WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 14 |

«Курс лекций по патологической анатомии. Частный курс. Часть I. ...»

-- [ Страница 3 ] --

Самыми частыми причинами мегалобластной анемии являются недостаточность либо витамина В12, либо фолиевой кислоты. Реже это заболевание развивается вследствие цитотоксического воздейст вия лекарственных средств, ингибирующих синтез ДНК (цитарабина, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата и других проти воопухолевых средств). Повышение среднего объема эритроцитов может быть проявлением не только мегалобластной, но и макроци тарной анемии. Макроциты могут появляться при тяжелых постге моррагических, постгемолитических и апластических анемиях, а также заболеваниях, сопровождающихся экстрамедуллярным гемопоэзом с большим количеством ретикулоцитов (алкоголизме, хроническом гепатите, микседеме).

Физиологическое воздействие витамина B12 и фолиевой кислоты.

Витамин B12 и фолиевая кислота действуют как коферменты и необ ходимы для нормального функционирования и деления клеток.

Фолиевая кислота участвует в переносе отдельных единиц углерода во время синтеза метионина, ДНК и РНК, а также при распаде гомо цистина (деметилированного продукта метионина). Витамин B (гидроксикобаламин, цианокобаламин) содержит два главных ком понента: порфириноподобное корриновое кольцо и нуклеотидную группу, состоящую из основания и фосфорилированной рибозы.

Он необходим для внутриклеточного превращения транспортной формы фолиевой кислоты, 5-метилтетрагидрофолата, в активный полиглутамат. Недостаточность витамина B12 приводит к мегалобла стному гемопоэзу за счет снижения синтеза ДНК. Дефицит витамина B12 приводит также к демиелинизации периферических нервов и спинного мозга, что вызывает соответствующую неврологическую симптоматику, и даже психические расстройства.

Картина крови при недостаточности и витамина B12, и фолиевой кислоты характеризуется уменьшением количества эритроцитов, гра нулоцитов и тромбоцитов, т.е. панцитопенией. У эритроцитов повы шается средний объем клетки, наблюдаются анизоцитоз, макроцитоз, пойкилоцитоз. В наиболее развитых стадиях в эритроцитах появля ются ядра и тельца Хауэлла—Джоули. Количество ретикулоцитов уменьшается. Отмечаются нейтропения и появление крупных нейт рофилов (макрополицитов) с гиперсегментированными ядрами, содержащими по 6 долей и более. Тромбоцитов тоже становится меньше, причем в ряде случаев тяжелая тромбоцитопения заверша ется пурпурой (геморрагическим синдромом).

Картина костного мозга характерна. Костный мозг трубчатых костей становится красным, приобретает вид “малинового желе”.

Все элементы гемопоэза в какой-то степени повреждены, наблюдаются эритроидная гиперплазия, мегалобластные изменения, сохранение ядер в дифференцирующихся клетках, полиплоидия и фрагментация ядер. Синтез гемоглобина в развивающихся эритробластах наруша ется меньше. Появляются гигантские метамиелоциты, эритрофагия (фагоцитоз и разрушение аномальных эритробластов макрофагами) и гемосидероз.

Неврологические изменения обнаруживаются только при недо статочности витамина B12 и могут развиваться еще до того, как диа гностируется анемия. Наиболее характерно подострое комбиниро ванное поражение в виде перемежающейся демиелинизации длинных пирамидных путей и задних рогов среднегрудного отдела спинного мозга. Очаговая демиелинизация встречается и в крупных периферических нервах, и в полушариях головного мозга.

Среди поражений других тканей при недостаточности витамина B12 следует назвать атрофический глоссит (уменьшение и даже исчез новение сосочков слизистой оболочки языка, иногда сопровождаю щееся снижением размеров языка) и изъязвления слизистой оболоч ки полости рта, хронический атрофический гастрит, атрофию ворсин тонкой кишки и бесплодие, обусловленное нарушением созревания зародышевых клеток у лиц обоих полов. Часто отмечается небольшое увеличение селезенки, связанное с интенсивным разру шением эритроцитов или экстрамедуллярным мегалобластным гемопоэзом.

Единственный источник витамина B12 — пища животного про исхождения (мясо, рыба, яйца, молочные продукты). Минимальная суточная потребность человека в витамине равна 1 мкг. В норме за пасов витамина в печени хватает на 3—5 лет, последствия недоста точного поступления витамина с пищей проявляются лишь через не сколько лет. Наиболее важная причина недостаточности витамина B12 — дефицит внутреннего фактора (ВФ), с которым витамин в про цессе абсорбции образует комплекс (см. ниже). Витамин B12 всасы вается в дистальном отделе подвздошной кишки, соответственно нарушение всасывания витамина наблюдается при болезнях, связан ных с поражением этого отдела кишечника (болезнь Крона, резек ция подвздошной кишки, тропическое спру, лимфома кишечника).

Большая потеря витамина B12 встречается при стазе содержимого тонкой кишки, чрезмерном развитии кишечной микрофлоры (микробы используют витамин в своей жизнедеятельности) в слепой петле подвздошной кишки и дивертикулах, глистной инвазии широ ким лентецом (Diphyllobothrium latum). Снижение рН в просвете кишки при хроническом панкреатите, многие лекарственные сред ства (например, бигуаниды — антидиабетические препараты — производные гуанидина) тоже могут ограничивать всасывание витамина. Уровень витамина B12 снижается при беременности.

Дефицит витамина B12 верифицируется на основании снижения его содержания в сыворотке крови, что определяют с помощью радио иммунного анализа. В норме этот показатель широко варьирует (от 100 до 1200 мкг/л).

Пернициозная анемия (pernicious — характеризующаяся тяжелым злокачественным течением) развивается при хроническом атрофическом аутоиммунном гастрите (гастрите типа А), а также по сле гастрэктомии. Классическая пернициозная анемия распростра нена среди коренных жителей Северной Европы, но может встре чаться и у представителей всех рас, чаще болеют пожилые люди.

Отмечена тенденция к семейному распространению заболевания.

Решающую роль в развитии болезни играет недостаточность вну треннего фактора, вырабатываемого наряду с хлористоводородной (соляной) кислотой париетальными клетками в фундальном отделе желудка. Первоначально в кислом содержимом желудка витамин B высвобождается под действием пепсина, а затем он связывается с ко балофилинами (белками слюны), и лишь небольшое его количество связывается непосредственно с ВФ. Кобалофилины называют еще быстрыми связующими белками (R-белками, от rapid — быстрый).

Комплексы R—B12 поступают в двенадцатиперстную кишку, где они расщепляются панкреатическими протеазами, и вновь освобожден ный витамин B12 связывается теперь с ВФ. Далее комплекс B12—ВФ попадает в подвздошную кишку и прикрепляется к ВФ-специфич ным рецепторам эпителиоцитов, а затем уже один витамин проходит через плазмолемму этих клеток. В дальнейшем витамин B12 извлека ется из кишечных эпителиоцитов плазменным белком транскобала мином II, доставляющим его в печень и другие органы.

К снижению синтеза внутреннего фактора приводит аутоиммун ная реакция против него или париетальных клеток, сопровождаю щаяся атрофией слизистой оболочки желудка. Наличие аутоиммун ного процесса доказывает ряд фактов. Во-первых, в сыворотке крови и желудочном соке больных обнаружены три типа антител: у 90% больных — париетальные каналикулярные антитела, реагирующие с микроворсинками каналикулярной системы париетальных клеток, у 60 % пациентов — блокирующие антитела (блокируют образование комплекса B12 — ВФ), у 50% больных — связывающие антитела, реагирующие с комплексом B12 — ВФ и препятствующие его присо единению к эпителию подвздошной кишки. Во-вторых, лица, стра дающие пернициозной анемией, а также их родственники часто заболевают аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Аддисона и са харным диабетом 1-го типа. В-третьих, частота определения в сыво ротке антител к внутреннему фактору у пациентов возрастает при наличии других аутоиммунных заболеваний.

Пищевыми источниками фолиевой кислоты являются зеленые овощные, а также зерновые продукты, мясо, рыба и яйца. В среднем в суточной диете жителя западноевропейских стран содержится 650 мкг фолиевой кислоты, однако до 90% ее разрушается при тер мической обработке пищи. Минимальная суточная потребность в этом элементе составляет 50 мкг, его запасов в печени хватает на 80—100 дней. Всасывание фолиевой кислоты происходит в тощей кишке. Сывороточный уровень фолата измеряют с помощью радиоим мунного анализа. В норме этот показатель варьирует от 3 до 15 мкг/л.

Уровень фолата в эритроцитах отражает его запас в организме.

Содержание фолата в эритроцитарной массе здорового взрослого человека колеблется в пределах 160-640 мкг/л.

Неадекватное поступление фолиевой кислоты с пищей встреча ется при хроническом алкоголизме, у пожилых лиц и недоношенных младенцев, вскармливаемых молоком. Нарушением всасывания фолиевой кислоты сопровождаются глютеновая энтеропатия [глю тенчувствительная целиакия, глютеновая болезнь — диспепсия, воз никающая при воздействии на кишечник продуктов неполного рас щепления глютена (белка злаковых культур), обусловленного отсутствием соответствующих ферментов] и тропическое спру, а так же гастрэктомия, тяжелая форма болезни Крона, диффузная лимфо ма тонкой кишки и некоторые виды лекарственной терапии. Редкой причиной недостаточности фолиевой кислоты является наследствен ное нарушение транспорта фолата в слизистой оболочке кишки.

Повышенная потребность в фолиевой кислоте развивается при беременности, болезнях с повышенной гемопоэтической активнос тью (например, хронических гемолитических состояниях) и запу щенных злокачественных опухолях, когда для интенсивного синтеза ДНК требуются дополнительные количества фолиевой кислоты.

Многочисленные лекарственные средства действуют как антагони сты фолиевой кислоты. Одни препараты тормозят формирование дегидрофолатредуктазы [метотрексат (противоопухолевое средство), триметоприм (противомикробный сульфаниламидный препарат), хлоридин (pyrimethamine, противомалярийное лекарство), триамте рен (triampterine, калий-сберегающий диуретик)], другие препятст вуют всасыванию и внутриклеточному метаболизму фолата (салазо сульфапиридин, или сульфасалазин, — сульфаниламидный препа рат), третьи действуют по пока еще неизвестным механизмам [алко голь, циклосерин (противотуберкулезный препарат), оральные кон трацептивы].

Железодефицитная анемия. Поскольку в организме человека нет какого-либо механизма, регулирующего выделение железа, содер жание последнего контролируется только с помощью интенсивнос ти его всасывания в кишечнике. Около 70% из тех 3—4 г железа, которые имеются в организме, содержится в геме гемоглобина;

5% железа — в миоглобине. Небольшое его количество включено в клеточные цитохромы, каталазу, пероксидазу, ксантиноксидазу и рибонуклеотидредуктазу. Остальное железо (0,3—1,4 г) сохраняется в макрофагах селезенки, костного мозга и печени, а также в клетках разных органов, в частности в гепатоцитах.

Уровень железа в плазме крови в норме колеблется от 13 до мкмоль/л;

95% этого количества находится в форме трансферрина.

Трансферрин обладает двумя связывающими сайтами для железа, в норме около 30% этого белка насыщает плазму. Трансферрин пере носит железо между слизистой оболочкой кишечника, предшествен никами эритроцитов в костном мозге и гепатоцитами. Макрофаги не имеют рецепторов к трансферрину и поглощают железо вместе с обломками состарившихся эритроцитов. Уровень плазменного железа оценивают на основании содержания ферритина в сыворотке крови. Железо сохраняется в двух формах: в виде ферритина, состо ящего из мицелл (частиц дисперсной фазы золя, окруженных слоем молекул или ионов дисперсионной среды) окиси железа и фосфата, заключенных в белковые молекулы (ферритин растворим в воде и содержится в цитозоле), и в виде гемосидерина, содержащегося в лизосомах, в которых расщепляется белок ферритина (гемосиде рин нерастворим и обнаруживается в форме золотисто-буроватых внутриклеточных гранул, дающих положительную реакцию на бер линскую лазурь по Перлсу). При различных заболеваниях, характе ризующихся отрицательным балансом железа, последнее переводится из внутриклеточного ферритина и гемосидерина макрофагов и гепа тоцитов в форму плазменного ферритина, и анемия не развивается до тех пор, пока не истощатся запасы железа.

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Пищевое железо состоит, во-первых, из железа гема, всасывающегося в виде металлопорфи рина (20% от содержащегося в пище). Во-вторых, в пище имеется и негеминовое железо, которое всасывается в виде солей двух- и трех валентного железа в 1—2% от содержащегося в пище. Всасыванию негеминового железа способствует кислое значение рН. Точный механизм поглощения железа гема эпителием кишки неизвестен.

Механизм абсорбции железа не гема сложен, его транспорт требует участия как минимум одного рецептора, расположенного на мемб ране энтероцита, и двух белков — транспортного ферропортина и ге фастина (hephaestin), чья роль неизвестна. В виде ферритина железо сохраняется в энтероцитах, при слущивании эпителия это железо утрачивается. Количество всасываемого железа находится в обрат ной связи с запасами железа в организме. При необходимости каем чатые энтероциты кишки способны восполнять запасы плазменного трансферрина.

Потеря железа происходит ежедневно. У детей и взрослых муж чин каждые сутки пассивно выводится из организма менее 1 мг же леза, и эти потери восполняются из пищевых продуктов. У женщин среднесуточная потеря железа значительно возрастает при менстру альных кровотечениях, достигая 1,6 мг. Кроме того, во II и III триме страх беременности для нужд развивающегося плода требуется до 3 мг железа в сутки. Это железо поступает из организма матери.

У женщин репродуктивного возраста, таким образом, баланс железа может быть неустойчивым, у них чаще всего развивается железоде фицитная анемия. Отрицательный баланс железа появляется в ре зультате избыточной потери и (или) недостаточного уровня поступ ления или усвоения. Дисбаланс первоначально компенсируется с помощью мобилизации запасов железа в организме и интенсифи кации всасывания, однако запасы быстро истощаются, и в крови появляются изменения, характерные для недостатка железа.

Основная причина железодефицитной анемии — хроническая кровопотеря. Если больной ежедневно лишается 10—15 мл крови, содержащих 5—7 мг железа, то это эквивалентно максимальному суточному количеству железа, абсорбируемого при нормальном пита нии. Тяжелые менструальные кровотечения и скрытые кровоизлия ния (особенно из пептических язв или изъязвленных опухолей) часто сопровождаются железодефицитной анемией. Инвазия анкилосто мами (Ancylostoma duodenale — вид гельминта) вызывает значитель ные желудочно-кишечные кровотечения и, возможно, является наиболее важной причиной железодефицитной анемии в развиваю щихся странах.

Дефицит железа может быть также обусловлен мальабсорбцией (нарушением всасывания в тонкой кишке) при глютеновой энтеро патии, ахлоргидрии, а также после гастрэктомии. В развивающихся странах, при строгой вегетарианской диете и голодании имеет значе ние и недостаточное поступление железа с пищей.

Изменения в периферической крови и костном мозге характер ны. В пунктате костного мозга нет никакого материала (железа), который давал бы реакцию на берлинскую лазурь. Выявляется эрит роидная гиперплазия, эритроциты становятся гипохромными и мик роцитарными. Появляется пойкилоцитоз, и при тяжелом дефиците встречаются кольцевидно окрашенные эритроциты, овалоциты и па лочковидные красные кровяные тельца. Внекостномозговое крове творение нехарактерно.

