WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

«Лекции по общей патологической анатомии. Учебное пособие./ Под ред. академика РАН и РАМН, профессора М.А.Пальцева. ...»

-- [ Страница 3 ] --

Гнилостное, или ихорозное, воспаление развива ется преимущественно при попадании гнилостной микрофлоры в очаг гнойного воспаления с выраженным некрозом тканей. Обычно оно возникает у ослабленных больных с обширными, длительно неза живающими ранами или хроническими абсцессами. При этом гной ный экссудат приобретает особо неприятный запах гниения. В мор фологической картине превалирует прогрессирующий некроз тканей, причем без склонности к отграничению. Некротизированные ткани превращаются в зловонную массу, что сопровождается нарастающей интоксикацией, от которой больные обычно и умирают.

Геморрагическое воспаление является не самостоя тельной формой, а вариантом серозного, фибринозного или гнойного воспаления и характеризуется особо высокой проницаемостью сосу дов микроциркуляции, диапедезом эритроцитов и их примесью к уже имеющемуся экссудату (серозно-геморрагическое, гнойно-гемор рагическое воспаление). При распаде эритроцитов и соответствующих превращений гемоглобина экссудат может приобретать черный цвет.

Обычно геморрагическое воспаление развивается в случаях очень высокой интоксикации, сопровождающейся резким повышением сосудистой проницаемости, а также характерно для многих видов вирусной инфекции. Оно типично для чумы, сибирской язвы, нату ральной оспы, а также для тяжелых форм гриппа. Вместе с тем при гнойном воспалении возможны аррозия кровеносного сосуда и кро вотечение, но это не означает, что воспаление становится геморраги ческим. В случае геморрагического воспаления обычно ухудшается течение болезни, исход которой зависит от ее этиологии.

Катаральное воспаление, как и геморрагическое, не яв ляется самостоятельной формой. Оно развивается на слизистых обо лочках и характеризуется примесью слизи к любому экссудату. При чиной катарального воспаления могут быть различные инфекции, продукты нарушенного обмена, аллергические раздражители, тер мические и химические факторы. При аллергических ринитах, например, слизь примешивается к серозному экссудату. Нередко наблюдается гнойный катар слизистой оболочки трахеи и бронхов и т.п. Острое катаральное воспаление продолжается 2—3 нед и, заканчиваясь, обычно не оставляет следов. В исходе хроническо го катарального воспаления могут развиваться атрофические или ги пертрофические изменения слизистой оболочки. Значение ката рального воспаления для организма определяется его локализацией и характером течения.

Продуктивное воспаление характеризуется преобладанием про лиферации клеточных элементов над альтерацией и экссудацией.

При этом, по-видимому, имеется особая реактивность организма, а кроме того, сам этиологический фактор обусловливает пролифера тивную клеточную реакцию, что особенно характерно для вирусов и риккетсий. Продуктивное воспаление может быть острым, но чаще протекает как хроническое, что связано и с персистенцией этиоло гического фактора, и с включением иммунопатологических процес сов. Различают четыре основные формы продуктивного воспаления:

гранулематозное;

интерстициальное диффузное;

воспалительные гиперпластические (гиперрегенераторные) разрастания;

воспаление вокруг животных паразитов и инородных тел.

Гранулематозное воспаление как самостоятельная фор ма воспаления имеет значение в основном при хроническом течении процесса. Однако гранулематозное воспаление может протекать и остро, что наблюдается, как правило, при острых инфекционных за болеваниях — сыпном, брюшном тифе, бешенстве, эпидемическом энцефалите, остром переднем полиомиелите и некоторых других.

В основе гранулем, возникающих в нервной ткани, лежат некрозы групп нейронов или ганглиозных клеток, а также мелкоочаговые не крозы серого или белого вещества головного или спинного мозга, окруженные глиальными элементами, выполняющими функцию фагоцитов. Клетки глии после резорбции некротизированной ткани участвуют и в образовании глиальных рубцов в центральной нерв ной системе. Патогенетической основой некрозов чаще всего явля ются воспалительные поражения сосудов микроциркуляции инфек ционными агентами или их токсинами, что сопровождается развитием гипоксии периваскулярной ткани. При брюшном тифе гранулемы возникают в лимфоидных образованиях тонкой кишки и представляют собой скопления фагоцитов, трансформировавшихся из ретикулярных клеток — “тифозные клетки”. Это крупные округ лые клетки со светлой цитоплазмой, которые фагоцитируют S. tiphi, а также детрит, образующийся в солитарных фолликулах. Тифозные гранулемы подвергаются некрозу, что связывают с сальмонеллами, фагоцитированными брюшнотифозными клетками. При выздоров лении острые гранулемы исчезают либо бесследно, как при брюш ном тифе, либо после них остаются глиальные рубцы, как при ней роинфекциях, и в таком случае исход заболевания зависит от локализации и объема этих рубцовых образований.

Интерстициальное диффузное, или межуточное, воспаление вызывается различными инфекционными агентами или развивается как реакция активной мезенхимы органов на выра женные токсические воздействия или микробную интоксикацию.

Оно может возникать во всех паренхиматозных органах и локали зуется в их строме, где происходит накопление воспалительных и иммунокомпетентных клеток. Особенностями этого воспаления в острой фазе является значительное количество мононуклеаров (моноцитов) в инфильтрате, а также дистрофические и некробиоти ческие изменения паренхиматозных элементов органа. Наиболее яркая картина интерстициального продуктивного воспаления наблюдается при острой и хронической интерстициальной пневмо нии, интерстициальном (межуточном) миокардите, интерстициаль ном гепатите и интерстициальном нефрите.

Этиологическим фактором интерстициальной пневмонии явля ются вирусы, риккетсии и микоплазма. В остром периоде заболева ния наблюдается отек интерстициальной ткани и инфильтрация ее клетками гематогенного происхождения. Продуктивный компонент представлен пролиферацией поврежденных пневмоцитов 2-го типа, альвеолярных макрофагов, септальных клеток, эндотелиоцитов.

Хроническая интерстициальная пневмония, или фиброзирующий альвеолит, не всегда имеет установленную этиологию, но в ряде слу чаев может быть вызвана токсичными веществами или лекарствен ными препаратами. При этом в ответ на повреждение клеточных и внеклеточных структур альвеолярных септ возникают пролифера ция эндотелиоцитов и пневмоцитов 2-го типа, инфильтрация интер стиция гематогенными воспалительными и иммунокомпетентными клетками, пролиферация там же фибробластов с развитием в итоге септо-альвеолярного склероза.

Интерстициальный, или межуточный, миокардит чаще возникает под влиянием инфекционного или токсического воздействия. Выде ляют преимущественно экссудативные и преимущественно продук тивные формы интерстициальных миокардитов. При продуктивном миокардите в строме миокарда появляется лимфо-гистиоцитарный и моноцитарный инфильтрат. К таким межуточным миокардитам, в частности, относится миокардит Абрамова — Фидлера, имеющий аллергическую природу.

Интерстициальный нефрит часто возникает при нарушении оттока мочи из почечной лоханки и развитии пиелонефрита, а также при длительном приеме препаратов фенацитинового ряда.

Острое интерстициальное воспаление в печени характеризу ется появлением в портальных трактах мононуклеарного инфильт рата, иногда с небольшим количеством полиморфноядерных лей коцитов, что всегда сочетается с дистрофией ее паренхимы.

Острый межуточный гепатит различной этиологии может транс формироваться в хронический, что сопровождается склерозом портальных трактов.

Гиперпластические ( гиперрегенераторные) разрастания — это продуктивное воспаление в строме слизистых оболочек, при котором происходит пролиферация клеток стромы, со провождающаяся скоплением эозинофилов, лимфоидных элементов, а также гиперплазией эпителия слизистых оболочек. При этом обра зуются полипы воспалительного происхождения — полипозный ринит, полипозный колит и т.п. Гиперпластические разрастания воз никают также на границе слизистых оболочек с плоским или призма тическим эпителием в результате постоянного раздражающего дейст вия отделяемого слизистых оболочек, например, прямой кишки или наружных половых органов. При этом плоский эпителий мацериру ется, а в строме возникает хроническое продуктивное воспаление, приводящее к ее разрастанию, увеличению эпителия и образованию остроконечных кондилом. Наиболее часто они возникают вокруг зад него прохода и наружных половых органов, особенно у женщин.

Воспаление вокруг животных паразитов и ино родных тел характеризуется продуктивной воспалительной реакцией, направленной на отграничение раздражителей от окружа ющих тканей соединительнотканной капсулой, так как они не могут быть фагоцитированы и элиминированы. Поэтому вокруг таких ино родных тел возникает грануляционная ткань и инфильтрат из фиб робластов, лимфоцитов, макрофагов и гигантских клеток инородных тел. Инфильтрат вокруг животных паразитов помимо пролиферации перечисленных клеток обычно содержит эозинофильные гранулоци ты. Погибшие животные паразиты (трихинеллы, цистицерки) неред ко петрифицируются. Некоторые инородные тела (например, остат ки шовного материала после операции) могут быть ликвидированы в динамике продуктивного воспаления с помощью макрофагов и ги гантских клеток. Процесс заканчивается образованием рубца.

Заканчивая изложение проблемы воспаления, следует сказать, что воспаление трудно отделить от интоксикации, которая связана не только с самим воспалением, но и с особенностями повреждающего фактора, прежде всего с характером инфекционного агента. Уста новлено, что по мере увеличения площади повреждения и выражен ности альтерации усиливается резорбция токсичных продуктов и на растает интоксикация. Вопрос о взаимоотношении интоксикации и воспаления весьма сложен и требует специального рассмотрения.

Здесь следует лишь отметить, что интоксикация, угнетая различные гомеостатические системы организма — иммунокомпетентную, кро ветворную, макрофагальную и др., оказывает модулирующе влияние на течение и характер воспаления, обусловливая в ряде случаев то самое его “несовершенство”, которое подчеркивается при определе нии понятия воспаления. Очевидно с этим, в первую очередь, связана недостаточная эффективность воспаления как защитной реакции при остром разлитом перитоните, ожоговой болезни, травматической бо лезни и многих хронически текущих инфекционных заболеваниях.

