WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 14 |

«Курс лекций по патологической анатомии. Частный курс. Часть I. ...»

-- [ Страница 8 ] --

Клинически заболевание проявляется диареей — учащенный жидкий стул от 5—10 раз/сут до бесчетного количества раз, включая ночное время. В фекалиях — кровь. Больные часто жалуются на бо ли в левой половине живота и на тенезмы.

Морфологические изменения при неспецифическом язвенном колите зависят от характера течения заболевания, которое может быть острым, в том числе молниеносным, и хроническим. Последняя форма протекает в двух вариантах — рецидивирующем или с непре рывным течением.

Острая форма неспецифического язвенного колита. Складки слизистой оболочки утолщены или, наоборот, сглажены, резко отечны, полнокровны, покрыты полупрозрачной слизью, гноевидными наложениями или тонким слоем фибрина.

Видны многочисленные эрозии и язвы. Язвы расположены беспоря дочно, определенной ориентации их к просвету кишки нет. Язвы разных размеров, чаще крупные, неправильной формы, с подрытыми нависающими краями. Даже крупные язвы, обычно неглубокие, локализуются в слизистой оболочке: дном их, как правило, служит подслизистая основа. Нередко вместе с типичными язвами видны многочисленные эрозии в виде ”червоточин”, при этом слизистая напоминает фетр, изъеденный молью.

В начальных стадиях заболевания эрозий и язв может не быть.

Поэтому говорят о существовании своеобразной формы ”язвенного колита без язв”, при которой изменения слизистой оболочки мини мальны, а клинические проявления выражены настолько тяжело, что заболевание не поддается консервативной терапии и требует оперативного вмешательства.

Характерным признаком острой формы неспецифического язвенного колита являются воспалительные полипы и псевдополи пы: в слизистой оболочке наряду с язвами видны единичные или множественные сталактитового характера выбухания от несколь ких мм до нескольких см, которые зачастую напоминают истинные железистые полипы. Однако тело и ножка в них не различаются.

Эти образования являются островками сохранившейся между язвами слизистой оболочки (бахромчатые псевдополипы) или в избытке раз росшейся грануляционной тканью, выстланной покровным эпите лием (воспалительные полипы).

Иногда язвы глубоко проникают в стенку кишки, при этом между подслизистым слоем и мышечной оболочкой образуются карманы;

слизистая оболочка отторгается и вся внутренняя поверхность тол стой кишки представляет сплошную язву. При глубоких язвах и раз рушениях мышечной оболочки стенка кишки истончается (до 1 мм и даже меньше), напоминая папиросную бумагу;

просвет кишки резко расширяется. Подобные изменения принято называть токси ческой дилатацией, что является грозным осложнением язвенного колита. В истонченной стенке возникают многочисленные микро перфорации, однако более характерным осложнением оказываются единичные перфорации при тяжелом течении заболевания и разви тии глубоких язв.

Гистологически в начальной стадии заболевания в кишке преоб ладают воспалительные изменения — инфильтрат из лимфоцитов, полинуклеарных лейкоцитов, эозинофилов и плазматических кле ток располагается в собственной пластинке слизистой оболочки, не проникая в подслизистый слой. Затем в инфильтрате накаплива ются полиморфноядерные лейкоциты, они по периваскулярным пространствам проникают в толщу стенки кишки, через покровный эпителий путем лейкопедеза — в просвет кишки, а через эпителий крипт — в просвет последних. Развивается криптит, при этом обли терируются дистальные отделы либеркюновых желез, количество слущенного эпителия и нейтрофилов резко увеличивается, фор мируется крипт-абсцесс. В области дна крипт-абсцессы вскрыва ются. Содержимое прорывается в подслизистую основу и форми руется язва.

Деструктивные процессы при острой форме неспецифического язвенного колита доминируют: при вскрытии одиночных крипт абсцессов образуются многочисленные мелкие язвы, образование крупных язв происходит, если вскрываются слившиеся крипт абсцессы, а воспаление со слизистой оболочки переходит на под слизистую основу. В дне язв обширные очаги некроза, иногда ин трамуральные кровоизлияния, сосуды с явлениями фибриноидного некроза;

в просвете многих сосудов свежие и организованные тромбы.

В дне некоторых язв появляется грануляционная ткань. В межмы шечном нервном сплетении развивается токсический сегментарный аганглиоз.

При хронической форме неспецифического язвенного колита преобладают репаративно-склеротические изменения. Язвы рубцу ются. Кишка грубо деформирована, нередко значительно укорочена.

Стенка ее утолщена за счет гипертрофии мышечной оболочки, про свет неравномерно сужен. Однако укорочение и сужение кишки потенциально обратимы. Слизистая оболочка резко сглажена, со множеством воспалительных полипов. Обилие последних иногда имитирует картину диффузного полипоза. Часть язв рубцуется, при этом образуются грубые обширные рубцовые поля. Полной эпите лизации язв не наступает.

При гистологическом исследовании в кишке картина хроничес кого продуктивного воспаления с диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с примесью эозинофилов, нейтрофилы немного численны. Инфильтрация сохраняется всегда, даже в период много летних ремиссий. В сосудах — полнокровие, иногда склероз стенок и облитерация просвета. Вялотекущее воспаление или процессы за живления приводят к прогрессирующей атрофии слизистой оболоч ки с ее уплощением и истончением.

Регенерация при неспецифическом язвенном колите несовер шенна, о чем свидетельствует наличие воспалительных полипов и характер новообразованной слизистой оболочки в участках эпите лизации язв — эпителий ”темный” (бокаловидных клеток практи чески нет), полноценные крипты не образуются, имеющиеся — с выраженной дезорганизацией. Нередко видна панетовская мета плазия эпителия. В эпителии атрофированной слизистой зачастую наблюдается дисплазия разной степени выраженности. Выраженная (высокой степени) дисплазия — маркер повышенного риска разви тия рака.

Помимо местных проявлений при неспецифическом язвенном колите имеются и общие: поражаются многие органы и системы, но чаще всего печень, кожа, суставы и глаза. Из этих осложнений наи более частым является первичный склерозирующий холангит.

Осложнения при неспецифическом язвенном колите делятся на кишечные и внекишечные. Из кишечных осложнений наиболее гроз ным является токсическая дилатация, которая может развиться при молниеносной форме течения заболевания, а также перфорация стенки кишки с развитием перитонита или парапроктита. При дли тельном течении заболевания на фоне язвенного колита развивается колоректальный рак, который зависит от распространенности про цесса, длительности заболевания, возраста больных и от поражения печени (группы риска):

1) возникает чаще при тотальных формах неспецифического язвенного колита;

2) через 10 лет от начала заболевания рак возникает у 3% боль ных, через 30 лет — у 9,5—16,5% (средняя продолжительность неспе цифического язвенного колита до развития рака равна 18,1 года);

3) если язвенный колит возникает до 18 лет, нередко в дальней шем развивается не одна, а несколько карцином;

4) при язвенном колите, ассоциированным с первичным склеро зирующим холангитом, рак встречается значительно чаще.

Болезнь Крона. В 1932 г. В.В.Сrohn дал полное описание клиники и морфологии заболевания, при котором имеет место изолирован ное поражение терминального отдела подвздошной кишки — терми нальный илеит, и с этого времени заболевание носит название болезни Крона. В дальнейшем было показано, что при этом заболе вании поражаются все отделы желудочно-кишечного тракта, начи ная с полости рта и заканчивая перианальной областью.

Клинически заболевание в период обострения проявляется диареей, но диарея не столь тяжелая, как при язвенном колите — не более 5 раз/сут. В фекалиях у части больных — кровь, видимая глазом. Тем не менее у всех больных со временем развивается анемия с низким про центом гемоглобина. У всех больных отмечается значительная потеря массы тела. Главная причина снижения массы тела в том, что между появлением первых симптомов заболевания и постановкой диагноза проходит продолжительный период (часто несколько лет), в течение которого больные, испытывающие боли в животе, тошноту, потерю аппетита и депрессивное состояние, не могут получать достаточное количество пищи. У детей, страдающих болезнью Крона, потеря массы тела более значительная, одновременно отмечается отставание в росте и половом созревании. Клиническое течение волнообразное, причем после обострения следуют длительные ремиссии, иногда до 20 лет.

Патологическая анатомия. По локализации основных измене ний при болезни Крона выделяют следующие 3 формы: энтерит, энтероколит и колит. Толстая кишка поражается преимущественно в восходящей ее части, таким образом болезнь Крона — это преимуще ственно правостороннее поражение (в отличие от язвенного колита).

Анальная и перианальная области поражаются всегда, нередко пора жение именно этой области — трещины, свищи, парапроктит — предшествуют клинической манифестации болезни.

Макроскопические изменения при любой локализации болезни Крона в основном сходны и зависят от стадии заболевания. Эндо скопически принято выделять следующие стадии заболевания — стадию афт, cтадию ”булыжной мостовой” и стадию стриктур. Вос палительный процесс начинается в подслизистом слое кишки и распространяется на все слои стенки. В месте поражения стенка кишки утолщена, плотна на ощупь;

по внешнему виду ее в зависи мости от протяженности процесса сравнивают со ”шлангом” или ”чемоданной ручкой”. Такие участки размерами от 8—15 см до 1,5—2 м особенно часто обнаруживают в тощей и подвздошной кишке. Иногда участки поражения невелики, но сужение просвета настолько значительно, что дает клинику частичной кишечной непроходимости.

Крайне редко это поражение бывает изолированным. В основ ном процесс многоочаговый и распространяется подобно ”прыжкам кенгуру” — очаги имеют четкие макро- и микроскопические грани цы и чередуются с участками совершенно сохранной слизистой обо лочки кишки. Этот признак является весьма типичным для болезни Крона и позволяет уже по макроскопической картине дифференци ровать ее с неспецифическим язвенным колитом (табл. 27.1).

Внешний вид язв весьма характерен. Они длинные, узкие, с ров ными краями, нередко проникающими до серозной оболочки. Язвы параллельными рядами (”линейные язвы”) тянутся в продольном направлении (рентгенологически — ”следы грабель”). Язвы часто проникают в подслизистый слой и мышечную оболочку, где, соеди няясь между собой, образуют большой интрамуральный канал или интрамуральные абсцессы. В связи с этим серозная оболочка и бры жейка регулярно воспаляются. Макроскопически утолщенная отеч ная брыжейка выглядит как пальцевидные выпячивания, распрост раняющиеся по всей серозной оболочке (”ползучий жир”).

Одновременно с продольными язвами образуются язвы попереч ные — щелевидные, глубокие, как ножевые раны. Островки отечной слизистой оболочки, заключенные между пересекающимися язва ми-трещинами, по образному выражению Крона, напоминают ”бу лыжную мостовую”. Язвы, проникая через все слои стенки кишки, часто способствуют образованию спаек и свищей между петлями кишок и соседними органами (мочевой пузырь, желчный пузырь, влагалище). В отдельных случаях возникают наружные свищи.

На серозной оболочке пораженной кишки, помимо спаек, воз можны наложения фибрина, изредка обнаруживаются мелкие беле соватые бугорки, напоминающие туберкулезные.

Таблица 27. Морфологические различия неспецифического язвенного колита и болезни Крона Неспецифический Признаки Болезнь Крона язвенный колит Распространен- Диффузная, преимуще- Мультифокальная ность процесса ственно левая сторона (”скачки”), преимущес твенно правая сторона Язвы Обширные, плоские Щелевидные, продоль ные и поперечные, сли зистая в виде ”булыжной мостовой” Крипт-абсцессы Очень характерны Редко Воспалительные Часто Редко полипы Саркоидные Нет 50% гранулемы Атрофия Выражена Минимальна и регенерация эпителия Муцин Снижен Сохранен в цитоплазме клеток Лимфоидные Немного, только в сли- Многочисленные, зани фолликулы зистой оболочке и в под- мают всю толщу стенки слизистой основе кишки Панетовская Часто Редко метаплазия Поражение сероз- Нет Серозит, фиброз ной оболочки Поражение Почти всегда 50% прямой кишки Лимфатические Реактивная гиперплазия Возможны гранулемы узлы Анальные Менее 25%, острые фис- 75%, множественные изменения суры, ректовагинальные изъязвления, хроничес свищи кие фиссуры, фиброзно воспалительные полипы Анальные поражения при болезни Крона включают различные свищи, трещины и язвы. Язвы иногда распространяются на сосед ние органы, захватывая кожу мошонки, вульвы, паховых складок.

Лимфатические узлы вовлекаются в процесс в случаях поражения терминального отдела подвздошной кишки и червеобразного отро стка. При этом в илеоцекальной области отмечают крупные мягко эластичные узлы, на разрезе розовато-белые. При толстокишечной форме заболевания лимфатические узлы не увеличены.

Микроскопические изменения разнообразны. Наиболее характер ный микроскопический признак — неспецифический гранулематоз.

Во всех слоях стенки кишки развивается продуктивное воспаление с формированием гранулем, состоящих преимущественно из эпители оидных клеток, иногда с примесью гигантских клеток типа Лангханса.

Гранулемы не содержат очагов казеозного некроза, в них никогда не выявляются туберкулезные микобактерии. Больше всего они напо минают гранулемы при саркоидозе, но, в отличие от последних, они меньше по размерам, не имеют четких границ, а гигантские клетки содержат меньшее количество ядер. Их называют саркоидоподоб ными гранулемами. Помимо кишки гранулемы находят в лимфати ческих узлах, в краях колостом, в биоптатах кожи, иссеченных из язв анальной области. Однако гранулемы выявляются не всегда — не более 50% случаев. Гранулемы чаще бывают единичными, поэтому для их обнаружения требуется большое количество кусочков и приготовле ние серийных срезов.

Не менее типична для болезни Крона диффузная воспалительная инфильтрация стенки кишки. Воспаление начинается в подслизис той основе, по соединительнотканным прослойкам распространяется на мышечную оболочку и субсерозный слой, затем по периваскуляр ным пространствам переходит на клетчатку брыжейки. Слизистая оболочка вовлекается в процесс в меньшей степени, что отличает болезнь Крона от неспецифического язвенного колита. В инфильт рате преобладают лимфоциты, значительная часть которых принад лежит к популяции Т-клетки, в меньшем количестве — плазмоциты и полиморфноядерные лейкоциты. Характерной особенностью является образование мелких скоплений из лимфоцитов, напомина ющих лимфоидные фолликулы без центров размножения, а также типичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами.

Описанные выше язвы-трещины при гистологическом исследо вании обычно оказываются узкими, глубокими, проникающими в мышечную оболочку, субсерозный слой, а иногда в подлежащую клетчатку. Считают, что эти язвы при отсутствии саркоидоподобных гранулем являются главным диагностическим признаком болезни Крона.

С поверхности язвы покрыты тонким слоем фибрина, под которым располагаются некротические массы, инфильтрированные нейтро филами, лимфоцитами, макрофагами и эозинофилами, и грануля ционная ткань. Регенераторные изменения эпителия в краях язв выражены слабо. Артерии и вены в стенке кишки с умеренной гипе ремией. ”Шланговое” утолщение стенки кишки, как показало гис тологическое исследование, обусловлено отеком подслизистого слоя и гипертрофией мышечной оболочки.

Внекишечные проявления болезни Крона относятся к поражениям суставов (полиартрит, сакроилеит, анкилозирующий спондилит, барабанные палочки), кожи (узловатая эритема), полости рта (афты, язвы, трещины) и глаз (склерит и эписклерит, иридоциклит).

