WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |

«Н.В. Медуницын, В.И. Покровский Учебное пособие Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского ...»

-- [ Страница 4 ] --

Экстренная профилактика клещевого энцефалита у неприви тых лиц или привитых менее чем за 5 дней до укуса проводится введением специфического иммуноглобулина человека, а при его отсутствии — гетерологичного (лошадиного) иммуноглобулина.

Лабораторная диагностика клещевого энцефалита проводится с помощью серологических методов (РСК, РПГА, РН, ИФА) и пар ных сывороток, взятых с интервалом 2-3 нед. Вирус, появляющийся у больного в первые дни заболевания, может быть выделен из крови 206... и спинномозговой жидкости с помощью заражения мышей и куль туры клеток.

Отечественное производство выпускает два вида вакцин про тив клещевого энцефалита.

Вакцина для профилактики клещевого энцефалита культуральная очищенная концентрированная инактивированная сухая представля ет собой очищенную и концентрированную взвесь вируса клеще вого штамма Софьин или 205, инактивированного формалином.

После 2 инъекций препарата вируснейтрализующие антитела по являются не менее чем у 90% привитых.

Вакцина предназначена для профилактики заболевания у лю дей начиная с 3-летнего возраста, а также для вакцинации доно ров с целью получения специфического иммуноглобулина и им мунной плазмы.

В очагах с высоким риском заражения вакцинируется все здо ровое население, имеющее возможность контакта с клещами.

В очагах с умеренным риском заражения вакцинации подлежат выборочно те группы населения, которые чаще посещают очаги клещевого энцефалита.

Курс профилактической вакцинации состоит из 2 подкожных инъекций препарата по 0,5 мл с интервалом 5-7 мес. Вторую инъ екцию делают не позднее чем за 2 нед до начала эпидемического сезона. Ревакцинацию проводят однократно в дозе 0,5 мл через или 2 года, а последующую ревакцинацию — с интервалом 3 года.

Доза препарата для детей 3-6 лет 0,5 мл на инъекцию, для детей старше 6 лет и взрослых 1 мл на инъекцию. Вакцину вводят под кожно у нижнего угла лопатки. Запрещается введение вакцины в другие ткани и области тела.

Противопоказаниями к применению вакцины являются: ост рые заболевания, включая лихорадочные (инфекционные и неин фекционные, в этом случае прививки проводят не ранее чем через 1 мес после выздоровления, а лицам, перенесшим вирусный гепа тит и менингококковую инфекцию, — не ранее чем через 6 мес после выздоровления);

туберкулез и ревматизм в активной форме;

наследственные, дегенеративные и прогрессирующие заболевания нервной системы, эпилепсия с частыми припадками;

аллергичес кие реакции на пищу (особенно яйцо), лекарства и другие препа раты в анамнезе;

бронхиальная астма, коллагенозы;

хронические заболевания печени и почек;

сердечно-сосудистая недостаточность II и III степени, перенесенные инфаркт миокарда и инсульт;

диабет, тиреотоксикоз, другие выраженные эндокринные нарушения;

зло качественные новообразования, болезни крови;

беременность (при вивки проводят через 2 нед после родов).

Возможность вакцинации лиц, страдающих заболеваниями, не указанными в перечне противопоказаний, определяет лечащий врач, исходя из состояния здоровья вакцинируемого и риска заражения клещевым энцефалитом. Прививки против клещевого энцефалита проводят не ранее чем через 1 мес после последней вакцинации другой инактивированной вакциной и не ранее чем через 2 мес после введения живой вакцины (для детей минимальный интер вал 2 мес в обоих случаях).

Вакцина против клещевого энцефалита культуральная очищенная концентрированная инактивированная сорбированная жидкая для внутримышечного введения (Энцевир). Представляет собой взвесь инактивированного формалином вируса клещевого энцефалита, полученную путем репродукции его во взвешенной первичной куль туре клеток куриных эмбрионов, сорбированную на гидроксиде алюминия.

Вакцина содержит в одной дозе белок куриный не более 0,5 мкг, альбумин человека донорский не более 250 мкг, гель алюминия гидроксида от 0,3 до 0,5 мг. Вакцина не содержит антибиотиков, формальдегида и консервантов.

Вакцина стимулирует у людей выработку клеточного и гумо рального иммунитета к вирусу клещевого энцефалита. Она пред назначена для иммунизации лиц с 3-летнего возраста. Вакцина ции подлежат лица, проживающие на энзоотичных по клещево му энцефалиту территориях и занятые на сельскохозяйственных, гидромелиоративных, строительных, заготовительных, промыс ловых, геологических, дератизационных, дезинсекционных ра ботах, работах по лесозаготовке и благоустройству территорий, имеющие контакт с живыми культурами возбудителя клещевого энцефалита и доноры с целью получения специфического им муноглобулина.

Первичный курс вакцинации состоит из 2 внутримышечных инъекций по 0,5 мл вакцины с интервалом 5-7 мес. Для экстрен ной профилактики рекомендуется двукратная вакцинация в дозе 0,5 мл с интервалом от 1 до 2 мес. Ревакцинацию проводят одно кратно в дозе 0,5 мл через 1 год после завершения первичного кур са вакцинации. Последующие отдаленные ревакцинации прово дят каждые 3 года однократно.

208... После введения вакцины в отдельных случаях могут развиваться местные и общие реакции. Местные реакции проявляются в покрас нении, припухлости, болезненности в месте введения, возможно не большое увеличение регионарных лимфатических узлов, продолжи тельность реакций не превышает 3-5 сут. Общие реакции могут раз виваться в первые 2 сут и выражаются в повышении температуры от 37,1 до 38,0 °С у 15-19% привитых, головной боли, недомогании, болях в мышцах и суставах. Их продолжительность не превышает 3 дней. В редких случаях прививки могут сопровождаться развитием аллергических реакций, поэтому привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин после вакцинации.

Противопоказания те же, что и у первого вида вакцины против клещевого энцефалита.

В России зарегистрированы две зарубежные вакцины для про филактики клещевого энцефалита: ФСМЕ-Иммун Инжект фирмы Бакстер (Австрия) и Энцепур фирмы Кайрон Беринг (Германия).

Для пассивной иммунизации против клещевого энцефалита применяются 2 отечественных препарата (специфические иммуно глобулины человека и лошади) и австрийский специфический им муноглобулин человека ФСМЕ-булин.

9. Лептоспироз Лептоспироз является одним из наиболее распространенных при родно-очаговых зоонозов. Заболеваемость носит в основном спора дический характер, основным фактором передачи этого зооноза яв ляется вода. Резервуаром и источником лептоспир являются грызу ны разных видов, а также сельскохозяйственные животные и собаки.

Лабораторная диагностика заключается в обнаружении лепто спир в крови, осадке мочи, спинномозговой жидкости с помощью реакции микроагглютинации, реакции лизиса лептоспир, РСК.

Отечественная инактивированная жидкая лептоспирозная вак цина, лишенная гетерологичного белка (кроличьей сыворотки), представляет собой смесь инактивированных нагреванием куль тур лептоспир 4 серологических групп (Grippothyphosa, Pomona, Icterohaemorrhagiae, Hebdomadis).

В качестве консерванта используют формалин. Она вызывает раз витие специфического иммунитета длительностью 1 год. Вакцина предназначена для профилактики лептоспироза у взрослых с про фессиональным риском заражения, у взрослых и детей с 7-летнего возраста в очагах инфекции.

Противопоказаниями к введению вакцины являются: острые инфекционные и неинфекционные заболевания, включая период реконвалесценции (прививки проводят не ранее чем через 2 мес после выздоровления);

хронические заболевания в стадии обостре ния и декомпенсации;

гипертоническая болезнь II и III стадии, тяжелые формы стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда;

бронхиальная астма, хронический астматический бронхит, выра женные аллергические реакции на пищевые, медикаментозные и другие препараты, экзема, нейродермит;

диффузный гломеруло нефрит, почечная недостаточность, пиелонефрит;

заболевания нервной системы с остаточными явлениями, эпилепсия с частыми припадками;

сахарный диабет, тяжелые формы тиреотоксикоза и недостаточности надпочечников;

злокачественные новообразова ния, болезни крови;

беременность.

Интервал после предшествующей прививки другими препара тами для детей не менее 2 мес, для взрослых 1 мес.

Для лечения лептоспироза используют иммуноглобулин противо лептоспирозный из сыворотки крови волов.

10. Лихорадка Ку Лихорадка Ку вызывается коксиеллами Бернета с морфологи ческими признаками, типичными для риккетсий. Источником воз будителя инфекции для человека является мелкий и крупный ро гатый скот, реже грызуны, птицы и кровососущие клещи. Пути передачи возбудителя разнообразны: аспирационный, трансмис сионный, фекально-оральный и др.

Начало заболевания острое: появляются озноб, головная боль, боль в мышцах и суставах, повышается температура до 39-40 °С. Нередко развивается патология легких (пневмония и трахеобронхит) и сердца (миокардит, эндокардит). Летальность не превышает 1%.

Лабораторная диагностика основана на выделении возбудителя из мокроты, крови, спинномозговой жидкости, грудного молока.

Из серологических реакций используют РСК, РН, РНГА. У 85% больных регистрируется положительная кожная аллергическая проба на специфический аллерген, которая сохраняется на протя жении 8-10 лет.

Природные очаги лихорадки Ку выявлены во многих регионах России. Заболеваемость людей лихорадкой Ку носит бытовой и профессиональный характер и не превышает, как правило, 4-5 на 210... 100 000 населения. Лица, профессионально связанные с сельско хозяйственными животными, работники мясокомбинатов, моло козаводов и заготконтор подлежат вакцинации.

Отечественная вакцина против лихорадки Ку живая сухая на кожная представляет собой лиофильно высушенную культуру ат тенуированного штамма М-44 риккетсий Бернета, выращенных в желточных мешках развивающихся куриных эмбрионов. Ак тивность вакцины определяется по титру минимальной инфици рующей дозы для куриных эмбрионов. В каждой ампуле содер жится 10 доз вакцины.

Прививки проводят накожно. Ревакцинируют через 1 год после первичной иммунизации. Сроки ревакцинации могут быть изме нены в зависимости от эпидемических показаний. Однократное введение вакцины приводит к формированию иммунитета через 3-4 нед после прививки продолжительностью не менее 1 года.

Прививки против лихорадки Ку проводят лицам в возрасте 14-60 лет по эпидемиологическим показаниям в районах, небла гополучных по лихорадке Ку, среди работников, обрабатывающих сырье и продукты животноводства, обслуживающих пораженные риккетсиозом фермы крупного и мелкого рогатого скота, а также работникам лабораторий, имеющим контакт с возбудителем лихо радки Ку. Вакцинацию против лихорадки Ку можно проводить одновременно с вакцинацией живой вакциной против бруцеллеза (на кожу разных рук).

Противопоказаниями к применению вакцины являются: острые инфекционные и неинфекционные заболевания, включая периоды реконвалесценции;

хронические заболевания в стадии обострения (прививки проводят не ранее 1 мес с момента выздоровления или ремиссии);

аллергические заболевания в анамнезе (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергия к куриному бел ку);

хронические заболевания верхних дыхательных путей и легких;

иммунодефицитные состояния (врожденные и обусловленные вве дением иммунопрепаратов или облучением);

коллагенозы (красная волчанка и др.);

беременность и период лактации.

11. Менингококковая инфекция Менингококковая инфекция — острое респираторное заболе вание, вызванное Neisseria meningitidis. Из 12 серологических групп менингококков наибольшее этиологическое значение имеют ме нингококки серогрупп А, В и С.

Заболевание относится к группе антропонозных инфекций с воздушно-капельным способом передачи возбудителя, характери зуется поражением слизистой оболочки носоглотки, септицемией и развитием менингита. Наиболее высокий уровень носительства (до 50%) отмечается в эпидемических очагах. Чаще болеют дети в возрасте до 5 лет, особенно дети на 3-6-м месяцах жизни. Разви тию менингита способствуют другие виды патологии, при кото рых повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Лабораторная диагностика заключается в выделении и иссле довании мазков слизи из носоглотки и спинномозговой жидкости больных. Для серологических исследований используют ИФА, латекс-агглютинацию, бактериальную агглютинацию и др.

Менингококковые вакцины против возбудителей групп А и С конструируются на основе капсулярного полисахарида. У грудных детей такие вакцины вызывают слабый иммунный ответ. Конъю гирование вакцин с белком-носителем значительно усиливает им муногенность препаратов.

Вакцина, приготовленная из менингококков групп А и С, не защищает от инфекции, вызываемой возбудителем группы В, хотя во многих странах менингококк группы В является основным воз будителем эндемической менингококковой инфекции.

В России производятся менингококковые полисахаридные сухие вакцины групп А и А + С. Полисахарид выделен из бульонной куль туры менингококков при помощи цетавлона с последующей экст ракцией раствором хлористого кальция и очисткой от балластных веществ. Каждая ампула вакцины А + С содержит по 50 мкг поли сахарида каждой группы.

Однократное введение вакцины приводит к быстрому и интен сивному нарастанию в крови вакцинированных специфических антител, обеспечивающих через 1 нед невосприимчивость к ме нингококковой инфекции. Иммунитет у детей сохраняется не ме нее 2 лет, у взрослых — до 10 лет.

Вакцина А + С слабореактогенна. У 29% привитых наблюдают ся болезненность и гиперемия кожи. У части привитых появляет ся субфебрильная температура, которая снижается до нормы через 24-36 ч. С помощью вакцины осуществляется профилактика ме нингококковой инфекции у детей старше 1 года, подростков и взрослых. Вакцинацию проводят при эпидемическом подъеме за болеваемости генерализованными формами инфекции (показатель более 2,0 на 100 000).

212... Противопоказаниями к прививкам являются: острые заболева ния (инфекционные и неинфекционные);

обострение хроничес ких заболеваний (прививки проводят не ранее чем через 1 мес после начала ремиссии);

хронические заболевания в стадии декомпенса ции;

злокачественные новообразования, болезни крови.

В Российской Федерации зарегистрированы 2 зарубежные менин гококковые вакцины. Французская менингококковая вакцина А + С (Менинго А + С) производства Авентис Пастер состоит из полисаха рида соответствующих серогрупп менингококка. Кубинская менин гококковая вакцина В + С содержит очищенные белковые антигены, выделенные из менингококков группы В и соединенные со специ фическим полисахаридом менингококков группы С. Комплекс сор бирован на гидроксиде алюминия. Вакцина содержит мертиолат 1:10 000. Предполагается регистрация менингококковой тетравакцины серогрупп А, С, W135 и Y (фирма ГлаксоСмитКляйн, Бельгия) 12. Сибирская язва Сибирская язва распространена на всех континентах, но пре обладает в странах Азии, Африки, Южной Америки. Основным источником распространения возбудителя сибирской язвы явля ются больные сельскохозяйственные животные (крупный и мел кий рогатый скот, лошади, верблюды, свиньи). Резервуаром воз будителя инфекции является почва.

Сибирская язва относится к группе особо опасных инфекций.

Возбудителем заболевания является Bacillus anthracis, который су ществует в 2 формах: вегетативной и споровой. Передача возбуди теля происходит через поврежденную кожу или слизистую обо лочку при контакте человека с больным животным или контами нированной почвой.

Ежегодно регистрируется несколько десятков случаев заболева ния сибирской язвой. Высокая заболеваемость человека и животных обусловлена тем, что споры сибиреязвенного микроба обладают вы сокой устойчивостью к неблагоприятным факторам внешней среды.

