WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 13 | 14 || 16 | 17 |   ...   | 18 |

«РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Подредакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Н.Н.Яхно, профессора Д.Р.Штульмана в двух томах МОСКВА "МЕДИЦИНА" 2001 РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ ...»

-- [ Страница 15 ] --

7.3. Лечение мышечных дистрофий Терапевтические возможности при миодистрофиях крайне ограничены. Этиологического и патогенетического лечения не существует. Симптоматическое лечение направлено на как можно более длительное поддержание имеющейся мышечной силы, на снижение темпа развития атрофии и предотвращение формирования контрактур. Основная задача состоит в том, чтобы на максимально возможный срок продлить период, в течение которого больной способен самостоятельно передвигаться, поскольку в лежачем положении быстро нарастают контрактуры, сколиоз, дыхательные расстройства. Лечение состоит из физиотерапевтических процедур, лечебной гимнастики и массажа, ортопедической коррекции и соблюдения диеты. Важную роль играет психологическая поддержка больного, продолжение обучения, правильная профессиональная ориентация. Лечебная гимнастика включает активные и пассивные движения во всех суставах, которые больной выполняет во всех положениях: стоя, сидя и лежа. Активные движения предпочтительнее выполнять в изометрическом режиме с элементами ограниченного силового напряжения. Интенсивность занятий зависит от стадии миодистрофического процесса. Необходимо предостеречь больного и родителей от чрезмерных упражнений и интенсивного массажа, особенно если они сопровождаются перерастяжением мышц. Занятия гимнастикой требуется проводить регулярно по несколько раз в день. Важную роль играют дыхательные упражнения (особенно после иммобилизации больного). Ортопедическая коррекция консервативного (специальные шины и укладки) и оперативного характера (ахиллотомия, миотомия) направлена на борьбу с контрактурами и формирующимися патологическими установками конечностей и также имеет цель сохранить способность больного к самостоятельному передвижению. В каждом случае необходимо индивидуально взвесить предполагаемую пользу и возможный вред от оперативного вмешательства. При развивающихся контрактурах после проведения тепловых процедур рекомендуется осторожное растяжение мышц до 20—30 раз в день с последующим наложением шины во время сна. Показана диета, обогащенная белком, с ограничением жиров (особенно животного происхождения) и углеводов при оптимальном и сбалансированном содержании витаминов и микроэлементов. Медикаментозная терапия, традиционно принятая в России, преследует цель компенсировать энергетический дефицит в мышечной ткани, улучшить тканевой метаболизм и кровообращение, стабилизировать саркоплазматические мембраны [Темин П. А., Никанорова М. Ю., 1998]. Применяют витамины группы В, витамины А и Е, аминокислотные препараты. Назначают нестероидные анаболические средства (оротат калия), АТФ;

кардиотрофики (рибоксин, хлорид карнитина);

препараты, улучшающие периферическое кровообращение (трентал) и ноотропные препараты. К сожалению, эффективность этих препаратов не доказана. С целью позитивного влияния на энергетические процессы, происходящие в системе дыхательной цепи митохондрий, используют кофермент Q (убихинон) в дозе 100 мг/сут, лимантар, внутривенные курсовые ежедневные инфузии цитохрома С (цитомак) в дозе 10—15 мг/сут [Мальмберг С. А. и др., 1998]. Относительная стабилизация клеточных мембран возможна при назначении преднизолона, однако целесообразность его применения, доза, схема и длительность приема окончательно не определены и продолжают обсуждаться, особенно в связи с побочными действиями при длительном применении.

58S Установлено, что при миодистрофии Дюшенна дефекты клеточных мембран сопровождаются значительным увеличением содержания свободного ионизированного внутриклеточного кальция, который обладает некротизирующим влиянием на миофибриллы. Поэтому имеют место попытки назначения антагонистов ионов кальция (дилтиазем, коринфар). К сожалению, положительный результат (увеличение мышечной силы и двигательной активности) симптоматической поддерживающей терапии непродолжителен, что делает оправданным и необходимым проведение повторных курсов медикаментозного лечения. При сердечных аритмиях назначают хинидин, антагонисты ионов кальция. При развитии атриовентрикулярной блокады актуально решение вопроса о целесообразности имплантации кардиостимулятора. Перспективы разработки методов генетической терапии при некоторых миодистрофиях (болезнях Дюшенна, Беккера) связаны с совершенствованием генетических технологий. Идет активный поиск генетических носителей (векторов), способных встроить ген дистрофина или минигены в мышечные клетки больного реципиента. Апробируется введение нормальных донорских миобластов непосредственно в дистрофичную мышцу больного [Law et al., 1997]. Исключительное значение имеет организация адекватного медико-генетического консультирования семьи, проведение пренатальной диагностики с исследованием ДНК плода. 7.4. Спинальные амиотрофии Спинальные амиотрофии — один из вариантов болезни мотонейрона. Они представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний нервной системы. Основной механизм развития клинических признаков связан с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга и в некоторые случаях — двигательных ядер мозгового ствола. Предполагается, что этот процесс обусловлен дефектами программируемой клеточной гибели ^ а п о п т о з а. Утрата мотонейронов приводит к развитию вялого паралича и денервационной атрофии поперечнополосатых мышц. Кроме того, главным образом у взрослых, могут возникать фасцикуляции, однако они более типичны для быстро прогрессирующих заболеваний. При медленно прогрессирующих спинальных амиотрофиях фасцикуляции обнаруживаются далеко не всегда, но они могут провоцироваться применением антихолинестеразных препаратов и появляться при произвольном напряжении. В большинстве случаев наблюдается симметричное поражение проксимальных мышц конечностей и лишь при редко встречающихся формах имеются дистальные амиотрофии, вовлечение бульбарной мускулатуры и асимметрия поражения. Верхний мотонейрон, как правило, интактек. Расстройств чувствительности не бывает. Различные варианты спинальной амиотрофии отличаются сроками дебюта, характером течения, топографией поражения скелетной мускулатуры и типами наследования. Большинство форм наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ряд редких форм характеризуется аутосомно-доминантным и Х-сцепленным рецессивным типами наследования. Целесообразно условное выделение изолированных и сочетанных форм спинальных амиотрофии: к первым относят варианты заболевания, при которых симптоматика поражения передних рогов спинного мозга является ведущей;

ко вторым — те варианты, при которых имеет место комбинация симптомов по ражения спинного мозга и других неврологических нарушений, а также патология других органов и систем [Дадали Е. Л. и др., 1997]. При гистологическом исследовании мышечных биоптатов выявляются группы мышечных волокон малого размера, прилежащие к группам волокон обычного размера или пучкам гипертрофированных волокон. С ними непосредственно контактируют атрофичные мышечные волокна. Все гипертрофированные волокна относятся к типу I, тогда как волокна среднего и малого размеров представляют смещение волокон I и II типов. Нормального случайного распределения между волокнами различных типов не наблюдается. Обнаруживается группировка волокон по типам, которая связана с процессами реиннервации большого числа непосредственно контактирующих между собой волокон. Если на ЭМГ определяются бесспорные признаки спинальных амиотрофии, то подтверждение диагноза мышечной биопсией не обязательно. Принципы лечения и реабилитации при спинальных амиотрофиях совпадают с терапией миодистрофий. Этиотропное и патогенетическое лечение не разработано. 7.4.1. Проксимальные спинальные амиотрофии детского возраста Проксимальные спинальные амиотрофии детского и подросткового возраста наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют три фенотипически различных варианта проксимальной спинальной амиотрофии детского возраста, отличающихся возрастом клинической манифестации, течением и прогнозом: тип I, или острая злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия Верднига—Гоффманна;

тип II, или хроническая инфантильная спинальная амиотрофия (промежуточный тип) и тип III, или ювенильная спинальная амиотрофия Кугельберга—Веландер. В их основе лежит единая генетическая мутация—делеция 7 и/или 8 экзонов так называемого SMN (survival motor neuron) гена (англ. — гена жизнеспособности моторного нейрона), расположенного на длинном плече 5-й хромосомы в сегменте 5ql,3. Таким образом, оказана генетическая идентичность проксимальных спинальных амиотрофии, что дает право рассматривать их в рамках единой, но одновременно клинической полиморфной нозологической формы. Кроме того, идентификация мутации позволяет осуществлять прямую ДНК-диагностику проксимальных спинальных амиотрофии, а проведение молекулярно-генетического анализа в отягощенных семьях дает возможность реализовать поиск мутации у плода уже на ранних сроках беременности. Пренатальная диагностика помогает избежать рождения больного ребенка в семье. 7.4.1.1. Острая злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия Верднига—Гоффманна (спинальная амиотрофия I типа) Эта форма встречается с частотой 1 : 25 000 новорожденных. Возраст дебюта — с рождения до 6 мес. Снижение двигательной активности плода может быть отмечено еще внутриутробно по вялому шевелению. У пораженных детей обнаруживают генерализованную слабость, превалирующую в проксимальных мышечных группах, гипотонию и сухожильную арефлексию. В положении на спине наблюдается "поза лягушки" с разведением и наружной ротацией бедер. Мимическая мускулатура относительно сохранна, глазодвигательные мышцы не вовлечены. Дыхательная функция пона чалу адекватная. У одних детей отмечается парадоксальное дыхание, связанное с параличом межреберных мышц, которое предшествует поражению диафрагмы. У других парез диафрагмы может выступать в качестве инициального симптома. Арт&грипоз для этой формы спинальной амиотрофии нехарактерен. Могут быть выявлены атрофия и фасцикуляции в языке, фасцикулярный тремор кистей. В тех случаях, когда развивается бульбарный синдром и исчезает глоточный рефлекс, значительно затрудняется кормление, что может привести к смерти ребенка от аспирационной пневмонии. Часто формируется деформация грудной клетки. Контрактуры в крупных суставах, деформации позвоночника и задержка психоречевого развития для спинальной амиотрофии I типа нехарактерны. Некоторые дети способны сидеть, но никогда не ходят. Если мышечная слабость выявляется сразу же после рождения, летальный исход обычно наступает приблизительно в 6-месячном возрасте, тогда как при появлении первых симптомов после 3 мес жизни срок выживаемости может составлять около 2 лет. Основная причина смерти — интеркуррентные респираторные заболевания. Следует помнить о сочетанных вариантах спинальной амиотрофии I типа, которые могут сопровождаться врожденными переломами, пороками сердца, микроцефалией и олигофренией. Концентрация КФК нормальная, но у детей с быстро прогрессирующей слабостью может быть несколько повышена. На ЭМГ обнаруживают ПФ и потенциалы фасцикуляции в покое и повышение средней амплитуды ПДДЕ. Скорость проведения по двигательным аксонам периферических нервов нормальная. Спинальную амиотрофию I типа необходимо дифференцировать от других состояний, вызывающих синдром "вялого ребенка". К ним относятся врожденные миодистрофии и невропатии, структурные миопатии, врожденная или неонатальная миастения, метаболические миопатии, внутриутробный полиомиелит, ботулизм, хромосомная патология, атоническая форма церебрального паралича, синдром Марфана. 7.4.1.2. Хроническая инфантильная с/'инальная амиотрофия (спинальная амиотрофия II типа) Дебют мышечной слабости, как правило, между 6 и 24 мес жизни, но может быть и в 3 мес. Когда слабость возникает между 3 и 6 мес тип течения болезни более злокачественный. Инициальные проявления слабости обычно симметричны и наблюдаются в проксимальных мышечных группах конечностей. Слабость мышц бедер — наиболее заметный симптом. На протяжении всего раннего грудного периода дистальная мышечная слабость минимальна или отсутствует. Сухожильные рефлексы с пораженных мышц угнетены или исчезают. Все больные способны сидеть, большинство — самостоятельно стоять и некоторые — ходить. Мимическая мускулатура и наружные мышцы глаза на ранних этапах болезни не поражаются. Мышечная слабость прогрессирует медленно. В отдельных случаях она остается стабильной многие годы, а затем прогрессирование возобновляется. Предполагается выживание больных вплоть до зрелого возраста. Никогда не наблюдается улучшения, и даже в периоды относительной стабилизации состояния больных. На ЭМГ выявляют ПФ и потенциалы фасцикуляции. Контрактуры обычно формируются в детском возрасте. Часто наблюдаются псевдогипертрофии икроножных и ягодичных мышц, что может вызывать мысль о наличии миодистрофии Дюшенна. Стопы постепенно приобретают эквиноварусную позицию. У детей часто обнаруживают тремор кистей, фасцикуляции в языке и конечностях, деформации позвоночника и грудной клетки, врожденный вывих тазобедренных суставов. Необычным считается начало спинальной амиотрофии II типа со слабости шейных мышц. В этих случаях голова не удерживается ("падает") наблюдается генерализованная слабость с недостаточностью дыхания. Дети с таким вариантом болезни умирают до 3 лет жизни. Концентрация КФК нормальная. Результаты ЭМГ идентичны таковым при острой инфантильной форме. 7.4.1.3. Ювенильная спинальная амиотрофия (болезнь Кугельберга—Веландер, или спинальная амиотрофия III типа) Частота ювенильной спинальной амиотрофии в общей популяции составляет приблизительно 1,2 на 100 000, но она выше среди тех групп населения, где распространены кровнородственные браки. Двигательная активность во внутриутробном периоде достаточна;

