WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 12 |

«РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Подредакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Н.Н.Яхно, профессора Д.Р.Штульмана в двух томах МОСКВА "МЕДИЦИНА" 2001 РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ ...»

-- [ Страница 2 ] --

в частности, при цистометрии нейрогенный мочевой пузырь выявляется лишь в небольшом проценте случаев. Нередко встречающийся у пациентов ДЦП запор является результатом неспособности больного контролировать абдоминальные мышцы. Лечение ДЦП только симптоматическое и базируется на многолетнем комплексе лечебной физкультуры, массажа и физиотерапии. Для снижения мышечного тонуса используют реланиум, баклофен, методы, препятствующие развитию контрактур и деформаций в конечностях (парафиновые и озокеритовые аппликации, гипсовые повязки). В ряде случаев проводят операции на сухожилиях с целью их удлинения. Для снижения мышечного тонуса иногда прибегают к рассечению задних корешков спинного мозга. При спастических и дистонических формах ДЦП положительный эффект может быть достигнут при использовании токсина ботулизма (ботокса), вводимого в мышцы, с которыми связаны наиболее выраженные функциональные нарушения. При наличии медленных гиперкинезов и дистонии в части случаев удается получить положительный эффект от назначения циклодола, а также препаратов леводопы в небольших дозах. В отечественной литературе больным ДЦП традиционно рекомендуются курсы препаратов, улучшающих микроциркуляцию и метаболизм (ноотропил, энцефабол, церебролизин и др.). Однако при назначении этих средств следует учитывать вызываемые ими у части больных раздражительность, гиперактивность и нарушения сна, а также диспепсические расстройства. В случае речевых нарушений показаны занятия с логопедом. Значительное место в ведении больных ДЦП должны занимать меры социальной реабилитации: развитие навыков самообслуживания, школьное обучение, адекватная профессиональная ориентация. Решающее значение в лечении имеет позиция родителей. Именно от них зависит, в какой мере на протяжении многих лет будут реализованы огромные усилия по уходу, организации необходимых занятий с ребенком, борьба за привитие ему бытовых навыков общения с окружающими. Роди тели должны быть максимально ориентированы в проявлениях болезни, реальных перспективах дальнейшего развития, обучения, приобретения профессиональных навыков. Профилактика и прогноз. Kuban и соавт. (1992) установили, что у детей, чьи матери в период беременности получали инъекции сульфата магния по поводу токсикоза, ДЦП развивается реже, чем в контрольной группе. К аналогичным выводам пришли Nelson и Grother (1995). Эти наблюдения нуждаются в подтверждении путем клинических испытаний с тщательным контролем. Если к 12-месячному возрасту у ребенка сохраняются примитивные рефлексы и не сформировались защитные рефлексы, то возможность самостоятельной ходьбы оценивается у него как маловероятная. Аналогичный прогноз обоснован у детей с выраженным дискинетическим синдромом или синдромом нарушения равновесия. По западной статистике, 25 % больных ДЦП не способны к ходьбе. Практически все дети с гемиплегической формой ДЦП и многие из пациентов с атетозным и атактическим синдромами обретают способность ходить. Больные ДЦП, начавшие ходить до достижения 2 лет, чаще имеют нормальный или пограничный IQ. В целом чем выраженнее двигательный дефект, тем грубее нарушения интеллекта;

однако из этой тенденции наблюдаются исключения. Свыше 90 % младенцев с ДЦП доживают до взрослых лет. Полностью обездвиженные дети с выраженной умственной отсталостью, получающие питание через зонд, не доживают до 5-летнего возраста.

Г л а в а 14. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ МЕТАБОЛИЗМА С ПОРАЖЕНИЕМ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В настоящее время известно около 2000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Большую группу наследственных заболеваний составляют болезни обмена веществ. Нередко при этих болезнях поражается нервная система, в некоторых случаях поражение нервной системы является ведущим. 14.1. Болезни с нарушением обмена липидов К этим заболеваниям относятся липидозы и лейкодистрофии. 14.1.1 Липидозы Большая группа лизосомальных болезней, которая включает ганглиозидозы, нейрональные цероид-липофусцинозы, сфингомиелинозы, глюкоцереброзидозы, лактозилцерамидоз, церамидтригексидоз. 14.1.1.1. Ганглиозидозы Патогенез, патоморфология. Ганглиозиды — это кислые гликосфинголипиды, содержащие нейраминовую кислоту. Они находятся в мембранах нейронов, участвуют в транспорте ионов, связывании нейротрансмиттеров. В настоящее время известно около 10 ганглиозидов. Наибольшее значение имеют Gml,Gm2 и Gm3. Ганглиозиды откладываются в цитоплазме нейронов, что сопровождается их набуханием и смещением ядра к периферии клетки. В первую очередь поражаются нейроны коры, затем клетки Пуркинье, нейроны базальных ганглиев, реже — ядра ствола. Белое вещество страдает обычно лишь на поздних стадиях: наблюдаются демиелинизация и спонгиоз. Часто отмечается распространенный глиоз. На поздних стадиях болезни Тея—Сакса может развиться мегалоэнцефалия за счет пролиферации астроцитов. Клиника. Общими признаками ганглиозидозов являются задержка, а затем регресс психического развития, генерализованные эпилептические припадки, поражение глаз, где накопление ганглиозидов происходит главным образом в ганглиозных клетках сетчатки. Офтальмоскопически при этом в макулярной области выявляется белый или серый фокус округлой формы, несколько возвышающийся над сетчаткой, с вишнево-красным пятном в середине — сквозь тонкий слой клеток сетчатки центральной части макулы, лишенной ганглиозного слоя, просвечивает сосудистая оболочка глаза (симптом "вишневой косточки"). Вишнево-красное пятно особенно характерно для болезни Тея—Сакса;

кроме того, оно встречается при других формах ОМ2-ганглиозидозов, инфантильном типе генерализованного GMl-ганглиозидоза, метахроматической лейкодистрофии, инфантильной форме болезни Гоше, болезни Нимана—Пика, сиалидозе, липогранулематозе Фабера. При некоторых формах ганглиозидозов может выявляться гепатоспленомегалия. КТ и МРТ иногда обнаруживают церебральную атрофию и расширение желудочков. Основные характеристики ганглиозидозов представлены в табл. 16.

Т а б л и ц а 16. Основные признаки ганглиозидоза Тип болезни Дефицитарный фермент Биохимические Тип наследования изменения Клинические проявления Генерализованный GMl-ганглиозидоз Тип I. Инфантильный Р-галактозидаза Накопление GMl-ганглиозида в нервной системе, печени, селезенке, кос Аутосомнорецессивный тях Тип П. поздний инфантильный Тот же Накопление GMl-ганглиозида в нервной системе Тот же Тип III. Ювенильный GM2 гангЛИОЗИДОЗ Тот же Проявляется сразу после рождения. Утрированные черты лица, макроглоссия, кифоз, деформации конечностей. Мышечная гипотония, затем быстрое формирование децеребрационной ригидности. Пигментный ретинит. Симптом "вишневой косточки". Гепатоспленомегалия. Смерть в возрасте около 2 лет Проявляется в возрасте около 7—16 мес. Повышенная реакция на звуковые раздражители. Эпилептические припадки, задержка, а затем регресс психического развития. Спастический тетрапарез. Не характерны скелетные и висцеральные аномалии, симптом "вишневой косточки" Проявляется в возрасте 6—20 лет. Прогрессирующая деменция. Атаксия. Спастичность. Экстрапирамидные нарушения, эпилептические припадки. Проявляется в 3—10 мес. Беспокойство или апатия. Задержка психического развития. Повышенная реакция на вкусовые раздражители (акустикомоторная реакция). Изменения мышечного тонуса: сначала гипотония, затем гипертония. Пигментный ретинит. Атрофия зрительных нервов. Симптом "вишневой косточки" (90%). Тетрапарез. Надъядерная офтальмоплегия. Амиотрофии. Судорожные припадки. Макроцефалия без гидроцефалии. Поражение внутренних органов не характерно. Смерть в возрасте 3—4 лет Тип I. Болезнь Тея—Сакса Гексозаминидаза А (оф 2 ) Накопление GM2-raHrлиозида в нервной системе Продолжение Тип болезни Дефицитарный фермент Биохимические Тип наследования изменения Клинические проявления Проявляется в 3—6 мес. Повышенная реакция на звуковые раздражители. Психическая деградация. Тетрапарез. Пигментный ретинит. Симптом "вишневой косточки". Атрофия зрительных нервов. Умеренная висцеромегалия. Смерть в возрасте 5—6 лет. Проявляется возрасте от 2 до 6 лет. Атаксия. Дизартрия. Постепенное развитие тетрапареза, экстрапирамидных расстройств, психической дегенерации, децеребрационной ригидности. Атрофия зрительных нервов. Симптом "вишневой косточки". Пигментный ретинит Клиническая картина напоминает болезнь Тея—Сакса, иногда протекает в более легкой форме с поздним началом и медленным прогрессированием. Задержка психического и двигательного развития. Судорожные припадки. Макроглоссия. Гипертрофия десен. Гепатоспленомегалия. Смерть на 1—2-м году жизни Тип II. Болезнь Садхоффа Гексозаминидаза А (ар,) и В (PiP2) Т и п III. Ювенильный, вариант В частичный дефицит гексозаминидазы А Накопление в головном мозге ганглиозида GM2, во внутренних органах — нейтральных гикосфинголипидов и глобозидов Накопление GM2-raHrлиозида Аутосомнорецессивный Тот же (аР2) Вариант АВ GM3англиозидоз Дефицит активатора гексозаминидазы А GM3-Nацетилгалактозаминтрансфераза Накопление в головном мозге GM2ганглиозида Тот же Накопление в головном мозге и печени GM3ганглиозида Диагноз основывается на данных изучения активности ферментов в лейкоцитах крови и фибробластах кожи. Следует отметить, что при GM2ганглиозидозах возможен дефицит как одного, так и обоих изоферментов гексозаминидазы. Фермент состоит из нескольких субъединиц (см. табл. 16), синтез которых контролируется разными генами. Ген а-субъединицы локализован на хромосоме 75 (15q22-q25.1);

(3-субъединицы — на хромосоме 5 (5ql3). При варианте АВ имеется недостаточность белка — активатора гексозаминидазы А;

мутантный ген при этом также располагается на хромосоме 5. Возможна пренатальная диагностика путем исследования активности ферментов в клетках амниотической жидкости. Также применяют электронно-микроскопическое исследование биоптата кожи, прямой кишки, конъюнктивы. Некоторые формы ганглиозидозов имеют этническое распространение, встречаясь преимущественно у евреев ашкенази.

Лечение. Специфического лечения не существует. При эпилептических припадках эффективны вальпроаты. 14.1.1.2. Нейрональные цероиные липофусцинозы (НЦЛ) Патогенез, патоморфология. НЦЛ — группа заболеваний, обусловленных накоплением в клетках организма аутофлюоресцирующих липидсодержащих пигментов, сходных по гистохимическим свойствам с цероидом и липофусцином. Пигменты образуют внутриклеточные включения, имеющие вид криволинейных слоистых тел или напоминающие отпечатки пальцев в центральной и периферической нервной системе, скелетных мышцах, внутренних ораганах, лейкоцитах. В ЦНС в первую очередь страдают крупные нейроны, отмечается накопление липопигмента в области, богатой ингибиторными синапсами. Это приводит к преобладанию возбуждающих глутаматергических влияний и является одним из механизмов эпилептогенеза при НЦЛ. Предполагают, что накопление пигментов связано не с первичным нарушением липидного обмена, а является результатом дегенеративного процесса, протекающего с активацией перекисного окисления. Гибель нейронов происходит по механизму апоптоза. Клиника. В настоящее время (2000 г.), выделяют 8 типов НЦЛ: НЦЛ 1 — инфантильный (болезнь Сантавуори—Халтиа);

НЦЛ 2 — поздний инфантильный (болезнь Бильховского—Я некого);

НЦЛ 3 — ювенильный (болезнь Шпильейера—Шегрена—Фогта);

НЦЛ 4 — взрослых (болезнь Куфса);

НЦЛ 5 — поздний инфантильный, финский вариант;

НЦЛ 6 — поздний инфантильный, вариант;

НЦЛ 7 — поздний инфантильный, турецкий вариант;

НЦЛ 8 — северная эпилепсия. Все формы НЦЛ наследуются по аутосомно-рецессивному типу, однако описаны аутосомно-доминантные формы НЦЛ 4. Первыми симптомами НЦЛ 1, возникающими обычно в возрасте 8—18 мес, служат задержка или регресс психомоторного развития, мышечная гипотония. В ряде случаев наблюдаются миоклонии, умеренная мозжечковая атаксия, нарушение зрения. Летальный исход обычно наступает в 8—14 лет. На МРТ выявляется диффузная церебральная атрофия, в Т2-режиме отмечается повышение интенсивности сигнала от подкоркового белого вещества и гипоинтенсивный сигнал в проекции базальных ганглиев и таламуса. Патологический ген, кодирующий лизосомальный фермент пальмитоилпротеинтиоэстеразу, локализован на хромосоме / (1р32). Средний возраст дебюта НЦЛ 2 — 2—4 года. Характерны полиморфные эпилептические припадки, атаксия, миоклонии, деменция, пигментная дегенерация сетчатки;

на поздних стадиях наблюдаются спастический тетрапарез, акинетико-ригидный синдром. МРТ выявляет диффузную церебральную атрофию с преобладанием атрофии мозжечка. Описана полиневропатия демиелинизирующего характера. Больные, как правило, доживают до 6—15 лет. Биохимический дефект связан с дефицитом лизосомального фермента трипептидилпептидазы 1, ген которого картирован на хромосоме 11 (11р15). Наряду с классическим НЦЛ 2 описан ряд его вариантов — НЦЛ 5 (финский вариант), связанный с локусом 13q22;

НЦЛ 7 (турецкий вариант, патологический ген неизвестен). Характерен более поздний возраст начала (4—7 лет), более медленное нарастание симптомов. Ген НЦЛ 5 кодирует трансмембранный белок с неизвестной функцией;

продукт гена НЦЛ 6 неизвестен.

