WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |

«Н.В. Медуницын, В.И. Покровский Учебное пособие Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского ...»

-- [ Страница 2 ] --

Главным звеном в механизме действия ИФ является его спо собность усиливать экспрессию антигенов гистосовместимости I и II классов, которые необходимы на всех стадиях развития имму нитета, начиная от презентации антигена до эффекторной стадии иммунного ответа.

В практике здравоохранения появляются все новые виды ИФ, в том числе препараты, полученные генно-инженерным способом.

Рекомбинантный ИФ отличается от ИФ природного происхожде ния. Более широкий спектр иммуномодулирующего действия естественного ИФ частично зависит от присутствия в препаратах сопутствующих цитокинов, которые образуются из моноцитов, лимфоцитов и других клеток крови в процессе их культивирова ния с интерфероногеном. Возможно, терапевтический эффект, ко торый наблюдается при использовании естественного ИФ для ле чения инфекций, в том числе вирусных, во многом зависит от свойств сопутствующих цитокинов.

5. Эффекторные медиаторы Описана большая группа лимфокинов, действующих на эффек торные клетки: бактериостатические, бактерицидные, хемотакси ческие факторы, фактор усиления миграции макрофагов, фактор, «вооружающий» макрофаги, факторы пролиферации, адгезии, аг регации макрофагов. Существуют факторы, действующие на от дельные группы зернистых лейкоцитов (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы). Все эти медиаторы принимают участие в развитии преимущественно острых воспалительных процессов.

Одним из основных представителей этой группы лимфокинов является МИФ. Предполагается, что биологические значения это го медиатора заключаются в ограничении распространения мак рофагов, сосредоточении этих клеток в участках проникновения антигена.

Изменение функции макрофагов под влиянием МИФ играет значительную роль в проявлениях клеточного антиинфекционного иммунитета. Уже в ранние сроки контакта макрофагов с МИФ уси ливаются ферментативная активность и бактерицидные свойства этих клеток. При поступлении большого количества антигена в кро воток МИФ может появляться в общей циркуляции. МИФ присут ствует в кишечном содержимом, что рассматривается как проявле ние местного клеточного иммунитета к кишечной инфекции.

Для определения концентрации и активности цитокинов при меняют биологические методы, ИФА, ПЦР, внутриклеточное ок рашивание цитокинов с использованием цитофлюориметра, а также методы, позволяющие обнаруживать локальное расположение ци токинов вокруг клеток, в которых они образуются.

Цитокины в нормальных условиях действуют локально, в сы воротке крови и других биологических жидкостях (слезная, слюн ная, спинномозговая и т.п.) появляются в незначительном коли честве. Недостаточное образование цитокинов наблюдается у 78... недоношенных детей, часто и длительно страдающих вирусными заболеваниями. При многих видах патологии секреция цитокинов увеличивается, они могут появляться в общей циркуляции. Высо кий уровень некоторых цитокинов, прежде всего провоспалитель ных, является неблагоприятным признаком. Вероятно, чрезмер ная продукция отдельных цитокинов может быть причиной появ ления сопутствующей патологии или прогрессирования основного заболевания. Во всяком случае, иногда имеется прямая зависи мость между уровнем провоспалительных цитокинов и тяжестью и длительностью заболевания.

При инфекционном процессе концентрация провоспалитель ных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) в крови может достигать сот ни и даже тысячи пикограмм на 1 мл. Повышенное содержание цитокинов зарегистрировано при вирусных гепатитах, менинго кокковой инфекции, СПИДе и других инфекциях.

Ярким примером высокой эффективности цитокинотерапии является многолетнее успешное применение различных видов ИФ.

Разрабатываются и применяются препараты на основе других ци токинов. С успехом применяются различные лекарственные фор мы цитокинов: капли, мази, свечи и др. Одновременно развивает ся экстракорпоральная цитокинотерапия с использованием лим фокинактивированных (ЛА) клеток.

ИММУНИТЕТ Глава Под термином «иммунитет» (от лат. immunitas — свобода от по датей) первоначально понимали невосприимчивость только к ин фекционным болезням. По современным представлениям, под им мунитетом подразумевается защита организма, которая возникает при участии иммунной системы и направлена против проникнове ния живых существ (микробов, паразитов и др.) и чужеродных ве ществ с антигенными свойствами или против образования в орга низме аутоантигенов или клеток с измененными функциями, опас ными для макроорганизма. В механизмах устойчивости организма к генетически чужеродной информации участвуют два основных феномена: врожденная неспецифическая резистентность и приоб ретенный иммунитет.

На схеме 1 представлена общая классификация видов иммуни тета. Врожденная (естественная) резистентность обусловлена меха ническими барьерами и неспецифическими факторами иммуните та. Приобретенный естественный активный иммунитет возникает при естественной иммунизации циркулирующими в окружающей среде дикими штаммами возбудителя, а пассивный иммунитет — при поступлении в организм антител с молоком матери или транс плацентарным способом.

Схема 1. Классификация видов иммунитета 80... Искусственный приобретенный иммунитет также подразделяет ся на два типа: активный иммунитет формируется после вакцина ции, а пассивный — при введении иммунных сывороток или имму ноглобулинов, содержащих готовые антитела, или адаптивного пе реноса специфически реагирующих иммунокомпетентных клеток.

Возможны и другие принципы классификации видов иммуни тета, например антиинфекционный, противоопухолевый, транс плантационный;

антитоксический, антивирусный, антибактериаль ный, иммунитет к грибам, паразитам и гельминтам;

гуморальный, клеточный;

стерильный, нестерильный;

общий, местный и т.д.

Основной функцией иммунной системы является защита гене тической целостности организма от проникновения чужеродных веществ. Эта защита обеспечивается сложной системой органов, клеток и растворимых факторов (антител, цитокинов и др.).

1. Врожденный иммунитет Генетические особенности организма, обеспечивающие врожден ную естественную (неспецифическую) резистентность, являются наиболее древними факторами защиты организма от патогенов. Они многообразны, их действие неспецифично. Проявлением естествен ной резистентности является видовая невосприимчивость человека к некоторым микроорганизмам, патогенным для животных, напри мер человек невосприимчив к возбудителю чумы рогатого скота, а животные не болеют гонореей.

К факторам естественной резистентности относятся механичес кие барьеры (кожа, слизистые оболочки), система комплемента, воспаление, различного рода медиаторы, фагоцитоз. В механиз мах естественной резистентности участвуют практически все клетки организма, а из клеток иммунной системы — лейкоциты крови (гранулоциты, моноциты, лимфоциты, тромбоциты), тканевые макрофаги, клетки микроглии, ЕК-клетки и др.

Кожа и слизистые оболочки представляют собой первую линию защиты организма от возбудителей инфекционных болезней. Уда лению патогенов с поверхности кожи способствуют слущивание омертвевших эпидермальных клеток и секреты кожных желез, ко торые оказывают прямое бактерицидное действие или снижают рН кожи до значений, пагубных для многих микроорганизмов.

Слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта покрыты гелеоб разным гликопротеидным слоем, задерживающим проникновение микробов в глубь кишечной стенки. Реснички мерцательного эпи телия, погруженные в слизь, совершают колебательные движения, выталкивающие пленку слизи с заключенными в нее объектами на поверхность эпителия. В нижних отделах воздухоносных путей слизи нет, но поверхность эпителия покрыта сурфактантом (по верхностно-активным веществом), способным фиксировать и уби вать многие микроорганизмы. Кожа и слизистые оболочки имеют много химических и биологических факторов защиты: органичес кие кислоты, соляная кислота, лизоцим, лактоферрин, желчные кислоты, секреторный IgA и др. Любые формы нарушения меха нических барьеров являются факторами, благоприятными для раз вития инфекционного процесса.

Система комплемента. В нее входят белки (не менее 26) сыворотки крови, находящиеся преимущественно во фракции -глобулинов. Они образуются главным образом в макрофагах и клетках печени. В нор ме компоненты комплемента находятся в неактивном состоянии.

Активированные компоненты участвуют в стимуляции фагоцитоза, индукции синтеза цитокинов, разрушении клеточной стенки микро организмов с помощью мембраноповреждающего комплекса.

Классический путь активации комплемента представляет собой каскад протеазных реакций, в которых участвуют С1-С9-компо ненты комплемента. Такой путь наблюдается чаще всего при об разовании комплексов антиген-антитело (табл. 13). Активация системы комплемента приводит к опсонизации клеток-мишеней, которые затем подвергаются действию эффекторных клеток, прежде всего макрофагов и нейтрофилов, которые несут на своей поверх ности рецепторы для компонентов комплемента. Вместе с тем ак тивация системы комплемента является причиной возникновения гемолиза при переливании несовместимой крови и появления ане мии аутоиммунного генеза.

Таблица 13. Активаторы системы комплемента – 82... Альтернативный путь активации комплемента более короткий, возникает на ранних стадиях проникновения микробов в организм.

В конце альтернативного пути образуется тот же мембранопов реждающий комплекс, что и при классическом пути, однако аль тернативный путь является менее продуктивным.

Воспаление. Воспаление — реакция, которая возникает в ткани при ее повреждении и сопровождается покраснением, отеком, бо лью и нарушением функции. Наиболее частыми причинами вос паления являются различного рода микробы и их продукты.

Воспаление по своей биологической сущности является защит ной реакцией, хотя в конкретных условиях оно часто бывает нежела тельным явлением, требующим принятия мер для его подавления.

Цитокины воспаления. В развитии воспаления участвует большое количество различных медиаторов. Особое место занимают ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО. ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО образуются преимущественно в макрофагах, обладают широким спектром биологического действия, влияя на функцию многочисленных клеток-мишеней.

ИЛ-1 вызывает усиление экспрессии молекул адгезии на эндоте лиальных клетках сосудов, повышение прокоагулянтной активно сти, проницаемости кровеносных сосудов, хемотаксической актив ности нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, выработку простаг ландинов и др. Существует две формы ИЛ-1: мембранная форма, соединенная с клеткой (ИЛ-1), и свободная форма (ИЛ-1). Обе формы ИЛ связываются с одним и тем же рецептором. Антагонис ты ИЛ-1, например ИЛ-1Rа, образуются параллельно выработке ИЛ-1, подавляют активность ИЛ-1 и тем самым регулируют интен сивность воспалительного процесса.

Важную роль в развитии и регуляции воспаления играют также - и -хемокины, МИФ, колониестимулирующие факторы, ИФ-, простагландины, лейкотриены, белки острой фазы и др. Белки острой фазы, в частности С-реактивный белок и маннозосвязыва ющий лектин, являются опсонинами и обладают способностью связывать микробы и одноклеточные грибы и фиксировать их на особых рецепторах фагоцитов (табл. 14) Существуют антагонисты медиаторов воспаления, например рецепторный антагонист ИЛ-1(ИЛ-1Rа), который препятствует фиксации ИЛ-1 на клетках и оказывает противовоспалительное действие. При воспалении, вызванном иммунными реакциями, подключаются медиаторы иммунного ответа: ИФ-, ИЛ-2, 4, 5, 8, Г-ГСФ, ГМ-КСФ и другие регуляторные медиаторы иммунного ответа. Многие микроорганизмы обладают способностью связывать, Таблица 14. Медиаторы воспаления разрушать и подавлять синтез регуляторных и провоспалительных цитокинов. Это ослабляет действие иммунных факторов на возбу дителей инфекционных заболеваний.

Фагоцитоз. Обязательным компонентом воспаления является фа гоцитоз. К основным эффекторным клеткам фагоцитоза относятся 84... нейтрофилы и макрофагальные клетки. Главными факторами ак тивации фагоцитоза являются микроорганизмы и их продукты (ЛПС, бактериальные пептиды), компоненты комплемента (на пример, С3 и С5), цитокины и антитела. Опсонизация микробов с помощью антител, С3, фибронектина, сурфактанта и др. способ ствует фагоцитозу.

Различают следующие стадии фагоцитоза: хемотаксис, сближе ние фагоцита с объектом благодаря действию бактериальных и других хемокиновых медиаторов;

прилипание — непосредствен ный контакт фагоцита с объектом;

активация клеточной поверх ности фагоцита;

начало охвата объекта;

образование фагосом;

фор мирование фаголизосом;

гибель объекта и его переваривание;

выб рос продуктов распада объекта из клеток.

Фагоциты. Нейтрофилы поступают в очаг воспаления раньше других клеток. Активация клеток воспаления сопровождается уси лением метаболизма клеток. Клетки крови (нейтрофилы, эозино филы, моноциты) и макрофаги соединительной ткани начинают вырабатывать бактерицидные вещества. Активация фагоцитов, особенно нейтрофилов, приводит к дегрануляции клеток с выде лением из гранул комплекса продуктов, обладающих бактериоли тическими свойствами. У моноцитов/макрофагов выделение регу ляторных белков связано преимущественно не с освобождением гранул, а с типичным секреторным процессом.

Фагоциты образуют токсические для микробов вещества двумя способами: кислородзависимым и кислороднезависимым. Оба про цесса начинаются после слияния фагосом с лизосомами. Кисло родзависимый путь характерен для нейтрофилов и связан прежде всего с образованием перекиси водорода, а кислороднезависимый путь свойствен макрофагам и сопровождается синтезом простаг ландинов, лейкотриенов, цитокинов, лактоферрина, лизоцима, дефензинов (низкомолекулярных белков), катепсина G, белка ВР1, протеаз и других ферментов, расщепляющих преимущественно грамположительные микробы.

Бактерии, окруженные капсулами или плотным гидрофобным слоем, более устойчивы к действию лизосомных ферментов, могут длительно сохраняться в фагоцитах и даже размножаться в них.

Основными механизмами противодействия микроорганизмов гу бительному влиянию фагоцитарных клеток являются:

- блокада процесса слияния фагосом с лизосомами, которую могут вызывать вирусы гриппа, микобактерии, токсоплазмы;

- естественная устойчивость к действию лизосомных фермен тов, например, у гонококков и стафилококков;

- способность некоторых патогенных микроорганизмов, напри мер риккетсий, быстро покидать фагосомы и длительно нахо диться в цитоплазме клеток.

ЕК-клетки. ЕК-клетками являются несенсибилизированные клетки, которые вызывают независимый от антител и комплемен та лизис клеток-мишеней. Количество ЕК-клеток возрастает при неспецифической митогенной стимуляции лимфоцитов. Клетка ми-мишенями для ЕК-клеток являются инфицированные клетки, например клетки, пораженные вирусами, опухолевые клетки, ал логенные и ксеногенные клетки, а также измененные аутологич ные клетки. ЕК-клетками являются большие гранулярные лимфо циты. Процесс лизиса клеток-мишеней включает распознавание, активацию ЕК-клеток, секрецию литических веществ и гибель клеток-мишеней. В отличие от цитотоксических специфических лимфоцитов, ЕК-клетки распознают свои мишени без участия антигенов гистосовместимости I и II классов. ЕК-клетки реагиру ют на митогены Т- и В-клеток, регуляторами их активности явля ются цитокины лимфоцитов.

Нормальная микрофлора. К факторам естественной резистент ности относится также нормальная микрофлора, которая представ ляет собой совокупность микроорганизмов, населяющих кожные покровы и слизистую оболочку воздухоносных путей, желудочно кишечного тракта и мочеполовой системы. Такая микрофлора пред ставлена примерно 500 видами микроорганизмов и составляет мик робиоценоз, который входит в состав биологической пленки, по лисахаридно-муцинового матрикса, устойчивого к различного рода экзогенным воздействиям. Доминирующими микробами являют ся стрептококки (30-60%), хотя спектр микроорганизмов меняет ся в зависимости от их локализации. На коже также обитают мик рококки, сарцины, дифтероиды, в носоглотке и легочных путях — нейссерии, стафилококки, энтеробактерии, в желудочно-кишеч ном тракте — коли-, лакто-, бифидобактерии, представители рода Bacillus и другие виды нормофлоры.

