WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |

«Н.В. Медуницын, В.И. Покровский Учебное пособие Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского ...»

-- [ Страница 6 ] --

Особое значение приобретает оценка цитокинового статуса, прежде всего цитокинов, определяющих направление дифферен цировки Т-хелперов в сторону Тх1- и Тх2-клеток, и провоспали тельных цитокинов (ИЛ-1, 6, ФНО и др.).

Более глубокие исследования цитокинового статуса включают:

- определение цитокинов в супернатанте активированных куль тур лимфоцитов или в биологических жидкостях;

- определение цитокинов внутри клетки;

- определение интенсивности экспрессии гена для соответству ющего цитокина по уровню мРНК в клетке-продуценте;

- определение экспрессии на поверхности клетки-мишени ре цепторов для цитокинов, отвечающих за передачу сигнала с поверхности клетки к ядру;

- идентификацию сигнальных молекул, осуществляющих пере дачу сигнала от рецепторов цитокинов к ядру, что ведет к акти вации клетки и повышению ее функциональной активности.

Важное значение для оценки иммунного статуса имеют резуль таты нагрузочных тестов и показатели местного иммунитета (мест ное образование цитокинов, функциональная активность дендрит ных клеток и др.).

Оценке состояния иммунной системы помогает исследование об мена веществ с определением таких ферментов, как -фетопротеин для диагностики атаксии-телеангиэктазии, аденозиндезаминазы и пу риннуклеозидфосфорилазы для диагностики комбинированного им мунодефицита или дефекта клеточного иммунитета. Значительно реже проводят гистологические исследования биоптатов лимфатических узлов для оценки состояния Т-зависимых и Т-незавивимых зон лим фоидной ткани и костного мозга для исследования стволовых клеток.

У здоровых людей иммунная система находится в спокойном состоянии и показатели иммунного статуса колеблются в пределах физиологических значений. У больных с клинически выраженным или скрытым инфекционным процессом показатели иммунного статуса изменены, однако они не обязательно должны свидетель ствовать о наличии у больного иммунной недостаточности, а яв ляются физиологической мерой защиты против патогена. Физио логический иммунный ответ на внедрение патогена нельзя счи тать патологическим (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003). В этом случае назначение иммуномодуляторов может усугубить ситуацию.

С помощью иммунограммы можно получить лишь общую ин формацию о состоянии иммунной системы, она не всегда помогает установить истинные причины и механизмы развития иммунной недостаточности. Определить точный размах колебаний показате лей иммунного статуса у здоровых людей и лиц с инфекционным процессом достаточно трудно, на размеры таких колебаний влияют индивидуальные реакции, биологические ритмы (суточные, годо вые, сезонные и др.), физические нагрузки, прием пищи и т.д.

Оценка иммунного статуса должна проводиться с помощью стан дартных методов, исключающих ошибки в диагностике иммуно логической недостаточности.

4. Иммунологическая недостаточность и инфекционный процесс 4.1. Персистенция возбудителей инфекций Инфицированность еще не означает развитие болезни. Более того, внедрение даже вирулентного микроба в макроорганизм еще 336... не означает, что инфекционный процесс обязательно разовьется.

Это зависит от многих факторов, связанных с самим возбудите лем, его количеством, условиями проникновения и распростране ния в организме хозяина, генотипическими и фенотипическими особенностями последнего и т.п.

Проникнув в организм, бактерии и вирусы размножаются, фор мируют первичный очаг или проникают в прилежащие ткани, лим фатические пути, кровеносную систему и ткань отдельных орга нов, например нервную или железистую ткань. Появление возбу дителя в крови определяется как бактериемия или вирусемия.

При иммунологической недостаточности присоединение инфек ции становится ведущим фактором в клинической картине заболе вания. В некоторых случаях не представляется возможным опреде лить, что является первичным в развивающейся патологии: инфек ция или предшествующая недостаточность иммунной системы.

Различают три вида симбиотических отношений между микро и макроорганизмами. Наиболее примитивным видом отношений является тот, при котором микроорганизмы, например микрофло ра кожи человека, используют хозяина в качестве физического окружения и источника питательных средств (комменсализм). Вто рой вид отношений основан на взаимной выгоде симбионтов, на пример человека и нормальной микрофлоры его внутренних орга нов (мутуализм). Третий вид — паразитизм, который приносит выгоду только микроорганизмам. Примером паразитизма являет ся бактерионосительство. На течение симбиотических отношений и исход инфекционного процесса влияют три основных фактора:

патогенность микроорганизмов, защитные свойства хозяина и вли яние внешней среды.

Одной из форм взаимодействия макро- и микроорганизмов яв ляется длительная персистенция бактерий и вирусов в организме хозяина, например персистенция гепатотропных вирусов в пече ни, цитомегаловирусов в макрофагах и клетках слюнных желез, вируса кори в нейронах головного мозга, вируса простого герпеса и ветряной оспы в нейронах чувствительных нервов и т.д.

Бессимптомное носительство вызывают не только апатогенные или условно-патогенные микробы, но и патогенные возбудители инфекционных болезней. Такая персистенция может протекать на фоне приобретенного иммунитета. Длительная персистенция микробов является необходимым условием формирования вирусо- и бактерионосительства, которое с общебиологической точки зрения представляет собой новый уровень равновесного отношения меж ду микро- и макроорганизмами, а с медицинской является одной из форм инфекционного процесса.

Механизмы, препятствующие действию на микроорганизмы специфических и неспецифических факторов защиты хозяина, следующие:

- способность возбудителей некоторых инфекций к длитель ной персистенции в тканях мозга, желез и др.;

- перекрестные с макроорганизмом антигены;

- подавление фагоцитоза микробными субстанциями (полиса харидами, белково-липидными комплексами и др.);

- повреждающее действие микроорганизмов на клетки иммун ной системы;

- способность микроорганизмов секретировать вещества, пре пятствующие действию иммунных факторов;

- образование L-форм микробов;

- смена антигенного состава возбудителей благодаря мутации;

- сорбция белков хозяина на поверхности возбудителей и эк ранизация их антигенности;

- уменьшение экспрессии вирусных белков на поверхности клеток, содержащих вирусы, связанное с появлением молча щих генов, и ослабление чужеродности этих клеток;

- подавление процессинга и представления антигена, активно сти ЕК-клеток, апоптоза инфицированных клеток, выработ ки цитокинов и активности комплемента;

- нейтрализация цитокинов и их клеточных рецепторов с по мощью микроорганизмов.

В организме хозяина вирусы способны вызывать нейтрализа цию цитокинов и их рецепторов. Они образуют вироцепторы, имеющие сходство с клеточными рецепторами для цитокинов, и вирокины, способные взаимодействовать с цитокиными, препят ствуя проявлению их активности (табл. 28).

Существует феномен инфекционной антигенемии, при кото ром наблюдается циркуляция антигена в крови. Обнаружение ан тигена с помощью ИФА, ПЦР и других методов стало эффектив ным средством ранней диагностики инфекционных заболеваний и оценки разных стадий инфекционного процесса. Использова ние таких методов показало, что присутствие в крови раствори мых антигенов, эндо- и экзотоксинов, убитых и даже живых воз будителей инфекционных болезней не является редкостью. Весьма информативными оказались способы выявления антигенов в других 338... Таблица 28. Действие бактерий на цитокины биологических жидкостях: слюне, мокроте, моче. Антигенемия возникает не только при инфекциях, но и в отдельных случаях после вакцинации.

Гиперантигенемия чревата возникновением интоксикации, раз витием иммунокомплексных осложнений, подавлением иммунных реакций избытком антигена и т.п. С другой стороны, наличие инак тивированного антигена в организме не всегда является опасным признаком, его присутствие в низкой концентрации в лимфоид ной ткани обеспечивает развитие длительного иммунитета.

При ряде инфекций (холера, сальмонеллезы, дизентерия, гепа тит В и др.) в крови можно обнаружить одновременно циркулиру ющий антиген и антитела. Это объясняется недостаточно высокой авидностью таких антител или значительными различиями в кон центрации циркулирующих антител и антигена. В условия in vitro иммунный комплекс образуется в эквивалентной зоне его ингре диентов, которые не связываются или диссоциируют в избытке антител или избытке антигена.

Иммунотерапия крайне важна при ряде инфекционных заболе ваний, среди которых цитомегаловирусная инфекция, особенно у беременных и родившихся у них детей. Частота передачи заболе вания от заболевших матерей плоду составляет 30-50%, в 5% пато логия, вызванная этим вирусом, наблюдается у новорожденных.

Рекомендуется комбинированное лечение противовирусными и иммунобиологическими препаратами, формирующими активный и пассивный иммунитет.

Острая фаза инфекционного процесса является противопока занием к вакцинации против данной инфекции и против других инфекционных заболеваний. Вакцинировать можно только через 1 мес после затухания острого инфекционного процесса. Сопут ствующие хронические инфекции и инфекции, присоединившие ся в поствакцинальный период, замедляют формирование специ фического иммунитета. В этом случае происходит более медлен ное образование антител и клеток, обеспечивающих развитие клеточного иммунитета. Особенно это опасно, когда неспецифи ческий инфекционный процесс поражает входные ворота инфек ции и подавляет местный иммунитет к тому возбудителю, против которого проводится вакцинация.

4.2. Причины хронизации инфекционного процесса и формирования лекарственной устойчивости Факторы, способствующие возникновению хронических форм инфекционных заболеваний:

• генетическая изменчивость микроорганизмов и дрейф их ан тигенного состава;

• появление антибиотикоустойчивых штаммов и резистентнос ти возбудителей к другим лекарственным препаратам;

• экранизация поступления антигенов в лимфатические узлы и кровеносную систему, изолированность инфицированной тка ни от клеток иммунной системы;

• слабость антигенных свойств возбудителей;

• феномен мимикрии;

• способность микроорганизмов и их продуктов подавлять им мунный ответ;

• смена возбудителей в течение инфекции;

• смешанный характер инфекции;

• факторы повышенного риска у пациентов (возраст, сопутству ющая патология и др.);

• иммунодефицитные состояния, иммунологическая недоста точность механизмов защиты.

Переход инфекционного процесса в хроническую форму во многом зависит от недостаточной напряженности одного из двух видов иммунитета: гуморального или клеточного. Хронические инфекции, защита от которых зависит прежде всего от клеточного иммунитета, часто протекают на фоне достаточно высокого уров ня циркулирующих антител, которые не обеспечивают защиту и не препятствуют формированию бактерионосительства.

340... Остановить формирование лекарственной резистентности у мик робов невозможно, оно основано на естественном биологическом явлении — мутации генов и селекции микробов с измененными ге нами. Мутации происходят редко, они появляются примерно у 1 из 1 млн микробов, однако микробы с лекарственной устойчивостью быстро размножаются, так как не испытывают сдерживающего вли яния лекарственных препаратов. Они передаются окружающим людям, вызывая резистентные формы заболевания. Полностью из бежать появления такой резистентности нельзя, однако ее можно значительно ослабить, не допуская неправильного и нерациональ ного использования лекарственных средств.

Иммунологическая недостаточность заключается не только в слабости иммунного ответа. В отдельных случаях наблюдается ка чественно иной иммунный ответ. Под влиянием возбудителей ин фекционных заболеваний могут возникать различные формы ал лергии или после срыва естественной иммунологической толеран тности к собственным антигенам развиваются аутоиммунные состояния.

4.3. Инфекционная аллергия Аллергия — иммунологический способ повышенного реагиро вания, которое сопровождается повреждением ткани и воспале нием. Степень сенсибилизации зависит от многих внешних и внут ренних факторов организма. Одним из основных внутренних фак торов является наследственность. Ее значение особенно велико при атопических формах аллергии.

Способностью вызывать аллергию обладают все виды микробов, вирусы, грибы, простейшие, гельминты. Среди фракций микроор ганизмов особое место занимают белки, хотя аллергию вызывают также полисахариды, ЛПС и вещества, обладающие свойствами гап тенов. Отдельные микробные фракции не обладают протективной активностью, но способны вызывать сенсибилизацию.

Любую аллергическую реакцию независимо от механизмов ее развития можно разделить на 3 стадии: иммунологическую, пато химическую и патофизиологическую. В иммунологической стадии происходит взаимодействие аллергена с антителами (свободно циркулирующими или фиксированными на клетках) или специ фическими эффекторными Т-клетками. В патохимической стадии из клеток выделяются медиаторы аллергии и происходят биохи мические изменения. В патофизиологической стадии возникают изменения функций органов и тканей (нарушение кровообраще ния, снижение артериального давления вплоть до коллапса, изме нение физико-химических свойств крови, спазм гладкой мускула туры бронхиол и кишечной стенки с развитием приступов удушья и кишечной колики).

Все виды аллергии можно разделить условно на две основные груп пы (табл. 29): аллергия, вызываемая антителами, — ПЧНТ;

аллергия, возникновение которой зависит от образования сенсибилизирован ных эффекторных лимфоцитов, — ГЗТ. Свойства антигена оказыва ют влияние на формирование типа аллергии. Корпускулярные ал лергены (вирусы, бактерии, грибы) способствуют возникновению ГЗТ, в то время как растворимые аллергены вызывают преимущественно ПЧНТ. Микробные белки легче индуцируют ГЗТ, а полисахариды — ПЧНТ. Дозы аллергена не играют существенной роли, однако отме чено, что малые дозы аллергена способны вызывать ГЗТ, а для воз никновения ПЧНТ необходимы более высокие его дозы.

Таблица 29. Характеристика повышенной чувствительности немедленного и за медленного типов – 342... Продолжение табл. Более подробная классификация аллергических реакций осно вана на иммунологических механизмах их возникновения (клас сификация по Кунсу). Она включает 4 типа аллергических реак ций: анафилактические реакции, цитотоксические реакции, реак ции, вызываемые иммунными комплексами, и аллергические реакции замедленного типа.

Анафилактические (IgE-опосредованные) аллергические реак ции являются типичными реакциями немедленного типа, кото рые начинаются с взаимодействия аллергена с антителами, фик сированными на поверхности клеток (тучные клетки, базофилы).

В результате такого взаимодействия происходит выделение из кле ток целого ряда медиаторов, которые и вызывают признаки ал лергической реакции.

Антитела, обеспечивающие развитие этого типа чувствительно сти, получили название реагинов, или кожно-сенсибилизирующих антител, относящихся к IgE. Главной особенностью IgE является его способность фиксироваться на поверхности клетки с помо щью Fc-фрагмента. В развитии немедленной анафилактической аллергии принимают участие не только IgE, но и IgG, прежде все го его субкласс IgG4.

IgE-опосредованная аллергия наблюдается при заболеваниях, вызываемых многоклеточными паразитами, при инвазии простей шими паразитами, при вирусных и бактериальных инфекциях.

Признаки такой аллергии иногда появляются при дифтерии, кру позной пневмонии, кори, амебиазе, лямблиозе. В большинстве случаев наблюдается сочетание двух основных типов чувствитель ности с преобладанием ГЗТ. При гельминтозах развивается одна из разновидностей аллергии реагинового типа — кожная базофиль ная повышенная чувствительность. Высокий уровень IgE, выявля емый при некоторых инфекционных заболеваниях, нередко сви детельствует о сопутствующей аллергии к другим аллергенам, в первую очередь к лекарственным препаратам.

ПЧНТ иногда развивается при введении растворимых вакцин, например анатоксинов. Повышение уровня IgE нередко наблюда ется при иммунизации АКДС-вакциной. Примерно у 40% детей с атопическими заболеваниями после введения АКДС-вакцины про исходит повышение уровня специфических IgE-антител к столб нячному и дифтерийному анатоксинам. Отмечено также, что АКДС вакцина усиливает сенсибилизацию к другим немикробным ал лергенам, например к пыльце растений.