Кардинальным симптомом НЦЛ 3 (возраст начала — 4—7 лет) служит прогрессирующее снижение зрения вследствие пигментной дегенерации сетчатки. Позже присоединяется деменция, эпилептические припадки. На поздних стадиях нередко наблюдается акинетико-ригидный синдром. Возможны галлюцинации, эпизоды агрессии, депрессия, нарушение сна. МРТ на ранних стадиях заболевания обычно патологии не выявляет. Затем обнаруживается повышение интенсивности сигнала от перивентрикулярного белого вещества и гипоинтенсивный сигнал от базальных ганглиев и таламуса. В общем анализе крови нередко наблюдаются вакуолизированные лимфоциты. Заболевание обусловлено мутацией в гене НЦЛ 3 (16р21), кодирующем трансмембранный белок, функция которого в настоящее время неизвестна. Начальные проявления НЦЛ 4 отмечены в возрасте 11—50 лет (в большинстве случаев — в 30 лет). Характерны генерализованные эпилептические припадки, мозжечковая атаксия, миоклонии, когнитивные нарушения;

у части больных наблюдаются экстрапирамидные расстройства. Генетический и биохимический дефект неизвестны. В последние годы в Финляндии было описано около 30 случаев (так называемой северной эпилепсии (прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью, НЦЛ 8). Первым симптомом (обычно) служат генерализованные тонико-клонические припадки, развивающиеся в возрасте 5—10 лет и возникающие 1 раз в 1—2 мес. В подростковом возрасте частота пароксизмов возрастает, а затем уменьшается с возрастом. Через несколько лет после дебюта эпилепсии наблюдаются медленно нарастающие когнитивные нарушения. В ряде случаев у молодых взрослых пациентов наблюдаются снижение остроты зрения, замедленность движений, неловкость при выполнении тонких движений, нарушение равновесия, дисфазия. Вероятно, заболевание не влияет на продолжительность жизни. При МРТ отмечается атрофия мозжечка, ствола мозга;

на более поздних стадиях — диффузная церебральная атрофия. Патологический ген, контролирующий синтез трансмембранного белка, локализован на хромосоме 8 (8q23). Диагноз подтверждается при выявлении низкой активности маркерного фермента в лейкоцитах или культуре фибробластов (НЦЛ 1, 2), а также специфических внутриклеточных включений (криволинейные тельца, "отпечатки пальцев") при электронной микроскопии биоптата кожи, слизистой прямой кишки или конъюнктивы. Для форм с известным патологическим геном возможно проведение молекулярно-генетического исследования. Лечение симптоматическое. При наличии эпилептических припадков наиболее эффективны вальпроанты, клоназепам, ламонтриджин. Проявления уменьшаются при назначении препаратов леводоны или агонистов дофамина. Назначение витамина Е может замедлять прогрессирование НЦЛ14.1.1.3. Сфингомиелинозы (болезнь Нимана—Пика) Патогенез, патоморфология. В основе болезни лежит нарушение обмена сфингомиелина с накоплением его в больших количествах в мозге и внутренних органах, прежде всего в ретикуло-эндотелиальной системе. Известно 4 типа болезни Нимана—Пика: А, В, С, D. При типах А и В выявлен дефицит лизосомальной сфингомиелиназы;

при типах С и D первичный дефект не найден. Предполагают, что он связан с нарушением транспорта и этерификации холестерина. При типах А и В обнаружены мутации в гене сфингомиелиназы, локализованном на хромосоме 11 (11р15.1 — 15.4). Биохимический дефект при типах С и D может Т а б л и ц а 17. Основные признаки сфингомиелинозов Тип болезни БиохиТип намиче- Биохимические изме- следоваский денения фект ния Клинические признаки Тип А. Классическая форма болезни Нимана—Пика Сфингомиелиназа Накопление в мозге и внутренних органах сфингомиелина и холестерина Аутосомнорецессивный Тип В. Висцеральная форма болезни Нимана—Пика Тип С Тот же Накопление сфингомиелина и холестерина только во внутренних органах Не вы- Нерезкое накопяснен ление сфингомиелина, значительное накопление холестерина в головном мозге и селезенке Тот же pi и Тип D Не вы- Нерезкое накопяснен ление сфингомиелина, значительное накопление холестерина в головном мозге и селезенке ti и Проявляются в возрасте 5—6 мес. Задержка психического развития. Гипертермические кризы. Пигментный ретинит. Иногда симптом "вишневой косточки". Гепатоспленомегалия. Диарея. Генерализованная лимфаденопатия, легочные инфильтраты. Смерть в возрасте 2—4 лет. Гепатоспленомегалия. Легочные инфильтраты. Нервная система не поражается. Течение болезни благоприятное. Проявляются в возрасте 4— 20 лет. Нередко умеренная гепатоспленомегалия. Желтуха. Деменция. Атаксия, тремор. Хореоатетоз. Дистония. Нередко миоклонические или акинетические припадки. Надъядерная офтальмоплегия. Пигментная дегенерация сетчатки, "вишневая косточка". Проявляется в раннем детстве. Гепатоспленомегалия. Миоклонические припадки. Деменция. Клинически не отличается от медленно прогрессирующего типа С. Встречаются преимущественно у жителей Новой Скотий.

быть связан с двумя мутантными генами, один из которых (выявляется в 95 % случаев) картирован на хромосоме18 (18qll). Второй патологический ген неизвестен. Основные признаки сфингомиелинозов представлены в табл. 17. Диагноз. Болезнь Нимана—Пика диагностируют на основании признаков поражения нервной системы, наличия гепатоспленомегалии. Исследование активности сфингомиелиназы в культуре фибробластов кожи и лейкоцитах позволяет диагностировать типы А и В;

при типах С и D диагноз подтверждается обнаружением пенистых клеток Нимана—Пика в стернальном пунктате, а также накопление неэтерифицированного холестерина в культуре фибробла стов кожи. Возможна также пренатальная диагностика типов А и В, путем оценки активности сфингомиелиназы в клетках амниотическои жидкости. Л е ч е н и е. Определенные перспективы связаны с трансплантацией костного мозга. 14.1.1.4. Глюкоцереброзидозы (болезнь Гоше) Патогенез, патоморфология. Глюкоцереброзидозы развиваются вследствие недостаточности фермента гликозилцерамид-р-глюкозидазы (глкжоцереброзидазы), что приводит к накоплению глюкоцереброзидов с поражением печени, селезенки, лимфатических узлов, а при церебральных формах — и головного мозга. Во внутренних органах в большом количестве определяются специфические клетки Гоше. В мозге (в коре и стволе, особенно в продолговатом мозге) при инфантильном типе выявляются участки гибели нейронов, нейронофагия, глиоз, периваскулярные клетки Гоше в белом веществе;

при ювенильной форме глюкоцереброзиды откладываются в крупных нейронах. Клиника. Различают 3 типа болезни Гоше: I — хронический висцеральный тип взрослых;

II — острый инфантильный нейровисцеральный тип;

III — подострый ювенильный нейровисцеральный тип. Основные признаки глюкоцереброзидозов представлены в табл. 18. Тяжесть и тип заболевания зависят, по-видимому, от степени недостаточности фермента. Считают, что поражение ЦНС развивается при снижении активности глкжоцереброзидазы ниже 8—9 % от нормы. Диагноз. Болезнь Гоше можно заподозрить на основании клинической картины. Важное диагностическое значение имеет обнаружение клеток Гоше в периферической крови, костном мозге, пунктате лимфатических узлов, печени. Диагноз подтверждается исследованием активности глюкоцереброзидазы в лимфоцитах периферической крови, культуре фибробластов кожи и в моче. Возможна пренатальная диагностика болезни Гоше путем исследования амниотических клеток. Лечение Имеются попытки лечения плацентарной глкжоцереброзидазой (цередаза), а также трансплантацией костного мозга. Положительный эффект отмечен главным образом при висцеральных формах заболевания. 14.1.1.5. Церамидтригексозидоз (болезнь Фабри) Патогенез, патоморфология. Церамидтригексозидоз характеризуется накоплением в стенках кровеносных сосудов, почках, роговице, периферических нервах, нейронах мозга гликолипида церамидтригексозида. Может быть повышена концентрация мукополисахаридов. Биохимический дефект — недостаточность а-галактозидазы-А, которая развивается вследствие мутации гена, расположенного на Х-хромосоме (Xq21.33—q22). Клиника. Болезнь Фабри начинается в детстве, иногда на 2—3-й декаде жизни. Заболевание характеризуется наличием ангиокератом, чаще всего располагающихся на бедрах, половых органах, реже на лице в виде "бабочки", дистрофией роговицы, сенсорной и вегетативной полиневропатией с пароксизмальными болями. Также характерны парестезии, провоцируемые лихорадкой, воздействием горячей воды или тяжелой физической нагруз Табл и ца 18. Основные признаки глюкоцереброзидозов (болезни Гоше) Тип болезни Активность БиохимичеГлюкоцереб- ские изменения Тип наследования розидазы Накопление глюкоцереброзидов во внутренних органах Аутосомно-рецессивный Клинические признаки Проявляются в позднем детском возрасте и у взрослых. Тромбоцитопения, кровоточивость, анемия. Гепатоспленомегалия. Асептический некроз костей. Поражения нервной системы не характерно Проявляются во втором полугодии жизни. Задержка психического развития и двигательного развития. Макроцефалия. Тетрапарез. Бульбарный синдром. Гепатоспленомегалия. Анемия. Пигментный ретинит. Симптом "вишневой косточки". Смерть в возрасте около 2 лет Проявляются в 6—10 лет. Гепатоспленомегалия. Тремор. Атаксия. Прогрессирующая деменция. Поражение черепных нервов. Миоклонические припадки. Параличи. Смерть через 2 года после присоединения неврологической симптоматики Тип I. Хрони- 18-40% ческий висце- от нормы ральный тип взрослых Тип II. Острый инфантильный нейровисцеральный тип Ниже 5% от нормы Увеличение содержания глюкоцереброзидов в печени, селезенке, костном и головном мозге Тот же Тот же Тип III. ПоНиже 8— дострый юве- 9% от нилъный ней- нормы ровисцеральный тип "" кой. Отложение гликолипида в сосудах может приводить к развитию мозговых инсультов, почечной недостаточности и к нарушению функций других органов. Поражение сердца проявляется аритмиями, дилатационной кардиомиопатией, инфарктом миокарда. Возможно изолированное поражение почек или роговицы. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Диагноз. При постановке диагноза учитывают снижение активности ссгалактозидазы в лейкоцитах крови, данные электронно-микроскопического исследования биоптата кожи. Возможна пренатальная диагностика. Также применяют ДНК-диагностику с помощью цепной полимеразной реакции. Лечение Пересадка почки. При пароксизмальных болях эффективен дифенин, карбамазепин. 14.1.2. Лейкодистрофии Группа заболеваний, характеризующихся диффузной дегенерацией белого вещества головного и спинного мозга. В их основе лежит генетически детер минированное нарушение метаболизма миелина с его последующим распадом. Poster (1965) предложил следующую классификацию лейкодистрофий: I — липидозы, поражающие белое вещество мозга: метахроматическая лейкодистрофия (сульфатидоз), глобоидно-клеточная лейкодистрофия (галактоз ил церамидоз);

II — суданофильные лейкодистрофий (невоспалительные диффузные лейкоэнцефалопатии с интенсивным суданофильным окрашиванием продуктов распада миелина): лейкодистрофия Пелицеуса— Мерцбахера, адренолейкодистрофия;

III — спонгиозная дегенерация белого вещества Канавана;

IV — лейкодистрофия с диффузной волокнистой фармацией Розенталя (болезнь Александера). Т а б л и ц а 19. Основные признаки лейкодистрофий Тип болезни Метахроматическая лейкодистрофия: поздняя инфантильная форма Гриндфильда Биохими- Биохими- Тип наческий ческие из- следодефект менения вания Клинические проявления НакопАрилсульфа- ление таза А сульфатидов в мозге, печени, почках, желчном пузыре, уменьшение количества цереброзидов в мозге Аутосомнорецессивный врожденная форма;

ювенильная форма;

Тот же Тот же Тот же Самая частая форма. Проявляется в возрасте 12—24 мес. I стадия: развиваются изменения походки, нарушение координации, уменьшение или увеличение тонуса в ногах, глазодвигательные расстройства, снижение рефлексов. Эта стадия болезни длится до 15 мес;

II стадия: больной может сидеть, но не может стоять, отмечается грубая задержка психического развития, развиваются дизартрия, спастичность, иногда тремор или атетоз. Сухожильные рефлексы выпадают, усиливается атаксия. Могут быть в руках, приступы лихорадки и болей в животе и ногах. Эта стадия длится до 6 мес. III стадия: тетраплегия, децеребрационная ригидность, декортикация. Грубые бульбарные и псевдобульбарные нарушения. Атрофия зрительных нервов. Смерть наступает через 6 мес — 4 года. Задержка психомоторного развития. Судорожные припадки. Спастический тетрапарез. Быстрое течение. Проявляется в 4—6 лет и позже. Характерны развитие спастического тетрапареза, повышение тонуса мышц по экстрапирамидному типу, дизартрия, нарушение интеллекта, мозжечковые расстройства, иногда судорожные припадки. Средний срок жизни 7 лет. Продолжение Тип болезни Биохими- Биохими- Тип наческий ческие из- следодефект менения вания Клинические проявления форма взрос лых множественный дефицит сульфатаз аргиТот же рилсульфатаза А или активатор этого фермента Тот же Арилсульфатаза А, В, С и др. ^фарментов) Тот же Тот же Позднее начало вплоть до среднего возраста, развитие неспецифической психопатологической симптоматики, деменции. В терминальной стадии заболевания возникают пирамидные мозжечковые экстрапирамидные, бульбарные и псевдобульбарные нарушения. Полиневропатия не характерна. Грубое нарушение психомоторного развития в течение первых 2лет жизни. Утрированные черты лица, гепатоспленомегалия, костные аномалии (выступающие ребра, деформация позвонков), контрактуры суставов, ихтиоз, глухота, симптом "вишневой косточки". Смерть, как правило, до 10 лет Глобоидно-клеточная лейкодистрофия Ранняя инфантильная форма Р-галактозидаза Накопление галактозилсфингозина в мозга, периферических нервах, почках Проявляется остро в возрасте 3—8 мес: I стадия: повышенная возбудимость, эпизоды беспричинного крика;

повышенная двигательная реакция (тонические спазмы) на звук, свет, прикосновение;

приступы гиперпирексии;

замедление психического и двигательного развития;

повышение мышечного тонуса, возможна гиперрефлексия;

II стадия: развитие опистотонуса с гипертоническим разгибанием руг и ног;

утрата всех приобретенных ранее навыков;

приступы гиперпирексии;

миоклонии, судорожные припадки;

снижение или исчезновение рефлексов;

III стадия: децеребрация;

бульбарные расстройства, судороги. Смерть через несколько месяцев от начала болез лых поздняя инфантильная форма и форма взрос ми ни Раннее развитие амавроза, затем постепенно возникают нарушения интеллекта и пирамидный синдром. Встречается редко, прогрессирование более медленное Продолжение Тип болезни Суданофильные лейкодистрофии: лейкодистрофия Пелицеуса—Мерцбахера;

Биохими- Биохими- Тип наческий ческие из- следодефект менения вания Клинические проявления Неизвестен Накопление нейтральных липидов Xсцепленный, рецессивный Адренолейкодистрофия НакопТот ление же жирных кислот с длинными цепями в мозге проявляются в первые недели — месяцы жизни или в 3—4года с развития грубого нистагма, тремора головы;

затем присоединяются деменция, спастические парезы, мозжечковый синдром, экстрапирамидные нарушения, атрофия зрительных нервов;

периферическая нервная система не поражается. Течение длительное с ремиссиями. Характерно поражение нескольких мальчиков в одной семье Бронзовый цвет кожный покровов. Подострое развитие деменции, атаксии, спастического тетрапареза, эпилептических припадков, нарушения глотания, зрения, слуха. В среднем через 2 года от начала заболевания развивается хронические вегетативное состояние, а как правило, смерть наступает через 6—9 лет.