При латентной железодефицитной анемии картина крови может быть нормальной, но уровень железа в сыворотке при этом оказыва ется ниже нормы. Насыщение сыворотки крови трансферрином, равное в норме 30%, становится ниже 15%, а сывороточный уровень ферритина — менее 14 мкг/л (норма 20—100 мкг/л). По мере нарас тания дефицита железа и синтеза трансферрина в печени увеличива ется связующая способность всего сывороточного железа, и насы щение падает ниже 10%.

Изменения в других органах и тканях обусловлены истощением железосодержащих ферментов и хронической гипоксией. Ногти ста новятся бороздчатыми, полосатыми и ломкими, приобретая со вре менем ложкообразную (вогнутую) форму — койлонихия. Из-за склад чатой деформации слизистой оболочки в шейных отделах пищевода могут возникать атрофический глоссит (воспаление языка), трещи ны в углах рта и дисфагия (нарушения глотания). Все это составляет синдром Пламмера—Винсона (син.: синдром Брауна—Патерсона— Келли), который для пищевода расценивается как предраковое со стояние. Кроме того, возникает атрофический гастрит. Он приводит к ахлоргидрии, усиливающей в свою очередь дефицит железа. Недо статочность железа — самая частая причина гипохромной микроци тарной анемии.

Анемии вследствие нарушения метаболизма железа. Анемии при нарушенной реутилизации железа — анемии при хронических заболеваниях. Тяжелые хронические инфекции, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, диссе минированные злокачественные опухоли и прочие заболевания сопро вождаются микроцитарной анемией. Причина анемии — блокада осво бождения железа из макрофагов, в результате железо не может быть утилизировано в костном мозге, созревание эритробластов задержи вается. Количество сывороточного ферритина — в норме или повы шено. В костном мозге отмечаются уменьшение эритропоэтической активности и небольшое укорочение продолжительности жизни эритроцитов. При хроническом воспалении подавление эритропоэ за и нарушение депонирования и перемещения железа из мест хра нения может быть связано с действием медиаторов воспаления, таких как интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и т.д.

Анемии при нарушенной утилизации железа — сидеробластные анемии. Этот вид анемии обусловлен не достаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного желе за при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже по вышенное содержание железа в митохондриях эритробластов.

Он включает две группы — гемоглобинопатии (в основном талассе мического типа) и собственно сидеробластные или железонасыщен ные анемии. Сидеробластные анемии относятся к группе микроци тарных гипохромных, но реально в мазках периферической крови находят клетки как малых, так и больших размеров. Важный признак дефектного синтеза гема — присутствие в периферической крови полихроматофильных зернистых мишеневидных эритроцитов.

Реакция на берлинскую лазурь выявляет наличие гранул железа, расположенных вокруг ядер эритробластов в виде колец (кольцевид ные сидеробласты).

Этиология и патофизиологические механизмы сидеробластных анемий не всегда ясны. Сидеробластную анемию вызывают специ фические токсины — алкоголь, противотуберкулезные препараты, левомицетин и свинец. Она может быть также связана с лейкозами и другими миелопролиферативными заболеваниями, с карцинома тозом и эритропоэтической порфирией (нарушением синтеза пиг ментов порфиринов эритробластами костного мозга).

Апластические и гипопластические анемии. Анемия называется апластической, когда клетки в костном мозге малочисленны или отсутствуют, гипопластической — когда количество этих клеток лишь уменьшено. Заболеваемость апластической анемией следую щая: ежегодно на 1 млн людей белой расы приходится 3—4 вновь заболевших. На Дальнем Востоке заболеваемость выше. Отмечаются явная предрасположенность к этой болезни мужчин и два возраст ных пика заболеваемости — до 20 и после 50 лет.

Врожденная апластическая анемия — анемия Фанкони (G.Fanconi). Она, как правило, сочетается с другими аномалиями, например, с костными пороками или врожденными пороками сердца.

Чаще апластическая анемия — заболевание приобретенное.

Приобретенная апластическая анемия. Примерно 50% вторич ных апластических анемий являются идиопатическими (причина неизвестна). Они могут быть обусловлены либо первичным дефек том стволовой клетки, либо иммунными механизмами. Аплазия костного мозга нередко является следствием облучения (например, при ядерных катастрофах), лечения злокачественных опухолей мас сивными дозами цитотоксических миелотоксических препаратов, использованием ряда лекарств [левомицетина (хлорамфеникола), сульфонамидов и т.д.]. В таких случаях выраженность анемии зави сит от полученной пациентом дозы.

Аплазия костного мозга может быть результатом идиосинкразии (повышенной чувствительности) к лекарственным препаратам и не зависеть от дозы. Такой тип аплазии костного мозга встречается относительно редко. В некоторых случаях апластическая анемия выявляется у больных вирусными инфекциями — гепатитами (А, В и С), герпесом, при инфицировании цитомегаловирусом или виру сом Эпстайна—Барр.

В патогенезе аплазии костного мозга определенную роль могут играть аутореактивные Т-лимфоциты, в некоторых случаях ане мия поддавалась терапии, направленной на подавление Т-клеток.

Возможно, вирусные инфекции, цитотоксические препараты или генетические нарушения приводят к появлению в стволовых клетках новых антигенов, против которых направлены Т-лимфоциты.

Основное проявление апластической анемии — недостаточность пролиферации и дифференцировки стволовых клеток гемопоэза.

В краткосрочных тканевых культурах костного мозга, полученных от больных апластической анемией, обнаруживается снижение количест ва всех типов коммитированных предшественников. Кроме анемии, у больных в связи с отсутствием всех ростков кроветворения обнару живаются нейтропения, лимфопения и тромбоцитопения, другими словами, — панцитопения. Такие изменения сопровождаются воз никновением вторичного иммунодефицита с развитием инфекци онных осложнений, а также склонностью к кровотечениям. Для ди агностических целей обычно применяют трепанобиопсию. Костный мозг представлен жировой тканью, в которой видны мелкие остров ки миелоидой (гемопоэтической) ткани. Эритроциты нормоцитар ные, макроцитарные, нормохромные, ретикулоциты отсутствуют.

Спленомегалия нехарактерна. При дифференциальной диагностике следует исключать предлейкозные состояния и миелодиспластичес кий синдром. У больных моложе 40 лет, подвергшихся аллогенной пересадке костного мозга (гомотрансплантации от другого челове ка), в 50—60% случаев наблюдаются ремиссия, а иногда и излечение.

Вслед за апластической анемией может возникнуть острый лейкоз, так как гипоплазия костного мозга является факультативным пред лейкозным состоянием.

Отдельный вид апластических анемий — эритроцитарная аплазия.

Она может быть врожденной (синдром Дайемонда-Блекфэна, или erythrogenesis imperfecta) либо приобретенной, возникающей, как правило, у взрослых, часто в связи с доброкачественной тимомой.

По-видимому, все варианты эритроцитарной аплазии обусловлены аутоиммунными реакциями против предшественников эритроци тов. Хороший эффект дает иммуносупрессивная терапия.

Миелофтизная анемия. Эта анемия по клинической картине может напоминать апластическую, возникает при замещении нор мальных элементов костного мозга метастазами опухолей, миелофи брозе, гранулематозных заболеваниях. Характерные проявления — нормохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, наличие в мазках крови ядерных эритроцитов и незрелых миелоидных клеток.

Заболевания и состояния, сопровождающиеся анемиями. Беремен ность. При нормальной беременности уровень гемоглобина падает вследствие возрастания объема плазмы. Возникает физиологическая анемия. По мере развития плода повышаются запросы на железо и фолиевую кислоту, поэтому при дородовом ведении беременной женщины следует проводить гематологический контроль и добав лять в пищу железо и фолиевую кислоту.

Болезни печени. При острых и хронических заболеваниях печени нередко возникает легкая анемия, характеризующаяся наличием мишеневидных эритроцитов и небольшим гемолизом. Из-за нару шения депонирующей функции печени развивается недостаточ ность фолиевой кислоты. Тяжелые алкогольные циррозы могут осложняться синдромом Циве с гемолизом и гиперлипидемией.

Кроме того, любое анемическое состояние может быть отягощено желудочно-кишечными кровотечениями и гиперспленизмом.

Болезни почек. При хронической почечной недостаточности нередко возникает тяжелая анемия, главной причиной которой яв ляется снижение выработки эритропоэтина в почках. Для лечения с относительным успехом используют рекомбинантный (получен ный in vitro в результате рекомбинации генов в клетках эритропоэза) эритропоэтин.

Злокачественные опухоли. Анемия представляет собой одно из частых осложнений опухолевого процесса. Вследствие либо химио терапии, либо интенсивного использования малигнизированными клетками железа и фолиевой кислоты может развиться недостаточ ность этих элементов. Замещение костного мозга метастатической опухолевой тканью также способствует возникновению анемии с лейкоэритробластической реакцией, что особенно выражено при множественных метастазах в кости (миелофтизная анемия).

Оснащение лекции Макропрепараты: малокровие почки при острой постгеморраги ческой анемии, костный мозг при анемии, жировая дистрофия мио карда, гемосидероз селезенки.

Микропрепараты: внекостномозговое кроветворение в печени при анемии, атрофия слизистой оболочки желудка при пернициозной анемии, петехиальные кровоизлияния в головной мозг, жировая дис трофия миокарда (судан III), гемосидероз печени (реакция Перлса).

Электронограмма: серповидно-клеточная анемия.

Лекция № ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК КРОВИ И КОСТНОГО МОЗГА.

ЛИМФОИДНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ. МИЕЛОИДНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ. НОВООБРАЗОВАНИЯ ГИСТИОЦИТАРНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В структуре заболеваемости и смертности от онкологических за болеваний опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей занимают в зависимости от пола и возраста 7—9%. Ежегодно из каждых 100 тыс.

жителей нашей планеты 9 человек заболевают какой-либо формой лейкоза, но в возрастных группах старше 65 лет заболевают уже 69 из 100 тыс. человек.

Этиология и патогенез новообразований лимфогемопоэтической ткани. Этиология новообразований лимфоидной и кроветворной тканей точно не установлена. Хотя у животных некоторые формы лейкозов и вызываются вирусами, у человека только три вируса — HTLV-1 (Т-лимфотропный вирус человека), EBV (вирус Эпстайна— Барр) и HHV-8 (вирус герпеса) — считают этиологическими факто рами для опухолей лимфогемопоэтической ткани. HTLV-1 ассоци ируется только с Т-клеточным лейкозом (лимфомой взрослых).

Геном вирус Эпстайна—Барр находят в клетках лимфомы Беркитта, 30—40% случаев лимфомы Ходжкина, многих случаях диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы на фоне иммунодефицита, при некоторых вариантах В-клеточной крупноклеточной лимфомы из клеток — естественных киллеров.

Увеличивают вероятность развития новообразований ионизиру ющая радиация и воздействие некоторых химических веществ. Роль ионизирующей радиации впервые была изучена при обследовании больных, получавших облучение позвоночника по поводу анкилози рующего спондилита, рентгенологов, работавших в 1930—1940 гг., а также людей, переживших взрывы атомных бомб в Японии в 1945 г.

У многих обследованных обнаружены острый лимфобластный или хронический миелоцитарный лейкозы. Клинико-патологические признаки пострадиационных и обычных лейкозов оказались одина ковыми. Установлена тесная связь между заболеваемостью и дозой облучения.

Среди химических и лекарственных агентов, вызывающих лей козы, следует назвать бензол, продолжительный контакт с которым повышает риск развития острого нелимфобластного лейкоза и, воз можно, хронических миелоцитарного и лимфоцитарного лейкозов.

Повышают риск возникновения острого лейкоза алкилирующие средства (хлорамбуцил, мельфалан), используемые для лечения новообразований и неопухолевых процессов. Лейкоз развивается через несколько лет после начала лечения, и ему, как правило, пред шествует различный по продолжительности период дисэритропоэза.

Развитию лимфоидных новообразований могут способствовать также некоторые факторы внешней среды, вызывающие хроничес кую иммунную стимуляцию. Доказана связь между инфекцией H. pylori и лимфомой желудка из клеток маргинальной зоны, а также связь глютеновой энтеропатии с Т- клеточной лимфомой кишечника.

Предрасположенность к лейкозам повышают некоторые генетиче ские дефекты и семейные заболевания, такие как синдромы Дауна, Клайнфельтера и Вискотта—Олдрича (наследственное нарушение тромбоцитогенеза), анемия Фанкони, атаксия — телеангиэктазия и др.

Какова бы ни была этиология лейкоза или лимфомы, злокачест венное перерождение, по-видимому, происходит сначала в одной клетке, а затем начинается пролиферация клона и его экспансия.

Суть злокачественной трансформации — генетическая мутация (под влиянием вирусов, радиации, лекарств или спонтанно) клеток кро ветворной или лимфоидной ткани. Большинство современных ис следований лейкозогенеза указывает на важность хромосомных аберраций, как спонтанных, так и вызванных радиацией, химиката ми или вирусами. Различные типы хромосомных аберраций встреча ются при всех формах лейкозов, часть из них имеет прогностическое значение. При лейкозах существует множество путей, при которых перераспределение генетического материала в хромосомах может вызвать малигнизацию клеток костного мозга. Так, транслокации затрагивают районы, богатые клеточными онкогенами и сайтами генов иммуноглобулинов. Некоторые транслокации, наблюдаемые в клетках крови при различных формах лейкозов, затрагивают целые хромосомы (2, 14 и 22), содержащие гены иммуноглобулинов (IgK, IgH и IgLC соответственно), и могут активировать клеточные онко гены путем переноса их в места, близкие к промоторным генам иммуноглобулинов. Наличие филадельфийской хромосомы (Ph) приводит к синтезу химерного протеина, который in vitro изменяет активность тирозинкиназы и рассматривается в качестве фактора, способствующего возникновению лейкозов. В клетках В-клеточного острого лимфобластного лейкоза обнаружены транслокации t(8;

14), t(2;

8) и t(8;

22).

Хромосомные транслокации сочетаются с типичными измене ниями лейкозных клеток и определенными клиническими проявле ниями. Обычно трансформация происходит на уровне плюрипо тентной стволовой клетки, но иногда и в коммитированной клетке с более ограниченной способностью к дифференцировке. Клон имеет тенденцию к генетической нестабильности, возникновению гетеро генности и фенотипической эволюции, в его клетках нарушены про цессы дифференцировки и созревания.

Лейкозогенез, по-видимому, представляет собой многоступенча тый процесс. Хромосомные аберрации повышают вероятность даль нейших мутаций. Бластный криз при хронических лейкозах обус ловлен появлением добавочной хромосомной аномалии в стволовых клетках клона. Развитие лекарственной устойчивости к цитотокси ческим препаратам у больных лейкозами тоже объясняется возник новением добавочной хромосомной аномалии в лейкозных стволо вых клетках.

Классификация опухолей из лимфогемопоэтической ткани сложна и постоянно меняется и совершенствуется в связи с разработкой новых критериев. В настоящее время учитываются клиническая кар тина (возраст, пол, области первичной локализации новообразова ния, общие симптомы болезни, общее состояние больного), масса опухолевой ткани и темпы ее прироста, данные морфологического (гистологического и цитологического), иммунологического (имму номорфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое ис следование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологического, цитогенетического и молекулярно-биологического исследований. В зависимости от рас пространенности новообразования, источника опухоли (костный мозг или лимфоидные органы лимфоретикулярной ткани) и локали зации первичного узла все опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей делят на две большие группы — лейкозы (лейкемия или бело кровие) и лимфомы.

