WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 14 |

«Курс лекций по патологической анатомии. Частный курс. Часть I. ...»

-- [ Страница 7 ] --

В каких же случаях развивается гастрит, пептическая язва и рак — заболевания, которые однозначно связывают с Нр? Оказалось, что существуют особые типы возбудителя, обусловливающие его пато генность. Выделены штаммы Нр, которые экспрессируют вакуоли зирующий цитотоксин и цитотоксин-ассоциированный белок (VacА и CagA) (I тип), и штаммы, не экспрессирующие ни то, ни другое (II тип). Бактерии I типа имеют гены vacA и cagA и продуцируют ва куолизирующий токсин;

бактерии II типа имеют только ген vacA (гена cagA нет), однако соответствующий белок не продуцируют.

Адгезивные свойства микроорганизма неодинаково выражены у раз личных штаммов Нр. Наиболее сильно этот феномен выражен у штаммов I типа. Cag A белок через экспрессию гена и синтез мРНК стимулирует секрецию ИЛ-8, по уровню которого и определяют адгизивные свойства инфекта. По данным литературы, при успеш ном уничтожении инфекции уровень ИЛ-8 в слизистой оболочке желудка снижается.

Учитывая ведующую роль Нр в развитии хронического гастрита и пептической язвы, современная терапия этих заболеваний подра зумевает обязательное включение в схемы лечения антибактериаль ных препаратов. Однако для подтверждения наличия Нр в диагнос тический поиск входит обязательное взятие гастробиоптатов и выявление в них Нр. Существует множество методов выявления Нр.

”Золотым стандартом” диагностики Нр, однако, считается морфо логическое исследование с окраской препаратов по Гимзе. Обычно бактерии располагаются в слизи, покрывающей эпителий, на высо те и по краям валиков, иногда в непосредственной близости от эпи телиоцитов. Но внутрь эпителия они не проникают. В участках тес ной близости эпителиальная клетка апикальной своей частью образует своеобразное выпячивание, хорошо видимое на электроно грамме и названное ”адгезивным пьедесталом”. В электронном ми кроскопе обычно видны спиралевидные структуры бактерии. Но она может иметь и кокковую форму.

Гистохимически Нр выявляют и другими красителями, напри мер, акридиновым оранжевым или путем серебрения по Вартина— Стари. Можно использовать бактериоскопический (цитологичес кий) метод с окраской мазков-отпечатков и бактериологический — путем посева на специальные среды. Для выявления уреазы, которая свидетельствует о наличии Нр, имеется уреазный тест: в диагности ческие среды, содержащие меченную С13 или С14 мочевину и инди катор, помещают гастробиоптат — при накоплении в среде аммония меняется рН среды с изменением цвета индикатора. Выявление Нр в гастробиоптатах можно проводить иммуногистохимически с ис пользованием моноклональных антител против Нр.

Особое значение в выявлении микроорганизма придают молеку лярной диагностике, а именно полимеразной цепной реакции (ПЦР), при помощи которой можно идентифицировать фрагмент ДНК хели кобактера, проводить типирование бактерий по уже известным генам сagA и vacA и недавно открытым новым генам iceA, babА.

Патогенез. При хроническом гастрите в отдельных случаях на первом плане отчетливо проявляются процессы аутоиммунизации, так как в крови больных удается выявить аутоантитела к париеталь ным клеткам. Именно на основании обнаружения антител гастрит, который всегда существует у этих больных, был выделен, согласно патогенезу, как аутоиммунный гастрит, или гастрит типа А.

Ау тоиммунный гастрит типа А — крайне редкое забо левание, в популяции его находят меньше, чем у 1%, а в структуре хронических гастритов — около 20%. Он встречается в основном в двух возрастных группах — у пожилых и у детей. У больных аутоим мунным гастритом постоянно в крови и в желудочном соке обнару живается два типа аутоантител — антитела к липопротеиду микро ворсинок секреторных канальцев париетальной клетки и антитела к внутреннему фактору, блокирующие его связывание с витамином В12. Антитела к париетальным клеткам направлены против Н+, К+ — зависимой АТФазы, катализирующей образование соляной кислоты.

Разрушение желез и атрофия слизистой оболочки приводят к пре кращению выработки соляной кислоты (гипо- или ахлоргидрия).

При этом также прекращается продукция внутреннего фактора.

Снижение продукции внутреннего фактора, который вырабатывает ся париетальными клетками, служит причиной нарушенного всасы вания витамина В12 и развития пернициозной анемии.

Таким образом, гастрит типа А является генетическим заболева нием и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он нередко сочетается с такими аутоиммунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, диабет I типа, болезнь Аддисона. Учитывая локализацию париетальных клеток, аутоиммунный гастрит всегда развивается в теле желудка — это фундальный гастрит. Его еще называют диффуз ным атрофическим гастритом тела желудка, тогда как антральный отдел остается непораженным. Снижение секреции НС1 нарушает взаимоотношение отрицательной обратной связи париетальных клеток и G-клеток, развивается гиперплазия последних, что ведет к развитию гастринемии.

Большинство случаев хронического гастрита не связано с ауто иммунными процессами. Важнейшей причиной развития такого гастрита является инфекция, вызванная Helicobacter pylori. Этот неим мунный антральный гастрит носит название бактериального, или гастрита типа В.

Гастрит типа В. Участие Нр в патогенезе хронического гас трита происходит на всех стадиях взаимодействия ”патоген-хозяин”, т.е на всех стадиях развития инфекции: от первичного инфицирова ния и инициальной колонизации слизистой оболочки желудка до развития активного хронического воспаления. Поскольку Нр обла дает выраженной генетической неоднородностью, определяющую роль играет штамм возбудителя и наличие вакуолизирующего токсина.

Механизм действия vacA расшифрован. Его мишенью является АТФаза v-типа, присутствующая в поздних эндосомах, которые после контакта с цитотоксином становятся недоступными для аппа рата Гольджи и сливаются друг с другом. АТФаза — протонный насос после стимуляции цитотоксином создает кислую среду внутри вакуо лей, в которые извне поступают различные вещества (например, аммиак), которые, протонируясь, теряют свойство выходить через мембраны и накапливаются внутри вакуолей. После протонирования они осмотически притягивают воду, и вакуоли, увеличиваясь в разме рах и количестве, ”разбухают”, сливаются друг с другом, разрывают клеточную мембрану, и клетка погибает. Вакуолизирующий цитоток син помимо повреждения клетки тормозит клеточную пролифера цию и стимулирует системы вторичных мессенджеров с высвобожде нием пепсиногена. Не последнюю роль в повреждении слизистой оболочки играют цитокины клеток воспалительного инфильтрата.

Адгезия Нр, как и в случае любой бактериальной инфекции, немедленно вызывает сигнальную трансдукцию и реорганизацию цитоскелета эпителиоцитов, которые отвечают на это продукцией цитокинов — ИЛ-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины приводят лейкоциты к миграции их из кровеносного русла — разви вается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги секретируют ИФН и ФНО, что приводит к ”возбуждению” рецеп торов лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, привлекает в слизистую оболочку новые клетки, уча ствующие в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты активного кислорода нейтрофилов оказывают дополнительное повреждающее действие на эпителиоциты желудка. При этом сам Нр благодаря каталазе и супероксиддисмутазе остается недоступным для фагоцитоза, а полиморфноядерные лейкоциты, наоборот, часто гибнут. Хронический гастрит — это диффузная лимфо-плазмоци тарная инфильтрация. Активным гастрит ”делают” лейкоциты.

Бактериальный гастрит, или гастрит типа В, — это, как правило, антральный поверхностный гастрит. Однако со временем процесс поднимается выше, и гастрит становится фундальным. Нр при гаст рите В выявляется в 100%.

Еще одним неиммунным по патогенезу вариантом является хро нический гастрит, который по Сиднейской системе относится к группе особых форм, а по этиологии является химически обуслов ленным гастритом типа С, или рефлюкс-гастритом.

Рефлюкс-гастрит или гастрит типа С развивается, обычно, при забросе (рефлюксе) дуоденального содержимого в же лудок. В двенадцатиперстной кишке, где идет процесс переварива ния и всасывания жиров, лецитин под действием поступающих из поджелудочной железы трипсина и фосфолипазы А превращается в лизолецитин. В механизмах развития гастрита типа С ведущим зве ном является цитотоксическое действие на слизистую оболочку же лудка лизолецитина при рефлюксе желчи. Фундальный отдел при этом обычно интактен или изменения в нем минимальны. При реф люкс-гастрите Нр выявляется редко, не более 15%. Секреция соля ной кислоты обычно не нарушена, и количество гастрина находится в пределах нормы. В структуре хронических гастритов рефлюкс-гас трит занимает незначительную долю, поскольку его следует искать лишь среди оперированных больных. Полагают, что он возникает у каждого третьего больного, перенесшего резекцию желудка.

Помимо названных выше в современной международной клас сификации, предложенной ведущими гастроэнтерологами мира (Сидней,1990), пересмотренной и модифицированной ими же в Хьюстоне (1994г.), выделены редкие формы хронического гастрита — лимфоцитарный, радиационный, гранулематозный, эозинофиль ный, коллагенозный, ”гипертрофический” и др. Патогенез в каждом конкретном случае свой, причем далеко не всегда ясный. Термино логия гастритов не совсем удачна, так как часть названа по морфо логическому принципу, часть — по этиологическому.

Наибольший интерес представляет гипертрофическая гастропатия (”гипертрофический гастрит”), которая характери зуется, как показывает название, гипертрофией слизистой оболочки желудка и образованием гигантских складок, напоминающих клу бок змей. В основе подобных изменений лежит не воспаление, как ошибочно полагали раньше, а гиперплазия покровно-ямочного и/или железистого эпителия. Выделено 3 вида гипертрофической гастропатии: мукозный, гландулярный и смешанные типы. Гипер трофическая гастропатия проявляется 4 клиническими синдромами:

болезнью Менетрие, синдромом Золлингера—Эллисона, гипертро фической гиперсекреторной гастропатией с потерей белка и без потери последнего.

Итак, хронический гастрит неоднороден по своей структуре, при этом львиная доля (75—85%) приходится на бактериальный гастрит типа В.

Морфогенез хронического гастрита. Постоянное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка самых разных экзогенных и эндогенных факторов, пилорического хеликобактера с его уреа зой, желчи с ее лизолецитином или аутоантител неизбежно приводит в действие кислотно-пептические факторы агрессии желудочного сока, что сказывается прежде всего на регенерации эпителия и про является различными вариантами нарушения этой регенерации.

Темпы регенерации эпителия ускоряются;

прежде всего укорачи вается вторая фаза — фаза дифференцировки: не достигнув степени зрелости, молодые недифференцированные эпителиоциты подвер гаются инволюции. Наибольшим изменениям подвергаются специ ализированные клетки желез, что хорошо видно на электронограм мах. Главные клетки содержат единичные зимогенные гранулы с незрелым мукоидом, цитоплазма их загустевает за счет слияния мелких гранул, содержащих секрет, близкий по структуре к секрету слизистых клеток. В париетальных клетках признаками преждевре менной инволюции являются редукция крист и просветление мат рикса митохондрий, отложение липидов и миелиноподобных струк тур, обилие крупных вторичных лизосом, при этом тубуловезикулы вообще отсутствуют, видны лишь хорошо развитый аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Незрелые клетки из ямочно-шеечной области (естественной их локализации) устремляются вверх и вниз. Гистоавторадиографичес кий метод позволяет увидеть незрелые ДНК-синтезирующие клетки на вершине валиков и даже в теле желез. Количество добавочных (слизистых) клеток становится преобладающим. Эти клетки начинают занимать в железах отделы, предназначенные для париетальных и главных клеток. Таким образом, транслокация слизистых клеток за вершается уменьшением количества специализированных гландуло цитов, вырабатывающих основные ингридиенты желудочного сока — соляную кислоту и пепсиноген. В то же время покровный эпителий при наличии явных признаков недоразвития гораздо дольше остается на валиках, не подвергаясь апоптозу в установленные сроки.

Но и сам процесс апоптоза извращается. Что особенно характер но для инфекции Нр: гораздо большее, чем в норме, количество кле ток желудка подвергается апоптозу — если в норме около 2—3 % кле ток желудка находятся в состоянии апоптоза, то при инфекции H.pylori их количество возрастает до 8%, при этом апоптозные тельца выявляются не только на поверхности валиков, но и по всей длине железы.

При хроническом гастрите наряду с характерным для каждого отдела желудка эпителием нередко появляется эпителий, ему не свойственный, т.е. происходит структурная перестройка эпителия, или метаплазия. При этом возможны два варианта метаплазии.

Метаплазия, при которой в области фундальных желез, т.е. тела желудка, появляются железы, напоминающие слизистые или пило рические, носит название пилорической метаплазии. Эти железы получили название псевдопилорических желез Штерка.

Второй вид перестройки получил название кишечной метаплазии или энтеролизации. Он характеризуется тем, что слизистая оболочка желудка по внешнему виду напоминает слизистую оболочку кишки с характерными ворсинками вместо валиков, выстланными каемча тыми энтероцитами, бокаловидными клетками и с наличием клеток Панета (полная или тонкокишечная метаплазия).

Частично эпителиальные клетки напоминают колоноциты.

Бокаловидных клеток много, а клетки Панета отсутствуют (непол ная, или толстокишечная метаплазия). Именно этот эпителий может при определенных условиях малигнизироваться: желудочный эпите лий, который в норме всасывает лишь алкоголь, в очагах кишечной метаплазии всасывает липиды. При наличии системы всасывания отсутствует система дренирования, и растворимые в липидах канце рогены депонируются в стенке желудка, способствуя в последующем переходу метаплазии и дисплазии эпителия в рак.

Наконец, выражением крайнего извращения регенерации при хроническом гастрите является появление ”клеток-химер” или ”клеток-микстов”, характерной особенностью которых является на личие в одной клетке ультраструктурных признаков сразу несколь ких высокоспециализированных зрелых клеток. Например, возможны клетки, сочетающие в себе элементы париетальной (внутриклеточ ные канальцы) и главной (зимогенные гранулы) клеток или главной и покровного эпителия (мукоид).

Таким образом, в морфогенезе хронического гастрита ведущими являются процессы нарушения и извращения регенерации, которые неизбежно заканчиваются атрофией железистого аппарата слизис той оболочки желудка, т.е. хронический гастрит — это дисрегенера торный процесс. Наряду с нарушенной регенерацией видны воспали тельные (инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазмоцитами), склеротические (разрастание соединительной ткани) и атрофические изменения (вытеснение полями склероза железис того аппарата желудка).

Классификация хронического гастрита помимо этиологии и пато генеза заболевания должна учитывать следующие критерии: топо графию процесса;

морфологические типы гастрита с оценкой степени тяжести каждого;

активность процесса с оценкой степени выражен ности;

наличие, характер и степень выраженности кишечной мета плазии;

наличие дисплазии/неоплазии эпителия с указанием кате гории (степени) по последней Международной Венской классифи кации неоплазий.

По топографии различают три варианта хронического гастрита:

антральный, фундальный и пангастрит.

Морфологические типы хронического гастрита. При составлении морфологической классификации хронического гастрита за основу выбран главный критерий — атрофия эпителия желудка. С учетом этого критерия из большого количества морфологических вариантов хронического гастрита в настоящее время оставлено лишь два:

поверхностный (неатрофический) и атрофический гастрит.