Механизмы, с помощью которых нормофлора участвует в фор мировании естественной резистентности, разнообразны:

- представители нормофлоры конкурируют с патогенными мик роорганизмами за связь с клеточными рецепторами, препят ствуя колонизации патогенов;

86... - обладают антагонистическими свойствами, продуцируя бак териоцины, антибиотики, некоторые кислоты и др.;

- стимулируют иммунную систему, особенно выработку IgА;

- являются источником ионов железа, кальция, витаминов В, D и К;

- способствуют перистальтике кишечника.

При иммунодефицитных состояниях условно-патогенная фло ра способна вызывать инфекционные заболевания;

нарушение нормального биоценоза кишечника является причиной развития дисбактериозов.

2. Приобретенный антиинфекционный иммунитет Приобретенный антиинфекционный иммунитет отражает спе цифическую устойчивость, возникающую в организме в течение его жизни на конкретные виды микроорганизмов. Приобретен ный иммунитет подразделяется на естественный и искусственный, каждый из которых в свою очередь делится на активный и пассив ный. В зависимости от объекта действия приобретенный иммуни тет разделяется на антитоксический, антибактериальный, антиви русный, иммунитет к грибам, паразитам и гельминтам. Различают также стерильный и нестерильный, общий и местный иммунитет.

Естественный активно приобретенный иммунитет возникает пос ле перенесенных заболеваний или естественной иммунизации микробными антигенами, проникающими в организм через кожу или слизистую оболочку из окружающей среды. Искусственно приобретенный иммунитет развивается после вакцинации.

Пассивно приобретенный естественный иммунитет возникает через молоко матери или благодаря проникновению антител к плоду матери через плаценту. Через плацентарный барьер проникают IgG, в то время как IgM, IgD, IgA не обладают такой способностью.

Колострум содержит секреторный IgA и IgM, но в нем очень мало IgG. Пассивно приобретенный искусственный иммунитет возни кает при введении готовых антител в виде иммунных сывороток, плазмы, иммуноглобулинов. Сюда же относятся случаи адаптив ного иммунитета, индуцированного с помощью лимфоцитов. Пас сивный иммунитет быстрее развивается, менее стойкий и не столь продолжительный, как активный иммунитет.

Приобретенный антиинфекционный иммунитет не обособлен от неспецифической резистентности организма. Механизмы естественной резистентности и специфического иммунитета тес но взаимодействуют на всех стадиях поствакцинального имму нитета. Фагоцитоз, система комплемента, медиаторы воспаления, лизоцим и др. крайне важны для развития и проявления приоб ретенного иммунитета. У двух видов резистентности общая фун кция — инактивация, подавление жизнеспособности и размно жения возбудителя и удаление из организма антигенного матери ала. Естественная резистентность является основой для развития приобретенного иммунитета.

Факторы иммунитета Существуют гуморальные — антитела, лизоцим, опсонины, комп лемент, цитокины — и клеточные — фагоциты, дендритные клетки, клетки-хелперы, эффекторные клетки, клетки памяти — факторы.

Все клеточные и гуморальные факторы неспецифической рези стентности участвуют как эффекторные механизмы в развитии приобретенного иммунитета. Вместе с тем в процесс становления приобретенного иммунитета вовлекается новая система иммуно компетентных клеток, растворимых факторов и антител. Эта сис тема имеет свой генетический контроль, отличный от генетичес кого контроля неспецифической резистентности.

3. Генетика приобретенного иммунитета Антиинфекционный иммунитет находится под контролем мно жества генов, он контролируется генами, расположенными как в ГКГ, так и вне его. Существует две системы генетического конт роля иммунной устойчивости организма к инфекциям. Одна из них контролирует неспецифическую резистентность организма к возбудителю. Она зависит прежде всего от функционального со стояния макрофагов и контролируется генами, не связанными с ГКГ. Вторая система контроля обеспечивает развитие приобре тенного иммунитета, в нее входят гены ГКГ и их продукты.

Генетический контроль приобретенного иммунитета осущест вляется Ir (immune response) — генами, которые кодируют первич ную структуру иммуноглобулинов и рецепторов лимфоцитов, ре гулируют клеточное взаимодействие и обеспечивают силу иммун ного ответа.

Ir-гены локализуются в ГКГ. Продуктами Ir-генов являются антигены I и II классов. Оба класса антигенов принимают участие 88... практически во всех иммунных реакциях. При вирусных инфек циях антигены I класса играют главенствующую роль в формиро вании антигенспецифических цитотоксических лимфоцитов.

В других проявлениях антиинфекционного иммунитета в качестве продуктов Ir-генов выступают антигены II класса, названные Ia (I region associated)-антигенами (Ia-a).

Основными причинами слабой иммунной реакции на антиген являются отсутствие соответствующего продукта генов гистосов местимости, способного давать комплекс с пептидом антигена, и/ или отсутствие клона Т-лимфоцитов, способных к распознаванию такого комплекса.

ГКГ человека расположен в 6-й хромосоме. Антигены I класса контролируются генами локусов HLA-A, C, B, а антигены II клас са — генами локусов HLA-D/DR, DQ, DP.

Антигены класса I являются гликопротеинами, включенными в мембрану практически всех клеток организма. Они состоят из двух полипептидных цепей: тяжелой цепи с мол. м. 45 000 Д и некова лентно связанной с ней легкой цепи с мол. м. 12 000 Д. Каждая цепь контролируется отдельным геном. Молекула I класса имеет 3 внеклеточных домена, трансмембранную гидрофобную область и хвостовую часть, погруженную в цитоплазму клетки (рис. 3).

Антигены II класса представляют собой гликопротеиды с мол. м.

60-65 кД. Молекула Ia-a состоит из двух цепей ( и ). Третья, инвари антная, цепь (Ii) имеет мол. м. 31 кД, не участвует непосредственно в кле точном взаимодействии и выполня ет роль стабилизатора. Каждая из цепей, находящихся на мембране клеток, содержит два внешних до мена: трансмембранный и СООН цитоплазматический. Внешние до мены, за исключением 1-домена, имеют дисульфидные связи.

Основным источником Iа-а слу Рис. 3. Антигены гистосовместимости жат макрофаги, дендритные клетки, I и II классов.

А — антигены I класса;

Б — антигены клетки Лангерганса и В-клетки. Они II класса;

1 — дистальные домены;

2 — выполняют функции вспомогатель проксимальные домены;

3 — транс ных клеток, участвующих в процес мембранные домены;

4 — цитоплазма синге и презентации антигена.

тические домены.

Ia-a имеют гомологию в аминокислотной последовательности с антигенами I класса и иммуноглобулинами, что свидетельствует о возможности существования общего предшественника генов этих гликопротеинов.

Повышение концентрации Ia-a на вспомогательных клетках и числа Ia+-клеток наблюдается при фагоцитозе, антигенной стиму ляции при различных инфекционных заболеваниях. Естественным регулятором экспрессии Ia-a является ИФ-.

Существует четкая ассоциация между продуктами региона HLA-D и некоторыми инфекционными заболеваниями. Например, у боль ных туберкулезной формой лепры по сравнению со здоровыми повышена частота продуктов генов DR3, а у больных лепроматоз ной лепрой она понижена. В отношении антигенов DQW1 наблю дается обратная зависимость. Имеется положительная ассоциация туберкулеза с антигеном DR2 и отрицательная — с антигенами DR и/или DR6. Вероятно, антигены DR3 выполняют функцию про дуктов Ir-генов. Наличие антигенов HLA-DR3 характерно для бо лее благополучного течения инфекционного заболевания и более сильной иммунной реакции у человека.

Таким образом, антигены I и II классов являются продуктами Ir-генов, средством клеточного взаимодействия и генетической рестрикции иммунных реакций. Природа генетической рестрик ции остается неизвестной. Предполагается, что у примитивных многоклеточных молекулы ГКГ служат для распознавания других особей того же вида, а в последующем они сохранились как сред ство клеточного взаимодействия и обязательный участник имму нологического распознавания чужеродных клеток и веществ.

Вполне возможно, что антигены гистосовместимости I и II клас сов играют роль своеобразного проводника и носителя антигенной информации в организме. Молекулы гистосовместимости, взаимо действуя с пептидами, предохраняют их от расщепления. Образо вавшийся комплекс может длительное время находиться на поверх ности клеток или в плазме крови, обеспечивая длительную стиму ляцию иммунного ответа.

СТАДИИ И ФАЗЫ Глава ИММУННОГО ОТВЕТА Развитие гуморального и клеточного иммунного ответа можно разделить на 4 стадии (табл. 15).

Таблица 15. Стадии развития иммунного ответа 1. Стадия индукции. Процессинг и презентация антигена Стадия индукции (афферентная стадия) включает момент по ступления антигена в организм, процессинг антигена и его пре зентацию Т-клетками. Для развития иммунного ответа необходи мо участие вспомогательных клеток, таких, как макрофаги, денд ритные клетки и клетки Лангерганса, которые обеспечивают процессинг и презентацию антигена. Сущность процессинга зак лючается в ферментативной переработке антигена, пептидные де терминанты которого становятся доступными для распознавания их Т-клетками. Начальную стадию иммунного ответа, в течение которой происходит обработка антигенного материала, можно условно разделить на 3 этапа: эндоцитоз антигена (фагоцитоз, пи ноцитоз), его расщепление (процессинг) и представление (пре зентация) антигена Т-клеткам.

Нативный антиген взаимодействует с поверхностью вспомога тельной клетки за счет рецепторов Ig, Fc, СЗ неспецифического связывания с мембраной клетки. Образующиеся фагоцитарные и пиноцитарные пузырьки погружаются внутрь клетки и сливаются с лизосомами. Благодаря кислой среде и присутствию протеаз в фа голизосоме происходят переработка (процессинг) антигена, расщеп ление белковых молекул антигена на мелкие фрагменты (пептиды) или отдельные аминокислоты. Пептидные фрагменты взаимодей ствуют с Ia-a, которые образуются в той же клетке. Комплекс Ia-a с фрагментами антигена с помощью экзоцитоза транспортируется на поверхность клетки, где распознается Т-хелперами (рис. 4).

Переработка антигена в макрофагах и экспрессия Ia-a на клет ках являются процессами относительно независимыми. Например, дендритные клетки, обладающие слабой фагоцитарной активнос тью, могут представлять фрагменты антигена, образующиеся в Рис. 4. Процессинг антигена.

В — В-клетка;

Т — Т-клетка;

М — макрофаг дендритная клетка. 1 — альтерна тивный путь прогрессинга;

2 — классический путь прогрессинга;

3 — фагосо мы;

4 — фаголизосома;

5 — аппарат Гольджи;

6 — эндоплазматический ретикулум;

— нативный антиген;

— процессированный антиген (пептид);

— антиген гистосовместимости II класса;

— его инвариантная цепь.

‡ 92... макрофагах. Макрофаги, содержащие Ia-a, и фагоцитирующие мак рофаги также не обязательно должны быть одними и теми же клет ками. Расщепление антигена может происходить в одной клетке, а фрагменты антигена могут быть презентированы Ia-a другой клетки.

Эндоцитоз, процессинг и презентация антигена происходят быстро: для захвата антигена макрофагами достаточно 5 мин, для контакта Т-клеток с макрофагами и межклеточной передачи им мунологической информации — 20-30 мин.

Вопрос о строгой необходимости переработки антигена перед его представлением Т-клетками окончательно не решен. В-клетки способны узнавать непроцессированный антиген. Роль рецепто ров в этом случае могут выполнять низкоаффинные антитела, рас положенные на поверхности В-клетки. Имеются косвенные дан ные, что вспомогательные клетки способны представлять не толь ко растворимый, но и корпускулярный антиген.

Антигенное распознавание при непосредственном контакте вспомогательной клетки c Т-хелпером человека представлено на рис. 5. Кроме взаимодействия антигенспецифического рецептора Т-клетки с фрагментом антигена и HLA-DR-антигеном, необхо димо, чтобы маркер CD4 клетки-хелпера связался с HLA-DR антигеном вспомогательной клетки, а ИЛ-1 (в свободном или связанном состоянии) подействовал на Т-хелпер. Необходима Рис. 5. Представление антигена Т-хелперам.

1 — антигенспецифический рецептор Т-хелпера;

2 —маркер CD4;

3 — HLA-DR-анти ген;

4 — фрагмент антигена (пептид);

5 — рецептор для ИЛ-1;

6 — ИЛ-1;

7 — ИЛ-1.

также дополнительная костимуляция Т-хелперов, которая про исходит через молекулы CD28 этих клеток и CD80/CD86 моле кул вспомогательных клеток.

Предполагается, что каждый вид Ia-a способен взаимодейство вать не с одним, а с несколькими антигенными фрагментами, т.е.

для Ia-a характерна групповая специфичность. Отрезки антиген ного пептида, которые распознаются разными Ia-a, могут распо лагаться рядом на полипептидной цепи антигена и даже перекры вать друг друга.

Дефект в презентации антигена может быть связан с усечением цитоплазматических доменов молекул II класса, отсутствием 10- аминокислот на С-конце -цепи цитоплазматического домена.

2. Стадия иммунорегуляции Стадия иммунорегуляции характеризуется пролиферацией, диф ференцировкой иммунорегуляторных клеток и действием имму норегуляторных медиаторов клеточного взаимодействия.

Важное значение имеют Т-хелперы, способствующие достиже нию напряженного иммунитета. Тх1 участвуют преимущественно в развитии клеточного иммунитета, ГЗТ и цитотоксических реак ций, Тх2 — в развитии гуморального иммунитета и немедленной гиперчувствительности. Регулирующее действие Т-хелперов реа лизуется через цитокины (табл. 16).

Таблица 16. Участие Т-хелперов и их продуктов в антиинфекционном иммунитете 3. Эффекторная стадия Эффекторная стадия заключается в активации эффекторных клеток, в результате чего происходят выделение неспецифических эффекторных медиаторов, развитие клеточных реакций или обра зование циркулирующих антител.

94... Возникающий иммунитет может быть стерильным (после кок люша, кори, гриппа) или нестерильным (после туберкулеза, маля рии). Получены доказательства длительной персистенции в орга низме многих возбудителей. Эти данные послужили основанием для предположения, что длительность иммунитета во многом за висит от способности персистирующего микроорганизма длитель но активировать иммунную систему.

При некоторых инфекциях антитела в сыворотке крови при сутствуют на протяжении десятилетий. Вместе с тем полупериод жизни самого устойчивого иммуноглобулина составляет в среднем 25 дней. Таким образом, в организме постоянно происходит ре синтез специфического иммуноглобулина.

Длительность постинфекционного иммунитета зависит от свойств возбудителя, инфицирующей дозы, состояния иммунной системы, генотипа, возраста и других факторов. Иммунитет может быть кратковременным, например при гриппе, дизентерии, воз вратном тифе, достаточно продолжительным, например при си бирской язве, риккетсиозе, лептоспирозе, желтой лихорадке, и даже пожизненным, например при полиомиелите, кори, коклюше.

Приобретенный иммунитет является хорошей защитой от по вторного заражения тем же возбудителем. Если основным меха низмом иммунитета при данной инфекции является эффект нейт рализации, то наличие определенного уровня циркулирующих ан тител достаточно для предупреждения реинфекции. При повторном заражении происходит ослабление инфицирующей активности возбудителя, а ответ Т- и В-клеток на повторное инфицирование значительно ускорен. Появляющиеся после иммунизации антите ла могут со временем исчезать из циркуляции, но антиинфекци онная защита остается. В этом случае после внедрения патогена организм реагирует вторичной реакцией, связанной с развитием иммунологической памяти после первой иммунизации.

