WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 |

«Н.В. Медуницын, В.И. Покровский Учебное пособие Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского ...»

-- [ Страница 7 ] --

Рекомбинантные цитокины по своей активности отличаются от медиаторов природного происхождения. Более широкий спектр иммуномодулирующего действия естественного ИФ зависит от высокой степени гликозилирования, которое происходит в про цессе естественного синтеза цитокина, и от присутствия в препа ратах сопутствующих цитокинов, которые образуются из клеток в процессе культивирования с интерфероногеном. Терапевтический эффект, который наблюдается при использовании ИФ для лече ния инфекций, в том числе вирусных, во многом зависит от свойств сопутствующих цитокинов.

На отечественном рынке имеется более 20 лекарственных форм ИФ, предназначенных для различных способов введения.

Интерферон человеческий лейкоцитарный сухой синтезируется лейкоцитами донорской крови в ответ на воздействие вируса-ин дуктора. Обладает широким спектром антивирусного действия.

Применяется для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.

Противопоказания и побочное действие не установлены. Следует применять с осторожностью у лиц с гиперчувствительностью к антибиотикам и куриным белкам. Применяют путем распыления или закапывания водного раствора в нос. Выпускается в ампулах.

Лейкинферон для инъекций сухой представляет собой комплекс ный препарат, состоящий из ИФ- с примесью других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.). Усиливает экспрессию антигенов ГКГ и все ростки кроветворения. Применяется для коррекции вторич ных иммунодефицитных состояний при острых и хронических инфекциях различной этиологии, для восстановления кроветворе ния и функциональной активности эффекторных клеток у онко логических больных в процессе цитостатического лечения, для терапии гриппа и других вирусных инфекций. Возможно сочета ние с другими иммунокорригирующими препаратами. Противо показания отсутствуют. Возможно повышение температуры тела на 1-1,5 °С. Основной способ введения внутримышечный. Суточ ная доза для детей до 1 года 5000 МЕ, для детей старше 1 года, подростков и взрослых — 10 000 МЕ. Выпускается в ампулах по 10 000 МЕ.

Интерферон человеческий лейкоцитарный для инъекций состоит из индивидуальных компонентов ИФ-. Оказывает иммуномоду лирующее, антивирусное и антипролиферативное действие. При меняется для лечения вирусных инфекций, рассеянного скле роза, гемобластозов, ювенильного респираторного папилломато за, солидных опухолей. Противопоказания не установлены. При беременности препарат вводят только по жизненным показаниям.

При тяжелых заболеваниях сердца препарат применяют с осто рожностью. При введении дозы свыше 500 000 МЕ может появиться гриппоподобный синдром. Дозы и схемы применения зависят от нозологической формы заболевания. Выпускается в ампулах по 100 000-3 000 000 МЕ.

Реаферон — рекомбинантный -интерферон, синтезируемый в культуре Pseudomonas sp. или E. coli. Оказывает иммуномодулиру ющее, антивирусное и противоопухолевое действие. Применяется для лечения вирусных инфекций, онкологических заболеваний, эссенциальной тромбоцитопении, рассеянного склероза. Проти вопоказан при тяжелых формах аллергических заболеваний, бере менности. При парентеральном введении может возникать грип поподобный синдром, лейко- и тромбоцитопения, при местном введении — воспалительная реакция, при инстилляции — конъюнк тивит. Дозы и схемы введения препарата зависят от нозологичес кой формы заболевания. Выпускается в ампулах и флаконах от 500 000 до 5 000 000 МЕ.

Реальдирон для инъекций сухой — человеческий рекомбинант ный ИФ-, синтезируемый культурой Pseudomonas putida. Показа ния, противопоказания, побочное действие такие же, как и у реа ферона. Выпускаются также препараты для перорального приме нения (Липинт), в виде глазных капель (Локферон), капель в нос (Гриппферон), мазей (Интерген, Виферон-мазь), свечей (Свеферон, 402... Виферон-свечи), в комбинации с гелем (Инфагель) и нормальным иммуноглобулином (Кипферон). В России зарегистрировано не сколько видов ИФ зарубежных фирм.

Вэллферон (Wellcome Foundation Ltd., Великобритания) — лим фобластоидный -n1-ИФ. Синтезируется в культуре клеток Namalva.

Наполнитель — человеческий альбумин. Обладает иммуномоду лирующей, противоопухолевой и противовирусной активностью.

Применяется при хронических гепатитах В и С, гемобластозах, Т-клеточных лимфомах кожи, неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, эссециальной тромбоцитопнии, по лицитемии, раке почек, злокачественной меланоме, диссемини рованных формах солидных опухолей. Противопоказаниями явля ются гиперчувствительность, кормление грудью, для больных ге патитами — тяжелые заболевания сердца, нарушения функции печени и почек, цирроз печени в стадии декомпенсации;

препарат не следует применять для лечения гепатита у новорожденных. К по бочным эффектам относятся гриппоподобный синдром, сонли вость, слабость, рвота, потеря аппетита, снижение массы тела, пан цитопения, агранулоцитоз. Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных, получающих психотропные средства. Дозы и схемы применения препарата зависят от нозологической формы заболевания. Выпускается во флаконах по 3 и 10 млн МЕ.

Интрон А (Schering-Plough, Ирландия) — рекомбинантный ИФ-, синтезируемый культурой E. coli. Оказывает иммуномодулирующее, противовирусное и антипролиферативное действие. Применяется при лечении ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов В и С и онкологиче ских заболеваний. Противопоказанием является повышенная чув ствительность к препарату. К побочным эффектам относятся грип поподобный синдром, панцитопения, агранулоцитоз, при внутри венном введении препарата — артериальная гипотензия. Дозы и схемы применения зависят от нозологической формы заболевания. Выпус кается во флаконах по 3, 5, 10 и 30 млн МЕ.

Роферон-А (Hoffman La Roche Ltd., Швейцария) представляет собой рекомбинантный -2а-ИФ, синтезируемый культурой E. coli.

Обладает иммуномодулирующими, противовирусными и антипро лиферативными свойствами. Применяется при лечении острых и хронических гепатитов В и С, волосатоклеточного лейкоза, кожной Т-клеточной лимфомы, саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфек цией, рака почки, злокачественной миеломы, хронического миело лейкоза и тромбоцитоза, обусловленного миелопролиферативными заболеваниями. Противопоказаниями являются гиперчувствитель ность, наличие тяжелого заболевания сердца в анамнезе, тяжелые нарушения кроветворения и функций печени и/или почек, эпилеп сия и другие заболевания центральной нервной системы, проведен ная ранее терапия иммунодепрессантами, хронический миелолей коз, при котором предполагается аллогенная трансплантация. К по бочным эффектам относятся гриппоподобный синдром, изменение функции печени, головокружение, расстройство зрения, отеки. Дозы и схемы применения зависят от нозологической формы заболева ния. Выпускается во флаконах и шприц-тюбиках, содержащих раз личное количество препарата.

Ребиф 22 (Serono Pharma, Италия) — рекомбинантный ИФ--1а.

Обладает иммуномодулирующим, антивирусным и антипролифе ративным свойством. Применяется для лечения рецидивирующе го рассеянного склероза. Противопоказан больным прогрессиру ющим рассеянным склерозом, больным с повышенной чувстви тельностью к ИФ- и человеческому альбумину, с тяжелыми депрессивными нарушениями, больным эпилепсией, беременным и лицам до 16 лет. Из общих побочных реакциях наиболее часто возникают гриппоподобный синдром, из местных реакций — по краснение, отек, побледнение кожи. Вводят по 0,5 мл 3 раза в неделю подкожно в течение не более 2 лет.

Авонекс (Biogen, Нидерланды) — рекомбинантный ИФ--1а, аналогичный Ребифу 22. К побочным эффектам относятся повы шение температуры, слабость, диарея, лейкопения, тромбоцито пения, признаки угнетения центральной нервной системы, обра зование антител к ИФ.

Помимо различных препаратов ИФ, в медицинскую практику внедрены особые виды цитокинов отечественного производства:

Беталейкин, Ронколейкин (Санкт-Петербург), Аффинолейкин (Пермь) и Суперлимф (Москва).

Беталейкин представляет собой лекарственную форму реком бинантного ИЛ-1. Препарат усиливает лейкопоэз, восстанавли вает костномозговое кроветворение, активирует нейтрофилы, уси ливает дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток, пролиферацию лимфоцитов, синтез цитокинов и антител.

Применяется при токсической лейкопении II-IV степени, возни кающей при химио- и радиотерапии злокачественных опухолей, и в качестве протектора лейкопоэза при необходимости проведения химиотерапии в условиях лейкопенического фона. Основными 404... показаниями к использованию препарата являются вторичные иммунодефицитные состояния различного генеза.

Препарат вводят подкожно или внутривенно капельно. В каче стве стимулятора лейкопоэза препарат применяют в дозе 15-20 нг/кг массы тела, для иммуностимуляции — 5-8 нг/кг. Курс лечения со стоит из 5 ежедневных инъекций или внутривенных инфузий. Про должительность внутривенного введения составляет 120-180 мин. При необходимости проводят повторные курсы с интервалом 2 нед.

У отдельных больных могут наблюдаться озноб, головная боль, повышение температуры тела. Эти реакции продолжаются в тече ние 2-3 ч и не являются противопоказанием к продолжению курса лечения. При возникновении особо тяжелых побочных явлений их следует купировать введением парацетамола, анальгина, димедрола или их сочетаний. При крайне редко наблюдаемых выраженных общих, в том числе аллергических, реакциях допустимо примене ние кортикостероидов. Противопоказанием является индивидуаль ная непереносимость. Препарат не рекомендуется применять у боль ных в стадии септического шока и при выраженной лихорадке.

Выпускается в ампулах по 50, 500 и 1000 нг. Срок годности 2 года.

Ронколейкин — рекомбинантный ИЛ-2. В качестве солюбили затора содержит додецилсульфат натрия, стабилизатора — D-ман нит, восстановителя — дитиотреитол. Препарат усиливает рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и вспомогательных клеток, активирует ЕК-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты.

Ронколейкин применяют в комплексной терапии у взрослых для лечения септических состояний различной этиологии, сопро вождающихся иммуносупрессией, а также для лечения рака поч ки. Препарат вводят внутривенно капельно 1 раз в сутки в дозе от 0,25 до 2 мг. Процедуру осуществляют в течение 4-6 ч. Курс лече ния составляет 1-3 введения по 0,5-1 мг препарата с перерывами 1-3 дня. При раке почки за 1 сут до операции вводят внутривенно 0,5 мг препарата однократно. При III стадии рака почки со 2-го дня после нефрэктомии курс лечения включает 5 внутривенных введе ний по 1 мг через день. При IV стадии и наличии множественных метастазов в легких курс лечения состоит из 10 внутривенных вве дений по 3 мг препарата через день. Повторные курсы проводят через 1-2 мес при обязательном контроле соотношения субпопу ляций лимфоцитов CD4/CD8. Ронколейкин можно сочетать с дру гими лекарственными препаратами.

Во время лечения в отдельных случаях возможны появление кратковременного озноба и повышение температуры тела, кото рые купируются обычными терапевтическими средствами и не являются противопоказанием к продолжению лечения. Противо показаниями являются повышенная чувствительность к ИЛ-2, бе ременность, аллергия к дрожжам, аутоиммунные и тяжелые сер дечно-сосудистые заболевания, беременность. Выпускается в ам пулах по 1, 0,5 и 0,25 мг. Срок годности 2 года.

Суперлимф представляет собой естественный комплекс иммуно пептидов с мол. массой менее 40 кД с активностью ряда цитокинов (МИФ, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ТФР), которые секретируются лейко цитами периферической крови свиньи. Препарат стимулирует фа гоциты, выработку цитокинов, индуцирует противоопухолевую ци тотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию макрофагов и лейкоцитов, синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта. Препарат обладает антиоксидантной активностью, по давляет развитие воспалительной реакции, стимулирует регенера цию, предупреждает образование грубых рубцов.

Применяется для лечения раневых процессов различной этиоло гии: гнойных ран, трофических язв, послеоперационных ран с це лью профилактики гнойных осложнений. Используется также для лечения травмы глаза и комплексного послеоперационного лече ния глаукомы с целью профилактики избыточного рубцевания. При меняется с помощью орошения, инстилляций и инъекций.

Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к белкам свиньи и наличие глубоких свищей. Выпускается в лио филизированном виде в ампулах, содержащих по 0,1 мг активного вещества и 5 мг стабилизатора полиглюкина.

Аффинолейкин представляет собой низкомолекулярную фракцию лейкоцитов человека, содержащую белки Т-клеточного происхож дения, способные взаимодействовать с антигенами многих распро страненных инфекционных возбудителей (вирус простого герпеса, стафилококк, стрептококк, микобактерии туберкулеза, дрожжепо добные грибы и др.). Аффинолейкин способен восстанавливать им мунореактивность организма к этим видам возбудителей.

Препарат применяется для иммунотерапии глубоких форм ост рого и рецидивирующего офтальмогерпеса при затяжном течении и присоединении вторичной инфекции. Назначают в дополнение к этиотропным лекарственным средствам взрослым и детям с 4-лет него возраста.

406... 1 ед. препарата соответствует количеству субстанции, приготовлен ной из 0,5 млрд лейкоцитов донорской крови. Аффинолейкин вводят подкожно по 0,5-2ед. 1-3 раза в неделю в течение 2-6 нед, его можно вводить одновременно с другими лекарственными средствами.

В редких случаях в ответ на введение препарата может появ ляться субфебрильная температура, незначительный лимфоцитоз и эозинофилия. Противопоказаний к применению препарата не установлено.

Колониестимулирующие факторы. Получены 3 вида колониести мулирующих факторов: Г-КСФ, М-КСФ и ГМ-КСФ. Они влияют на костно-мозговое кроветворение, восстаналивая количественные и качественные показатели гранулоцитов и макрофагов. Некото рые цитокины (беталейкин, ронколейкин) вводят внутривенно. При внутривенном и даже местном введении цитокинов могут возни кать отдельные побочные реакции (повышение температуры, го ловная боль, местные реакции) и даже синдромы.

На стадии клинических испытаний находятся Альнорин (Бердск), приготовленный на основе рекомбинантного ФНО человека, Беф норин (Бердск) — на основе рекомбинантного ФНО и Арил (Санкт Петербург) — на основе рецепторного антагониста ИЛ-1 человека.

Проходит испытания Окталейкин (Санкт-Петербург), приготовлен ный на основе рекомбинантного ИЛ-8.

В Российской Федерации зарегистрированы также препараты ци токинов зарубежных фирм: Пролейкин — рекомбинантный ИЛ- (США), Нейпоген — рекомбинантный Г-КСФ (Швейцария) и Эбер мин — рекомбинантный эпидермальный фактор роста (Куба).

4. Эндогенные иммунорегуляторные пептиды В медицинской практике применяется несколько препаратов, приготовленных из вилочковой железы и костного мозга живот ных (свиней, телят). Препараты тимуса способствуют созреванию и дифференцировке Т-клеток, а препараты костного мозга регулиру ют антителогенез, стимулируют образование антител на высоте мак симальной иммунной реакции, влияют также на функцию Т-лимфо цитов, макрофагов и обладают опиатоподобной активностью.