Обработка сырья, полученного от сельскохозяйственных животных, путем дубления, засаливания, копчения и высушивания не убивает споры микроба. Они могут сохраняться в земле более 50 лет. При благоприятных природных условиях, а также при попадании в орга низм людей и животных споры переходят в вегетативную форму.

Смертность при осложненных формах заболевания составляет 13%.

Патогенность микроба зависит от свойств капсулы, которая обладает антифагоцитарной активностью и способствует персис тенции микроба, и термолабильного экзотоксина, одним из ком понентов которого является нетоксичный протективный антиген.

Лабораторная диагностика основана на бактериологическом исследовании кожных покровов, слизистой оболочки, а при подо зрении на генерализованную форму на исследовании крови, мок роты, испражнений. Кожная аллергическая проба с антраксином бывает положительной в 85-90% случаев на 1-й нед заболевания.

Проводят также исследование животноводческого сырья.

В России заболеваемость сибирской язвой носит спорадичес кий или групповой характер. Различают бытовую и профессио нальную заболеваемость сибирской язвой. Случаи заболевания регистрируются преимущественно среди сельских жителей. Основ ным способом предупреждения заболевании являются плановая иммунизация сельскохозяйственных животных в неблагополучных районах и вакцинация лиц, подверженных повышенному риску заражения сибирской язвой. Вакцинация людей по профессио нальным показаниям проводится в России с 1951 г.

Отечественная вакцина сибиреязвенная СТИ живая сухая для накожного и подкожного применения представляет собой живые споры вакцинного сибиреязвенного штамма СТИ, лиофилизиро ванные в 10%-ном водном растворе сахарозы.

Вакцина после двукратного применения с интервалом 20-30 сут вызывает формирование напряженного иммунитета продолжитель ностью до 1 года. Вакцина применяется для профилактики сибир ской язвы у лиц в возрасте от 14 до 60 лет. Вакцину применяют накожным (скарификационным) методом при плановой вакцина ции и подкожным (шприцевым и безыгольным) методом по эпид показаниям.

Первичная иммунизация проводится двукратно с интервалом 20-30 сут, ревакцинацию проводят ежегодно однократно. Одна накожная доза вакцины (0,05 мл) должна содержать 500±100 млн, одна подкожная доза (0,5 мл) — 50±10 млн спор. Доза при ревак цинации та же, что и при первичном введении.

Постоянными противопоказаниями к вакцинации являются злокачественные новообразования и болезни крови, тяжелые про грессирующие соматические заболевания, иммунодефицитные со стояния. При накожном (скарификационном) способе вакцина ции дополнительными противопоказаниями являются хронические 214... обширные болезни кожи. Вакцинация противопоказана на всех сроках беременности.

Лиц, перенесших острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострения хронических заболеваний, вак цинируют не ранее чем через 1 мес после выздоровления (ремис сии). При лечении кортикостероидными препаратами, антимета болитами, лучевой терапии вакцинация возможна при отсутствии противопоказаний не ранее чем через 12 мес после окончания те рапии. Интервал между вакцинацией против сибирской язвы и введением других вакцин должен быть не менее 1 мес, а у подрост ков — не менее 2 мес.

Отечественное производство выпускает иммуноглобулин проти восибиреязвенный лошадиный жидкий для экстренной профилакти ки и лечения сибирской язвы.

13. Туляремия Туляремия — зоонозная природно-очаговая инфекция. Эпиде мические вспышки туляремии обычно связаны с зонами умеренно го климата северного полушария. В России туляремия обнаружена на всей территории, за исключением Тувы и Амурской области.

Возбудителем туляремии является Francisella tularensis. Источни ком возбудителя являются многочисленные виды грызунов, насе комоядных, хищников и многие виды клещей, комаров, слепней.

Основным резервуаром являются обыкновенные полевки, водяные крысы, ондатры, зайцы, хомяки. Возбудитель передается трансмис сионным, контактным, оральным и аспирационным путями.

Болезнь характеризуется общей интоксикацией, лихорадкой, поражением лимфатических узлов, дыхательных путей и наруж ных покровов. В зависимости от способа заражения болезнь имеет различные клинические формы (бубонная, кишечная, легочная, генерализованная и др.). Перенесенное заболевание оставляет по жизненный иммунитет.

Для диагностики туляремии используют серологические реак ции (РА туляремийных бактерий, РПГА и др.) и кожно-аллергичес кую пробу с тулярином. Для выделения возбудителя ставят биоло гическую пробу на белых мышах. От павших зараженных животных делают мазки-отпечатки из органов и посевы на желточную среду.

Для профилактики туляремии применяют живую лиофилизиро ванную вакцину из штамма 15 линии НИИЭГ. Через 20-30 дней после прививки вакцина обеспечивает развитие активного имму нитета продолжительностью 5 лет. Вакцинацию проводят в плано вом порядке и по эпидемиологическим показаниям.

Плановая профилактическая вакцинация против туляремии в нашей стране проводится с 1946 г. Вакцинации подлежит населе ние, проживающее в энзоотичных по туляремии местностях, на чиная с 7 лет и старше. Прививки показаны работникам зерновых и овощных хранилищ, элеваторов, мельниц, сахарных заводов, лицам, работающим в поймах рек для заготовки шкурок водяных крыс, ондатры и других зверьков. В районах, благополучных по туляремии, прививки проводят по эпидемиологическим показа ниям (нарастание численности грызунов, выявление туляремий ной эпизоотии, заболевания среди людей).

Прививкам подлежат лица с отрицательными серологическими и аллергическими реакциями. Перед каждой прививкой у вакцини руемого определяют наличие специфического иммунитета с помо щью одной из серологических или кожно-аллергических реакций.

Вакцинацию можно проводить двумя способами: накожным (плановая вакцинация) и внутрикожным безыгольным (по эпиде миологическим показаниям). Детей от 7 лет вакцинируют против туляремии только накожным методом. Доза вакцины и техника вакцинации те же, что и для взрослых. Одна накожная прививоч ная доза вакцины (2 капли) должна содержать 2108, одна внутри кожная доза — 1107 живых микробов. Вакцинацию проводят од нократно, ревакцинацию при отрицательных серологических или аллергических пробах при наличии показаний — через 5 лет. Доза для ревакцинации та же, что и при первичном применении. Ре вакцинация предусмотрена по эпидемиологическим показаниям через каждые 5 лет при отсутствии у прививаемых положительных аллергических и серологических реакций. Допускается одновре менная накожная вакцинация взрослых против туляремии, бру целлеза и чумы на разных участках кожи наружной поверхности трети предплечья.

Противопоказаниями к введению вакцины являются: болезни системы кровообращения (декомпенсированные врожденные и при обретенные пороки сердца, острый и подострый септический эндо кардит, недостаточность кровообращения II и III стадии, гиперто ническая болезнь II и III стадии);

аллергические заболевания (брон хиальная астма, ангионевротический отек, сенная лихорадка);

болезни крови (гемофилия, злокачественные новообразования 216... лимфатической и кроветворной ткани);

злокачественные новооб разования других тканей;

иммунодефицитные состояния (врожден ные и приобретенные). Заболевание туляремией в анамнезе (при положительных пробах на тулярин и серологических реакциях) так же является противопоказанием.

Временно противопоказана вакцинация людям с гипертермией выше 37,5 °С, беременным, а также лицам, находящимся на лече нии по поводу ревматизма, туберкулеза, острого и хронического нефрита в стадии обострения, инфаркта миокарда.

После перенесенных острых и обострения хронических заболе ваний вакцинацию проводят не ранее 1 мес после клинического выздоровления, после острого гепатита, после лечения стероид ными гормонами и рентгенотерапии — не ранее 6 мес, после ме нингококковой инфекции и инфаркта миокарда — не ранее 12 мес.

Интервал между вакцинацией против туляремии и другими пред шествующими прививками должен быть не менее 1 мес, а у де тей — не менее 2 мес.

Для аллергологической диагностики туляремии и оценки им мунитета у привитых, применяют накожные и внутрикожные про бы с туляремийным аллергеном (тулярином).

14. Холера Холера является острой инфекционной болезнью из группы карантинных инфекций. Болезнь вызывается холерными вибрио нами (Vibrio) биоваров Cholerae и Eltor. Холера относится к антро понозным инфекциям. Резервуаром и источником возбудителя является больной человек или вибрионоситель. Возбудитель пере дается фекально-оральным путем с водой и пищей, а также кон тактно-бытовым способом.

Холерный вибрион имеет 3 вида токсина (эндотоксин, экзоток син-холероген и фактор проницаемости) и 2 основных вида анти генов (жгутиковый термолабильный Н-антиген и соматический термостабильный О-антиген).

Лабораторная диагностика заключается в обнаружении возбу дителя в рвотной массе, испражнениях, желчи больных или труп ном материале (тонкая кишка, желчный пузырь). Для ускоренной диагностики используют иммунофлюоресценцию, иммобилизацию, макро- и микроагглютинацию с противохолерной О-сывороткой, РНГА. Все работы, естественно, проводят с соблюдением особых режимных правил.

Болезнь характеризуется нарушением водно-солевого и белко вого обмена, обезвоживанием, токсикозом и гастроэнтеритом.

Переболевшие холерой приобретают стойкий антибактериальный и антитоксический иммунитет. Профилактика холеры с помощью специфических вакцин является вспомогательной мерой в общей системе противоэпидемических мероприятий. Массовая иммуни зация оправдана как дополнительный фактор защиты и должна проводиться за месяц до ожидаемого подъема заболеваемости.

Вакцинация и ревакцинация населения проводятся по эпиде миологическим показаниям при реальной угрозе заноса холеры.

Обоснована иммунизация жителей прибрежных населенных пун ктов, которые используют воду из рек, берущих начало в других государствах, где зарегистрированы случаи холеры. При обнару жении холерного вибриона в окружающей среде следует вакцини ровать группы населения, которые по роду своей деятельности связаны с водоемами.

Вакцина холерная (Эль-Тор) содержит убитые холерные вибри оны Эль-Тор и выпускается в сухом и жидком виде. В 1 мл жид кой вакцины содержится 16 млрд вибрионов. В ампуле с сухой вакциной содержится 80 или 160 млрд микробов. Сухую вакцину применяют после растворения в соответствующем количестве сте рильного 0,85% раствора NaCl. Время растворения сухой вакцины 1-2 мин. В 1 мл растворенной сухой вакцины должно содержаться 16 млрд вибрионов. Вакцину вводят подкожно игольным и безы гольным методами.

Перед проведением массовых прививок каждая серия вакцины должна быть испытана на ограниченной группе людей (50-100 че ловек), соответствующей по возрасту и состоянию здоровья ос новному контингенту прививаемых. Вакцина не может быть при менена для массовых прививок, если средние и сильные общие и местные реакции были обнаружены более чем у 12% привитых в ограниченной группе людей.

Противопоказаниями к прививкам являются: острые инфекци онные заболевания и период реконвалесценции;

активные формы туберкулеза и ревматизма;

недостаточность кровообращения II и III стадии, состояние после перенесенного инфаркта миокарда до 1 года;

гипертоническая болезнь II и III стадии;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;

цир роз печени, состояние после перенесенного острого гепатита в течение 1 года;

острый и хронический нефрит;

тяжелые формы 218... диабета (ретинопатия и другие осложнения);

бронхиальная астма в период обострения;

беременность;

системные заболевания кро ви и злокачественные новообразования;

аллергические заболева ния (отек Квинке, сенная лихорадка, экссудативный диатез и др.).

Во всех случаях прививки проводят не ранее 1 мес после вакци нации другими видами вакцин.

Другая холерная вакцина содержит 2 основных протективных антигена холерного вибриона Инаба 569-В: анатоксин и основной соматический О-антиген. Вакцина также выпускается в сухом и жидком виде.

Вакцину получают из надосадочной жидкости бульонной куль туры указанного вибриона путем обработки ее формалином. Вы деление и очистку антигенов вакцины осуществляют сернокис лым аммонием. Холерный токсин превращают в анатоксин при помощи обработки его формальдегидом или смесью сульфата на трия и этилового спирта.

Вакцина обеспечивает у привитых выработку гуморального про тивохолерного антибактериального и антитоксического иммуни тета длительностью не более 6 мес. Вакцинации подлежат взрос лые люди и дети старше 7 лет, а также декретированные контин генты лиц, у которых не исключена возможность соприкосновения с возбудителями холеры по роду своей деятельности. Вакцинацию проводят один раз в год. Вакцина холерная применяется для пла новой вакцинации и ревакцинации в различных дозах в зависимо сти от возраста прививаемого (табл. 23).

Таблица 23. Дозы холерной вакцины и возраст прививаемых – – – Ревакцинацию проводят только по эпидемиологическим пока заниям, но не ранее чем через 3 мес после вакцинации. Во всех случаях вакцинацию проводят не ранее 1 мес после прививок дру гими вакцинами (для детей до 14 лет — не ранее 2 мес). Вакцину вводят подкожно шприцем в подлопаточную область или безы гольным инъектором в наружную поверхность плеча.

Противопоказаниями к введению вакцины являются: болезни системы кровообращения (декомпенсированные врожденные и приобретенные пороки сердца, острый и подострый септический эндокардит, недостаточность кровообращения II и III стадии, ги пертоническая болезнь II и III стадии);

аллергические заболева ния (бронхиальная астма, ангионевротический отек, сенная лихо радка);

болезни крови (гемофилия, злокачественные новообразо вания лимфатической и кроветворной ткани);

злокачественные новообразования;

иммунодефицитные состояния (врожденные и приобретенные).

Временно противопоказана вакцинация людям с гипертермией выше 37,5 °С, беременным, а также лицам, находящимся на лече нии по поводу острых инфекционных заболеваний, включая пери од выздоровления, ревматизма;

туберкулеза;

острого и хроническо го нефрита в стадии обострения, острого и хронического гепатита в стадии обострения, инфаркта миокарда. После перенесенных ост рых и обострения хронических заболеваний вакцинацию проводят не ранее 1 мес после клинического выздоровления, после острого гепатита — не ранее 6 мес, после менингококковой инфекции и инфаркта миокарда — не ранее 12 мес.

Третья холерная вакцина бивалентная химическая таблетирован ная получена из надосадочной жидкости бульонной культуры хо лерного вибриона штаммов 569 В или 569 (КМ-76) серовара Ина ба и 41-го серовара Огава. Вакцина инактивирована формалином, сконцентрирована и очищена с помощью сернокислого аммония.

Одна таблетка вакцины содержит 100 тыс. ЕС холероген-ана токсина и 1000 условных единиц соматического О-антигена. Вак цинацию проводят однократно. В зависимости от возраста одна доза составляет 1-4 таблетки, которые принимают за 1 ч до еды и запивают 1/8-1/4 стакана кипяченой воды.

Продолжительность иммунитета составляет 6 мес. Интервал между приемом таблетированной холерной вакцины и предшествующей вакцинацией другими препаратами должен быть не менее 1 мес.

Препарат слабореактогенный. Лишь в единичных случаях через 1-2 ч посла приема таблеток могут появляться неприятные ощу щения в эпигастральной области и нарушение стула.

Противопоказаниями к вакцинации таблетированным препа ратом являются: инфекционные и неинфекционные заболевания в остром периоде и хронические заболевания в стадии обострения (вакцинацию проводят не ранее чем через 1 мес после выздоров ления или ремиссии);

вирусный гепатит;

менингококковая инфек ция (вакцинацию проводят не ранее чем через 6 мес);

болезни крови 220... и злокачественные новообразования;

иммунодефицитные состоя ния;

беременность.

