WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |

«Лекции по общей патологической анатомии. Учебное пособие./ Под ред. академика РАН и РАМН, профессора М.А.Пальцева. ...»

-- [ Страница 4 ] --

Оснащение лекции Макропрепараты: большая пестрая почка, зоб Хашимото, ами лоидоз селезенки.

Микропрепараты: биоптат бронха при бронхиальной астме, вол чаночный нефрит, вирусный хронический активный гепатит, лепрозная гранулема (окраска по Цилю—Нильсену), вилочковая железа при миастении, зоб Хашимото, амилоидоз селезенки (окраска конго красным).

Электронограммы: фибриноидный некроз, клеточный цитолиз при хроническом вирусном гепатите В.

Лекция № ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ И КОМПЕНСАТОРНЫЕ ПРОЦЕССЫ Приспособление — это широкое биологическое понятие, включаю щее филогенез, онтогенез, эволюцию, наследственность и все формы регуляции функций организма как в нормальных условиях, так и при патологии. Так понимал приспособление И.В. Давыдовский (1969) ис ним трудно не согласиться. С этих позиций, сама жизнь есть не прерывное приспособление, адаптация индивидуума к постоянно меняющимся условиям внешней среды, сама жизнь есть адекват ное отражение тех условий, того мира, в котором живет организм.

И от того, насколько выражена возможность приспособления инди видуумов к меняющимся условиям внешнего мира, зависит адапта ция к нему биологического вида, состоящего из индивидуумов.

За миллиарды лет жизни на земле постоянно менялись и меня ются условия внешнего мира, и многие тысячи или сотни тысяч видов вымерли, не сумев приспособиться к новым условиям сущест вования. Однако и сейчас имеются некоторые виды животных, существующие уже сотни миллионов лет благодаря, очевидно, их необычайным приспособительным способностям. Таким образом, приспособление — это понятие, характеризующее возможности биологического вида, т.е. комплекс постоянно саморегулирующихся процессов, возникающих в организмах вида и позволяющих этому виду приспособиться к меняющимся условиям существования и выжить в этих условиях.

Вместе с тем это не означает, что приспособительные реакции свойственны только биологическому виду. Ими обладают все индиви дуумы, образующие вид, и проявляются они как в условиях здоровья, так и в условиях болезни. К примеру, с помощью реактивности — важнейшего механизма приспособления, присущего всем предста вителям животного мира, организм адаптируется к внешней среде, сохраняя гомеостаз, характерный для представителей данного вида, и вместе с тем изменения реактивности и гомеостаза являются звень ями патогенеза любой болезни. Однако болезнь — это явление инди видуальное и, следовательно, у конкретного больного видовые при способительные реакции преломляются через его индивидуальные особенности, связанные с именно его реактивностью, возрастом, полом, условиями жизни и др. Поэтому проблема приспособления является не только биологической, но и медицинской, проблемой патологии.

Приспособление необходимо в тех ситуациях, когда в результате заболевания возникает либо патологическое напряжение функций органа или системы органов, либо, когда, наоборот, происходит сни жение или извращение этих функций. Важно подчеркнуть, что в ди намике болезни приспособительные реакции больного направлены на восстановление гомеостаза и адаптацию к новым условиям жиз ни, жизни после болезни. При этом гомеостатическе реакции — это реакции всего организма, направленные на поддержание динамиче ского постоянства его внутренней среды. И в связи с этим все физи ологические и общепатологические реакции (нарушения кровооб ращения, дистрофии, воспаление и др.) являются реакциями приспособительными, направленными на восстановление гомеостаза.

Существует много форм и механизмов приспособления как био логического вида в целом, так и его представителей — реактивность, иммунитет, в том числе врожденный, воспаление. Все условные рефлексы являются проявлением приспособления индивидуумов к изменившимся условиям их существования. Однако одной из важ нейших форм приспособления, развивающихся в условиях патологии, является компенсация — совокупность реакций организма, возникаю щих при повреждениях или болезнях и направленных на восстановление нарушенных функций. И коль скоро эти реакции возникают при болезнях, следовательно, они носят индивидуальный характер, ибо определенной болезнью заболевает конкретный человек. Поэтому компенсаторные реакции — это область медицины, область патоло гии. Этим они отличаются от видовых приспособительных реакций, которые обеспечивают жизнь организма и в норме, и в патологии.

Вместе с тем компенсация нарушенных функций направлена на со хранение жизни, а, следовательно, также является приспособлением, но возникающим лишь в том случае, когда организм терпит ущерб.

Поэтому компенсаторные реакции более узкие, чем приспособитель ные, и соотносятся с ними как часть с целым. Разумеется, человек как индивидуум обладает собственными реакциями, но, одновременно, как представитель биологического вида он имеет и видовые при способительные реакции. Во время болезни на восстановление го меостаза, на выздоровление направлены и те, и другие реакции, и их трудно разделить. Поэтому в клинике их часто обозначают как компенсаторно-приспособительные реакции. Однако, если это в ка кой-то степени оправдано с практической точки зрения, то по сути эти понятия не идентичны, ибо с приспособлением мы часто стал киваемся в физиологических условиях, и именно приспособитель ные реакции позволяют не заболеть и исключают необходимость развития компенсаторных реакций организма.

Если биологический смысл компенсаторных реакций заключа ется в восстановлении функций органов и систем, и степень их вос становления является основным критерием достаточности этих реакций, то для приспособительных процессов восстановление функции не обязательно. Главное — это приспособление организма к изменившимся условиям жизни, связанным как с внешним миром, так и с внутренней средой организма.

В физиологических условиях приспособительные реакции посто янно протекают, например, в связи с возрастными изменениями человека, и заключаются прежде всего в атрофии, или уменьшении объема морфологических структур органа и ткани, сопровождающегося снижением или полной утратой их функций. При этом уменьшается объем функциональных клеток, в них становится меньше внутрикле точных органелл, нередко накапливается липофусцин (т.н. “бурая атрофия”). Так, на определенном этапе жизни человека происходит атрофия вилочковой железы, яичников и молочных желез у жен щин, сперматогенного эпителия яичек у мужчин, в старости в связи со снижением уровня обмена веществ и выключением многих функ ций организма наступает атрофия всего тела человека (так называе мая старческая, или инволюционная, кахексия). Такая атрофия называется физиологической и с ее помощью организм приспосаб ливается к меняющимся условиям своей жизни. Вместе с тем с по мощью атрофии организм приспосабливается и к изменениям, вызванным различными болезнями. Такую атрофию называют патологической.

Таким образом, атрофия многообразна. Она может быть общей, связанной, например, со старческим возрастом — инволюционная кахексия (или истощение), но может служить и проявлением болезни — патологическая кахексия, развивающаяся при голодании (алимен тарное истощение), при различных заболеваниях головного мозга (церебральная, гипофизарная, посттравматическая кахексия) и т.п.

Атрофия может быть и местной (атрофия тимуса, почки, яичников и т.п.). Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев атрофия — процесс обратимый. В медицине наибольшее значение имеет пато логическая атрофия.

Исходя из причины, вызвавшей патологическую атрофию, выде ляют следующие ее виды:

• дисфункциональная (атрофия от бездеятельности) развивается в результате отсутствия функции (например, атрофия мышц конечности при переломе ее кости);

• атрофия от давления (атрофия ткани мозга вследствие давления спинномозговой жидкости, скапливающейся в желудочках мозга при гидроцефалии и т.п.);

• атрофия вследствие недостаточного кровоснабжения (атрофия почки при стенозе почечной артерии атеросклеротической бляшкой);

• нейротрофическая атрофия, возникающая при нарушении иннер вации ткани (атрофия скелетных мышц в результате разрушения моторных нейронов при полиомиелите);

• атрофия от действия повреждающих (химических или физических) факторов (например, атрофия костного мозга при действии луче вой энергии).

Следует заметить, что при атрофии клеток строма органа обычно сохраняет свой объем, и при этом она нередко подвергается склеро зированию.

При длительном повышении нагрузки на орган или систему орга нов приспособление проявляется в гипертрофии, т.е. в увеличении объ ема функционирующей ткани, обеспечивающей гиперфункцию органа.

В основе гипертрофии лежит гиперплазия — увеличение количества клеток, внутриклеточных структур, компонентов стромы, количества сосудов. Так, за счет гиперплазии крист митохондрий может разви ваться гипертрофия этих органелл (“гигантские” митохондрии), гиперплазия внутриклеточных структур обеспечивает гипертрофию клеток, а гиперплазия последних лежит в основе гипертрофии органа.

Вместе с тем масса таких высокоспециализированных органов, как сердце и центральная нервная система увеличивается только за счет гипертрофии уже существующих клеток. В ее основе также лежит гиперплазия внутриклеточных структур, и в этом, несомненно, прояв ляется биологическая целесообразность приспособления и компенса ции. Эти органы отличаются чрезвычайной сложностью структурно функциональной организации (автоматизм сократимости кардиоми оцитов, огромное количество разнообразных связей нейрона с други ми структурами и т.п.). Кроме того, в процессе дифференцирования вновь образованной клетки она не функционирует и, например, в мышце сердца это может прервать функцию “миокардиального син цития”, что нарушит проводимость и автоматизм сокращения всего миокарда и вызовет аритмию. Очевидно, и для центральной нервной системы значительно целесообразнее сохранение функций за счет ги пертрофии уже имеющегося нейрона с его сложной системой регуля ции, чем образование новой нервной клетки и восстановление ее свя зей с другими нервными структурами. В других органах, таких как печень или почки, также обладающих очень сложными функциями, увеличение массы ткани, тем не менее, происходит как за счет гипер плазии клеток, так и в результате их гипертрофии, и в основе послед ней также лежит гиперплазия внутриклеточных структур. Таким обра зом, универсальным механизмом гипертрофии является гиперплазия внутриклеточных структур, а механизмы гипертрофии разных органов зависят от их структурно-функциональных особенностей. Следует также подчеркнуть, что гипертрофия поддерживается гиперфункцией органа, но вместе с тем это процесс обратимый — гипертрофия исче зает при ликвидации причины, вызвавшей эту гиперфункцию.

Физиологическая гипертрофия возникает у здоровых людей как приспособительная реакция на повышенную функцию тех или иных органов. Примером физиологической гипертрофии является увеличе ние соответствующих групп мышц или сердца при занятии определен ными видами спорта. При беременности в результате физиологичес кой гипоксии формирующейся плаценты увеличивается количество капилляров в ворсинах хориона, возрастает их масса и т.д. Однако, если атрофия является чисто приспособительной реакцией, так как не направлена на сохранение функции органа, то гипертрофия, возни кающая при болезнях, является компенсаторной реакцией, позволяю щей сохранить функцию тех или иных органов в условиях патологии.

Механизмы компенсации функций при болезнях принципиаль но не отличаются от механизмов приспособления. В их основе также лежит размножение клеток, но только до того объема, который может восстановить или обеспечить необходимую функцию органа, в котором развился патологический процесс или который потерял часть своей массы. Однако все многообразие изменений поврежден ных органов и тканей организма при болезнях сводится к четырем основным реакциям — регенерации, гипертрофии, перестройке тка ней и атрофии.

Регенерация — это восстановление организмом тканей, клеток, внутриклеточных структур, утраченных или поврежденных либо в ре зультате их физиологической гибели, либо вследствие патологического воздействия. Отсюда понятно, что без регенерации сама жизнь невоз можна. Поэтому регенерация как жизненно важный, общебиологи ческий процесс контролируется и регулируется различными системами организма. Это прежде всего целый ряд гуморальных механизмов ре гуляции, обеспечивающих регенерацию на внутриклеточном и кле точном уровнях, на уровне ткани. В реализации этих механизмов уча ствует большое количество цитокинов, факторов роста, таких как ФНО, ТФР, ФРФ, различные иинтерлейкины, выделяемые макро фагами, тромбоцитами, фибробластами, другие молекулярные регу ляторы. Большую роль играют регулирующие и стимулирующие вли яния иммунной системы, с помощью лимфоцитов контролирующей “регенерационную информацию”, обеспечивающую антигенное единство регенерирующих структур. Не может быть полноценной ре генерации и без регуляции трофики нервной системой. Очень важ ную, может быть основную роль в регуляции регенерации играет так называемый “функциональный запрос”, т.е. тот необходимый для жизни уровень функций, который должен быть обеспечен соответст вующими морфологическими структурами, степенью и особенностя ми их метаболизма, уровнем биоэнергетики и т.д.