Механизмы развития IgE-опосредованной аллергии недостаточ но ясны. В ее основе лежит атопия, наследственная предрасполо женность к усиленному образованию IgE-антител, которое нахо дится под сложным контролем Т-хелперов и многочисленных ци токинов (рис. 12).

При контакте клеток-носителей реагинов с аллергеном проис ходит выделение медиаторов немедленной аллергии, обеспечива ющих развитие аллергических реакций (табл. 30).

Таблица 30. Основные медиаторы аллергии немедленного типа 344... Продолжение табл. Рис. 12. Цитокиновая регуляция синтеза IgE.

АГ —антиген;

АГ+Iа-а — комплекс фрагмента АГ с Iа-а;

ИЛ — интерлейкин;

ФРБ — фактор роста базофилов;

Г — гистамин;

М — макрофаг;

В — В-клетка;

Т — Т-клет ка;

ПК — плазматическая клетка;

Э — эозинофил;

ТК — тучная клетка;

Б — базо фил. Пунктирная линия — действие растворимых факторов;

ломаная линия — суп рессия;

сплошная линия — клеточное превращение.

В эффекторной стадии немедленной аллергической реакции важную роль играют белки острой фазы, простагландины и лей котриены (рис. 13).

Для диагностики немедленной аллергии применяют кожные пробы, реакцию высвобождения гистамина из лейкоцитов крови (реакция Шелли), перенос гиперчувствительности с помощью сы воротки крови (проба Прауснитца-Кюстнера), радиоиммунный и иммуноферментный методы определения уровня общего IgE и специфических антител.

Общая анафилактическая реакция сопровождается понижени ем артериального давления, лейкопенией, замедленным свертыва нием крови, сокращением гладких мышц.

IgE-опосредованная аллергия хорошо поддается иммунотера пии. Считается, что в механизме гипосенсибилизации при такой аллергии основную роль играют блокирующие IgG-антитела, ко торые конкурируют с IgE за связывание аллергена.

Рис. 13. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.

Т — Т-клетка;

М — макрофаг;

Э — эозинофил;

ТК — тучная клетка;

Б — базофил;

ПГЕ2, ПГD2 — простагландины;

ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ЛТВ4 — лейкотриены;

ФВГ — фактор выделения гистамина, ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов;

ФРБ — фак тор роста базофилов;

МИФ — фактор торможения миграции макрофагов;

МАФ — фактор активации макрофагов;

ИЛ-1-8 — интерлейкины;

ГМ-КСФ — грануло цит-макрофаг-колониестимулирующий фактор.

346... Цитотоксические аллергические реакции зависят от IgG- или IgM антител. Антитела фиксируются на различных клетках, а при встрече с аллергеном и при участии комплемента возникает повреждение этих клеток. При другом виде цитотоксической реакции происхо дит предварительная фиксация на клетках не антител, а антигена.

Многие бактериальные продукты обладают способностью взаимо действовать с поверхностью клетки. Действия соответствующих антител и комплемента приводят к гибели клеток. Таков механизм развития стрептококкового гломерулонефрита. Цитотоксический тип реакции наблюдается также при некоторых видах аутоиммун ной патологии, когда микроб, имеющий общие антигены с тка нью человека, вызывает образование антител, которые реагируют с соматической клеткой, вызывая ее гибель.

Реакции, вызываемые иммунными комплексами. Третий тип ал лергических реакций связан с образованием иммунных комплек сов. Комплексы из микробных или вирусных антигенов и цирку лирующих IgG- и, реже, IgМ-антител способны вызывать аллер гические и аутоаллергические поражения. При этом происходят активация системы комплемента, стимуляция протеолитических процессов, выделение гистамина. Мелкие комплексы способны проникать в ткань, откладываются вокруг сосудов, на синовиаль ной оболочке суставов, базальной мембране почечного эпителия и т.п. Это приводит к развитию аллергического воспаления, выхо ду белков из крови, появлению кровоизлияний. Комплексы обра зуются при многих видах вирусных, бактериальных и паразитар ных заболеваниях (гепатит В, туберкулез, лепра, бруцеллез, стреп тококковая и пневмококковая инфекции, малярия, трипаносомоз, гельминтозы). Поражения носят местный (типа реакции Артюса) или общий (типа сывороточной болезни) характер.

Феномен Артюса развивается при избыточном содержании ан тител и большой концентрации антигена. Типичным примером болезни иммунных комплексов является сывороточная болезнь.

Она развивается через 7-12 дней после введения антигена. Основ ными симптомами сывороточной болезни являются повышение температуры, кожные высыпания, лимфаденопатия, припухлость и болезненность в суставах, иногда поражения сердца, почек, лег ких. В механизме развития сывороточной болезни основную роль играют преципитирующие IgG-антитела, особенно IgG3, хотя не исключается возможность участия других антител, в том числе класса IgE-антител.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). ГЗТ развивается ко всем видам возбудителей инфекционных заболеваний независи мо от их патогенности. Живые возбудители вызывают более выра женную ГЗТ. ГЗТ характерна прежде всего для хронических инфек ций и инфекций с внутриклеточным паразитированием возбудите ля. Особое значение она имеет при туберкулезе, бруцеллезе, лепре, сальмонеллезе, вирусных инфекциях, токсоплазмозе, листериозе, гистоплазмозе, лейшманиозе, кандидамикозе и гельминтозе. ГЗТ вызывают преимущественно белки и гликопротеины. Клеточная стенка микроба обладает более сильной сенсибилизирующей ак тивностью по сравнению с внутриклеточными компонентами.

Основным методом диагностики ГЗТ in vivo в клинике являются внутрикожные пробы. Аллерген в объеме 0,1 мл вводят строго внут рикожно. Реакция начинается не ранее чем через 6 ч после инъек ции и достигает максимума через 24-48 ч, сопровождаясь гипере мией, уплотнением, а иногда кровоизлияниями и некрозом кожи.

Большую роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемости сосудистой стенки.

В редких случаях при высокой степени ГЗТ и поступлении боль шого количества антигена в общий кровоток возникает общая реак ция, так называемый туберкулиновый шок. Реакция появляется че рез несколько часов и продолжается не более суток, сопровождается частым поверхностным дыханием, головной болью, ознобом. Появ ляются тошнота, рвота, иногда крапивница. В печени, селезенке, надпочечниках, кишечнике возникают застой и кровоизлияния, в некоторых случаях наблюдается поражение суставов. Изменение тем пературы зависит от тяжести шока. При шоке средней тяжести тем пература повышается на 2-3 °С и остается на таком уровне в течение нескольких часов. В некоторых случаях температура сначала повы шается, а затем снижается. При тяжелых шоках происходит только снижение температуры (на несколько градусов), появляются ослож нения со стороны почек и центральной нервной системы.

При местных реакциях ГЗТ моноциты крови и макрофаги мест ного происхождения составляют 10% от общего числа клеток ин фильтрата. Макрофаги инактивируют, перерабатывают корпуску лярный антиген и представляют его клеткам-эффекторам. Макро фаги являются основными клетками-мишенями для лимфокинов и сами способны продуцировать медиаторы. Кроме лимфоцитов и мак рофагов, в состав клеточного инфильтрата входят базофилы, эози нофилы и нейтрофилы.

348... Для лабораторной диагностики ГЗТ очень часто используют клеточные реакции in vitro, в частности реакцию бласттрансфор мации лимфоцитов и реакцию торможения миграции лейкоцитов.

Реакции возникают под влиянием специфических антигенов (ал лергенов), которые могут иметь не только растворимую, но и кор пускулярную форму.

Бласттрансформацию лимфоцитов вызывают митогенные фак торы, выделяющиеся из эффекторных лимфоцитов при действии аллергена. Реакция носит каскадный характер и зависит от после довательного действия аллергена и митогенных факторов. Следует иметь в виду, что многие микробные продукты (эндотоксины, ли заты микробов) могут быть естественными митогенами для лим фоцитов и вызывают реакцию бласттрансформации клеток без предшествующей сенсибилизации.

Для диагностики ГЗТ в клинике часто используют реакцию тор можения миграции лейкоцитов, в эксперименте — реакцию тор можения миграции макрофагов. В качестве клеточных реакций, характеризующих ГЗТ, используют также реакцию хемотаксиса различных клеток (фибробластов, нейтрофилов, эозинофилов) и цитотоксические реакции.

Гипосенсибилизация специфическим антигеном на фоне раз вившейся ГЗТ недостаточно эффективна и вызывает лишь вре менное ослабление ГЗТ. Снижение интенсивности ГЗТ связано с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формиро вании или проявлениях ГЗТ.

ГЗТ значительно труднее поддается супрессии по сравнению с немедленной аллергией. Несмотря на длинный список биологи ческих препаратов и химических веществ, подавляющих в той или иной мере развитие ГЗТ, достаточно эффективных средств суп рессии этого вида чувствительности не существует.

Влияние биологических, химических и физических агентов на раз витие ГЗТ Специфичность ГЗТ и специфичность ПЧНТ различаются. Т-клет ки при ГЗТ и В-клетки при образовании антител распознают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе цифичность ГЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител.

Основными клетками-регуляторами ГЗТ, как и клеточного им мунитета, являются Тх1 (рис. 14). Генетическая регуляция ГЗТ Рис. 14. Регуляция ГЗТ и клеточного иммунитета с помощью Тх1.

Сплошная линия — клеточные превращения;

пунктирная линия — действие цито кинов. Знак минус — ингибирующее действие;

знак плюс — стимулирующее дей ствие. 1 — макрофаг;

2 — лимфоцит;

3 — гранулоцит;

4 — гемопоэтическая клетка.

350... может осуществляться на уровне отдельных субпопуляций имму нокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Е-хелперов, клеток па мяти, макрофагов). В связи с этим генетический дефект развития ГЗТ может проявляться на любой стадии иммунного ответа (ста дии антигенного распознавания, стадии образования регулятор ных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной ста дии и др.). Конкретным материалом, обеспечивающим генетичес кую рестрикцию клеточного взаимодействия при ГЗТ, являются продукты генов гистосовместимости I и II классов.

В заключение следует отметить, что аллергия в своей общебио логической основе — явление защитного характера, однако во многих случаях гиперергические реакции сопровождаются значи тельным повреждением ткани и являются крайне нежелательны ми для организма. Аллергия является одной из основных причин возникновения поствакцинальных осложнений, в механизмах раз вития которых принимают участие все типы повышенной чувстви тельности.

4.4. Аутоиммунные заболевания инфекционной природы Аутоиммунный процесс связан с образованием антител или специфических Т-лимфоцитов, реагирующих с антигенами соб ственной для организма ткани. В отдельных случаях такой про цесс приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, таких, как системная красная волчанка, пернициозная анемия, злокачествен ная миастения, ревматоидный артрит и др. Аутоиммунные заболе вания могут быть системными или органоспецифическими.

По критериям Е. Витебского, для доказательства аутоиммун ной природы заболевания необходимо, чтобы было показано на личие аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, при сутствие аутоантигена, против которого направлен иммунный от вет, осуществлен перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки или специфических лимфоцитов и получена экспери ментальная модель этого вида патологиии. На практике ни одно аутоиммунное заболевание не соответствует полностью этим кри териям. В большинстве случаев не удается смоделировать патоло гический процесс в эксперименте на животных.

Считается, что в нормальных условиях аутоиммунные реакции не развиваются, так как в процессе эмбрионального развития проис ходит элиминация клонов клеток, которые способны реагировать на собственные антигены (теория «запрещенных клонов» Бернета).

В результате этого развивается физиологическая иммунологичес кая толерантность к собственным антигенам. Такая толерантность сдерживает развитие аутоиммунных процессов. Иммунологичес кая недостаточность может привести к отмене иммунологической толерантности.

Существует несколько путей формирования аутоиммунной па тологии.

• Высвобождение антигенов, которые в физиологических усло виях изолированы от окружающей ткани (хрусталик, кора го ловного мозга, семенники, коллоидное вещество щитовидной железы). Иммунологической толерантности к таким антиге нам нет и организм отвечает иммунной реакцией на поступаю щие из забарьерных органов антигены.

• Появление новых физиологических антигенов в организме в постэмбриональный период, когда формирование иммунологи ческой толерантности к остальным антигенам уже закончено.

• Увеличение количества несвязанных антигенных детерминант в организме. Такой механизм характерен для образования рев матоидного фактора.

• Участие в развитии аутоиммунных расстройств системы идио тип-антиидиотипов и генетических факторов.

• Появление новых антигенных детерминант в результате пато логических процессов (травма, инфаркт, инсульт, действие ток синов, облучение и др.). Особую роль в этих процессах игра ют возбудители инфекционных болезней.

• Наличие перекрестных реакций между микроорганизмами и соматической тканью, например между некоторыми штамма ми E. coli и слизистой оболочки толстой кишки или между гемолитическим стрептококком А12 и почками и т.д.

• Соматические мутации клеток лимфоидной ткани, которые сопровождаются развитием иммунного ответа на собствен ные антигены. Количество таких мутаций увеличивается с возрастом.

Во многих случаях инфекции являются основой развития ауто иммунных заболеваний или служат благоприятным фоном для их развития. Под влиянием инфекций может происходить выход «запрещенных» антигенов из тканей, изолированных от иммунной системы, а с другой стороны, микроорганизмы, прежде всего виру сы, могут модифицировать клеточные белки, превращая их в ауто антигены. Как правило, при аутоиммунной патологии наблюдается 352... нарушение соотношения между Тх1 и Тх2, это выражается в пре обладании реакций ГЗТ и недостаточности ингибиторного влия ния со стороны Тх2.

У практически здоровых людей также появляются аутоантите ла, получившие название физиологических аутоантител. Они от носятся преимущественно к IgM и реагируют с ДНК, IgG, тирео глобулином, а также с антигенами мозга, сердца, печени. Значение физиологических аутоантител изучено недостаточно. Предполага ют, что в низких концентрациях они выполняют функцию мусор щиков, инактивируя продукты обмена и способствуя их выведению из организма. Повышение уровня таких антител может свидетель ствовать о развитии аутоиммунной патологии.

ИММУНОТЕРАПИЯ Глава ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ 1. Особенности и общие принципы иммунотерапии Иммунотерапия проводится с целью исправления нарушенных механизмов иммунитета и лечения возникших заболеваний, в от личие от иммунопрофилактики, которая, как правило, проводит ся здоровым людям на фоне нормальных показателей иммунитета с целью предупреждения заболеваний. Иммунотерапия может быть специфической и неспецифической, заместительной, стимулиру ющей и супрессирующей. Стимулирующая терапия рассчитана прежде всего на создание активного иммунитета. Средства для создания пассивного иммунитета применяются преимущественно в острой фазе заболевания в качестве срочной помощи больному и в качестве заместительной терапии.

Иммунотерапия применяется в разных областях медицины:

инфектологии, хирургии, гематологии, онкологии, нефрологии, урологии, неонатологии и др. В каждой из этих областей суще ствуют свои особенности в проведении иммунотропного лечения.

Иммунотерапия применяется для лечения:

- инфекционных и паразитарных болезней;

- врожденной и приобретенной иммунологической недоста точности;

- онкологических и лимфопролиферативных заболеваний;

- аутоиммунных и аллергических болезней;

- кризов отторжения пересаженных органов и тканей.

Хронические инфекционные заболевания, как правило, сопровож даются иммунологической недостаточностью. Выяснить, что является первичным (инфекция или недостаточность иммунной системы) иногда не представляется возможным. Во многих случаях правильно прове денная антибиотикотерапия приводит к исчезновению самой инфек ционной болезни и иммунологической недостаточности.