Чаще встречаются метахроматическая, глобоидно-клеточная и суданофильные лейкодистрофии. Лейкодистрофиям свойственны диффузное симметричное поражение белого вещества головного и спинного мозга. Осевые цилиндры в процесс вовлекаются редко. Для всех лейкодистрофии характерны задержка, а затем регресс психического развития, прогредиентно нарастающие спастический тетрапарез, псевдобульбарный и экстрапирамидный синдромы, наличие судорожных припадков, часто — атрофия зрительных нервов. Одной из отличительных особенностей является наличие полиневропатии, связанной с периферической демиелинизацией (табл. 19). Лейкодистрофии различаются по возрасту начала заболевания, скорости прогрессирования и выраженности тех или иных неврологических синдромов. 14.1.2.1. Метахроматическая лейкодистрофия Патогенез, патоморфология. Заболевание обусловлено точковыми мутациями гена арилсульфатазы А, расположенного на хромосоме 22, в результате чего образуется нестабильный, быстро инактивирующийся фермент. Ген, кодирующий активатор арилсульфатазы А, локализован на длинном плече хромосомы 10. Характерны диффузная демиелинизация и накопление метахроматически окрашиваемых гранул, состоящих преимущественно из сульфатидов, в глиальных клетках, макрофагах, нейронах. Эти же гранулы обнаруживаются в почках, желчном пузыре, поджелудочной железе, надпочечниках, печени. Клинические проявления заболевания изложены выше (см. табл. 19). Диагноз. Среди других особенностей болезни в ее распознавании существенную роль может сыграть обнаружение полиневропатического синдрома (отсутствие рефлексов, снижение скорости проведения возбуждения по нервам, повышение белка в ЦСЖ). Также часто наблюдается нефункционирующий желчный пузырь. МРТ в Т2-режиме выявляет диффузный гиперинтенсивный сигнал в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе без накопления контраста. Возможно поражение внутренней капсулы и пирамидных путей. Диагноз подтверждается исследованием активности арилсульфатазы А в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи. Также применяют ДНК-диагностику для выявления мутаций в гене арилсульфатазы А. При множественном дефиците сульфатаз исследуют активность соответствующих ферментов в культуре фибробластов кожи. Возможна пренатальная диагностика путем выявления активности арилсульфатазы А в клетках амниотической жидкости. Лечение. Предпринимаются попытки лечения пересадкой костного мозга, которая, как показывают предварительные результаты, приводит к замедлению или приостановке прогрессирования патологического процесса. 14.1.2.2. Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе) Патогенез, патоморфология. Заболевание связано с дефицитом галактозидазы. Патологический ген локализован на хромосоме 14. Морфологически отмечается диффузная демиелинизация белкового вещества больших полушарий мозжечка, спинного мозга;

иногода сохраняется лишь тонкий слой субкортикальных, аркуатных волокон. В области демиелинизации имеются гигантские (до 20—50 мкм) многоядерные глобоидные клетки, возникающие из сосудистой адвентиции и содержащие цереброзиды. В периферической нервной системе наблюдается сегментарная демиелинизация. Клинические проявления глобоидно-клеточной лейкодистрофии см. таб. 19. Диагноз. Характерным для заболевания является выраженное поражение периферических нервов, сочетающееся с повышением белка в ЦСЖ и снижением скорости проведения возбуждения по нервам. При КТ выявляется увеличение плотности заднего бедра внутренней капсулы, таламуса, перивентрикулярного белкового вещества, ствола, коры мозжечка, хвостатого ядра. При МРТ в Т2-режиме отмечается повышение интенсивности сигнала в области пораженного белого вещества, соответствующее изменениям на КТ. Диагноз верифицируется определением активности р-галактозидазы в крови, лейкоцитах и культуре фибробластов. Возможна пренатальная диагностика. Лечение симптоматическое. Предпринимались попытки пересадки костного мозга с незначительным положительным эффектом при поздних формах заболевания. 14.1.2.3. Суданофильные лейкодистрофии Патогенез, патоморфология. Общими чертами этой группы заболеваний являются демиелинизация, глиоз и появление продуктов распада миелина, состоящих из эфиров холестерина и окрашивающихся в ярко-красный цвет обычными жировыми красителями (судан). Лейкодистрофия Пелицеуса—Мерцбахера. Наиболее частый вариант суданофильных лейкодистрофий. Заболевание вызвано мутацией гена протеолипидного белка, локализованного на Х-хромосоме (Xq22). Несмотря на Х-сцепленный тип наследования известны случаи заболевания у девочек. Клиника (см. табл. 19). С первых недель или месяцев жизни появляется нистагм и тремор головы;

нередко отмечается стридор. В дальнейшем присоединяются задержка психического развития, спастический тетрапарез, атаксия, гиперкинезы, атрофия зрительных нервов. Нистагм по мере развития заболевания может исчезать. Наиболее активно заболевание прогрессирует в первые 10 лет жизни, затем его течение замедляется. Появляются длительные ремиссии ("плато"), поэтому больные могут доживать до зрелого возраста. МРТ выявляет диффузное повышение интенсивности сигнала от белого вещества;

иногда визуализируются "островки" интактного миелина, может наблюдаться инверсия нормального соотношения сигналов от серого и белого вещества. Диагноз подтверждается выявлением мутации гена протеолипидного белка в ДНК лейкоцитов, однако отсутствие мутации не исключает заболевания. Лечение симптоматическое. Х-сцепленная адренолейкодистрофия. Входит в группу пероксисомных болезней, обусловленных нарушением метаболизма в пероксисомах. Заболевание обусловлено мутациями гена трансмембранного белка-переносчика, локализованного на Х-хромосоме (Xq28);

точный биохимический дефект неизвестен. Основной патогенетический механизм — накопление в тканях насыщенных жирных кислот с очень длинной углеродной цепью. Морфологически в ЦНС выявляется диффузная демиелинизация;

аналогичные изменения в ряде случаев обнаруживаются в периферических нервах. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный;

заболевание встречается почти исключительно у мужчин. Обычно болезнь начинается в детском возрасте, возможен дебют и у взрослых. Характерно сочетание надпочечниковой недостаточности и поражения нервной системы. Выделяют церебральную форму заболевания (встречается в 40 % случаев), адреномиелонейропатию (40 %) и неврологически асимптомные формы — с болезнью Аддисона или без нее (20 %). Церебральная форма начинается в среднем в 7 лет с нарушений поведения, затем присоединяется неврологическая симптоматика (см. табл. 19). Адреномиелоневропатия чаще встречается у взрослых, обычно в виде медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза с расстройствами чувствительности, преимущественно в дистальных отделах ног, и тазовыми нарушениями. Признаки надпочечниковой недостаточности могут как предшествовать неврологическим симптомам, так и возникать после них. У большинства больных обнаруживается повышение белка в ЦСЖ. ЭЭГ часто выявляет диффузную медленную активность. Очень характерны изменения на МРТ — гиперинтенсивный сигнал от перивентрикулярного белого вещества в затылочной области в Т2-режиме. При исследовании гормонов выявляются признаки надпочечниковой недостаточности, которые у родственников больных могут быть единственным проявлением заболевания. Диагноз подтверждается определением концентрации гексакозановои кислоты и соотношения концентраций гексакозановая кислота : бегеновая кислота в плазме. Лечение. При неврологически асимптомных формах применяют смесь глицеролтриолеата и глицеролтриэруката ("масло Лоренса"). На ранних стадиях нарастания неврологической симптоматики получен положительный эффект трансплантации костного мозга. Лечение других форм — симптоматическое. 14.1.2.4. Спонгиозная дегенерация белого вещества (болезнь Канавана) Редкое семейное дегенеративное заболевание белого вещества. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Патогенез, патоморфология. Болезнь связана с дефицитом аспартоацилазы, приводящим к накоплению N-ацетиласпаркамовой кислоты. Патологический ген локализуется на коротком плече хромосомы 17. Определяется вакуолизация и кистозная трансформация белого вещества, главным образом его поверхностных слоев. Также характерна гипертрофия асторцитов с образованием гигантских митохондрий, содержащих плотные гранулярные включения. Иногда возникает аксональная дегенерация периферических нервов. Клиника. В типичных случаях заболевание проявляется на 1-м году жизни задержкой психического развития, атрофией зрительных нервов, мышечной гипотонией, сменяющейся спастичностью. Характерна мегалэнцефалия. На 3-м году жизни присоединяются эпилептические припадки, миоклонии, иногда хореоатетоз. Часто отмечается нарушение сна. У ряда больных наблюдается рефлюкс эзофагит. На поздних стадиях заболевания возникают децеребрация и хроническое вегетативное состояние. Смерть наступает в первые 5 лет жизни. Диагноз основывается на характерной клинической симптоматике. МРТ выявляет усиление сигнала от белого вещества, нарушение дифференцировки на серое и белое вещество;

на поздних стадиях — диффузную церебральную атрофию. В начале заболевания картина МРТ может быть нормальной, поэтому необходимо провести нейровизуализацию в динамике. Диагноз подтверждается снижением активности аспартоацилазы в фибробластах кожи. Для пренатальной диагностики и выявления носителя патологического гена исследуют ДНК. Лечение симптоматическое. При выраженном рефлюксе эзофагите необходимы питание через зонд или гастростомия. 14.1.2.5. Болезнь Александера Генетический и биохимический дефекты неизвестны. Заболевание спорадическое;

в ряде случаев предполагается аугосомно-рецессивное наследование. Патоморфология. Выявляется выраженная диффузная демиелинизация с наличием в отростках астроцитов так называемых волокон Розенталя, представляющих собой эозинофильные гиалиновые тельца, содержащие фибриллярный протеин. Волокна Розенталя встречаются также при рассеянном склерозе, туберозном склерозе, болезни Альцгеймера и ряде других заболеваний. Клиника. Заболевание обычно начинается на 1—2-м году жизни и проявляется задержкой психического развития, макроцефалией, спастическим тетрапарезом, эпилептическими припадками, реже — хореоатетозом. Также описано начало в юношеском и взрослом возрасте;

при этом характерны бульбарный, псеводобульбарный паралич и атаксия. При КТ, МРТ обнаруживается диффузное снижение плотности, кистозные изменения белого вещества, наиболее выраженные в лобных отделах и перивентрикулярно;

отме чается расширение боковых желудочков. Иногда встречается генерализованная церебральная атрофия. Больные умирают к 5—6-му году жизни. Лечение симптоматическое.

14.2. My колол исахаридозы Патогенез, патоморфология. Мукополисахаридозы — наследственные заболевания соединительной ткани, в основе которых лежат нарушения обмена кислых мукополисахаридов. Каждое из этих заболеваний обусловлено дефектом специфического фермента — лизосомальной гидролазы, принимающей участие в катаболизме мукополисахаридов. Большинство генов, контролирующих синтез этих ферментов, картировано. Поражаются кости, хрящи, связки, клапаны сердца, в части случаев — роговица и мозговые оболочки. Для болезни Гурлер характерна грубая гепатоспленомегалия. Отмечается накопление мукополисахаридов в нейронах, включая нейроны сетчатки и кортиева органа. Клиника. Заболевание проявляется в первые годы жизни и имеют прогрессирующее течение. Характерными, варьирующими от формы к форме симптомами мукополисахаридозов являются типичные утрированные черты лица, втянутый корень носа, толстые губы, большой язык, крупная голова, короткая шея, низкий рост (карликовость), контрактуры крупных и мелких суставов, кифосколиоз, паховые и пупочные грыжи. Часто у больных выявляются гепатоспленомегалия, врожденные пороки сердца, кардиомиопатия, поражение коронарных артерий. Для некоторых видов мукополисахаридозов характерно помутнение роговицы. Т а б л и ц а 20. Основные признаки мукополисахаридозов Тип болезни Дефицитарный фермент Эксретируемый с Тип наследомочой метаболит вания Клинические признаки Тип1: Синдром Гурлер a-L-индуронидаза Дермтансул fa фат. Гепарансул ьфат Аутосомнорецессивный синдром Шейе Тот же Дерма- Тот танже сульфат. Гепарнсульфат Развитие заболевания с первого года жизни. Задержка психического развития. Гидроцефалия. Утрировованные черты лица, множественные скелетные дефекты. Низкий рост. Жесткие прямые волосы. Гепатоспленомегалия. Пороки сердца, помутнение роговицы, глухота. В лейкоцитах обнаруживаются тельца, содержащие мукополисахариды. Продолжительность жизни до 10 лет Заболевание возникает у взрослых. Интеллект нормальный. Грубые скелетные, зрительные и кардиальные дефекты. Рост обычный. Продолжительность жизни — несколько десятилетий Продолжение Тип болезни Дефицитарный фермент Эксрети1 ИП Н3~ руемый с еледомочой метаболит ЬаНИН D 1 Т 1 1Я Л Клинические признаки Комбинация синдрома Гурлер и синдрома Шейе Тип II Синдром Гунтера (тяжелые и легкие формы) Тип III. Синдром Санфи Тот же Дерма- Тот танже сульфат. Гепарансульфат Фенотип промежуточный между синдромами Гурлер и Шейе. Продолжительность жизни — несколько десятилетий Идуронатсульфатаза Гепаран-Nсульфатаза (тип A);

Nацетил-a-DЛИППО глкжозамини(несколь- даза (тип В);

ко форм) ацетил- КоА-аглюкозиламидацетилтрансферазы (тип С);

N-ацетилглюкозамин-рсульфатазы (тип D) Тип IV. Синдром Моркио Галактоз-рсульфат-сульфатаза (тип А);

р-галактозидаза (тип В) Дерматансульфат. Гепарансульфат Гепарансульфат Х-рецессивный Аутосомнорецессивный Фенотипическое сходство с синдромом Гурлер. Снижение интеллекта в меньшей степени, чем при синдроме Гурлер. Тугоухость. Гепатоспленомегалия. Нет помутнения роговицы. Продолжительность жизни до 15 лет;

в легких случаях до 30—50 лет при сохраненном интеллекте Грубая задержка умственного развития. Моторная гиперактивность у детей. Избыточный рост жестких волос на голове. Легкость или отсутствие соматических нарушений, смерть в подростковом возрасте.