Регенерация протекает в организме непрерывно, обеспечивая восстановление на всех уровнях структур, погибших как в процессе жизнедеятельности, так и в результате болезней. Вместе с тем в зави симости от особенностей регенерирующих тканей и органов, свое образия и сложности их функций, а также и от многих других при чин регенерация в разных органах протекает неодинаково. Так, при гибели клеток пограничных тканей, таких как кожа, слизистые обо лочки разных органов, а также кроветворной, лимфатической сис тем, костей, костного мозга регенерация происходит в основном за счет вновь образующихся клеток. Вероятно, прекращение функции клеток этих тканей в период их дифференцировки не оказывает су щественного влияния на функцию соответствующих органов.

Клетки печени, почек, вегетативной нервной системы и боль шинства других органов регенерируют как за счет образования но вых клеток взамен погибших, так и в результате регенерации лишь внутриклеточных структур при сохранении клетки в целом. Нако нец, такие органы, как сердце и головной мозг, требующие одновре менного и синхронного функционирования множества клеток, реге нерируют только за счет восстановления их внутриклеточных структур, и при этом сами клетки не перестают функционировать.

Этот принцип регенерации различных тканей сохраняется как норме, так и в условиях патологии. В соответствии с этим восстановление всех элементов живой материи, гибнущих в процессе жизнедеятель ности, называется физиологической регенерацией, а восстановление утраченного в результате патологических процессов носит название репаративной регенерации (от слова репарация — восстановление).

После повреждения может восстановиться ткань, идентичная утраченной, и такая регенерация называется реституцией. Если же на месте повреждения образуется соединительнотканный рубец, го ворят о субституции. В патологии преобладает именно субституция, при этом образованию рубца предшествует возникновение и созре вание грануляционной ткани. Эта ткань уникальна и универсальна, т.к. репарация в большинстве органов происходит именно с ее учас тием. Началом ее образования является активация фибробластов, лимфоцитов, макрофагов, лейкоцитов с выбросом многих факторов роста и цитокинов. В результате возникают новые микрососуды, и возникающее в них кровообращение обеспечивает процессы мета болизма, необходимые для репарации повреждения.

Развитие грануляционной ткани проходит определенные этапы, конечным из которых является образование соединительнотканного рубца — наиболее прочной, быстрее всех других образующейся тка ни, позволяющей в кратчайшие сроки ликвидировать повреждение.

Рубец не несет специфической функции, но этого и не нужно, так как функцию орган восстановит за счет других приспособительных и компенсаторных процессов, прежде всего, таких как гипертрофия.

И в образовании рубца на месте повреждения также проявляется приспособление организма и в нем заложена глубокая биологичес кая целесообразность.

Регенерация может быть и патологической, когда образуется ткань, не полностью соответствующая утраченной, и при этом функ ция регенерирующей ткани не восстанавливается или извращается.

Этот процесс чаще называют дисрегенерацией. В ее основе лежит срыв адаптации организма к патологическим воздействиям в резуль тате полома физиологической регуляции реакций приспособления.

Причин такого полома может быть много, например, изменение реактивности организма, развитие иммунного дефицита, нарушение межклеточных взаимоотношений, что, в свою очередь, может при водить к неполноценности хемотаксиса, нарушению функций мак рофагов, могут возникать нарушения на разных уровнях регуляции регенерации и т.п. Так, восстановление утраченных тканей может идти очень медленно или совсем останавливается, и тогда имеет место гипорегенерация (например, при трофических язвах, пролеж нях), иногда ткань регенерирует избыточно, что подчас не только не восстанавливает функцию, но наоборот — функция органа при этом страдает. В этом случае речь идет о гиперрегенерации (например, образование келлоидного рубца).

К дисрегенерации относят и метаплазию — переход одного вида ткани в другой, но родственный ей гистогенетически. При этом, естественно, функция утраченной ткани не восстанавливается.

Примером метаплазии является развитие в области повреждения слизистой оболочки бронха вместо мерцательного эпителия много слойного плоского ороговевающего эпителия или трансформация соединительной ткани в кость. Проявлением дисрегенерации явля ются и хронические воспалительные процессы, не заканчивающие ся восстановлением утраченной ткани и соответствующих функций органа.

Вместе с тем некоторые авторы к дисрегенерации относят и дис плазию клеток, т.е. постепенное накопление ими атипичных свойств, заканчивающееся опухолевым ростом. Вероятно, в начале этого процесса могут в ряде случаев лежать дисрегенерация, однако отож дествлять нарушенную регенерацию и дисплазию вряд ли правиль но, так как в таком случае мы неизбежно придем к выводу, что источ ником опухолей является нарушение регенерации морфологических структур. Причины возникновения опухолей пока до конца не рас крыты, но не вызывает сомнений тот факт, что механизмы их разви тия кроются на генетическом, молекулярном уровне и далеко не все гда связаны с регенерацией или ее нарушениями.

Другим механизмом компенсации функций патологически измененных органов является их гипертрофия. Однако в зависимос ти от характера и особенностей повреждения выделяют несколько форм этой компенсаторной реакции:

• компенсаторная (рабочая) гипертрофия развивается при длитель ной гиперфункции органа. При этом увеличивается вся масса функционирующей ткани, но сама эта ткань не поражена патоло гическим процессом (например, гипертрофия миокарда при арте риальной гипертонии);

• регенерационная гипертрофия развивается в сохранившихся тканях поврежденного органа и компенсирует утрату его части. Такая гипертрофия развивается при крупноочаговом кардиосклерозе после инфаркта миокарда в сохранившейся мышечной ткани сердца, в сохранившейся ткани почки при нефросклерозе и т.п.;

• викарная (заместительная) гипертрофия развивается в сохранив шемся парном органе при гибели или удалении одного из них.

При викарной гипертрофии сохранившийся орган берет на себя функцию утраченного.

Однако увеличение объема и массы органа не всегда является компенсаторной реакцией, так как не только не компенсирует утра ченную функцию, но нередко извращает ее. Такую гипертрофию на зывают патологической гипертрофией, ибо она сама является прояв лением болезни и требует лечения. Примером такой гипертрофии является нейрогуморальная гипертрофия, возникающая при наруше нии функции эндокринных желез — акромегалия при гиперфунк ции передней доли гипофиза или железистая гиперплазия эндомет рия, развивающаяся при дисфункции яичников. И акромегалия, и железистая гиперплазия эндометрия не несут в себе ни приспосо бительного, ни компенсаторного смысла, а являются симптомами заболеваний, которые требуют лечения, поэтому патологическая гипертрофия не может быть отнесена ни к компенсаторным, ни к приспособительным процессам. Также не имеют компенсаторного значения так называемые гипертрофические разрастания тканей в области длительно текущих воспалительных процессов или уве личение объема ткани в области нарушенного лимфообращения (например, слоновость нижней конечности), ибо ни коим образом не компенсируют нарушенную функцию того органа, в котором они развиваются. Выделяют также понятие ложной гипертрофии, когда на месте атрофирующейся функционирующей ткани или органа раз растается жировая клетчатка и соединительная ткань. Разумеется, этот процесс также никакого отношения ни к гипертрофии, ни к компенсаторным реакциям не имеет.

Одной из важнейших особенностей компенсаторных реакций является их стадийный (фазовый) характер. В их динамике выделяют 3 стадии, названия которых несколько отличаются у патологоанато мов и патофизиологов. Патологический процесс и повреждение орга нов при болезнях обычно развиваются постепенно, поэтому патоло гоанатомы 1 стадию называют стадией становления (Струков А.И.), а патофизиологи, моделирующие болезни на животных, вызывают обычно острые повреждения, сопровождающиеся внезапным наруше нием функции органов, и поэтому 1 стадию они называют аварийной.

2 стадию морфологи называют стадией закрепления, или относитель но устойчивой компенсации (Пауков В.С.), а патофизиологи — стадией компенсации;

3 стадию те и другие называют стадией декомпенсации.

Механизмы и особенности развития этих стадий компенсаторных реакций очень сложны, и в их реализации так или иначе участвует весь организм больного, однако схематично их можно представить следующим образом:

1-я стадия — стадия становления компенсаторных процессов, характеризуется тем, что при развитии любого заболевания резко повышается нагрузка на структуры, несущие специфическую функ цию органа, что требует адекватного увеличения метаболизма и энергетического обеспечения. Это вынуждает имеющиеся в клет ках митохондрии резко повышать образование энергии. Но гипер функция митохондрий сопровождается деструкцией их крист, что не позволяет увеличить образование энергии до необходимого уровня.

В гиперфункционирующих клетках возникает энергетический дефи цит, который является сигналом для включения целого комплекса ком пенсаторных реакций, в том числе и биосинтетических процессов, необходимых для обеспечения гиперплазии внутриклеточных струк тур. Поэтому эту стадию еще называют стадией инициальной гипер функции структур (Пауков В.С.). Это объясняется тем, что без энер гии, без энергетического обеспечения невозможен ни один процесс в организме, без этого нет метаболизма, так как без энергии не рабо тают трансмембранные помпы, не могут обеспечиваться градиенты то ка электролитов и жидкостей, невозможен синтез веществ, необходи мых для восстановления разрушающихся в результате гиперфункции морфологических структур, и т.д. В зависимости от потенциальных возможностей организма с помощью различных приспособительных и компенсаторных реакций можно обеспечить функционирование поврежденного патологическим процессом органа в условиях энер гетического, а следовательно, и метаболического дефицита. Степень эффективности компенсаторных и приспособительных процессов в период энергетического дефицита и инициальной гиперфункции ультраструктур клеток и является так называемым “функциональ ным резервом” каждого больного, от которого зависит патогенез и исход болезни.

2-я стадия — стадия относительно устойчивой компенсации, или закрепления, характеризуется гиперплазией внутриклеточных струк тур, обеспечивающих гипертрофию и гиперплазию клеток. Значи тельно возрастают биосинтетические процессы в клетках и резко снижается энергетический дефицит. Однако, если не ликвидирована причина, вызвавшая гиперфункцию органа, т.е. если болезнь приоб ретает хроническое течение, то сохраняется гиперфункция ультраст руктур клеток, требующая энергетического обеспечения. Однако образующаяся энергия, условно говоря, расходуется на два основных процесса — на обеспечение функции органа и на ресинтез внутри клеточных структур, разрушающихся в процессе функции. Главенст вующим процессом является функция, так как если она прекратит ся, то и все другие процессы в клетках больше не нужны. Поэтому основная часть образующейся в митохондриях энергии расходуется на обеспечение функции и меньшая — на восстановление самих се бя. И коль скоро нагрузка на орган не снижается, а функция его под держивается необходимой для этого энергией, то постепенно коли чество энергии, необходимой для ресинтеза ультраструктур падает.

В результате в период ресинтеза восстанавливается несколько мень ше крист митохондрий, чем необходимо. А это значит, что на имею щиеся кристы падает и та нагрузка, которую должны были бы нести недостающие кристы. Тем самым не только поддерживается, но и постепенно нарастает энергетический дефицит гиперфункциони рующих клеток, закономерно вызывающий гиперфункцию, а следо вательно, и ускоренный распад внутриклеточных структур, в том числе и митохондрий. Поэтому в стадию относительно устойчивой компенсации возникает порочный круг, и это объясняет причину обязательной декомпенсации, которая наступает раньше или позже, если не ликвидирована болезнь, вызвавшая необходимость включе ния компенсаторных и приспособительных процессов. Таким обра зом, при хронических заболеваниях, важнейшим звеном патогенеза которых являются компенсаторные и приспособительные реакции, в самой компенсации функций уже заложена их декомпенсация в том случае, если не удастся ликвидировать болезнь.