15. Чума Чума является острой природно-очаговой карантинной инфек цией с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя. Ис точником возбудителя чумы служат преимущественно грызуны и зайцеобразные. Передача инфекции осуществляется через блох.

Человек может заразиться при разделке туш больных животных.

Чувствительность населения к чуме является всеобщей. Особую опасность как источник заражения представляет больной, стра дающий легочной формой чумы. Существуют различные клини ческие формы заболевания: бубонная, септическая, легочная, ки шечная. Болезнь характеризуется интоксикацией, лихорадкой, по ражением лимфатической системы, сепсисом и высокой летальностью. Возбудитель чумы содержит термостабильный со матический, термолабильный капсульный и более 20 других ан тигенов. Факторами патогенности являются экзо- и эндотокси ны. Лабораторная диагностика основана на биологических, мик робиологических, микроскопических и серологических методах исследования (ИФА, РПГА, РНГА и др.). Подтверждением диаг ноза заболевания являются выделение и идентификация возбу дителя. Иммунитет, развивающийся после перенесенного забо левания, не предохраняет от повторного заражения. Иммуниза цию населения противочумной вакциной проводят при наличии эпизоотий чумы среди грызунов или возможности завоза инфек ции больным человеком.

Отечественная вакцина чумная живая сухая представляет со бой лиофилизированную культуру вакцинного штамма чумного микроба EV линии НИИЭГ. Вакцина обеспечивает у привитых развитие иммунитета продолжительностью до 1 года. Вакцина цию проводят в плановом порядке и по эпидемиологическим показаниям.

Вакцинацию проводят с 2-летнего возраста однократно, ревак цинацию — через 12 мес после предыдущей прививки. Первичную вакцинацию проводят, как правило, внутрикожно или подкожно.

Накожный способ рекомендуется использовать в основном для ревакцинации.

Дозы для вакцинации и ревакцинации приведены в табл. 24.

Таблица 24. Дозы живой чумной вакцины и возраст прививаемых – – – – Разведенная вакцина может быть использована в течение 2 ч.

Неиспользованную вакцину уничтожают кипячением в течение 30 мин. Категорически запрещается вакцину, разведенную для на кожного способа, вводить подкожно и внутрикожно, а разведен ную для внутрикожного — подкожно.

Постоянными противопоказаниями к вакцинации являются:

любые декомпенсированные заболевания II и III степени, инфаркт миокарда;

тяжелые формы стенокардии;

активные формы туберку леза и ревматизма;

хронические заболевания почек, печени и желч ного пузыря;

аллергические заболевания (бронхиальная астма, аст матический бронхит, тяжелые экземы, экссудативный диатез и др.);

заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, тиреотокси коз и др.);

системные заболевания;

тяжелые формы рахита и гипо трофии;

резко выраженное состояние инфантилизма.

Временными противопоказаниями являются: заболевания кожи в период клинических проявлений;

травмы с остаточными явле ниями;

эпилепсия с частыми припадками;

гидроцефалия в стадии декомпенсации и субкомпенсации;

острые инфекционные и не инфекционные заболевания (прививки проводят не ранее чем че рез 1 мес после выздоровления);

инфекционный гепатит;

менин гококковая инфекция;

острый нефрит (прививки проводят не ра нее чем через 1 год после выздоровления);

хирургические операции (прививки проводят не ранее чем через 2 мес после операции);

хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (прививки 222... проводят в период стойкой длительной ремиссии);

лечение стеро идами, антиметаболитами, рентгенотерапия (прививки проводят через 6 мес после окончания лечения);

беременность и кормление грудью.

Прививки против чумы взрослым проводят не ранее чем через 1 мес, детям до 13 лет — через 2 мес после других профилактичес ких прививок.

Вакцина чумная живая пероральная применяется для профилак тики чумы у людей в возрасте от 14 до 60 лет. Противопоказания те же, что и для первого вида вакцин. Таблетку вакцины следует разжевывать, при этом возможны повышение температуры, гипе ремия слизистой оболочки полости рта и небольшая болезнен ность миндалин.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИЙ, НЕ ВОШЕДШИХ Глава В РОССИЙСКИЙ КАЛЕНДАРЬ ПРИВИВОК В некоторых странах в рамках календаря прививок проводит ся вакцинопрофилактика ветряной оспы, гемофильной инфек ции типа b и пневмококковой инфекции. Вакцины против этих инфекций являются кандидатами для внесения в российский ка лендарь прививок.

1. Ветряная оспа Ветряная оспа вызывается вирусом из группы герпес-вирусов.

Инфекция отличается высокой степенью контагиозности. Болеют люди всех возрастов, наиболее часто дети в возрасте 1-7 лет. Осо бенно тяжело болезнь протекает у лиц с иммунодефицитами, у по лучивших длительную иммунодепрессивную терапию и гематоон кологических больных. В России массовая вакцинация против вет ряной оспы не проводится, в то время как в США она входит в календарь прививок. Существуют зарубежные вакцины против вет ряной оспы: бельгийская VARILRIX, французская В.З.ВАК и др.

2. Гемофильная инфекция типа b Гемофильная инфекция типа b является причиной ряда гнойных заболеваний: пневмонии, острого эпиглотсита, гнойного менинги та у детей от 3 мес до 6 лет, которая часто приводит к серьезным неврологическим осложнениям и летальному исходу. Гемофильная палочка может также вызывать перикардиты, эндокардиты, пери тониты и другие гнойно-септические заболевания. Заражение ге мофильной палочкой происходит воздушно-капельным путем.

Вакцина включена в календари профилактических прививок США, Канады, Англии, Германии и других стран. ВОЗ ставит зада чу снижения заболеваемости гемофильной инфекцией во всем мире ниже 1:100 000 к 2010 г. По неполным данным, заболеваемость ге мофильной инфекцией в России невелика, что объясняется, веро ятно, естественной иммунизацией детей в дошкольных учреждениях.

224... Однако в последние годы ситуация меняется и встает вопрос о не обходимости вакцинации детей против этой инфекции.

В России зарегистрирована вакцина против гемофильной ин фекции типа b АКТ-ХИБ фирмы Авентис Пастер (Франция). Вак цина представляет собой полисахарид, конъюгированный со стол бнячным анатоксином, она не содержит ни консерванта, ни анти биотика. Вакцина предназначена для иммунизации детей, начиная с 2 мес по 1-3 инъекции на курс вакцинации. Иммунитет развива ется через 2 нед после окончания вакцинации у 95% привитых.

Антитела обнаруживаются в крови в течение 4 лет.

Побочные реакции на вакцину выражены слабо и проявляются гиперемией и уплотнением в месте ее введения, температура выше 38,0 °С развивается не более чем у 1% привитых.

Вакцина не имеет специальных противопоказаний, ее не вво дят при повышенной чувствительности к компонентам вакцины, высокой температуре и острых инфекционных заболеваниях.

3. Пневмококковая инфекция Пневмококковая инфекция, вызываемая Str. рneumoniae, явля ется одной из главных причин пневмонии, отита и менингита.

Ежегодно от этой инфекции в мире погибает более 1 млн человек.

Трудность создания пневмококковых вакцин заключается в боль шом (не менее 83) количестве серотипов возбудителя. Зарегистри рованная в России вакцина Пневмо 23 (фирма Авентис Пастер, Франция) включает в себя основные серотипы пневмококков.

Полисахаридные вакцины обладают слабой иммуногенностью у детей в ранние сроки их жизни.

Пневмо 23 применяется с целью защиты детей с 2-летнего воз раста. Вакцина используется для вакцинации лиц с аспленией и удаленной селезенкой, ликвореей, лимфогранулематозом, гемо глобинопатиями, нейтропенией, ВИЧ-инфицированных, с хро нической почечной недостаточностью, болезнями сердца, диабе том и другими состояниями, предрасполагающими к пневмокок ковой инфекции. Показана также вакцинация взрослых с хроническими заболеваниями, нарушениями иммунного статуса, табачной и алкогольной зависимостью, а также пожилых лиц, живущих в интернатах.

Прививку проводят однократно подкожно или внутримышеч но, прививочная доза составляет 0,5 мл для всех возрастов.

,... Ревакцинируют не чаще чем через 3 года. Антитела сохраняются 5-8 лет после вакцинации. Местные реакции на введение вакци ны сопровождаются покраснением и болезненностью в месте инъ екции. Осложнения встречаются редко, возможны сыпь и повы шение температуры в 1-е сутки после прививки. К противопоказа ниям относятся повышенная чувствительность к компонентам вакцины и острые инфекции. Вакцинация беременных возможна только в III триместре.

Существуют также конъюгированные пневмококковые вакцины, в состав которых входят капсулярные полисахариды меньшего ко личества серотипов пневмококка: 7-валентная (США), 8-валент ная (Финляндия), 9-валентная (Южная Африка). В качестве бел кового носителя использован нетоксичный мутант дифтерийного токсина CRM197.

4. Синегнойная инфекция Синегнойная палочка является одной из наиболее частых при чин внутрибольничных инфекций в реанимационных, хирургичес ких и ожоговых отделениях. Для профилактики этих инфекций и иммунизации доноров с целью получения антисинегнойной плаз мы применяют поливалентную корпускулярную инактивированную жидкую синегнойную вакцину отечественного производства. Пре парат представляет собой смесь убитых эктерицидом культур штаммов синегнойной палочки, которые относятся к наиболее часто встречающимся серогруппам. 1 мл препарата содержит 1 млрд мик робных клеток.

Вакцина применяется для иммунизации больных с большими повреждениями мягких тканей и внутренних органов, с обширны ми послеоперационными ранами, ожогами, острой легочной дест рукцией, больных группы риска с дефицитом иммунной системы, подлежащих пересадке органов и тканей, операции по поводу зло качественных новообразований, и при лучевой терапии. Вакцину вводят подкожно в подлопаточную область троекратно в дозе 0,5 мл с интервалом между инъекциями 7 дней.

В течение 24-48 ч после введения вакцины могут появиться местная гиперемия и болезненность, а в течение 12-24 ч — повы шение температуры до 37,5 °С. Введение препарата необходимо прекратить при сохранении температуры выше 38 °С в течение 24 ч, развитии инфильтрата на месте инъекции диаметром более 20 мм, 226... появлении лимфангитов и лимфаденитов, сохраняющихся в тече ние 24-48 ч после прививки.

Кроме корпускулярной вакцины, для тех же целей применяют анатоксин синегнойной палочки, который представляет собой обез вреженный формалином и нагреванием экзотоксин А, подвергну тый последующей очистке с помощью ультрафильтрации и сорб ции на гидроксиде алюминия.

Анатоксин предназначен для профилактики синегнойной ин фекции у больных старше 14 лет и вакцинации доноров для полу чения иммунной плазмы. Препарат вводят двукратно подкожно в подлопаточную область в дозах 0,5 и 1 мл с интервалом 14 дней.

У 5% привитых возможно появление местных реакций в виде гиперемии и уплотнения диаметром до 15 мм, сохраняющихся 48 72 ч. Общие реакции, как правило, отсутствуют. Противопоказани ями к вакцинации являются острые инфекционные заболевания, а также хронические и аллергические болезни в стадии обострения.

Кроме того, применяется отечественная вакцина стафило-протей но-синегнойная адсорбированная жидкая, которая представляет собой комплекс сорбированных на гидроокиси алюминия очищенных кон центрированных анатоксинов стафилококка и синегнойной палоч ки, цитоплазматического антигена стафилококка и химической про тейной вакцины. Введение вакцины стимулирует фагоцитарную ак тивность клеток и образование антител к 3 видам микроорганизмов.

Препарат предназначен для профилактики гнойно-септических ос ложнений у больных в возрасте от 18 до 60 лет. Двукратную иммуни зацию (подкожно с интервалом 14-20 дней) проводят больным с об ширными травмами и больным, готовящимся к плановым оператив ным вмешательствам. Противопоказаниями являются острые инфекционные, хронические и аллергические заболевания в стадии обострения. У 15% привитых могут появиться гиперемия и уплотне ние диаметром до 15 мм, которые сохраняются 48-72 ч. Возможны аллергические реакции в течение 30 мин после вакцинации.

Для иммунотерапии синегнойной инфекции применяют специ фическую иммунную плазму человека.

5. Стафилококковые инфекции Отечественный стафилококковый анатоксин очищенный адсор бированный применяют для профилактики стафилококковых ин фекций у лиц с повышенным риском заболевания: промышленных,... и сельскохозяйственных рабочих, подвергающихся частому трав матизму, плановых хирургических больных (детей старше 1 года и взрослых), а также для иммунизации доноров с целью получения антистафилококковой плазмы и антистафилококкового иммуно глобулина.

Противопоказаниями являются острые инфекционные и неин фекционные заболевания нестафилококковой патологии, обостре ние хронических заболеваний, бронхиальная астма, тяжелые ал лергические заболевания системы крови, злокачественные ново образования.

В первые 2 сут после введения анатоксина возможны повыше ние температуры тела, гиперемия и инфильтрат в месте введения.

Анатоксин нельзя сочетать с введением сывороточных антистафи лококковых препаратов. Вводят анатоксин по 0,5 мл подкожно в область нижнего угла лопатки.

Для специфической иммунотерапии применяют большой набор отечественных стафилококковых препаратов: стафилококковую вак цину корпускулярную, стафилококковую вакцину химическую су хую, стафилококковый антифагин, стафилококковый анатоксин жидкий, вакцину ВП-4, содержащую стафилококковый компонент, а также гомологичный иммуноглобулин антистафилококковый жид кий и антистафилококковую иммунную плазму человека. Кроме того, из иммунобиологических препаратов для лечения стафилококко вой инфекции широко применяются бактериофаги.

6. Сыпной тиф Сыпной тиф является острой трансмиссивной инфекционной болезнью, вызываемой риккетсиями Провачека. Вошь заражается при укусе больного человека, а заражение человека происходит при попадании контаминированных риккетсиями фекалий вшей в зудящие ранки их укуса. Различают две формы сыпного тифа: эпи демический (вшивый) и рецидивный (болезнь Брилла). Социальные потрясения и катастрофы, как правило, сопровождаются эпиде миями болезни.

Заболевание развивается остро: повышается температура до 39-40 °С на 3-4-й день заболевания, появляются головная боль, бессонница, розеолезно-петехиальная сыпь. Постинфекционный иммунитет длительный, однако возможны рецидивы (болезнь Брилла). Лабораторная диагностика основана на обнаружении 228... антител в сыворотке крови больного с помощью реакции агглю тинации риккетсий, РСК, РНГА и др.

Вакцина Е сыпнотифозняя комбинированная живая сухая пред ставляет собой взвесь риккетсий Провачека авирулентного штам ма Мадрид Е, выращенных в ткани желточных мешков куриных эмбрионов, в комбинации с растворимым антигеном из риккет сий Провачека вирулентного штамма Брейиль. Вакцину выпуска ют в лиофилизированном виде по 20 прививочных доз в ампуле с 0,9% раствором хлорида натрия. Вакцину применяют по эпидеми ологическим показаниям. Прививают лиц в возрасте 16-60 лет.

Введение 0,25 мл вакцины подкожно в подлопаточную область спины вызывает образование стойкого иммунитета. Ревакцинацию в дозе 0,25 мл вакцины проводят 1 раз в 2 года при отсутствии в сыворотке крови привитых специфических антител.

Противопоказаниями к вакцинации являются: выраженные сер дечно-сосудистые заболевания;

острые и хронические заболева ния почек;

туберкулез;

беременность свыше 3 мес, период корм ления грудью;

язвенная болезнь;

выраженная гипертония;

клини чески выраженные острые заболевания;

болезни эндокринной системы;

иммунодефицитные состояния.

