (около 80% прироста ненном виде. После гидроксилирования показателей ФВД) достигается при кон теофиллина в 6 й и 8 й позициях образу центрации теофиллина в плазме крови ется 1,3 диметилмочевая кислота — ос 10—20 мкг/мл. новной метаболит теофиллина (40— При этом эффект зависит не от дозы, а 44,3%), после N 8 деметилирования обра от концентрации: прирост ОВФ1 прямо зуется 3 метилксантин (12,9—38%), ко пропорционален логарифму концентра торый быстро превращается в 1 метилмо ции теофиллина в плазме крови. Однако чевую кислоту (17—24%). N 8 деметили в конкретных клинических ситуациях рование преобладает у новорожденных.

эффективность зависит от многих фак Кроме того, у новорожденных часть дозы торов (возраст, тяжесть заболевания и метаболизируется с образованием кофеи др.). Так, у новорожденных и детей ран на. Так как период полуэлиминации кофе него возраста терапевтический эффект ина у них велик (96 ч), развивается куму достигается уже при его концентрации ляция и в результате у ребенка появляют 5 мкг/мл, у детей старшего возраста и ся симптомы кофеиновой интоксикации.

взрослых — при концентрации 5— Скорость биотрансформации теофил 15 мкг/мл. У большинства пациентов по лина зависит от возраста. У новорожден Глава 2. Диметилксантины ных из за незрелости печеночных фер Т1/2 около 8 (3—13 ч). Курение ускоряет ментов интенсивность метаболизма зна элиминацию теофиллина, что приводит к чительно снижена, в связи с чем увели уменьшению Т1/2 до 5,5 ч. Нормализация чивается доля теофиллина, выводящая Т1/2 происходит через 5 мес — 2 года по ся с мочой в неизмененном виде: 60% у сле прекращения курения.

детей и 10% у взрослых. Скорость био Существенных отличий в Т1/2 при перо трансформации теофиллина у детей ральном и внутривенном введении тео увеличивается до 9—11 летнего возрас филлина не найдено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).

та, причем наибольшее ускорение отме БА не оказывает влияния на фармако чается до 1 года. Затем к 13—14 годам кинетику теофиллина.

она приближается к таковой у взрослых.

После 18—20 лет скорость метаболизма постепенно снижается (каждый год в Место в клинической практике среднем на 10—13%). Низкая скорость биотрансформации теофиллина у ново В настоящее время теофиллин широко рожденных сопровождается низкой ско применяется для лечения бронхообст ростью его экскреции. Средние значения руктивных заболеваний, хотя постепен Т1/2 и клиренса теофиллина у новорож но вытесняется селективными 2 адре денных составляют 19,9±35,5 ч и номиметиками и ингаляционными глю I7,6±39,0 мл/кг/ч. Кроме того, у недоно кокортикоидами. Создание в 1970—80 х шенных существует коррелляция меж годах препаратов пролонгированного ду скоростью выведения теофиллина и действия позволило существенно повы гестационным возрастом. У детей, пере сить эффективность и безопасность дли несших асфиксию, средний клиренс был тельной терапии теофиллином.

достоверно выше (16,4 мл/кг/ч). Общий Показаниями к назначению теофилли клиренс теофиллина при внутривенной на являются БА (для купирования и про инфузии у взрослых составляет в сред филактики приступов), бронхообструк нем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У тивный синдром при других заболевани мужчин он на 20—30% выше, чем у жен ях (хронический обструктивный брон щин. Общий клиренс теофиллина у де хит, ХОБЛ и т.д.), легочная гипертензия, тей 4—17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1— легочное сердце, расстройство дыхания 4 лет — 1,7 мл/кг/мин. по типу Чейн—Стокса, ночное апноэ, ос В ряде исследований отмечено ускоре трое ишемическое нарушение мозгового ние элиминации теофиллина при высо кровообращения, хроническая церебро кобелковой диете, что, очевидно, объяс васкулярная недостаточность, гломеру няется активизацией микросомальных лонефрит (для повышения почечного ферментов печени. Кроме того, концент кровотока и клубочковой фильтрации, рация метилксантинов в крови сущест улучшения микроциркуляции в почках).

венно повышается при злоупотреблении ксантиносодержащими продуктами (ко фе, чай, шоколад), так как пищевые Противопоказания ксантины также являются метаболичес и предостережения кими субстратами цитохромов печени.