Таким образом, сможет ли воспаление выполнить свое назначе ние как защитно-приспособительная реакция, или оно окажется губительным для больного, зависит от многих факторов, но прежде всего от реактивности организма, которая, в свою очередь, обуслов лена возрастом больного, его конституцией и многими другими факторами, как наследственными, так и приобретенными. В этом проявляется диалектичесая сущность воспаления как одной из ос новных защитно-приспособительных гомеостатических реакций.

Оснащение лекции Макропрепараты: катаральный синусит, катаральный бронхит, эрозивный гастрит, фибринозный колит при уремии, крупозная пневмония, фибринозный перикардит, абсцедирующая ангина при скарлатине, эмболический гнойный нефрит, абсцесс селезенки, флегмона шеи, геморрагичекий цистит, серозно-геморрагический трахеит при гриппе.

Микропрепараты: серозный гломерулонефрит, фибринозно геморрагический гломерулонефрит, дифтеритическое воспаление зева, крупозная пневмония, крупозная пневмония (окраска по Шуенинову), эмболический гнойный нефрит, флегмонозный колит, гнойный лептоменингит, серозно-геморрагический гломерулонеф рит, крупноочаговый кардиосклероз.

Электронограммы: тучная клетка (лаброцит), эмиграция лейко цитов из сосуда.

Лекция № ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ. ГРАНУЛЕМАТОЗЫ.

ПРИЧИНЫ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ.

МОРФОГЕНЕЗ ГРАНУЛЕМ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА.

МОРФОЛОГИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (ТУБЕРКУЛЕЗ, СИФИЛИС, ПРОКАЗА, СКЛЕРОМА) И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ГРАНУЛЕМАТОЗА. СКЛЕРОЗ Ответ ткани на повреждение делится на три фазы. Первоначаль ные сосудистые и экссудативные проявления острого воспаления сменяются фазой элиминации повреждающего агента, сопровожда ющейся повышением активности макрофагов. Третья и финальная фаза — это заживление, в процессе которого развиваются процессы репарации и регенерации поврежденной ткани Очевидно, что полное заживление возможно лишь в том случае, если фазы острого воспаления и элиминация полностью завершены, т.е. заживление возможно только тогда, когда причина повреждения удалена. В том случае, если организм не в состоянии полностью уда лить разрушающий фактор, развивается процесс, состоящий из ост рого воспаления, элиминации, репарации и регенерации. Его назы вают хроническим воспалением.

Хроническое воспаление — это длительный процесс, при котором деструкция и воспаление развиваются одновременно с заживлением.

Причины хронического воспаления. Все агенты, вызывающие по вреждение клеток и развитие острого воспалительного ответа, могут персистировать, вызывая хроническое воспаление. Хроническое воспаление вызывают нерастворимые частицы, такие как кремний, асбест и другие инородные тела. Другой причиной хронического воспаления служат микроорганизмы, например, микобактерии туберкулеза и актиномицеты, против которых организм обладает лишь ограниченной резистентностью. Кроме того, если местные или общие заболевания повреждают защитные механизмы, острое вос паление может переходить в хроническое. Например, Staphylococcus aureus вызывает хроническое гранулематозное воспаление у боль ных с нарушенной функцией полиморфноядерных лейкоцитов.

При этом развивается хроническое гранулематозное заболевание.

Персистирующее состояние гиперчувствительности может сопровож дать множество неинфекционных заболеваний, например, аллергиче ский контактный дерматит и ангиит гиперчувствительности. Коллаге новые болезни являются ярким примером хронического воспаления, сопровождающегося прогрессирующей деструкцией тканей.

Классификация хронического воспаления. Клинически различают хроническое воспаление, развивающееся вслед за острым и возника ющее de novo.

Морфологически выделяют хроническое воспаление инфекцион ного и неинфекционного происхождения. Инфекционное воспале ние, в свою очередь, бывает специфическим и неспецифическим.

Термины “специфическое” и “неспецифическое” воспаление при меняются в контексте типа воспаления.

Гистологические особенности хронического воспаления исполь зуются в описательной классификации. Когда, например, скопление полиморфноядерных лейкоцитов приводит к развитию хронического абсцесса, то говорят о хроническом гнойном воспалении.

Когда образуются компактные скопления макрофагов и образую щихся из них клеток, то говорят о гранулематозном воспалении.

Характеристика хронического воспаления. Различают четыре основных типа тканевых реакций, характерных для хронического воспаления: острое воспаление повреждающего фактора;

заживле ние — репарация и регенерация;

иммунный ответ.

Острое воспаление часто встречается при хроническом воспале нии. Экссудация особенно хорошо представлена при хроническом гнойном воспалении. Гной, богатый полиморфноядерными лейко цитами, встречается при таких хронических гнойных заболеваниях, как хронический абсцесс головного мозга, остеомиелит, эмпиема, пиосальпинкс и пионефроз.

При хроническом воспалении в экссудате иногда встречается большое количество эозинофилов. Их присутствие связывают с раз витием иммунных реакций.

Скопление жидкости, богатой белком, часто наблюдается при хроническом воспалении серозных полостей, например, при тубер кулезном перитоните, некоторых формах серозита, включая тубер кулез.

Элиминация повреждающего фактора происходит с помощью макрофагов,которые образуются, главным образом, из моноцитов костномозгового происхождения. Для хронического воспаления характерна выраженная макрофагальная инфильтрация, для экссу дативной фазы — появление плазматических клеток, фибрина и по лиморфноядерных лейкоцитов, а для пролиферативной фазы — накопление многочисленных крупных мононуклеарных клеток.

Заживление. Репарация. Гранулематозная ткань содержит множество клеток, главными из которых являются: эндотелиальные клетки, образующие кровеносные и лимфатические сосуды;

миофи бробласты (фибробласты), образующие коллаген;

астроциты, фор мирующие глиальные рубцы в центральной нервной системе;

мел кие округлые клетки — лимфоциты и плазматические клетки.

При хроническом гнойном воспалении полости, заполненые гноем, ограничены грануляционной тканью — пиогенной мембраной.

Возможны кровоизлияния из тонкостенных капилляров. Повторные кровоизлияния часто сопровождают хроническую пептическую язву.

При хроническом воспалении важную роль играют фибробласты.

Они образуют коллаген — важную составную часть репаративных процессов. Если фибрин характерен для острого воспаления, то фиб роз является особенностью хронического воспаления. Рубцевание служит причиной многих осложнений хронического воспаления.

Так, хронический ревматический вальвулит приводит к стенозу от верстия, хроническая язва желудка — пилоростенозу и деформации желудка, фиброзный анкилоз с резким ограничением подвижности сустава — частый исход ревматоидного артрита.

Очень частым проявлением хронического воспаления служит облитерирующий эндартериит, при котором просвет мелких артерий частично закрыт из-за прогрессирующей пролиферации внутренней оболочки. Подобные изменения встречаются в дне хронической язвы после облучения.

Регенерация. Компоненты тканей, поврежденных при хро ническом воспалении, сохраняют способность к делению. Поэтому регенерация развивается чаще, чем репарация. Это особенно харак терно для поверхностного эпителия. Причем регенерация может быть настолько активной, что границу между гиперплазией и ново образованием бывает трудно определить. Примером такой регенера ции может служить язвенный колит, при котором встречаются поли повидные разрастания.

Иммунный ответ. Наиболее характерным признаком хроничес кой воспалительной реакции является аккумуляция разных типов лимфоцитов как В, так и Т. Некоторые лимфоциты мелкие и имеют слабо развитую цитоплазму, хотя другие крупнее и способны к трансформации, например, в плазматические клетки. Без опреде ления маркеров различить все типы клеток достаточно сложно, од нако появление лимфоцитов безусловно свидетельствует о развитии иммунной реакции. Хотя лимфоциты встречаются и в грануляцион ной ткани заживающей раны, они наиболее многочисленны в грану ляционной ткани при хроническом воспалении. Если лимфоидный инфильтрат очень обильный, могут формироваться герминативные центры, например, при тиреоидите Хашимото. Часто лимфоциты располагаются периваскулярно (сифилитический мезаортит). Скорее всего они происходят из крови, а не из местной лимфоидной ткани или стволовых клеток. Выраженная инфильтрация плазматическими клетками характерна для воспалительных повреждений на границе слизистых оболочек и кожных покровов. В стареющих плазматичес ких клетках наблюдается накопление эозинофильного ШИК-поло жительного вещества, т.н. телец Русселя. Это иммуноглобулины.

Они медленно секретируются клеткой. Наличие телец Русселя не имеет существенного значения.

Общие проявления хронического воспаления во многом зависят от природы повреждающего агента. Если микроорганизмы попадают в кровеносное русло, то они вызывают гиперплазию и других компо нентов системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ), а именно кле ток, выстилающих синусы селезенки, печени, костного мозга и др.

Генерализованное поражение СМФ наблюдается при милиарном туберкулезе, гистоплазмозе и кала-азаре. Эти гиперпластические из менения связаны с фагоцитарной функцией клеток, а также свиде тельствуют о развитии иммунного ответа. Гиперплазия СМФ может быть также обусловлена образованием комплексов антиген-антитело в кровеносном русле.

При хроническом воспалении наблюдается гиперплазия СМФ, гиперплазия лимфатических узлов, особенно клеток, выстилающих синусы, а иногда герминативных центров и мозгового вещества.

Системный иммунный ответ. Образование антител — особенность большинства хронических воспалительных заболева ний, а определение специфических иммуноглобулинов — полезный диагностический тест. Иммунный ответ может быть также связан с клетками и проявляется гиперчувствительностью замедленного типа.

