WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 ||

«МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых больных ВИЧинфекцией Москва - 2007 Данные рекомендации разработаны Федеральным ...»

-- [ Страница 2 ] --

2.1. Препараты для лечения гепатита B у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым не требуется АРТ (дозы и схемы) Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита B у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ не проводилось. Рекомендации по лечению и наблюдению должны основываться на имеющемся опыте и на данных о лечении пациентов с ВГВ-моноинфекцией. Для лечения гепатита B рекомендуется использовать следующие препараты – пегилированный ИФН (ПЕГ-ИФН) 2a, стандартный ИФН -2a или -2b, адефовир, энтекавир, телбивудин. 2.1.1. ПЕГ-ИФН Показано, что применение ПЕГ-ИФН наиболее эффективно при наличии у пациента HBeAg, активности АлАТ, более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы, низкой концентрации ДНК ВГВ и генотипе А ВГВ. ПЕГ-ИФН становится стандартным препаратом для лечения гепатита В и является препаратом выбора у пациентов с указанными выше характеристиками и числом CD4+лимфоцитов >500/мкл. Дозы и режим введения ПЕГ-ИФН –2a (26):

• • 180 мкг в неделю в течение 48 недель, независимо от наличия или отсутствия HBeAg и антител к нему. В Российской Федерации для лечения больных хроническим гепатитом В зарегистрирован также пегилированный ИФН2b в дозе 1,5 мкг/кг/неделя.

Противопоказания • Абсолютные: беременность и кормление грудью;

• декомпенсированное заболевание печени (в связи с повышением риска тромбоцитопении, смерти от печеночной недостаточности или сепсиса);

• психическое расстройство в отсутствие лечения;

• выраженная лейкопения или тромбоцитопения;

• нестабильная стенокардия, сахарный диабет или артериальная гипертония;

• заболевание, сопровождающееся судорогами, в отсутствие лечения. Относительные: аутоиммунные заболевания (например, псориаз, ревматоидный артрит);

• депрессия или психические заболевания в анамнезе.

• 2.1.2. Адефовир При использовании адефовира (нуклеотидный аналог) наблюдается быстрое и эффективное подавление репликации ДНК ВГВ. При небольшой продолжительности лечения устойчивость к адефовиру наблюдается очень редко (3% через 2 года). Однако недавно показано, что после 5 лет монотерапии адефовиром частота устойчивости возросла до 28% (27). Адефовир назначают по 10 мг внутрь 1 раз в сутки (28). На территории Российской Федерации препарат адефовир не зарегистрирован. 2.1.3. Энтекавир В соответствии с международными рекомендациями больным сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ показана терапия энтекавиром. У больных сочетанной патологией ВИЧинфекцией и хроническим гепатитом В суточная доза энтекавира составляет 1,0 мг вне зависимости от чувствительности ВГВ к ламивудину. Продолжительность терапии энтекавиром не установлена (29). В 2007 г. были опубликованы данные о появлении мутации ВИЧ в кодоне M184V обратной транскриптазы, вследствие которой развитается резистентность ВИЧ к ламивудину и другим антиретровирусным препаратам (53,54,55,56). В связи с полученными данными не рекомендуется применять препарат энтекавир для лечения хронического гепатита В у больных инфекцией ВИЧ, не получающих ВААРТ. Больным сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ назначение энтекавира, в первую очередь, показано при наличии устойчивости ВГВ к ламивудину. Энтекавир назначают в качестве 4-го препарата, дополнительно к ВААРТ. 2.1.4. Телбивудин Телбивудин, синтетический тимидиновый нуклеозидный аналог, блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В (ВГВ). Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ. Препарат не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая вирус иммунодефицита человека. Телбивудин в дозе 600 мг/сут в течение 52 недель у 75.3% HBeAg-позитивных пациентов приводит к снижению ДНК ВГВ <5 log10 копий/мл, нормализации уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), исчезновению HBeAg. По данным биопсии снижение выраженности воспаления при отсутствии признаков прогрессирования фиброза отмечалось у 71% больных, получавших телбивудин. Снижение уровня ДНК ВГВ ниже границы чувствительности (менее 300 копий/мл) при применении телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 52 недель отмечалось у 60.0% HBeAg-позитивных и у 88.3% HBeAg-негативных пациентов. Развитие генотипической устойчивости к телбивудину наблюдалось у 3.0% HBeAg-позитивных и 2.1% HBeAgнегативных пациентов. У больных с подтвержденной резистентностью к телбивудину также отмечалось уменьшение концентрации АЛТ и ДНК ВГВ по сравнению с исходным уровнем, однако у части этих пациентов терапевтическое действие препарата было менее выраженным (57,58,59). Для лечения хронического гепатита B рекомендуемая доза телбивудина составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь не зависимо от приема пищи. В настоящее время исследования по эффективности и безопасности лечения хронического гепатита В препаратом телбивудин у больных ВИЧ-инфекцией еще не завершены. 2.2. Алгоритм диагностики и лечения хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым не требуется АРТ 2.2.1. Алгоритм Этот подход основан на определении ДНК ВГВ (при отсутствии клинических признаков цирроза печени, класс А по классификации Чальда-Пью) и уровня активности АлАТ (рисунок 3.).

Рис. 3. Алгоритм CD4+> 350/мкл Цирроз печени класс В и С по Чальд-Пью HBsAg (+) ДНК HBV Симптоматическая терапия, ВААРТ?

ДНК HBV (-) ДНК HBV (+) Мониторинг, РНК HDV Анти-HBe (+) HВеAg (+) ДНК ВГВ > 20000 МЕ/л ДНК ВГВ <20000 МЕ/л ДНК ВГВ < 2000 МЕ/л ДНК ВГВ >2000 МЕ/л АлАТ >2 ВГН АлАТ <2ВГН АлАТ <2 ВГН АлАТ >2 ВГН Биопсия печени или неинвазивные маркерыа Фиброз 0-1 Фиброз 2 и более Наблюдение ПегИФН 12 мес Б,В ПегИФН 12 мес.Б,В Неинвазивные маркеры: FibroTest (сывороточные маркеры), FibroScan (метод визуализации). ПЕГ-ИФН является препаратои выбора у пациентов сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ, не нуждающихся в АРТ. Если ПЕГ-ИФН недоступен, у пациентов с числом CD4+лимфоцитов 350–500/мкл можно рассмотреть начало ВААРТ. в Преждевременное начало ВААРТ может приводить к появлению побочных эффектов и развитию устойчивости ВИЧ к ламивудину;

это может создавать проблемы при проведении ВААРТ в будущем.

б а 2.2.2. Тактика лечения пациентов сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ при декомпенсированном циррозе печени (29) • • • При декомпенсированном циррозе печени лечение должно быть длительным, скорее всего, пожизненным, поскольку усиление репликации вируса после прекращения лечения может привести к быстрому клиническому ухудшению. Адефовир безопасен при декомпенсированном циррозе печени, и его применение часто сопровождается заметным клиническим улучшением. Однако длительное (в течение 5 лет) применение адефовира в 28% случаев приводит к развитию устойчивости к препарату у пациентов с моноинфекцией ВГВ. В связи с этим во время лечения этим препаратом рекомендуется каждые 6 месяцев определять концентрацию ДНК ВГВ, чтобы вовремя выявить развитие устойчивости. Если концентрация ДНКВГВ возросла более чем в 10 раз, следует провести генотипирование. ИФН при декомпенсированном циррозе печени противопоказан из-за плохой переносимости препарата. Возможно раннее назначение ВААРТ (при количестве CD4-лимфоцитов > 350 клеток/мкл) с включением в схему ламивудина. Может потребоваться коррекция доз АРВ-препаратов, которые метаболизируются в печени (См. раздел 3.1.3.).

3. Пациенты с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний Для таких пациентов схемы лечения выбирают с учетом того, что некоторые АРВпрепараты, например ламивудин и тенофовир (препарат тенофовир не зарегистрирован на территории РФ), активны как в отношении ВГВ, так и в отношении ВИЧ (30—32). 3.1. Рекомендации по лечению гепатита B 3.1.1. Пациенты с числом CD4+лимфоцитов 200–350 клеток/мкл и клиническими симптомами ВИЧ-инфекции Решение о лечении ВГВ-инфекции у таких пациентов основывается в основном на наличии ДНК ВГВ. • При наличии ДНК ВГВ в схему ВААРТ включают ламивудин в стандартной дозе для лечения ВИЧ-инфекции (150 мг 2 раза в сутки). • При развитии резистентности ВИЧ к ламивудину, но сохранении к нему чувствительности ВГВ необходимо учитывать высокую вероятность обострения ВГВ при замене ламивудина другим НИОТ (в отсутствии тенофовира). В этой ситуации, возможно, использование следующей тактики: 1. подбор препаратов в схему ВААРТ на основе исследования резистентности ВИЧ, при этом, в качестве 4 препарата оставить ламивудин, к которому сохранена чувствительность ВГВ;

2. в качестве 4 препарата вместо ламивудина назначить телбивудин или энтекавир. 3.1.2. Пациенты с числом CD4+лимфоцитов <200 клеток/мкл Если число CD4+лимфоцитов <200/мкл, высок риск тяжелого обострения гепатита B (вплоть до летального исхода) вследствие развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета на фоне ВААРТ. В этом случае, независимо от показаний к лечению гепатита B, схема ВААРТ должна включать ламивудин.