3-я стадия — стадия декомпенсации (или энергетического истоще ния) характеризуется прогрессирующим преобладанием процессов распада внутриклеточных структур над их ресинтезом. В патологи чески измененном органе исчезает гетерогенность клеток, так как для сохранения его функции необходим уже их общий потенциал.

Вместе с тем это означает, что клетки теряют возможность восста навливаться, ибо для этого они должны на определенное время перестать функционировать. Нарастает гипоксия тканей даже при достаточном поступлении кислорода, так как уменьшается количе ство полноценных внутриклеточных структур, способных его утили зировать. Меняется метаболизм, развиваются дистрофические про цессы, нарастает ацидоз, способствующий лабилизации мембран лизосом и поступлению гидролаз в цитоплазму. Кроме того, все меньше восстанавливаются и распадающиеся в результате гипер функции митохондрии, что ведет к прогрессирующему уменьшению образования энергии, особенно необходимой для ресинтеза всех гиперфункционирующих структур. Это заставляет дефектные ульт раструктуры еще интенсивнее функционировать, чтобы поддержать функцию органа. Наконец, деструкция внутриклеточных структур достигает такой степени, а энергетический дефицит вырастает до та кого уровня, когда обеспечение специфической функции становит ся невозможным. Наступает энергетическое истощение (Пауков В.С.) и развивается декомпенсация.

Таким образом, приспособление организма к меняющимся усло виям жизни и компенсация его нарушенных функций обеспечивается следующими процессами: атрофией, регенерацией, гипертрофией и гиперплазией морфологических структур, протекающими на всех уровнях организации живой материи.

Компенсаторные и приспособительные реакции как явление одного биологического плана основываются на нескольких законо мерностях. Прежде всего следует подчеркнуть, что в их основе лежат нормальные физиологические реакции. Это объясняется тем, что функции являются производными от деятельности клеток различ ных органов и тканей, а новые типы клеток в организме ни при каких условиях не образуются. Поэтому не могут появиться и ника кие новые, необычные функции, и при формировании защитных реакций в ответ на внешние воздействия организм может лишь варь ировать комбинации из стереотипного набора своих функций.

Таким образом, следует говорить не о принципиально качественных отличиях приспособительных и компенсаторных реакций организма от его нормальных реакций, а лишь об их своеобразии, связанным с определенными условиями в конкретный период жизни человека.

В основе структурного обеспечения всего разнообразия этих ре акций лежат следующие пять принципов.

Первый принцип — принцип функционально-морфологической гетерогенности. Он заключается в непрерывном варьировании числа активно функционирующих структур в соответствии с меняющи мися условиями окружающей среды и требованиями, предъявляе мыми к органу со стороны всего организма. В состоянии нормаль ной физиологической функции из общего числа аналогичных структур функционирует лишь какая-то их часть, а другая часть находится в состоянии функциональной паузы. По мере изменения функциональных требований к органу изменяется, соответственно, и число функционирующих структур из имеющихся в норме: при повышении функциональной нагрузки в работу включается все большее их число, при ее снижении — количество структур, отлича ющихся высоким уровнем биосинтеза, падает. Функционирующие структуры частично разрушаются (в соответствии с уровнем их функционирования), а в период функциональной паузы они вос станавливаются.

В следующий цикл деятельности органа восстановленные струк туры будут функционировать, а разрушенные в предыдущий цикл функционирования будут регенерировать. Поэтому и в нормальных условиях в ткани любого органа наблюдается морфологическая гете рогенность — часть клеток или внутриклеточных структур разрушена, в то время как их основная масса сохранена. Однако для осуществле ния постоянного ресинтеза разрушенных структур и регенерации клеток органа необходим определенный уровень образования энер гии, что определяет функционально-морфологическую гетероген ность митохондрий. Этот принцип асинхронной работы одноимен ных структур сохраняется не только на тканевом уровне, но столь же четко проявляется на клеточном, ультраструктурном уровне и несо мненно имеет место на молекулярном и генетическом уровнях.

Образно этот механизм может быть обозначен как мобилизация имею щихся ресурсов. Он типичен для жизнедеятельности организма в усло виях, когда колебания функциональной активности органов не выхо дят за физиологические границы, а наличный запас структур вполне достаточен для материального обеспечения этих колебаний.

В условиях патологии, характеризующейся гиперфункцией орга нов, количество одновременно функционирующих и, соответственно, разрушающихся структур резко возрастает, что требует повышенно го обеспечения энергией не только гиперфункции, но и возросшего ресинтеза структур. По мере истощения энергетических возможнос тей для обеспечения ресинтеза все большее количество структур вы нужденно функционировать одновременно и, соответственно, раз рушаться. При декомпенсации патологически измененного органа функционально-морфологическая гетерогенность исчезает, и это означает прекращение функции органа.

Второй принцип состоит в том, что при более или менее длитель ной функциональной нагрузке, когда недостаточно включения в активную работу даже всех структур, которыми располагает орган, происходит увеличение числа функционирующих структур, т.е. их гиперплазия, соответствующая уровню возросшей функциональной нагрузки. Этот процесс охватывает все структурные уровни, начиная с молекулярного: амплификация или умножение числа генов, уско ренный синтез новых молекул белка, возрастание числа рецепторов в клетках, увеличение количества клеточных органелл (митохонд рий, эндоплазматического ретикулума, миофиламентов и др.), сопровождающееся увеличением размеров клетки, и, наконец, воз растание числа клеток путем их деления. При этом, если функцио нальная масса возрастает за счет увеличения количества клеток, то объем самих клеток увеличивается незначительно. В тех же случаях, когда высокая функциональная нагрузка реализуется за счет гипер плазии ультраструктур, и их возросшая масса “не умещается” в прежнем объеме, он увеличивается, и возникает гипертрофия клетки. В органах, клетки которых не размножаются (миокард, цен тральная нервная система), этот процесс выражается исключитель но в гиперплазии ультраструктур и гипертрофии клеток. Там же, где клетки способны размножаться, орган увеличивается как за счет гипертрофии клеток, так и за счет увеличения их числа. Пользуясь образным языком, можно сказать, что гиперплазия внутриклеточных органелл и клеток есть расширение производственных мощностей.

Гиперпластический процесс одинаково свойственен приспосо бительным и компенсаторным реакциям, хотя в условиях патологии гипертрофия (гиперплазия) достигает более высоких степеней, чем при физиологических нагрузках. Это обусловлено тем, что при забо леваниях гиперпластический процесс непрерывно наращивается по мере прогрессирования болезни, так как не устранена вызвавшая ее причина.

По своим механизмам (размножение клеток и внутриклеточ ных структур) близка гиперпластическому процессу и регенерация.

Различаются они тем, что гиперплазия (гипертрофия) обычно раз вертывается в связи с необходимостью усиления функции, а регенера ция для сохранения функций в физиологических условиях или для нормализации функции при повреждении органа и убыли части его массы. Физиологическая и репаративная регенерация — явление универсальное, свойственное не только тканевому и клеточному уровням, но и внутриклеточному и молекулярному (например, реге нерация поврежденной структуры ДНК).

Третий механизм — рекомбинантные преобразования структур при сохранении их количества — отражает качественную сторону при способительных и компенсаторных реакций. Существует множество факторов, для нейтрализации влияния которых мало одного усиле ния или ослабления функции, и требуются совсем иные ответные ре акции организма. Чтобы приспособиться к воздействиям все возрас тающего числа антигенов, вредных химических веществ, радиационных влияний и т.д., действию которых подвергается совре менный человек, биологические системы должны не только интен сифицировать свои функции, но и непрерывно перестраиваться для метаболической нейтрализации влияния таких патогенных факто ров. Эти перестройки, в основной своей массе развертываются на молекулярном уровне и аналогичны явлениям в области химии, именуемых изомерией и конформацией.

Примером таких рекомбинантных преобразований является воз никновение в гиперфункционирующих клетках групп митохондрий так называемых кластеров митохондрий, которые образуются из нескольких митохондрий с помощью особых межмитохондриальных контактов. В связи с гиперфункцией клеток и внутриклеточных структур, особенно в стадии становления компенсаторных процес сов, развивается выраженный энергетический дефицит из-за умень шения крист митохондрий и нарушения синхронной функции этих органелл. Очевидно в таких условиях кооперация митохондрий по средством образования межмитохондриальных контактов позволяет восстановить их синхронное функционирование для обеспечения синтеза и транспортировки энергии к внутриклеточным структурам адекватно энергетическим потребностям гиперфункционирующего органа. Показано, что в кластерах митохондрий отчетливо возрастает активность протоннной АТФ-синтетазы и синтеза АТФ (Mitchell P., 1961). По мере снижения энергетического дефицита в клетках уменьшается количество кластеров митохондрий, и они становятся меньше. Вместе с тем образование межмитохондриальных контак тов невозможно, если количество крист или самих митохондрий падает ниже какого-то порогового уровня, а количество образую щейся энергии снижается настолько, что функция органа быстро угасает. Такая ситуация возникает либо в стадии становления, но при очень глубоком поражении органа, либо в стадии декомпенсации, характеризующейся энергетическим истощением гиперфункциони рующих структур.

Положение о рекомбинантных преобразованиях позволяет по нять, за счет каких механизмов происходит энергетическое обеспе чение гиперфункции органов в тот период времени, когда еще нет гиперплазии внутриклеточных структур, т.е. материального субстра та, обеспечивающего относительно устойчивую компенсацию боль ного органа. Именно рекомбинантные преобразования, вероятно, позволяют увеличить образование энергии настолько, чтобы обеспе чить и функцию, и ресинтетические процессы в клетках, испытыва ющих возросшую нагрузку. Данные о рекомбинантных преобразова ниях расширяют существующие представления о механизмах качественных изменений в природе вообще и в живой природе — в особенности.

Четвертый принцип материального обеспечения гомеостаза состоит в высокой способности биологических структур к временной синхрони зации между началом действия раздражителя и развертыванием при способительных и компенсаторных реакций. Очевидно, что чем боль ше сближены во времени действие фактора внешней среды и ответ на него организма, тем точнее и эффективнее приспособительная реакция, так как материальные ресурсы органа, вполне достаточные потенциально, но не реализованные вовремя, т.е. синхронно с дей ствием патогенного фактора, не могут предотвратить разрушитель ного влияния этого фактора.

Одним из наиболее важных свойств приспособительных реак ций организма в непрерывно меняющихся условиях окружающей среды являются лабильность и гибкость процесса гиперплазии и особенно рекомбинационных преобразований структур, т.е. спо собность организма менять их интенсивность в зависимости от час тоты и силы действия различных факторов внешней и внутренней среды. Суть этого состояния в том, что при разнообразных измене ниях частоты действия раздражителя интенсивность новообразова ния и рекомбинации структур непрерывно меняются, устанавлива ясь в каждый данный момент на уровне, предотвращающем возникновение их дефицита, не совместимого с жизнью.

В ответ на действие патогенного фактора организм не только вырабатывает ритм регенераторной реакции, адекватный частоте действия повреждающего агента, но и соответствующим образом быстро и точно меняет, перестраивает этот ритм при каждом измене нии частоты и силы влияний окружающей среды. Речь, следовательно, идет о соотношении естественных (собственных) ритмов функцио нирования биологической системы с ритмами воздействий окружа ющей среды, в том числе патогенными. Если ритм действия патоген ного фактора совпадает с ритмом обновления структур организма, последний оказывается адаптированным к данному фактору, поскольку к каждому очередному вредному воздействию успевает восстановить свою структуру, поврежденную после предшествующей атаки. Если же оба ритма не совпадают, особенно когда ритм действия патогенного агента чаще ритма обновления структур органа, то ритм регенерации структур этого органа перестраивается: он учащается настолько, чтобы прийти в соответствие с ритмом действия раздражи теля и тем самым погасить его отрицательное влияние на орган.