при рождении ребенок здоров. Дебют — между 2 и 15 годами, в большинстве случаев до 5 лет, и всегда после 18 мес жизни. Вначале появляется неустойчивая ходьба из-за нарастающей проксимальной мышечной слабости в ногах. Могут наблюдаться псевдогипертрофии икроножных мышц, что часто ведет к ошибочной диагностике миодистрофии Дюшенна. Заболевание течет доброкачественно, прогрессирует очень медленно, иногда шагообразно, и часто его те-чение приостанавливается. Прогрессирующая слабость может быть также в дистальных отделах ног или проксимальных мышцах рук. Кисти поражаются позже. Лицевые мышцы могут быть ослаблены, но движения глазных яблок всегда в полном объеме. Случаи, сочетающиеся с офтальмоплегией, возможно, имеют иную генетическую основу. Бульбарные нарушения нехарактерны. Примерно у половины больных могут развиваться костные деформации, изредка — сухожильные ретракции и контрактуры в суставах. Сухожильные рефлексы с ослабленных мышц отсутствуют или значительно угнетены. Часто регистрируется постуральный тремор кистей. У некоторых детей обнаруживают более глубокую гипотонию в руках, чем в ногах. В таких случаях более вероятна слабость и в мимических мышцах. Концентрация КФК может превышать норму в 2—4 раза, причем повышение уровня фермента находится в прямой корреляционной зависимости от длительности болезни. У половины больных на ЭМГ регистрируется спонтанная активность (фасцикуляции, фибриляции и ПОВ). При напряжении мышц отмечается повышение амплитуды и полифазия, увеличение длительности и снижение числа ПДДЕ. Проведение по чувствительным волокнам нервов всегда нормальное, тогда как скорость проведения по двигательным волокнам при длительном течении заболевания может уменьшаться. Дифференциальную диагностику спинальной амиотрофии III типа проводят с конечностно-поясными миодистрофиями. 7.4.2. Редкие формы спиналыных амиотрофии в детском возрасте 7.4.2.1. Инфантильная непрональная дегенерация Это редкое заболевание с типичной клинической картиной инфантильной спинальной амиотрофией, сочетающейся с признаками дегенеративных изменений в мозжечке, таламусе и периферических чувствительных волокнах. Вероятно, болезнь наследуется по аутосомно- рецессивному типу. У больных обнаруживают гипотонию и арефлексию. Гипотония, очевидно, связана с денервацией, но возможно обусловлена отчасти и церебральной патологией. У половины детей симптомы заболевания отмечаются с рождения. Диспноэ, слабый крик и трудности кормления — доминирующие симптомы у тех детей, которые умирают до 5 мес жизни. Рекордная выживаемость детей с такими же симптомами, начинающимися в раннем грудном возрасте, не превышает 2 лет. Инфантильная нейрональная дегенерация отличается от спинальной амиотрофии I типа по данным ЭНМГ. При первой скорость проведения по моторным аксонам снижена, а сенсорный потенциал нерва отсутствует или редуцирован. 7.4.2.2. Врожденная форма болезни Пелицеуса—Мерцбахера В отличие от спинальной амиотрофии I типа, это Х-сцепленная форма. Клинически неотличима от спинальной амиотрофии I типа, поскольку ведущим признаком является генерализованная мышечная гипотония. Заболевание связано с недостаточной экспрессией протеолипопротеина и у более старших детей проявляется симптомами прогрессирующей деменции и хореоатетозом. При врожденной форме новорожденные гипотоничны и могут нуждаться во вспомогательном дыхании. Отмечаются сухожильная арефлексия и фасцикуляции в языке. Расстройств чувствительности нет. Вскоре после рождения развиваются глазодвигательные нарушения, тогда как спастичность — в течение 1 года. Прогрессирование болезни характеризуется утяжелением церебральных нарушений, нарастанием признаков поражения двигательного нейрона и ранним летальным исходом. При МРТ обнаруживают диффузную демиелинизацию в головном мозге, а на ЭНМГ выявляют признаки патологии периферического моторного нейрона. Проводимость по нервам в течение длительного времени не снижается. 7.4.2.3. Врожденная цервикальная спинальная амиотрофия Это редкое спорадическое заболевание, характеризующееся выраженной слабостью и грубыми атрофиями в руках. С рождения наблюдаются контрактуры плечевых, локтевых и лучезапястных суставов. Мышцы ног в патологический процесс не вовлекаются. Постнатальное прогрессирование слабости отсутствует. 7.4.2.4. Атипичный вариант GM-ганглиозидоза Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с дефицитом фермента — гексозаминидазы А. Типичная клиническая экспрессия приводит к развитию болезни Тея—Сакса, однако другие фенотипические варианты напоминают ювенильную проксимальную спинальную амиотрофию. Большинство больных наблюдается среди евреев ашкенази. Слабость, атрофия и крампи в проксимальных мышцах ног возникают после 1-го года жизни, но эти симптомы могут отсутствовать до подросткового возраста. Далее развиваются дистальная слабость в ногах, проксимальная и дистальная слабость в руках и тремор. Симптомы церебральной дегенерации (изменения личности, преходящие психотические эпизоды, деменция) возникают после того, как уже отчетливо видны симптомы поражения периферического двигательного нейрона. Обнаруживаются признаки комбинированного поражения верхнего и нижнего двигательного нейрона. Область пятна сетчатки нормальная, черепные нервы интактны, исключая атрофию и фасцикуляции в языке. Фасцикуляции также могут наблюдаться в конечностях. Сухожильные рефлексы либо отсутствуют, либо значительно оживлены, что зависит от преимущественного поражения верхнего или нижнего двигательного нейрона. В руках обнаруживают тремор. Расстройств чувствительности нет. У некоторых детей никогда не развиваются симптомы церебрального поражения, у них обнаруживают лишь признаки спинальной амиотрофии. Течение болезни варьирует, продолжительность жизни нормальная. Активность КФК незначительно повышена. ЭМГ регистрируют невропатический тип изменений потенциалов ДЕ, однако скорость проведения по двигательным и чувствительным волокнам нормальная. Диагностика может считаться достоверной, когда определяется выраженный дефицит или полное отсутствие активности гексозаминидазы А в лейкоцитах крови или культуре фибробластов. 7.4.2.5. Детский прогрессирующий бульварный паралич (синдром Фацио—Лонде) Дегенеративное заболевание мотонейрона, при котором вовлекаются бульбарные мышцы. Большинство случаев относится к спорадическим. Предполагается также аутосомно-рецессивное наследование. В случаях с ранним дебютом (1—5 лет) инициальным симптомом является стридорозное дыхание. Затем развивается прогрессирующий бульбарный паралич. Дыхательные нарушения приводят к смерти в течение 2 лет от начала болезни. Для случаев с поздним дебютом (6—20 лет) дыхательные нарушения не столь типичны. Начальными симптомами могут быть слабость лицевой мускулатуры, дисфагия или дизартрия. Возможно поражение двигательных ядер всей каудальной группы черепных нервов. Ядра глазодвигательных нервов интактны. Описаны фасцикуляции и атрофии мышц плеча. Однако сила конечностей и сухожильные рефлексы обычно не снижаются. Дифференциальную диагностику проводят с миастенией и глиомой мозгового ствола. На ЭМГ обнаруживают признаки активной денервации лицевых мышц при интактности мышц конечностей. У детей с быстро прогрессирующей болезнью мотонейрона с поражением лица и конечностей можно предположить наличие детской формы БАС. Из-за развивающихся нарушений глотания требуется наложение гастростомы. 7.4.2.6. Понтобульбарный паралич с глухотой (синдром Виалетто—Ван-Лэре) Редкий наследственный синдром поражения периферического мотонейрона. Тип наследования точно не установлен, но предполагается аутосомно-доминантая передача. Многие клинические симптомы объединяют этот синдром с детским прогрессирующим бульбарным параличом. Предполагается, что они могут являться вариантами экспрессии едчного генетического дефекта. Заболевание начинается на 2-м десятилетии жизни с прогрессирующей нейросенсорной тугоухости. Вначале может поражаться лишь одно ухо, а затем — другое. Вскоре развивается слабость лицевых мышц и дисфагия, атрофия мышц языка. Паралич жевательных и глазо двигательных мыши нетипичен. Примерно у 50 % больных отмечаются признаки поражения пирамидного пути в виде разгибательных стопных знаков. Могут иметь место атрофиии и фасцикуляции в конечностях. Сухожильные рефлексы исчезают. Характерным проявлением и частой причиной летального исхода является дыхательная недостаточность. Наличие глухоты и арефлексии позволяет отличить заболевание от детского прогрессирующего бульбарного паралича. Для исключения опухоли мозгового ствола необходима МРТ. Большинству больных для кормления требуется наложение гастростомы. 7.4.3. Спинальные амиотрофии взрослых Классическая проксимальная спинальная амиотрофия начинается на 3м десятилетии жизни и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген аутосомно-доминантного варианта спинальной амиотрофии взрослых (тип Финкеля) не связан с 5-й хромосомой. Болезнь обыкновенно дебютирует в 40—50 лет, однако встречаются случаи с началом в подростковом возрасте. Распределение мышечной слабости при аутосомно-доминантном типе в ряде случаев значительно шире, чем при аутосомно-рецессивном типе. Проксимальные мышцы также поражаются тяжелее, чем дистальные. Симптомы прогрессируют медленно, двигательные функции и способность ходить у подавляющего числа больных сохраняются и в зрелом, и даже в старческом возрасте. Слабость бульбарных мышц нехарактерна. Глазодвигательные мышцы не поражаются. Сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. Контрактуры суставов редки. Уровень КФК нормальный или незначительно повышен. 7.4.3.1. Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди Редкая Х-сцепленная рецессивная форма спинальной амиотрофии дебютирует на 4-й декаде жизни, хотя изредка отмечаются случаи первых проявлений в 12—15 лет. Ген картирогян на длинном плече Х-хромосомы в сегменте Xq21—22. Мутация затрагивает ген андрогенового рецептора и представляет собой "экспансию" нуклеотидного триплета (цитозин—аденин—гуанин). Ядро клинической картины болезни составляют слабость, атрофии и фасцикуляции в проксимальных мышечных группах конечностей, сухожильная арефлексия, слабость мимических мышц, атрофии и фасцикуляции в языке, периоральные фасцикуляции, дизартрия и дисфагия (последняя не является прогностически неблагоприятным признаком), постуральный тремор и крампи [Дубчак Л. В., 1996]. Изредка развивается аксональная невропатия. Бульбарные нарушения возникают, как правило, спустя 10 лет после начала болезни. Характерны эндокринные нарушения: гинекомастия (!), тестикулярная атрофия, снижение потенции и либидо, сахарный диабет. Треть больных страдает бесплодием, обусловленным азооспермией. Проявления феминизации и гипогонадизма, вероятно, связаны с нечувствительностью дефектных андрогеновых рецепторов к мужским половым гормонам (их уровень у больных остается нормальным). Прогноз болезни в целом благоприятен. Сохраняется ходьба и возможность самообслуживания. Продолжительность жизни не укорочена, однако существует повышенный риск злокачественных опухолей вследствие гормонального дисбаланса (рак молочной железы), что требует онкологической насторо женности. Заболевание необходимо отличать от БАС. В настоящее время возможно проведение прямой дНК-диагностики болезни, установление гетерозиготного носительства и осуществление дородовой диагностики. 7.4.3.2. Дистальная спинальная амиотрофия Аутосомно-рецессивная форма может начинаться в раннем детском возрасте, тогда как аутосомно-доминантная — в 23—25 лет. При последней сцепления с локусом 5qll не обнаруживается. При аутосомнодоминантной форме с преимущественным поражением рук ген картирован в коротком плече 7-й хромосомы. При обоих типах наследования могут быть представлены и тяжелые клинические формы, и формы средней тяжести. Заболевание начинается со слабости и атрофии передней группы мышц голеней, которым сопутствуют деформации стоп. Сухожильные рефлексы могут быть сохранены. Клиническая картина может напоминать НМСН I типа, однако при спинальной амиотрофии чувствительность не нарушается. При тяжелых аутосомно-рецессивных формах мышечная слабость постепенно распространяется на проксимальные мышцы ног, а иногда и рук. Степень слабости в руках варьирует между разными семьями, но практически одинакова у представителей одной семьи. Примерно у 25 % больных обнаруживают сколиоз. В отдельных семьях у пораженных может выявляться псевдогипертрофия или атрофия икроножных мышц. Данные ЭНМГ позволяют отличить заболевание от периферической невропатии: скорость проведения по двигательным аксонам нормальная, несмотря на признаки тотальной денервации мелких мышц стопы. Вызванные сенсорные потенциалы также нормальны. Уровень КФК нормальный, иногда умеренно повышен. 7.4.3.3. Сегментарная спинальная амиотрофия При сегментарной спинальной амиотрофии поражаются только руки или только стопы. Заболевание характеризуется генетической гетерогенностью^ аутосомно-доминантное наследование типично для формы с дебютом у взрослых;

аутосомно-рецессивное — для формы, начинающейся у подростков, в основном мальчиков. Атрофии кистей, как правило, асимметричные, прогрессируют в течение 2—4 лет и иногда поражают и предплечья. Характерны фасцикуляции и крампи. Обычно нарастание атрофии со временем прекращается, но в некоторых случаях вовлекаются мышцы ног. 7.4.3.4. Мономелическая спинальная амиотрофия При этой редкой форме поражаются мышцы руки или ноги. Большинство случаев зарегистрировано в Японии и Индии. Мономелическая спинальная амиотрофия обычно встречается в виде спорадических случаев с превалированием мужчин с частотой 10 : 1, что позволяет предположить Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Возраст дебюта варьирует от 10 до 25 лет. Слабость и атрофия мышц нарастают незаметно. Рука поражается чаще, чем нога. Слабость может быть распределена только проксимально, только дистально или захватывать всю конечность. Атрофия вначале односторонняя и наблюдается в мышцах, иннервируемых С 7, С 8 и Th, спинальными сегментами. Двусторонняя мышечная слабость обыкновенно развивается в течение 2 лет. Часто наблюдается односторонний или двусторонний постуральный тремор кистей. Фасцикуляции в проксимальных мышечных группах предшествуют появлению слабости и атрофии. Прогрессирование болезни медленное и через 5 лет, как правило, наступает стабилизация. Однако спустя 15 лет в патологический процесс может быть вовлечена другая конечность. Должны быть исключены другие причины моноплегии. 7.4.3.5. Сканулоперонеальная спинальная амиотрофия Старка—Кайзера Эта редкая форма спинальной амиотрофии является генетически гетерогенной. Случаи, наследуемые аутосомно-доминантно, дебютируют на 3—4-й декаде жизни и отличаются относительно доброкачественным течением, тогда как случаи с аутосомно-рецессивным наследованием — в 3—5 лет. Предполагается сцепление с локусом 12q24. У некоторых больных определяется мутация в SMN гене 5-й хромосомы, что ставит под сомнение нозологическую самостоятельность ряда случаев скапулоперонеальной спинальной амиотрофии и свидетельствует о своеобразном варианте экспрессии гена проксимальной спинальной амиотрофии. Слабость и атрофия мышц превалируют в плечелопаточной группе мышц и разгибателях стопы. Возможно медленное распространение атрофии на проксимальные отделы ног и мускулатуру тазового пояса. Дифференциальную диагностику проводят со скапулоперонеальной миодистрофией. 7.4.3.6. Лицелопаточноплечевая спинальная амиотрофия Феничела Редкая аутосомно-рецессивная форма спинальной амиотрофии, начинающаяся на 2-м десятилетии жизни. Ген пока не картирован. Заболевание имитирует лицелопаточно-плечевую миодистрофию Ландузи—Дежерина, однако при нем сухожильные рефлексы обычно вызываются, а сила мышц снижается незначительно. На ЭМГ регистрируется нейронально-аксональный тип поражения. Активность КФК нормальная. Ряд исследователей оспаривает нозологическую самостоятельность данной формы и рассматривает ее в рамках болезни Ландузи—Дежерина. 7.4.3.7. Окулофарингеальная спинальная амиотрофия Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание обычно начинается на 4-м десятилетии жизни с наружной офтальмоплегии, дисфагии и дизартрии. В некоторых случаях присоединяется слабость в дистальных отделах конечностей и мышцах спины. Течение медленное, доброкачественное. Иногда болезнь рассматривается в рамках митохондриальных миопатий.

7.5. Врожденные структурные миопатии Врожденные структурные миопатии представляют собой обширную группу медленнопрогрессирующих или стационарных заболеваний скелетных мышц. Диагноз достоверно устанавливают лишь при проведении мышечной биопсии с использованием световой и электронной биомикроскопии. Частый гистологический признак врожденных структурных миопатии — увеличение числа волокон I типа (тонических). Могут быть поражены также волокна II типа (фазические). У большинства грудных детей с гипотонией и доминированием волокон I типа в дальнейшем обнаруживают церебральные аномалии, в частности аплазию мозжечка. Клиническая картина различных врожденных структурных миопатии неспецифична. Одно из основных клинических проявлений — это диффузная мышечная гипотония, которая может возникать еще внутриутробно и определять недостаточную двигательную активность плода. Врожденным структурным миопатиям принадлежит значительный удельный вес среди причин синдрома вялого ребенка. Гипотония обычно превалирует в мышцах тазового пояса и проксимальных отделов ног. Мышцы плечевого пояса и рук поражаются в меньшей степени. Нередко выявляются дизрафические черты в виде врожденного вывиха бедра, долихоцефалической формы головы, готического неба, конской стопы, кифосколиоза. В ряде случаев отмечается гипоплазия мышц. При некоторых формах врожденных структурных миопатии выявляется слабость лицевых и глазодвигательных мышц, однако больные никогда не испытывают двоения. Характерна задержка двигательного развития: дети поздно начинают держать голову, сидеть, вставать, ходить, часто падают при ходьбе, неспособны бегать. В дальнейшем дети не могут выполнить простейших гимнастических упражнений, принимать участие в подвижных играх. В связи с тем что дети не в состоянии полноценно участвовать в жизни детского коллектива, а поскольку психического дефекта практически не бывает, двигательные нарушения служат источником хронического эмоционального напряжения. Сухожильные рефлексы у больных могут быть нормальными, сниженными или отсутствовать. Чрезвычайно важным критерием врожденных структурных миопатии является отсутствие прогрессирования или очень медленное нарастание мышечной слабости. Активность КФК нормальная. На ЭМГ регистрируются низкоамплитудные полифазные потенциалы ПДДЕ. Скорость проведения импульса по двигательным и чувствительным волокнам нормальная. Термин "врожденная миопатия с диспропорцией типов волокон" используют для обозначения врожденной структурной миопатии у новорожденных с гипотонией и, иногда, артрогрипозом. Единственным патогистологическим. маркером у таких больных является существенное превалирование волокон I типа. При исследовании мышечных биоптатов у некоторых детей выявляют не только увеличение доли волокон I типа, но и уникальные гистологические признаки, определившие ряд наименований патологии: болезнь центрального стержня, миотубулярная миопатия, немалиновая миопатия. Значительно реже встречаются болезнь множественных стержней/миостержней, трехпластинчатая миопатия, миопатия с лизисом волокон I типа, "оболочечная" болезнь, миопатия со сферическими тельцами, миопатия с накоплением телец в виде отпечатков пальцев, миопатия с цитоплазматическими включениями в виде редуцированных телец и миопатия с агрегацией трубочек.