3.1.3. ВИЧ-инфицированные пациенты с клиническими проявлениями цирроза печени • • • • • • Клинически выраженный цирроз печени является абсолютным показанием к лечению. Пороговое значение ДНК ВГВ для начала лечения гепатита В ниже, чем у пациентов без цирроза (>200 МЕ/мл, то есть как только начинает определяться). При компенсированном циррозе печени не существует противопоказаний к применению каких-либо препаратов. При декомпенсированном циррозе печени показано паллиативное лечение. У пациентов с циррозом необходимо периодически проводить клиническое обследование, исследование функции печени и определение концентрации препаратов в сыворотке. Может потребоваться коррекция доз АРВ-препаратов, которые метаболизируются в печени. Если это невозможно, необходимо избегать назначения диданозина и ставудина и тщательно наблюдать за пациентами, получающими схемы с ингибиторами протеазы (ИП). Рекомендации по подбору доз АРВ-препаратов у пациентов с терминальной стадией заболевания печени (ТСЗП) представлены в рекомендациях «Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией Гепатит С и ВИЧинфекция».

3.2. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции 3.2.1. Начало ВААРТ ВААРТ у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ начинают в соответствии с современными рекомендациями, разработанными для пациентов с моноинфекцией ВИЧ (таблица №5). Более подробная информация представлена в рекомендациях «Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков».

Таблица 5. Рекомендации относительно начала ВААРТ у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ Число CD4+ лимфоцитов и клинические Рекомендации симптомы вторичных заболеваний Абсолютные: CD4+ <200 клеток/мкл или наличие ВААРТ клинических симптомов (стадии 2В, 4А, 4Б или 4В, фаза прогрессирования) Относительные: ВААРТ показана при высокой вирусной нагрузке, быстром снижении чисПри отсутствии клинических симптомов CD4+ 200–350 клеток/мкл или CD4+ 351– ла CD4+лимфоцитов;

лечение следует начинать до того, как число 500 клеток/мкл при вирусной нагрузке ВИЧ CD4+лимфоцитов упадет <200 клеток/мкл. >100 000 копий/ мл 3.2.2. Схемы ВААРТ первого ряда Таблица 6. Схемы ВААРТ первого ряда для пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ Схема ВААРТ Комбинация препаратов Схема выбора 2 НИОТ + 1 ННИОТ Зидовудин Ламивудин первого ряда Альтернативные 2 НИОТ + 1 ННИОТ Зидовудин или Ламивудин схемы первого Фосфазида или ряда Ставудинб 2 НИОТ + 1 ИП Зидовудин или Ламивудин усиленный Фосфазида или Ставудинб Эфавирензв Эфавирензв Лопинавир/ритонавир а Лечение фосфазидом показано при снижении уровня гемоглобина (но не ниже 95 г/л) или нейтрофилов (но не ниже 1000 клеток/мкл). б Лечение ставудином показано при снижении уровня гемоглобина (ниже 95 г/л) или нейтрофилов (ниже 1000 клеток/мкл). Использование ставудина может привести к стеатозу печени. в Противопоказан беременным женщинам (особенно в 1 триместре беременности). Не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность и пациентам, работающим по ночам.

3.2.3. Схемы ВААРТ второго ряда Таблица 7. Схемы ВААРТ второго ряда для пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ Применявшаяся схема первого ряда Рекомендуемая схема второго ряда Эфавиренз (или невирапин) + зидовудин (или фосфазид или Атазанавир (или атазанавир+ритонавир или ставудин) + ламивудин* лопинавир+ритонавир) + абакавир + диданозин Атазанавир + зидовудин (или фосфазид или ставудин) + Эфавиренз (или лопинавир+ритонавир) + абакавир + диданозин ламивудин* Лопинавир+ритонавир + зидовудин (или фосфазид или ставудин) Эфавиренз (или дарунавир+ритонавир) + абакавир + диданозин + ламивудин* Примечание: В схемы ВААРТ второго ряда необходимо включать ламивудин для лечения гепатита В. * При развитии резистентности ВИЧ к ламивудину, но сохранении к нему чувствительности ВГВ необходимо учитывать высокую вероятность обострения ВГВ при замене ламивудина другим НИОТ (в отсутствии тенофовира). В этой ситуации, возможно, использование следующей тактики: 1. подбор препаратов в схему ВААРТ на основе исследования резистентности ВИЧ, при этом, в качестве 4 препарата оставить ламивудин, к которому сохранена чувствительность ВГВ;

2. в качестве 4 препарата вместо ламивудина назначить телбивудин или энтекавир.

3.3. Пациенты с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ, инфицированные устойчивыми к ламивудину штаммами ВГВ • • У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ устойчивость к ламивудину развивается быстрее даже при назначении препарата в высоких дозах (300 мг/сут). После 2 и 4 лет лечения она наблюдается почти у 50 и 90% больных соответственно (36, 37). При подозрении на устойчивость к ламивудину проводят соответствующие лабораторные исследования (38, 39). Если это невозможно, устойчивость диагностируют по росту концентрации ДНК ВГВ в крови (более чем в 10 раз при соблюдении режима лечения). При выявлении устойчивости к ламивудину к схеме ВААРТ добавляют энтекавир в дозе 1,0 г в сутки (40–42).

4. Наблюдение и оценка эффективности лечения у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ 4.1. Критерии эффективности лечения гепатита B Лечение считается эффективным, если достигается: • устойчивая нормализация уровня АлАТ;

• стойкое подавление репликации ДНК ВГВ [снижение концентрации, по крайней мере, в 10 раз через 3 месяца лечения и до неопределяемых значений (<200 МЕ/мл) в последующем] (43);

• устойчивая сероконверсия по HBeAg у пациентов, у которых он изначально определялся. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и при лечении нуклеотидными или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) это явление наблюдается очень редко. 4.1.1. Мониторинг концентрации ДНК ВГВ См. таблице №8. Следует также отметить, что: • При наличии HBeAg и концентрации ДНК ВГВ <20 000 МЕ/мл, а также в отсутствие HBeAg и при концентрации ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл определение ДНК ВГВ необходимо проводить 1 раз в 6 месяцев. • • Во время лечения (включая назначение АРВ-препаратов с двойной активностью) начальным ответом считается снижение концентрации ДНК ВГВ, по крайней мере, в 10 раз в течение первых 1–3 месяцев. Затем концентрацию ДНК ВГВ определяют 1 раз в 3 месяца или, если это невозможно, по крайней мере, 1 раз в 6 месяцев. Если концентрация ДНК ВГВ возросла в 10 раз и более при соблюдении пациентом режима лечения, следует заподозрить развитие устойчивости. По возможности наличие устойчивости подтверждают соответствующими исследованиями.

1-й месяц 2-й месяц + 3-й месяц + + Каждые 3 месяца + + (если возможно) Каждые 6 месяцев + Таблица 8. Наблюдение во время лечения До лечения Эффективность АлАТ ДНК ВГВ + + 4.1.2. Мониторинг активности АлАТ • • Если до начала лечения активность АлАТ была в пределах нормы, ее еще раз определяют через месяц, а затем каждые 3 месяца во время лечения. Если лечение не проводят, исследование повторяют 1 раз в 3–6 месяцев. У пациентов, получающих ИП и/или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), уровень АлАТ и АсАТ в сыворотке определяют ежемесячно в течение первых 3 месяцев после начала любой новой схемы АРТ. Затем исследование проводят каждые 3 месяца, чтобы вовремя диагностировать проявления гепатотоксичности препаратов.

4.2. Мониторинг и оценка эффективности ВААРТ у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ Каждые 3 месяца определяют число CD4+лимфоцитов. • По возможности, 1 раз в 3 месяца определяют концентрацию РНК ВИЧ в крови (вирусная нагрузка). Более подробная информация представлена в рекомендациях «Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков».

• 4.3. Мониторинг приверженности лечению • Консультирование помогает избежать перерывов в лечении гепатита B. • Пациенты должны знать о побочных действиях назначенных им лекарственных средств и обращаться к врачу при появлении первых симптомов токсичности. • Если пациент не знает, как проявляются побочные эффекты препаратов, которые он получает, то он может не сообщить о них врачу. Это снижает приверженность лечению и его эффективность, а также повышает риск развития лекарственной устойчивости. Более подробная информация представлена в рекомендациях «Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков». 4.4. Тактика при проявлениях гепатотоксичности Все медицинские работники должны знать, какими побочными эффектами обладают назначенные пациенту препараты, для того чтобы вовремя выявить и устранить их. Гепатотоксичность – важный побочный эффект АРТ, который может повышать заболеваемость и смертность у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ. Тактика при проявлениях гепатотоксичности зависит главным образом от ее клинических проявлений, тяжести и патогенеза. 4.4.1. Синдром восстановления иммунитета у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ Поражение печени при хроническом гепатите B является в большой степени иммуноопосредованным. Иммунодефицит, обусловленный ВИЧ-инфекцией, ослабляет воспалительную реакцию в ткани печени у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ. Подавление репликации ВИЧ на фоне ВААРТ проявляется синдромом восстановления иммунитета. При этом в первые недели лечения возможно обострение гепатита. Как правило, это происходит у пациентов с очень низким числом CD4+лимфоцитов (менее 50 клеток/мкл) и/или очень высокой концентрацией РНК ВИЧ до начала лечения (44). Для профилактики реактивации ВГВ-инфекции в схему ВААРТ включают препараты с двойной активностью (против ВГВ и ВИЧ) (см. выше). 4.4.2. Гепатотоксичность, связанная с приемом лекарственных препаратов • • • • • • • • Проявления гепатотоксичности могут также наблюдаться у пациентов, принимающих некоторые НИОТ, особенно зидовудин, ставудин и диданозин. Использование этих препаратов может приводить к развитию мелкокапельной жировой дистрофии печени с молочнокислым ацидозом (в исключительных случаях). Это очень тяжелое осложнение, характеризующееся высокой смертностью. При молочнокислом ацидозе необходимо немедленно отменить гепатотоксичные АРВпрепараты и назначить другие, обладающие другим профилем токсичности. Частота случаев выраженной гепатотоксичности (3–4 степень), ассоциированной с ННИОТ, сравнительно низкая, но может значительно возрастать у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ или ВГС (45, 46). Основные проявления токсичности невирапина - гепатотоксичность и реакция гиперчувствительности (сыпь). Эти проявления могут быть тяжелыми и угрожать жизни. В целом, побочные эффекты при применении невирапина встречаются редко, причем у женщин в 3–7 раз чаще, чем у мужчин (47). У больных ВИЧ-инфекцией женщин с числом CD4+ лимфоцитов >250/мкл риск тяжелого гепатотоксического действия невирапина в 10 раз выше, чем у пациентов с CD4+ <250/мкл. Гепатотоксичность и кожные реакции чаще всего наблюдаются в первые 6 недель лечения невирапином;