Кетарансульфат Тот же Тип V. Не описан Тип VI. Р-арилсульфаСинтаза дром Марото— Лами Доминируют поражения скелета. Короткое туловище, короткая шея. Тугоухость. Помутнение роговиц. Частое отсутствие зубовидного отростка позвонка С м, приводящее к смещению позвонка С, относительно С и и сдалению спинного мозга. Интеллект нормальный. Смерть в подростковом или раннем взрослом возрасте Задержка роста, тяжелые аномалии скелета. Гротескные черты лица, хобразное искривление ног, выпирание грудины, контрактуры суставов. Помутнение роговиц. Интеллект нормальный. Смерть в подростковом возрасте либо через несколько десятилетий Дерматансульфат Тот же Продолжение Тип болезни Дефицитарный фермент ЭксретиТип наруемый с следомочой вания метаболит Клинические признаки Тип VII. Синдром С лая Р-Глюкоронидаза Дерматансульфат Тот же Задержка психического развития. Гепатоспленомегалия. Множественные дизостозы. Доживают до взрослых лет Поражение нервной системы проявляется снижением интеллекта, двигательными дефектами, сообщающейся гидроцефалией. Наиболее тяжелые неврологические проявления и поражения других органов отмечаются при синдроме, описанном немецким педиатром Гертрудой Гурлер. Деменция, снижение зрения и слуха типичны для болезни Гурлер, тяжелых форм болезни Гунтера и Санфилиппо. Сдавление спинного мозга возникает при болезнях Моркио и Марото—Лами. При некоторых вариантах могут возникать туннельные невропатии, обусловленные накоплением мукополисахаридов в связках.Причина смерти больных — чаще всего поражение сердца или респираторные нарушения. Возможна внезапная смерть во время наркоза. Основные синдромы заболевания представлены в табл. 20. Диагноз ставится на основании характерных внешних проявлений болезни В качестве биохимического скрининга применяют исследования экскреции с мочой метаболитов мукополисахаридов и активности лизосомальных ферментов в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи. Диагнозу может помочь семейный анамнез. За исключением Х-сцепленного синдрома Гунтера, все формы мукополисахаридозов наследуются по аутосомно-рецессивному типу. При постановке диагноза следует иметь в виду, что различные биохимические дефекты могут приводить к сходным клиническим симптомам, и наоборот, недостаток одного и того же фермента может иметь разные фенотипические проявления. Диагноз подтверждается оценкой активности лизосомальных ферментов в плазме или лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи и, в ряде случаев, исследованием ДНК. Возможен пренатальный диагноз. Лечение. Как и при других лизосомальных болезнях накопления, эффективного лечения неврологических осложнений мукополисахаридозов нет. При развитии гидроцефалии, сдавлении спинного мозга, нестабильности атланто-аксиального сочленения и туннельных невропатиях показано хирургическое вмешательство. Трансплантация костного мозга при болезнях Гурлер, Гунтера и Санфилиппо уменьшает висцеральные и суставные нарушения и, по мнению некоторых исследователей, стабилизирует неврологические расстройства. Возможен регресс гидроцефалии. При болезнях Моркио и Марото—Лами трансплантация менее эффективна. Риск операции очень велик, 5-летняя выживаемость больных после нее составляет 60 %. Перспективный метод лечения мукополисахаридозов — генная терапия. Очень важно симптоматическое лечение.

14.3. Муколипидозы Группа редких заболеваний, связанных с нарушением обмена липидов и мукополисахаридов. 14.3.1. Муколипидоз I (липомукополисахаридоз, сиалидоз) Заболевание обусловлено дефицитом нейраминидазы. Патологический ген локализуется на хромосоме 6 (6р21). Патогенез, патоморфология. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Выявляются метахроматическая дегенерация миелина, вакуолизация гепатоцитов и купферовских клеток печени, в кожных фибробластах — светопреломляющие включения;

в пораженных тканях определяется накопление мукополисахаридов и гликолипидов. Клиника. Выделяют 2 типа заболевания. Сиалидоз I типа характеризуется изолированным поражением нервной системы. Первые симптомы, как правило, возникают на 2—3-м десятилетии жизни. Отмечаются снижение остроты зрения, миоклонус и макулодистрофия в виде "вишневой косточки". Сиалидоз II типа начинается обычно в возрасте 2—3 лет;

описаны и врожденные формы заболевания. Наряду с поражением нервной системы (задержка психического развития, миоклонус, атаксия, мышечная гипотрофия и гипотония) также страдают внутренние органы и опорнодвигательный аппарат. Характерны изменения черт лица (как у больных мукополисахаридозами), увеличение размеров головы, низкий рост, повышенная (а затем ограниченная) подвижность суставов, паховые, мошоночные и пупочные грыжи, гепатоспленомегалия, нейросенсорная тугоухость. При офтальмологическом исследовании нередко выявляют симптом "вишневой косточки", помутнение роговицы. На рентгенограммах может быть обнаружен легкий множественный дизостоз, в крови — вакуолизация лимфоцитов. Скрининговый метод диагностики — выявление повышенного содержания сиалоолигосахаридов в моче при хроматографии. Диагноз подтверждается исследованием активности нейраминидазы в свежих фибробластах, лейкоцитах, культуре амниотических клеток (пренатальная диагностика). Лечение симптоматическое. 14.3.2. Муколипидоз II (болезнь 1-клеток) Редкое аутосомно-рецессивное заболевание (от англ. inclusion cells — клетки с включениями). Патологический ген неизвестен. Патогенез, патоморфология. Недостаточность N-ацетилглюкозамин-!фосфотрансферазы приводит к снижению активности ряда лизосомальных гидролаз, так как вследствие отсутствия фосфорилирования маннозы, входящей в состав ферментов, последние не "распознаются" лизосомами и не включаются в их состав. В фибробластах кожи имеются темные сферические включения вокруг ядра, представляющие собой увеличенные лизосомы, наполненные мукополисахаридами и липидами (1-клетки). Клиника. Клинические признаки выявляются при рождении или в первые месяцы жизни. Характерны утрированные черты лица (отечность век, эпикант, плоская переносица, гиперплазия десен, макроглоссия), диспла зия тазобедренных суставов, клювовидная деформация позвонков, деформация грудной клетки и суставов. Отмечаются низкий рост, микроцефалия, утолщение десен, повышенная плотность кожи, постоянный насморк, частые респираторные инфекции, охриплость голоса, гепатоспленомегалия, грыжи, пороки сердца, задержка психического и двигательного развития, кондуктивная тугоухость, специфическая грануляция роговиц, выявляемая с помощью щелевой лампы. На рентгенограммах с возраста 6—10 мес выявляется множественный дизостоз. Диагноз. Характерно значительное (в 10—20 раз) повышение активности ряда лизосомальных ферментов (в частности, гексозаминидазы А) в крови. В этом случае проводят фазово-контрастную микроскопию фибробластов кожи для выявления характерных включений. Также отмечается снижение активности лизосомальных ферментов в культуре фибробластов. Диагноз подтверждает снижение активности 1Ч-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы. Течение быстро прогрессирующее. Смерть, как правило, наступает в возрасте 5— 10 лет. Лечение симптоматическое. 14.3.3. Муколипидоз III (псевдополидистрофия Гурлер) Патогенез, патоморфология. При этой болезни также снижается активность М-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы, хотя в меньшей степени, чем при II типе. В результате нарушаются структура и функция лизосом. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген заболевания не картирован. Клиника. Начальные симптомы появляются на 2-м году жизни. Основные клинические проявления: ограничение подвижности суставов, задержка роста, короткая шея, сколиоз, утрированные черты лица. Из других симптомов отмечается сердечно-легочная недостаточность вследствие порока аортального и митрального клапанов. Задержка психического развития не столь выражена, как при II типе. Помутнение роговиц в виде тонких периферических инфильтратов. Нередко встречается синдром запястного канала. На рентгенограммах — множественный дизостоз с преимущественным поражением костей таза и бедер, гипоплазия подвздошных костей, вальгусное положение шейки бедренных костей, уплощение проксимальных эпифизов;

позвонки имеют овоидную форму, в поясничных отделах — гипоплазия передних отделов тел позвонков;

вертебральные отделы ребер сужены;

контуры тел позвонков неровные;

гипоплазия зубовидного отростка II шейного позвонка. Диагноз (см..14.3.2. — Муколипидоз II) Течение прогрессирующее. Лечение симптоматическое. 14.3.4. Муколипидоз IV Ферментативный дефект состоит, вероятно, в недостаточности нейраминидазы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Заболевание наиболее часто встречается у евреев ашкенази. Патогенез, патоморфология. В клетках печени, конъюнктивы и кожных фибробластах выявляются мембранозные ламинарные цитоплазматические тельца и множественные ограниченные одной мембраной вакуоли, наполненные фибрилогранулярным материалом. Клиника. Первые симптомы болезни появляются в течение 1-го года жизни. Характерны билатеральное помутнение роговиц, снижение остроты зрения, страбизм, гипотония, экстрапирамидные нарушения, задержка психомоторного развития. Диагноз. В пунктате костного мозга, при биопсии конъюнктивы или кожи находят вакуолизированные гистиоцитоподобные клетки с липидными и полисахаридными включениями, слабо окрашивающиеся при реакции агглютинации. Диагноз подтверждается обнаружением при электронной микроскопии биоптата кожи или конъюнктивы внутриклеточных включений, содержащих липиды и полисахариды. Течение прогрессирующее. Лечение симптоматическое. 14.4. Болезнь Марфана Заболевание соединительной ткани, обусловленное мутациями в гене, контролирующем синтез белка соединительной ткани фибриллина;

ген локализован на хромосоме 15 (15q21). Тип наследования — аутосомно-доминантный. Клиника. Для синдрома Марфана характерна комбинация признаков поражения костно-суставной, сердечно-сосудистой систем и органа зрения. Больные высокого роста, астенического телосложения, череп долихоцефалической формы, голубые склеры, "птичий" профиль лица;

выражены прогнатизм, диастема, высокое, "готическое" небо, большие уши, длинные тонкие конечности, длинные паукообразные пальцы (арахнодактилия), воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, сколиоз, лордоз, кифоз или кифосколиоз, слабость связочного аппарата, разболтанность суставов, иногда пахово-мошоночные грыжи, плоскостопие. Описаны атрофические стрии на коже. Снижение зрения обнаруживается уже в детском возрасте и обусловлено главным образом подвывихом хрусталика. В школьные годы аномалия рефракции может значительно усиливаться. Отмечаются аномальное строение среднего слоя стенки аорты, преимущественно в ее проксимальном отделе, осложняющееся развитием дилатации аорты или расслаивающей аневризмы;

пороки сердца (пролапс митрального клапана, дефект межжелудочковой перегородки), бактериальный эндокардит, аритмии. Возможен спонтанный пневмоторакс. Основные неврологические проявления синдрома Марфана возникают как осложнение сердечно-сосудистых расстройств. Они включают эмболические инфаркты мозга, значительно реже — субарахноидальные кровоизлияния вследствие разрыва аневризм церебральных сосудов. Часто отмечаются синкопальные состояния. В ряде случаев наблюдается легкая задержка психического развития. При нейровизуализации может выявляться эктазия твердой мозговой оболочки. Диагноз основывается на наличии характерной комбинации симптомов. Важное значение имеет семейный анамнез. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические признаки даже в пределах одной семьи весьма вариабельны. Отсутствие указаний на наличие синдрома Марфана у родителей больного может быть обусловлено слабой выраженностью клинических признаков заболевания, либо возникновением новой мутации. Определенная роль в диагностике принадлежит биохими ческим исследованиям: для синдрома характерна гипероксипролинурия. Диагноз подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями. Возможна пренатальная диагностика. Лечение симптоматическое. 14.5. Болезни, обусловленные нарушением обмена аминокислот Обширная и все более расширяющаяся группа болезней, включающая несколько десятков форм. 14.5.1. Фенилкетонурия (фенилаланинемия) Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга) — наследственное заболевание аминокислотного обмена, в основе которого лежит нарушение перехода фенилаланина в тирозин, связанное с дефицитом фенилаланингидроксилазы. Ген, кодирующий фермент, располагается на длинном плече хромосомы 12 (12q22—24). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Его частота среди новорожденных 1:10 000. Патогенез, патоморфология. Нарушение перехода фенилаланина в тирозин приводит к накоплению в крови фенилаланина и его метаболитов — фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, нарушению образования тирозина и синтезируемых из него адреналина, норадреналина и меланина. Какие факторы непосредственно оказывают повреждающее действие на мозг неизвестно. Предполагают, что это может быть связано с токсическим действием фенилаланина и недоокисленных продуктов его метаболизма и(или) дефицитом ряда основных аминокислот. Изменения в головном мозге диффузные, они наблюдаются как в сером, так и в белом веществе. Возникают 3 основных типа поражений: нарушение нормального созревания, распространяющееся главным образом на те структуры, которые интенсивно развиваются в последний триместр беременности и постнатальном периоде;

нарушение миелинизации, глиоз;

снижение или отсутствие пигментации черной субстанции и голубого пятна. Может встречаться микроцефалия. Клиника. В первые 2 мес жизни могут отмечаться повышенная возбудимость, частая рвота. К 4—9 мес становится очевидной задержка нервнопсихического развития. Дети становятся безучастными к окружающему, не узнают родителей, не следят за игрушками. Несколько позднее в тяжелых случаях могут присоединиться эпилептические припадки, обычно по типу инфантильного спазма, затем сменяющиеся генерализованными тоникоклоническими пароксизмами, нередко резистентными к противосудорожной терапии. В более старшем возрасте развивается синдром гиперактивности: дети постоянно находятся в движении, опрокидывают предметы, ломают игрушки. Становление двигательных функций происходит со значительным опозданием. Резко выражена задержка речевых функций, словарный запас обычно ограничивается лишь отдельными простыми словами. При наличии грубых психических расстройств значительные отклонения в неврологическом статусе обнаруживаются нечасто. Обычно они ограничиваются снижением или легким повышением мышечного тонуса (гиперрефлексия), иногда отмечается рефлекс Бабинского. У 26 % больных имеются эпилептические припадки. Изредка наблюдаются атетоз, тремор или дистония. Хотя нарушения координации и плавности движений встречаются часто, выраженная мозжечковая атаксия редка. У ряда больных наблюдаются стереотипии, вялость, заторможенность, некоторые пациенты часами могут оставаться в одном положении. Нарушение пигментации, обусловленное недостаточным образованием меланина, проявляется светлой окраской волос, кожи, голубым цветом радужной оболочки. У 30 % больных наблюдается экзема, возможно, связанная с выделением аномальных метаболитов кожными железами. Характерный признак фенилкетонурии —запах плесени или "мышиный" запах в помещении, где находится больной. Запах обусловлен наличием в моче фенилуксусной кислоты. МРТ выявляет повышение интенсивности сигнала в Т2-режиме и снижение в Т1, преимущественно в теменно-затылочных областях и перивентрикулярно, а также в лобных долях (последнее характерно для тяжелого течения заболевания). Диагноз. Для уточнения диагноза, особенно на ранних стадиях, проводится исследование аминокислот в два этапа. На I этапе используют скрининговые экспресс-тесты (микробиологический тест Гатри, флюориметрия и др.). На II этапе проводят хроматографическое исследование аминокислот плазмы крови и мочи. Качественные пробы на фенилпировиноградную кислоту положительны у 2/з нелеченых больных фенилкетонурией. Зеленое окрашивание мочи при добавлении хлорида железа, помимо фенилкетонурии, возможно при тирозинозе, гистидинемии. У всех больных фенилкетонурией обнаруживается резкое повышение содержания фенилаланина в моче: его экскреция в отдельных случаях превышает 300 мг/сут (у здоровых детей 2,8—19 мг/сут). Диагностика фенилкетонурии должна включать не только экспресс-тесты, но и хроматографические методы, что позволяет также проследить в динамике уровень фенилаланина и тирозина в плазме. Концентрация фенилаланина в крови определяет также показание к диетотерапии в случаях атипичной и скрытой фенилкетонурии. При рождении уровень фенилаланина обычно бывает лишь слегка повышен, однако уже ко 2-му дню в результате энтерального питания и постнатального катаболизма он резко повышается. Возможна пренатальная диагностика. Лечение. Диета с ограниченным (до 250—500 мг/сут) содержанием фенилаланина. Рекомендуются главным образом овощные блюда, мед, фрукты;