Под лейкозами понимают первичные опухолевые поражения костного мозга, т.е. те заболевания, при которых злокачественной трансформации подвергаются стволовые или плюрипотентные клетки непосредственно в костном мозге. Вначале опухолевые клетки (лей козные клетки) разрастаются в органах, связанных с кроветворением (костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы), затем гематогенно выселяются в другие органы и ткани, образуя лейкоз ные инфильтраты по ходу интерстиция вокруг сосудов, в их стен ках;

паренхиматозные элементы при этом подвергаются атрофии и погибают. Инфильтрация опухолевыми клетками может быть диф фузной (например, лейкозная инфильтрация селезенки, печени, почек, брыжейки), что ведет к резкому увеличению органов и тка ней, или очаговой — при образовании опухолевых узлов, прорас тающих капсулу органа и окружающие ткани. Обычно опухолевые узлы появляются на фоне диффузной лейкозной инфильтрации.

Для лейкозов весьма характерно появление лейкозных клеток в крови. Учитывая степень увеличения в крови общего числа лей коцитов, в том числе и лейкозных клеток, различают лейкемичес кие (десятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1 мкл крови), сублейке мические (не более 15000—25000 в 1 мкл крови), лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаружива ются) и алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) варианты лейкоза.

Клон опухолевых клеток вытесняет и подавляет другие клеточ ные клоны костного мозга, что сопровождается появлением харак терной для всех лейкозов триады, включающей анемию, вторичный иммунодефицит и склонность к инфекционным осложнениям, а также геморрагический синдром в связи с тромбоцитопенией, ане мией и повреждением лейкозными клетками сосудистых стенок.

Возникают также тяжелые дистрофические изменения паренхима тозных органов и язвенно-некротические осложнения (некроз и изъязвление опухолевой ткани — вторичные изменения, характер ные для злокачественных новообразований). Последние возникают в лимфоидной ткани (миндалинах, лимфоидных фолликулах кишечника) при ее инфильтрации лейкозными клетками. Учитывая характер течения и степень дифференцировки клеток, лейкозы делят на острые и хронические. Острые лейкозы — быстро прогресси рующие формы с замещением нормального костного мозга бластными клетками из клона, который возникает в результате злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки. При острых лейко зах происходит размножение незрелых (низкодифференцирован ных) клеток, а при хронических — размножение созревающих (диф ференцирующихся) элементов. Для острых лейкозов характерно быстрое прогрессирование, иногда от первых симптомов до смерти пациента проходит менее 3-х месяцев.

Лимфомы — неоднородная группа новообразований, возникаю щих в лимфоретикулярной, или лимфатической, системе. Лимфорети кулярная система включает в себя все те ткани и клеточные элементы, которые содействуют иммунному процессу. Применение термина “лимфоретикулярный” — следствие исторического компромисса и направлено на то, чтобы подчеркнуть тесную функциональную связь между лимфоцитами и клетками системы мононуклеарных фа гоцитов. Элементы лимфоретикулярной системы широко распростра нены по всему организму. Лимфоидные органы принято подразделять на две большие группы. Первичные, или центральные, лимфоидные органы представлены костным мозгом и тимусом. Они обеспечивают микроокружение, необходимое для выработки предшественников лимфоцитов и реализации их первоначальной антигеннезависимой фазы развития. Большинство возникающих иммунокомпетентных клеток попадает во вторичные лимфоидные органы — лимфатичес кие узлы, селезенку и мукозоассоциированные лимфоидные ткани (MALT). Условность разделения очевидна: для поддержания целост ности иммунного механизма огромная часть лимфоцитов подверга ется непрерывной рециркуляции (циркуляции в замкнутом цикле), многие из лимфоидных элементов вторичных органов являются оседлыми клетками лишь временно. Специализированные элемен ты системы мононуклеарных фагоцитов содержат печень, кожа и костный мозг.

Все лимфомы расценивают как злокачественные опухоли.

Это моноклональные заболевания, возникающие из малигнизиро ванной лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лим фопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Принци пиальное отличие от лейкозов состоит в том, что злокачественная трансформация лимфоцита происходит не в костном мозге, а в лим фатических узлах, лимфоидной ткани органов или просто в разных органах (например, при плазмоцитоме опухолевые клетки находятся в костях). Таким образом, первичная органная локализация злокаче ственных лимфом чрезвычайно разнообразна. Любой орган, в кото ром имеется хоть немного лимфоидной ткани, может поражаться такой опухолью.

Лимфомы делят на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

По крайней мере 30% неходжкинских лимфом развивается в костном мозге, тимусе, коже, желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, яичках, яичниках, а также в головном мозге. Однако большинство лимфом берет начало в первичных или вторичных органах лимфорети кулярной системы, особенно в лимфатических узлах. Со временем в опухолевый процесс могут вовлекаться новые группы лимфатичес ких узлов, а также селезенка, печень, костный мозг. Выраженная лим фаденопатия и спленомегалия становятся типичными признаками такого процесса. Практически все лимфомы способны диссеминиро вать или метастазировать и в отсутствие лечения заметно укорачивают жизнь больных. В некоторых случаях при прогрессировании лифом опухолевые клетки могут попадать в кровь (лейкозная или лейкемиче ская фаза) и инфильтрировать разные органы, тогда грань между лим фомой и лейкозом стирается. Клиническое течение злокачественных лимфом варьирует. Иногда больной умирает спустя несколько меся цев и даже недель после постановки диагноза, в других случаях паци енты живут много лет. Тот или иной прогноз определяется высокой или низкой степенью злокачественности опухоли соответственно.

Учитывая цитогенез, или клеточное происхождение, новообразо вания, затрагивающие клоны белых кровяных телец, могут быть раз делены на 3 группы. Первая группа — новообразования лимфоидной ткани, происходящие как из костномозговых предшественников лимфоцитов, так и из лимфоцитов разного уровня дифференцировки и созревания. Эта группа включает неходжкинские лимфомы, лим фому Ходжкина, лимфоидные лейкозы и сходные болезни. Вторая группа — новообразования миелоидной ткани, источником которых является стволовая клетка, из которой в норме образуются грануло циты, эритроциты и тромбоциты. В эту группы входят острый миело лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания и миело диспластические синдромы. Третья группа — гистиоцитарные новообразования, или гистиоцитозы, включая гистиоцитоз из клеток Лангерганса. Несмотря на то, что гемопоэтические новообразования классифицируются по преобладающему типу клеток, может быть пролиферация двух и более клеточных линий. Так, размножение ме гакариоцитов и тромбоцитов — частый признак хронического мие лоидного лейкоза, а при истинной полицитемии пролиферируют эритроидные, миелоидные и мегакариоцитарные клетки.

Лимфоидные новообразования. Группа лимфоидных новообразова ний многочисленна и разнообразна. В основном она представлена лимфомами (неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина).

В нее входят также лимфолейкозы и плазмоклеточные дискразии.

Современный подход требует учета иммунофенотипа опухолевых кле ток. Анализ иммунофенотипов клеток по их маркерам производится с помощью моноклональных антител, дающих возможность выделить множество кластеров (скоплений) антигенов дифференцировки (CD). Так, бластные клетки при острых лимфобластных лейкозах экс прессируют антигены CD, которые можно определить также в клет ках-предшественниках нормального костного мозга, а бласты при Т- клеточных острых лимфобластных лейкозах экспрессируют анти гены клеток тимуса. Таким образом, лейкозные клетки могут проду цировать антигены нормальной дифференцировки, но иногда эти антигены появляются в аномальных комбинациях, не встречающихся в нормальных клетках крови и костного мозга. Помимо прикладной ценности для диагностики иммунофенотипирование гемопоэтичес ких элементов помогает узнать этапы развития лейкозов и варианты прогноза, а также выбрать способ лечения. Большую пользу приносит и хромосомный анализ, т.е. кариотипирование опухолевых клеток.

Большинство лимфоидных новообразований происходит из В-клеток (до 80%). Опухоли из Т- и В- клеток построены из клеточных элементов, как бы остановившихся на определенных стадиях диффе ренцировки и созревания. Маркерами Т-клеточной дифференцировки являются CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. К маркерам В-клеточной диф ференцировки относятся CD10, CD19, CD20, а также поверхностный Ig (SIg). Маркеры естественных киллеров (ЕК-клеток) — CD и CD56. Незрелые Т- и В-клетки (лимфобласты) экспрессируют фер мент ДНК-полимеразную терминальную дезокситрансферазу (ТдТ), что отличает их от незрелых миелоидных клеток (миелобластов) и зре лых лимфоцитов. Такие маркеры, как CD13, CD14, CD15, CD64 экс прессируются только на миелоидных клетках, что позволяет различать миелоидные и лимфоидные новообразования. CD34 экспрессирует ся на плюрипотентной стволовой клетке и характеризует раннего предшественника лимфоидных и миелоидных клеток (табл. 18.1).

Опухоли могут быть построены из довольно зрелых В-лимфоци тов. В таких случаях их строение фолликулярное и напоминает стро ение нормального лимфатического узла — фолликулярные лимфомы.

Если фолликулы не образуются, такие лимфомы называются диф фузными. Они имеют В-клеточное, Т-клеточное или гистиоцитар ное происхождение.

Таблица 18. Основные маркеры дифференцировки клеток лейкозов и лимфом Тип клеток Маркеры Т-клетки CD2, CD3, CD4, CD7, CD В-клетки CD10, CD19, CD20, поверхностный Ig (SIg) Естественные киллеры (ЕК) CD16, CD Незрелые Т- и В-клетки фермент ДНК-полимеразная (лимфобласты) терминальная дезокситрансфераза (ТдТ) Миелоидные клетки CD13, CD14, CD15, CD Плюрипотентная стволовая CD клетка — ранний предшественник лимфоидных и миелоидных клеток Поскольку лимфоидная ткань — компонент иммунной системы, при лимфоидных опухолях, как правило, нарушается иммунитет — возникает либо иммунодефицит, либо аутоиммунизация. В свою очередь, у больных с врожденными и приобретенными иммуноде фицитами возрастает риск развития лимфом, особенно ассоцииро ванных с вирусом Эпстайна—Барр.

Лимфоидные новообразования — моноклональные. В процессе дифференцировки Т- и В-лимфоцитов происходит реорганизация их генов, кодирующих рецепторы к антигенам, в результате чего каждый лимфоцит приобретает уникальный рецептор к антигену. При опухо левой прогрессии этот рецептор воспроизводится у дочерних клеток.

Это явление помогает отличить моноклональную опухолевую прогрес сию от реактивных состояний, которые являются поликлоновыми.

В начальной стадии заболевания жалоб на ухудшение общего самочувствия, как правило, нет. Характерное клиническое проявле ние — синдромы сдавления. Например, сдавление увеличенными лимфатическими узлами желчных путей приведет к желтухе, трахео бронхиального дерева — к тяжелой одышке, обструкция лимфатиче ских сосудов таза или бедра — к отекам ног и т.д. Неходжкинские лимфомы часто диагностируются поздно, когда в процесс уже вовле чены многие ткани, что требует системного лечения. Особенность лимфомы Ходжкина состоит в том, что новые лимфатические узлы или группы лимфатических узлов вовлекаются постепенно. Это поз воляет проводить ограниченное лечение, например облучение опре деленной группы лимфатических узлов.

Первые классификации лимфоидных новообразований базирова лись на особенностях клиники и морфологии, но затем этих критериев стало недоставать. Необходимо учитывать также иммунофенотип и цитогенетику опухолевых клеток. Чтобы объединить все критерии, в 1994 г. Международная группа по изучению лимфом создала новую классификацию, сокращенно называемую REAL (A Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasms) (табл.18.2).

Таблица 18. Международная классификация новообразований лимфоидной ткани (R.E.A.L.) I. В — клеточные опухоли IА. Опухоли из предшественников В-клеток 1. В-лимфобластный лейкоз (лимфома из предшественников В-клеток) IБ. Опухоли из периферических В-клеток 1. В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (пролиферативный лейкоз), лимфома из мелких лимфоцитов 2. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 3. Иммуноцитома (лимфоцитарная лимфома) 4. Лимфома из клеток мантийной зоны 5. Лимфома из центра фолликула, фолликулярная 6. Лимфома из В-клеток маргинальной зоны фолликула 7. Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны фолликулов 8. Лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидных фолликулов слизистых оболочек (мукозоассоциированная, MALTома) 9. Волосато-клеточный лейкоз 10. Плазмоцитома (миелома) 11. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 12. Лимфома Беркитта II. Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (ЕК) II.А. Опухоль из предшественников Т-клеток 1. Т-лимфобластный лейкоз (лимфома) II.Б. Опухоли из периферических Т-клеток 1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз (Т-пролимфоцитарный лейкоз) 2. Лейкоз из больших зернистых (гранулярных) лимфоцитов (БГЛ) 3. ЕК-клеточный лейкоз 4. Т-клеточная лимфома [лейкоз взрослых (HTLV1+)] 5. Экстранодальная ЕК/Т-клеточная лимфома 6. Т-клеточная лимфома тонкого кишечника 7. Гепатоселезеночная гамма-сигма ( ) Т-клеточная лимфома 8. Подкожная панникулито-подобная Т-клеточная лимфома Продолжение табл. 18. 9. Грибовидный (фунгоидный) микоз (синдром Сезари) 10. Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, кожный тип 11. Периферические Т-клеточные лимфомы, неуточненные 12. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 13. Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, первично распространенный тип III. Болезнь Ходжкина 1. Лимфоидное преобладание (преобладание лимфоидной ткани) 2. Нодулярный склероз 3. Смешанно-клеточный вариант 4. Лимфоидное истощение (истощение лимфоидной ткани) Острый лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток — предшест венников В- и Т-лимфоцитов. Это быстро прогрессирующие опухоли из незрелых лимфоцитов (лимфобластов), чаще встречаются у детей и лиц молодого возраста. Различные опухоли из лимфобластов мор фологически неразличимы и имеют сходные клинические признаки.

Пре-В-лимфобластные опухоли, как правило, протекают как лейкозы с массивным поражением костного мозга и наличием бластных кле ток в периферической крови. Пре-Т-лимфобластные опухоли могут иметь первичную локализацию в тимусе, где в норме происходит дифференцировка Т-лимфоцитов, и выявляются как массивный инфильтрат в средостении с последующей быстрой трансформацией в лейкоз. Таким образом, пре-В- и пре-Т-лимфобластные опухоли клинически представлены острым лимфобластным лейкозом. В дет ском возрасте к этому варианту относится до 80% лейкозов.

Проявления острого лейкоза практически не зависят от его цито генеза. Для всех острых лейкозов характерно острое начало. Клини ческие признаки обусловлены, главным образом, недостаточностью гемопоэза, что приводит к анемии, рецидивирующим инфекциям (из-за уменьшения количества нормальных лейкоцитов) и кровоте чениям (вследствие тромбоцитопении). Лейкозная инфильтрация наиболее сильно выражена в костном мозге, селезенке, лимфатиче ских узлах, лимфатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, сочный. При исследовании аспиратов костного мозга его ткань практически лишена жира и состоит из бластов. Нормальные элементы гемопоэза (особенно нейтрофилы и мегакариоциты) встречаются крайне редко. Кроме того, наблюда ется разрастание ткани костного мозга по каналам тел трубчатых костей. Раннее метастазирование и интенсивный рост опухолевой ткани сопровождаются генерализованной лимфаденопатией, спле номегалией и гепатомегалией (данные симптомы более выражены при лимфобластном, а не миелобластном лейкозе). Селезенка ста новится сочной и красной, рисунок ее стерт. Значительно увеличи ваются лимфатические узлы (средостения, брыжейки), на разрезе их ткань бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая желе за, которая может достигать гигантских размеров. Иногда у детей лимфоидная опухоль тимуса (опухоль Штернберга;

K.Stemberg) предшествует развитию Т-клеточного типа острого лимфобластного лейкоза. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилоч ковой железы и прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной полости.