Осложнения болезни Крона, как и при язвенном колите, делятся на кишечные и внекишечные. В период обострения заболевания возможна перфорация язв, что требует экстренного оперативного вмешательства. Внутренние свищи, а также перфорации могут в ряде случаев стать причиной образования абсцессов (межкишечных, ретроперитонеальных абсцессов в печени, псоас-абсцессов). Редко (2—6,4%) в случаях фульминантного течения возникает токсический мегаколон.

Но большинство кишечных осложнений болезни Крона развивается постепенно и протекает длительно. В первую очередь, это свищи:

внутренние (кишечно-кишечные и кишечно-пузырные), наружные (кишечно-кожные) и перианальные (ректовагинальные, свищи зад него прохода). У 30—50% пациентов с болезнью Крона обнаружива ются стриктуры и стенозы кишечника, у 20—60% — перианальные осложнения, из которых наиболее частыми являются трещины.

У 1/3 больных они оказываются первым клиническим проявлением болезни. Иногда при болезни Крона развивается колоректальный рак. Цифры сравнительно невелики — 0,4—0,8%, т.е. существенно реже, чем при язвенном колите.

Внекишечные осложнения болезни Крона характеризуются пора жением многих органов и систем. Но наиболее часто при болезни Крона, как и при неспецифическом язвенном колите, поражается гепатобилиарная система — возможно развитие первичного скле розирующего холангита (13,4%), который со временем трансфор мируется в билиарный цирроз печени. У больных с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом в 12 раз чаще, чем в общей популяции, возникает первичный билиарный цирроз печени.

Аппендицит. Аппендицит — воспаление червеобразного отростка слепой кишки. Осложнения острой формы аппендицита занимают лидирующее положение в хирургической практике при состояниях, объединенных в понятие ”острый живот”. По течению различают острый и хронический аппендицит.

Острый аппендицит. Причину его чаще всего связывают с не проходимостью, обусловленной обтурацией отростка фекалитом (каловыми массами и конкрементами), реже — глистами, опухолью или желчным камнем. Секреция слизи, продолжающаяся в закупо ренном отростке, приводит к нарастанию давления содержимого.

Это вызывает сдавление вен, дренирующих отросток, последующую ишемию и некроз. В этих условиях происходит размножение мест ной микробной флоры, еще более нарастающий отек и расстройства кровообращения. Однако в ряде случаев обтурация отростка не выявляется.

Выделяют 4 морфологические формы острого аппендицита: про стой, поверхностный, флегмонозный и гангренозный.

Простой аппендицит обычно документируется только гистологически: выраженное полнокровие сосудов, стаз в капилля рах и венулах, отек и диапедезные кровоизлияния. В сосудах краевое стояние лейкоцитов, местами — лейкопедез эпителия.

Поверхностный аппендицит является результатом прогрессирования простого — дисциркуляторные изменения на растают, отросток макроскопически выглядит набухшим, а сероз ная оболочка его — тусклой, гиперемированной, зернистого вида.

В слизистой оболочке дистального отдела появляются фокусы гной ного воспаления конусовидной формы, иногда с поверхностными очагами некроза.

Флегмонозный аппендицит характеризуется ярко выра женной картиной — отросток увеличен, иногда значительно;

сероз ная оболочка тусклая, покрыта фибринозным налетом, под ней — точечные кровоизлияния. На разрезе просвет заполнен гноевидным содержимым, стенка утолщена, диффузно пропитана гноем. Иногда в толще стенки видны мелкие абсцессы (апостематозный, т.е. гной ничковый, аппендицит). Слизистая оболочка нередко изъязвлена (флегмонозно-язвенный аппендицит). При гистологическом исследо вании отмечается диффузная нейтрофильная инфильтрация всех слоев стенки отростка, полнокровие сосудов всех калибров, крово излияния.

Гангренозный аппендицит является прямым продолже нием флегмонозного, когда присоединяется гнилостная флора, а воспаление с отростка переходит на его брыжеечку (мезентерио лит) и ее сосуды, прежде всего — артерии. В этих условиях неизбеж но возникает тромбоз аппендикулярной артерии. Макроскопически аппендикс еще более увеличен в размерах, серозная оболочка его тусклая, с багровыми и синюшными пятнами, покрыта зеленовато серыми наложениями. Просвет заполнен гноем или распадающимися грязно-серыми массами. Под микроскопом видны диффузная инфильтрация стенки лейкоцитами их осколками, обширные крово излияния, почти тотальный некроз слизистой оболочки. В некроти ческом детрите — колонии микробов.

Раньше описанную выше форму называли вторичным гангреноз ным аппендицитом. Первичным гангренозным аппендицитом пред лагалось называть то воспаление, которое развивается после перво начально тромбоза или эмболии аппендикулярной артерии. Однако это неверно, ибо в этом случае речь идет об ишемической болезни кишечника, которая выливается в гангрену отростка и никакого отношения к аппендициту не имеет.

Острый аппендицит дает ряд осложнений, которые обычно раз виваются при деструктивных вариантах — флегмонозном, флегмо нозно-язвенном и гангренозном аппендиците. Наиболее частым осложнением является перфорация стенки отростка с развитием в последующем разлитого или ограниченного перитонита. Гнойное расплавление стенки отростка может привести к самоампутации его или к скоплению большого количества гнойного экссудата в просвете его (эмпиема). Переход воспаления на брыжеечку отростка (мезенте риолит) неизбежно влечет поражение артерий и вен: в них развивает ся воспаление и тромбоз. Тромбоз артерии завершается описанным выше гангренозным аппендицитом, а воспаление с аппендикуляр ной вены переходит на воротную (пилефлебит). Иногда при этом развивается тромбобактериальная эмболия, что приводит к пилеф лебитическим абсцессам печени.

Хронический аппендицит. Часто у больных наблюдаются повтор ные приступы вяло текущего острого аппендицита, что завершается разрастанием в стенке отростка грануляционной и фиброзной ткани, атрофическими изменениями эпителия и мышечных волокон, су жением или облитерацией просвета отростка. Подобные изменения наблюдаются при хроническом аппендиците. Однако истинный хронический аппендицит встречается крайне редко. Иногда при рубцовой облитерации просвета отростка в проксимальной части в просвете отростка скапливается серозная жидкость (водянка отро стка) или секрет эпителия желез (мукоцеле).

Рак толстой кишки. Конец ХХ в. ознаменовался значительным изменением структуры онкологической заболеваемости. В России рак толстой кишки (колоректальный рак) вышел на третье место.

Заболеваемость злокачественными новообразованиями слепой и обо дочной кишки среди мужчин составляет 11,6, среди женщин — 9,2 на 100 тыс. взрослого населения, раком прямой кишки — 11,0 и 7, соответственно. Колоректальный рак является второй лидирующей причиной смертности от рака в США и в Западной Европе. Столь высокие показатели заболеваемости и смертности объясняются тем, что пациенты поздно обращаются к врачу. Между тем, биология колоректального рака представляет уникальную возможность не только ранней диагностики, но и первичной профилактики.

Рост колоректального рака определенным образом связан с харак тером питания. В качестве опасной признана пища, принимаемая в течение долгого времени и содержащая мало волокон растительно го происхождения и микроэлементов, а также большие количества очищенных углеводов и животных жиров. Сниженное содержание волокон в рационе сопровождается уменьшением калообразования, замедлением прохождения каловых масс и изменением бактериаль ной флоры в толстой кишке. В небольшом объеме фекалий в доволь но высокой концентрации накапливаются потенциально токсич ные побочные продукты бактериального расщепления углеводов.

При медленном движении кала эти продукты продолжительно кон тактируют со слизистой оболочкой кишки. Высокое содержание в пище животных жиров увеличивает синтез холестерина и желчных кислот в печени, которые, в свою очередь, могут быть превращены кишечными бактериями в потенциальные канцерогены. Рафиниро ванные пищевые продукты практически не содержат необходимых витаминов (А, С и Е).

Предраковые состояния (заболевания) разнообразны. В большин стве случаев (75%) колоректальный рак развивается из полипов, что дает возможность предотвращения рака в случае обнаружения и уда ления полипов.

Полипы в кишечнике встречаются часто, морфология их разнообразна. Как правило, они растут экзофитно и располагаются на тонкой или толстой мышечно-фиброзной ножке. Размеры их ко леблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров.

Количество также разнообразно — одиночные, множественные.

Множественными называют полипы, если их количество не более 100, если же полипов оказывается несколько сотен и даже тысяч, принято говорить о полипозе. Основу полипа составляет опухоль, которая может быть фибромой, миомой, липомой и т.п., но обще принято считать полипами только железистые (аденоматозные) полипы, т.е. аденомы, которые растут в форме полипов.

В толстой кишке выделяют 3 вида аденом: тубулярную (железис тые структуры имеют форму вытянутых трубок), ворсинчатую, или виллезную (железисто-фиброзные структуры формируют ворсины, выстланные кишечным эпителием), и тубуловорсинчатую, или тубу ловиллезную (сочетание предыдущих двух типов). Преобладают тубу лярные аденомы, тубуловиллезные составляют 5—10%, виллезные — не более 1%. Опухоли доброкачественные, однако в них всегда имеют ся признаки дисплазии эпителия. Венская международная классифи кация дисплазии органов желудочно-кишечного тракта (2000 г.) поня тие ”дисплазия” приравнивает к понятию ”аденома” (как синоним).

Аденомы, как правило, возникают спонтанно, реже у молодых, а в основном у лиц старше 50 лет. Известна семейная предрасполо женность к спорадически возникающим железистым полипам: у бли жайших родственников риск появления полипов превышает таковой в 4 раза, а у всех его единокровных родственников риск малигнизации тоже в 4 раза превышает таковой у здоровых лиц. Интервал времени, необходимый для злокачественной трансформации аденом, составляет 7—12 лет. Таким образом, речь идет о медленно прогрессирующих новообразованиях, которые к моменту их выявления иногда сущест вуют несколько лет. Именно на этом основании больных со споради чески аденомами относят в группу ”среднего риска” развития коло ректального рака. Риск малигнизации аденоматозных полипов зависит от 3-х факторов: размеров полипов, морфологического варианта аденомы и степени тяжести дисплазии эпителия. Аденомы менее 1 см в диаметре озлокачествляются в 1% случаев, 1—2 см — в 8—9%, веро ятность развития аденокарциномы в полипе более 2 см составляет 40—50%. Наиболее высок злокачественный потенциал ворсинчатых аденом — в них часто выявляется дисплазия высокой степени.

Помимо описанных выше аденом существует еще ряд наследст венных синдромов, при которых наблюдается высокая предрасполо женность к развитию множественных неоплазий в толстой кишке (табл. 27.2). Суть этих синдромов состоит в том, что пациенты, стра дающие этими заболеваниями, фактически находятся в состоянии колоректального предрака (ряд авторов предлагает назвать эти состо яния термином ”наследственный рак”). В эту группу прежде всего входит семейный аденоматозный полипоз. Классическое его проявле ние — обилие — от 500 до 2500 аденоматозных полипов в толстой кишке, имеющих в основном строение тубулярных аденом.

Таблица 27. Наследственные синдромы, характеризующиеся предрасположенностью к колоректальным неоплазиям Риск Средний Основные Синдромы колоректаль- возраст классы ного рака заболевания Наследственные Семейный аденоматоз- 100% 39 лет синдромы с поли- ный полипоз, клиничес позом кие варианты:

• синдром Gardner • синдромTurcot • ослабленный аденома тозный полипоз Синдром гемартомного полипоза:

• синдром Peutz-Jeghers 13% • ювенильный полипоз 9% Наследственные Синдром наследственного 90% 40–45 лет синдромы без по- неполипозного колорек липоза тального рака:

• синдром Lynch I • синдром Lynch II — ”семейного рака” Выделяют несколько клинических вариантов семейного поли поза: 1) синдром Гарднера (E.J.Gardner), сочетающий полипоз тол стой кишки с остеомами (черепа, длинных трубчатых костей), фиб ромами и эпидермоидными кистами кожи, а иногда с карциномами двенадцатиперстной кишки и щитовидной железы;

2) синдром Тюрко (J.Turcot) — сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями головного мозга (глиомами). Эти синдромы передаются по аутосомно-доминантному типу, проявляются на 2—3-м десятиле тии жизни (в среднем — 39 лет), характеризуются 100%-й малигни зацией, которая развивается через 10—15 лет от начала заболевания.

Кроме перечисленных выше выделяют аутосомно-доминантные синдромы гамартомного полипоза с образованием не единичных (таким полипам несвойственна малигнизация), а многочисленных полипов Пейтца—Егерса (синдром Peutz-Jeghers) или ювенильных, т.е. юношеских полипов (синдром ювенильного полипоза).

Существует группа наследственных синдромов, на фоне которых развивается неполипозный колоректальный рак, его так и называют — синдром наследственного неполипозного колоректального рака (вари анты — синдромы Lynch I и Lynch II, т.н. ”семейный рак”).

К предраковым состояниям относятся также идиопатические воспалительные заболевания кишечника — болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, причем колоректаль ный рак на фоне неспецифического язвенного колита развивается в 9,5—16,5%, а на фоне болезни Крона — в 0,4—0,8%. Вклад раз личных фоновых состояний и наследственных факторов в общее число случаев развития рака толстой кишки в популяции различен.

Так, случаи развития колоректального рака на фоне семейного аде номатозного полипоза составляют 1%, наследственного неполипоз ного рака — 5%, идиопатических воспалительных заболеваний кишечника — 1%, отягощенного семейного анамнеза (по развитию аденом и колоректального рака) — 15—20%. Основную массу боль ных составляют лица со средним уровнем риска, не имеющие фак торов риска развития колоректального рака.

Следует отметить, что рак толстой кишки служит наиболее удобной моделью для изучения закономерностей канцерогенеза.

Это обусловлено тем, что, во-первых, аденокарциномы толстой кишки в подавляющем большинстве развиваются из аденом;

исклю чение составляют случаи колоректального рака при идиопатических воспалительных заболеваниях кишечника. Во-вторых, высокая час тота аденом и высокий уровень заболеваемости колоректальным раком позволяют проводить исследования на большом количестве больных. В третьих, важную роль играет доступность опухолевого материала (колоноскопия с прицельной биопсией).

Целенаправленное патоморфологическое исследование аденом толстой кишки позволило установить последовательность измене ний. Показано, что:

• первой ступенью опухолевого роста являются микроскопичес кие аденомы в единичной железе — аберрантные крипт фокусы (ACF), или микроаденомы;

• далее, аденома, увеличиваясь в размерах, занимает не одну, а группы желез, и через стадию ”плоской аденомы” перехо дит в стадию экзофитного роста, приобретая вид аденоматоз ного полипа;

• в аденоматозном полипе существует весь спектр гистологичес ких изменений (от доброкачественной опухоли через низкую и высокую степень дисплазии эпителия, карциномы in situ, до инвазивного злокачественного роста). Предполагается, что аденома (доброкачественная опухоль) представляет собой клеточный клон, т.е. это потомки одной клетки, которая приобрела способность к ускоренному росту и делению — ”преимущество роста” по сравнению с другими клетками.

Опухолевая прогрессия — это многоступенчатый процесс.

Что же происходит с клетками аденомы толстой кишки? Почему и как они приобретают черты клеток злокачественной опухоли?