7. Японский энцефалит Японский энцефалит — зоонозная арбовирусная инфекция с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя. Характери зуется лихорадкой, тяжелым менингоэнцефалитом, токсическим синдромом и высокой летальностью. Ежегодно регистрируется более 50 000 случаев японского энцефалита и приблизительно 4000 летальных исходов этого заболевания. Постинфекционный иммунитет очень стойкий, вероятно, пожизненный. Источником и резервуаром РНК-содержащего вируса японского энцефалита являются грызуны, домашние животные и птицы.

Вакцина против японского энцефалита культуральная сорбирован ная инактивированная жидкая содержит вирус японского энцефа лита (штамм Пекин-1), полученный в первичной культуре клеток почек сирийских хомяков. Вакцина инактивирована формалином, сорбирована на геле гидроксида алюминия и содержит консер вант — формальдегид в концентрации 0,01%.

Препарат предназначен для профилактики японского энцефа лита у лиц с 16-летнего возраста. Вакцину вводят подкожно трижды,... в объеме 1,5 мл. Первый интервал между инъекциями составляет 7-10 дней, второй — не менее 60 дней. Ревакцинацию проводят по показаниям однократно дозой 1,5 мл не ранее чем через 1 год пос ле цикла вакцинации. Для экстренной профилактики вакцинация может быть ограничена 2 прививками с интервалом 7-10 дней с последующей ревакцинацией через 1 год дозой 1,5 мл. Курс вак цинации должен быть завершен не менее чем за 2 нед до выезда в очаг инфекции.

У 5% привитых могут появиться местные реакции с гипереми ей и инфильтратом до 50 мм, которые сохраняются не более 72 ч.

К общим реакциям относится повышение температуры до 37,5 °С и аллергические реакции. Противопоказаниями к вакцинации яв ляются острые заболевания, хронические болезни в стадии обо стрения, аллергические и онкологические заболевания, болезни крови и вторая половина беременности. Прививки против японс кого энцефалита проводят не ранее чем через 1 мес после вакци нации против других инфекций.

Для иммунотерапии японского энцефалита применяют специ фический гетерологичный иммуноглобулин, приготовленный из сы воротки лошади.

ВАКЦИНЫ БУДУЩЕГО Глава Различают несколько поколений вакцин. К препаратам перво го поколения относятся вакцины, основу которых составляют жи вые ослабленные или убитые (инактивированные) вакцины. Это корпускулярные вакцины. Препаратами второго поколения явля ются вакцины, состоящие из отдельных фракций возбудителей или их продуктов. К ним относятся так называемые химические вак цины и анатоксины. Третье поколение препаратов составляют ре комбинантные векторные вакцины. Наконец, к вакцинам четвер того поколения, еще не внедренным в практику здравоохранения, относятся пептидные синтетические, антиидиотипические вакци ны, вакцины из ДНК, вакцины, содержащие продукты генов ГКГ и полученные на трансгенных растениях.

Долгосрочные планы разработки новых вакцин, как правило, не осуществляются в полном объеме. Многие кандидаты в вакци ны не выдерживают лабораторных и клинических испытаний. За 1-2 года мировая медицинская практика приобретает по одной новой вакцине, не считая различные варианты усовершенствован ных вакцин.

Современная вакцинология основывается на изучении клеточ ных и молекулярных механизмов развития иммунитета, использо вании точных параметров структуры антигенов и кодирующих их генов, применении компьютерного анализа при подборе потенци альных эпитопов.

1. Новые вакцины ближайшего будущего В ближайшие годы следует ожидать появления российской вак цины для профилактики краснухи, комплексной вакцины про тив кори, паротита и краснухи, бесклеточной коклюшной вакци ны, а также вакцин для профилактики цитомегаловирусной ин фекции, гемофильной и пневмококковой инфекций. Имеется необходимость в разработке хламидийной вакцины и вакцины против Helicobacter pylori, в создании эффективных вакцин для профилактики грибковых и паразитарных болезней, диарейных заболеваний, вызванных ротавирусами, шигеллами, энтеротокси генными E. coli, вакцин против респираторного синцитиального вируса и вируса парагриппа. В мире нет вакцин против приобре тенного иммунодефицита человека и онкологических болезней.

Следует подчеркивать тесную связь между инфекционными, прежде всего вирусными, заболеваниями и онкологическими бо лезнями, между вирусами гепатитов В и С и первичным раком печени, между вирусом герпеса (серотип 2) и раком шейки матки.

Иммунизация против инфекций, вызванных этими вирусами, яв ляется одновременно профилактикой онкологических заболеваний.

Вакцины против СПИДа. После регистрации первых случаев СПИДа прошло всего 20 лет, за это время от СПИДа погибло 22 млн человек. Сейчас в мире насчитывается 40 млн инфицированных ВИЧ или больных СПИДом.

В 1989 г. в нашей стране была создана специализированная служ ба по профилактике и борьбе с ВИЧ-инфекцией, включающая центральные, региональные, территориальные центры борьбы со СПИДом, диагностические лаборатории и кабинеты анонимного обследования. Принятый закон о профилактике СПИДа и разра ботанная целевая программа «Анти-СПИД/ВИЧ» направлена преж де всего на прерывание механизмов передачи ВИЧ-инфекции.

ВИЧ-инфекция является одной из немногих инфекций, непо средственно повреждающих иммунную систему, и единственным заболеванием с избирательным поражением CD4-хелперов. Кро ме Т-лимфоцитов, клетками-мишенями для ВИЧ являются неко торые субпопуляции В-клеток, макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, М-клетки, клетки микроглии. При ВИЧ-ин фекции возникает истощение иммунной системы с нарушением иммунного надзора за возникновением сопутствующих болезней, при которых состояние иммунной системы имеет первостепенное значение. До сих пор не установлено соотношение гуморальных и клеточных факторов, участвующих в формировании иммунитета против СПИДа.

В отдельных странах циркулируют разные виды вируса СПИДа.

Всего насчитывается 10 видов, отличающихся друг от друга по ге нотипам и антигенному составу. У вируса, вызывающего СПИД, существуют 2 основных вида антигенов (gp41 и gp120). Антиген gp находится глубоко в мембране вируса, другой (gp120) располагается на поверхности вируса, прикрывая антиген gp41.

232... При создании вакцин против СПИДа испробованы многочис ленные антигены: инактивированные вирусы, субъединичные ан тигены, белки gp120 и gp160, рекомбинантные антигены на основе вируса осповакцины, аденовирусы, синтезирующие одновремен но несколько антигенов ВИЧ, и др.

В эксперименте на животных не удается получить надежный иммунитет к вирусу иммунодефицита с помощью вакцин. Они обеспечивают защиту только части животных, уменьшая вирусе мию и удлиняя интервал между заражением и развитием заболева ния. В опытах на обезьянах и исследованиях на людях обнаружено появление нейтрализующих антител, а в некоторых случаях — вы работка цитотоксических клеток, специфичных для ВИЧ. Необхо дим, вероятно, целый комплекс различных антигенных детерми нант, обеспечивающих развитие стойкого гуморального и клеточ ного иммунитета против ВИЧ. По-прежнему нет хорошей модели для испытания соответствующих вакцин.

Вакцины против ВИЧ-инфекции разрабатываются во многих странах. Два десятка вакцин находятся на разных стадиях клини ческих испытаний. Среди них белковые вакцины на основе gp120, ДНК-вакцины, рекомбинантные вакцины, вакцины с использо ванием вирусных и бактерийных векторов (вирус оспы канарейки, сальмонеллы и др.), российская вакцина, содержащая адъювант полиоксидоний. Вируснейтрализующие антитела образуются пре имущественно к белковым/пептидным вакцинам, а клеточный иммунитет — к векторным и ДНК-вакцинам.

Вакцины против ВИЧ-инфекции должны быть направлены на профилактику, лечение заболевания и прекращение передачи ви руса между людьми. К сожалению, еще не разработаны междуна родные требования к таким вакцинам, хотя сейчас существует много неясных и трудных вопросов, особенно в области возможных ме ханизмов действия вакцин, стандартизации и контроля вакцин при их доклинических и клинических испытаниях.

Возможно, первые вакцины против ВИЧ-инфекции будут вы зывать только эффект стерилизации с освобождением организма от вируса. Кроме того, профилактическая эффективность вакцин против ВИЧ-инфекции может оказаться низкой (40-60%), но, не смотря на это, такие вакцины могут быть зарегистрированы.

При создании и проверке вакцин необходимо учитывать субти пы вирусов, циркулирующих в стране, иметь стандартные методы оценки свойств вакцин, особенно их иммуногенной активности, стандартные и высокочувствительные методы диагностики (ПЦР и др.). Главным преимуществом кандидатов в вакцины против СПИДа будет их способность вызывать клеточный иммунный от вет и мукозальный иммунитет.

При клинических испытаниях вакцин следует:

- определять у вакцинированных людей уровень CD4-лимфоци тов, который является хорошим прогностическим признаком;

- исследовать персистенцию вируса у пациентов, участвующих в испытаниях;

- использовать не менее 2 методов определения антител, преж де всего метод обнаружения вируснейтрализующих антител;

- оценивать уровень клеточного иммунитета, например, по ко личеству цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов.

Для борьбы со СПИДом и сопутствующими заболеваниями исключительное значение имеют повышение уровня профессио нальных знаний у врачей всех специальностей и правильное про ведение мероприятий по профилактике заболеваний, усугубляю щих развитие СПИДа. Гарантией успешной борьбы со СПИДом является строгое соблюдение всех рекомендаций и требований нормативных документов по профилактике, диагностике и лече нию ВИЧ-инфекции.

В России проходит первую фазу ограниченных клинических испытаний полимер-белковая рекомбинантная конъюгированная с полиоксидонием жидкая вакцина (ВИЧРЕПОЛ).

Вакцина против малярии крайне необходима, особенно для юж ных регионов Африканского континента. В мире ежегодно регис трируются 300 млн случаев малярии и 1 млн смертельных исходов от этого заболевания. На трех стадиях испытаний находятся не сколько вариантов вакцины против малярии, включая ДНК-вак цину. Любая из этих вакцин будет принята, если ее эффектив ность будет составлять хотя бы 50%.

Респираторный синцитиальный вирус поражает нижние отделы дыхательного тракта и часто вызывает пневмонии и бронхиолиты.

Ежегодно болеет 64 млн детей, из них 160 тыс. случаев заканчива ется летально. Вакцина, приготовленная из убитых формалином вирусов, оказалась неэффективной. Более того, при контакте с живым вирусом у вакцинированных людей развивались более тя желые формы болезни по сравнению с заболеваниями у неприви тых лиц. Предполагается, что профилактической эффективностью могут обладать живые аттенуированные вакцины.

234... Расширение сферы обитания комаров-переносчиков вируса ге моррагической лихорадки денге сопровождается увеличением забо леваемости лихорадкой. В настоящее время эта инфекция распро странена в более чем 100 странах, в мире ежегодно насчитывается около 50 млн случаев лихорадки денге, летальные исходы регист рируются редко. Разрабатываются различные виды вакцин: атте нуированные, рекомбинантные, субъединичные, ДНК-вакцины.

Появление вакцины на рынке ожидается через 7-10 лет.

Диарея, вызываемая энтеротоксигенными штаммами E. сoli, явля ется причиной гибели 2 млн людей ежегодно. Предпринимаются попытки разработать антидиарейную моновакцину и комбиниро ванную векторную вакцину, направленную одновременно против E. сoli и шигелл.

От ротавирусной диареи погибает ежегодно 500-600 тыс. человек.

В развивающихся странах ротовирус является причиной смертель ных исходов у детей, страдающих диареей. Во многих странах разрабатываются вакцины против ротавирусной инфекции на ос нове аттенуированных штаммов вируса для перорального введения.

В мире 91 млн людей инфицированы возбудителями дизентерии, ежегодно от дизентерии умирают 605 тыс. людей. Среди разраба тываемых вакцин наиболее эффективными считаются те, которые содержат много субтипов возбудителей дизентерии.

Имеется необходимость в разработке и внедрении в практику вакцин против паразитов, вызывающих лейшманиоз и шистосомоз.

Лейшманиозом страдают в мире 12 млн человек, ежегодно регист рируется 41 тыс. смертельных исходов от этого заболевания. В от ношении шистосомоза эти цифры составляют соответственно 200 млн и 11 тыс. Несколько вариантов вакцин против этих забо леваний находятся на разных стадиях испытаний.

По частоте возникновения рак шейки матки, вызываемый ви русом папилломатоза, стоит на 3-м месте после рака груди и пря мой кишки. 630 млн людей заражены вирусом папилломатоза, еже годно возникает около 500 тыс. новых случаев заболевания, коли чество летальных исходов составляет 280 тыс. в год. Разрабатывается несколько вариантов лечебных и профилактических вакцин, боль шинство из которых составляют рекомбинантные вакцины.

2. Новые комбинированные вакцины В практике здравоохранения имеется два десятка комбинирован ных вакцин. Их можно разделить на две группы. Комбинированная вакцина первой группы содержит антигены вакцинных штаммов разных возбудителей, вакцина второй группы состоит из антигенов разных серотипов одного и того же возбудителя. К первой группе комбинированных вакцин относятся АКДС-вакцина, дивакцина (корь, паротит), тривакцина (корь, паротит, краснуха), вакцина против гепатитов А и В и более сложные вакцины (АКДС-вакци на + инактивированная вакцина против полиомиелита, АКДС вакцина + вакцина против гепатита В и др.). Вторую группу комби нированных вакцин составляют трехвалентная полиомиелитная вак цина, менингококковые вакцины из 2-4 серотипов менингококка, пневмококковая вакцина из 23 серотипов пневмококка, комплекс ные вакцины из условно-патогенных микроорганизмов и др.

Разработка новых комплексных вакцин имеет важное значение для решения медицинских, социальных и экономических проблем вакцинопрофилактики. Число новых комбинированных вакцин, применяемых для профилактики инфекционных болезней, быст ро увеличивается. Лишь за последние 5 лет мировая вакцинопро филактика приобрела около десятка новых комплексных вакцин, состоящих из различных комбинаций АКДС-вакцин, вакцин про тив гепатитов А и В, полиомиелита, гемофильной и менингокок ковой инфекций. Некоторые из предложенных комплексных вак цин содержат антигены, обеспечивающие развитие иммунитета к 5-6 видам инфекций. Наиболее сложные комплексные вакцины представляют собой сочетание АКДС с инактивированной поли вакциной и вакцинами против инфекций, вызываемых вирусом гепатита В и гемофильной палочкой типа b.

Создание многокомпонентных вакцин способствует:

- упрощению календаря прививок и сокращению числа при вивок;

- уменьшению частоты возникновения побочных реакций и поствакцинальных осложнений;

- сокращению числа амбулаторных приемов и вызовов;

- сокращению расходов на упаковки, ампулы, шприцы и др.;

- решению этических проблем, связанных с необходимостью многократного введения вакцин.

На основании многолетних исследований комплексных вакцин можно сформулировать основные положения по конструированию и свойствам таких вакцин.

1. Комплексные вакцины могут быть получены при многих со четаниях однотипных и разнотипных моновакцин (живых, убитых, 236... химических и др.). Наиболее совместимыми и эффективными яв ляются вакцины, сходные по физико-химическим свойствам, на пример белковые, полисахаридные, живые вирусные вакцины и др.

2. Теоретически количество компонентов в ассоциированных вакцинах может быть неограниченным.

3. Сильные в иммунологическом отношении антигены могут угнетать активность слабых антигенов. Это зависит не от числа антигенов, а от их свойств. При введении комплексных препара тов могут происходить запаздывание и быстрое угасание иммун ного ответа на отдельные компоненты по сравнению с ответом на моновакцины.