Хронический поверхностный гастрит. Слизистая оболочка желудка обычной толщины. Покровный эпителий высо кий призматический либо кубический, с умеренно выраженными дистрофическими изменениями и незначительным снижением мукоида в нем. В ряде случаев количество мукоида даже увеличива ется. Собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. По интенсивности инфильтрации различают легкий, умеренный и выраженный поверх ностный гастрит. Инфильтрат обычно располагается в поверхност ных отделах — на уровне валиков, лишь при выраженном гастрите плотный инфильтрат проникает вглубь слизистой оболочки.

Поверхностный гастрит чаще неактивный. Если он становится активным, развивается отек стромы, выраженное полнокровие сосу дов, а в инфильтрате появляются полиморфноядерные лейкоциты и развивается лейкопедез (проникновение лейкоцитов в эпители альные клетки). Выраженность нейтрофильной инфильтрации может быть разной — от умеренной лейкоцитарной инфильтрации собственной пластинки до формирования ”внутриямочных абсцес сов” (аналогичных крипт-абсцессам толстой кишки при язвенном колите) и эрозий на поверхности слизистой оболочки. В случаях Нр-ассоциированного поверхностного гастрита в антральном отделе желудка в биоптатах и в мазках-отпечатках при окраске по Гимзе выявляется Нр.

Прогноз поверхностного гастрита считается благоприятным.

Он сохраняется на протяжении многих лет и даже может подверг нуться обратному развитию.

Антигены Нр вызывают значительную Th1-реакцию, а после лечения в инфильтрате собственной пластинки слизистой оболочки желудка появляются клетки, синтезирующие ИЛ-4, что обусловливает последующее уменьшение воспаления и нормализацию иммунного ответа — переход от преимущественного ответа Th1-типа к смешан ному Th1/Th2. Последнее характерно для Нр-ассоциированого гаст рита после лечения антибактериальными препаратами и уничтожения инфекции Нр (эрадикация). После эффективной эрадикационной терапии в слизистой оболочке желудка отмечается восстановление ультраструктуры клеток и исчезновение из инфильтрата полиморф ноядерных лейкоцитов. Лимфо-плазмоцитарная инфильтрация сли зистой оболочки желудка регрессирует медленнее. Причем скорость уменьшения инфильтрации собственной пластинки лимфоцитами после эрадикации совпадает со скоростью уменьшения антител в крови, т.е. полная регрессия хеликобактерного гастрита происхо дит спустя 2 года после успешного лечения.

Хронический атрофический гастрит, как показывает название, характеризуется по сравнению с поверхностным гастритом появлением нового качества — атрофии. Слизистая оболочка истон чена. Рельеф ее сглажен. Валики укорочены, плоские, но могут быть и в виде микропапиллярных разрастаний. Ямки углублены, штопо рообразны. Покровно-ямочный эпителий уплощен. Количество мукоида в нем значительно снижено, иногда он полностью отсутст вует. Клинико-морфологически главным является не истончение слизистой оболочки, а уменьшение числа специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка, и замена их на более примитивные мукоциты. Последние иногда (при выраженной атрофии) полностью вытесняют париетальные и главные клетки, достигая дна желез. Железы укорочены, количество их уменьшено. В собственной пластинке — диффузный лимфоплаз моцитарный инфильтрат в случае неактивного гастрита либо нейтро фильная инфильтрация, выраженная в зависимости от активности процесса в той или иной степени. При выраженной атрофии видны массивные поля склероза и полиморфноклеточный инфильтрат на месте бывших желез. Наряду с типичным покровно-ямочным и желе зистым эпителием при хроническом атрофическом гастрите нередко появляются очаги полной или неполной кишечной метаплазии, а также дисплазии эпителия как желудочного, так и метаплазированного.

Хронический атрофический гастрит — многолетнее заболевание, при котором регрессии атрофических изменений и сопутствующей кишечной метаплазии не наступает, так как механизмы, препятству ющие обратному развитию атрофии, обусловлены изменением фенотипа эпителиоцитов в сторону приобретения фенотипа с мень шей способностью к апоптозу.

Прогноз. Именно указанное выше обстоятельство обусловливает прогноз хронического атрофического гастрита — на фоне тяжелой дисплазии эпителия может развиться рак желудка, поэтому хрониче ский атрофический гастрит относят к предраковым заболеваниям желудка.

Язвенная болезнь. Язвенная болезнь — это хроническое, циклически текущее заболевание, основным морфологическим выражением которого является хроническая рецидивирующая язва желудка или двенадцати перстной кишки.

Помимо язвы, как проявления язвенной болезни желудка и две надцатиперстной кишки, существуют так называемые симптомати ческие язвы, т.е. изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки, которые встречаются при других заболеваниях. Таковы язвы при эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера—Эллисона, пара тиреоз), при острых и хронических нарушениях кровообращения (дисциркуляторно-гипоксические язвы), при экзо- и эндогенных интоксикациях (токсические язвы), аллергии (аллергические язвы), хронических инфекциях (туберкулезные, сифилитические язвы ), после операций на желудке и кишечнике (послеоперационные пеп тические язвы), в результате медикаментозного лечения (стероид ные язвы), а также у больных при некоторых критических ситуациях (”стрессовые” язвы) или с отдельными заболеваниями внутренних органов (гепатогенные язвы при циррозах печени).

Язвенная болезнь — чисто человеческое страдание, в ее развитии основную роль играют стрессовые ситуации, приводящие к росту заболеваемости язвенной болезнью во всех странах мира.

Факторы риска. Язвенная болезнь — это широко распространен ное заболевание, которое встречается в основном у лиц молодого и среднего возраста (чаще у мужчин) нередко как семейное заболева ние с генетически наследуемой большой массой париетальных кле ток. При этом чаще всего у больных оказывается 1-я группа крови, отсутствует антиген АВО, выражен дефицит альфа-1-антитрипсина, отсутствуют антигены гистосовместимости, отвечающие за выра ботку гликопротеинов желудочной слизи (”статус несекреторов”).

При язвенной болезни очень часто встречается хронический хелико бактерный гастрит (ХХГ) — практически невозможно обнаружить язву в отсутствие ХХГ. Предполагается, что ХХГ предшествует воз никновению язвы и без сомнения является фактором риска разви тия язвенной болезни. Контролируемыми исследованиями показа но, что риск возникновения язвенной болезни у пациентов с хроническим гастритом в 10 раз больше, чем у лиц, не имеющих его. Риск развития язвенной болезни варьирует в зависимости от степени и распространенности воспаления и атрофии слизистой оболочки желудка. Гастрит в зависимости от его топографии и выра женности может как увеличивать, так и уменьшать риск возникнове ния язвенной болезни: наибольшая вероятность развития язвенной болезни имеется у пациентов, страдающих хроническим антраль ным гастритом в сочетании с бульбитом при отсутствии атрофии в теле желудка, в то время как хронический фундальный гастрит с атрофией снижает риск возникновения язвенной болезни.

Этиология. Со времен начала изучения проблемы язвенной болезни существовало множество теорий ее этиологии. Впервые она была описана Ж.Крювелье, который придерживался воспалитель ной теории болезни. К числу старых теорий следует отнести сосуди стую (ее предлагал Вирхов), пептическую (Ригель), механическую, предложенную Ашоффом, связывающим возникновение язвы преж де всего с механическим повреждением слизистой оболочки желудка на пищевой дорожке (Speise strasse), инфекционyю (Леберт). Бергман выдвинул наследственно-конституциональную теорию. Долгое время господствующей и по сути единственной (во всяком случае, в оте чественной медицине) являлась кортико-висцеральная теория Быкова—Курцина. Согласно этой теории основное значение в раз витии язвенной болезни придается стрессовым ситуациям, психо эмоциональному перенапряжению, которые ведут к дезинтеграции тех функций коры головного мозга, которые регулируют секрецию и моторику гастродуоденальной системы;

и те же процессы дезинте грации могут развиваться в коре головного мозга при поступлении импульсов из внутренних органов при возникновении в них патоло гических процессов.

Все вышеперечисленные теории имеют в настоящее время лишь исторический интерес. Тем не менее появились новые теории — теория нарушения слизеобразования, теория дуоденогастрального рефлюкса желчи, очень интересная и логически обоснованная им мунологическая теория, а также теория нейро-эндокринных сдви гов. Нарушение слизистого барьера при язвенной болезни послужило отправной точкой для создания теории обратной диффузии водород ных ионов. Слизистый барьер, как известно, состоит из трех звеньев (линий защиты): собственно слизи, а точнее муцина с его сиаловыми кислотами, исключительно устойчивыми к протеолитическому дей ствию пепсина и трипсина, эпителия с его мембранами и субэпите лиальных структур. Сохранный слизистый барьер, который поддер живает определенный градиент рН между слизистой оболочкой и просветом желудка, способен связывать соляную кислоту, ад сорбировать пепсин и ингибировать пептическое переваривание.

При повреждении любого звена этого барьера значительно увеличи вается обратная диффузия водородных ионов в слизистую оболочку.

При этом нарушается кровоток, повышается сосудистая проницае мость, происходит активация калликреин-кининовой системы, высвобождаются продукты перекисного окисления липидов, повреж даются лизосомальные структуры клеток, т.е. начинаются трофичес кие расстройства.

Таким образом, хотя все вышеперечисленные теории кажутся достаточно обоснованными и каждая содержит рациональное зерно, ни одна из них не может полностью объяснить причины возникно вения болезни. Однако каждая из них в той или иной степени явля ется составной частью общей схемы патогенеза язвенной болезни.

Открытие 20 лет тому назад пилорического хеликобактера заста вило пересмотреть взгляды на теорию язвенной болезни. Выявление этого микроорганизма при язвенной болезни неизбежно вызвало попытки связать возникновение болезни именно с Нр. Оказалось, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Нр обнаружи вают у всех больных, т.е. в 100%, а при язвенной болезни желудка — в 75—85%. Мало того, при язвенной болезни, независимо от локали зации пептической язвы, всегда имеет место хронический гастрит.

Установление доказанной этиологической роли бактерии для этого заболевания заставило на качественно новом уровне вернуться к ”гастритической” концепции возникновения язвенной болезни.

Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой обо лочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают ее резистентность к воздействию факторов пептической агрессии и способствуют образованию язвы. Установлено, что наличие ант рального гастрита десятикратно увеличивает риск развития язвен ной болезни. При выраженном атрофическом гастрите риск язвооб разования увеличивается в 20—30 раз.

Геном Нр содержит 1600 генов, 10% которых жизненно необхо димы бактерии. При этом продукты генов, кодирующих cag A, vac A, ice A, bab A и уреазу, активно связаны с воспалительными изменени ями. Установлено, что штаммы I типа, обладающие наибольшей ци толитической активностью, чаще всего обнаруживаются при язвен ной болезни. Наличие островка патогенности в геноме бактерии, маркером которого является Сag, связано с более выраженным вос палением. Любой фактор, усиливающий воспаление, увеличивает риск возникновения язвенной болезни.

Важнейшим достижением изучения роли Нр в патогенезе язвен ной болезни следует признать обнаружение влияния бактерии на же лудочную секрецию. Кроме прямого влияния на регуляцию секре ции Нр оказывает и опосредованное влияние через вызванный бактерией хронический гастрит. Образующийся под влиянием уреа зы аммиак способствует увеличению рН слизистого слоя эпителия желудка, вмешиваясь, таким образом, в физиологический механизм отрицательной обратной связи между секрецией гастрина и соляной кислоты. Развитие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки связано с несколькими чрезвычайно важными факторами: во-первых, это гиперсекреция соляной кислоты, в том числе наследственно обусловленная, приводящая к желудочной метаплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки;

во-вторых, это миграция инфекции Нр с током слизи из желудка в двенадцатиперстную кишку с последующим заселением.

В 90-х гг. многие исследователи из разных стран показали, что ги пергастринемия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки взаимосвязана с действием микроорганизма, поскольку по сле ликвидации Нр содержание гастрина в крови у пациентов и мак симальная кислотная продукция достоверно снижаются. Нр влияет на секрецию и синтез гастрина, воздействуя на D-клетки. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается дефицит D-клеток, т.е. бактерии влияют не только на G-клетки, но и на сома тостатиновое звено регуляции, что выражается изменениями харак терной для больных язвенной болезнью концентрации гастрина и соматостатина в крови и количества эндокринных клеток в ант ральном отделе.

Вырабатываемая микроорганизмом уреаза обладает сильными иммуногенными свойствами, способствует образованию цитокинов, свободных радикалов и цитотоксических продуктов (в первую оче редь — вакуолизирующего цитотоксина vac-A). Образование свобод ных радикалов связывают с секрецией Нр хемотаксического пептида и воспалительной реакцией в слизистой оболочке желудка в ответ на внедрение микроорганизма. Превращаясь в активные метаболиты кислорода, свободные радикалы оказывают непосредственное ток сическое действие на эпителиоциты. Наряду с этим уреаза способ ствует гидролизу мочевины в диоксид углерода и ион аммония.

Образовавшийся аммиак соединяется с гидрохлорной кислотой, генерируемой нейтрофилами, и образуется ряд цитотоксических продуктов, в том числе гидроксиамин (NH4OH) и монохлорамин (NH2Cl).

Кроме того, действие липополисахарида и фосфолипазы А и С, выделяемых Нр, является непосредственным повреждающим фак тором для эпителиоцитов, снижает вязкость муцина и гидрофобные свойства слизистой оболочки, что способствует образованию мик родефектов слизистой оболочки.

И все же, если инфекцией Нр можно объяснить возникновение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (в настоящее время всеми ведущими гастроэнтерологами мира однозначно принята хе ликобактерная природа язвенной болезни двенадцатиперстной кишки) и в какой-то степени — пилороантральных язв желудка, то причина пептической язвы в теле желудка до конца не установлена.

Обследование семей с генетической предрасположенностью к язвен ной болезни показало, что наличие одного и того же вирулентного штамма бактерии недостаточно для заболевания — язвенная болезнь желудка развилась далеко не у всех родственников.

Локализация. Язвенная болезнь желудка характеризуется нали чием хронической рецидивирующей (пептической) язвы: 1) в теле желудка (медиогастральная язва);

2) в пилороантральной области.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки характеризуется лока лизацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки на передней или задней ее стенках. Обычно имеет место 1 язва, гораздо реже — и крайне редко — 3 язвы.

Патогенез язвенной болезни при различной локализации язв различен (табл. 26.1). Оказалось, что патогенез для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка с пилоро антральной локализацией язвы сходен и кардинально отличается от патогенеза язвенной болезни желудка с медиогастральной локализа цией язвы. На этом основании при изучении патогенеза принято говорить о пилородуоденальных язвах и язвах тела желудка.

На развитие язвенной болезни оказывают влияние многочис ленные патогенетические факторы, которые условно делят на общие и местные. Общие факторы — это те или иные нарушения нервной и гормональной регуляции деятельности гастродуоденальной системы, к местным факторам патогенеза относят различные нарушения соотношений между факторами агрессии желудочного сока и факто рами защиты слизистой оболочки желудка.

Влияние неврогенных факторов на развитие язвенной болезни заключается в том, что нарушается координирующая роль коры головного мозга в отношении подкорковых структур (промежуточ ного мозга, гипоталамуса). Для пилородуоденальных язв характерно, что под влиянием стресса или в условиях висцеральной патологии Таблица 26. Патогенетические особенности язвенной болезни в зависимости от локализации язвы Пилоро-дуоденальные Язва тела желудка Механизмы язвы Нервные регулиру- Возбуждение подкорко- Корковое подавление ющие вых центров и гипота- гипоталамо-гипофизар ламо-гипофизарной об- ной области. Снижение ласти. Повышение тону- тонуса блуждающего са блуждающего нерва нерва Гормональные регу- Повышение и последу- Снижение синтеза АКТГ лирующие. Гипота- ющее истощение синте- и глюкокортикоидов.