применяются специальные смеси, такие как цимогран, лофеналак и гипофенат. При своевременном назначении диеты у всех больных отмечается определенное улучшение состояния, выражающееся в урежении, а затем прекращении судорожных припадков, нормализации мышечного тонуса, увеличении двигательной активности, улучшении умственного развития. Одновременно происходят пигментация кожных покровов, потемнение волос. Рекомендуется поддерживать уровень фенилаланина в пределах 0,03-0,12 мг/мл. Лечение фенилкетонурии, назначенное ребенку старше 8 мес, устраняет ряд клинических проявлений болезни, однако интеллект полностью не нормализуется, что, по-видимому, связано с развитием необратимых изменений в мозге, однако у половины больных детей наблюдается уменьшение неврологических симптомов. Особенно скрупулезное соблюдение диеты необходимо в первые месяцы жизни. Диета обычно отменяется к 6—10летнему возрасту. Случаи, когда диета не приводит к обратному развитию симптоматики, могут быть обусловлены дефицитом другого фермента, участвующего в той же реакции, — биоптеринсинтетазы (так называемая злокачественная гиперфенилаланинемия). В этой ситуации эффект может дать дополнительное назначение препаратов L-ДОФА и 5-гидрокситриптофана. Существуют и другие варианты гиперфенилаланинемии, встречающиеся гораздо реже классической фенилкетонурии. В результате успешного лечения в настоящее время большинство больных фенилкетонурией могут вести нормальную жизнь. Женщины, больные фенилкетонурией, в период, предшествующий зачатию, и в течение всей беременности должны придерживаться диеты, поскольку возникающие метаболические расстройства могут нарушать развитие даже здорового плода. 14.5.2. Гомоцистинурия Патогенез, патоморфология. При этом наследственном заболевании нарушен обмен серосодержащих аминокислот. В основе болезни лежит недостаточность фермента цистатионсинтетазы, ген которого располагается на длинном плече хромосомы 21 (21q22). В результате нарушается образование цистатионина из серина и гомоцистина. Последний, накапливаясь, превращается в гомоцистин и метионин, повышенное содержание которых обнаруживается в крови, моче, ЦСЖ. Примерно в 20—40 % случаев введение больших доз витамина В6, являющегося кофактором фермента, приводит к восстановлению его активности и нормализации экскреции гомоцистина (так назваемая пиридоксинзависимая форма). Основные структурные изменения отмечаются в сосудах в виде утолщения интимы и фиброза. В головном мозге обычно находят множественные инфаркты различной давности, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки. Полагают, что склонность к тромбозам обусловлена способностью гомоцистина непосредственно активировать факторы свертывания крови и тромбоциты, а также нарушать структуру коллагена (с последним связаны морфаноподобные проявления заболевания). Клиника. Основным проявлением болезни являются повторные тромбозы (как венозные, так и артериальные) и тромбоэмболии. При рождении отклонений обычно не выявляется. Однако к 5—9-му месяцу становится очевидной задержка развития;

иногда в этот же период отмечаются первые эпизоды тромбоэмболии, эпилептические припадки. Подвивьгх хрусталика наблюдается у 90 % больных, однако обнаруживается он обычно лишь к 3—10 годам. Часто он сопровождается вторичной глаукомой и катарактой. Постепенно развиваются остеопороз, вальгусная деформация голеней, сколиоз, непропорциональное удлинение конечностей и пальцев (арахнодактилия), "куриная" грудь, плоскостопие или полая стопа, разболтанность суставов. Волосы светлые, редкие, ломкие. Характерны множественные эритематозные пятна, особенно на щеках. У 50 % больных развиваются тромбоэмболии крупных артерий — легочной, коронарных, почечных, нередко с летальным исходом. Отмечаются и множественные церебральные тромбоэмболии. Возможно, что мультиинфарктное состояние является одной из причин задержки психического развития, наблюдающейся у 50 % больных. При ЭМГ могут выявляться признаки миопатии. При рентгенографии отмечаются деформация тел позвонков, костей запястья. Пиридоксинзависимая форма заболевания, как правило, протекает более благоприятно. Диагноз подтверждается обнаружением в моче значительных количеств гомоцистина с помощью цианиднитропруссидной реакции, а также повышением концентрации метионина в крови. Окончательный диагноз устанавливается при выявлении специфического ферментативного дефекта в фибробластах.

Гомоцистинурии в отличие от синдрома Марфана свойственны раннее развитие остеопороза, появление арахнодактилии спустя несколько лет после рождения (при синдроме Марфана нередко ее можно заметить уже при рождении). Лечение. Диета со сниженным содержанием метионина приводит к уменьшению содержания метионина в крови и гомоцистина в моче. Рекомендуют дополнительный прием фолиевой кислоты. При пиридоксинзависимой форме большие дозы витамина В6 (500—1200 мг/сут) вызывают значительное уменьшение биохимических изменений. При пиридоксинустойчивых формах применяют бетаин. 14.5.3. Болезнь "кленового сиропа" Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом декарбоксилазы а-кетокислот, обусловленным мутациями одного из 6 генов, расположенных на разных хромосомах. В результате в крови и ЦСЖ накапливаются кетопроизводные трех аминокислот (лейцина, валина, изолейцина) и их метаболиты, предположительно обладающие нейротоксичностью. Выделяемые в повышенных количествах с мочой, они придают ей характерный сладковатый запах, напоминающий запах кленового сиропа или карамели. Патоморфология. Поражение ограничено белым веществом и напоминает изменения при фенилкетонурии, но является, как правило, более выраженным. Клиника. Обычно заболевание проявляется остро в первые недели жизни угнетением сознания, опистотонусом, нарушением дыхания. У выживших больных в дальнейшем обнаруживаются грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез с эпизодами диффузной мышечной гипотониии, эпилептическими припадками, иногда офтальмоплегия. КТ и МРТ выявляют диффузное снижение плотности белого вещества больших полушарий мозга и мозжечка, диффузную церебральную атрофию. У 50 % больных развивается тяжелая гипогликемия. Диагноз. Помимо характерного запаха, имеют значение положительные результаты 2,4-динитрофенилгидразинового теста. При добавлении хлорида железа (III) моча больных окрашивается в темно-синий цвет. Также определяют концентрацию а-кетокислот в моче. Диагноз подтверждают определением активности декарбоксилазы а-кетокислот в культуре лимфобластов или фибробластов кожи;

возможно ее определение и в амниотических клетках. Лечение. Диета с заменой белков на смесь очищенных аминокислот, не содержащих лейцина, валина и изолейцина.

Г л а в а 15. ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ В 1817 г. английский врач Джеймс Паркинсон описал заболевание, основным проявлением которого были общая скованность и дрожание, и назвал его "shaking palsy" (дрожательный паралич);

латинским эквивалентом является термин "paralisis agitans". В 1877 г. Шарко дал более подробное описание клинических симптомов заболевания и предложил название — "болезнь Паркинсона" (БП). Когда в начале XX в. выяснилось, что симптомы, типичные для БП, могут развиваться вследствие различных причин, возник термин "синдром паркинсонизма". Паркинсонизм — синдром, характеризующийся любым сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором (преимущественно покоя) и постуральной неустойчивостью. Наиболее частой формой синдрома паркинсонизма является идиопатический паркинсонизм, или БП. Кроме того, ряд случаев приходится на вторичный паркинсонизм, развитие которого связано с воздействием определенного этиологического фактора. Паркинсонизм может быть одним из основных или дополнительных проявлений других дегенеративных заболеваний с поражением экстрапирамидной системы. /. Болезнь Паркинсона (идиопатический паркинсонизм, первичный паркинсонизм). //. Вторичный паркинсонизм (симптоматический): 1) лекарственный (нейролептики, препараты раувольфии, а-метилдофа, антагонисты кальция, препараты лития, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.);

2) токсический (МФТП, марганец, окись углерода, сероуглерод, цианиды, метанол, фосфорорганические соединения, нефтепродукты и др.);

3) постгипоксический (двусторонний некроз бледного шара);

4) энцефалитический (прогрессирующие последствия летаргического энцефалита Экономо, в острой стадии вирусных энцефалитов с последующим регрессом, при СПИДе, нейроборрелиозе и др.);

5) травматический (тяжелые ЧМТ, энцефалопатия боксеров);

6) при объемных процессах (опухоль, абсцесс, гумма, туберкулома в области базальных ганглиев или черной субстанции);

7) гидроцефальный (при обструктивной или нормотензивной гидроцефалии);

8) сосудистый': а) двусторонние инфаркты в области базальных ганглиев и/или лобных долей;

б) односторонний инфаркт или кровоизлияние в области базальных ганглиев;

в) множественные лакунарные инфаркты;

г) диффузное ишемическое поражение белого вещества (болезнь Бинсвангера);

д) инфаркт или кровоизлияние в области среднего мозга.

Классификация паркинсонизма 'Диагностика сосудистого паркинсонизма требует установления причинно-следственных связей между верифицированным путем нейровизуализации сосудистым повреждением мозга и паркинсонизмом. ///. Паркинсонизм в рамках других дегенеративных заболеваний с поражением экстрапирамидной системы (атипичный паркинсонизм, "паркинсонизм-плюс"): 1) множественные системные атрофии (МСА): а) стриатонигральная дегенерация;

б) оливопонтоцеребеллярная дегенерация;

2) прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) (болезнь Стила—Ричардсона—Ольшевского);

3) кортикобазальная дегенерация (КБД);

4) болезнь диффузных телец Леви (деменция с тельцами Леви—ДТЛ);

5) паркинсонизм—БАС—деменция;

6) болезнь Вильсона—Коновалова;

7) болезнь Гентингтона (ювенильный вариант Вестфаля);

8) болезнь Фара (идиопатическая кальцификация базальных ганглиев);

9) нейроакантоцитоз;

10) болезнь Крейтцфельдта—Якоба;

11) болезнь Мачадо—Джозефа (спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа);

12) болезнь Галлервордена—Шпатца;

13) болезнь Сегавы;

14) Х-сцепленный синдром "паркинсонизм—дистония" (Lubag);

15) паллидарная, паллидонигральная и паллидольюисонитральная дегенерации;

16) гемипаркинсонизм—гемиатрофия;

17) болезнь Пика (лобно-височная деменция);

18) болезнь Альцгеймера;

19) другие.

15.1. Болезнь Паркинсона Эпидемиология. БП составляет 75—80 % случаев синдрома паркинсонизма. Заболевание встречается среди населения всех континентов земного шара. Частота его, по данным разных авторов, колеблется от 60 до 140 на 100 000 населения, значительно увеличиваясь с возрастом. В возрастной группе старше 60 лет больные составляют 1 %, а в популяции старше 85 лет — 2,6 %. Начало заболевания чаще всего относится к возрасту 55—60 лет;

изредка заболевание может развиться в возрасте до 40 лет (паркинсонизм с ранним началом) или до 20 лет (ювенильный паркинсонизм). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Существенных расовых различий в структуре заболеваемости, по данным современных эпидемиологических исследований, не выявлено. Этиология БП до последнего времени окончательно не выяснена. Этиологическими факторами риска считаются: старение;

генетическая предрасположенность;

воздействие факторов окружающей среды. Патоморфологически нормальное старение сопровождается уменьшением числа нейронов черной субстанции и наличием в них телец Леви. Старению также сопутствуют нейрохимические изменения в стриатуме — снижение содержания дофамина и фермента тирозингидроксилазы, а также уменьшение числа дофаминовых рецепторов. Однако с помощью ПЭТ было доказано, что темпы дегенерации нейронов черной субстанции при БП в несколько раз выше, чем при нормальном старении. Примерно 15 % лиц с БП имеют семейный анамнез этого заболевания, но это необязательно означает, что БП является в этих случаях наследст венным заболеванием. Возможно, имеет значение воздействие одинаковых факторов внешней среды в популяциях, проживающих в определенном регионе. Описаны семьи с аутосомно-доминантной передачей паркинсонизма и идентифицированы соответствующие патологические гены. Однако эти семейные варианты паркинсонизма фенотипически, генотипически и патоморфологически отличаются как друг от друга, так и от идиопатической БП. Ген, ответственный за развитие классической БП, не идентифицирован. Изучение гомозиготных пар близнецов, страдающих паркинсонизмом, показало, что генетические факторы не являются решающими в его развитии. В то же время данные ПЭТ исследований, выявляющих субклиническое нарушение функции дофаминергических нейронов, показали высокую конкордантность этой дисфункции у монозиготных близнецов, что может свидетельствовать о возможности наследования предрасположенности к развитию БП. Наиболее важным фактором окружающей среды, способным вызвать синдром, клинически неотличимый от БП, считается 1-метил-4-фенил1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП). МФТП конвертируется в токсический метаболит — ион 1-метил-1-фенилпиридина (МФП + ) под воздействием моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б). МФП + аккумулируется в митохондриях, ингибирует фермент дыхательной цепи НАДФ-гидроксилазу и вызывает поражение, а затем гибель нейронов. Большую роль в патогенезе БП играет железо. Оно находится в большом количестве в пигментированных нейронах компактной зоны черной субстанции. При этом преобладает содержание ионов Fe 3+ над Fe 2+. Первые наиболее токсичны, так как способствуют образованию свободных радикалов и запускают процесс окислительного стресса, приводящего к гибели клеток. Считается, что практически такую же роль играет алюминий. Тем не менее значение патогенетической и этиологической роли этих металлов нуждается в уточнении. Возможно, этиологическую роль играют другие, пока не идентифицированные токсины. По-видимому, имеет значение комплексное воздействие разнообразных факторов, приводящих в конечном итоге к гибели дофаминергических нейронов черной субстанции по механизму апоптоза или некроза. Патоморфология. В 1919 г. К. Н. Третьяков на основании морфологических исследований предположил, что причиной паркинсонизма является поражение черной субстанции. Это гипотеза затем была многократно подтверждена другими исследователями. Наиболее грубые нарушения выявляются в области компактной зоны черной субстанции. Потеря нейронов начинается и наиболее выражена в вентролатеральном ее отделе в отличие от процессов нормального старения, когда больше страдает дорсальный отдел. Дегенерация также обнаруживается в голубом пятне и прилегающих соседних областях покрышки ствола мозга. В этих зонах отмечается уменьшение количества пигментных нейронов и разрастание глиальных элементов. Многие из еще не погибших нейронов депигментированы, не содержат меланина. Особенно наглядно это заметно при односторонней локализации процесса. Потеря пигментных нейронов в указанных областях приводит к нарушению связей компактной зоны черной субстанции со скорлупой и в несколько меньшей степени с хвостатым ядром. Поражаются также дофаминовые пути, идущие от области покрышки к вентральным отделам стриатума, некоторым областям коры большого мозга и, возможно, к спинному мозгу. Страдают норадренергические пути, следующие из голубого пятна к коре большого мозга и другим его отделам. В симпатических ганглиях так же обнаруживаются тельца Леви и дегенерация нейронов. На поздних стадиях заболевания у части больных появляются признаки деменции, что, согласно последним данным, связывают с развитием патологических изменений в области ядра Мейнерта, приводящих к нарушениям корковых ацетилхолиновых проекций. Нередко наблюдается и атрофия коры мозга. В структурах, в наибольшей степени подвергающихся поражению у больных паркинсонизмом, кроме гибели нейронов и депигментации, встречаются своеобразные клеточные включения, получившие название телец Леви. Как правило, эти включения обнаруживаются именно в тех частях мозга, где отмечается большая концентрация моноаминов (дофамин, норадреналин, серотонин). В последние годы было показано, что при использовании иммуногистохимических методов тельца Леви при БП всегда обнаруживаются не только в пигментных подкорковых образованиях, но и в коре большого мозга. Электронно-микроскопические исследования телец Леви не дали определенного ответа на вопрос о сущности этих включений. Предполагают, что они содержат сфингомиелин и являются результатом дегенерации нейрофибрилл. Тельца Леви могут встречаться и при других нейродегенеративных заболеваниях, поэтому в настоящее время не считаются специфическим гистологическим маркером БП. Недавно в черной субстанции и голубом пятне пациентов с БП были обнаружены "бледные тельца" — внутриклеточные гранулярные включения, замещающие распадающийся меланин. Возможно, они являются предшественниками телец Леви. Ни при одном другом нейродегенеративном заболевании "бледные тельца" пока не обнаружены. Патогенез. Основу всех форм паркинсонизма составляет резкое уменьшение количества дофамина в черной субстанции и полосатом теле. В норме количество дофамина в этих образованиях в сотни раз превышает концентрацию дофамина в других структурах мозга, что с несомненностью указывает на его важную роль в деятельности экстрапирамидной системы. Синтез дофамина происходит в телах дофаминергических нейронов, располагающихся в черной субстанции. Здесь он образуется в виде небольших пузырьков—гранул, которые по аксонам нигростриарных нейронов транспортируются к окончаниям аксонов в хвостатом ядре и скапливаются перед синаптической мембраной. Под влиянием приходящих нервных импульсов происходит выход квантов медиатора в синаптическую щель. Высвобождающийся дофамин оказывает воздействие на дофаминергические рецепторы постсинаптической мембраны и вызывает состоянии ее деполяризации. На активацию постсинаптической мембраны используется лишь часть выделившегося медиатора. Предполагается, что около 80 % дофамина поглощается обратно в пресинаптическое пространство или инактивируется при помощи фермента КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) или МАО-Б. Все процессы образования и транспортировки дофамина регулируются при помощи механизмов обратной связи через рецепторы пресинаптической мембраны. Разрушение черной субстанции в экспериментах на животных неизменно сопровождается снижением концентрации дофамина в полосатом теле. Аналогичное явление отмечается у больных паркинсонизмом. Также заметно уменьшается концентрация метаболитов дофамина: гомованилиновой кислоты и активность тирозин-гидроксилазы и дофамин-гидроксилазы — ферментов, необходимых для превращения тирозина в ДОФА и ДОФА в дофамин. Эти биохимические нарушения являются результатом разрушения дофаминовых нейронов и нигростриарных связей. Нарушение обмена норадреналина и серотонина при БП менее выражены, что свидетельствует С х е м а 1. Функциональная организация экстрапирамидной системы в норме.