назначение препарата в течение этого периода в половинной дозе заметно снижает риск побочных действий. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ИП, довольно часто (в 2–8,5% случаев) наблюдается повышение активности АлАТ и АсАТ (48, 49). У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ наблюдался более высокий риск развития лекарственного гепатита и более высокий риск тяжелого поражения печени, чем у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени другой этиологии. При отсутствии других сопутствующих факторов тактика лечения зависит главным образом от тяжести гепатотоксичности (таблица №9).

Таблица 9. Стандартизированная шкала гепатотоксичности (50) Степень Повышение АлАТ и АсАТ относительно верхтоксичности ней границы нормы 1 1,25–2,5 раз 2 2,6–5 раз 3 5,1–10 раз 4 >10 раз Повышение относительно исходного уровня 1,25–2,5 раз 2,6–3,5 раз 3,6–5 раз >5 раз • • При тяжелой гепатотоксичности рекомендуется перейти к другой, более безопасной схеме АРТ. При легкой или умеренной гепатотоксичности (1–2 степень) можно продолжать лечение по той же схеме, но внимательно следить за активностью печеночных ферментов.

4.4.3. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов при хронической ВГВ-инфекции (51, 52) • • • • • • • • Частота проявлений гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов гораздо выше у пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ или ВГС (59%), чем в ее отсутствие (24%) (52). Гепатотоксичными являются такие часто применяющиеся противотуберкулезные препараты, как изониазид, рифампицин, пиразинамид. Наибольшей гепатотоксичностью обладают пиразинамид и изониазид, поэтому необходимо избегать назначения этих препаратов пациентам с туберкулезом и сопутствующими хроническими заболеваниями печени. Снижать дозу противотуберкулезных препаратов при печеночной недостаточности не требуется. При декомпенсированном заболевании печени не назначают рифампицин. У больных фульминантным гепатитом можно применять стрептомицин, этамбутол и препараты резерва, например, фторхинолоны. Перед этим необходимо проконсультироваться с фтизиатром. При нарушении функции печени можно назначать противотуберкулезные препараты с менее выраженной гепатотоксичностью (рифабутин, амикацин, офлоксацин, левофлоксацин). В таких особых случаях перед началом лечения необходимо проконсультироваться с опытным фтизиатром. Гепатотоксичность проявляется в первые 2 месяца лечения противотуберкулезными препаратами, поэтому в этот период нужно внимательно следить за показателями функции печени.

VIII. Минимальный перечень данных, рекомендованных для сбора в медицинских учреждениях Предложенный минимум данных, которые должны быть собраны, важен для оценки доступности и эффективности услуг. Эти данные помогут организаторам здравоохранения в принятии решений об улучшении и расширении услуг для всех тех, кто в них нуждается. В каждом медицинском учреждении необходимо на регулярной основе (например, раз в месяц, квартал или полугодие) собирать следующие данные:

• • • • • • Число ВИЧ-инфицированных пациентов, обратившихся в учреждение (при дальнейших расчетах эта цифра будет использоваться как знаменатель по отношению к данным, указанным ниже);

число ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ (обнаружен HBsAg);

число ВИЧ-инфицированных пациентов с активным гепатитом B;

число ВИЧ-инфицированных пациентов с активным гепатитом B, получающих: ВААРТ с ламивудином;

ВААРТ без ламивудина;

препараты для лечения только гепатита В (например ИНФ или Пег-ИФН);

число ВИЧ-инфицированных пациентов, вакцинированных против гепатита B;

число умерших пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ с указанием причины смерти (например, поражение печени;

смерть, связанная с ВИЧ/СПИДом;

смерть, не связанная с ВИЧ/СПИДом, например несчастный случай, отравление наркотиками, суицид).

Библиография 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. Custer B et al. Global epidemiology of hepatitis B virus. Journal of Clinical Gastroenterology, 2004, 38(10 Suppl):S158–S168. World Health Organization. Hepatitis B. Geneva, WHO, 2002 (http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo2002_2.pdf, accessed 29 March 2006). Fung SK, Lok AS. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? Hepatology, 2004, 40(4):790–792. Thio C. Hepatitis B in the HIV-infected patient: epidemiology, natural history and treatment. Seminars in Liver Disease, 2003, 23:125–136. Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV coinfection. Journal of Hepatology, 2006, 44, Suppl 1:S6–S9. Konopnicki D et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS, 2005, 19(6):593–601. Niederau K et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine, 1996, 334:1422–1427. Conjeevaram HS, Suk-Fong Lok A. Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology, 2003, 38:S90–S103. Thio CL et al. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). The Lancet, 2002, 360(9349):1921–1926. Puoti M et al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: epidemiological features, clinical presentation and outcome. AIDS, 2004, 18(17):2285–2293. Levine OS et al. Seroepidemiology of hepatitis B virus in a population of injecting drug users;

association with drug injection patterns. American Journal of Epidemiology, 1995, 142(3):331–341. Pugh RNH et al. Preoperative assessment of patients with liver disease. British Journal of Surgery, 1973, 60:646–649. Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. The Lancet Infectious Diseases, 2002, 2(8):478–486. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2001, 34(6):1225–1241. Bonino F, Brunetto MR. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-HBe positive hepatitis B: an overview. Journal of Hepatology, 2003, 39(Suppl. 1):S160–163. Wildur K, Sidhur K. Beta blocker prophylaxis for patients with variceal haemorrhage. Journal of Clinical Gastroenterology, 2005, 39(5):435–440. Bedossa P, Poynard T, METAVIR Comparative Group. Inte- and intra-observer variation in the assessment of liver biopsy of chronic hepatitis C. Hepatology, 1994, 20:15–20. Simmonds et al. Epidemiological, clinical and therapeutic associations of hepatitis C types in western European patients. Journal of Hepatology, 1996, 24(5):517–524. Myers R et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. Journal of Hepatology, 2003, 39:222–230. Sandrin L et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound in Medicine & Biology, 2003, 29:1705–1713. De Ledinghen V et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C viruscoinfected patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2006, 41(2). Nunes D et al. HIV infection does not affect the performance of non-invasive markers of fibrosis for the diagnosis of hepatitis C virus-related liver disease. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2005, 40(5). Hassan MM et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology, 2002, 36:1206–1213. Lucas GM et al. Longitudinal assessment of the effects of drug and alcohol abuse on HIV-1 outcomes treatment in an urban clinic. AIDS, 2002, 16:767–774. Ferenci P, Formann E, Romeo R. Successful treatment of chronic hepatitis D with a short course of peginterferon alfa-2a. American Journal of Gastroenterology, 2005, 100(7):1626–1627. Cooksley W. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with chronic hepatitis B. Seminars in Liver Disease, 2004, 24(Suppl. 1):45–53. S Hadziyannis et al. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B: results after 5 years of therapy. Paper to the American Association for the Study of Liver Diseases, 11–15 November, 2005, San Francisco, California. Poster Number LB14. Marcellin P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine, 2003, 348:808–816. Soriano V, Puoti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV coinfection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS, 2005, 19(3):221–240. Bani-Sadr F et al. Ninety-six week efficacy of combination therapy with lamivudine and tenofovir in patients coinfected with HIV-1 and wild type hepatitis B virus. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39:1062–1064. Dore G et al. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral therapy-naive and experienced patients coinfected with HIV-1 and hepatitis B virus. Journal of Infectious Diseases, 2004, 189:1185–1192. Nelson M, Portsmouth S, Stebbing J. An open-label study of tenofovir in HIV-1 and hepatitis B virus coinfected individuals. AIDS, 2003, 17:F7–F10. Gish R et al. Dose range study of pharmacokinetics, safety and preliminary antiviral activity of emtricitabine in adults with hepatitis B virus infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46:1734–1740. Bang L, Scott L. Emtricitabine. Drugs, 2003, 63:2413–2424. Allavena C et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor–sparing combination of lopinavir/ritonavir and efavirenz in HIV-1 infected patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2005, 39(3):300–306.