ламо-гипофизарно- за АКТГ и глюкокорти- Нормальное или умень адреналовая система. коидов, гиперплазия шенное количество Эндокринные клет- G-клеток, повышение G-клеток. Секреция ки желудка секреции гастрина и гис- гастрина и гистамина тамина в норме или понижена Местные факторы:

Железистый аппа- Гиперплазия В норме или атрофичен рат желудка Активность кис- Повышена В норме или понижена лотно-пептического фактора Моторика Нормальна или усилена В норме или ослаблена Фоновые заболевания Дуоденит Хронический гастрит происходит возбуждение центров гипоталамо-гипофизарной области, центра блуждающего нерва и его тонуса. Поэтому для лечения пило родуоденальных язв используется метод ваготомии. Гипертонус блуждающего нерва приводит к повышению активности кислотно пептического фактора и нарушению моторики желудка и двенадца типерстной кишки. Для язвы тела желудка ситуация прямо противо положная: имеет место подавление корой головного мозга функций гипоталамо-гипофизарной области, что неизбежно ведет к сниже нию тонуса блуждающего нерва, а в последующем — к снижению активности желудочной секреции, либо последняя не изменяется.

К гормональным факторам, влияющим на развитие язвенной болезни, относят различные расстройства в гипоталамо-гипофизарно адреналовой системе. При этом оказалось, что для пилородуоде нальных язв характерна повышенная продукция АКТГ и глюкокор тикоидов, что также способствует гипертонусу блуждающего нерва;

при медиогастральных язвах количество этих гормонов, наоборот, уменьшено.

К местным патогенетическим факторам, влияющим на развитие язвенной болезни, относят, с одной стороны, факторы агрессии желудочного сока, т.е. соляную кислоту и пепсиноген, с другой сто роны, факторы защиты слизистой оболочки желудка, т.е. слизистый барьер. Нормальные сбалансированные взаимоотношения этих двух групп нарушаются в сочетании с изменением местной гормональной регуляции, моторикой желудка и/или двенадцатиперстной кишки, состоянием кровотока.

Пилородуоденальные язвы характеризуются значительным пре обладанием кислотно-пептического фактора агрессии над факторами защиты слизистой оболочки. Гиперсекреция соляной кислоты — это основной патофизиологический механизм язв двенадцатиперстной кишки и пилорического отдела желудка. Увеличение количества НСl (как минимум вдвое) обусловлено прежде всего повышенным содер жанием гастрина в связи с гиперплазией G-клеток и гистамина, яв ляющихся, как известно, мессенджерами для париетальных клеток.

Именно стимуляторы желудочной секреции используют для воспро изведения язв в эксперименте. Немаловажную роль при этом играют двигательные расстройства: при язве двенадцатиперстной кишки обычно имеет место ускоренная эвакуация желудочного содержимого в связи с повышенной моторикой желудка либо с беспорядочным аритмичным функционированием привратника. При этом укора чивается время связывания НС1 буферными компонентами пищи, и активный желудочный сок поступает в кишку. Но возможен и вари ант двигательных нарушений со стороны самой двенадцатиперстной кишки. При этом эвакуация желудочного содержимого нормальна, но замедляется прохождение кислого содержимого по кишке (дуоде ностаз), что приводит к длительному контакту слизистой оболочки кишки с кислым содержимым желудка. В обоих случаях нарушенной моторики происходит кислотно-пептическое повреждение слизис той оболочки.

При язве тела желудка имеет место нормальная или даже слегка пониженная активность кислотно-пептического фактора, а на пер вый план выходит ослабление факторов защиты слизистой оболочки, когда слизистый барьер желудка повреждается в связи обратной диффузией водородных ионов. Это особенно часто встречается при нарушении кровотока, который в нормальных условиях оказывает про тективное действие на слизистую оболочку. Моторно-эвакуаторная функция желудка при медиогастральных язвах повышена (долгое время предполагалось обратное;

пониженная моторика отмечена только при рубцовом стенозе привратника), поэтому в настоящее время принято считать, что моторная функция желудка не занимает существенного места в развитии язв тела желудка.

Морфологические изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке, которые обычно являются фоном для развития язвенной болезни, представлены хроническим гастритом и хроническим дуо денитом.

Широко дискутируемый последние 12 лет вопрос о роли пилори ческого хеликобактера в развитии язвенной болезни в настоящее время сводится к традиционной схеме Shay, представляемой в виде весов, на одной чаше которых факторы агрессии желудочного сока, а на другой — защиты слизистой оболочки. Нр усиливает первые и ос лабляет вторые. Ослабление факторов защиты происходит при прямом контакте Нр с мембранами эпителиоцитов желудка или двенадцати перстной кишки (последнее только в очагах желудочной метапла зии, т.е. там, где эпителий кишки перестроен по типу желудочного).

Под действием ионов аммония (уреаза Нр разлагает мочевину с обра зованием ионов аммония и углекислого газа), цитотоксинов, бакте риальных ферментов повреждаются микроворсинки эпителиоцитов, разрушается их цитоскелет, межклеточные связи и, наконец, изменя ется вязкость слизи. На слизь действуют ферменты Нр, которые пер воначально способствуют липолизу и протеолизу, а затем деградации гликопротеинов и липидов. Феномен повреждения слизистого барь ера Гудвин назвал образно ”протекающей крышей” (”leaking roof”).

Когда защитный слой слизи истончается или разрушается, воз никает обратная диффузия ионов водорода и покровный эпителий, первоначально поврежденный прямым действием микроорганизма, повреждается еще больше водородными ионами и пепсином, разви вается эрозия, а затем и язва.

Существует и другой механизм воздействия хеликобактера на кислотно-пептический фактор агрессии: ”адгезия” Нр к эпителиаль ным клеткам вызывает в них экспрессию гена, кодирующего синтез ИЛ-8, который секретируется ими в слизистую оболочку и активи зирует иммуноциты, что приводит к секреции различных цитоки нов, включая ИЛ-2, ФНО, ИФН. Это, в свою очередь, может при водить к усилению экспрессии гена гастрина и гипергастринемии с последующим усилением кислотной продукции. Соматостатино вый механизм торможения в этой ситуации не включается из-за щелочного окружения — аммиака, образующегося с помощью Нр.

Патологическая анатомия. Морфологическим субстратом язвен ной болезни является хроническая рецидивирующая язва. В ходе формирования она проходит стадии эрозии и острой язвы, на этом основании принято считать эрозию, острую и хроническую язвы стадиями морфогенеза язвенной болезни.

Эрозии — это поверхностные дефекты слизистой оболочки, обыч но не проникающие за ее мышечную пластинку. Как правило, внешне они небольшие, образуются в результате некроза участка слизистой оболочки, имбибиции некротических масс кровью, а затем отторже ния некротических масс с образованием многочисленных коничес кой формы дефектов с черными краями и дном. Микроскопически в дне такой эрозии находят солянокислый гематин и лейкоцитарный инфильтрат. Большинство эрозий эпителизируется, но при язвенной болезни это происходит не всегда. Процесс деструкции стенки желудка продолжается, некрозу подвергается не только слизистая оболочка, но и более глубокие слои стенки желудка, формируется ос трая язва. Острые пептические язвы обычно имеют неправильную округло-овальную форму и мягкие на ощупь неровные края. По мере очищения от некротических масс обнажается дно, образованное пучками мышечных волокон стенки желудка, окрашенное соляно кислым гематином в буровато-черный цвет. По мере очищения язва приобретает воронкообразную форму с основанием воронки, обра щенным к слизистой оболочке, а верхушкой — к серозному покрову.

Локализация острых язв типична — обычно они располагаются на малой кривизне в пилорическом и антральном отделах, т.е. по ”пище вой дорожке”, в местах наибольшего травмирования стенки желудка.

Хроническая язва желудка обычно единичная (изредка бывает по две и еще реже — три язвы). Язва имеет овальную или округлую форму (ulcus rotundum) и разные размеры — от нескольких миллиметров до 5—6 сантиметров. Она проникает в стенку на различную глубину, доходя иногда до серозной оболочки. Дно язвы может быть гладким и шероховатым, края приподняты, плотные, омозолелые (каллезная язва). При этом кардиальный край язвы подрыт, а край, обращен ный к привратнику, пологий, иногда имеет вид террасы. Подобная конфигурация обусловлена постоянным смещением краев при пери стальтике желудка.

Микроскопическая картина хронической язвы желудка зависит от стадии течения заболевания. В период ремиссии в дне язвы видна руб цовая ткань, которая вытесняет мышечную оболочку стенки желудка на ту или иную глубину. Среди рубцовой ткани видны одиночные сосуды со склерозированными стенками и суженным (иногда обли терированным) просветом, иногда встречаются разрастания нерв ных волокон, напоминающие ампутационные невромы. С поверх ности рубцовая ткань в период ремиссии чаще всего покрыта слизи стой оболочкой, последняя обычно отсутствует при крупных язвах.

В краях язвы обычно развивается хронический париульцерозный гастрит с явлениями гиперплазии эпителия.

В период обострения картина дна язвы кардинально меняется, т.к.

в области дна и краев появляется широкая зона фибриноидного некроза, которая прикрыта сверху фибринозно-гнойным экссуда том, а снизу зону некроза обрамляет грануляционная ткань с боль шим числом полнокровных тонкостенных сосудов и клеток, среди которых много полиморфноядерных лейкоцитов. Глубже всех в дне язвы располагается зона грубоволокнистой рубцовой ткани. Об обост рении язвы свидетельствуют не только экссудативно-некротические изменения дна язвы, но также фибриноидные изменения стенок сосудов, нередко с тромбами в их просвете, а также мукоидное и фи бриноидное набухание рубцовой ткани в дне язвы. В связи с появле нием в дне язвы свежих очагов некроза размеры язвы в период обо стрения увеличиваются и вглубь и в ширину, вызывая опасность возникновения тяжелых деструктивных осложнений.

Заживление язвы начинается с постепенного очищения дна язвы от некротических масс и рассасывания экссудата. Зону некроза про растает грануляционная ткань, которая постепенно созревает в гру боволокнистую рубцовую ткань. Одновременно происходит регене рация эпителия, который с краев язвы начинает пролиферировать и ”наплывать” на дно язвы. Процесс регенерации эпителия и соедини тельной ткани должен происходить синхронно. Эпителий стимулирует рост и созревание соединительной ткани, вырабатывая коллагеназу, которая участвует в перестройке рубца. Если эпителизация дна язвы задерживается, то развивается преждевременный склероз грануляци онной ткани, что, в свою очередь, еще больше замедляет эпителизацию (порочный круг). Эпителий, первоначально в один ряд закрывший дно язвы, регенерирует дальше, и со временем в дне язвы формируется полноценная слизистая оболочка. Первоначально под этой новообра зованной слизистой оболочкой видна грануляционная ткань с ее мно гочисленными кровеносными сосудами, что эндоскопически получи ло название ”красного рубца”. По мере созревания грануляционной ткани эндоскопическая картина меняется, образуется ”белый рубец”.

Морфогенез и патологическая анатомия хронической язвы двенад цатиперстной кишки принципиально не отличаются от таковых при хронической язве желудка, за исключением сроков заживления.

Хроническая язва желудка заживает за 8 нед, язва двенадцатиперст ной кишки — за 6. Подслизистая основа и мышечная оболочка в об ласти дна язвы не восстанавливаются, а замещаются рубцом. Таким образом, термин ”рубец после язвы”, широко распространенный в клинике, имеет отношение к подслизистой основе и к мышечной оболочке стенки желудка, а слизистая оболочка регенерирует без формирования рубца. Однако, коль скоро полной регенерации в дне язвы желудка нет и не может быть, заболевание протекает волнооб разно, с обострениями и ремиссиями.

Прогрессирование язвенного процесса проявляется очередным рас ширением и углублением язвенного дефекта. При этом различают два варианта расширения (увеличения размеров) язвы: 1) центрифу гальный — за счет разрушения краев язвы;

2) центрипетальный — за счет образования эрозий и острых язв вблизи хронической язвы с последующим их слиянием. Глубина язвы увеличивается за счет некроза в области дна.

Осложнения пептической язвы. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки возможны осложнения: деструктивно го характера (перфорация язвы, кровотечение, пенетрация);

воспа лительные (гастрит, перигастрит, дуоденит, перидуоденит);

рубцовые (стеноз входного и выходного отверстий желудка, стеноз и деформа ция луковицы двенадцатиперстной кишки, деформация желудка).

Из этих групп в настоящее время наиболее частыми являются крово течение и перфорация. Кровотечение наблюдают у 16—37% больных с незажившими язвами. При дуоденальных язвах кровотечение воз никает вдвое чаще. Летальность при кровоточащих дуоденальных язвах составляет 1—7%, при язвах желудка — 1—16%. Особенно высока смертность от кровотечений у лиц пожилого возраста. У больных моложе 60 лет она составляет 4%, старше 70 лет — 20%. Кровотече ние возникает за счет аррозии сосудов дна язв, стенки которых за много лет течения язвенной болезни склерозированы и гиалинизи рованы. В период обострения заболевания, когда в них развивается фибриноидный некроз, они длительное время не спадаются, что приводит к фатальному кровотечению. Определенную роль играют калибр сосуда и степень выраженности периваскулярного фиброза.

Второе место среди осложнений занимает перфорация стенки с развитием перитонита. Это осложнение нечастое — всего в 5%, но оно занимает первое место среди причин смерти больных язвенной болезнью — 2/3. Чаще всего перфорируют пилородуоденальные язвы — в 6 раз чаще, чем язвы тела желудка. Ежегодно перфорация язв составляет 7—10 / 100 тыс. населения.

Опухоли желудка. Опухоли желудка, согласно классификации ВОЗ (2000 г.), делятся на эпителиальные и неэпителиальные. К эпи телиальным опухолям относят: 1) интраэпителиальную неоплазию — аденому;

2) карциному (рак). Все остальные (неэпителиальные) опу холи в желудке встречаются крайне редко.

Эпителиальные опухоли. Аденома желудка. В классифика ции опухолей ВОЗ и в Венской классификации желудочно-кишеч ной эпителиальной неоплазии (дисплазии) интраэпителиальная неоплазия и аденома желудка стоят рядом и не просто рядом, а при равнены друг к другу. Это означает, что аденома — это интраэпители альная неоплазия. Нет аденомы без дисплазии эпителия. Однако дис плазия (она же — интраэпителиальная неоплазия) в аденоме может быть выражена в разной степени — от низкой до высокой, а далее малигнизация — сначала неинвазивная (cancer in situ), а затем инва зивная карцинома. Аденома обычно имеет вид одиночного полипа на тонкой, реже на широкой ножке. На первых этапах роста она рас полагается в толще слизистой оболочки по типу ”плоской аденомы” и в этих случаях не диагностируется даже эндоскопически. Из всех полипов в желудке на долю аденомы (аденоматозного полипа) при ходится 5—10%. Опухоль располагается преимущественно в антраль ном отделе. Частота ее возникновения с возрастом увеличивается (особенно после 70 лет), у мужчин встречается в 2 раза чаще жен щин. На момент первого морфологического исследования примерно у 40% больных в аденомах обнаруживают фокусы малигнизации.

Рак желудка. Рак желудка долгие годы являлся самой рас пространенной злокачественной опухолью. За последние десятиле тия во всем мире выявилась отчетливая тенденция к снижению забо леваемости и смертности от рака желудка. В нашей стране у мужчин рак желудка среди других злокачественных опухолей занимает третье место (после рака легкого и толстой кишки), а у женщин — пятое.