Благодаря усилиям молекулярных биологов на сегодняшний момент установлено 2 пути, по которым происходит злокачественная транс формация эпителия толстой кишки — путь ”генов-супрессоров опу холевого роста” и ”мутационный путь”.

Первый путь канцерогенеза (впервые описан Vogelstein в 1980 г.) по частоте является основным. Главным определяющим событием на этом пути является мутация генов, прямо вовлеченных в контроль клеточного роста, генов-супрессоров опухолевого роста.

Гены-супрессоры кодируют белки, которые сдерживают темпы роста клетки и определяют нормальную продолжительность времени, необходимого для ее дифференцировки. Значение этого пути огромно, так как именно по этому механизму развиваются все аденокарциномы при семейном аденоматозном полипозе и наибольшая часть случаев спорадического колоректального рака.

Наиболее туморсупрессорным геном для колоректального рака является АРС (Adenomatous рoliposis сoli), локализованный в хромо соме 5q21, который кодирует структуру цитоплазматического белка, необходимого для запуска апоптоза (программированной клеточной смерти). Ген АРС индуцирует апоптоз при переходе клетки из синте тической фазы S (в которой происходит удвоение ДНК) в предмито тическую G2. На этом этапе удаляются клетки с дефектами в струк туре ДНК.

В каждой хромосоме 5-й пары имеется 1 локус гена АРС. При нали чии нормальной структуры гена в обеих хромосомах пациент гомо зиготен по АРС. При возникновении мутации в одном из аллелей пациент находится в состоянии гетерозиготности по АРС. При этом продолжает доминировать сохранившийся аллель гена, выполняя необходимые функции по сдерживанию клеточного роста, и дефект остается скрытым, молчащим. Для полной потери контроля за под держанием нормальных темпов апоптоза необходима потеря гетеро зиготности по АРС, т.е. утрата и 2-го ”здорового”, аллеля в результате случайной мутации (”соматическая мутация”). Потеря гетерозигот ности по этому гену в одной из клеток приводит к утрате апоптоза в ее потомстве и хронической гиперпролиферации эпителия. Потеря гетерозиготности по АРС — ключевой этап в развитии неконтролиру емой клеточной пролиферации и доброкачественной опухоли — аденомы толстой кишки. При семейном аденоматозном полипозе мутирован ный аллель АРС наследуется (”врожденная мутация”), и наследую щий в момент рождения находится в состоянии гетерозиготности по АРС. Причем мутация в одном аллеле гена АРС обнаруживается в каждой клетке организма, а вероятность потери гетерозиготности по АРС возможна уже в молодом возрасте, что приводит в гиперпро лиферации эпителия и множественным аденоматозным полипам.

Таким образом, уже с момента рождения эти люди находятся на пер вом этапе канцерогенеза. При спорадических аденомах и аденокар циномах толстой кишки соматические мутации гена АРС обнаружи вают в 65% случаев. Это используется в клинической практике для генетического тестирования.

Вторым туморсупрессорным геном является ген р53, кодирую щий структуру ядерного белка Р53, который снижает скорость кле точного роста и деления, т.е. тормозит процесс перехода клетки из G1-фазы клеточного цикла в S-фазу (синтетическую), когда происхо дит удвоение ДНК. При грубых нарушениях структуры ДНК р53 запу скает механизм апоптоза (программированной клеточной смерти).

S-фаза является ключевой, она определяет качество передаваемого клеткам-потомкам наследуемого материала. Задержка наступления S-фазы продлевает время восстановления приобретенных поврежде ний ДНК. В каждой хромосоме 17-й пары имеется по 1 локусу гена р53. При мутации в одном из них пациент находится в состоянии гетерозиготности по р53, однако сохранившийся аллель гена про должает выполнять супрессорные функции, и дефект другого аллеля остается молчащим. Полное прекращение выработки р53 происхо дит при утрате и 2-го, ”здорового”, аллеля в результате случайной мутации. В этом случае теряется гетерозиготность по р53 и прекра щается контроль за временем, необходимым для ”починки” ДНК.

Установлено, что потеря гетерозиготности по р53 является ключевым этапом злокачественной трансформации клетки.

Определенную роль в развитии колоректального рака играют он когены, из которых изучена и доказана функция Ki-ras. Известно, что протоонкоген Ki-ras кодирует цитоплазматический белок, передающий митогенный сигнал с мембранного рецептора к ядру клетки. При нарушении структуры гена Ki-ras и превращении его в онкоген вырабатывается дефектный белок, который непрерывно стимулирует клетку к пролиферации. Установлено, что эта мута ция редко присутствует в ткани аденом малых размеров, и часто — в аденомах средних и больших размеров. Можно сделать вывод о причастности онкогена Ki-ras к темпам роста доброкачественных опу холей, однако он не играет ключевой роли в малигнизации опухоли.

Второй путь канцерогенеза — мутационный, интен сивно изучается в последние годы. Его отправной точкой считается врожденный дефект функции генов, вовлеченных в репарацию, ус транение приобретенных в течение жизни мутаций в коде ДНК.

Эти гены класса DNA-MMR (”mismatch repair genes” — ”гены оши бочного удвоения ДНК”). Известно, что в норме белковые продукты этих генов распознают, ”оценивают”, исправляют нарушения струк туры клеточной ДНК. Таким образом, предотвращается передача ошибочного генетического кода клеткам-потомкам. Нарушения этого механизма имеют место при наследственном неполипозном раке, а также примерно в 15% случаев спорадического рака толстой кишки.

В основе мутационного пути канцерогенеза лежит развитие феномена гипермутабельности генома. Установлено, что в накопле нии мутаций в клетке играет роль снижение активности системы ре парации ДНК. Гены MMR, расположенные в 12-й паре хромосом, кодируют структуру ансамбля белков, ответственных за процесс рас познавания участка ДНК с измененной структурой, его удаление и/или восстановление.

У 80—90% больных с наследственным неполипозным колорек тальным раком имеется врожденный дефект аллеля одного или нескольких генов этой системы (обычно hMLH-1 или hMSH-2), т.е. с момента рождения они гетерозиготны по генам MMR. В резуль тате при потере гетерозиготности развивается резкое снижение активности системы репарации ДНК, что способствует возникнове нию гипермутабельности, т.е. быстрому накоплению других приоб ретенных мутаций, в том числе затрагивающих АРС, р53 — гены, кодирующие клеточный рост, другие гены репарации ДНК. Таким образом, в дальнейшем опухоль проходит этапы, характерные для 1-го классического пути. Для мутационного пути канцерогенеза патогномоничной считается мутация таких протоонкогенов, как рецептор ТФР1 и инсулиноподобного фактора роста.

15% случаев спорадического рака развивается по мутационному пути, и в отдельных клеточных линиях иногда обнаруживают мута ции ДНК- полимеразы — одного из белков репаративного ансамбля.

Наиболее подвержены мутациям микросателлитные последова тельности в структуре ДНК. Это такие участки гена, где одинаковые нуклеиновые кислоты и их пары повторяются десятки и сотни раз.

Поэтому можно говорить, что при дефекте MMR-генов у пациента имеется состояние микросателлитной нестабильности ДНК. Совре менные методы генетического тестирования (клинические, морфо логические) позволяют диагностировать у больных это состояние.

Опухоли, развивающиеся по мутационному пути канцерогенеза, имеют ряд характерных признаков: располагаются преимущественно в правых отделах толстой кишки. Аденомы склонны к более ранней малигнизации. Карциномы, несмотря на низкую степень злокачест венности, характеризуются более благоприятным прогнозом, одна ко они относительно устойчивы к химиотерапии.

В последние годы изучены функции гена DCC (Deleted in Color Cancer) и других генов, локусы которых находятся в длинном плече 18-й хромосомы. Ген DCC кодирует белок, выполняющий функцию клеточной адгезии. Установлено, что инактивация этого гена у боль ных с колоректальным раком сопровождается наклонностью опухоли к метастазированию. Утраты одного аллеля этого гена уже достаточно для клинического проявления данного дефекта. Иммуногистохими ческая оценка функции этого гена DCC позволяет уточнить стадию колоректального рака — 2-я (без метастазов) или 3-я (с метастазами).

И классический, и мутационный пути канцерогенеза имеют много общего, за исключением того, что фундаментом мутационного пути является наличие первичного дефекта генов репарации ДНК.

Несколько отличается молекулярный патогенез колоректального рака, развивающегося на фоне хронических идиопатических воспа лительных заболеваний кишечника. Наблюдается иная последова тельность возникновения мутаций, и развитие колоректального рака возможно без наличия аденом. Существует еще ряд особеннос тей дисплазии/неоплазии эпителия при идиопатических воспали тельных заболеваниях кишечника:

• дисплазия часто мультифокальная, что отражает процесс хронического воспаления;

• диспластичные очаги могут быть плоскими и приподнятыми, что затрудняет эндоскопический поиск этих очагов и требует взятия множества биоптатов;

• гистологическая интерпретация дисплазии затруднена при сутствием активного воспаления и репаративных процессов;

• дисплазия низкой степени прогрессирует за 5 лет в колорек тальный рак, поэтому при ее обнаружении больным с идио патическим воспалительным заболеванием кишечника про водят профилактическую тотальную проктоколэктомию, аналогичную обнаружению очагов малигнизации в единст венном из множества (тысяч) полипов при наследственном аденоматозном полипозе.

Морфология рака толстой кишки. Рак толстой кишки локализу ются в любом ее отделе, но чаще всего — в прямой и сигмовидной кишках, затем в слепой кишке, реже — в печеночном и селезеноч ном углах.

По характеру роста выделяют экзофитные, эндофитные и пере ходные формы рака. К экзофитным ракам относят бляшковидный, полипозный и грибовидный, к эндофитным — язвенный и диффузно инфильтративный, к переходным — блюдцеобразный рак. Опухоли проксимальных отделов чаще растут экзофитно, имеют полипозную и грибовидную форму и не вызывают непроходимости. Эти опухоли часто кровоточат, что приводит к анемии, мелене, слабости, измене ниям функции кишки. Эти симптомы позволяют диагностировать колоректальный рак довольно рано. В дистальных отделах отмечается тенденция к эндофитному, при этом чаще к циркулярному росту, при водящему к стенозу просвета кишки (в виде ”кольца для салфетки”).

В центральных отделах стенозирующего опухолевого узла, как пра вило, возникает изъязвление, выше которого нередко развивается расширение просвета и вздутие кишки. Эти опухоли обычно диагно стируются поздно, нередко клиническая манифестация развивается на стадии генерализованного метастазирования.

Среди гистологических типов рака толстой кишки выделяют аденокарциному, слизистый рак (муцинозную аденокарциному), перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак, железисто-пло скоклеточный (аденосквамозный), недифференцированный и не классифицируемый рак.

Из всех перечисленных выше опухолей абсолютное большинст во колоректального рака составляет аденокарцинома (98%), которая подразделяется на высоко-, умеренно- и низкодифференцирован ную. При этом опухолевые клетки формируют тубулярные, папил лярные или ацинарные структуры.

Международная гистологическая классификация опухолей кишечника (ВОЗ) в особую группу выделяет рак аноректального ка нала и ануса. В этих отделах чаще всего отмечают плоскоклеточный рак и особые его формы (базальноклеточный, базалоидный и болезнь Педжета), особые формы аденокарциномы (ректального типа, ана льных желез) и болезнь Боуэна.

Колоректальный рак метастазирует в регионарные (парактераль ные) и отдаленные лимфатические узлы. Гематогенное метастазиро вание чаще всего наблюдается в печень, реже — в легкие, кости, моз говые оболочки. Возможно также развитие карциноматоза брюшины.

Оснащение лекции Макропрепараты: гангрена кишки, фибринозный (дифтеритиче ский), колит, мозговидное набухание групповых фолликулов тонкой кишки при брюшном тифе, язвы тонкой кишки при брюшном тифе, больной холерой (”маска Гиппократа”), неспецифический язвенный колит (острая форма), неспецифический язвенный колит (затяжная форма), псевдополипы, неспецифический язвенный колит в виде ”полипозного колита”, токсический мегаколон, тяжелый неспеци фический язвенный колит (тотальная атрофия слизистой оболочки), болезнь Крона (слизистая оболочка кишки в виде ”булыжной мосто вой”), фистула при болезни Крона, флегмонозный аппендицит, абсцессы в печени, полипоз толстой кишки, грибовидный рак сле пой кишки, циркулярный стенозирующий рак сигмовидной кишки.

Микропрепараты: инфаркт слизистой оболочки кишки, транс муральный инфаркт кишки, ишемическая стриктура кишки, хрони ческий ишемический колит, дифтеритический колит, фолликулярно язвенный колит, мозговидное набухание групповых фолликулов тонкой кишки при брюшном тифе, мезентериальный лимфатичес кий узел при брюшном тифе, холерный энтерит, криптит, крипт абсцесс, сливающиеся и вскрывающиеся крипт-абсцессы, обшир ная неглубокая язва, псевдополипы, щелевидная язва, саркоидопо добная гранулема, флегмонозно-язвенный аппендицит, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома с дисплазией высокой степени, тубуло ворсинчатая аденома с малигнизацией, высокодифференцирован ная тубулярная аденокарцинома.

Электронограммы: холерный энтерит.

Лекция № БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Печень выполняет большое количество функций: осуществляет трансформацию экзогенных (алиментарных) аминокислот, углево дов, липидов и витаминов;

синтезирует сывороточные белки, желчь, проводит детоксикацию и экскрецию в желчь эндогенных продуктов обмена и ксенобиотиков.

В настоящее время структурно-функциональной единицей печени считается печеночный ацинус. Он образован сегментами прилежащих друг к другу классических гексагональных долек и имеет ромбовидную форму. У его острых углов проходят терминальные печеночные венулы, а у тупых углов — триады портальных трактов, от которых внутрь ацинуса распространяются синусоиды. Ток крови в ацинусе направлен из его центральных отделов к периферическим. В настоящее время печеночный ацинус разделяют на 3 зоны: зона 1 (перипортальная):

гепатоциты получают кровь, богатую питательными веществами и кислородом и являются метаболически более активными, чем парен химатозные клетки других зон;

зона 2 (срединная или промежуточная) и зона 3 (перивенулярная) находятся дальше от осевых сосудов. Гепа тоциты перивенулярной зоны, расположенные на периферии ацинуса, наиболее уязвимы для гипоксического повреждения.

Широкий спектр повреждающих факторов способен нарушить работу печени. К ним относят метаболические, токсические, инфек ционные (вирусные и микробные), циркуляторные факторы, а также развитие опухолей. В одних ситуациях повреждение печени пер вично (например, при вирусных гепатитах), в других — вовлечение органа происходит вторично при генерализованных болезнях (туберкулез, сепсис, алкогольная болезнь, опухоли другой локализа ции). Печень обладает огромным функциональным резервом, что приводит к отсутствию клинических проявлений на ранних стадиях болезни. Однако при нарастании диффузных изменений в органе нарушение функции печени часто приводит к летальному исходу.

Состояние, характеризующееся снижением функции печени, назы вается ”печеночно-клеточная недостаточность”.

Клинико-лабораторные синдромы по интенсивности часто усту пают и не соответствуют выраженности морфологических измене ний в печени. Точный диагноз может быть поставлен только с помо щью прижизненного морфологического исследования — биопсии печени. Показаниями к проведению биопсии печени являются:

установление диагноза, определение активности процесса и стадии болезни, оценка эффективности терапии, распознавание и исклю чение других видов повреждения.