Таким образом, приспособительные колебания функциональ ной активности органов материально обеспечиваются не просто из менениями числа активно функционирующих и интенсивно обнов ляющихся структур и их конформационными перестройками, а такими их изменениями, которые происходят в строгом временном соответствии с изменениями частоты и силы действия раздражителя.

Поэтому можно говорить о том, что адаптация, приспособление — это прежде всего изменение и синхронизация скоростей биологиче ских реакций. Диапазон этих изменений очень широк — в экстре мальных условиях интенсивность биологических реакций возраста ет в десятки раз.

Вместе с тем следует отметить, что эта способность организма к адаптационной перестройке интенсивности биологических про цессов не безгранична. Существуют некоторые минимальные, более уже “несжимаемые” сроки развертывания такой перестройки, раньше которых эти процессы произойти не могут. Отмечено, например, что повышение активности ферментных систем после введения индук торов наблюдается спустя 5—6 ч. Радиоавтографические исследова ния свидетельствуют о том, что репликация ДНК происходит не ранее, чем через 24—30 ч после начала действия патогенного факто ра, и как бы ни увеличивалась доза или частота его воздействия, этот срок не меняется. Еще позже (через несколько суток) развертывает ся иммунный ответ на попадание в кровь патогенных микроорганиз мов. Следовательно, существует некоторый латентный период меж ду моментом действия раздражителя и временем мобилизации организмом материальных ресурсов для его нейтрализации. В тече ние этого периода могут возникнуть серьезные, а, может быть, и не обратимые повреждения органов и тканей. Однако, как правило, этого не происходит вследствие того, что клетка использует те мате риальные ресурсы, которые у нее имеются к моменту действия раз дражителя. Это, в частности, выражается в резкой интенсификации синтеза РНК за счет включения в работу структур, до этого активно не участвующих в синтезе, причем происходит это практически од новременно с началом действия раздражителя. По своему значению для сохранения жизни поврежденной клетки усиление синтеза РНК можно рассматривать как экстренную, а усиление синтеза ДНК — как долгосрочную, радикальную меру. Как экстренные меры могут быть использованы клетками и конформационные преобразования струк тур. Таким образом, еще раз подтверждаются представления о немед ленной, срочной и более фундаментальной, долгосрочной формах адаптации. Если организм все же не успевает перестроиться и перей ти на ритм работы, соответствующий ритму действия раздражителя, возникают дистрофические и даже некротические изменения тка ней, которые сопровождаются функциональными расстройствами.

При прерывистом действии на организм разнообразных факто ров среды (химических, физических, психических и др.) дефицит времени, нехватка его для полного завершения регенераторного процесса между очередными воздействиями являются одной из наи более частых неспецифических причин возникновения структурно функциональных нарушений органов и систем. Становится ясным, почему сильные внезапные отрицательные воздействия несравнен но опаснее для организма, чем, может быть, столь же сильные, но постепенно нарастающие влияния. Так, известно, что острая крово потеря 400—500 мл крови может привести пострадавшего к смерти, в то время как длительная кровопотеря, например, при геморрое или дисфункциональных маточных кровотечениях, может суммар но значительно превышать 600—700 мл, однако от этого больные не умирают. Это происходит потому, что в первом случае имеющего ся числа ультраструктур клеток, прежде всего костного мозга, для реализации срочной адаптации недостаточно, а для их гиперплазии необходимо время, которого нет. Во втором же случае, т.е. когда сила действия повреждающего фактора нарастает постепенно, сис тема успевает развернуть свои потенциальные мощности и выдер жать экстремальное воздействие.

В этом же состоит и структурная основа тренированности орга низма к различным патогенным воздействиям. В результате трени ровки происходит адекватная гиперплазия ультраструктур и гипер трофия клеток, и у такого организма заранее оказывается запас материальных ресурсов больший, чем в норме (так называемая “профилактическая гиперплазия”, по Саркисову Д.С.), за счет чего и обеспечиваются более высокая эффективность и надежность сроч ной адаптации. Однако структурная основа тренировки состоит еще и в том, что в процессе ее происходит “усовершенствование” спо собности биологических ритмов организма перестраиваться, т.е.

в более короткие сроки менять свой режим и приводить его в соот ветствие с частотой и силой действия раздражителя. При этом необ ходимо еще раз подчеркнуть, что какой бы ни была форма адаптации в каждом конкретном случае, будь это даже самая срочная, практи чески немедленная адаптация, она никогда не осуществляется на чисто функциональной основе, всегда имея под собой соответству ющую материальную базу.

Пятый принцип структурного обеспечения постоянства внутрен ней среды организма заключается в широчайшем дублировании физио логических функций. Та или иная функция организма, тот или иной показатель его физиологического состояния, как правило, обеспе чивается работой не какого-либо одного, а нескольких разных видов клеток и систем. Так, например, в регуляции уровня артериального давления участвуют клетки мозгового (адреналин) и коркового (кор тикостероиды) вещества надпочечников, почек (ренин), половых желез, энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудоч но-кишечного тракта (серотонин), гломусных клеток артерио венозных анастомозов и синокаротидных зон и еще ряда других си стем. Многие виды клеток работают как синергисты-дублеры в гор мональной системе, в системе гемостаза, секреторной деятельности желудочно-кишечного тракта и др.

Принцип дублирования в структурном обеспечении гомеостаза выражается не только в том, что та или иная функция поддерживается работой разных клеток, но и в том, что тот или иной тип клетки часто выполняет не одну, а несколько функций. Например, известно, что фибробласты продуцируют не только различные типы коллагена, но и гликозаминогликаны, и эластин;

так называемые миофибробласты функционируют в зависимости от обстоятельств преимущественно в направлении или миогенеза, или фибриллогенеза;

клетки гладких мышц не только обладают сократительной функцией, но участвуют в выработке волокнистых структур и в образовании коллагена IV типа базальных мембран;

тучные клетки (лаброциты) продуцируют не сколько совершенно различных биологически активных веществ;

практически все клетки организма помимо своей специфической функции выполняют еще и неспецифическую, заключающуюся в выработке таких важных веществ общерегуляторного назначения, как простагландины, кейлоны и др.;

все клетки фагоцитируют апоп тозные тела, т.е. обладают определенной возможностью фагоцитоза.

По-видимому, в процессе эволюции значительное число клеток, а может быть, и все клетки организма, приобрели способность выпол нять не только одну, главную для них функцию, но и второстепенные, менее заметные функции. Особенно четко это проявляется в условиях патологии, когда требуется компенсировать избирательное наруше ние той или иной функции организма.

Полифункциональность клеток, дублирование разными типами клеток одной функции и, наоборот, выполнение одной клеткой раз ных функций имеют глубокую молекулярную основу, в чем, в част ности, проявляется известный принцип “один ген — разные функ ции и несколько генов — одна функция”. Биологический смысл полифункциональности клеток и дублирования ими сходных функ ций состоит в том, что при этом существенно повышаются компакт ность, потенциальные возможности и надежность (прочность) всей системы в целом, т.е. всего организма. Действительно, исходя из огромного числа функций на всех уровнях — от организменного до молекулярного, “приуроченность” каждой из них только к тому или иному органу потребовала бы значительно большего числа органов и объема всего организма, что биологически нецелесообразно.

Поэтому компактность системы обеспечивается совмещением клет ками каждого органа нескольких функций. Наличие материальной базы, морфологических структур для той или иной функции в не скольких органах позволяет при необходимости интенсифицировать эту функцию в значительно большей степени, чем если бы она была присуща только одному органу, и именно это значительно расширяет потенциальные возможности организма. Наконец, рассредоточение одной и той же функции по разным органам обеспечивает неизмеримо большую возможность для восстановления этой функции и сохране ния ее в случае действия патогенных факторов на один из органов.

Еще один важный источник огромных резервных мощностей ор ганизма состоит в том, что гиперплазия структур, обусловливающая приспособительную интенсификацию какой-либо одной функции, как правило, сопровождается торможением других, в данный момент не столь важных функций, т.е. автоматическим исключением из активной деятельности соответствующих этим менее важным функциям ультраструктур клеток и переходом их в состояние покоя.

Так, при интенсивной работе той или иной системы органов многие другие системы снижают интенсивность своего функционирования — возбуждение одних эмоций, как правило, сочетается с резким уг нетением других, в одной и той же клетке адаптивная интенсифика ция выработки одних ферментов обязательно сопровождается инги бированием продукции других и т.д. Это свидетельствует о том, что организму в высшей степени свойственна способность экономить материальные ресурсы и максимально концентрировать их на глав ном участке развертывания приспособительной реакции в каждый данный момент. Это свойство одинаково четко прослеживается на всех уровнях организации живой материи.

Компенсаторные и приспособительные реакции обычно активи руются сразу на всех уровнях организации лишь в тех случаях, когда имеются грубые повреждения, одномоментно выводящие из строя крупные участки органов и тканей (например, при механической травме, ожоге и т.п.). Чаще эти защитные реакции начинаются с “нижних”, глубинных уровней (молекулярного или ультраструк турного), постепенно распространяясь все “выше” по мере нараста ния повреждения. В этом отношении особого внимания заслуживают реакции, которые развертываются на внутриклеточном уровне при длительном действии слабых патогенных раздражителей. В этих слу чаях не наблюдается обычных признаков повреждения тканей, отсутствуют воспаление и другие типовые защитные реакции, и от вет организма на воздействие патогенного фактора ограничивается тончайшими внутриклеточными адаптационными перестройками, не отражающимися на гомеостазе в целом. В случае сохранения дей ствия причины, вызвавшей такие ультраструктурные перестройки, они лишь спустя длительное время начинают сопровождаться харак терными чертами того или иного патологического процесса. Речь при этом идет о конформационных изменениях генетического аппа рата и молекул белков, об адаптивной перестройке ферментных си стем и других изменениях, возникающих в ответ на патогенные воз действия. Они сопровождаются соответствующими изменениями мембранного аппарата клеток, становящимися все боле заметными по мере действия раздражителя. Этот длительный период внутрикле точных адаптационных перестроек, в течение которого осуществля ется постепенный переход от так называемого здоровья к явным патологическим изменениям тканей, в настоящее время представля ет собой чрезвычайно важный раздел патологии.

Из всего изложенного следует, что компенсаторные и приспосо бительные реакции являются важнейшими реакциями целостного организма, обеспечивающими сохранение гомеостаза как в процессе нормальной жизнедеятельности, так и при различных болезнях.

Именно эти реакции лежат в основе того, что теперь принято назы вать надежностью биологических систем. Конкретные проявления этой способности организма могут быть самыми разнообразными.

Надежность биологических систем может проявляться в стойкой не восприимчивости к инфекционным агентам (иммунитет), в способ ности нейтрализовать действие даже сильных ядов (детоксикация), в исключительной выносливости организма по отношению к физи ческим нагрузкам, колебаниям уровня кислорода во вдыхаемом воздухе, сильным перепадам температуры окружающей среды и т.п.

Во всех этих случаях в действие включаются различные системы организма, усиливают свою работу разные ткани и клеточные эле менты, продуцируются разнообразные биологически активные ве щества. Но при почти бесконечном разнообразии этих ответов орга низма на действие факторов окружающей или внутренней среды все они основываются на использовании относительно небольшого ко личества регуляторных механизмов и структурно выражаются в виде различных вариаций из ограниченного числа таких реакций, как регенерация, гиперплазия, конформационные преобразования структур, дублирование функций и изменение скоростей биологических реакций в соответствии с ритмом воздействий факторов окружающей среды.

Эти реакции являются типовыми, или стереотипными, не только потому, что с их помощью организм приспосабливается ко всему разнообразию физиологических и патогенных факторов, но и в свя зи с тем, что все они в одинаковой степени свойственны и стерео типны в своих проявлениях для всех уровней организации: молеку лярного (генетического, биохимического), ультраструктурного, клеточного, тканевого, органного, системного.