7.5.1. Болезнь центрального стержня Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ген картирован в 19-й хромосоме в сегменте ql3 и, возможно, является аллельным по отношению к гену злокачественной гипертермии. Умеренная гипотония обнаруживается сразу после рождения или проявляется в грудном возрасте. Часто присутствует врожденный вывих бедра. Мышечная слабость более выражена в проксимальных, нежели дистальных отделах конечностей и доминирует в руках, а не в ногах. Сухожильные рефлексы с ослабленных мышц угнетены или отсутствуют. Глазодвигательные функции, мимика и глотание нормальны. У одних детей слабость начинает отчетливо прогрессировать, двигательные возможности ухудшаются и развивается кифосколиоз. У других слабость сохраняется умеренной и инвалидизации никогда не наступает. У всех детей с болезнью центрального стержня имеется риск развития злокачественной гипертермии и без соответствующих предосторожностей детям нельзя назначать анестетики. Концентрация КФК нормальная. На ЭНМГ можно не обнаружить отклонений, однако чаще выявляются признаки миопатического процесса. Диагноз целиком зависит от результатов исследования мышечных биоптатов. В центральной части всех волокон I типа обнаруживают четко очерченные стержни из плотно сгруппированных аномальных миофибрилл (от 1 до 5), которые претерпевают дегенеративный распад. Поскольку стержни расположены в волокнах компактно, в них заметен дефицит саркоплазматической сети, гликогена и митохондрий. Соответственно, при гистохимических исследованиях снижена или отсутствует активность окислительных митохондриальных ферментов. 7.5.2. Врожденная миопатия с диспропорцией типов волокон Гетерогенная группа заболеваний, которые имеют схожие признаки при гистологическом исследовании мышц. Начальным симптомов всех этих заболеваний является гипотония. Оба пола поражаются с одинаковой частотой. Большинство случаев спорадические, но в некоторых семьях прослеживается аутосомно-доминантное наследование. В остальных семьях определенная трактовка типа наследственной передачи затруднена. Известен случай, когда мать одного ребенка Ht имела каких-либо клинических проявлений заболевания, однако была носительницей сбалансированной транслокации между 10-й и 17-й хромосомами (pll.2:q25) [Gerdes et al., 1995]. Указанные точки повреждения могут являться регионами генов-кандидатов для некоторых врожденных структурных миопатий. Дискутируется вопрос о том, могут ли обозначаться "врожденными" случаи тех миопатий с диспропорцией волокон, которые протекают асимптомно после рождения, а первые признаки мышечной слабости появляются только в детском возрасте. Степень слабости варьирует от умеренной до тяжелой, включающей симптомы дыхательной недостаточности. У многих детей обнаруживают внутриутробную гипотонию, врожденный вывих бедра, дизморфические черты и контрактуры. Проксимальные мышцы обычно слабее дистальных. Может, выявляться слабость мимических мышц, высокое небо, птоз и глазодвигательные нарушения. Если слабость мускулатуры туловища возникает в грудном возрасте, то в детстве часто развивается кифосколиоз. Сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. Интеллект не страдает. Мышечная слабость наиболее выражена в первые 2 года жизни, а затем наступает период относительной стабилизации. Дети часто выглядят несоразмерно маленькими для своего возраста. В мышечных биоптатах выявляют доминирование гипотрофичных волокон I типа. Тем не менее волокон I типа на 15 % меньше, чем волокон II типа. Активность К.ФК. нормальная или слегка повышена. На ЭНМГ можно фиксировать как миопатические, так и неврогенные изменения. Скорость проведения по нервам нормальная. 7.5.3. Миотубулярная (центронуклеарная) миопатия К категории миотубулярной (центронуклеарной) миопатии относится несколько клинических синдромов. Одна часть из них наследуется Х-сцепленно, другая — аутосомно-доминантно, остальные случаи спорадические и, возможно, передаются по аутосомно-рецессивному типу. При мышечной биопсии часто выявляют волокна с центрально расположенными ядрами и отсутствие волокон с нормальным субсарколеммальным расположением ядер. Общий патогистологический признак — остановка морфогенеза миофибрилл на стадии формирования мышечных трубочек. Волокна напоминают эмбриональные миобласты. 7.5.3.1. Острая миотубулярная миопатия Патологический ген, детерминирующий развитие острой миотубулярной миопатии, картирован на длинном плече Х-хромосомы в сегменте Xq28. Клиническими проявлениями у новорожденных являются генерализованная гипотония и дыхательная недостаточность. Часто встречается снижение двигательной активности и нарушение сердечного ритма плода во время беременности, а также многоводие. Сосательный, глотательный и сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. Может быть обнаружен птоз и иногда тотальная офтальмоплегия. Повторяющиеся эпизоды апноэ, асфиксии, а также аспирационные пневмонии обычно приводят к летальному исходу в течение раннего грудного возраста. Уровень КФК нормальный. ЭМГ может свидетельствовать о миопатическом, неврогенном или смешанном характере патологического процесса. При мышечной биопсии обнаруживают превалирование гипотрофичных волокон I типа, которые содержат большое число внутренних ядер. В центральных областях миобифрилл повышена активность окислительных ферментов и снижена активность мышечной АТФазы. 7.5.3.2. Хроническая миотубулярная миопатия Хроническая миотубулярная миопатия обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, но могут быть представлены и спорадические случаи. Одни дети имеют гипотонию с рождения, другие привлекают к себе внимание врача из-за задержки двигательного развития. Слабость в конечностях может быть преимущественно в проксимальных или дистальных отделах, а также в аксиальной мускулатуре и сгибателях шеи. Иногда с рождения выявляется птоз при отсутствии офтальмоплегии. Офтальмоплегические нарушения возникают в грудном возрасте и затем медленно прогрессируют, обедняется мимика, нарастает слабость в конечностях и исчезают сухожильные рефлексы. У многих больных наблюдаются судороги и умственная отсталость. КФК нормальна. Для точной диагностики необходимо проведение мышечной биопсии;

гистологические изменения идентичны находкам при острой форме болезни. 7.5.4. Немалиновая (палочковидная) миопатия Немалиновая (греч. пета — нить) миопатия наследуется предположительно по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу. Пенетрантность гена варьирует, и заведомо пораженные родители могут не иметь клинических симптомов. Гипотония, как правило, выражена умеренно, однако бывает столь значительной, что приводит к острому развитию дыхательной недостаточности и смерти ребенка в неонатальном периоде. Пораженные дети часто выглядят вполне здоровыми и не привлекают особого внимания в грудном возрасте, хотя и отстают от сверстников по темпам двигательного развития. Степень выраженности гипотонии больше в проксимальных, нежели дистальных отделах конечностей. Слабость мимических мышц приводит к развитию дизморфического фенотипа: лицо становится вытянутым и узким, небо высоким и аркообразным. Слабость мышц туловища предопределяет развитие кифосколиоза. Течение заболевание медленнопрогрессирующее и имеет тенденцию к стабилизации. Известны случаи более позднего дебюта болезни в виде слабости в проксимальных отделах ног или лопаточно-перонеального синдрома. Одинаково часто определяется как нормальное, так и повышенное содержание КФК. ЭНМГ может быть нормальной, но даже в тех случаях когда ее параметры изменены, это не облегчает диагностику. Необходима мышечная биопсия, при которой в большинстве, если не во всех мышечных волокнах, выявляются множественные мелкие палочковидные включения, содержащие структурный белок. Подобные палочковидные структуры являются неспецифическим гистологическим признаком ряда воспалительных миопатий, но только при немалиновой миопатии этот признак к тому же связан с доминированием волокон I типа. Аналогичные морфологические находки выявляются у фенотипически здоровых носителей мутантного гена.

7.6. Синдром ригидного позвоночника Синдром ригидного позвоночника представляет гетерогенную группу в большинстве случаев спорадических заболеваний, которые чаще встречаются у мужчин. Фенотипические проявления синдрома близки к вакуольной и немалиновой миопатии;

схожие черты обнаруживаются при миодистрофии Эмери—Дрейфуса. Симптомы появляются в возрасте от нескольких месяцев до 13 лет;

средний возраст дебюта — 5 лет. Первоначальными проявлениями служат скованность мышц или их слабость, или и то, и другое. Типична непереносимость физической нагрузки. Скованность характеризуется значительным ограничением сгибания позвоночника, особенно в шейном ("закинутая" голова) и грудопоясничном отделах. Выявляется сколиоз, развиваются сгибательные контрактуры в локтевых суставах, ограничивающие разгибание рук. Начальные симптомы мышечной слабости обычно выражаются в затруднениях при подъеме по лестнице или при вставании с пола. У некоторых детей обнаруживают ходьбу на пальцах, что может наводить на мысль о наличии миодистрофии Дюшенна. При обследовании выявляют признаки лопаточно-перонеальной или конечностнопоясной миопатии, которые дополняются ригидностью в позвоночнике и сколиозом. Сухожильные рефлексы с ослабленных мышц всегда угнетены, но иногда они снижены также с мышц, сила которых сохранена. Течение болезни вариабельно. У некоторых детей мышечная слабость и ригидность прогрессируют медленно или вообще не прогрессируют. В других случаях отмечается выраженный нарастающий сколиоз, который обусловливает дыхательные нарушения. Дополнительно к контрактурам в позвоночнике и локтевых суставах могут формироваться контрактуры в тазобедренных, коленных и голеностопных суставах. В ряде случаев, которые можно квалифицировать как миодистрофию Эмери—Дрейфуса, развивается кардиомиопатия. Концентрация КФК повышена незначительно. На ЭНМГ определяются признаки миопатии. При мышечной биопсии обнаруживают волокна, которые подвергаются дегенерации и замещаются жировой тканью;

развивается фиброз. У одних больных доминируют волокна I типа, у других — II типа. У многих пораженных детей в мышечных волокнах описаны саморазрушающиеся вакуоли. Возможна хирургическая коррекция сколиоза, что предотвращает развитие дыхательных расстройств. Больные с кардиомиопатией обыкновенно нуждаются в имплантации кардиостимулятора. 7.7. Множественный врожденный артрогрипоз Основным проявлением множественного врожденного артрогрипоза (греч. grypos — схватывать) является ограничение подвижности в суставах в сочетании с их деформациями. Обычно поражаются дистальные суставы (голеностопные, лучезапястные), однако нередко коленные и локтевые. Мышечная слабость при артрогрипозе может носить как неврогенный, так и миогенный характер. Термин "неврогенный артрогрипоз" изначально использовали для определения артрогрипоза, сочетающегося с признаками инфантильной спинальной амиотрофии. Подавляющее большинство таких случаев относится к спорадическим. Остальные случаи наследуются по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу. Артрогрипоз (в семейных случаях) может не проявляться у каждого пораженного;

малозаметные слабость или деформации суставов могут ограничиваться лишь ногами или руками. Прогрессирование в таких случаях минимальное. При неврогенном артрогрипозе наиболее активная фаза болезни наблюдается во внутриутробном периоде. У тяжело пораженных новорожденных отмечаются дыхательные нарушения и расстройства глотания;

часть их низ умирает от аспирации. В более легких случаях выживаемость лучше, а слабость прогрессирует очень медленно или не прогрессирует вообще. Дыхательные расстройства и проблемы с кормлением в дальнейшем исчезают. Контрактуры представлены как в проксимальных, так и в дистальных суставах. У некоторых новорожденных имеются микрогнатия, высокое небо, лицевые аномалии, которые напоминают таковые при синдроме Эдвардса (трисомии 18). У некоторых детей с неврогенным артрогрипозом обнаруживаются аномалии развития переднего мозга. Бывают также сочетания с менингомиелоцелией, микроцефалией и психической задержкой. Синдром миогенного артрогрипоза может наблюдаться при миопатии с диспропорцией типов волокон, врожденных миодистрофиях, дистрофической миотонии, миастенических синдромах, дефиците фосфофруктокиназы. При гистоло* гическом исследовании мышц обнаруживают характерные признаки денервации и реиннервации. Могут быть выявлены также проявления миопатии: повышение доли коллагеновых волокон и жировой ткани, хаотичность расположения волокон среднего размера, фиброз капсул мышечных веретен. У детей с микроцефалией при МРТ обнаруживают различные пороки развития головного мозга. 7.8. Метаболические миопатии 7.8.1. Миопатические синдромы при гликогенозах Поражение мышц и нервной системы наблюдается при нескольких типах нарушения обмена гликогена: тип II (болезнь Помпе), тип III (болезнь Форбса), тип IV (болезнь Андерсен), тип V (болезнь Мак-Ардла), тип VII (недостаточность фософофруктокиназы). 7.8.1.1. Дефицит кислой мальтазы (болезнь Помпе) Кислая мальтаза (а-1,4-глюкозидаза) — дизосомальный фермент, представленный во всех тканях, который обеспечивает последовательный гидролиз мальтозы и других производных гликогена до глюкозы. Фермент не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови. Выделяют три различных клинических формы заболевания, связанных с дефицитом кислой мальтазы: инфантильную, детскую и взрослую. В одной и той же семье могут наблюдаться различные формы заболевания, а причины столь широкой вариабельности сроков дебюта неизвестны. Все формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Патологический ген картирован в хромосомном локусе 17q. Инфантильная форма может возникнуть сразу же после рождения, но обычно развивается в течение 2-го месяца жизни. Начальными симптомами являются глубокая генерализованная мышечная гипотония при отсутствии мышечных атрофии и застойная сердечная недостаточность. При кормлении таких детей грудью у них развиваются утомление и одышка. Задержка психического развития, гипотония и угнетение сухожильных рефлексов являются отражением церебральных нарушений и патологии ДЕ, которые обусловлены накопление гликогена в головном и спинном мозге, а также в скелетных мышцах. Комбинация всех этих симптомов может отсутствовать, но всегда определяется^к^дио^^егалия, которая сопровождается глухостью тонов и нарушениями ритма. Возможно развитие гепатомегалии. На ЭКГ имеются такие отклонения, как укорочение интервала P—R и повышение вольтажа комплекса QRS во всех отведениях. Большинство пациентов с инфантильной формой дефицита кислой мальтазы умирают от сердечной недостаточности в возрасте до 1 года. При детской форме болезни в патологический процесс вовлекаются только скелетные мышцы, и в основном проявлением служит медленно прогрессирующая слабость в проксимальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы снижены или не вызываются. У некоторых детей из-за отложения гликогена обнаруживают умеренное увеличение объема голеней, напоминающее псевдогипертрофию, а также глоссомегалию. Прогрессирование болезни ведет к инвалидизации и появлению дыхательной недостаточности примерно в 20-летнем возрасте. При позднем возникновении симптомов течение болезни более длительное и доброкачественное. Проксималь ный тип распределения мышечных атрофии полностью имитирует конечностно-поясные варианты миодистрофии. Диагноз болезни Помпе устанавливают исключительно путем мышечной биопсии. В мышечных волокнах обнаруживают огромные вакуоли, содержащие гликоген. Определение дефицита кислой мальтазы при исследовании миофибрилл, фибробластов или других тканей уточняет диагноз. Установлено, что диета с высоким содержанием белка оказывается полезной при детской форме болезни, однако еще не доказана ее эффективность при инфантильной форме. При позднем начале заболевания функция мышц несколько улучшается при соблюдении диеты с низким содержанием белка. 7.8.1.2. Дефицит миофосфорилазы (болезнь Мак-Ардла) Дефицит миофосфорилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутантный ген картирован на 11-й хромосоме. При манифестных проявлениях у гетерозиготных носителей может создаваться впечатление об аутосомно-доминантном наследовании. Дефицит активности фосфорилазы наблюдается только в мышцах. При отсутствии фермента прекращается первая реакция гликогенолиза и становится невозможным образование глюкозы, необходимой для образования энергии, из мышечного гликогена. Содержание фосфорилазы в печени в норме, гипогликемии не наблюдается. Тяжесть симптомов варьирует в зависимости от степени дефицита фермента. У^детейсо средней степенью ферментного дефицита наблтодаются лишь отдельные симптомы болезни, либо течение может быть вообще асимптомным вплоть до подросткового возраста. На первый план среди^ клинических симптомов выступают ноющие боли после интенсивной физической нагрузки и выраженные крампи в работающих мышцах." В^шловщ1еслучаев отмечается;