4. Фазы развития антиинфекционного иммунитета Антиинфекционный иммунитет имеет три фазы развития. Они характерны как для образования антител, так и для формирования клеточного иммунитета. Первая, латентная, фаза — интервал меж ду заражением или введением антигена и появлением антител, цитотоксических клеток и эффекторов ГЗТ. Фаза продолжается несколько суток.

Фаза роста — накопление антител и иммунокомпетентных кле ток в крови. Ее продолжительность для разных антигенов состав ляет от 4 дней до 4 нед. Быстрое повышение уровня антител к ко ревой вакцине позволяет использовать ее для профилактики кори в течение 3 дней после контакта с источником инфекции. В дру гих случаях, когда период нарастания интенсивности иммунитета до уровня защитного превышает инкубационный период болезни, постэкспозиционная профилактика оказывается неэффективной.

Например, при коклюше и дифтерии фазы роста продолжаются соответственно 2 и 3 нед.

Фаза снижения иммунитета происходит сначала быстро, а за тем медленно в течение нескольких лет или десятилетий. Уровень IgM- и IgA-антител снижается быстрее, чем титры IgG-антител.

Чем интенсивнее, тем быстрее появляется опасность повторного заражения и тем чаще необходимо вводить бустерные дозы вакци ны для поддержания напряженного иммунитета.

ВИДЫ АНТИИНФЕКЦИОННОГО Глава ИММУНИТЕТА 1. Антибактериальный иммунитет Для антибактериального иммунитета имеют значение уровень циркулирующих антител, комплемента и функциональное состоя ние лейкоцитов крови и клеток ретикулоэндотелиальной системы.

Дефекты синтеза IgG-антител, особенно IgG1 и IgG3, СЗ-компо нента комплемента и способности клеток к завершенному фаго цитозу значительно усиливают риск заболевания бактериальными инфекциями. Антитела в сочетании с комплементом могут оказы вать прямое повреждающее действие на бактерии. Особенно чув ствительна к литическому действию антител внешняя липидная оболочка грамотрицательных бактерий. Доля участия гуморальных и клеточных факторов в развитии антибактериального иммуните та зависит от конкретного вида инфекции.

Специфический иммунитет против инфекций, вызванных ин капсулированными бактериями (пневмококками, стрептококками группы А, инкапсулированными менингококками, Klebsiella, Escherichia coli), зависит прежде всего от титра антител к макромо лекулам клеточной капсулы, преимущественно к капсулярному по лисахариду. У грамотрицательных бактерий хорошим иммуногеном является соматический полисахарид.

Усиление фагоцитоза в процессе формирования антибактери ального иммунитета возникает благодаря: опсонизации бактерий антителами с последующим взаимодействием антител с Fc-рецеп торами макрофагов;

нейтрализации антифагоцитарных веществ возбудителя, например М-белка стрептококка или капсулярных субстанций многих видов бактерий;

нейтрализации веществ, ко торые секретируются некоторыми видами бактерий и предотвра щают скопление макрофагов в местах проникновения возбудите ля;

опсонизации самого фагоцита.

Первостепенную роль в иммунитете к бактериям, образующим экзотоксин, играют антитоксины, нейтрализующие токсин и пре пятствующие повреждению ткани. Антитоксический иммунитет развивается при столбняке, ботулизме, газовой гангрене, дифтерии и других инфекциях. О высокой эффективности антитоксинов в антиинфекционной защите свидетельствует большая практика ис пользования антитоксических сывороток для профилактики и ле чения инфекционных заболеваний. Вместе с тем напряженный ан титоксический иммунитет сам по себе не всегда обеспечивает пол ную защиту и не предотвращает бактерионосительства.

Описано 3 способа действия антитоксина: прямая реакция ан тител с молекулярными сайтами, ответственными за токсичность бактерийного продукта;

взаимодействие антитоксина с рецептор ными участками токсина, что препятствует фиксации токсина на специальных рецепторах клеток-мишеней;

образование иммунно го комплекса, ограничение проникновения токсина в ткань и ак тивный фагоцитоз комплекса.

Клеточный иммунитет является основой устойчивости против большой группы инфекций, возбудители которых имеют внутри клеточный путь размножения. К таким инфекциям относятся ту беркулез, листериоз, сальмонеллез, туляремия, бруцеллез, токсо плазмоз, коксиеллез. Для инфекций с внутриклеточным размно жением возбудителей характерны появление гранулематозных изменений в инфицированной ткани и развитие ГЗТ, которая яв ляется одним из признаков появления клеточного иммунитета.

Кожные реакции замедленного типа на введение микробного ал лергена появляются на ранней стадии заболевания, их интенсив ность достигает максимума в разгар заболевания.

Напряженность и генетическая рестрикция антибактериального иммунитета зависят от продуктов генов ГКГ, преимущественно от антигенов гистосовместимости II класса. Некоторые субпопуляции иммунокомпетентных клеток (Т-хелперы, Т-эффекторы ГЗТ) рас познают комплекс, состоящий из фрагментов антигена и антигенов гистосовместимости II класса, а другие группы клеток, например В-клетки, могут реагировать на непроцессированный антиген.

Многие возбудители и бактерийные препараты оказывают силь ное неспецифическое действие на развитие специфического им мунитета к неродственным возбудителям. Коклюшные бактерии, БЦЖ, ППД, белок А, М-протеин, бактериальные пептидогли каны, липополисахариды и др. действуют непосредственно на нормальные макрофаги, изменяя их функциональную активность (подвижность, фагоцитоз, адгезивные свойства и др.). Многие возбудители инфекций и вакцины (Myc. tuberculosis, B. pertussis, 98... Cor. parvum, БЦЖ, АКДС-вакцина и др.) способны неспецифи чески стимулировать антителообразование, фагоцитоз, цитоток сические и другие реакции клеточного иммунитета. В некоторых случаях в зависимости от дозы и сроков поступления таких анти генов в организм может возникать супрессия иммунного ответа.

Эндотоксины преимущественно усиливают антиинфекционный иммунитет, экзотоксины во многих случаях подавляют его.

Некоторые бактериальные антигены неспецифически индуци руют выделение из нормальных макрофагов веществ, подобных медиаторам. С другой стороны, некоторые микроорганизмы спо собны подавлять синтез и активность цитокинов, ослабляя стиму лирующее действие цитокинов на клетки иммунной системы.

2. Антивирусный иммунитет В отличие от антигенов бактерий, все вирусные антигены име ют белковую природу (гликопротеины, фосфопротеины, нуклео протеины). Протективными свойствами обладают поверхностные белки, обеспечивающие слияние вируса с клеткой, и некоторые белки, расположенные в более глубоких слоях вируса. Процесс развития вируса в организме хозяина проходит две фазы: внекле точную и внутриклеточную.

В развитии антивирусного иммунитета участвуют гуморальные и клеточные факторы (рис. 6). Особенности противовирусного иммунитета обусловлены своеобразием строения и биологии ви русов. Иммунитет направлен на нейтрализацию и удаление из орга низма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток.

В гуморальном антивирусном иммунитете первостепенное зна чение имеют вируснейтрализующие антитела к поверхностным антигенам вируса. Антитела, направленные к внутренним струк турам вируса, менее эффективны. Кроме вируснейтрализующих антител, в антивирусном иммунитете участвуют антитела (преиму щественно IgA), блокирующие взаимодействие вируса с клеточ ными рецепторами;

комплементсвязывающие антитела;

антитела, участвующие в антителозависимой цитотоксичности. К основным клеточным факторам антивирусного иммунитета относятся спе цифические цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы, ЕК-клет ки, Т-эффекторы ГЗТ, макрофаги.

Приобретенный антивирусный иммунитет, как и другие виды антиинфекционного иммунитета, начинает развиваться со стадии Рис. 6. Основные гуморальные и клеточные факторы в развитии антивирусного иммунитета.

Тх — Т-хелпер;

Тц — цитотоксический Т-лимфоцит;

Тэ — Т-эффектор ГЗТ;

М — макрофаг;

В — В-клетка;

ЕК — естественный киллер. 1, 2, 3 — хелперные факто ры;

4 — презентация антигена;

5, 6 — эффекторные медиаторы;

7 — антитела.

Пунктирная линия — действие растворимых факторов;

сплошная линия — непос редственное действие клеток.

представления антигена Т-хелперам. Макрофаг или другая вспо могательная клетка представляет Т-хелперу комплексы, состоящие из фрагментов вирусного антигена и продуктов генов гистосовме стимости I или II класса. Напряженность антивирусного иммуни тета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вы зывают лизис инфицированных вирусом клеток после их актива ции комплексом вирусного антигена с продуктами ГКГ I класса.

Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредственно на вирус или на клетки, инфицированные виру сом. В связи с этим можно выделить две основные формы участия антител в развитии антивирусного иммунитета.

Одна из них — нейтрализация вируса антителами. Такая нейтра лизация препятствует рецепции вируса вне клетки и проникновению 100... его в клетку. Эффект нейтрализации усиливается в присутствии кофактора или комплемента, а также антиидиотипических анти тел, которые появляются в поздние сроки инфекции и связывают иммуноглобулиновые эпитопы комплекса, состоящего из вирус ных частиц и антител. Опсонизация вирионов с помощью антител способствует фагоцитозу. Комплекс, состоящий из вирусных час тиц и иммуноглобулина, связывается с поверхностью макрофага за счет его Fc-рецепторов. Интернализация комплекса в фагоци тарной вакуоле приводит обычно к гибели возбудителя, однако в отдельных случаях, например при СПИДе, лихорадке Денге, бе шенстве и др., антитела могут способствовать проникновению ви руса в клетку и последующей его репликации.

Вторая форма участия антител — иммунный лизис инфицирован ных клеток. Возможны два варианта такой цитотоксичности. Комп лементзависимая цитотоксичность возникает при действии антител на антигены, зкспрессированные на поверхности инфицированной клетки, с последующей активацией системы комплемента. В другом случае взаимодействие инфицированной клетки с IgG-антителами оказывается недостаточным для гибели клеток-мишеней. Цитоток сичность возникает, если клетки-мишени дополнительно контакти руют с клетками, несущими рецепторы к Fc-фрагментам IgG. Таки ми клетками являются 0-лимфоциты (ни Т- ни В-клетки), полимор фноядерные лейкоциты и макрофаги, которые не обладают специфичностью по отношению к вирусному антигену.

Основную массу антивирусных антител составляют IgG.

IgM-антитела могут cвидетельcтвовать о перенесенной инфек ции, они появляются раньше и раньше исчезают по сравнению с IgG-антителами. При многих энтеровирусных и ротавирус ных инфекциях важное значение приобретает местный имму нитет, связанный с образованием и секрецией IgA-антител.

Гуморальный иммунитет участвует в развитии антивирусной устойчивости при инфекциях, вызванных арбо-, энтеро-, ринови русами, которые обладают цитопатогенными свойствами. Антите ла нейтрализуют вирус после гибели клеток-мишеней. Доказана обратная зависимость между заболеваемостью некоторыми инфек циями и титрами соответствующих антивирусных антител. О зна чении циркулирующих антител в антивирусном иммунитете сви детельствует большой практический опыт применения иммуно глобулинов для пассивной иммунизации людей против кори, краснухи, клещевого энцефалита, бешенства, гепатитов А и В.

При других вирусных заболеваниях антитела являются лишь свидетелями иммунного ответа на вирус. Некоторые вирусы, на пример аденовирусы, могут длительно персистировать в организ ме при наличии антител. Даже высокий уровень антител не ис ключает затяжное течение некоторых вирусных инфекций (врож денная краснуха, подострый склерозируюший панэнцефалит и др.).

При недостаточной концентрации антител может возникать фе номен усиления репродукции вирусов. Антитела могут защищать вирус от действия протеолитических ферментов клетки, что (при условии сохранения жизнеспособности вируса) приводит к усиле нию репликации вируса.

Вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус только тогда, когда вирус, разрушив одну клетку, распрост раняется на другую клетку. Некоторые вирусы, например вирусы герпеса или цитомегалии, переходят из клетки в клетку по цитоп лазматическим мостикам и избегают действия циркулируюших антител. В этом случае и при интегрированной форме вирусной инфекции, когда вирусный геном интегрируется в ДНК чувстви тельных клеток, основную роль в становлении иммунитета играют клеточные механизмы, связанные прежде всего с действием спе цифических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффекторов ГЗТ и макрофагов.

Первостепенное значение в антивирусном иммунитете имеет процесс формирования специфических цитотоксических Т-лим фоцитов. Предшественник таких лимфоцитов активируется, с од ной стороны, комплексом вирусного антигена с продуктами генов гистосовместимости I класса, а с другой — растворимыми медиа торами Т-хелперов. Образующиеся цитотоксические лимфоциты способны лизировать клетки, инфицированные вирусом, реагируя на вирусный антиген, ассоциированный с антигенами гистосов местимости I класса.

Для цитотоксического действия Т-лимфоцитов на клетки-ми шени необходим непосредственный контакт клеток, после этого происходят изменение мембранной проницаемости клетки-мише ни, ее осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содер жимого цитоплазмы в окружающую среду. Предполагается, что механизм цитотоксического эффекта связан с активацией мемб ранных ферментных систем на участках прилипания клеток, обра зованием цитоплазматических мостиков между клетками и дей ствием лимфотоксина.

102... Специфические Т-киллеры появляются в ранние сроки (через 1-3 сут после заражения), их активность достигает максимума через неделю и медленно снижается на протяжении нескольких недель, хотя клетки памяти цитотоксических лимфоцитов сохраняются длительное время. Таким образом, образование цитотоксических Т-лимфоцитов является ранним иммунным ответом, нередко пред шествующим образованию циркулирующих антител.

Существенную роль в антивирусном приобретенном имму нитете играют Т-эффекторы ГЗТ. Эти клетки распознает вирус ный антиген в ассоциации с антигенами гистосовместимости преимущественно II класса и выделяют медиаторы клеточного иммунитета. Среди медиаторов особое значение имеет лимфо токсин, вызывающий гибель инфицированных клеток-мишеней, и медиаторы, активирующие функцию макрофагов. Роль спе цифических клеточных факторов особенно важна при инфек циях, при которых вирус недоступен действию антител. Виру сы, поступившие в межклеточную жидкость, подвергаются ней трализации с помощью антител, -ингибиторов и температурной денатурации. Макрофаги фагоцитируют инфицированные ви русом живые и распадающиеся клетки. Одним из факторов ан тивирусного иммунитета является интерферон, который обра зуется в большом количестве в местах размножения вируса.

Интерферон не оказывает прямого действия на вирус, он уси ливает экспрессию антигенов гистосовместимости, вызывает специфическое торможение транскрипции вирусного генома и специфическое подавление трансляции вирусной мРНК, что препятствует накоплению вируса в клетке-мишени.

Стойкость иммунитета при различных вирусных инфекциях значительно варьирует. При некоторых инфекциях, например вет ряной оспе, кори, паротите, краснухе, иммунитет достаточно стой кий. Повторные заболевания в этих случаях редки. Менее стойкий иммунитет развивается при инфекциях дыхательных путей и ки шечного тракта. Например, при гриппе иммунитет сохраняется в течение нескольких месяцев. Повторное заболевание гриппом объясняется прежде всего тем, что происходят постоянный дрейф поверхностных антигенных вирусных белков и смена циркулиру юших штаммов. Антитела, вызванные одним субштаммом виру са, могут перекрестно реагировать с новым субштаммом, однако Т-клетки, определяющие антивирусный иммунитет, не способны реагировать на клетки, инфицированные другим субштаммом.