Иммунотерапия наиболее часто применяется при:

- острых и хронических инфекциях;

- бактерионосительстве и персистенции вирусов;

354... - инфекционной аллергии;

- аутоиммунных заболеваниях инфекционного происхождения;

- травмах, оперативном вмешательстве, которые нередко при водят к инфекционным осложнениям.

Медицинская практика располагает большим ассортиментом иммунотропных препаратов, которые разделены на две группы:

эндогенные (естественные), присущие самому организму (антите ла, цитокины, естественные интерфероны и др.), и экзогенные, полученные из экзогенного материала (вакцины, синтетические препараты и др.).

Основные средства иммунотерапии следующие:

- вакцины, микробные, синтетические и другие иммуномоду ляторы;

- препараты нормального иммуноглобулина, специфических иммуноглобулинов и сывороток;

- цитокины, лейкоцитарные экстракты, естественные и синте тические пептиды;

- клеточные технологии (экстракорпоральная иммунотерапия, введение стволовых клеток и др.);

- средства генно-инженерной технологии;

- трансплантация тимуса и костного мозга;

- нетрадиционные способы иммунотерапии.

К показателям эффективности иммунотерапии инфекционных заболеваний относятся:

- улучшение клинической картины болезни;

- инактивация и элиминация патогенных микроорганизмов;

- снижение дозы и длительности этиотропного лечения;

- сокращение числа рецидивов и длительности заболевания в целом;

- снижение летальности и предотвращение формирования ус тойчивых хронических форм заболевания;

- исчезновение или уменьшение иммунологической недоста точности.

Иммунная система является высокоразвитой, многоярусной и высокоспециализированной системой. Она имеет несколько уров ней, на которых осуществляется регуляция иммунного ответа: мо лекулярный, клеточный, органный, системный. К системным им мунотропным препаратам относятся препараты тимуса и костного мозга, которые обеспечивают созревание и дифференцировку кле ток иммунной системы, что, естественно, влияет на все уровни регуляции иммунного ответа. У каждого иммуностимулятора и иммунодепрессанта могут быть свои механизмы воздействия на иммунную систему, влияющие на разные стадии и разные звенья иммунного ответа.

Для лечебных целей в практическом здравоохранении имеют ся, но применяются достаточно редко классические вакцины (БЦЖ, бруцеллезная, гонококковая вакцины и др.). Кроме того, на рынке появилось огромное количество лечебных иммуномодуляторов, состоящих из условно-патогенных микроорганизмов или их лиза тов (ВП-4, ИРС-19, бронхомунал, имудон, солкоуровак и др.). Такие препараты содержат антигены из многочисленных штаммов и имеют самые разнообразные лекарственные формы (таблетки, капсулы, аэрозоль, мази, свечи и др.). Разработаны препараты из антител к цитокинам и клеточным рецепторам для цитокинов, эндогенные иммунорегуляторные пептиды (препараты тимуса, костного мозга и др.) и синтетические иммунорегуляторы (полиоксидоний, лико пид, имунофан и др.).

В области создания пассивного иммунитета по-прежнему ши роко применяются нормальные, специфические иммуноглобули ны и иммунные сыворотки. Вместе с тем разрабатываются и вне дряются в практику новые препараты: моноклональные, гумани зированные, химерные антитела, рекомбинантные и мутантные цитокины.

Тактика проведения иммунотерапии, особенно неспецифичес кой, превратилась в острейшую проблему. Почти на каждом науч ном форуме и в научной печати идут дискуссии о целесообразно сти, средствах и путях использования такой терапии. Практичес кому врачу трудно ориентироваться в океане предлагаемых иммуномодуляторов. Сегодня любая пищевая добавка рекламиру ется как универсальный лечебный иммуностимулятор, как пана цея от всех иммунологических нарушений.

Применение конкретных средств иммунотерапии должно быть хорошо обосновано. Неправильный выбор препарата или схемы его применения могут привести к нежелательным эффектам. На пример, длительное использование сильного иммуностимулято ра может не дать желаемый результат, а наоборот, может сопро вождаться появлением аллергии или аутоиммунной патологии, а длительное применение депрессантов — чрезмерным ослаблени ем иммунитета и появлением или обострением инфекционных заболеваний.

356... Сформулированы основные принципы специфической и не специфической иммунотерапии инфекционных болезней.

- Оптимальное сочетание методов этиотропного лечения и иммунотерапии.

- Правильный выбор препарата, который должен действовать на пораженное звено иммунной системы и не вызывать по бочных эффектов.

- Не рекомендуется одновременно использовать иммуномоду ляторы с одинаковым механизмом действия.

- Применение коротких и, если необходимо, периодических курсов лечения умеренными дозами иммуномодуляторов.

- Оценка иммунного статуса и проведение иммунологического мониторинга.

- Иммуномодуляторы могут быть использованы независимо от того, есть ли у больного признаки нарушения иммунного статуса.

- Снижение какого-либо показателя иммунного статуса у боль ного не является обязательным показанием к назначению им муномодулятора.

- Основным ориентиром для назначения иммунотерапии яв ляется клиническая картина заболевания.

- Строгое соблюдение инструкций по применению препаратов (доз, схем, противопоказаний и др.).

- Иммуномодуляторы целесообразно назначать на ранних ста диях развития иммунологической недостаточности или в фазе ее ремиссии.

- Возможность применения иммуномодуляторов в качестве единственного средства лечения.

- Проведение микробиологического анализа для идентифика ции возбудителя инфекции и определения его устойчивости к антибиотикам.

- Специфические иммуномодуляторы предпочтительнее неспе цифических.

- Целесообразно сочетать иммунотерапию с детоксицирующи ми, общеукрепляющими и хирургическими (санирующими) средствами лечения.

Крайне важно, чтобы каждый препарат, оказывающий иммуно тропное действие, прошел государственные контролируемые испы тания при конкретных видах патологии, указанных в инструкции по его применению. Для выбора наиболее безопасных и эффектив ных препаратов следует проводить испытания по сравнительному изучению иммуномодуляторов, имеющих сходные или разные ме ханизмы действия на иммунную систему.

Необходимо строго регламентировать применение иммунотроп ных препаратов. Еще раз следует подчеркнуть, что правильно про веденные антибиотикотерапия и дезинтоксикация организма при водят к усилению функций иммунной системы и выздоровлению без применения каких-либо сильнодействующих иммуномодули рующих средств.

Можно предложить 4-этапную схему поэтапной иммунотера пии для восстановления функций иммунной системы. В тяжелых случаях приобретенного иммунодефицита, когда имеется недо статочность рецепторного аппарата клеток, когда иммунная сис тема не отвечает на антигены и даже на готовые цитокины, необ ходима срочная помощь с использованием иммунных сывороток и иммуноглобулинов, препаратов типа фактора переноса, вос станавливающих рецепторный аппарат клеток, и препаратов с де зинтоксицирующими свойствами. Такая терапия может прово диться на фоне медикаментозного, в том числе антибактериаль ного, лечения.

После восстановления рецепторов клеток можно применять различные виды цитокинов, а после восстановления способности клеток вырабатывать медиаторы иммунного ответа — препараты, рассчитанные на активное участие самого организма в формиро вании иммунитета.

Схема поэтапной иммунотерапии 358... Естественно, деление процесса восстановления функции иммун ной системы на отдельные стадии весьма условно. Все препараты, рекомендованные на предшествующих первых стадиях иммуноте рапии, могут приниматься на последующих стадиях. Однако неце лесообразно, а иногда опасно принимать сильные иммуностимуля торы, например микробные препараты, в фазу иммунологического паралича. Оправдана разработка комплексных препаратов, состав ные части которых действуют на разные звенья развития иммуно логической защиты.

2. Иммунотерапия и иммунологическая толерантность Иммунологическая толерантность — подавление иммунного от вета на конкретный антиген при сохранении иммунных реакций на другие антигены. Толерантность может быть естественной или при обретенной, полной или частичной. Она может приобретать форму иммунного отклонения, когда происходит супрессия повышенной чувствительности замедленного типа и образования IgG2-антител без значительного нарушения синтеза IgG1-антител. Существует толерантность, вызванная только одним эпитопом антигенной мо лекулы с сохранением иммунного ответа к другим эпитопам.

При толерантности синтез IgG подавляется сильнее, чем обра зование IgM. Высокоаффинные антитела более чувствительны к толерогенному действию антигена. Оно усиливается по мере умень шения молекулярной массы антигена. Толерантность легче возни кает в раннем возрасте, этому способствуют недостаточная функ циональная активность и незрелость клеток основных классов:

макрофагов, Т- и В-клеток. Примером этого является иммуноло гическая толерантность, возникающая при трансплацентарном за ражении плода вирусом гепатита В. Происходит негативная селек ция (элиминация) незрелых Т-лимфоцитов, чувствительных к ан тигенам вируса гепатита В. В 90% случаев наблюдаются персистенция вируса в организме хозяина и хроническое носительство. У взрос лых персистенция вируса регистрируется в 10% случаев. Носитель ство представляет собой латентную форму заболевания, вирус не способен поддерживать инфекционный процесс, а макроорганизм не в состоянии его элиминировать.

Толерантность можно получать у примированного организма, для этого требуются более высокие дозы антигена. Любые способы неспецифической иммуносупрессии способствуют возникновению толерантности. Даже антитела, образующиеся при введении толе рогенной дозы антигена, облегчают развитие толерантности. Это, вероятно, связано с тем, что образующиеся комплексы антиген антитело обладают выраженной способностью подавлять иммун ный ответ. Толерантность возникает быстро (от нескольких часов до нескольких дней) и может продолжаться длительное время, осо бенно у взрослых.

Возникновение толерантности зависит от свойств самого анти гена, его дозы, способа введения и физиологического состояния организма. Для белковых антигенов в зависимости от вводимой дозы существует два вида толерантности (высоко- и низкозонная толе рантность), которые реализуются на уровне Т-хелперов и В-клеток.

У Т-независимых антигенов нет низкозонной толерантности. Им мунологическая толерантность зависит от активности Т-клеток, обладает такой же специфичностью, как и иммунный ответ, не ус траняет токсический эффект, возникающий при введении антигена с токсическими свойствами.

Существует несколько видов иммунологической толерантнос ти. Механизмы их развития достаточно разнообразны: делеция отдельных клонов иммунокомпетентных клеток, блокада клеточ ных рецепторов, нарушение конечной дифференцировки клеток без образования клеток памяти, блокада эффекторных клеток, уси ленный синтез антиидиотипических антител и др.

Возможность появления иммунологической толерантности не обходимо учитывать при разработке новых вакцин и подборе оп тимальных доз препарата. Любая белковая и полисахаридная вак цина способна индуцировать определенную степень иммунологи ческой толерантности при введении больших доз антигена и частого его введения, т.е. при условии антигенной перегрузки.

Иммунодефициты и инфекционный процесс в тимусе способ ствуют возникновению иммунологической толерантности. Разви тие толерантности можно предупредить своевременной иммуно терапией, иммунизацией перекрестно реагирующими антигенами или применением адъювантов. Искусственно вызванную толеран тность можно ослабить введением нормальных лимфоидных кле ток от сингенных реципиентов, введением антител, облучением, инъекцией циклофосфамида и др.

Стойкая толерантность возникает при внутривенном введении больших доз антигена. Особенно легко толерантность возникает у 360... эксперименатльных животных при введении им через рот гапте нов. Например, введенный таким способом ДНХБ подавляет раз витие контактной аллергии у животных.

Индукцию иммунологической толерантности можно рассмат ривать как метод иммунотерапии и иммунопрофилакитики, как метод индукции специфической нечувствительности. Иммунная система толерантна к антигенам собственной ткани, за исключе нием антигенов, физиологически изолированных от действия гу моральных и клеточных факторов иммунного ответа. При нару шении физиологического барьера развиваются аутоиммунные рас стройства. Таким образом, иммунологическая толерантность является естественной преградой для возникновения аутоиммун ной агрессии.

Иммунотерапия аутоиммунных состояний крайне трудна, это связано с недостаточностью знаний о механизмах развития этого вида патологии в каждом конкретном случае. Для компенсации функции органов, пораженных аутоиммунным процессом, приме няется заместительная терапия. При системных и органоспецифи ческих поражениях используются противовоспалительные, имму нокорригирующие и иммуносупрессивные препараты.

Для усиления естественной толерантности к собственным ан тигенам назначаются препараты тимуса, костного мозга, низко молекулярные экстракты лейкоцитов (фактор переноса). Из средств неспецифической иммунотерапии применяется плазмаферез для элиминации аутоантител и циркулирующих иммунных комплек сов. Показана высокая эффективность введения больших доз IgG и IgM за счет, вероятно, блокады клеточных Fc-рецепторов и дру гих механизмов иммунокоррекции.

При аутоиммунной патологии используется преимущественно симптоматическое лечение. Возможности применения иммуноби ологических препаратов для лечения аутоиммунных расстройств далеко не исчерпаны. Именно они, учитывая иммунологический характер патологии, могут оказаться наиболее эффективным сред ством терапии в недалеком будущем.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ Глава ДЛЯ СОЗДАНИЯ ПАССИВНОГО ИММУНИТЕТА 1. Особенности профилактики и терапии с помощью иммуноглобулинов и специфических сывороток Мощным средством экстренной профилактики и лечения мно гих заболеваний, прежде всего инфекционных, являются нормаль ные и специфические иммуноглобулины, сыворотки, плазма и моноклональные антитела. В практике здравоохранения применя ются гомологичные (человеческие) и гетерологичные (лошадиные и др.) иммуноглобулины и сыворотки.

Пассивная иммунизация дает быстрый и хороший эффект, осо бенно в сочетании с антибиотикотерапией. Такой способ иммуно профилактики используется в качестве превентивной меры при опасности заражения в эпидемические сезоны и в стрессовых си туациях, а также при сепсисе, токсических состояниях и др. Сыво роточные препараты применяются для профилактики и лечения вирусных и бактериальных инфекций, лечения первичных и вто ричных иммунодефицитов, аутоиммунных, аллергических, дермато логических заболеваний, подавления реакции отторжения переса женных органов и тканей. В зависимости от вида и тяжести инфек ции сывороточные препараты вводят внутримышечно, внутривенно или через рот.

К сожалению, сывороточные препараты создают непродолжи тельный пассивный иммунитет, он возникает сразу же после внут ривенного введения препаратов, при местном их введении антитела в крови достигают защитного уровня через 12-44 ч после инъекции.

Гомологичный иммуноглобулин создает иммунитет на 4-5-й нед и не вызывает сильных побочных реакций.

Специфические иммуноглобулины оказывают не только пря мое действие на возбудителя инфекции, они обладают выражен ным неспецифическим иммуномодулирующим свойством. Оно зависит прежде всего от присутствия в препаратах биологически активных веществ (лизоцим, компоненты системы комплемента, цитокины и др.) 362... Гетерологичные препараты имеют ряд недостатков, они быстро исчезают из циркуляции, иммунитет, созданный ими, сохраняется не более 2 нед. Препараты обладают сильными аллергенными свой ствами, перед их введением необходимо ставить кожные пробы для выявления повышенной чувствительности к гетерологичному белку.

До недавнего времени некоторые зарубежные фирмы получали иммуноглобулин из плацент женщин, а в России выпускались пре параты иммуноглобулина, приготовленные из плацентарной и даже абортной крови. Такие препараты содержали большое количество гонадотропинов, трансплантационных антигенов и других неже лательных примесей. В настоящее время выпуск таких препаратов прекращен.