миоглобинурия, которая может явиться фактором риска в случае развйтия"остр6й почечной недостаточности. Больможет длиться часами, а нагрузки приводят к повторным приступам крампи, возникновение "которых связано х~ максимальным снижением уровня" активности фермента. Боль появляется вскоре после начала физической нагрузки, тогда как миоглобинурия спустя несколько часов. Некоторые больные продолжают выполнять нагрузку, превозмогая боль, но их движения становятся замедленными, быстро развивается утомление. Тем не менее, когда определенный пик утомления преодолен, нагрузка" может быть беспрепятственно продолжена (феномен "второго Дыхания"). Возможно это происходит вследствие увёличетпг сёрдёчйото выброса, повышения утилизации из крови глюкозы и свободных жирных кислот, которые являются субстратами мышечного метаболизма, и за счет рекрутирования большего числа ДЕ. Клинический осмотр вне атаки малоинформативен. Мышечная масса, сила сокращений и сухожильные рефлексы нормальнТГГМШцёчная слабость опредёляетсяГтаько у взрогатах- больных, и даже в" этих "случаях сухожильные рефлексы-еохраняются. Дефицит миофосфорилазы может также проявляться медленно прогрессирующей проксимальной слабостью и атрофиями, которые возникают лишь в зрелом возрасте. При позднем дебюте (на 5—6 десятилетии жизни) больные могут никогда не жаловаться на крампи при нагрузке, а миоглобинурии может не быть. У 5 % больных из-за развивающегося метаболического ацидоза могут возникать эпилептические припадки и спутанность сознания.

Проведение ишемического нагрузочного теста является первым шагом в диагностике дефекта утилизации углеводов. У больных с дефицитом миофосфорилазы во время теста в ишемизированнои конечности развиваются крампи. Концентрация сывороточного лактата повышается в условиях теста очень незначительно — менее чем на 0,5 моль/л от исходного уровня. У здоровых испытуемых концентрация лактата после нагрузки колеблется от 1,5 до 2,5 ммоль/л в течение 2—3 мин, а затем быстро снижается до нормы в течение 20 мин. Крампи не выявляются при ЭМГ-исследовании. Повышенное содержание КФК в крови и миоглобина в моче по времени совпадает в крампи. Характерная особенность мышечных биоптатаов: наличие субсарколеммальных включений гликогена, определяемых гистохимическими методами, и отсутствие фосфорилазы. Признаки дегенерации и регенерации мышечных волокон определяются вскоре после эпизодов крампи и миоглобинурии. Достоверная диагностика требует подтверждения снижения активности миофосфорилазы биохимическими методами. Специфического лечения нет. Больные приспосабливаются к своему дефекту и вынуждены контролировать уровень своей физической нагрузки. Диета с высоким содержанием белка применима у больных старшего возраста, однако она пока не апробирована у новорожденных. 7.8.1.3. Дефицит фосфофруктокиназы J Обычными симптомами дефицита фосфофруктоназы являются крампи ) после физических нагрузок и миоглобинурия. Такие атаки обычно начина. ются в детском возрасте. Уровень КФК нормальный. На ЭМГ, по крайней мере в поздней стадии заболевания, регистрируются признаки миопатического процесса. Для диагностики абсолютно необходима мышечная биопсия. При световой микроскопии выявляются лишь неспецифические маркеры миопатии, тогда как при электронной микроскопии обнаруживают аномальное накопление гликогена внутри миофибрилл и под сарколеммой. Большие цитоплазматические вакуоли, характерные для дефицита кислой мальтазы, отсутствуют. Активность фосфофруктокиназы в скелетных мышцах вообще не определяется, однако она сохранена в эритроцитах и фибробластах. Специфического лечения нет. 7.8.1.4. Недостаточность ответвляющих ферментов В основе заболеваний лежат генетически детерминированные дефекты амило-1,6-глюкозидазы (болезнь ФорОса), амило-1,4-1,6-трансглюкозидазы (болезнь Андерсен). Расщепление гликогена происходит только до стадии образования декстринов и аномального гликогенамилопектина соответственно. Эти вещества накапливаются в паренхиматозных органах, лейкоцитах и скелетных мышцах. Развивается гепатоспленомегалия. Дети отстают в двигательном развитии;

у них наблюдается умеренно выраженная мышечная гипотония. При болезни Форбса при достижении пубертатного возраста может отмечаться некоторая компенсация биохимического дефекта, тогда как при болезни Андерсен течение процесса злокачественное.

7.8.1.5. Другие дефекты утилизации глюкозы Синдромы, включающие непереносимость физических нагрузок, крампи и миоглобинурию, описаны также при дефиците следующих ферментов анаэробного гликолиза углеводов: мышечной фосфоглицераткиназы, мышечной фосфоглицератмутазы и лактатдегидрогеназы. Отклонений со стороны скелетных мышц вне провоцируемых приступов обнаружить не удается. Все перечисленные дефекты наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Эти заболевания точно диагностируются лишь путем биохимического анализа. 7.8.2. Митохондриальные энцефаломиопатии Заболевания представляют собой группу гетерогенных мультисистемных синдромов, в основе которых лежат различные биохимические дефекты дыхательной цепи митохондрий. Причиной развития дефектов дыхательной цепи являются мутации митохондриальной или ядерной ДНК. Дыхательная цепь расположена во внутренней митохондриальной мембране и состоит из пяти белковых комплексов: комплекс I (NADH-кофермент Q редуктаза);

комплекс II (сукцинат-кофермент Q редуктаза);

комплекс III (редуцированный кофермент Q-цитохром С редуктаза);

комплекс IV (цитохром С оксидаза) и комплекс V (АТФ синтетаза). Кофермент Q локализован между комплексами I, II и III. Спектр клинических синдромов, связанных с митохондриальными нарушениями продолжает неуклонно расширяться. jQpraHbi, которые поражаются, значительно зависимы от аэробного метаболизма: нервная система, скелетные мышцы, сердце и почки. Непеденосимость физических нагрузок, как изолированный симптом, так и "в комбинации с симптомами недостаточности.со стороны ДруТйх opj;

a^ нов, это объединяющий признак для митохбндриальных болезнёЖ Хотя известно несколько специфических клинических синдромов, при которых может не прослеживаться точная связь с каким-либо одним компонентом дыхательной цепи. Ср_ок_дебюта митохондриальной миопатии варьирует от момента рождения до взрослого возраста, но у 6Г % больных симптомы возникают до 20 лет. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой. Больший-" ство случаев носит спорадический характер. У половины больных наблюдается птоз или офтальмоплегия, у '/ 4 отмечается ощущение напряжения э кбн'ечн^с'тях, у 7 4 — симптомы церебрального поражения. Со временем эти составляющие заметно нарастают. В итоге у 75 % пациентов имеется офтальмоплегия, а у 50 % — ощущение напряжения в мышцах. Пигментный "ретинит выявляется у 33 % больных;

невропатия обнаруживается у 25 %. Непереносимость физической нагрузки обычно развивается после 10 лет жизни. После выполнения стандартной физической нагрузки мышцы становятся плотными, слабыми и болезненными. Однако крампи и миоглобинуриии не обнаруживается. Иногда сопутствуют тошнота, головная боль и одышка. Во время таких эпизодов уровень сывороточных лактата и КФК может повышаться._3а_г]ериодом длительной двигательной активности или мышечного напряжения "может следовать генерализованн.ая^сда= бость, сопровождающаяся птозом и офтальмоплегией..Эти симптомы сохраняются в течение нескольких дней, а затем подвергаются полному обратному развитию. Среди симптомов ^ор^жния_иКС-Ф^ Е УРЩ 3 У 1Ш ' Ф°" кальные или генерализованные эпилептические припадки, инсультоподоб и м и г р е н е п о д о ^ н ы е а т а к и > мозжечковая атаксия, пирамидная недостаJfr ность, миоклонйи;

~атрофия' зрительного нерва (II) и деменция. Часто обнаруживают нейросенсорную тугоухость, пигментный ретинит, нарушен и я сердечной проводимости, гипертрофическую кардиомиопатию, почечную тубулопатию, нарушения функции печени, эндокринные расстройства (гипопаратиреоз, сахарный диабет, нанизм, половой инфантилизм, гипогонадизм, бесплодие). При МРТ можно выявить спонгиформную дегенерацию мозга. /"Митохондриальная миопатия должна быть заподозрена у всех больных с Непереносимостью физической нагрузки, птозом или офтальмоплегией. Аналогичная комбинация симптомов может указывать на миастению, которая исключается при проведении прозериновой пробы и теста ритмической стимуляции нерва. У части пациентов с митохондриальными миопатиями выявляют повышение концентрации сывороточного лактата в покое. Содержание лактата повышается после выполнения физической нагрузки. Другим тестом, используемым для диагностики болезней митохондрий, является тест устойчивости к глюкозе-лактату. Назначают обычный пероральный тест на толерантность к глюкозе и одновременно определяют уровни лактата и глюкозы. У некоторых больных с митохондриальными болезнями развивается лактат-ацидоз и медленно нарастает уровень глюкозы. В мышечных биоптатах обнаруживают скопления митохондрий, которые выглядят красными при окраске трихромом по Гомори. Такие мышечные клетки называют "разорванные,кЕасные_аодокна". Они составляют до 25 % от всех мышечных волокон на срезе и являются_важнейшим гистологическим^ маркером митохонд^иальных цитопатийГ Ьднак6~нёобходимо помнить о том, что подобные изменения мтпуПэыть обнаружены и при других нервно-мышечных заболеваниях: дистрофической миотонии, полимиозите, миодистрофии Дюшенна. Специфические нарушения в дыхательном комплексе могут быть идентифицированы лишь при проведении специальных лабораторных исследований. На ЭНМГ регистрируют изменения как миопатического, так и неврогенного характера. В каждом подозрительном случае и особенно при наличии птоза и мультисистемности поражения необходимо детальное обследование больного для исключения митохондриальной природы заболевания. Больным следует избегать состояний, при которых увеличивается потребность организма в энергии (повышенная физическая нагрузка, голодание, гипертермия). Некоторые больные положительно реагируют на лечение рибофлавином (100 мг/сут) и карнитином, высокими дозами тиамина или коэнзима Q d-10. 7.8.2.1. Синдром Кирнса—Сепра Синдром Кирнса—Сейра обусловлен делецией митохондриальной ДНК. Биохимический дефект точно неизвестен, однако у ряда больных определяется дефицит кофермента Q или цитохром С оксидазы (IV комплекс). Клинический полиморфизм синдрома сопряжен с различиями в месторасположении делеции и специфичностью поражения звеньев дыхательной цепи. Большинство случаев носит спорадический характер. Постоянными, щ з и з н а. б о л е з н и при дебюте до 20-де.т жизни служат прогрессирующая р у ррру ф О наружная офтальмоплегия и пигментная дегенерация сетчатки. Офтальмоплегия, как правило, не сопровождается диплопией и сочетается с^щзусторонним частичным симметричным птозом. Слабость мимической мускула туры, возникающая в половине случаев, в сочетании с птозом придает лицу маскообразное выражение. Слабость мышц гортани и глотки нарушает тембр голоса, вызывает поперхивание при еде и утомление при длительной речи. Возможно развитие нейросенсорной глухоты, мозжечковой атаксии с интенционным тремором, нистагмом и скандированной речью, гиперкинетического синдрома (миоклонии, спастическая кривошея), костно-суставных деформаций (краниостеноз, кифосколиоз), проксимальной мышечной слабости, обусловленной как миопатией, так и периферической невропатией. У больных может отмечаться снижение психических функций, варьирующее от пограничной интеллектуальной недостаточности до выраженной деменции. Задержка роста часто выступает в качестве инициального симптома, предшествующего появлению неврологических и соматических симптомов болезни. Поражение внутренних органов включает кардиомиопатию, эндокринологию (сахарный диабет, гинекомастия, гипоальдостеронизм, гипопаратиреоз), патологию со стороны печени и почек (второе название синдрома — окулокранисоматическое заболевание). Для достоверной диагностики требуется наличие, по крайней мере, одного из трех следующих симптомов: сердечной блокады, мозжечковой дисфункции и увеличения содержания белка в ЦСЖ выше 1 г/л. Диагностика основана преимущественно на клинических критериях. Необходимыми шагами являются ЭКГ-мониторирование для выявления сердечной аритмии и исследование ЦСЖ. Терапия с включением витаминов или кофермента Q, зависящая от специфичности дефекта в дыхательном комплексе, может привести к улучшению состояния у некоторых больных. Имплантация искусственного водителя ритма может сохранить больному жизнь. Дифференциальную диагностику проводят с оливопонтоцеребеллярными атрофиями, синдромом Толосы—Ханта, болезнью Рефсума, абеталипопротеинемией, атаксией-телеангиэктазией Луи-Бар, ремиттирующими атаксиями, врожденными дисгенезиями мозга, офтальмоплегическими формами миодистрофий, миастенией, параселлярной опухолью. 7.8.2.2. Синдром MELAS (mitochondria! encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) — митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами В основе синдрома лежит точковая мутация митохондриальной ДНК. Заболевание наследуется по материнской линии, что указывает на цитоплазматический тип передачи мутации. Однако в 20—40 % случаев заболевание возникает спорадически. Дебют чаще отмечается в возрасте 6—10 лет, хотя в целом сроки очень вариабельны. ^нициалыщми^имптомами являются судороги, повторные эпизоды головной~боли, рвота. В развещугоТГстЭДИТ^бо^ лезни, помимо непереносимости физических нагрузок, мышечной слабосщ и крампи, развиваются рецидивирующие пароксизмы цёфалгйи:"йголовокружения, сопровождающиеся преходящей очаговой неврологической^симптоматикой (парезы и параличи в конечностях, поражение черепных нервов) и расстройством сознания. Мышечные гипотрофии развиваются редко. Сопутствующими симптомами служат нейросенсорная глухота, мозжечковая атаксия, периферическая невропатия, нарушения сердечной проводимости, офтальмоплегия, снижение остроты зрения и выпадение полей зрения. Течение синдрома прогрессирующее, а при рагаем дебюте — злокачественное. При МРГ обнаруживают зоны инфарктов мозга в области полушарий большого мозга, мозжечка, базальных ядер. 7.8.2.3. Синдром MERRF (myoclonic epilepsy with ragged fibres) — миоклонусэпилепсия с разорванными красными волокнами Начало синдрома варьирует от 3 до 65 лет, но обычно первые симптомы возникают до 20-летнего возраста. Этиология синдрома обусловлена точковой мутацией в гене лизиновой транспортной РНК. В дополнение к общим проявлениям митохондриальных цитопатий наблюдаются миоклонии эпилептического характер. Примерно у 70 % больных возникают генерализованные тонико-клонические" судороги. Другими характерными чертами синдрома являются атаксия и демеяция. ВТТоловине случаев развивается нейросенсорная глухота На ЭНМГ регистрируются признаки миопатии и невропатии. На ЭЭГ обнаруживается эпилептиформная активность. Дифференциальный диагноз проводят с группой миоклонических эпилепсии. 7.8.3. Миопатические синдромы при нарушениях обмена карнитина Карнитин является неотъемлемым кофактором транспорта длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану, а также поддерживает определенное соотношение между ацильной группой и ацилкоферментом А. Дефицит картинина приводит к недостаточности выработки энергии для процессов метаболизма и накоплению триглицеридов. Это наблюдается: 1) у новорожденных, которые получают только парентеральное питание;