В связи с инфильтрацией клетками опухоли костного мозга мо гут быть боли в костях. Для всех лейкозов, но в большей степени для лимфобластного, характерно поражение центральной нервной сис темы, связанное с инфильтрацией клетками опухоли мягкой мозго вой оболочки (нейролейкоз). Известно, что озлокачествленные клетки при остром лимфобластном лейкозе накапливаются в суб арахноидальном пространстве, где они избегают разрушающего дей ствия терапевтических средств (кроме больших доз метотрексата).

В ликворе, заполняющем это пространство, эффективные концент рации цитотоксических препаратов не достигаются, поэтому нахо дящиеся там клетки представляют собой потенциальный центр, из которого развивается новый рецидив опухоли. Источником рецидива острого лимфобластного лейкоза могут стать и скопления опухоле вых клеток в гонадах, особенно в яичках. В то же время вовлечение в процесс мягких мозговых оболочек и яичек при остром нелимфоб ластном лейкозе наблюдается редко.

У детей болезнь начинается внезапно с повышения температуры тела, слабости, бледности, кровоточивости десен, петехий на коже.

Нередко присоединяется какая-либо инфекция, и при отсутствии лечения течение заболевания от начала до смертельного исхода может занять лишь несколько недель. У взрослых болезнь развивается бо лее медленно, хотя симптоматика та же. У 50% больных количество лейкоцитов в периферической крови увеличено, у 50% — может быть нормальным и даже несколько уменьшенным. В мазках крови видно, что большинство форменных элементов представлено бластами с высоким ядерноцитоплазматическим соотношением и хорошо раз личимыми ядрышками. Постоянно обнаруживаются анемия и тром боцитопения. Характерной клеткой при остром лейкозе является низкодифференцированная (незрелая) бластная клетка, которая не проходит дальнейшие этапы дифференцировки. В условиях in vitro клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, диф ференцируются до конечных форм только при добавлении в куль туру ткани кортикостероидов, гемопоэтических факторов роста и некоторых лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано на разрушении лейкозных элементов, а не на модификации их созревания.

Диагностика острых лейкозов основывается на клинической симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга. Чтобы правильно выбрать лечение и оценить прогноз, необходимо отли чать острый лимфобластный лейкоз от острого миелобластного (нелимфобластного) лейкоза (табл. 18.3) и идентифицировать их подтипы (табл. 18.4).

Субклассификация лейкозов базируется на данных Франко-аме рикано-британской (ФБА) исследовательской группы, которая учи тывала строение лейкозных клеток, окрашенных по Романовскому— Гимзе, цитохимические и иммуноцитохимические маркеры.

Применяя указанные подходы, лишь около 2% острых лейкозов у взрослых и примерно 1% у детей не удается типировать.

У 75% больных детей экспрессируется общий (лимфоцитарный) антиген CD10, а для взрослых этот показатель ниже (CD10 часто фигурирует под синонимом CALLA, что означает общий антиген острого лимфобластного лейкоза). В качестве важного признака, позволяющего отличить острый лимфобластный лейкоз от острого нелимфобластного лейкоза, является наличие в опухолевых эле ментах ядерного фермента — ДНК-полимеразной терминальной дезокситрансферазы. Этот фермент, участвующий в биосинтезе ДНК, можно обнаружить цитохимическим методом. Показано, что в 95% случаев TдT имеется в клетках при остром лимфобластном лейкозе и почти всегда отсутствует в клетках при остром миелобла стном лейкозе. Для острого лимфобластного лейкоза характерны и некоторые хромосомные аномалии. Наблюдается гиперплоидия с числом хромосом между 50 и 60. В 5% случаев встречается фила дельфийская хромосома — t(9,22), еще у 5% больных (как детей, так и взрослых) — транслокация другого типа t(4;

11). Последняя абер рация характерна также для больных младше 6 мес. При В-клеточ ных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация t(8;

14), а при Т-клеточных — t(9,22) и 1(4;

11). Все эти аномалии (особенно если они обнаружены после лечения) указывают на пло хой прогноз.

Таблица 18. Дифференциально-диагностические признаки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного (ОМЛ) лейкоза ОЛЛ ОМЛ Признаки Цитологические От малых От умеренных Размеры лейкозных до умеренных до крупных клеток Имеются Часто имеют более Ядрышки в ядрах 1—2 ядрышка ядрышек опухолевых клеток Округлое Округлое, иногда Ядро сегментированное Скудная или Умеренная или Цитоплазма умеренная обильная, зернистая, однородная азурофильные гранулы, палочки Ауэра Цитохимические Отрицательная Положительная Реакция с пероксидазой и суданом черным Б Положительная Обычно отрицательная Реакция с кислой фосфатазой Положительная Иногда положительная Окраска на терминальную дезокстрансферазу Реакции, выявляющие маркеры кластеров дифференцировки (CD) на опухолевых клетках Положительная Отрицательная CD 19 (маркер В-клеток) Положительная Отрицательная CD7 (рецептор IgM, маркер Т-клеток) Отрицательная Положительная CD13, CD14, CD15, CD64, CD Определенное клиническое значение имеет морфо-иммунологиче ская субклассификация острых лимфобластных лейкозов (табл. 18.4).

Общий острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из пре- В-клеток и встречающийся как у детей, так и взрослых, обычно отно сится к типу L1. Чаще он поражает девочек, причем пик заболева емости приходится на период между 3 и 7 годами жизни.

Количество белых кровяных телец достигает 5—15109/л. Чувстви тельность к лечению высокая. Т-клеточный острый лимфобласт ный лейкоз встречается у детей старшего возраста. Он связан с развитием опухоли тимуса. Лейкозные клетки экспрессируют маркеры тимусных Т-лимфоцитов и находятся в незрелом состоя нии. В крови особенно много белых кровяных телец — более 40109/л. Чувствительность к лечению низкая. Нередко возникает рецидив, обусловленный ростом лейкозных клеток, сохраняю щихся в мягкой мозговой оболочке. К плохим прогностическим признакам относятся мужской пол, возраст менее 2 или более 10 лет, наличие хромосомных аберраций (кроме гиперплоидии) и морфологический тип L3.

Таблица 18. Франко-американо-британская классификация острых лимфобластных лейкозов Примерная частота % Типы (L) лейкозов, цитология Иммунофенотип опухолевых клеток и мембранные маркеры У детей У взрослых L 1: клетки мелкие, Очень ранние 0 мономорфные, ядрышки предшественники почти не видны, В-клеток CD19, хроматин однородный, ТдТ+ расщепленные и зазубренные ядра Ранние L 2: клетки крупные, 75 предшественники разного размера, ядра В-лимфоцитов:

неправильной формы, CD19, CD10, ТдТ+ расщепленные, хроматин 10 Ранние неоднородный, 1— предшественники ядрышка Т-лимфоцитов:

CD2, CD7, ТдТ+ Менее L 3: крупные Предшественники и относительно В-лимфоцитов, мономорфные клетки, сходные со зрелыми сходные с аналогами клетками: CD19, при L 2, цитоплазма поверхностный базофильная, Ig (Slg), ТдТ+ вакуолизированная У взрослых распределение вариантов острого лимфобластного лейкоза несколько отличается от такового у детей. В опухолевых клетках 20% больных содержится филадельфийская хромосома.

При всех вариантах прогноз у взрослых хуже, чем у детей, однако примерно у 25% больных удается с помощью лечения достичь ремиссии на несколько лет.

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоци тарный лейкоз/лимфома из мелких лимфоцитов. Это сходные новооб разования, различающиеся тем, что при хроническом лимфолейкозе опухолевые клетки обнаруживаются в периферической крови, а при лимфоме — не обнаруживаются. Иногда второй вариант рассматри вают как алейкемическое течение лейкоза. Лимфоцитарный хрони ческий лейкоз встречается чаще в возрастном интервале между и 60 годами и редко возникает у лиц моложе 40 лет. Около 50% всех лейкозов, развивающихся у человека после 60 лет, относится именно к этому варианту. В картине крови обращает на себя внимание огромное количество белых кровяных телец — до 100109/л и более.

Почти все элементы белой крови представлены зрелыми, практиче ски мономорфными малыми лимфоцитами с темными округлыми ядрами, небольшим ободком цитоплазмы. В лимфатических узлах можно увидеть фокусы из митотически активных более крупных пролимфоцитов — пролиферативные центры. Кроме костного мозга и лимфатических узлов, практически всегда вовлекаются печень и селезенка. В мазках крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз, а так как опухолевые лимфоциты менее стойкие и при механическом воздействии легко разрушаются, можно видеть характерные пятна с неровным контуром на месте разрушенных клеток. Несмотря на то, что болезнь начинается в костном мозге, панцитопения развива ется поздно, однако у 10% больных в качестве ранних осложнений возникают аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопе ния. Нередко отмечаются снижение уровня сывороточных иммуног лобулинов и парапротеинемия (наличие в крови иммуноглобулинов, продуцируемых патологически измененными клонами иммуноком петентных клеток).

По иммунофенотипу этот вид лейкоза — новообразование из относительно зрелых В-лимфоцитов, экспрессирующих общие для В-клеток маркеры: CD19, CD20, CD23, SIg, IgM, IgD, а также лег кие цепи иммуноглобулинов каппа () или лямбда () и не содержат TдT. В отличие от большинства зрелых В-лимфоцитов клетки опухо ли иногда также экспрессируют маркеры Т-лимфоцитов CD5. Этот признак выявляется также в мантийноклеточной лимфоме из В-лимфоцитов. В 50% случаев обнаруживаются хромосомные абер рации, из которых трисомия 12 — самая частая.

Костный мозг плоских и трубчатых костей красного цвета, но в отличие от миелоидного лейкоза в диафизах трубчатых костей сре ди красного костного мозга встречаются участки желтого цвета.

При гистологическом исследовании в ткани костного мозга обнару живаются очаги разрастания опухолевых клеток. В тяжелых случаях вся миелоидная ткань костного мозга диффузно вытесняется лей козным лимфоцитарным инфильтратом, и сохранными остаются лишь небольшие островки миелоидного кроветворения.

Отмечается генерализованное увеличение лимфатических уз лов, которые сливаются в огромные мягкие или плотноватые пакеты.

На разрезе они сочные, бело-розовые, однородные. Под микроско пом определяется утрата их архитектоники, вместо которой видны сплошные массы лимфоцитов. Граница между лимфатическими уз лами, как правило, сохранена, но нередко лимфоциты инфильтри руют капсулу лимфатических узлов и окружающие их ткани. Увели чиваются размеры миндалин, лимфатических фолликулов кишечника, которые также представляют собой сочную бело-розо вую ткань. Увеличение лимфатических узлов и лимфоидных образо ваний связано с их лейкозной инфильтрацией, которая ведет к рез кому нарушению структуры этих органов и тканей.

Селезенка достигает значительных размеров, масса ее увеличива ется, она мясистой консистенции, красного цвета на разрезе. Лейкоз ный лимфоцитарный инфильтрат охватывает прежде всего фолликулы, которые становятся крупными и сливаются. Затем лимфоциты раз растаются в красной пульпе, стенках сосудов, трабекулах и капсуле селезенки.

Печень увеличена, плотновата, на разрезе светло-коричневая.

Нередко с поверхности и на разрезе видны мелкие серо-белые узелки.

Лимфоцитарная инфильтрация происходит, главным образом, по ходу волокнистой капсулы и портальных трактов. Гепатоциты нахо дятся в состоянии белковой или жировой дистрофии.

Почки увеличены, плотноваты, серо-коричневого цвета. Лейкоз ная инфильтрация их бывает столь резко выражена, что структура почек на разрезе не выявляется.

Лейкозная лимфоцитарная инфильтрация отмечается также во многих органах и тканях (средостение, брыжейка, миокард, сероз ные и слизистые оболочки), причем она бывает не только диффуз ной, но и очаговой с образованием различных размеров узлов. Опи санные изменения, свойственные хроническому лимфолейкозу, могут быть дополнены при развитии инфекционных осложнений (например, пневмонии) и гемолитических состояний (развитие гемолитической желтухи, общего гемосидероза). Кроме того, следует иметь в виду, что, помимо генерализованного поражения лимфати ческих узлов, умеренного увеличения селезенки и печени, при хро ническом лимфолейкозе встречаются случаи, когда находят резкое увеличение лишь определенных групп лимфатических узлов (напри мер, средостения, брыжеечных, шейных, паховых). В таких ситуациях возникает опасность сдавления соседних органов (например, сдав ление сердца, пищевода, трахеи при поражении лимфатических узлов средостения;

сдавление воротной вены и ее разветвлений с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лим фатических узлов брыжейки и ворот печени).

Как и при других злокачественных новообразованиях, для оцен ки степени распространения процесса и прогноза выделяют стадии развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанные на данных объективного обследования и картине крови. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфо цитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии (табл. 18.5).

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохи ми прогностическими признаками являются: большое количество циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недо статочность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Минималь ным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз крови (более 5109/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует.

Болезнь может бурно прогрессировать и заканчивается смертью через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий;

средняя продолжительность жизни 4—6 лет. Характерна повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Мантийноклеточная лимфома. Мантийноклеточная лимфома построена из В-клеток, напоминающих клетки мантийной зоны нормальных лимфоидных фолликулов. Они составляют около 4% всех неходжкинских лимфом. Лимфома может быть диффузной или фолликулярной, опухолевые клетки, как правило, больше нормаль ных лимфоцитов, имеют неровные расщепленные ядра. Костный мозг вовлекается примерно в 20% случаев. Особенность лимфомы — частое вовлечение желудочно-кишечного тракта в виде многоочаговых подслизистых узлов (лимфоматоидный полипоз). Иммунофенотип — Таблица 18. Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза По классификации Рэя (Rai K.R. et al., 1975) Стадия О Лимфоцитоз периферической крови и костного мозга (более 10000 клеток в 1 мкл крови и не менее 40% лимфоцитов среди форменных элементов костного мозга) Стадия I Лимфоцитоз и увеличенные лимфатические узлы Стадия II Кроме признаков стадий 0 и I, имеется гепато и спленомегалия Стадия III Помимо признаков стадий 0, I и II, HB 110 г/л Стадия IV Помимо признаков стадий 0, I, II и III, количество тромбоцитов < 100109/л По классификации Бинэ (Binet J.L. et al., 1981) HB > 100 г/л;

количество тромбоцитов Группа А (прогноз > 100109/л поражено менее 3 органов хороший, более чем 10-летняя выживаемость) Группа В (прогноз Содержание НВ и тромбоцитов то же, промежуточный) что и в группе А;

поражены 3 органа и более Группа С (прогноз НВ < 100 г/л;

количество тромбоцитов плохой, менее < 100109/л чем 2-летняя выживаемость) опухолевые лимфоциты экспрессируют поверхностные IgM, IgD и общие для В-клеток антигены — CD19, CD20, CD22 и, как при хроническом лимфоцитарном лейкозе, CD5. Для этой лимфомы характерна транслокация t(11;

14). Опухоль встречается в основном у пожилых мужчин, средняя продолжительность жизни 3—5 лет.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Фактически это сборная группа, объединяющая лимфомы с В-клеточным фено типом, диффузным ростом и агрессивным течением. Это самый час тый тип лимфомы, составляющий примерно 50% лимфом взрослых.