36. Bessesen M et al. Chronic active hepatitis B exacerbations in HIV-infected patients following development of resistance to or withdrawal of lamivudine. Clinical Infectious Diseases, 1999, 28:1032–1035. 37. Benhamou Y et al. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV-infected patients. Hepatology, 1999, 30:1302–1306. 38. Liaw YF. Impact of YMDD mutations during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2001, 12 Suppl 1:67–71. 39. Liaw YF. Management of YMDD mutations during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2002, 17 Suppl 3:S333–S337. 40. Lada O et al. In vitro susceptibility of lamivudine-resistant hepatitis B virus to adefovir and tenofovir. Antiviral Therapy, 2004, 9:353–363. 41. Nunez M et al. Activity of tenofovir on hepatitis B virus replication in HIV-coinfected patients failing or partially responding to lamivudine. AIDS, 2002, 16:2352–2354. 42. Schildgen O et al. Successful therapy of hepatitis B with tenofovir in HIV-infected patients failing previous adefovir and lamivudine treatment. AIDS, 2004, 18 (17):2325–2327. 43. Mommeja-Marin H et al. Serum HBV-DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic hepatitis B infection: analysis and review of the literature. Hepatology, 2003, 37:1309–1319. 44. Drake A, Mijch A, Sasadeusz J. Immune reconstitution hepatitis in HIV and hepatitis B coinfection, despite lamivudine therapy as part of HAART. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39:129–132. 45. Dieterich DT et al. Drug-induced liver injury associated with the use of non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors. Clinical Infectious Diseases, 2004, 38 Suppl 2:S80–S89. 46. Martinez E et al. Hepatotoxicity in HIV-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15:1261–1268. 47. Sulkowski MS et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology, 2002, 35(1):182–189. 48. Sulkowski MS. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy containing HIV-1 protease inhibitors. Seminars in Liver Disease, 2003, 23(2):183–194. 49. Sulkowski MS et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA, 2000, 283(1):74–80. 50. Pol S, Lebray P, Vallet-Pichard A. HIV infection and hepatic enzyme abnormalities: intricacies of the pathogenic mechanisms. Clinical Infectious Diseases, 2004, 38 Suppl 2:S65–S72. 51. Aaron L et al. Tuberculosis in HIV-infected patients: a comprehensive review. Clinical Microbiology and Infection, 2004, 10(5):388–398. 52. Pan L et al. Effect of anti-tuberculosis therapy on liver function of pulmonary tuberculosis patients infected with hepatitis B virus. World Journal of Gastroenterology, 2005, 11(16):2518–2521. 53. McMahon M, Jilek B, Brennan T, et al. The anti-hepatitis B drug entecavir inhibits HIV-1 replication and selects HIV-1 variants resistant to ARV drugs. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;

February 25-28, 2007;

Los Angeles, California. Abstract 136LB. 54. MA McMahon, BL Jilek, TP Brennan, and others. The HBV Drug Entecavir - Effects on HIV-1 Replication and Resistance. New England Journal of Medicine 356(25): 2614-2621. June 21, 2007. 55. MS Hirsch. Entecavir Surprise. New England Journal of Medicine 356(25): 2641-2643. June 21, 2007.

56. Supplement to the Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents - October 57. 58. 59.

10, 2006. April 30, 2007 Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine vs lamivudine. Hepatology. 2006;

44:222A. [Abstract 91] Bzowej N, Chan H, Lai CL, et al. A randomized trial of telbivudine vs adefovir for HBeAg-positive chronic hepatitis B: week 52 results. Hepatology. 2006;

44:563A. [Abstract 1005] Idenix Pharmaceuticals (via PR Newswire). Sebivo (Telbivudine) Approved in European Union as a New Treatment for Chronic Hepatitis B Patients. Press release. April 30, 2007.

IX. Стратегии профилактики Мероприятия по ограничению распространения вирусных гепатитов включают: • вакцинацию против гепатитов В и А;

• профилактику передачи вируса гепатита B (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГC) от матери ребенку;

• снижение риска вирусных гепатитов (пропаганда безопасного полового поведения и снижение вреда, связанного с потреблением инъекционных наркотиков);

• консультирование по вопросам снижения вредных воздействий на печень;

• профилактику передачи вирусных гепатитов при переливании крови и продуктов крови;

• профилактику передачи вирусных гепатитов в медицинских учреждениях. 1. Вакцинация против гепатитов В и А 1.1. Гепатит B Всем ВИЧ-инфицированным пациентам без сочетанной инфекции ВГВ показана вакцинация против гепатита В. Ниже представлена схема вакцинации ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов против гепатита B (1, 2): • Вакцинация против гепатита В у пациентов с уровнем лимфоцитов СD4+ >500/мкл начинается с введения общепринятой дозы вакцины против гепатита В (20 мкг) в 0-й и 1-й месяц, а затем 3-й раз – между 6 и 12 месяцами. • Если число лимфоцитов CD4+ равно 200–500/мкл, рекомендуется интенсивная схема вакцинации. Вакцину вводят в дозе 20 мкг 4 раза (месяцы 0-, 1-, 2- и 12-й). При неэффективности первого курса вакцинации [уровень антител к поверхностному антигену ВГВ (HBsAg) <10 МЕ/л] вводят дополнительные дозы вакцины или проводят полный курс вакцинации в дозе 40 мкг 4 раза (месяцы 0-, 1-, 2- и 6–12-й) (3). • Считается, что адекватным ответом на вакцинацию является появление поствакцинальных антител к HBsAg в титре >100 МЕ/л (или, по крайней мере, не <10 МЕ/л). В исследованиях, посвященных вакцинации ВИЧ-инфицированных пациентов против гепатита B, вакцину вводили как 3 (месяцы 0-, 1- и 6-й), так и 4 (месяцы 0-, 1-, 2- и 12-й) раза (3, 4). • Пациенты с числом лимфоцитов CD4+ <200/мкл должны сначала получать антиретровирусную терапию (АРТ). Вакцинацию откладывают до клинически значимого восстановления иммунитета. Ее предпочтительно проводить, когда число лимфоцитов CD4 превысит 200/мкл. • По сравнению с пациентами без ВИЧ-инфекции, у ВИЧ-инфицированных лиц: меньше вероятность ответа на вакцинацию против гепатита B;

приблизительно в 30 раз снижен средний титр поствакцинальных антител;

быстрее снижается «защитный» титр поствакцинальных антител (на 40% в год по сравнению с 5% у не инфицированных ВИЧ). • Введение дополнительных доз вакцины в массовом порядке не рекомендуется. Напряженность поствакцинального иммунитета может со временем падать, подвергая пациента риску развития острого гепатита B в случае инфицирования. У ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется рано начинать мониторинг титра антител к HBsAg. Ревакцинацию проводят, когда этот показатель становится <10 МЕ/л.

Эффективность вакцинации против гепатита B зависит от числа лимфоцитов CD4+ (таблица №1).

Табл. 1. Ответ пациентов на вакцинацию против гепатита B в зависимости от числа лимфоцитов CD4+ (3, 5) Число лимфоцитов CD4+/ мкл Доля пациентов, у которых поствакцинальный титр антител к HBsAg >10 МЕ/л, % >500 87 >350 (стандартная доза вакцины) 39 >350 (удвоенная доза вакцины) 64 <350 26а а При тяжелом иммунодефиците следует оценить соотношение пользы вакцинации и риска гепатита B.

Категории взрослых лиц с повышенным риском инфицирования ВГВ, подлежащие вакцинации против гепатита В: • половые партнеры больных ВГВ;

• мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ);

• работники коммерческого секса;

• другие лица, имеющие многочисленных половых партнеров;

• пациенты с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП);

• потребители инъекционных наркотиков (ПИН);

• заключенные, независимо от пола;

• больные, находящиеся на гемодиализе;

• медицинские работники, контактирующие с кровью или ее компонентами. 1.2. Гепатит А Вакцинация против гепатита A показана всем пациентам с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ и ВГВ/ВИЧ, не инфицированым вирусом гепатита A (ВГА) и имеющим высокий риск заражения им. Эффективность вакцинации против гепатита A у ВИЧ-инфицированных лиц снижена и зависит от числа лимфоцитов CD4+. Если поствакцинальный иммунитет у ВИЧ-инфицированных пациентов формируется, то средний титр антител к вирусу ВГА примерно в 10 раз ниже, чем у лиц без ВИЧ-инфекции. Минимальный титр антител, необходимый для предупреждения гепатита A, неизвестен. В таблице № 2 представлены результаты исследования эффективности вакцинации ВИЧ-инфицированных пациентов против гепатита А, в котором за минимальный титр поствакцинальных антител к ВГА было принято значение 33 МЕ/л.