2) при некоторых системных заболеваниях;

3) при некоторых генетически обусловленных дефектах обмена органических кислот;

4) у детей, которые лечились препаратами вальпроевой кислоты;

5) при первичном генетическом дефекте, который вызывает недостаточность внутриклеточного транспорта карнитинаХНарушения обмена карнитина включают синдромы карнитиновой недостаточности (системную и мышечную формы дефицита), а также недостаточность КПТазы. Заболевания с полным правом можно рассматривать в рамках митохондриальных цитопатий. 7.8.3.1. Синдромы недостаточности карнитина Первичный генетический дефект, который детерминирует развитие системной или мышечной недостаточности карнитина (карнитиновой миопатии) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Проявления системной недостаточности карнитина, вероятно, связаны с нарушением синтеза карнитина в печени и характеризуются снижением содержания карнитина в печени, плазме и скелетных мышцах. Возникают периодические атаки метаболического ацидоза, гипогликемия, рвота, энцефалопатия, гепатомегалия (симптоматика напоминает синдром Рейе). Параллельно нарастает мышечная слабость. Заболевание обычно завершается острым летальным исходом при явлениях отека мозга и сердечной недостаточности. При мышечном дефиците карнитина его концентрация и ^плазме и печени остается в пределах нормы. В таких случаях основным клиническим проявлением является прогрессирующая проксимальная слабость, которая раньше и в большей степени захватывает мышцы ног, нежели рук. Могут вовлекаться мышцы лица и шеи. Сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. У части больных наблюдаются возвратные эпизоды миоглобинурии, а также кардиомиопатия, проявляющаяся тахикардией и гипертрофией миокарда.

Кардиомиопатия часто протекает асимптомно, но диагностируют ее по изменениям на ЭКГ и ЭхоКГ. Концентрация КФК повышена. На ЭНМГ в начальных стадиях болезни могут выявляться признаки невропатии, а затем регистрируются типичные миопатические изменения. В мышечных биоптатах обнаруживают признаки вакуольной миопатии с накоплением нейтральных липидов, особенно в волокнах I типа, и уменьшение содержания карнитина. При системной форме часто имеется феномен разорванных красных волокон. При системной форме карнитиновой недостаточности назначают высокие дозы кортикостероидов. Диетотерапия с ограничением жиров и включением углеводов и L-карнитина достаточно надежна и эффективна как при системной, так и мышечной форме болезни. Обычная доза L-карнитина — 100 мг/кг в день, которая дается в 3 или 4 приема (при системной форме изредка доза достигает 800 мг/кг в день). Основные побочные действия: тошнота, рвота, диарея, кишечная колика. Кроме того, рекомендуют прием рибофлавина (до 100 мг/день) и глицина. 7.8.3.2. Дефицит карнитинпальмитилтрансферазы КПТаза является ферментом, необходимым для транспорта длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальную мембрану во внутреннее пространство митохондрий, где происходит их окисление до ацетилкофермента А. Дефицит активности КПТазы в пределах 50—75 % приводит к развитию характерного синдрома непереносимости физической нагрузки. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Степень клинической экспрессии варьирует в зависимости от процента снижения ферментативной активности и поражения внутренних органов. Дефицит КПТазы можно обнаружить, кроме мышц, в других тканях: лейкоцитах, тромбоцитах, фибробластах и печени. Во время длительной физической нагрузки у больных с дефицитом КПТазы печени наблюдается замедление образования кетоновых тел и начинает повышаться содержание длинноцепочечных жирных кислот в сыворотке крови. Черты дефицита мышечной КПТазы обычно начинают проявляться в старшем детском возрасте. Их несложно выявить даже во время короткого периода интенсивной нагрузки, энергия для которой вырабатывается из гликогена. Болезненность, чувствительность и пастозность мышц возникают при попытках больного поддержать свое состояние с помощью спортивных занятий. Тяжелых мышечных крампи, которые характерны для дефицита миофосфорилазы, не наблюдается. Совместно с болью может возникать рабдомиолиз, проявляющийся повышением активности КФК и миоглобинурией. Рабдомиолиз может наступать при длительных физических нагрузках у больных, склонных к употреблению жирной пищи с низким содержанием углеводов. Продолжительная нагрузка и двигательная активность вызывают генерализованную мышечную слабость, которая может привести к дыхательным нарушениям и летальному исходу. В периоды между приступами мышцы, уровень КФК и параметры ЭНМГ нормальны. Однако у некоторых детей неуклонно развивается миопатия. О диагнозе можно подумать в случае снижения или отсутствия кетоновых тел в крови и моче при физической нагрузке. В мышечных биоптатах можно обнаружить накопления липидов внутри мышечных волокон, но результаты биопсии мсгут быть и негативными. Для окончательной диагностики требуется измерение содержания КПТазы в тромбоцитах, фибробластах или миофибриллах.

Частый прием углеводсодержашей пищи и исключение интенсивной двигательной нагрузки сводят к минимуму деструктивный процесс в мышцах. При первых симптомах болезни или при повышении уровня КФК требуется прекратить физические нагрузки и внутривенно ввести глюкозу. 7.8.3.3. Другие липидные миопатии Проксимальная мышечная слабость, связанная с накоплением липидов в мышцах при нормальном содержании карнитина, может наблюдаться у больных с дефектами митохондриального окисления жирных кислот. Эти заболевания являются генетически гетерогенными и их сложно дифференцировать от других форм митохондриальных миопатии. Слабость начинается в любом возрасте: от раннего детского до подросткового. Первыми вовлекаются ноги, затем руки. Отмечается снижение устойчивости к физическим нагрузкам;

прием жирной пищи в некоторых случаях приводит к тошноте и рвоте. Этапы прогрессирования мышечной слабости могут напоминать мышечную дистрофию Дюшенна, поскольку часто развиваются псевдогипертрофии мышц голеней. Может развиваться кардиомиопатия. Уровень КФК значительно повышен. На ЭНМГ выявляются изменения, типичные для миопатического процесса. Мышечная биопсия абсолютно необходима для диагностики. В волокнах I типа находят вакуольные включения капель жира. Содержание карнитина в КПТазы соответствует норме. Больные с непереносимостью жиров могут испытывать некоторое облегчение состояния при назначении специальной диеты, которая не содержит длинноцепочечньгх жирных кислот. 7.8.4. Алкогольная миопатия Алкоголь оказывает прямое миотоксическое действие, которое усугубляется в условиях недостаточного питания. Алкогольная миопатия является одной из наиболее частых форм приобретенной миопатии и встречается в трех клинических вариантах. На фоне тяжелого запоя обычно развивается острая болевая форма. Мышечная слабость захватывает проксимальную мускулатуру конечностей, в большей степени рук. Иногда вовлекаются мимическая и бульбарная мускулатура. Слабость сопровождается резкими болями и выраженной болезненностью мышц голеней, бедер и ягодиц. Часто сопутствуют миоглобинурия, приводящая в тяжелых случаях к острой почечной недостаточности, и алкогольная кардиомиопатия. Характерно существенное повышение активности КФК. На ЭНМГ обнаруживают изменения миопатического типа, часто ПФ. При мышечной биопсии выявляется острый некроз миофибрилл в сочетании с признаками регенерации волокон. В благоприятных случаях восстановление начинается спустя 2—4 нед. Однако при повторении запоя может возникнуть рецидив заболевания и сформироваться перманентный мышечный дефект. Часто миопатия развивается на фоне других осложнений алкоголизма, в частности делирия или эпилептических припадков. При подострой болевой форме мышечная слабость развивается в течение нескольких дней на фоне гипокалиемии. В продромальном периоде у больных отмечаются гипергидроз, рвота, диарея. Затем возникает выраженная мышечная слабость преимущественно в проксимальных отделах конечностей, вплоть до вялой тетраплегии. Обнаруживается гипокалиемия, однако в тех случаях, когда имеет место миоглобинурия и развивается ост рая почечная недостаточность, может отмечаться гиперкалиемия. Содержание КФК повышено. При биопсии мышц обнаруживают признаки вакуольной миопатии с рассеянными некротизированными волокнами. Внутривенное и энтеральное введение препаратов калия обыкновенно приводит к быстрому (в течение 2—7 дней) улучшению состояния. Хроническая форма обычно развивается за несколько недель или месяцев и проявляется проксимальной слабостью и мышечными атрофиями. Ноги поражаются в большей степени, нежели руки. При пальпации мышц отмечается умеренная болезненность. Концентрация КФК нормальная или несколько повышена. Часто отмечаются другие неврологические осложнения алкоголизма (полиневропатия), а также кардиомиопатия. При отказе от приема алкоголя возможно медленное частичное восстановление. 7.9. Воспалительные миопатии Гетерогенная группа заболеваний, при которых мышечная слабость сопряжена с поражением мышц воспалительного характера, обусловленным инфекционными и иммунопатологическими факторами. К воспалительным миоггатиям относят полимиозит, дерматомиозит, миозит с внутриклеточными включениями, грануломатозный миозит, миозит при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, миопатию при саркоидозе и некоторые другие формы. 7.9.1. Полимиозит Этиология. В большинстве случаев остается неизвестной. Предполагается, что в патогенезе играют роль клеточные и гуморальные иммунопатологические механизмы, что подтверждается нередким развитием заболевания на фоне аутоиммунных процессов (СКВ, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, склеродермия), а также хорошим эффектом кортикостероидов и иммунодепрессантов. Ведущим фактором, как полагают, является клеточно-опосредованная цитотоксическая реакция, реализуемая Т-лимфоцитами, которые сенсибилизированы к поверхностным антигенам мышечных волокон. Клиника. Полимиозит обычно возникает в среднем возрасте (45—55 лет). Полимиозит без признаков поражения других органов-мишеней до пубертатного возраста встречается нечасто. Заболевание у детей похоже на взрослую форму болезни. Однако обычно полимиозит у них (как и дерматомиозит) не связан со злокачественными опухолями, тогда как у взрослых болезнь может сопутствовать таким опухолям, как карцинома легкого, рак молочной железы, аденокарцинома желудка, опухоль яичника или матки, саркома, злокачественная лимфома, лейкоз, ретикулез. Частота сопутствующих полимиозиту неопластических процессов колеблется от 5 до 65 % (по данным разных авторов), что требует обязательного онкологического поиска. Полимиозит начинается с симметричной проксимальной мышечной слабости, которая развивается постепенно, исподволь, а изменения становятся заметными через недели и месяцы. Могут наблюдаться периоды стабилизации и даже ремиссии, что ведет к ошибочной диагностике конечностно-поясной миодистрофии, поскольку прогрессирование в таких случаях медленное. Лихорадки и миалгии не отмечается. Частый признак болезни — слабость сгибателей шеи. Характерны дисфагия и приступы удушья, тогда как дисфония встречается реже. Постепенно слабость распространяется и на дистальные отделы конечностей. Выраженность парезов варьирует, а в тяжелых случаях развивается тетраплегия. Изредка слабость ограничивается лишь дистальными группами мышц, экстраокулярными мышцами или лицевой мускулатурой. При хроническом течении болезни постепенно нарастают мышечные атрофии;