4. Дозы слабых антигенов в вакцине должны быть выше по срав нению с дозами других компонентов. Возможен и другой подход, который заключается в снижении доз сильных антигенов с макси мального уровня до среднеэффективного.

5. В некоторых случаях наблюдается феномен синергии, когда один компонент вакцины стимулирует активность другого анти генного компонента.

6. Иммунизация комплексной вакциной существенно не влия ет на интенсивность иммунного ответа на введение других вакцин при условии соблюдения определенного промежутка времени после вакцинации комплексным препаратом.

7. Побочная реакция организма на ассоциированную вакцину не является простой суммой реакций на моновакцины. Реактоген ность комплексной вакцины может быть равной, несколько выше или ниже таковой отдельных вакцин.

Таким образом, существующая теоретическая база и накоплен ный опыт позволяют ожидать появления сложных вакцин из мно гих видов антигенов, среди которых могут быть традиционные комплексные вакцины в сочетании с антигенами гемофильной палочки типа b, респираторно-синцитиального, парагриппозного вирусов, микобактерий туберкулеза, менингококков, пневмокок ков и других возбудителей инфекций.

Вместе с тем первичный энтузиазм в создании сложных вакцин несколько остыл. В разработке и применении многокомпонент ных вакцин имеются трудности, среди которых можно отметить следующие:

• Возможность конкуренции и интерференции антигенных ком понентов вакцины.

• Физико-химическая несовместимость некоторых антигенов, стабилизаторов, консервантов, адъювантов и других состав ных частей вакцины.

• Недостаточная стабильность сложных комбинаций из анти генов.

• Различная длительность приобретенного иммунитета к отдель ным компонентам комплексной вакцины, что препятствует определению оптимального интервала между повторными вве дениями комбинированной вакцины.

• Экспериментальные разработки и клинические испытания комплексных вакцин являются трудоемкими, длительными и дорогостоящими.

• Лабораторный контроль комплексных вакцин сложнее, чем контроль моновакцин. Возможны большие материальные потери в случае производственного или рекламационного брака одного из компонентов сложной вакцины.

• Не все комплексные вакцины пригодны для любой страны.

Особенности эпидемиологической ситуации в отдельных стра нах требуют применения особых сочетаний моновакцин. Свои комбинации моновакцин нужны для вакцинации отдельных возрастных контингентов населения и групп риска.

Технические, экономические и другие трудности в создании вакцин будут ограничивать дальнейшее увеличение количества антигенных компонентов в вакцинах и числа комплексных вак цин. Для создания комплексных вакцин будут широко использо ваться новые технологии, в первую очередь генные технологии и генная вакцинация. Перспективным направлением является раз работка своеобразных комбинированных вакцин, содержащих нуж ные антигены и различные цитокины, которые являются естествен ными регуляторами иммунного ответа. Такие вакцины могут быть получены не только путем простого смешивания компонентов, но и с помощью генной инженерии (живые векторные вакцины, ре комбинантные, растительные вакцины и др.).

3. Мукозальные и накожные вакцины Такие вакцины вводят через естественные пути проникнове ния инфекционных агентов в организм. Кожа и слизистые обо лочки отличаются богатыми клетками, принимающими участие в фагоцитозе, переработке антигенного материала и представлении 238... антигена Т-клеткам. Хорошо развитая сеть лимфатических сосу дов и региональных лимфатических узлов обеспечивает быстрое формирование иммунитета.

К мукозальным вакцинам относятся энтеральные вакцины, раз работка которых идет по трем направлениям: использование per os обычных вакцин, применяемых парентерально, конструирование специальных вакцин и использование адъювантов или носителей.

Один из подходов к созданию новых вакцин заключается в раз работке средств, препятствующих колонизации возбудителей ин фекционных заболеваний на поверхности слизистых оболочек.

Основу таких вакцин может составить белок-адгезин, который находится на концах пилей — специальных волосков, с помощью которых бактерии прикрепляются к поверхности слизистой обо лочки. Введение такого адгезина сопровождается образованием антител, которые препятствуют колонизации бактерий и разви тию инфекционного процесса. Такой же эффект наблюдается при введении готовых антител.

Эффективность оральной холерной вакцины зависит от имму ногенных свойств холерного токсина (СТ), его нетоксической пен тамерной субъединицы (СТ-В). СТ-В имеет перекрестные анти генные свойства с термолабильным токсином (LT-В) энтероток сигенных E. сoli. Иммунногенная активность СТ-В и LT-В объясняется их способностью связываться с рецепторами поверх ности слизистой оболочки. На основе этих субъединиц разрабаты ваются вакцины для профилактики холеры и диареи, вызванной токсигенными штаммами E. сoli.

Вместе с тем субъединицы можно использовать как носители и средство доставки других видов антигенов. Принцип создания та ких мукозальных вакцин заключается в связывании (химически или генетически) антигенов или их пептидов с СТ-В или LT-В.

Сам антиген (или его пептид) в чистом виде при оральном спосо бе введения может и не работать, но его конъюгат с носителем вызывает сильную иммунную реакцию не только в месте его вве дения, но и на слизистой оболочке верхних дыхательных путей, урогенитального тракта и др.) и в лимфоидной ткани, не связан ной непосредственно со слизистой оболочкой.

Механизм действия субъединиц токсина неизвестен. Они спо собствуют трансмукозному транспортированию антигена, стиму лируют процессы расщепления и распознавания антигена, обес печивая тем самым интенсивный синтез специфических IgA и IgG.

В практике здравоохранения применяются две вакцины, кото рые могут быть отнесены к разряду мукозальных: живая полиоми елитная вакцина, вводимая per os, и живая гриппозная вакцина, вводимая интраназально. В эксперименте на животных испытаны с положительным результатом мукозальные вакцины с антигена ми пневмококка, вируса простого герпеса, вируса Sendai. Вакци ны вызывали интенсивное образование IgA-антител, которые об наруживались не только в секрете слизистой оболочки, но и в сыворотке крови.

Перспективным направлением в создании мукозальных вакцин является использование живых векторных вакцин на основе Salmonella tythimurium, которые вызывают не только гуморальный, но и клеточный иммунитет.

Особую группу составляют вакцины, предназначенные для транскутанной иммунизации. Ее можно осуществить с помощью накожной аппликации пластыря, содержащего антиген. Антиген проникает через кожу в течение 15 мин после аппликации и вы зывает образование антител к многим возбудителям инфекцион ных заболеваний: холере, столбняку, дифтерии, гриппу, бешен ству и др.

Известно, что оральное введение антигена является эффектив ным способом получения толерантности к различного вида анти генам и гаптенам, особенно к тем, которые вызывают клеточные иммунные реакции. На этом основании сделаны попытки созда ния мукозальных вакцин для предупреждения и подавления вос палительных реакций, ГЗТ, аутоиммунных поражений. Показана возможность получения таких «вакцин» при взаимодействии СТ-В с основным белком миелина, инсулином, коллагеном II и тимо цитами. «Вакцины» предотвращали развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита, аутоиммунного диабета, артри та и реакции отторжения трансплантата. Таким образом, муко зальные вакцины индуцируют активную продукцию антител, осо бенно IgA, но способны подавлять клеточные реакции, что можно использовать для подавления аллергических, аутоиммунных пора жений и феномена отторжения пересаженной ткани.

При интраназальной вакцинации людей рекомбинантным СТ-В в секретах слизистых оболочек и сыворотке крови появляются IgA и IgG-антитела в высоких титрах. На введение больших доз анти гена могут возникать побочные реакции: профузное выделение секрета из носа, зуд, чиханье.

240... 4. Микрокапсулированные вакцины Для получения таких вакцин используются биодеградирующие микросферы, которые, с одной стороны, предохраняют антиген от вредного влияния окружающей среды, а с другой — распадаются и освобождают антиген в заданное время.

Микрокапсулы состоят из нетоксичных неантигенных полиме ров лактида или гликолида или их сополимеров. Микросферы могут быть разной величины, максимальный диаметр обычно не превы шает 10 мкм. Вакцины можно вводить любым способом (паренте рально, орально, интраназально и др.).

В экспериментальных условиях испытано несколько десятков таких вакцин. С помощью микросфер можно проводить комплекс ную вакцинацию против нескольких инфекций одновременно:

каждая капсула может содержать несколько антигенов, а для им мунизации можно брать смесь различных микрокапсул. Таким образом, микрокапсулирование позволяет значительно сократить количество инъекций при вакцинации. Кроме того, сами микро капсулы обладают выраженным адъювантным свойством. Это по зволяет уменьшить дозы вводимых антигенов.

Требуют дальнейшего исследования стабилизация микрокапсу лированных вакцин, утилизация деградирующих полимеров и воз можности использования непарентеральных способов иммунизации.

5. Генно-инженерные вакцины Рекомбинантная технология совершила прорыв в создании прин ципиально новых вакцин. Принцип создания генно-инженерных вакцин заключается в том, что в геном живых аттенуированных вирусов, бактерий, дрожжей или клеток эукариотов встраивается ген, кодирующий образование протективного антигена того воз будителя, против которого будет направлена вакцина.

В качестве вакцин используются сами модифицированные мик роорганизмы или протективный антиген, образующийся при их культивировании в условиях in vitro. В первом случае иммунный ответ направлен не только против продуктов встроенного гена, но и на носитель вектора.

Примером рекомбинантной вакцины, состоящей из готового антигена, является вакцина против гепатита В, а примером век торных вакцин, антигены которых образуются in vivo, является антирабическая вакцина. Она получена на основе осповакцины и нашла широкое применение в профилактике бешенства среди ди ких животных с помощью приманки, содержащей эту вакцину.

Для создания векторных живых вирусных вакцин используют аттенуированный ДНК-содержащий вирус, в геном которого встра ивается необходимый предварительно клонированный ген. Вирус, носитель вектора, активно размножается, а продукт встроенного гена обеспечивает формирование иммунитета. Вектор может со держать несколько встроенных генов, отвечающих за экспрессию соответствующих чужеродных антигенов. Экспериментальные век торные вакцины на основе вируса осповакцины получены к вет ряной оспе, гриппу А, гепатитам А и В, малярии, простому герпе су. К сожалению, вакцины испытаны преимущественно на живот ных, которые устойчивы к большинству из этих инфекций.

Рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и естественный антиген. Иммуногенность такого продукта может быть сниженной. Естественные вирусные антигены в клетках эука риотов подвергаются гликозилированию, что повышает иммуно генность таких антигенов. В бактериях гликозилирование отсут ствует или оно происходит не так, как в клетках высших эукарио тов. У низших эукариотов (грибов) посттрансляционные процессы занимают среднее положение.

Разработчик генно-инженерной вакцины должен представить данные о стабильности системы экспрессии антигена во время хра нения рабочего банка клеток. При наличии изменений в посевной культуре, которые могут сопровождаться перестройкой, делецией или вставками нуклеотидов, необходимо определить нуклеотидную последовательность, исследовать пептидные карты и последователь ность концевых аминокислот генно-инженерного продукта. Исполь зование рестриктазного картирования в сочетании с изучением мар керов, кодируемых вектором (чувствительность к антибиотикам и др.), может указать на появление изменений в структуре вектора.

Принципы создания бактериальных рекомбинантных вакцин аналогичны. Важными этапами являются клонирование генов и получение мутантных генов, кодирующих иммуногенные, но не токсические формы антигена. Клонированы гены для дифтерий ного и столбнячного токсинов, токсина синегнойной палочки, сибиреязвенного, холерного, коклюшного, шигеллезного токси нов. Предпринимаются попытки получить рекомбинантные вак цины против гонореи и менингококковой инфекции.

242... В качестве носителя бактериального вектора используется БЦЖ, Vibrio cholerae, Escherichia coli, Salmonella tythimurium. Кишечная группа возбудителей перспективна для разработки энтеральных вакцин. Живые рекомбинантные вакцины, введенные через рот, имеют короткий период жизни, но способны за этот период выз вать стойкий иммунитет. Возможно создание многокомпонентных вакцин для одномоментной профилактики против нескольких ди арейных инфекций. Бактериальные векторные вакцины, в отли чие от вирусных, можно контролировать с помощью антибиоти ков. Прошли экспериментальную проверку оральные вакцины против гепатита В и малярии.

В перспективе предполагается использовать векторы, в кото рые встроены не только гены, контролирующие синтез протектив ных антигенов, но и гены, кодирующие различные медиаторы иммунного ответа. Получены рекомбинантные штаммы БЦЖ, ко торые секретируют ИФ-, ИЛ, Г-КСФ. Предварительные исследо вания свидетельствуют о высокой эффективности штаммов в от ношении туберкулеза и рака мочевого пузыря. Получать эффек тивную векторную вакцину на основе бактерий достаточно трудно из-за нестабильности транфекции генного материала, токсичнос ти чужеродного антигена для бактерий, малого количества эксп рессированного антигена.

6. Синтетические пептидные вакцины Идея использования синтетических пептидов в качестве вак цин родилась при изучении клеточных и молекулярных механиз мов развития иммунитета, прежде всего исследования начальных этапов развития иммунитета — процессинга антигена во вспомо гательных клетках и презентации антигена Т-клеткам.

Вирусные и бактерийные пептиды, образующиеся из персисти рующих в клетках возбудителей, взаимодействуют с антигенами гистосовместимости I класса и индуцируют прежде всего цитоток сические CD8 Т-клетки. Экзогенные антигены, попадающие в клет ку в составе лизосом, расщепляются до пептидов, которые в ком плексе с антигенами гистосовместимости II класса активируют CD4 Т-хелперы.

В 1974 г. М. Села впервые описал искусственно полученный пеп тид, вызывающий образование антител к яичному лизоциму. При определенных условиях синтетические пептиды могут обладать такими же иммуногенными свойствами, как и естественные анти гены, выделенные из возбудителей инфекционных заболеваний.

Для получения хорошего иммунного ответа необходимо, чтобы синтетический антиген содержал не менее 8 аминокислотных ос татков, хотя в структуру антигенной детерминанты могут входить 3-4 аминокислоты. Минимальная молекулярная масса такой де терминанты составляет около 4000 кД.

Получены многочисленные виды искусственных антигенов:

линейные полимеры, состоящие из L-аминокислот, разветвлен ные многоцепочечные сополимеры, конъюгаты различного рода пептидов с аминокислотами-гомополимерами.

Синтезированы и испытаны полисахариды, аналогичные есте ственным антигенам, например сальмонеллезным полисахаридам.

Молекула синтетических вакцин может содержать разнородные эпитопы, которые способны формировать иммунитет к разным видам инфекций.

Экспериментальные синтетические вакцины получены против дифтерии, холеры, стрептококковой инфекции, гепатита В, грип па, ящура, клещевого энцефалита, пневмококковой и сальмонел лезной инфекций.

Несмотря на значительные успехи в теоретическом обоснова нии возможности использования синтетических пептидов для со здания вакцин, ни один препарат такого типа не зарегистрирован в международной медицинской практике. Однако есть все основа ния считать, что синтетические пептиды найдут применение в ка честве вакцин.

У синтетических пептидов нет недостатков, характерных для живых вакцин (реверсия патогенных свойств, остаточная вирулен тность, неполная инактивация и т.п.). Синтетические вакцины отличаются высокой степенью стандартности, обладают слабой реактогенностью, они безопасны, с помощью таких вакцин мож но избежать развития аутоиммунных процессов при иммунизации, а при использовании доминантных пептидов можно получить вак цины против возбудителей с высокой степенью изменчивости.