Эта связанная с клетками гиперчувствительность сама по себе явля ется результатом повреждения тканей и главным фактором в патоге незе хронического воспаления.

Иммунный ответ может отражать определенные морфологичес кие изменения (например, спленомегалия при хронической маля рии и подостром инфекционном эндокардите).

Изменения крови. Часто развивается нормохромная ане мия нормоцитарного типа, однако она может быть гипохромной и микроцитарной из-за кровоизлияний (пример пептической язвы).

Происходит снижение альбумина плазмы, увеличение -глобулина и другие подобные изменения. При многих хронических воспали тельных заболеваниях увеличивается СОЭ, особенно при туберкулезе и ревматоидном артрите.

Примеры хронического воспаления можно разделить на следующие группы: обусловленные пиогенными бактериями (Staphylococcus aureus и Escherichia coli);

обусловленные инородными телами, спе цифическими микроорганизмами, например, микобактерией тубер кулеза и бледной трепонемой;

связанные с гиперчувствительностью или аутоиммунитетом. Первая группа включает большое количество заболеваний, часто встречающихся в клинической практике.

Остеомиелит. Острый остеомиелит, вызванный St. aureus, чаще всего встречается у детей. При этом развивается некроз кости и об разуется гной. Погибшая кость воздействует как инородное тело.

Создаются идеальные условия для развития хронической инфекции.

Острый остеомиелит становится хроническим из-за отсутствия адекватного дренажа для гноя. В связи с активацией макрофагов и остеокластов в костях образуются секвестры, идет рубцевание и новообразование кости.

Хронический пиелонефрит — наиболее частая причина хроничес кой почечной недостаточности и важный этиологический фактор системной гипертензии. Хронический пиелонефрит может разви ваться вслед за острым пиелонефритом или de novo. В острую фазу в корковом веществе обнаруживается множество мелких абсцессов.

В хроническую стадию почки уменьшены в размерах, участки атро фии канальцев и интерстициального фиброза чередуются с участка ми воспаления, состоящими из инфильтрата в составе лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. При реактивации инфекции обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты. В некоторых уча стках канальцы гиперплазированы и расширены, иногда содержат эозинофильное вещество и напоминают нормальную ткань щито видной железы (“тиреоидизация”). Многие клубочки выглядят нор мальными, другие атрофированы, наблюдается перигломерулярный склероз.

Хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта. Желудок.

При хронической язве желудка деструктивные процессы приводят к разрушению мышечной оболочки. Основание язвы состоит из руб цовой ткани. На поверхности расположен слой грануляционной ткани, инфильтрированной полиморфноядерными лейкоцитами, макрофагами, плазматическими клетками и лимфоцитами.

Толстая кишка. Идиопатический язвенный колит начинает ся остро и заканчивается смертью или переходит в хроническую фазу.

Вначале поражается прямая кишка, в острую фазу она сильно гипере мирована. При активном язвенном колите образуются мелкие абсцес сы в слизистой оболочке — в криптах Либеркюна (крипт-абсцессы).

В слизистой оболочке наблюдаются изъязвления и признаки хрони ческого воспаления. Изменения при этом заболевании локализуются в слизистой оболочке в отличие от болезни Крона, при которой наблюдается трансмуральное поражение. Толстая кишка становится ригидной и укорачивается — скорее за счет гипертрофии мышц, чем за счет фиброза. По мере прогрессирования заболевания возникает инфильтрация слизистой оболочки лимфоцитами и плазматическими клетками. Вследствие набухания островков слизистой оболочки появ ляются псевдополипы, образующие вместе с грануляционной тканью воспалительные полипы. В хроническую стадию заболевания разви ваются поствоспалительные полипы (полиповидные разрастания).

Ответ ткани на нерастворимые инородные вещества. Факторы, определяющие тяжесть воспалительного ответа:

1. Химический состав вещества. Наибольшее значение имеют хими ческая стабильность и растворимость. Например, нержавеющая сталь более инертна, чем обычное железо.

2. Физическое состояние вещества. Гладкие, хорошо отполирован ные частицы вызывают более слабую реакцию, чем неправильной формы с неровной поверхностью.

3. Электро-химический потенциал. Особенно важен при изготовле нии протезов.

Уголь. Частицы угля в дерме захватывает макрофаг, при этом возникает незначительная воспалительная реакция, Уголь, попавший в легкие, также захватывает макрофаг, а затем транспортирует его в лимфоидную ткань, где он и откладывается. Пневмокониоз угольщи ков сопровождается развитием хронического бронхита или силикоза.

Металлы. Сталь вызывает слабую воспалительную реакцию.

Пластические губки. В хирургической практике эти губ ки используются для того, чтобы вызвать фиброз. Вначале возника ет острая воспалительная реакция с участием полиморфноядерных лейкоцитов, на смену которым быстро приходят макрофаги. Появ ляются также многочисленные гигантские клетки. Затем быстро раз вивается соединительная ткань.

Шовные материалы. Кетгут вызывает острую пиогенную воспалительную реакцию, вслед за которой вскоре появляются мак рофаги и гигантские клетки.

Кремний. Раствор коллоидного кремния очень токсичен для клеток и вызывает их некроз. При попадании в легкие частицы крем ния захватываются макрофагами, а затем пневмоцитами II типа.

При силикозе наблюдается прогрессирующее разрушение легких.

А сбестоз. При вдыхании асбестовых волокон они попадают в паренхиму легких, где образуются асбестовые тельца.

Тальк вызывает развитие атипичной реакции на инородные тела, заканчивающейся фиброзом.

Бериллий вызывает острое воспаление, которое прогрессиру ет в хроническое с развитием фиброза.

Гранулематозное воспаление — специализированная форма хрони ческой воспалительной реакции, при которой преобладающим типом клеток являются активированные макрофаги, имеющие модифициро ванный эпителиоидный вид. Гранулематозное воспаление развивается как при хронических иммунных и инфекционных заболеваниях, тесно связанных с иммунными реакциями, так и при неиммунных заболеваниях. Гранулематозное воспаление встречается при тубер кулезе, саркоидозе, болезни кошачьих царапин, паховой лимфогра нулеме, лепре, бруцеллезе, сифилисе, некоторых грибковых инфек циях, бериллиозе и реакциях на введение раздражающих липидов.

Гранулема — очаговое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагального происхождения. Основным представи телем клеток CMФ является макрофаг, который образуется из моно цита. В зоне воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется в макрофаг.

Основными условиями образования гранулем являются следую щие: 1) повреждающий агент не может быть удален с помощью фагоцитов, не может быть инертным и должен вызывать клеточный ответ;

2) должна происходить активация макрофагов и их накопле ние вокруг повреждающего агента. Образование гранулемы — это способ элиминации веществ, которые невозможно удалить с помо щью фагоцитоза или переварить с помощью макрофагов (схема 7.1).

Схема 7. Механизм образования гранулем (по E.Rubin, 1999) Повреждающий агент Бактерия (напр., микобактерия туберкулеза) Гриб (напр., Histoplasma capsulatum) Инородное тело (напр., шовный материал) Неспособность переварить инородный агент Несостоятельность острого воспалительного ответа Персистирование повреждающего агента Разрушение Клеточно-обусловленный в макрофагах иммунный ответ Рекрутирование макрофагов с образованием эпителиоидных и гигантских клеток Гранулема Гранулему определяют как хроническую воспалительную реак цию, характеризующуюся преобладанием клеток моноцитарного ряда, собранных в компактные скопления. Она включает диффузную инфильтрацию макрофагами и образование эпителиоидных клеток.

В зависимость от особенностей созревания клеток различают гранулемы двух типов.

Гранулемы с замедленным обменом образуются под действием относительно инертных веществ, например инородных тел. Для них характерен длительный период жизни моноцитов.

Гранулемы с высоким уровнем обмена развиваются в ответ на про никновение в организм бактерий. Макрофаги в них живу лишь несколько дней. Им на смену постоянно поступают моноциты из тока крови. Макрофаги дифференцируются в эпителиоидные клетки, которые собираются в группы.

Таким образом, термин “гранулематозное воспаление” исполь зуется для описания хронической воспалительной реакции, характе ризующейся образованием компактных масс моноцитов, макрофа гов или происходящих из них клеток.

Типы гранулематозного воспаления:

1. Диффузная гранулематозная реакция (лепроматозный вариант лепры).

2. Туберкулоидная гранулематозная реакция:

1) неказеифицирующая туберкулоидная реакция (саркоидоз, болезнь Крона, lupus vulgaris, туберкулоидный вариант лепры);

2) казеифицирующая туберкулоидная реакция (туберкулез);

3) гнойная туберкулоидная реакция (венерическая лимфограну лема, иерсиниозный псевдотуберкулез, туляремия, кокцидио идомикоз, споротрихоз, болезнь кошачьих царапин).

Эпителиоидная клетка. Макрофаг превращается в эпи телиоидную клетку после утраты способности к фагоцитозу или после полного nepeваривания фагоцитированного материала, или после выделения фагоцитированного материала путем экзоцитоза.

Макрофаги участвуют в клеточно-опосредованных реакциях гипер чувствительности.

Эпителиоидные клетки по сравнению с макрофагами имеют более низкую фагоцитарную активность (у них отсутствуют вторичные лизосомы имакрофагальные гранулы). Однако для них характерна высокая бактерицидная и секреторная активность. Они синтезируют факторы роста — фактор роста фибробластов (ФРФ) и трансфор мирующий фактор роста (ТФР), а также фибронектин и интерлей кин-1 (ИЛ-1).

Гигантские клетки. Через 2 нед эпителиоидные клетки трансформируются путем деления ядер без деления клетки (реже путем слияния между собой) в гигантские многоядерные клетки, а через 2—3 нед — в гигантские клетки инородных тел. Особенностями этих клеток являются крупные размеры (до 40—50 мкм), наличие боль шого (до 20) количества ядер, которые расположены эксцентрично в виде подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше — до 30, но они расположены преимущественно в центре клетки.