Тактивин — препарат полипептидной природы, получен из ви лочковой железы крупного рогатого скота. Применяется при им мунодефицитных состояниях с преимущественным поражением клеточного звена иммунитета. Нормализует количественные и ка чественные показатели Т-клеточной системы иммунитета, акти визирует продукцию цитокинов. Выпускается во флаконах по 1 мл.

Вводят подкожно из расчета 40 мкг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в день в течение 5-10 дней. Противопоказан при атопической форме бронхиальной астмы, беременности.

Тимолин (Белоруссия) представляет собой полипептидный комп лекс, выделенный из вилочковой железы крупного рогатого скота.

Стимулирует иммунную систему, регулирует количество Т- и В-лим фоцитов, усиливает фагоцитоз и реакции клеточного иммунитета.

Выпускается во флаконах по 10 мг. Водят внутримышечно ежеднев но по 5-10 мг в течение 5 дней.

Тимоктин является полипептидным комплексом из вилочковой железы млекопитающих. Обладает свойствами, сходными с био логической активностью тактивина и тимолина. Выпускается во флаконах по 100 мкг. Вводят взрослым из расчета 70 мкг на 1 м поверхности тела. Курс лечения состоит из 4-5 ингаляций с 4-днев ным интервалом.

Вилозен — лиофилизированный диализат экстракта вилочковой железы крупного рогатого скота. Обладает иммунорегулирующей спо собностью, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-кле ток, подавляет развитие ПЧНТ. Применяют местно, закапывая раст вор в нос или в виде интраназальных ингаляций. Назначают пре парат при аллергических заболеваниях верхних дыхательных путей (аллергические риносинуситы). Курс лечения 14-20 дней. В пер вые дни лечения возможны преходящие головные боли и зало женность носовых ходов.

Тимактид. Показания к применению те же, что и у тактивина.

Выпускается в виде таблеток, применяют по 1 таблетке через 4 дня 5-7 раз. Курс лечения можно повторить через 1-2 мес. Противопо казаниями являются гиперчувствительность и беременность с на личием резус-конфликта. Из побочных явлений возможны аллер гические реакции.

408... Миелопид и его фракции применяют при вторичных иммуно дефицитных состояниях, сопровождающихся рецидивирующими гнойными инфекциями. Препараты стимулируют продукцию ан тител и способствуют восстановлению показателей гуморального звена иммунитета. Противопоказанием является беременность с наличием резус-конфликта. После введения миелопида иногда наблюдаются головокружение, тошнота, повышение температуры и местные реакции. Вводят подкожно 0,003-0,006 г ежедневно или через день. Курс состоит из 3-5 ингаляций. Выпускается во фла конах по 0,003 г.

Фактор переноса. Низкомолекулярная фракция (мол. м. менее 10 кД) экстракта лейкоцитов крови лиц с ГЗТ к туберкулину, кан дидину, стафилококку и другим микробным антигенам обладает иммуностимулирующим свойством. Такой препарат, названный H. Lawrence (1955) фактором переноса, выгодно отличается от других лечебных биологических препаратов, он не обладает антигенными свойствами и не вызывает побочных явлений. Имеется большой опыт применения таких препаратов для иммунотерапии инфекци онных заболеваний. Хороший лечебный эффект наблюдается при грибковых заболеваниях, бактериальных инфекциях (лепра, тубер кулез) и вирусных заболеваниях (герпес, вирусный гепатит, опоя сывающий лишай, склерозирующий панэнцефалит, цитомегало вирусная инфекция и др.).

Способность фактора переноса индуцировать ГЗТ нельзя счи тать полностью доказанной, однако, несомненно, он оказывает выраженное стимулирующее действие на клеточные иммунные реакции, составляющие основу любого вида иммунитета. У таких рецепторных препаратов большое будущее, в настоящее время они применяются в ряде стран (Россия, Чехия, Словакия, Германия, Китай) для иммунотерапии многих патологических состояний (хро нические инфекции, онкологические заболевания, иммунодефи циты и др.), при которых наблюдается ослабление ГЗТ и клеточ ного иммунитета.

5. Синтетические иммуностимуляторы Тимоген применяется при вторичных иммунодефицитных со стояниях с комбинированной иммунологической недостаточностью.

Противопоказанием является гиперчувствительность, а наиболее частым побочным эффектом — аллергические реакции. Препарат применяют интраназально и внутримышечно. Выпускается в тю бике-капельнице или в ампулах по 1 мл.

Полиоксидоний используется при вторичных иммунодефицит ных состояниях, сопровождающихся инфекциями различной этио логии. Обладает дезинтоксикационным свойством. Противопо казан при беременности и индивидуальной непереносимости. Хо рошо сочетается с другими лекарственными препаратами. При острых воспалительных заболеваниях взрослым препарат вводят по 6 мг ежедневно в течение 3 дней, далее через день 5-10 инъек ций. При хронических процессах полиоксидоний вводят по 6 мг через день (5 инъекций), далее 2 раза в неделю 10 инъекций. Де тям при острых воспалительных заболеваниях вводят по 0,1 мг/кг через день (5-7 инъекций), при хронических заболеваниях — по 0,1-0,15 мг/кг 2 раза в неделю (7-10 инъекций). Выпускается в ампулах и флаконах.

Ликопид является производным мурамилдипептида. Активирует фагоцитоз, усиливает синтез цитокинов и антител, стимулирует лей копоэз. Для профилактики гнойных осложнений назначают по 1 мг в день сублингвально в течение 10 дней, а для лечения осложнений — от 4 до 10 мг в сутки в течение 10 дней. Для лечения папилломатоза шейки матки назначают по 10 мг в день, 3 курса по 1 нед с 2-недель ным интервалом между курсами. Противопоказания: беременность, осложненная резус-конфликтом, и аутоиммунные заболевания.

Имунофан — гексапептид с мол. м. 836 Д. Препарат оказывает иммунорегулирующее, дезинтоксикационное и гепатопротектив ное действие. Применяют для профилактики и лечения иммуно дефицитных состояний. Назначают по 5-10 инъекций каждый день или через день. При цитомегаловирусной и герпетической инфек циях, токсоплазмозе, хламидиозе, пневмоцистозе назначают 1 инъ екцию через 2 сут, курс лечения 10-15 инъекций. Противопоказа ния: беременность, осложненная резус-конфликтом, и гиперчув ствительность. Выпускается в ампулах, содержащих по 1 мл 0,005% раствора препарата.

Гепон (Неропит) — синтетический пептид, состоящий из 14 ами нокислотных остатков. Лиофилизированный аморфный порошок.

Оказывает иммуномодулирующее, антивирусное и противовоспа лительное действие. Применяется для терапии иммунодефицит ных состояний, бактериальных, вирусных и грибковых заболева ний. Противопоказания: повышенная чувствительность к гепону, беременность, кормление грудью. Препарат противопоказан также 410... детям до 14 лет. Назначают в дозе 10 мг внутрь 1 раз в день в тече ние 1-3 мес или 0,02-0,04% раствор для местной обработки слизи стой оболочки и кожных покровов 1 раз в день.

6. Низкомолекулярные иммуностимуляторы микробного и растительного происхождения Продигиозан — высокомолекулярный липополисахаридный ком плекс, выделенный из Вас. prodigiosum. Стимулирует Т-систему иммунитета, действие в значительной степени связано с усилени ем образования цитокинов, в частности ИФ. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболева ния. Препарат противопоказан при поражении центральной не рвной системы, острой коронарной недостаточности, инфаркте миокарда.

Пирогенал — липополисахарид, образующийся в процессе жиз недеятельности Pseudomonas aeruginosa. Обладает пирогенным свой ством. По характеру действия имеет сходство с продигиозаном.

Дозы подбирают индивидуально. Препарат нельзя вводить боль ным с острыми лихорадочными заболеваниями и беременным.

Больным с гипертонической болезнью и диабетом препарат на значают в уменьшенных дозах.

Нуклеонат натрия — натриевая соль нуклеиновой кислоты, по лучаемой гидролизом дрожжей с последующей очисткой. Облада ет широким спектором биологической активности. Активирует факторы неспецифической защиты, усиливает процесс регенера ции и лейкоцитоза. Принимают внутрь после еды в суточных до зах 1-2 г (в 3-4 приема). Продолжительность лечения 2-3 нед.

Иммуномодуляторы растительного происхождения. Применение лекарственных растений является наиболее древним методом ук репления здоровья и лечения различных заболеваний, в том числе инфекционных. Преимуществами растительных средств являются многогранность их действия, хорошая переносимость, небольшое число осложнений даже после длительного применения препара тов. Фитопрепараты содержат, как правило, комплексы субстан ций, благотворно влияющие на обменные процессы, в том числе непосредственно на иммунную систему.

В состав растительных средств входят физиологически актив ные вещества: алкалоиды, гликозиды, флавоноиды, антрагликози ды, тиогликозиды, эфирные масла, жиры, танин, витамины и др.

Кроме общебиологического действия, некоторые растительные препараты способствуют выработке ИФ, обладают лизосомальной активностью, влияют на систему комплемента и активность фаго цитов, нормализуют нарушенные показатели клеточного и гумо рального иммунитета.

К лекарственным растениям, обладающим иммуномодулирую щими свойствами, относятся женьшень обыкновенный, элеутеро кокк колючий, препараты заманихи, корень солодки, анис, гвоз дика, герань, лаванда, лук, чеснок, редька и многие другие.

7. Эубиотики Нормальная микрофлора открытых полостей организма явля ется одним из факторов естественной резистентности, обеспечи вающих состояние гомеостаза. В микрофлору кишечника входят более 400 разновидностей микроорганизмов. Ее основу (до 90%) составляют анаэробные бактерии.

Состав микрофлоры кишечника у человека сравнительно по стоянен, но зависит от питания, образа жизни, климатических условий и других факторов. Микрофлора меняется в неблагопри ятную сторону при длительном приеме антибиотиков и химиоте рапии, стрессовых и иммунодефицитных состояниях, нарушении экологии и физико-химических барьеров слизистой оболочки ки шечника.

Участие нормальной микрофлоры кишечника в механизмах ес тественной резистентности заключается прежде всего в конкурен ции с патогенными микроорганизмами за рецепторы слизистой оболочки кишечника. Прилипание микробов к ней происходит за счет адгезинов (фосфолипидов, полисахаридов, белковых антиге нов и др.), расположенных преимущественно на поверхности фим брий и пилей микробной клетки. Выраженная селективная адге зия и большая скорость размножения представителей нормальной флоры обеспечивают им высокую степень конкурентоспособнос ти. При нарушении количественного и качественного состава мик рофлоры потенциально патогенные микроорганизмы могут стать преобладающими и привести к заболеваниям.

Кроме конкурентного вытеснения патогенной флоры, нормаль ная микрофлора оказывает сильное неспецифическое действие на иммунную систему, прежде всего на лимфоидную ткань кишечни ка Пробиотики обладают сильным поликлональным свойством, 412... под влиянием микрофлоры происходят активация системы комп лемента и фагоцитоза, усиление выработки IgM, нормальных сек реторных антител к антигенам, общим с антигенами патогенной флоры. IgA1 способны фиксироваться на поверхности слизистой оболочки за счет тяжелых цепей, а IgA2 поступают в просвет ки шечника и обеспечивают инактивацию патогенов.

Применение эубиотиков в качестве лечебных и профилакти ческих средств рассчитано на стимуляцию всех форм резистент ности: конкуренцию с патогенами, колонизацию, иммуностиму лирующее действие, синтез веществ антибиотического характера, образование молочной и уксусной кислот, препятствующих раз множению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофло ры, инактивацию щелочной фосфатазы и энтерокиназы, витами нообразование и всасывание витаминов из кишечника.

Стимуляция иммунного ответа осуществляется за счет:

- увеличения фагоцитарной активности лейкоцитов;

- повышения концентрации лизоцима в кишечнике;

- активирования ЕК-клеток;

- нормализации содержания CD3-, CD4-, CD8-клеток и соот ношения CD4/CD8;

- увеличения продукции цитокинов: ИЛ-1, 2, 5, 6, 10, ФНО, ИФ;

- повышения уровня IgM, нормальных антител и секреторного IgA в кишечнике.

Основные механизмы защитного действия эубиотиков прояв ляются независимо от способа введения препарата (перорального, вагинального, ректального). Многие представители нормальной флоры обладают синергизмом действия, что имеет важное значе ние для разработки комплексных препаратов.

Препараты-эубиотики готовят из живых представителей нор мальной микрофлоры кишечника человека: кишечной палочки (колибактерин, бификол), бифидобактерий (бифидумбактерин, бифидумбактерин форте, бифилиз), лактобактерий (лактобактерин, ацилакт, аципол). В последние годы для лечения дисбактериозов в лечебную практику были внедрены отечественные препараты, из готовленные на основе живых непатогенных антагонистически активных представителей рода Bacillus: споробактерин, бактиспо рин, биоспорин.

При приеме внутрь содержащиеся в препарате живые микроор ганизмы быстро заселяют кишечник, способствуя тем самым норма лизации биоценоза и восстановлению пищеварительной, обменной и защитной функций желудочно-кишечного тракта. Аналогичен механизм действия этих препаратов и при других способах приме нения, например вагинальном.

Для всех препаратов-эубиотиков характерны крайне редкие побочные реакции и как следствие отсутствие противопоказаний к их применению. Эубиотики можно применять одновременно с проведением химио- и антибиотикотерапии. Большинство эубио тиков (бифидумбактерин, лактобактерин, аципол, ацилакт, бифи лиз) применяют с первого дня жизни ребенка.

Производством препаратов из пробиотиков в России занято более 30 предприятий. Для их производства крайне важны вопро сы стандартизации производственного процесса и готового про дукта. Биопрепараты, выпускаемые разными предприятиями, не достаточно стандартны по количеству живых и погибших клеток, по стабильности препаратов. Во многом это связано с использова нием нестандартных питательных сред и ростовых факторов при производстве эубиотиков.

Эубиотики используются также в качестве биологически актив ных добавок (БАД) к пище. Нередко такие виды пищи рекламиру ются как универсальные профилактические и лечебные препара ты, стимулирующие иммунную систему и защищающие организм от инфекционных заболеваний. Производителям выгоднее и про ще регистрировать такие препараты как БАД без длительных кли нических испытаний, хотя во многих случаях препараты содержат лечебные дозы эубиотиков. Идет искусственное размывание гра ниц между БАД и лекарственными средствами. Не отрицая цен ность БАД, следует настаивать, чтобы БАД, содержащие лечебные дозы эубиотиков, проходили такие же виды экспертизы и испыта ний, как классические препараты из нормальной флоры.