Наиболее часто для получения препаратов иммуноглобулина применяют метод Кона, метод фракционирования белков этило вым спиртом. Используются различные модификации этого мето да, фракционирование проводится при низкой температуре. Ис пользуются дополнительные способы фракционирования с целью освобождения препаратов от пигментов, гонадотропных гормонов, групповых веществ крови и других антигенов. Для гарантии ис ключения вирусной контаминации в современном производстве применяются дополнительные методы обезвреживания сывороточ ных препаратов: пастеризацию (термическую обработку материа ла при 60 °С в течение 10 ч), обработку хлороформом, полиэти ленгликолем, -пропиолактоном, ультрафиолетовое облучение и др.

Препараты иммуноглобулинов контролируются по физико-хи мическим свойствам на содержание общего белка, фрагментиро ванных и агрегированных молекул, на электрофоретическую одно родность, степень очистки от балластных сывороточных белков, на стерильность, токсичность, пирогенность, способность к хлопкова нию, наличие НВsАg и антител к вирусу гепатита С и ВИЧ. По российским требованиям количество фрагментов и агрегатов имму ноглобулина в коммерческих препаратах не должно превышать 3%, хотя по европейской фармакопее этот процент измененных моле кул в препаратах иммуноглобулина может достигать 10.

Нормальный иммуноглобулин, полученный по методу Кона, состоит в основном из IgG. IgM и IgA остаются в балластных фрак циях, хотя они содержат антитела, играющие важную роль в раз витии иммунитета против бактериальных и вирусных инфекций.

Следует отметить, что при производстве сывороточных препара тов огромное количество антител идет на выброс, используется лишь небольшая часть иммунологически активного материала. При использовании метода Кона IgM и IgA попадают в осадок В, наибо лее опасный в отношении возможной контаминации ретровируса ми. В связи с этим для получения обогащенных препаратов приме няются дополнительные методы фракционирования и очистки им муноглобулинов с помощью методов ионообменной хроматографии, адсорбционной хроматографии, ультрафильтрации и др., а также дополнительные методы их обезвреживания. В России выпускают ся комплексные препараты иммуноглобулина, предназначенные для разных способов введения. Россия располагает широким набором сывороточных препаратов, их производством занято более 20 пред приятий и около 50 станций переливания крови (табл. 31) Таблица 31. Отечественные сывороточные препараты, применяемые для профи лактики и лечения инфекционных болезней 364... Иммуноглобулины являются ценным средством профилактики и лечения всех инфекционных заболеваний, при которых разви тие иммунитета зависит от циркулирующих антител. За рубежом и у нас в стране разрабатываются новые препараты иммуноглобули нов против вирусов краснухи, герпеса, геморрагической лихорад ки с почечным синдромом, цитомегаловирусной инфекции и др.

Тормозит производство таких препаратов отсутствие надежных коммерческих диагностикумов, необходимых для отбора донорс ких сывороток по титрам антител. Перспективным источником создания специфических иммуноглобулиновых препаратов явля ются моноклональные антитела, они обладают узкой специфич ностью и могут быть получены в большом количестве.

2. Иммуноглобулины человека нормальные В нормальном иммуноглобулине присутствуют антитела к вирусам гриппа, кори, гепатитов А и В, ветряной оспы, краснухи, полиомие лита, возбудителям дифтерии, столбняка, антитела к стрептококку, стафилококку, пневмококку, менингококку, многим представителям энтеробактерий и другим микроорганизмам и их токсинам. Уровень антител в препаратах колеблется в зависимости от эпидемиологиче ской ситуации в регионах, где происходит сбор материала для произ водства препаратов. Пригодность препаратов нормального имммуно глобулина для профилактики и лечения инфекционных болезней кон тролируется по уровню нормальных антител, при этом учитывается один вид антивирусных и один вид антибактериальных антител.

Благодаря наличию в препаратах иммуноглобулина факторов неспецифического иммунитета (факторов системы комплемента, цитокинов и др.) применение иммуноглобулина может усиливать неспецифическую резистентность организма.

Нормальный иммуноглобулин извлекают из пула плазмы крови, полученной не менее чем от 1000 здоровых людей. В состав нормаль ного иммуноглобулина входит до 95% IgG. Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита С и НВs-антигену должны отсутствовать. Отечественные пре параты не содержат мертиолата, антибиотиков и других консервантов.

2.1. Иммуноглобулины для внутримышечного введения Препараты из нормального иммуноглобулина применяют для экстренной специфической профилактики многих инфекций и для повышения неспецифической резистентности организма.

Для профилактики кори препарат назначают детям с 3-месяч ного возраста, не болевшим корью и невакцинированным. Препа рат вводят не позднее 4 сут после контакта с больным однократно:

детям 1,5 или 3 мл (в зависимости от состояния здоровья и време ни с момента контакта), взрослым 3 мл.

Для профилактики полиомиелита вводят 3-6 мл препарата од нократно непривитым или не прошедшим полный курс вакцина ции детям как можно раньше после контакта с больными с пара литической формой полиомиелита.

Для профилактики гепатита А препарат назначают детям 1-6 лет по 0,75 мл, 7-10 лет 1,5 мл, старше 10 лет и взрослым 3 мл одно кратно. Повторно препарат вводят по показаниям не ранее чем через 2 мес.

Для профилактики и лечения гриппа иммуноглобулин вводят де тям до 2 лет по 1,5 мл, 2-7 лет 3 мл, старше 7 лет и взрослым 4,5-6мл однократно. При тяжелых формах гриппа показано повторное вве дение той же дозы через 24-48 ч.

Для профилактики коклюша препарат назначают не болевшим коклюшем детям по 3 мл двукратно с интервалом 24 ч.

Для профилактики менингококковой инфекции иммуноглобу лин вводят детям от 6 мес до 7 лет не позднее 7 сут после контакта с больным с генерализованной формой инфекции, детям в возра сте до 3 лет включительно по 1 мл, детям старше 3 лет по 3 мл.

Для лечения гипо- и агаммаглобулинемии препарат вводят де тям в дозе 2 мл на 1 кг массы 2-3 раза с интервалом 24 ч. Последу ющие ежемесячные введения гаммаглобулина проводят в зависи мости от уровня IgG в крови. Для повышения общей резистентно сти организма, находящегося в период реконвалесценции после тяжелых заболеваний, препарат вводят в дозе 0,15-0,2 мл/кг массы 1-4 раза с интервалом 2-3 сут.

Противопоказанием к введению нормального иммуноглобули на являются тяжелые формы аллергических реакций на введение препаратов крови человека в анамнезе. Иногда отмечают гипере мию кожи в месте введения препарата, повышение температуры тела до 37,5 °С в течение 1-х суток, озноб, редко аллергические реакции. Иммуноглобулин для внутримышечного введения кате горически запрещено вводить внутривенно. После инъекции пре парата следует наблюдать за состоянием пациента не менее 30 мин.

Лицам, страдающим системными заболеваниями и заболеваниями иммунной системы, иммуноглобулин следует вводить на фоне 366... соответствующей терапии. При введении иммуноглобулина в пер вые 2 нед после вакцинации против кори, паротита и краснухи прививки указанными вакцинами следует повторить, но не ранее чем через 3 мес после внутримышечного и 6 мес после внутривен ного введения иммуноглобулина. Препараты иммуноглобулина выпускаются в ампулах по 1,5 и 3 мл.

2.2. Иммуноглобулины для внутривенного введения Коммерческие препараты иммуноглобулина для местного вве дения обладают антикомплементарной активностью в связи с при сутствием в них белковых агрегатов, имеющих константу седи ментации 9-14S. Такие препараты не используют для внутривен ного введения, так как белковые агрегаты связывают большое количество сывороточного комплемента. Фиксируясь на клеточ ной мембране с помощью Fc-фрагментов иммуноглобулина, они разрушают клетки с высвобождением биологически активных ве ществ.

Для снижения антикомплементарной активности применяют различные способы предотвращения образования белковых агре гатов и их удаления, а также методы ферментативного расщепле ния или изменения структуры Fc-фрагментов, ответственных за побочное действие иммуноглобулинов. Для предупреждения агре гирования используют различного рода стабилизаторы, пригодные для внутривенного введения (полиэтиленгликоль, человеческий сывороточный альбумин, химически модифицированный желатин, сахара и др.).

Иммуноглобулин нормальный для внутривенного введения (Россия) содержит 4,5-5,5% белка, электрофоретически однороден, в нем нет IgA, он содержит свыше 95% мономеров IgG, 0-5% димеров и не более 0,5% полимеров. В качестве стабилизатора используют маль тозу (9-10%). Концентрация антител выше, чем в плазме, в 8 раз и более. Минимально допустимый уровень антител к -стафилоли зину составляет 2 МЕ/мл, к вирусу кори — 25 МЕ/мл, к НВsАg — 1 МЕ/мл. Препарат стерилен, безвреден, апирогенен и нетоксичен.

Нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения при меняют для лечения тяжелых форм бактериально-токсических и вирусных инфекций, послеоперационных осложнений, сопровож дающихся септицемией. Детям препарат вводят по 3-4 мл/кг (не более 25 мл) внутривенно капельно со скоростью 8-10 капель в 1 мин ежедневно в течение 3-5 сут. Непосредственно перед введением иммуноглобулин разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (из расчета 1:4). Взрослым вводят по 25-50 мл внутривенно капельно со скоростью до 40 капель в 1 мин в течение 1-3 сут. Препарат перед введением не разводят. Нельзя превышать скорость введения препарата ввиду угрозы развития коллапса. Пре парат совместим с другими лекарственными средствами. Выпуска ется во флаконах по 25 и 50 мл.

Наряду с методами, применяемыми для контроля иммуноглобу лина для внутримышечного введения, ВОЗ рекомендует контроли ровать препараты для внутривенного введения на гипотензивную активность (определение содержания активатора прекалликреина), антикомплементарную активность и содержание гемагглютининов.

Крайне редкими осложнениями, возникающими при внутри венном введении иммуноглобулина, могут быть сосудистые и ана филактические реакции, анемия, гипербилирубинемия, ретикуло цитоз, лихорадка, острая почечная недостаточность, асептический менингит.

В России зарегистрированы препараты иммуноглобулина для внутривенного введения: Биавен ВИ (Италия), Веноглобулин (Фран ция), Вигам-ликвид (Великобритания), Интраглобин (Германия), Октагам и Сандоглобулин (Швейцария), Пентаглобин (Германия), Хумаглобин (Венгрия). Последний препарат отличается от других иммуноглобулинов для внутривенного введения высоким содер жанием IgМ.

2.3. Иммуноглобулины для перорального введения Иммуноглобулин, обогащенный IgМ, человеческий для перораль ного применения сухой (Россия) применяют для лечения диареи, энтероколитов, дисбактериозов, вызванных патогенными и услов но-патогенными бактериями. Представляет собой белковую фрак цию сыворотки или плазмы крови человека, содержащую имму ноглобулины классов М, G и А в смеси с пектином. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, осо бенно в отношении грамотрицательных бактерий (шигелл, саль монелл, патогенных кишечных палочек, синегнойной палочки, клебсиелл и др.).

Применяют перорально за 30 мин до еды 2-3 раза в сут в тече ние 5 дней. Разовая доза для новорожденных составляет 40 мг, для детей первого года жизни — 80-120 мг, для детей старшего возра ста — 120 мг. Выпускается в ампулах (40 мг) и во флаконах (120 мг).

368... Иммуноглобулиновый комплексный препарат для энтерального при менения сухой (Россия) применяют с одномесячного возраста для лечения острых кишечных инфекций, вызванных энтеробактерия ми. Препарат представляет собой комплекс иммуноглобулинов клас сов G, А и М, выделенных из плазмы крови доноров (КИП).

Антитела, содержащиеся в препарате, оказывают антибактери альное действие в отношении энтеробактерий. Препарат приме няется перорально по 1 дозе (для любого возраста) 1-2 раза в сут ки в течение 5 дней. В очень редких случаях после введения пре парата появляются полиморфные высыпания на коже.

3. Специфические иммуноглобулины человека В практике российского здравоохранения используются два де сятка сывороточных препаратов, полученных от людей-доноров или лиц, переболевших инфекционными заболеваниями или им мунизированных соответствующими вакцинами, а также от имму низированных животных.

Для получения специфического иммуноглобулина от лиц, ото бранных путем скрининга индивидуальных образцов сыворотки крови по титрам антител, применяют плазмаферез. Уровень анти тел в препаратах специфического иммуноглобулина должен быть в 6-10 раз выше по сравнению с концентрацией антител в нор мальном иммуноглобулине.

В России производятся несколько видов специфических имму ноглобулинов человека для профилактики и лечения инфекцион ных заболеваний.

Иммуноглобулин против гепатита В применяют для профилакти ки гепатита В в группах высокого риска заражения. К таким груп пам относятся лица, получившие повреждение предметами, ин фицированными кровью больных;

новорожденные дети от мате рей-носителей НВsAg или перенесших острый гепатит В в III триместре беременности;

лица, имевшие половой контакт с боль ными гепатитом В и др.

Препарат представляет собой 10-16% раствор иммуноглобули на, выделенного из плазмы крови доноров, содержащий антитела к НВsАg. Препарат вводят внутримышечно. Доза иммуноглобули на для новорожденных составляет 1 мл, для лиц, инфицирован ных при повреждениях, — 5 мл. Последним рекомендуется через 1 мес повторное введение препарата в той же дозе. Новорожденным, матери которых перенесли острый гепатит В в III триместре бере менности, а также не привитым ранее лицам одновременно с вве дением препарата должна быть сделана первая прививка вакциной против гепатита В. Препарат выпускается в ампулах по 1 и 5 мл.

Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита жидкий применяют для экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита у детей и взрослых. Препарат содержит 10-16% имму ноглобулина, выделенного из плазмы крови доноров. Титр гемаг глютинирующих антител к вирусу клещевого энцефалита состав ляет не менее 1:80. Стабилизатор — глицин. Выпускается без кон серванта.

С профилактической целью и после укуса клеща препарат вво дят внутримышечно в дозе 0,1 мл/кг. После укуса клеща его сле дует вводить в наиболее ранние сроки с момента предполагаемого заражения, но не позднее 4 сут после укуса. Для лечения клещевого энцефалита препарат вводят в возможно более ранние сроки после начала заболевания. При стертой и абортивной формах заболева ния препарат вводят по 0,1 мл/кг ежедневно в течение 3-5 сут, кур совая доза составляет не менее 21 мл. При менингеальной форме применяют из расчета 0,1 мл/кг 2 раза в сутки в течение не менее 5 сут, курсовая доза составляет не менее 70 мл. При очаговой фор ме вводят 0,1 мл/кг 2-3 раза в сутки в течение 5-6 сут до снижения температуры и стабилизации неврологических симптомов, курсо вая доза 80-130 мл. При крайне тяжелом течении болезни разовая доза может быть увеличена до 0,15 мл/кг. Выпускается в ампулах по 1 и 3 мл.

Иммуноглобулин антистафилококковый жидкий применяют для лечения заболеваний стафилококковой этиологии у детей и взрос лых. Иммуноглобулин выделен из плазмы крови доноров, содер жащих антитела к стафилококковому экзотоксину. Препарат вво дят в/м. При генерализованной инфекции разовая доза составляет 5 МЕ антиальфастафилолизина на 1 кг массы тела, но не менее 100 МЕ. Курс лечения — 3-5 ежедневных (через день) инъекций.

Выпускается в ампулах по 100 МЕ.

Иммуноглобулин противостолбнячный применяют для экстрен ной профилактики и лечения столбняка. Препарат, полученный из плазмы крови доноров, содержит не менее 50 МЕ столбнячного антитоксина в 1 мл. Для профилактики столбняка препарат вводят внутримышечно однократно в дозе не менее 250 МЕ (содержимое ампулы).