о меньшей степени поражения адренергических и серотонинергических нейронов, располагающихся в голубом пятне и ядрах средней линии по сравнению с нигральными дофаминергическими нейронами. Дисфунция дофаминергической системы вызывает нарушения взаимодействия полосатого тела с другими базальными ганглиями и корой мозга. Базальные ганглии связаны между собой и корой большого мозга посредством нейрональных кругов, которые соединяют пре- и постцентральные сенсомоторные области, базальные ганглии, передневентральный и вентролатеральный отделы таламуса. Выделяются два основных круга (пути) — прямой и непрямой (схема 1). Прямой путь соединяет скорлупу и внутренний сегмент бледного шара (БШ);

непрямой проходит через наружный сегмент БШ, субталамическое ядро (СТЯ) и далее к внутреннему сегменту БШ. Субталамическое ядро оказывает активирующее влияние на внутренний сегмент БШ, в то время как все остальные связи базальных ганглиев, включая их связь с таламусом, являются тормозными (ГАМК-ергическими). Прямой путь,преимущественно регулируется О,-дофаминовыми рецепторами, а непрямой — О2-рецепторами. Дофаминергические влияния нигростриарных нейронов облегчают передачу импульсов в прямом пути (путем стимуляции D,-peцепторов) и подавляют в непрямом (путем стимуляции Dj-рецепторов). В результате дофамин уменьшает ингибирующее влияние базальных ганглиев, что ведет к облегчению таламокортикальной передачи и "растормаживанию" моторной коры. Вследствие этого становится возможна передача двигательной программы от премоторной коры к исполнительной прецентральной извилине. Патофизиологической основой паркинсонизма является чрезмерная тормозная активность базальных ганглиев, возникающая С х е м а 2. Функциональная организация базальных ганглиев при паркинсонизме.

вследствие их дофаминергической денервации, что приводит к подавлению двигательных отделов коры и развитию акинезии (схема 2). При гиперкинезах наблюдаются обратная связь (схема 3). Развитию этих нарушений противостоят значительные компенсаторные механизмы. Известно, что у больных паркинсонизмом отмечается увеличение соотношения: гомованилиновая кислота/дофамин, что свидетельствует о том, что оставшиеся нейроны работают более активно, чем у здорового человека. Это явление расценивается как компенсаторный механизм, предохраняющий от раннего появления симптомов заболевания. Экспериментально было показано, что уровень дофамина в полосатом теле может снизиться до 20 % от нормы, прежде чем возникнут клинические проявления заболевания. Повышение чувствительности дофаминовых постсинаптических рецепторов также может служить компенсаторным механизмом, тормозящим развитие паркинсонизма. Развитие клинических проявлений заболевания происходит, когда все возможности компенсации недостатка дофаминовой системы будут исчерпаны. Кроме дофамина, в хвостатом ядре обнаружена значительная концентрация другого медиатора ЦНС — ацетилхолина. Предполагается, что ацетилхолин образуется в многочисленных вставочных нейронах полосатого тела, а не попадает туда, подобно дофамину, из других отделов мозга. Как уже указывалось выше, дофамин тормозит активность хвостатого ядра, тогда как ацетилхолин является облегчающим медиатором, способствующим возбуждению каудальных нейронов. В результате функциональное состояние хвостатого ядра определяется балансом между дофаминергическими и ацетилхолинергическими системами с относительным преобладанием по С х е м а 3. Функциональная организация базальных ганглиев при гиперкинезах.

следних. В то же время в лобных долях определяется дефицит ацетилхолина, что, возможно, является одной из причин когнитивных и поведенческих нарушений при БП. Исследования взаимоотношений между черной субстанцией и полосатым телом показали, что они имеют двусторонний характер и работают по принципу обратной связи. Воздействие хвостатого ядра на черную субстанцию происходит при помощи ГАМК, а также других нейротрансмиттеров. Стриарные ГАМК-ергические нейроны, оказывая тормозное воздействие на активность дофаминергических нейронов черной субстанции, тем самым контролируют уровень дофамина в полосатом теле. Хвостатое ядро, кроме тормозных влияний, может оказывать на черную субстанцию и возбуждающее влияние при помощи субстанции Р. Нейроны, содержащие этот медиатор, проецируются из хвостатого ядра в черную субстанцию. Таким образом, нигростриарные связи являются сложной функциональной системой, далеко не однородной по своим физиологическим и биохимическим компонентам. И самые разнообразные нарушения в этой системе и окружающих ее образованиях приводят к развитию основных клинических симптомов паркинсонизма. Клиника. Основными проявлениями паркинсонизма служат гипокинезия, мышечная ригидность, тремор и постуральные расстройства. Г и п о к и н е з и я — трудность инициации произвольных, спонтанных и автоматизированных движений. При попытке начать движение предназначенные для этого мьшцьг-агонисты сокращаются недостаточно, в результате движение получается чересчур медленным и не достигает конечной цели. Одним из признаков гипокинезии является брадикинезия. Под брадикинезией понимают замедление движений с прогрессивным уменьшением амплитуды при их повторном выполнении. Первыми проявлениями гипокинезии могут быть затруднение и неловкость мелких движений пальцев — застегивание пуговиц, завязывание шнурков, письмо. Гипокинезия выражается также в уменьшении амплитуды физиологической синкинезии — качания рук при ходьбе (ахейрокинез), в укорочении шага, в обеднении мимических движений (гипомимия). Лицо становится маскообразным, выражая иногда застывшую гримасу удивления или печали, что может быть связано с некоторым расширением глазных щелей. Значительно урежаются мигательные движения век, речь становится монотонной и невнятной. При гипокинезии особенно затрудняется одновременное выполнение различных движений, а также комплексных движений. Все эти признаки могут быть замечены при внимательном осмотре больного, хотя вначале они бывают выражены незначительно, часто только на одной половине тела (гемипаркинсонизм) и/или в дистальных группах мышц. Впоследствии они вовлекают множество мышечных групп билатерально. Гипокинезия является наиболее инвалидизирующим признаком БП. Для выявления гипокинезии в дебюте БП требуется проведение определенных проб ритмичное быстрое постукивание большим и указательным пальцами, постукивание ногой по полу, сжимание-разжимание кулаков, пронация-супинация рук, изучение почерка пациента (обнаружение микрографии). Особенно тяжелым проявлением акинезии является так называемый феномен "застывания" — резкое и неожиданное полное прекращение двигательной активности. Больные могут длительное время поддерживать позы, невозможные для здоровых людей, например лежать, держа голову над подушкой (симптом "воздушной подушки"). Чаще всего "застывания" возникают при попытке встать со стула, начать ходьбу, повернуться или пройти через узкое пространство — дверной проем, коридор. Остановиться больному порой бывает так же трудно, как и начать движение. Изредка наблюдается феномен "парадоксальной кинезии": больной, с трудом поднимающийся со стула, может легко взбегать по лестнице, ходить, переступая через небольшие препятствия, танцевать. Временное "растормаживание" возникает под влиянием аффекта радости или страха. При идиопатической БП феномен "застывания" обычно наблюдается на продвинутых стадиях и, возможно, является осложнением длительной терапии дофаминергическими препаратами. При других нейродегенеративных заболеваниях (прогрессирующий надъядерный паралич) феномен "застывания", преимущественно в виде нарушения инициации ходьбы, может иметь место уже в самом начале болезни. Патофизиологические механизмы гипокинезии остаются до конца невыясненными. Предполагается, что возникновение гипокинезии является результатом нарушения связей между базальными ганглиями, премоторной и моторной корой. Р и г и д н о с т ь — повышение тонуса мышц, которое ощущается во время пассивных движений в суставе, обусловленное одновременным сокращением мышц агонистов и антагонистов. Ригидность часто бывает асимметричной, особенно в начале заболевания. Она наиболее выражена в сгибателях конечностей и аксиальных мышцах. Степень ригидности может варьировать на протяжении дня, она может увеличиваться при стрессах и уменьшаться после сна и отдыха. Ригидность мышц часто бывает причиной болей в спине и в плечевом суставе у пациентов с БП. Такие болевые синдромы могут быть первыми признаками паркинсонизма и нередко приводят к неправильным диагнозам. Для более точной оценки ригидности и выявления асимметрии, которая при обычном исследовании незаметна, можно прибегнуть к специальным приемам — попросить пациента производить движения контралатеральной рукой или сжать ее в кулак. При этом тонус на исследуемой стороне увеличивается. При ригидности мышц во время пассивного движения исследующий ощущает одинаковое сопротивление на всем протяжении движения как при сгибании, так и при разгибании (симптом "свинцовой трубки"). Степень сопротивления в отличие от спастичности практически не зависит от скорости движения или от прилагаемой силы. Если при исследовании ригидности отмечается периодическое увеличение сопротивления, создающее впечатление соскакивания зацепляющихся между собой зубьев шестерен, говорят о феномене "зубчатого колеса". Последний обусловлен наслаивающимся на ригидность тремором. По мере прогрессирования заболевания ригидность постепенно нарастает, что сопровождается развитием характерной позы с функциональным доминированием сгибателей: голова согнута и наклонена вперед, руки согнуты в локтевых суставах и приведены к туловищу, спина согнута, ноги слегка согнуты в тазобедренных и коленных суставах. Патофизиологические механизмы ригидности также не совсем ясны. Существует предположение, что мышечные веретена при паркинсонизме имеют повышенную чувствительность, обусловленную чрезмерной активностью гамма-мотонейронов. Многочисленные клинико-экспериментальными исследованиями установлено, что при паркинсонизме остается неизменным фазический компонент рефлекса на растяжение, тогда как тонический его компонент заметно усиливается. Кроме того, было показано, что у больных паркинсонизмом усиливается так называемый длиннолатентный рефлекс на растяжение, дуга которого проходит через головной мозг. Вероятно предположение, что ригидность является результатом повышенной активности механизмов длиннолатентного и тонического рефлексов на растяжение, освобожденных из-под контроля базальных ганглиев. Т р е м о р п о к о я —типичный симптом идиопатической БП. При других паркинсонических синдромах тремор либо отсутствует совсем, либо носит характер постурального или кинетического тремора. Амплитуда тремора увеличивается при умственной нагрузке, стрессе, при движении конечностями, не вовлеченными в тремор (например, амплитуда тремора в руках усиливается при ходьбе), и уменьшается при произвольном движении той конечности, которая вовлечена в тремор. Во время сна паркинсонический тремор исчезает. Частота типичного тремора покоя составляет 4—8 Гц. Частота дрожания в разных частях тела может быть различной, что свидетельствует об отсутствии единого генератора паркинсонического ритма. Он варьирует по интенсивности в течение дня, исчезая во время сна. Примерно у 75 % больных с БП тремор является первым проявлением болезни и может быть легко замечен при осмотре пациента. Наиболее типичны ритмичные движения большого пальца кисти по направлению к остальным, напоминающие счет монет или скатывание пилюль. Иногда больные жалуются на ощущение дрожания внутри себя. Тремор начинается обычно в дистальной части одной конечности (чаще в руке) и очень редко в ноге. В ногах тремор покоя проявляется, когда больной лежит или сидит, но, как правило, исчезает в положении стоя и во время ходьбы. По мере прогрессирования болезни тремор распространяется на проксимальные отделы руки, затем на ипсилатеральную ногу и на контралатеральную руку. Позднее возможно вовлечение подбородка или губ. Выраженность тремора может уменьшаться при значительном повышение ригидности на поздних стадиях заболевания вплоть до полного его исчезновения. У 30— 60 % с БП наряду с тремором покоя может выявляться постуральный и ки нетический тремор. В патогенезе тремора ведущая роль отводится группе вентролатеральных ядер таламуса, главным образом промежуточному вентральному ядру (ПВЯ), получающему афферентацию от спиноталамического пути и мозжечка. Нейроны ПВЯ обладают свойством самогенерации ритмической активности с частотой 4—6 Гц;