Для уточнения морфологических изменений и установления эти ологии процесса используют ряд специальных окрасок. Так, жиро вую дистрофию гепатоцитов выявляют с помощью окрашивания замороженных срезов суданом III, накопление железосодержащих веществ определяют реакцией Перлса, включения вирусных частиц обнаруживают при окраске орсеином по Шиката, а также с помо щью иммуногистохимических методов;

электронная микроскопия позволяет выявить детали клеточных повреждений. Специальные гистологические окраски позволяют определить наличие соедини тельной ткани (пикрофуксин по ван Гизону), амилоида (конго крас ный), гликогена (ШИК-реакция).

В печени при действии различных повреждающих факторов раз виваются стереотипные морфологические изменения. Различают пять групп таких изменений.

1. Дистрофия и внутриклеточные накопления в гепатоцитах. Токсические или иммунные повреждения гепа тоцитов приводят к набуханию, отеку клеток с комковатым располо жением цитоплазмы и большими светлыми пространствами — раз вивается баллонная дистрофия. Задержка желчи в гепатоците может вызвать набухание клеток, цитоплазма при этом принимает пенис тый вид. Железо и медь могут накапливаться в жизнеспособных гепатоцитах. В цитоплазме гепатоцитов третьей зоны ацинуса (цент ральные отделы долек) часто обнаруживается липофусцин — золотисто коричневый пигмент, наблюдающийся в клетках, подвергающихся медленным регрессивным изменениям (поэтому липофусцин иногда называют пигментом старения). Накопление липидов в гепатоцитах, известное как стеатоз, как правило, не нарушает функцию печени.

Появление множества мельчайших липидных капелек, не смещаю щих ядро, называют микровезикулярным стеатозом. Он наблюдается при алкогольной болезни, остром ожирении печени у беременных.

Появление одной огромной липидной вакуоли, смещающей ядро гепатоцита на периферию цитоплазмы, называют макровезикулярным стеатозом. Он может наблюдаться при алкогольной болезни, ожире нии, сахарном диабете, вирусном гепатите С. При болезнях накопле ния гликогена в гепатоцитах откладывается гликоген.

2. Апоптоз и некроз гепатоцитов. Любое поврежде ние печени может индуцировать апоптоз и/или некроз гепатоци тов. Иммунологически опосредованная гибель гепатоцита обычно происходит по механизму апоптоза (путем стимуляции APO-рецеп торов гепатоцита). При этом отдельные гепатоциты сморщиваются, появляется интенсивная эозинофилия цитоплазмы, ядро сморщива ется и фрагментируется. В итоге образуется округлое эозинофильное, иногда с базофильными вкраплениями апоптозное тельце. Оно вы талкивается в перисинусоидальное пространство Диссе и в течение короткого времени подвергается фагоцитозу макрофагами и гепато цитами. Воспаление при этом не развивается. В печени различают ишемический коагуляционный и литический некроз. В первом случае гепатоциты интенсивно окрашены и уменьшены в размере (”муми фицированы”), ядра часто сморщены. В противоположность этому при литическом некрозе отмечаются осмотический отек цитоплазмы, набухание и разрушение клеток. Независимо от типа некроза в окру жающей ткани печени появляется воспалительная инфильтрация.

Необходимо отличать некроз гепатоцитов от аутолиза, который по является через сутки после смерти и выражается разъединением, ферментной дезинтеграцией гепатоцитов, побледнением и исчезно вением ядер, а затем и гепатоцитов. Аутолиз захватывает группы кле ток и не сопровождается воспалительной реакцией. В зависимости от площади и топографии различают следующие варианты некро за гепатоцитов: центрилобулярный (сливающийся) — некроз гепато цитов, располагающихся вокруг центральных печеночных вен;

перипортальный (ступенчатый) — некроз гепатоцитов пограничной пластинки и первой зоны ацинуса (периферические отделы долек);

фокальный (пятнистый) — некроз небольших групп гепатоцитов, раз бросанных в разных отделах ацинуса;

мостовидный — некроз большого количества гепатоцитов с образованием ”перемычек” между сосед ними дольками, возможна центро-центральная, порто-центральная и порто-портальная локализация очагов некроза;

субмассивный — некроз большей части ацинуса;

массивный — некроз большей части паренхимы печени. Последние два варианта, как правило, сопро вождаются развитием острой печеночно-клеточной недостаточности.

3. Воспаление. Повреждение печени, обычно сочетающееся с накоплением клеток гематогенного и гистиогенного происхожде ния и развитием острого или хронического воспаления, называется гепатитом. Хотя воспаление обычно инициируется некрозом гепа тоцитов, сопровождающие его накопление и дегрануляция клеток воспалительного инфильтрата, а также выделение ряда цитокинов часто приводят к вторичному некрозу окружающих гепатоцитов.

Воспалительный инфильтрат может иметь разный состав в зависи мости от этиологии процесса. Бактериальная инфекция сопровож дается лейкоцитарной инфильтрацией, в тяжелых случаях возможно образование абсцессов в печени. Употребление этанола ведет к на коплению лейкоцитарного инфильтрата. При болезнях с иммунным механизмом в инфильтрате обнаруживаются в основном лимфоциты и макрофаги (вирусный гепатит В), а иногда — плазматические клетки (аутоиммунный гепатит). Инфильтрат может локализоваться только в портальных трактах, только в паренхиме печени или повсеместно.

В ряде случаев (повреждение, вызванное инородными телами, мик роорганизмами или лекарствами) воспаление может приобретать черты гранулематоза.

4. Регенерация гепатоцитов. Печень обладает огромным регенераторным потенциалом. Гепатоциты пролиферируют путем митоза. Вследствие этого отмечается утолщение печеночных балок, иногда очаги дискомплексации или дезорганизации балок. Регене рация стимулируется некрозом гепатоцитов. Если при некрозе соединительнотканный каркас органа не был поврежден, то возмож но практически полное восстановление структуры печени. Регене рации и пролиферации могут подвергаться желчные протоки в ответ на повреждение и воспаление. Их пролиферация приводит к увели чению количества срезов желчных протоков в границах портальных трактов.

5. Фиброз и цирроз. Соединительная ткань в печени обра зуется в результате некроза, воспаления или прямого токсического действия повреждающего фактора. В отличие от других изменений фиброз считается изначально необратимым. В коллагеногенезе при нимают участие фибробласты портальных трактов и трансформиро ванные в миофибробласты клетки Ито, которые в нормальных усло виях накапливают липиды и участвуют в метаболизме витамина А.

Трансформация клеток Ито и синтез ими коллагена стимулируются следующими факторами: хроническим воспалением с выделением цитокинов клетками инфильтрата, выделением цитокинов другими активированными клетками печени (купферовскими, эндотелиаль ными, гепатоцитами, эпителием желчных протоков), продуктами разрушения внеклеточного матрикса, прямой стимуляцией клеток Ито токсинами. Накопление коллагена в пространстве Диссе нару шает непрерывность стенки синусоида и перфузию гепатоцитов плазмой. Морфологически стенка синусоида приобретает сходство с капилляром. Этот процесс называется капилляризацией синусоидов.

Накопление соединительной ткани может также иметь место в портальных трактах, стенках терминальных печеночных вен (фле босклероз) или вокруг отдельных клеток (перицеллюлярный фиброз).

При прогрессирующем фиброзе печень дробится на узелки из реге нерирующих гепатоцитов, окруженных соединительной тканью.

Это состояние называется циррозом печени. В условиях цирроза регенерация гепатоцитов извращается и может привести к неста бильности генома и мутациям, что является предпосылкой опухоле вой трансформации и развития опухоли печени.

В зависимости от сочетания стереотипных морфологических изменений в органе различают следующие группы болезней печени:

стеатоз и другие виды патологических накоплений, гепатиты, цир розы, опухоли.

Печеночно-клеточная недостаточность проявляется при утрате более 80% паренхимы печени. К ней может приводить не только некроз гепатоцитов, но и нарушение кровоснабжения органа и утрата нормальной архитектуры печени. Печеночно-клеточная недостаточ ность проявляется как неспособность печени выделять определен ные вещества (билирубин), обезвреживать токсичные экзо- и эндо генные продукты (аммиак), невозможность синтезировать белки (факторы свертывания крови и альбумины). Для оценки функции печени в клинической практике применяют печеночные тесты.

Они включают определение билирубина, сывороточного альбумина, протромбина, аминотрансфераз. Клинически печеночно-клеточная недостаточность проявляется следующими симптомами и синдро мами: желтухой, энцефалопатией, гепаторенальным синдромом, коагулопатией, гипоальбуминемией, эндокринными нарушениями.

Желтуха — желтушное окрашивание кожи, склер, внутренних органов, серозных и слизистых оболочек — связана с увеличением количества билирубина в крови.

Энцефалопатия развивается при накоплении в крови ток сичных метаболитов (аммиак, меркаптаны, гамма-аминомасляная кислота) в связи с неспособностью печени их метаболизировать.

Клинически отмечается раздражимость, ”порхающий” тремор, печеночный запах изо рта, психические расстройства, кома.

Гепаторенальный синдром характеризуется острой почечной недостаточностью с олигурией у больных с острой пече ночно-клеточной недостаточностью или хронической болезнью печени. Патогенез этого синдрома неясен, его развитие связывают с гипоперфузией почек, отмечается его полная обратимость. Гисто логически почки выглядят обычно, не обнаруживается признаков некротического нефроза.

Коагулопатия развивается в связи с неспособностью печени синтезировать факторы свертывания крови. Характеризуется повы шенной кровоточивостью, возможно развитие геморрагического синдрома — множественных точечных и сливающихся кровоизлия ний в коже, серозных и слизистых оболочках, во внутренних орга нах, кровотечения.

Гипоальбуминемия постоянно развивается на поздних стадиях болезни, так как печень является единственным источником альбуминов. Гипоальбуминемия может способствовать развитию отеков, а также асцита при хронической печеночно-клеточной недо статочности.

Эндокринные нарушения появляются вследствие неспособности печени катаболизировать стероидные гормоны. Избы ток эстрогенов вызывает образование сосудистых звездочек на коже верхней половины туловища, ”печеночных” ладоней, гинекомас тии, атрофии яичек (гипогонадизма).

Клинический синдром, развивающийся при тяжелой печеночно почечной недостаточности или печеночной интоксикации и прояв ляющийся нервно-психическими нарушениями, появлением пече ночного запаха изо рта, возможным развитием печеночной комы, называется гепатаргия.

В связи с употреблением населением большого количества лекарственных препаратов, многие из которых обладают гепатоток сическим действием, а также применением в быту и на работе мно гочисленных химических препаратов актуальным становится пора жение печени, вызванное лекарствами и токсинами.

Печень является главным органом, в котором происходит мета болизм и детоксикация большинства лекарственных препаратов и химических веществ, поступающих из окружающей среды, поэтому всегда существует угроза ее повреждения. В качестве механизмов по вреждения рассматриваются: прямое токсическое действие на орган (яд бледной поганки), образование активных токсинов в процессе конверсии ксенобиотиков (тетрациклин, салицилаты), иммунные механизмы, включающиеся в случае, если лекарства или метаболиты, действуя как гаптены, превращают обычные белки гепатоцита в им муногены (галотан).

Повреждение печени может сразу же проявиться печеночной недостаточностью, если морфологически оно представлено некро зом гепатоцитов, холестазом, выраженным воспалением. Возможно также постепенное развитие печеночно-клеточной недостаточнос ти, имеющей вначале малосимптомное течение. Хронический ле карственный гепатит неотличим клинически и морфологически от хронического вирусного гепатита. Только серологические маркеры вирусной инфекции позволяют разграничить эти болезни. Обычно лекарственный гепатит разрешается после отмены препарата.

Тяжелое поражение печени с развитием массивных некрозов и острой печеночно-клеточной недостаточности развивается при от равлении грибами. Макроскопически печень уменьшена в размерах, капсула ее морщинистая, консистенция дряблая, цвет паренхимы в начале болезни желтый, затем становится красным. Гистологически во второй и третьей зонах ацинуса (центральные и промежуточные отделы долек) определяются субмассивные некрозы гепатоцитов с образованием жиро-белкового детрита и инфильтрация поли морфноядерными лейкоцитами, макрофагами. Гепатоциты 1-й зоны ацинуса содержат в цитоплазме большие оптически пустые вакуоли.

При окраске суданом III в цитоплазме гепатоцитов определяются оранжевые капли липидов. Большинство пациентов погибают от острой печеночно-клеточной недостаточности. У выживших разви вается постнекротический крупноузловой цирроз печени.

Гепатит. Термином ”гепатит” обозначают диффузное воспаление ткани печени различной этиологии. Среди гепатитов различают пер вичные (самостоятельные нозологические единицы) и вторичные (развивающиеся при других заболеваниях). По этиологии первич ные гепатиты чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарствен ными, аутоиммунными. По течению различают острые (до 6 мес) и хронические (свыше 6 мес) гепатиты.

Острые гепатиты. Вирусные гепатиты. Вирусные гепа титы являются одной из сложнейших общемедицинских проблем, поскольку имеют широкое распространение и неблагоприятный исход. Часто после перенесенной острой инфекции формируется хронический гепатит (особенно часто при гепатите С);

возможно развитие цирроза печени;

доказана этиологическая связь между гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатита В и С.

В настоящее время известно 5 гепатотропных вирусов. Названы вирусы по буквам английского алфавита от А до Е. Ежегодно к этому списку прибавляются новые кандидаты, так недавно были идентифи цированы вирусы F, G, TTV, вызывающие парентеральный гепатит.

Кроме того, существует группа неуточненных вирусных гепатитов, при которых пока не удается идентифицировать ни один из известных ви русов. В таких случаях используется термин ”гепатит ни А ни В ни С”.

Гепатиты А и Е относят к болезням с фекально-оральным (энте ральным) механизмом передачи, полностью обратимым течением (табл. 28.1). Носительство и хроническое течение, как правило, не формируется. Вакцины разработаны для вирусного гепатита А и В.

Вирусный гепатит А (Болезнь Боткина). Заболевание имеет энде мический и эпидемический характер. Вирус гепатита А (HAV) отно сится к семейству Picornaviridae, имеет диаметр 27 нм, содержит одну цепь РНК, имеет 7 генотипов. Распространен повсеместно.

Вирус устойчив во внешней среде. Инкубационный период 15— дней. Около 80% заболевших — дети моложе 15 лет. Болезнь обычно имеет легкое циклическое течение, сопровождаясь небольшой желту хой и неспецифическими симптомами. Печеночные тесты изменены.

У большинства инфицированных лиц болезнь протекает в безжел тушной, часто субклинической форме. Молниеносная форма встре чается в 0,1% случаев. Репликация вируса происходит в печени.