7.1. Бифидосодержащие препараты К бифидосодержащим препаратам относят бифидумбактерин, бифидумбактерин форте, пробифор, бифилиз, бифидин, бификол, состоящий из бифидобактерий и кишечной палочки (Россия), би фиформ (Дания), линекс, в состав которого входят бифидобакте рии, лактобациллы и нетоксигенный молочнокислый стрептококк группы D (Словения), и др. Их действующим началом являются живые бифидобактерии. Они обладают антагонистической актив ностью против относительно широкого спектра патогенных и ус ловно-патогенных бактерий, нормализуют деятельность желудочно 414... кишечного тракта и улучшают обменные процессы, повышая не специфическую резистентность организма, препятствуя тем самым формированию затяжных форм кишечных инфекций. При интра вагинальном применении бифидосодержащие препараты способ ствуют нормализации микрофлоры влагалища. Бифидосодержащие препараты нецелесообразно назначать больным с выраженной формой кандидамикоза.

Бифидумбактерин содержит в 1 дозе не менее 107 живых B. bifidum 1, 791 или ЛВА-3. Применяется для лечения острых кишечных ин фекций, профилактики и лечения дисбактериозов желудочно-ки шечного тракта различной этиологии у детей с 1-го года жизни и взрослых, лечения хронических воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишок, кишечной дисфункции при раннем пе реводе детей грудного возраста на искусственное вскармливание, для комплексного лечения детей с сепсисом, пневмонией и другими заболеваниями, а также в акушерско-гинекологической практике.

Препарат в порошке применяют перорально у новорожденных до 3 лет, растворяя препарат в кипяченой воде комнатной темпе ратуры, в таблетках — с 3 лет. Бифидумбактерин в порошке следу ет назначать с осторожностью детям с лактазной недостаточнос тью. Вагинально препарат применяют в виде орошений, апплика ций и свечей, наружно — для обработки соска и ореолы родильниц.

Содержимое флакона (ампулы) растворяют из расчета 5 мл (1 чай ная ложка) на 1 дозу препарата. Препарат применяют за 20-30 мин до еды по 3-5 доз 2-3 раза в сутки, грудным детям его можно да вать непосредственно перед кормлением. Для обработки соска и ореолы родильниц растворенный препарат наносят стерильным тампоном за 20-30 мин до кормления ребенка в течение 5 дней, тампон оставляют на поверхности молочной железы до начала кормления. В акушерско-гинекологической практике бифидумбак терин разводят водой так же, как и для энтерального применения.

Растворенным препаратом смачивают тампон, который вводят интравагинально и оставляют на 2-3 ч, или 1-2 раза в сутки вводят по 1 свече. Лечение продолжают 5-8 дней. Бифидумбактерин вы пускается в порошке, таблетках, свечах.

Бифидумбактерин форте представляет собой высушенную микроб ную массу живых бифидобактерий, иммобилизованных на сорбенте (косточковый активированный уголь). 1 доза препарата содержит не менее 107живых бифидобактерий. Применяется для лечения острых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей и взрослых. Его следует назначать с осторожностью детям с лактазной недостаточностью. Препарат применяют перорально, запивая водой или молоком, за 30-60 мин до еды, детям от 3 мес до 1 года назнача ют 2,5 дозы, всем остальным — по 5 доз 2-3 раза в сутки. Продолжи тельность лечения составляет в среднем 20 дней.

Бифилиз (Вигел) содержит в 1 дозе не менее 107живых бифидо бактерий и 10 мг лизоцима. Применяется для профилактики и ле чения дисбактериозов желудочно-кишечного тракта различной этиологии у детей с 1-го года жизни и взрослых, острых кишечных инфекций (дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции), острых и хронических неспецифических воспалительных заболе ваний пищевого тракта. Больные с аллергическими реакциями при приеме бифилиза нуждаются в наблюдении врача. Препарат при меняют перорально, запивая водой или молоком, за 30-60 мин до еды, детям до 3-месячного возраста назначают 2,5 дозы, всем ос тальным — по 5 доз 2-3 раза в сутки. Продолжительность лечения составляет в среднем 24 дня.

7.2. Препараты лактобактерий К данной группе препаратов относят лактобактерин, ацелакт, аципол (Россия), гастрофарм (Болгария), линекс (Словения) и др.

В их состав входят живые лактобактерии, обладающие антагонис тической активностью в отношении широкого спектра патоген ных и условно-патогенных бактерий. Лактобациллы нормализуют пищеварительную деятельность желудочно-кишечного, улучшают обменные процессы, способствуют восстановлению естественного иммунитета. Лактосодержащие препараты нецелесообразно назна чать больным с выраженной формой кандидамикоза. Допускается одновременное проведение химио- и антибиотикотерапии.

Лактобактерин сухой содержит в одной дозе не менее 107 живых лактобактерий. Таблетка или свеча содержит 1 дозу препарата.

Применяется для лечения дисбактериозов различной этиологии у детей, начиная с первых дней жизни, и взрослых всех возрастов, острых кишечных инфекций (острая дизентерия, сальмонеллез, эшерихиоз, вирусная диарея), хронических энтероколитов, неспе цифического язвенного колита, а также в акушерско-гинекологи ческой практике для санации половых путей.

Препарат применяют перорально у детей до 3 лет, растворяя таблетки в кипяченой воде комнатной температуры, в таблетках — 416... с 3 лет за 30-40 мин до еды 2-3 раза в сутки, вагинально — в виде орошений, аппликаций и свечей. Грудным детям при острых вос палительных процессах назначают по 2-3 дозы, детям старшего возраста и взрослым — по 5 доз в течение 14-25 дней. При заболе ваниях слизистой оболочки полости рта препарат применяют пред почтительно в таблетированной форме путем сосания или в виде орошений по 4-6 растворенных таблеток либо 5 доз 2-3 раза в те чение 14-15 дней. При воспалительных процессах женских поло вых органов препарат назначают по 5 доз или по 1 свече 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.

Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора при приеме внутрь и для местного применения по 2-5 или 5-20 доз в ампулах или флаконах. Аналогичными свойствами обла дает ацелакт сухой.

Аципол в таблетках представляет собой микробную массу жи вых ацидофильных лактобактерий, лиофилизированных в среде культивирования и инактивированных прогреванием кефирных грибков. Микробная масса спрессована в таблетки. Одна таблетка содержит не менее 107живых лактобактерий и 0,8 мг полисахарида кефирных грибков. Применяется для лечения дисбактериозов раз личной этиологии у детей с 3-месячного возраста и взрослых, его можно назначать одновременно с антибиотиками и после курса лечения бактериофагами. При острых воспалительных процессах грудным детям до 6 мес назначают по 1-2 дозы, детям до 1 года — по 2-3 дозы, от 1 года до 3 лет — по 3-4 дозы, детям старшего воз раста и взрослым — по 4-10 доз в течение 7-8 дней, при затяжных и рецидивирующих формах заболевания — в течение 14-25 дней.

7.3. Колисодержащие препараты К данной группе препаратов относят колибактерин, бификол (Россия), биофлор (Израиль), диа-биофлор (Болгария) и другие препараты, в состав которых входят живые бактерии E. сoli. Лечеб ное действие препаратов обусловлено антагонистической актив ностью живых бактерий, а также иммуномодулирующей и адъю вантной активностью бактериального ЛПС, стимулирующего спе цифические и неспецифические механизмы защиты.

Колибактерин сухой. В 1 дозе препарата содержится не менее 6109 живых клеток штамма кишечной палочки М-17, лиофилизи рованных в среде культивирования с добавлением сахарозо-жела тиновой среды или спрессованных в таблетки.

Применяется для лечения затяжных форм острых кишечных инфекций, хронических колитов различной этиологии, острых кишечных инфекций в стадии реконвалесценции и дисбактерио зов. Противопоказаниями являются специфические и неспецифи ческие язвенные колиты. Не допускается одновременное проведе ние химио- и антибиотикотерапии.

Препарат применяют перорально с 6-месячного возраста. Не посредственно перед использованием препарат растворяют в ки пяченой воде комнатной температуры. Препарат в таблетках при меняют с 3 лет за 30-40 мин до еды 2-3 раза в день. При острых кишечных инфекциях, дисфункциях неустановленной этиологии препарат назначают в течение 4-6 нед: детям от 6 мес до 1 года по 2-4 дозы, от 1 года до 3 лет по 4-8 доз, старше 3 лет и взрослым по 6-12 доз. При дисбактериозах, неспецифических и специфических хронических колитах и энтероколитах препарат назначают в тече ние 1,5-2 мес: детям от 6 мес до 1 года по 2 дозы, от 1 года до 3 лет по 4 дозы, старше 3 лет и взрослым по 6 доз.

Бификол сухой. В 1 дозе препарата содержится не менее 107 жи вых клеток штамма кишечной палочки М-17 и не менее 107 живых клеток штамма бифидобактерий B. bifidum 1, лиофилизированных в среде культивирования в ампулах во флаконах и спрессованных в таблетки. Применяется для лечения затяжных форм острых ки шечных инфекций, хронических колитов различной этиологии, острых кишечных инфекций в стадии реконвалесценции и дис бактериозов. Противопоказаниями являются специфические и неспецифические язвенные колиты. Не допускается одновремен ное проведение химио- и антибиотикотерапии. Дозы и примене ние те же, что и у колибактерина.

7.4. Препараты из непатогенных представителей рода Bacillus К данной группе относят препараты, действующим началом которых являются живые спороносные палочки рода Bacillus: спо робактерин, бактиспорин, биоспорин (Россия), бактисубтил (Фран ция) и др. Они обладают антагонистической активностью в отно шении широкого спектра патогенных и условно-патогенных мик роорганизмов (в том числе стафилококков, стрептококков и грибов рода Candida) и не влияют на представителей нормальной микро флоры. Они синтезируют комплекс ферментов, стимулируют пище варение, способствуют лучшему усвоению пищи. Данные препараты следует назначать кратковременно для элиминации патогенных и 418... условно-патогенных бактерий с последующим применением препа ратов из представителей нормальной флоры для полного восстанов ления нарушенного бактериоценоза. Споровые пробиотики не име ют противопоказаний к применению, одновременное применение антибиотиков и химиопрепаратов нецелесообразно. Показанием к применению споровых пробиотиков являются острые кишечные инфекции, дисбактериозы различного генеза, профилактика гной но-септических осложнений в послеоперационном периоде. В зави симости от характера заболевания препараты применяют перорально (за 30-45 мин до еды), местно и вагинально в виде аппликаций.

Споробактерин. В 1 дозе препарата содержится не менее 1 млрд живых микробных клеток штамма Bacillus subtilis 534. Препарат назначают при хирургической инфекции мягких тканей, остеоми елите (при отсутствии крупных секвестров), дисбактериозах различной этиологии, острых кишечных инфекциях, а также для профилактики инфекций при травмах и оперативных вмешатель ствах. После приема споробактерина в редких случаях возможны озноб, кратковременное повышение температуры тела, тошнота, рвота, потеря аппетита, сыпь. С уменьшением дозы либо с отме ной препарата эти явления полностью купируются в течение су ток. Препарат следует применять с осторожностью при микроб ной аллергии. Действие препарата на беременных не изучалось.

Препарат применяют перорально с 6-месячного возраста. При острых кишечных инфекциях препарат назначают 2 раза в день в течение 5-7 дней: детям от 6 мес до 1 года по 0,5 дозы, детям стар ше 1 года по 1 дозе, взрослым по 1-2 дозе. При дисбактериозах кишечника препарат вводят 2 раза в день в течение 10-20 сут: де тям от 6 мес до 1 года по 0,5 дозы, детям старше 1 года по 1 дозе, взрослым по 1-2 дозе. При лечении хирургической инфекции мяг ких тканей рану предварительно обрабатывают гипертоническим раствором натрия хлорида (10%), или глюкозы (40%), или мочеви ны (10-30%), затем используют споробактерин местно в виде про мываний и перевязок 2 раза в сутки. Для профилактики гнойно септических осложнений в послеоперационном периоде препарат применяют перорально по 1 дозе 2 раза в день в течение 5-7 дней после операции или травмы.

Бактиспорин. В 1 дозе препарата содержится не менее 1 млрд живых микробных клеток штамма Bacillus subtilis 3H. Препарат назначают при острых кишечных инфекциях, в том числе острой дизентерии, сальмонеллезах и др., дисбактериозах различного генеза, в том числе осложненных аллергодерматозом и пищевой аллергией, бактериальных вагинозах, для профилактики гнойно септических осложнений в послеоперационном периоде. После приема препарата в редких случаях возможны озноб, кратковре менное повышение температуры тела, тошнота, рвота, потеря ап петита, сыпь. С уменьшением дозы либо с отменой препарата эти явления полностью купируются в течение суток. Препарат следует применять с осторожностью при микробной аллергии. Действие препарата на беременных не изучалось.

Препарат применяют перорально с 6-месячного возраста 2-3 раза в день. При острых кишечных инфекциях препарат назначают 2 раза в день в течение 5-7 дней: детям от 6 мес до 1 года по 0,5 дозы, детям старше 1 года по 1 дозе, взрослым по 1-2 дозе. При дисбак териозах кишечника и аллергодерматозах препарат назначают 2 раза в день в течение 10-20 дней: детям от 6 мес до 1 года по 0,5 дозы, детям старше 1 года по 1 дозе, взрослым по 1-2 дозе. При бактери альном вагинозе препарат назначают перорально по 1 дозе 2 раза в день и вагинально в виде орошений и аппликаций с экспозицией 6-12 ч по 1 дозе 1 раз в день в течение 5-10 дней. Для профилакти ки гнойно-септических осложнений в послеоперационном перио де препарат применяют перорально по 1 дозе 2 раза в день в тече ние 5-7 дней после операции или травмы.

Биоспорин. В 1 дозе препарата содержатся живые микробные клетки штаммов Bacillus subtilis 3 и Bacillus licheniformis 31. Препа рат назначают при лечении острых кишечных инфекций, в том числе острой дизентерии, сальмонеллезов и др., долечивании ре конвалесцентов после этих инфекций, дисбактериозах различной этиологии, в гинекологической практике для лечения вульвоваги нального кандидоза и бактериального вагиноза (после окончания курса антибактериальной терапии), для профилактики гнойно септических осложнений в послеоперационном периоде.

Препарат применяют перорально с 1 года 2-3 раза в день. При острых кишечных инфекциях препарат назначают в течение 5-7 дней:

детям от 1 года и старше по 1 дозе 2 раза в день, взрослым по 2 дозы 3 раза в день. Долечивание реконвалесцентов после острых кишеч ных инфекций проводят 2-3 раза в день в течение 5 дней, по по казаниям до 2 нед: детей от 1 года и старше — по 1 дозе 2 раза в день, взрослых — по 2 дозы 3 раза в день.

При дисбактериозах кишечника препарат назначают 2 раза в день в течение 10-14 дней: детям от 1 года и старше по 1 дозе, взрослым 420... по 2 дозы. В гинекологической практике для лечения вульвоваги нального кандидоза и бактериального вагиноза препарат назначают перорально по 2 дозы 2 раза в день и вагинально в виде орошений и аппликаций с экспозицией 6-12 ч по 2 дозы 1 раз в день в течение 5-10 дней. Для профилактики гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде препарат применяют перорально по 2 дозы 2 раза в день в течение 5-7 дней до операции и по 2 дозы 2 раза в день в течение 10 дней после операции.

НЕТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ Глава ИММУНОТЕРАПИИ Кроме иммунобиологических препаратов, для иммунокоррекции применяют разнообразные растительные экстракты, витамины, микроэлементы и др. Наряду с традиционными методами иммуно коррекции и иммуномодуляции существуют нетрадиционные (аль тернативные) методы. Это преимущественно физиотерапевтические воздействия на организм или действие различных физических и химических факторов на кровь in vitro. Для этих целей применяют электрические и электромагнитные поля и токи, ультразвук, аэро ионы, тепло и холод, ионизирующую радиацию и различные ком бинированные методы воздействия. В качестве объекта действия факторов может быть организм в целом или отдельные его части, например тимус, селезенка или другие органы и системы. Действие факторов на иммунную систему происходит не только через лим фоидную систему, но и через другие системы и органы.

Рефлексотерапия предполагает существование акупунктурных точек, связанных с органами иммунной системы, в частности с тимусом, а также с гипоталамусом и щитовидной железой, оказы вающих неспецифическое влияние на иммунную систему.

Психотерапевтические методы оказывают нейроиммуномодули рующее действие. Для этой цели применяют различные способы релаксации, гипноза, имидж-терапии, методы сенсорного воздей ствия (музыкотерапия, фото- и ароматерапия). Механизмы стрес сорного воздействия на иммунную систему изучены недостаточно.

Предполагается, что высокий уровень тревоги, проявляющийся кли нически, подавляет функцию иммунной системы, а субклиничес кий уровень тревоги стимулирует иммунные реакции. В последнем случае происходит увеличение количества фагоцитов, ЕК-клеток, Т-хелперов, концентрации цитокинов и др., т.е. появляются при знаки адаптационного синдрома — готовности организма отвечать на неблагоприятные факторы.

Методы экстракорпоральной гемокоррекции (обработка крови вне организма) основаны на различных видах технологии: центрифужной, мембранной, сорбционной, электромагнитной, преципитационной, 422... химической и др. Наиболее активными (в плане иммуномодуля ции) являются плазмаферез и лейкоцитоферез.

Используются специфические аффинные сорбенты, содержа щие антигены или антитела, например антитела к токсинам при лечении инфекционных заболеваний, острых отравлений, эндо генной интоксикации и др. Применяются также сорбенты, содер жащие стафилококковый А-белок и другие рецепторы, компле ментарно связывающие удаляемые из крови вещества, при лече нии наркомании, токсикомании, алкоголизма, аутоиммунных, злокачественных заболеваний и др.

Сорбционные методы: плазмосорбция (отдельно или в сочета нии с плазмаферезом), лимфосорбция с дренажем грудного лим фатического протока, редко с использованием ксеноперфузии пе чени и селезенки животных, преимущественно свиней, и ликво росорбция (сорбция веществ из цереброспинальной жидкости при перфузии конечной цистерны головного мозга).

Диализные методы и методы фильтрации. Гемодиализ и лимфо диализ основаны на принципе переноса через полупроницаемую мембрану низкомолекулярных соединений из циркулирующей крови в диализующий раствор. К этой же группе методов относят ся ультрафильтрация и гемофильтрация, плазмодиализ с помощью аппарата «искусственная почка» и гемоксигенация.

Гравитационные методы гемоиммунокоррекции Плазмаферез. Метод используется для замены плазмы крови больного препаратами крови или кровезаменителями. Является самым распространенным методом экстракорпоральной имму нокоррекции. Используется в клинике внутренних болезней при различного рода интоксикациях экзогенного и эндогенного про исхождения, при инфекциях, аллергических и аутоиммунных за болеваниях. Применяется с целью удаления микроорганизмов и токсинов, циркулирующих иммунных комплексов аутоантител, цитокинов и других нежелательных биологически активных ве ществ. По технологическим особенностям метод разделяется на седиментационный, центрифужный, мембранный, комбиниро ванный.

Цитаферез. Метод основан на экстракорпоральном выведении отдельных клеточных компонентов крови с заменой их препарата ми крови или кровезаменителями.

В практике используются также: методы крио-, термопреципи тации, кислотной преципитации, основанные на селективном уда лении из плазмы циркулирующих иммунных комплексов, крио глобулинов, модифицированных липопротеинов и др.;

методы фо томодификации крови, основанные на воздействии на кровь вне организма или в сосудистом русле ультрафиолетовым или инфра красным спектром излучения;

методы лазерной гемоиммунокор рекции, магнитной гемотерапии и др;

электрохимические мето ды;

аутогемотрансфузионная иммуномодуляция.

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ Глава И ИММУНОТЕРАПИИ Различия в устойчивости людей к инфекционным заболевани ям связаны с климатическими условиями, эпидемиологической ситуацией в регионах, наличием эндемичных по отдельным ин фекциям территорий, действием демографических, генетических и других факторов. Нестабильность эпидемической обстановки, природные, социальные и биологические факторы, действующие в разных регионах, диктуют необходимость дифференцированно го подхода к проведению профилактических мероприятий по сни жению инфекционной заболеваемости на разных территориях стра ны. Такой же подход должен использоваться внутри территорий для вакцинации определенных групп лиц и отдельных людей. На необходимость такого подхода указывают результаты многочис ленных исследований. В практике не применяются индивидуаль ные схемы вакцинации, не говоря уже об использовании каких либо индивидуальных вакцин. Календарь прививок с усредненны ми дозами вакцин и жесткие правила вакцинопрофилактики по эпидемиологическим показаниям уравнивают условия иммуниза ции большинства граждан и рассчитаны на среднего по иммуно логической реактивности человека.

Индивидуализация вакцинации — применение различных средств и методов вакцинации для создания достаточного иммунитета у каж дого прививаемого человека. Решение проблем индивидуализации вакцинации в значительной степени ускорилось бы, если бы мы за ранее знали степень чувствительности каждого человека к отдель ным инфекциям и силу иммунного ответа на конкретные антигены.

Надежных методов определения такой чувствительности пока нет.

Иммунная антиинфекционная устойчивость находится под по лигенным контролем, она складывается из двух систем резистент ности: неспецифической и специфической. Первая система вклю чает неспецифические факторы иммунитета и контролируется пре имущественно генами, не связанными с ГКГ. Вторая система обеспечивает развитие приобретенного иммунитета, связанного с образованием антител и эффекторов клеточного иммунитета. Эта система имеет свой генетический контроль, зависящий от генов ГКГ и их продуктов.

Существует тесная связь между чувствительностью человека к отдельным видам инфекций и наличием или отсутствием у него определенных продуктов генов, расположенных в локусах А, В и С I класса и локусах DR, DQ DP II класса системы HLA (табл. 37).

При прямой ассоциации относительный риск заболеть той или иной инфекцией возрастает в несколько раз. Например, недоста точно напряженный иммунитет к кори связан с наличием HLA A10, А28-, В15-, В21-маркеров, а уровни относительного риска заболе вания соответственно этим маркерам составляют 3,2;

2,3;

3,4 и 4,0.

Присутствие отдельных антигенов гистосовместимости отрицатель но сказывается на течении инфекции. У лиц, в генотипе которых имеются антигены HLA А2, В7, В13, Bw35, DR2 и особенно их сочетания, корь протекает тяжелее по сравнению с людьми, име ющими антигены HLA A1, B8, Cw1, DR3 и их сочетания.

Механизмы действия антигенов гистосовместимости, присут ствие которых увеличивает риск возникновения заболевания, не известны. Предполагается, что структура некоторых микробных антигенов имеет сходство со структурой продуктов генов ГКГ (ги потеза мимикрии), что ослабляет иммунный ответ против возбу дителей инфекционных заболеваний.

Таблица 37. Инфекции и HLA 426... Существование обратной ассоциации, когда высокий уровень отдельных антигенов гистосовместимости сочетается с высокой степенью устойчивости к инфекционному агенту, можно объяс нить тем, что эти антигены гистосовместимости могут быть про дуктами Ir-генов, от которых зависит сила иммунного ответа на конкретные антигены.

Известно, что разные люди неодинаково реагируют на одну и ту же вакцину. Для каждой вакцины существуют группы людей с сильной и слабой иммунной реактивностью. Основная масса лю дей занимает среднее положение. Сила иммунного ответа на кон кретный антиген зависит от многих факторов, прежде всего от состава вакцин, функционального состояния организма и его ге нетических особенностей, связанных с системой ГКГ. Гены этого комплекса обеспечивают образование в организме антигенов гис тосовместимости, способных связываться с экзоантигенами.

Любой антиген (бактерии, вирус, крупномолекулярный анти ген) после фагоцитоза (пиноцитоза) подвергается внутриклеточ ному расщеплению ферментами фаголизосом. Образующиеся от дельные пептиды экзоантигена взаимодействуют с образующими ся в клетке продуктами генов гистосовместимости и в таком виде представляются Т-клетками (Т-хелперам, Т-киллерам). Недоста ток антигенов гистосовместимости, способных связываться с эк зоантигеном, ведет к снижению уровня иммунного ответа.

Кроме генетических, на силу иммунного ответа влияют фено типические особенности организма, приобретенные им во время жизни. Важное значение имеют различные виды иммунопатоло гии, особенно иммунодефицитные состояния. Свойства антигена и генотипические особенности организма являются основными факторами, определяющими интенсивность иммунных реакций.

Демографические, природные, профессиональные факторы также оказывают влияние на уровень иммунного ответа у людей. У лиц с IV группой крови чаще наблюдается недостаточность Т-системы, что повышает риск возникновения инфекций. У лиц с I и III груп пами крови наблюдаются более низкие титры противодифтерий ных и противостолбнячных антител.

Для многих инфекций определен защитный титр антител, обес печивающий устойчивость к заражению у большинства привитых (табл. 38). Защитный титр, естественно, является относительным понятием: титры ниже защитного могут играть существенную роль в антиинфекционной резистентности, а высокие титры антител не являются абсолютной гарантией защиты.

Таблица 38. Защитные и максимальные титры антител у привитых Для некоторых видов вакцин не удается установить защитный титр. С другой стороны, уровень циркулирующих антител может не отражать степень защиты организма от инфекций, так как, кроме гуморального иммунитета, в любой антиинфекционной резистен тности важное значение имеют клеточная устойчивость, клеточ ный иммунитет. Для большинства инфекций, защита против ко торых обусловлена клеточными факторами (туберкулез, туляремия, бруцеллез и др.), защитные титры клеточных реакций при вакци нации не установлены. Лица, плохо реагирующие на одну вакци ну, могут хорошо отвечать на другую вакцину.

Любой крупномолекулярный антиген, используемый для при готовления вакцины, содержит несколько таких детерминантных групп. Каждая из них вызывает свой иммунный ответ. Иммунная реакция на вакцину является по существу суммой ответов на пеп тиды, в связи с чем различия между группами, сильно и слабо реагирующими на вакцину, сглажены. Еще более сложная моза ика иммунных ответов возникает при введении комплексных вак цин, направленных на профилактику нескольких инфекций од новременно.

Основанием для разработки системы индивидуальной вакци нации являются необходимость защиты слабореагирующих лиц и нецелесообразность излишней иммунизации. Слабо реагирующие на вакцину люди составляют 3 группы.

428... • Лица с различными видами патологии, особенно с иммуно логической недостаточностью. Дети с клиническими призна ками иммунных расстройств (инфекции, аллергия и др.) чаще слабо реагируют на иммунизацию коревой вакциной и ревак цинацию АКДС-вакциной.

• Слабоиммуногенные вакцины (гангренозный анатоксин пер фрингенс, дизентерийные вакцины, паротитная вакцина, грип позные вакцины и т.п.) вызывают низкий иммунный ответ у большинства людей.

• Среди лиц, иммунизированных высокоиммуногенными вак цинами, всегда примерно 5% составляют рефрактерные люди.

Кроме того, около 10% лиц слабо реагируют на отдельные виды вакцин.

Вторая сторона проблемы — излишняя иммунизация. В связи с постоянной циркуляцией возбудителей некоторых инфекций про исходит естественная иммунизация людей без вакцинации. Неко торые из них имеют высокий исходный титр антител и не нуждают ся в первичной вакцинации. Другие лица дают очень высокие тит ры антител при первичной вакцинации и не требуют ревакцинации.

Среди вакцинированных всегда можно выделить группу людей (15-20%) с очень высоким уровнем антител. Гипериммунизация возникает главным образом при ревакцинации, которая требуется в соответствии с инструкцией по применению для большинства коммерческих вакцин. При интенсивном образовании антител ре вакцинация является излишней и нежелательной. Лица с высоким уровнем предшествующих антител плохо реагируют на ревакцина цию, у некоторых из них происходит его снижение.

Высокий уровень предшествующих антител может инактиви ровать вводимый антиген, подавлять приживление вакцинных штаммов при введении живых вакцин против кори, паротита, крас нухи, полиомиелита и других живых вакцин. Интенсивные реак ции антиген-антитело способствуют возникновению аллергичес ких реакций. Таким образом, с точки зрения целесообразности медицинской этики и экономичности избыточная иммунизация является неоправданной.

В идеале желательно знать потенциальный уровень иммунологи ческих возможностей человека до вакцинации. Существуют методы математического прогнозирования иммунологической эффективно сти ревакцинации, основанные на иммунологическом мониторин ге больших коллективов. Однако проблема прогнозирования развития иммунитета на вакцину у отдельных людей практичес ки не разрабатывается. Трудности такого прогнозирования зак лючаются в том, что иммунный ответ на вакцину всегда конкре тен, организм неодинаково реагирует на разные вакцины. Кроме того, на состояние и развитие иммунитета влияют многие неспе цифические факторы, например питание, возраст, окружающая среда и др.

Существует несколько способов определения показателей, по которым можно судить об иммунологической потенции организ ма. Эти тесты могут быть специфическими, связанными с конк ретным антигеном (вакциной), или неспецифическими, характе ризующими состояние неспецифических факторов иммунитета.

Среди них наиболее существенными являются:

• Оценка иммунного статуса прививаемого по содержанию в крови иммуноглобулинов, количеству иммунокомпетентных клеток и их соотношению и функциональной активности. Эти показатели имеют относительно низкую ценность, так как их колебания очень значительны как у здоровых, так и у боль ных с различными видами патологии.

• Определение содержания медиаторов клеточного взаимодей ствия, особенно провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.). Существует обратная корреляция между уровнем провоспалительных цитокинов в крови пациентов до введения вакцин и титрами циркулирующих антител, образующихся после вакцинации.

• Типирование клеток по антигенам гистосовместимости I и II классов. Иммунный ответ на все антигены, в том числе и антигены вакцин, ассоциирован с наличием у иммунизируе мых соответствующих сочетаний антигенов гистосовмести мости I и II классов. Большой разброс по интенсивности иммунного ответа на вакцину связан с разнообразием алле лей в системе HLA у привитых. Интенсивность иммунного ответа зависит также от степени экспрессии антигенов гисто совместимости на клетках.

• Оценка гуморального иммунитета по уровню специфических антител. До годовалого возраста в крови детей сохраняются материнские антитела, которые могут тормозить развитие им мунного ответа на вакцины. Предварительное определение уровня материнских антител у невакцинированных детей мо жет служить основой для подбора доз и схем введения вакцин.

430... Аналогичный подход может быть использован для прогнози рования иммунного ответа у ранее вакцинированных детей и взрослых, хотя в этом случае интенсивность ответа будет за висеть не только от титров циркулирующих антител, но и уровня иммунологической памяти.