В лимфоме преобладают крупные клетки с круглыми или неправиль ной формы ядрами, иногда расщепленными, с несколькими отчетливо видимыми ядрышками. Ядра опухолевых В-лимфоцитов полиморф ные, крупные, в 3—4 раза превосходят ядра неактивированных лим фоцитов. Цитоплазма клеток бледная, умеренно развитая. Такие клетки напоминают “центробласты” — крупные клетки герминатив ных центров фолликулов лимфатических узлов. В некоторых случаях в опухоли имеются клетки с округлыми или дольчатыми крупными вакуолизированными ядрами с одним или двумя центрально распо ложенными выраженными ядрышками и хорошо развитой цитоплаз мой. Цитоплазма может быть пиронинофильной или не окрашивается.

Такие клетки напоминают “иммунобласты”, появляющиеся в норме при антигенной стимуляции лимфоидных клеток.

Клетки опухоли экспрессируют характерные для всех В-лимфо цитов антигены CD19, CD20, CD79a. Нередко наблюдаются экс прессия IgM и/или IgG, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа ()или лямбда (). Могут экспрессироваться и другие антигены, например CD10.

При цитогенетическом исследовании в опухолях этого типа при мерно у 30% пациентов отмечается транслокация t(14;

18), что при водит в перестройке гена BCL2. В 1/3 случаев имеется перестройка также гена BCL6.

Особенность диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфо мы состоит в том, что она часто наблюдается у лиц, инфицирован ных вирусом Эпстайна—Барр на фоне иммунодефицита или ятро генной иммуносупрессии. Определенную роль в патогенезе этой лимфомы может играть также вирус герпеса HHV-8, который участ вует в кодировке протеинов, аналогичных некоторым онкопротеи нам, включая циклин D1.

Опухоль встречается в основном у людей старшего возраста (средний возраст 60 лет), но составляет и 15% лимфом у детей.

Поражение лимфатических узлов средостения часто наблюдается у молодых женщин. Как правило, опухоли предшествует фоллику лярная лимфома. Первично вовлекаются лимфатические узлы, быс тро увеличивающиеся в размере, затем желудочно-кишечный тракт, кожа, кости и головной мозг. Печень, селезенка и костный мозг могут поражаться позже, возможна и трансформация в лейкоз. Лим фома характеризуется агрессивным течением и быстрым летальным исходом, однако современное интенсивное лечение у 60—80% паци ентов приводит к стойкой ремиссии.

Лимфома Беркитта (D.Burkitt) распространена, главным обра зом, в тропических широтах, например в регионах Восточной Африки.

Отмечена ее связь с эндемическими очагами малярии и вирусом Эпстайна—Барр. Лимфома Беркитта встречается в основном у детей раннего возраста, первичное поражение лимфатических узлов неха рактерно. У африканских пациентов областью первичного роста нередко являются кости верхней и нижней челюстей, у жителей Северной Америки — кишечник, яичники, забрюшинная область.

Периферические лимфатические узлы в процесс вовлекаются редко, и болезнь лишь изредка трансформируется в лейкоз. При активном лечении многие пациенты могут быть излечены.

Опухолевые клетки крупнее малых лимфоцитов и имеют высо кое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Характерны высокая митотическая активность и высокий уровень гибели клеток опухоли, возможно благодаря присутствию многочисленных макрофагов (гистиоцитов), содержащих остатки ядер погибших клеток. Гистио циты не являются опухолевыми клетками, вокруг них имеется свет лый участок, что придает опухоли вид “звездного неба”. Несмотря на высокий уровень репликации малигнизированных клеток, опу холь весьма успешно поддается химиотерапии.

Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный IgM и марке ры В-клеток CD19 и CD10. Для опухоли Беркитта характерны хро мосомные аберрации t(8;

14), реже t(8;

2) или t(8;

22). Появление таких аберраций в популяции В-клеток, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр, может давать им преимущество в пролиферации посредством активации онкогена с-myc и становиться финальной стадией в опухолевой трансформации.

Опухоли из плазматических клеток — множественная миелома и плазмоклеточные дискразии. Эти опухоли составляют группу забо леваний, при которых происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Это может приводить к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедул лярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или диффузной инфиль трации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени и т.д. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины.

Некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной про дукцией этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови на целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявля ются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектро форезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуног лобулин) в крови называется М-компонент. Хотя М-компонент может указывать на наличие новообразования из В-клеток, его нахо дят и у клинически здоровых людей. Такое состояние называется моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены 6 заболеваний: мно жественная миелома;

солитарная миелома (плазмоцитома);

лимфо плазмоцитарная лимфома;

болезнь тяжелых цепей;

первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз;

мононоклональная гам мапатия неясной природы.

Множественная миелома (устаревшее название — миеломная болезнь). Это самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Миелома характеризуется клональной пролиферацией опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни.

Происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабаты вающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью, одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи.

Эти моноклональные белки определяются в крови и являются пара протеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам про исходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, хотя самым частым (у 50% больных) является IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, а IgD и IgE встречаются редко.

У некоторых больных (у 20%) синтезируются только легкие цепи кап па () или лямбда (). Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой.

Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н. Веnсе Jones).

Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофо рез. У таких больных в моче имеется белок Бенс-Джонса, но в плаз ме нет М-компонента (болезнь легких цепей). У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как пол ный иммуноглобулин, так и избыток легких цепей. Следовательно, у них можно выявить как белок Бенс-Джонса, так и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плаз матических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встре чается у пожилых лиц, средний возраст которых равняется 60 годам.

Ежегодная заболеваемость колеблется в пределах 2—3 случаев на 100 тыс. человек. Диагностика обычно основывается на выявлении остеолитических поражений при рентгеноскопии скелета, монокло нального белка в сыворотке крови или моче, а также типичных кле точных изменений в костном мозге.

Этиология и патогенез неизвестны. В эксперименте плазмоци тарные опухоли возникают после продолжительной антигенной стимуляции животных, но у человека подобная связь не выявлена.

Примерно у 10 % больных наличие сывороточного парапротеина может предварять развитие опухоли (иногда за несколько лет). Изве стны случаи возникновения множественной миеломы у японцев, переживших атомную бомбардировку. Обнаружена более частая заболеваемость у представителей африканской расы, у которых заре гистрированы случаи семейного поражения.

Пролиферация миеломных клеток поддерживается цитокином интерлейкином 6, который вырабатывают фибробласты и макрофаги стромы костного мозга. Во многих случаях при миеломе выявлена хромосомная транслокация в области локуса IgG на хромосоме 14.

Хромосомные аберрации в 4-й хромосоме могут приводить к измене ниям гена, кодирующего рецептор к фактору роста фибробластов 3, в результате мутации рецептор сохраняет постоянную активность.

Среди патоморфологических признаков на первый план выступают деструктивные изменения в скелете. На рентгенограммах и макропре паратах они напоминают выбитые отверстия (пробоины). В процесс может быть вовлечена любая кость, но чаще всего поражаются позвоночник, ребра, кости черепа, реже — кости таза, бедренная кость, ключица и(или) лопатка. Часто отмечаются вертебральный коллапс (острая деформация позвоночника) и патологические переломы кос тей. Опухолевая ткань растет из полостей костного мозга по направле нию к корковой зоне кости. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Иногда выраженное распространение опухолевой ткани внутри костей приводит к диф фузному остеопорозу. Экстрамедуллярные опухолевые пролифера ты вовлекают в процесс селезенку, печень и лимфатические узлы.

На поздних стадиях болезни поражаются и другие органы, очень редко развивается плазмоцитарный лейкоз.

В цитологических мазках костного мозга картина варьирует.

Многие клетки выглядят как нормальные зрелые плазмоциты, но часто в мазке преобладают более примитивные элементы — плаз мобласты и клетки, имеющие промежуточное строение между лим фоцитом и плазматической клеткой. Нередко определяются (хотя и не имеют диагностического значения) 2- и 3-ядерные клетки, а также оксифильные внутриклеточные белковые агрегаты, известные под названием телец Русселя. Надо отметить, что плазматические клетки имеются и в нормальном костном мозге, их количество может возрастать при хронических воспалительных заболеваниях, но оно редко превышает 10 % всех клеток костного мозга.

Замещение костного мозга опухолевой тканью и подавление его функций секреторными продуктами опухолевых плазмоцитов могут привести к нормохромной нормоцитарной анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Парапротеины способны обусловить гемолиз эритроцитов и нарушение функции тромбоцитов, тенденцию к кро вотечениям. Вследствие нейтропении и недостаточности иммуног лобулинов повышается чувствительность к инфекциям, которые чаще всего и становятся непосредственной причиной смерти. Разви вается также синдром повышенной вязкости крови, сходный с тако вым при макроглобулинемии Вальденстрема (см. ниже). В этом слу чае определяется IgA, который подвергается полимеризации.

Парапротеин вызывает формирование “монетных столбиков” (rouleaux, т.е. неустойчивых агрегатов эритроцитов), сладж эритро цитов (более устойчивая их агрегация), а также обусловливает высо кую СОЭ. При миеломе легких цепей СОЭ не повышается. У 30% больных встречается гиперкальциемия, связанная с интенсивной резорбцией костного вещества. Она бывает настолько тяжелой, что вызывает метастатическое обызвествление, запоры, боли в животе и спутанность сознания. Затем развиваются полиурия и гиперкаль циурия, а вслед за ними — нефрокальциноз (отложение нераствори мых солей кальция в канальцах почки) и почечная недостаточность.

Последняя является частым осложнением миеломной нефропатии или амилоидоза, приводящим к смерти.

Почки при миеломной нефропатии внешне могут быть не изменены либо незначительно увеличены и бледноваты, реже сморщены и бледны (из-за интерстициального фиброза). Под микроскопом в межуточной ткани иногда встречаются плазмоцитарные инфильт раты, но даже в их отсутствие в дистальных отделах извитых каналь цев и в собирательных трубочках видны белковые цилиндры. Боль шинство из них построены из белка Бенс-Джонса, но они могут содержать и полный набор иммуноглобулинов, альбумин и другие белки. Некоторые цилиндры проявляют тинкториальные свойства амилоида, и это неудивительно, поскольку AL-амилоид происходит из белков Бенс-Джонса. Цилиндры окружены многоядерными гигантскими клетками — дериватами слияния макрофагов. Клетки, выстилающие канальцы с цилиндрами, могут подвергаться некрозу или атрофии. Считают, что свободные легкие цепи (белки Бенс Джонса), фильтрующиеся через клубочки и претерпевающие реаб сорбцию с помощью тубулярных клеток, для последних токсичны.

В итоге возникает склероз мозгового и коркового вещества и смор щивание почек (миеломные сморщенные почки). Помимо этого, у больных может развиться пиелонефрит, обусловленный предрас положенностью таких лиц к инфекции.

Болезнь отличается разнообразным течением. Одни пациенты с относительно легкими формами живут много лет, другие же поги бают в течение 2—3 мес. С применением химиотерапии и других ле чебных подходов все больше больных проходят “рубеж” 5-летней выживаемости.

Плазмоцитома (солитарная миелома). От 3 до 5% моноклональ ных гаммапатий составляют солитарные (одиночные) плазмоцитар ные опухоли. Они могут возникать в тех же отделах скелета, что и очаги множественной миеломы, но чаще появляются в виде экс трамедуллярных поражений (особенно в легких и верхних дыхатель ных путях). Морфологически они сходны с опухолями при множест венной миеломе. Примерно у 25% больных в сыворотке крови обнаруживаются парапротеины. При локализации в костях болезнь прогрессирует во множественную миелому у 60% пациентов, а при экстрамедуллярной локализации это наблюдается крайне редко.

В последнем случае болезнь излечима с помощью резекции опухоли или комбинированного лечения (хирургического удаления, а также химио- и радиотерапии).

Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденст рема). Опухоль развивается у мужчин старше 50 лет, составляет около 5% всех плазмоцитарных заболеваний и построена из В-клеток раз ного вида — от мелких округлых лимфоцитов до плазматических клеток. Ее появление связывают с хромосомными транслокациями, затрагивающими IgH локус в хромосоме 14 и PAX5 ген в хромосоме 9, которые кодируют факторы транскрипции, регулирующие в нор ме дифференцировку В-клеток. Определяется М-компонент, в ос новном связанный с моноклональной продукцией IgM, в меньшей степени — с IgA и IgG.

Клинически эта опухоль напоминает другие лимфомы. Опухо левые В-лимфоциты инфильтрируют лимфатические узлы, кост ный мозг и селезенку. Резорбция костей не встречается. Главным отличительным признаком болезни является продукция больших количеств IgM. Его содержание в сыворотке крови составляет 25—80 г/л. Этот белок нерастворим и при разведении в воде преци питирует.

Клиническая картина обусловлена повышенной вязкостью крови, вызванной высоким содержанием в ней IgM. Высокая вязкость препятствует нормальной циркуляции крови через капиллярную сеть, возникают осложнения в виде агрегации и сладжа эритроцитов.

Появляется неврологическая симптоматика с головокружениями, парезами и ухудшением зрения. Встречаются небольшие кровоизли яния в слизистые оболочки вследствие либо нарушения кровотока, либо снижения функции тромбоцитов. Состояние больных облегча ется с помощью плазмафереза (извлечение плазмы крови, но возвра щение в кровоток форменных элементов) и цитотоксической химиотерапии, которая приводит к временной ремиссии. Выживае мость больных не превышает в среднем 5 лет.

Болезнь тяжелых цепей. При этом крайне редком опухолевом заболевании из группы моноклональных гаммапатий лимфоидная пролиферация в тканях сопровождается ведущим признаком — на личием в крови или моче специфических тяжелых цепей иммуног лобулинов. При каждой из трех форм болезни тяжелых цепей про гноз плохой. Самая частая форма — болезнь альфа ()-цепей — обнаруживается у молодых людей, живущих в Средиземноморском регионе, некоторых регионах Азии и Южной Америки. Патологиче ский процесс поражает клетки, продуцирующие IgA, и характеризу ется массивной лимфоцитарной, плазмоцитарной и гистиоцитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, что может напоминать MALT — лимфому. Отмечаются атро фия кишечных ворсин, тяжелая мальабсорбция с поносом и гипо кальциемия. Болезнь гамма ()-цепей, встречающаяся у пожилых людей, напоминает лимфому. У больных обнаруживают лимфадено патию, анемию, гепато- или спленомегалию и соответствующую парапротеиновую аномалию. Продолжительность болезни варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Наиболее редкая форма — болезнь мю (µ)-цепей — сочетается с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Как и при лейкозе, отмечаются гепато- и спленомегалия, но лимфаденопатия незначительна.

Первичный или иммуноцит-ассоциированный амилоидоз. Эта форма амилоидоза обусловлена выработкой опухолевыми В-клетками лег ких цепей, а депозиты амилоида (AL-амилоида) построены из час тично разрушенных легких цепей. Подробнее вопрос рассмотрен в лекции, посвященной иммунопатологическим процессам.