В целостном организме, в котором все взаимосвязано, взаимо обусловлено, все взаимодействует и практически нет каких-то строго изолированных реакций, интенсификация приспособительных и компенсаторных процессов в том или ином органе обязательно сопрягается с такими же реакциями в ряде других органов и систем.

В целом это способствует повышению мощности и эффективности ответа всего организма на определенное воздействие. Например, благоприятное влияние физической тренировки связано с усилени ем функции не только непосредственно ответственной за это мы шечной системы, но и с оптимизацией ее связей с респираторной, гемодинамической и другими системами организма.

В практике очень важно понимание принципиальной разницы между состоянием высокой компенсации патологических измене ний при той или иной болезни, с одной стороны, и процессом вы здоровления от нее, с другой. И в том, и в другом случае человек чув ствует себя одинаково хорошо и окружающим кажется вполне здоровым. Однако даже при полной компенсации нарушенных функций он остается больным и, что еще хуже, болезнь продолжает прогрессировать, морфологические изменения органов непрерывно нарастают. И только благодаря крайнему напряжению компенсатор ных реакций болезнь клинически не проявляется и нередко уже тя жело больной человек продолжает считаться практически здоровым.

Только когда начинают истощаться компенсаторные реакции и их уже не хватает для нейтрализации деструктивных изменений, тогда появляются первые клинические симптомы, ошибочно расценивае мые как начало болезни. На самом же деле уже имеет место деком пенсация морфологических структур и нарушение функции, т.е. не состоятельность компенсаторных реакций. Особенно трагично то, что состояние декомпенсации нередко начинает проявляться тогда, когда болезнь уже далеко заходит в своем развитии и больной неред ко становится инкурабельным.

Различие между процессами выздоровления и компенсации состоит в том, что выздоровление обычно сопровождаются ликвида цией некоторых из тех изменений, которые в динамике заболевания появились как компенсаторные. Например, нарушения гемодинами ки при врожденных и приобретенных пороках клапанов сердца ком пенсируются гипертрофией миокарда и нарастающей параллельно с ней гиперплазией его стромы и сосудов. Гипертрофия мышцы сердца позволяет организму существовать в условиях нарушенной гемоди намики. После устранения порока сердца и восстановления кровооб ращения все морфологические и функциональные изменения должны быть ликвидированы. Поэтому возможность обратимости компенса торных изменений — гипертрофии миокарда и гиперплазии его стро мы — после того, как больше нечего компенсировать, чрезвычайно важна, так как сохранение увеличенной массы мышцы сердца не может дать уже ничего, кроме опасности декомпенсации гипертро фированного миокарда. Так же нормализуется строение гипертро фированной стенки сосудов после устранения причины некоторых видов симптоматического повышения артериального давления, вос станавливается масса почки после удаления стенозирующей атеро склеротической бляшки из почечной артерии и т.д.

Вместе с тем любой компенсаторный процесс не может продол жаться бесконечно и, если сохраняется вызвавшая его причина, то продолжающаяся на всех уровнях гиперфункция поврежденных систем, т.е. их высокое и длительное напряжение, обязательно за канчивается срывом компенсации и развитием декомпенсации. В ее основе лежат дистрофические изменения клеток, связанные, в пер вую очередь, с нарастающей гипоксией из-за неадекватного разру шения митохондрий при их гиперфункции и прогрессирующим энергетическим дефицитом, переходящим в энергетическое исто щение. Постепенно разрушение внутриклеточных структур достига ет такой степени, что развиваются некробиотические изменения клеток, приводящие их к гибели. При этом следует подчеркнуть, что если в декомпенсации клетки основную роль играют внутриклеточ ные процессы, то в развитии декомпенсации органа наряду с этим не меньшее значение имеет и состояние общерегуляторных механиз мов работы этого органа в системе целостного организма.

Однако неизбежный финал всякого компенсаторно-приспособи тельного процесса при сохраняющемся заболевании в виде деком пенсации органа вовсе не снижает значения этого процесса как важ нейшей защитной реакции, позволяющей человеку полноценно жить порой в течение десятков лет;

а при оказании ему медицинской помощи, нередко радикальной, в большинстве случаев создает воз можность полностью избавить человека от болезни. И даже в неизле чимых случаях компенсаторные и приспособительные реакции поз воляют на тот или иной срок продлить жизнь человека. Поэтому все рассуждения о “несовершенстве” или об “относительной целесооб разности” компенсаторных и приспособительных реакций, так же как и любых других реакций и процессов в организме, очевидно лишены смысла, т.к. в организме все исключительно совершенно и целесообразно. “Несовершенного” просто не может быть, ибо все, что несовершенно, как показывает весь опыт биологии, погибает в хо де эволюции жизни на Земле. Все представления о “несовершенстве” тех или иных процессов основываются на одной предпосылке — может ли этот процесс привести больного к смерти? Но такая поста новка вопроса некорректна и неприемлема, ибо человек смертен от рождения и в этом также заложен глубочайший биологический смысл.

Все реакции организма, в первую очередь приспособительные и компенсаторные, так или иначе направлены на сохранение биоло гического вида, ибо вид — бессмертен, а индивид должен умереть.

Поэтому и приспособительные, и компенсаторные реакции направ лены, в принципе, лишь на продление жизни человека, прежде всего больного. И с этих позиций они, разумеется, совершенны, так как всегда выполняют свое назначение, компенсируя нарушенные функции в течение того или иного срока. А смерть больного связа на с большим количеством самых разнообразных факторов, кото рые могут сделать компенсаторно-приспособительные реакции не достаточными на определенном этапе болезни или в определенный период жизни человека и не более того. Поэтому рассуждения о “несовершенстве”, “относительной целесообразности”, “атавизме” процессов, протекающих в органах и тканях, а также в организме в целом, есть результат недостаточности наших знаний и понимания биологии жизни на современном этапе развития науки.

Знание и понимание приспособительных и компенсаторных процессов, возникающих в организме при заболеваниях, имеет огромное значение для практической медицины и должно использо ваться врачами в их повседневной работе, так как усилия врачей и смысл этих реакций совпадают. Биологическая целесообразность компенсации и приспособления, как уже указывалось, заключается, прежде всего, в нейтрализации и уничтожении патогенного агента, в ликвидации вызываемых им повреждений органов и тканей и вос становлении гомеостаза. Эти же цели определяют действия врача с древнейших времен и до наших дней, они же будут обусловливать его действия и в дальнейшем.

Однако врач может регулировать динамику компенсаторных и приспособительных реакций. Так он поступает, вскрывая, напри мер, абсцесс или санируя плевральную полость, активно способст вует завершению воспалительного процесса, ограничивает с помо щью антибиотиков размеры очага пневмонии, ликвидируя абсцесс мозга, предотвращает прорыв гноя в его желудочки и т.п. Своевре менно устраняя основную причину болезни, он тем самым преду преждает декомпенсацию гипертрофированного органа. И чем глубже врач познает сущность процессов жизнедеятельности, тем успешнее удается ему предупредить срыв компенсаторных реакций и их пере ход в свою противоположность, т.е. в патологию.

Вместе с тем между действиями врача и компенсаторно-приспо собительными реакциями имеется, образно говоря, определенный антагонизм. Он заключается в том, что в патологии компенсаторные и приспособительные реакции организма, сдерживая болезнь, но не ликвидируя ее, долгое время маскируют патологический процесс, делают его незаметным для врача и самого больного, и тем самым не только не способствуют, но и препятствуют его своевременному рас познаванию. Благодаря им, болезнь не может проявить себя в той стадии, когда она бывает еще радикально излечимой. В этом дуализм и диалектика приспособительных и компенсаторных реакций.

В этих условиях главной задачей врача становится разработка мето дов и мероприятий, позволяющих ему проникнуть в сущность бо лезни через мимикрию компенсаторных и приспособительных реак ций, которые могут быть барьером на пути ранней диагностики болезней человека. Поэтому, проблема компенсации нарушенных функций является, по выражению И.В.Давыдовского, “центральной проблемой клинической медицины”.

Оснащение лекции Макропрепараты: атрофия почки, бурая атрофия сердца, гипер трофия сердца, гипертрофия мочевого пузыря, рубец в миокарде, рубцы в почке, акромегалия, слоновость.

Микропрепараты: бурая атрофия миокарда, грануляционная ткань, метаплазия слизистой оболочки желудка, метаплазия соеди нительной ткани в кость, метаплазия эпителия бронха, железисто кистозная гиперплазия эндометрия, жировая дистрофия миокарда.

Электронограммы: гиперплазия митохондрий кардиомиоцита, гигантская митохондрия, стадия инициальной гиперфункции мио карда, стадия энергетического истощения миокарда, кластеры митохондрий кардиомитоцитов.

Лекция № ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ.

ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ Определение и номенклатура. Определение опухолевого роста.

Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухолевого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль.

R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как “пато логическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным рос том, который сохраняется даже после прекращения действия факто ров его вызывающих”.

J.A.Ewing (1940) и Н.С. Pilot (1986) в дефиниции злокачествен ной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свой ством является “наследственно обусловленный автономный рост”.

А.И.Струков и В.В.Серов (1995) дают определение злокачест венной опухоли как “патологического процесса, характеризующе гося безудержным размножением (ростом) клеток... Автономный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли”.

Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза.

М.А.Пальцев, Н.М.Аничков (2001) определяют опухоль как “патологический процесс, представленный новообразованной тка нью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки”.

Все перечисленные определения дополняют одно другое и под черкивают основное свойство опухоли — “автономный” рост, то есть рост, не управляемый обычными стимулами со стороны организма — опухоленосителя, а подчиняющийся автономной регуляции самой опухолевой клеткой и ее стромой, а также то, что первоисточ ник такого нарушения роста находится в повреждении генома сома тической клетки. Кроме того, в опухолях обнаруживается выражен ное в разной степени нарушение созревания и дифференцировки клеток, а также нарушение динамического равновесия между про цессами пролиферации и их гибели. Сама же смерть опухолевых клеток, особенно путем незавершенного апоптоза, не заканчиваю щегося фагоцитозом, может стимулировать рост опухоли за счет высвобождения из распадающихся апоптозных телец митогенети ческих факторов.

Доброкачественные и злокачественные опухоли. Существует два типа опухолей в зависимости от степени их зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать:

доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли построены из зрелых дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на гра нице с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления и не дают метастазов. Название доброкачественных опухолей образуется из корня названия исход ной ткани с прибавлением окончания “ома”.

Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злока чественные опухоли из эпителия называются раком или карциномой, из производных мезенхимальной ткани — саркомой. Разбирая зако номерности опухолевого роста, нам придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.

Кроме того, обнаружены опухоли, обладающие чертами как доброкачественных (например, построены из зрелых дифференци рованных клеток), так и злокачественных (инвазивный рост, реци дивирование). Такие опухоли называются пограничными.

Номенклатура. Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используются в литературе в качестве синонима для понятия опу холь: неоплазма (neoplasm);

бластома (blastema);

тумор (tumor);

онкос (oncos). Для обозначения доброкачественных опухолей из эпителия используют термин эпителиомы, а злокачественных опу холей из эпителия — рак или карцинома (cancer, carcinoma), злока чественных опухолей мезенхимального происхождения — саркома (sarcoma).

Эпидемиология опухолей. Злокачественные опухоли представля ют собой серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в современном обществе. Число новых слу чаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн человек, из которых 2 млн больных погиба ют ежегодно, 2 млн — регистрируются вновь. В России смертность от злокачественных новообразований стоит на третьем месте после смертности от инфекционных болезней и сердечно-сосудистой патологии (табл.11.1).

Таблица 11. Злокачественные новообразования в Российской Федерации 1995 279,1 5,6 35,5 12,5 44,7 48,0 15,1 12, 1996 288,0 5,7 35,4 12,9 44,8 50,0 15,1 12, 1997 294,7 5,6 35,0 13,3 44,9 52,0 15,2 12, 1998 302,0 5,5 34,7 13,9 44,4 55,1 15,4 13, 1999 303,0 5,4 33,5 14,3 44,3 57,6 15,8 13, Уровень заболеваемости и смертности от злокачественных ново образований отличается в разных странах мира, что объясняется раз личиями в экологической обстановке, этнических привычках и на следственности. Так, например, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смерт ность от рака молочной железы и предстательной железы в Японии составляет 1/4 и 1/5 от соответствующих показателей в США.