Оба типа гигантских клеток отличает отсутствие лизосом, поэтому, захватывая различные патогенные факторы, гигантские клетки не могут их переварить, т.е. фагоцитоз подменяется в них эндоцитозом.

В случаях микробной инвазии эндоцитобиоз поддерживается нали чием в цитоплазме секреторных гранул, например, липидных вклю чений при туберкулезе. Их секреторная функция резко подавлена, факторы роста и цитокины не синтезируются.

Морфогенез гранулем складывается из четырех стадий: накопле ние моноцитарных фагоцитов в очаге повреждения ткани созревание моноцитов в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофа гов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;

трансформация эпителиоидных клеток в гигантские и формирование гигантоклеточной гранулемы.

Учитывая преобладающий клеточный состав, различают три вида гранулем: макрофагальную (простую гранулему, или фагоцитому);

эпителиоидно-клеточную;

гигантоклеточную.

Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзогенные этиологические факторы развития гранулем. К эндогенным факто рам относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нарушенного обмена (ураты). К экзогенным факторам, вызывающим образование гранулем, относят биологические (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.п.), в т.ч. лекарственные. По этиологии гранулемы делят на две группы: гранулемы установленной этиологии и неустановленной.

Среди гранулем установленной этиологии выделяют инфекционные и неинфекционные гранулемы.

К инфекционным гранулемам относят гранулемы при сыпном и брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, акти номикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.

Неинфекционные гранулемы развиваются при попада нии в организм органической и неорганической пыли: шерсти, муки, оксида кремния, асбеста и др.;

инородных тел;

медикаментозных воз действиях (гранулематозный гепатит, олеогранулематозная болезнь).

К гранулемам неустановленной этиологии отно сят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиар ном циррозе и др.

Патогенез гранулематоза. Гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически и развивается при следующих двух условиях:

наличии веществ, способных стимулировать СМФ, созревание и трансформацию макрофагов;

стойкости раздражителя по отноше нию к фагоцитам. Такой раздражитель в условиях незавершенного фагоцитоза и измененной реактивности организма оказывается сильнейшим антигенным стимулятором для макрофага и Т-и В-лим фоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 еще в боль шей степени привлекает лимфоциты, способствуя их активации и пролиферации, завязываются механизмы клеточно-опосредованно го иммунитета, в частности, механизмы гиперчувствительности замед ленного типа (ГЗТ). В этом случае говорят об иммунной гранулеме.

Иммунные гранулемы построены по типу эпителиоидно клеточных гранулем, однако в них всегда имеется примесь большо го количества лимфоцитов и плазматических клеток (схема 7.2).

Они развиваются при инфекциях — туберкулезе, лепре, сифилисе, склероме. Продукты тканевого повреждения иногда становятся источником антигенного раздражения и в этих случаях могу под ключаться аутоиммунные механизмы образования гранулем. Грануле мы, вызванные частицами пыли и аэрозолями, содержащими белки птиц, рыб, шерсть животных, по механизму развития являются антигенно-опосредованными.

К неиммунным гранулемам относится большинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел и состоящих преж де всего из частиц органической пыли. Фагоцитоз в клетках неим мунных гранулем более совершенен, Они построены по типу фаго цитомы либо гигантоклеточной гранулемы, состоящей из клеток инородных тел. При сравнении этих гранулем с иммунными отмеча ется меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.

Специфическими называют те гранулемы, которые вызы вают специфические возбудители (микобактерии туберкулеза, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы). Они характеризуются относительно специфическими морфологическими проявлениями (только для этих возбудителей и ни для каких других), причем кле точный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специфичны.

Схема 7. Иммунная гранулема (по E.Rubin, 1999) Антиген-представляющая клетка CD4+ Th1 клетка Антиген Эпителиоидная Гигантская клетка клетка ФНО ИЛ- ИФН Моноциты Фибробласт Лимфоцит Макрофаг Гранулемы возникают при заболеваниях, которые имеют хрони ческий, волнообразный характер течения, т.е. с периодами обостре ний и ремиссий. Как правило, при всех этих заболеваниях развива ется особый вид некроза — казеозный некроз.

Туберкулезная гранулема содержит в центре округлую зону творо жистого (казеозного) некроза. Вокруг некроза располагаются акти вированные макрофаги, известные как эпителиоидные клетки. Они образуют циркуляторный слой различной толщины. Среди них встречаются многоядерные гигантские клетки Лангханса, возникаю щие в результате слияния эпителиоидных клеток. В цитоплазме эпи телиоидных и гигантских клеток при окраске по Цилю—Нильсену обнаруживаются микобактерии туберкулеза. Внешние слои гранулемы представлены сенсибилизированными Т-лимфоцитами. При импрег нации солями серебра среди клеток гранулемы обнаруживают тон кую сеть аргирофильных (ретикулярных) волокон. Кровеносные сосуды в туберкулезной гранулеме не встречаются.

Наиболее ранняя стадия развития туберкулезной гранулемы — эпителиоидно-клеточная гранулема — еще не имеет в центре зоны некроза. Возможными вариантами прогрессии развитой гранулемы является бурное развитие казеозного некроза (казеификация), достига ющее значительных объемов при неблагоприятном течении болезни.

Фиброз и петрификация (обызвествление, кальцификация) наблюда ются при заживлении туберкулезных очагов.

Сифилитическая гранулема (гумма) содержит в центре очаг казе озного некроза, более крупный, чем в туберкулезной гранулеме.

По периферии от зоны некроза расположено множество лимфоци тов, плазматических клеток и фибробластов. В небольшом количе стве в гумме могут встречаться эпителиоидные клетки, макрофаги и единичные гигантские клетки Лангханса. Для сифилитической гра нулемы характерно быстрое в связи с пролиферацией фибробластов разрастание плотной соединительной ткани, которая формирует подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Крайне редко среди клеток инфильт рата с помощью серебрения удается выявить бледную трепонему.

Помимо гумм в третичном периоде сифилиса может развиться гуммозная инфильтрация. Гуммозный инфильтрат представлен теми же клетками, что и в гумме, т.е. лимфоцитами, плазмоцитами и фи бробластами. При этом очень быстро разрастается гранулематозная ткань. Среди клеток инфильтрата выявляется большое количество сосудов капиллярного типа с признаками продуктивного васкулита.

Подобные изменения чаще всего развиваются в восходящей части и в дуге грудного отдела аорты и носят название сифилитического мезаортита. Расположенный в средней и наружной оболочках аорты гуммозный инфильтрат вместе с пораженными vasa vasorum разру шает эластический каркас аорты. На месте эластических волокон развивается соединительная ткань. Именно в этих участках внутрен няя оболочка аорты становится неровной, морщинистой, со множе ством рубцовых втяжений и выпячиваний и напоминает шагрене вую кожу. Под давлением крови в очагах поражения стенка аорты выбухает, образуя аневризму грудного отдела аорты.

Лепрозная гранулема (лепрома) имеет полиморфный клеточный состав: макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские клетки, плаз матические клетки, фибробласты. Микобактерии выявляются в ма крофагах в огромных количествах. Такие макрофаги называют ле прозными клетками Вирхова. Они переполнены микобактериями, которые лежат в них строго упорядоченными рядами, напоминая сигареты в пачке. Затем микобактерии склеиваются, образуя лепроз ные шары. Макрофаг со временем разрушается, а выпавшие лепроз ные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел.

Наличие в лепроме огромного количества микобактерии обусловлено незавершенным фагоцитозом в макрофагах при проказе.

Туберкуклоидная форма проказы протекает клинически доброкачественно, иногда с самоизлечением, на фоне выраженного клеточного иммунитета. Поражение кожи диффузное, со множеством пятен, бляшек и папул, с последующей депигментацией пораженных участков. Морфологически обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулемы, а микобактерии выявляют в редких случаях. Все это под тверждает развитие лепромы по типу ГЗТ. Изменения нервов харак теризуются диффузной инфильтрацией эпителиоидными клетками, что проявляется ранними нарушениями чувствительности. Измене ния внутренних органов для этой формы нехарактерны.

Лепрозная форма проказы. Поражение кожи нередко носит диффузный характер, причем вовлекаются, а затем полно стью разрушаются придатки кожи — потовые и сальные железы, повреждаются сосуды. В лепроме обнаруживаются макрофаги, ги гантские клетки и множество микобактерии. Диффузная инфильт рация кожи лица иногда приводит к полному обезображиванию внешности (“львиная морда”). Лепрозный неврит носит восходя щий характер, развивается диффузная инфильтрация всех эле ментов чувствительных нервов макрофагами с постепенным за мещением нервного волокна соединительной тканью. Гранулемы обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, слизистой оболочке верхних дыхательных путей, в эндо кринных железах.

Склеромная гранулема характеризуется скоплением макрофагов, лимфоцитов, большого числа плазматических клеток и продуктов их деградации — эозинофильных телец Русселя. Специфическими для склеромной гранулемы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цитоплазмой — клетки Микулича. Макрофаг активно захватывает диплобациллы, однако фагоцитоз в них неза вершенный. Часть макрофагов разрушается, а часть, укрупняясь, превращается в клетки Микулича, в которых и обнаруживается воз будитель склеромы — палочка Волковича-Фриша.

Склеромная гранулема обычно располагается в слизистой обо лочке верхних дыхательных путей — носа, гортани, трахеи, реже — бронхов. Процесс заканчивается образованием на месте гранулем грубой рубцовой ткани. В результате слизистая оболочка деформи руется, дыхательные пути резко суживаются и даже иногда полно стью закрываются, вызывая опасность асфиксии.

Исходы гранулем:

1. Рассасывание клеточного инфильтрата — редкий вариант исхода, так как гранулематоз чаще всего представляет собой вариант хро нического воспаления. Подобное возможно только в случаях малой токсичности патогенного фактора и быстрой элиминации его из организма. Примером служат острые инфекции — бешенство, брюшной тиф.

2. Фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиб розного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулемы. Развитие склероза стимулирует ИЛ-1, выделяемый макрофагами гранулемы, а нередко и сам патогенный агент.

3. Некроз гранулемы характерен прежде всего для туберкулезной гра нулемы, которая может целиком подвергнуться казеозному некрозу, а также для ряда инфекционных гранулем. В развитии некроза участвуют протеолитические ферменты макрофагов, а так же продукты, выделяемые патогенным агентом, которые обладают прямым токсическим действием на ткани.

4. Нагноение гранулемы встречается при грибковых поражениях, многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туляремия) и грибковых поражениях. Вначале появляется много нейтрофилов, но только в случаях микотического поражения они не справляются с возбуди телем и гибнут, а продукты их гибели, будучи хемоаттрактантами, привлекают макрофаги.

Гранулематозные болезни (табл.7.1) — это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, струк турную основу которых составляет гранулематозное воспаление.

Эти заболевания (их выделено более 70) проявляются различными клиническими синдромами и вариантами тканевых изменений, неодинаковой чувствительностью к лечению.

Основные признаки гранулематозных болезней:

1. Наличие гранулемы является структурной основой наиболее харак терных и клинически наиболее важных стадий и развивается далеко не при всех формах этих болезней, например лепра (только при лепроматозной форме), сифилис (только в третичном периоде).

2. Нарушение иммунного гомеостаза.

3. Полиморфизм тканевых реакций.

4. Склонность к хроническому течению с частыми рецидивами.

5. Нередкое поражение сосудов в форме васкулитов.

Таблица 7. Гранулематозные заболевания Бактериальные Гельминтные Туберкулез Шистосомоз Лепра Трихинеллез Бруцеллез Филяриоз Сальмонеллез Листериоз Сифилис Ку-лихорадка Индуцированные металлами Индуцированные чужеродными телами Бериллиоз Пневмонит чужеродных тел Циркониевый гранулематоз Кремниевый гранулематоз Грибковые Неясной причины Гистоплазмоз Саркоидоз Бластомикоз Болезнь Крона Кокцидиоидомикоз Гранулематоз Вегенера Пневмонит гиперчувствительный Гигантоклеточный артериит Первичный билиарный цирроз Кольцевидная гранулема Ревматоидный артрит Вирусные и хламидиевые Болезнь кошачьих царапин Венерическая лимфогранулема Гранулемы при гранулематозных болезнях инфек ционной этиологии, вызываемых вирусами, риккетсиями, бактериями, как правило, по механизму развития являются иммун ными. По морфологической картине они в основном сходны, что объясняется общностью морфо- и патогенеза. Исключение состав ляют гранулемы при сифилисе, лепре, склероме и туберкулезе, кото рые выделены в особую группу — специфических гранулематозов.

Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены скоплени ем клеток СМФ. В некоторых гранулемах появляются многочислен ные нейтрофилы, и в финале развивается некроз (сап;

фелиноз — болезнь кошачьих царапин, вызываемая хламидиями;

иерсиниоз).

Гранулематозные болезни, вызываемые грибами, характеризуются образованием иммунных гранулем, в которых обычно возникают некроз или абсцессы. Иногда клеточный состав гранулем находится в прямой зависимости от вида грибов.

Гранулемы при гельминтозах отражают, с одной сто роны, общие закономерности, прежде всего важную роль ГЗТ в их формировании, с другой — имеют особенности, присущие парази тарным гранулемам, в частности, высокое содержание эозинофилов.

К гранулематозным болезням неинфекционной природы относят большую группу заболеваний, которые возника ют под действием органической и неорганической пыли, дымов, аэрозолей и суспензий. Если пыль неорганическая, то заболевание протекает длительно, но доброкачественно. Иммунные нарушения в этих случаях не наблюдаются, а гранулемы в основном построены из гигантских клеток инородных тел. Такие гранулематозы обычно развиваются при профессиональных заболеваниях у шахтеров, работников цементной, стекольной промышленности и т.д. (силикоз, асбестоз). В то же время оксид бериллия вызывает развитие иммун ной гранулемы, так как бериллий обладает свойствами гаптена и, со единяясь с белками организма, образует вещества, которые запуска ют аутоиммунные процессы. Органическая пыль вызывает обычно диссеминированное поражение легких, именуемое интерстициаль ными болезнями. Общее, что роднит все эти заболевания, — наличие гранулематозного поражения в связи с развитием клеточно-опосре дованных или иммунокомплексных механизмов.

Вокруг инородных тел развивается гранулематозное воспале ние, но очень редко оно приобретает характер болезни;

типичным примером является подагра, когда в ответ на отложение уратов в тканях возникают типичные гигантоклеточные неиммунные гра нулемы.

Медикаментозные гранулематозные болезни чаще всего возникают в результате токсико-аллергического пораже ния легких и развития фиброзирующего альвеолита, а также печени — медикаментозный гранулематозный гепатит.

Группа гранулематозных болезней неустанов ленной этиологии особенно велика. Одним из распростра ненных заболеваний является саркоидоз, при котором во многих органах, особенно часто в лимфатических узлах и легких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Гранулема построена из эпителиоидных и гигантских клеток двух типов — Лангханса и ино родных тел. Особенностью этой гранулемы является отсутствие ка зеозного некроза, что позволяет отличить ее от туберкулезной грану лемы, четкие границы (штампованные гранулемы) и быстрое рубцевание. Заболевание характеризуется нарастающим поражением все новых групп лимфатических узлов и легких, что приводит к про грессирующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфа тическими узлами жизненно важных органов.

Частым исходом хронического воспаления является организация (склероз) очага поражения. Под склерозом понимают патологический процесс, ведущий к диффузному или очаговому уплотнению внутренних органов, сосудов, соединительнотканных структур в связи с избыточ ным разрастанием зрелой плотной соединительной ткани.

Склероз развивается в исходе хронического воспаления, систем ной (ревматические болезни) или локальной дезорганизации соедини тельной ткани, некроза и атрофии (заместительной) тканей (схема 7.3).

Он развивается также в виде рубцов в результате заживления раневых и язвенных дефектов, при организации тромбов и образовании спаек.

Морфогенез склероза складывается из нескольких фаз-стадий.

Вначале происходит формирование новых сосудов — ангиогенез.

Важную роль в ангиогенезе играет фактор роста фибробластов.

Затем происходит миграция и пролиферация фибробластов. В этом процессе принимают участие цитокины и факторы роста — интер лейкин-1 (ИЛ-1);

фактор некроза опухоли (ФНО);

фактор роста фибробластов (ФРФ);

тромбоцитарный фактор роста (ТцФР);

эпи дермальный фактор роста (ЭФР) и трансформирующий фактор рос та (ТФР). После этого начинается активный синтез внеклеточно го матрикса, в регуляции которого также участвуют цитокины и факторы роста — интерлейкны-1 и 4 (ИЛ-1, 4), ФНО, ТФР, а также ФРФ. На заключительных стадиях процесса склерозирова ния происходит созревание и организация соединительной ткани и ее ремоделирование.

Схема 7. Механизмы склероза при хроническом воспалении (по E.Rubin, 1999) Т-лимфоцит Фибробласт Лимфокины Макрофаг Синтез коллагена и гликозаминогликанов Монокины Сборка коллагеновых фибрилл, образование Коллаген основного вещества соединительной ткани при повреждении волокон Образование коллагеновых соединительной ткани волокон — склероз Оснащение лекции Макропрепараты: хронический пиелонефрит, сифилитичес кий мезаортит, альвеококкоз печени, милиарный туберкулез лег ких, крупноочаговый кардиосклероз, келоид, киста головного мозга после инфаркта, рубцы в почке после инфаркта, рубец в легком.

Микропрепараты: хронический ринит, фиброзно-отечный полип носа, межуточный миокардит, хронический пиелонефрит, фиброзирующий альвеолит, остроконечная кандилома, гипер плазмогенный полип желудка, сифилитический мезаортит, альве ококкоз печени, милиарный туберкулез легких, солитарная гумма печени, поражение кожи при проказе, гранулема при риноскле роме, саркоидная гранулема, актиномикотическая гранулема, грануляционная ткань, крупноочаговый кардиосклероз, репара ция хронической язвы желудка, келоид, киста головного мозга после инфаркта.

Электронограммы: макрофаг, гигантская клетка Лангханса.

Лекция № КЛЕТОЧНЫЕ И ГУМОРАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ ИММУННОГО ОТВЕТА. ПАТОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Иммунная система развилась у человека как механизм защиты против микробных инфекций. Она обеспечивает две формы имму нитета: специфическую и неспецифическую. Специфический иммун ный ответ защищает организм от конкретного возбудителя. Он всту пает в действие тогда, когда неспецифический иммунный ответ исчерпывает свои возможности.

Неспецифический иммунный ответ. Механическая защита.

Нормальная кожа и эпителиальные покровы слизистых оболочек образуют простой и весьма эффективный барьер на пути инвазии патогенных возбудителей. В большинстве случаев в слизистых обо лочках присутствуют механизмы, облегчающие освобождение от таких возбудителей. К ним относятся движение стенок органов, выстланных эпителием, например, при кашле, чихании и рвоте, а также постоянное движение слизи в дыхательных путях в прокси мальном направлении, обеспечиваемое работой ресничек респира торного эпителия. В кишечнике сходная функция реализуется с помощью перистальтики. Наконец, ток стерильной мочи способ ствует очищению мочевых путей, а ток слезной жидкости — очи щению глаз.

Гуморальные механизмы. Жидкости, вырабатываемые большинством тканей организма, содержат факторы, способные убивать или тормозить рост патогенных возбудителей. Пот, кровь, слезная жидкость, слюна и секреторные продукты кишечника богаты ферментом лизоцимом, полиаминами и прочими антибактериаль ными субстратами. Защитные белки, имеющиеся в крови и других жидких средах организма, содержат компоненты комплемента, С-реактивный белок и интерфероны. Кроме того, в состав кишеч ных секреторных продуктов входят такие факторы, обладающие не специфическими иммунными свойствами, как желудочный сок, панкреатические ферменты и соли желчных кислот. Их наличие делает неприемлемой для возбудителей местную окружающую среду.