В США и ряде стран Западной Европы рак желудка входит только во вторую десятку опухолевых заболеваний. Однако есть государства, где он по-прежнему занимает первое место (Япония, Чили).

Этиология. Факторы, играющие ведущую роль в развитии рака желудка — диета, билиарный рефлюкс и инфекция Helicobacter pylori.

Питание. Результаты эпидемиологических обследований пока зывают, что особенности питания являются этиологическим факто ром рака желудка в различных популяциях, особенно в отношении к раку кишечного типа. Достаточное употребление свежих фруктов и овощей уменьшает риск развития рака желудка (антиоксидантный эффект аскорбиновой кислоты, каротиноидов, фолатов и токоферо лов). Доказано, что употребление избытка соли повышает риск раз вития рака желудка и предраковых изменений. Другие продукты пи тания, повышающие риск развития рака желудка в некоторых популяциях, — это копчености, мясные и рыбные консервы, мари нованные овощи, красный перец.

Билиарный рефлюкс. Риск развития рака желудка увеличивается через 5—10 лет после операций на желудке, особенно после опера ций по Бильрот II, способствующих развитию рефлюкса.

Инфекция Helicobacter pylori (схема 26.1). Наиболее важным результатом изучения всех этиологических факторов развития рака желудка — это установление роли Нр. Было проведено несколько независимых когортных исследований пациентов, у которых за и более лет до диагностики рака желудка были выявлены антитела к Нр, что подтверждает этиологическую роль Нр. Микроскопически доказано, что Нр вызывает фенотипические изменения, приводя щие к развитию рака — атрофию слизистой оболочки, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия как у человека, так и в экспери менте. Большинству случаев рака желудка предшествует длительный (десятилетия) предраковый процесс. Он включает в себя следующую цепь событий: хронический гастрит — мультифокальная атрофия — кишечная метаплазия — интраэпителиальная неоплазия.

Гастрит и атрофия слизистой оболочки приводят к нарушению продукции соляной кислоты, ведущие к увеличению значений рН внутри желудка. При этом изменяется желудочная микрофлора, и анаэробная флора колонизирует слизистую оболочку. Эти бакте рии продуцируют редуктазы — ферменты, под воздействием кото рых происходит превращение нитратов пищи в нитриты. Нитриты являются активными молекулами, которые могут реагировать с ами нами, амидами и мочевиной с образованием канцерогенов, содер жащих N-нитрозоостаток. Нр выступает как патогенная бактерия, ответственная за несколько этапов канцерогенного каскада.

Нр — наиболее распространенная причина хронического гастрита.

Он приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и пепсина и нарушает антиоксидантную функцию, уменьшая концентрацию аскорбиновой кислоты в желудке. Этот микроорганизм почти всегда находится в слое слизи, покрывающей желудочный эпителий, но не в фокусах кишечной метаплазии, где как раз и развивается рак желудка.

Таким образом, канцерогенное действие Нр осуществляется на рас стоянии посредством действия растворимых продуктов ее жизнедея тельности и вследствие воспалительного ответа на инфекцию.

Инфекция Helicobacter pylori Нитрат-редуктаза Гастрит Экспрессия гена iNOS Пища, слюна NO Нитрит Кислота ONOOH N2O (HCl) Аскорбиновая Антимикробный кислота Повреждение клетки фактор (ДНК-липиды, митохондрии) -каротин Нитрозамины Репарация Мутация Апоптоз Р А К Атрофический гастрит Схема 26.1. Патогенетическая схема канцерогенеза в желудке Геном Helicobacter pylori. Популяция Нр генетически неоднород на и возможно не все штаммы одинаково канцерогенны. Штаммы, у которых имеется группа генов саg, вызывают более выраженное воспаление, чем штаммы, не имеющие таких генов. Это связано с продукцией ИЛ-8 эпителиальными клетками. Доказана связь развития рака желудка именно с саg-позитивными штаммами Нр.

Расшифровка последовательностей ДНК у 2-х штаммов Нр показала, что в геноме есть и другие исходные группы генов, которые сей час изучаются. Нр может также продуцировать вакуолизирующий цитотоксин (Vас-А), повреждающий эпителий и являющийся канцерогеном. Этиологическая роль Нр в развитии рака желудка подтверждена в опытах на животных, которых заражали саg и vaс-позитивными штаммами Нр — развивались кишечная мета плазия и рак желудка.

Повышенная клеточная пролиферация — неотъемлемое звено кан церогенеза, которое потенциирует действие канцерогенов в отноше нии ДНК. Чем более интенсивно происходит репликация, тем выше вероятность того, что ошибки репликации закрепятся и продол жатся в последующих поколениях клеток. Спонтанные мутации ведут к последующей неопластической трансформации. При раке желудка выявлены некоторые мутации по типу делеций, приводя щие к выпадению тумор-супрессорных генов (в регионах 3р, 4, 5q, 6q, 9p,17p, 18q,20q), амплификация генов (в регионах TGF, -рецеп торов, BAX, IGFR II, hMSH3, hMSH6, E2F4), амплификация и из быточная мутация с-met гена, кодирующего рецепторы тирозинки назы фактора роста гепатоцитов, соматические мутации гена АРС.

Существенная утрата аллелей в локусе АРС заставляет предполо жить, что там располагается тумор-супрессорный ген, отвественный или влияющий на канцерогенез в желудке.

Оксидантный стресс. Гастрит ассоциируется с повышенной про дукцией оксидантов и активных соединенией азота, в том числе оксида азота NО. При гастрите отмечается повышенное образование определенных изоформ (оксидазотсинтаза). Эта изоформа обуслов ливает длительную продукцию больших количеств оксида азота.

Оксид азота может также образовываться в просвете желудка без участия энзимов. Окисление нитрита до оксида азота приводит к об разованию активного соединения азота — динитрогендиоксида N2O3, из которого образуются нитрозитиолы и нитрозоамины, кан церогенная активность которых доказана в эксперименте.

Нарушение антиоксидантной защиты. Предположительный механизм антиоксидантного действия аскорбиновой кислоты — предотвращение повреждения ДНК оксидантами. У лиц, инфици рованных Нр, отмечаются более низкие концентрации аскорбино вой кислоты, чем у неинфицированных. Причем после эрадикации концентрация аскорбиновой кислоты нормализуется.

Повреждение ДНК. Свободные радикалы, оксиданты и активные соединения азота вызывают повреждения ДНК. Обычно это приво дит к появлению точечных мутаций, наиболее частая из которых G;

C-АТ также часто встречаются при раке желудка, они связанны с воздействием химических канцерогенов. Пероксинитрит способ ствует образованию нитрогуанина, вызывающего повреждение ДНК, за которым следуют либо репарация, либо апоптоз. Послед ний выключает клетки, содержащие поврежденную ДНК, из пула делящихся клеток, чтобы удалить мутации из генома. При этом риск развития рака снижается. Оксид азота нарушает репарацию ДНК путем воздействия на белок (Fpg), ответственный за ее репарацию.

Таким образом, оксид азота вызывает не только повреждение ДНК, но и нарушает механизмы ее репарации.

В присутствии инфекции Нр увеличивается клеточная проли ферация, которая уравновешивается апоптозом. Вероятно, увеличе ние митозов возникает в ответ на повышенную гибель эпителиаль ных клеток. Тем не менее уровень репликации превосходит уровень апоптоза у пациентов, инфицированных вирулентными штаммами Нр, содержащими саgA, vacA, s1a. Это говорит о том, что гибель эпителия обусловлена также воздействием токсинов Нр. У пациен тов с Нр-гастритом при лечении антиоксидантами уровень апопто за и образования пироксинитрита уменьшается. Более чем очевид но, что пищевые нитриты, нитрозоамины и Нр-ассоциированный гастрит путем химических воздействий оказывают канцерогенное действие. А поскольку все эти процессы являются хроническими, возможность критического повреждения генома клетки многократ но возрастает.

Предрак желудка. В развитии рака желудка необходимо учитывать тот фон, на котором он развивается. Исключительно редко опухоль возникает в практически здоровом желудке, на неизменен ном фоне (de novo). Значительно чаще ему предшествуют различные процессы, которые обозначают как предраковые. Принято выделять предраковые состояния и предраковые изменения. Предраковые со стояния (клиническое понятие) — это заболевания, при которых риск развития рака повышен. Предраковые изменения (морфологи ческое понятие) — это гистологическая ”ненормальность”, в кото рой рак может развиться с большей долей вероятности, чем в анало гичном неизмененном участке.

Предраковые состояния. Существует группа заболеваний желудка, которые относят к предраковым. Злокачественный потенциал их раз личен, но в сумме они на 20—100% повышают вероятность возник новения рака по сравнению с общей популяцией. Количество пред раковых состояний было довольно большое, но в последние годы отношение к этой проблеме существенно изменилось, и к предрако вым состояниям в настоящее время относят: 1) аденому желудка (аденоматозный полип);

2) хронический атрофический гастрит;

3) пернициозную анемию;

4) инфекцию Heilcobacter pylory.

1. Аденома желудка на начальных этапах роста располагается в толще стенки желудка (плоская аденома), но со временем по мере увеличения размеров приобретает форму экзофитного образования в виде аденоматозного полипа. Дисплазия в аденоме может только нарастать от слабой до тяжелой с последующей малигнизацией.

Злокачественный потенциал ее около 31%. Это значит, что примерно каждый третий аденоматозный полип подвергается малигнизации.

2. Хронический атрофический гастрит занимает 3/4 в структуре всех предраковых заболеваний в силу своей чрезвычайной распрост раненности. Однако далеко не всякий гастрит и далеко не каждый рак генетически связаны между собой. Установлено, что кишечный тип рака желудка имеет определенную эпидемиологическую связь с хроническим гастритом. Рак диффузного типа эпидемиологичес кой связи с гастритом не имеет. Частота аутоиммунного и хеликобак терного гастритов оказалась выше ожидаемой при всех типах рака желудка и, особенно, — при кишечном типе рака. При диффузном типе рака такой корреляции нет. В то же время сам характер гастрита имеет одну особенность — степень атрофии обычно выражена зна чительно, т.е. к предраковым состояниям относят тяжелый (!!) атро фический гастрит. Динамическое эндоскопическое исследование показало, что рак желудка развивается у 10% больных с тяжелым атрофическим гастритом. В то же время у больных раком желудка хронический гастрит вне опухоли обнаруживают только в 1/3 случаев.

Поэтому эпидемиологическое значение хронического гастрита как предрака может быть ограниченным.

В последней международной классификации гастритов выделен еще один вариант — мультифокальный гастрит, при котором пора жается область угла желудка, малая кривизна и интермедиарная зона.

Местные вначале очаги воспаления впоследствии сливаются и захва тывают тело и антральный отдел. Этот тип гастрита преобладает в зонах высокого риска развития рака (Колумбия, Новый Орлеан).

Особая форма гастрита развивается у больных, перенесших раз личные операции на желудке (по поводу полипоза, язвы и т.д., но не рака). Культя желудка характеризуется тем, что в ней создаются усло вия для нарушения эвакуаторных процессов и длительного забрасы вания желчи вместе с панкреатическим содержимым, что ведет за собой стойкое и необратимое снижение кислотности желудочного сока.

На фоне гипо- и ахлоргидрии создаются все условия для размножения бактериальной флоры, способствующей восстановлению и длитель ному пребыванию в желудке нитратов и/или нитритов, оказывающих мутагенное действие. Однако оказалось, что предраковые изменения в культе наступают не сразу, а как минимум через 10 лет после опера ции: если через 10 лет после резекции желудка рак в культе развивает ся у 5—8,2% больных, то через 20 лет эта цифра увеличится в 6—8 раз.

3. В 3—10 раз чаще по сравнению с общей популяцией развива ется рак желудка при пернициозной анемии. По сути речь идет о том же хроническом гастрите, его особенность — быстро прогрессирую щий тяжелый атрофический гастрит в теле желудка.

4. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ в 1994 г.

отнесло инфекцию Helicobacter pylori к канцерогенам I группы. Канцеро генами I группы IARC cчитает факторы внешней среды, в отношении которых имеются достаточные доказательства канцерогенности для человека. Эпидемиологические исследования показали, что рак желуд ка у инфицированных Нр встречается в 4—6 раз чаще, чем у неинфи цированных. Значительное снижение заболеваемости раком желудка в большинстве развитых стран коррелирует со снижением инфициро ванности Нр. В Японии, где смертность от рака желудка за последние 30 лет снизилась более чем вдвое и вдвое снизилась инфицированность Нр, причиной снижения инфицированности Нр считают увеличение потребления населением полиненасыщенных жиров и их эссенциаль ных жирных кислот, которые, как известно, ингибируют рост Нр.

Рак желудка — это результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса, при котором клеточные изменения обусловлены нарушениями микроокружения. Главной причиной этих нарушений в настоящее время считают Нр. Клеточное обновле ние в желудке происходит за счет генеративной зоны, расположен ной в дне ямок. И эта зона становится мишенью для канцерогенов при наличии в желудке пилорического хеликобактера — он вмешива ется в физиологическое равновесие между факторами агрессии желу дочного сока и факторами защиты слизистой оболочки, усиливая первые и ослабляя вторые. В результате клеточные пролиферации становятся неуправляемыми. Клеточная репликация — непременное условие канцерогенеза — потенцирует действие всех канцерогенов.

”Хронический митогенез ведет к мутагенезу” — универсальный феномен канцерогенеза — оказался полностью применим к раку же лудка в связи с таким предраковым состоянием, как инфекция Нр.

Совершенно пересмотрен взгляд на хроническую язву желудка.

Долгое время полагали, что при ней очень часто развивается рак.

Благодаря совершенным эндоскопическим методам удалось в дина мике проследить за этими процессами. Оказалось, что частота малигнизации не превышает 1%. В то же время показано, что первич но-язвенный рак желудка может существовать в течение многих лет, подвергаясь периодическому изъязвлению, которое приобретает все черты хронической язвы. При этом картина рака в крае язвы получа ется за счет разрушения желудочным соком центральной части опу холи. Все это привело к заключению, что хроническая язва имеет ”минимальное значение” как предраковое состояние, а в обзорах последних лет язва желудка даже не упоминается как возможный фактор риска развития рака желудка.

В желудке, помимо аденоматозного, встречается и гиперплас тический полип, злокачественный потенциал которого равен нулю.

Однако его не следует сбрасывать со счетов, так как гиперпластиче ский полип может со временем трансформироваться в аденоматоз ный;

кроме того, фон, на котором возникает гиперпластический полип, необычен, именно там и рекомендуется искать признаки рака.

Предраковые изменения. Больные с вышеперечисленными пред раковыми состояниями, или болезнями, ставятся на учет и оказыва ются в группе повышенного риска развития рака желудка только в том случае, если при наличии предракового состояния (болезни) у них гистологически выявляются предраковые изменения, к которым до последнего времени относили, согласно регламентации коорди национного Комитета экспертов ВОЗ, только одно — тяжелую дис плазию эпителия желудка. В последнее время к числу предраковых изменений желудка отнесли кишечную метаплазию эпителия. Однако процесс этот неоднозначен прежде всего потому, что встречается довольно часто, особенно у пожилых, а у лиц старше 70 лет — в 100%.

Кишечная метаплазия бывает полной и неполной, тонкокишечной и толстокишечной. Только неполная, или толстокишечная, метапла зия характеризуется тем, что в ней появляются признаки клеточной атипии, свойственные дисплазии. После этого уточнения можно заключить: к предраковым изменениям желудка относятся: 1) дис плазия желудочного эпителия;

2) дисплазия метаплазированного кишечного эпителия (неполная или толстокишечная).