ВОЗ одобрила рекомендации по разработке и контролю синте тических пептидных вакцин (1997 г.). Прежде всего должен быть детально отработан метод искусственного синтеза выбранных пептидов и получены доказательства устойчивости такого синтеза.

Должны быть идентифицированы отдельные пептиды, определены модифицирующие гликозильные, липидные и другие группировки, 244... охарактеризованы примеси, которые могут возникнуть при син тезе пептидного мономера, описаны методы его очистки. Все контрольные измерения необходимо производить с использова нием референс-препаратов. Следует определить лимиты конеч ной концентрации всех добавок (консерванты, стабилизаторы и др.). Консерванты не добавляют в препараты, расфасованные по 1 дозе.

Синтетические пептиды обладают слабой иммуногенностью. Для их стабилизации, доставки к иммунокомпетентным клеткам и сти муляции иммунного ответа необходим носитель или какой-либо другой адъювант (иммуностимулирующий комплекс, микросфе ры, липосомы и др.). Носитель не только помогает пептиду, но и способен индуцировать ответ на себя, но не должен доминировать над ответом к пептиду и нарушать его специфичность. Необходи мо изучить, на какие иммунокомпетентные клетки действует конъю гат пептида с носителем.

На стадии конъюгирования пептида с носителем надо сле дить за постоянством весовых соотношений пептида с носите лем, которые не должны колебаться от серии к серии. Носитель должен иметь собственную спецификацию по характеристике его биологических свойств и структуры, включая молекулярные параметры.

При использовании других адъювантов следует описать способ взаимодействия пептида с адъювантом и изучить процесс десорб ции пептида с адъюванта в течение срока годности препарата.

Конъюгирование и полимеризация, необходимые для получе ния вакцин, не должны вызывать побочных реакций у экспери ментальных животных и человека. Образующиеся антитела долж ны быть проверены на перекрестные реакции с антигенами из раз личных тканей человека.

Все химические и биологические реагенты, используемые в процессе получения вакцины, должны удовлетворять требовани ям международной или национальной фармакопеи. Доклиничес кая фаза изучения пептидных вакцин должна включать биологи ческие, биохимические, иммунологические, токсикологические, гистопатологические исследования, испытания разных доз и схем введения препарата, получение доказательств его стабильности и безвредности. В рамках рутинного контроля определяются пиро генность, стерильность, иммуногенность и другие параметры бе зопасности и активности вакцин.

7. ДНК-вакцины В настоящее время интенсивно разрабатываются вакцины из плазмидных ДНК, кодирующих протективные антигены возбуди телей инфекционных болезней. Такая ДНК, введенная животно му, проникает в ядро клетки, длительное время существует вне хромосом без репликации, транскрибируется и экспрессирует со ответствующие антигены, вызывающие в организме привитого формирование иммунитета. ДНК-вакцины сохраняются в организ ме 3-4 нед. За это время ДНК-вакцина индуцирует Т- и В-клеточ ный иммунитет, однако многие механизмы развития иммунного ответа на ДНК-вакцины остаются неизученными.

Наиболее распространенным способом введения ДНК-вакци ны является внутримышечный, поэтому считается, что ДНК-вак цина проникает в мышечную клетку. Вместе с тем мышечная клетка слабо экспрессирует продукты генов ГКГ I и II классов, которые необходимы для представления антигена Т-клеткам. Выйдя из мышечной клетки, антиген должен найти вспомогательные клет ки (макрофаги, дендритные клетки и др.), которые обладают силь ной антигенпредставляющей способностью.

Вероятно, ДНК-вакцина может проникать непосредственно в макрофаг или дендритную клетку, в которых существуют хорошие условия для образования комплексов антигена с продуктами генов ГКГ и представления этих комплексов Т-хелперам и цитотокси ческим Т-лимфоцитам (рис. 9). Этот процесс может происходить в участке инъекции ДНК-вакцины и в регионарных лимфатических узлах и других лимфоидных органах, куда антиген поступает быс тро после его внутримышечного введения.

Для приготовления ДНК-вакцины можно использовать смесь ДНК, которая обеспечивает образование разных антигенов к од ной или (теоретически) нескольким инфекциям.

ДНК-вакцины могут быть получены в большом количестве, они стабильны и лишены инфекционных агентов. Перспективным на правлением является разработка многокомпонентных вакцин, со держащих две или несколько плазмидных форм, которые кодиру ют разные антигены, цитокины или другие биологически актив ные молекулы.

При иммунизации людей обычной рекомбинантной вакциной против гепатита В у определенной части вакцинированных не обра зуются циркулирующие антитела даже после повторной вакцинации.

246... Рис. 9. Механизм действия ДНК-вакцин.

ДНК — ДНК-вакцина;

АГ — антиген;

МК — мышечная клетка;

ДК — дендритная клетка;

АГ ГКГ — антигены ГКГ I и II классов;

Тх — Т-хелпер и его маркер CD4;

Тц — цитотоксический Т-лимфоцит и его маркер CD8.

ДНК-вакцина против гепатита В, введенная в липосомах или в смеси с ИЛ-2, способна преодолеть такую рефракторность у вак цинированных. Известно также, что вакцины, особенно живые, вызывают у новорожденных слабый иммунный ответ в связи с присутствием у них материнских антител. В опытах на новорож денных шимпанзе и мышах показано, что ДНК-вакцины способ ны индуцировать клеточный иммунитет на фоне материнских ан тител или антител, введенных извне.

На животных изучены вакцины из ДНК-вирусов приобретен ного иммунодефицита человека, гриппа, бешенства, лимфоцитар ного хориоменингита, гепатитов В и С, простого герпеса, папил ломатоза, а также возбудителей малярии, лейшманиоза, туберку леза. На стадии клинических испытаний находится ДНК-вакцина против малярии.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ по созданию и контро лю ДНК-вакцин (1997) необходимо тщательно отработать проце дуру получения и очистки плазмидной ДНК. Особое внимание должно быть уделено примесям РНК, хромосомной ДНК и при месям бактерийного происхождения. Должны быть представлены характеристика плазмидной ДНК, описание источника ее получе ния, нуклеотидная последовательность гена, кодирующего антиген.

Должен быть описан метод введения плазмиды в бактериальную клетку и дана характеристика бактериальной клетки, содержащей вектор. В конечном продукте должны быть установлены лимиты концентрации денатурированных и деградированных ДНК. Для установления таких лимитов используют метод иммуноблота и другие чувствительные физико-химические и иммунологические методы с применением высокоаффинных антител к антигенным компонентам.

Проблемы безопасности при разработке вакцин из плазмидной ДНК являются наиболее важными. В доклинических испытаниях при введении ДНК-вакцины животным необходимо изучить рас пределение плазмидной ДНК, длительность ее присутствия в орга низме и степень риска интеграции ДНК в геном клетки. В иссле дованиях на животных и людях следует выяснить возможность образования анти-ДНК-антител и антител к примесям вакцины.

Вакцины можно получать не только из ДНК, но и из РНК.

Такие вакцины более безопасны в отношении бластогенного эф фекта, однако они нестабильны и вызывают кратковременный иммунитет. Производство РНК-вакцины более трудоемкое.

8. Антиидиотипические вакцины Идиотипом называют структуру, характеризующую индивидуаль ные антигенные свойства V-области молекулы антител и клеточных рецепторов. Антиидиотические антитела являются зеркальным от ражением антигена и поэтому способны вызывать образование ан тител и цитотоксических клеток, реагирующих с антигеном. Идио типы отличаются от видоспецифических, изотипических и аллоти пических маркеров клеточных рецепторов и антител. Идиотипы способны взаимодействовать с антигеном и антиидиотипическими антителами. На этом основана идея создания антиидиотипических вакцин, имитирующих структуру необходимых антигенов.

Для приготовления вакцин могут быть использованы как гомо логичные, так и гетерологичные идиотипы. Экспериментальные вакцины на основе идиотипов получены к многочисленным воз будителям вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваний.

Вакцины безопасны, так как идиотипы являются естественными эндогенными регуляторами иммунного ответа. Производство та ких вакцин удобно в тех случаях, когда трудно получить достаточ ное количество антигена и он слабо иммуногенен.

К сожалению, надежды, которые возлагали на антиидиотипичес кие вакцины, пока не оправдались. Интерес к антиидиотипическим 248... вакцинам падает. С помощью таких вакцин не удается достичь необходимого уровня нейтрализующих антител и напряженного иммунитета. При использовании гетерологичных идиотипов воз можны аллергические реакции.

9. Вакцины, содержащие продукты генов гистосовместимости Иммунный ответ к крупномолекулярным антигенам начинает ся с процессинга антигена вспомогательными клетками. Пептиды, образующиеся из антигена, не обладают выраженной иммуноген ностью, но приобретают ее после взаимодействия с продуктами (антигенами) генов гистосовместимости I или II классов. Отсут ствие таких продуктов является одной из основных генетических причин слабой иммунной реакции организма на вакцину.

У каждой расы людей существуют свои аллели антигенов гис тосовместимости, определяющие интенсивность иммунного отве та на отдельные протективные антигены возбудителей инфекци онных заболеваний. Каждой инфекции соответствует свой набор антигенов ГКГ, свои гаплотипы, ответственные за высокий или низкий уровень иммунитета.

С учетом этих положений фундаментальной иммунологии раз рабатываются ГКГ-рестриктированные вакцины для лечения боль ных гепатитом В, цитомегаловирусной инфекцией и онкологичес кими заболеваниями (меланомой, раком простаты, папилломой).

Вакцина, представляющая собой комплекс антигенов гистосовме стимости I класса с антигенами вируса гепатита В, проходит кли нические испытания. По предварительным данным, такая вакци на вызывает сильный ответ цитотоксических лимфоцитов и может способствовать усилению иммунитета у больных гепатитом В.

Разрабатываются другие варианты вакцин с учетом роли ан тигенов гистосовместимости в иммунном ответе. Показана воз можность индукции гуморального иммунитета с помощью конъ югатов, состоящих из пептидов, полученных из вирусов, бакте рий или опухолей и моноклональных антител к антигенам гистосовместимости II класса. Антитела являются средством доставки вакцины к продуктам генов гистосовместимости, экс прессированным на поверхности иммунокомпетентных клеток.

Вместо моноклональных антител можно использовать искусст венно синтезированные пептиды, хорошо взаимодействующие с антигенами ГКГ.

10. Растительные вакцины Революционным направлением в современной вакцинологии является разработка вакцин на основе трансгенных растений.

Впервые эта концепция была выдвинута в 1995 г. C. Arntzen и его группой. Было показано, что листья трансгенных растений таба ка способны экспрессировать HBsAg. Количество антигена дос тигает 2-14% от общего содержания белка в листьях растений.

Полученный из растений и частично очищенный антиген, введен ный мышам, вызывает иммунный ответ, подобный тому, который возникает при инъекции вакцины против гепатита В. Показана возможность образования IgG- и IgA-антител к энтеротоксину E. coli при скармливании мышам клубней трансгенного картофеля.

Принципы получения растительных вакцин представлены на рис. 10. Многочисленные экспериментальные данные свидетель ствуют о широкой перспективе в разработке и практическом ис пользовании растительных вакцин. Оральный способ иммунизации Рис. 10. Получение растительных вакцин.

250... является самым безопасным. Ассортимент пищевых источников растительных вакцин не ограничен. Немаловажное значение име ет высокая экономичность растительных вакцин с учетом того, что, по прогнозам многих специалистов, стоимость существую щих вакцин будет возрастать, а стоимость многих вновь разраба тываемых вакцин будет выше таковой применяемых в практике вакцин.

ИММУНОГЕННОСТЬ ВАКЦИН Глава Все вакцины, кроме генно-инженерных, гетерогенны по свое му антигенному составу. При введении корпускулярных вакцин (живых или убитых) появляются продукты их распада, отличаю щиеся по физико-химическим свойствам. Образуются олигомеры, мономеры и низкомолекулярные фрагменты. Последние способ ны взаимодействовать со специфическими рецепторами иммуно компонентных клеток, не вызывая иммунного ответа. Кроме того, очень крупные молекулы антигена с высокой степенью валентно сти также могут быть толерогенными. Менее гетерогенными явля ются анатоксины и высокоочищенные микробные фракции, ис пользуемые в качестве вакцин.

Иммуногенность полных антигенов, входящих в состав вакцин, зависит от размера и полимерности их молекул, иммуногенность гаптенов — от их эпитопной плотности на молекуле носителя.

Низкополимерный антиген может вызывать не только слабый, но и качественно иной характер иммунного ответа по сравнению с высокополимерным антигеном.

С точки зрения молекулярной и клеточной иммунологии вак цина должна удовлетворять следующим требованиям:

1. Вакцина должна активировать вспомогательные клетки (мак рофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса), участвую щие в процессинге и представлении антигена.

2. Она должна содержать эпитопы для Т- и В-клеток, обеспе чивающие необходимое соотношение гуморального и кле точного иммунитета.

3. Она должна легко подвергаться процессированию, ее эпито пы должны обладать способностью взаимодействовать с ан тигенами гистосовместимости 1 и/или II класса.

4. Она должна индуцировать образование регуляторных клеток (Т-хелперов), эффекторных клеток (киллеров, Т-эффекторов ГЗТ, антителообразующих клеток) и клеток иммунологиче ской памяти.

252... Идеальная вакцина должна соответствовать двум основным тре бованиям: она должна быть безопасной и высокоэффективной. Она должна вводиться один раз и обеспечивать пожизненный иммуни тет у 100% привитых. Таких вакцин пока нет. Несмотря на боль шие успехи в области совершенствования существующих вакцин и разработки новых препаратов, длительность иммунитета, возни кающего после введения большинства вакцин, мала даже при ус ловии многоразового введения одной и той же вакцины. Для не которых вакцин она составляет всего 1 год (табл. 25). Указанные в таблице данные получены разными авторами в разное время и являются достаточно условными. Следует отметить, что у имму низированных лиц определенная степень специфической защиты остается и после исчезновения циркулирующих антител.

Таблица 25. Длительность иммунитета (по защитным титрам антител) после пер вичной иммунизации – – – – Сила иммунного ответа зависит от двух основных факторов:

свойств макроорганизма и особенностей антигенов, используе мых для иммунизации. Иммуногенность антигенов, получаемых из возбудителей инфекционных болезней, неодинакова. Наиболее иммуногенны экзотоксины и поверхностные антигены микроор ганизмов. Иммуногенность вакцины во многом зависит от того, насколько удачно выбраны антигены для конструирования препа рата. При недостаточной его иммуногенности используют неспе цифические иммуностимуляторы (адъюванты). В практике вакци нации в качестве иммуностимуляторов используют гидроокись алю миния, фосфат алюминия, фосфат кальция, полиоксидоний и белковые носители.

Трудности в создании высокоэффективных вакцин связаны так же с особенностями макроорганизма, его генотипа, фенотипа, с существованием двух видов иммунитета (гуморального и клеточ ного), которые регулируются разными субпопуляциями клеток хелперов (Тх1 и Тх2). Поствакцинальный иммунитет складывает ся из двух видов иммунных реакций: гуморального и клеточного.

Отсутствие циркулирующих антител еще не является доказатель ством слабости иммунитета, при новой встрече с антигеном им мунный ответ развивается за счет иммунологической памяти. Кроме того, в основе резистентности к некоторым видам инфекций ле жат клеточные механизмы, поэтому вакцины, используемые для профилактики этих инфекций, должны формировать клеточный иммунитет.

Иммуногенность вакцин составляет основу ее эффективности.