У многих возбудителей имеются механизмы преодоления защитных барьеров.

Клеточные механизмы. Множество типов клеток участ вует в механизмах неспецифического иммунитета: полиморфноядер ные лейкоциты (нейтрофильные, базофильные и эозинофильные), мононуклеарные фагоциты, тучные клетки и естественные киллеры (NK). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов широко распро странены в тканях. В зависимости от органной принадлежности они имеют разные названия: в соединительной ткани и лимфоидной сис теме — гистиоциты, в печени — купферовские клетки, в легких — альвеолярные макрофаги, в головном мозгу — клетки микроглии, в по чечных клубочках — мезангиоциты, в других тканях — макрофаги.

Лейкоциты и макрофаги способны поглощать и уничтожать возбуди телей. NK-клетки составляют субпопуляцию лимфоцитов. С помо щью неспецифических механизмов они способны уничтожать клет ки организма хозяина, инфицированные каким-либо возбудителем.

Специфический иммунный ответ. Признаками такого ответа, отличающими его от неспецифических иммунных реакций, являются специфичность, иммунологическая память, распознавание “своего” и “чужого”.

Специфичность проявляется в том, что инфекция, вызван ная каким-либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.

Память возникает после реализации иммунного ответа на какой-либо конкретный возбудитель и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни в качестве защиты от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Механизм иммуноло гической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторич ный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основой развития иммунизации, т.е. естественной или искусственно создан ной иммунологической защиты против такой инфекции.

Различение “своего” и “чужого” — важный меха низм специфического иммунного ответа, выражающийся в распоз навании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Иногда организм принимает указанные компоненты за чужеродные и осуществляет аутоиммунный ответ. Период кон тактов с компонентами собственных тканей в ходе внутриутробного развития плода является вполне достаточным для возникновения состояния стабильной специфической невосприимчивости к своим тканям. Указанное состояние относят к иммунологической толе рантности. Специфические иммунные ответы запускаются антиге нами. Эти ответы проявляются в виде гуморальных и клеточных реакций. Гуморальные иммунные ответы выражаются в синтезе антител, которые нейтрализуют антиген, запустивший синтез. Антитела относятся к группе белков, суммарно обозначаемых как иммуногло булины. Защита с помощью антител может создаваться искусствен ным путем: после введения сыворотки крови от иммунного (имею щего антитела) индивидуума неиммунному. У последнего в этом случае развивается пассивный иммунитет. Клеточные иммунные механизмы не зависят от выработки антител и реализуются c помо щью лимфоцитов.

Нормальная защитная реакция на инфекцию включает в себя обе формы иммунного ответа и представляет собой сложный про цесс, при котором происходит взаимодействие между разными вида ми лимфоцитов, а также между лимфоцитами, макрофагами и дру гими клетками.

Клеточные основы иммунного ответа. Специфический иммун ный ответ обеспечивается лимфоцитами. Антитела вырабатываются В-лимфоцитами, а клеточные иммунные реакции реализуются с по мощью Т-лимфоцитов. Указанные лимфоциты часто именуют В- и Т-клетками. Лимфоциты развиваются в костном мозге из об щей клетки-предшественника. Далее происходит дифференцировка (созревание) либо в ткани костного мозга (В-клетки), либо в тимусе (Т-клетки). Эти органы обозначают как первичные лимфоидные органы.

И гуморальный, и клеточный иммунные ответы нуждаются в един ственном покоящемся, или “девственном”, лимфоците для связыва ния с единственной в своем роде антигенной детерминантой. Такое связывание происходит с помощью специфического рецептора, после чего лимфоцит дает начало идентичным дочерним клеткам, сохраняющим антигенную специфичность первоначального пред шественника. Суммарно эти новые клетки-потомки составляют клон. Именно благодаря клональной пролиферации без утраты спе цифичности иммунный ответ может быть быстро усилен.

Развитие Т- и В-клеточных клонов представляет собой сложный процесс пролиферации и дифференцировки, который приводит к возникновению популяции коммитирующих (определяющих) эффекторных элементов. Их функция состоит в доведении лимфоци тов до способности к почти полной ликвидации антигена. В системе В-лимфоцитов такими эффекторными элементами являются плазма тические клетки, а в системе Т-лимфоцитов — цитотоксические Т-клетки и Т-клетки, участвующие в реакциях гиперчувствительности.

При Т-клеточной дифференцировке вырабатываются лимфоциты, обладающие регуляторными функциями — хелперные и супрессор ные Т-клетки (“помогающие” и “подавляющие”). Кроме того, кло нальная пролиферация Т- и В-клеток приводит к возникновению популяций антигенспецифических клеток памяти. Их функция заключается в обеспечении вторичного иммунного ответа. Клеточ ные механизмы, начинающие свою работу в ходе и после распозна вания антигена, реализуются во вторичных лимфоидных органах: лим фатических узлах, селезенке, небных миндалинах, пейеровых бляшках тонкой кишки и лимфатическом аппарате червеобразного отростка слепой кишки.

Различные отделы лимфоидной системы в настоящее время не следует рассматривать по отдельности, так как между ними суще ствует постоянный обмен лимфоидными клетками, который повы шает вероятность встречи с антигеном у небольшого количества антигенспецифических лимфоцитов, находящихся в любой части организма.

Пути специализированной рециркуляции. Лим фоидные ткани, расположенные в слизистых оболочках, не только образуют самостоятельный отдел иммунной системы, но и характе ризуются своими, присущими только им путями рециркуляции лим фоцитов. В- или Т-клетки, активированные в пейеровых бляшках или брыжеечных лимфатических узлах, обладают избирательной способностью мигрировать в слизистую оболочку кишечники, в то время как лимфобласты из других лимфоидных органов такой спо собностью не обладают. Несмотря на то, что это обстоятельство облегчает размещение IgA-детерминированных В-клеток в местах их воздействия в кишечной стенке, в избирательной миграции участву ют и Т-клетки. Поэтому она не является IgA-детерминированной.

Факторы, воздействующие на иммунный ответ. Форма иммун ного ответа зависит от природы антигена, его дозы, пути проникнове ния в организм, а также от генетической конституции индивидуума.

Пути поступления антигена в организм. Такие пути оказывают влияние на иммунный ответ и с качественной, и с количественной стороны. Возможно, это обусловлено различия ми у добавочных клеток, встречающих антиген и участвующих в его представлении. Подкожный, внутримышечный и внутрикожный пути поступления, как правило, сопровождаются сильно выражен ными иммунными ответами, в то время как внутривенное попадание (или введение) антигена обычно вызывает слабое ответное образова ние антител и специфическую иммунологическую толерантность.

Небольшие объемы растворимых антигенов, поступающих через рот, но избегающих разрушения пищеварительными соками и пото му всасываемых, как правило, тоже вызывают иммунологическую толерантность. Однако живые организмы и антигены из плотных час тиц стимулируют активные иммунные ответы при попадании на по верхность слизистых оболочек. Такие иммунные реакции обычно ог раничены поверхностью слизистой оболочки, которая первой встречает антиген, в то время как парэнтеральный путь попадания ан тигена редко вызывает развитие иммунитета в слизистых оболочках.

Доза вводимого антигена. Чем выше доза антигена, по падающего в организм, тем сильнее иммунный ответ. Однако очень низкие или, наоборот, слишком большие дозы антигена могут при водить к иммунологической толерантности.

Роль генетической конституции человека. Разно образие специфических иммунных ответов, которые могут наблюдать ся у индивидуума, зависит от ряда генетически детерминированных факторов. Последние включают в себя различные антигенсвязываю щие сайты, имеющиеся и на молекулах антител, и на рецепторах кле точной поверхности Т-клеток. Иммунитет ко многим патогенным возбудителям также может быть детерминирован генами, контроли рующими неспецифические иммунные факторы, например, фаго цитарную и расщепляющую функции макрофагов. Кроме того, гены специфического иммунного ответа (Ir-гены), локализующиеся внутри главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6, хотя и не кодируют антигенсвязывающие сайты антител или Т-клеток, но оказывают влияние на представление антигенов этим клеткам.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС) включает в себя ряд генов, кодирующих группу высокополиморф ных гликопротеинов плазмолеммы. У человека эти гены называются лейкоцит-ассоциированными, или HLA-антигенами. Они играют цен тральную роль в иммунном распознавании. Комплекс генов HLA из районов классов I и II кодирует белки, отвечающие за распознавание антигена, а белки, кодируемые генами района класса III, имеют от ношение к эффекторному плечу иммунного ответа и тканевому от вету на повреждение.

Гуморальный иммунитет. Попадание в организм человека ранее неизвестного антигена, приводит к первичному антительному ответу.

Во время такого ответа, примерно через 7 дней после попадания антигена, в крови появляется небольшое количество специфических антител IgM, а через две недели — высокая концентрация антител, в основном класса IgG. Повторное попадание того же антигена в ор ганизм в более отдаленный срок приводит ко вторичному или анам нестическому ответу (ответу памяти). В этом случае сразу появляют ся большие количества специфического IgG. Такой вторичный ответ развивается примерно через три-четыре дня и может продолжаться в течение нескольких недель.

Выработка антител зависит от пролиферации и дифференциров ки В-клеток. Антитела, циркулирующие в кровотоке, вырабатыва ются в основном плазматическими клетками селезенки, костного мозга и лимфатических узлов. Однако указанные клетки обнаружи ваются также в лимфатических образованиях слизистых оболочек и в зоне воспаления.