• Оценка клеточного иммунитета по реакциям in vitro или in vivo (по кожным пробам на повышенную чувствительность замедленного типа). Тестирование иммунокомпетентных кле ток на их способность участвовать в специфических реакци ях клеточного иммунитета может дать более точную инфор мацию о потенциальной возможности организма реагировать на конкретную вакцину. К сожалению, нет достаточно про стых методов тестирования клеточного иммунитета in vitro, все они являются весьма трудоемкими.

Прививочный анамнез, возраст и другие неспецифические фак торы не являются достаточными критериями для оценки специфи ческой защищенности конкретных людей. В качестве основных показателей специфического антиинфекционного иммунитета мо гут быть использованы серологический анализ и анализ состояния клеточного иммунитета к конкретному возбудителю. Важно, чтобы серологический анализ и оценка состояния иммунной системы про водились стандартными методами и тест-системами, прошедшими все стадии регистрации. В настоящее время серологический скри нинг является основным инструментом для объективной оценки состояния антиинфекционного иммунитета в коллективах. Прин цип предварительного скрининга применяется в группах риска по дифтерии, гепатиту В и другим инфекциям.

Оценку иммунитета можно проводить после первичной имму низации или на любой стадии вакцинации. Это позволяет опреде лить необходимость дальнейшей иммунизации, отмены вакцина ции или, наоборот, принять меры по усилению иммунного ответа у прививаемого.

Для оценки гуморального иммунитета используют два парамет ра: защитный титр и верхний титр, превышать который с помо щью повторной вакцинации нецелесообразно. Установить верх ний уровень антител значительно труднее, чем защитного титра.

В качестве верхнего уровня могут быть использованы верхние зна чения титров, определенных для каждой вакцины. Все данные иммунологических исследований должны быть внесены в карты иммунизации всех вакцинируемых. Это будет основой для принятия вакцинологом и клиническим иммунологом решения о примене нии индивидуальной иммунизации.

Пока нет условий для организации службы прогнозирования силы иммунного ответа перед первичной вакцинацией и опреде ления уровня антител после первичной вакцинации у всех вакци нируемых. В первую очередь принципы индивидуальной вакцина ции следует распространить на группы риска. В группы риска вклю чаются больные с острыми и хроническими заболеваниями (частые ОРВИ, болезни сердечно-сосудистой системы, заболевания кро ви, эндокринной системы, неврологические заболевания и др.), больные аллергией, больные с иммунодефицитами (врожденные иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, лучевая, лекарственная имму носупрессия и др.), беременные, медицинские работники, орга низованные контингенты домов престарелых лиц, домов ребенка, интернатов и др., беженцы, выезжающие за рубеж.

Индивидуализация вакцинации крайне важна для лиц с раз личными заболеваниями: иммунодефицитами, аллергией, злока чественными новообразованиями и др. К сожалению, селективная вакцинация этих групп ограничена рамками требований календа ря прививок, различных положений и инструкций, отступление от которых влечет за собой юридическую ответственность в случае возникновения поствакцинальных осложнений.

В практике здравоохранения имеются отдельные варианты од нонаправленных вакцин, многие вакцины выпускаются в дозах, рассчитанных раздельно для детей и взрослых, некоторые препа раты содержат уменьшенное количество антигена и применяются для плановой возрастной иммунизации (вакцины АДС-М, АД-М), для вакцинации недоношенных и ослабленных детей (вакцина БЦЖ-М). К сожалению, на этом селективные способы вакцина ции заканчиваются.

Индивидуальных вакцин для профилактики инфекционных за болеваний нет, хотя постоянно предпринимаются попытки исполь зовать аутовакцины в практике лечения хронических инфекцион ных болезней. Они не являются истинными вакцинами, так как применяются в лечебных целях. Такие вакцины готовят преиму щественно из патогенов, выделенных у конкретных больных. Не смотря на хороший лечебный эффект, такие вакцины не произво дят в связи с большими технологическими трудностями и нерен табельностью государственного контроля их качества.

432... Идея использования индивидуальных вакцин для лечения мно гих инфекционных заболеваний кажется крайне привлекательной.

При введении таких вакцин иммунный ответ направлен на весь спектр антигенов возбудителя, персистирующего в организме, а формирующийся иммунитет является наиболее полным и стой ким. Это же касается групповых вакцин, пригодных для иммуни зации отдельных групп людей, сходных по генотипическим и фе нотипическим признакам.

Конечно, разработка индивидуальных и групповых вакцин тре бует определенных условий и значительных материальных затрат.

Сейчас об этом можно рассуждать только теоретически, хотя в недалеком будущем такие вакцины, вероятно, будут созданы.

В заключение следует отметить, что проблема индивидуализа ции касается не только вакцин, но и других иммунобиологических препаратов и прежде всего различных иммуномодулирующих средств, широкое и стандартное применение которых при многих заболеваниях недостаточно аргументировано.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ Глава ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ И ИММУНОТЕРАПИИ Инфекции остаются одной из главных причин преждевремен ной смертности населения. В России ежегодно регистрируется около 35 млн инфекционных заболеваний, а прямые и косвенные потери от них составляют 20 млрд руб. Вакцинация способна в значительной степени сократить эти потери, а главное, сохранить жизни миллионам людей. При оценке результатов специфической иммунопрофилактики принимаются во внимание не только эпи демиологические данные, но и экономическая выгода такой про филактики.

Для включения той или иной инфекции в расширенную про грамму иммунизации ВОЗ учитываются массовость заболеваний, степень снижения заболеваемости с помощью вакцинации и эко номическая эффективность вакцинопрофилактики. О высокой экономической отдаче мероприятий по вакцинации свидетельствует тот факт, что все затраты по искоренению оспы, проводимые по программе ВОЗ во всем мире, окупились в течение 1 мес после исчезновения этого грозного заболевания. По мнению ВОЗ, лик видация полиомиелита является важнейшим экономическим при оритетом для всех стран мира, так как продолжение вакцинации больших контингентов населения сопряжено с огромными финан совыми затратами.

Для оценки экономического эффекта от вакцинации наиболее часто используют критерий выгоды (прибыли). Он вычисляется как отношение затрат на вакцинацию к предотвращенным затра там, т.е. ко всем затратам, связанным с лечением заболеваний не вакцинированных людей.

Цена полного цикла иммунизации ребенка в рамках календаря прививок в США составляет 25 долларов США, что значительно меньше стоимости лечения детей, страдающих от инфекций, ко торые можно предотвратить вакцинацией. Экономическая выгода от вакцинации бывает выше при высоком уровне заболеваемости.

Немаловажное значение имеют стоимость вакцинации и цена вак цины. Цены на отдельные вакцины различаются в 100 раз.

434... Принцип расчета экономической эффективности вакцинации может быть ретроспективный, основанный на данных проведен ных мероприятий по вакцинопрофилактике, или перспективный при моделировании ситуации с использованием ранее установлен ных характеристик. При этом учитываются многие демографичес кие (численность населения, смертность и др.), эпидемиологичес кие (заболеваемость, охват населения прививками и др.), иммуно логические (напряженность иммунитета, схемы вакцинации и др.), клинические (длительность, тяжесть заболевания и др.) и стоимо стные (стоимость вакцинации, лечения и др.) показатели.

При определении экономической эффективности вакцинации необходимо учитывать конкретные условия страны и территории, характер инфекции, вид вакцины, способ ее введения, стоимость самой вакцины и медицинских услуг, затраты на лечение и уход за заболевшими и лицами с поствакцинальными осложнениями, оп лату больничных листов и содержания инвалидов, различные кос венные потери, связанные с летальными исходами, и другие ха рактеристики и показатели.

Существует несколько способов определения экономической эффективности вакцинации. В зависимости от поставленной за дачи могут быть подсчитаны стоимость снижения затрат, обуслов ленного эффектом вакцинации, денежное соотношение затрат и выгоды, влияние вакцинации на медицинские и социальные по казатели (улучшение здоровья, продление жизни человека и др.).

В целом экономическая выгода от вакцинации перекрывает рас ходы, связанные с вакцинацией, в несколько и даже десятки раз.

Несомненный экономический эффект дает применение ком бинированных (комплексных) вакцин. В США соотношение вы года/затраты при использовании трехкомпонентной вакцины (корь, паротит, краснуха) составляет 14,4 доллара на 1 затрачен ный на вакцинацию доллар. При использовании моновакцин это соотношение составляет соответственно виду вакцины 11,9, 6,7 и 7,7 доллара. Однако следует отметить, что стоимость контроля и потери от брака у комплексных вакцин могут быть выше, чем у моновакцин.

Предполагается, что при условии, если процент серонегатив ных лиц превышает 50, то вакцинация только серонегативных лиц, выявляемых с помощью лабораторных методов, экономически выгоднее по сравнению со сплошной вакцинацией без предвари тельного лабораторного обследования. Наиболее экономически... приоритетными группами населения для вакцинации являются группы риска и лица в организованных коллективах.

С точки зрения экономической выгоды предпочтительно мест ное производство иммунобиологических препаратов, но и в этом случае необходимо проводить расчеты, доказывающие, что закуп ка зарубежных препаратов будет дороже по сравнению с затратами на производство и применение этих препаратов (стоимость сырья, материалов, медицинских услуг, лечение осложнений, оплата боль ничных листов, косвенных потерь, связанных с летальными исхо дами, и др.).

Принципы определения экономической эффективности имму нотерапии аналогичны принципам оценки экономической выго ды вакцинопрофилактики. Сравнительная экономическая оценка расходования средств, которые тратятся на профилактику инфек ционных заболеваний и иммунотерапию, оказывается не в пользу иммунотерапии. Кроме того, иммунотерапия не дает такого на дежного и длительного иммунитета, как иммунопрофилактика.

ЭТИКА ИММУНО Глава ПРОФИЛАКТИКИ И ИММУНОТЕРАПИИ Прогресс в медико-биологической науке и мощное развитие клеточной, генной и молекулярной инженерии привели к созда нию принципиально новых биологических препаратов (рекомби нантных вакцин и цитокинов, ДНК-вакцин, моноклональных ан тител и др.), введение которых людям требует четкого правового и этического регулирования. При вакцинопрофилактике этические медицинские проблемы встают особенно остро.

Вакцинация является распространенной формой медицинско го вмешательства и совершается не для лечения больных или ди агностики заболевания, она проводится для профилактики воз можных инфекций у здоровых людей, в том числе у детей. В связи с этим вопросы права и этики вакцинации, особенно массовой вакцинации, являются чрезвычайно важными этическими пробле мами в медицине.

Основы биоэтики были заложены в Нюрнбергском кодексе (1947). Основной мотив кодекса: запрещается проводить медико биологические исследования на людях, если решение поставлен ной проблемы не является слишком важной для человечества. Глав ные положения биологической и медицинской этики описаны в Хельсинкской декларации (1964) с дополнениями, сделанными в Токио (1975) и Венеции (1983), и в Европейской конвенции по биоэтике (1997).

Во многих странах накоплен богатый опыт по разработке и со блюдению этических норм в проведении биомедицинских иссле дований, который нашел отражение во многих национальных и международных рекомендациях. Опубликованы специальные меж дународные рекомендации по вопросам этики в эпидемиологии.

Главный тезис всех этих документов: человек является хозяином своего тела, здоровья и жизни. В связи с этим представление о том, что превыше всего всегда являются интересы общества, дол жно быть пересмотрено.

Строгое соблюдение этических норм в государстве возможно только при наличии хорошей правовой основы. В новой России правовые основы вакцинопрофилактики нашли отражение в Кон ституции Российской Федерации, согласно которой Российская Федерация является демократическим и правовым государством, а высшей ценностью в ней является человек, которому гаранти руется его права и свобода (статьи 1, 2, 15, 17). В части 3 статьи 55 Конституции Российской Федерации сказано, что права и сво боды человека могут быть ограничены федеральным законом в той мере, в которой это необходимо в целях защиты основ кон ституционного строя, нравственности, здоровья, прав и закон ных интересов других лиц, обеспечения обороны страны и безо пасности государства.

Правовая основа, закрепленная Конституцией Российской Фе дерации, нашла развитие в ряде законов, изданных в России:

«О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» (1991);

«О защите прав потребителей» (1992);

«Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» (1993);

«Об обжаловании в суде действий и решений, нарушающих права и свободы граждан» (1993), «Закон о лекарственных средствах» (1998), закон «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней челове ка» (1998). В законах подчеркивается приоритет прав и свобод граж данина, ответственность органов государственной власти, органи заций и должностных лиц за обеспечение прав граждан в области охраны здоровья и необходимость пресечения неправомерных дей ствий, ведущих к нарушению прав и свободы человека.

В критических ситуациях интересы общества ставятся выше интересов отдельных людей. Например, при эпидемии особо опас ных инфекций проводятся мероприятия с вмешательством в права неприкосновенности личности и частной жизни. Вакцинация в какой-то мере также является чрезвычайной мерой. При антропо нозных инфекциях человек является источником распростране ния возбудителя заболевания и представляет угрозу для других членов общества. В связи с этим вакцинация людей против неко торых инфекций и проведение принудительных профилактичес ких мер по изоляции больных от окружающих людей являются оправданными для сохранения здоровья других членов общества.

Важно, чтобы все действия принудительного характера были оп ределены законом государства.

Можно выделить 3 вопроса, наиболее важных с точки зрения соблюдения прав человека и медицинской этики в области имму нопрофилактики и иммунотерапии.

438... 1. Качество медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), условия их производства, свойства МИБП, госу дарственный контроль за их качеством.

2. Испытание новых МИБП на животных и людях.

3. Применение МИБП в медицинской практике.

1. Качество МИБП В России производится примерно 650 видов МИБП, с учетом разных вариантов — около 800. По показателям безопасности и эффективности большинство отечественных МИБП соответству ют требованиям ВОЗ. К сожалению, ни один из них не является абсолютно безопасным. Все они обладают определенной степе нью реактогенности, которая лимитирована нормативной доку ментацией на препараты.

Побочные явления, которые могут возникать при введении МИБП, весьма разнообразны, начиная от психогенного эффекта и кончая поствакцинальными инфекционными процессами. При чины, вызывающие поствакцинальные реакции, условно можно разделить на 4 группы.

1. Нарушения условий производства МИБП, правил транспор тирования и хранения препаратов.

2. Недостатки иммунопрофилактики и иммунотерапии, игно рирование противопоказаний к применению МИБП, нару шение процедуры введения МИБП, изменение способа вве дения, дозы препарата и т.д.

3. Свойства самого препарата, ее антигенов, добавок и примесей.

4. Особенности макроорганизма.

Нарушения первых двух групп носят спорадический характер и устранимы при повышении требований к производителям МИБП и медицинским работникам. Гарантией предотвращения произ водственных и процедурных нарушений является строгое соблю дение правил GМР, надлежащей практики лабораторных и кли нических исследований (GLP и GСР).