возможно формирование контрактур. Сухожильные рефлексы вызываются на ранних стадиях болезни и становятся низкими, когда уменьшается мышечная масса, однако практически никогда не исчезают полностью. Этот важнейший дифференциально-диагностический признак позволяет исключить наличие у больного полиневропатии. В некоторых случаях начало может быть острым, с развитием выраженной мышечной слабости в течение нескольких дней. В этих случаях первоначально возникает общее недомогание, а мышечной слабости сопутствуют миалгии в мышцах плечевого пояса и болезненность этих мышц при пальпации. Атрофии мышц лишь очень легкие или отсутствуют. При рентгенографии в мышцах могут быть обнаружены кальцификаты. Для полимиозита взрослых типичны сердечно-легочные осложнения, однако они не так характерны для детской формы болезни. Диагноз. Неизменного повышения уровня КФК не наблюдается, тогда как на ЭНМГ практически всегда выявляются типичные признаки и миопатического и неврогенного процессов. При мышечной биопсии можно обнаружить различные патологические отклонения, а периваскулярная воспалительная инфильтрация наблюдается далеко не всегда. Поэтому отсутствие клеточных инфильтратов в образцах биоптатов не исключает диагноз полимиозита. С другой стороны, наличие инфильтратов не указывает однозначно на наличие полимиозита, поскольку они не могут быть вторичным признаком при заболеваниях, сопровождающихся выраженным рабдомиолизом, а также могут наблюдаться при лицелопаточно-плечевой миодистрофии и при БАС. Лечение. Препаратом выбора является преднизолон. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг 1 раз в день. Она должна приниматься до достижения клинического эффекта (обычно не менее 4—8 нед). После этого дозу постепенно снижают, например, путем уменьшения суточной дозы на 2,5 мг через день (100 мг — 97,5 мг — 100 мг — 95 мг — 100 мг — 92,5 мг и т. д.). Таким образом, в конечном итоге больной будет получать 100 мг преднизолона через день. Такой режим поддерживается 3—6 мес, после чего дозу также снижают по 2,5 мг каждые 2—4 нед. К сожалению, нередко преднизолон назначают в слишком низкой дозе и быстро отменяют. Другой ошибкой является избыточное внимание во время лечения к уровню КФК, а не к мышечной слабости. Снижение уровня КФК при назначении преднизолона — неспецифический признак, который наблюдается, например, у детей с мышечной дистрофией Дюшенна, получающих преднизолон. Восстановление мышечной силы обычно наступает не раньше 1—2 мес с момента снижения активности КФК под действием преднизолона. Уменьшение дозы преднизолона или его отмена в ответ на снижение уровня КФК в плазме или его нормализацию является ошибочным: решение о сохранении дозы препарата или его уменьшении полностью зависит от клинических проявлений заболевания (т. е. главным образом от величины мышечной силы). Не следует также >елйчивать дозу препарата каждый раз, когда возрастает активность КФК. Хотя повышение концентрации КФК может предшествовать обострению заболевания, необходимо помнить, что у многих больных отмечаются выраженные колебания активности фермента во время лечения преднизолоном, не отражающие дина мику патологического процесса. С другой стороны, вполне оправданно плавное снижение дозы гормона у больных с восстановившейся мышечной силой, даже если у них сохраняется высокая активность КФК. Во время лечения возможно развитие побочных действий преднизолона. Они могут также иметь место при резкой отмене препарата или быстром снижении его дозы. По этой причине длительная терапия заболевания (а она может иногда продолжаться несколько лет) требует тщательного контроля и назначения антацидных препаратов и Н2-блокаторов для защиты слизистой оболочки желудка. Необходимо также помнить о таком серьезном осложнении длительной кортикостероидной терапии, как кортикостероидная миопатия, которая может развиваться исподволь и быть ошибочно расценена как обострение основного заболевания. Стероидная миопатия поражает, как правило, проксимальные отделы конечностей, больше ног, чем рук и сопровождается выраженным похуданием. Она может возникнуть даже при невысоких дозах преднизолона, при этом продолжительность лечения может составлять от 1 мес до 5 лет, что указывает на важную роль индивидуальной чувствительности больного. Отличить развивающуюся стероидную миопатию, требующую отмены преднизолона, от обострения основного заболевания, требующего увеличения дозы, по клиническим данным трудно. Следует иметь в виду, что развитие стероидной миопатии не сопровождается увеличением содержания КФК и происходит обычно на фоне других проявлений гиперкортицизма, однако эти признаки не являются абсолютными. Более точный ответ дает лишь мышечная биопсия. При наличии противопоказаний к кортикостероидам, при их неэффективности необходимо использовать цитостатики (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат). Наиболее широко применяют азатиоприн в дозе 50— 150 мг/сут (у детей 1—2,5 мг/кг в сутки). В последние годы активнее применяют комбинацию преднизолона и азатиоприна, которая позволяет достичь нужного эффекта, избежав неблагоприятного действия длительной кортикостероидной терапии в больших дозах. Показан благоприятный эффект пульс-терапии в виде серии внутривенных капельных инфухий 1 г метипреднизолона, после которой переходят на комбинацию преднизолона (через день) и азатиоприна (ежедневно). Имеется опыт применения в тяжелых случаях плазмафереза, иммуноглобулина. Как крайнюю меру используют облучение лимфоидной ткани или всего тела. Для предотвращения формирования контрактур важное значение имеет как можно более раннее начало пассивных и активных движений. Необходима дыхательная гимнастика. В то же время от применения массажа в активной фазе следует воздержаться. 7.9.2. Дерматомиозит Дерматомиозит является системной иммунозависимой ангиопатией, при которой наблюдаются сосудистые окклюзии и инфаркты, приводящие к развитию всех характерных патологических изменений в мышцах, соединительной ткани, коже, желудочно-кишечном тракте и нервных волокнах. В патогенезе болезни важное значение имеют образование антител и иммунных комплексов и активация системы комплемента. В состав периваскулярного инфильтрата наряду с Т-лимфоцитами, которые в подавляющей своей части имеют отношение к Т-хелперам, входят В-лимфоциты и плазматические клетки. Клиника. Пик заболеваемости падает на возраст между 5 и 10 годами, но описаны случаи и раннего начала болезни до достижения 4-месячного возраста. Инициальные проявления могут быть как малозаметными, так и молниеносно развивающимися. Скрытое начало характеризуется лихорадкой, недомоганием и анорексией при отсутствии сыпи или мышечной слабости. Эти симптомы могут сохраняться в течение недель и месяцев, что наводит на мысль о персистирующей инфекции. У большинства детей дерматит предшествует симптоматике миозита. Сыпь вначале локализуется на верхних веках и имеет вид эритемы с очагами нарушенной пигментации и отеком. Затем она распространяется вокруг глаз и на область щек. Эритема и отек на разгибательных поверхностях межфаланговых, локтевых и коленных суставов развиваются позже. Со временем кожа становится атрофичной шелушащейся. Миопатические изменения включают проксимальную слабость, мышечную ригидность и боль. Слабость генерализуется и быстро развиваются сгибательные контрактуры, которые обусловливают деформацию суставов. Вызывать сухожильные рефлексы становится все труднее, а затем они исчезают. У 60 % больных обнаруживают кальцификаты в подкожной жировой клетчатке, особенно под теми областями кожи, где нарушена пигментация. Множественные кальцификаты, для которых применим термин "универсальный кальциноз", дают эффект "брони" при рентгенографии. У некоторых детей ведущим начальным симптомом является мышечная ригидность, а кожные и миопатические симптомы выражены не столь ярко. Инфаркты желудочно-кишечного тракта в терминальных стадиях болезни в прошлом приводили к смерти. Летальность при дерматомиозите в настоящее время снизилась и составляет менее 5 %, что связано с совершенствованием методов лечения. Более чем у 30 % взрослых с дерматомиозитом выявляются злокачественные опухоли, однако до 16-летнего возраста подобные наблюдения отсутствуют. Диагноз. Сочетание лихорадки, сыпи, миалгии и слабости свидетельствует в пользу диагноза дерматомиозита. На ранних стадиях течения болезни уровень КФК обычно повышен. Во время активного дерматомиозита на ЭНМГ покоя выявляются повышение активности при введении иглы, фибрилляции и ПОВ;

при мышечном напряжении регистрируются укороченные низкоамплитудные полифазные потенциалы. При мышечной биопсии обнаруживают атрофию миофибрилл на периферии пучков волокон. Капиллярные некрозы вначале возникают>по периферии мышечного пучка и вызывают ишемию прилежащих миофибрилл. Наиболее выраженная атрофия наблюдается по периферии тех пучков, которые соприкасаются с большими фасциальными футлярами. Волокна I и II типов поражаются в равной степени. Лечение. Для лечения дерматомиозита используют такую же схему, как и при полимиозите. У большинства детей с дерматомиозитом при лечении отмечается значительное улучшение, и они выглядят здоровыми уже через 3 мес, однако терапия преднизолоном должна быть продолжена до 2 лет. Если лечение прервано преждевременно, рецидивы болезни, как правило, неизбежны. У детей, которые получали неадекватное лечение, чаще развиваются кальциноз и контрактуры. Кортикостероиды помогают также при синдроме универсального кальциноза. В дополнение к лечению преднизолоном, для профилактики контрактур требуется правильно организованная программа физической реабилитации. Благопри^-кйга исход лечения наблюдается у 80 % детей, больных дерматомиозитом, при условии, что терапию преднизолоном в высокой дозе начинают в первые 4 мес от момента дебюта симптоматики. Когда болезнь переходит в неактивную стадию, обострений обычно не возникает. Если все-таки в позднем периоде сохра няется некоторое прогрессирование процесса или наблюдается рецидив симптомов, проводят дополнительный одногодичный курс кортикостероидов. 7.9.3. Острый инфекционный миозит Развитие острого миозита может следовать за любой респираторно-вирусной инфекцией. Как правило, продромальные симптомы инфекции сохраняются от 1 до 7 дней до того момента, как появляются интенсивная симметричная боль и слабость в мышцах. В тяжелых случаях в течение 24 ч может возникнуть обездвиженность больного. Хотя слабость является распространенной, но проксимальные мышечные группы поражаются тяжелее, нежели дистальные. Мышцы имеют повышенную чувствительность к пальпации. Сухожильные рефлексы сохраняются. КФК обычно повышен более чем в 10 раз. Почти немедленно вслед за развитием миозита наблюдается его спонтанное обратное развитие. В худшем варианте требуется от 2 до 7 дней постельного режима для исчезновения болевого синдрома, после чего больной полностью выздоравливает. 7.9.4. Миозит с включениями телец Миозит с включениями телец является незаметно прогрессирующей миопатией с характерными клиническими и гистологическими особенностями. Дебют болезни относится, как правило, к возрасту после 50 лет. Однако начало также возможно в детском возрасте. У некоторых больных идентифицированы делеции митохондриальной ДНК. Мужчины поражаются чаще, чем женщины. Безболезненная слабость вначале наблюдается в проксимальных мышечных группах и тазовом поясе. Затем поражаются двуглавые и трехглавые мышцы плеча, причем временной интервал между появлением слабости в ногах и руках может превышать 10 лет. Иногда наблюдается слабость мимических мышц. На поздних стадиях болезни могут развиваться дисфагия, повышенная утомляемость, миалгии и парестезии. Сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. Уровень КФК нормальный или несколько повышен. На ЭНМГ выявляется спонтанная электрическая активность: повышение активности введения иглы и фибрилляции. Преобладают укороченные по длительности и полифазные ПДДЕ, но также наблюдаются и потенциалы увеличенной длительности. Скорость проведения по двигательным и чувствительным волокнам нормальная, если отсутствует невропатия, которая может развиваться в некоторых случаях. При световой микроскопии обнаруживают мышечные волокна с единичными или множественными вакуолями, содержащими базофильные вещества, мононуклеарные воспалительные клетки в эндомизии некротизированных и сохранных миофибрилл, атрофичные волокна. При электронной микроскопии выявляют включения нитевидных структур, непосредственно связанных с вакуолями. Мышечная слабость редко уменьшается после назначения кортикостероидной или иммуносупрессивной терапии. Болезнь неуклонно прогрессирует. Смерть наступает от сердечной или дыхательной недостаточности.

7.9.5. Х-сцепленная вакуольная миопатия Хотя это заболевание является генетически детерминированным, в его патогенезе существенную роль играет иммунопатологическая реакция, направленная против внешней мембраны мышечного волокна. Небольшая проксимальная мышечная слабость в ногах начинает развиваться в детстве, но клинически заметной становится лишь после достижения подросткового возраста. Инвалидизации не наступает вплоть до зрелого возраста. Сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Уровень КФК нормальный. ЭМГ свидетельствует о миопатии. При мышечной биопсии находят увеличение количества интерстициальной соединительной ткани и повышение вариабельности размера миофибрилл. Свыше 50 % волокон содержат вакуоли, которые иногда интенсивно реагируют на кислую фосфатазу. Во всех волокнах обнаруживают иммунную нестабильность сарколеммы по I комплексу антигенов гистосовместимости, что указывает на роль этого комплекса в механизме повреждения мембраны миофибрилл и патогенезе мышечного некроза. Специфического лечения нет. 7.9.6. Гранулематозный миозит Это редкий синдром, проявляющийся слабостью с атрофией, и реже — гипертрофией мышц. Он может быть обусловлен саркоидозом, болезнью Крона, вирусными инфекциями или паразитарными инвазиями. Сообщалось о развитии гранулематозного миозита у больных с тимомой, миастенией, аутоиммунным тиреоидитом. Диагностика требует гистологической верификации. 7.10. Миастения и миастенические синдромы Общим клиническим признаком миастении и миастенических синдромов являются слабость и патологическая утомляемость поперечнополастых мышц, обусловленная нарушением нервно-мышечной передачи. Различают иммунозависимую миастению (myasthenia gravis) и миастенические синдромы. При первой в патогенезе нервно-мышечной блокаде основное значение имеет аутоиммунный постсинаптический блок вследствие уменьшения числа рецепторов ацетилхолина и/или недостаточной чувствительности рецепторов к медиатору. Возможно нарушение синтеза ацетилхолина из-за дефектов ферментативных систем. В патогенезе аутоиммунной реакции активную роль играет вилочковая железа. В развитии миастенических синдромов принимают участие как постсинаптические, так и пресинаптические дефекты. К постсинаптическим дефектам причисляют: дефицит ацетилхолинэстеразы, врожденную недостаточность вторичных синаптических щелей, дефицит и короткое время активации ацетилхолинового рецептора, аномалии кинетики рецептора без первичного снижения числа ацетилхолиновых рецепторов (аномалия взаимодействия молекулы ацетилхолина и рецептора, высокая проводимость и быстрое закрытие ионных каналов рецептора, медленное закрытие ионных каналов рецептора). К пресинаптическим дефектам относят нарушения ресинтеза и мобилизации ацетилхолина, недостаточность количества синаптических везикул и сокращение выделения медиатора.

7.10.1. Миастения Выделяют две клинические формы болезни: глазную миастению, при которой поражаются преимущественно или исключительно мышцы глаза (мышцы лица и конечностей также могут быть в легкой степени вовлечены) и генерализованную миастению, при которой доминирует выраженная слабость в конечностях и бульбарной мускулатуре. Клиника. Миастения может проявиться в любом возрасте, но наиболее высокая заболеваемость отмечается в двух возрастных категориях: 20—40 лет (в этот период чаще болеют женщины) и 65-75 лет (в этот период женщины и мужчины поражаются одинаково часто). В большинстве случаев поражаются глазные мышцы, поэтому больные жалуются на опущение век и двоение. Весьма характерен асимметричный птоз, усиливающийся при длительном взгляде вверх. В течение последующих 1—2 лет у большинства больных происходит генерализация процесса с присоединением слабости мимических и бульбарных мышц (нарушение глотания и поперхивание, осиплость и нечеткость речи), слабости мышц шеи (невозможность удерживать голову), а также мышц конечностей и туловища. Но в четверти случаев заболевание не распространяется далее наружных мышц глаза (глазная форма). Реже заболевание начинается с бульбарных нарушений (дисфагии или дисфонии) или слабости в конечностях. Если к концу 2-го года не произошло генерализации, то процесс скорее всего останется локальным. У детей первые симптомы болезни никогда не возникают до 6-месячного возраста, а у 75 % — симптоматика появляется после 10 лет. Дебют в препубертатном периоде чаще наблюдается у мальчиков, при этом отмечаются лишь глазные симптомы и эти формы миастении отличаются серонегативностью (отсутствием антител к ацетилхолиновому рецептору). У детей с глазной формой миастении могут выявляться слабость лицевой мускулатуры и легкая утомляемость в конечностях. Однако у них отсутствуют дыхательные нарушения, расстройства речи и глотания. Течение глазной миастении бывает неуклонно прогрессирующим или ремиттирующим. При ремиттирующем течении обострения варьируют по тяжести и продолжаются от нескольких недель до нескольких лет. По крайней мере у 20 % больных отмечаются длительные ремиссии. Начало миастении в препубертатном возрасте предполагает большую вероятность спонтанных ремиссий, нежели дебют в постпубертатном периоде. У детей с генерализованной миастенией распространенная мышечная слабость может обнаруживаться через 1 год после появления первоначальных глазных симптомов. Наблюдаются дизартрия, дисфагия, трудности при жевании и утомляемость в конечностях. Спонтанные ремиссии для генерализованной формы болезни не характерны. Дети с генерализованной миастенией имеют более высокий риск развития других аутоиммунных заболеваний, особенно тиреоидита и коллагенозов. В 15—30 % случаев миастения сочетается с опухолями вил очковой железы — тимомами. Наиболее часто встречается высокодифференцированная карцинома и кортикальная тимома. Тимомы чаще всего протекают бессимптомно. Изредка могут возникать кашель, дисфония, вызванные поражением возвратного гортанного нерва либо поражение диафрагмального нерва. У детей тимома наблюдается менее чем в 5 % случаев. Миастения может сочетаться с симптомами ряда аутоиммунных заболеваний (СКВ, болезнь Шегрена, полимиозит, дебютная стадия рассеянного склероза). В 4—5 % случаев отмечается сочетание с ревматоидным артритом, в 8—10 % — с заболеваниями щитовидной железы.