кроме того, их функция подавляется во время сна и произвольных движений. Треморогенные импульсы передаются из таламуса к премоторнои и моторной коре и далее по пирамидному пути к периферическим мотонейронам. Кроме того, предполагается, что ритмическая активность нейронов таламуса поддерживается благодаря афферентному потоку из мышц, вовлеченных в тремор. Таким образом формируется сложная самоподдерживающаяся система, в которой участвуют структуры различных уровней нервной системы. П о с т у р а л ь н а я н е у с т о й ч и в о с т ь (ПН) подразумевает снижение или отсутствие способности поддержания положения центра тяжести тела, что в комбинации с акинезией и ригидностью приводит к нарушению ходьбы и падениям. ПН, как правило, развивается через несколько лет от начала заболевания и становится инвалидизирующей на поздних стадиях болезни. Вследствие выраженной гипокинезии затрудняется инициация и смена движений. Когда больной начинает ходьбу или хочет изменить ее направление, возникает впечатление, что он начинает топтаться на месте, все более наклоняясь вперед. На самом деле он пытается "догнать" центр тяжести тела мелкими семенящими шагами (пропульсия). Нередко это может закончиться падением, при этом больные не способны предупредить ушибы, так как защитная реакция — упор на руки — у них не успевает срабатывать. Несмотря на неустойчивость, больные не расставляют широко ноги при ходьбе, как это бывает при мозжечковой атаксии. Для исследовании постуральной устойчивости пациента просят стоять, соединив стопы вместе, а стоящий за спиной больного врач неожиданно, но несильно, тянет его за плечи назад. Пациенты с нарушенными постуральными рефлексами сделают более чем два шага назад для того, чтобы удержаться в вертикальном положении (ретропульсия). При более грубых нарушениях больной может упасть. Нарушения равновесия определяются замедленностью и неадекватностью предупреждающих постуральных реакций при БП. Предполагается, что патогенез этих расстройств обусловлен нарушением модулирующих влияний бледного шара на области премоторнои коры, тесно связанные с подготовкой и координацией движения. Довольно часто у больных возникают расстройства конвергенции и аккомодации, реже — блефароспазм. У большинства больных отмечается нарушение вегетативных функций: гиперсаливация, сальность кожи лица, повышение потливости или, наоборот, сухость кожи, задержка мочеиспускания. Больные часто жалуются на запоры, обусловленные атонией толстой кишки. Могут возникать вегетативные кризы, сопровождающиеся резкой гиперемией лица, повышенной потливостью, тахикардией, эмоциональным напряжением, страхом. У пациентов с БП часто возникают психические расстройства, такие, как когнитивные нарушения вплоть до деменции, депрессия, состояние спутанности и психозы. Они могут быть связаны с самой болезнью, индуцироваться противопаркинсоническими препаратами или быть проявлением сопутствующего психического заболевания. Деменция встречается примерно у 10—25 % больных на поздних стадиях болезни. Более легкие когнитивные нарушения, не достигающие степени деменции, встречаются чаще. Возможно, что сопутствующая сенильная деменция альцгеймеровского типа является причиной более высокой час тоты деменции в пожилой популяции больных БП, по сравнению с более молодыми. Другой формой, при которой характерно сочетание синдрома паркинсонизма и слабоумия, является деменция с тельцами Леви, которая может быть спутана с болезнью Альцгеймера (см. главу 17). Деменция может проявляться или усугубляться при приеме ангихолинергических средств или в случае сопутствующей депрессии. Причиной деменции при БП считается дисфункция лобной доли и полосатого тела, что проявляется нарушением памяти в отсутствие первичной афазии, апраксии и агнозий (так называемая подкорковая деменция). Быстро развивающаяся тяжелая деменция, которая выступает на первый план в клинической картине, атипичный паттерн нейропсихологических расстройств должны ставить под сомнение диагноз БП и заставить думать о болезни Альцгеймера, ПНП, ДТЛ или субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии Бинсвангера. Депрессия легкой или средней степени встречается у большей части больных с БП. Возможно, в части случаев она носит реактивный характер в ответ на тяжелый двигательный дефект. С другой стороны, имеется много свидетельств в пользу того, что депрессия при БП является результатом органического поражения мозга. Нередко депрессия имеет место у больных с начальными стадиями болезни, иногда она предшествует проявлению двигательного дефекта и может сохраняться на фоне успешной терапевтической коррекции двигательных расстройств. Навязчивость ("акайрия"), в прошлом считавшаяся неотъемлемой чертой БП, реально встречается не так уж часто. У большинства больных с БП наблюдаются нарушения сна в виде затрудненного засыпания, уменьшения длительности сна и его фазы с быстрыми движениями глаз. Расстройства сна отчасти связаны с ночной акинезией — трудностью поворотов во сне. Такие пациенты также жалуются на частые ночные пробуждения, после которых они долго не могут заснуть. Нарушения сна могут быть связаны также с препаратами леводопы, если больной их принимает меньше чем за 30 мин до отхода ко сну. Длительный прием препаратов леводопы может быть причиной ярких сновидений. Последнее может предшествовать развитию дофаминового психоза. Жалобы больного на плохой сон и раннее утреннее пробуждение могут быть проявлением депрессии. При длительном лечении препаратами леводопы или агонистами дофаминовых рецепторов у 10—30 % больных развивается спутанность сознания, иллюзии и галлюцинации. Предполагается, что в основе этих расстройств лежит гиперчувствительность лимбических постсинаптических дофаминовых рецепторов к противопаркинсоническим препаратам, которая возникает вследствие уменьшения центральной дофаминергической активности. Вероятность развития психоза тем больше, чем больше длительность болезни и лечения. Факторами риска для развития спутанности и "поздних галлюцинаций" на продвинутых стадиях является сопутствующая деменция и прием антпихолинергических препаратов. Вначале у больных возникают зрительные иллюзии или псевдогаллюцинации (т. е. больной сохраняет критику к галлюцинациям), впоследствии же могут появиться истинные галлюцинации (с отсутствием критики) или паранойяльный психоз. Психотические эпизоды иногда возникают также после оперативного вмешательства под местной анестезией или общим наркозом. Следует иметь в виду, что галлюцинаторный синдром сопутствует или может возникать при назначении препаратов леводопы у больных с ДТЛ.

Боль, жжение, похолодание, онемение и другие сенсорные симптомы наблюдаются почти у половины пациентов с БП и часто служат поводом для ошибочной диагностики суставно-мышечных или иных заболеваний. Соотношение выраженности основных симптомов заболевания у разных больных может значительно колебаться. В связи с этим различают акинетико-ригидную, ригидно-дрожательную и дрожательную его формы. Определение формы заболевания является весьма существенным фактором при выборе метода лечения. БП является постепенно прогрессирующим заболеваниям, которое до внедрения препаратов леводопы приводило к гибели пациентов в среднем через 10—12 лет от бронхопневмонии и других осложнений, свойственных обездвиженным больным. В настоящее время срок жизни и структура смертности пациентов с БП существенно не отличаются от таковых в общей популяции. При наличии деменции отмечается сокращение срока жизни у больных БП. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз паркинсонизма обычно не представляет трудностей. Однако могут иметь место случаи, когда необходимо проводить дифференциальный диагноз с некоторыми состояниями, имеющими внешне схожие проявления (псевдопаркинсонизм): психомоторная заторможенность (депрессия, кататонический ступор, истерия, гиперсомния);

мышечный гипертонус (нейромиотония, синдром "ригидного человека");

апраксия ходьбы (лакунарное состояние, нормотензивная гидроцефалия, опухоли мозга, другие дегенеративные заболевания);

эссенциальный и другие формы тремора, а также ряд иных состояний. Тщательное клиническое исследование и при необходимости применение инструментальных и лабораторных методов исследования, как правило, позволяют достаточно надежно проводить дифференциальный диагноз. Для диагностики синдрома паркинсонизма необходимо наличие у пациента гипокинезии и одного или нескольких следующих симптомов: тремор покоя, ригидность, постуральные нарушения. Помимо БП, остальные случаи паркиснонизма представлены двумя группами заболеваний. Первая группа — это заболевания, связанные с поражением нигростриарной системы вполне определенной этиологии — вторичный (симптоматический) паркинсонизм, составляющий около 8 % случаев. К этой группе относят токсический паркинсонизм, лекарственный, постэнцефалитический, сосудистый, посттравматический, а также паркинсонизм вследствие внутричерепных объемных образований. Вторая группа заболеваний, при которых может наблюдаться синдром паркинсонизма — это мультисистемные дегенерации спорадические и наследственные, составляющие около 12 % случаев. Поскольку паркинсонизм при этих заболеваниях не всегда является ведущим и облигатным признаком и обычно сочетается с симптомами поражения других отделов нервной системы, для обозначения группы подобных нозологии используется термин "паркинсонизм-плюс". К дегенеративным заболеваниям, при которых наблюдается синдром паркинсонизма, относятся МСА, ПНП, синдром паркинсонизм-БАС-деменция, кортикобазальная дегенерация, ДТЛ, болезнь Геллервордена—Шпатца, болезнь Вильсона—Коновалова, ювенильная форма хореи Гентингтона и некоторые другие редкие заболевания. В 1992 г. Huges предложил критерии клинической диагностики БП, позволяющие установить диагноз с точностью до 93 % (согласно данным аутопсий):

ян 1) наличие гипокинезии и как минимум одного из следующих симптомов: ригидность, тремор покоя 4—6 Гц, постуральные нарушения;

2) стойкий положительный эффект леводопы;

3) асимметричный дебют заболевания (стадия гемипаркинсонизма);

4) прогрессирующее течение;

5) отсутствие в анамнезе возможных этиологических факторов вторичного паркинсонизма (прием нейролептиков, достоверно перенесенный энцефалит, острые нарушения мозгового кровообращения, повторные или тяжелые черепно-мозговые травмы);

6) отсутствие следующих симптомов: а) на всех стадиях заболевания: • отчетливой мозжечковой и/или пирамидной симптоматики, • надъядерного паралича взора, • окулогирных кризов, б) на ранних стадиях заболевания: • грубых постуральных расстройств, • грубой прогрессирующей вегетативной недостаточности, • грубой деменции. Эти критерии должны соблюдаться лишь при отборе пациентов для научных исследований. Для предварительного диагноза в практической работе достаточно выполнение лишь первых двух пунктов. Инструментальные исследования, включая МРТ, не могут подтвердить диагноз БП и проводятся лишь для исключения других заболеваний, перечисленных выше. Лишь позитронно-эмиссионная томография позволяет подтвердить диагноз, даже на доклинической стадии, путем выявления снижения накопления радиоактивного препарата флуородопы в полосатом теле. Лечение. Современные достижения в области изучения патогенеза БП, создание ряда новых лекарственных препаратов и схем их применения, а также развитие принципиально новых методов хирургических операций позволяют существенно продвинуться вперед в лечении БП, но одновременно требуют от врача большего искусства, глубоких знаний и тесного взаимодействия с пациентом и его близкими. Рационально подобранная схема лечения позволяет добиться хороших результатов на протяжении длительного времени. Степень выраженности симптомов БП напрямую связана с уровнем дофамина в нигростриарной системе головного мозга. С этим связан и выбор лекарственных препаратов для лечения БП. На начальной стадии заболевания дефицит дофамина выражен минимально, несмотря на дегенерацию значительной части клеток черной субстанции. Сохранившиеся клетки способны обеспечить адекватный уровень дофамина за счет увеличения синтеза и выделения дофамина в единицу времени. Эта стадия БП может считаться частично компенсированной;

следовательно, для лечения оптимальными являются препараты, нормализирующие дофаминовый обмен. Кроме того, необходимы лекарства, способные замедлить дегенерацию нейронов и прогрессирование болезни;

следовательно требуются препараты, обладающие нейропротекторным эффектом. По мере развития БП возникает выраженный дефицит дофамина и наступает декомпенсированная стадия заболевания. Цель терапии в этой стадии — обеспечить необходимый уровень дофаминергической активности либо путем назначения леводопы, в качестве предшественника дофамина, либо путем непосредственной стимуляции дофаминовых рецепторов их агонистами. Таким образом, в современной стратегии лечения БП принято выделять три этапа: 1 — ле чение начальных стадий заболевания, включая нейропротекцию;

2 — лечение развернутой БП;

3 — лечение поздних стадий БП и борьба с осложнениями длительной дофаминергической терапии. Лечение начальных стадий БП. Универсальных схем лечения не существует. Лечебная программа каждого пациента должна быть индивидуализирована с учетом выраженности отдельных симптомов заболевания, степени функциональной дезадапгации, а также наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов заболевания. Задача лечения — добиться восстановления повседневной активности больного на минимально возможных дозах лекарственных препаратов. При мягких симптомах с минимальной дезадаптацией больного (например, легкий тремор в одной руке) симптоматическая лекарственная терапия может не назначаться. В этом случае пациент должен сохранять достаточную физическую активность и периодически наблюдаться у врача. Если же возникают ригидность, гипокинезия или тремор, затрудняющие выполнение бытовой или профессиональной деятельности, то необходимо назначение медикаментозной терапии. Медикаментозная терапия является пожизненной. "Лекарственные каникулы" или "выходные дни" не повышают эффективности последующей терапии, а на поздних стадиях заболевания могут приводить к тяжелому, иногда необратимому ухудшению состояния. Поэтому проводить "лекарственные каникулы" возможно только для преодоления тяжелых побочных эффектов (чаще всего психических расстройств) в стационарных условиях. На начальных стадиях заболевания допустимым является умеренное снижение дозы противопаркинсонических препаратов в дни, когда от пациента требуется меньшая функциональная активность (выходные дни, отпуск). Выбор препарата для начала медикаментозной терапии определяется возрастом больного, формой заболевания и уровнем необходимой функциональной активности больного. Для пациентов моложе 70 лет с преобладанием признаков ригидности и акинезии лечение рекомендуется начинать с ингибитора МАО-Б — селегилина, амантадина или агониста дофаминовых рецепторов. При дрожательной форме заболевания более эффективны антихолинергические препараты. При комплексном применении указанных средств препараты леводопы добавляются лишь при отсутствии достаточного терапевтического эффекта. У больных старше 70 лет лечение сразу рекомендуется начинать с малых доз препаратов леводопы. Это связано с тем, что у пожилых больных другие группы препаратов менее эффективны и часто вызывают соматические и психические побочные эффекты. И н г и б и т о р ы М А О - Б. Терапевтической предпосылкой для использования селективных ингибиторов МАО типа Б является торможение окислительного расщепления дофамина в стриатуме, что повышает его концентрацию в дофаминергических синапсах. В клинической практике используется препарат селегилин (юмекс, депренил, ниар, когнигив). К сожалению, теоретически обоснованный нейропротекторный эффект ингибиторов МАО-Б не подтвердился в большинстве современных экспериментальных и клинических исследований;