Как правило, корпускулярность вакцин (живых, убитых) обеспе чивает необходимую иммуногенность, в остальных случаях часто приходится использовать дополнительные методы повышения иммуногенности вакцин.

Способы повышения иммуногенности вакцин 1. Использование оптимальной концентрации антигена.

2. Очистка вакцин от низкомолекулярных веществ, способных вызывать специфическую или неспецифическую супрессию иммунного ответа.

3. Агрегация антигена с помощью ковалентного связывания и других методов комплексообразования.

4. Включение в вакцину максимального количества эпитопов антигена.

5. Сорбция на веществах, создающих депо антигена (гидроокись алюминия, фосфат кальция и др.).

6. Использование липосом (водно-масляной эмульсии).

254... 7. Добавление микробных, растительных, синтетических и дру гих видов адъювантов.

8. Связывание слабого антигена с белковым носителем (столб нячным, дифтерийным анатоксином и др.).

9. Включение антигена в микрокапсулы, обеспечивающие выб рос антигена через заданный промежуток времени.

10. Улучшение условий процессинга и представления антигена.

Использование антигенов гистосовместимости 1 и II классов или антител к этим антигенам.

Подходы к созданию вакцин, обеспечивающих формирование клеточного и гуморального иммунитета, различны. Это обуслов лено участием в иммунном ответе двух регуляторных клеток: Тх1 и Тх2. Между ними существует определенная степень антагонизма, хотя они и образуются из одного и того же вида клеток-предше ственников. Получить вакцину, которая бы вызывала клеточный иммунитет, достаточно трудно. Во многих случаях не удается пе реключить иммунный ответ Тх2 на вакцину, которая стимулирует образование антител, на клеточный ответ Тх1.

Крайне важно, чтобы вакцины вызывали Т-зависимый иммун ный ответ. В противном случае ответ будет кратковременным, а повторное введение вакцины не будет вызывать вторичный ответ.

Первичный и вторичный иммунный ответ отличаются друг от друга по динамике формирования иммунитета (рис. 11). Вторичный им мунный ответ недостаточно выражен, если для иммунизации ис пользуется слабый антиген, если в организме присутствуют пассив но введенные или активно приобретенные антитела, если антиген вводят пациенту с иммунодефицитом.

Вторичный иммунный ответ характеризуются следующими при знаками:

1. Более раннее (по сравнению с первичным ответом) развитие иммунных реакций.

2. Уменьшение дозы антигена, необходимой для достижения оптимального ответа.

3. Увеличение силы и продолжительности иммунного ответа.

4. Усиление гуморального иммунитета:

- увеличение количества антителообразующих клеток и цир кулирующих антител;

- активация Тх2 и усиление выработки их цитокинов (ИЛ-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, ГМ-КСФ и др.);

Рис. 11. Динамика образования антител при первичном и вторичном иммунном ответе на антиген. АГ — введение антигена.

- сокращение периода образования IgM-антител, преобла дание IgG- и IgA-антител;

- повышение аффинности антител.

5. Усиление клеточного иммунитета:

- увеличение числа антигенспецифических Т-киллеров и Т-эффекторов ГЗТ;

- активация Тх1 и усиление выработки их цитокинов (ИФ-, ФНО, ИЛ-2, ГМ-КСФ и др.);

- повышение аффиннности антигенспецифических рецеп торов Т-клеток.

6. Повышение устойчивости к заражению.

Способность быстро реагировать на повторный контакт с анти геном организм приобретает благодаря иммунологической памя ти. Она характерна для клеточного и гуморального иммунитета, зависит от формирования Т- и В-клеток памяти. Иммунологичес кая память развивается после перенесенной инфекции или вакци нации и сохраняется длительное время.

При некоторых инфекциях антитела в сыворотке крови при сутствуют на протяжении десятилетий. Вместе с тем полупериод жизни самого устойчивого иммуноглобулина составляет в среднем 25 дней. Таким образом, в организме постоянно происходит ре синтез специфического иммуноглобулина.

256... Длительность постинфекционного иммунитета зависит от свойств возбудителя, инфицирующей дозы, состояния иммунной системы, генотипа, возраста и других факторов. Иммунитет может быть кратковременным, например при гриппе, дизентерии, воз вратном тифе, достаточно продолжительным, например при си бирской язве, риккетсиозе, лептоспирозе, и даже пожизненным, например при полиомиелите, кори, коклюше.

Приобретенный иммунитет является хорошей защитой против заражения тем же возбудителем. Если основным механизмом им мунитета при данной инфекции является эффект нейтрализации, то наличие определенного уровня циркулирующих антител доста точно для предупреждения реинфекции.

Для достижения стойкого иммунитета вакцины приходится вво дить 2 раза и более. Первичная вакцинация может состоять из не скольких доз вакцины, интервалы между дозами строго регламенти рованы. График проведения ревакцинации более свободный, ревак цинацию можно проводить через год и даже через несколько лет.

Интервал между введениями вакцины должен быть не менее 4 нед. В противном случае развивается менее стойкий иммунитет.

Наоборот, некоторое увеличение 4-недельного интервала может усилить вторичный иммунный ответ. Максимальное повышение концентрации антител при вторичном ответе на вакцины возни кает при невысоких исходных титрах антител. Высокий предше ствующий уровень антител препятствует дополнительной выработке антител и длительному их сохранению, а в некоторых случаях на блюдается снижение титров антител.

АДЪЮВАНТЫ Глава 1. Классификация адъювантов Известно, что при высокой степени очистки антигена его им муногенная активность уменьшается. Стремление создать вакци ны из высокоочищенных гомогенных антигенов привело к необ ходимости применения адъювантов. Адъювант — вещество, неспе цифически усиливающее иммунный ответ на антигены.

Классификация адъювантов по их происхождению.

1. Минеральные адъюванты: минеральные коллоиды, раствори мые соединения, кристаллоиды.

2. Растительные адъюванты: сапонины.

3. Микробные адъюванты: корпускулярные и субъединичные структуры, белки, нуклеиновые кислоты, липиды, углеводы, липополисахаридобелковые комплексы.

4. Цитокины и пептиды со свойствами цитокинов.

5. Синтетические вещества: полинуклеотиды (поли-А:У, поли-И:Ц и др.), пептиды, гликопептины (мурамилдипептид и его произ водные), липопептиды, полиионы.

6. Препараты тимусного происхождения: Т-активин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, вилозен.

7. Препараты костномозгового происхождения: миелопид и его пептиды.

8. Сложные искусственные адъювантные системы: липосомы, микрокапсулы и др.

Стимулирующее свойство адъюванта проявляется при условии одновременного введения с антигеном или незадолго до его введе ния. При многократном введении вакцины с адъювантом значе ние последнего в стимуляции иммунного ответа в значительной степени утрачивается.

2. Механизмы действия адъювантов Нет универсальных адъювантов, каждый из них имеет свои осо бенности. Существуют два основных способа действия адъюван тов: один из них направлен на изменение свойств антигена, дру гой — на стимуляцию функций иммунной системы организма.

258... Влияние адъювантов на свойства антигена заключается в изме нении его структуры, молекулярной массы, полимерности, раство римости и других физико-химических параметров антигена.

Иммуногенность вакцин находится в прямой зависимости от размера и полимерности молекул антигена, а иммуногенность низ комолекулярных антигенов (гаптенов) — от их эпитопной плот ности. В связи с этим вещества, не изменяющие физико-хими ческое состояние антигена (агар-агар, декстран, крахмал, поли сахариды, нейтральные соли, соединения, не сорбирующие антигены, и др.), обладают слабым адъювантным свойством.

В использовании адъювантов нуждаются высокоочищенные вак цины из бактерийных лизатов, анатоксины, рекомбинантные и синтетические вакцины.

Действие адъювантов зависит от исходного иммунного статуса, предшествующего вакцинации. Адъюванты меняют динамику раз вития иммунитета, они ускоряют развитие и повышают уровень иммунитета, увеличивают длительность сохранения иммунитета.

Они способствуют длительному повышению и медленному сни жению напряженности иммунитета. При использовании адъюван тов надежный иммунитет достигается даже с помощью малых доз антигена и малого числа инъекций препарата.

Адъюванты в зависимости от их свойств стимулируют гумораль ный или клеточный иммунитет либо одновременно оба вида им мунитета. Например, полный адъювант Фрейнда способствует глав ным образом развитию клеточного иммунитета, а неполный адъю вант и минеральные сорбенты — образованию антител. Возможны сочетания адъювантов в одном препарате. Полный адъювант Фрейнда является таким примером, он содержит два вида стимулирующих веществ: масло и микробактерии. Сложные смеси адъювантов не всегда дают желаемый эффект, резервные способности организма не являются безграничными.

Трудно разделить адъюванты по их способности усиливать раз личные виды иммунитета (антиинфекционный, противоопухоле вый и др.), так как иммунные механизмы развития устойчивости достаточно однотипны. Вместе с тем адъювант может менять ха рактер иммунного ответа. Например, низкомолекулярный анти ген может вызвать толерантность или временную супрессию им мунного ответа, в то время как его введение в смеси с адъюванта ми сопровождается, как правило, стимуляцией этого ответа.

Механизмы действия адъювантов:

- создание депо антигена, замедление его всасывания;

- появление воспалительной реакции;

- усиление реакции со стороны лимфатических узлов;

- изменение физико-химических свойств антигена;

- усиление синтеза белков;

- активация системы комплемента;

- усиление процессинга и представления антигена Т-клеткам;

- усиление функции вспомогательных клеток;

- ускорение транспорта антигена к иммунокомпетентным клеткам;

- стимуляция пролиферации, дифференцировки и функцио нальной активности Т- и В-клеток и их взаимодействия;

- стимуляция образования цитокинов.

3. Минеральные адъюванты В качестве минеральных адъювантов наиболее часто использу ются гидроксид окиси алюминия, фосфат алюминия, фосфат каль ция, хлористый кальций, алюминиево-калиевые квасцы. Квасцы обладают сравнительно высокой реактогенностью и применяются в ветеринарии. Минеральные адъюванты стимулируют преимуще ственно гуморальный иммунитет, действуя на вспомогательные клетки и лимфоциты Тх2. Иммуногенность сорбированных пре паратов повышается в сотни раз, она возрастет при увеличении степени сорбции антигена, которая зависит от соотношения анти гена и сорбента в процессе сорбции, наличия неспецифических балластных веществ белковой и небелковой природы, концентра ции солей, рН, температуры и времени сорбции.

4. Растительные адъюванты Мощным растительным стимулятором иммуногенеза является сапонин, который присутствует во многих растениях. Наиболее активный препарат получен из южноамериканского дерева Quillaha saponaria. В неочищенном виде сапонин токсичен. Частично очи щенный сапонин (Quil A) с уменьшенной токсичностью в присут ствии холестерола образует мицелии. Иммуностимулирующий ком плекс ISCOM содержит холестерол, фосфолипиды и сапонины, он представляет собой сферические структуры диаметром 35 нм, в которых амфифильные молекулы антигена и сапонина соединены через гидрофобную связь. Высокоочищенный сапонин (QS-21) 260... обладает слабой токсичностью и способен усиливать действия Т-зависимых и Т-независимых антигенов. Сапонин применяется как адъювант в изготовлении вакцин в ветеринарии.

5. Микробные адъюванты Впервые Г. Рамон (1925) использовал бактерии, обладающие пирогенными свойствами, для стимуляции антителообразования к дифтерийному и столбнячному анатоксинам. Сильными адъювант ными свойствами обладают многие микроорганизмы (M. tuberculosis, C. parvum, B. pertussis, Nocardia, L. monocytogenes) и их фракции (ли пополисахарид, пептидогликан, липид А и др.). Корпускулярные вакцины или вакцины, содержащие фракции из этих возбудите лей, также оказывают выраженное неспецифическое иммуномо дулирующее действие на иммунный ответ к другим антигенам. Это влияние микробов, их продуктов или фракций объясняется сти муляцией разнообразных функций клеток (миграции, митоза, фа гоцитоза, секреции цитокинов и др.), что создает благоприятный фон для развития иммунитета.

В качестве адъювантов могут быть использованы микробные клетки, их лизаты, мембранные и рибосомальные фракции. Адъю вантами могут быть грибковые гликаны, оказывающие антимик робное и противоопухолевое действие благодаря активации мак рофагов и синтеза монокинов, липополисахариды энтеробактерий, действующие преимущественно на В-клетки и макрофаги, белки, пептидогликаны и нуклеотиды, имеющие различные механизмы стимулирующего действия на иммунитет.

На основе этих субстанций производится несколько коммерчес ких препаратов. Одним из них является мурамилдипептид (N-аце тил мурамил-L аланил-Д изоглутамин). Он представляет собой минимальную единицу стенки микробактерий, обладающую им муностимулирующим свойством. Известны сотни производных мурамилдипептида. Большинство из них стимулируют гумораль ный иммунитет. Мурамилдипептид, эмульгированный в масле, активирует клеточный иммунитет.

6. Носители антигенов Низкомолекулярные вещества (гаптены) обладают слабой ан тигенной и иммуногенной активностью и нуждаются в носителях, представляющих собой крупномолекулярные молекулы. Комплекс гаптена с носителем имеет три группы специфичностей: одна — для гаптена, другая — для носителя и третья — для участков взаимодей ствия гаптена с носителем. Носитель способствует доставке конъю гата к вспомогательным клеткам, участвующим в процессинге, и привлечению Т-хелперов, специфичных для гаптена. Носители пре вращают Т-независимый иммунный ответ в Т-зависимый.

Пептидные, рекомбинатные и высокоочищенные вакцины, имею щие невысокую молекулярную массу, нуждаются в носителях. В каче стве носителей применяют синтетические крупномолекулярные ве щества, продукты микробного происхождения, например столбняч ный и дифтерийный анатоксины, нетоксичный мутант дифтерийного токсина CRM197 и эндогенные белки. Известный иммуностимулятор тафтсин, который представляет собой тетрапептид, выделенный из шар нирной части Fc-участков иммуноглобулина, применяют не только как самостоятельный модулятор, но и как носитель для других пептидов.

Особую группу носителей составляют вещества, обеспечиваю щие избирательную доставку антигена к иммунокомпетентным клеткам. Моноклональные антитела, специфичные к антигенам гистосовместимости II класса, используются для доставки пепти дов к клеткам, участвующим в процессинге и представлении анти гена Т-клеткам. Такую же функцию могут выполнять антитела, направленные против других структур поверхностной мембраны иммунокомпетентных клеток.

Антиген вакцины можно соединить непосредственно с антиге нами гистосовместимости II класса. Такие вакцины должны быть эффективными в случае генетической недостаточности, отсутствия антигенов гистосовместимости, способных взаимодействовать с данным антигеном и представлять его Т-хелперам.

Своеобразную группу носителей составляют белки, с помощью которых бактерии прикрепляются к поверхности слизистых обо лочек. Такими носителями являются нетоксическая часть холер ного токсина (СТ-В) и термолабильный токсин (LT-B) токсиген ных штаммов E. coli. Антигены, конъюгированные с такими носи телями, доставляются к месту наиболее частого заселения бактерий и вызывают формирование иммунитета прежде всего за счет мест ного образования антител.

7. Цитокины Многочисленные экспериментальные данные и отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о перспективности 262... использования цитокинов в качестве адъювантов. На кандидата в вакцинные адъюванты могут претендовать все известные цитоки ны, участвующие в механизме развития антиинфекционного имму нитета. В эксперименте различные виды цитокинов (ИЛ-I, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО и др.), введенные одновременно с вакцинами, усили вают иммунитет против вирусных инфекций (клещевой энцефа лит, бешенство, гепатит А).