Гепатоциты повреждаются, по-видимому, не за счет прямого цитопа тического действия вируса, а в результате иммунопатологических механизмов, запускаемых им. Активация всех звеньев иммунной Таблица 28. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов, передающихся фекально-оральным путем Вирусный гепатит А Признак Вирусный гепатит Е Вирусный гепатит Возбудитель Вирусный гепатит А HAV Е HEV РНК Геном РНК Picornaviridae Семейство Caliciviridae 27 нм Размер вируса 27—38 нм 15–45 дней Инкубационный 15—50 дней период HAV Ag, РНК-HAV Антигены РНК-HEV Анти-HAV IgM, анти- Анти-HEV IgM, Антитела HAV IgG анти-HEV IgG — Хронизация — < 0,1% Смертность 0,2% (10—20% у жен щин в III триместре беременности) — Риск развития — ГЦК ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома системы приводит к быстрому накоплению противовирусных антител, которые способствуют прекращению репликации вируса и очище нию организма с полным выздоровлением. Диагноз подтверждается при обнаружении в сыворотке крови специфических маркеров — противовирусных антител класса IgM (анти-HAV IgM антитела) с помощью иммуноферментного анализа. Благодаря развитию моле кулярно-биологических методов исследования стало возможным определение специфических вирусных нуклеиновых кислот — РНК, что также подтверждает диагноз. После заболевания остается пожиз ненный иммунитет, обусловленный анти-HAV IgG антителами.

Вирусный гепатит Е. Возбудитель относится к семейству Caliciviridae, диаметр вируса гепатита Е (HEV) 27—38 нм, геном представлен одной нитью РНК. Гепатит Е характеризуется неравно мерностью распределения (эпидемические вспышки в Индии, Непале, Пакистане, Китае, ряде стран Африки и Латинской Америки).

В Москве встречается редко в виде завозных случаев. Болезнь напоминает вирусный гепатит А. Отличием является преимуществен но водный путь распространения. Вирус поражает детей, подростков, молодых взрослых. Инкубационный период 15—60 дней. Заболевание обычно протекает в легкой форме. Смертность 0,5—3,0%. Исключе ние составляют беременные женщины во II—III триместре. У них болезнь имеет фульминантное течение, смертность достигает 20%.

Гепатиты В, С и D имеют парентеральный (через кровь и ее про дукты, через секреты организма) механизм передачи (табл. 28.2).

Вирусный гепатит В может протекать в форме моноинфекции или коинфекции, если имеет место одновременное заражение виру сом гепатита В и дельта-вирусом.

Таблица 28. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов, передающихся парентеральным путем Вирусный Вирусный Вирусный Признак гепатит В гепатит С гепатит D Возбудитель Вирус гепатита Вирус гепатита Вирус гепатита В HBV C HCV D HDV Геном ДНК РНК РНК Семейство Hepadnaviridae Togaviridae Неклассифициро род Flaviviridae ванные вирусы Размер вируса 42 нм 35—50 нм 40 нм Инкубационный 30—180 дней 20—90 дней 30—40 дней период Антигены HBsAg, HBcAg, HCAg, HDAg HBeAg, HBV- HCV-ДНК ДНК Антитела Анти-HBsAg, Анти-HCV Анти-HDV IgM, анти-HBcAg, IgM, анти- анти-HDV IgG анти-HBeAg HCV IgG Хронизация 5—10% 60—75% 2—70% Смертность 0,2—1,0% 0,2—3,3% 2—20% Риск развития Есть Есть Есть ГЦК ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома Острый гепатит В без дельта-вируса вызывается вирусом гепа тита В (HВV) из семейства Hepadnaviridae, диаметром 42 нм, содер жащим циркулярную двухцепочечную ДНК. В состав полного вири она (частицы Дейна) входят ряд вирусных антигенов: HbsAg — поверхностный (”австралийский”) антиген, HbcAg — сердцевинный антиген, HbeAg — антиген репликации или инфекционности, HbxAg — наименее изучен, предположительно, он обусловливает злокачест венную трансформацию клеток печени. Только полный вирион несет инфекционное начало, именно его присутствие в крови и сек ретах организма делает их контагиозными.

При попадании HBV в организм развивается первичная виремия (циркуляция вируса в крови). Вирус накапливается в лимфоидной ткани, купферовских клетках печени, половых клетках, костном мозге. Развивается первичный иммунный ответ. В случае адекват ной его выраженности наблюдается элиминация вируса, у больного развивается безжелтушная форма гепатита В (в 70%). При недоста точности иммунного ответа развивается вторичная генерализация процесса. Реализуется тропизм вируса к гепатоцитам. HBV с помо щью белковых молекул HbsAg адсорбируется на гепатоцитах и ДНК вируса проникает в клетку. Нить ДНК, составляющая полное кольцо, разрушается, фрагмент ДНК встраивается в геном гепатоцита.

Начинается синтез вирусных белков, при этом собственные белки гепатоцита также используются вирусом. Тип течения болезни свя зан с размером встроенной ДНК.

Если встроенный фрагмент ДНК был близок к полному кольцу, то вирусный белок достаточно генетически чужероден организму, и клетки иммунной системы быстро разрушают такие вирусы — развивается молниеносная форма болезни. Это может показаться легким исходом, но следует иметь в виду, что вирусный белок встраивается в клеточ ную мембрану гепатоцита для последующего включения в состав вирусной оболочки. Клетки иммунной системы организма, реагируя на чужеродный белок, разрушают и сам гепатоцит. Поэтому при синтезе достаточно чужеродного организму вирусного белка проис ходит массовое разрушение (некроз) гепатоцитов с этим белком на поверхности клетками иммунной системы (в основном Т-лимфоци тами — киллерами).

Если встроенная вирусная ДНК имела достаточно большой дефект, то синтезированный вирусный белок больше похож на белки организма и реакция иммунной системы умеренная. Вследствие это го может произойти хронизация процесса.

В патогенезе повреждения гепатоцитов может иметь место пере крестная сенсибилизация клеток иммунной системы на собствен ные антигены гепатоцитов как за счет определенной схожести анти генов гепатоцита и вируса, так и за счет реакции клеток иммунной системы как с вирусным белком, так и с белком гепатоцита, содер жащим в себе вирусный белок.

Все антигены HBV и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Их различные сочетания характеризуют стадию течения болезни. Маркерами активно текущей инфекции являются HbsAg, HbeAg, анти-Hbc IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. При завершившейся инфекции в крови определяются анти-Hbs и анти-Hbc IgG. Длительная перси стенция HbsAg и HbеAg свидетельствует о возможном развитии хро нического процесса.

Существуют мутанты HBV- генетические варианты, отличающи еся по нуклеотидным последовательностям ДНК. У больных, инфи цированных мутантным штаммом HBV, наблюдаются более высокие темпы прогрессирования болезни, чаще формируется цирроз печени, хуже эффект терапии.

Вирусный гепатит дельта вызывается мелким (36 нм) сферичес ким вирусом (HDV), состоящим из генома (РНК) и белка, кодирую щего синтез специфического дельта-антигена. Уникальность HDV состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вируса помощника — HBV, по существу, это вирус вируса. Репродукция HDV и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном HBV. Поэтому больные хроничес ким гепатитом В и носители HbsAg имеют повышенный риск инфицирования HDV. Молекула HDV создается из оболочки HBV и нити РНК. При этом активность HBV уменьшается, так как он лишается своих поверхностных компонентов. HDV обладает выра женным цитопатическим действием и разрушает гепатоцит.

Вирусный гепатит С вызывает вирус семейства Flaviviridae, диа метром 50—60 нм, содержащий одну цепочку РНК. Существуют 6 генотипов и более 100 субтипов этого вируса. Особенностью вируса гепатита С (HCV) является его генетическая неоднородность, обус ловленная быстрой замещаемостью нуклеотидов. Патогенез ин фекции, вызванной HCV, изучен недостаточно. Вирус проникает в организм так же, как и HBV, хотя может проникать через непо врежденную кожу. Имея тропизм к гепатоцитам, вирус оказывает на них прямое цитопатическое действие. Белки HCV могут индуциро вать апоптоз гепатоцитов. Повреждение гепатоцитов может быть связано со специфическим или неспецифическим иммунным отве том организма. Вследствие генетической гетерогенности HCV он имеет множество антигенных вариантов (”квазивидов”), что затруд няет реализацию адекватного иммунного ответа. Вирус как бы ускользает от иммунной системы, способен длительно персистиро вать в организме человека и вызывать хронический гепатит. Антиген HCV — HCAg — в сыворотке крови не обнаруживается.

Вирусный гепатит G вызывает вирус гепатита G (HGV), который относится к семейству Flaviviridae, содержит в геноме РНК и характе ризуется значительно меньшей изменчивостью, чем HCV. Вирус имеет парентеральный путь передачи, часто встречается в сочетании с гепа титами В, С и Д (24 — 37%), не отягощая при этом течение болезни.

Все вирусные гепатиты — антропонозы. Источником паренте ральных вирусных гепатитов являются носители (HbsAg, HCAg), больные хроническим гепатитом В или С, значительно реже — боль ные острым вирусным гепатитом. Инфекционные агенты обнаружи ваются практически во всех жидкостях и секретах организма (кровь, моча, слюна, желчь, слезы, фекалии, грудное молоко, вагинальный секрет, сперма, спинномозговая жидкость, кровь пуповины). Однако реальную эпидемиологическую опасность при гепатите В представ ляют кровь, сперма и слюна, так как в других жидкостях концентра ция вируса невелика. При гепатите С концентрация вируса в крови, сперме и других биологических субстратах существенно ниже, чем при гепатите В.

Распространение HBV возможно естественными путями: при поло вых контактах, вертикально от HbsAg(+) матери к плоду или ново рожденному. Искусственные пути передачи создаются при лечебно диагностических мероприятиях, сопровождающихся нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек (инъекции, стоматологические процедуры, гинекологические и гастроэнтероло гические обследования при недостаточной обработке инструментов);

переливаниях крови и ее компонентов, если они содержат вирусы гепатитов;

при иглоукалывании, татуировке, выполнении ритуаль ных обрядов, проколе мочки уха, пирсинге, маникюре, косметичес ких процедурах, выполненных общими инструментами.

В недавнем прошлом наиболее распространенным способом ин фицирования являлся посттрансфузионный (при переливании крови).

В основной группе риска находились больные гемофилией и други ми заболеваниями крови. Среди них доля инфицированных HBV и HCV была очень высока (до 90%). Благодаря установленным нор мативам обследования доноров переливание крови, внутривенное введение продуктов крови стали более безопасными. Особую группу риска составляют медицинские работники, как средний медперсо нал, так и врачи. Среди врачебных специальностей на первом месте хирурги, стоматологи, гинекологи и патологоанатомы. Эпидемия парентеральных гепатитов (В и С) в России в последние годы обус ловлена катастрофическим увеличением числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств. Это так называемый инъекционный путь заражения. Передача вируса происходит при использовании общего шприца или иглы. Бывают случаи, когда за раженным оказывается сам наркотик. Доля инфицированных гепа титом С среди наркоманов особенно высока, но значительно колеб лется в разных странах. В России в некоторых регионах составляет 50%. Гепатит В редко наблюдается у лиц моложе 14 лет. Пик заболе ваемости приходится на возраст 15—20 лет.

Морфологическая характеристика острого вирусного гепатита. Макроскопически печень становится большой и красной. Гистологически в ткани печени определяются некрозы гепатоцитов, которые могут быть пятнистыми, перипор тальными, центрилобулярными, мостовидными, субмассивными и массивными. Гепатоциты находятся в состоянии гидропической и баллонной дистрофии. Часть гепатоцитов в состоянии апоптоза с образованием телец Каунсильмена. В портальных трактах и в ацину сах выявляется обильная инфильтрация, представленная преимуще ственно лимфоцитами и макрофагами, с примесью небольшого количества лейкоцитов. Отмечаются гиперплазия и очаговая проли ферация купферовских клеток. В третьей зоне ацинуса встречаются регенерирующие гепатоциты. Возможен холестаз.

В части случаев в печени при вирусных гепатитах развиваются субмассивные и массивные некрозы гепатоцитов. Эта форма бо лезни называется фульминантной, или быстропрогрессирующей.

Клинически она характеризуется развитием острой печеночно клеточной недостаточности и часто приводит к смерти больного.

Если пациент выживает, то в дальнейшем у него формируется пост некротический цирроз печени.

Присутствие вируса в клетке может быть обнаружено с помощью следующих маркеров: а) иммуногистохимических (при реакции со специфическими антителами);

б) гистохимических (орсеин по Шиката) — выявляется HbsAg в цитоплазме инфицированных гепа тоцитов;

в) морфологических (гематоксилин и эозин) — матовостек ловидная цитоплазма гепатоцитов при накоплении избытка HbsAg в гладкой эндоплазматической сети, песочные ядра гепатоцитов — при наличии HbcAg в ядрах определяются вакуоли с мелкими эози нофильными включениями.

Все вирусные гепатиты имеют четыре фазы болезни: 1) инкуба ционный период, варьирует от 2 до 26 нед;

2) преджелтушный (про дромальный) период, характеризуется неспецифическими симпто мами;

3) желтушный период, развернутых клинических проявлений;

4) период реконвалесценции.

Существует несколько клинико-морфологических форм острого ви русного гепатита: 1) циклическая желтушная, классическое проявле ние гепатита А;

2) безжелтушная, 80% гепатита С и 70% гепатита В;

3) субклиническая (инаппарантная);

4) молниеносная, или фульми нантная, с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов;

5) холестатическая, с вовлечением в процесс мелких желчных протоков.

При одновременном инфицировании HBV и HDV развивается коинфекция, заболевание протекает тяжелее, чем моноинфекция, преимущественно в среднетяжелой форме (табл. 28.3). Существен ной особенностью является двухфазное течение болезни с клинико ферментным обострением. Выражен цитолитический синдром.

Период реконвалесценции более длительный. Выздоравливают 90% больных, у 10% развивается хронический гепатит.

Острая дельта-вирусная инфекция у вирусоносителя или боль ного гепатитом В называется суперинфекцией. Лица, имеющие антитела к HbsAg в результате перенесенного заболевания или вак цинации, не заболевают дельта-гепатитом. При суперинфекции раз вивается наиболее тяжелый и прогностически неблагоприятный гепатит. Характерен отечно-асцитический синдром, гепатосплено мегалия, нарушение белково-синтетической функции печени, Таблица 28. Сравнительная характеристика вариантов сочетания вирусных гепатитов В и D Коинфекция Суперинфекция (одновременное инфицирование) (последовательное инфицирование) 3—4% 90% Редко 7—20% 10—15% 70—80% Злокачест- Выздо- Хроничес- Злокачест- Острый Хроничес венное ровление кий HBV/ венное гепатит кий HBV/ течение с имму- HDV гепа- течение тяжелого HDV гепа нитетом тит течения тит Смерть — Цирроз Смерть Выздо- Цирроз печени ровление печени многоволновой характер течения болезни с повторными обострени ями, ранние признаки хронизации, которая наблюдается в 70—80% случаев, в 20% — болезнь имеет фульминантное течение.

Варианты течения HBV-инфекции и исходы острого вирусного гепатита В (табл. 28.4). Гепатит В течет хронически у 5—10% больных, преимущественно мужчин. Гепатит С наиболее склонен к хронизации, которая отмечается примерно у 50—70% больных, преимущественно женщин (табл. 28.5). При обоих заболеваниях существует риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В США ежегодно Таблица 28. Варианты течения HBV-инфекции и исходы острого вирусного гепатита В Вариант течения Частота Исходы Носительство (муж:жен=6:1) 5—10% Повышен риск ГЦК Безжелтушная форма 60% 1) выздоровление 2) хронизация 3) носительство Острый вирусный гепатит 20—25% 1) выздоровление 2) хронизация (4%) Фульминантная форма <1% 1) цирроз печени 2) смерть Таблица 28. Варианты течения HCV-инфекции и исходы острого вирусного гепатита С Вариант течения Частота Исходы Носительство 5,6% Повышен риск ГЦК (преобладают женщины) Латентное течение 14,8% Вялотекущий острый гепатит 55,6% 1) цирроз печени Острый гепатит тяжелого 15,7% 2) ГЦК течения 1) цирроз печени Острый гепатит тяжелого 9,3% 2) ГЦК течения с внепеченочными проявлениями ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома регистрируют около 1200 случаев индуцированной гепатитом В гепа тоцеллюлярной карциномы. Факторами высокого риска хронизации острого вирусного гепатита считаются: легкое течение заболевания, высокая репликативная способность вируса (HBV-ДНК в высоком титре, HbeAg), низкий иммунный ответ (СD4+/CD8+<3).