В зависимости от наличия антител к холинорецепторам выделяют серопозитивную и серонегативную (антитела не выявляются методом радиоиммунного анализа) миастению. Предложен также термин "истинно серонегативная миастения", при которой антитела не выявляются никакими методами. В этом случае предполагается наличие антител к неизвестному антигену. Серонегативная миастения выявляется у 7—34 % больных. Эта форма преобладает у детей, с возрастом ее удельный вес уменьшается. Характерны большая частота глазной формы (21—50 %) и значительно меньшая частота тимом. В пользу миастении свидетельствуют: • выраженные колебания симптоматики в течение суток и ото дня ко дню;

• раннее асимметричное вовлечение наружных мышц глаз при сохранности зрачковых реакций;

• нарастание симптоматики на фоне физической нагрузки (например, усиление дисфагии во время еды, а дисфонии — во время беседы — феномен патологической утомляемости) и генерализация мышечной слабости (например, усиление птоза после нагрузки на мышцы руки — феномен Уолкер);

• избирательность вовлечения мышц (сгибатели шеи часто оказываются более слабыми, чем разгибатели, а на руках слабость более выражена в разгибателях предплечья), что позволяет отличить миастению от астении или истерии;

• сохранность сухожильных рефлексов, отсутствие нарушений чувствительности, тазовых расстройств и амиотрофий. Ряд лекарственных препаратов может усугублять симптомы миастении (табл. 14). У больных с генерализованной миастенией иногда возникает быстрое ухудшение состояния с развитием дыхательной недостаточности, связанной со слабостью дыхательных мышц или бульбарной мускулатуры (миастенический криз). Он развивается у 15—20 % больных, чаще в первые 2 года от начала заболевания. Наличие тимомы вдвое повышает риск развития миастенического криза. Смертность при кризе даже при правильном лечении составляет 6 %. Криз провоцируют инфекция (10 % случаев), главным образом бактериальная пневмония и вирусные заболевания верхних дыхательных путей, бронхит, аспирационная пневмония (10 %), прием некоторых лекарственных препаратов. У 30 % больных провоцирующие факторы выявить не удается. Тяжелая дыхательная недостаточность при кризе может развиться очень быстро, | в течение нескольких минут. О ее приближении свидетельствуют: одышка, неспособность сглатывать слюну и держать голову прямо, ослабление голоса, ортопноэ. Реже нарастание мышечной слабости и дыхательной недостаточности вызвано передозировкой антихолинэстеразных препаратов, избыточное количество которых блокирует нервно-мышечную передачу (холинергический криз). В пользу этого варианта криза свидетельствуют: узкие зрачки и парез аккомодации, менее постоянны генерализованные фасцикуляции и крампи, гиперсекреция слюны и бронхиальной слизи, усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта, понос, рвота, брадикардия. Клинически дифференцировать миастенический криз от холинергического очень трудно. Ситуация осложняется и тем, что миастенический криз ч^л/'дополняется холинергическим, так как многие больные при нарастании слабости принимают одну таблетку антихолинэстеразных препаратов за другой, но тем самым лишь усугубляют свое состояние.

Т а б л и ц а 14. Применение лекарственных средств при миастении Группа лекарственных средств Средства, которые могут увеличить слабость Безопасные средства Стрептомицин, гентамицин и другие аминогликозиды, полимиксин В, колистин, тетрациклин, линкомицин, клиндамицин, пенициллин (в больших дозах), ампициллин, ципрофлоксацин, сульфаниламиды Антиэпилептиче- Триметин, дифенин, барбитураты, ские средства карбамазепин, бензодиазепины (в высокой дозе) Психотропные Нейролептики (аминазин, препараты средства лития, бензодиазепины (в высокой дозе), амитриптилин Гормональные Кортикостероиды*, препараты АКТГ, средства оральные контрацептивы, окситоцин, гормоны щитовидной железы Кардиологиче(5-блокаторы, хинидин, лидокаин, новоские средства каинамид, антагонисты ионов кальция, ганглиоблокаторы, гуанетидин Анальгетики и Производные морфина, хинин, противовоспали- хлоракин, D-пеницилламин тельные средства Другие средства Миорелаксанты, соли магния, йодсодержащие контрастирующие средства Антибактериальные средства Цефалоспорины, левомицетин, рифампицин, нитрофураны, налидиксовая кислота, изониазид Препараты вальпроевой кислоты, гексамидин Тиоридазин (сонапакс), бензодиазепины (малые дозы) Дигоксин, резерпин, метилдофа, спиронолактон, триамтерен Ацетилсасалициловая кислота, НПВС, пентазоцин, соли золота * Применение возможно при строгом контроле;

нарастание слабости обычно возникает в начале лечения.

Диагноз. В диагностике миастении следует учитывать следующие факторы. • Для подтверждения диагноза проводят прозериновую пробу (2 мл 0,05 % раствора прозерина вводят подкожно, после чего наблюдают за эффектом в течение 40 мин). Пробу проводят лишь в том случае, если выявляется слабость определенных мышц. Перед пробой слабость мышц усугубляют с помощью нагрузки (например, птоз можно усилить фиксацией взора). Чтобы исключить эффект плацебо, предварительно рекомендуют ввести подкожно изотонический раствор хлорида натрия. Для устранения возможного побочного действия прозерина (брадикардии, бронхоспазма, артериальной гипотензии) - следует также иметь наготове шприц с 0,5—1 мг атропина и мешок Амбу. При введении прозерина возможны гиперсаливация, слезотечение, фасцикуляции, диарея, кишечная колика, тошнота, недержание мочи и кала. Слабоположительный результат возможен при БАС и даже при поражении глазодвигатечьного нерва. • На ЭМГ характерно прогрессирующее снижение амплитуды М-ответа (более чем на 10—15 %) при ритмической стимуляции нерва с час тотой 2—3 Гц. Данные изменения наблюдаются более чем у 85 % больных с генерализованной и у 10 % с глазной формой миастении. У больных с легкими проявлениями миастении снижение амплитуды регистрируется при низкочастотной стимуляции (от 2 до 5 Гц) и отсутствует при высокочастотной стимуляции (50 Гц). При тяжелой миастении декремент отмечается как при низкочастотной, так и при высокочастотной стимуляции. Более надежные результаты дает электромиография одиночных волокон, выявляющая неодновременность возбуждения мышечных волокон, иннервируемых одним нервным волокном, что обнаруживается у 99 % больных миастенией. « У большинства больных можно обнаружить антитела к ацетилхолиновым рецепторам. Они выявляются более чем у 90 % больных генерализованной миастенией. В 30 % случаев выявляются антитела к поперечнополосатой мускулатуре. Их обнаружение подтверждает диагноз даже при отсутствии антител к холинорецепторам. При тимоме антитела к поперечнополосатой мускулатуре выявляются в 80—90 % случаев. Они также встречаются при синдроме Ламберта—Итона, заболеваниях печени, первичном раке легкого, приеме D-пеницилламина. Исследование антител к кальциевым каналам позволяет дифференцировать миастению от синдрома Ламберта—Итона. При миастении они встречаются менее чем в 5 % случаев, тогда как при синдроме Ламберта—Итона их выявляют у 95 % больных. Все серологические исследования желательно проводить до назначения иммунодепрессантов. Рано начавшиеся серонегативные случаи иммунозависимой глазной миастении сложно дифференцировать от генетически детерминированных миастенических синдромов. Такая дифференциация крайне важна, поскольку первые реагируют на иммуносупрессивную терапию, а вторые — нет. • У взрослых с подтвержденным диагнозом миастении показана КТ переднего средостения для исключения тимомы. Точность метода в диагностике тимом достигает 95,8 %. Тимома имеется у 10—15 % больных. У остальных может быть обнаружена гиперплазия или, значительно реже;

атрофия вилочковой железы. • Учитывая возможность сочетания миастении с аутоиммунными заболеваниями, необходимо исследовать антитела к тиреоидной пероксидазе и к ДНК, антитела к ядрам, ревматоидный фактор. • Дифференциальный диагноз проводят с неврастенией, миастеническим синдромом Ламберта—Итона, ботулизмом, БАС, полиневропатиями, мышечными дистрофиями, воспалительными миопатиями, поражением мозгового ствола при рассеянном склерозе или инсульте. При птозе и двоении следует исключить поражение глазодвигательного нерва (например, вызванное аневризмом задней соединительной артерии), окулофарингеальную миодистрофию, дистрофическую миотонию, митохондриальную энцефаломиопатию, D-пеницилламин, большие дозы аминогликозидов или новокаинамида могут индуцировать лекарственный миастенический дефект, регрессирующий после отмены препаратов. Лечение. В лечении можно использовать различные методы. • Антихолинэстеразные препараты тормозят распад ацетилхолина в синапсе и тем самым увеличивают мышечную силу. Чаще всего применяют пиридостигмин (калимин). При приеме внутрь его действие начинается через 10—30 мин, достигая пика через 2 ч, а затем в течение 2 ч постепенно ослабевает. Лечение начинают с 30 мг 3 раза, а затем дозу повышают до 60—120 мг каждые 4—6 ч. Хотя калимин эффективен у большинства больных, но лишь у небольшой части из них симптомы регрессируют полностью. Частые побочные действия — боли в животе, тошнота, диарея, гиперсаливация. Иногда для уменьшения побочных реакций применяют атропин (0,5 мг внутрь), однако регулярный его прием невозможен из-за его токсического действия, тем не менее больным полезно иметь атропин при себе. Побочные реакции можно уменьшить, если снизить разовую дозу антихолинэстеразного препарата, одновременно увеличив частоту его приема, или принимать препарат во время еды. Со временем у больных может развиться толерантность к побочным действиям. Препарат противопоказан при хронических обструктивных заболеваниях легких и бронхиальной астме. Действие препарата на различные мышцы бывает неодинаковым: в отношении одних его доза может быть недостаточной, тогда как в отношении других — избыточной. Дальнейшее наращивание дозы может усиливать слабость. Чтобы избежать передозировки, очередную дозу следует принимать не ранее, чем появятся признаки истощения предыдущей дозы. Прозерин имеет более короткий Т '/2 и поэтому менее удобен, но его нередко принимают внутрь (15—30 мг) или парентерально (0,5—1,5 мг) для получения кратковременного дополнительного эффекта, например, перед обедом (при слабости бульбарных мышц). Прием антихолинэстеразных средств следует комбинировать с препаратами калия до 3-4 г в сутки. • Кортикостероиды назначают при недостаточной эффективности антихолинэстеразных препаратов. Гормоны вызывают улучшение у 70— 90 % больных, но в первые 2—3 нед, особенно если лечение начато с высокой дозы, может нарастать слабость мышц (в том числе бульбарных и дыхательных), поэтому лечение кортикостероидами следует начинать в стационаре. Считают, что назначение преднизолона в начальной дозе 15—20 мг/сут с постепенным ее увеличением на 5 мг каждые 2—3 дня до 50—60 мг/сут способно предотвратить нарастание слабости. Положительный эффект обычно проявляется в первые 2—6 нед. Существуют различные схемы назначения преднизолона. Согласно одним из них, лечение начинают со средней эффективной дозы (преднизолон, 1 мг/кг ежедневно до достижения эффекта с последующим переходом на прием через день), согласно другим, — с минимальной дозы (10—25 мг через день). В последнем случае дозу наращивают на 10—20 мг/нед до получения эффекта. Прием препарата через день уменьшает вероятность побочных реакций, прежде всего атрофии надпочечников. После стабилизации состояния приступают к снижению дозы на 10 мг каждый месяц до 20—30 мг через день, затем темп снижения дозы замедляют (2.5—5 мг каждые 1—2 мес), пока доза не опустится до поддерживающей (5—20 мг через день). При ухудшении состояния возвращение к прежней дозе не всегда позволяет вернуть утраченный эффект. Если у больного на поддерживающей дозе преднизолона заболевание протекает асимптомно в течение года, то можно предпринять попытку отменить препарат, но в значительной части случаев больные вынуждены принимать поддерживающую дозу (7,5—10 мг через день) на протяжении многих лет. Побочные действия включают депрессию (требует снижения дозы и назначения антидепрессантов), тяжелый остеопороз с компрессионными переломами (у женщин в менопаузе показан профилактический прием эстрогенов, кальция и витамина D), реактивацию туберкулеза, желудочно-кишечное кровотечение. Иммуносупрессоры (азатиоприн, реже циклоспорин и циклофосфан) назначают при генерализованной или бульбарной форме при непереносимости кортикостероидов, а также в тех случаях, когда побочные реакции кортикостероидов не позволяют достигнуть эффективной дозы. Доза азатиоприна медленно длительно повышают от 50 мг/сут до 2—3 мг/кг в сутки (обычно до 150—200 мг/сут). На фоне приема азатиоприна удается значительно быстрее снизить дозу преднизолона, а также уменьшить дозу антихолинэстеразных препаратов. Клинический эффект цитостатиков проявляется через 6—12 нед и достигает максимума спустя год и более от начала терапии. Лечение может продолжаться несколько лет подряд;

необходим контроль функций печени, лейкоцитарной формулы крови и числа тромбоцитов. В некоторых случаях отмена азатиоприна не сопровождается рецидивом заболевания. Кроме азатиоприна, может быть использован циклоспорин, который назначают в дозе 3—6 мг/кг в сутки в 2 приема (каждые 12 ч), а также циклофосфан (3—5 мг/кг в сутки) при резистентных формах миастении. Циклофосфан можно вводить в течение 5 дней внутривенно из расчета 200 мг/сут с последующим переходом на пероральный прием. У 15—20 % больных во время терапии возникают побочные действия в виде угнетения кроветворения, тошноты, рвоты, диареи, артралгии, гриппоподобного состояния, кожных аллергических реакций. Для купирования обострения миастении, а также при миастеническом кризе применяют плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина. Плазмаферез также используют перед тимэктомией. Проводят замещение 2—3 л плазмы 3 раза в неделю до стойкого уменьшения слабости. Положительный эффект сохраняется 6—8 нед. Плазмаферез может приводить к водно-электролитным нарушениям, расстройствам гемостаза, гипотензии, гипоальбуминемии. Иммуноглобулин вводят внутривенно в течение 2—5 дней в суммарной дозе 2 г/кг. Улучшение, как правило, возникает через 3—10 дней и сохраняется в течение 1—4 мес. Метод эффективен у 78 % больных. Введение иммуноглобулина связано с риском инфицирования гепатитом В;