У детей Т1/2 теофиллина в среднем со Теофиллин противопоказан при аллер ставляет 3—3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, гии к нему и к другим ксантиновым про 6 ч — в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых изводным, язвенной болезни желудка и РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ двенадцатиперстной кишки в стадии обо ме крови 15 мкг/мл и выше. При концент стрения, пароксизмальной тахикардии, рациях 15—25 мкг/мл наблюдаются уме тахиаритмии, экстрасистолии, артери ренно выраженные побочные эффекты, альной гипотензии, сердечной недоста при концентрациях выше 25 мкг/мл — точности, стенокардии, остром инфаркте тяжелые токсические реакции. При миокарда, геморрагическом инсульте, уровне теофиллина 20—40 мкг/мл суще кровоизлиянии в сетчатку глаза, эпилеп ствует опасность развития сердечных сии, судорожном синдроме, тяжелой по аритмий, а выше 40 мкг/мл возможно чечной или печеночной недостаточности. возникновение судорожных припадков и Теофиллин может оказывать следую остановки сердца. Гастроинтестиналь щие побочные эффекты: ные побочные эффекты чаще встреча Раздражающее действие на ткани (раз ются при пероральном, а кардиоваску дражение слизистой оболочки при перо лярные — при внутривенном примене ральном и ректальном применении, не нии препаратов теофиллина. Частота по кроз при подкожном и резкая болезнен бочных эффектов у женщин в 3 раза вы ность при внутримышечном введении). ше, чем у мужчин. Побочные явления те Со стороны желудочно кишечного офиллина значительно реже встречают тракта — тошнота, рвота, изжога, боли в ся при назначении препаратов пролонги животе, ульцерогенное действие, диа рованного действия. Применение мето рея, значительное повышение кислот дов определения концентрации теофил ности и объема желудочного сока, ре лина в плазме крови позволяет снизить лаксация нижнего сфинктера пищевода. риск интоксикации теофиллином.

Со стороны центральной нервной сис темы — беспокойство, раздражитель ность, бессонница, головная боль, голо Взаимодействия вокружение, тремор, судороги, галлю цинации, эпилептиформные припадки. Взаимодействия теофиллина с другими Со стороны сердца — сердцебиение, ЛС хорошо изучены.

тахикардия, тахиаритмия, экстрасис толия, артериальная гипертензия, ос Фармацевтическое трая левожелудочковая сердечная не (физико химическое) достаточность, повышение потребнос взаимодействие ти миокарда в кислороде. Теофиллин образует с барбамилом, ами Со стороны сосудов — гиперемия ко допирином, анестезином, димедролом, жи, субфебрильная температура, ар никотиновой и аскорбиновой кислотами териальная гипотензия. смеси, интенсивно впитывающие воду.

Сo стороны мочевой системы — диу Он несовместим с солями кальция, алка ретическое действие вследствие повы лоидами и дибазолом. Инактивирует шения клубочковой фильтрации, за бензилпенициллина натриевую соль.

труднение мочеиспускания у пожи лых людей в результате релаксации Фармакокинетическое детрузора. взаимодействие Аллергические реакции. Антациды снижают скорость всасыва ния теофиллина, не влияя на величину Нежелательные эффекты теофиллина абсорбции. Это не относится к ЛС — сло возможны при концентрации его в плаз филлину и теодуру.

Глава 2. Диметилксантины Аллопуринол, ингибируя микросомаль ся с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совмест ные ферменты печени (ксантиновую ок ного применения. В меньшей степени это сидазу), приводит к повышению концент характерно для ципрофлоксацина. Оф рации теофиллина и его активного мета локсацин не вызывает повышения кон болита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут центрации теофиллина в крови.

у взрослых аллопуринол незначительно Антагонисты кальция (верапамил, ни снижает клиренс теофиллина, но в дозе федипин, дилтиазем) также вызывают 600 мг/сут клиренс теофиллина снижает снижение клиренса теофиллина, но зна ся на 25%, что может привести к появле чительно меньше, чем циметидин, эрит нию токсических эффектов и требует ромицин, олеандомицин, эноксацин.

коррекции режима дозирования. Общий клиренс теофиллина снижает Циметидин, ингибирующий цитохром ся в среднем на 30% на фоне приема пе Р450, замедляет инактивацию теофил роральных контрацептивов, содержа лина в печени, снижает его общий кли щих преимущественно эстрогены, что ренс на 39—40%, увеличивает период требует снижения дозы теофиллина так полуэлиминации на 73%. В результате же на 30%.

концентрация теофиллина в плазме Пропранолол снижает клиренс тео крови возрастает через 24 ч на 30—40%, филлина на 37%.