Эксперты ВОЗ в 1978 г. определили дисплазию как изменения, которые выражаются клеточной атипией в толще эпителиального пласта, т.е. дана характеристика для многослойного плоского эпите лия, хотя, как известно, в желудочно-кишечном тракте эпителий однослойный. При этом дисплазия для всякого эпителия была раз делена по степени выраженности на слабую, умеренную и тяжелую.

Со временем Международная группа по изучению рака желудка рекомендовала выделять только 2 стадии дисплазии — низкой и высо кой степени.

Общепринятого определения дисплазии в настоящее время не существует. Это связано с разной оценкой самого понятия — ”пред рак”, т.е. морфологические изменения, которые могут стать, а могут и не стать опухолевыми, или это уже опухоль, но имеющая некоторые отличия от ”истинного рака”. В настоящее время по рекомендациям Международных экспертов дисплазию рассматривают как неопла зию, т.е. как опухолевый процесс. Несмотря на то, что в настоящее время имеются лишь два вида дисплазии — легкая и тяжелая, диагностические трудности остались: трудно дифференцировать регенераторные изменения и легкую дисплазию;

еще труднее разли чать тяжелую дисплазию и начальные формы рака. Известно, что в Японии, где рак желудка встречается в 10 раз чаще, чем в США, у большинства больных он диагностируется на стадии раннего рака, при котором 5-летняя выживаемость не менее 90%. В других странах ранний рак желудка диагностируют во много раз реже. Оказалось, что на Западе основным критерием рака считается инвазия собствен ной пластинки слизистой оболочки желудка, кишечника, пищевода (при отсутствии таковой клиницист придерживается выжидательной тактики), а в Японии — клеточный атипизм (вариабельность разме ров и увеличение объема ядер, круглые ядра, наличие ядрышек, утрата полярности). Для выработки общих подходов и диагностике дисплазии и создания согласованной классификации дисплазии дважды в Падове (1998), а затем в Вене были проведены встречи патологоанатомов Японии и 12 стран Запада, известных своими работами в гастроэнтерологии. После долгих дискуссий была принята согласованная международная классификация эпителиальных нео плазий пищеварительного тракта, опубликованная в 2000 г.

В этой классификации дисплазия определена как неоплазия (неоплазма — клон клеток, отличающихся от других тканей авто номным ростом и соматическими мутациями), т.е. опухоль, и как опухоль она требует соответствующего к ней отношения клиницис тов. В эту согласованную классификацию вошли такие понятия, как carcinoma in situ, интрамукозная карцинома, которые ранее отверга лись. И оба эти понятия вошли в 5 категорию. При наличии такого диагноза требуется срочное (!) оперативное вмешательство. Мало того, даже при обнаружении в биоптатах из желудка неинвазивной неоплазии (4-я категория) показана эндоскопическая или хирурги ческая резекция слизистой оболочки.

Морфогенез рака желудка. Под морфогенезом рака желудка понимают морфологию последовательных стадий или этапов разви тия рака от ранних предраковых поражений до распространенного рака, способного к генерализованному метастазированию. Проблема начала развития рака желудка, его канцерогенеза еще далека от решения. Предполагается генетическая связь между дисплазией эпителия, возникающей при всех вышеперечисленных предраковых состояниях желудка, и развитием рака. В пользу этого говорит общий источник развития и дисплазии, и рака желудка — область ямок и шеек желез, где происходит естественная пролиферация и последующая дифференцировка эпителия.

Итак, рак развивается из очагов дисплазии желудочного эпителия или эпителия метаплазированного, т.е. перестроенного по кишечному типу (толстокишечная метаплазия с клетками, секретирующими сульфомуцины).

Тяжелая дисплазия прогрессирует, и развивается сначала неин вазивный (саrcinoma in situ), а затем инвазивный рак. Развитие инфильтрирующего рака начинается с пенетрации опухолевыми клетками базальной мембраны. Этот момент можно уловить с исполь зованием иммуногистохимических методов исследования, в частно сти, с использованием антител к ламинину и коллагену IV типа при микрокарциноме и внутрислизистом раке.

Гистогенез (канцерогенез) различных гистологических типов рака желудка. Для рака желудка кишечного типа характерна давно установ ленная последовательность: хронический атрофический гастрит кишечная метаплазия дисплазия рак. При раке желудка диффузно го типа такая последовательность отсутствует, и он обычно развива ется на фоне неатрофического (поверхностного) гастрита.

Выделяют два пути канцерогенеза. Для первого характерно пер вичное повреждение механизмов пролиферации и дифференцировки.

Процесс этот относительно медленный и вялотекущий. Начало его — активный хронический гастрит, который через кишечную метапла зию и дисплазию завершается развитием рака кишечного типа.

Второй путь характеризуется нарушениями экспрессии или мутацией генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны, таких как ламинин и коллаген IY типа, интегринов и протеинов zonula adherens (кадгерин, катенин). Процесс этот разворачивается сравнительно быстро и прямо ведет к формированию рака из недис пластичного шеечного эпителия. Инициирует оба эти пути канцеро генеза хеликобактерный активный гастрит, вовлекающий генера тивную зону желудка.

Классификация. Клинико-анатомическая классификация рака желудка строится с учетом следующих параметров опухоли: локали зации ее в желудке, характера роста, макроскопической формы и гистологического типа.

В зависимости от локализации в различных отделах желудка выделяют рак: 1) пилорического отдела;

2) малой кривизны тела с переходом на заднюю и переднюю стенки;

3) кардиального отдела желудка;

4) большой кривизны;

5) дна желудка. Если опухоль зани мает больше одного из вышеуказанных отделов, рак называют суб тотальным, при поражении всех отделов желудка — тотальным. Опу холь может располагаться в любом отделе желудка, но самая частая локализация — пилорический отдел и малая кривизна, и на эти 2 локализации приходится 3/4 карцином желудка.

Опухоли желудка растут либо в просвет (экзофитно), либо в тол щу стенки (эндофитно) и макроскопически подразделяются с уче том преобладания того или иного характера роста. В зарубежной литературе выделяют 4 формы рака желудка: экзофитные (полипоз ные и грибовидные), эндофитные (плоские бляшковидные формы), язвенно-инфильтративные и пластический линит. В отечественной литературе общепринятой является классификация В.В.Серова (1970), где все эти формы есть, только классификация более подроб ная, с четкой детализацией и рубрификацией каждой макроскопиче ской формы, начиная с маленьких (начальных) форм рака.

К опухолям, растущим преимущественно экзофитно, относят те же полипозный и грибовидный раки, а также бляшковидный рак, который является предстадией 2-х предыдущих, и все изъязвленные раки: первично-язвенный, блюдцеобразный и рак-язва, т.е. рак, развившийся из язвы. К опухолям, растущим преимущественно эн дофитно, относят диффузный и инфильтративно-язвенный раки.

Кроме того, существуют переходные формы со смешанным экзо эндофитным характером роста.

Патологическая анатомия. Бляшковидныи рак — редкая форма, представлена плоским, напоминающим бляшку образованием, слегка приподнятым над слизистой оболочкой желудка, обычно небольших размеров, до 2 см. Опухоль располагается в слизистой оболочке, последняя подвижна, на разрезе слои стенки желудка хорошо различимы. Обычно клинически ничем себя не проявляет, не видна рентгенологически, поэтому диагностируется редко, обычно в качестве находки при гастроскопическом исследовании. Гистоло гически опухоль чаще имеет строение недифференцированного рака или низкодифференцированной аденокарциномы и располагается в слизистой оболочке, реже — прорастает подслизистый слой.

Полипозный рак обычно имеет характерный вид полипа на тонкой ножке, растущего в просвет желудка, мягкого на ощупь, подвижного. Часто опухоль развивается в результате малигнизации аденоматозного полипа, но может быть результатом дальнейшего роста бляшковидного рака в случае преобладания экзофитного характера роста. Гистологически опухоль чаще всего имеет строение папиллярной аденокарциномы.

Грибовидный рак отличается от полипозного тем, что рас тет на широком основании и внешне напоминает цветную капусту.

Опухоль чаще всего располагается на малой кривизне в области тела желудка и постоянно травмируется, в связи с этим на ее поверхности обычно наблюдают эрозии, кровоизлияния и очаги некроза, покрытые фибринозным налетом. Чаще всего является стадией дальнейшего роста полипозного рака. Гистологически опу холь построена по типу либо аденокарциномы, либо недифферен цированного рака.

Изъязвленный рак — самая распространенная макроско пическая форма рака. Однако генез ее разный, поэтому выделяют 3 разновидности — первично-язвенный, блюдцеобразный и рак из хронической язвы.

Первично-язвенный рак, как вытекает из названия, характеризуется тем, что с самого начала своего возникновения, т.е. со стадии плоской бляшки, подвергается изъязвлению. При этом опухоль проходит 3 стадии развития — стадию раковой эрозии, ост рой язвы и стадию хронической раковой язвы. Обычно опухоль манифестирует характерными для язвенной болезни симптомами и чаще на поздних стадиях, когда практически ее невозможно отли чить от хронической язвы желудка, подвергшейся малигнизации.

Гистологически особенно часто имеет место строение недифферен цированного рака.

Блюдцеобразный рак — самая частая макроскопическая форма рака желудка. Опухоль имеет характерное строение в виде выбухающего в просвет желудка узла с валикообразно приподнятыми краями и западающим в центре дном. Обычно блюдцеобразный рак образуется в результате некроза и изъязвления грибовидного или полипозного рака. Гистологически чаще представлен аденокарцино мой, реже недифференцированным раком.

Язва-рак развивается в результате малигнизации хроничес кой язвы. Опухоль располагается на малой кривизне, т.е. там, где обычно располагается хроническая язва, и внешне похожа на нее — представлена глубоким дефектом в стенке желудка, края которого имеют плотную, как мозоль, консистенцию и характерные края — проксимальный подрыт, а дистальный край пологий. Обычно опу холь в виде плотной белесовато-серой ткани разрастается в одном из краев. В далеко зашедших случаях отличить язву-рак от блюдцеоб разного рака иногда можно только микроскопически, при этом в ма лигнизированной язве удается обнаружить среди опухолевой ткани сосуды со склерозированными стенками, ампутационные невромы и массивные поля рубцовой ткани на месте мышечной оболочки стенки желудка. Но чаще больные с этой опухолью поступают в запущенной стадии рака и провести дифференциальный диагноз не удается. Гистологически чаще эта форма рака построена по типу аденокарциномы.

Диффузный рак — макроскопическая форма рака, характе ризующаяся выраженным эндофитным ростом: опухоль представлена плотной белесовато-серой тканью, похожей на лен (отсюда старый термин — пластический линит). Опухоль прорастает стенку желудка, последняя обычно утолщена до нескольких сантиметров, плотна, слои неразличимы;

слизистая оболочка над опухолью резко сглаже на, а просвет равномерно сужен. Желудок сморщен и уплотнен, напоминает по форме кобуру пистолета. Диффузные раки часто являются субтотальными или тотальными по распространенности, а микроскопически — недифференцированными со скиррозным ти пом роста. Иногда они имеют строение муцинозной аденокарциномы (слизистого рака). Как правило, диффузный рак развивается в резуль тате прогрессии бляшковидного рака, когда с самого начала преоб ладает эндофитный характер роста опухоли.

Инфильтративно-язвенный рак отличает выраженное прорастание стенки желудка опухолью, с одной стороны, и много численные эрозии или язвы на поверхности слизистой оболочки, с другой. Опухоль развивается в результате прогрессии либо диф фузного, либо блюдцеобразного рака и часто является обширной по размерам — субтотальной или тотальной. При гистологическом исследовании обнаруживают аденокарциному или недифференци рованный рак.

Тщательный анализ каждой макроскопической формы рака желудка и сопоставление их между собой убеждает, что эти формы рака желудка являются одновременно и фазами единого опухолевого процесса, что процесс развития опухоли носит стадийный характер в виде форм-фаз, каждая из которых носит отпечаток преобладания экзофитного или эндофитного характера роста опухоли.

Но и эти видимые глазом опухоли являются продолжением роста тех форм рака, которые глазом плохо видны или чаще вообще не видны — продолжением роста раннего рака желудка.

Ранний рак желудка — это не временное понятие, это рак, кото рый располагается в слизистой оболочке желудка, реже — в подсли зистом слое. Таким образом, ранний рак — это поверхностный рак.

Обычно по размерам он невелик, хотя иногда может достигать нескольких сантиметров, но не прорастает глубже подслизистого слоя. Выделение этой формы важно с клинической точки зрения, так как при ней хороший прогноз — практически стопроцентная пятилетняя выживаемость после операции, а метастазы обнаружи вают не более чем у 5% больных. В классификации, предложенной Японским эндоскопическим гастроэнтерологическим обществом, выделено 3 макроскопических типа раннего рака желудка: I — высту пающий наружу или полиповидный;

II — поверхностный с подти пами: a — возвышающийся, b — плоский, c — вдавленный, III — углубленный.

Гистологические типы. Самой распространенной опухолью в желудке является аденокарцинома, которая в зависимости от формы железистых структур подразделяется на папиллярную, тубулярную и муцинозную и может быть высоко-, умеренно- и низкодифференци рованной. Кроме того, по последней гистологической классификации ВОЗ (2000 г.), выделяют перстневидноклеточную, железисто-плос коклеточную, плоскоклеточную, мелкоклеточную и недифференци рованную карциномы.

Параллельно предлагается еще один вариант классификации — по Лаурену, который выделил 2 гистологических варианта аденокар циномы — кишечный и диффузный. Классификация терминологи чески несовершенна, так как первый тип рака выделен с учетом гис тогенеза, второй — характера роста. Однако эта классификация получила широкое распространение на Западе, где ведутся большие эпидемиологические разработки по раку желудка.

Кишечный тип рака, или интестинальный рак (сам термин обо значает, что микроскопически он построен из клеток эпителия кишечного типа), обычно представляет собой аденокарциному, как правило, высокодифференцированную, которая наблюдается чаще после 50 лет, у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин, имеет полипоз ную или грибовидную форму и развивается почти всегда на фоне хронического гастрита с кишечной метаплазией эпителия.

Диффузный рак чаще имеет строение недифференцирован ного, перстневидноклеточного рака, реже — низкодифференциро ванной аденокарциномы. Кишечной метаплазии вне опухоли нет либо она наблюдается крайне редко. В опухоли нет клеток, похожих на кишечный эпителий. Опухоль встречается в более молодом воз расте одинаково часто у мужчин и женщин.

Метастазирование. Рак желудка дает метастазы лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями.

Лимфогенный путь метастазирования. Первые метастазы обычно возникают в регионарных узлах, расположенных на малой и боль шой кривизне желудка. В последующем возможны отдаленные лим фогенные метастазы в лимфатические узлы, расположенные в обла сти ворот печени, в парааортальные, паховые и многие другие.

Помимо ортоградных рак желудка может давать метастазы ретро градным лимфогенным путем в оба яичника (крукенберговские метастазы), в параректальную клетчатку (шницлеровскиские мета стазы) и в левый надключичный лимфатический узел (Вирховская железа).

Имплантационные метастазы. Для рака желудка характерны метастазы в виде карциноматоза плевры, перикарда, диафрагмы, брюшины, сальника.

Гематогенные метастазы. Рак желудка чаще всего дает метастазы в печень, реже в легкие, головной мозг, кости, почки, еще реже — в надпочечники и в поджелудочную железу.