МИБП содержат примеси и различного рода вещества, добав ляемые в препарат с целью стабилизации, консервации или сорб ции антигена: гетерологичные белки (яичный белок, бычий сыво роточный альбумин), мертиолат, формальдегид, антибиотики, гид роокись алюминия и др. Конечно, включение некоторых веществ в состав МИБП является мерой вынужденной и одной из задач совершенствования МИБП является замена этих добавок более безопасными или, что более правильно, полное исключение их из состава вакцин. Это прежде всего касается гетерологичных белков и мертиолата. которые могут не вызывать побочных реакций при введении вакцин, но представляют собой потенциальную опас ность сенсибилизации отдельных предрасположенных к аллергии людей при массовом применении МИБП.

До недавного времени ВОЗ рекомендовала применять мертиолат в сорбированных препаратах и в препаратах, производимых в мно годозовой упаковке. В последнее время начался процесс исключе ния мертиолата из состава МИБП. Это продиктовано прежде всего настороженным отношением общественности к мертиолату и тем, что на предприятиях соблюдают требования GMP, правила хране ния и транспортирования МИБП, что повышает гарантию сохране ния стерильности МИБП.

Предельные концентрации примесей и добавок в МИБП указа ны в нормативной документации на препараты. Они не превыша ют лимиты, установленные ВОЗ. Все серии вакцин проходят кон троль непосредственно на производстве и в отделе биологическо го и технологического контроля (ОБТК) предприятия. Кроме того, серии МИБП проходят предреализационный контроль по произ водственным протоколам и выборочный лабораторный контроль в Национальном органе контроля — Государственном НИИ стан дартизации и контроля медицинских биологических препаратов (ГИСК) им. Л.А. Тарасевича. Такой тройной контроль обеспечи вает надлежащее качество производственных серий МИБП.

2. Испытание новых МИБП Существует несколько групп МИБП, отличающихся друг от друга по степени доказанности их эффективности. Среди них:

- препараты, чья эффективность доказана в контролируемых испытаниях или на большом контингенте людей в постли цензионных наблюдениях;

- препараты, эффективность которых изучена в неконтролиру емых опытах и вызывает сомнения;

- препараты, эффективность которых рекламируется без долж ных на то оснований;

- препараты, которые традиционно используются населением, но эффективность которых равна эффективности плацебо.

440... Вновь разрабатываемые МИБП проходят сложный путь испы таний, который включает доклинические лабораторные исследо вания, клинические испытания, сертификацию производства пре парата, лицензирование и пострегистрационный контроль за его качеством.

Любой новый МИБП проходит испытания на идентичность, токсичность, стерильность, пирогенность и еще 20 других показа телей, характеризующих прежде всего его безопасность. Ни одна серия препарата до его коммерческого выпуска не применяется у людей без предварительного тщательного контроля со стороны Национального органа контроля — ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

На стадии доклинических испытаний МИБП возникают эти ческие проблемы, связанные с необходимостью испытания препа ратов на экспериментальных животных. В соответствии с Токий ской декларацией (1975) и приказом Минздрава СССР № 755 1977 г.

экспериментальные работы, в которых не соблюдаются этические принципы, не должны приниматься к печати в научные журналы.

Большое количество животных, включая обезьян, используется при разработке и рутинном контроле МИБП. Актуальным являет ся разработка методов, позволяющих сократить число животных, используемых для контроля МИБП. Существует несколько спосо бов решения этой проблемы.

1. Разработка альтернативных методов in vivo с минимальным количеством лабораторных животных.

2. Разработка методов in vitro.

3. Выпуск больших серий препаратов.

4. Использование стандартных методов контроля за животны ми предприятием и альтернативных методов без животных или с минимальным числом животных Национальным орга ном контроля.

5. Использование Национальным органом контроля таких схем испытаний, которые позволяют сократить число животных (периодический контроль, контроль по протоколам, паспор там и т.п.).

6. Международное сотрудничество в области централизации испытаний и сертификации МИБП, признание результатов контроля, проводимого международным центром, всеми чле нами содружества.

Существует несколько видов биомедицинских исследований на людях: 1) испытания на здоровых людях с целью разработки методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний, изучения ре актогенности и безопасности МИБП, отработки доз и схем их при менения;

2) исследования на больных с целью изучения эффек тивности лечения;

3) исследования на людях с целью получения новых научных данных. Последний вид исследований нуждается в особом этическом контроле.

Испытание новых профилактических вакцин относится к пер вой группе биомедицинских исследований. При испытании вак цин всегда есть риск возникновения осложнений. Вот почему край не важно соблюдать этические и правовые принципы проведения таких испытаний. При проведении исследований на людях необ ходимо соблюдать 3 основных принципа: уважение к личности испытуемого;

польза для него, группы людей или человеческого общества в целом;

справедливость, отсутствие дискриминации.

С точки зрения этики является недопустимым, когда одно госу дарство испытывает свои МИБП в других странах без достаточной для этих стран пользы.

Хельсинкская декларация гласит, что забота об интересах челове ка, выступающего в роли объекта эксперимента, должна превышать интересы науки и общества, что программы медицинского вмеша тельства на людях должны проходить независимую экспертизу и что для такого вмешательства необходимо получить информиро ванное согласие испытуемого. Возникающий ущерб от введения МИБП может быть не только физическим, но и психогенным и не только в опытной группе, но и в группе, получившей плацебо.

Испытания вакцин проводятся преимущественно на здоровых людях, а при изучении иммунотерапевтических свойств МИБП, включая лечебные вакцины, в группу испытуемых включаются больные. Испытания на людях являются обязательным условием внедрения новых МИБП. При клинических испытаниях должны соблюдаться правила GСР.

Испытания проводятся в несколько этапов, в результате кото рых определяется безвредность и эффективность препарата, уста навливаются оптимальные дозы и схемы его введения. Судьбу каж дого нового МИБП в конечном счете решает отношение польза/ вред от введения такого препарата. История вакцинологии знает немало примеров, когда препараты с высокой реактогенностью и способностью вызывать осложнения снимались с производства.

Особого внимания требуют испытания МИБП на детях. Они проводятся при условии предварительной проверки препарата на 442... взрослых и наличия информированного согласия родителей. Ин формированное согласие в соответствии с «Основами законода тельства Российской Федерации об охране здоровья граждан» (1993) должно быть письменным. К сожалению, во многих странах ин формированное согласие дают не на основе разъяснения, а на ос нове уговоров и убеждения, т.е. с принуждением. Дающий согла сие должен быть в достаточной мере информирован о свойствах, назначении и возможном побочном действии препарата, чтобы правильно оценить риск, которому он будет подвергаться при ис пытаниях.

Основные положения, которые должны быть отражены в ин формированном согласии:

1. Предпосылки и цель исследования.

2. Описание препарата. Результаты предварительных испытаний.

3. Описание предстоящих процедур исследования и вакцинации.

4. Выгода и польза.

5. Степень риска, возможные осложнения и неудобства. Меры предосторожности.

6. Компенсация за возможный ущерб.

7. Конфиденциальность полученных при исследовании данных.

8. Право на отказ от участия в испытании на любом его этапе.

Информированное согласие должно быть составлено на языке испытуемого и подписано испытуемым и ответственным за прове дение испытаний.

Все программы и отчеты по результатам испытания новых вак цин рассматриваются на заседаниях Комитета по иммунобиологи ческим препаратам, состоящего из независимых ведущих специа листов из различных организаций, занимающихся разработкой, производством и применением вакцин. Этот же Комитет дает ре комендации о возможности внедрения новых препаратов в прак тику здравоохранения. В связи с бурным развитием биотехноло гии необходимость соблюдения этических норм становится осо бенно важной при испытании принципиально новых МИБП.

3. Применение МИБП в медицинской практике Одним из решающих факторов, обеспечивающих снижение забо леваемости управляемыми инфекциями, является высокий процент охвата населения прививками, что приводит к развитию коллектив ного иммунитета. В этом случае происходят замедление передачи заболевания от человека к человеку и уменьшение циркуляции воз будителя инфекций. Низкий процент охвата прививками против не которых детских инфекций не помогает достичь цели. Циркуляция возбудителя не сокращается, а подъем заболеваемости смещается в группы населения старшего возраста.

Противники вакцинации считают, что государство нарушает права людей, подвергая их риску развития поствакцинальных ос ложнений только ради достижения высокого процента охвата на селения прививками. Такая постановка вопроса не является кор ректной, так как, проведя массовую вакцинацию, государство пре дохраняет от инфекций не только общество в целом, но и каждого отдельного человека.

Иммунизация населения против некоторых инфекций опреде лена законом «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней человека» (1998). В настоящее время календарь профилактических прививок предусматривает вакцинацию против туберкулеза, по лиомиелита, дифтерии, столбняка, коклюша, кори, гепатита В, краснухи и эпидемического паротита.

При тех инфекциях, где человек не является источником зара жения других лиц, вакцинация должна проводиться на доброволь ной основе. Следует вообще подчеркнуть, что принудительные меры могут быть использованы только в критических ситуациях, когда жизни человека грозит опасность и он не может по каким-либо причинам выразить свое мнение.

В «Основах законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» и законе «Об иммунопрофилактике инфекци онных болезней человека» закреплены права граждан на возмеще ние ущерба, причиненного их здоровью, и ответственность лиц, нарушающих права граждан в области охраны здоровья. Возмеще ние материального и морального ущерба, нанесенного при имму нопрофилактике и иммунотерапии, осуществляется через суд на основании закона «О защите прав потребителей» (1992).

Вопросы этики и прав пациентов обсуждаются медицинской общественностью крайне редко. Мощным инструментом контро ля за соблюдением прав и свободы человека являются комитеты по этике. Под эгидой Российской академии наук в 1992 г. органи зованы Российский национальный комитет по биоэтике, Этичес кий комитет при Президиуме РАМН, а в 2001 г. создан федераль ный Комитет по медицинской этике при Минздраве Российской Федерации. При Национальном органе контроля медицинских 444... иммунобиологических препаратов также работает комитет по ме дицинской этике, задачей которого является прежде всего незави симая экспертиза различных программ испытаний МИБП.

При экспертизе программ клинических испытаний этическими комитетами на первом месте стоят интересы участников испытаний (пациентов и врачей). Принципами, лежащими в основе деятельно сти таких комитетов, являются компетентность, независимость, от крытость, плюрализм, объективность, конфиденциальность, колле гиальность. Понятие независимости комитетов включает прежде всего их независимость от разработчиков (или их спонсоров) и от органов, дающих разрешение на проведение клинических испытаний.

Условиями возникновения осложнений при массовом примене нии МИБП являются дефекты иммунной системы и генетические особенности пациентов. Наиболее трудный вопрос этики при вакци нации в рамках календаря прививок касается необходимости предва рительного поголовного обследования детей перед прививками. Ни в одной стране этого не делается. Государство не берет на себя такую обязанность. Для выявления противопоказаний к прививкам, согласно российским правилам, перед вакцинацией необходимо выяснить анам нез прививаемых, провести врачебный осмотр и термометрию. Ко нечно, это не исключает, где это необходимо, дополнительные кон сультации и обследование. Кроме того, родители могут провести об следование ребенка перед вакцинацией за свой счет. Для этого родители должны знать о дате прививок заблаговременно.

Таким образом, иммунопрофилактика и иммунотерапия касают ся практически каждого человека на земле. При этом должны соблю даться права и свобода граждан. В России они гарантированы Кон ституцией Российской Федерации и рядом федеральных законов.

Вместе с тем при обеспечении санитарно-эпидемического бла гополучия населения, в том числе с помощью вакцинации, инте ресы отдельных лиц могут входить в противоречие с интересами общества. При выполнении санитарно-противоэпидемических мероприятий невозможно полностью исключить случаи ограниче ния прав человека и применение принудительных мер. Эти огра ничения должны быть определены законом, а не подзаконными актами или ведомственными приказами, которые не могут проти воречить закону, расширять или сужать рамки его действия.

При существующей в стране этико-правовой системе доступ общественности к медицинской информации по иммунопрофи лактике ограничен, отсутствует четкий механизм расследования жалоб населения на нарушения, возникающие при введении МИБП, несовершенна система регистрации побочных реакций и компенсации за причиненный ущерб. В этих условиях уровень общественного доверия к проводимым мероприятиям по иммуно профилактике недостаточно высокий. Следует добиваться парт нерства и взаимодействия между медицинским персоналом и ро дителями, между медицинскими учреждениями, населением и сред ствами массовой информации.

Для соблюдения этических принципов немаловажное значение имеют доступность МИБП и их стоимость. Нарушения правовых и этических принципов порождают у части общества недовольство и неверие в целесообразность вакцинации. Нельзя не отметить отри цательную роль антивакцинальной пропаганды, которая периоди чески звучит в средствах массовой информации и способствует от казу населения от прививок. Во многих случаях эта пропаганда под держивается медицинскими работниками. Тот, кто ратует за отказ от вакцинации, несет огромную морально-этическую ответствен ность за реальный риск, которому подвергаются непривитые люди.

Существует острая необходимость в дальнейшем укреплении правовой и этической базы иммунопрофилактики и иммунотера пии. Наиболее полно эти вопросы отражены в новом законе «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней человека», кото рый принят в 1998 г. Закон гарантирует соблюдение этических принципов иммунопрофилактики, что способствует охране прав отдельных людей и интересов общества в целом.

В соответствии с этим законом иммунопрофилактика является частью государственной политики в области здравоохранения. Закон определяет права граждан и гарантирует социальную защиту лиц, вред здоровью которых нанесен вследствие вакцинации. Четко ого ворены рамки возможных ограничений прав граждан при проведе нии плановых прививок и прививок по эпидемиологическим пока заниям, гарантируются бесплатные прививки и бесплатное лечение в случае возникновения поствакцинальных осложнений, право на от каз от проведения прививок и возмещение ущерба от осложнений.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА, ИММУНОТЕРАПИЯ Глава И БИОТЕРРОРИЗМ Под биотерроризмом понимается скрытое применение биоло гических средств с целью поражения людей и психологического воздействия на население. Концепция биобезопасности страны включает комплекс мероприятий, обеспечивающих защиту насе ления, территории и экономики страны от биоугроз, техническую и экономическую готовность страны к предотвращению и ликви дации последствий биокатастроф естественного и техногенного характера, включая биотерроризм, а также наличие надежных и эффективных средств профилактики и лечения заболеваний, воз никающих в этих условиях.

Главным источником биологической опасности являются возбу дители инфекционных заболеваний. По степени возможности ис пользования в качестве средств биотерроризма в зависимости от патогенности, контагиозности и других факторов возбудители ин фекций можно распределить на 3 группы (Воробьев А.А.). Первая группа с высокой степенью возможности использования включает возбудителей натуральной оспы, чумы, сибирской язвы, геморраги ческой лихорадки Марбурга, туляремии, венесуэльского энцефали та лошадей, сапа, мелиоидоза, гриппа, сыпного тифа. Во вторую группу входят возбудители бруцеллеза, японского энцефалита, жел той лихорадки, холеры, токсины столбняка, дифтерии и др. Третью группу представляют вирусы бешенства, парентеральных гепатитов, ВИЧ, возбудители сифилиса, гонореи, стафилококковых инфекций и др. Крайне опасными являются прионные заболевания, леталь ность от которых составляет 100%. Механизм их возникновения неизвестен, и нет эффективных средств защиты от них.