следовательно, назначение этих препаратов пациентам, не испытывающим симптоматического улучшения, не является оправданным. Около половины больных тем не менее отмечают достоверное клиническое улучшение при монотерапии селегилином на начальных стадиях БП, что позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы на 9-12 мес. Побочные эффекты при монотерапии селегилином относительно редки и умеренны. Наблюдаются тошнота, сухость во рту, негрубые сердечные аритмии, нарушение сна, незначительное повышение яя печеночных ферментов. При сочетании селегилина с препаратами леводопы возникают те же побочные эффекты, что и при назначении только препаратов леводопы, но с большей частотой. Особенно высок риск развития психических нарушений у пациентов старше 75 лет и у больных с деменцией. Более подробно комбинированная терапия селегилином и препаратами леводопы будет рассмотрена ниже. При монотерапии селегилин назначают по 5 мг 1—2 раза в сутки после еды ежедневно, без перерывов. Препарат рекомендуется принимать в утреннее и/или дневное время вследствие мягкого психостимулирующего эффекта. При необходимости назначения препаратов леводопы селегилин не отменяют, так как его совместное применение позволяет повысить длительность и эффективность действия леводопы примерно на 30 %. В случае развития дофаминергических побочных эффектов (дискинезии пика дозы, нарушения сна, галлюцинации, психозы) селегилин отменяют в первую очередь и одномоментно. При необходимости проведения плановых операций под общим наркозом селегилин отменяют не позднее чем за 2 нед до операции. А г о н и с т ы д о ф а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в ( А Д Р ) представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов стриатума. Назначают АДР на любых этапах БП. Традиционно применяют на развернутой и поздней стадиях заболевания в комбинации с препаратами леводопы при недостаточной их эффективности, а также в целях коррекции двигательных флюктуации. Длительный период полувыведения ряда АДР позволяет продлить период двигательной активности пациентов ("включения"). Кроме того, применение АДР позволяет снизить дозу препаратов леводопы на 25—30 %, что позволяет уменьшить дискинезии "пика дозы". В последние годы возрастает роль АДР в лечении ранних стадий БП. Так, в настоящее время полагают, что применение АДР на начальных этапах болезни в качестве монотерапии или в сочетании с небольшими дозами леводопы позволяет уменьшить риск или отсрочить появление флюктуации и дискинезии на более поздних стадиях заболевания. Данные свойства АДР связывают с продолжительным действием препаратов, а значит, и более физиологичным влиянием на дофаминовые рецепторы. Появляются данные о нейропротекторном эффекте АДР. Для предупреждения развития дофаминергических побочных эффектов (тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии) доза препаратов наращивается постепенно, в течение нескольких недель. В ряде случаев может быть рекомендован прием мотилиума. Часть АДР являются производными алкалоидов спорыньи: бромокриптин (парлодел, абергин), перголид, лизурид, каберголин;

другие агонисты — синтетические неэрголиновые препараты: прамипексол, пирибедил, ропинирол. Отличительной чертой последних является большая эффективность в отношении тремора и отсутствие риска развития легочного и ретроперитонеального фиброза. А м а н т а д и н (мидантан) является противовирусным препаратом, антипаркинсонический эффект которого был случайно обнаружен при массовом использовании этого препарата для профилактики эпидемии гриппа. Впоследствии было показано, что амантадин стимулирует выброс дофамина из пресинаптических окончаний, уменьшает обратный захват дофамина в синапсе, тормозит глутаматергические связи лобной коры с по^ лосатым телом и обладает периферическим холиноблокирующим эффектом. По сравнению с центральными холиноблокаторами амантадин в большей степени уменьшает гипокинезию и ригидность, в меньшей степени влияет на тремор. Примерно у трети пациентов амантадин теряет свою эф фективность в течение 1—2 мес, у остальных положительный эффект сохраняется до 1 года и более. Таким образом, амантадин может быть рекомендован как средство для начальной терапии болезни Паркинсона у пациентов с преобладанием ригидности и гипокинезии. Стартовая доза составляет 100 мг в сутки. При необходимости доза повышается на 100 мг в неделю до суточной дозы 300 мг у пациентов молодого и среднего возраста и не более 200 мг у пожилых больных. Дальнейшее повышение дозы обычно не приводит к клиническому улучшению, но значительно повышает риск развития побочных эффектов. Амантадин имеет достаточно длительный период полувыведения, поэтому суточную дозу достаточно разделить на 2 приема. При соблюдении рекомендованных дозировок побочные эффекты редки, в основном наблюдаются при сочетании амантадина с другими противопаркинсоническими препаратами и представлены спутанностью, галлюцинациями, нарушением сна, устрашающими сновидениями, ретикулярным ливедо, отеками голеней, сухостью во рту и нечеткостью зрения. При снижении терапевтической эффективности к амантадину можно добавлять препараты леводопы. В то же время у пациентов, уже получающих препараты леводопы, добавка амантадина обычно не приводит к дополнительному улучшению. При необходимости отмену амантадина лучше проводить постепенно. А н т и х о л и н е р г и ч е с к и е п р е п а р а т ы ( А X Э ). К ним относятся несколько сходных по химической структуре веществ, блокирующих М-холинорецепторы в ЦНС: тригексфенидил (циклодол, паркопан, ромпаркин), бипериден (акинетон) и др. По своей терапевтической эффективности они мало отличаются друг от друга, но имеются данные о лучшей переносимости биперидена. Центральные холинолитики по-прежнему используют для лечения начальных стадий болезни Паркинсона у пациентов моложе 60 лет с дрожательной и дрожательно-ригидной формами заболевания. На гипокинезию и постурапьные расстройства эти препараты существенно не влияют. Для того чтобы добиться максимальной пользы от применения АХЭ, они должны назначаться в постепенно нарастающих дозах, под контролем возможного возникновения типичных побочных эффектов: сухости во рту (она полезна в случае слюнотечения), нечеткости зрения из-за нарушения аккомодации и мидриаза, тахикардии, запоров, иногда задержки мочи (особенно у пациентов с аденомой предстательной железы). Применение этой группы препаратов ограничено у пожилых больных и у пациентов с признаками нарушения высших психических функций, так как у них особенно часто возникают такие центральные побочные эффекты, как заторможенность мышления, нарушения памяти, спутанность, галлюцинации. Несколько реже эти побочные эффекты вызывает акинетон. Если ведущим симптомом у больного старше 60 лет является тремор, то циклодол (паркопан) или акинетон может быть использован в дозе не более 4 мг в сутки при отсутствии достаточного эффекта от дофаминергических препаратов. Следует помнить, что внезапная отмена центральных холинолитиков может вызвать резкое нарастание ригидности и акинезии вплоть до полной обездвиженности больного, поэтому терапию этими препаратами следует прекращать постепенно. Важно отметить, что центральные холинолитики у значительной части больных оказываются неэффективными из-за низкой терапевтической активности и выраженного побочного действия, а в сочетании с дофаминергическими препаратами на декомпенсированной стадии заболевания не обеспечивают существенной прибавки терапевтического эффекта, поэтому в последнее время применяются все реже.

Т р и ц и к л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы используются в терапии БП, так как уменьшают обратный захват дофамина из синаптической щели и обладают холинолитической активностью. При использовании в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (в том числе с леводопой) трициклические антидепрессанты уменьшают ригидность, акинезию и собственно депрессию, которая нередко сопутствует БП и дополнительно ограничивает двигательную и умственную активность пациентов. В умеренных постепенно возрастающих дозах (имипрамин до 40 мг/сут, амитриптилин до 100 мг/сут) эти препараты редко вызывают побочные эффекты и могут использоваться в течение длительного времени. Возможно применение серотонинергических антидепрессантов у больных, не получающих лечение ингибиторами МАО-Б. Лечение развернутых стадий БП. Если у больных имеются стойкие и выраженные симптомы БП, которые начинают существенно затруднять жизнь пациентов, несмотря на применение перечисленных выше групп препаратов, то в этом случае ядро лечения должны составлять препараты, содержащие леводопу, и агонисты дофаминовых рецепторов. П р е п а р а т ы, с о д е р ж а щ и е л е в о д о п у. Лучший способ использования леводопы для превращения ее в дофамин в мозге — это назначение ее совместно с ингибиторами периферической декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид). Ингибиторы декарбоксилазы в значительной степени предотвращают превращение леводопы в дофамин вне ЦНС, с одной стороны, снижая выраженность периферических побочных эффектов, а с другой — увеличивая количество леводопы, достигающее ЦНС. Через гематоэнцефалический барьер ингибиторы декарбоксилазы не проникают и, таким образом, превращению L-DOPA в дофамин в стриатуме не препятствуют. Имеются различные фирменные препараты, содержащие леводопу и карбидопу (наком, синемет) либо леводопу и бенсеразид (мадопар) в соотношении 10:1 или 4:1. Лечение начинают с малых доз (100 мг/сут), повышая дозу на 100 мг не чаше, чем 1 раз в 3 дня. Доза, при которой наступает терапевтический эффект, различна, но обычно не превышает 500 мг/сут в 3—4 приема. Если необходимо, то дальнейшее повышение дозы должно проводиться не более чем на 100 мг за 2 нед до достижения минимально возможной дозы, обеспечивающей необходимую функциональную активность. Обычно бывает достаточно дозы 600—750 мг/сут, в редких случаях до 1500 мг/сут. При неэффективности адекватных доз леводопы следует критически отнестись к диагнозу БП, так как в этих случаях нередко имеют место различные варианты вторичного паркинсонизма или других нейродегенеративных заболеваний, не поддающихся лечению дофаминергическими препаратами. В начале лечения препаратами леводопы нередко возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, ощущения "приливов". Эти эффекты можно уменьшить, назначая препараты леводопы после еды, но более частыми дозами, используя препараты, содержащие леводопу и ингибитор декарбоксилазы в соотношении 4:1. Возможно использование домперидона (мотилиума) по 10—20 мг 3 раза в сутки за 30 мин до приема препаратов леводопы на период адаптации больного к лечению, который обычно завершается в течение 2 нед. У пожилых и дементных больных на фоне приема препаратов леводопы могут возникать спутанность, галлюцинации (чаще в ночное время) и психозы, что требует снижения дозы или временной отмены препарата, а также назначения атипичного нейролептика клозапина (азалептин, лепонекс), который селективно блокирует дофаминовые рецепторы в лимбической системе, не влияя на рецепторы стриатума. Доза клозапина составляет 25— 100 мг в сутки. В крайнем случае может быть использован тиоридазин (сонапакс) в дозах до 50 мг в сутки или эглонил. Лечение поздних стадий БП и борьба с осложнениями длительной дофаминергической терапии. Обычно через 5—10 лет непрерывного лечения препаратами леводопы течение БП осложняется моторными флюктуациями и дискинезиями. Самой распространенной формой моторных флюктуации является феномен "изнашивания", определяемый как возобновление симптомов паркинсонизма меньше чем через 4 ч после приема последней дозы препарата. По мере прогрессирования болезни феномен "изнашивания" может смениться синдромом "включения-выключения", который отличается внезапными, не связанными со временем приема леводопы чередованиями периодов двигательной активности ("включения") и обездвиженности ("выключения"). Хореоатетоз и дистония являются наиболее распространенными формами дискинезий, которые встречаются при БП. Дискинезии "включения" определяются появлением гиперкинезов на высоте антипаркинсонического действия дозы леводопы ("дискинезии пика дозы"). Двухфазные дискинезии возникают в начале и в конце улучшения, связанного с приемом дозы леводопы. Дистония периода "выключения" появляется в период времени, когда действие дозы леводопы начинает снижаться (дистония "конца дозы") или уже полностью прекратилось. Вопрос о том, в какой степени данные осложнения являются результатом лечения препаратами леводопы, а в какой — следствием прогрессирования болезни, в настоящее время является предметом дискуссий. С течением болезни сокращается количество пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов, в везикулах которых накапливался дофамин. Нарушение поддержания запаса дофамина приводит к тесной зависимости уровня дофамина в стриатуме от поступления леводопы, т. е. от колебаний препарата в плазме крови. Таким образом, феномен "изнашивания" и синдром "включения-выключения" связаны главным образом с коротким периодом полужизни леводопы (около 90 мин в плазме на фоне нарушения накопления дофамина в стриатуме. Дополнительным механизмом возникновения флюктуации является изменение функциональной активности дофаминовых постсинаптических рецепторов. Нарушения всасывания препаратов леводопы в желудке и особенности диеты (белковая пища) также могут способствовать появлению непредсказуемых флюктуации на этапах болезни, когда эффективность препаратов наиболее тесно зависит от постоянного поступления леводопы в стриатум. Полагают, что в основе возникновения дискинезий лежит формирование гиперчувствительности дофаминовых рецепторов в ответ на денервацию стриатума. Возникновению гиперчувствительности рецепторов и проявлению дискинезий способствуют как прогрессирование заболевания, так и нерегулярная интенсивная стимуляция рецепторов вследствие применения короткодействующих препаратов леводопы. Основными мерами профилактики и лечения флюктуации с дискинезиями является обеспечение длительной физиологичной стимуляции дофаминовых рецепторов путем назначения пролонгированных препаратов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов длительного действия либо комбинации препаратов леводопы с ингибиторами МАО-Б или КОМТ. Терапия двигательных флюктуации 1. Коррекция приема препаратов леводопы.

A. Повышение биодоступности леводопы обеспечивается путем приема препаратов леводопы за 30—60 мин до еды или через 2 ч после (в случаях тошноты леводопу принимают с легкой небелковой пищей) и ограничения приема высокобелковой пищи в течение дня с преимущественным приемом суточной нормы белка вечером. При задержке начала действия препаратов леводопы целесообразно назначить мотилиум в дозе 10 мг 3 раза в день для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта. Б. Изменение режима приема стандартных препаратов леводопы является одним из наиболее простых и эффективных способов коррекции двигательных флюктуации. В случае отсутствия дискинезий периода "включения" следует увеличить разовую дозу и/или кратность приема леводопы. При наличии дискинезий необходимо увеличить кратность приема, но при этом снизить разовую дозу препарата. Однако, уменьшая дозу леводопы, необходимо учитывать, что прием малых доз не всегда позволяет достичь необходимой терапевтической концентрации, а значит, и хорошего эффекта, что особенно важно при наиболее тяжелых формах флюктуации. B. Назначение пролонгированных форм леводопы (Синемета CR, Мадопара ГСС) путем замены стандартных форм леводопы или совместного их приема позволяет увеличить продолжительность каждого периода "включения" на 60—90 мин. При наличии ночной акинезии требуется дополнительное назначение пролонгированной формы леводопы на ночь. Назначать пролонгированные препараты леводопы более целесообразно в случаях умеренно выраженных флюктуации. Г. Сочетание быстрорастворимой формы леводопы (Мадопара Диспергируемого) со стандартными или пролонгированными препаратами позволяет минимизировать утреннюю акинезию, а также быстрее нивелировать дневную или вечернюю акинезию. 2. Д о п о л н и т е л ь н о е назначение других противопаркинсонических препаратов. А. Комбинирование стандартных или пролонгированных препаратов леводопы с агонистами дофамина длительного действия (прамипексолом, бромокриптином, перголидом) позволяет редуцировать период "выключения" и соответственно продлить период "включения" на несколько часов. При усилении дофаминергических эффектов (тошноты, ортостатической гипотензии, дискинезий) следует уменьшить дозу леводопы. Б. Применение препаратов, уменьшающих катаболизм леводопы и дофамина. Ингибиторы КОМТ (толкапон, энтакапон) продлевают период полувыведения леводопы из плазмы и тем самым сокращают период "выключения" и увеличивают продолжительность "включения". В случае появления или усугубления дискинезий необходимо снизить дозу леводопы. Ингибитор МАО-Б селегилин может оказать умеренный эффект в виде увеличения длительности периода "включения" лишь при начальных проявлениях двигательных флюктуации. Терапия дискинезий Коррекция дискинезий периода "включения". При лечении больных с дискинезиями "включения" следует принимать во внимание, что для конкретного больного предпочтительнее увеличение продолжительности периода включения с дискинезиями либо сокращение периода двигательной активности наряду с уменьшением проявлений непроизвольных движений. Опыт показывает, что чаще больные легче мирятся с дискинезиями, чем с акинезией "выключения". 1. К о р р е к ц и я приема п р е п а р а т о в л е в о д о п ы.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 12 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.