Клеточно-опосредованный иммунитет. Различные эффекторные функции, относимые к клеточно-опосредованному иммунитету, подчинены Т-клеткам, которые играют центральную роль в регуля ции специфического иммунного ответа и обеспечивают стимуляцию многих неспецифических механизмов воспаления. На Т-клетки приходится около 70% лимфоцитов периферической крови.

Существуют две главные группы эффекторных Т-клеток: цито токсические Т-лимфоциты (CTL), непосредственно лизирующие соответствующие клетки-мишени, способные к уничтожению неко торых злокачественных опухолей и трансплантатов, а также Т-клетки, опосредующие ответы гиперчувствительности замедленного типа.

Ответы гиперчувствительности замедленного типа осуществляются с помощью выработки растворимых медиаторов и цитокинов, кото рые способствуют восполнению и активации клеток неспецифичес кого воспалительного ответа, прежде всего макрофагов. Реакции гиперчувствительности замедленного типа чрезвычайно важны при защите от всевозможных возбудителей, склонных к внутриклеточ ному паразитированию, а также при отторжении трансплантатов и аутоиммунных реакциях.

Имеются по меньшей мере две группы регуляторных Т-клеток.

Хелперные Т-лимфоциты помогают в выработке антител в ответ на воздействие большинства антигенов. Супрессорные Т-клетки необ ходимы для предотвращения аутоиммунных реакций и регуляции общего уровня и устойчивости защитных иммунных ответов.

Распознавание антигена Т-клетками. Несмотря на то, что распознавание антигена с помощью ГКГС и Т-клеточного рецептора дает первоначальный стимул для активации Т-лимфо цитов, этого еще недостаточно, чтобы вызвать их пролиферацию.

Размножение Т-лимфоцитов требует наличия определенных неспе цифических костимулирующих факторов. Некоторые из таких фак торов (цитокинов), в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), вырабатыва ются антигенпредставляющими клетками после взаимодействия с Т-лимфоцитами.

Антигенпредставляющие клетки экспрессируют антигены ГКГС класса II и способны поглощать и обрабатывать сложные антигены.

Среди антигенпредставляющих клеток лучше всего охарактеризова ны интердигитирующие дендритные клетки, выявляемые в Т-кле точных зонах лимфоидных органов. Сходные дендритные клетки макрофагальной природы обнаружены и в других тканях. Одним из наиболее изученных типов дендритных элементов является клетка Лангерганса эпидермиса. Дендритные клетки представляют собой не единственные антигенпредставляющие элементы, способные к активации Т-хелперов. При определенных обстоятельствах макро фаги сами могут действовать как антигенпредставляющие клетки.

Поскольку макрофаги экспрессируют молекулы ГКГС класса II после активации медиаторами Т-клеток, например, гамма-интерферона, представление антигена на их поверхности происходит, главным образом, в очагах хронического воспаления.

В-клетки тоже способны представлять антиген Т-хелперам. Это может иметь существенное значение для индукции первичного им мунного ответа. В результате, представление В-лимфоцитами специ фического антигена CD4+T-хелперам оценивается как в тысячи раз более эффективное, нежели представление других неспецифических антигенов.

Последующее связывание рецептора CD28 на Т-клетках усили вает костимулирующую функцию. У СВ4+Т-клеток такая последова тельность событий быстро вызывает синтез множества медиаторов, продолжающих процесс стимуляции. Наиболее важным из этих медиаторов считается интерлейкин (ИЛ) 2 — фактор роста Т-лим фоцитов. Он необходим для репликации и завершения дифференци ровки Т-лимфоцитов.

Пролиферация Т-супрессоров также регулируется ИЛ-2. Однако лишь небольшая часть этих клеток способна вырабатывать этот цито кин. Поэтому для пролиферации и дифференцировки указанных кле ток требуется наличие CD4+ Т- лимфоцитов, секретирующих ИЛ-2.

В иммунном ответе Т-лимфоциты играют двоякую роль: эффек торную и иммунорегуляторную. Эффекторные Т-клетки, определя ющие клеточно-опосредованный иммунный ответ, подразделяются на цитотоксические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты, вырабатываю щие цитокины (Т-клетки, участвующие в гиперчувствительности за медленного типа).

Цитотоксические Т-клетки (CTL) представляют собой популя цию полностью дифференцированных, антигенспецифических Т-лимфоцитов, функция которых состоит в реализации антигенспе цифического лизиса клеток-мишеней путем непосредственного межклеточного контакта. Эти CTL зачастую содержат немногочис ленные цитоплазматические гранулы и, как правило, но не всегда, относятся к Т-клеткам (тип CD8+ ГКГС класса I).

Благодаря экспрессии ГКГС класса I на всех клетках, содержащих ядра, и способности ГКГС связываться с эндогенно синтезированны ми пептидами CD8+, цитотоксические Т-лимфоциты выполняют важные защитные функции при вирусных инфекциях. Более того, поскольку многие вирусные антигены, распознаваемые CTL, синте зируются на ранних стадиях вирусной репликации, элиминация ин фицированных клеток может происходить до освобождения и выделе ния инфицирующего вируса. Менее изученной, но тоже важной представляется роль CTL в отторжении трансплантата и освобожде нии от бактериальных и паразитарных патогенных возбудителей.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и Т-лимфоциты, принимающие в них участие, относят ко второму компоненту клеточно-опосредованного иммунитета. Различные виды реакций ГЗТ будут описаны в этой лекции, а в этом разделе обсуждаются важнейшие их механизмы и роль Т- лимфоцитов.

В большинстве случаев местная реакция инициируется популя цией Т-лимфоцитов типа CD4+ ГКГС класса II. Важнейшей функци ей этих клеток является выделение множества цитокинов, которые дополняют и активируют функции других клеток воспалительного инфильтрата: макрофагов, эозинофилов, базофилов и тучных кле ток. Наиболее изученным из цитокинов является гамма-интерферон (ИФН-). Он нужен для реализации эффективного клеточно-опо средованного иммунного ответа. ИФН- активирует макрофаги, стимулируя тем самым их фагоцитарную активность, повышает экс прессию молекул ГКГС класса II и стимулирует выработку других воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО) и ИФН-/. В результате ИФН- усиливает не только воспалительные и антимикробные функции макрофагов, но и сти мулирует их способность к обработке и представлению антигенов Т-клеткам. ИФН- вызывает также факультативную экспрессию антигенов ГКГС класса II на тканевых клетках и обладает противо вирусными и антипролиферативными свойствами.

Биологическая роль ГЗТ связана с защитой от устойчивых инфекций и микробов, способных размножаться внутри фаголизосом макрофагов. Продукция цитокинов лежит в основе способности небольшого числа антигенспецифических Т-клеток индуцировать воспалительный ответ, направленный против ограниченных количеств антигена, “ускользающего” от лизосом. Однако сильная активация таких неспецифических иммунных механизмов таит в себе риск нежелательных тканевых повреждений уже в процессе первоначаль ного защитного ответа.

Естественные киллеры (NK) в ходе клеточно-опосредованных ответов тоже способны проявлять цитотоксическую активность.

NK-клетки представляют собой лимфоциты среднего размера, содержащие цитоплазматические гранулы. Эти клетки раньше назы вали “большими гранулярными лимфоцитами”. Из-за отсутствия у них наиболее типичных маркеров Т- и В-клеток их относят к группе нулевых клеток (или “ни Т-, ни В-клеточных лимфоцитов”, null cells).

NK реализуют тот же механизм, что и CTL. Цитотоксичность NK не ограничена ГКГС и не является антигенспецифичной. Киллерное воздействие NK зависит от распознавания ими группы антигенов дифференцировки. Эти антигены могут иметь большое значение в качестве барьера, стоящего в первой линии иммунного надзора, направленного против вирусных инфекций. Они могут служить в ка честве неспецифических регуляторов лимфо- и гемопоэза. Таким образом, NK представляют собой третью популяцию лимфоцитов.

Выделяют еще одну линию киллерных клеток (К), представля ющих собой популяцию, родственную NK и тоже относимую к ну левым лимфоцитам. К-клетки обладают Fc-рецепторами и обеспе чивают киллерное действие посредством антителозависимых механизмов. Для воспроизведения эффективного антительного ответа необходим тесный контакт между специфическими Т-хелпе рами и В-клетками.

Одной из главных функций иммунной системы является защи та от пагубных воздействий патогенных возбудителей. Иммунный ответ контролируется также с целью предотвращения прогрессиру ющего повреждения тканей. При нарушении указанного контроля в организме могут начать работу негативные регуляторные меха низмы.

Стабильная специфическая невосприимчивость организма к собственным тканям относится к иммунологической толерантнос ти. Неспособность отвечать на воздействия аутоантигенов лежит в основе предотвращения аутоиммунных болезней. Такая “аутотоле рантность” зависит прежде всего от клональной селекции аутореак тивных Т-клеток в тимусе плода. “Безответность” аутореактивных В-клеток тоже может быть частью феномена аутотолерантности.

Способность иммунной системы к развитию приобретенной толерантности такого типа необходима для предотвращения реакций гиперчувствительности во время первоначального защитного ответа на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, нежели проявлять иммунологическую реактивность к ним. Например, прием через рот растворимых белковых антигенов иногда вызывает ораль ную толерантность, поскольку иммунный ответ на пищевые антиге ны мог бы спровоцировать нежелательные реакции гиперчувстви тельности на повторные контакты с антигенами.

Патология иммунной системы. Различают четыре основных типа патологических состояний иммунной системы: 1) реакции гиперчувствительности, которые представляют собой механизмы иммунологического повреждения тканей при ряде заболеваний;

2) аутоиммунные болезни, представляющие собой иммунные реак ции против собственного организма;

3) синдромы иммунного дефи цита, возникающие вследствие врожденного или приобретенного дефекта нормального иммунного ответа;

4) амилоидоз. В этой лек ции будет рассмотрен первый тип патологических состояний им мунной системы.