• • • • Таблица 2. Ответ пациентов на вакцинацию против гепатита A в зависимости от числа лимфоцитов CD4+ (6) Число лимфоцитов CD4/мкл Доля пациентов, у которых поствакцинальный титр антител к ВГА >33 МЕ/л, % Через 7 мес Через 9 мес 73 67 500 200–499 53 69 <200 11 9а а При тяжелом иммунодефиците необходимо оценить соотношение пользы вакцинации и риска гепатита A • • Несмотря на сниженный ответ пациентов с иммунодефицитом на вакцинацию против гепатита A, ВОЗ рекомендует проводить вакцинацию при любом числе лимфоцитов CD4. При тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов CD4 <200/мкл) одновременно проводится пассивная иммунизация (введение иммуноглобулина). Пациентам, не отвечающим на вакцинацию против гепатита А, необходимо провести ревакцинацию сразу же после повышения уровня лимфоцитов CD4+ в ответ на высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) (в идеале 500/мкл). Существует ряд противопоказаний к вакцинации против гепатита A, о которых необходимо помнить, хотя вакцина против гепатита A является инактивированной и соблюдение особых предосторожностей при вакцинации пациентов с иммунодефицитом не требуется. • Вакцину против гепатита A не применяют, если в прошлом она вызывала тяжелую аллергическую реакцию. • У пациентов со среднетяжелым или тяжелым острым заболеванием вакцинацию откладывают до улучшения состояния больного. • Безопасность вакцины против гепатита A во время беременности не определялась. Инактивированная вакцина теоретически не должна представлять опасности для плода. Вопрос о вакцинации решают после оценки соотношения риска вакцинации и риска гепатита A и его осложнений. 2. Профилактика передачи вирусов гепатита от матери ребенку 2.1. Профилактика передачи ВГВ • • • • • • • • В рамках пренатальной диагностики гепатита В все ВИЧ-инфицированные беременные женщины должны пройти исследование на HBsAg. Всем беременным с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ, нуждающимся или не нуждающимся в АРТ по состоянию собственного здоровья, в состав АРТ включают ламивудин, поскольку он эффективен против обоих вирусов. Риск передачи ВГВ снижается при подавлении репликации вируса. АРТ у беременных с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ проводят по тем же схемам, как и у беременных женщин с моноинфекцией ВИЧ. Вакцинация новорожденных против гепатита B в первые 12 часов после рождения предупреждает инфекцию в 95% случаев (7). Одновременное применение иммуноглобулина против гепатита B малоэффективно, поэтому его назначают после оценки соотношения пользы и стоимости. Если у матери выявлен HBsAg, новорожденному в первые 12 часов после рождения вводят вакцину, содержащую HBsAg и 0,5 мл иммуноглобулина против гепатита B. Далее у этих детей вакцинацию можно проводить по обычному графику – 3 дозы вакцины (месяцы 0-, 1- и 6-й). Если новорожденный весит менее 2000 г, иммуногенность 1-й дозы вакцины снижена. В этом случае вводят 4 дозы вакцины (месяцы 0-, 1-, 2–3- и 6–7-й) (8). У детей, рожденных HBsAg-положительными матерями, необходимо провести исследование на HBsAg и антитела к нему в возрасте 9 и 18 месяцев. Если титр антител ниже 10 МЕ/мл, необходимо повторить полную серию вакцинации (3 дозы). Определять у этих детей антитела к ядерному антигену ВГВ (HBcAg) нецелесообразно, потому что пассивно приобретенные материнские антитела могут выявляться у ребенка до возраста 24 месяцев. Если к моменту родов статус беременной женщины в отношении ВГВ неизвестен, а позже выявлена ВГВ-инфекция, в течение первых 7 суток жизни новорожденному можно ввести иммуноглобулин против гепатита B. Если данные о ВГВ-статусе у матери отсутствуют, а вес ребенка при рождении менее 2000 г, вакцину и иммуноглобулин назначают одновременно сразу после рождения. Если мать не инфицирована ВГВ, 1-ю дозу вакцины против гепатита B новорожденному вводят в родильном доме. Исключение составляют дети, вес которых при рождении менее 2000 г. Поскольку иммуногенность вакцины против гепатита B в этой группе снижена, вакцинацию необходимо отложить, пока ребенку не исполнится 1 месяц (9). 2.2. Профилактика передачи ВГС • • • Частота передачи ВГС от ВИЧ-инфицированной матери ребенку высока и составляет 5–20% (10). Если возможно, женщинам детородного возраста предлагают пройти курс лечения гепатита C до беременности. Несмотря на выявление нескольких факторов риска передачи ВГС от матери ребенку, на сегодняшний день не существует вмешательств по предупреждению вертикальной передачи ВГС. Обычно для предупреждения передачи ВИЧ от матери ребенку, беременным женщинам предлагают плановое кесарево сечение. Однако, если вирусная нагрузка <1000 копий/мл, возможны естественные роды. Согласно имеющимся данным, те же рекомендации применимы для женщин с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ (11, 12). Профилактика эмбриопатии, вызванной рибавирином, включает: проведение теста на беременность до начала лечения гепатита С и ежемесячно во время лечения;

проведение консультирования (для женщины и ее полового партнера) о необходимости избегать зачатия и использовать презервативы, пока хотя бы один из них принимает рибавирин и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после окончания лечения.

3. Профилактика и снижение риска инфицирования 3.1. Безопасное сексуальное поведение • • Консультирование по вопросам безопасного сексуального поведения и использования презервативов при любых формах проникающих половых контактов необходимо проводить как для общей популяции, так и для уязвимых групп (работники коммерческого секса, ПИН, МСМ и т. д.). Презервативы являются эффективным средством предупреждения половой передачи ВИЧ, ВГВ и ВГС. Половая передача ВГА наблюдается в основном у МСМ, практикующих оральноанальные контакты. Для профилактики заражения применяют разрезанный вдоль презерватив либо пищевую пластиковую пленку, которыми закрывают перианальную область перед оральным контактом.

3.2. Снижение вреда, связанного с потреблением инъекционных наркотиков • • ПИН входят в группу повышенного риска заражения вирусами, передающимися с кровью (ВИЧ, ВГА, ВГВ, ВГС и вирус гепатита D), не только из-за особенностей сексуального поведения, но также из-за практики совместного использования инъекционного оборудования. В некоторых европейских странах более 70% случаев ВИЧ-инфекции выявляется в этой популяции (13). Эффективные стратегии, основанные на принципах доказательной медицины и направленные на снижение риска передачи ВГВ и ВГС при инъекционном потреблении наркотиков, включают: вовлечение ПИН в программы снижения вреда, в ходе которых, в частности, проводится обмен шприцев и игл, а также заместительная терапия опиоидами;

консультирование лиц, практикующих опасные формы сексуального и инъекционного поведения (особенно инфицированных ВГВ и/или ВГС).

4. Консультирование по вопросам снижения вредных воздействий на печень Все пациенты должны пройти консультирование с предоставлением следующих рекомендаций, направленных на уменьшение вредных воздействий на печень: • Необходимо снизить потребление алкоголя до 10 г/сутки пересчете на чистый спирт или полностью отказаться от его употребления. • Следует бросить курить, поскольку по данным некоторых исследований, курение повышало риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с хроническим гепатитом B. Алкоголь и курение могут действовать синергично (14). • Обнаружено, что основной активный компонент конопли – эндоканнабиноид (входит в состав марихуаны и гашиша) обладает целым спектром физиологических и патофизиологических воздействий. Недавно показано, что эти воздействия играют роль в нарушении печеночного кровотока при циррозе печени (15). • Особенности питания, по-видимому, не влияют на активность или тяжесть гепатита B. Однако избыток железа снижает эффективность лечения интерферонами и повышает риск ГЦК. Таким образом, необходимо избегать назначения препаратов железа пациентам, у которых нет дефицита этого элемента (16). • Избыток витамина A оказывает прямое гепатотоксическое действие, поэтому этот витамин назначают только при его дефиците (17). • С осторожностью следует применять лекарственные травы (лучше отказаться от них совсем). Многие лекарственные растения оказывают выраженное гепатотоксическое действие (18), например, ларрея трехзубчатая, окопник лекарственный, дубровник, плаун пильчатый и перец опьяняющий (кава-кава). Из-за отсутствия стандартов на пищевые добавки их составы и дозировки могут варьировать в широких пределах. • При наличии сопутствующей жировой дистрофии печени неалкогольной этиологии рекомендуют: снижение веса;

достижение и поддержание нормального уровня триглицеридов сыворотки;

лечение сахарного диабета. 5. Профилактика передачи вирусов гепатита при переливании крови и продуктов крови. Мероприятия, направленные на профилактику передачи возбудителей вирусных гепатитов при переливании крови и продуктов крови, включают: • определение HBsAg и антител к ВГС во всех продуктах крови;

11 • определение антител к HBcAg и количественное определение РНК ВГС ;

• инактивацию вирусов в препаратах, получаемых из плазмы. 6. Профилактика вирусных гепатитов в медицинских учреждениях Поскольку выявить всех лиц, инфицированных передающимися с кровью патогенами, невозможно, разработаны рекомендации по профилактике ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов у медицинских работников. Согласно этим рекомендациям, всех пациентов следует считать потенциальными носителями возбудителей этих инфекций. Кровь и другие биологические жидкости считаются потенциальными источниками заражения, и при контакте с ними необходимо применять универсальные меры защиты. Мероприятия по профилактике вирусных гепатитов в медицинских учреждениях включают: • контроль распространения инфекции, в частности тщательную стерилизацию медицинских и стоматологических инструментов и оборудования;

• борьбу с чрезмерным использованием парентерального введения препаратов и пропаганду методик безопасных инъекций среди медицинских работников;

Даже проведение такого скрининга не может полностью исключить риск передачи инфекции.

• обязательную вакцинацию всех медицинских работников, контактирующих с кровью или ее компонентами, против гепатита B.

Профилактику гепатитов B и С в медицинских учреждениях проводят так же, как профилактику ВИЧ-инфекции.