Хронические гепатиты. Новая классификация хронического гепатита рекомендована Международным конгрессом гастроэнтеро логов в Лос-Анджелесе (1994 г.) и учитывает три категории оценки:

этиологию, степень активности процесса и стадию заболевания (табл. 28.6). Руководствуясь этиологическим фактором, выделяют вирусный, аутоиммунный, лекарственный и криптогенный (неуста новленной этиологии) хронический гепатит. По мнению российских патологоанатомов, перечень этиологических факторов должен быть расширен. К хроническому гепатиту следует отнести также алко гольный гепатит (эта точка зрения разделяется не всеми патологоа натомами), наследственный (при недостаточности альфа1-анти трипсина и болезни Вильсона) и гепатит смешанной этиологии.

Этиологический критерий оценки и систематизации хронического гепатита дополняется двумя клинико-морфологическими — степе нью активности процесса и стадией заболевания, определенными методом полуколичественного анализа. Все хронические гепатиты считаются активными. Степень активности процесса оценивается с помощью индекса гистологической активности (ИГА) (индекса Knodell). В биоптате печени морфологом оцениваются перипорталь ные и мостовидные некрозы (0—10 баллов), внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0—4 балла), воспа лительный инфильтрат в портальных трактах (0—4 балла), фиброз (0—4 балла). ИГА от 1 до 3 баллов соответствует хроническому гепа титу с минимальной активностью. При нарастании активности (ИГА 4—8 баллов) говорят о мягком течении хронического гепатита. ИГА 9—12 баллов соответствует хроническому гепатиту умеренной актив ности, а 13—18 баллов — тяжелому хроническому гепатиту.

При определении степени активности процесса следует учитывать проявления гепатита за пределами печени, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обуслов лены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их с реакциями гиперчувствительности замедленного типа. У больных описаны узелковый периартериит, гломерулонефрит, артралгии, экзантема типа крапивницы, макулопапулезная сыпь. Порой такая разнообразная клиническая картина маскирует патологию печени.

Таблица 28. Классификация хронического гепатита (1994) Категория оценки Формы хронического гепатита I. Этиология • вирусный • аутоиммунный • лекарственный • криптогенный • алкогольный • наследственный • смешанный II. Степень активности про- 1—3 балла — минимальная активность цесса — Индекс гистоло- 4—8 баллов — мягкое течение гической активности 9—12 баллов — умеренная активность (ИГА) (по R.G.Knodell et 13—18 баллов — тяжелое течение al., 1981) III.Стадия хронического ге- 0 — фиброз отсутствует патита — степень фиброза 1 — слабый фиброз (по V.J.Desmet, 1994) 2 — умеренный фиброз 3 — тяжелый фиброз 4 — цирроз печени Стадия хронического гепатита определяется полуколичествен ной оценкой выраженности фиброза печени. Цирроз печени рассма тривается как необратимая стадия хронического гепатита. Следует также оценивать критерий активности цирроза (см. ниже).

Гистологически хронический гепатит В характеризуется сочетанием следующих признаков: гидропическая и баллонная дис трофия гепатоцитов, апоптозные тельца (тельца Каунсильмена), некрозы гепатоцитов, лимфо-макрофагальная инфильтрация как в паренхиме, так и в портальных трактах, гиперплазия и пролифера ция купферовских клеток, а также выраженные в разной степени склероз (фиброз) портальных трактов. Характерны также прямые маркеры HBV-инфекции (матовостекловидные гепатоциты и песоч ные ядра гепатоцитов).

Гистологически хронический гепатит С характеризуется сочетанием следующих признаков: жировая дистрофия гепатоци тов, наряду с гидропической и баллонной, апоптозные тельца, вы раженная гетерогенность (полиморфизм — разные размеры и фор ма) гепатоцитов;

при этом некрозы гепатоцитов выражены слабо, преобладают перипортальные, лимфоидные агрегаты и фолликулы в портальных трактах и внутри долек, гиперплазия и пролиферация купферовских клеток, расположение лимфоцитов в виде цепочек в синусоидах, поражение желчных протоков с их деструкцией и про лиферацией дуктул.

А утоиммунный гепатит имеет хроническое течение.

Этиология не установлена. Развивается преимущественно (70%) у молодых женщин. Наряду с поражением печени в сыворотке крови определяется широкий спектр аутоантител {антинуклеарные, к мик росомальному антигену печени и почек, специфическому печеноч ному протеину (LSP), гладкой мускулатуре}, повышение IgG. Серо логические маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Более чем у половины больных выявляется HLA-B8 в сыворотке крови. Прибли зительно в 10% случаев заболевание начинается как острый гепатит, у остальных пациентов начало заболевания стертое, течение посте пенное. У 10—20% больных к моменту первичной диагностики име ются признаки декомпенсированного цирроза печени.

Морфологическая картина аутоиммунного гепатита соответствует тяжелому хроническому гепатиту. Характерно наличие лимфо макрофагальных инфильтратов с примесью большого количества плазматических клеток, а также появление в портальных трактах лимфоидных фолликулов, рядом с которыми могут формироваться макрофагальные гранулемы. Инфильтрат из портальных трактов может выходить в первую зону ацинуса, разрушая пограничную пла стинку, образуя перипортальные или ступенчатые некрозы. Актив ное течение АИГ приводит к развитию мелкоузлового цирроза печени.

Алкогольное поражение печени. Граница между безопасным (полезным) и рискованным потреблением алкоголя, согласно дан ным разных экспертных групп, составляет ориентировочно 30г/день чистого алкоголя для мужчин и 16 г/день для женщин. Систематиче ское превышение данной границы с высокой долей вероятности влечет за собой появление соматических заболеваний, прямо или косвенно обусловленных алкоголем. В печени при этом возможно развитие алкогольного стеатоза, алкогольного гепатита и цирроза.

Алкогольный стеатоз печени (жировая дистрофия, ожирение печени). Под действием этанола в гепатоците происходит накопле ние жирных кислот (подавляется их окисление в цикле лимонной кислоты, увеличивается концентрация альфа-глицерофосфата) и эфиров холестерина (возрастает синтез и снижается катаболизм холестерина). Это вызывает ожирение гепатоцитов, которое является полностью обратимым в условиях абстиненции (прекращения при ема алкоголя). Прием даже небольшого количества алкоголя приво дит к развитию микровезикулярного стеатоза. При употреблении значительных количеств алкоголя развивается макровезикулярный стеатоз. Изначально эти изменения локализуются в третьей зоне, но со временем могут захватывать весь ацинус.

Макроскопически печень увеличена (может достигать 4—6 кг), мягкая, желтого цвета, с сальным блеском на разрезе. Передний край закруглен. Образно такую печень называют ”гусиной”.

Гистологически при окраске гематоксилином и эозином во всех зонах ацинуса в цитоплазме гепатоцитов выявляются крупные, круг лые, как бы штампованные, оптически пустые вакуоли на месте ли пидных капель. Это связано с растворением и удалением липидов из вакуолей при окрашивании ткани. Ядра гепатоцитов смещены на периферию цитоплазмы, распластаны. Клетки несколько напоми нают перстень, поэтому иногда их называют перстневидными (не путать с опухолью). Для того чтобы подтвердить факт наличия жировой дистрофии, необходимо замороженные срезы окрасить суданом III. В этом случае липиды окрашиваются в оранжевый цвет.

Алкогольный гепатит. Развивается после 3—5-летнего система тического употребления алкоголя, но только у 35% больных алкого лизмом. Одним из механизмов поражения печени является прямое цитопатическое действие ацетальдегида — основного метаболита этанола. Ацетальдегид является химически реактогенной молеку лой, способной связываться с гемоглобином, альбумином, тубули ном и актином (основными белками цитоскелета гепатоцита), трансферрином, коллагеном I и II типа, цитохромом P450-2E1, формируя стабильные соединения, способные длительно сохра няться в ткани печени, несмотря на завершение метаболизма этанола.

Связывание ацетальдегида с основными белками цитоскелета может приводить к необратимому повреждению клеток, нарушая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепато цитов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками внекле точного матрикса в пространстве Диссе способствуют фиброгенезу (активация клеток Ито) и приводят к развитию склероза. Обсужда ется роль кислородных радикалов, образующихся в процессе метабо лизма этанола, которые в сочетании с истощением пула глутатиона приводят к перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов.

Образование гидроксиэтиловых радикалов, способных связываться с P450-2E1, формируя основной антиген аутоиммунитета при алко голизме, способный индуцировать иммунный ответ, также является одним из факторов поражения печени и других органов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками также распознаются иммунной системой как неоантигены. Предполагается, что внепеченочная циркуляция соединений ацетальдегида с белками может быть ответ ственна за алкоголь-индуцированное повреждение других органов и тканей при алкоголизме. В последние годы в патогенезе алкоголь ного гепатита обсуждается роль апоптоза. Основными механизмами апоптоза являются формирование стабильных соединений ацеталь дегида с гистонами и ДНК, замедляющих клеточный цикл и окисли тельное стресс-воздействие свободных радикалов на ДНК гепатоцита с последующей ее фрагментацией.

Гистологически алкогольный гепатит характеризует сочетание следующих признаков: жировой и баллонной дистрофии гепато цитов, появления внутриклеточных эозинофильных включений, что соответствует накоплению цитокератиновых промежуточных филаментов, известных как алкогольный гиалин или тельца Маллори (эти включения характерны, но не специфичны для алкогольного гепатита, они описаны также при первичном билиарном циррозе, болезни Вильсона, хроническом холестазе и печеночноклеточных опухолях), преимущественно с лейкоцитарной клеточной инфильт рацией (нейтрофилы накапливаются, главным образом, вокруг погибающих гепатоцитов, особенно с алкогольным гиалином), развития соединительной ткани вокруг центральных вен (перивену лярный фиброз), отдельных гепатоцитов (перицеллюлярный фиброз) и в портальных трактах;

иногда выявляются признаки холестаза.

Макроскопически печень имеет пестрый вид, красная с окрашен ными желчью участками, размер ее нормальный или несколько уве личен, на разрезе часто видны мелкие узелки и фиброз, указываю щие на начало формирования цирроза.

При частых эпизодах острой алкогольной интоксикации алко гольный гепатит прогрессирует в мелкоузловой цирроз печени, что наблюдается у 30% больных алкогольным гепатитом. Неблагоприят ными прогностическими факторами считаются продолжающееся злоупотребление алкоголем, инфицирование вирусами гепатита В и/или С, наличие в генотипе аллеля 2*2 гена алкогольдегидрогеназы 2, кодирующего синтез суперактивного изофермента алкогольдегидро геназы. Наличие такой ”патогенной триады” увеличивает риск раз вития цирроза печени почти в 100 раз.

Алкогольный цирроз печени (лаэннековский, мелкоузловой, моно лобулярный) развивается у 8—20% интенсивно пьющих людей.

Характеризуется прогрессирующим фиброзом печени, при котором тонкие прослойки соединительной ткани (септы) вторгаются в аци нус как со стороны центральных вен, так и со стороны портальных трактов, дробя паренхиму на мелкие, одинаковых размеров (моно морфные) фрагменты. Эти фрагменты со всех сторон окружены со единительной тканью, в них нарушена радиальная ориентация балок, отсутствует центральная вена, отмечается узловая регенерация гепато цитов. Их называют ложными дольками, или узлами-регенератами.

В клинике у больных алкогольным циррозом печени ведущим является синдром портальной гипертензии (см. ниже). Причиной смерти может явиться кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода или желудка, тромбоз воротной вены, печеночная кома.

Цирроз печени находится в первой десятке причин смерти в мире.

К развитию цирроза печени могут приводить не только заболевания печени, но и ряд системных болезней. Цирроз печени характеризуется следующими признаками: диффузный фиброз (в виде тонких про слоек или широких септ) и деформация органа, нарушение долько вого строения паренхимы печени, образование узлов-регенератов (ложных долек) вследствие регенерации гепатоцитов, дистрофия и некроз гепатоцитов, воспалительная инфильтрация в паренхиме и септах. Ведущим звеном в патогенезе цирроз печени является некроз гепатоцитов и воспалительная реакция, что приводит к прогрессиру ющему фиброзу стромы с перестройкой структуры органа, наруше нием кровообращения (синусоидальный блок и реорганизация сосу дов с образованием шунтов между притекающей и оттекающей кровью в обход печени) и выраженной регенерацией гепатоцитов.

Этиология определяет морфогенез поражения печени. В зависи мости от этиологии различают наследственные и приобретенные циррозы (слайд). Среди приобретенных циррозов печени выделяют токсический, чаще алкогольный цирроз печени (30—35%), инфек ционный, чаще вирусный цирроз печени (15—20%), билиарный, обменно-алиментарный, дисциркуляторный, криптогенный и сме шанного происхождения. К наследственным циррозам печени относят цирроз печени при гемохроматозе, болезни Вильсона, недостаточ ности альфа1-антитрипсина и др.

По макроскопической картине выделяют крупноузловой, мелко узловой и смешанный цирроз печени. Критерием являются размеры узлов-регенератов (при мелкоузловом — не превышают 3 мм, при крупноузловом — могут достигать нескольких сантиметров) и тол щина септ. Этот подход к классификации не представляет ценности для клиницистов, так как не отражает этиологию процесса.

Гистологически различают монолобулярный, мультилобулярный и мономультилобулярный цирроз печени. Критерием являются осо бенности строения узлов-регенератов. При монолобулярном цир розе печени узлы-регенераты строятся на основе одной раздроблен ной на фрагменты дольки. При мультилобулярном циррозе печени в состав узлов-регенератов входят фрагменты нескольких долек.

Мономультилобулярный цирроз печени характеризуется сочетанием первых двух видов.

По морфогенезу различают постнекротический, портальный и смешанный цирроз печени.

Постнекротический цирроз печени развивается в результате массив ных некрозов гепатоцитов. В участках некроза происходит коллапс стромы и разрастание соединительной ткани с образованием широ ких фиброзных полей. В результате коллапса стромы наблюдается сближение портальных триад и центральных вен. В одном поле зре ния может обнаруживаться более трех триад, что считается патогно моничным морфологическим признаком постнекротического цирроза печени. Узлы-регенераты состоят из пролиферирующих гепатоцитов (крупных с несколькими ядрами), возможно развитие дистрофии ге патоцитов (белковой — при гепатите В, жировой — при токсическом поражении). Нередко отмечается пролиферация холангиол, холес таз. Постнекротический цирроз печени развивается быстро (иногда в течение нескольких месяцев) и связан с разнообразными причинами, чаще всего это фульминантная форма вирусного гепатита В, массив ный некроз печени при токсическом повреждении.

Макроскопически печень уменьшена в размерах, плотной конси стенции. Поверхность крупноузловая. На разрезе паренхима образо вана узлами разных размеров, превышающими 1 см в диаметре и разделенными плотными широкими сероватыми прослойками соединительной ткани.