Моноклональная гаммапатия неясной природы (доброкачествен ная моноклональная гаммапатия). Моноклональные белки можно обнаружить и у явно здоровых лиц. Частота такого обнаружения воз растает по мере старения человека: 1,5% протеинпозитивных лиц старше 50 лет и 3% — старше 70. Показано, что, например, у 0,5% вполне здоровых шведов выделяются парапротеины, но лишь 1% из них заболевает миеломой. Однако практические данные свидетель ствуют о том, что у 75% людей, у которых продуцируются парапро теины, в ближайшем будущем разовьется системная злокачествен ная опухоль — миелома или другая опухоль лимфоретикулярной системы. Оставшиеся 25% лиц, у которых парапротеины синтезиру ются в так называемой доброкачественной форме, либо не имеют серьезных заболеваний (60%), либо с течением времени заболевают болезнями соединительной ткани или какими-либо другими хрони ческими заболеваниями.

Болезнь Ходжкина (устаревшее название — лимфогранулематоз) — первый тип лимфомы, изученный клинически более 150 лет назад.

В настоящее время болезнь Ходжкина — одна из наиболее частых форм злокачественных лимфом. Заболевание по частоте обнаруже ния имеет два возрастных пика — около 30 лет и пожилой возраст.

В диагностике этой болезни решающая роль принадлежит морфо логическому исследованию. Более 100 лет назад К.Штернберг, делая первые и весьма детальные гистологические описания пора жений при лимфогранулематозе, охарактеризовал маркерные диа гностические элементы — специфические клетки. Их называют клетками Штернберга, а в последние годы чаще клетками Рида— Штернберга. В России используют также названия “клетки Бере зовского—Штернберга” или “клетки Рида—Березовского— Штернберга” (РШ).

Этиология, патогенез, иммунофенотип. Причина болезни Ходжкина и происхождение клеток РШ обсуждаются. Было обнаружено, что варианты клеток РШ, найденные при типе заболе вания с преобладанием лимфоидных клеток, экспрессируют В-кле точные маркеры. В других вариантах эти клетки не экспрессируют специфические маркеры. Сложными исследованиями ДНК опухо левых клеток было показано, что все клетки одного пациента (при смешанно-клеточном варианте и нодулярном склерозе) имеют сход ную мутацию и соответствуют В-клеткам герминативных центров лимфатических фолликулов. По-видимому, клетки лимфомы Ходж кина — трансформированные В-клетки герминативного центра, хотя происхождение из Т-клеток пока полностью отвергнуть нельзя.

Что вызывает опухолевую трансформацию? В течение многих лет виновником считали вирус Эпстайна—Барр. Это мнение нашло молекулярное подтверждение. Геном вируса в 70% случаев может быть обнаружен в клетках РШ при смешанно-клеточном варианте и реже — при нодулярном склерозе. Выявлено, что геном вируса со храняется при клонировании клеток. Это означает, что инфициро вание предшествовало опухоли. Таким образом, как при лимфоме Беркитта и В-клеточных лимфомах, у пациентов с иммунодефици том инфицирование вирусом Эпстайна—Барр может быть одной из ступенек канцерогенеза лимфомы Ходжкина, особенно ее смешан но- клеточного варианта.

Остается неясным, каков патогенез вирус-отрицательных форм.

Обнаружено, что в вирус-негативных лимфомах Ходжкина имеется высокий уровень активированного NF-каппа () B — фактора транс кипции, который в норме стимулирует В-клеточную пролиферацию и защищает В-клетки от сигналов к апоптозу. Это может быть одним из нормальных путей лимфогенеза. Некоторые протеины вируса Эпстайна—Барр активируют NF- B в инфицированных клетках, но к этому могут приводить и соматические мутации в неинфицирован ных клетках.

При исследовании клеток неопухолевого инфильтрата выявлено несколько цитокинов, секретируемых РШ клетками, в том числе ИЛ-5 (аттрактант и фактор роста для эозинофилов), трансформиру ющий фактор роста бета (фиброгенный фактор) и ИЛ-13 (может стимулировать клетки РШ по аутокринному механизму). В свою очередь, неопухолевые клетки могут выделять факторы, способству ющие росту и выживанию клеток РШ (CD30 лиганд).

Клинико- морфолог иче ска я ха ра кт е рист ика болезни Ходжкина. Ведущим признаком заболевания явля ется увеличение лимфатических узлов. Чаще поражаются шейные, медиастинальные или забрюшинные лимфатические узлы, реже — подмышечные и паховые. Внешне лимфатические узлы, поражен ные болезнью Ходжкина, выглядят по-разному. В некоторых слу чаях они хорошо очерчены, увеличены, имеют резиноподобную плотность и серовато-розовую поверхность на разрезе. В других случаях лимфатические узлы спаиваются между собой, не очень четко очерчены и могут содержать желтоватые зоны некроза.

В дальнейшем узлы становятся плотными, суховатыми, с участка ми фиброза на месте некрозов. Иногда отмечается болезненность увеличенных лимфатических узлов, особенно после приема алко голя. Встречается анемия, как правило, вторичная, которая может сопровождаться нейтрофилией и эозинофилией в периферичес кой крови. Недостаточность клеточно-опосредованного иммуни тета (особенно на ранних стадиях болезни) приводит к развитию оппортунистических инфекций: герпеса, туберкулеза, грибковых заболеваний.

В редких случаях болезнь начинается вне лимфатических узлов, возможна первичная локализация опухоли в селезенке, печени, лег ких, желудке, коже или костном мозге. У некоторых больных отме чаются перемежающаяся гипертермия (пирексия) низкой степени, потоотделение, зуд и снижение массы тела. Наличие других симп томов находится в соответствии с той или иной стадией болезни.

Определение стадий имеет не только прогностическую важность, но и в значительной мере определяет лечебный подход. С этой целью применяют комплексное обследование, которое должно включать рентгенологическое исследование, лимфангиографию, компьютер ную томографию (для оценки возможного поражения печени и селе зенки), исследование биоптатов лимфатических узлов и костного мозга. Иногда в ходе обследования производят биопсию печени.

Клинические стадии болезни Ходжкина [каждая стадия подразделяется на два варианта в соответствии с тем, имеется системная симптоматика (А) или ее нет (В)].

I стадия. Болезнь ограничена одной группой лимфатических узлов(I) или в процесс вовлечена какая-либо одна внеузловая (орган ная или тканевая) зона (IЕ).

II стадия. Болезнь ограничена несколькими группами лимфати ческих узлов по одну сторону от диафрагмы (только выше или только ниже) (II) или же протекает с минимальным вовлечением в процесс внеузловой зоны (ткани или органа), при этом селезенка приравни вается к лимфатическому узлу (IIЕ).

III стадия. Поражены группы лимфатических узлов по обе сто роны от диафрагмы (III), с возможным вовлечением селезенки (IIIS). Ограниченное вовлечение в процесс внеузловой зоны (ткани или органа) (IIIE) или вовлечение и селезенки, и внеузловой ткани или органа (IIIES).

IV стадия. Диффузное или многоузловое вовлечение в процесс одного или более внеузловых органов (например, костного мозга или печени) с или без поражения лимфатических узлов.

Болезнь Ходжкина редко ограничивается пределами первона чально пораженных групп лимфатических узлов. Развивается инвазия в близлежащие ткани и органы, возможна транспортировка опухо левых клеток (метастазирование) по лимфатическим путям сначала в соседние, затем в отдаленные лимфатические узлы. Селезенка может вовлекаться в процесс на относительно ранней стадии болезни, она увеличена, плотная. Пульпа селезенки на разрезе красная, с множественными бело-желтыми сливающимися очагами некроза и склероза, что придает ткани селезенки пестрый, (“порфировый”) вид (“порфировая” селезенка напоминает на разрезе порфир — вид гранита). Позднее поражаются костный мозг и печень. Возможно, это обусловлено гематогенным распространением опухолевых кле ток. Затем уже в разных органах, не относящихся к лимфоретикуляр ной системе, появляются метастазы.

Болезнь имеет два ведущих патогистологических признака.

Первый — клетки Рида—Штернберга — важнейший компонент опухолевого инфильтрата. Распознавание этого признака имеет диагностическое значение. Клетки Рида—Штернберга крупные, об ладают двумя ядрами, иногда зеркально похожими (классический тип), либо двухлопастным ядром с вырезкой в ядерной мембране или раздвоением и наложением одной части ядра на другую. Возле ядерной мембраны конденсирован гетерохроматин. При каждом из этих вариантов в центре ядра или его обеих лопастей есть крупное, иногда эозинофильное ядрышко, окруженное светлой зоной. Клетку с симметричными ядрами и хорошо выраженными ядрышками сравнивают с глазами совы. Цитоплазма клетки Рида—Штернберга хорошо развита и отличается амфофильностью (окрашивается и основными, и кислыми красителями), а также пиронинофилией (воспринимает пирониновые красители вследствие высокого содержания РНК).

Наряду с классическими типами клетки Рида—Штернберга определяются и другие варианты этих клеток. Один из харатерных типов — одноядерная клетка Ходжкина — часто помогает идентифи кации метастатических поражений печени и костного мозга, при которых классические формы клетки Рида—Штернберга редки.

Другие варианты клеток Рида—Штернберга — лакунарные клетки, имеющие по периферии цитоплазмы вакуоли (при малом увеличе нии создается впечатление ядра, “взвешенного” в оптически пустом пространстве);

лимфогистиоцитарные клетки L- и Н-типа (клетки типа кукурузных зерен) с многолопастными или спирально сверну тыми ядрами с относительно небольшими ядрышками, часто можно видеть полиморфные многоядерные клетки.

Вторым важным патогистологическим признаком болезни Ходжкина является то, что клетки Рида—Штернберга вызывают выраженный клеточный ответ, который прогрессивно “размывает” архитектонику пораженных лимфатических узлов. Такой ответ включает в себя не только лимфоцитарную, плазмоцитарную, гисти оцитарную, нейтрофильную и эозинофильную реакцию, выражен ную в различных пропорциях, но и фиброз. Существует 4 патогисто логических типа болезни Ходжкина.

1. Лимфоцитарное преобладание (преобладание лимфоидной ткани).

Этот тип составляет около 10% всех случаев болезни Ходжкина и встречается главным образом у молодых мужчин. Лимфоцитарно му преобладанию свойственны два главных признака: наличие L- и Н-клеток (кукурузных зерен), в то время как классический ва риант клеток Рида—Штернберга выявляется крайне редко, в ин фильтрате большое количество лимфоцитов и гистиоцитов. Гистио циты могут формировать мелкие гранулемы.

2. Нодулярный склероз. Это наиболее распространенный тип заболевания, в Европе и Северной Америке составляет 60—70% слу чаев болезни Ходжкина, в тропических регионах встречается гораз до реже. Заболевают в основном взрослые, чаще женщины. Патоги стологическая диагностика основывается на обнаружении группы лимфатических узлов, каждый из которых окружен толстыми фиб розными тяжами. Определяются классические клетки Рида— Штернберга, хотя более характерны клетки лакунарного типа.

В опухоли преобладают лимфоциты или имеется смешанно-клеточ ный тип инфильтрата. Тогда это нодулярный склероз 1-го подтипа.

Если в большинстве узлов отмечается заметное лимфоцитарное истощение или выраженный полиморфизм клеток Рида—Штернберга, это нодулярный склероз 2-го подтипа. При любом подтипе встреча ются гранулемы или очаги некроза.

3. Смешанно-клеточный тип. Его рассматривают как прототип болезни Ходжкина, однако он распространен в странах третьего мира.

В Европе и Северной Америке заболеваемость этим типом не превы шает 20% общей заболеваемости болезнью Ходжкина. Поражаются в основном лица среднего возраста. Под микроскопом видно, что рисунок строения лимфатического узла стерт, значительную (иногда довольно большую) часть опухолевой ткани составляют или класси ческие клетки Рида—Штернберга, или клетки Ходжкина. Инфильт рат смешанно-клеточный, представлен не только лимфоцитами, но и плазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами, выражен и гистиоцитарный компонент, могут встречаться гранулемы эпителиоидного вида. Часто выявляются очаги некроза, а также сво еобразное склерозирование в виде “запутанной” сети ретикулярных волокон.

4. Лимфоцитарное истощение (истощение лимфоидной ткани).

На этот тип приходится менее 5% наблюдений болезни Ходжкина.

Заболевают, как правило, пожилые люди. Патогистологические отличия от предыдущего типа заключаются в малом количестве лим фоцитов в клеточном инфильтрате и диффузном склерозе ткани пораженного лимфатического узла. Кроме классических клеток Рида—Штернберга, можно увидеть полиморфные клетки, иногда с гигантскими ядрышками.

Выживаемость пациентов в настоящее время зависит не столько от стадии болезни и гистологического варианта, сколько от адекват ной терапии. 5-летняя выживаемость пациентов I и II стадий при ближается к 100%, при IV стадии — достигает 50%. С другой стороны, интенсивная химио- и радиотерапия может способствовать возник новению острых лейкозов, рака легкого, меланомы, рака молочной железы, неходжкинских лимфом.

Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны (MALT лимфома). Это особая категория В-клеточных опухолей, которые возникают в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками и слизистыми железами (mucosal-associated lymphoid tissue — MALT), например в слюнных железах, тонкой и толстой кишке, легких. Этот вариант лимфомы встречается также в органах, не имеющих слизистых желез (орбита, молочные железы). Опухоле вые клетки напоминают нормальные В-клетки памяти, располагаю щиеся в маргинальной зоне лимфоидных фолликулов. Такие опухо ли характерны для больных синдромом Шегрена, тиреоидитом Хашимото, при инфицировании H. pylori. Обнаружены 2 цитогене тические аномалии: t(1;

14), затрагивающая гены BCL10 и IgH, и t(11;

18), затрагивающая гены MALT1 и IAP2.

Волосато-клеточный лейкоз. Новообразование имеет В-клеточ ное происхождение, опухолевые клетки экспрессируют типичные для В-лимфоцитов СD19 и СD20, а также антигены, не характерные для большинства В-клеток — CD11c, CD103. Именно последние два маркера могут быть использованы в дифференциальной диагностике.

Циркулирующие малигнизированные лейкозные клетки облада ют тонкими цитоплазматическими отростками, видимыми даже в обычных мазках крови, давшими название этому варианту лейкоза.

Болеют, как правило, пожилые мужчины. Выражены спленомегалия и панцитопения, в то время как лейкоцитоз, гепатомегалия и лим фаденопатия нехарактерны. В отсутствие лечения частая причина смерти — инфекционные осложнения. Заболевание хорошо подда ется химиотерапии. Применение пуриновых нуклеозидов обеспечи вает хороший прогноз.

Грибовидный микоз и синдром Сезари. Эти опухоли построены из CD4+ Т- лимфоцитов и характеризуются поражением кожи, отно сятся к Т-клеточным лимфомам. При грибовидном микозе в коже появляются бляшковидные образования, под микроскопом в эпи дермисе и верхних слоях дермы определяется сначала очаговый, затем массивный линейный инфильтрат из опухолевых Т-лимфоци тов с удлиненным извитым ядром. В случае прогрессирования в про цесс вовлекаются лимфатические узлы и различные органы. Синдром Сезари — лейкемическая фаза заболевания, при которой эритродерма сочетается с циркуляцией опухолевых Т-лимфоцитов — клеток Сезари в крови. Опухоль практически не поддается лечению, но рас тет довольно долго, средняя продолжительность жизни 8—9 лет.

Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых. Это Т-клеточное ново образование связано с инфицированием ретровирусом — вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа (HTLV-1). Заболевание эндемично для Южной Японии и стран Карибского бассейна, спо радически встречается в других странах. Характерны поражение кожи, генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, гиперкальциемия и лимфоцитоз с наличием лимфоцитов CD4+.