изредка возможно развитие лихорадочного состояния, асептического менингита, транзиторной лейкопении, почечной недостаточности. При дефиците IgA могут возникать анафилактические реакции. Тимэктомия показана у больных до 60 лет с генерализованной формой заболевания, а также при наличии тимомы. Стойкая ремиссия или улучшение отмечается у 50—7Д) % больных. В послеоперационном периоде рекомендуется кортйкостероидная терапия: преднизолон из расчета 1,5 мг/кг в сутки (не выше 100 мг/сут). Через 5 дней приступают к режиму альтернирующего приема и сохраняют такую схему в течение 1 мес. Затем дозу преднизолона уменьшают на 10 % ежемесячно до поддерживающей, при которой симптоматика миастении отсутствует. Антихолинэстеразные препараты параллельно с кортикостеровдами после тимэктомии можно назначать вообще или их дозу снижают примерно вполовину от предоперационной. Больным, оперированным по поводу тимомы, проводят облучение области переднего средостения. При появлении признаков миастенического крпЛ больной должен быть экстренно госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Во время транспортировки прежде всего следует позаботиться о проходимости дыхательных путей, удалив слизь из глотки, и предупреж дении аспирации, иногда необходима интубация. Больному нужно дать кислород (через маску или назальный катетер). В условиях отделения интенсивной терапии проводят интубацию и приступают к ИВЛ либо налаживают регулярный контроль за состоянием дыхательной функции и ИВЛ показана при проходимости дыхательных путей. Проводят экстренное лабораторное исследование (нужно исключить гипокалиемию, гипермагниемию и другие электролитные нарушения). При инфекции назначают антибиотики (предпочтительнее цефалоспорины). Больные часто бывают возбуждены, но вводить седативные препараты, как правило, не следует. В тяжелых же случаях возможно введение галоперидола (по 1 мл 0,5 % раствора внутривенно или внутримышечно до 20 мг/сут). Наилучшие результаты при кризе дает плазмаферез (обычно проводят 5—6 сеансов за 2 нед). Возможно также введение иммуноглобулина. При неэффективности других методов применяют кортикостероиды (преднизолон, до 100 мг/сут). При холинергическом кризе антихолинэстеразные препараты отменяют, восстанавливают проходимость дыхательных путей, проводят интубацию, при необходимости приступают к ИВЛ. Одновременно подкожно вводят атропин (0,5—1 мг каждые 2 ч) до появления сухости во рту. В большинстве случаев имеется сочетание признаков миастенического и холинергического криза. 7.10.1.1. Конечностно-поясная миастения Иммунозависимая миастения, которая начинается с прогрессирующей мышечной слабости в конечностях при сохранных глазодвигательных функциях, получила название поясно-конечностной миастении. Начало болезни после 10-летнего возраста, причем девочки поражаются чаще мальчиков. Степень слабости мышц не зависит от предшествующей физической нагрузки. Могут поражаться мимические мышцы. Бульбарная мускулатура интактна. Сухожильные рефлексы обычно вызываются, но могут быть и снижены. Клинические симптомы напоминают конечностно-поясную миодистрофию или полимиозит. Поясно-конечностная миастения должна быть заподозрена у каждого больного с проксимальным типом распределения мышечной слабости и сохранными сухожильными рефлексами. При ритмической стимуляции нерва обнаруживают прогрессирующее снижение амплитуды М-ответа. Уровень антител, связывающий рецепторы ацетилхолина, повышен. Лечение проводят по принципам лечения других серопозитивных форм миастении. 7.10.1.2. Транзиторная миастения новорожденных Транзиторный миастенический синдром наблюдается у 10—15 % детей, матери которых страдают миастенией. Предполагается, что заболевание развивается в результате трансплацентарной передачи антител к ацетилхолиновому рецептору. Это механизм поражения достаточно обоснован, однако исчерпывающий ответ на вопрос, почему поражается лишь малая часть новорожденных или почему симптоматика миастении в ряде случаев возникает не сразу, отсутствует. Тяжесть симптомов коррелирует с концентрацией антител в крови ребенка и не зависит от продолжительности болезни и степени мышечной слабости у матери. Трудности при кормлении и генерализованная гипотония — основные клинические симптомы неонатальной миастении. Пораженные новорожденные едят с жадностью, но отмечается быстрое утомление при сосании, что ведет к неадекватному питанию. Симптомы возникают через несколько часов после рождения, но могут запаздывать до 3-го дня жизни. Некоторые новорожденные, имевшие внутриутробную гипотрофию, рождаются с признаками артогрипоза. Слабый крик и недостаточная мимика проявляются у 50 %, а ограничение движений глазных яблок и птоз только у 15 % детей. Дыхательная недостаточность редка. Слабость значительно увеличивается в первые несколько дней, а затем наблюдается ее обратное развитие. Среднее время сохранения симптомов миастении — 18 дней (от 5 дней до 2 мес). Затем происходит полное восстановление. Транзиторная неонатальная миастения в дальнейшей жизни никогда не трансформируется в иммунозависимую миастению. Диагностика транзиторной неонатальной миастении связана с определением высокого уровня антител к ацетилхолиновым рецепторам, а также быстротой обратного развития мышечной слабости на фоне подкожного или внутривенного введения прозерина. Новорожденным с тяжелой генерализованной слабостью и дыхательными нарушениями показано обменное переливание крови. Тем детям, у которых нет резко выраженных нарушений, внутримышечно перед кормлением вводят 0,05 % раствор прозерина, что значительно улучшает сосание и глотание. При регистрировании симптоматики дозу препарата постепенно уменьшают. Прозерин может вводиться и через назогастральный зонд. Доза препарата должна быть в 10 раз выше, чем при парентеральном введении. 7.10.2. Миастенические синдромы Идентифицировано несколько генетических дефектов, которые вызывают миастенические синдромы. Почти все синдромы наследуются аутосомно-рецессивно, исключая аутосомно-доминантный миастенический синдром, связанный с медленным закрытием ионных каналов. Все миастенические синдромы являются серонегативными. 7.10.2.1. Синдром Ламберта—Итона Паранеопластический синдром, характеризующийся слабостью и утомляемостью проксимальных мышц конечностей при относительной сохранности бульбарных и экстраокулярных мышц. В патогенезе синдрома играет роль аутоиммунная реакция, направленная против пресинаптической мембраны, которая обеспечивает высвобождение квантов ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. В результате возникает пресинаптический блок. Предполагается, что мишенью аутоиммунной атаки служат кальциевые каналы активных пресинаптических зон. Заболевание развивается у лиц с определенным HLA-статусом. До половины всех случаев синдрома обусловлено карциноматозным процессом. Среди других опухолей — плоскоклеточный рак бронхов, рак молочной железы, аденокарциномы предстательной железы желудка, прямой кишки, нефробластома, ретикулосаркома, острый лейкоз. Считают, что мелкоклеточный рак, который возникает из нейроэктодермальных клеток, имеет общие антигены с холинергическими нейронами. Больные с синдромом Ламберта—Итона при отсутствии у них опухолей имеют повышенный риск возникновения пернициозной анемии, гипо- и гипертиреоза, витилиго, синдрома Шегрена и других аутоиммунных заболеваний. Синдром описан при приеме некоторых лекарственных препаратов (например, неомицина). Первые симптомы, как правило, возникают после 40 лет. Чаще болеют мужчины. Нередко симптоматика на несколько лет опережает клинические проявления неопластического процесса. Слабость мышц часто уменьшается при физических упражнениях (феномен "врабатывания"), однако при продолжении нагрузки вновь развивается утомление. Сухожильные рефлексы могут быть снижены или отсутствуют. Глазодвигательные нарушения редки. Вследствие слабости мышц тазового пояса и бедер может наблюдаться типичная миопатическая походка. К характерным признакам синдрома относятся вегетативные нарушения: ортостатическая гипотензия, снижение саливации и потоотделения вплоть до развития "сухого синдрома", парестезии в конечностях, импотенция. При подозрении на синдром Ламберта—Итона требуется проведение поиска очага карциноматозного поражения. Первоначальные мышечные ответы при супрамаксимальной стимуляции по амплитуде меньше, чем в норме. При стимуляции с частотой 2 Гц отмечается легкое увеличение амплитуды последующих ответов, как это бывает и при миастении. При увеличении частоты стимуляции (более 10 Гц) амплитуда ответов резко нарастает. В ряде случаев регистрируется снижение скорости проведения по периферическим нервам вследствие сопутствующей карциноматозной невропатии. У 95 % больных выявляются антитела к кальциевым каналам. Дифференциальную диагностику проводят с миастенией, болезнью мотонейронов, полимиозитом, синдромом Гийена— Барре. Удаление опухоли, химиотерапия и лучевая терапия лишь изредка уменьшают мышечную слабость. Кроме того, высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний вызывает инфузию глюконата кальция, а более долговременное улучшение обеспечивается при приеме гуанидина и аминопиридина. Эффект от применения препаратов обычно наблюдается через несколько дней. Однако гуанидин обладает выраженными побочными действиями в виде интерстициального нефрита и угнетения кроветворения и поэтому используется редко. Положительное влияние оказывают антихолинэстеразные препараты и кортикостероиды (особенно у больных с отсутствием бронхогенной карциномы). Имеется опыт успешного применения интенсивного плазмафереза и цитостатиков (азатиоприн, метотрескат). 7.10.2.2. Семейная инфантильная миастения Обсуждаются фенотипические различия двух синдромов, распознаваемых у новорожденных: семейной инфантильной миастении с доминированием дыхательных и бульбарных расстройствах и врожденной миастении с преимущественно глазными проявлениями. С самого рождения могут наблюдаться дыхательная недостаточность и трудности при кормлении. Многие новорожденные нуждаются в ИВЛ. Птоз и генерализованная слабость также отмечаются с рождения либо развиваются в грудном возрасте. Может присутствовать артрогрипоз. При слабости лицевых и скелетных мышц движения глазных яблок, как правило, не нарушаются. Через несколько недель дети становятся сильнее и необходимость в продолжении ИВЛ исчезает. Однако в течение всего детства, а иногда и зрелого возраста повторяются эпизоды слабости и опасных для жизни апноэ. Диагностика возможна путем введения прозерина. Симптомы уменьшаются немедленно после внутривенного введения и через 10 мин после подкожной инъекции. Диагноз подтверждается при выявлении декремента амплитуды последующих мышечных ответов при повторной низкочастотной стимуляции нерва. Идентификация дефектов нервномышечной передачи требует специальной лабораторной техники. Длительная терпапия калимином необходима для того, чтобы предотвратить внезапные эпизоды апноэ во время интеркуррентных заболеваний. Лечение проводят постоянно в течение всего детства. Тимэктомия и иммуносупрессивная терапия неэффективны. 7.10.2.3. Врожденная миастения Поскольку иммунозависимый характер страдания и возможности проведения иммуносупрессивной терапии при этой форме миастении не являются очевидными, ее следует рассматривать в рамках миастенических синдромов. Возможно, заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Врожденная миастения является единственной формой миастении, при которой офтальмоплегия выступает в качестве первичного симптома. Соотношение мальчиков и девочек составляет 2 : 1. Сразу или вскоре после рождения замечают симметричный птоз и нарушение движений глазных яблок. Может наблюдаться легкая слабость мимических мышц, которая не ведет к тяжелым нарушениям кормления. Если офтальмоплегия после рождения является лишь частичной, то в грудном или детском возрасте она становится полной. Генерализованная мышечная слабость развивается редко. Диагноз должен быть заподозрен у каждого новорожденного, имеющего двусторонний птоз или ограничение движений глазных яблок. Введение прозерина вызывает временное улучшение глазодвигательных функций. При низкочастотной (3 Гц) ритмической стимуляции нервов конечностей может обнаруживаться прогрессирующее снижение амплитуды Мответа. Антихолинэстеразные препараты способны уменьшать выраженность пареза лицевой мускулатуры, однако они малоэффективны или вообще не оказывают действий в отношении офтальмоплегии. У некоторых детей наблюдается улучшение при приеме аминопиридина — препарата, который облегчает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей. Тимэктомия и кортикостероиды неэффективны. 7.10.2.4. Синдром, связанный с медленным закрытием ионных каналов Заболевание, обусловлено патологией ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов скелетных мышц, наследуется по аутосомно-доминантному типу. У некоторых пациентов обнаруживаются лишь характерные изменения ЭНМГ. Сразу после рождения симптоматика отсутствует. Начало болезни относится, как правило, к грудному возрасту, но может наблюдаться и у взрослых. В качестве первоначальных симптомов часто выступает слабость шейных и лопаточных мышц. Другими типичными признаками являются слабость глазодвигательных мышц, проксимальные мышечные атрофии в конечностях и снижение устойчивости к обычным физическим нагрузкам. Птоз, бульбарные нарушения и слабость в ногах нехарактерны. Заболевание прогрессирует медленно и до 10-летнего возраста больные не привлекают внимание врачей. Проба с анихолинэстеразными препаратами отрицательна. Ритмическая стимуляция нерва с частотой 3 Гц вызывает патологическое уменьшение амплитуды М-ответа, тогда как при стимуляции одиночными импульсами этого не происходит. При мышечной биопсии обнаруживают преобладание волокон I типа. В некоторых образцах выявляются пучковая атрофия, агрегация микротрубочек, дефекты конфигурации концевых пластинок. Лечение не разработано. 7.10.2.5. Миастеническип синдром, сочетающийся с гипотонией мышц и недоразвитием синаптического аппарата Редкий синдром, характеризующийся выраженной мышечной гипотонией и снижением сухожильных рефлексов. Типичны дизрафические черты: асимметрия лица и туловища, молочных желез, spina bifida и другие аномалии развития скелета. Патологическая мышечная утомляемость может присоединяться через много лет. При электронной микроскопии выявляются признаки диспластического недоразвития синапсов, что выражается в отсутствии складок постсинаптической мембраны, укорочении и урежении складок, в малой протяженности синаптических контактов (такие контакты типичны для ранних стадий филогенеза и описаны в эмбриональных клетках млекопитающих). Медикаментозное лечение неэффективно. 7.10.2.6. Миастенический синдром при приеме D-пеницилламина D-пеницилламин является единственным препаратом, который вызывает миастеноподобную слабость, сопровождающуюся повышением уровня антител к ацетилхолиновому рецептору. Наряду с мышцами конечностей страдает бульбарная мускулатура. Улучшение состояния после отмены препарата наступает через несколько месяцев на фоне снижения титра антител. ЭМГ-изменения аналогичны таковым при миастении. 7.10.2.7. Миастенический синдром при лечении антибиотиками Аминогликозиды (неомицин, гентамицин, канамицин), стрептомицин и полипептидные антибиотики (колистин, полимиксин) могут вызывать симптоматическую блокаду нервно-мышечной передачи у больных, не страдающих миастенией, а также способны усугублять симптомы миастении. Синоптические нарушения обычно возникают при токсическом уровне содержания препарата в крови, однако блокада может развиться и при терапевтической его концентрации. Разные антибиотики по-разному влияют на пре- и постсинаптические мембраны. Стрептомицин обусловливает повышенное выделение ацетилхолина (может быть нормализовано введением большой дозы препаратов кальция), а также снижает чувствительность постсинаптической мембраны к медиатору. Наиболее выраженные синаптические изменения вызывают неомицин и колистин, тогда как влияние канамицина, гентамицина, стрептомицина, тобрамицина и амикацина более умеренное. Во всех случаях необходима полная отмена антибиотика и замена его препаратом из другой фармакологической группы.

7.11. Ботулизм Clostridium botulinum, чрезвычайно широко распространенный в почве, продуцирует экзотоксин, который вызывает блокаду высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. Развивается холинергическая блокада скелетных мышц и эффекторных органов, иннервируемых вегетативными нервами. Большинство случаев, которые возникают после грудного возраста, связаны с употреблением законсервированной в домашних условиях пищи, зараженной токсином. Это является результатом нарушения технологии консервирования и плохой стерилизации посуды. Поскольку споры Cl. botulinum содержатся в почве, заражение может произойти через раневую или ожоговую поверхность. Известно 6 серотипов, или штаммов, С], botulinum. Заболевание обусловлено токсинами бактерий типов А, В и Е. Типы А и В связаны с зараженными овощами и мясом, тогда как тип Е — с рыбой и другими морепродуктами. В продромальном периоде в '/з случаев отмечаются тошнота и рвота, а также диарея. Первыми симптомами являются нечеткость или затуманивание зрения, диплопия, головокружение, дизартрия и дисфагия, которые развиваются спустя 12— 36 ч после заражения токсином. У одних больных возникают только признаки бульбарного паралича;

Pages:     | 1 |   ...   | 13 | 14 || 16 | 17 |   ...   | 18 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.