а через 2—3 суток — в 2 раза. Поэтому Под влиянием кофеина период полу при необходимости одновременного ле элиминации теофиллина удлиняется, а чения теофиллином и Н2 гистаминоли его общий клиренс уменьшается почти тиками во избежание нежелательных вдвое, что обусловлено, видимо, иден эффектов рекомендуется снижать дозу тичной локализацией биотрансформа теофиллина на 30% и более либо вместо ции этих ЛС в микросомальной фер циметидина назначать ранитидин, кото ментной системе печени и конкуренцией рый на концентрацию теофиллина в субстратов. В случае необходимости крови не влияет. совместного применения кофеина и тео Эритромицин, олеандомицин и тетра филлина дозу последнего следует циклин, ингибируя систему цитохромов, уменьшить.

также замедляют биотрансформацию Рекомбинантный человеческий интер теофиллина в печени и уменьшают его ферон альфа 2а вызывает длительное общий клиренс. Это приводит к повыше (до 4 недель) и значительное (на 33—81%) нию концентрации теофиллина в плазме снижение клиренса теофиллина и увели крови на 50% за первые сутки под влия чение периода его полуэлиминации, что нием олеандомицина и на 25% (9—40%), а может приводить к существенному повы у детей на 100% через 5—7 дней под вли шению концентрации теофиллина в кро янием эритромицина и увеличению Т1/2 ви, развитию токсических эффектов и на 15—60%. Это требует снижения дозы требует снижения дозы ЛС.

теофиллина на 25%, а у детей — на 30— Средства, подщелачивающие мочу, 50%. Когда эритромицин применялся ме снижают ионизацию теофиллина и об нее 5 дней, существенного взаимодейст легчают его канальцевую реабсорбцию.

вия не отмечалось. В результате экскреция теофиллина Аналогично с теофиллином взаимо почками снижается, а концентрация его действуют некоторые фторхинолоны. в крови повышается. Средства, подкис В частности, под влиянием эноксацина ляющие мочу, оказывают противопо уровень теофиллина в крови повышает ложный эффект.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Фенобарбитал и другие барбитураты, При совместном применении теофил карбамазепин (финлепсин), производные лина и витамина В уровень последнего бензодиазепина и дифенин, являясь ин снижается.

дукторами микросомального окисления, У больных с менингококковым менин ускоряют биотрансформацию теофилли гитом отмечается почти двукратное уве на в печени и могут ослаблять его тера личение концентрации бензилпеницил певтическое действие при БА. Клиничес лина в ликворе при сочетании его с внут ки значимый эффект взаимодействия мо ривенным введением эуфиллина.

жет развиваться через 10—14 дней сов местного применения этих ЛС. Так, фено Фармакодинамическое барбитал увеличивает клиренс теофил взаимодействие лина на 25% через 3—4 недели, карбама При сочетании ЛС теофиллина с 2 адре зепин увеличивает его в 2 раза со сниже номиметиками наблюдается синергизм нием плазменной концентрации на 50%, их бронходилатирующего действия. По дифенин увеличивает клиренс теофил сравнению с применением одних 2 ад лина на 50—75% через 10 дней. То есть реномиметиков эта комбинация вызыва при длительном совместном применении ет тахикардию, но не сопровождается ко этих ЛС необходима коррекция дозы тео личественными и качественными сдвига филлина. В свою очередь под влиянием ми предсердной или желудочковой экто теофиллина действие дифенина умень пической активности. Эфедрин усилива шается, так как снижается его всасыва ет токсичность теофиллина, что прояв ние и ускоряется биотрансформация. Те ляется возбуждением, особенно у детей, офиллин приводит также к ослаблению бессонницей, нервозностью, тремором действия препаратов лития, поскольку рук, тахикардией, аритмией, абдоми снижает их концентрацию в крови, уско нальным дискомфортом и т.п.

ряя их выведение через почки. Теофиллин и глюкокортикоиды также Рифампицин, стимулируя систему ци проявляют синергизм.

тохромов, увеличивает клиренс теофил У страдающих БА детей при комбини лина на 25—82%, по другим данным — на рованном применении теофиллина с ке 50—75%. тотифеном сопротивление дыхательных Изониазид, сульфинпиразон, аминог путей и потребность в 2 адреностиму лутетимид и морацизин также ускоряют ляторах намного меньше, чем при лече элиминацию теофиллина, а этанол, ди нии только теофиллином. Кроме того, сульфирам, метотрексат, мексилетин, совместное назначение этих ЛС умень пропафенон, тиабендазол и тиклопидин шает кожные воспалительные явления и ее замедляют. зуд, если они наблюдались.