В 1972 г. большинство стран ратифицировало Конвенцию о зап рещении биологического оружия. Вместе с тем нельзя исключить возможность, что отдельные страны ведут секретные работы с вы соковирулентными микроорганизмами под видом создания обыч ных средств биологической защиты. Кроме того, некоторые вак цины получают из диких штаммов. Примером этого является про изводство инактивированной полиомиелитной вакцины, которое,, как предполагается, будет продолжаться и после ликвидации по лиомиелита во всем мире. Возможность выброса дикого штамма в окружающую среду представляет огромную опасность для населе ния с ослабленным иммунитетом.

Наиболее простым и опасным способам биотерроризма являет ся применение биологических средств, проникающих в организм через кожу, легкие или желудочно-кишечный тракт. Средства био терроризма могут находиться в воздухе, воде, пище и на предметах массового общения населения.

Иммунопрофилактика и иммунотерапия занимают одно из важ нейших мест в решении проблем профилактики и ликвидации последствий биотерроризма и биокатастроф. Научная разработка, производство и применение иммунобиологических препаратов находятся в сфере интересов национальной безопасности страны.

Войны, различного рода природные катаклизмы (наводнение, землетрясение и др.) нередко сопровождаются повреждениями систем водоснабжения и канализации, что сопряжено с высокой степенью опасности возникновения вспышек инфекционных за болеваний и эпидемий.

Важными элементами системы защиты и противодействия био терроризму, а также разрушительным последствиям критических ситуаций являются:

- разработка методов специфической и неспецифической ин дикации микроорганизмов в окружающей среде;

- микробиологический надзор за состоянием окружающей среды;

- наличие достаточного количества и разнообразия иммунобио логических препаратов и других лекарственных средств;

- приборное обеспечение и разработка технических средств борь бы с биотерроризмом и мониторинга окружающей среды;

- информационное обеспечение;

- создание основ законодательства по биобезопасности;

- повышение уровня знаний населения, прежде всего медицин ских работников, в области биобезопасности.

Все перечисленные выше мероприятия необходимы не только для оперативного принятия мер по защите от биотерроризма и устранению последствий природных катаклизм и биокатастроф, но и для создания общего эпидемического благополучия страны.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ МЕДИЦИНСКИХ Глава ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ При разработке своих национальных требований к качеству МИБП подавляющее число стран руководствуется рекомендация ми ВОЗ. Экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ рассматривает, одобряет и публикует рекомендации практи чески по всем видам МИБП. В рекомендациях отражены все эта пы производства и контроля МИБП, начиная с входного контроля сырья и кончая контролем конечного продукта. В документах ВОЗ даются преимущественно качественные показатели МИБП, хотя по наиболее важным из них (безопасность, специфическая актив ность и др.) приводятся цифровые данные. По большинству пока зателей лимиты устанавливаются национальными органами конт роля отдельных стран. Эти показатели в требованиях разных стран могут отличаться друг от друга.

ВОЗ считает целесообразным разрабатывать международные требования только в том случае, если МИБП лицензирован хотя бы в одной стране и на него есть национальные требования. Тем не менее по некоторым новым МИБП, например синтетическим пептидным вакцинам и ДНК-вакцинам, которых еще нет в прак тике, ВОЗ разработала наставления (1997), носящие общий реко мендательный характер.

Общие требования касаются прежде всего безопасности и спе цифической активности МИБП. Для обеспечения безопасности вакцин должны быть изучены и охарактеризованы свойства вак цинного штамма, клеточного субстрата, свойства полуфабриката и конечного продукта (стерильность, токсичность, пирогенность, хи мические и биологические примеси, добавки, контаминация и др.).

Требования к специфической безопасности вакцин касаются полноты инактивации токсинов, бактерий, вирусов, отсутствия остаточной вирулентности (или реверсии вирулентности) и конта минации, наличия генетической стабильности и генетической го могенности вакцинного штамма.

Специфическая активность вакцин включает такие показатели, как количество антигена в единице объема (Lf/мл, ЕС/мл), количество живых или убитых микробных клеток, составляющих основу вак цины, уровень специфических антител в сыворотке крови живот ных, иммунизированных данной вакциной, степень защищенно сти таких животных от введения разрешающей дозы инфекцион ного агента и др.

Посевной материал, который используется для приготовления вакцины, готовится из производственного штамма. Одна и та же серия посевного материала может использоваться в течение десят ков лет. Для приготовления вирусного посевного материала при меняют вирус, который прошел минимальное число пассажей от первичного посевного вируса, из которого была приготовлена вак цина при ее лицензировании. Критерием, ограничивающим число пассажей, является генетическая стабильность вакцинного штам ма. Следует контролировать посевной вирус на контаминацию.

Хранение посевного вируса и процесс производства вакцин не должны менять свойства вируса. Эти требования к посевному ви русу, используемому для приготовления живых и инактивирован ных вакцин, должны быть одинаковыми. Штамм вируса, исполь зуемый для приготовления посевного материала, должен быть ат тестован и содержать сведения об истории его выделения, методе аттенуации, контаминации, иммуногенности, безопасности, а также о нейровирулентности, если штамм применяется для производ ства живых вакцин.

Посевной вирус должен содержаться в условиях, обеспечиваю щих стабильность его генотипа и постоянство свойств при его хра нении и репродукции.

Первичные и перевиваемые клеточные культуры. Ни один вид клеток, используемых для приготовления вирусных вакцин, не является абсолютно безопасным в отношении возможной конта минации посторонними вирусами. Каждый вид клеток, который может быть использован для производства вакцин, должен быть охарактеризован по следующим показателям: история линии кле ток, среда культивирования клеток, характеристика динамики раз множения клетки in vitro, замораживание и хранение посевного пула диплоидного штамма клеток, кариологическая характеристи ка, контроль на наличие контаминантов, контроль на неопласти ческие свойства штамма, аттестация клеточных культур и прото колы ведения диплоидных клеток.

Первичные клеточные культуры используются для приготовле ния вакцин уже в течение нескольких десятилетий. Применяются 450... куриные эмбрионы (для вакцин против гриппа, бешенства, кле щевого энцефалита, желтой лихорадки), эмбрионы японских пе репелов (для вакцин против кори и паротита), клетки почек обе зьян (клетки почек зеленых мартышек для изготовления полиоми елитной вакцины), клетки собак, кроликов, хомяков. К недостаткам метода первичных культур относятся высокая чувствительность к вирусам, возможная предшествующая контаминация, необходи мость контроля на микробную контаминацию отдельных живот ных и птиц, а также колоний, где они разводятся.

Диплоидные клетки человека не обладают туморогенностью, и из них можно создать клеточный банк, что удобно для производ ства вакцин. Вместе с тем для культивирования диплоидных кле ток необходимы ростовые факторы.

Наиболее перспективными и удобными для производства МИБП являются перевиваемые клетки. К таким клеткам относятся пас сированные раковые клетки человека и животных. Перевиваемые клетки неприхотливы к питательной среде, из них можно создать банк клеток и получить биомассу в большом объеме. Для приго товления вакцин следует применять только те клеточные линии, которые не обладают онкогенными свойствами.

Недостатком работы с перевиваемыми клетками является необ ходимость очистки вакцин от клеточной ДНК, которая теоретичес ки может обладать туморогенной активностью, вызывать актива цию протоонкогенов или инактивацию супрессорных генов после встраивания чужеродной ДНК в клеточный геном. Недавно ВОЗ увеличила лимит клеточной ДНК со 100 пг до 10 нг на 1 дозу вакци ны, хотя современные методы очистки позволяют уменьшить кон центрацию клеточной ДНК в вакцинах до минимальных концент раций. Для энтеральных вакцин лимит чужеродной ДНК не уста новлен в связи с минимальным риском возникновения осложнений.

Трипсин, бычья сыворотка и сывороточный альбумин, необхо димые для приготовления взвеси клеток и их культивирования, можно использовать только из тех территорий, которые свободны от прионных заболеваний. Для производства МИБП нельзя при менять клетки нервной ткани.

1. Показатели качества МИБП Идентичность. Для изучения идентичности полученного МИБП проводят исследования с использованием референс-препаратов и следующих методов: спектрофотометрии, аминокислотного анализа на содержание метионина, триптофана и цистина, анали за участков N- и С-концевой последовательности, пептидного кар тирования, электрофореза в полиакриламидном геле и иммуно электрофореза, высокоэффективной жидкостной хроматографии и других методов. С их помощью удается определить конформа ционные и другие молекулярные изменения МИБП, которые мо гут возникать в процессе их изготовления и хранения. Не все ме тоды, используемые для изучения экспериментальных образцов МИБП, должны входить в нормативную документацию для уста новления идентичности препарата.

Стерильность. Лабораторный контроль на стерильность прово дится с помощью анализа мазков и посева на стерильность. Кон троль на стерильность осуществляется на разных этапах производ ственного процесса, в ОБТК предприятия и в Национальном органе контроля.

Стабильность. Стабильность МИБП устанавливается путем про верки его свойств через различные промежутки времени хранения и методом ускоренной термодеградации образцов вакцины при 37 °С в течение 2 нед. Относительно термостабильными препаратами являются МИБП, выпускаемые в лиофилизированном виде. Пос ле разведения лиофилизированные препараты становятся очень неустойчивыми к влиянию повышенной температуры.

Токсичность. Токсичность МИБП определяют в опытах на мы шах и морских свинках. Препарат вводят по 1 и 5 человеческих доз соответственно мышам внутрибрюшинно, свинкам подкожно.

Препарат считается безвредным, если у животных в течение 7 дней не снижается масса тела и не появляются какие-либо местные и общие реакции.

Пирогенность. Пирогенность МИБП определяется в опытах на 3 кроликах при внутривенном введении 1 человеческой дозы пре парата. По изменению температуры тела судят об общих пироген ных свойствах препарата. Препарат считается апирогенным, если повышение температуры от исходного уровня составляет не более 0,6 °С, а сумма индивидуальных колебаний температуры у кроли ков не превышает 1,4 °С. Важным методом определения пироген ности является тест на определение содержания эндотоксина, ко торый позволяет определить концентрацию ЛПС в препарате.

Примеси. Идентификация примесей в МИБП может быть про ведена с помощью методов иммуноблота, радиоактивного и имму ноферментного анализа. Если не удается полностью удалить 452... контаминирующие субстанции, необходимо установить допустимые остаточные концентрации этих веществ и доказать, что они не ока зывают существенного побочного действия на организм привитого.

Для инактивации вируса и бактерий используют химические вещества (формалин, -пропиолактон и др.). Необходимо осуще ствлять контроль на полноту инактивации токсина, вирусов или бактерий и на присутствие инактиваторов в конечном продукте.

Особое внимание должно быть уделено биологическим веще ствам, которые используются для получения культуры клеток (трип син) или вносятся в клеточную культуру в качестве ростовых фак торов (эмбриональная телячья сыворотка и др.).

Стабилизаторы и консерванты. Стабилизаторы (гидролизат же латина, сорбит, ЛС-18 и др.) и консерванты (мертиолат, 2-фенок сиэтанол и др.) не должны подавлять активность МИБП и вызы вать побочные реакции. Желатин готовят из коллагена крупного рогатого скота, его использование представляет определенный риск в отношении прионных заболеваний.

Адъюванты. Чаще всего в качестве адъювантов используют соли алюминия или кальция. Концентрация алюминия в конечном про дукте не должна превышать 1,25 мг и кальция 1,3 мг на 1 дозу.

Адъюванты, добавляемые к вакцине, должны подвергаться распа ду в организме. Каждый новый адъювант проходит тщательную лабораторную и клиническую проверку. Для носителей, включен ных в состав вакцин, должна быть представлена полная характе ристика структуры, состава и безопасности носителей. В конце срока хранения вакцины определяется концентрация носителя, не связанного с антигеном, которая не должна превышать установ ленного Национальным органом контроля лимита.

Вода, растворы, реагенты. Вода, растворы, растворители, хими ческие вещества, используемые для приготовления МИБП, долж ны удовлетворять требованиям международной или национальной фармакопеи. Среда МИБП (рН) обычно соответствует 6,0-7,0. Вся лабораторная посуда и емкости, используемые для производства МИБП, должны быть изготовлены из материалов, которые совме стимы с биологической субстанцией и не влияют на ее свойства.

2. Требования к производству МИБП В России в производстве МИБП занято более 50 предприятий, причем 16 из них выпускают вакцины против 28 видов инфекций.

В 2000 г. суммарный объем производства МИБП в России составил (в рублевом выражении) 4,06% от общего производства лекарствен ных средств, на долю вакцин приходилось 80% от общего объема производства МИБП.

Современное производство МИБП основано на высокой куль туре технологии, знании и практическом опыте, строгой дисципли не и соблюдении правил GMP. Несмотря на тяжелые экономичес кие условия, в России появились предприятия и производственные участки, соответствующие жестким требованиям GMP. У многих предприятий имеются все предпосылки для выхода на мировой рынок.

Современное производство МИБП во многом зависит от уров ня используемой технологии. На многих фирмах отказываются от громоздких культиваторов, предпочитая современное оборудова ние для периодического культивирования со сменой выращивае мого микроба. Производство МИБП требует специальных усло вий, обеспечивающих безопасность работы с возбудителями ин фекционных заболеваний.

На современное производство МИБП должна действовать сис тема обеспечения качества продукции. Контроль конечной про дукции является лишь одним из разделов системы обеспечения качества МИБП, основной упор делается на создание условий на производстве, гарантирующих выпуск качественной продукции.

На основе международных правил во многих странах разраба тываются свои правила по производству биологических препара тов. В России правила GMP разработаны в 1994 г., новая редакция правил GMP по МИБП опубликована в 2003 г.

GMP включают требования к персоналу производства МИБП, требования к производственным и складским помещениям, обо рудованию, документации, сырью, материалам, реактивам, про цессу производства, контролю качества продукции на разных эта пах производства, требования к упаковке и маркировке продук ции, к отделу биологического и технологического контроля, правила отбора образцов продукции на контроль, условия транспортиро вания и хранения препаратов.

Технологический процесс. К основным требованиям, обеспечи вающим стабильность технологического процесса и получение качественной продукции, относятся:

- наличие штата квалифицированного персонала, соответству ющих помещений и оборудования;

- наличие систем технического обеспечения (вентиляция, по дача воды, электроэнергии и др.);

454... - проведение входного контроля сырья, материалов, реактивов;

- контроль продукции на отдельных стадиях производственно го процесса и конечного продукта;

- определение класса чистоты помещений;

- соблюдение санитарных норм и правил в цехах и на рабочих местах;

- ограничение доступа лиц, не занятых непосредственно на производственных участках;

- валидация оборудования и процессов;

- метрологический контроль;

- применение стандартов и референс-препаратов;

- использование средств механизации, автоматизации и ком пьютеризации;

- применение средств объективной регистрации, записывающих устройств и средств сигнализации о технологическом процессе;

- соблюдение правил фасовки, маркировки и хранения про дукции;

- правильное выполнение очистки, мойки и дезинфекции ма териалов и оборудования;

- наличие действующей нормативной документации и систе мы документирования этапов технологического процесса (стандартная операционная процедура — СОП, инструкции, протоколы и др.).