Гистологически нормальное строение печени нарушено, опреде ляются узлы-регенераты разных размеров, окруженные со всех сто рон соединительной тканью, радиальная ориентация балок нарушена, центральная вена отсутствует или смещена к периферии. Узлы-реге нераты разделены широкими соединительнотканными прослойками, в которых обнаруживаются сближенные триады, а также лимфо макрофагальная инфильтрация и пролиферирующие желчные про токи. Гепатоциты в состоянии гидропической и баллонной дистро фии, много регенерирующих клеток.

Для постнекротического цирроза печени характерны ранняя печеночно-клеточная недостаточность и поздняя портальная гипер тензия.

Портальный цирроз печени формируется вследствие вклинения в дольки фиброзных септ из портальных трактов и/или централь ных вен, что ведет к соединению центральных вен с портальными сосудами и появлению мелких ложных долек. Характеризуется однородностью микроскопической картины — тонкопетлистой соединительнотканной сетью, малыми размерами ложных долек.

Портальный цирроз печени обычно развивается в финале хроничес кого гепатита алкогольной или вирусной (гепатит С) этиологии, что определяет характер дистрофии гепатоцитов (жировая) и характер инфильтрата.

Макроскопически на ранних стадиях болезни печень увеличена в размерах, плотной консистенции, поверхность мелкоуз ловая, размеры узлов не превышают 3 мм, узлы ярко-желтого цвета, разделены тонкими прослойками сероватой плотной соединитель ной ткани. В финале заболевания печень может уменьшаться в раз мерах, приобретать коричнево-красный цвет, размеры узлов могут варьировать от 3 до 10 мм.

Микроскопически нормальное строение печени нарушено, видны мелкие мономорфные узлы-регенераты (ложные дольки), разделен ные узкими прослойками соединительной ткани. Гепатоциты в со стоянии жировой и баллонной дистрофии. В цитоплазме отдельных гепатоцитов определяется алкогольный гиалин. В септах обнаружи вается инфильтрат, состоящий из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и макрофагов, пролиферация желчных протоков.

Портальный цирроз печени развивается медленно (в течение ряда лет). Для него характерны ранние признаки портальной гипер тензии и поздняя печеночно-клеточная недостаточность.

Истинным портальным циррозом является первичный билиарный цирроз печени, морфологическую основу которого составляют негнойный деструктивный холангит и холангиолит.

Смешанный цирроз печени обладает признаками как постнекро тического, так и портального цирроза печени.

Цирроз печени довольно долго может иметь мало или даже бес симптомное клиническое течение. Манифестирует обычно снижени ем или отсутствием аппетита, уменьшением массы тела, слабостью, остеопорозом, кровотечениями, желтухой, феминизацией, печеноч ной энцефалопатией.

Одна часть этих симптомов связана с развитием печеночно-кле точной недостаточности (см. выше), другая — обусловлена синдро мом портальной гипертензии. Синдром портальной гипертензии раз вивается при повышении давления в портальной вене. При циррозе печени это связано с повышенной сопротивляемостью току крови в связи с диффузным разрастанием соединительной ткани в органе и нарушением обычной циркуляции крови и лимфы. Клинически синдром портальной гипертензии проявляется асцитом, образова нием портокавальных и кавакавальных анастомозов, застойной спленомегалией.

Клинико-функциональная характеристика цирроза печени учитывает степень печеночно-клеточной недостаточности, пор тальной гипертензии, активность процесса, характер течения заболевания. Учитывая первые два параметра, говорят о компен сированном и декомпенсированном циррозе печени. Об активно сти цирроза печени судят по данным гистологического исследова ния, клиническим проявлениям, результатам биохимического исследования. Активация цирроза печени обычно ведет к его декомпенсации.

Осложнениями цирроза печени считаются печеночная кома, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, асцит-перитонит, тромбоз воротной вены, развитие гепато целлюлярной карциномы.

Опухоли печени. Среди всех первичных опухолей печени добро качественные опухоли составляют 5%, остальные 95% приходятся на долю злокачественных опухолей эпителиального и мезенхимального происхождения.

Среди доброкачественных новообразований (табл. 28.7) чаще всего встречается кавернозная гемангиома. Макроскопически она представлена отдельными синюшно-красными мягкими узлами, обычно не превышает 2 см в диаметре, на разрезе имеет губчатый вид, часто локализуется непосредственно под капсулой. Гистологи чески опухоль образована сосудистыми полостями разного размера, выстланными эндотелием и заполненными кровью или тромбами.

Строма представлена тонкими соединительнотканными перегород ками. Опухоль имеет фиброзную капсулу, чаще развивается у жен щин, принимающих оральные контрацептивы.

Гепатоцеллюлярная ( печеночно-клеточная) аденома (гепатома) — редкая опухоль. Чаще развивается у молодых женщин, использующих оральные контрацептивы, одна ко при отмене препарата подвергается обратному развитию. Макро скопически опухоль представлена множественными узлами, заклю ченными в капсулу, они часто располагаются на ножке вне печени.

Могут иметь разные размеры (до 30 см) и цвет на разрезе (пестрый вид, желто-коричневый цвет с зелеными очагами). Гистологически опухоль состоит из пластов и балок гепатоцитов, иногда напомина ет нормальную печень, но часто имеет трабекулярное или тубуляр ное строение. Отмечается некоторый полиморфизм ядер и клеток.

Таблица 28. Морфологическая характеристика доброкачественных опухолей печени Гепатоцеллюлярные Нодулярная регенераторная гиперплазия Гепатоцеллюлярная аденома Фокальная нодулярная гиперплазия Холангиоцеллюлярные Аденома желчных ходов Билиарная микрогамартома Билиарная кистаденома Билиарный папилломатоз Сосудистые Гемангиома Инфантильная гемангиоэндотелиома Наследственная геморрагическая Телеангиэктазия Лимфангиоматоз Мезенхимальные Лейомиома Миолипома Ангиомиолипома Фиброзная мезотелиома Смешанные мезенхимально- Мезенхимальная гамартома эпителиальные Доброкачественна тератома Другие Воспалительная псевдоопухоль Очаговая стеатома В цитоплазме клеток возможно накопление большого количества гликогена, что придает ей просветленный вид. Портальные тракты отсутствуют. Внутри аденомы желчные капилляры сохранены, но желчные протоки отсутствуют. Опухоль хорошо кровоснабжается.

Может манифестировать кровотечениями.

Еще реже встречается аденома внутрипеченочных желчных протоков. Опухоль располагается под капсулой, мак роскопически выглядит как четко отграниченный узел диаметром до 1 см. Гистологически представлена мелкими желчными протоками, располагающимися в фиброзной строме.

Первичные злокачественные опухоли печени в 85% случаев пред ставлены гепатоцеллюлярной карциномой (гепатоцеллюлярным раком). В 5—10% случаев выявляется холангиоцеллюлярная адено карцинома (холангиоцеллюлярный рак). Оставшиеся наблюдения представлены редкими мезенхимальными опухолями (гемангиосар кома, гепатобластома) (табл. 28.8).

Таблица 28. Гистологическая классификация злокачественных опухолей печени Первичные Эпителиальные Гепатоцеллюлярная карцинома Холангиоцеллюлярная карцинома Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома Мезенхимальные Гемангиоэндотелиома Ангиосаркома Саркома Капоши Эмбриональная рабдомиосаркома Недифференцированная саркома Другие Фибросаркома Лейомиосаркома Злокачественная фиброзная гистиоцитома Первичная лимфома Врожденные смешанные Злокачественная тератома опухоли Гепатобластома Метастатические и инфильтрирующие Лимфомы Ходжкинская и неходжкинская Другие Хронический лейкоз Саркомы Гистиоцитозы Гепатоцеллюлярная карцинома — злокачественная опухоль, развивающаяся из гепатоцитов. Заболеваемость имеет гео графические различия, что объясняют употреблением в пищу зерна и другого сырья, зараженного афлотоксинами (продукты обмена плесневого гриба Aspergillus flavus), а также носительством HbsAg и HBV- и HCV-инфекцией. Подавляющее большинство (70—80%) заболевших — мужчины. У 70—80% больных опухоль возникает на фоне цирроза печени, преимущественно крупноузлового. В настоя щее время получены убедительные данные о связи между гепатитом В и гепатоцеллюлярной карциномой. Клинически при гепатоцеллю лярной карциноме отмечается внезапное ухудшение состояния, боли в правом верхнем квадранте живота, там же иногда прощупываются опухолевые массы, прогрессирует печеночно-клеточная недоста точность. У 85% больных уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови превышает 10 нг/мл. Прогноз неблагоприятный: 90% пациен тов погибают в течение 6 мес.

Выделяют узловую, массивную и диффузно-инфильтративную формы гепатоцеллюлярной карциномы. Макроскопически опухоль представлена одним или множеством узлов бледно-коричневого или зеленого цвета (так как ее клетки продуцируют желчь). Все формы опухоли могут приводить к увеличению массы печени до 2000—3000 г.

Гистологически в большинстве случаев опухоль имеет трабекулярное строение. Опухолевые клетки более крупные, чем гепатоциты, с обиль ной эозинофильной цитоплазмой. Иногда обнаруживаются внутри клеточные включения — тельца Маллори, гранулы альфа1-антитрип сина. Клетки образуют двух-, трех- или многоядерные трабекулы и тяжи. Между ними встречаются синусоиды, иногда желчные капил ляры. В ткани опухоли постоянно обнаруживаются участки некроза, кровоизлияния, иногда холестазы. Гепатоцеллюлярная карцинома может иметь железистое, ацинарное (псевдожелезистое), компактное (солидное) строение. В некоторых случаях опухоль имеет низкодиффе ренцированное строение с признаками анаплазии и гигантскими мно гоядерными атипичными клетками. Опухоль обладает инвазивным ростом, особенно характерна инвазия в вены, часто сопровождающаяся тромбозом воротной вены. Метастазирует гематогенно в 50% случаев.

Холангиоцеллюлярный рак (холангиокарцинома, рак желчных протоков) — злокачественная опухоль, возни кает из эпителия желчных протоков, чаще у пациентов старше 60 лет.

Встречается реже, чем гепатоцеллюлярная карцинома, не связана с циррозом печени и HBV-инфекцией. Чаще наблюдается на Востоке, что связывают с глистной инвазией (Opistorchis sinensis). Описаны случаи холангиоцеллюлярного рака после применения торотраста (контрастное вещество для рентгенологического обследования).

Макроскопически имеет вид плотного белесоватого узла (возможен мультицентрический рост). Гистологически в опухоли определяют ся железистые, сосочковые и тубулярные структуры, выстланные атипичным кубическим или высоким цилиндрическим эпителием.

Для холангиоцеллюлярного рака присуще слизеобразование. Стро ма обычно хорошо развита: широкие соединительнотканные про слойки разделяют железистые элементы. Опухоль гистологически напоминает аденокарциному других органов, поэтому для постанов ки диагноза следует исключить метастатическое поражение печени (тщательный поиск аденокарциномы других органов). Метастазирует лимфо- и гематогенно.

Вторичное метастатическое поражение печени. Встречается значительно чаще других опухолей. Чаще всего в печень метастазиру ют опухоли желудочно-кишечного тракта, легких, молочной железы, почек. Макроскопически печень увеличена в размерах (может весить несколько килограммов), имеет бугристую поверхность. Паренхима замещена множеством округлых узлов серо-белого цвета с четкой границей. Обычно узлы располагаются хаотично в обеих долях.

В центре узлов иногда обнаруживаются западения в связи с некрозом опухолевой ткани — ”раковый пупок”. При метастазах меланомы в печень опухолевые узлы окрашены в темно-коричневый цвет. Даже при замещении значительной (до 80%) массы печени опухолевой тканью печеночно-клеточная недостаточность развивается редко.

Оснащение лекции Макропрепараты: крупноузловой цирроз печени, цирроз печени алкогольной этиологии, гепатоцеллюлярная карцинома, метастазы рака желудка в печень.

Микропрепараты: острое ожирение и массивный некроз печени, апоптозное тельце при остром вирусном гепатите, острый вирусный гепатит В, HBsAg в цитоплазме инфицированных гепатоцитов, матовостекловидные гепатоциты при остром вирусном гепатите В, хронический вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатит С, микро- и макровезикулярный стеатоз печени при алкоголизме, алкогольный гепатит, мультилобулярный постнекротический цир роз печени, монолобулярный алкогольный цирроз печени, кавер нозная гемангиома печени, гепатоцеллюлярная карцинома.

Электронограмма: контакт Т-лимфоцита-киллера с инфициро ванным гепатоцитом при вирусном гепатите В, накопление проме жуточных микрофолликулов в гепатите (алкогольный гиалин).

Лекция № БОЛЕЗНИ ПОЧЕК Нормальные почки — это парный непрерывно функционирую щий орган. Постоянно образуя мочу, они выводят метаболические шлаки, регулируют водно-солевой обмен между кровью и другими тканями, участвуют в регуляции артериального давления и кислотно щелочного равновесия крови, выполняют эндокринные функции.

На разрезе почки хорошо видно, как тотчас же под тонкой соединительно-тканной капсулой располагается умеренно плотное корковое вещество (имеющее толщину 0,7—0,8 см), а под ним — мозговое вещество, представленное пирамидами. Паренхиму корко вого и мозгового вещества в одной почке составляют 1—1,5 млн структурно-функциональных единиц органа — нефронов. Каждый нефрон имеет несколько отделов: почечное тельце (клубочек, окру женный капсулой Боумена);

проксимальный извитой и проксимальный прямой канальцы;

петлю Генле {эта петля опускается из коркового вещества в пирамиду, тонкий и дистальный прямые канальцы образу ют нисходящую и восходящую (обратно в корковое вещество) части петли Генле};

дистальный извитой каналец;

собирательную трубочку, уходящую в пирамиду.

Каждый нефрон начинается почечным клубочком, имеющим сосудисто-эпителиальную структуру. Он состоит из пучка капилля ров, образующих несколько долек и окруженных сетью внеклеточ ного матрикса и клетками, расположенными в центральной зоне клубочка. Из-за своего центро-лобулярного расположения эта зона получила название мезангий (к этой зоне прикрепляются капилляры).

Слой висцеральных эпителиальных клеток окружает внешнюю поверхность капилляров. Слой париетальных эпителиальных клеток образует мешкообразную структуру — Боуменову капсулу, окружаю щую сеть капиллярных петель. Париетальные и висцеральные эпи телиальные клетки эмбрионально и анатомически представляют собой единую структуру, формирующую Боуменово пространство.

Полость капсулы открывается в проксимальный извитой каналец.

В нее происходит фильтрация первичной мочи из плазмы крови.

Кровь доставляется в клубочек по приносящей артериоле, кото рая, пронизывая капсулу Боумена, распадается примерно на 50 ка пиллярных петель, собирающихся в выносящую артериолу.

Капсула почечного клубочка представляет собой сферу, состоящую из базальной мембраны и наружного (париетального) листка упло щенных эпителиальных клеток, содержащих пучки актиновых филаментов. Базальная мембрана капсулы многослойна и состоит из отдельных слоев, разделенных светлыми промежутками. При пере ходе на сосудистый пучок базальная мембрана капсулы трансфор мируется в гломерулярную базальную мембрану, а при переходе в моче вую часть — в базальную мембрану проксимального канальца.