370... За 2 ч до инъекции ампулы с препаратом выдерживают при тем пературе 20±2 °С.

Реакция на введение препарата, как правило, отсутствует.

В редких случаях могут развиться местные реакции в виде гипере мии и повышения температуры до 37,5 °С. В течение 1-х суток после инъекции иммуноглобулина у лиц с измененной реактивностью могут развиться аллергические реакции, а в исключительно ред ких случаях — анафилактический шок. В связи с этим лица, полу чившие препарат, должны находиться под медицинским наблюде нием не менее 30 мин.

Противопоказано введение иммуноглобулина лицам, имевшим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на введение препара тов крови человека.

Лицам, страдающим аллергическими заболеваниями или име ющим в анамнезе клинически выраженные аллергические реак ции, в день введения иммуноглобулина и в течение последующих 8 дней рекомендуется назначение антигистаминных препаратов.

Лицам, страдающим иммунопатологическими заболеваниями (бо лезни крови, соединительной ткани, гломерулонефрит и т.п.) им муноглобулин следует вводить на фоне соответствующей терапии.

Выпускается в ампулах по 250 МЕ (в объеме от 2 до 5 мл).

Иммуноглобулин противококлюшный антитоксический применяют для лечения коклюша. Представляет собой фракцию, выделенную из плазмы крови доноров, которая содержит антитела к экзотокси ну коклюшного микроба. Детям до 3 лет вводят 2000 ЕД, старше 3 лет — 4000 ЕД. При тяжелом течении коклюша показано повтор ное введение через 12-24 ч. Выпускается в ампулах по 2000 ЕД.

Иммуноглобулин человека антиротавирусный для энтерального применения назначают при ротавирусной инфекции детям до 3 лет.

Представляет собой фракцию, выделенную из плазмы крови до норов. Препарат вводят через рот в разовой дозе 1,5-3 мл за 30 мин до еды 2 раза в сутки в течение 4-5 сут. Выпускается во флаконах по 0,5 и 3 мл.

Иммуноглобулин противогриппозный предназначен для профи лактики и лечения гриппа. Вводят однократно: детям до 2-летнего возраста в дозе 1 мл (содержимое 1 ампулы), 2-7 лет — 2 мл, стар ше 7 лет — 3 мл. При тяжелых формах заболевания показано по вторное введение той же дозы. Вместо противогриппозного имму ноглобулина с целью профилактики можно вводить нормальный иммуноглобулин.

Иммуноглобулины противоботулинические. Существует два вида препарата, предназначенных для внутримышечного и внутривен ного введения. Первый выпускается в ампулах, содержащих по 1 дозе в объеме 3-4 мл (100 МЕ антитоксина к токсину типа А, 70 МЕ — типа В и столько же типа Е). Препарат предназначен для лечения ботулизма и экстренной профилактики заболевания у лиц, употреблявших тот же продукт, который вызвал заболевание боту лизмом. С профилактической целью препарат вводят однократно по 1 дозе независимо от возраста. Больным с тяжелыми формами ботулизма на курс лечения необходимо 5-6 доз препарата, кото рый вводят через каждые 8 ч по 2 дозы. При среднем и тяжелом течении процесса вводят по 1-2 дозы с интервалом 8-12 ч (всего 2-3 дозы). Иммуноглобулин противоботулинический для внутри венного введения предназначен для лечения ботулизма. Лечебная доза составляет 25 мл. Препарат вводят однократно внутривенно капельно со скоростью не более 40 капель в 1 мин. Выпускается в флаконах, содержащих не менее 450 МЕ антитоксина к токсину типа А, 300 МЕ — типа В и 250 МЕ — типа Е.

С лечебной целью применяют также антистафилококковую, ан типротейную и антисинегнойную специфическую иммунную плазму человека.

В России зарегистрированы следующие зарубежные препараты:

Имогам Раж — человеческий иммуноглобулин для профилактики бешенства (Франция);

ФСМЕ-Булин — человеческий иммуногло булин против клещевого энцефалита (Австрия);

Гепатект — чело веческий иммуноглобулин против гепатита В (Германия).

4. Гетерологичные сывороточные препараты Специфические гетерологичные препараты получают из сыво ротки крови животных, чаще лошадей, иммунизированных соот ветствующей вакциной или специальным антигеном. Препараты содержат антитела, губительно действующие на возбудителя забо левания и нейтрализующие его токсины. Гетерологичные препа раты максимально очищены от балластных белков и подвергнуты концентрации.

При производстве гетерологичных препаратов можно достичь высоких титров специфических антител. Однако, будучи чужерод ным белком, гетерологичные препараты индуцируют образование антител, которые взаимодействуют с введенными антителами, 372... направленными против возбудителей инфекций. Это ведет к быс трому выведению специфических антител из организма человека (период полувыведения гетерологичного иммуноглобулина состав ляет около 14 дней) и снижению эффективности лечения. Кроме того, на 7-10-й день после введения гетерологичных препаратов в 15-20% случаев развивается сывороточная болезнь. Особенно опас но вводить гетерологичные препараты лицам, ранее получавшим их, что может привести к развитию анафилактического шока.

В связи с этим необходимо обеспечить медицинское наблюдение за больными в течение не менее 1 ч после введения гетерологич ного препарата, а также иметь наготове средства противошоковой терапии, в первую очередь адреналин.

С целью выявления состояния сенсибилизации к гетерологич ным белкам, например белкам лошадиной сыворотки, перед пас сивной иммунизацией в обязательном порядке ставят кожную про бу с гетерологичной, например лошадиной, сывороткой. Разведен ную в 100 раз сыворотку в объеме 0,1 мл вводят внутрикожно в сгибательную поверхность предплечья. Через 20 мин учитывают ре акцию. Она считается отрицательной, если в участке введения сы воротки нет какой-либо реакции или появляется отек и/или гипе ремия диаметром менее 1 см. Если размер реакции более 1 см, про бу считают положительной. При отрицательной кожной пробе подкожно в область средней трети плеча вводят 0,1 мл неразведен ной сыворотки, а при отсутствии местных и общих реакций в тече ние 30-45 мин вводят внутримышечно всю назначенную дозу пре парата, подогретую до температуры 36±1 °С. Максимальный объем препарата, вводимого в одно место, не должен превышать 10 мл.

При положительных пробах на внутрикожное и подкожное введе ние препарата его применяют с лечебной целью только по жизнен ным показаниям. В этом случае для гипосенсибилизации организма предварительно вводят подкожно препарат в разведении 1:100 в объеме 0,5, 2 и 5 мл с интервалом 15-20 мин, затем с такими же интервалами вводят подкожно 0,1 и 1 мл неразведенной сыворотки, а при отсут ствии реакции — всю назначенную дозу на фоне средств противошо ковой терапии. При появлении симптомов анафилактического шока на одну из вышеуказанных доз введение препарата проводят под нар козом. При очень тяжелом состоянии больного допустимо, как это предусмотрено инструкцией по применению противоботулиничес кой сыворотки, введение препарата без постановки кожной пробы на фоне предварительной внутривенной инъекции преднизолона:

60-90 мг взрослым и 2-3 мг/кг массы тела детям.

Одной из важнейших задач совершенствования сывороточных препаратов является замена гетерологичных препаратов гомоло гичными с целью полного отказа от применения гетерологичных препаратов. Отечественное производство выпускает около 10 гете рологичных препаратов для профилактики и лечения инфекцион ных заболеваний. Все они выпускаются в жидком виде, в качестве консерванта содержат хлороформ (0,5%), имеют сроки годности 2 года (у противостолбнячной сыворотки 3 года).

Сыворотка противодифтерийная лошадиная очищенная концент рированная жидкая представляет собой белковую фракцию сыворот ки крови лошадей, гипериммунизированных дифтерийным анаток сином. 1 мл препарата содержит не менее 1500 МЕ. Прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или с желтоватым оттенком жид кость. При локализованных формах дифтерии зева сыворотку вводят по 10 000-20 000 МЕ (разовая доза), при субтоксической — по 40 000 50 000 МЕ, токсической I степени — по 50 000-70 000 МЕ, токсиче ской II степени — по 60 000-80 000 МЕ, токсической III степени и геморрагической — по 100 000-120 000 МЕ. При отсутствии эффекта введение сыворотки можно повторить через 1 сут. При токсических формах дифтерии в течение первых 2 сут сыворотку вводят повторно через 12 ч. Препарат вводят внутримышечно в область верхней трети передненаружной поверхности бедра или ягодицу.

В 1995 г. Минздрав РФ рекомендовал следующие дозы проти водифтерийной сыворотки (табл. 32).

Таблица 32. Дозы противодифтерийной сыворотки – – – – – – – – 374... Перед первым введением сыворотки в обязательном порядке ставят кожную пробу с лошадиной сывороткой, разведенной 1:100, для определения чувствительности к белкам сыворотки лошади (см. выше). Сыворотка выпускается в ампулах по 10 000 МЕ (2 дозы).

В коробке 5 ампул сыворотки (синяя маркировка) и 5 ампул сыво ротки в разведении 1:100 (красная маркировка).

Сыворотки противоботулинические типов А, В, Е очищенные кон центрированные лошадиные выпускаются в виде монопрепаратов в ампулах, содержащих одну лечебную дозу: тип А — 10 000 МЕ, тип В — 5000 МЕ, тип Е — 10 000 МЕ. Упаковка содержит 5 ампул.

Препарат предназначен для лечения и экстренной профилактики ботулизма. При использовании с лечебной целью препарат пред почтительнее вводить внутривенно капельно (60 капель в 1 мин), разведя его в 200 мл стерильного изотоническго раствора натрия хлорида. Профилактическая доза составляет половину лечебной.

В том случае, если тип токсина неизвестен, вводят равную по объему смесь моновалентных сывороток.

Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентри рованная выпускается в ампулах по 3000 МЕ (для профилактики), 10 000, 20 000, 50 000 МЕ (для лечения). Упаковка содержит 5 ампул.

Препарат предназначен для экстренной профилактики столбняка (вместе с АДС-М- или АС-анатоксином). Профилактическая доза составляет 3000 МЕ, лечебная — 100 000-200 000 МЕ, препарат вво дят внутривенно медленно. Перед первым введением противостолб нячной сыворотки для выявления чувствительности к чужеродному белку ставят внутрикожную пробу с разведенной 1:100 сывороткой.

Сыворотка противогангренозная лошадиная очищенная концент рированная выпускается в ампулах. Упаковка содержит 5 ампул.

Препарат предназначен для лечения и экстренной профилактики газовой гангрены и содержит по 10 000 МЕ антитоксина Cl. perfringens, Cl. oedematiеns, Cl. septicum (всего 30 000 МЕ). С лечебной целью вво дят внутривенно капельно (60 капель в 1 мин), разведя содержимое 5 ампул препарата в 200 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида. Профилактическая доза препарата соответствует содержимому 1 ампулы.

Иммуноглобулин против клещевого энцефалита лошадиный вы пускается в ампулах по 3 и 6 мл. Упаковка содержит 5 ампул. На значение — экстренная профилактика клещевого энцефалита у взрослых при отсутствии иммуноглобулина человека против кле щевого энцефалита. Препарат вводят однократно в дозе 3 мл.

Иммуноглобулин против лихорадки Эбола лошадиный жидкий представляет собой 10% раствор иммуноглобулина с титром анти тел не менее 1:4096. Применяется по жизненным показаниям для экстренной профилактики лихорадки Эбола у людей. Вводят внут римышечно не позднее 1 ч после подозреваемого заражения. Пе ред введением ставится кожная проба на повышенную чувстви тельность к белкам лошадиной сыворотки. Выпускается в ампулах по 3 и 6 мл.

Иммуноглобулин против японского энцефалита лошадиный вы пускается в ампулах. Упаковка содержит 5 ампул. Препарат пред назначен для лечения и профилактики заболевания в случаях мно жественных укусов комаров в очагах японского энцефалита при неблагополучной эпидемиологической ситуации. Доза препарата для детей до 12 лет 1,5 мл, 12-16 лет 2 мл, старше 16 лет 3 мл.

Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный жидкий оказывает специфическое антибактериальное и антитоксическое действие, используется для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы. Глобулин вводят внутримышечно только при от рицательной внутрикожной пробе, с профилактической целью однократно в возможно короткие сроки после подозреваемого за ражения, с лечебной — немедленно по установлении диагноза си бирской язвы. Профилактическая доза для взрослых 20-25 мл, для подростков 14-17 лет 12 мл, для детей до 14 лет 5-8 мл. Лечебная суточная доза 30-50 мл при среднетяжелом и тяжелом течении болезни и 75-100 мл при крайне тяжелом течении и сепсисе. Пре парат вводят дробно 2-3 раза с интервалом 10-15 мин. Выпускает ся в ампулах по 10 мл.

Иммуноглобулин противолептоспирозный из сыворотки крови во лов выпускается в ампулах по 5 мл. Упаковка содержит 5 ампул.

Препарат, предназначенный для лечения больных лептоспирозом с 8-летнего возраста, содержит антитела к лептоспирам 6 серогрупп:

L. icterohaemorragie, pomona, hebdomadis, grirppotyphosa, canicola, tarasovi. Разовая доза для детей 8-13 лет 3 мл, для подростков и взрослых 5-10 мл, на курс лечения соответственно 5-10 и 20-30 мл.

Лактоглобулин противоколипротейный коровий для перорально го применения сухой представляет собой очищенную фракцию гло булинов иммунного молозива коров. Действующим началом явля ются антитела к патогенным E. coli серогрупп О26, О55, О111, О115, Proteus vulgaris серогруппы О43 и Proteus mirabilis серогруппы О35.

Применяется для лечения коли-инфекции, дисбактериоза кишечника, 376... сопровождающегося массивным выделением Proteus vulgaris и Proteus mirabilis, у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет. Противопоказанием является непереносимость коровьего молока. Препарат разводят кипяченой водой комнатной температуры из расчета 10 мл на 1 дозу, применяют внутрь за 20-30 мин до кормления. Детям в возрасте до 6 мес назначают по 2 дозы 2 раза в сутки. Лечение проводят в течение 7-14 сут. В тяжелых случаях можно увеличить кратность введения препарата до 3 раз в сутки, курс лечения продлить до 21 дня. Выпускается во флаконах по 1 и 2 дозы.

Лактоглобулин против условно-патогенных бактерий и сальмонелл коровий для перорального применения сухой представляет собой очищенную фракцию глобулинов иммунного молозива коров. Дей ствующим началом являются антитела к сальмонеллам группы В (S. typhimurium) и группы Д (S. enteritidis и S. dublin), к протею (P. mirabilis и P. vulgaris), клебсиелле пневмонии и синегнойной палочке. Применяется для лечения диарейных заболеваний и дис бактериозов, а также гнойно-воспалительных заболеваний соот ветствующей этиологии у детей.

Противопоказанием является непереносимость коровьего моло ка. Препарат разводят кипяченой водой комнатной температуры из расчета 10 мл на 1 дозу, применяют внутрь за 20-30 мин до кормле ния ребенка. Препарат назначают в наиболее ранние сроки с мо мента установления диагноза: новорожденным по 1 дозе 1-2 раза в сутки, детям от 1 до 6 мес по 1 дозе 2 раза в сутки, детям от 6 мес до 1 года по 2 дозы 2 раза в сутки, детям старше 1 года по 2 дозы 2-3 раза в сутки. Курс лечения 7-14 сут, но в тяжелых случаях его можно продлить до 21 дня. Выпускается во флаконах по 2 дозы.