Осложнения при раке желудка могут возникать в связи с некрозом и воспалительными процессами в самой опухоли. В этих случаях возможны перфорация стенки, кровотечение, перитуморозный гас трит, флегмона желудка. Гораздо чаще осложнения возникают в связи с прорастанием опухолью и ее метастазами прилежащих тканей.

При прорастании опухолью головки поджелудочной железы или печеночно-дуоденальной связки развиваются желтуха, асцит, пор тальная гипертензия. При прорастании поперечноободочной кишки или корня брыжейки развивается механическая кишечная непрохо димость. При разрастании опухоли в пилорическом канале возможно развитие стеноза привратника. Карциноматоз плевры осложняется геморрагическим плевритом или эмпиемой плевры. Но наиболее часто при раке желудка развивается кахексия, обусловленная голо данием больных и выраженной интоксикацией, и железодефицит ная анемия.

Из числа неэпителиальных опухолей желудка наибольший инте рес представляет опухоль из группы злокачественных лимфом, кото рая называется мальтомой.

Мальтома желудка — это В-клеточная лимфома, происхо дящая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой обо лочкой (mucosa -associated lymphoid tissue — MALT). По сравнению с эпителиальными опухолями лимфомы в желудке встречаются редко и составляют от 1% до 5% всех злокачественных новообразований желудка. В то же время среди всех неходжкинских лимфом желу дочно-кишечного тракта на лимфому желудка приходится от 40% до 75%.

Согласно последней ”Пересмотренной Евро-Американской классификации лимфоидных опухолей” (1994 г.), правильное ее название ”Экстранодальная В-клеточная лимфома краевой зоны низкой (или высокой) степени злокачественности”. Гистологически опухоль построена из разных типов клеток: малых лимфоцитов, клеток крае вой зоны (центроцитоподобных), небольшой примеси крупных кле ток и плазматических опухолевой природы. Клетки располагаются диффузно, иногда с формированием фолликулов, часто видны еди ничные вторичные реактивные фолликулы. Опухолевый инфильт рат располагается в слизистой оболочке и редко распространяется за пределы мышечной пластинки.

Главная и уникальная особенность мальтомы желудка — она успешно регрессирует после эрадикационной терапии пилорического хеликобактера. Доказано, что в этиологии мальтомы желудка веду щую роль играет Нр. Основным механизмом развития мальтомы желудка является аутоиммунный феномен, который запускается пилорическим хеликобактером.

Оснащение лекции Макропрепараты: острый катаральный гастрит, множественные эрозии и острые язвы желудка, хроническая язва желудка в период ремиссии, хроническая язва желудка с пенетрацией в поджелудоч ную железу, полипоз желудка, грибовидный рак желудка, блюдцеоб разный рак желудка, язва-рак желудка, тотальный диффузный рак желудка, метастазы рака в печень.

Микропрепараты: катаральный гастрит, хронический поверхно стный гастрит (активный), хронический атрофический гастрит с перестройкой эпителия по кишечному типу (неактивный), Helicobacter pylori, ДНК-синтезирующие клетки в слизистой обо лочке желудка, острые эрозии желудка, хроническая язва желудка в период обострения, аденоматозный полип желудка, гиперплас тический полип желудка, неоплазия (дисплазия) слизистой обо лочки желудка (низкая степень), неоплазия (дисплазия) слизистой оболочки желудка (высокая степень), регенераторные изменения слизистой оболочки желудка, неинвазивный рак (carcinoma in situ) желудка, начало инвазии рака желудка, ранний рак желудка, вы сокодифференцированная тубулярная аденокарцинома, низко диффе-ренцированная тубулярная аденокарцинома, умеренно дифференцированная муцинозная аденокарцинома, перстневид ноклеточный рак желудка, недифференцированный рак желудка, метастаз аденокарциномы в лимфатический узел, мальтома желудка.

Электронограммы: Helicobacter pylori, микст париетальной клетки и клетки покровного эпителия, микст главной и слизистой клетки желудка.

Лекция № БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ.

БОЛЕЗНИ КИШЕЧНИКА Заболевания кишечника чрезвычайно разнообразны, они каса ются избирательного поражения тонкой или толстой кишок, но нередко сопровождаются сочетанным поражением всех отделов кишечника. В структуре заболеваний и смертности от них неизменно первое место занимают сердечно-сосудистые, а из них — атероскле роз и гипертоническая болезнь. Уже давно в самостоятельную нозо логическую форму выделена ишемическая болезнь сердца, а затем и цереброваскулярная болезнь. И рядом с этими заболеваниями в настоящее время поставлено новое заболевание — ”ишемическая болезнь кишечника”, отличающееся тем, что поражение кишечника связывают не только и не столько с атеросклерозом, но и со всеми сосудистыми поражениями кишок. Выделение этого заболевания стало насущной необходимостью еще и для того, чтобы объединить в одну группу различные клинические, морфологические и терми нологические формы в одну нозологию.

Однако из множества болезней кишечника на первом месте по частоте стоят воспалительные заболевания кишечника — энтериты и колиты, которые протекают остро и/или хронически. Они возни кают при нарушениях кровообращения (ишемия, тромбоз), отравле ниях (соединения ртути, свинца, фосфора), приеме некоторых лекарств (антибиотики, цитостатики), воздействии радиации, алко гольной интоксикации, аллергии и т.д. Основную группу составляют инфекционные воспалительные заболевания кишечника, которые вызываются бактериями (в первую очередь такими, как сальмонел лы, шигеллы), а также вирусами, простейшими и грибами. Большую часть колитов связывают с дисбактериозом, возникающим от мно жества причин.

Воспалительные заболевания кишечника с установленной этио логией обычно изучают в рамках тех заболеваний, при которых одним из проявлений является энтероколит. Однако существует два заболевания — болезнь Крона и язвенный колит, — причина кото рых до настоящего времени не установлена (идиопатические воспа лительные заболевания кишечника). Именно эти два заболевания в мировой литературе относят к хроническим воспалительным заболе ваниям кишечника.

Наконец, особое место занимает рак толстой кишки. Эта когда-то редкая опухоль за последние два десятилетия катастрофически учас тилась и в структуре смертности от рака в США и странах западной Европы прочно заняла 2—3-е место. Опухоль уникальна своими биологическими особенностями, что позволило изучить не только ее морфогенез, молекулярный гистогенез, но и проводить генетиче ское тестирование с целью диагностики на стадии предрака, т.е.

с целью профилактики, а иногда и лечения.

Ишемическая болезнь кишечника. Ишемическая болезнь кишеч ника (ИБК) — заболевание, проявляющееся различными формами интестинальной ишемии, при которой пораженный сегмент кишки получает крови меньше, чем требуется для поддержания его структу ры и функции.

Основные причинные факторы — сосудистая окклюзия и гипо тензия, которые вместе могут привести к расстройствам регуляции мезентериального кровотока. Причины можно подразделить на ”внутренние” и ”внешние” по отношению к кишке, а также на арте риальные и венозные, учитывая характер поражаемых в первую оче редь сосудов. Главные из ”внешних” причин ишемии — окклюзия основных ветвей артерий внутренних органов. Врожденные анома лии, атеросклероз, тромбоз, эмболия, расслаивающая аневризма аорты, хирургические вмешательства, травматическая окклюзия или разрыв, заворот кишок, инвагинация, ущемленная грыжа, повышен ная кровоточивость (при гемофилии или приеме антикоагулянтов), осложнения абдоминальной ангиографии, осложнения опухолевого поражения (сдавление, инвазия, вторичные метаболические эффекты), внутрисосудистое свертывание крови и артериит — главные причины прекращения или изменения кровотока по внешним по отношению к кишке артериальным сосудам. Не менее серьезны флебит и веноз ный тромбоз, поскольку перфузия кислорода в слизистой оболочке прекращается из-за ретроградного венозного кровотока, а также из-за коллапса кровоснабжения и градиента давления в артериаль ной части кровотока. Противовесом для этих факторов обструкции служит сеть анастомозов между верхней и нижней брыжеечными артериями и возможность этих и других коллатералей расширяться в достаточной степени для поддержания адекватного кровоснабже ния тканей при угрозе гипоксии.

Вышеуказанные причины связаны с патологическими измене ниями морфологии сосудов внутренних органов, но уменьшение кровотока, достаточного для поддержания жизнедеятельности кишки, также может быть вызвано периферической вазоконстрик цией или замедлением кровотока при снижении сердечного выброса (например, при аритмиях, коронарной недостаточности, гликозидной интоксикации, гипотензии, миокардите и поражении клапанного аппарата сердца). Расстройства кровообращения и перфузии прояв ляются, главным образом, в стенке кишки и являются ”внутренними” причинами ИБК. В дополнение к основным расстройствам цирку ляции существует множество патологических состояний, способных вызвать ишемию с последующим развитием гангрены или констрик тивного фиброза. К ним относятся узелковый периартериит, систем ная склеродермия, ревматоидный артрит, системная красная вол чанка, облитерирующий тромбангиит, аллергический васкулит, радиационное повреждение, ДВС-синдром, длительный прием кон трацептивов, иммуносупрессантов при трансплантации органов, кокаина у наркоманов.

Около половины всех случаев интестинальной ишемии связа ны с артериальной окклюзией тромбами или эмболами при атеро склерозе. Патологоанатомическое исследование показало, что ате росклеротические бляшки чаще встречаются и наиболее опасны на двухсантиметровом отрезке проксимальной части (в основном в устье) верхней и нижней брыжеечных артерий и обычно сочета ются с выраженным атеросклерозом аорты и сахарным диабетом.

Причем симптомы ишемии появляются при стенозе 2/3 и более просвета артерий, а инфаркт развивается только при полной окклюзии и в большинстве случаев — в сочетании с артериальной гипотензией. Иногда ишемия может быть спровоцирована аорто графией, успешно проведенной операцией аорто-бедренного шун тирования (”синдром обкрадывания”) или хирургической коррек цией коарктации аорты.

Венозная окклюзия наблюдается значительно реже, в основном от действия внешних факторов, например, от сдавления краями грыжевого мешка или увеличенными внутрибрюшными лимфатиче скими узлами, при травме или инфекционных осложнениях (аппен дицит, перитонит). Ишемия кишки протекает в этих случаях гораздо тяжелее.

Нарушения кровообращения в кишке отличаются многообразием клинических и морфологических проявлений. В связи с этим суще ствует масса терминов — ”гангрена кишки”, ”инфаркт”, ”геморра гический некроз”, ”некротизирующий энтероколит”, ”ишемичес кий колит”. Однако эти термины по сути отражают весь спектр изменений, которые возникают при ишемии кишки. Поэтому в по следние годы и был введен термин ”ишемическая болезнь кишечника”, который позволяет отличить ишемические повреждения от воспали тельных заболеваний кишечника.

В реакции кишки на ишемию выделяют следующие фазы: 1 — ост рая, с геморрагиями и некрозом;

2 — репаративная, с формированием грануляционной ткани;

3 — поздние формы рецидивирующих про цессов с ишемической стриктурой и хроническими осложнениями.

Локализация и протяженность очагов ишемического поражения при ИБК вариабильна — может поражаться любой сегмент тонкой или толстой кишок, а также полностью весь кишечник. Это зави сит не столько от причин, вызвавших ишемическое повреждение, сколько от анатомии и физиологии кровоснабжения кишок.

По сравнению с тонкой толстая кишка, а особенно левые ее отделы, слабо кровоснабжаются. Наиболее уязвимой является область селе зеночного изгиба, находящегося в зоне смежного кровоснабжения бассейнов двух брыжеечных артерий. Именно здесь особенно часто (до 80%) развивается инфаркт. В случае остро возникающей окклю зии одного из трех главных артериальных стволов — truncus coelia cus, aa.mesenterici superior et inferior — возникает инфаркт протяжен ностью в несколько метров. Обтурация одного из кровеносных сосудов благодаря развитым анастомозам далеко не всегда заверша ется инфарктом.

В зависимости от глубины поражения стенки кишки острая ише мическая болезнь кишечника проявляется тремя видами инфарктов:

1 — инфарктом слизистой оболочки кишки;

2 — интрамуральным инфарктом и 3 — трансмуральным инфарктом кишки. В первом слу чае поражается только слизистая оболочка, в то время как остальные слои остаются сохранными. Это объясняется большой устойчивос тью к гипоксии мышечной оболочки кишки. Снаружи кишка может быть нормального цвета, раздутой, иногда красноватой с очагами фиолетового цвета, что соответствует местам распространения некроза на все слои стенки. На поверхности слизистой оболочки — геморрагии с точечными поверхностными изъязвлениями или более глубокими поперечными, продольными и извилистыми язвами.

В других случаях некроз мембраны приводит к появлению диффуз ных желтых или цвета загара бляшек, которые слущиваются в про свет кишки.

Чаще кишка отечна, утолщена, резиноподобной консистенции, сливового цвета. Слизистая некротизирована, поверхность имеет узелковый вид из-за выраженных геморрагий в подслизистом слое.

Глубокие мышечные слои, вначале неизмененные, по мере распро странения некроза и развития гангрены разрушаются. Наружная по верхность имеет пятнистый пурпурный или зеленоватый вид, ткани стенки кишки истончены и ранимы. Слизистая покрыта пятнистым белым налетом. В брыжеечных венах могут быть пузырьки воздуха.

Изменения могут быть однородными на всем протяжении, если при чиной некроза является сосудистый блок, и пестрыми, пятнистыми в случае неокклюзионной ишемии.

Микроскопически на ранних стадиях повреждение слизистой оболочки пятнистое, с чередованием сохранных участков с пора женными, где крипты некротизированы и образуется неплотно прикрепленная пленка из слизи, фибрина, некротических масс и форменных элементов крови. В то же время очаги интактной нормальной слизистой оболочки приподняты за счет подслизисто го отека и кровоизлияний. Это придает слизистой оболочке вид ”булыжной мостовой”, а рентгенологически выявляется симптом ”отпечатков пальцев”.

С увеличением тяжести ишемии поражаются более глубокие слои стенки кишки — лизис миоцитов, сепарация и истончение во локон в связи с выраженным отеком и формирующимся воспалением.

Инфаркт проявляется кровоизлиянием в стенке, особенно в подсли зистом слое, внутрисосудистым тромбозом и изъязвлением слизис той оболочки. В результате вторичного инфицирования кишечной флорой и последующего воспаления развивается гангрена, и про цесс со стенки кишки переходит на брыжейку и брыжеечные сосуды.

Только в исключительных случаях на основании гистологического исследования операционного материала удается установить причину интестинальной ишемии.

2-я стадия острой ИБК носит название репаративной. В очагах ишемии и некроза разрастается грануляционная ткань и появляется смешанная популяция клеток гематогенного и гистиогенного про исхождения. В последующем могут появляться очаги нагноения, возникает пролиферация капилляров, лимфо-гистиоцитарная инфильтрация. Одновременно идет процесс регенерации эпителия с ”наплыванием” регенерирующего эпителия на грануляционную ткань и формированием слизистой оболочки. В случаях небольших по размерам поверхностных инфарктов регенерация бывает настолько полной, что возможно полное отсутствие следов ранее перенесенной катастрофы. При этом имеются очевидные метки перенесенного инфаркта — наличие макрофагов с гемосидерином на месте бывших кровоизлияний в подслизистом слое (важное отличие от ишемичес кого колита), а также расщепление и фиброз мышечной пластинки слизистой оболочки.

При интрамуральных и трансмуральных инфарктах образуются глубокие язвы, на месте которых разрастается грануляционная ткань. Мышечная оболочка либо атрофируется, либо замещается фиброзной тканью, что приводит к образованию стриктур.