Библиография 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Tedaldi E et al. Hepatitis A and B vaccination practices for ambulatory patients infected with HIV. Clinical Infectious Diseases, 2004, 38:1478–1484. Welch K, Morse A. Improving screening and vaccination for hepatitis B in patients co-infected with HIV and hepatitis C. American Journal of Gastroenterology, 2002, 97:2928–2929. Rey D et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine, 2000, 18:1161–1165. Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatology, 2000,7 Suppl 1:7–8. Fonseca MO et al. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a standard dose to a double dose. Vaccine, 2005, 22:2902–2908. Kemper CA et al.. Safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine in human immunodeficiency virus-infected patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Journal of Infectious Diseases, 2003, 187(8):1327–1331. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (the Pink Book) 8th edition. Atlanta, Centers for Disease Control, National Immunization Program, 2004. Hepatitis B. In: Pickering LK, ed. 2003 Report of the Committee on Infectious Disease (the Red Book) 26th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2003:328. Mast EE et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis b virus infection in the United States. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part 1: Immunization of infants, children, and adolescents. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2005, 54(RR-16):1–31. Mast EE et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. Journal of Infectious Diseases, 2005, 192(11):1880–1890. Pembreya L, Newella ML, Tovob PA. The management of HCV-infected pregnant women and their children, European paediatric HCV network. Journal of Hepatology, 2005, 43(3):515–525. Ferrero S et al. HIV-HCV co-infection during pregnancy. Minerva Ginecologica, 2005, 57(6):627–635 Nardone A. Transmission of HIV/AIDS in Europe continuing. Eurosurveillance, 2005: 10(11) (http://www.eurosurveillance.org/ew/2005/051124.asp#1 accessed 16 February 2006). Yu M, et al. Prospective study of hepatocarcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. American Journal of Epidemiology, 1997, 145:1039. Gabbay E et al. Endocannabinoids and liver disease: a review. Liver International, 2005, 25(5):921–926. Mandishona E et al. Dietary iron overload as a risk factor for hepatocellular carcinoma in black Africans. Hepatology, 1998, 27:1563–1566. Shintaku T et al. Hepatic histopathology of a vitamin A overdose in mouse liver. Journal of Electron Microscopy, 1998, 47(3):263–267. Estes JD et al. High prevalence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepatic failure. Archives of Surgery, 2003, 138(8):852–858.

Приложение 1. Лабораторная диагностика гепатита C (31) Определение антител к ВГС Обследование пациентов на ВГС-инфекцию начинают с определения антител к ВГС. Сегодня доступны высокочувствительные методы, например, иммуноферментный анализ (ИФА), с помощью которого определяют специфические антитела к ВГС. При этом выявляют смесь антител к различным антигенным детерминантам ВГС: к белку нуклеокапсида, неструктурным белкам NS3 и NS4, а в тестах третьего поколения – к NS5 (1, 6). Чувствительность и специфичность современных методов определения антител к ВГС в ИФА при нормальном иммунитете и активной репликации вируса (наличие РНК ВГС) превышают 99%. Важно помнить, что при остром гепатите C в первые 3–8 недель после заражения антитела могут не определяться. Наличие антител к ВГС свидетельствует об имеющейся или о перенесенной в прошлом инфекции. При хронической инфекции антитела присутствуют в течение неопределенно долгого периода времени, но в случае элиминации вируса (спонтанного или в результате лечения) их титр может снижаться (они могут даже исчезнуть совсем). Для подтверждения положительных результатов ИФА в популяциях низкого риска, например у здоровых доноров крови, раньше применяли различные тесты, в частности иммуноблоттинг. Сейчас этот подход устарел в связи с высокой эффективностью современного ИФА и общедоступностью анализа на РНК ВГС. В банках донорской крови недавно внедрена система NAT-тестирования (Nucleic Acid Testing - определение нуклеиновых кислот). В рамках этой системы анализируют объединенные образцы крови, полученные от нескольких доноров;

при обнаружении РНК ВГС исследуют каждый из образцов, входящих в данную смесь. После введения такого тестирования вероятность передачи ВГС через донорскую кровь снизилась примерно до 1 случая на 1 миллион переливаний крови. Качественное определение РНК ВГС РНК ВГС можно обнаружить в крови уже через несколько дней после заражения. Качественные методы определения РНК в целом чувствительнее большинства современных количественных методов. Однако чувствительность новейших количественных методов очень высока, и в будущем они, возможно, вытеснят качественные. Процедура качественного определения начинается с выделения РНК из клинических образцов. В большинстве диагностических центров этот процесс полностью автоматизирован, что повышает воспроизводимость результатов. Затем РНК амплифицируется с помощью ПЦР, либо транскрипционной амплификации (ТА). В настоящее время в продаже имеются два набора для качественного определения РНК ВГC: набор, основанный на ПЦР (Cobas Amplicor HCV, версия 2.0, фирма Roche), чувствительность которого составляет 50 МЕ/мл, и набор, в котором используется ТА (Versant HCV RNA, фирма Bayer) – его чувствительность достигает 5–10 МЕ/мл. Специфичность обоих диагностикумов близка к 100%. «АмплиСенс HCV-240/ВКО-440» (Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора) аналитическая чувствительность тест-системы - 5103 ГЭ РНК ВГС в плазме периферической крови.

Количественное определение РНК ВГС При хронической ВГС-инфекции концентрация РНК ВГС в крови почти не меняется со временем (90). Концентрацию РНК ВГС определяют двумя методами. 1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) Метод основан на амплификации вирусной РНК в присутствии определенного количества стандарта – синтетической РНК. По окончании ПЦР измеряют соотношение амплифицированной вирусной матрицы и стандартных ампликонов. Недавно разработан метод ПЦР в режиме реального времени, у которого много преимуществ – простота, быстрота, более широкий линейный диапазон концентраций РНК ВГС и крайне малый риск контаминации. Сейчас новый метод постепенно заменяет обычные методики ПЦР. 2. Метод разветвленной ДНК Другой способ количественного определения РНК ВГС – амплификация сигнала. При этом выделенный из вириона вирусный геном гибридизуется в растворе с соответствующими зондами. Получившиеся гибридные молекулы иммобилизуются в лунках микропланшетов. Дополнительные зонды связывают вирусную РНК с молекуламиусилителями разветвленной ДНК. Амплификация сигнала при гибридизации разветвленной ДНК с олигонуклеотидными зондами, конъюгированными со щелочной фосфатазой, позволяет выявить и определить количество РНК ВГС. Определение генотипа ВГС (91) Для определения генотипа ВГС применяются два метода. Наиболее распространен метод обратной транскрипции–ПЦР (ОТ-ПЦР), основанный на анализе 5'-нетранслируемой области генома ВГС. Ошибки при определении генотипа редки, но возможны при исследовании генотипа 1 и некоторых изолятов генотипа 4;

при определении подтипа ошибки происходят в 15–20% случаев. Это обусловлено высокой консервативностью нуклеотидной последовательности данной области генома. На территории РФ зарегистрирована отечественная тест-система «АмплиСенс-50-R HCV-генотип» для амплификации участков кДНК вируса гепатита С, генотипов 1a, 1b, 2, 3а (Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора).

• Генотип ВГС можно также определить выявлением типоспецифических антител. При разработке методик конкурентного ИФА (Murex HCV EIA) и иммуноблоттинга (RIBA, Chiron Corp) было использовано несколько антигенных детерминант, выявленных в составе белка NS4 и белков нуклеокапсида ВГС. Показано, что точность определения антител к ВГС у ВИЧ-инфицированных пациентов снижена. Кроме того, отмечены случаи сероконверсии в период ВААРТ (скорее всего, вследствие восстановления иммунитета). Однако методы ИФА последнего поколения используют сразу несколько антигенов ВГС и характеризуются высокой чувствительностью определения антител к ВГС у этой группы пациентов. Недавно в образцах сыворотки крови, взятых у 559 ВИЧ-инфицированных ПИН и у 944 ПИН без ВИЧ-инфекции, выявляли антитела к ВГС с помощью метода ИФА третьего поколения и РНК ВГС с помощью одного из общепринятых методов. Антитела к ВГС были обнаружены у 547 (97,8%) ВИЧ-инфицированных, и только у одного ВИЧ-инфицированного без антител к ВГС была найдена РНК ВГС (27, 28). Сходные данные были получены при исследовании пациентов без ВИЧ-инфекции. Таким образом, новейшие методы определения антител к ВГС позволяют получать достаточно надежные результаты у пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ. Приложение 2. Биохимические методы оценки фиброза печени Таблица 13. Первые сообщения, касающиеся основных биохимических методов оценки фиброза печени Число пациентов Сывороточные маркеры Отношение активности АсАТ к числу тромбоцитов Индекс Форнса (возраст, активность ГГТП, холестерин, число тромбоцитов) Выраженный фиброз 3 по системе Ishak ППХК а Пороговое значение (95% ДИ) Непрямые методы 0,88 (0,80–0,96) 1,5 Чувствительность 41% Специфичность 95% ПЦПР б ПЦОР в Примечания Wai et al. (92) 88% 64% Forns et al. (93) 2 по системе METAVIR 0, <4, 94% 51% 40% 96% Ziol at el. (94) FibroScan™ (УЗ- эластография печени) 2 по системе METAVIR 0,79 (0,73–0,84) >8, 56% 91% 88% 56% Imbert-Bismut et al. (95) FibroTest ™ (2-макроглобулины, 2-глобулины, -глобулины, аполипопротеин A1, общий билирубин, ГГТ) Комбинация FibroScan™ и FibroTest™ 2 по системе METAVIR 0,87 (стандартное отклонение 0,34) 0, 87% 59% 63% 85% Castera et al. (96) 2 по системе METAVIR 0,88 (0,82–0,92) Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Простой метод;

точно предсказывает выраженный фиброз и цирроз Незначительный фиброз выявляет примерно в половине случаев;

уровень холестерина позволяет учесть влияние вмешивающихся факторов Хорошо выявляет цирроз;

достоинство метода – непрерывность значений Ложноположительные результаты при воспалении и гемолизе;

тест подтвержден на большой выборке Сочетание методов повышает эффективность диагностики На всех стадиях отсутствует неопределенный результат Patel et al. (97) Fibrospect (гиалуроновая кислота, тканевой ингибитор металлопротеиназы 1, 2-макроглобулин) 2 по системе METAVIR Прямые методы 0,831 0, 77% 73% 74% 76% Kelleher et al. (98) Индекс SHASTA (гиалуроновая кислота, альбумин, АсАТ) 3 по системе Ishak 0, 0, 88% 72% 55% 94% Rosenberg et al. (99) ELF (пропептид коллагена III типа, тканевой ингибитор металлопротеиназы 1, гиалуроновая кислота) 3 или 4 по системе Шейера 0,80 (0,76–0,85) 0, 90,5% 41% 99% 92% Выявляет ранние стадии фиброза у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ Одобрен для диагностики заболеваний различной этиологии;

высокая воспроизводимость, возможность автоматизации а ППХК - Площадь под характеристической кривой;

б ПЦПР - Прогностическая ценность положительного результата;

в ПЦОР -Прогностическая ценность отрицательного результата.