Различия в частоте развития той или иной опухоли часто могут быть связаны с генетическими особенностями определенных групп населения и с различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, работающие и живущие вблизи вредных производств и перенесшие туберкулез. Различия могут ни велироваться при изменении условий жизни. Так, например, амери канцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное население.

В последние годы в эпидемиологической ситуации по заболе ваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тенден ций. Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира;

50% погибших от онкологических забо леваний проживали в развитых странах. Онкологические заболе вания многие годы уверенно занимают 2-e место в структуре при чин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку имеется тенденция к снижению смертности от последней, то опу холи имеют явный шанс стать лидером среди причин смерти в XXI тысячелетии.

Годы Всего Пищевода Прямой кишки Легких Молочной железы Шейки матки Желудка Гемобластозы Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных раком со ставляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли превратились в геронтологическую проблему.

В-третьих, установлены половые различия по частоте и структу ре заболеваемости злокачественными опухолями между мужчинами и женщинами. В среднем, заболеваемость неоплазиями среди муж чин выше в 1,5 раза, чем среди женщин, а в старших возрастных группах более чем в 2 раза. В структуре заболеваемости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легкого, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стабилизация уровня забо леваемости раком легкого и значительный рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин первые три места делят между собой рак молочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация несколько отлична. У мужчин наиболее частыми являются рак легкого, желудка, кожи;

у женщин — рак молочной железы, кожи и желудка.

В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от онколо гических заболеваний постоянно меняется в связи с учащением одних опухолей и снижением заболеваемости другими опухолями.

В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использо ванием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим контролем за выбро сом бензапирена и других канцерогенных веществ в атмосферу, про изошла стабилизация показателей заболеваемости раком легкого.

Этиология и патогенез опухолей. Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются кан церогенными факторами, или канцерогенами. Выделяют три ос новных группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиационные) и вирусные. Полагают, что 80—90% злокачествен ных опухолей являются результатом неблагоприятного воздейст вия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи таться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза.

Среди причин развития опухолей человека и животных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основными теориями являются:

химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно генетическая, инфекционная и полиэтиологическая. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория “эмбриональных зачатков”.

Теория физических канцерогенов. К физическим канцерогенам отно сятся три группы факторов: солнечная, космическая и ультрафиолето вая радиация;

ионизирующая радиация и радиоактивные вещества.

Солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация являются самыми распространенными канцерогенны ми факторами, с которыми приходится сталкиваться человеку. Име ются убедительные экспериментальные доказательства и клиничес кие наблюдения канцерогенного эффекта солнечной радиации.

Известны факты о предрасположенности к развитию меланом у жи телей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экра ном, защищающим клетки кожи от мутагенного воздействия ультра фиолета. Мутагенное действие ультрафиолета подтверждается также наблюдениями за больными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, осуществляющих репарацию ДНК.

В результате не происходит удаления мутированных участков ДНК, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как “ионизирующей”, так и неио низирующей радиации (схема 11.1). Актуальность этой про блемы стала особенно высокой во второй половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядерными испы таниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).

Эпидемиологические данные, подтверждающие канцерогенное воздействие радиации, касаются использования рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промы шленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бом бардировку и аварии на АЭС.

Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. На заре применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам на значались необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухо лей рук у рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокаче ственных опухолей у детей, матери которых проходили рентгенов ское обследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и небесспорны, хорошо известно, что ткани плода обладают особо высокой чувствительностью к рентгеновскому облучению.

Схема 11. Радиационный канцерогенез РАДИАЦИОННЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Сохранная клетка Клетка с мутантным р53 или (дикий тип p53) потерей двух аллелей р Повреждение ДНК Повреждение ДНК Активация p53 и связывание Отсутствие инактивации р ДНК зависимых генов Отсутствие Нарушение транскрипции Отсутствие ареста репарации клеточного ДНК цикла GADD р21 (блок bax (Репарация CDK) ДНК) Мутантные клетки Неудачная Арест в G репарация ДНК Дополнительные мутации Репарация ДНК Апоптоз Злокачественная трансформация клеток Нормальная клетка Злокачественная опухоль Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием радио активного газа радона, был впервые описан у шахтеров урановых руд ников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих циферблаты часов люминесцирующими красителями, также связана с накопле нием в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живу щих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топ лива.

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардировка японских городов во время II Мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и на Маршалловых остро вах, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС привели к резко му росту онкологических заболеваний среди пострадавшего насе ления. Был отмечен в несколько раз рост развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, осо бенно у детей. Поражение щитовидной железы связывают с избира тельным накоплением в ее ткани радиоактивного йода, образующе гося в ходе ядерных цепных реакций.

Сейчас становится ясным, что канцерогенное действие радиа ции может суммироваться с другими канцерогенными агентами — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экспе риментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).

Подводя итог разделу о физических канцерогенных агентах, следует подчеркнуть, что, как и химические канцерогены, они реа лизуют канцерогенное действие через повреждение ДНК генома клеток.

Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие поли поза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмерные коли чества лекарств. Sir Percival Patt (1775) первый дал описание рака мошонки у трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказано, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в обла сти химического канцерогенеза проводятся на лабораторных живот ных и в клеточных культурах, тем не менее есть наблюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами могут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми кра сителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинилхлоридного производства и др.

Канцерогенные агенты подразделяются на две большие группы:

генотоксические и эпигенетические в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК. К генотоксическим канцерогенам относят ся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенетические химические канце рогены не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и другими.

В свою очередь часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаимодействовать с ДНК, поэтому они называются пря мыми. Другие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приоб ретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Последний вид генотоксических канце рогенов называется непрямым. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клет ки, таких как монооксигеназной ферментной системы, основным действующим компонентом которой является цитохром Р-450-гемо протеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, катализирующих реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алки лирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина.

Образование алкилгуанина может приводить к точковым мутациям в геноме клетки. Названные ферментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почеч ного эпителия и др. клетках.

Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота триптофан, некоторые стероидные гормоны, перекиси липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболе вания, а также хронические гипоксические состояния.

Химический канцерогенез имеет многоступенчатый ха рактер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и про грессии опухоли (схема 11.2). Каждая из стадий требует специальных этиологических факторов и отличается морфологическими проявле ниями. В стадию инициации происходит взаимодействие генотокси ческого канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестрой ки. Однако для злокачественной трансформации этого недостаточно.

Последняя обеспечивается действием еще одного повреждающего Схема 11. Химический канцерогенез ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕН Детоксикация Активация Экскреция метаболизма Электрофильные Детоксикация метаболиты Нормальная Репарация ДНК клетка Связывание с ДНК Изменение структуры ДНК Смерть клетки Стойкие изменения ДНК Пролиферация клеток с нарушением дифференцировки Иммортализация клеток Предопухолевый клон Дополнительные мутации Злокачественная трансформация клеток Злокачественная опухоль ИНИЦИАЦИЯ ПРОМОЦИЯ агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, используемое на 2-й стадии, называется промотором. В качестве промоторов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцерогенами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности введения и дозы, хотя и нет пороговой минимальной дозы, когда канцерогенный агент может считаться безопасным. Инициация является необрати мым процессом. Кроме того, эффект от действия различных химиче ских канцерогенов может суммироваться.

Резюмируя данные по химическому канцерогенезу, следует под черкнуть, что для реализации своего действия химические канцеро гены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреж дения.

Инфекционная теория — вирусный и микробный канцерогенез.

Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (1968).

Согласно данной теории ряд опухолей может развиться под дейст вием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами.

Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у живот ных-реципиентов. Таким способом в 1908 г. Ellerman и Bang впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный вирус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное открытие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удо стоен Нобелевской премии. В 30-е годы Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, а Shope — вирус папилломы кролика. После этих основополагающих исследований начался лавинообразный поток работ по идентификации онкогенных вирусов. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только живот ным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна—Барр), назофарингеальной карцино мы (вирус Эпстайна—Барр), папилломы и рак кожи гениталий (ДНК вирус папилломы человека), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-вирус HLTV I) и др. (схема 11.3). Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

ДНК-онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые им для репликации вируса, вторая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-онковирусы встраиваются Схема 11. Инфекционный канцерогенез Канцерогенез при EBV инфекции Инфицирование Взаимодействие EBV EBV c CD21 рецепторами на В-клетках Нарушение Поликлональная В-клеточная иммунорегуляции активация Мутации (транслокации) в хромосомах 8, Появление мутантного Мутации N-ras клона Рост мутированного клона:

лимфома Беркитта полностью или частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной меха низм смерти инфицированной клетки связан с разрушением ее мем браны в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предполо жение, что при попадании ДНК-онковируса в чувствительные клетки только в одном из миллиона случаев возникает злокачествен ная трансформация клетки. К ДНК-онковирусам относятся адено вирус, вирус герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают раз личные инфекционные болезни, нежели опухолевый рост.

РНК-онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С не приводят к разви тию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существу ют в организме хозяина годами, не вызывая при этом никаких патоло гических изменений. Все РНК-онковирусы подразделяются на быстро- и медленно трансформирующие. Геном РНК-вирусов имеет три группы генов gag, кодирующих белки вируса, pol — обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина, env — белки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают ее в основном путем отпоч ковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК вирусы весьма эффективными в отношении трансформации клеток.

Сейчас известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки.

Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что ви русы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов виру сов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачественной трансформации.

Helicobacter pylori — бактерия, обитающая в полости желудка в норме и приспособленная к условиям жизни в кислой среде, при знана этиологическим фактором развития лимфом маргинальной зоны — мальтом. При этом хроническая инфекция Helicobacter pylori индуцирует появление реактивных Т-лимфоцитов, продуци рующих цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов.

В пролиферирующих В-лимфоцитах со временем накапливаются мутации, приводящие к их злокачественной трансформации, тогда рост приобретает моноклональный характер и не регулируется Т-клетками. В литературе обсуждается также роль Helicobacter pylori в возникновении рака желудка.

Роль наследственности. Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком легких среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем сре ди белого, что связывают с различиями в наследственной предрас положенности. Большая группа опухолей детей имеет явное наслед ственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса, пигментная ксеродерма и гепатобластома. В семьях больных дан ными опухолями обнаруживают специфические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобластомы коррелирует с обнару жением делеции 13-й хромосомы с потерей гена Rb, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеродерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором в 1000 раз возрастает риск развития рака кожи.

С наследственными факторами связывают возникновение опу холей при синдроме атаксии-телеангиоэктазии (высокая частота лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неопла зиях 1-го и 2-го типов. Установлено, что рак молочной железы, тол стой кишки и почек нередко регистрируется в определенных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в пе редаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

Полиэтиологическая теория объединяет все другие теории, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать разные этиологические факторы.

Кроме того, эффект всех известных канцерогенов может суммиро ваться и усиливаться.

Достижения экспериментальной и клинической онкологии ХХ в.

позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреляций определенных хромосом ных мутаций с некоторыми типами опухолей;

2) развитием опухоле вого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогеннных виру сов;

3) обнаружением мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

Молекулярные основы канцерогенеза. Рассматривая различные теории развития опухолей, поражаешься тому факту, что разнооб разные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам свое го действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стал рассматриваться как генетическое заболе вание. Генетические перестройки могут происходить под действием канцерогенных агентов как в соматической, так и в половой клетке.

При этом четыре класса генов являются мишенями канцерогенных агентов: протоонкогены — регуляторы пролиферации и дифферен цировки клеток;

гены — супрессоры опухолей (антионкогенов), ингибирующие пролиферацию клеток;

гены, участвующие в гибе ли клеток путем апоптоза;

гены, отвечающие за процессы репара ции ДНК.