Тербуталин при парентеральном вве Эффективность терапии БА возраста дении снижает концентрацию теофил ет и при сочетании теофиллина с кромо лина в крови за счет повышения его сис лин натрием.

темного клиренса. Изопреналин вызыва Теофиллин и адренолитики являют ет увеличение клиренса теофиллина на ся умеренными двусторонними фарма 21±13,5% и снижение его концентрации в кодинамическими антагонистами. В ча крови на 30%. стности, пропранолол снижает бронхос Фуросемид не приводит к существен пазмолитическое действие теофиллина, ному изменению концентрации теофил но может быть использован при передо лина в крови и моче. зировке последнего.

Глава 2. Диметилксантины Теофиллин потенцирует действие мо 6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Кли чегонных ЛС за счет увеличения клубоч ническая фармакология болезней орга ковой фильтрации и уменьшения ка нов дыхания. М., 1996;

176 с.

нальцевой реабсорбции. 7. Бронхиальная астма. Под ред. Чучали Теофиллин усиливает эффект ЛС, сти на А.Г. В 2 т., М., 1997;

т. 2., 400 с.

мулирующих секрецию в желудке пеп 8. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В.

сина и соляной кислоты, препятствует и др. Оптимизация показаний к тера повышению тонуса гладкой мускулату пии препаратами теофиллина у детей ры кишечника под действием опиатов. с бронхообструктивным синдромом.

Имеются данные, что теофиллин уси Фарматека. № 6, 2001;

30— ливает миелотоксическое действие цик 9. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов лофосфана. Ю.Б. и др. Аденозиновая рецепция у де При сочетании теофиллина с сердеч тей с бронхиальной астмой и влияние ными гликозидами возможно развитие на нее терапии теофиллином. Клиниче гликозидной интоксикации и желудоч ская фармакология и терапия. № 5, ковых аритмий. 1999;

12—14.

Теофиллин снижает коронарорасши 10. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов ряющий эффект дипиридамола. Ю.Б. и др. Состояние аденозиновой и Комбинация теофиллина с фенигидином глюкокортикоидной рецепции у де эффективна и безопасна для лечения тей с бронхообструктивными забо больных БА и артериальной гипертензией. леваниями и влияние на него терапии теофиллином. Педиатрия. № 5, 1999;

82—85.

Литература 11. Омельяновский В.В. Состояние пури новой рецепции у больных бронхиаль 1. Алиева Н.Г. Влияние теофиллина на со ной астмой и влияние различных ме стояние глюкокортикоидной рецепции тодов лечения на рецепторный ста у больных бронхиальной астмой: Авто тус: Автореф. дисс. М., 1992;

24 с.

реф. дисс., М., 1992;

22 с. 12. Резник И.Б., Юрков Ю.А., Баканов 2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодей М.И., Беспалько Н.Н. О механизме дей ствие лекарственных веществ. М., ствия эуфиллина при атопической 1991;

304 с. бронхиальной астме. Педиатрия. № 8, 3. Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Духанин 1985;

22—24.

А.С. Современные представления о фарма 13. Смирнова Е.Ю. Эффективность и кодинамике теофиллина. Качественная фармакокинетика отечественного клиническая практика. № 3, 2002;

4—9. пролонгированного препарата теопэк 4. Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Середа у детей с муковисцидозом: Автореф.

Е.В. и др. Пуриновые и глюкокортикоид дисс. М., 1993;

24 с.

ные рецепторы у детей с бронхиальной 14. Тринус Ф.П. Фармакология пуринер астмой и хроническими бронхолегочны гических систем. Вестник АМН СССР.

ми заболеваниями, сопровождающимися № 5, 1982;

69—72.

бронхообструктивным синдромом. 15. Федосеев Г.Б., Крякунов К.Н., Лейченко Пульмонология. № 2, 1999;

30—35. Л.В., Звартау Э.Э. Препараты ме 5. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин тилксантинов в терапии бронхиаль В.К. Клиническая фармакология и фар ной астмы. Терапевт. архив. № 7, макотерапия. М., 1997;

530 с. 1987;

131—135.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 16. Ялкут С.И., Котова С.А., Белова О.Б. 24. Lam A., Newhouse M.T. Management of Особенности действия эуфиллина и asthma and chronic airflow limitation.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 18 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.