Иммуноглобулин антирабический из сыворотки крови лошади жидкий (Украина) представляет собой белковую фракцию иммун ной сыворотки крови лошади с титром специфических антител не менее 150 МЕ/мл. Препарат применяют в комбинации с антира бической вакциной для предупреждения заболевания людей гид рофобией при тяжелом укусе бешеным или подозрительным на бешенство животным. Иммуноглобулин вводят в дозе 40 МЕ/кг однократно. При отрицательной внутрикожной пробе вводят под кожно 0,7 мл разведенного 1:100 препарата. При отсутствии реак ции через 30 мин дробно и в 3 приема с интервалом 10-15 мин вводят всю дозу иммуноглобулина, подогретого до 37±0,5 °С, на бирая препарат для каждой порции из не вскрытых ранее ампул.

Рассчитанную дозу иммуноглобулина необходимо ввести вокруг ран и в глубину раны. Если анатомическое расположение повреж дения (кончики пальцев и т.д.) не позволяют вводить всю дозу вокруг ран, то остаток иммуноглобулина вводят внутримышечно в те места, куда не вводили вакцину (мышцы ягодицы, верхняя часть бедра, предплечье). Всю дозу антирабического иммуноглобулина вводят в течение 1 ч. Наиболее эффективно введение препарата в 1-е сутки после укуса. При положительной аллергической реак ции иммуноглобулин вводят с соблюдением особых предосторож ностей. Перед первой инъекцией рекомендуют парентеральное введение адреналина и антигистаминного препарата. После введе ния антирабического иммуноглобулина пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 1 ч. Препарат выпуска ется в ампулах по 5 и 10 мл.

5. Моноклональные антитела В основе технологии получения моноклональных антител ле жат два метода: получение линий миеломных клеток и метод гиб ридизации соматических клеток, в том числе метод слияния мие ломных и нормальных антителообразующих клеток. Это позволи ло получать гибридомы, которые наследуют от миеломных клеток способность к неограниченному росту, а от антителообразующих клеток — секрецию специфических антител. Для слияния клеток используют раствор полиэтиленгликоля, гибридомы сначала вы ращивают в селективной среде, затем проводят клонирование гиб ридом, тестируя их на способность вырабатывать моноклональ ные антитела. Отобранный клон клеток выращивают в больших объемах, моноклональные антитела получают из надосадочной жидкости культуры гибридом in vitro или из экссудата сингенных мышей, которым предварительно была введена гибридома.

В силу гетерологичности мышиных моноклональных антител они редко используются для иммунотерапии заболеваний челове ка. К сожалению, пока не удается разработать технологию получе ния гибридом на основе клеток человека. Проблема решается с помощью метода «гуманизации» мышиных антител. Суть метода заключается в создании генетических структур, которые объеди няют V-гены мышиных моноклональных антител с С-генами им муноглобулина человека необходимого изотипа. В результате спе цифичность образующихся гибридных антител определяется гена ми мыши, а их антигенные свойства — преимущественно генами 378... человека. Более сложный, но радикальный способ заключается в объединении гипервариабельных частей V-генов мыши с челове ческими С-генами и генами, кодирующими каркасную последова тельность V-гена.

Моноклональные антитела широко используются в качестве инструмента для молекулярного анализа антигенного состава раз личных биологических субстанций и решения фундаментальных проблем иммунологии. Они применяются для диагностических целей, создания сложных диагностических систем. Методы «гума низации» моноклональных антител открывают перспективу полу чения больших объемов моноклональных антител, которые могут использоваться для иммунотерапии самых разнообразных патоло гических состояний человека. В современном производстве име ются примеры, когда для синтеза моноклональных антител ис пользуют многотонные культиваторы, что позволяет получать ки лограммы моноклональных антител.

Можно получить моноклональные антитела всех основных классов с разнообразной специфичностью. Для усиления действия моноклональных антител используют смесь антител с разной спе цифичностью к одной и той же белковой молекуле. Это много кратно усиливает действие антител. В области антиинфекцион ной иммунотерапии моноклональные антитела испытаны на лю дях при бактериемии и сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями. У нас в стране пока нет производства лечебных мо ноклональных антител. В России зарегистрированы препараты, применяемые для иммунотерапии онкологических заболеваний (США) и профилактики кризов отторжения пересаженных орга нов (Великобритания, Куба).

6. Совместимость вакцин, иммуноглобулинов и других сывороточных препаратов При одновременном парентеральном применении вакцин их смешивание не допускается и вакцины нужно вводить разными шприцами в разные участки тела в дозах, предусмотренных инст рукциями по применению.

По эпидемиологическим показаниям допускается одновремен ная иммунизация:

- вакцинами против дифтерии и менингококковой инфекции;

- вакциной брюшнотифозной полисахаридной из Vi-антигена и АДС-М (АД-М, АС)-анатоксином;

- вакциной туляремийной живой и вакциной чумной живой;

- вакциной туляремийной живой и вакциной бруцеллезной живой;

- вакциной Ку-лихорадки живой и вакциной бруцеллезной живой.

Возможность одновременной иммунизации зарубежными вак цинами, зарегистрированными в России, определяется инструк циями по их применению.

В табл. 33 указаны интервалы между введением препаратов кро ви и иммунизацией живыми вакцинами против кори, паротита и краснухи.

Таблица 33. Сроки введения живых вакцин после применения препаратов крови – – > После вакцинации против кори и паротита иммуноглобулин сле дует вводить не ранее чем через 2 нед;

в случае необходимости при менение иммуноглобулина ранее этого срока вакцинацию против кори и эпидемического паротита следует повторить, но не ранее чем через 2 мес. Указанные выше положения не распространяются на вакцину живую полиомиелитную (антитела не подавляют ее раз множение в кишечнике) и против желтой лихорадки (антитела к вирусу у населения Российской Федерации отсутствуют), инакти вированные вирусные, а также бактериальные вакцины. Все эти препараты могут быть применены в любые временные интервалы до и после инъекции иммуноглобулина, в том числе одновременно с ним. В определенных случаях иммуноглобулин показано вводить вместе с вакцинами против бешенства, столбняка и гепатита В.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ Глава ДЛЯ СОЗДАНИЯ АКТИВНОГО ИММУНИТЕТА При активной специфической иммунотерапии применяются вакцины, антигены, аллергены, обладающие высокой степенью специфичности действия. Следует, однако, иметь в виду, что лю бой вид специфической иммунотерапии сопровождается повыше нием неспецифического иммунитета.

1. Лечебные вакцины и препараты микробного происхождения К лечебным вакцинам, применяемым в медицинской практи ке, относятся вакцины для иммунотерапии инфекционных, онко логических, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Необхо димость применения лечебных вакцин для лечения инфекцион ных заболеваний продиктована недостаточной эффективностью антибактериальной терапии и частым формированием лекарствен ной устойчивости у возбудителей. Мероприятия по предотвраще нию и лечению хронических инфекций должны быть направлены на устранение этиологического фактора (возбудителя заболевания) и повышение иммунологической активности макроорганизма. Ле чебные вакцины направлены на стимуляцию иммунной системы, усиление специфических и неспецифических факторов иммуни тета, способных подавлять размножение микроорганизмов, нейт рализовать и элиминировать токсические продукты. Лечебные вак цины применяются при длительном торпидном течении инфек ции, при бактерио- и вирусоносительстве в случаях безуспешной антибиотикотерапии (табл. 34).

Механизмы действия лечебных вакцин изучены недостаточно. При хронических инфекциях всегда есть источник поступления антигена.

Целесообразность введения вакцин на фоне специфической анти генной перегрузки не всегда поддается обоснованию. Лечебные мо новакцины усиливают не только специфический иммунитет. Проис ходит стимуляция неспецифических факторов иммунитета, наблю даются увеличение числа и нормализация функциональной активности субпопуляций Т-клеток, фагоцитов, повышается уровень общего и специфического иммуноглобулина. Решающими факторами дей ствия таких вакцин являются стимуляция функции вспомогатель ных клеток (макрофагов, дендритных клеток, клеток Лангерганса и др.) и усиление фагоцитоза, процессинга, представления анти гена и секреции цитокинов.

Таблица 34. Лечебные вакцины и препараты микробного происхождения, приме няемые для специфической иммунотерапии инфекционных болезней 382... 2. Моновакцины для иммунотерапии инфекционных болезней, вызываемых патогенной флорой Для лечения хронических форм инфекционных заболеваний, вызванных патогенной флорой, используют лечебные моновакци ны, по своему составу являющиеся классическими вакцинами, которые применяются для профилактики этих же инфекций. Ле чебные вакцины готовят из живых инактивированных возбудите лей или поверхностных антигенов бактериальной клетки. Ранее популярную терапию убитыми вакцинами в настоящее время прово дят весьма ограниченно в связи с низкой терапевтической эффек тивностью, возможностью развития побочных реакций, в том чис ле аутоиммунных и иммуносупрессивных состояний, вплоть до учащения рецидивов заболеваний.

Вакцина бруцеллезная лечебная. 1 мл вакцины содержит 1 млрд убитых нагреванием бруцелл B. abortus и B. mеlitensis в соотноше нии 2:1. Консервант — фенол. Вакцина применяется для лечения острого, подострого и хронического бруцеллеза в стадии деком пенсации и субкомпенсации. Вакцина стимулирует развитие спе цифического иммунитета.

Противопоказаниями к применению вакцины являются забо левания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, заболевания крови, печени, почек, органические поражения цен тральной нервной системы, неврит слухового и зрительного не рвов, активные формы туберкулеза и ревматизма, беременность.

Относительные противопоказания: компенсированные пороки сер дца, гипертоническая болезнь I-II стадии, возраст старше 60 лет.

Вакцину вводят внутрикожно в возрастающих дозах в разные точки, отстоящие друг от друга на расстоянии 40-60 мм (в область суставов, плеча или бедра) в дозе 0,1 мл, минимальная доза 200 тыс., максимальная — 300 млн микробных клеток. При нормальной ре активности вводят по 1, 5, 10, 15, 25 и 50 млн микробных тел с интервалами 3-5 сут. При гипореактивности дозу можно увели чить в 2-2,5 раза. При гиперреактивности интервал между введе ниями увеличивают до 5-6 сут, а дозы снижают. Повторные курсы внутрикожного введения препарата можно проводить через 2-3 мес.

Вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая представляет собой инактивированные формалином вирусы про стого герпеса типа 1 и 2, выращенные на культуре клеток ткани фибробластов куриных эмбрионов. Вакцина стимулирует клеточные механизмы резистентности организма человека к вирусу герпеса и применяется для лечения больных с герпетическими пораже ниями кожи и слизистой оболочки в стадию ремиссии. Препарат вводят внутрикожно в дозе 0,2 мл 5 раз с интервалом 3-4дня и повторными циклами. Возможны местные (гиперемия до 2 см) и общие (незначительное повышение температуры) реакции. Про тивопоказания: активная стадия герпетической инфекции, ост рые инфекционные и неинфекционные заболевания, хроничес кие болезни в стадии обострения или декомпенсации, злокаче ственные новообразования, беременность, аллергия к гентамицину и куриному белку.

Гонококковая вакцина представляет собой взвесь инактивиро ванной культуры гонококков. Консервант — фенол. Вакцина уси ливает специфическую резистентность организма к гонококку.

Применяется как вспомогательное средство лечения больных пос ле безуспешной антибиотикотерапии при вялотекущих рецидивах, при свежих торпидных и хронических формах заболевания, у муж чин с осложненной, у женщин с восходящей гонореей. При тор пидной и хронической формах гонореи используют начальную дозу вакцины 0,3-0,4 мл 6-8 раз с интервалом 1-2 сут, увеличивая дозу препарата на 0,15-0,3 мл. У детей начальная доза не должна пре вышать 0,1 мл, максимальная доза — 0,5 мл. Реакции на введение вакцин могут быть общие (повышение температуры, головная боль), местные (болезненность в участке инъекции) и очаговые (усиле ние выделений, помутнение мочи и др.). Противопоказаниями к иммунотерапии являются активный туберкулез, органические по ражения сердечно-сосудистой системы, гипертоническая болезнь, тяжелые заболевания печени, почек, аллергические заболевания, менструация, истощение, тяжелая анемия.

Вакцина БЦЖ иногда применяется в комплексном лечении ту беркулеза. Она показана при торпидном течении инфильтратив ного, очагового, диссеминированного и кавернозного туберкулеза легких. Терапия с помощью БЦЖ противопоказана при всех фор мах туберкулезного процесса, сопровождающихся обширными де структивными изменениями. Вакцину вводят внутрикожно 3-4 раза на курс с интервалом 3-4 нед. На 3-5-й день на месте инъекции образуется пустула с последующим формированием рубца. Воз никновение местной и нетяжелой общей реакции не является пре пятствием для продолжения лечения.

384... Для терапии туберкулеза применяется также сухой очищенный туберкулин, который показан при замедленной инволюции специ фических изменений в легких, склонности к осумкованию при очаговых, инфильтративных, диссеминированных процессах и при небольших туберкулемах.

3. Лечебные вакцины из условно-патогенных микроорганизмов Важнейшей проблемой практической медицины являются хро нические гнойно-воспалительные заболевания, имеющие разнооб разные клинические проявления. Бoльшую часть таких инфекци онных заболеваний вызывают персистирующие в организме услов но-патогенные микроорганизмы. Они играют роль этиологического фактора, однако первостепенное значение при этих инфекциях приобретают местные и общие нарушения функций иммунной си стемы и недостаточность естественной антиинфекционной резис тентности.

Ведущее значение в этиологии этих заболеваний имеют гра мотрицательные и грамположительные микроорганизмы (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Serratia, P. aerogenes, Staphilococcus, Streptococcus и др.), которые в обычных условиях обитают на коже, слизистых оболочках, в кишечнике и дыхательных путях человека.

Они являются основными возбудителями внутрибольничных ин фекций, возникающих в хирургических, ожоговых, гинекологи ческих и других отделениях. Гнойно-воспалительные заболевания обычно вызываются не одним видом возбудителя. Как правило, из очага воспаления высеивается несколько видов микробов, из ко торых 2-3 обычно являются доминирующими.

Вакцины из условно-патогенных микробов рассчитаны на стиму ляцию специфического иммунитета и неспецифической резистент ности. Первая часть иммуностимуляции, естественно, обеспечива ется специфическими антигенами, присутствующими в вакцинах.

Идеальным препаратом для иммунотерапии инфекционных забо леваний является аутовакцина, приготовленная из штаммов возбу дителей, выделенных у конкретного пациента. Трудоемкость полу чения таких вакцин, а главное, необходимость проведения много численных контролей, для которых требуется большой объем готовой продукции, делают такое производство нерентабельным и препят ствуют развитию этого направления. Приходится ориентироваться на использование общих антигенов, обеспечивающих развитие спе цифической устойчивости.

Лечебные вакцины могут повышать устойчивость одновременно к нескольким видам инфекций. Это происходит за счет адъювант ного, иммуномодулирующего действия вакцин и за счет существо вания общих антигенов у многих видов возбудителей, например у К. pneumoniae, E. coli, P. vulgaris, S. аureus. Энтеропатогенные Е. соli вызывают диарейный синдром благодаря наличию у них токси на, который имеет перекрестные антигены с токсинами других представителей условно-патогенных энтеробактерий. Во многих случаях применение многокомпонентных вакцин оказывается более эффективным, чем введение моновакцин. В условиях боль шого разнообразия штаммов условно-патогенных бактерий и по стоянной смены их циркуляции применение перекрестно реаги рующих антигенов для лечебных вакцин является перспектив ным направлением.