Морфология хронической ишемической болезни кишечника в зави симости от преобладания процессов воспаления и фиброза проявля ется двумя вариантами: 1 — хроническим ишемическим колитом;

2 — стриктурами. Большинство случаев тяжелого и распространен ного инфаркта кишки не доходит до образования стриктуры — боль ные погибают от шока. По этой причине большинство ишемических стриктур относительно короткие, локализуются в основном в селе зеночном углу толстой кишки, и, как правило, имеют концентриче скую форму. Стриктуры могут быть тубулярными и веретенообраз ными, а в некоторых случаях возможна саккуляция (мешотчатые образования) стенки кишки. Во всех случаях выраженная атрофия слизистой оболочки, одна или несколько язв, на разрезе преобладает подслизистый слой, представленный плотной белесоватой фиброз ной тканью. Серозная оболочка белесого вида.

Основные гистологические черты ишемической стриктуры: пол ная утрата слизистой оболочки в зонах изъязвления, поверхность их покрыта грануляционной тканью. Подслизистый слой заметно утол щен и также заполнен грануляционной тканью, в которой виден лимфо-плазмоцитарный инфильтрат с макрофагами, заполненными гранулами гемосидерина. Эпителий иногда наползает на грануля ции. Вне язв эпителий атрофичен. Глубокие мышечные слои либо интактны, либо замещены грануляционной тканью. Последняя выявляется также и в серозной оболочке кишки в области стриктуры.

Бактериальная дизентерия. Дизентерия (шигеллез) — острая кишечная инфекция, проявляющаяся диареей, тенезмами, болями в жи воте, а в случаях тяжелого течения — кровянистой диареей, лихорад кой и выраженной интоксикацией.

Этиология. Возбудителями дизентерии являются 4 вида шигелл:

S.dysenteriae, S.Flexneri, S.boydii, S.sonnei, а также О-тип энтероток сичной E.coli. Дизентерия — антропоноз, ее источником является только человек, больной или носитель. Заражение происходит фекально-оральным путем. Но пути передачи разные. Для S.sonnei типичен пищевой (молочный) путь, что наблюдается в экономически развитых странах с высоким уровнем организации общественного питания. Дизентерия Флекснера передается в основном водным и бытовым путем, и это характерно для развивающихся стран с низ ким санитарным состоянием, перенаселенностью, несоблюдением правил личной гигиены. Палочка Шиги передается в основном кон тактно-бытовым путем.

Токсические свойства разных шигелл различны. S.disenteriae, например, обладает в 100—1000 раз более мощным энтеротоксичес ким действием, чем все остальные типы шигелл. В геноме шигелл имеются гены, которые кодируют: 1) основной регуляторный белок;

2) липополисахаридную капсулу;

3) микробные белки, обеспечива ющие связывание с клетками хозяина;

4) гемолизин, обеспечиваю щий разрушение фаголизосом;

5) белки, участвующие в процессах внеклеточного распространения возбудителя;

6) супероксиддисму тазу, защищающую шигеллу от фагоцитоза макрофагами;

7) шига токсин, блокирующий синтез белков в клетках хозяина путем рас щепления рибосом 28S-РНК. Наличие этих генов позволило объяснить механизмы проникновения шигелл в кишечник и тонкие механизмы повреждения эпителиоцитов, а также цитотоксический и вазопаралитический феномены.

Патогенез. Проникая через рот в пищеварительную трубку, шигелла достигает толстой кишки, где благодаря перечисленным выше генам происходит сначала адгезия, а затем проникновение в колоноцит, выход из фаголизосомы в цитоплазму клетки, а затем в связи с разрушением последней — в собственную пластинку сли зистой оболочки и в соседние колоноциты. Деструкция эпителия приводит к тому, что в слизистой оболочке толстой кишки образу ются эрозии.

Вазопаралитический эффект токсина обусловливает повышение сосудистой проницаемости — начинается экссудация;

при этом лей коциты, разрушающие шигеллы, освобождают их липополисахарид ный эндотоксин, который повреждает эндотелий сосудов, и сосуди стая проницаемость нарастает еще больше. Усугубляющую роль играют интраэпителиальные лимфоциты, инфицированные шигел лами, они становятся клетками-мишенями и, будучи естественными и Т-зависимыми киллерами, разрушают колоноциты еще сильнее.

Таким образом, характер морфологических изменений при дизенте рии определяется выраженным цитопатическим действием шигелл с развитием глубокого некроза слизистой оболочки и выраженным вазопаралитическим действием их токсина с развитием фибриноз ного (чаще дифтеритического) воспаления.

Патологическая анатомия дизентерии складывается из измене ний местного и общего характера. Местные изменения развиваются в слизистой оболочке толстой кишки, главным образом прямой и сигмовидной. Реже вовлекается нисходящая ободочная кишка.

Степень выраженности изменений убывает по направлению к сле пой кишке. В развитии дизентерии и колита при ней выделяют сле дующие 4 стадии: 1) катаральный колит;

2) фибринозный (крупоз ный или дифтеритический) колит;

3) стадия образования язв, или язвенный колит;

4) стадия рубцевания.

Стадия катарального колита продолжается 2—3 дня и характеризуется наполнением просвета кишки жидкими или каши цеобразными каловыми массами с примесью слизи, иногда крови.

Слизистая оболочка набухшая, полнокровная, с точечными крово излияниями, покрыта крупными хлопьями беловатой слизи. Мик роскопически отмечается десквамация эпителия, выраженный отек, полнокровие сосудов, диапедезные кровоизлияния и диффузная лейкоцитарная инфильтрация.

Стадия фибринозного колита продолжается около не дели. На высоте складок и между ними появляется фибринозная пленка, которая вначале напоминает нежные отрубевидные хлопья, которые легко отделяются от слизистой оболочки. Иногда процесс этим и ограничивается. В других случаях процесс прогрессирует, и на слизистой оболочке появляется грубая грязно-зеленого цвета корка.

Стенка кишки утолщена, просвет сужен.

При гистологическом исследовании виден глубокий некроз сли зистой оболочки, некротические массы пронизаны фибрином и диффузно инфильтрированы нейтрофилами с образованием фиб ринозной пленки — картина дифтеритического колита. В подслизи стой основе — отек, кровоизлияния. В нервных сплетениях кишки дистрофические и некротические изменения (вакуолизация, карио лизис нервных клеток, распад нервных волокон с размножением леммоцитов).

Стадия образования язв (язвенный колит) разви вается на 10—12-й день и начинается с отторжения пленок в виде мелких или более крупных кусочков, расплавления фибринозно некротических масс и формирования язв. Язвы при дизентерии имеют причудливую форму, края их неровные, глубина местами значитель ная, дно покрыто желтоватыми массами. Больший их диаметр направлен поперек просвета кишки.

Стадия заживления язв характеризуется процессами реге нерации, которые продолжаются около 1—2 нед. Дефекты стенки кишки заполняются вначале грануляционной, а затем зрелой фиб розной тканью. В случае мелких язвенных дефектов регенерация бывает полной. При обширных и глубоких язвах образуются рубцы, деформирующие стенку и равномерно суживающие просвет (руб цовый стеноз) или в виде узких, поперечно расположенных перетя жек — стриктур.

Описанная выше картина заболевания характерна для дизенте рии, вызываемой S.disenteriae, которая клинически протекает всегда тяжелее. Дизентерия, вызываемая S.flexneri и S.sonnei, протекает гораздо легче, процесс имеет характер катарального гастроэнтероко лита. У детей при дизентерии обычно в первую очередь поражаются солитарные и групповые фолликулы — гиперплазия лимфоидной ткани, центральный некроз и гнойное расплавление (фолликулярный колит). После удаления гноя на месте каждого фолликула остается маленькая язва с нависшими краями и очень узким выходным отверстием (фолликулярно-язвенный колит).

Тяжелые изменения в кишечнике развиваются при наслоении на дизентерию стафилококковой или иной инфекции, проявляющейся нагноительными и деструктивными изменениями. В этих случаях возникают обширные сливающиеся язвы, которые при заживлении формируют грубые рубцы, деформирующие стенку кишки. В редких случаях возможно присоединение анаэробной инфекции с развитием гангренозного колита.

Иногда дизентерия приобретает затяжной или хронический характер течения. Однако ряд авторов отвергают хроническую форму течения дизентерии, а обнаруживаемые при этом изменения в кишке — атрофию, воспалительные полипы — трактуют как пост дизентерийный колит.

Общие изменения при дизентерии неспецифичны. Обычно в селезенке развивается незначительно выраженная гиперплазия лимфоидной ткани, а в миокарде и печени — умеренные дистрофи ческие изменения. При тяжелой форме течения болезни возможны мелкоочаговые некрозы в печени и некроз эпителия канальцев почки.

Осложнения при дизентерии разделяют на кишечные и внеки шечные. К кишечным осложнениям относят перфорацию язв и по следующий за ней перитонит (в случае ”высоких язв”) или пара проктит (при локализации язв в прямой кишке), а также флегмону кишки, кишечное кровотечение и рубцовый стеноз. К внекишечным осложнениям относят бронхопневмонии, пиелит и пиелонефрит, серозные артриты, которые обычно возникают вследствие актива ции аутоинфекции, а также пилефлебитические абсцессы печени, которые могут быть следствием микроперфорации язв. При хро ническом течении заболевания возможно развитие кахексии и амилоидоза.

Смерть при дизентерии наступает в результате кишечных и вне кишечных осложнений.

Брюшной тиф. Брюшной тиф — острое кишечное инфекционное заболевание, вызываемое S.typhi abdominalis. Возбудитель является основным представителем большого рода (2500 серотипов) сальмо нелл — жгутиковых грамотрицательных микробов, которые вызывают заболевание, называемое сальмонеллезом. Брюшной тиф — самая опасная форма сальмонеллеза, поэтому выделен в самостоятельную форму. Это антропоноз, источником являются больной человек и бактерионоситель.

Патогенез брюшного тифа. Заражение происходит алиментар ным путем. Возбудитель с инфицированной водой или пищей попа дает в тонкую кишку и размножается в ней, выделяя эндотоксин.

Затем сальмонелла проникает через слизистую оболочку, не повреж дая энтероциты (электронно-микроскопически отчетливо просле живается интерэпителиальный путь проникновения возбудителя) через групповые и солитарные фолликулы, лимфатические сосуды и лимфатические узлы (первичный инфекционный комплекс) в кровоток. Именно бактериемией манифестирует брюшной тиф, при этом диагноз можно поставить, выделив сальмонеллу из крови (гемокультура).

С бактериемией, которая сохраняется в течение 1-й нед болез ни, связаны генерализация инфекта и становление гуморального иммунитета. Начиная со 2-й нед заболевания, с помощью сероло гической реакции агглютинации (реакция Видаля) определяют ан титела к возбудителю. Бактериемия приводит к началу элимина ции возбудителя — сальмонеллы с током крови попадают в печень, далее — в желчные пути и желчный пузырь, где находят облигат ную среду для своего существования. Не вызывая клинически вы раженного холецистита, брюшнотифозные палочки интенсивно размножаются в желчи (бактериохолия), с которой и попадают в просвет тонкой кишки. С этого момента сальмонеллы обнару живаются во всех экскретах больных (фекалии, моча, пот, молоко лактирующих женщин), а посевы фекалий (копрокультура) ста новятся диагностическими тестами на 3-й, иногда 4-й нед заболе вания.

Повторно (на сей раз с желчью) попадая в тонкую кишку, бакте рии индуцируют многоступенчатые реакции гиперчувствительности в групповых и солитарных фолликулах в связи с сенсибилизацией их при заражении (первая встреча) и бактериемии (вторая встреча).

Эта реакция завершается некрозом и формированием язв.

Патологическая анатомия брюшного тифа складывается из мест ных и общих изменений.

Местные изменения развиваются прежде всего в терминальном отделе подвздошной кишки (илеотиф), иногда измененяется толстая кишка (колотиф), но чаще поражаются и тонкая, и толстая кишка (илеоколотиф), при этом в толстой кишке изменения выражены зна чительно слабее. Брюшной тиф — классическое циклическое забо левание, и изменения в кишечнике укладываются в следующие 5 стадий или периодов заболевания: мозговидного набухания, некроза, образования язв (стадия ”грязных язв”), чистых язв и зажив ления. Каждая стадия длится примерно неделю.

В стадию мозговидного набухания групповые фол ликулы увеличиваются настолько, что становятся видимыми нево оруженным глазом, выступая над поверхностью слизистой оболочки в виде плоских овальных бляшковидных образований мягко-эласти ческой консистенции, сероватого цвета с неровной поверхностью в виде борозд и извилин, напоминающих мозг ребенка. При гистоло гическом исследовании групповых фолликулов (пейеровых бляшек) лимфоциты видны в небольшом количестве. Они вытеснены на периферию моноцитами и крупными одноядерными макрофагами, образующими гранулемы. Таким образом, морфологическим выра жением мозговидного набухания является острое продуктивное вос паление с образованием макрофагальных гранулем, отражающих реакцию гиперчувствительности замедленного (IV) типа. Раньше подобные гранулемы называли брюшнотифозными, а макрофаги — брюшнотифозными (или тифозными) клетками соответственно.

В настоящее время дискутируется вопрос о наличии сальмонелл вну три или вне макрофагов в гранулемах — надежных сведений о нали чии возбудителя нет. Слизистая оболочка над фолликулами гипере мирована, покрыта слизью (катаральное воспаление). Брыжеечные лимфатические узлы увеличены, сочные, мягкие, красноватого цвета.

В стадию некроза групповых фолликулов брюш нотифозные гранулемы подвергаются некрозу, который начинается с поверхности бляшек, а затем, углубляясь, достигает мышечной и даже серозной оболочек. Некротические массы, имбибированные желчью, приобретают желтоватую или зеленую окраску.

На 3-й нед заболевания некротические массы отторгаются и формируются язвы (стадия образования язв), повторяющие форму фолликулов — они овальной формы, большим своим диаме тром вытянуты по длиннику кишки. Края язв неровные, нависаю щие, дно покрыто некротическим детритом и экссудатом — ”гряз ные язвы”. Язвы появляются первоначально в терминальном отделе подвздошной кишки, затем — в проксимальных отделах.

На 4-й нед изъязвления приобретают правильную овальную форму, края их слегка закруглены, дно ровное, свободно от некроти ческих масс (стадия чистых язв). Иногда дном таких язв явля ется тонкая, как папиросная бумага серозная оболочка кишки, что завершается перфорацией язвы и последующим перитонитом.

На 5-й нед заболевания дно язв заполняется разрастающейся грануляционной тканью, на которую с краев наплывает регенериру ющий эпителий и образуется нежный рубчик сероватого цвета, вытя нутый по длиннику кишки — стадия заживления язв. Сход ные с вышеописанными изменения развиваются в брыжеечных лимфатических узлах: пролиферация моноцитарных фагоцитов, вытесняющих лимфоциты;

появление макрофагов и формирование брюшнотифозных гранулем;

некроз гранулем, а затем их организа ция и петрификация. В ряде случаев о перенесенном брюшном тифе удается судить только по таким петрифицированным лимфатичес ким узлам.