Существует несколько способов, с помощью которых вирусы могут избежать действия иммунных факторов.

• ДНК-содержащие вирусы и ретровирусы включаются в ге ном клеток и приобретают способность распространяться не только от клетки к клетке, но и по вертикали через потом ство инфицированных клеток. Во многих случаях генетиче ские изменения в клетках не столь значительны, чтобы выз вать экспрессию вирусного антигена в количестве, достаточ ном для индукции сильного иммунного ответа.

• У некоторых видов вирусов (герпес-вирусы, парамиксовиру сы и др.) преобладает феномен межклеточной передачи воз будителя в монослое, когда вирус непосредственно перехо дит от клетки к клетке без появления выраженной вирусе мии. В этом случае происходит слияние инфицированных клеток с образованием гигантских многоядерных клеток.

• Вирусы могут размножаться в клетках, которые в норме нахо дятся в условиях физиологической изоляции от действия им мунной системы.

• Слабый иммунный ответ возникает при недостаточности об разования комплекса между протеинами вируса и антигена ми гистосовместимости I класса или торможении транспорта этого комплекса через поверхностную мембрану клеток.

• Вирусы могут выделять белки, имеющие сходство с рецепто рами к цитокинам (интерферону, ФНО и др.) и блокирую щие активность медиаторов иммунного ответа.

• Некоторые растворимые вирусные молекулы блокируют ак тивность антител, цитокинов и компонентов комплемента, предохраняя вирионы от разрушения.

• Вследствие ошибок в синтезе вирусной ДНК могут появлять ся новые варианты антигенов, входящих в состав вириона.

Например, изменения в структуре gp120 ВИЧ ослабляет спо собность ранее синтезированных антител взаимодействовать с ВИЧ.

При вирусных инфекциях происходит интенсивный распад соб ственных инфицированных клеток под влиянием иммунных фак торов (антител, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов). Это может привести к необратимым последствиям, особенно в тканях с низким уровнем регенерации, и к развитию аутоиммунных забо леваний, а образование иммунных комплексов из вирусного мате риала и антител — к появлению иммунокомплексных поражений.

104... 3. Иммунитет при микозах Приобретенный иммунитет при микозах характеризуется раз нообразием проявлений, связанных со сложностью антигенного состава гриба, его изменчивостью в зависимости от условий суще ствования, формы и стадии микоза. Основу иммунитета при ми козе составляет клеточный иммунитет.

При заражении патогенными грибами развивается повышен ная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ), которую можно выявить с помощью кожных проб или реакции in vitro (реакции торможения миграции макрофагов, бласттрансформации и др.).

Иммунные реакции клеточного типа могут сохраняться длитель ное время, нередко на протяжении всей жизни.

При глубоких микозах могут появляться антитела, относя щиеся ко всем классам иммуноглобулинов, однако они играют второстепенную роль в механизмах защиты от грибов. Вслед ствие несовершенства иммунитета очень часто микозы приоб ретают хроническое, рецидивирующее течение. Образующиеся антитела дают перекрестные реакции между различными вида ми патогенных грибов.

Интенсивность иммунитета при микозах зависит от формы за болевания. При поверхностных микозах (стригущий лишай, три хоспория) развивается слабый иммунный ответ, более сильный иммунитет, протекающий по клеточному и гуморальному типу, возникает при подкожных (хромомикоз, споротрихоз) и глубо ких (гистоплазмоз, бластомикоз) микозах. Грибковые заболева ния легко возникают на фоне врожденных и приобретенных им мунодефицитных состояний, особенно на фоне дефицита систе мы Т-лимфоцитов.

4. Иммунитет при протозойных инфекциях Особенности иммунитета при протозойных инфекциях обус ловлены внутриклеточной локализацией паразита, изменчивостью его поверхностных антигенов, наличием антигенов, общих с анти генами хозяина.

Интенсивность иммунного ответа при протозойных инфекциях очень слабая, уровень циркулируюших антител повышается мед ленно, эффективность IgM- и IgG-антител недостаточна. В неко торых случаях антитела действуют на возбудителя лишь на опреде ленной стадии его развития. Вследствие стадийности развития протозойных инфекций развивающийся иммунитет характеризу ется сменой специфичности. Кроме антител, вызывающих гибель возбудителя, образуются антитела, индуцирующие его изменчи вость. В результате этого иммунитет при протозойных инфекциях часто бывает нестерильным.

Многие простейшие, например плазмодии малярии и трипано сомы, вызывают сильную неспецифическую супрессию иммунно го ответа хозяина. Заболевание прекращается лишь в том случае, если развивается клеточный иммунитет, как это наблюдается при кожной форме лейшманиоза.

5. Иммунитет при гельминтозах На характер иммунного ответа, индуцированного гельминтами, оказывают влияние их морфологические и биологические особен ности (крупные размеры, сложность антигенного состава, циклич ность развития и др.). Для иммунитета при гельминтозах харак терны слабая напряженность и низкая специфичность;

повыше ние иммунологических показателей происходит преимущественно в личиночную стадию развития паразита. В специфическом имму нитете участвуют циркулирующие IgG-, IgM-, IgE- и в меньшей степени IgA-антитела. Гельминты оказывают выраженное адъю вантное действие на продукцию IgE, уровень которого при гель минтозах, как правило, бывает повышенным.

Антитела не оказывают прямого токсического влияния на па разита, их действие опосредовано через опсонизацию фагоцитов и активацию комплемента. Основным инструментом специфической защиты при гельминтозах является антителоопосредованная и ком плементзависимая цитотоксичность. Антитела, преимущественно IgE и IgG2, специфически взаимодействуют с антигенами поверх ности паразита, а благодаря Fc-фрагментам вызывают адгезию клеток-киллеров, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, обла дающих Fc-рецепторами. Ферменты активированных клеток — супероксид O2 и фосфолипаза В — вызывают разрушение парази та, а гистаминаза и фосфолипаза Д нейтрализуют амины тучных клеток, подавляя развитие аллергических реакций.

Несмотря на развитие иммунных реакций, паразит способен дли тельное время сохраняться в организме. Это объясняется наличием у паразита антигенов, общих с антигенами хозяина, утратой паразита ми рецепторов, обеспечивающих развитие эффекторных иммунных 106... механизмов и сильными иммуносупрессивными свойствами гель минта. Это приводит к хронизации инфекции, создает риск воз никновения других инфекций и онкологических заболеваний. Не которые паразиты, например шистосомы, покрываются антигена ми хозяина и тем самым избегают повреждений, вызываемых иммунными реакциями.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РАЗЛИЧНЫХ Глава ФОРМ ИММУНИТЕТА Возбудители инфекционных заболеваний, продукты их жизне деятельности и антигенные фракции оказывают сильное неспеци фическое действие на иммунную систему. При этом в одних слу чаях происходит стимуляция иммунитета, а в других появляются признаки иммунодепрессии и иммунопатологии. Некоторые ин фекционные заболевания сопровождаются иммунодефицитным состоянием, наиболее часто дефицитом Т-системы. Недостаточ ность иммунной системы больного и антигенная мимикрия возбу дителя нередко приводят к хронизации заболевания и формирова нию бактерионосительства.

Существует теснейшая связь между иммунной системой и дру гими системами организма (нервной, гормональной, ферментной и др.), которые оказывают существенное влияние на развитие спе цифического антиинфекционного иммунитета.

Антиинфекционный иммунитет следует рассматривать как спо соб не только защиты макроорганизма от микроорганизма, но и приспособления одного к другому, сохранения возбудителя в орга низме биологического хозяина в форме, выгодной для обоих.

Для каждой инфекции характерен свой спектр гуморальных и клеточных факторов, участвующих в развитии антиинфекционно го иммунитета. Прежде всего это зависит от биологических свойств и антигенного состава возбудителя инфекции. Многие возбудите ли, например микобактерии, сальмонеллы, бруцеллы, листерии имеют общие антигенные субстанции, с которыми связано появ ление перекрестньх иммунных реакций.

1. Неспецифическая резистентность и приобретенный иммунитет Многообразие проявлений приобретенного антиинфекционно го иммунитета обусловлено, с одной стороны, полиморфизмом биологических свойств и антигенного состава возбудителя, а с другой — сложными механизмами развития самого иммунитета.

С точки зрения эволюции постоянно происходят совершенствование 108... и усложнение взаимоотношений организма с возбудителями ин фекционных заболеваний, постоянное приспособление возбуди теля, направленное на то, чтобы избежать влияния многочислен ных факторов иммунологической защиты хозяина.

Приобретенный антиинфекционный иммунитет тесно связан с неспецифической резистентностью, основные механизмы которой являются эффекторными механизмами приобретенного иммуните та. Для формирования приобретенного иммунитета подключается сложная система иммунокомпетентных клеток, их растворимых факторов и циркулирующих антител. Эта система создает высокую степень специфической резистентности. Она обеспечивает не толь ко выздоровление, но и защиту от повторного заражения.

2. Естественный и искусственный иммунитет Искусственный (поствакцинальный) иммунитет отличается от естественного иммунитета, возникающего под влиянием перене сенной инфекции или при естественной иммунизации циркули рующими в среде штаммами возбудителя без проявления клини ческих признаков заболевания. Эти различия проявляются в ко личественных и качественных показателях иммунитета.

В целом поствакцинальный иммунитет уступает по напряжен ности постинфекционному иммунитету. Иммуногенность вакцин уменьшается в следующем порядке: живые вакцины — убитые кор пускулярные вакцины — химические (растворимые) вакцины. В об ратном направлении увеличивается реактогенность вакцин. При введении живых (аттенуированных) вакцин иммунитет может быть слабее по сравнению с тем, который возникает под влиянием ви рулентного возбудителя.

При естественной иммунизации или введении живых и уби тых вакцин организм отвечает на все виды антигенов, входящих в состав микроорганизмов. При иммунизации субъединичными или химическими вакцинами иммунитет менее полноценен, так как формируется под влиянием только отдельных антигенов, на пример столбнячного, дифтерийного анатоксинов, Ви-антигена, Нbs-антиген вируса гепатита В и т.д.

Таким образом, отличия поствакцинального иммунитета от по стинфекционного зависят от особенностей вакцин. В идеале вак цина должна содержать все протективные антигены, которые вхо дят в состав микроорганизмов, вызывающих заболевание. Такая вакцина активирует большое количество иммунокомпетентных клеток с различными видами специфичности, что обеспечивает формирование стойкого иммунитета.

3. Местный и общий иммунитет Под местным иммунитетом подразумевается развитие антиин фекционной устойчивости в каком-либо участке ткани или органе после местного введения антигена или перенесенного инфекцион ного заболевания. Понятие «местный иммунитет» является отно сительным. Даже слабые местные специфические реакции вызы вают изменения в регионарных лимфатических узлах. Выражен ный местный иммунитет не может существовать без изменений общей устойчивости организма. Наиболее мощная защита разви вается в местах, которые являются естественными воротами для проникновения разнообразных патогенов.

Слизистые поверхности, включая поверхность желудочно-ки шечного, респираторного и генитального трактов, являются ос новными воротами для внедрения возбудителей инфекционных болезней. Концепция формирования местного иммунитета и его влияния на общий иммунитет стимулировала разработку новых вариантов вакцин, рассчитанных на их введение через нос, рот, прямую кишку. Появились новые понятия: «мукозальная систе ма», «мукозальный иммунитет», «мукозальные вакцины».

Мукозальная лимфоидная ткань (слизисто-ассоциированная лимфоидная ткань) существует в организованной и дисперсной формах. К первой форме относятся пейеровы бляшки кишечника, бронхоассоциированная лимфоидная ткань и отдельные мелкие лимфоидные образования слизистой оболочки различных органов (кишечник, легкие, влагалище и др.) В состав лимфоидных фолликулов входят клетки иммунной системы: В-, Т-клетки, макрофаги, эпителиальные клетки фолли кулов (М-клетки). Последние наряду с макрофагами выполняют антигенпредставляющую функцию. В lamina propriae слизистой оболочки находятся отдельные В-, Т-лимфоиды, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки и эозинофилы. Плазматичес кие клетки содержат преимущественно IgA, а также IgG, IgM и IgF. Транспорт полимерных IgA и IgM через эпителий слизистой оболочки происходит с помощью секреторного компонента. Осо бое значение в иммунитете слизистой оболочки играет IgA, он 110... защищает ее путем агглютинации бактерий, нейтрализации ток синов и вирусов, подавления адгезии и абсорбции антигена из просвета кишечника.

Антиген, поступающий в кишечник, поглощается М-клетками и в интактном виде транспортируется вглубь слизистой оболочки для представления макрофагам и лимфоцитам. Особенностями формирования мукозального иммунитета являются местное обра зование клеток иммунологической памяти и способность клеток, армированных в кишечнике или регионарных лимфатических уз лах, возвращаться (после циркуляции в лимфатической и крове носной системах) в слизистую оболочку кишечника и в меньшей степени — других органов. Иммунитет формируется не только в том органе или участке, куда была введена вакцина, но и в отда ленных участках слизистой оболочки и даже в слизистой оболочке других органов. Например, интраназальное введение мукозальных вакцин приводит к возникновению местного иммунитета в слизи стой оболочке носоглотки, кишечника и влагалища.

Оральное введение антигена в некоторых случаях сопровожда ется возникновением системной толерантности к данному антиге ну. Механизмы такой неотвечаемости, которая касается как гумо ральных, так и клеточных реакций, изучены недостаточно.

Местный иммунитет, в частности иммунитет желудочно-кишеч ного тракта, складывается не только из специфических факторов.

В механизме такого иммунитета большую роль играют собствен ная флора кишечника и слизистый слой, препятствующие коло низации патогенных микробов, кислая среда желудочного сока, перистальтика кишечника, присутствие трансферрина, лизоцима и других белков, обладающих бактериостатическими и бактери цидными свойствами.

В последнее время интенсивно изучаются особенности иммун ных реакций в отдельных участках кишечника, мочевом пузыре, влагалище, матке. Многие лекарственные препараты, в том числе иммунобиологические (интерфероны, кипферон и др.), вводят в прямую кишку и влагалище. Показано, что слизистая оболочка влагалища содержит лимфоидные фолликулы и диффузно распо ложенные лимфоциты и макрофаги. В содержимом влагалища присутствуют IgG и IgА и различные цитокины, поступающие из крови или образующиеся местно. Важную роль в поддержании постоянства среды играет микрофлора влагалища (стрептококки, ста филококки, некоторые грамотрицательные бактерии). Иммунные клетки, иммуноглобулины и цитокины появляются в цервикаль ном канале и в полости матки при развитии в них воспалительных реакций.

4. Гуморальный и клеточный иммунитет В силу многокомпонентности любого возбудителя при инфек ции и вакцинации обычно наблюдается развитие различных соче таний двух типов иммунитета: гуморального и клеточного. Гумо ральный иммунитет вызывается преимущественно полисахарид ными и белковыми антигенами, клеточный иммунитет — белками и гликопротеинами.

Напряженность гуморального иммунитета зависит от свойств и уровня циркулирующих антител, клеточный иммунитет — от функ циональной активности макрофагов и различных субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-эффекторов ГЗТ, цитотоксических Т-лимфоци тов, ЕК-клеток, К-клеток). Деление иммунитета на гуморальный и клеточный весьма условное — одни и те же клетки могут уча ствовать в том и другом виде иммунитета. Поэтому теоретически в механизмах развития защиты от каждого инфекционного заболе вания должны участвовать гуморальные и клеточные факторы.