Для достижения желаемого эффекта для каждого вида вакцин необходим свой набор цитокинов, стимулирующих клеточные и/ или гуморальные механизмы иммунитета.

8. Искусственные адъюванты 8.1. Липосомы Эмульгированные антигены конструируются по принципу «вода в масле» или «масло в воде». Липосомы оказывают адъювантное действие прежде всего за счет корпускулирования антигена, со здания дискретных частиц, содержащих антиген. Размеры таких частиц обеспечивают стойкость эмульсии и иммуногенность пре парата: малые липосомы диаметром 0,5-10 мкм соответствуют раз мерам частиц, доступных для фагоцитоза, большие липосомы (50 мкм и более) являются лишь резервуаром антигена. Липосомы снижают токсичность встроенных веществ, обладают хорошей био совместимостью и биодеградируемостью, могут содержать несколь ко антигенов и даже дополнительные адъюванты.

Липосомы широко применяются в экспериментальных иссле дованиях, постоянно предпринимается попытка использовать их для приготовления вакцин, например вакцин для профилактики менингококковой инфекции, малярии.

8.2. Микрокапсулы Интенсивно развивается новое направление в области вакци нологии — микрокапсулирование вакцин.

Для приготовления микрокапсул используется полимер поли лактид-полигликолид (ПЛ-ПГ), который деградирует в организме до молочной и гликолевой кислот. Микросферы имеют диаметр от 1 мкм до 3 мм. Смесь микрокапсул можно приготовить из мик росфер разных размеров, содержащих разные антигены. Вакцины, заключенные в капсулы, освобождаются с заданной скоростью по стоянно или дозированно с определенными интервалами времени.

После однократной инъекции антиген может освобождаться 2-3 раза через определенное число дней. Все это позволяет заменить мно гократное введение вакцин однократным и проводить вакцина цию против нескольких инфекций одномоментно. Адъювантный эффект микрокапсул проявляется даже при непарентеральных спо собах вакцинации.

8.3. Синтетические полиионы Под руководством Р.В. Петрова и Р.М. Хаитова разработаны новые синтетические полиионы с контролируемой структурой.

Такие адъюванты позволяют обойти генетический контроль им мунного ответа, что обеспечивает высокий уровень ответа даже у низкореагирующих особей. Внедрена в практику гриппозная вак цина с полиоксидонием. Этот синтетический стимулятор пред ставляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпипе розина с высокой молекулярной массой. Проходят испытания еще две вакцины с таким адъювантом: сальмонеллезная и чумная.

8.4. Пептиды Особую группу адъювантов составляют пептиды, полученные с помощью рекомбинантной технологии или искусственного синте за. Например, синтетический фрагмент ИЛ-1 163-171 лишен недо статка ИЛ-1, его пирогенности, но сохраняет стимулирующий эф фект этого цитокина. Гибридный белок неотим состоит из фактора некроза опухоли и тимозина. Имунофан (тимогексин) является гек сапептидом, полученным путем химической модификации структу ры активного центра типопоэтина-II. Синтетические аналоги мура милдипептида и липида А нашли широкое применение в практике.

9. Побочное действие адъювантов Добавляемые в вакцины адъюванты должны расщепляться и выводиться из организма. Вместе с тем они способны вызывать морфологические и биохимические изменения в месте введения вакцин и в регионарных лимфатических узлах. В связи с этим могут возникать местные и даже общие реакции на введение вакцины с адъювантом.

Адъюванты не только способствуют повышению иммуногенно сти вакцин, они неспецифически стимулируют поликлональные кле точные реакции и усиливают сенсибилизирующие свойства вакцин.

264... В эксперименте показано, что адъювантные смеси типа Фрейн да, содержащие микробные добавки, способны вызывать аутоим мунные расстройства, которые проявляются в виде аллергическо го энцефалита и аллергического артрита. Такими свойствами об ладают не только микобактерии туберкулеза, содержащиеся в полном адъюванте Фрейнда, но и коклюшные и брюшнотифоз ные микробы, вводимые в водно-масляной смеси.

Патология, развивающаяся у экспериментальных животных после введения микробного масляного адъюванта, получила на звание адъювантной болезни. Адъюванты типа Фрейнда не при меняются в практике здравоохранения, и нет доказательств, что такая патология может развиваться у людей при введении какого либо адъюванта.

К побочным явлениям, которые могут возникать при введении адъювантов, относятся гранулематозные местные реакции, увеи ты, артриты и др. Некоторые отрицательные свойства адъювантов не должны препятствовать разработке новых стимуляторов, одна ко следует тщательно исследовать все стороны действия новых адъювантных препаратов при их внедрении в медицинскую прак тику. Адъюванты, применяемые отдельно или как добавки к вак цинам, проходят все стадии доклинических и клинических испы таний для определения их безвредности и эффективности.

Использование адъювантов имеет экономическую целесообраз ность, так как вакцины с адъювантами требуют минимального рас хода антигенов. В сложных комбинированных вакцинах отдель ные ее антигены могут оказывать влияние друг на друга. Одни антигены, вызывая специфический иммунный ответ, могут быть неспецифическими стимуляторами иммунитета к другим антиге нам. В АКДС-вакцине коклюшный компонент усиливает иммун ный ответ на анатоксины.

МЕТОДЫ ВАКЦИНАЦИИ Глава 1. Внутрикожный, подкожный и внутримышечный методы вакцинации Основными воротами инфицирования и естественной имму низации организма являются кожа, слизистая оболочка дыхатель ных путей и желудочно-кишечного тракта. Иммунитет к возбуди телям инфекционных заболеваний можно получать практически при любом способе вакцинации. При выборе метода введения вак цины учитываются такие факторы, как ее безопасность, эффек тивность, экономичность, производительность, простота приме нения вакцины и психологический фактор (отсутствие неприят ных ощущений и боли у пациента).

К парентеральным методам вакцинации относятся все способы введения антигена, минуя желудочно-кишечный тракт (накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, аэрозольный).

Методы с нарушением целостности кожи получили название дес труктивных или чрескожных. Процесс иммунизации начинается в местах инъекции антигена, который фагоцитируется и перераба тывается вспомогательными клетками (макрофагами, дендритны ми клетками и др.), а затем представляется лимфоцитами. Анти ген и клетки, примированные антигеном, могут проникать через лимфатические сосуды в грудной проток, а оттуда в кровь. Они могут оседать в других лимфоидных и нелимфоидных органах, обеспечивая развитие общего иммунитета.

Большинство вакцин вводят подкожно, а сорбированные препа раты — внутримышечно. При этих способах вакцинации создаются благоприятные условия для создания депо и проникновения анти гена в регионарные и отдаленные лимфатические узлы. Объем вак цины при внутримышечном введении может превышать в 2-3 раза количество вакцины, вводимой подкожно.

Внутримышечное введение вакцин (верхний наружный квад рант ягодичной мышцы, передненаружная область бедра) являет ся основным способом иммунизации сорбированными препаратами.

266... В этом случае местная реакция слабо выражена. У больных гемо филией из-за возможности кровотечения следует применять под кожный метод введения вакцин.

Подкожная вакцинация обычно используется для несорбиро ванных вакцин. Вакцину вводят в подлопаточную область или в участок наружной поверхности плеча на уровне границы верхней и средней трети плеча. Реакции на вакцину при подкожном введе нии под лопатку менее выражены по сравнению с подкожным вве дением в другие участки тела. Растворимые вакцины сохраняются в подкожной клетчатке до 5 дней, сорбированные препараты — до 1 мес и более.

Несмотря на широкое применение подкожного и внутримы шечного методов, они имеют ряд недостатков: возможность нару шения правил асептики, необходимость использования разовых шприцев, малая производительность и др.

Внутрикожный метод применяется для введения вакцины БЦЖ.

Вакцину вводят в область наружной поверхности плеча. Этот способ требует определенного навыка, вакцину вводят под давлением до появления «лимонной корочки». При неправильном введении вак цины БЦЖ существует опасность образования холодного абсцесса.

Накожный способ вакцинации, широко применяемый в свое время для профилактики оспы, используется главным образом для иммунизации живыми вакцинами против особо опасных инфек ций (чума, туляремия, сибирская язва, бруцеллез, лихорадка Ку).

Накожный метод позволяет максимально снизить реактогенность вакцины, однако нестандартность дозирования препарата и тех ники скарификации, а также малая производительность ограни чивают сферу применения этого метода.

2. Безыгольный метод вакцинации В 50-е годы в практике здравоохранения появился новый метод вакцинации — безыгольный. Метод используется для массовой иммунизации населения и вакцинации в войсковых частях. Пре имуществами этого метода являются высокая производительность, сниженная опасность переноса инфекций, экономичность, отсут ствие болезненности и неприятных ощущений при инъекциях, недостатками — возможность появления точечных кровотечений, более выраженные реакции на введение сорбированных препара тов за счет их задержки в верхних слоях кожи. Частота местных и общих реакций при таком введении препаратов не превышает ча стоту возникновения реакций при инъекции вакцины шприцем.

Инъекторы выпускаются различной конструкции, приспособлен ной для массовых прививочных кампаний (1000-1500 инъекций в 1 ч) или для вакцинации ограниченных групп людей (50-100 инъек ций в 1 ч). Инъекторы постоянно совершенствуются с целью повы шения надежности, точности и удобства проведения вакцинации.

Вместе с тем использование безыгольного инъектора не исключает полностью возможность передачи инфекций. В России широко при меняется безыгольный инъектор БИ-ЗМ с протектором антиинфек ционным ППН-2 до 0,5 см3.

3. Аэрозольный метод вакцинации Методы вакцинации, не нарушающие естественные барьеры человека, лишены многих недостатков подкожного и внутримы шечного способов введения вакцин. Проблема вакцинации аэро зольным методом стала интенсивно разрабатываться после публи кации работ А.М. Безредки (1925), который выдвинул теорию ме стного иммунитета и считал, что вакцины необходимо вводить тем же путем, каким возбудители инфекционных заболеваний проника ют в организм.

Местный иммунитет следует рассматривать в контексте с об щим иммунитетом, он не может обеспечить достаточную степень защиты организма от инфекций. Для такой защиты необходимо формирование общей резистентности, хотя роль местного имму нитета в этой резистентности может быть значительной.

Аэрозольная (ингаляционная) иммунизация происходит при введении вакцин в виде аэрозолей, хотя закапывание вакцины в нос также сопровождается проникновением частиц вакцины в дыхательные пути. В научных целях иногда применяют конъюнк тивальный метод, при котором антиген быстро поступает в носо вую полость и с током воздуха — в легкие. При введении в нос убитых или химических вакцин приходится использовать концен трированные вакцины. Интраназальный метод применяется пре имущественно с целью ревакцинации.

Слизистая оболочка дыхательного тракта в верхних частях по крыта многослойным цилиндрическим мерцательным эпителием, в нижних частях — двуслойным, однослойным цилиндрическим, а затем кубическим мерцательным эпителием. Бронхиолы выстланы 268... плоскими клетками, лишенными ресничек. Общая площадь по верхности дыхания легких составляет у человека около 100 м2.

В межальвеолярных перегородках находятся лейкоциты и септаль ные клетки, которые обладают фагоцитарными свойствами и спо собностью проникать в альвеолы, превращаясь в альвеолярные мак рофаги.

Кроме альвеолярных макрофагов, иммунная система легких представлена клетками интерстициальной, соединительной ткани, бронхоассоциированными лимфоидными образованиями и мно гочисленными регионарными лимфатическими узлами. В секре тах слизистой оболочки обнаруживается иммуноглобулин различ ных классов, прежде всего секреторный IgA, который имеет мест ное происхождение.

Величина частиц вакцины, вводимой аэрозольным методом, имеет существенное значение для развития иммунитета. Антиген действует на всем протяжении дыхательного пути, хотя высоко дисперсные вакцины обладают более сильными иммуногенными свойствами. Основная масса вакцины оседает в дыхательных пу тях, лишь частицы диаметром не более 10 мкм проникают в альве олы. Следует отметить, что с увеличением дисперсности аэрозоль ных вакцин увеличивается их реактогенность.

При аэрозольном введении вакцин начинают действовать ме ханизмы механической защиты, препятствующие поступлению чужеродного материала в легкие: ускоренное оседание частиц на поверхность слизистой оболочки, действие мерцательного эпите лия, выталкивающего частицы вакцин вместе со слизью, чиханье и др. Наряду с механической очисткой легких происходят инакти вация введенного материала и его ферментативное расщепление.

Аэрозольная вакцинация позволяет достичь повышенной ус тойчивости легких через короткий промежуток времени, что име ет немаловажное значение для профилактики респираторных ин фекций. Аэрозольная вакцина попадает не только в легкие, но и частично в желудочно-кишечный тракт, это усиливает напряжен ность развивающегося иммунитета.

По эффективности аэрозольная иммунизация не уступает дру гим способам введения антигена, а в некоторых случаях даже превосходит их. Примечательно, что уровень сенсибилизации организма, достигаемый аэрозольной вакцинацией, не превы шает степень повышенной чувствительности при других спосо бах иммунизации.

Недостатками аэрозольной вакцинации являются небольшой процент усвояемости распыленной вакцины при групповом спо собе вакцинации, сложность технологии изготовления вакцин, использование наполнителей, стабилизирующих добавок, необхо димость использования специального оборудования и приспособ лений для распыления вакцин при их индивидуальном или груп повом способе применения.

В практике здравоохранения используются сложные аэрозоль ные препараты, в состав которых входят антигены возбудителей, облигатно обитающие в верхних дыхательных путях человека, для профилактики и лечения хронических инфекций легких.

4. Энтеральный метод вакцинации Энтеральный (пероральный) метод вакцинации разрабатывает ся с времен Л. Пастера, который в 1880 г. высказал точку зрения о возможности пероральной вакцинации против сибирской язвы.

В истории разработки этого метода было два подъема. Первый из них связан с именем А.М. Безредки, с его концепцией о роли ме стного иммунитета при энтеральной иммунизации. Второй подъем исследований на животных и людях произошел в 60-е годы, когда успешно прошли испытания энтеральных вакцин против туляре мии, гриппа, кори, паротита, клещевого энцефалита, брюшного тифа, коклюша, ботулизма, столбняка, стафилококковой и адено вирусной инфекций и др. Массовая пероральная вакцинация про тив полиомиелита является прекрасным доказательством право мерности самой идеи энтеральной иммунизации.

В кишечнике имеются благоприятные условия для проникно вения растворимых антигенов и микроорганизмов (слабощелоч ная среда, интенсивное всасывание, хорошо развитый лимфоид ный аппарат и др.). Хорошему всасыванию способствует большая площадь слизистой оболочки, имеющей ворсинки, которые в свою очередь покрыты нитевидными отростками (микроворсинками), что увеличивает ее поверхность. Общая площадь слизистой обо лочки достигает 500 м2. Наиболее сильное всасывание происходит в тощей и подвздошной кишках. В толстой кишке всасывание сла бее, в прямой кишке благодаря хорошо развитой венозной систе ме всасывание происходит быстро и непосредственно в большой круг кровообращения.

270... Желудочно-кишечный тракт является важным органом имму нитета. Лимфоидную структуру органа составляют пейеровы бляш ки, лимфоидная ткань аппендикса, миндалины, регионарные лим фатические узлы. Лимфатические узлы располагаются по наруж ной поверхности кишечника, в брыжейке и корне брыжейки.

Иммунизаторный процесс при пероральном способе введения антигена начинается в верхних отделах пищеварительного тракта.

Слюна оказывает слабое влияние на антигены, которые проявля ют свою активность уже в полости рта и пищеводе.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.