Внутренний листок капсулы сформирован висцеральными эпи телиальными клетками — подоцитами, высокоспециализированны ми отростчатыми клетками. Дифференцированные подоциты не способны к делению и в случае гибели не могут быть замещены.

Подоциты обладают многочисленными длинными первичными отростками, которые оплетают все капиллярные петли и дают вто ричные короткие отростки — ”ножки”, погруженные в гломеруляр ную базальную мембрану. Ножки всех подоцитов тесно переплетены между собой, образуя фильтрационные щели, которые замыкаются структурами внеклеточного матрикса — щелевыми диафрагмами.

Щелевые диафрагмы и люминальная поверхность подоцитов по крыты толстым поверхностным слоем, богатым сиалопротеинами, создающими высокий отрицательный заряд на подоцитах. Помимо создания отрицательного заряда, подоциты синтезируют большин ство, если не все, компонентов гломерулярной базальной мембраны.

Гломерулярная базальная мембрана является основным скелетом для гломерулярного пучка. Она представляет собой непрерывную пластину толщиной от 240 до 340 нм. В базальной мембране выделя ют три слоя. Наиболее толстый средний слой, lamina densa, обладает электронной плотностью. Наружный и внутренний слои имеют бо лее разреженный матрикс (lamina rara externa и interna).

Эндотелиальные клетки капилляров почечного клубочка структур но состоят из центральной части, содержащей ядро, и периферичес кой, представленной тонким фенестрированным листком. В отличие от фенестрированого эндотелия других локализаций поры гломеру лярного эндотелия (диаметр 50—100 нм) не имеют диафрагмы, т.е. они постоянно открыты. Закрытые поры найдены только на кон цевом фрагменте эфферентной артериолы. Люминальная поверх ность эндотелиальных клеток, как и подоцитов, покрыта полианион ными гликопротеинами, обеспечивающими отрицательный заряд.

Таким образом, капиллярная стенка почечного клубочка, пред ставленная эндотелиальными порами, гломерулярной базальной мембраной и щелевыми диафрагмами между ножками подоцитов, представляет собой фильтрационный барьер. Барьерная функция ка пиллярной стенки для макромолекул основана на их размере, форме и заряде. Фильтрационный барьер легко проницаем для воды, мел ких молекул. Полианионные молекулы, такие как белки плазмы, от талкиваются электронегативным щитом гломерулярного фильтра.

Помимо эндотелия и подоцитов существует третий тип клеток, плотно контактирующий с гломерулярной базальной мембраной — мезангиальные клетки. Вместе с мезангиальным матриксом они обра зуют мезангий. Мезангиальные клетки имеют отросчатую структуру.

Их отростки прикрепляются к гломерулярной базальной мембране и контактируют с эндотелием. Мезангиальные клетки имеют тесные контакты между собой и с другими клетками внеклубочкового мезангия — клетками Гурмагтига и гранулярными клетками юкста гломерулярного аппарата. Мезангиальные клетки имеют на плаз молемме рецепторы к ангиотензину II, атриопептину (предсердному натрийуретическому белку) и вазопрессину, способны вырабатывать различные вазоактивные агенты, включая простаноиды. Вазоактив ные агенты стимулирует сократительную активность мезангиаль ных клеток, благодаря чему уменьшается площадь поверхности капиллярных петель и снижается объем фильтрации. Мезангий обеспечивает равномерное распределение гидравлического давле ния на капиллярную стенку и успешное функционирование фильт рационного барьера.

Мезангиальные клетки являются одной из главных мишеней при многих гломерулярных заболеваниях иммунного и неиммунного характера. В ответ на повреждение они способны синтезировать многочисленные медиаторы, включая цитокины и ростовые факторы, определяющие дальнейшие пролиферативные и репаративные про цессы в почечном клубочке.

Болезни почек очень сложны. Условно их можно разделить на четыре группы в зависимости от того, какая морфологическая струк тура поражена в большей степени — клубочки, канальцы, строма (интерстиций) или кровеносные сосуды. Некоторые структуры по чек, видимо, более уязвимы для специфических форм повреждения.

Например, гломерулярные заболевания чаще всего бывают иммуно логически обусловленными, а канальцевые (тубулярные) и интер стициальные поражения чаще вызываются токсическими или ин фекционными агентами. Взаимозависимость структур почки приводит к тому, что повреждение одной из них почти всегда вто рично вызывает поражение других. Первичное заболевание сосудов, например, приводит к повреждению всех структур, зависимых от почечного кровотока. Тяжелое повреждение клубочков переключает кровоток на перитубулярную сосудистую систему. Наоборот, разру шение канальцев вызывает повышение давления внутри клубочков, что может быть причиной их атрофии. Таким образом, независимо от происхождения, при хронических заболеваниях почек отмечена тенденция к повреждению всех главных структурных компонентов почки, что приводит к хронической почечной недостаточности.

Широкое использование биопсии почек изменило представле ние о почечных заболеваниях, особенно о различных типах гломеру лонефрита. Для выяснения морфологических и иммунологических деталей используют ряд методических подходов. Так, комплекс пе риодная кислота плюс реактив — краситель Шиффа (ШИК-, или PAS-реакция) окрашивает базальные мембраны клубочков и каналь цев, а также мезангиальный матрикс;

импрегнация срезов серебром позволяет выявить базальные мембраны клубочков и канальцев;

иммуногистохимические методы служат для обнаружения в срезах по чек различных типов иммуноглобулинов, антигенов, комплемента, фибрин-связанных соединений и маркеров на поверхности клеток;

электронная микроскопия позволяет выявить детали гломерулярных повреждений;

другие специальные гистологические окраски дают возможность определить наличие фибрина, амилоида и липидов.

Гломерулярные болезни. Клубочки могут быть повреждены под воздействием различных факторов, а также при системных заболева ниях. Различают первичный гломерулонефрит, при котором почка является единственным или преимущественно поврежденным орга ном, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган повреждается в результате какого-либо общего заболевания.

Различные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из четырех основных тканевых реакций. Многоклеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых вос палительных поражениях, сопровождающихся увеличением количе ства клеток в клубочках, и связана с одной или комбинаций из двух следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиаль ных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток;

лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моно цитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов.

Утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего видимом в срезах, окрашенных с помощью ШИК(PAS)-реакции. При элек тронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утол щение собственно базальной мембраны, например, при диабетичес ком гломерулосклерозе;

осаждение аморфного электронноплотного вещества, представляющего собой преципитированные белки, на эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны или в самой базальной мембране. Наиболее распространенный тип утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов, например, при мембранозном гломерулонефрите.

Гиалиноз и склероз. Гиалиноз клубочков связан с накоплением ве щества, которое под световым микроскопом выглядит гомогенным и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это ве щество расположено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к об литерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и раз виваются, обычно, в исходе различных гломерулярных повреждений.

Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина, интрагломерулярный тромбоз, осаждение аномальных веществ (амилоида, так называемых ”плотных депозитов”, липидов).

По масштабу и локализации поражения разделяют на глобальные, вовлекающие целый клубочек и сегментарные, поражающие лишь часть клубочка;

диффузные, захватывающие все клубочки и фокальные, повреждающие часть почечных клубочков. Эти термины использу ются в гистологической классификации гломерулонефрита.

Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует четыре основных правила, которые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.

1. Структурные изменения гломерулярной базальной мембраны (в основном, связанные с ее утолщением) или массивные накопле ния мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка с мочой и развитию нефротического синдрома.

2. Гломерулярные повреждения, возникающие из-за пролифера ции эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием гематурии, или нефритического синдрома.

3. Если повреждения базальной мембраны сопровождаются кле точной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефрити ческого/нефротического синдрома.

4. Если повреждения клубочков развиваются быстро и носят диффузный характер, наблюдается картина острой почечной недо статочности.

Патогенез гломерулярных повреждений. В основе большинства случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломе рулопатий лежит иммуно-опосредованное воспаление.

Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некро зом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофилов типично для острого воспаления, в то время как для хронического — более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.

Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почеч ных клубочках отложений иммунных комплексов. Отложение иммун ных комплексов в стенке гломерулярных капилляров было первым механизмом иммуно-опосредованного поражения, который был идентифицирован.

Существует две формы повреждений почечных клубочков, свя занные с действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов;

2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерасвори мыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедрен ными в почечный клубочек.

1. Отложение циркулирующих иммунных ком плексов долгое время рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное све чение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосу дов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубуло-интерстици ального нефрита.

2. Осаждение иммунных комплексов i n si t u — другой механизм, вызывающий повреждения в почечном клубочке.

При этой форме повреждения антитела реагируют непосредст венно с постоянными компонентами клубочка, например, колла геном IV типа в гломерулярной базальной мембране, или антиге нами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с гломерулярной базальной мембраной).

Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базаль ной мембране с ее компонентами. В настоящее время этот меха низм рассматривается как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.

3. Клеточно-обусловленный иммунитет при гло мерулонефрите. Сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты вызывают повреждение почечных клубочков и участ вуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита.

4. Медиаторы повреждения почечного клубочка.

Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, вызывающие как повреждения, так и реактивные изменениями, характерные для ост рого и хронического воспалении.

Среди наиболее важных форм гломерулонефрита различают острый стрептококковый (постстрептококковый), подострый и хро нический гломерулонефрит.

Острый гломерулонефрит. Первая из рассматриваемых группа гломерулярных заболеваний характеризуется воспалительными повреждениями почечных клубочков, а клинически — острым неф ритом. У больных нефритом, обычно, обнаруживаются гематурия, цилиндры из эритроцитов в моче, азотемия, олигурия и слабая или умеренно выраженная гипертензия.

Острый постстрептококковый (пролиферативный) гломерулонефрит — диффузное глобальное заболевание клу бочков развивается, обычно, через 1—4 нед после стрептококковой инфекции глотки или кожи и чаще всего встречается у детей в возра сте 6—10 лет, однако могут болеть и взрослые любого возраста.

Классическая морфологическая картина заболевания представ лена увеличенными, многоклеточными, относительно малокровными клубочками. Гиперклеточность связана с 4 главными причинами:

пролиферацией и набуханием эндотелиальных клеток;

отложением глыбок иммунных комплексов на эпителиальной стороне гломеруляр ной базальной мембраны;

присутствием нейтрофилов в просвете капиллярных петель;

незначительной пролиферацией мезангиальных клеток. Пролиферация и лейкоцитарная инфильтрация носят диффуз ный характер и вовлекают все дольки всех клубочков. Комбинация из пролиферации, набухания и лейкоцитарной инфильтрации ведет к об литерации просвета капилляров. В строме (интерстиции) возникают отек и воспаление, а канальцы с признаками дистрофии эпителия содержат в просвете цилиндры из эритроцитов. При иммунофлуорес центной микроскопии в мезангии и вдоль базальной мембраны обна руживаются гранулярные депозиты IgG, IgM и фракции комплемента С3. При электронной микроскопии электронноплотные депозиты на эпителиальной стороне мембраны часто имеют вид ”горбов”.

Нестрептококковый острый гломерулонефрит.

Сходная форма гломерулонефрита возникает спорадически в связи с другими бактериальными инфекциями, например стафилококко вым эндокардитом, пневмококковой пневмонией и менингокок кемией, вирусными заболеваниями, например гепатитом В, свин кой, ветрянкой, инфекционным мононуклеозом и паразитарными инфекциями (малярией, токсоплазмозом).

Быстропрогрессирующий (полулунный) гломе рулонефрит характеризуется быстрым и прогрессирующим сни жением функции почек, нередко с тяжелой олигурией и анурией, в течение нескольких недель или месяцев, обычно приводящей к не обратимой почечной недостаточности. Все случаи быстропрогрес сирующего гломерулонефрита сопровождаются формированием эпителиальных полулуний в большинстве почечных клубочков.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит под разделяют на три группы: постинфекционный (постстрептококковый);

при системных заболеваниях;

идиопатический (так называемый пер вичный, или изолированный) быстропрогрессирующий гломерулоне фрит. Не существует единого патогенетического механизма, который мог бы объяснить все случаи быстропрогрессирующего гломерулонеф рита. При системной красной волчанке и постстрептококковых фор мах быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с иммунными комплексами. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный с синдромом Гудпасчера, — классический пример антительного неф рита. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит встречается примерно в половине наблюдений и может быть связан с различными патогенетическими механизмами: иммунными ком плексами, антителами к гломерулярной базальной мембране.

Макроскопически почки увеличены в размерах, бледные, часто с петехиальными кровоизлияниями на поверхности. В зависимости от причины повреждения в клубочках может развиваться фокальный некроз, диффузная или очаговая пролиферация эндотелия и проли ферация мезангия. В гистологической картине доминирует, однако, образование характерных клеточных фигур — полулуний. Послед ние образуются в результате пролиферации париетальных клеток и миграции моноцитов и макрофагов в пространство между капсу лой и капиллярным клубочком. Полулуния окончательно облитери руют указанное пространство и сдавливают почечный клубочек.

Между слоями клеток в полулуниях обнаруживаются полоски фиб рина. С помощью электронной микроскопии у некоторых пациен тов выявляются субэпителиальные депозиты, однако во всех случаях наблюдаются отчетливые разрывы гломерулярной базальной мемб раны. Со временем большинство полулуний склерозируется.

Нефротический синдром. Некоторые гломерулярные заболевания (мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сег ментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием нефротического синдрома (схема 29.1).

Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия с ежедневными потерями 3,5 г и более белка, гипоальбуминемия с уровнем альбумина в плазме крови менее 3 г/дл, генерализованный отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения про ницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.

Тяжелая протеинурия ведет к падению уровня альбумина в сыво ротке крови, связанному со снижением функциональных возможно стей печени синтезировать альбумин, а также к гипоальбуминемии и нарушению альбумин-глобулинового индекса. Генерализованный отек свидетельствует о снижении коллоидного осмотического дав ления крови и аккумуляции жидкости в интерстициальных тканях.

Задержка натрия и воды усиливает отек.

Усиление гломерулярной проницаемости Потеря Потеря факторов Потеря иммуноглобулинов коагуляции гормонов, металлов, витаминов Усиление инфекций Тромбоз на фоне ослабления иммунитета Недостаток Усиление агрегации белков тромбоцитов Усиление канальцевого Альбуминурия катаболизма белков Гиперлипидемия Гипоальбуминемия Усиление синтеза липопротеинов Отек Схема 29.1. Патогенез нефротического синдрома Нефротический синдром у детей почти всегда связан с первич ным поражением почек, а у взрослых — с системными заболеваниями.

Как правило, нефротический синдром развивается при системной красной волчанке, сахарном диабете и амилоидозе. Наиболее рас пространенными первичными поражениями почечного клубочка, приводящими к нефротическому синдрому, являются мембраноз ная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения).

Последний чаще всего встречается у детей, а мембранозная нефро патия — у взрослых. Два других первичных заболевания почек — фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролифера тивный гломерулонефрит — также приводят к развитию нефротиче ского синдрома.

Мембранозная нефропатия является основной причи ной нефротического синдрома взрослых и характеризуется наличием электронноплотных депозитов, содержащих иммуноглобулины и расположенных вдоль эпителиальной стороны (субэпителиально) базальной мембраны. Мембранозная нефропатия сопровождает тече ние целого ряда распространенных заболеваний: злокачественных опухолей эпителиального происхождения, особенно карцином легких, толстой кишки и меланомы;

системной красной волчанки;

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 14 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.