Наиболее полно изучен гуморальный компонент антиинфекцион ного иммунитета, однако при детальном исследовании практичес ки при любой инфекции можно доказать значение клеточных фак торов. Антитела не являются безразличными для клеточного им мунитета, в большинстве случаев они способствуют ему, а в отдельных случаях могут ослаблять развитие и интенсивность кле точного иммунитета. Перевод клеточного иммунитета на гумораль ный ведет к обострению заболевания, защита от которых связана с клеточными факторами.

В механизмах развития антиинфекционного иммунитета уча ствуют многочисленные субпопуляции иммунокомпетентных кле ток;

связь между ними и их действие на другие клетки осуществ ляются с помощью растворимых медиаторов. Медиаторы иммун ного ответа образуются не только в Т-, В-клетках и макрофагах, но и в клетках, не относящихся к группе иммунокомпетентных.

Медиаторы, секретируемые разными клетками, могут обладать сходными биологическими свойствами. Такое дублирование дела ет систему медиаторов более стабильной, недостаточность функ ции одного вида клеток может компенсироваться таковой другого 112... вида. Медиаторы имеют широкое биологическое значение, влияя на пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток, которые не участвуют непосредственно в развитии иммунитета.

Особая роль в регуляции возникающего иммунитета принадле жит субпопуляциям лимфоцитов — Тх1 и Тх2. Тх1 обеспечивает развитие клеточного иммунитета, Тх2 — гуморального иммуните та. Обе группы клеток функционируют одновременно, однако меж ду ними существуют антагонистические отношения из-за медиа торов, которые они выделяют. Примеры влияния некоторых ци токинов на развитие двух типов иммунитета приведены в табл. 17.

Таблица 17. Влияние цитокинов на развитие гуморального и клеточного иммунитета Примечание. + стимуляция, - подавление или отсутствие эффекта.

В эффекторной стадии приобретенного клеточного иммуните та участвуют преимущественно два вида клеток: специфические Т-киллеры, вызывающие цитотоксические реакции;

Т-лимфоци ты — эффекторы ГЗТ, образующие многочисленные цитокины (интерфероны, интерлейкины, ФНО и др.).

Если для образования антител и ПЧНТ характерна реакция вто ричных узелков, где происходят пролиферация и дифференциров ка антителообразующих клеток, то для формирования клеточного иммунитета и ГЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериоляр ных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток, обеспечивающих развитие клеточного им мунитета.

Для клеточного антиинфекционного иммунитета характерны такие признаки, как возможность переноса такого иммунитета с помощью лимфоидных клеток и невозможность его переноса с по мощью сыворотки крови, увеличение антимикробной активности макрофагов и тесная связь с ГЗТ. ГЗТ, как правило, сопутствует клеточному иммунитету и играет существенную роль в его станов лении. Местные реакции ГЗТ могут усиливать клеточный имму нитет, ограничивают распространение и размножение возбудите лей с помощью специфических и неспецифических механизмов.

Иные взаимоотношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения инфек ционного заболевания.

При некоторых инфекциях можно определить тип иммунитета (клеточный или гуморальный), который играет ведущую роль в развитии антиинфекционной защиты. Такое деление иммунитета весьма условно, особенно для таких инфекций, как грипп, кок люш, кокковые инфекции, малярия и др. В некоторых случаях определить ведущий тип иммунной реакции пока не представля ется возможным.

Иммунитет, вызванный микоплазмами, также является комп лексным. Например, в развитии иммунитета к М. pneumoniae участвуют клеточные факторы и IgG-, IgA-, IgM-антитела, ко торые препятствуют росту микоплазм и выделению из них ве ществ, вызывающих повреждение эпителиальных клеток дыха тельного тракта.

В табл. 18 сделана попытка оценить участие клеточного и гумо рального иммунитета в развитии защиты при некоторых инфек ционных и паразитарных заболеваниях (максимальное участие каждого вида иммунитета в общей защите оценено +++). Конечно, такая оценка сложного антиинфекционного иммунитета весьма относительна.

5. Иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа При инфекциях и вакцинации часто наблюдается сочетание двух основных видов повышенной чувствительности. Как правило, на фоне развившейся ГЗТ не развивается ПЧНТ и наоборот, хотя при сочетанной аллергии возможны различные варианты взаим ного влияния разных видов аллергии. В некоторых случаях на блюдается полиаллергия, кроме специфической аллергии разви вается повышенная чувствительность к другим инфекционным возбудителям или немикробным аллергенам, например лекарствен ным препаратам.

114... Таблица 18. Участие клеточного и гуморального иммунитета в развитии защиты при инфекционных и паразитарных заболеваниях Хорошо известен факт угнетающего действия вирусов на ГЗТ к другому виду аллергена. Например, чувствительность к туберкули ну подавляется при многих вирусных инфекциях (корь, грипп, полиомиелит и др.), а также при введении вирусных вакцин. Пред полагается, что вирус подавляет активность макрофагов и Т-лим фоцитов. Характер действия вируса на ГЗТ другой специфичности зависит от вида вируса и сроков его действия.

Из одного и того же вида микробов можно получить фракции, одни из которых будут супрессировать, а другие — стимулировать развитие аллергии. Стафилококковый А-белок, бактериальные липополисахариды могут действовать как поликлональные акти ваторы В-клеток, тем самым способствуя развитию аллергических реакций немедленного типа. Некоторые возбудители (коклюшный микроб, бруцеллы, микобактерии туберкулеза) способны усили вать любую повышенную чувствительность.

Коклюшная вакцина оказывает митогенное действие на Т- и В-клетки, нарушает процесс их расселения в тканях, ведет к опус тошению тимусзависимых зон лимфоидной ткани. Она усиливает активность макрофагов, Т-хелперов и Т-эффекторов. АКДС-вак цина оказывает выраженное поликлональное действие на гумо ральные и клеточные реакции. Введение этой вакцины иногда со провождается повышением уровня IgE.

У вакцинированных людей, имеющих определенную степень специфической сенсибилизации, инфекции протекают, как пра вило, легко. Вместе с тем предшествующая вакцинация может при водить к аллергизации. Отличить аллергию, появившуюся после скрыто протекающей инфекции, от поствакцинальной аллергии очень трудно. Вакцины и инфекционные аллергены, применяе мые для этой цели, имеют выраженные перекрестные антигенные свойства с возбудителями соответствующих инфекций, что пре пятствует выяснению специфичности аллергии, возникающей после вакцинации или перенесенной инфекции.

Понятия ГЗТ и клеточного иммунитета не являются идентичными.

Клеточный иммунитет является более сложным иммунологическим феноменом по сравнению с ГЗТ. Наряду с этим ГЗТ имеет свой харак терный и обязательный признак — воспаление, в то время как клеточ ный иммунитет может проявляться без воспалительной реакции.

Об участии ГЗТ в антиинфекционном иммунитете свидетель ствуют следующие данные:

• У экспериментальных животных во многих случаях просле живается прямая зависимость между степенью ГЗТ и их вы живаемостью при заражении. Интенсивность кожных проб замедленного типа снижается перед гибелью животного.

• Недостаточность функции вилочковой железы и многие им мунодепрессивные препараты угнетают одновременно имму нитет и ГЗТ.

• Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного забо левания, за исключением случаев гиперергических реакций.

Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, протекающие без сенсибилизации, отличаются хроническим течением и плохо поддаются лечению.

• Способность вызывать иммунитет у некоторых видов вакцин, например живой бруцеллезной вакцины, находится в прямой зависимости от их аллергизирующего действия.

116... • При ГЗТ происходит значительное усиление фагоцитарной активности лейкоцитов, а в участках реакции ГЗТ происхо дят задержка распространения возбудителя и его усиленная элиминация из организма. Несмотря на тесную связь ГЗТ с антиинфекционным иммунитетом, существуют доказательства относительной самостоятельности этих процессов.

• Нет абсолютной зависимости антиинфекционной резистент ности от ГЗТ при многих инфекциях.

• После перенесенной инфекции происходит постепенное ис чезновение ГЗТ при одновременном формировании антиин фекционной резистентности. Возможно существование кле точного иммунитета без ГЗТ и ГЗТ без иммунитета.

• Десенсибилизация микробными антигенами может подавлять аллергию, не оказывая влияния на иммунитет.

• Некоторые бактерийные препараты, вызывая антиинфекци онный иммунитет, обладают слабой способностью индуци ровать реакции ГЗТ.

• Перенос животному ГЗТ к бактериальным антигенам с помо щью клеток не всегда сопровождается усилением устойчиво сти реципиентов к заражению.

• В проявлениях ГЗТ и клеточного иммунитета могут участво вать разные субпопуляции Т-лимфоцитов.

• Туберкулин, широко применяемый для определения ГЗТ, не обладает способностью вызывать стойкий противотуберкулез ный иммунитет. Следует, однако, отметить, что для получе ния или тестирования иммунитета и ГЗТ с целью изучения их взаимозависимости необходимо использовать идентичный антиген. Только в этом случае можно получить сопоставимые данные.

• ГЗТ обладает более строгой специфичностью по сравнению с клеточно-опосредованным иммунитетом, при котором про исходит усиление устойчивости к многим неродственным воз будителям.

Эффекторные механизмы развития ГЗТ и клеточного иммунитета также могут быть различными. Основным отличительным призна ком ГЗТ является своеобразная повышенная кожная чувствитель ность к возбудителю или его продуктам, а основным признаком кле точного антиинфекционного иммунитета — наличие клеточной за щиты от заражения. Можно предположить, что при ГЗТ из лимфоцитов под влиянием антигенов выделяются преимущественно медиаторы воспаления, а при клеточном иммунитете — лимфоки ны, активирующие макрофаги. Клеточный иммунитет может про являться без признаков воспаления.

Следует отметить относительность таких понятий, как клеточ ный иммунитет, гуморальный иммунитет, ПЧНТ и ГЗТ. В каждом из этих процессов участвуют клетки основных типов — Т-, В-клетки и макрофаги. Вероятно, следует говорить об иммунологической функции этих клеток, а деление иммунных реакций на различные типы — лишь удобная, но весьма относительная классификация этих реакций.

На схеме 2 показана связь повышенной чувствительности с им мунитетом. Все 4 феномена, как видно, могут перекрывать друг друга и существовать одновременно. Возможны любые сочетания фено менов, они имеют общие свойства, и каждый из них обладает сво ими характерными чертами, связанными с особенностями отдель ных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и их продуктов.

Схема 2. Взаимоотношение аллергии с иммунитетом ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ Глава РАЗВИТИЯ ИММУНИТЕТА 1. Особенности развития иммунитета у плода У 4-5-недельного плода человека лимфопоэтическую функцию выполняет печень. Образующиеся в ней лимфоциты уже на этой ранней стадии могут дифференцироваться в зрелые Т- и В-клетки.

Эта дифференцировка происходит под влиянием факторов, выде ляющихся из тимуса, еще не заселенного лимфоцитами. Лимфоци ты обнаруживаются в периферической крови эмбриона на 7-8-й неделе развития. Одновременно происходит заселение тимуса, которое продолжается до 11-12-й недели развития. Дифференци ровка кортикальных и модулярных лимфоцитов заканчивается к 14-й неделе. Заселение лимфоцитами селезенки и мезентеральных лимфатических узлов завершается на 21-22-й неделе развития плода.

Антигены гистосовместимости, обеспечивающие распознавание чужеродных антигенов, появляются на клетках плода между 8-й и 9-й неделями развития.

В костный мозг предшественники В-клетки попадают из пече ни плода. В-клеток больше всего в костном мозге, затем идут се лезенка, червеобразный отросток, лимфатические узлы. Наиболь шее количество Т-лимфоцитов находится в тимусе, далее следует периферическая кровь, лимфатические узлы, миндалины, в кото рых количество Т-клеток соответствует содержанию Т-клеток взрос лого человека.

Из иммуноглобулинов во внутриутробном периоде образуется преимущественно IgM. Высокое содержание IgM (20 мг% и более) в крови пуповины указывает на антигенную стимуляцию плода или внутриутробную инфекцию.

Высокий уровень IgG у плода достигается не за счет его синте за, а в результате его переноса через плаценту от матери к плоду.

Хорошо передаются IgG-антитела к возбудителям кори, краснухи, дифтерии, столбняка, плохо — противококлюшные IgG-антитела.

Такая передача антител является активным процессом, свя занным со способностью плацентарных клеток поглощать и транспортировать белковые молекулы без их деградации. Перенос IgG носит селективный характер, так как IgA, IgD, IgE не переда ются от матери плоду. Полупериод катаболизма материнских ан тител составляет 21 день.

2. Формирование иммунитета в постнатальном периоде Молоко матери является для новорожденного не только источ ником питания, но и мощным фактором защиты ребенка от пато генов, попадающих на слизистую оболочку кишечника.

Хотя новорожденные имеют иммунную систему, способную формировать гуморальный и клеточный иммунитет, у них еще нет иммунной памяти на антигенные раздражители. Вместе с тем бла годаря пассивному иммунитету дети до 3-месячного возраста ред ко болеют дифтерией, краснухой и корью.

Образование IgA у новорожденного начинается в двухнедельном возрасте, а IgG — в одномесячном. IgG материнского происхожде ния подвергается расщеплению. Его уровень снижается у 3-6-ме сячного ребенка, что приводит к физиологической гипогаммагло булинемии (табл. 19).

Активный синтез IgE начинается в раннем грудном возрасте, небольшое повышение уровня IgE продолжается до 10-летнего возраста.

Таблица 19. Содержание основных классов иммуноглобулинов (в г/л) в крови де тей и взрослых - - - - - Повышенное содержание IgM и IgA, которые не проходят че рез неповрежденную плаценту, свидетельствует о нарушении про ницаемости плаценты или о выработке иммуноглобулинов пло дом после его внутриутробной инфекции. Патология плода во внутриутробном периоде может привести к проникновению в плод антигенов или антител, преждевременному включению иммуно логических механизмов и формированию у плода различной па тологии.

120... Антитела матери, способные вызывать болезни новорожденных Для детей до 6 лет характерен абсолютный и относительный лим фоцитоз в крови. Лимфоидная ткань ребенка в раннем возрасте отвечает на инфекционные агенты выраженной гиперплазией, ко торая сохраняется длительное время после окончания инфекции.

При прохождении плода по родовым путям бактерии впервые проникают в его ротовую полость, первоначальная микрофлора представлена лактобациллами, энтеробактериями, коринебактери ями, стафилококками и микрококками, через 2-7 дней она заме щается бактериями, обитающими в ротовой полости матери и пер сонала родильного отделения. Дыхательные пути новорожденного обычно стерильны и колонизируются микроорганизмами в тече ние первых 2-3 сут жизни.

Кишечник новорожденного заселяется грамотрицательными бактериями, содержащими эндотоксин, уже в первые дни его жиз ни. В последующем кишечник становится постоянным источни ком эндотоксина, защита от которого обеспечивается материнскими антителами, поступающими трансплацентарно или с молоком ма тери, а через год — антителами самого ребенка.

В желудке здорового человека бактерий практически нет, верх ние отделы тонкой кишки слабо заселены микроорганизмами, мощный резервуар бактерий находится в нижних отделах тонкой кишки и в толстой кишке. Нормальная микрофлора, особенно бифидобактерии и лактобациллы, проявляют выраженный анта гонизм, направленный против патогенных бактерий. Кроме того, резидентная микрофлора играет большую роль в различных мета болических процессах, в обеспечении организма человека ионами Fe2+ Ca2+, витаминами К, D и витаминами группы В.