Опухоль отличается агрессивным течением, средняя продолжитель ность жизни 8 мес.

Периферические Т-клеточные лимфомы. Гетерогенная группа опухолей, объединяющая до 15% Т-клеточных лимфом, которые, как правило, трудно точно типировать. Все лимфомы характеризу ются переходом в лейкемическую фазу, плохо поддаются лечению.

Миелоидные новообразования. Миелоидные новообразования возникают при злокачественной трансформации стволовой гемопоэ тической клетки в костном мозге и характеризуются проявлением мо ноклональных пролифератов, вытесняющих и замещающих нормаль ные костномозговые клетки. В группу миелоидных новообразований входят следующие заболевания: острые миелобластные лейкозы — опу холи, возникающие при блокировке созревания миелоидных клеток на ранних стадиях. Незрелые миелоидные клетки (миелобласты) на капливаются в костном мозге, вытесняют нормальные клетки и, как правило, проникают в кровоток;

хронические миелопролиферативные заболевания, при которых злокачественный клон сохраняет способ ность к терминальной дифференцировке, но характеризуется усилен ным нерегулируемым ростом. При таких заболеваниях количество форменных элементов (эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов) в периферической крови увеличено;

миелодиспластические синдромы характеризуются цитологическими отклонениями и дефектами созре вания (дифференцировки) элементов костного мозга, хотя некоторая способность клеток опухоли к созреванию и сохраняется. В результате в периферической крови отмечаются цитопения (отличие от миело пролиферативных заболеваний) и наличие неполноценных костно мозговых клеток — предшественников.

Острый миелобластный лейкоз. Острый миелобластный лейкоз встречается во всех возрастных группах, но в основном у взрослых, средний возраст больных 50 лет. Клинические признаки и проявле ния характерны для любого острого лейкоза. Миелобласты вытесняют нормальные клетки из костного мозга. Наблюдается инфильтрация опухолевыми клетками — миелобластами органов пациентов, костно го мозга, селезенки, печени, почек, слизистых оболочек, реже лимфа тических узлов и кожи. В большинстве случаев миелобласты можно отличить от лимфобластов при обычной окраске по Романовскому — Гимзе. Для них характерен нежный ядерный хроматин, 3—5 ядры шек, мелкие азурофильные гранулы в цитоплазме, наличие палочек Ауэра в цитоплазме (особенно характерно для промиелоцитов).

Клетки, имеющие миелоидную дифференцировку, дают положитель ную реакцию на миелопероксидазу, а имеющие моноцитарную диф ференцировку — на неспецифические лизосомальные эстеразы.

Костный мозг становится красным или сероватым, иногда он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок (пиоидный костный мозг). Селезенка и печень в результате лейкозной инфильтрации уве личиваются, но больших размеров не достигают. То же можно сказать и о лимфатических узлах. Весьма характерна инфильтрация бластными клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем возникают некрозы и изъязвления в полости рта, миндалинах, зеве, желудке. В почках встречаются как диффузные, так и очаговые опухолевые инфильтраты. В 1/3 случаев развивается лейкозная инфильтрация легких (“лейкозный пневмонит”), в 1/4 случаев — лейкозная инфильтрация оболочек мозга. Резко выражены явления геморрагического диатеза. Кровоизлияния наблюдаются в слизистых и серозных оболочках, в паренхиме внутренних органов, нередко в головном мозге. Умирают больные от кровотечений, присоединив шейся инфекции, сепсиса. Острый промиелоцитарный лейкоз отли чается злокачественностью, быстротой течения и выраженностью геморрагического синдрома (тяжелые тромбоцитопения и гипофиб риногенемия). Для лейкозных клеток, инфильтрирующих органы и ткани, характерны ядерный и клеточный полиморфизм. Почти все больные этой формой острого лейкоза погибают от кровоизлияния в мозг или желудочно-кишечных кровотечений.

Клетки острого миелобластного лейкоза экспрессируют широкий спектр маркеров, как правило это различные комбинации миелоидно специфических антигенов — CD13, CD14, CD15, CD64. CD33 экс прессируется на плюрипотентной стволовой клетке, но сохраняется и на клетке-предшественнице миелопоэза. Для лейкоза М7 также характерна реакция с тромбоцит-специфичными антителами.

В зависимости от преобладающего направления дифференци ровки и степени зрелости клеток с учетом их маркеров и кариотипов по Франко-Американо-Британской (ФАБ) классификации лейкоз подразделяются на 8 типов (М0-М7) (табл. 18.6). Как показал опыт, эта классификация приводит клинико-морфологические особенно сти, но не определяет прогноз, так как лучший прогноз коррелирует с количеством цитогенетических отклонений. При миелобластном лейкозе цитогенетические аномалии многочисленны. Особенно интересна транслокация t(15;

17) при лейкозе М3, которая приводит к повреждению рецептора к ретиноидной кислоте.

Химерный ген способствует выработке аномального протеи на, который блокирует миелоидную дифференцировку на стадии промиелоцита. Фармакологические препараты ретиноидной кисло ты, аналога витамина А, вызывают терминальную дифференциров ку злокачественных промиелоцитов с их последующей гибелью.

Поскольку нейтрофилы живут около 6 часов, применение ретинои дов вызывает быстрое уменьшение количества опухолевых клеток, что наблюдается у большинства пациентов. Лейкозы без такой транслокации к действию препарата не чувствительны. Это пример патогенетической терапии лейкоза.

Тип МО представляет собой недифференцированный (низко дифференцированный) миелобластный лейкоз. Типы М1-3 — это лейкозы миелобластного ряда, но каждый из этих типов отличается по степени дифференцировки опухолевых клеток. При типе М менее 10% клеток достаточно дифференцированны для появления в их цитоплазме азурофильных (красных) гранул, а также положитель ной реакции гранул с миелопероксидазой либо суданом черным Б.

Большинство клеток обладает крупными округлыми ядрами, в кото рых видно до 4-х ядрышек. Тип М2 отличается наличием двухлопа стных или почкообразных ядер, а также азурофильных палочек Ауэ ра и гранул, выявляемых с помощью азура и упомянутых выше красителей. Некоторые опухолевые клетки дифференцируются в на правлениях аномальных промиелоцитов, миелоцитов и даже грану лоцитов. При типе М3 большинство клеточных элементов богато азу рофильными гранулами, дающими реакцию с миелопероксидазой.

Таблица 18. Франко-американо-британская классификация острых миелоидных лейкозов Тип острого миелобластного Частота Морфология Особенности лейкоза (ОМЛ) % Относительно редкая форма МО — ОМЛ минимально 2–3 Бласты с отрицательными маркерами лейкоза дифференцированный миелобластов, но с экспрессией антигенов (недифференцированный) миелоидной дифференцировки Плохой прогноз при наличии М1 — ОМЛ без созревания 20 Преобладают очень незрелые миелобласты, Ph хромосомы (10—15%) клеток в единичных клетках палочки Ауэра Хороший прогноз при наличии М2 — ОМЛ с неполным 30 Преобладают миелобласты и промиелоциты, транслокации t(8;

21) созреванием клеток во многих клетках палочки Ауэра Наличие транслокации t(15;

17), М3 — острый 5–10 Гипергранулярные промиелоциты, часто ДВС-синдром промиелоцитарный многочисленные палочки Ауэра, единичные лейкоз двудольчатые ядра Прогноз лучше при наличии М4 — острый 2–30 Явные признаки миело-моноцитарной инверсии хромосомы 16, миеломоноцитарный дифференцировки, миелоидные элементы делеции хромосомы 16q лейкоз напоминают М2, в крови моноцитоз Часто в детском и молодом воз М5 — острый 10 Монобласты (пероксидазонегативные, расте, раннее вовлечение десен, монобластный лейкоз эстеразоположительные), промоноциты аномалии в хромосоме 11q Часто в пожилом возрасте, М6 — острый эритролейкоз Аномальные эритробласты (мегалобластоиды инфильтрация органов с гигантскими или множественными ядрами, нехарактерна миелобласты) Редкая форма лейкоза М7 — острый Бласты мегакариоцитарной линии, реагируют мегакариобластный лейкоз с тромбоцит-специфическими антителами, миелофиброз Некоторые клетки содержат пучки палочек Ауэра и напоминают промиелоциты. При типе М4 представлены две популяции — миелоб ластов и монобластов. Их можно отличить друг от друга с помощью определения активности эстераз. Тип M5 характеризуется полным преобладанием монобластов в опухолевой популяции, а тип М6 — наличием миелобластов, а также примитивных эритробластов с множественными или сегментированными ядрами. Эритробласты могут составлять до 30% всех клеток пунктата, имеющих ядра. Тип М соответствует острому мегакариобластному лейкозу.

Хромосомные аберрации обнаруживаются более чем у 80% боль ных острыми миелолейкозами, причем самой частой аномалией является трисомия 8. Хромосомные аберрации могут иметь прогно стическое значение. Так, t(8;

21) и invl6 указывают на благоприятный прогноз, t(15;

17) и delY — на промежуточный, а остальные — на пло хой прогноз.

В последние годы активная терапия существенно изменила кар тину острых лейкозов. Исчезли обширные некрозы в полости рта и зеве, стали менее выраженными явления геморрагического синд рома. Вместе с тем в результате увеличения продолжительности жизни больных острым лейкозом чаще стали встречаться такие внекостно мозговые поражения, как “лейкозный пневмонит”, “лейкозный менингит” и т. д. В связи с терапией цитостатическими средствами участились случаи язвенно-некротического поражения желудка и кишечника.

При интенсивной химиотерапии тип М3 характеризуется наи лучшим прогнозом (самой продолжительной выживаемостью боль ных), а тип М6 — самым плохим. Остальным типам присущи инди видуальные колебания в чувствительности к лечению и в прогнозе.

В целом острый миелобластный лейкоз протекает неблагоприятно.

При интенсивном лечении и наличии хромосомных аберраций у 50% пациентов удается достичь ремиссии. В большинстве случаев требуется аллогенная трансплантация костного мозга.

Хронические миелопролиферативные заболевания. Для этой группы характерна злокачественная трансформация костномозговых клеток предшественниц, что сопровождается избыточной и непрерывной их пролиферацией и поражением органов гемопоэза — селезенки, печени и лимфатических узлов. Способность к дифференцировке сохраняется. Вместе с тем при этих заболеваниях нельзя исключить вероятность трансформации в острые лейкозы. У пациентов наблю дается гепатоспленомегалия (в связи с опухолевым экстрамедулляр ным гемопоэзом), умеренная лимфаденопатия, увеличение количе ства одного или нескольких видов форменных элементов в перифе рической крови.

В группу входят заболевания, характеризующиеся ненормальной пролиферацией эритропоэтического, гранулопоэтического и мегака риоцитарного компонентов костного мозга, что часто сопровождает ся фиброзом (миелофиброзом) и экстрамедуллярным гемопоэзом.

К хроническим миелопролиферативным заболеваниям отне сены 4 нозологические формы: хронический миелоидный лейкоз, истинная полицитемия (эритремия, красная истинная полиците мия, болезнь Вакеза или Вакеза—Ослера), миелоидная метаплазия с миелофиброзом, эссенциальная тромбоцитемия. Хронический миелоидный лейкоз отличается от других заболеваний тем, что для него характерна вполне определенная цитогенетическая аномалия — филадельфийская хромосома.

Хронический миелоидный лейкоз наблюдается в основном в возрасте 25—60 лет, но может быть обнаружен практи чески в любом возрасте, даже у детей, и составляет 15—20% всех лей козов. Пик заболеваемости приходится на 30—40 лет.

Считается общепринятым, что хронический миелоидный лейкоз возникает в результате мутации или серии мутаций в единой плюри потентной гемопоэтической стволовой клетке. Аргументы в пользу этого были получены при обследовании больных, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Выяснилось, что все лейкозные клетки экспрессируют один и тот же изофермент. Под тверждение моноклонального происхождения хронического миело идного лейкоза из плюрипотентной стволовой клетки получено по сле изучения кариотипов. Филадельфийская хромосома обнаружена в клетках-предшественницах гранулоцитов, эритроцитов и мегака риоцитов, а также в предшественницах В- и Т-лимфоцитов.

У 95% больных хроническим миелолейкозом обнаружена Ph хромосома. Она образуется вследствие реципрокной транслокации материала длинных плечей хромосом 9 и 22-t(9;

22)(q34;

q11). Нали чие Ph хромосомы приводит к появлению химерного гена BCR-ABL, играющего важнейшую роль в злокачественной трансформации.

Само по себе наличие Ph хромосомы диагностического значения не имеет, так как ее можно определить в 30% наблюдений острого лим фобластного лейкоза взрослых и единичных случаях острого миело лейкоза. Химерный ген BCR-ABL кодирует выработку протеина, вызывающего усиление активности и нарушение регуляции работы фермента тирозинкиназы, что и играет ключевую роль в злокачест венной трансформации.

Хотя хронический миелолейкоз — следствие трансформации плюрипотентной стволовой клетки, как правило, доминирует линия предшественницы гранулоцитов. В отличие от острого лейкоза клетки, по крайней мере отчасти, сохраняют способность к дифференцировке, но нарушается их реакция на физиологические стимулы и сигналы, регулирующие пролиферацию. В костном мозге и периферической крови можно обнаружить достаточное количество морфологически зрелых гранулоцитов.

В периферической крови циркулируют большие количества белых кровяных телец, которые со временем инфильтрируют раз личные ткани. Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе неблагоприятный из-за наличия острой фазы бласттрансформации, характеризующейся снижением созревания (дифференцировки) клеток и большей устойчивостью к лечению. Признаки снижения костномозговой функции, такие как анемия и тромбоцитопения, не привлекают внимания до наступления поздних стадий заболевания.

При вскрытии умерших от хронического миелоидного лейкоза в терминальной стадии особенно выраженные изменения находят в костном мозге, крови, селезенке, печени, лимфатических узлах.

Кровь серо-красная, органы малокровны. Картина крови при хроническом миелоцитарном лейкозе характеризуется значительным лейкоцитозом, достигающим и даже превышающим 300109/л. В то время как многие клетки представляют собой зрелые нейтрофильные гранулоциты, в мазках всегда имеются метамиелоциты и миелоциты.

Последние преобладают при быстро прогрессирующем хроническом миелоидном лейкозе. Иногда встречаются многочисленные эозино филы, полезным диагностическим признаком считается значитель ное возрастание числа базофилов. У большинства больных наблюда ется тромбоцитопения, но может встречаться и тромбоцитоз, так как стволовая клетка имеет и мегакариоцитарное направление диффе ренцировки. При хроническом течении заболевания развивается умеренная анемия, однако нарастающая анемия, тромбоцитопения и другие проявления недостаточности костного мозга обычно указы вают на переход в острую фазу. Для нее характерно появление бласт ных форм (миелобластов, реже эритробластов, монобластов и недиф ференцированных бластных клеток), число которых нарастает как в костном мозге, так и в крови (бластный криз). Отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл), увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов, лейкозная инфильтрация кожи, нервных стволов, мозговых оболочек, появля ется тромбоцитопения, развивается геморрагический синдром.

В 50% случаев бластная трансформация происходит внезапно, без предварительных симптомов. Удивительно, что у 30% больных бластные клетки содержат ТдТ, маркер низкодифференцированных лимфоидных клеток, и экспрессируют антигены, характерные для В-лимфоцитов — CD10, CD19.