Для промышленного изготовления лечебных вакцин из услов но-патогенной флоры применяются живые и убитые микроорга низмы, их лизаты, анатоксины, рибосомальные фракции и белко во-полисахаридные комплексы. Полисахарид относится к Т-неза висимым антигенам, в чистом виде он слабоэффективен у детей, особенно новорожденных, хотя у взрослых дает хороший иммуно стимулирующий и лечебный эффект. В составе комплексов поли сахарид обеспечивает специфичность препарата, а белковая часть комплекса — его иммуногенность. ЛПС и пептидогликаны, входя щие в состав вакцин, обладают выраженной способностью акти вировать факторы неспецифической устойчивости (макрофаги, систему комплемента, лизоцим, цитокины и др.).

Особую группу составляют препараты из живых бактерий мик рофлоры кишечника, предназначенных для лечения дисбактерио зов: бифидобактерин, лактобактерин, колибактерин, препараты из бактерий рода Bacillus и комплексные препараты из различных представителей нормальной флоры.

Вакцина поликомпонентная из антигенов условно-патогенных мик роорганизмов (ВП-4) применяется для иммунотерапии хроничес ких воспалительных заболеваний органов дыхания. Вакцина пред ставляет собой белково-липополисахаридный комплекс из анти генов S. aureus 1991, P. vulgaris 177, K. pneumoniae 204, E. сoli К-100.

Благодаря наличию антигенов, общих с другими возбудителями, вакцина может быть использована для лечения многих заболеваний, 386... вызванных условно-патогенной флорой. Вакцина не содержит кон серванта и выпускается в сухом виде.

Вакцина предназначена для лечения детей, начиная с 3-летнего возраста, и взрослых. Иммунотерапия рекомендуется взрослым (16-65 лет) больным с хроническими воспалительными и обструк тивными заболеваниями органов дыхания (хронический бронхит, хроническая пневмония, инфекционно-аллергическая и смешан ная формы бронхиальной астмы), для профилактики обострения и снижения тяжести течения заболевания. Лечение хронических бронхитов поликомпонентной вакциной проводят в стадии обостре ния через 7-10 дней после начала традиционной терапии, при лече нии бронхиальной астмы — в период ремиссии на фоне традицион ной терапии. Вакцинопрофилактика лиц, часто страдающих остры ми респираторными заболеваниями (ОРЗ), проводится 4-5 раз в год в период ремиссии, предпочтительно в сезон года, предшествую щий увеличению числа воспалительных заболеваний легких. Им мунотерапия эффективна у детей в возрасте 3-15 лет с инфекцион но-аллергической и смешанной формами бронхиальной астмы.

Взрослым вакцину вводят назально-подкожным и назально оральным методами, детям — только назально-оральным. Препа рат вводят по схемам, указанным в инструкции по применению.

При всех схемах иммунотерапию проводят на фоне традиционно го лечения. При проведении вакцинотерапии не рекомендуется использование других иммуномодуляторов.

При всех методах введения вакцины возможны повышение тем пературы тела до 37,1-37,6 °С, заложенность носа, кашель. При подкожном введении возможно появление болезненности и гипе ремии в месте инъекции диаметром до 50 мм.

Противопоказаниями к введению вакцины являются обостре ние аллергических заболеваний, острые интеркуррентные инфек ции, хронические болезни в стадии декомпенсации, беременность, туберкулез, психические заболевания в стадии обострения, сис темные заболевания соединительной ткани.

Протейная вакцина для иммунотерапии прошла все стадии ис пытаний, но промышленного выпуска вакцины нет. Вакцина пред ставляет собой белково-липополисахаридный комплекс, получена из штамма Р. vulgaris 177 и применяется для профилактики про тейной инфекции при обширных травмах, для лечения и профи лактики заболеваний, вызванных протеем или его ассоциацией с Providencia, Н. influenzae и др. При травмах вакцину вводят подкожно двукратно с интервалом 5-6 сут в дозе 0,1 мг и 0,2 мг. На 3-и сутки проводят аппликацию вакцины на рану с помощью марли, смо ченной содержимым 1 ампулы (2 мг). Процедуру повторяют каж дые 2-3 сут, повышая дозу препарата до 4-5 ампул. Иммунотерапию прекращают, если лечебный эффект не достигается через 6-7 аппли каций препарата. У 10-12% больных возможны общие и у 5-7% больных — местные реакции на аппликацию. Противопоказания ми к иммунотерапии являются острые инфекционные (не протей ные) и неинфекционные заболевания, аллергия, хронические бо лезни в стадии обострения или декомпенсации (прививку прово дят не ранее чем через 1 мес после выздоровления).

Вакцина стафилококковая сухая для иммунотерапии представ ляет собой антигенный комплекс, полученный методом водной экстракции из микробной массы золотистого стафилококка. Вак цина предназначена для иммунотерапии, вызывает образование антител к стафилококку и неспецифически стимулирует резистент ность организма.

Иммунотерапию больных c кожными заболеваниями, вызван ными стафилококком и его ассоциациями с другими микроорга низмами, проводят через 7-10 дней после традиционного лечения (антибиотики, ангиопротекторы, витамины). Минимальный курс лечения состоит из 5 инъекций с интервалом 3-4 дня. При недо статочном эффекте и отсутствии побочных реакций курс лечения можно увеличить до 8-10 инъекций.

На месте введения вакцины могут появляться реакции в виде гиперемии и отека диаметром 5-50 мм. Кратковременное (24 ч) повышение температуры наблюдается преимущественно на 1-ю, реже на 2-ю инъекцию. Высокая температура (38,5 °С и выше) и большие инфильтраты (более 50 мм), сохраняющиеся в течение 2 сут, являются показаниями к прекращению введения вакцины.

Противопоказаниями являются тяжелые формы аллергических заболеваний, злокачественные новообразования, системные про грессирующие заболевания, беременность. Лиц, перенесших ост рые и обострение хронических заболеваний (кроме инфекций ста филококковой этиологии), прививают не ранее чем через 4 нед после выздоровления или достижения стойкой ремиссии.

Стафилококковая вакцина корпускулярная представляет со бой взвесь инактивированных штаммов стафилококков, содер жит в 1 мл 20 млрд микробных клеток, консервант — фенол. Вак цина используется для тех же целей, что и химическая вакцина.

388... Допускается применение вакцины одновременно с химио- и ан тибиотикотерапией.

Вакцину вводят многократно с интервалом 3-4 дня, начиная с дозы 0,05-0,1 мл и увеличивая последующую дозу на 0,1-0,2 мл. Макси мальная доза составляет 1 мл. При высокой степени сенсибилизации иммунотерапию следует начинать с разведенной в 10-100 раз вакци ной. При повышении температуры до 37,5 °С и появлении силь ных местных реакций (инфильтрат более 50 мм) последующую дозу вакцины следует уменьшить до объема, не вызывающего реакции.

При более выраженном побочном действии вакцины иммунотера пию следует прекратить.

Противопоказаниями к иммунотерапии являются острые и хро нические заболевания нестафилококковой этиологии в стадии обо стрения и декомпенсации, гипертоническая болезнь II-III стадии, хронические заболевания нервной системы, болезни крови, зло качественные новообразования.

Стафилококковый анатоксин жидкий. Из двух препаратов ста филококкового анатоксина (жидкий и адсорбированный на гид роксиде алюминия) лишь жидкий применяется для иммунотера пии. Препарат содержит 12 ± 2 ЕС стафилококкового анатоксина.

Курс лечения — 7 подкожных инъекций через каждые 2 дня. По степенно повышая первоначальную дозу с 0,1 до 1,5 мл, лечение проводят на фоне базисной терапии, за исключением иммунных сывороток и плазмы. При лечении может наблюдаться обострение процесса в месте его локализации. При наличии одновременно общих и местных побочных реакций рекомендуется увеличить интервал между инъекциями на 1 день. Противопоказания к им мунотерапии те же, что и для сухой стафилококковой вакцины.

Стафилококковый антифагин представляет собой комплекс ра створимых термостабильных антигенов стафилококков и вызыва ет формирование специфического антимикробного иммунитета.

Используется для лечения заболеваний кожи стафилококковой этиологии. Вакцину вводят взрослым и детям с 7-летнего возраста подкожно ежедневно в течение 9 дней, начиная с дозы 0,2 мл и увеличивая каждую последующую дозу на 0,1 мл. Для детей от 6 мес до 7 лет доза препарата при первой инъекции составляет 0,1 мг.

Каждую последующую дозу увеличивают на 0,1 мл и вводят ее на расстоянии 20-30 мм от места предыдущих инъекций или в проти воположную руку. При рецидивном характере заболевания целе сообразно повторение курса лечения через 10-15 сут. У отдельных больных после первых 2 инъекций могут развиваться местные и общие реакции. При сильных реакциях (повышение температуры до 38 °С и выше, значительная болезненность, инфильтрат диа метром более 20 мм) следует удлинить интервал между инъекция ми до 2-3 сут, не увеличивать или даже уменьшить дозу вакцины при повторном ее введении.

Противопоказания к терапии вакциной те же, что и для сухой стафилококковой вакцины. Для детей раннего возраста противо показаниями являются аллергические заболевания, болезни цент ральной нервной и эндокринной систем, недоношенность (масса тела при рождении менее 2500 г). При контакте с инфекционны ми больными лечение проводят после окончания карантина.

За рубежом производится большое количество ассоциирован ных препаратов для иммунотерапии инфекционных заболеваний.

Такие препараты содержат различные комбинации антигенов наи более распространенных условно-патогенных микроорганизмов:

E. сoli, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozaenae, K. aerogenes, S. aureus, S. pyogenes, S. albicans, S. pneumoniae, N. catarralis и др.

4. Иммуностимуляторы из лизатов микроорганизмов Как правило, такие препараты содержат комплекс антигенов различных условно-патогенных микробов и могут повышать ус тойчивость к нескольким видам возбудителей инфекционных бо лезней одновременно (табл. 35). Лечебный эффект препаратов объясняется присутствием в них специфических, характерных для отдельных штаммов микроорганизмов антигенов, а также пере крестно реагирующих антигенов с сильным неспецифическим адъ ювантным и иммуномодулирующим действием на неспецифиче ские звенья иммунного ответа.

Бронхомунал (Лек, Словения) представляет собой лизат 8 видов бактерий. Препарат усиливает специфические и неспецифические факторы защиты (повышение уровня иммуноглобулинов, активи зация фагоцитов, повышение секреции цитокинов и др.). Приме няется при инфекционных заболеваниях дыхательных путей (ост рый и хронический бронхит, тонзиллит, ларингит, фарингит, ри нит, синусит). К побочным явлениям относится диспепсия. Препарат выпускается в капсулах. Для лечебных целей принимают внутрь по 1 капсуле в течение 10-30 дней, для профилактики — по 1 капсуле в течение 10 дней ежемесячно на протяжении 3 мес.

390... Таблица 35. Зарубежные лечебные препараты из лизатов микроорганизмов, заре гистрированные в Российской Федерации Бронховаксом (ОМ фарма, Швейцария) аналогичен бронхо муналу.

ИРС-19 (Солвей фарма, Франция) состоит из лизатов 19 мик роорганизмов. Предназначен для местной иммунотерапии, усили вает специфический и неспецифический иммунитет. Выпускается в виде аэрозоля. Назначают больным с 3-летнего возраста. Ис пользуется для профилактики и лечения ринита, ринофарингита, отита, синусита. Применяют 2-5 раз в день до исчезновения сим птомов заболевания. Препарат хорошо переносится, иногда на блюдается транзиторная ринорея.

Имудон (Солвей фарма, Франция) содержит смесь лизатов 14 мик робных штаммов. Выпускается в виде таблеток для сосания, каждая из которых содержит 0,05 г сухого вещества. Имудон усиливает ме стный иммунитет, увеличивает содержание лизоцима в слюне, сти мулирует выработку антител и фагоцитарную активность макрофа гов. Применяется для лечения инфекционно-воспалительных забо леваний рта и глотки (фарингит, пародонтит, гингивит, стоматит, глоссит и др.). Побочные явления при приеме препарата не выявле ны. Противопоказанием является повышенная чувствительность к компонентам препарата. Принимают по 8 таблеток в день при ост ром процессе и по 6 таблеток в день при хроническом. Курс лече ния 20 дней. Рекомендуется проводить 2-3 курса в год.

Рибомунил (Пьер медикамент продакшн, Франция) содержит ри босомальные фракции 4 видов возбудителей. Стимулирует клеточ ный, гуморальный иммунитет и факторы неспецифической защиты.

Предназначен для профилактики и лечения инфекций верхних дыхательных путей с 6-месячного возраста. Выпускается в таблет ках. Разовая доза (независимо от возраста) 3 таблетки.

Все вышеперечисленные препараты применяются преимуще ственно для иммунотерапии заболеваний верхних дыхательных путей и легких.

Солкоуровак (Солко Базель АГ, Швейцария) содержит лизаты 5 видов микроорганизмов, применяется для лечения урогениталь ных инфекций. Повышает уровень специфических антител и IgA во всей мочевыводящей системе. Вакцина эффективна при заболева ниях, резистентных к лечению обычными методами. Противопока заниями являются острые инфекционные заболевания, активная форма туберкулеза, тяжелые заболевания иммунной системы, бо лезни почек и сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенса ции. Возможны небольшие местные и общие реакции. Вводят по 0,5 мл внутримышечно троекратно с интервалом 1-2 нед, ревакци нация однократная через 1 год.

Солкотриховак (Солко Базель АГ, Щвейцария). В состав препа рата входят инактивированные бактерии 8 штаммов лактобацилл.

Применяется для лечения и профилактики бактериального ваги ноза и трихомониаза у женщин. Вызывает нормализацию влага лищной микрофлоры, обеспечивает длительную защиту от реин фекции трихомонадами. Противопоказания к применению: ост рые инфекционные заболевания, острый туберкулез, заболевания кроветворной системы, болезни сердца и почек с явлениями де компенсации, ВИЧ-инфекция, гиперчувствительность к бактери альным антигенам, венерические заболевания. Запрещается при менять у детей до 15 лет, в период беременности и лактации. Воз можны реакции: местные (покраснение, припухлость) и общие (повышение температуры, головная боль). Выпускается в ампулах для инъекций. Курс лечения состоит из 3 инъекций с интервалом 2 нед. Через год проводят однократную ревакцинацию.

Уроваксом (ОМ фарма, Швейцария) содержит лизат 18 штаммов E. coli. Применяется для иммунотерапии рецидивирующих инфек ций мочевого тракта в сочетании с антибиотиками и антисептика ми. Стимулирует Т-лимфоциты, образование цитокинов и IgA. Не назначают детям до 6 мес, в период беременности и лактации. При лечении могут наблюдаться небольшие желудочно-кишечные, кож ные расстройства и аллергические кожные реакции, а также прояв ления лихорадки. Выпускается в капсулах. Принимают по 1 капсу ле утром натощак в течение не менее 10 дней, но не более 3 мес.

392... Субреум (ОМ фарма, Франция) представляет собой лизат 18 штам мов E. coli. Обладает иммуностимулирующими свойствами, активи рует Т-лимфоциты и усиливает образование цитокинов. Применя ется для лечения ревматоидного артрита. Используется как альтер нативный способ лечения ревматоидного артрита или применяется в сочетании с другими противоревматическими препаратами. Вы пускается в капсулах. Принимают натощак по 1 капсуле в течение нескольких месяцев, возможно повторение курса лечения с интер валом не менее 2 мес. У отдельных больных могут возникать желу дочно-кишечные и кожные расстройства, небольшая лихорадка.