Общие изменения при брюшном тифе прежде всего обусловлены персистирующей бактериемией, когда микроорганизмы проникают во все органы, включая кожу. На коже живота, боковых поверхнос тях груди и на спине на 8—10-й день заболевания появляется розео лезная сыпь в виде мелких розовато-красных пятнышек, исчезаю щих при надавливании. При этом в сосочковом слое дермы находят отек, гиперемию сосудов и воспалительные инфильтраты из лимфо цитов, гистиоцитов, плазматических и тучных клеток. Эпидермис разрыхлен, с явлениями гиперкератоза. В печени, селезенке, кост ном мозге, лимфатических узлах, желчном пузыре, легких находят брюшнотифозные гранулемы.

Иногда местные изменения при брюшном тифе уступают общим.

При этом из очагов гранулематозного поражения высеваются саль монеллы, а ведущими клиническими проявлениями становятся поражение легких (пневмотиф), гортани (ларинготиф) или желчных путей (холангиотиф). Это так называемые атипичные формы тече ния брюшного тифа.

Помимо специфических, присущих только брюшному тифу, в других органах находят изменения, характерные для любого ин фекционного процесса — гиперпластические изменения в органах лимфатической системы и дистрофические — в паренхиматозных.

Селезенка обычно увеличена в 3—4 раза, капсула ее напряжена, на раз резе пульпа вишневого цвета, с обильным соскобом, иногда с инфарк тами. Микроскопически выявляется выраженная гиперплазия лим фоидной ткани, а также характерные брюшнотифозные гранулемы.

В миокарде, печени и почках находят дистрофические изменения.

Изредка развивается брюшнотифозный холецистит.

Осложнения брюшного тифа делятся на кишечные и внекишеч ные. К кишечным осложнениям следует отнести прежде всего крово течение и перфорацию язв. Кровотечение обычно возникает на 3-й нед заболевания, иногда оно оказывается смертельным. Пер форация чаще возникает на стадии чистых язв, когда, освобожда ясь от некротического детрита, язва углубляется, нередко до сероз ной оболочки. При этом прободение происходит в области гранулем, а они, как известно, располагаются не только в слизис той оболочке, где их больше всего, но и в других слоях стенки, рас пространяясь вглубь по ходу лимфатических сосудов. Следствием перфорации является смертельное осложнение — перитонит.

Однако иногда перитонит возникает без перфорации язв. Это про исходит в связи с попаданием в брюшную полость распадающихся при некрозе мезентериальных лимфатических узлов или фрагмен тов селезенки при надрыве пульпы в случаях субкапсулярного рас положения гранулем.

К внекишечным осложнениям относят гнойный перихондрит гор тани, восковидные некрозы прямых мышц живота, остеомиелиты и периоститы ребер или большеберцовой кости, артриты, цистит и простатит. В настоящее время эти осложнения представляют лишь исторический интерес — они возникали в доантибиотический период.

Сейчас при брюшном тифе осложнения возникают преимуществен но в связи с присоединением вторичной инфекции (стрептококков, стафилококков, синегнойной палочки). В этих случаях развиваются бронхопневмония или внутримышечные абсцессы.

Крайне редко развивается брюшнотифозный сепсис, при котором местные (кишечные) изменения практически отсутствуют, но ярко выражен ”тифозный статус”: бред, потеря сознания, нарушение слуха, гектическая температура.

Прогноз в настоящее время благоприятный в связи с наличием антибактериальных препаратов. Осложнения редки. Смерть насту пает в 1—3% случаев от кишечных осложнений, чаще — перитонита, а также от сепсиса. После перенесенного брюшного тифа остается стойкий иммунитет. Однако возможно развитие бактерионоситель ства, которое у 3% больных становится пожизненным.

Идиопатические воспалительные заболевания кишечника. Идио патические хронические воспалительные заболевания кишечника — болезнь Крона и язвенный колит. Последний в русскоязычной лите ратуре обозначается как неспецифический язвенный колит.

Болезнь Крона представляет собой воспалительное заболевание с вовлечением в процесс всех слоев стенки кишечника и характери зуется прерывистым (сегментарным) характером поражения различ ных отделов желудочно-кишечного тракта. Следствием трансму рального воспаления является образование свищей и абсцессов.

Заболевание имеет многообразную клиническую картину с различ ными кишечными и внекишечными проявлениями и осложнениями.

Полное излечение невозможно.

Язвенный колит представляет собой поражение слизистой обо лочки толстой кишки, которое локализуется преимущественно в дис тальных ее отделах. Изменения первоначально возникают в прямой кишке, затем последовательно распространяются в проксимальном направлении и примерно в 10% случаев захватывают всю толстую кишку. Излечения удается достичь после тотальной колэктомии.

Болезнь Крона и язвенный колит в клиническом отношении имеют между собой больше сходства, нежели различий.

Эпидемиология. Заболеваемость идиопатическим воспалитель ным заболеванием кишечника колеблется в разных странах в широ ких пределах — от 0,05 до 13,2 на 100 тыс. человек. Распространен ность неспецифического язвенного колита и болезни Крона имеет общие закономерности. В северных странах, таких как Англия, Швеция, Норвегия, США отмечается наибольшая заболеваемость.

Напротив, в странах Южной Европы, Азии, Ближнего Востока, Южной Африки и Австралии заболеваемость низкая. Это дает осно вание полагать, что на возникновение этих заболеваний влияют факторы внешней среды. В России систематических исследований по заболеваемости идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника до 1996 г. не проводилось. В Московской области, например, заболеваемость болезнью Крона составила 2,7, неспеци фическим язвенным колитом — 20,1 на 100 тыс. человек.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повсеместном увеличении частоты идиопатического воспалитель ного заболевания кишечника, особенно болезни Крона. Так, напри мер, в Исландии в период 1970—79 гг. по 1980—89 гг. заболеваемость неспецифическим язвенным колитом выросла в 2 раза, болезнью Крона — в 3 раза, в Дании болезнь Крона участилась в 6 раз. Вообще за последние 30 лет заболеваемость идиопатическим воспалитель ным заболеванием кишечника увеличилась в 5 раз. Однако об ис тинной заболеваемости судить трудно, так как больные с этими страданиями к врачам обращаются поздно и правильный диагноз ставится через 2—5 и более лет от начала заболевания.

Болеют идиопатическим воспалительным заболеванием кишеч ника все возрастные группы — от грудных детей до стариков, но наиболее часто молодые — от 15 до 30 лет. Для болезни Крона возра стным пиком считается 20—29 лет, для неспецифического язвенного колита — 20—40 лет. Второй возрастной пик заболеваемости прихо дится на 60—80 лет. Бимодальное распределение заболеваемости связывают с разными этиологическими факторами — генетически ми у молодых и действием средовых факторов у пожилых. Не исклю чено, что у пожилых идиопатическое воспалительное заболевание кишечника нивелирует ишемический колит.

Считается, что неспецифический язвенный колит одинаково часто поражает мужчин и женщин. Напротив, во всем мире отмеча ется несколько большая заболеваемость болезнью Крона среди жен щин, с соотношением 1:1,8.

Итак, молодой возраст, тяжелое течение с частой пожизненной инвалидизацией, повсеместное нарастание заболеваемости делают проблему идиопатических воспалительных заболеваний кишечника чрезвычайно актуальной.

Этиология идиопатических воспалительных заболеваний кишеч ника до настоящего времени неизвестна. Существуют лишь много численные теории. Обсуждаются инфекционная, иммунная, сосуди стая, генетическая теории, а также влияние факторов внешней среды.

Наибольший интерес вызывала инфекционная теория, так как подразумевалось, что хроническое воспаление должно поддержи ваться каким-либо возбудителем. Современная концепция о роли инфекционного агента предполагает следующие возможные меха низмы его участия: персистирующая инфекция, иммунный ответ на кишечную микрофлору с измененными свойствами, повышенная проницаемость слизистой оболочки для бактериальных метаболитов (нарушение барьерной функции слизистой оболочки), измененный иммунный ответ на нормальную кишечную микрофлору.

В качестве персистирующего агента прежде всего предполага лась микобактерия туберкулеза — сходность клиники, локализации и осложнений. Однако убедительных доказательств получить не уда лось. Другим возбудителем, который связывают с возникновением болезни Крона, является вирус кори, поскольку в Швеции после нескольких эпидемий кори было отмечено увеличение заболеваемо сти болезнью Крона. Удалось проследить, что инфицирование виру сом кори во внутриутробном и неонатальном периоде вызывает ряд иммунологических нарушений, что приводит к гранулематозному васкулиту и микротромбозу брыжеечных сосудов с формированием впоследствии микроинфарктов, которые иногда являются прелюдией к болезни Крона. При этом в гранулемах иногда обнаруживались антигены возбудителя. Однако большинство авторов рассматривает коревую инфекцию скорее не в качестве этиологического фактора болезни Крона, а как один из неспецифических триггерных момен тов в развитии идиопатических воспалительных заболеваний кишеч ника. Антигены других бактерий (Escherichia coli, Listeria monocito genesis, Klebsiella pneumoniae) обнаруживались только в очагах некроза, но не в гранулемах. Эти находки свидетельствуют о вторич ном инфицировании язв и отвергают этиологическую роль этих воз будителей. У пациентов с идиопатическим воспалительным заболе ванием кишечника выявляется кишечная микрофлора с измененной вирулентностью — повышенная адгезия, повышенная гидрофоб ность, усиленная продукция эпителиальных токсинов, иммуномоду лирующих пептидов, муцин-деградирующих энзимов, гиалуронида зы, белков теплового шока, суперантигенов.

Однако и нормальная кишечная флора и ее метаболиты (эндо токсины, хемотаксические пептиды) при определенных условиях поддерживают в кишке хроническое воспаление, что завершается нарушением барьерной функции слизистой оболочки. И на нормаль ную кишечную флору может быть измененный иммунный ответ — в участках скоплений анаэробной флоры обнаруживают антиэпите лиальные антитела, перекрестно реагирующие с бактериальными эпитопами. Это приводит к развитию хронического воспаления и повреждения слизистой оболочки кишки. Воспалительный процесс, в свою очередь, сопровождается активацией местной иммунной системы: при активации идиопатических воспалительных заболева ний кишечника интраэпителиальные лимфоциты продуцируют зна чительное количество IgG (у здоровых преобладает IgA). В настоя щее время установлено, что эти антитела направлены против цитоплазматических протеинов кишечной микрофлоры. Следова тельно, обострение, а иногда и дебют идиопатических воспалитель ных заболеваний кишечника связаны со срывом толерантности к нормальной кишечной микрофлоре.

Значительный рост идиопатических воспалительных заболева ний кишечника в последние годы обусловлен прежде всего факторами внешней среды. Наиболее изучены курение, прием оральных кон трацептивов, диетические факторы, использование антибиотиков.

Показано, что заболеваемость идиопатическим воспалительным забо леванием кишечника у курящих в 2 раза выше, чем у некурящих, причем выявлен и дозозависимый эффект курения — чем больше интенсивность курения, тем выше риск возникновения болезни Крона. У детей курящих родителей в 2 раза чаще развивается неспе цифический язвенный колит и в 5 раз чаще — болезнь Крона. Пред полагаемый патофизиологический механизм включает в себя нару шение образования слизи в кишечнике, ослабление ректального кровотока, иммунологические эффекты (обнаружено нарушение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров и продукции цитокинов).

Ряд авторов связывают идиопатические воспалительные заболе вания кишечника с приемом оральных контрацептивов. При этом механизм влияния не расшифрован, но считают, что эстрогены, воз можно, способствуют возникновению микротромбов, которые и лежат в основе патологических изменений, прежде всего при болезни Крона.

Достоверность влияния диетических факторов на возникнове ние идиопатических воспалительных заболеваний кишечника не до казана. Однако полагают, что употребление жиров, в частности длинноцепочечных триглицеридов, коррелирует с заболеваемостью идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника. Обсуж дается роль омега-3-й жирных кислот, которые метаболизируются с участием иммунорегуляторных лейкотриенов и простагландинов.

На опыте использования элементарных диет у больных идиопатиче ским воспалительным заболеванием кишечника удавалось вызвать длительные ремиссии.

Рост заболеваемости идиопатическим воспалительным заболе ванием кишечника происходит параллельно с широким использо ванием антибиотиков. Данные популяционных исследований под тверждают повышенный риск заболевания идиопатических воспалительных заболеваний кишечника у лиц, получавших антиби отики. Известно, что антибиотики изменяют биологические свойст ва кишечной флоры, и у лиц с генетической предрасположенностью к идиопатическим воспалительным заболеваниям кишечника воз можна их манифестация на фоне приема антибиотиков.

Генетические факторы. Существуют многочисленные факторы доказательства генетической обусловленности болезни Крона и неспецифического язвенного колита. Исследовались генетичес кие маркеры, включающие группы крови, состояние секреторов, альфа1-антитрипсин — какой-либо корреляции с идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника не выявлено. Обнаруже на некоторая восприимчивость к идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника лиц с генами, кодирующими 6 и 7 пары хромосом.

Учитывая, что способность иммунной системы регулировать воспаление генетически детерминирована, у больных идиопатичес ким воспалительным заболеванием кишечника изучались маркеры генов, участвующих в регуляции иммунного ответа. Изучалась связь идиопатических воспалительных заболеваний кишечника с генами I и II классов системы гистосовместимости HLA. Доказана связь бо лезни Крона с аллелью DRB1 у европейцев. Напротив, аллель HLA DPB1 крайне редко выявляется у больных болезнью Крона и, воз можно, является протективной в отношении этого заболевания.

Для неспецифического язвенного колита характерна ассоциация с HLA — DR2(85%) и HLA-DO1wl (96%).

Принимая во внимание центральную роль цитокинов в модули ровании иммунного ответа, пытались выявить мутации или поли морфизм в генах, кодирующих цитокины. Доказана связь болезни Крона с определенным гаплотипом микросателлитов фактора некроза опухолей (ФНО). В перицентромерном регионе 16-й хромо сомы были открыты локусы, предрасполагающие к развитию болезни Крона. Именно в этих локусах располагаются гены, определяющие структуру молекулы адгезии — сиалофорина, рецепторов к интер лейкину-4 и С3-компоненту комплемента. Наконец, наличие семей ных случаев идиопатических воспалительных заболеваний кишеч ника, высокий риск развития их у родственников первой степени родства с больными болезнью Крона (3,9%, что в 13 раз выше, чем в контрольной популяции) подтверждают генетическую предраспо ложенность к этим заболеваниям. Кроме того, отмечается высокая частота заболевания идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника у моно- и дизиготных близнецов.

Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о нару шении клеточного и гуморального иммунитета у больных идиопати ческим воспалительным заболеванием кишечника. Помимо гипер гаммаглобулинемии и гиперпродукции IgG у всех больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона обнаружи ваются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов и моноцитов — ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические ан титела). При болезни Крона их обнаруживают у 27% больных, а при неспецифическом язвенном колите — у 70%. Обычно ANCA обнару живают при системных васкулитах, первичном склерозирующем холангите (82%), т.е. при заболеваниях с выраженными иммунными нарушениями. Наличие их при идиопатических воспалительных заболеваниях кишечника оставляет вопрос открытым — либо речь идет о патологическом процессе, непосредственно ассоциированном с иммунным феноменом, либо иммунный ответ является вторичным по отношению к развившимся поражениям.

Неспецифический язвенный колит. Патологический процесс при язвенном колите всегда начинается в прямой кишке и в редких слу чаях ограничивается только этим отделом (проктит). Воспаление постепенно распространяется в проксимальном направлении, захва тывая прилежащие отделы сигмовидной (проктосигмоидит), затем нисходящей ободочной кишки (левосторонний колит) и из относи тельно изолированного превращается в тотальный колит. Иногда в воспалительный процесс вовлекается дистальный отдел подвздош ной кишки (ретроградный или back-wash-илеит).

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 14 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.