В онтогенезе иммунная система человека проходит несколько критических стадий. Первая стадия совпадает с рождением, когда на организм обрушивается огромное количество антигенов. Для этой стадии характерна сниженная резистентность к условно патогенной, гноеродной, грамотрицательной флоре и некоторым вирусам, например вирусу герпеса, цитомегаловирусу и др. У но ворожденных IgA в крови отсутствует, что обусловлено, вероятно, слабым развитием местного иммунитета. В 5-дневном возрасте происходит первый перекрест в содержании форменных элемен тов крови с увеличением содержания лимфоцитов.

Вторая стадия соответствует 3-6 мес жизни ребенка, когда им мунитет ослабляется в связи со снижением концентрации мате ринских антител. При большинстве инфекций происходит пре имущественно синтез IgM-антител, который не оставляет надеж ной иммунологической памяти. Для детей раннего возраста характерен дефицит секреторньх IgA. Количество ЕК-клеток в крови значительно ниже, чем у взрослых. Имеется недостаток ин терферона и других цитоксинов. Наиболее частой причиной ле гочных заболеваний в раннем детском возрасте являются респира торный синцитиальный вирус и вирус парагриппа.

Третья критическая стадия соответствует 2-му году жизни ре бенка. Синтез антител переключается с IgM на IgG. Появляются В-клетки, синтезирующие IgG1 и IgG3, а затем IgG2 и IgG4. По вышается уровень IgA. Дети по-прежнему чувствительны к респи раторным вирусным инфекциям, появляются иммунокомплексные, аутоиммунные и атопические заболевания.

В четвертой стадии (4-6-й год жизни) происходит второй пере крест в содержании форменных элементов крови, уменьшается относительное число лимфоцитов. Уровень IgG и IgM соответ ствует таковому у взрослых, концентрация IgA увеличивается по чти в 2 раза. У отдельных детей появляются хронические пневмо нии, пиелонефрит, гломерулонефрит.

Пятая критическая стадия (подростковый возраст) наступает у девочек в 12-13 лет, у мальчиков в 14-15 лет. Увеличивается число аллергических болезней, обостряются хронические воспалитель ные заболевания. В этой стадии можно достичь максимальных титров антител на вакцинацию.

Присутствие антител у новорожденных затрудняет проведение ранней вакцинации. Антитела снижают иммуногенную активность антигенов, специфический IgG нейтрализует живой вакцинный вирус и препятствует его репликации, которая необходима для раз вития иммунитета. В связи с этим коревую и паротитную вакцину 122... вводят детям не ранее годовалого возраста. Механизм действия материнских антител на формирование поствакцинального имму нитета заключается не только в инактивации вводимых антигенов, но и в подавлении образования антител у плода по принципу об ратной связи. Кроме того, новорожденные получают материнские антитела, преимущественно секреторные IgA, с грудным молоком, которые способны создавать местный иммунитет в желудочно кишечном тракте к многим возбудителям кишечных инфекций.

Дети, родившиеся у матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, относятся к группе риска иммунной и гнойно септической патологии. В этом случае иммунные реакции у детей имеют общие признаки: снижение числа и активости Т-лимфоци тов, повышенный синтез IgM, ускорение продукции IgA и ослаб ление выработки IgG.

Основной причиной возникновения вакциноассоциированных инфекционных заболеваний является наличие у детей иммуноде фицитов и иммунодефицитных состояний. Иммунодефицитное состояние или иммунная недостаточность проявляются в неспо собности организма отвечать реакциями гуморального или кле точного иммунитета вследствие врожденного (первичного) или приобретенного (вторичного) дефекта иммунной системы. При врожденной недостаточности наблюдается генетически обуслов ленный дефект развития какого-либо звена иммунной системы.

Проявления приобретенных иммунодефицитов весьма разно образны, при этом происходит селективное поражение Т- или В-системы или обеих систем одновременно. При инфекциях по явление иммунодефицитных состояний связано прежде всего с чрез вычайно высокой антигенной нагрузкой на организм и ограни ченностью резервов иммунной системы. Иммунитет в этих случа ях не достигает порога, обеспечивающего избавление организма от возбудителей инфекции.

Кроме выраженных иммунодефицитных состояний, существу ет множество переходных форм иммуносупрессии. Иммуноде прессия является проявлением иммунодефицита или возникает при индукции некоторых видов толерантности, конкуренции антиге нов и т.п.

Наличие иммунодефицита является противопоказанием к прове дению прививок живыми вакцинами. Аттенуированные вирусные и бактериальные вакцины, безопасные для здоровых детей, могут вы зывать тяжелые инфекции у детей с дефектами иммунной системы.

Важное значение имеет ранняя диагностика врожденных им мунодефицитов, так как дети с этим видом патологии требуют осо бого ухода и проведения ряда профилактических и лечебных ме роприятий.

Для диагностики иммунной недостаточности проводятся опре деление иммунного статуса, рентгенологическое исследование ти муса и биопсия лимфатических узлов и костного мозга.

Иммунотерапия и иммунокоррекция иммунодефицитных со стояний могут быть специфическими, направленными на стиму ляцию специфического иммунитета, или неспецифическими, вли яющими на иммунную реактивность к многим видам антигенов.

Иммунотерапия и иммунокоррекция могут быть активными, рас считанными на образование эндогенных иммунных факторов в самом организме, или пассивными, рассчитанными на поступле ние этих факторов извне.

У детей с первичными тяжелыми комбинированными иммуно дефицитами применяется метод пересадки клеток эмбриональной печени, которые еще не приобрели выраженные аллоантигенные свойства. Трансплантация клеток костного мозга, тимуса и других лимфоидных органов требует тщательного подбора доноров по антигенам гистосовместимости.

3. Иммунитет у пожилых людей При старении организма проявляются два вида дисфункции им мунной системы: иммунодефицитные состояния и аутоиммунные реакции. Возрастные изменения иммунной системы являются ге нетически запрограммированными, связанными главным образом с ГКГ и его продуктами, которые определяют силу иммунного от вета, антигенную индивидуальность организма и его восприимчи вость к инфекционным и многим другим заболеваниям.

Изменения иммунной системы при старении касаются трех ос новных звеньев: тимуса, костного мозга и лимфоидных органов.

В первую очередь страдает тимус. Неотвратимость изменений ти муса и влияние этих изменений на иммунологические функции организма и его старение получили название тимусных часов.

Инволюция тимуса начинается уже в период полового созре вания. Недостаточность тимуса отражается на дифференцировке Т-клеток и их способности заселять лимфоидные органы, проли ферировать под влиянием специфических и неспецифических 124... стимулов, выполнять иммунорегуляторные и эффекторные функ ции. Все это предрасполагает к инфекционным и онкологическим заболеваниям. Следует, однако, отметить, что даже в стареющем организме сохраняется определенная степень влияния тимуса на функции иммунокомпетентных клеток. Возрастные изменения касаются прежде всего клеточного иммунитета. После 70 лет уро вень предшествующей ГЗТ к туберкулину, кандидину, трихофити ну и другим антигенам, к которым у большинства людей имеется ГЗТ, уменьшается в 2-3 раза. К 80 годам появляется прямая зави симость между спектром специфичности такой ГЗТ и продолжи тельностью жизни. Смертность выше у стариков, у которых реак ция ГЗТ на эти виды антигенов отсутствует.

Выработка антител у пожилых людей страдает значительно сла бее, хотя уровень естественных антител с возрастом может снижаться.

У пожилых людей образуются антитела на введение таких вакцин ных препаратов, как гриппозная вакцина или столбнячный анаток син, однако уровень антител может быть ниже, чем у молодых.

На фоне подавления клеточного иммунитета и умеренного сни жения гуморального иммунитета при старении происходит уси ленное образование аутоантител. С возрастом расширяется спектр аутоантител, появляются аутоантитела новой специфичности и различного рода аутоиммунные расстройства (ревматоидный арт рит, тиреоидит и др.). Одной из причин этого является увеличение числа соматических мутаций у пожилых лиц, что сопровождается развитием иммунного ответа на собственные антигены.

Естественно, изменения в иммунной системе возникают не изоли рованно от других систем, например эндокринной или нервной систе мы. В силу недостаточности иммунной системы пожилые люди отно сятся к группе риска, подлежащей вакцинации в первую очередь.

4. Иммунологическая память Приобретенный иммунитет имеет два уникальных признака:

специфичность и иммунологическую память. Иммуннологическая память обладает способностью организма отвечать на повторный контакт с антигеном быстрее, сильнее и длительнее по сравнению с первичным ответом.

Вся вакцинопрофилактика основана на существовании фено мена иммунологической памяти. Благодаря иммунологической памяти удается искусственно формировать длительный, иногда пожизненный антиинфекционный иммунитет.

Главным элементом иммунологической памяти являются клетки памяти, которые представляют собой длительно живущую популя цию антигенспецифических покоящихся клеток, готовых реагиро вать на повторное введение антигена. Клетки памяти образуются из так называемых наивных клеток. Это клетки, которые еще не встре чались с антигеном и не обладают антигенной специфичностью.

Различают В-клетки памяти и Т-клетки памяти. Иммунологиче ская память, особенно память Т-лимфоцитов, очень стойкая.

В-клетки памяти образуются в зародышевых центрах лимфати ческих узлов, селезенки и лимфоидных бляшках кишечника (рис. 7).

Наивные В-клетки при встрече с антигеном, расположенным на фолликулярных дендритных клетках, превращаются в антителооб разующие клетки или в В-клетки памяти. При поступлении в кровь В-клетки памяти рециркулируют и накапливаются в костном мозге.

Существует две субпопуляции наивных Т-клеток: СD4+ и СD8+.

Наивные СD4+ могут трансформироваться в Тх1 и Тх2. В процес се перехода наивных клеток в Т-клетки памяти наиболее силь ные изменения происходят в клеточном маркере СD45, который Рис. 7. Образование клеток имунологической памяти в лимфатическом узле.

1 — афферентный лимфатический сосуд;

2 — дендритная клетка;

3 — венулы с высоким эндотелием;

4 — паракортикальная зона;

5 — зародышевый центр;

6 — эфферентный лимфатический сосуд;

7 — кровеносный сосуд. — наивная клет ка;

— В-клетка памяти;

— Т-клетка памяти.

126... обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки при формировании антигенраспознающего комплекса. Наивные клетки, несущие СD45RA (мол. м. 220 кД), превращаются в клетки памяти с низко молекулярной изоформой СD45R0 (мол. м. 180 кД). Эти измене ния происходят под влиянием антигена. Различия между наивны ми клетками и клетками памяти преимущественно функциональ ные. В отличие от наивных клеток, клетки памяти активируются при более низких концентрациях антигена, наивные клетки хоро шо отвечают на неспецифические митогены, аутологичные и ал логенные клетки. Клетки памяти вырабатывают более широкий спектр цитокинов, обладают выраженной способностью прикреп ляться к сосудистому эндотелию при взаимодействии с антиге ном. Основные различия между наивными Т-клетками и Т-клет ками памяти представлены в табл. 20.

Таблица 20. Основные различия между наивными Т-клетками и Т-клетками памяти – – Количество клеток, которые становятся клетками памяти, крайне мало. Их частота встречаемости составляет 10-3 от числа Т-клеток.

В лимфатических узлах клетки памяти остаются в течение 18-20 ч, а затем покидают их через эфферентные лимфатические сосуды.

Если наивная клетка не находит на поверхности дендритных кле ток соответствующий пептид, она уносится в общую циркуляцию с током оттекающей лимфы. Клетки памяти находятся на стадии G1 клеточного цикла, т.е. они вышли из стадии покоя G0 и готовы к быстрому превращению в эффекторные клетки при очередном контакте с антигеном. Вероятно, переход клеток памяти в состоя ние длительной иммунологической памяти происходит из-за пре кращения активации антигенспецифических рецепторов клеток.

Без антигенной стимуляции клетки памяти существуют как неде лящаяся субпопуляция клеток. Слабая пролиферация хотя и воз можна, но происходит, вероятно, под влиянием неспецифических раздражителей.

Рециркуляция клеток памяти через лимфатическую систему усиливается при местном проникновении антигена и развитии воспалительной реакции. Клетки памяти проникают через сосу дистый эндотелий в ткань, а затем в регионарные лимфатические узлы. Но и в этом случае количество клеток памяти в афферент ном лимфатическом сосуде составляет лишь 10% от числа клеток памяти, покидающих лимфатический узел через эфферентные со суды. 90% составляют клетки памяти, вновь образованные в лим фатическом узле. Клетки памяти появляются как при первичном, так и при повторном контакте с антигеном. Вопрос о необходимо сти постоянного присутствия антигена в организме для формиро вания длительной иммунологической памяти не решен.

Некоторые возбудители инфекционных болезней длительно персистируют в организме. Меченый антиген присутствует в тече ние нескольких месяцев на вспомогательных клетках. Предпола гается, что дендритные клетки могут быть своеобразным складом, где антиген сохраняется в виде комплекса антиген-антитело и рас ходуется по мере необходимости. Вероятно, антигены гистосовме стимости I и II классов являются универсальными рецепторами для нативных антигенов и выполняют роль хранителей антиген ной информации в организме. Вместе с тем при наличии длитель ной иммунологической памяти антиген в организме не обнаружи вается. Вероятно, антиген сохраняется в такой форме, которая не выявляется обычными иммунологическими методами.

128... После фагоцитоза и расщепления экзогенного антигена обра зующиеся пептиды взаимодействуют с антигенами ГКТ I и II клас сов. Связывание антигенного пептида происходит в антигенсвя зывающей щели, которая образована -спиральными структурами доменов, -слой образует дно щели (рис. 8). Комплекс антигенов гистосовместимости с пептидом очень стойкий, он расположен в узкой щели и защищен от действия ферментов. Пептид антигена нельзя обнаружить с помощью антител, он распознается лишь еди ничными наивными клетками.

Общим признаком пептидов, взаимодействующих с антигена ми гистосовместимости, является их конформационная лабиль ность, которая появляется в результате их процессинга. Пептиды, фиксирующиеся в щелях молекул II класса, больше по размерам пептидов, связанных с молекулами I класса. Ассоциация антиге нов гистосовместимости с пептидами идет медленно, но образую щийся комплекс является достаточно прочным.

Таким образом, иммунологическая память связана с клетками памяти, которые рециркулируют во всех тканях организма, где есть кровеносные сосуды, и выполняют по существу функцию эффек торных клеток. Они не исчерпывают полностью понятие иммуно логической памяти. Иммунологическая память находится не толь ко в клетках памяти, но и в антигенпредставляющих клетках, не сущих комплекс пептида с антигенами гистосовместимости. Такой комплекс, возможно, является главным инструментом создания Рис. 8. Антигенсвязывающая щель молекул ГКГ I и II классов.

I — щель у молекул ГКГ I класса;

II — щель у молекул ГКГ II класса. Заштрихо ванные структуры — -слой, образующий дно щели;

спиралевидные — -спирали, формирующие стенки щели;

домены — 1, 2, 1.

иммунологической памяти. Он концентрируется преимущественно на дендритных клетках в участках лимфоидной ткани, где происхо дит превращение наивных клеток в клетки памяти. Именно здесь находится информация об антигене и формируется иммунологи ческая память. Значение комплексов как носителей антигенной ин формации не ограничивается территорией вспомогательных клеток.

Вероятно, комплексы могут слущиваться с поверхности вспомога тельных клеток и циркулировать в организме, поддерживая процесс формирования иммунологической памяти.

Существует тесное взаимодействие между иммунологической памятью и памятью нервной системы. В первом случае память обес печивается лимфоцитами, во втором — нейронами. Связь между системами осуществляется с помощью клеточных медиаторов.

II. СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ Глава ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ В мире ежегодно умирает 51 млн человек, из них 16,4 млн от инфекционных и паразитарных заболеваний. По данным ВОЗ, вакцины ежегодно спасают жизнь 3 млн детей. С помощью новых вакцин, которые будут разработаны в ближайшие 5-15 лет, можно будет предотвратить гибель еще 8 млн детей в год. Количество инфекций, против которых удается создать вакцины, постоянно растет. За 30 лет оно увеличилось в 2 раза. На стадиях эксперимен тальной разработки и клинических испытаний находятся вакцины для профилактики более 60 заболеваний. Около 6 млн детей уми рает от инфекционных заболеваний, против которых вакцины пока не разработаны.

Современная система иммунопрофилактики является решаю щим фактором снижения детской смертности, увеличения про должительности и улучшения качества жизни всех возрастных групп населения. Человечество стало вакцинозависимым. Недостаточное внимание к проблемам иммунопрофилактики, несоблюдение прин ципов и правил массовой вакцинации неминуемо приводят к по вышению уровня инфекционной заболеваемости.

Изменились наши представления о противопоказаниях к вак цинации. Вместо применения щадящих способов иммунизации и многочисленных отводов от вакцинации выдвинут новый лозунг:

хроническая патология является показанием к вакцинации. Лица с такой патологией составляют группу риска, которая является наиболее восприимчивой к инфекциям и которая должна быть вакцинирована в первую очередь. Список противопоказаний к вакцинации резко сократился, но и он, вероятно, в недалеком бу дущем будет еще короче.

Особенностью современной иммунопрофилактики и иммуно терапии являются разработка и внедрение нового поколения им мунобиологических препаратов на основе искусственного синте за, генной инженерии и других новых технологий. Расшифрована молекулярная структура многих возбудителей инфекционных бо лезней, получены искусственные вирусные и бактерийные пептиды, разработаны крупномасштабные методы культивирования клеток, используемых для производства вирусных вакцин, моноклональ ных антител, цитокинов и других иммунобиологических препара тов. Положено начало производства рекомбинантных вакцин (вак цина против гепатита В), вакцин с белками-носителями (вакцина против гемофильной инфекции типа b), вакцин с искусственны ми иммуномодуляторами (гриппол). Разрабатываются новые ком бинированные вакцины, способные создавать иммунитет к 5-8 ин фекциям, новые методы аппликации вакцин (накожные, мукозаль ные вакцины) и принципиально новые вакцины (векторные вакцины, ДНК-вакцины, растительные вакцины и др.).

В России за последние 10 лет в практике вакцинопрофилакти ки появились 12 новых и модифицированных вакцин, в том числе вакцины против гепатита А и гепатита В, гриппозная полимер субъединичная вакцина с полиоксидонием, вакцина из Vi-антиге на для профилактики брюшного тифа, лептоспирозная вакцина, вакцина для лечения рака мочевого пузыря, вакцины для иммуно терапии гнойно-воспалительных хронических заболеваний, очи щенная вакцина против клещевого энцефалита, большое количе ство неспецифических иммуностимуляторов и иммуномодулято ров (полиоксидоний, ликопид, имунофан, различные цитокины и др.). Вместе с тем существует острая нужда в вакцинах против микоплазменной, хламидийной инфекций, ВИЧ-инфекции, ма лярии, более эффективной противотуберкулезной вакцины. Акту альным является разработка селективных и даже индивидуальных способов вакцинации.

Оценка экономической эффективности вакцинации стала обя зательным элементом любой программы, связанной с разработ кой, испытанием, коммерческим выпуском, контролем и приме нением новых вакцин. При разработке новой вакцины судьбу пре парата решают три основных фактора: возможность снижения заболеваемости и польза от применения вакцины;

риск развития поствакцинальных осложнений и возможный ущерб от вакцина ции;

стоимость вакцины и экономическая выгода.

Конечно, нет абсолютно безопасных вакцин, однако количе ство осложнений, возникающих при вакцинации, в сотни и тыся чи раз меньше количества случаев аналогичной патологии, кото рая наблюдается при инфекционных заболеваниях. Затраты на вакцинацию для любой вакцины, эффективность которой доказа на, примерно в 10 раз меньше затрат на лечение инфекционного 132... заболевания. Кроме того, вакцинация оказывает положительное влияние на демографическую ситуацию, сохраняя миллионы жиз ней. Все затраты на мероприятия, проведенные под эгидой ВОЗ по ликвидации оспы, окупились в течение 1 мес после провозгла шения о ее ликвидации. Планируемое искоренение полиомиелита крайне важно для всех стран мира, так как на вакцинацию населе ния против этой инфекции тратятся огромные финансовые сред ства. Сравнительная экономическая оценка расходования средств, которые тратятся на профилактику инфекционных заболеваний и иммунотерапию, свидетельствует не в пользу иммунотерапии. Кро ме того, иммунотерапия не дает такого надежного и длительного иммунитета, как иммунопрофилактика.

Вакцинация является самой массовой формой медицинского вмешательства и касается практически каждого человека на зем ле. Вакцинация проводится здоровым людям, в том числе детям.

В связи с этим применение вакцин, особенно на стадии клини ческих испытаний принципиально новых вакцин, требует стро гого соблюдения этических норм и правил.

ВИДЫ ВАКЦИН Глава В России производится более 40 видов вакцин. Практически все вакцины по основным показателям безопасности и эффектив ности соответствуют требованиям ВОЗ, но почти каждая (как и любая зарубежная вакцина) нуждается в дальнейшем совершен ствовании.

Вакцины, выпускаемые в Российской Федерации 1. Живые вакцины Живые вакцины представляют собой взвесь вакцинных штам мов микроорганизмов (бактерий, вирусов, риккетсий), выращен ных на различных питательных субстратах. Вакцины готовят на ос нове апатогенных возбудителей, аттенуированных в искусственных или естественных условиях. Аттенуированные штаммы вирусов и 134... бактерий получают путем инактивации генов, ответственных за образование факторов вирулентности, или за счет мутаций в ге нах, неспецифически снижающих эту вирулентность.

Наряду с генетически закрепленной утратой патогенных свойств и потерей способности вызывать у человека инфекционное забо левание вакцинные штаммы сохраняют способность размножать ся в месте введения, а в дальнейшем в регионарных лимфатичес ких узлах и внутренних органах. Вакцинная инфекция продолжа ется несколько недель, не сопровождается клинической картиной заболевания и приводит к формированию иммунитета к патоген ным штаммам микроорганизмов.

Лишь в единичных случаях могут возникать вакциноассоции рованные заболевания, связанные с остаточной вирулентностью вакцинного штамма, реверсией его вирулентных свойств и нали чием у привитого иммунодефицитных состояний или нарушением перечня возможных противопоказаний. В этом случае появляются клинические признаки инфекционного заболевания, против ко торого проведена прививка.

Живые вакцины имеют ряд преимуществ перед убитыми и хи мическими вакцинами. Живые вакцины создают прочный и дли тельный иммунитет, по напряженности приближающийся к по стинфекционному. Для создания прочного иммунитета во многих случаях достаточно одной инъекции вакцины. Такие вакцины мо гут вводиться в организм достаточно простым методом, например скарификационным или пероральным.

Для обеспечения безопасности живых вакцин необходимо иметь генетически стабильный гомогенный аттенуированный штамм и проводить постоянный контроль на реверсию вирулентности воз будителя. В связи с тем что действующим началом вакцин являются живые микроорганизмы, следует строго соблюдать требования, обес печивающие сохранение жизнеспособности микроорганизмов и специфической активности препарата. Большинство живых вакцин выпускается в сухом лиофилизированном виде. Такие вакцины имеют достаточно длительный (до 1 года и более) срок годности.

Живые вакцины следует хранить и транспортировать при 4-8 °С.

Замораживание таких вакцин не оказывает существенного влияния на их активность.

В живых вакцинах нет консервантов, при работе с такими вак цинами следует строго соблюдать правила асептики. Нарушение целостности ампул и потеря вакуума приводит к инактивации препарата в связи с проникновением воздуха и влаги. При нали чии в ампулах трещин и изменении внешнего вида содержимого следует изъять такие ампулы и уничтожить их.

При вскрытии ампул, растворении вакцин и обработке инстру ментария следует избегать воздействия на препарат высокой тем пературы и дезинфицирующих средств, инактивирующих микро организмы. При накожном применении вакцины кожу обрабаты вают спиртом или эфиром, вакцину наносят после испарения жидкостей.

За 1-2 дня до применения живых бактериальных вакцин и на протяжении 7 нед после вакцинации следует избегать применения антибиотиков, сульфаниламидов и иммуноглобулинов, которые могут снижать эффект вакцинации вследствие своих бактерицид ных свойств.

2. Убитые (инактивированные) вакцины Убитые вакцины готовятся из инактивированных культур виру лентных штаммов бактерий и вирусов, обладающих полным набо ром необходимых антигенов. Для инактивации возбудителей при меняют нагревание, обработку формалином, ацетоном, спиртом, которые обеспечивают надежную инактивацию и минимальное по вреждение структуры антигенов. Высушивание вакцин обеспечива ет высокую стабильность препаратов и снижает концентрацию не которых примесей (формалина, фенола). Хранят вакцины при тем пературе 4-8 °С, замораживание жидких убитых вакцин ведет к уменьшению активности препаратов и повышению их реактоген ности за счет выхода отдельных компонентов в жидкую фазу. Уби тые вакцины обладают в целом более низкой эффективностью по сравнению с живыми вакцинами, но при повторном введении со здают достаточно стойкий иммунитет, предохраняя привитых от заболевания или уменьшая его тяжесть. Наиболее частый способ применения — парентеральный. Одна из особенностей производ ства инактивированных вакцин заключается в необходимости стро гого контроля за полнотой инактивации вакцин.

3. Расщепленные и субъединичные вакцины Субъединичные (химические) и сплит-вакцины имеют низкую реактогенность, высокую степень специфической безопасности и достаточную иммуногенную активность. Вирусный лизат, 136... используемый для приготовления таких вакцин, получают обычно с помощью детергента, для очистки материала применяют разно образные методы: ультрафильтрацию, центрифугирование в гра диенте концентрации сахарозы, гель-фильтрацию, хроматографию на ионообменниках, аффинную хроматографию. Достигается вы сокая (до 95% и выше) степень очистки вакцины. В качестве сор бента применяется гидроксид алюминия (0,5 мг/доза), а в каче стве консерванта — мартиолат (50 мкг/доза).

Химические вакцины состоят из антигенов, полученных из мик роорганизмов разными методами, преимущественно химическими.

Основной принцип получения химических вакцин заключается в выделении протективных антигенов, обеспечивающих создание на дежного иммунитета, и очистке этих антигенов от балластных ве ществ. Химические вакцины обладают слабой реактогенностью, могут вводиться в больших дозах и многократно. Применение адъ ювантов усиливает эффективность вакцин. Химические вакцины, особенно сухие, устойчивы к влиянию внешней среды, хорошо стан дартизируются и могут применяться в различных ассоциациях, на правленных одновременно против ряда инфекций.

4. Анатоксины Анатоксины готовят из экзотоксинов различных видов микро бов. Токсины подвергаются обезвреживанию формалином, при этом они не теряют иммуногенные свойства и способность образовывать антитела (антитоксины). Очищенный от балластных веществ и кон центрированный анатоксин сорбируют на гидроксиде алюминия.

Анатоксины обеспечивают формирование антитоксического иммунитета, который, естественно, уступает иммунитету, образу ющемуся после перенесенного заболевания, и не предотвращают полностью появление бактерионосительства. В связи с этим не прекращаются попытки создания более сложных вакцин, содер жащих, кроме анатоксина, другие антигены бактерий.

5. Рекомбинантные вакцины Рекомбинантная технология открыла новые перспективы в со здании вакцин. К сожалению, из вакцин календаря прививок лишь рекомбинантная вакцина против гепатита В заняла твердое поло жение в прививочной практике.

Получение рекомбинантных вакцин включает следующие эта пы: клонирование генов, обеспечивающих синтез необходимых ан тигенов, введение этих генов в вектор, введение векторов в клетки продуценты (вирусы, бактерии, дрожжи и др.), культивирование клеток in vitro, отделение антигена и его очистка. Второй путь — применение клеток-продуцентов в качестве вакцины.

Готовый генно-инженерный продукт должен быть исследован в сравнении с референс-препаратом или с одной из первых серий генно-инженерного препарата, прошедшего доклинические и кли нические испытания. Различия между сериями вакцины могут сви детельствовать о нестабильности вектора или потере его клетками в процессе культивирования. В конце культивирования следует определять процент клеток, содержащих вектор. К вирусу-вектору предъявляются строгие требования: он должен иметь достаточную степень аттенуации, не должен обладать онкогенной активностью, не должен вызывать побочных явлений.

Рекомбинантные вакцины безопасны, достаточно эффективны, для их получения применяется высокоэффективная технология, они могут быть использованы для разработки комплексных вакцин, со здающих иммунитет одновременно против нескольких инфекций.

6. Конъюгированные вакцины Полисахариды относятся к Т-независимым антигенам. Они об ладают слабой иммуногенностью и слабой способностью к фор мированию иммунологической памяти. Иммуногенные свойства полисахаридов резко усиливаются, если их конъюгировать с бел ковым носителем.

В практике вакцинопрофилактики существует три вида конъюги рованных вакцин: вакцина против гемофильной инфекции типа b, менингококковая вакцина группы С и пневмококковая вакцина.

Вакцины представляют собой конъюгаты полисахарида, получен ного из возбудителей инфекций, и белкового носителя (дифте рийного или столбнячного анатоксина). Носитель в силу его мо дификации полисахаридом и низкой концентрации в вакцине не вызывает сильной иммунной реакции на себя. Разрабатываются так же конъюгированная брюшнотифозная вакцина, представляющая собой Vi-антиген со столбнячным анатоксином и дизентерийная конъюгированная вакцина, в состав которой в качестве носителя входит О-антиген.

138... 7. Вакцины с искусственными адъювантами Новое направление в разработке искусственных вакцин разви вается Р.В. Петровым и Р.М. Хаитовым. Принцип создания таких вакцин заключается в использовании естественных антигенов и синтетических адъювантов. Одним из вариантов таких вакцин яв ляется гриппозная вакцина, состоящая из белков вируса гриппа (гемагглютинина и нейраминидазы) и искусственного стимулято ра полиоксидония, обладающего выраженными адъювантными свойствами. Вакцина внедрена в практику здравоохранения.

8. Комбинированные вакцины Первая комплексная убитая вакцина против дифтерии, брюш ного тифа и паратифа была применена во Франции в 1931 г. для проведения противоэпидемических мероприятий в армии и на флоте. В 1936 г. в вакцину был введен столбнячный анатоксин.

В 1937 г. в Советской армии стали применять убитую вакцину про тив брюшного тифа, паратифа А и В и столбняка. Для профилак тики кишечных инфекций применяли тривакцину (брюшной тиф, паратиф А и В) и пентавакцину (брюшной тиф, паратиф А и В, дизентерия Флекснера и Зонне).

Недостатком живых и убитых комплексных вакцин была вы сокая реактогенность, а при введении живых комплексных вак цин наблюдался феномен интерференции, зависящий от взаим ного влияния используемых в ассоциациях микробных штаммов.

В связи с этим начались интенсивные поиски создания химичес ких (растворимых) многокомпонентных вакцин, лишенных не достатков корпускулярных вакцин и названных ассоциирован ными вакцинами.