Постеризан (Д-р Каде, Германия) содержат антигены клеточных стенок E. coli и продукты их метаболизма. Применяется для лечения геморроя, перианального дерматита, трещин, анопапиллита. Повы шает местную резистентность ткани к воздействию патогенной мик рофлоры. Стимулирует Т-систему иммунитета и фагоцитарную ак тивность клеток. Применяют в виде мази и ректальных свечей, воз можно сочетанное применение. Оказывает слабое побочное действие.

Постеризан форте (Д-р Каде, Германия) представляет собой пре парат постеризана с гидрокортизоном. Сохраняет свойства посте ризана и оказывает противовоспалительное и противоаллергичес кое действие. Уменьшает отек, гиперемию, зуд. Курс лечения про должается не более 2-3 нед, при длительном применении могут возникать побочные явления, характерные для терапии глюкокор тикостероидами. Выпускается в свечах и в виде мази. Кроме ле чебных вакцин и естественных иммуностимуляторов микробного происхождения, существует огромное количество других видов иммуномодуляторов: цитокины, препараты тимуса, костного моз га, естественные пептиды, их синтетические аналоги и др.

Кроме перечисленных зарегистрированных препаратов, в мире существует большое количество подобных таких же сложных им муностимуляторов из условно-патогенной флоры: МПВ (Герма ния) — лизат, приготовленный из 48 видов микроорганизмов, Пас пат (Германия) — из 6 видов, Спремунан (Франция) — из 10 видов микробов и др.

5. Инфекционные аллергены На фоне инфекционных болезней, особенно хронических, не редко развивается аллергия, вызываемая возбудителями этих забо леваний. К инфекционным аллергенам относятся возбудители инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизнедеятельности. В последнее время приобретает особое значе ние аллергия к условно-патогенной флоре. Инфекционные аллер гены проникают в организм через дыхательные пути, пищевари тельный тракт, кожу и слизистые оболочки. Определенными сен сибилизирующими свойствами обладают вакцины. Их введение иногда сопровождается побочными реакциями, значительная часть которых обусловлена аллергическими механизмами.

Область применения аллергенов для диагностики и лечения заболеваний является достаточно консервативной, способы изго товления аллергенов, их состав и методы специфической терапии не меняются в течение десятилетий. Отечественное производство аллергенов не удовлетворяет практическое здравоохранение. Су ществует необходимость увеличения номенклатуры и объема вы пуска аллергенов. Во многих развитых странах список аллергенов превышает 1000, в то время как отечественная промышленность выпускает чуть более 100 аллергенов, среди которых лишь неболь шую часть составляют инфекционные аллергены.

Крайне важным являются вопросы стандартизации аллергенов (сырья, полуфабрикатов, готового продукта). Необходим перевод аллергенов на их биологическую стандартизацию. Такой способ стандартизации применяется в большинстве стран, выпускающих аллергены. Российские аллергены стандартизуются в единицах белкового азота (РNU), которые не всегда коррелируют с биоло гической активностью препаратов.

В последние годы во многих странах ведется интенсивный по иск принципиально новых средств специфической диагностики и лечения аллергических заболеваний, например получение моно клональных антител к аллергенам, рекомбинантных аллергенов, синтетических пептидов, способных ингибировать связанные спе цифические IgE аллергенами, аллергенов с синтетическим имму номодулятором полиоксидонием и т.п.

Особого внимания заслуживают разработка новых способов проведения иммунотерапии аллергических состояний, использо вание более безопасных, но достаточно эффективных методов ап пликации аллергенов (пероральный, сублингвальный и т.п.).

Основным методом лечения аллергических болезней, обеспе чивающим наиболее стойкий терапевтический эффект, является специфическая иммунотерапия (СИТ). При подкожном введении аллергена СИТ обычно состоит из курса инъекций постепенно 394... увеличивающихся доз аллергена и поддерживающего лечения, при котором аллерген вводят с интервалом 1-2 мес.

СИТ рассчитана на усиленное образование блокирующих IgG антител и снижение IgЕ-антител (реагентов). В механизмах СИТ играют роль изменение Т-клеточного звена иммунного ответа (уве личение соотношения Тх0/Тх1 и снижение соотношения Тх2/Тх0), повышение содержания СD8+-клеток, сокращение образования ме диаторов воспаления. Предполагается, что при модификации ал лергена появляются Т-клеточные эпитопы, способные индуциро вать состояние толерантности к этому аллергену.

5.1. Бактериальные аллергены Бактериальные аллергены в основном являются диагностичес кими препаратами, однако некоторые из них используются и для специфической иммунотерапии больных с различными хрони ческими и рецидивирующими инфекционно-аллергическими за болеваниями.

Наиболее часто сенсибилизация к условно-патогенным бакте риальным антигенам проявляется при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы, хронической пневмонии с астматичес ким компонентом, хроническом инфекционно-аллергическом тон зиллите, отите, синусите и другой ЛОР-патологии, бронхоэктати ческой болезни, полиартритах, гастритах, энтеритах и т.д.

Для диагностики и лечения инфекционной аллергии в нашей стране нерегулярно с большими перерывами выпускаются бакте риальные аллергены из стафилококка золотистого, бранамеллы катарилис, стрептококка пиогенного, кишечной палочки, стреп тококка фекального, стафилококка эпидермального, коринебак терий ксероза, коринебактерий псевдодифтерии, синегнойной па лочки, провиденция реттгера, протея мирабилис, протея моргани, пневмококковой группы микробов.

Бактериальные аллергены представляют собой аллергеноактив ную белковую термостабильную фракцию супернатанта 6-суточ ных бульонных культур микроорганизмов, полученную путем осаж дения уксусной кислотой с последующим растворением осадка в боратно-солевом буферном растворе.

Бактериальные аллергены выпускаются в жидком виде. Они представляют собой прозрачные или бесцветные желтоватого от тенка жидкости без осадка и посторонних включений. Бактериаль ные аллергены не содержат консерванта. Бактериальные аллергены стандартизуют, как и все остальные группы препаратов, по белко вому азоту. Его концентрация варьирует в зависимости от наи менования препарата от 200 до 1000 PNU.

С диагностической целью аллергены вводят строго внутрикож но в объеме 0,1 мл. Кожные реакции учитываются через 24 ч (ре акции замедленного типа).

Отечественное производство выпускает несколько бактериаль ных аллергенов для аллергологической диагностики инфекционных заболеваний с клеточными механизмами иммунитета: аллерген ту беркулезный очищенный в стандартном разведении для внутрикож ного применения жидкий (туберкулин);

аллерген бруцеллезный для внутрикожного применения жидкий (бруцеллин);

аллерген сибире язвенный для внутрикожной пробы жидкий;

аллерген туляремий ный (тулярин) для внутрикожной пробы жидкий;

аллерген туляре мийный для накожного применения жидкий (тулярин для накож ного применения).

5.2. Грибковые аллергены Сенсибилизация к грибам возникает при любом способе их проникновения в организм человека (респираторном, энтераль ном, контактном, через слизистые оболочки и кожные покровы).

Число патогенных видов грибов, способных сенсибилизировать организм человека, превышает 500. В аллергологической практике наиболее часто чувствительность к грибам проявляется в виде брон хиальной астмы, дерматита, крапивницы, отека Квинке.

Грибковые аллергены являются диагностическими препарата ми и предназначены для выявления повышенной чувствительнос ти к соответствующим видам плесневых или дрожжеподобных гри бов у больных с инфекционно-аллергическими заболеваниями.

В настоящее время выпускаются плесневые и дрожжевые ал лергены следующих наименований: кандида альбиканс, кандида крузеи, аспергиллус нигер, аспергиллус флавус, ризопус нигри канс, альтернария тениус, фузариум оксиспорум, кладоспориум хербарум, мукор пузиллис.

Грибковые аллергены представляют собой водно-солевые раство ры гликопротеинов, полученных из мицелия гриба, высушенного и обезжиренного ацетоном с последующим экстрагированием 0,9% раствором натрия хлорида и фракционированием этанолом.

Инфекционные аллергены являются составной частью дру гих видов аллергенов, например домашней, гостиничной или 396... библиотечной пыли. Бытовые аллергены, особенно аллерген до машней пыли, обладают высокой сенсибилизирующей активно стью, вследствие чего являются ведущими этиологическими фак торами атопических аллергических заболеваний (бронхиальная астма, астматический бронхит, крапивница, отек Квинке, вазо моторный ринит).

По своему составу пылевые аллергены представляют собой ком плексы аллергенных веществ, в состав которого, кроме бактерий, грибов и клещей, входят различные соединения: остатки пищи, бу мажная и уличная пыль, минеральные частицы, остатки высохших насекомых, перья, волосы, пух, слущенный эпидермис человека, животных, косметические средства (пудра) и др. Аллергенные свой ства домашней пыли в значительной степени зависят от вегетирую щих в ней представителей акарофауны жилища (Dermatophagoides pteronissinus, farinae, microceras).

К группе бытовых аллергенов, выпускаемых отечественными производителями, относятся аллергены из домашней пыли и биб лиотечной пыли, пера подушки, клещей рода Dermatophagoides pteronissinus и farinae. Все перечисленные бытовые аллергены по своему назначению являются одновременно и диагностическими, и лечебными препаратами, кроме аллергена из библиотечной пыли, который применяется только для диагностических целей. Они пред ставляют собой водно-солевые растворы белково-полисахаридных комплексов, экстрагированных из соответствующего сырья.

Специфическую иммунотерапию проводят подкожно в возрас тающих дозах для каждого разведения препарата по общеприня той схеме. Дозы препарата и длительность курса лечения опреде ляются лечащим врачом. Курс лечения может продолжаться от до 6 мес, после чего проводится поддерживающая терапия.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ Глава ИММУНОТЕРАПИЯ 1. Особенности неспецифической иммунотерапии Отмечено, что вакцины, приготовленные из условно-патоген ной флоры дыхательных путей, могут повышать резистентность к гриппозной инфекции и, наоборот, гриппозные вакцины усилива ют устойчивость к неспецифическим заболеваниям легких. Это объясняется прежде всего выраженным неспецифическим защит ным эффектом, который вызывает любая вакцина. Специфическая профилактика полиомиелита сопровождается неспецифической профилактикой других энтеровирусных инфекций. Вакцины при одновременном или последовательном их введении оказывают вза имное неспецифическое стимулирующее влияние, особенно в тех случаях, когда инфекции, против которых они направлены, имеют сходные механизмы развития, а их возбудители имеют одни и те же входные ворота и вызывают один и тот же вид иммунитета (гумо ральный или клеточный).

Таким образом, все группы лечебных вакцин и иммуномодулято ров микробного происхождения обладают определенной долей не специфического свойства. Вакцины, приготовленные на основе па тогенной флоры, имеют наиболее выраженную специфичность, а у немикробных иммуномодуляторов (цитокинов, препаратов тимуса, костного мозга, пептидов и др.) и у средств нетрадиционной имму нотерапии ее нет (табл. 36).

Таблица 36. Специфичность действия препаратов, используемых для иммунотерапии 398... Все средства неспецифической иммунотерапии в конечном счете нормализуют гуморальные и клеточные факторы естественной рези стентности, хотя разные иммуномодуляторы отличаются друг от дру га по механизмам действия и влияния на отдельные стадии и звенья иммунологической устойчивости.

2. Клеточные технологии Различные клеточные культуры и клеточные линии широко используются для:

- промышленного получения иммунобиологических препара тов, включая вакцины;

- оценки специфической активности и побочного действия вакцин;

- диагностики инфекционных и других заболеваний;

- установления генетической рестрикции иммунного ответа;

- изучения гуморальных и клеточных основ иммунитета;

- изучения действия цитокинов и контроля их специфической активности;

- иммунотерапии с помощью адоптивного переноса клеток.

Для модуляции иммунного состояния организма и заместитель ной терапии предпринимаются попытки использовать клеточные тех нологии, в частности введение в организм стволовых клеток, кото рые являются родоначальниками всех иммунокомпетентных клеток, и дендритных клеток, которые являются основными антигенпред ставляющими клетками в процессе развития иммунного ответа.

Стволовые клетки применяются в практике для исправления глу боких деффектов иммунной системы. Дендритные клетки, обработан ные антигеном и введенные обратно в организм, способны индуциро вать стойкий иммунитет. Предпринимаются попытки использовать этот принцип для создания «дендритных» вакцин. Клетки иммунной сис темы могут выполнять функцию векторов, в их геном можно ввести предварительно клонированные гены, ответственные за синтез про дуктов (антитела, цитокины и др.), которые необходимы организму для формирования иммунитета. Важно, чтобы препараты, прлучен ные на основе клеточных технологий, проходили испытания и надле жащий контроль для доказательства их безопасности.

Особым методом иммуномодуляции является обработка in vitro отдельных клеточных фракций крови антигенами, антителами или неспецифическими веществами, изменяющими их функцию, с целью коррекциии иммунного ответа при возвращении клеток в организм донора (экстракорпоральная иммунотерапия/иммунофар макотерапия). Такой способ предварительной обработки клеток вне организма является одним из разновидностей методов адаптивной иммунотерапии. В качестве неспецифических активаторов клеток используются ФГА, иммуноактивные пептиды, глюкокортикоид ные гормоны, ИЛ-1, 2 и другие цитокины. Метод применяется для лечения иммунодефицитных состояний, онкологических, ал лергических и аутоиммунных заболеваний.

3. Препараты цитокинов В конце прошлого столетия ожидалось массовое внедрение ци токинов в медицинскую практику. Этого не произошло в связи с объективными трудностями в разработке лекарственных форм ци токинов. Эти трудности заключаются в сложности методов получе ния, контроля, стандартизации цитокинов и в отсутствии тест-сис тем для количественного определения цитокинов. Для производ ственного получения цитокинов используют метод естественного активирования клеток-продуцентов с последующим фракциониро ванием материала с различной степенью очистки (ИФ-, лейкин ферон, суперлимф) или метод генной инженерии (рекомбинантные цитокины). Трудности контроля и стандартизации препаратов свя заны с наличием перекрестной активности у разных цитокинов, присутствием в растворе различных изоформ цитокинов, белков и рецепторов, связывающих цитокины. Моноклональные антитела, используемые для идентификации цитокинов, недостаточно оха рактеризованы и могут быть направлены против разных эпитопов молекулы цитокина.

Препараты, приготовленные на основе цитокинов, в основном применяются для коррекции иммунодефицитных состояний, раз вивающихся при инфекционных и онкологических заболеваниях, профилактики осложнений при радио- и химиотерапии онколо гических больных.

Одним из перспективных направлений является использование препаратов цитокинов в качестве иммуноадъювантов при вакци нации. Результаты экспериментальных исследований свидетель ствуют о возможности стимуляции поствакцинального иммуните та при сочетанном введении вакцин в смеси с различными препа ратами цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО и др.). Адъювантный эффект усиливается, если применяются комбинации цитокинов.

400... Вероятно, для каждого вида вакцин оптимальными являются свои сочетания цитокинов. Предпринимаются попытки создания ген но-инженерных вакцин, в вектор которых дополнительно вводят гены, ответственные за синтез определенных цитокинов. В этом случае образуются одновременно протективные антигены и цито кины, способствующие формированию иммунитета.

Следует учитывать, что некоторые биологические вещества могут содержать примесь цитокинов, если для их производства использу ются активированные клетки. Например, вирусные вакцины, для получения которых применяются клетки человека или обезьяны, со держат широкий спектр цитокинов, в том числе провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.). В препаратах естественного ИФ, полученных из лейкоцитов или фибробластов человека, также содержится примесь других цитокинов, которые могут усиливать иммуномодулирующее действие препаратов ИФ.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.