Клеточные онкогены — промоторы опухолевого роста. Современ ное представление о канцерогенезе связывают с возможностью раз личных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 11.4). Связь Схема 11. Распределение онкопротеинов в клетке Онкобелки ГДФ Онкопротеины — с активностью аналоги факторов ГТФ мелкомолекуляр роста c-sis c-ras ного G-протеина Аденилат c-ras циклаза АТФ АМФ Онкопротеины — аналоги c-mas Протеинкиназа С Онкобелки с активностью рецепторов ядерных транскрипционных c-erb-B факторов c-jun c-fos c-fms Митохондрии c-myc c-myb Bc 1- семейство c-ros Онкобелки ДНК c-fims с тирозинкиназной c-bcl- активностью c-src c-abl c-fes c-mos c-raf Онкобелки с серинтреонин-киназной активностью канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как имен но эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

В 1976 г. Stechellen с соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector с соавт. у мле копитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном — протоонкогенов.

Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превра щение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза (схема 11.5). Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференци ровке клеток в очагах репаративной регенерации.

Схема 11. Механизмы активации протоонкогенов ПРОТООНКОГЕН Усиление экспрессии Точковые (встраивание энхансера Амплификация мутации при транслокации хромосом) Превращение протоонкогена в клеточный онкоген (доминантный признак) Усиленный несбалансированный синтез онкопротеинов Гиперплазия и дисплазия с нарушением дифференцировки и последующей иммортализацией клеток Злокачественная трансформация клеток, инвазивный рост опухоли, метастазирование Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называ ются онкобелками, или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные в настоящее время онкопротеины принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с эле ментами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки могут быть подразделены на: онкобелки-гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.);

онкобелки-гомологи рецепторов факторов роста (c-erbB, c-erbA и др.);

онкобелки, связанные с работой рецеп торов — аналоги G-белка (c-ras), и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);

онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоон когены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов: инсерци онная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных);

активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном;

активация путем амплифика ции (умножении копий) протоонкогена;

активация при точковых мутациях протоонкогенов.

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и реже ДНК-вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены.

Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или энхан сера, выполняющих роль активаторов онкогенов.

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков 8-й и 14-й хромосом. В результате участок хромосомы 8q24, со держащий c-myc, транслоцируется на участок 14-й хромосомы 14q32, в зону действия гена тяжелых цепочек иммуноглобулинов. В 10% случа ев встречается другой вариант реципрокной транслокации с встраива нием участка 8q24, несущего c-myc, во 2 хромосому, вблизи генов легких цепочек иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов высту пают в роли энхансеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.

Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется спе цифическим генетическим дефектом — Филадельфийской хромосо мой, которая образуется в результате реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами. Участок 9-й хромосомы, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте 22-й хромосомы, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которо го обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные ге ны, так и целые участки хромосом. При этом могут обнаруживаться добавочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для c-myc и с-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38% случаев и кор релирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкопро теина с-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухолевыми клетками (ТФР), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.

Гены — супрессоры рака. В геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречающейся детской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20000 детей). 60% ретинобластом развиваются спорадически, а 40% описываются как наследственные опухоли с ау тосомно-доминантным типом наследования. В случаях наследствен ного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной алле ли. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохран ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы по теря Rb затрагивает сразу обе аллели (схема 11.6).

Молекулой 1995 г. назван ген-супрессор р53. Существует две формы антионкогена р53: “дикая” (неизмененная) и мутированная.

В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накоп ление мутированной, или “дикой” формы, р53 в избыточном коли честве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточ ного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.

Схема 11. Мутации гена-супрессора Rh в развитии ретинобластомы СПОНТАННАЯ СЕМЕЙНАЯ РЕТИНОБЛАСТОМА РЕТИНОБЛАСТОМА Спонтанная Унаследованная мутация Rb мутация Rb в одной во второй 13-й из 13 хромосом хромосоме Спонтанная Спонтанная мутация Rb мутация Rb во второй 13-й в одной из хромосоме хромосом Мутации Rb в обеих 13 хромосомах РАЗВИТИЕ РЕТИНОБЛАСТОМЫ Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (схема 11.7). Активация р53 на фоне активации клеточных онкоге нов c-fos и c-myc приводит опухолевые клетки к смерти, что и на блюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации.

Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне уси ления экспрессии c-fos, c-myc и всl-2, наоборот, заканчивается уси лением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

Гены — регуляторы апоптоза. Апоптоз — генетически запрограм мированная смерть клеток в живом организме происходит и при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и индуцированным различными терапевтическими воздействиями.

Из известных генов-регуляторов апоптоза наиболее изученными Схема 11. Контроль клеточного цикла геном-супрессором р Повреждение ядерной ДНК клетки Мутантный р (доминантный “Дикий” р признак) Стимуляция деления клетки Повышение экспрессии с поврежденным геномом “дикого” р мутантным р Деление клетки Блок клеточного цикла с поврежденным в Gl-фазу геномом Апоптоз Репарация Нестабильный клетки ДНК геном Опухолевый рост Возвращение клетки в клеточный цикл являются клеточные онкогены семейства bcl-2, c-myc и ген- супрес сор р53. Гиперэкспрессия bcl-2 в опухолевых клетках предохраняет их от апоптоза и тем самым поддерживает рост опухоли. Подобные изменения зарегистрированы в В-клеточной фолликулярной лим фоме, в мелкоклеточной раке легкого и других. При этом гиперэкс прессия bcl-2 в В-клеточной фолликулярной лимфоме обусловлена его транслокацией t (14;

18) в зону локуса активно работающих генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Другим примером может служить гиперэкспрессия в раке легкого мутантного р53, не способного вызывать апоптоз в опухолевых клеток и, напро тив, стимулирующего их пролиферацию.

Гены репарации ДНК. Гены, отвечающие за репарацию повреж денной ДНК, являются основными факторами антибластомной защиты, работающими на уровне генома клетки. Значение их велико, поскольку они регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, поврежденной в ходе пролиферации клеток или в результате действия канцерогенных агентов. Потеря, мутации или наследст венный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению му таций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Подоб ные ситуации описаны при ряде наследственных заболеваниях:

неполипозном раке толстой кишки (синдром Линха I и синдром Линха II) с аутосомно-доминантным типом наследования, пиг ментной ксеродерме, синдроме Блума, анемии Фанкони и атаксии — телеангиоэктазии.

У пациентов с наследственным неполипозным раком толстой кишки обнаруживается дефект одного из генов репарации ДНК — hMSH2 или hMSH1. При пигментной ксеродерме вследствие дефек та генов репарации ДНК не происходит удаление мутированных уча стков ДНК, образующихся под действием ультрафиолетового облу чения, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

Основные свойства опухолей. Автономность. Основными свойст вами опухолей являются: автономный рост, наличие атипизма, спо собность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организ ма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности, клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный меха низм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онко белки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют рос товой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером пара кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулинопо добного фактора роста (ИПФР) 2 фибробластами стромы рака лег кого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и имморта лизации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и пара кринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, посколь ку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значи тельной степени. Они растут быстро, прорастая прилежащие нор мальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани.

Патология митоза и апоптоза. В опухолевой ткани наблюдает ся патология митоза, регистрирующаяся в гистологических и ци тологических препаратах, а также при проточной цитофотомет рии. Митотический цикл состоит из пяти фаз (G0, G1, S, G2, M), так же как и в нормальных клетках. При этом длительность митотичесого цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или даже больше по сравнению с аналогичными зрелыми неопухолевыми клетками.

Фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток.

Нарушение регуляции процессов митоза и апоптоза в опухоле вых клетках приводит к возникновению их дисбаланса. До настоя щего времени описаны два варианта дисбаланса между пролифера цией и спонтанным апоптозом при опухолевом росте.

1. Недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов наблюдается при гиперпласти ческих процессах, опухолевом росте. Снижение уровня апоптоза в тканях способствует выживанию мутированных клеток и может способствовать развитию опухолей, что наблюдается при мутациях p53 и в гормонально-зависимых карциномах молочной железы, предстательной железы и яичника. Недостаточный апоптоз “запре щенных” клонов и активированных по каким-либо причинам В-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела, может приводить к развитию аутоиммунных болезней;

2. Незавершенный апоптоз в связи с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец, обнаруженный при раке легкого (Коган Е.А. с соавт. 1998, 1999;

Пальцев М.А. с соавт., 2000).

Незавершенный характер апоптоза без последующего фагоцитоза апоптозных телец можно считать проявлением его патологии при опухолевом росте. J.F.R. Kerr и ряд других авторов, изучавших апоп тоз при различных патологических процессах, показали, что, как правило, апоптоз завершается немедленным фагоцитозом апоптоз ных телец, чем, возможно, и объясняется отсутствие воспалитель ной реакции вокруг апоптозных телец. Эти же авторы считают, что в ряде случаев апоптозные тельца могут подвергаться вторичному аутолизу за счет собственных лизосомальных ферментов с образова нием постапоптозного детрита, не отличимого от некротического.

В свою очередь, незавершенный апоптоз в связи с последующим аутолизом апоптозных телец, приводящим к выходу клеточных онкогенов, факторов роста и цитокинов, может являться мощным источником митогенетических факторов, стимулирующих пролифе рацию сохранных живых опухолевых клеток. Таким образом, можно предположить, что незавершенный апоптоз в раке легкого с после дующим аутолизом апоптозных телец может еще в большей степени стимулировать рост опухоли.

Таким образом, рост опухолевой ткани обеспечивается, в основ ном, за счет увеличения фракции делящихся клеток, дисбаланса между митозом и апоптозом, а также незавершенным характером апоптоза.

Атипизм опухоли. Атипизм происходит от греч. Atypicus — отклонение от нормы. Помимо термина атипизм используются также такие понятия, как анаплазия (возврат к эмбриональному этапу развития) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани).

Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя мно гие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной.

В опухолях выделяют четыре вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный.

Морфологический атипизм, или атипизм струк туры опухоли выражается в том, что ткань опухоли не повторя ет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения.

Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тка невым и клеточным. Тканевой атипизм выражается в изменении соот ношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладани ем паренхимы, изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины.

Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплаз матического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядры шек. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов.

При электронно-микроскопическом исследовании клеточный ати пизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, умень шением количества ядерных пор, что может способствовать разоб щению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ульт раструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клеткой.

Структурные изменения затрагивают все компоненты опухоле вой клетки — ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелет, что называется морфологическим атипизмом опухоли. Ядра опухо левых клеток, как правило, увеличены, полиморфны, их контуры изрезаны. Их структура изменена, они имеют неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом увеличивается относительное содержание гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с эухроматином, построенным из активно работающей ДНК. Умень шение содержания активно работающей ДНК, а следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в функциональном отношении опухолевая клетка очень прими тивна, требует генетического и метаболического обеспечения, в ос новном процессов роста и размножения. Увеличение размеров ядра происходит за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообра зований. В ядрах могут обнаруживаться разнообразные включения:

вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.

Наблюдаются также изменения ядрышек — увеличение их размеров, количества, появление “персистирующих” ядрышек, не исчезающих во время митозов, увеличение размеров ядрышково го организатора, в котором сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную ДНК. Поэтому изменения данной уль трастуктуры происходит параллельно с изменениями белково-син тетической функции клетки. Ядерная мембрана опухолевых клеток бедна ядерными порами, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплазмой.

Описанные структурные изменения ядер опухолевых клеток сочетаются с хромосомными и генными перестройками: хромосомными аберрациями (количественными и качественными изменениями хро мосом), генными мутациями с нарушением процессов репарации ДНК, активацией протоонкогенов и супрессией или потерей генов супрессоров опухолевого роста. Хромосомные аберрации представ лены потерей или избытком каких-либо хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокацией, делецией и редупликаци ей хромосом.

Классическим примером реципрокной транслокации хромосом с активацией при этом протоонкогенов являются лимфома Беркит та и хронический миелолейкоз. Делеция, или нетранскрипционная перестройка, характеризуется потерей генетического материала.