Диагноз хронического миелоцитарного лейкоза обычно не сло жен, но надо иметь в виду, что при различных состояниях, патогене тически не связанных с лейкозами, выраженный лейкоцитоз (лейке моидная реакция) может имитировать хронический миелолейкоз.

Главные признаки, подтверждающие диагноз: наличие филадель фийской хромосомы, большое количество миелоцитов, увеличение абсолютного количества пролиферирующих элементов костного мозга, низкая концентрация щелочной фосфатазы в нейтрофилах (высокая при реактивном лейкоцитозе). Для лейкоза типично также увеличение количества базофилов в периферической крови.

Костный мозг плоских костей, эпифизов и диафизов трубчатых костей при хроническом миелоидном лейкозе замещается сочной серо-розовой или зеленоватой тканью, врастающей в костномозго вые каналы длинных трубчатых костей (пиоидный костный мозг).

Под микроскопом видны многочисленные клетки — предшествен ницы гранулоцитов, главным образом промиелоциты, миелоциты и мегакариоциты. Встречаются клетки с дистрофическими измене ниями ядер и цитоплазмы, клетки с уродливыми ядрами, явлениями пикноза или кариолиза. В костной ткани иногда отмечаются при знаки реактивного остеосклероза.

Масса селезенки может превышать 3 кг, иногда происходят спон танные разрывы селезенки, сопровождающиеся кровотечением.

Селезенка плотная, поверхность ее разреза крапчатая, встречаются зоны инфаркта из-за обтурации сосудов скоплениями опухолевых клеток (лейкемические тромбы). Красная пульпа переполнена лей козными клетками, но в увеличении органа большую роль играют также множественные очаги экстрамедуллярного опухолевого гемо поэза. Лимфатические фолликулы замещены массивным разраста нием лейкозных клеток.

Лимфатические узлы увеличены незначительно, мягкие, серо красного цвета. Они, как правило, не поражаются до наступления поздних стадий заболевания.

Печень значительно увеличена (масса достигает 5—6 кг), поверх ность ее гладкая, ткань на разрезе серо-коричневая. При микроско пическом исследовании отмечается выраженная инфильтрация лей козными клетками по ходу синусоидов, значительно реже она видна в портальных трактах и капсуле. Гепатоциты в состоянии жировой дистрофии, иногда отмечается гемосидероз печени.

В той или иной степени выраженная лейкозная инфильтрация наблюдается также в миндалинах, лимфатических фолликулах ки шечника, почках, коже, иногда головном мозге и его оболочках (нейролейкемия). Большое число лейкозных клеток появляется в просвете сосудов, они образуют лейкозные тромбы. Опухолевые миелоциты инфильтрируют сосудистые стенки и проникают (мета стазируют) в органы, формируя инфильтраты из лейкозных клеток.

В связи с этими изменениями сосудов нередки как инфаркты, так и геморрагии. Довольно часто при хроническом миелоидном лейкозе находят проявления аутоинфекции.

Среди прочих изменений при хроническом миелолейкозе следует назвать обусловленную анемией жировую дистрофию печени и мио карда, а также распространенные петехии, появляющиеся вследствие тромбоцитопении, дефектной функции тромбоцитов и инфильтра ции опухолевыми клетками сосудистых стенок. Иногда развиваются обширные кровоизлияния, особенно в головной мозг, что может быть причиной смерти. Поражение головного мозга может быть также следствием диффузной окклюзии микроциркуляторного рус ла агрегатами лейкозных клеток, что приводит к геморрагическим инфарктам.

Лечение хронического миелолейкоза постоянно совершенству ется, как правило, удается достичь длительной ремиссии.

Истинная полицитемия. Заболевание встречается в со отношении 1:100000, причем чаще у мужчин старше 40 лет. Эту бо лезнь следует отличать от вторичной полицитемии, или эритроцито за, который обычно является следствием повышения уровня эритропоэтина и встречается при гипоксических состояниях, а также в качестве паранеопластического синдрома при гепатоцеллюлярном и почечно-клеточном раке. При истинной полицитемии количество сывороточного эритропоэтина, как правило, снижено. В ткани кост ного мозга доминируют эритроидные предшественники, но миело идные элементы и мегакариоциты тоже пролиферируют.

Наиболее характерным признаком заболевания является выра женное увеличение общей массы эритроцитов (эритроцитарной массы), превышающее 71012 /л, также высока концентрация гемо глобина — более 180 г/л и увеличен гематокрит. Нарастание эритро цитной массы может сопровождаться недостаточностью запасов же леза, и тогда эритроциты приобретают микроцитарные формы.

Примерно у 50% больных повышается содержание белых кровяных телец, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы, а у 60% паци ентов отмечается тромбоцитоз. Кроме того, в нейтрофилах почти всегда увеличивается содержание щелочной фосфатазы.

Постепенно повышаются объем и вязкость крови, появляются различные неспецифические симптомы: головные боли, пелена пе ред глазами, генерализованный зуд (особенно после мытья). Гипер волемия приводит к переполнению кровью микроциркуляторного русла, что при сочетании эритроцитоза и стазов в периферических сосудах создает на лице картину плеторы (гиперемированное, крас ное лицо в результате переполнения сосудов кровью). Повышение вязкости крови сопровождается гипертензией, наблюдается тенден ция к тромбозу. В свою очередь, оба эти состояния могут ослож няться ишемическими изменениями в миокарде и головном мозге.

Несмотря на тромбоцитоз, при истинной полицитемии возникают функциональная недостаточность тромбоцитов и спонтанные кро воизлияния, в частности в желудочно-кишечный тракт.

Лечение истинной полицитемии направлено прежде всего на уменьшение эритроцитарной массы и вязкости крови. Это достигают с помощью повторных веносекций, назначения радиоактивного фосфора либо миелосупрессивных препаратов. Смерть наступает от осложнений, связанных с гипертензией или тромбозом, и все же при хорошем контроле за состоянием больного выживаемость достигает 13 лет. Впоследствии примерно у 15% больных развивается миелофи броз, а еще у 10% — острый лейкоз. Лейкозная трансформация чаще всего происходит у лиц, получавших радиоактивный фосфор или ми елосупрессивные средства (ятрогенный характер трансформации), однако возможна и естественная прогрессия опухолевого процесса.

Миелофиброз. Заболевание встречается в возрасте старше 50 лет. При миелофиброзе в гемопоэтическом костном мозге возра стает активность фибробластов, что приводит к появлению огром ной массы ретикулиновых и коллагеновых волокон. Пролиферация самих фибробластов не является моноклональной и расценивается скорее как реакция на основное миелопролиферативное заболевание.

Полагают, что размножение фибробластов происходит в ответ на освобождение факторов роста из пролиферирующих аномальных мегакариоцитов и тромбоцитов. Миелофиброз бывает как первич ным, так и вторичным заболеванием в виде миелофиброзной транс формации костного мозга при хроническом миелолейкозе и истин ной полицитемии. У больных появляются очаги экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке и печени. Какие-либо хромосомные аберра ции пока не обнаружены.

Миелофиброз начинается незаметно, с анемии или спленомега лии. Размер селезенки значительно увеличивается, масса органа может достигать 4 кг и более. В селезенке нередко возникают ин фаркты. Печень также увеличена. В обоих органах выражен экстра медуллярный гемопоэз.

Аспирационная биопсия костного мозга не имеет диагностической ценности, и для верификации диагноза нужна трепанобиопсия или открытая хирургическая биопсия костного мозга. Для костного мозга характерны диффузный фиброз, клетки гемопоэза встречаются в от дельных очагах, и среди них попадаются аномальные мегакариоциты.

По мере развития заболевания из-за редуцированного гемопоэза количество всех форменных элементов крови снижается. Средняя продолжительность жизни больных миелофиброзом с момента по становки диагноза составляет 3 года. Большинство больных умирает от инфаркта миокарда или цереброваскулярных осложнений, остав шаяся часть — от недостаточности гемопоэза и тяжелых кровотече ний либо инфекционных осложнений. Примерно в 10% случаев воз никает острый лейкоз.

Эссенциальная тромбоцитемия. При этом очень ред ком заболевании преобладают мегакариоцитарная гиперплазия и избыточная продукция тромбоцитов. Многие из них имеют функ циональные дефекты, что способствует кровоизлияниям. Количество тромбоцитов в периферической крови часто превышает 1000109/л.

Встречается нейтрофильный лейкоцитоз. Нередки тромбоз и ин фаркты внутренних органов. Селезенка увеличена, но может умень шаться из-за повторных инфарктов. Несмотря на довольно высокую смертность от кровоизлияний и последствий тромбоза, многие боль ные после постановки диагноза живут в течение 10 лет. Иногда забо левание трансформируется в миелофиброз, реже — прогрессирует в острый миелобластный лейкоз.

Миелодиспластические синдромы. Миелодиспластические синд ромы — заболевания, спонтанно развивающиеся на уровне стволо вых клеток, встречаются у пожилых или более молодых людей, полу чавших в течение долгого времени лечение цитотоксическими препаратами или радиотерапию. Миелодиспластические синдромы характеризуются цитологическими отклонениями и дефектами созревания (дифференцировки) элементов костного мозга, что при водит к неполноценному гемопоэзу. Отмечается высокая вероят ность прогрессии в острый миелобластный лейкоз. Для точной диагностики необходимы исследования кинетики и цитогенетичес ких параметров клеток в культурах костного мозга in vitro. Согласно заключению упоминавшейся выше Франко-американо-британской группы исследователей, изучавших миелодиспластические синдро мы, выделено 5 вариантов этого заболевания (табл. 18.7).

Указанные категории идентифицируют по процентному содер жанию бластных клеток в периферической крови и костном мозге, наличию структурных отклонений (отражающих неэффективный гемопоэз) во всех клеточных линиях и по частоте, с которой у боль ных возникает острый миелобластный (нелимфобластный) лейкоз.

В 70% случаев первичных и более чем в 90% случаев вторичных миело диспластических синдромов отмечаются хромосомные аберрации.

Наиболее частые среди них: трисомия 8, утрата хромосом 5, 7 или Y и делеция частей хромосом 5 или 20. Самой распространенной оди ночной аномалией является 5q-, которая проявляется в одноименном синдроме, представляющем собой стойкую анемию пожилых женщин.

Таблица 18. Франко-американо-британская классификация миелодиспластических синдромов Вариант заболевания Особенности 1. Рефрактерная (стойкая) Больные моложе 50 лет, в костном мозге анемия и/или панцитопения микромегакариоцитарные элементы, ретикулоцитопения, бластных клеток менее 5%, возможен переход в острый лейкоз 2. Первичная приобретен- Имеются кольцевидные сидеробласты ная сидеробластная анемия (более 15% клеток, содержащих ядра) 3. Рефрактерная анемия Больные старше 50 лет;

нарушено обра с избыточным количеством зование эритроцитов и гранулоцитов, бластов бласты составляют 5—20% клеток, со держащих ядра;

в 30% переход в острый лейкоз 4. Рефрактерная анемия В крови 5% и более бластов, в костном с избыточным количеством мозге 20–30% бластов, палочки Ауэра бластов в состоянии трансфор- в предшественниках гранулоцитов мации 5. Хронический миеломо- В периферической крови моноцитоз ноцитарный лейкоз (2109/л), в костном мозге увеличено количество предшественников моноци тов;

в 40—50% случаев переход в острый лейкоз Новообразования гистиоцитарного происхождения. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса. Термин “гистиоцитоз” объединяет состоя ния, характеризующиеся нарушением пролиферации гистиоцитов (тканевых макрофагов). Безусловно злокачественными являются редко встречающиеся гистиоцитарные лимфомы. Реактивный гис тиоцитоз синусов лимфатических узлов, напротив, состояние абсо лютно доброкачественное. Где-то посередине находится довольно редкое заболевание гистиоцитоз из клеток Лангерганса, характери зующееся клональной пролиферацией особого типа гистиоцитов — дендритических антиген-представляющих клеток Лангерганса, в норме встречающихся в разных органах, прежде всего в коже.

Устаревшее название этого заболевания — гистиоцитоз Х, в котором выделяли 3 подтипа: синдром Летерера — Сайва, болезнь Хэнда— Шуллера—Кристиана и эозинофильную гранулему. По существу эти процессы — разные варианты течения одного заболевания — гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Пролиферирующие клетки Лангерганса HLA-DR — позитивны и экспрессируют антиген CD1.

Их особенность — наличие в цитоплазме HX — телец (гранулы Бирбека), при электронно-микроскопическом исследовании они напоминают теннисную ракетку.

При обычном микроскопическом исследовании атипичные клетки имеют выраженную, часто вакуолизированную, цитоплазму и пузырьковидное ядро. Гистиоцитоз нередко развивается в детском возрасте. Инфильтрат из опухолевых клеток поражает кожу, легкие, печень, селезенку (характерна гепатоспленомегалия), лимфатичес кие узлы, а также вызывает деструктивные остеолитические измене ния костей. Инфильтрация костного мозга сопровождается анемией, тромбоцитопенией и вторичным иммунодефицитом со склонностью к рецидивирущим инфекциям. У взрослых пациентов может пора жаться шишковидная железа. В редких случаях возможна спонтан ная регрессия, но часто болезнь протекает по типу острого лейкоза, 5-летняя выживаемость характерна для 50% пациентов.

Принципы лечения новообразований лимфогемопоэтической ткани.

Лейкозные клетки вырабатывают факторы, подавляющие гемопоэти ческую активность нормальных стволовых клеток, и вытесняют их из костного мозга. Вследствие этого именно пересадка костного мозга является распространенным видом лечения при различных пораже ниях гемопоэза. Поскольку костный мозг содержит клетки-предше ственницы лимфоидного ряда и гемопоэза, он способен: обеспечи вать “средства” к восстановлению гемопоэза после воздействия высоких доз химиотерапии или общего облучения, направленных против злокачественных новообразований;

вырабатывать новую систему гемопоэза при апластической анемии;

замещать пораженные лимфоидные стволовые клетки при различных иммунодефицитных состояниях;

замещать пораженные клеточные линии при наследст венных заболеваниях, таких как гемоглобинопатии или синдромы ферментной недостаточности (например, мукополисахаридозы).

В настоящее время большинство операций пересадки костного мозга выполняют у полностью HLA-совместимых пар донор — реципи ент (совместимых по общим лейкоцитарным антигенам). Трансплантат костного мозга получают из гребней подвздошных костей донора.

При злокачественных гематологических заболеваниях для быст рой помощи больному проводят пересадку аутогенного (своего собст венного) костного мозга после удаления малигнизированных клеток.

Для ликвидации лейкозных клеток (например, в мозговых оболоч ках) или для разрушения генетически измененных клеток-предше ственников при наследственных заболеваниях нужны специальные и эффективные подходы. К сожалению, часто приходится приме нять токсичные для организма препараты или облучение, и такое лечение само может быть причиной смерти.

Оснащение лекции Макропрепараты: некроз миндалин при остром лейкозе, костный мозг при хроническом миелоидном лейкозе, печень и селезенка при хроническом миелоидном лейкозе, лимфатические узлы при хрони ческом лимфоидном лейкозе, селезенка при лимфогранулематозе.

Микропрепараты: головной мозг при остром миелобластном лейкозе, печень при хроническом миелоидном лейкозе, печень при хроническом лимфоидном лейкозе, лимфатический узел при лим фогранулематозе.

Электронограммы: бластная клетка при лейкозе, миеломная клетка.

Лекция № ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ БОЛЕЗНИ.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 14 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.