Валидация. Важное значение для производства МИБП имеет валидация — объективное доказательство того, что любой техно логический процесс идет правильно и соответствует требованиям, указанным в нормативной документации на препарат. Проводит ся валидация оборудования, технологических процессов и мето дов контроля. Валидации подлежат:

- процессы выращивания бактерий, вирусов, культур, стадии очистки, дезинтеграции, инактивации и др.;

- чистые зоны и помещения;

- система технического обеспечения производства (вентиляция, подготовки воды, подача пара и т.п.);

- технологическое оборудование (автоклавы, центрифуги, ла минарные боксы, термостаты, моечные машины и др.);

- технологические процессы (мойка стеклопосуды, чистка обо рудования, стерилизация, лиофилизация и др.);

- биологические, иммунологические и аналитические методы кон троля сырья, промежуточных продуктов и готового препарата.

Персонал. Все принимаемые на работу лица должны пройти полное медицинское обследование, включающее бактериологичес кий анализ на носительство возбудителей дифтерии, кишечных инфекций и туберкулеза. На производство МИБП не допускаются лица, страдающие инфекционными заболеваниями или имеющие открытые (не защищенные одеждой) поражения участков тела.

Персонал должен проходить диспансеризацию не реже 1 раза в год, находиться под постоянным медицинским наблюдением и регулярно обследоваться на туберкулез. Работники, осуществляю щие визуальный контроль препаратов, должны регулярно прове рять зрение. Производством вакцины БЦЖ и препаратов туберку лина могут заниматься только лица, состояние которых контроли руется путем проверки иммунного статуса и рентгеноскопии грудной клетки. Сотрудники, занятые изготовлением препаратов крови и плазмы, должны быть привиты против гепатита В. Работ ники, занятые производством, хранением, контролем препаратов, и работники вивария, подвергающиеся риску заражения, должны быть привиты соответствующими вакцинами.

Производственные помещения. Здания, в которых размещается производство МИБП, должны быть спроектированы и построены в соответствии с нормами и правилами, предъявляемыми к строи тельству предприятий медицинской промышленности. Для того чтобы избежать возможных ошибок в соблюдении правил GMP, целесообразно провести экспертизу проекта строительства или реконструкции зданий и помещений силами Национального орга на контроля МИБП.

Для помещений, требующих условий асептики, устанавливают ся классы чистоты. Их 4, начиная с 1-го класса, при котором до пускается присутствие механических частиц до 3500 в 1 м3 разме ром 0,5 мкм при отсутствии живых микробов и кончая 4-м клас сом, допускающим концентрацию частиц до 350 000 в 1 м3 размером 0,5 мкм и до 200 живых микроорганизмов в 1 м3.

В одном и том же помещении запрещается проводить работу с живыми патогенными микробами или токсинами и инактивиро ванным материалом. Производственные помещения должны быть связаны между собой трансферами — передаточными шлюзами от дельно для перехода персонала и для передачи продукции на эта пах технологического процесса. Помещения должны иметь глад кие внутренние поверхности, удобные для уборки, мытья, обра ботки дезсредствами.

456... Состав санитарно-бытовых помещений определяется характе ром производственных процессов. В помещениях должны быть созданы условия для соблюдения санитарно-гигиенического ре жима, техники безопасности и пожарной безопасности. Помеще ния для подготовки персонала к работе, для мытья рук, душевые, туалеты должны быть изолированы от производственных помеще ний и помещений для хранения продукции.

Складские помещения. Предприятия должны иметь складские помещения, которые по размерам, конструкции и размещению соответствуют номенклатуре препаратов и позволяют рациональ но размещать препараты, проводить уборку и технические опера ции. Необходимо иметь отдельные помещения для сырья, брако ванного материала, готовой продукции, находящейся на каранти не, и продукции, предназначенной для отправки потребителю.

В складских помещениях должны соблюдаться постоянная тем пература и влажность, которые проверяются не реже 1 раза в сут ки. Складские помещения должны быть обеспечены необходимым количеством стеллажей, шкафов, поддонов и др. Все препараты, находящиеся в складских помещениях, должны иметь соответству ющую маркировку. На стеллажах и полках прикрепляются стел лажные карты, в которых указываются наименование препарата, серия, срок ее годности, количество.

Производственные помещения должен быть доступным и удоб ным для уборки и дезобработки. Помещения должны иметь на дежную систему вентиляции, в них должны соблюдаться условия, гарантирующие защиту от выброса инфекционного материала в окружающую среду. При необходимости производственные поме щения должны иметь аварийное электро-, тепло- и водоснабже ние, обеспечивающее автономную работу подразделений в случае аварий. Территория, где расположено производство вакцин, дол жна пройти экологическую экспертизу.

Оборудование на предприятии должно быть размещено таким образом, чтобы обеспечить непрерывность процесса соблюдения техники безопасности, гарантировать асептичность и возможность эффективной уборки помещения. При оборудовании должны быть инструкции по его эксплуатации. Монтаж оборудования должен по возможности производиться так, чтобы автоматические и меха нические части, обвязка и сервисные участки размещались вне чистой зоны. Элементы оборудования, соприкасающиеся с препа ратом, не должны подвергаться коррозии или иным реакциям, не должны быть пирогенными или токсичными, должны быть изго товлены из материала, не оказывающего действия на активность препарата. Смазывающие вещества и охлаждающая жидкость не должны контактировать с продукцией. Все оборудование, включая системы стерилизации и фильтрации воздуха, обработки воды, ди стилляторы, должно проходить плановый технический осмотр, а его пригодность к дальнейшей эксплуатации — документироваться.

Метрологическая служба. На каждом предприятии должна быть создана метрологическая служба по обеспечению единства и точ ности измерений на производстве, по организации ремонта, сво евременной поверки и калибровки средств измерения, по метро логической экспертизе нормативной документации, инструкций и др., проведению измерений, повышению квалификации работ ников метрологической службы и др.

На всех этапах технологического процесса используются толь ко средства измерения, прошедшие государственную метрологи ческую поверку. На участках, не влияющих непосредственно на качество производимой продукции, могут применяться средства измерения, прошедшие калибровку. Предприятие, производящее калибровку, должно иметь соответствующую лицензию на право проведения калибровки средств измерения.

Стандарты. При разработке, производстве и контроле МИБП широко применяются стандартные образцы (стандарты). Существуют международные стандарты, в том числе стандарты ВОЗ, нацио нальные стандарты и стандарты предприятия. За основу стандарта ВОЗ берут одну из производственных серий препарата, изученную на предприятии по всем показателям и прошедшую межлаборатор ные испытания. В этих испытаниях могут участвовать лаборатории нескольких стран, каждая из которых может испытывать предлагае мые образцы препарата не только с помощью методов, рекомендо ванных ВОЗ, но и по своим методам. Международные стандарты испытываются на идентичность, активность, влажность, остаточ ный кислород, микробную контаминацию.

Стандарты ВОЗ обычно готовят в лиофилизированном виде.

Основное отличие стандарта от обычной коммерческой серии зак лючается в том, что он содержит большое количество стабилиза тора. Срок годности международного стандарта составляет не ме нее 10 лет. Обсуждение результатов коллаборативных испытаний и утверждение стандартов ВОЗ происходят на заседаниях Комите та по биологической стандартизации.

458... На основании международных стандартов разрабатываются на циональные стандарты. Используя национальные стандарты, пред приятия создают свои производственные стандарты, которые при меняются для стандартизации сырья, полуфабрикатов и готовой продукции. Референс-препараты не содержат или содержат непол ный перечень количественных показателей, которые являются обя зательными для стандартов. Международные стандарты и рефе ренс-препараты утверждаются на заседаниях Комитета по биоло гической стандартизации ВОЗ.

Животные. Особые требования предъявляются к виварию. Он должен размещаться в изолированном помещении, иметь автоном ную систему вентиляции, отдельные помещения для кормокухни, дезинфекционно-моечное отделение, помещение для хранения сухих кормов, клеток и др.

Основными требованиями к качеству лабораторных животных являются возраст, генотип и микробиологический статус. Возраст и масса тела являются условными характеристиками физиологи ческого состояния животных.

Для контроля вакцин используют инбредных (линейных) или рандомбредных животных. Линейные животные отличаются не большими индивидуальными колебаниями в чувствительности к антигену и не дают значительной вариабельности в результатах исследования. Рандомбредные животные отличаются от обычных нелинейных животных, которые разводятся без соблюдения ка ких-либо селекционных правил. Система разведения рандомбред ных животных препятствует стихийному нарастанию изменчиво сти в популяции лабораторных животных. С учетом генетических особенностей инбредных животных для каждого вида вакцин можно подобрать свою линию животных, дающую наиболее выраженный иммунный ответ на вакцину.

Важное значение имеет микробиологический статус животных.

Микрофлора животных зависит от условий их содержания. Кон венциональная система содержания, при которой микрофлора животных не контролируется, не предотвращает развитие инфек ций и неспецифическую гибель животных на любой стадии ис пытания вакцин. К животным контролируемого качества отно сятся безмикробные животные (гнотобиоты) и животные без спе цифических патогенных факторов (SPF-животные). Для контроля вакцин наиболее удобными являются SPF-животные, у которых отсутствуют эндопаразиты, патогенные и условно-патогенные бактерии и вирусы. Естественно, для содержания таких животных в виварии необходимо соблюдать особые санитарно-гигиеничес кие и гнотобиологические правила.

Документация. Для производства любого МИБП необходим ми нимальный перечень нормативных и разрешительных документов.

Государственный стандарт — фармакопейная статья.

Нормативная документация:

- фармакопейная статья предприятия;

- инструкция по применению препарата;

- регламент производства препарата.

Разрешительная документация:

- сертификат производства препарата, выданный ГИСК им.

Л.А. Тарасевича;

- лицензия на производство и реализацию препарата, выдан ная Министерством медицинской промышленности.

В качестве промежуточных технологических документов пользу ются инструкцией по изготовлению и контролю препарата и экс периментально-производственным регламентом.

Инструкцией руководствуются при получении 3 лабораторных серий препарата, которые испытываются в авторском отчете на ограниченном контингенте людей, а экспериментально-производ ственным регламентом — при изготовлении серий вакцин, кото рые используются для проведения государственных испытаний вакцин.

Для улучшения качества МИБП Национальный орган контроля разрабатывает опережающие требования с целью побуждения произ водителей вакцин к совершенствованию технологии их получения.

По современным требованиям для всех этапов технологического процесса должны быть составлены подробные описания стандарт ных операций (SOP), которыми сотрудники предприятия должны руководствоваться при выполнении этих операций. На все виды оборудования должны быть инструкции по их использованию.

НАДЗОР ЗА КАЧЕСТВОМ МЕДИЦИНСКИХ Глава ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Система надзора за качеством МИБП включает государствен ный контроль и контроль на уровне предприятий — производите лей МИБП.

1. Государственный контроль качества МИБП В соответствии с рекомендациями ВОЗ каждая страна, которая производит биологические препараты или не производит, но им портирует их, должна иметь свой регулирующий орган, отвечаю щий за государственный контроль качества МИБП. По мнению ВОЗ, такой регулирующий орган должен:

- иметь опубликованный свод требований в отношении регис трации и лицензирования вакцин;

- осуществлять надзор за испытаниями эффективности и при годности вакцин в полевых условиях;

- иметь систему выдачи разрешений на серии вакцин;

- использовать лабораторный контроль препаратов;

- осуществлять систематическое инспектирование предприятий на предмет соблюдения правил GMP при производстве вакцин;

- осуществлять оценку клинической эффективности вакцин.

В связи с распадом СССР, организацией многочисленных мел ких производств, грубыми нарушениями правил реализации МИБП, появлением на рынке незарегистрированных отечествен ных и зарубежных МИБП возникла острая необходимость в ук реплении и совершенствовании системы надзора за качеством МИБП. Принимая во внимание сложившуюся ситуацию и реко мендации ВОЗ, Правительство Российской Федерации издало постановление № 1241 от 18.12.95, в котором возложило функ ции Национального органа контроля МИБП Российской Феде рации на ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

Национальный орган контроля МИБП осуществляет экспертизу нормативно-технической документации на препараты, проводит ис пытания новых препаратов с целью их регистрации, осуществляет сертификацию производственных серий вакцин, проводит науч ную работу по совершенствованию методов стандартизации и кон троля МИБП, разрабатывает национальные стандарты и требова ния к условиям производства и контролю качества МИБП.

В структуру Национального органа контроля, кроме ГИСК им. Л.А. Тарасевича, входят 7 испытательных организаций: Он кологический научный центр, Гематологический научный центр, Институт медицинской паразитологии и тропической медици ны им. Е.И. Марциновского, Научно-исследовательский кожно венерологический институт и др., отвечающие за контроль ка чества отдельных групп МИБП.

При Национальном органе контроля МИБП функционирует номенклатурная комиссия, комиссия по GMP и Комитет по ме дицинской этике. Важную роль в контрольно-разрешительной си стеме играет Комитет МИБП при Минздраве России, в состав которого входят ведущие эксперты в области разработки, произ водства, контроля и применения МИБП. Заключения комитета являются основанием для принятия решения о регистрации но вых вакцин или об изъятии устаревших.

Национальный орган контроля МИБП имеет право запрещать применение вакцины при несоответствии ее качества установлен ным требованиям, переводить контроль вакцины с выборочного на сплошной, приостанавливать действие ранее выданного серти фиката на право производства вакцины, представлять Минздраву России материалы для решения вопроса о прекращении произ водства устаревших вакцин или вакцин, не соответствующих по качеству установленным требованиям.

Государственный контроль качества вакцин осуществляется на этапе регистрации новых препаратов и в пострегистрационный период. На первом этапе проводятся доклинические, клинические испытания МИБП и контроль за соблюдением надлежащих усло вий освоения препаратов на предприятии.

Процедура регистрации новых МИБП включает:

- экспертизу нормативной документации;

- доклинические испытания МИБП;

- контроль лабораторных и экспериментально-производствен ных серий МИБП для клинических испытаний;

- клинические испытания МИБП;

- согласование планов размещения производства МИБП;

- контроль 3 первых производственных серий МИБП;

462... - инспектирование предприятия и выдачу сертификата произ водства МИБП;

- выдачу лицензий на производство и реализацию МИБП;

- внесение МИБП в государственный реестр лекарственных средств.

Испытания новых МИБП проводят в несколько этапов.

2. Доклинические испытания новых МИБП Каждая группа МИБП имеет свой набор показателей, характе ризующий качество препарата в доклинических испытаниях. По казатели для вакцин:

- идентичность;

- специфическая активность;

- специфическая безопасность;

- токсичность (острая и хроническая);

- иммунологическая безопасность;

- аллергия;

- местные реакции;

- гематологические изменения;

- гистологические изменения;

- стерильность;

- пирогенность;

- содержание белка;

- остаточная влажность;

- стабильность.

Данные о вакцинном (производственном) штамме:

- история выделения штамма;

- метод аттенуации;

- генетическая стабильность;

- контаминация;

- иммуногенность;

- нейровирулентность (для живых вирусных вакцин).

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.