Приложение 3. Опросники для выявления злоупотребления алкоголем Ниже дан краткий обзор самых распространенных опросников для выявления пристрастия к алкоголю. Опросник CAGE Название опросника (100) составлено из первых букв английских ключевых слов четырех следующих вопросов (Cut, Annoyed, Guilty, Eye-opener): 1. Вы когда-либо чувствовали, что вам необходимо меньше (Cut down) пить? (да/нет) 2. Вас раздражают (Annoyed) люди, которые осуждают ваше пристрастие к спиртному? (да/нет) 3. Вы когда-нибудь испытывали чувство вины (Guilty) по поводу вашего пристрастия к алкоголю? (да/нет) 4. У вас когда-нибудь возникало желание выпить с утра, как только вы проснулись (Eye-opener), чтобы привести в порядок нервы и взбодриться? (да/нет): Оценка ответов: 0 баллов (нет) или 1 балл (да);

более высокий балл указывает на проблемы с алкоголем. Общая сумма 2 балла или больше означает клинически значимое злоупотребление алкоголем. Опросник AUDIT Опросник AUDIT (101) был разработан как простой метод скрининга злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости и вредных последствий алкоголизма (таблица №14 ниже). Достоинства этого опросника: • международная стандартизация (единственный опросник, который используется для скрининга, разработанный для международного применения);

• позволяет определить опасные и вредные последствия злоупотребления алкоголем, а также возможную зависимость от алкоголя;

• краткий, быстрый и универсальный тест;

• предназначен для работников первичной медицинской помощи;

• нацелен на оценку употребления алкоголя за последнее время. Результат, равный 8 баллам у мужчин и 7 баллам у женщин, говорит о вероятном злоупотреблении алкоголем. Результат 13 баллов и выше, скорее всего, означает, что употребление алкоголя наносит вред здоровью.

Таблица 14. Опросник AUDIT 1. Как часто вы употребляете спиртные напитки? (0) Никогда (1) Раз в месяц или реже (2) 2–4 раза в месяц (4) 4 раза в неделю или чаще 2. Сколько стандартных порций алкоголя вы обычно употребляете в те дни, когда пьете спиртные напитки? (0) 1–2 (1) 3–4 (2) 5–6 (3) 7–9 (4) 10 или более 3. Как часто вы употребляете 6 или более стандартных порций алкоголя? (0) Никогда (1) Реже раза в месяц (2) Раз в месяц (3) Раз в неделю (4) Каждый или почти каждый день 4. Как часто за последний год вы, начав пить, не могли остановиться? (0) Никогда (1) Реже раза в месяц (2) Раз в месяц (3) Раз в неделю (4) Каждый или почти каждый день 5. Как часто за последний год вы не выполняли свои обязанности из-за употребления спиртных напитков?

(3) 2–3 раза в неделю (4) Каждый или почти каждый день 6. Как часто за последний год вам требовалось опохмелиться утром, чтобы прийти в себя после приема спиртных напитков накануне вечером? (0) Никогда (1) Реже раза в месяц (2) Раз в месяц (3) Раз в неделю (4) Каждый или почти каждый день 7. Как часто за последний год вы испытывали чувство вины или угрызения совести из-за своего пьянства? (0) Никогда (1) Реже раза в месяц (2) Раз в месяц (3) Раз в неделю (4) Каждый или почти каждый день 8. Как часто за последний год вы не могли вспомнить, что происходило накануне вечером, из-за того, что были пьяны? (0) Никогда (1) Реже раза в месяц (2) Раз в месяц (3) Раз в неделю (4) Каждый или почти каждый день 9. Пострадал ли кто-нибудь или вы сами в результате вашего пьянства? (0) Нет (2) Да, но не за последний год (4) Да, за последний год 10. Ваши родные, друзья, врачи или другие медицинские работники были обеспокоены тем, что вы пьете и предлагали вам бросить пить? (0) Нет (2) Да, но не за последний год (4) Да, за последний год Источник: Baber et al., 2001 (101).

(0) Никогда (1) Реже раза в месяц (2) Раз в месяц (3) Раз в неделю Приложение 4. Ведение больных с терминальной стадией заболевания печени Гепатоцеллюлярная карцинома Поскольку продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно в развитых странах, где имеется доступ к ВААРТ, возросла, то у тех, кто в прежнее время умер бы от осложнений СПИДа, может развиваться ГЦК. Предполагается, что клиническая значимость этой проблемы в популяциях ВИЧ-инфицированных будет расти (76, 102-104). Ранняя диагностика ГЦК особенно важна у пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ, поскольку у них опухоль прогрессирует быстрее и на поздних стадиях ВИЧинфекции неизлечима (59). Следовательно, решающее значение приобретает профилактика ГЦК. В 2000 году Европейская гепатологическая ассоциация (EASL) разработала рекомендации по ведению пациентов с ГЦК (в настоящее время они перерабатываются) (105). Однако с учетом больших различий в эпидемиологии этого заболевания и доступности лечения в разных географических регионах универсальная применимость таких рекомендаций кажется проблематичной. Рекомендации по лечению ГЦК у ВИЧ-инфицированных пациентов не разработаны. Ранняя диагностика ГЦК В рекомендациях Европейской гепатологической ассоциации от 2000 года указаны критерии отбора пациентов и периодичность обследований (105). Если есть возможность трансплантации печени, пациентов с циррозом печени обследуют каждые 6 месяцев. Такой интервал скрининга установлен для того, чтобы выявлять опухоли, не превышающие 3 см в диаметре. При тревожных результатах обследования пациента направляют в специализированный центр для диагностики и определения стадии заболевания. Скрининг пациентов с циррозом печени для выявления ГЦК обычно заключается в проведении УЗИ и измерении уровня -фетопротеина с интервалом в 6 месяцев (77, 106). Уровень -фетопротеина >400 нг/мл подтверждает диагноз ГЦК. Лечение ГЦК Лечение ГКК подразделяют на радикальное и паллиативное (77, 105). Радикальное лечение включает: • хирургическое удаление опухоли;

• трансплантацию печени;

• эмболизацию печеночной артерии;

• чрескожную инъекцию этанола при небольших опухолях, которые не предполагается удалять хирургическим путем;

в рандомизированных контролируемых испытаниях и в одном мета-анализе продемонстрировано некоторое увеличение выживаемости после химиоэмболизации.

Чаще всего хирургическое удаление опухоли и трансплантация печени невозможны изза цирроза или поздней стадии ГЦК на момент постановки диагноза. Ранняя стадия ГЦК Ранней стадией ГЦК считается одиночная опухоль диаметром <5 см или до трех опухолей диаметром <3 см каждая при сохранной функции печени (4, 8). В отсутствие ВИЧинфекции возможно успешное радикальное лечение, хотя его эффективность и последующая выживаемость варьируют. При хирургическом удалении опухоли и трансплантации печени в 60-70% случаев достигается пятилетняя выживаемость. Однако частота рецидивов достигает 50% через 3 года и 70% через 5 лет. Чрескожная инъекция этанола примерно в 80% случаев приводит к полному разрушению опухоли, если ее размеры не превышают 3 см. При крупных или множественных опухолях эффективность метода ниже (105). Поздняя стадия ГЦК Примерно у половины пациентов диагноз ГЦК устанавливают на поздней стадии заболевания (77, 105). В этих случаях обычно назначают паллиативное (местное или общее) лечение (4). Единственный метод паллиативного лечения, который повышает выживаемость (при условии тщательного отбора пациентов), – химиоэмболизация печеночной артерии. Профилактика и рецидивы У ВИЧ-инфицированных пациентов, как правило, имеются такие дополнительные факторы риска развития ГЦК, как злоупотребление алкоголем и сопутствующий гепатит B. ВИЧ-инфицированным пациентам настоятельно рекомендуется вакцинация против гепатита B. При обнаружении у ВИЧ-инфицированных хронического гепатита C последний необходимо лечить комбинацией ИФН с рибавирином. Ортотопическая трансплантация печени При терминальной стадии гепатита единственным методом лечения остается ортотопическая трансплантация печени (ОТП). Данные, накопленные за последние 5 лет в Северной Америке и Европе, свидетельствуют о том, что 3-летняя выживаемость у отобранных ВИЧ-инфицированных реципиентов печени сходна с таковой у реципиентов без ВИЧ-инфекции (107–110). Следовательно, сама по себе ВИЧ-инфекция не является противопоказанием к трансплантации печени. Поскольку у ВИЧ-инфицированных пациентов выживаемость при ТСЗП ниже, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции, решать, возможна ли ОТП, следует при появлении первых признаков печеночной недостаточности. Современные критерии отбора ВИЧ-инфицированных пациентов для трансплантации печени: • отсутствие в анамнезе связанных с ВИЧ-инфекцией новообразований или оппортунистических инфекций, за исключением инфекций, которые можно предупредить и успешно лечить (например, ТБ, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii);

• число лимфоцитов CD4+ >100/мкл;

• концентрация РНК ВИЧ в плазме снижается под влиянием АРТ. Потребители наркотиков должны на протяжении 2 лет перед ОТП воздерживаться от употребления героина и кокаина, при одновременном лечении героиновой зависимости метадоном трансплантацию можно проводить. Основные осложнения после трансплантации связаны с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями между АРВ-препаратами и иммуносупрессорами, а также с рецидивами гепатита C, который является одной из главных причин смертности после трансплантации. Данных по применению ПЕГ-ИФН и рибавирина в этой популяции очень мало.