Ассоциированная поливакцина НИИСИ была получена в 1941 г. сотрудниками НИИ Советской армии под руководством Н.И. Александрова из антигенов возбудителей брюшного тифа, паратифа А и В, дизентерии Флекснера и Зонне, холерного виб риона и столбнячного анатоксина. Полные соматические О-ан тигены, входящие в состав вакцины, были получены из возбудите лей кишечных инфекций путем глубокого их расщепления с по мощью трипсина. После осаждения спиртом антигены соединяли со столбнячным анатоксином. В качестве адъюванта был исполь зован фосфат кальция.

Для нужд армии был создан ботулинический трианатоксин (А, В и С), пентаанатоксин (А, В, С, D и Е), а также различные варианты полианатоксинов из гангренозных, ботулинических и столбнячных анатоксинов. Количество антигенов в ассоциированных вакцинах достигало 18. Такие вакцины применяли для иммунизации лоша дей с целью получения поливалентной иммунной сыворотки.

Антигены в ассоциированных вакцинах могут оказывать сти мулирующее действие друг на друга. Коклюшная корпускулярная вакцина и брюшнотифозный растворимый антиген стимулируют активность анатоксинов. Такая синергия наблюдалась в сорбиро ванной химической брюшнотифозной вакцине с секстаанатокси ном. Вакцина содержала брюшнотифозный антиген, ботулиничес кий А, В и Е, гангренозный (перфрингенс и эдематиенс) и столб нячный анатоксины. Вакцина обладала высокой степенью реактогенности и достаточной иммунологической эффективнос тью, за исключением компонента перфрингенс.

В начале 40-х годов одновременно во многих странах началась разработка препаратов, состоящих из различных комбинаций диф терийного, столбнячного анатоксинов и коклюшных микробов.

В Советском Союзе АКДС-вакцина стала применяться с 1960 г.

К сожалению, АКДС-вакцина до сих пор остается наиболее реак тогенным препаратом среди всех коммерческих ассоциированных вакцин.

В большинстве развитых стран в рамках календаря прививок применяется живая комплексная вирусная вакцина (MMR) для профилактики кори, паротита и краснухи. В России прошла кли нические испытания и широко используется в практике дивакци на для профилактики кори и паротита.

В арсенале комплексных вакцин, используемых в мировой прак тике, имеются: АКДС-вакцина, гриппозная вакцина из трех цир кулирующих штаммов вируса гриппа, трехвалентная полиомиелит ная (живая, инактивированная) вакцина, пневмококковая вакци на, включающая 23 серотипа пневмококка, менингококковая вакцина из антигенов 4-х серотипов менингококка, комплексные вакцины из условно-патогенных микроорганизмов, живая комп лексная вакцина для профилактики кори, паротита и краснухи.

Эта тривакцина выпускается также в комбинации с живыми вак цинами против ветряной оспы и полиомиелита.

Иммунный ответ к любой вакцине не является односпецифич ным. Даже рекомбинантный высокогомогенный HBsAg вакцины 140... против гепатита В содержит несколько детерминант, каждая из которых вызывает образование антител определенной специфич ности. Такие детерминанты являются пептидами, содержащими по 8-12 аминокислотных остатков. Расчленить иммунизаторный процесс на отдельные реакции, вызванные десятками и даже сот нями детерминант, пока не представляется возможным.

Требования к комплексным вакцинам по их безопасности и иммуногенности включают требования к моновакцинам. Побоч ные реакции на ассоциированные вакцины возникают, как прави ло, несколько чаще, чем на моновакцины, хотя нет прямой корре ляции между степенью реактогенности комплексной вакцины и числом ее компонентов. Число привитых ассоциированной вак циной, которые реагируют образованием антител на ее введение, незначительно превышает число привитых моновакциной. При разработке комбинированных вакцин учитывается совместимость не только антигенных компонентов, но и различных добавок (адъю вантов, консервантов, стабилизаторов и др.).

Каждая страна пользуется своим национальным календарем профилактических прививок, который предусматривает проведе НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ Глава ПРИВИВОК ние плановой массовой вакцинации населения. Обязательность таких прививок, как правило, устанавливается законодательством страны.

Целесообразность включения отдельных вакцин в календарь при вивок, сроки и схемы вакцинации зависят от многих факторов: уров ня заболеваемости, тяжести течения инфекции, риска заболевания, возрастных особенностей формирования иммунитета, влияния ма теринских антител на развитие иммунитета у новорожденных, воз никновения побочных реакций на вакцинацию, риска появления поствакцинальных осложнений, возможности обеспечения вакци нами, технологичности их производства и стоимости.

Календари прививок разных стран различаются. Основными от личиями российского календаря от календарей некоторых развитых стран являются проведение прививок против туберкулеза новорож денным детям и отсутствие прививок против гемофильной инфек ции типа b (см. Приложение 1). Первое связано с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом в России, второе — с отсутствием оте чественной вакцины. В календарь прививок США входит вакцина против ветряной оспы и гемофильной инфекции типа b.

В России новый календарь профилактических прививок введен с 2002 г. В календарь прививок входят 7 вакцин против 11 инфек ций (табл. 21, Приложение 1). Календари прививок большинства стран предусматривают проведение ранней вакцинации, что спо собствует широкому охвату прививками детей раннего возраста.

Согласно российскому календарю, уже на 1-м году жизни ребенок получает 7 доз разных вакцин против 5 инфекций, на 2-м году — еще 5 доз против 7 инфекций. Сроки иммунизации во многом за висят от того, какие возрастные группы людей более подвержены заболеванию. В связи с этим в некоторых развитых странах вакци нация проводится в более поздние сроки по сравнению с развива ющимися странами.

Вакцинацию в рамках календаря прививок проводят в плано вом порядке независимо от наличия инфекций в данном регионе 142... или по эпидемическим показаниям при наличии или угрозе появ ления вспышек инфекций.

Таблица 21. Вакцины календаря прививок Российской Федерации При полиомиелите риск возникновения параличей увеличива ется с возрастом, поэтому вакцинацию против этой инфекции на чинают с 3-месячного возраста. Многократное введение живой полиомиелитной вакцины per os создает стойкий местный и об щий иммунитет, который препятствует колонизации диких штам мов поливируса и их диссеминации.

Гепатит В у детей протекает часто бессимптомно, но они ста новятся хроническими вирусоносителями. Взрослые, наоборот, чаще страдают клинически выраженными формами гепатита В, но реже становятся носителями вируса. Вакцинация против гепати та В введена в календарь прививок, вакцину вводят по двум схе мам (см. Приложение 1).

Считается, что БЦЖ является эффективным средством предупреж дения туберкулезного менингита и диссеминированного туберкулеза.

В некоторых странах БЦЖ вводят в школьном возрасте, лишь в странах с высоким риском заболевания туберкулезом, в том числе в России, БЦЖ вводят через несколько дней после рождения. Со здание иммунитета к туберкулезу не зависит от наличия у плода материнских антител, так как в основе противотуберкулезного иммунитета лежат клеточные механизмы. В некоторых европей ских странах вакцинированным детям ставят туберкулиновые пробы в отношении БЦЖ-вакцины и повторно вводят БЦЖ до тех пор, пока не образуется рубчик и/или дети не становятся туберкулин положительными.

АКДС-вакцину вводят трижды, начиная с с 3-месячного возра ста, с интервалом 1,5 мес. Начало вакцинации новорожденных в возрасте до 1 мес создает недостаточно высокий иммунитет из-за присутствия у них материнских антител и слабости иммунологи ческой памяти у новорожденных детей.

Вакцинацию против кори, эпидемического паротита и красну хи проводят моновакцинами, дивакциной (корь, паротит) или три вакциной (корь, краснуха, паротит) в сроки, когда исчезают мате ринские антитела и может формироваться достаточно прочный иммунитет (12 мес после рождения), с ревакцинацией в 6 лет. Вак цинацию против краснухи рекомендуется проводить с целью предупреждения заболевания женщин во время беременности и врожденной краснухи у новорожденных. Вакцинируют девочек 13 лет, а также женщин детородного периода, не болевших крас нухой (см. Приложение 1).

Все препараты календаря прививок можно в случае необходи мости вводить одновременно. Например, невакцинированный го довалый ребенок может быть вакцинирован одновременно БЦЖ, АКДС-вакциной, полиовакциной и вакцинами против кори, па ротита и краснухи.

В России производится более 40 видов вакцин с учетом различ ных их вариантов. Многие вакцины, сохраняя свои названия, со ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИЙ С ПОМОЩЬЮ Глава ВАКЦИН НАЦИОНАЛЬНОГО КАЛЕНДАРЯ ПРИВИВОК вершенствовались на протяжении десятилетий и сейчас значительно отличаются от первоначальных. Подавляющее большинство рос сийских вакцин, прежде всего вакцины календаря прививок, по своим показателям безопасности и эффективности соответствуют требованиям ВОЗ.

Вместе с тем многие вакцины (как отечественные, так и зару бежные) имеют недостатки, главными из которых являются недо статочная эффективность при однократной иммунизации, способ ность вызывать побочные явления и недостаточная стабильность.

1. Профилактика с помощью АКДС-вакцины Наиболее реактогенной вакциной календаря прививок являет ся АКДС-вакцина. Реактогенность вакцины в большей степени обусловлена коклюшным компонентом, прежде всего коклюшным токсином и ЛПС. Токсин вызывает геморрагию, стойкое сужение сосудов, дегенеративные изменения в печени, селезенке, почках.

Именно действием этих веществ, присутствующих иногда в вак цине в следовых количествах, объясняется появление ранних лег ких реакций на введение АКДС-вакцины. 95% токсических реак ций на введение АКДС-вакцины развивается в течение 1-х сут.

Температура повышается до 39-40 °С, могут быть рвота, вялость, нарушение сна. Симптомы исчезают через 1-3 сут.

Причиной местных и общих аллергических реакций чаще явля ются анатоксины, реакции развиваются в течение нескольких ча сов после введения АКДС-вакцины. На месте инъекции появля ются гиперемия, боль, значительный отек. Нередко повышается температура. К общим реакциям относятся отеки Квинке, урти карная, полиморфная и геморрагическая сыпь. Обостряются со путствующие заболевания кожи (экзема, дерматит, нейродермит).

В редких случаях наблюдаются бронхоспазм, токсико-аллергические состояния, гемолитико-уремический синдром. Крайне редко (2 слу чая на 100 000 инъекций) возникает анафилактический шок, кото... рый чаще наблюдается сразу же или в течение 20-30 мин у детей старшего возраста после повторного введения вакцины. Для детей раннего возраста более характерен коллапс, возникающий через неделю после вакцинации.

Коклюшный компонент АКДС-вакцины оказывает выражен ное поликлональное действие на клетки, образующие антитела, в том числе реагиновые IgE-антитела. В связи с этим АКДС-вакци на может вызвать аллергические реакции на неродственные для АКДС-вакцины аллергены, например, на пыльцу растений, до машнюю пыль и др.

Из поражений нервной системы наиболее типичны судорож ные реакции (8-14 случаев на 10 000 инъекций). Осложнения чаще появляются в первые 2 сут после прививки у детей грудного возра ста. Фебрильные судороги чаще возникают на фоне гипертермии, продолжаются от нескольких секунд до нескольких минут, обыч но бывают однократными, иногда с потерей сознания. В более поздние сроки (3-5 дней и позже) могут развиться афебрильные судороги, которые характеризуются большим полиморфизмом и возникают чаще при засыпании и пробуждении ребенка.

У детей первого полугода жизни через несколько часов после прививки может появиться синдром пронзительного крика. Крик на высоких тонах длится от 1 до 10 ч и может быть предвестником более тяжелых неврологических осложнений. Предполагается, что крик связан с сильной головной болью, вызванной ликвороди намическими нарушениями.

Поствакцинальный энцефалит развивается в редких случаях (1 случай на 250 000-500 000 инъекций) на 3-8-е сут после вакци нации, при этом наблюдаются судороги, часто повторные, гипер кинезы, парезы конечностей. К сожалению, пока невозможно пол ностью предотвратить неврологические осложнения от введения АКДС-вакцины, однако следует отметить, что риск возникнове ния поражения мозга от заболевания коклюшем в 3000 раз выше, чем от введения вакцины.

Отечественная адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбняч ная вакцина (АКДС-вакцина) соответствует международным требо ваниям, хотя и остается наиболее реактогенной вакциной среди вакцин, применяемых в рамках календаря прививок. С 1989 по 1993 г. выпускалась АКДС-М-вакцина, содержащая уменьшенное количество дифтерийного и столбнячного анатоксинов.

АКДС-вакцина состоит из убитых коклюшных микробов и очи щенных дифтерийного и столбнячного анатоксинов, адсорбиро 146... ванных на гидроксиде алюминия. В 1 мл препарата содержится 20 млрд коклюшных клеток, 30 флоккулирующих единиц (ЛФ) дифтерийного и 10 антитоксинсвязывающих единиц (ЕС) столб нячного анатоксина. Прививочная доза (0,5 мл) содержит не ме нее 30 международных иммунизирующих единиц (МИЕ) дифте рийного анатоксина, не менее 60 МИЕ столбнячного анатоксина и не менее 4 международных защитных единиц коклюшной вак цины. Консервант — мертиолат в концентрации 0,01%.

Прививки АКДС-вакциной проводят детям с 3-месячного возра ста. Курс вакцинации состоит из 3 прививок с интервалом 1,5 мес.

Сокращение интервалов не допускается, а при необходимости уве личения интервалов очередную прививку следует проводить в воз можно ближайший срок, определяемый состоянием здоровья детей.

Прививки детям, переболевшим коклюшем, проводят АДС-ана токсином. Прививки АКДС-вакциной можно проводить одновре менно с прививками против полиомиелита, но не ранее чем через 1 мес после прививок против других инфекций. Ревакцинацию АКДС-вакциной проводят через 18 мес, 7 и 14 лет после рождения.

Если ревакцинация АКДС-вакциной не проведена до достижения ребенком возраста 4 лет, то иммунизацию проводят АДС-анатокси ном (в возрасте от 4 до 5 лет 11 мес 29 дней) или АДС-М-анатокси ном (в возрасте 6 лет и старше).

У части привитых в первые 2 сут могут развиться кратковре менные общие (повышение температуры, недомогание) и мест ные (болезненность, гиперемия, отечность) реакции. В редких слу чаях могут возникнуть осложнения: судороги (обычно связанные с повышением температуры), эпизоды пронзительного крика, ал лергические реакции (отек Квинке, крапивница, полиморфная сыпь), обострение заболеваний.

Противопоказаниями к вакцинации являются прогрессирую щие заболевания нервной системы, афебрильные судороги в анам незе, развитие у ребенка сильной общей реакции (повышение тем пературы в первые 2 сут до 40 °С и выше) или осложнения на вве дение АКДС-вакцины.

При повышении температуры выше 38,5 °С более чем у 1% при витых или возникновении выраженных местных реакций (отек мягких тканей диаметром более 5 см, инфильтраты диаметром бо лее 2 см) более чем у 4% привитых, а также развитии тяжелых поствакцинальных осложнений прививки препаратом данной се рии прекращают.

... Дети с противопоказаниями к применению АКДС-вакцины могут быть привиты АДС-анатоксином или АДС-М-анатоксином в соответствии с инструкциями по их применению.

Детей, перенесших острые заболевания, прививают не ранее чем через 4 нед после выздоровления;

при легких формах респиратор ных заболеваний (ринит, легкая гиперемия зева и т.д.) прививка допускается через 2 нед после выздоровления. Больных с хрониче скими заболеваниями прививают по достижении стойкой ремис сии (не менее 4 нед). Стабильные проявления аллергического забо левания (локализованные кожные проявления, скрытый бронхоспазм и т.п.) не являются противопоказанием к вакцинации, которая мо жет быть проведена на фоне соответствующей терапии.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.