Примером служит делеция в хромосоме 11 при опухоли почек Вильмса и в хромосоме 13 при ретинобластоме. В ретинобластоме при этом происходит потеря антионкогена Rb. При лейкозах описа ны делеции хромосом, опережающие на несколько лет развитие лей коза. Редупликация хромосом часто сочетается с процессами транс локации и делеции. При хроническом миелолейкозе помимо маркерного признака в виде филадельфийской хромосомы, напри мер в стадию обострения, нередко наблюдается также полисомия по хромосомам 8, 17 и 19. Увеличение частоты неоплазм с возрастом связывают с накоплением в соматических клетках мутаций и с воз растной дерепрессией репарации ДНК.

Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складча тостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигурации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок концентрируются рецепторы, способные воспринимать канцерогенные агенты. Эндоплазматический ретикулум в опухолевых клетках может быть развит в разной степени, что отража ет белоксинтетическую функцию. Усиление анаэробного гликолиза сопровождается уменьшением количества митохондрий в опухолевых клетках, а также крупных и гигантских митохондрий с нарушенной ориентацией крист. В то же время имеется небольшое количество типов опухолей с высоким содержанием митохондрий в цитоплазме (онкоци томы, зернистоклеточный почечно-клеточный рак).

Особенности цитоскелета опухолевой клетки обусловлены неупорядоченностью расположения его компонентов. Микротру бочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно локализуются под цитолеммой. Перестройки в цито скелете нарушают работу интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, что отражается на межклеточных взаимодействиях, обес печивает процессы инвазивного роста и метастазирования.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкаче ственным опухолям свойственен только тканевой атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.

Биохимический атипизм проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при бы стром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрируется уси ленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, умень шение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в фа культативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимичес кий атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммунногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм опухоли связан с появлением в ней особых антигенов. Г.И. Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов: 1) антигены вирусных опухолей идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;

2) антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

3) изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;

4) онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, раково-эмбрио нальный антиген и др.);

5) гетероорганные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экс периментальными, так и клиническими данными. Эксперименталь но показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксичес ких Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой мишенью только при наличии комплементарности по системе глав ного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных не оплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеоген ной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и имунногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.

Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опу холей проявляется наличием опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также утратой некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формирова нию к ним толерантности.

Функциональный атипизм характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойствен ной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференциро ванного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать сек рет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.

Оснащение лекции Макропрепараты: остеосаркома, доброкачественная опухоль, тератома.

Микропрепараты: Bcl-2 в раке легкого (иммуногистохимия), р в раке легкого (иммуногистохимия), Rb в раке легкого (иммуногис тохимия), апоптоз в раке легкого (иммуногистохимия), фиброаденома молочной железы, аденокарцинома молочной железы, недифферен цированный рак желудка, мелкоклеточный рак легкого, фиброма пишевода, фибросаркома, саркома Капоши, крупноклеточный рак легкого (цитология), рак шейки матки (цитология).

Электронограмма: ультраструктурный атипизм.

Лекция № ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ.

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ. ИНВАЗИЯ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОПУХОЛЕЙ.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ.

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ ИЗ ЭПИТЕЛИЯ И ОПУХОЛЕЙ ИЗ ТКАНЕЙ — ПРОИЗВОДНЫХ МЕЗЕНХИМЫ Прогрессия и морфогенез опухоли. Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработана L.Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных ста дий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории. С послед ней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачествен ность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существова ния активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов, что откладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро вании жизни онкологических больных.

Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется, и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является разви тие метастазов, справедливо, и будет более подробно рассмотрено в разделе по метастазированию.

Разбирая морфогенез опухолей, необходимо остановиться на че тырех вопросах. 1. Возникает ли опухоль без каких либо предшеству ющих изменений сразу с места в карьер de novo- или же стадийно?

2. В случае стадийного развития опухоли, какова сущность этих ста дий, в том числе и процесса метастазирования? 3. Развивается ли не оплазма из одной трансформированной клетки, и тогда все опухоле вые клетки относятся к одному клону, или же опухолевому росту предшествует трансформация многих клеток? 4. Каково взаимодей ствие опухоли и организма-опухоленосителя? Стадийность морфо генеза опухолей.

Теории опухолевой трансформации. На первые два вопроса о раз витии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачко образной и стадийной трансформации. В соответствии с теорией скачкообразной трансформации H.Ribbert, M.Borst и B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирус ного канцерогенеза, а также разнообразные клинические наблюде ния. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусно го канцерогенеза. В подавляющем же большинстве эксперименталь ных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом развитии опу холей.

Теория стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана отечественным ученым онкологом-экспери ментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых выска зался о решающем значении мутации соматических клеток в проис хождении злокачественных опухолей. В 60-х гг., изучая эксперимен тальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухолей, три из ко торых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гипер плазия, 2) диффузная гиперплазия, 3) доброкачественная опухоль, 4) злокачественная опухоль.

В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфоге неза злокачественных опухолей, среди них выделяют: 1) стадию пре допухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии;

2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте);

3) стадию инвазивного роста опухоли;

4) стадию метастазирования.

Предрак и рак in situ. Вопрос о взаимоотношении доброкачест венных и злокачественных опухолей решается неоднозначно. Бес спорно, существуют доброкачественные опухоли, которые могут трансформироваться в злокачественные. Примером могут служить аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развива ются фокусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злокаче ственные аналоги.

Предопухолевая дисплазия. Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиальных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме.

К предопухолевым процессам в настоящее время относят д и с п л а с т и ч е с к и е п р о ц е с с ы, которые характеризуются развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах.

Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в па ренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии регистрируются изменения состава внеклеточного мат рикса, появление клеточного инфильтрата, фибропластическая ре акция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов, утолщается базальная мембрана, накапливаются определенные типы коллагенов и появляются лимфоидные инфильтраты. В случае предлейкоза происходит увеличение процента бластных клеток до 9%.

Помимо стереотипных проявлений дисплазии как предопухолевого процесса в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем говорится в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предше ствующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисре генерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атро фии не случайно, так как и тот, и другой процессы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онко генов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуациях активация данных генов приводит в апоптозу и атрофии без или в сочетании с диспла зией, в других — к пролиферации без или в сочетании с дисплазией.

На стадии дисплазии регистрируются перестройки в работе он копротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезив ных молекул как методами имунногистохимии, так и молекулярной биологии. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними метода ми диагностики предопухолевых изменений.

Инвазия. Стадия неинвазивной опухоли. Прогресси рование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к последующим генетическим перестройкам и злокачест венной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел еще не имеет своих сосудов.

Причина последнего неизвестна. Высказывается предположение о связи с малой массой опухоли, что ведет к недостаточной продук ции факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование в опухоли. Однако представляется более верной точка зрения об от сутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осуществления инвазивного роста.

В случае рака стадия роста опухоли “самой в себе” без разруше ния базальной мембраны и без образования стромы и сосудов назы вается стадией рака на месте — cancer in situ- и выделяется в самосто ятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется инфильт рирующим ростом. В опухоли появляется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухо левых клеток. Инвазия опухоли протекает в четыре фазы и обеспе чивается определенными перестройками: потерей межклеточных контактов, прикреплением к компонентам внеклеточного матрикса, деградацией внеклеточного матрикса, миграцией опухолевой клетки.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением кон тактов между клетками, о чем свидетельствует уменьшение количе ства межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиление экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых кле ток и их контакт с внеклеточным матриксом. На клеточной поверх ности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к по вышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепле ние клетки к компонентам внеклеточного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секре тирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обес печивают деградацию внеклеточного матрикса, освобождая ей тем самым путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибро нектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Метастазирование. Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками. Процесс метастазирования свя зан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, перине врально и имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухо левая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечиваю щих распространение в отдаленные органы. В процессе метастази рования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей: проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);

отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток;

сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифиче скими факторами иммунной защиты;

мигрировать в венулы (лимфа тические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;

осуществлять инвазию микрососудов и расти на новом мес те в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа: 1) формирование метастатического опухолевого субклона;

2) инвазия в просвет сосуда, 3) циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке),4) оседание на новом месте с формирова нием вторичной опухоли (схема 12.1).

Процесс метастазирования начинается с появления метастати ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего происходит потеря межклеточных контактов и по является способность к передвижению. Затем опухолевые клетки ми грируют через внеклеточный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину и коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет вы деления коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства CAM), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эн дотелия сосуда. На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же содержать также тромбоциты и лимфоциты. Фибриновое покры тие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элимина ции иммунной системой и действия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе происходит взаимодействие опу холевых клеток с эндотелием венул за счет хоминга рецепторов и CD44 молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Существуют разные пути метастазирования. Наиболее извест ными являются гематогенный, лимфогенный, имплантационный и периневральный пути. Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения метастазируют преимущественно гематогенным путем. При злокачественных опухолях из эпителия первыми, как правило, развиваются лимфогенные метастазы.

Морфология опухолего роста. Гистогенез и цитогенез опухолей.

Термин “гистогенез опухолей” означает тканевое происхождение опухоли, что не совсем точно, так как в настоящее время нередко можно определить не только тканевое, но и клеточное происхожде ние неоплазмы, т. е. ее цитогенез. Особенно хорошо изучен цитоге нез опухолей кроветворной и лимфоидной тканей — гемобластозов.

В основу теории цитогенеза гемобластозов положено учение о ство ловых и полустволовых клетках-предшественницах кроветворения.

Многие вопросы происхождения солидных опухолей остаются спор Схема 12. Метастатический каскад Размножение клона трансформированной клетки Появление метастатического Первичная опухоль опухолевого Проникновение субклона опухолевых клеток в венулу Базальная мембрана Циркуляция опухолевого Лимфоцит микроэмбола Адгезия опухолевых Опухолевый эмбол клеток к эндотелию с тромбоцитами, в отдаленных покрытый фибрином органах Рост метастатической опухоли ными, поскольку имеется мало данных о клетках-предшественниках многих тканей. Предлагаются гипотетические схемы цитогенеза рака легкого, желудка, молочной железы и др. В теории гисто- и ци тогенеза опухолей следует выделить несколько основных аспектов.

1. Трансформации может подвергаться только пролиферирую щая соматические клетки — т. е. поли- или унипотентные клетки предшественницы.

2. Опухолевая клетка способна повторять в извращенной форме признаки дифференцировки (то есть фенотип), заложенные в клет ке-предшественнице из которой она возникла.

3. В опухолевых клетках извращение дифференцировки связано с наличием блока дифференцировки. При наличии такого блока на уровне унипотентных клеток-предшественниц опухолевые клетки обладают минимальной фенотипической гетерогенностью.

При наличии блока дифференцировки на уровне полипотентных клеток-предшественниц в неоплазме выражена фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток и появляются клетки-химеры с множественной дифференцировкой.

4. Дифференцировка опухолевых клеток зависит как от уровня малигнизации клетки-предшественницы, так и от уровня блока дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых кле точных элементов. Злокачественные опухоли характеризуются меньшим уровнем дифференцировки их клеток по сравнению с до брокачественными, что связывают с их развитием из полипотентных клеток-предшественниц и наличием высокого блока дифференци ровки. Чем выше уровень малигнизации и уровень блока дифферен цировки, тем менее дифференцированная злокачественная опухоль возникает.

В качестве гисто- и цитогенетических маркеров опухолевых кле ток могут использоваться ультраструктурная организация опухоле вой клетки, а также генные, хромосомные, антигенные и биомоле кулярные маркеры, получившие названием опухолевых маркеров.

Строение опухоли. Опухоли построены из паренхимы и стромы.

Паренхима опухоли — это собственно опухолевые клетки, образовав шиеся в результате злокачественной трансформации клетки-пред шественницы и ее клональной пролиферации.

Второй важный структурный компонент опухоли — это ее строма.

Строма опухоли, так же как и строма нормальной ткани, в основном, выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.