Таблица 15. Трехлетняя выживаемость пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее, перенесших трансплантацию печени в период до появления ВААРТ и после этого До ВААРТ (до 1996 г.) После появления ВААРТ (1996–2004 гг.) ВИЧ-инфицированные ВИЧ-инфицированные Пациенты без ВИЧ-инпациенты (n=32) пациенты (n=24) фекции (UNOS)* (n=5225) Выживаемость Один год 69% 87% 87% Два года 56% 73% 82% Три года 44% 73% 79% * Объединенная сеть по распределению донорских органов Источник: Tzakis et al.;

1990;

Mir et al., 1990;

Ragni et al., 2003 (108–110).

Приложение 5. Направления исследований и новые методы лечения сочетанной инфекции ВГС и ВИЧ Эпидемиология Необходимы исследования, посвященные эпидемиологии и социальным последствиям сочетанной инфекции ВГС и ВИЧ, особенно, в группах риска. Лечение ВИЧ-инфекции Нужно установить, в какой момент лучше всего начинать ВААРТ при сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС. Патофизиология и лечение гепатита C • • • Необходимо подтвердить пригодность неинвазивных методов оценки фиброза и прогрессирования поражения печени. Настоятельно требуются длительные наблюдения за пациентами с УВО и без него, чтобы выявить поздние рецидивы гепатита, определить длительность гистологического улучшения и влияние на такие клинически значимые исходы, как печеночная недостаточность, ГЦК и смерть. Актуальны исследования по патофизиологии гепатита C, включающие изучение внепеченочных резервуаров вируса и иммунного ответа на ВГС-инфекцию.

Совершенствование тактики лечения гепатита С Необходимо также изучить следующие вопросы: • повышение эффективности существующих методов лечения (например, увеличение доз рибавирина и ПЕГ-ИФН);

• определение оптимальной продолжительности лечения;

• определение ценности поддерживающей терапии;

• разработка оптимальной тактики лечения, замедляющей прогрессирование заболевания. Повышение дозы рибавирина Нужно установить оптимальную дозу рибавирина при лечении гепатита C, вызванного генотипом 1, и выяснить, приносит ли пользу увеличение продолжительности лечения. Оптимальная доза рибавирина пока не установлена. Возможно, что при увеличении дозы возрастет и частота УВО. В большинстве опубликованных исследований, посвященных лечению пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ, для того чтобы избежать развития анемии, назначали рибавирин в дозе 800 мг. При ВИЧ-инфекции, особенно на фоне приема зидовудина, анемия наблюдается очень часто. Однако в отсутствие ВИЧинфекции при гепатите C, вызванным генотипом 1, назначение рибавирина в дозе 1 г (при массе тела 75 кг) и 1,2 г (при массе тела >75 кг) чаще приводит к достижению УВО, чем назначение рибавирина в дозе 800 мг (49). Возможно, в новых схемах лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов также стоит увеличить дозу рибавирина. Важно отметить, что в исследовании, проведенном в университете Барселоны (5), при назначении рибавирина по схеме 800 мг в сутки при массе тела <60 кг, 1 г в сутки при массе тела 60–75 кг и 1,2 г в сутки при массе тела >75 кг пациенты хорошо переносили высокие дозы препарата.

Повышение дозы ИФН Возможно, использование более высоких доз ИФН повысит частоту УВО, но у ВИЧинфицированных пациентов подобных исследований не проводили. Продолжительность лечения гепатита С Нужно изучить эффективность более короткого курса лечения гепатита C, вызванного генотипами ВГС 2 и 3. У больных ХГС, вызванной генотипами 2 или 3, без ВИЧ-инфекции, при длительности лечения 48 и 24 недели частота достижения УВО одинакова. Однако подобные исследования с участием ЛЖВС не проводились (5). Таким образом, у таких пациентов, прежде чем рекомендовать сокращение продолжительности лечения, следует изучить другие схемы приема препаратов. С другой стороны, при ВГС 1 и высокой вирусной нагрузке ВГС было бы полезно оценить пользу от более длительного курса лечения. Поддерживающая терапия ИФН Настоятельно рекомендуется исследовать применение поддерживающей терапии ИФН (в том числе установить оптимальную дозу препарата и продолжительность лечения) на поздних стадиях гепатита C, а также в отсутствии УВО. Цель поддерживающей терапии – не достижение УВО, а снижение частоты развития ТСЗП. Основой для такого подхода послужили приведенные выше данные о гистологическом ответе, полученные в исследовании ACTG 5071 (4). Подобные исследования проводят сейчас как у ВИЧ-инфицированных пациентов (исследование SLAM-C - Долговременная супрессивная антивирусная терапия у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС), так и у пациентов без ВИЧ-инфекции (исследование HALT-C - Испытание долговременной терапии гепатита C с целью борьбы с циррозом), но пока вопрос остается открытым. Острая ВГС-инфекция Необходимо разработать оптимальную тактику лечения острой ВГС-инфекции у ВИЧинфицированных пациентов. Новые методы лечения гепатита С Существующие методы лечения ВГС-инфекции недостаточно эффективны, плохо переносятся и не обеспечивают нужного качества жизни, поэтому необходима разработка новых, более совершенных препаратов. Во II и III фазу клинических испытаний новых препаратов следует включать прежде всего пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС, поскольку в этой популяции вирусные гепатиты прогрессируют быстрее. Сейчас изучаются многие соединения, пригодные для использования в качестве противовирусных препаратов. В число препаратов, которые уже проходят II фазу клинических испытаний (111) включены: • Вирамидин (Valeant) – предшественник рибавирина, который, как подтвердила II фаза клинических испытаний, гораздо реже вызывает анемию. При этом по частоте УВО вирамидин не уступал рибавирину. Сейчас проводится III фаза клинических испытаний препарата.

• • • • Альбуферон-альфа (Albuferon-alfa™, Human Genome Sciences) – химерный белок, состоящий из альбумина и ИНФ. Период полувыведения препарата из организма продолжительнее, чем у ИНФ. Интерлейкин-2 (ИЛ-2). Исследовали способность этого препарата усиливать антительный иммунный ответ на ВГС-инфекцию и повышать эффективность лечения. Однако в предварительном исследовании с участием пациентов с сочетанной инфекций ВИЧ/ВГС доказательств эффективности применения ИЛ-2 не получено, но при этом выявлена высокая токсичность препарата (10). Валопицитабин, или NM283 (Idenix). Ингибирует полимеразу ВГC, проходит II фазу испытаний;

его применение в умеренной степени снижало концентрацию РНК ВГС. VX 950 (Vertex) – ингибитор протеазы ВГC, в настоящее время проходит клинические испытания.

Основное направление разработки новых препаратов для лечения ВГС-инфекции – это поиск антивирусных соединений прямого действия, непосредственно подавляющих активность основных вирусных ферментов. Теоретически все ферменты ВГС могут служить мишенями для лекарственных средств, но наибольший интерес вызывают сериновая протеаза NS3-4A и РНК-полимераза NS5B. Разрабатывается ряд конкурентных ингибиторов протеазы NS3, а также нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов РНКполимеразы NS5B. Эффективность ингибиторов этих ферментов, продемонстрированная в недавних предварительных клинических испытаниях, оправдала усилия по поиску подходящих белков-мишеней и привела к возрождению интереса в этой области исследований (112).

Таблица 16. Некоторые новые препараты для лечения гепатита C Препарат Фармацевтическая Фаза испы- Мишень компания таний BILN 2061 Boehringer-Ingelheim IIа Протеаза NS3-4A (Цилупревир) VX-950 Vertex/Mitsubishi Ib Протеаза NS3-4A Механизм действия Ингибитор сериновой протеазы Обратимый ковалентный ингибитор сериновой протеазы Нуклеозидный аналог (блокирует репликацию) Ненуклеозидный аллостерический ингибитор Ненуклеозидный аллостерический ингибитор NM283 (Валопицитабин) JTK-103 HCV- Idenix/Novartis Japan Tobacco ViroPharma/Wyeth II II Ia Полимераза NS5B Полимераза NS5B Полимераза NS5B Препараты, мишенями для которых служат клетки макроорганизма/иммуномодуляторы Актилон (CpG-10101) Coley Pharmaceutical Group ANA245 (Исаторибин) Anadys Pharmaceuticals ANA975 Anadys Pharmaceuticals Ib Ib Ia Toll-подобный рецептор 9 Toll-подобный рецептор 7 Toll-подобный рецептор Иммуномодулятор Иммуномодулятор Иммуномодулятор (предшественник ANA245) а Разработка прекращена из-за кардиотоксичности препарата у обезьян. Источник: Nunes et al. (42).

i В отношении гепатита B см. инструкцию «Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией Гепатит В и ВИЧинфекция».

Pages:     | 1 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.