Иммунное повреждение тканей (реакции гиперчувствительности) (табл.8.1). Контакт организма с антигеном приводит не только к развитию защитного иммунного ответа, но и к появлению реакций, повреждающих ткани. Экзогенные антигены содержатся в пыли, пыльце растений, еде, лекарствах, микробах, химических вещест вах, во многих препаратах крови, используемых в клинической практике. Реакции гиперчувствительности могут быть инициирова ны взаимодействием антигена с антителом или клеточными иммун ными механизмами, Иммунные реакции, повреждающие ткани, могут быть связаны не только с экзогенными, но и эндогенными антигенами.

Болезни гиперчувствительности классифицируют на основе вы зывающих их иммунологических механизмов. При I типе реакций гиперчувствительности иммунный ответ сопровождается освобож дением вазоактивных и спазмогенных веществ. При II типе антите ла участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису. При III типе реакций гиперчувствительно сти (иммунокомплексных болезнях) взаимодействие антител с анти генами приводит к образованию иммунных комплексов, активирую щих комплемент. Фракции комплемента привлекают нейтрофилы, которые вызывают повреждение тканей. При IV типе реакций гиперчувствительности развивается клеточный иммунный ответ с участием сенсибилизированных лимфоцитов.

Таблица 8. Особенности реакций гиперчувствительности Гиперчувствительность Признак Немедленного типа Замедленного типа Клинические Анафилаксия, Туберкулез, туляремия, проявления сывороточная болезнь, бруцеллез, реакция сенная лихорадка, астма, на некоторые гаптены, феномен Артюса трансплантационные реакции Антиген Сывороточные и другие Вирусы, растворимые белки, некоторые бактерии, пыльца растений и другие трансплантационные аллергены антигены, некоторые гаптены Антитела Присутствуют Отсутствуют в крови или не играют роли Сроки Несколько минут Не ранее 6–8 ч проявления I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) может развиваться местно и быть системным. Системная реакция развивается в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина предварительно сенсибилизирован. Местные реакции зависят от места проникновения антигена и имеют характер отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктив (аллергические ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия).

Реакции гиперчувствительности I типа проходят в своем развитии две фазы. Фаза инициального ответа развивается через 5—30 мин после контакта с аллергеном и характеризуется расширением сосудов, повышением их проницаемости, а также спазмом гладкой мускула туры или секрецией желез. Поздняя фаза наблюдается через 2—8 ч без дополнительных контактов с антигеном и продолжается несколько дней. Она характеризуется интенсивной инфильтрацией тканей эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также повреждением эпителиальных клеток слизистых оболочек.

Развитие I типа гиперчувствительности у человека обеспечивают IgE (схема 8.1) Сенсибилизированные Fc-фрагментом IgE тучные клетки и базофилы активируют компоненты комплемента С3а и С5а (анафилотоксины). Секрецию тучных клеток стимулируют также Схема 8. Реакция гиперчувствительности I типа Антиген Антиген IgE В-клетки Первичные и вторичные медиаторы IgE антитела Тучные клетки с IgE Fc-рецепторами цитокины макрофагов (ИЛ-8), некоторые лекарства (кодеин и мор фин) и физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет).

Связывание молекул IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов, а также синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты.

С этими медиаторами связано появление новых симптомов реакции гиперчувствительности I типа.

Гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизиро ванных тучных клеток и базофилов, обеспечивая немедленно разви вающиеся реакции, характеризующиеся отеком слизистой оболоч ки, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные фактором активации тромбоцитов (ФАТ), ФНО, включаются в позднюю фазу ответа, увеличивая ко личество базофилов, нейтрофилов и эозинофилов. Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Их набор медиаторов так же обширен, как и в тучных клетках. Кроме того, они продуцируют главный основной белок и эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпите лиальных клеток.

Системная анафилаксия возникает после введения гете рологичных белков, например, антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов и некоторых лекарств, например, пенициллина.

Тяжесть состояния зависит от уровня предварительной сенсибилиза ции. Шоковая доза антигена, однако, может быть исключительно мала.

Местную анафилаксию иногда называют атопической аллергией. Около 10% населения страдает от местной анафилаксии, возникающей в ответ на попадание в организм аллергенов: пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К заболеваниям, в основе которых лежит местная анафилаксия, относят крапивницу, ангионевротический отек, аллергический ринит (сенную лихорадку) и некоторые формы астмы. Существует семейная предрасположен ность к этому типу аллергии.

II тип реакций гиперчувствительности. При II типе гиперчувст вительности в организме появляются антитела, направленные про тив компонентов собственных тканей, выступающих в роли антиге нов (схема 8.2). Антигенные детерминанты могут быть связаны с плазмолеммой или представляют собой экзогенный антиген, адсорбированный на поверхности клетки. В любом случае, реакция гиперчувствительности возникает как следствие связывания антител с нормальными или поврежденными структурами клетки. Известны три антителозависимых механизма развития реакции этого типа.

Схема 8. Реакция гиперчувствительности II типа, опосредованная антителами Эпитоп C1q IgG C1,4, 2, Образование мембран 3, 5b, 6, атакующего 7, 8, комплекса Т-лимфоцит Антитело/ комплемент-опосредованный лизис 1. Комплемент-зависимые реакции. Существуют два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызы вать гиперчувствительность II типа: прямой лизис и опсонизация.

В первом случае, антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию системы комплемента.

Оно приводит в действие мембранно-атакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны. Во втором случае клетки фагоци тируются после фиксации антитела или компонента комплемента С3b к поверхности клетки (опсонизация).

Клинически такие реакции возникают при: переливании крови несовместимого донора и реакции с антителами хозяина;

эритробла стозе плода и антигенных различиях между матерью и плодом, когда антитела (IgG) матери проникают сквозь плаценту и вызывают раз рушение эритроцитов плода;

аутоиммунной гемолитической ане мии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образо вание антител против собственных клеток крови, которые затем разрушаются;

некоторых реакциях на лекарства, когда образующиеся антитела реагируют с препаратами и формируют комплексы с эрит роцитарным антигеном.

2. Антитело-зависимая клеточная цитотоксичностъ не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает коо перацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, обладающими Fc-рецепторами. Эти клетки связывают клетки-мишени с помощью рецепторов для Fc-фрагмента IgG, а ли зис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичнос ти участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и NK. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции отторжения трансплантата.

3. Антитело-опосредованная дисфункция клеток.

В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миа стении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепто рами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нару шая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость.

III тип реакций гиперчувствительности (связанный с иммунными комплексами). Развитие реакций гиперчувствительности III типа вы зывают комплексы антиген-антитело, образующиеся в результате свя зывания антигена с антителом в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы) или вне сосудов (иммунные комплексы in situ) (схема 8.3). Циркулирующие иммунные комплексы вызывают повреж дение при попадании в стенку кровеносных сосудов или в фильтру ющие структуры (гломерулярный фильтр в почках). Известны два типа иммунокомплексных повреждений, которые формируются при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок, бактерия, вирус) и при образовании антител против собственных ан тигенов. Заболевания, обусловленные иммунными комплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образу ются в крови и оседают во многих органах, или связанными с от дельными органами, такими как почки (гломерулонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (местная реакция Артюса) (табл.8.2).

Системная иммунокомплексная болезнь. Одной из ее разновидностей является острая сывороточная болезнь, возникаю щая в результате многократного введения больших количеств чуже родной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации.

Патогенез системной иммунокомплексной болезни складывается из трех фаз: образования в крови комплексов антиген-антитело;

осаждения иммунных комплексов в различных тканях;

воспали тельной реакции (схема 8.4). Первая фаза начинается с попада ния антигена в кровь и образования антител. Во вторую фазу эти Схема 8. Реакция гиперчувствительности III типа, опосредованная иммунными комплексами Отложение иммунных комплексов в стенке сосуда Fc-рецептор Выделение Формирование ферментов тромба нейтрофилами Таблица 8. Классификация иммунокомплексных болезней Антигены иммунного комплекса Заболевания, синдромы, реакции Источник Характер Ig-антигены Ревматоидный артрит, проявления Эндогенные смешанной криоглобулинемии, гипергаммаглобулинемия Ядерные Системная красная волчанка Специфические Параонкологические синдромы, клеточные аутоиммунные реакции Экзогенные Ятрогенные Сывороточная болезнь, лекарственная аллергия Антигены Аллергический альвеолит, окружающей герпетический дерматит среды Антигены Вирусный гепатит, геморрагическая вирусов лихорадка Денге Антигены Стрептококковый гломерулонефрит, бактерий бактериальный эндокардит, лепра Антигены Малярия, трипаносомоз простейших Антигены Онкоцеркоз, альвеококкоз, гельминтов шистозоматоз Неустановленные Хронический гломерулонефрит, первичные васкулиты, сухой синдром (болезнь) Шегрена комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора: размеры иммунных комплексов и состояние системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). При зна чительном избытке антител образуются очень крупные комплексы, которые быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относи тельно безвредны. Наиболее патогенны комплексы мелких и сред них размеров, которые образуются при незначительном избытке антител и долгое время остаются в кровотоке. Как только иммун ные комплексы оседают в тканях, они инициируют острую воспа лительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические проявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммун ных комплексов происходит активация системы комплемента Схема 8. Патогенез иммунокомплексной болезни Комплексы антиген-антитело Агрегация тромбоцитов Активация Активация фактора Хагемана комплемента Хемотаксические Образование Образование факторы анафилотоксина микротромбов Агрегация Выброс нейтрофилов вазоактивных ферментов Расширение Ишемия Активация Фагоцитоз кровеносных кининов иммунных сосудов и отек комплексов Некроз Выброс лизосомальных ферментов с образованием ее биологически активных компонентов. Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами:

выбросом С3b-опсонина, способствующего фагоцитозу;

образова нием хемотаксических факторов, вызывающих миграцию поли морфноядерных лейкоцитов и моноцитов (С5);

выбросом анафи лотоксинов (С3а и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц;

образованием комплекса (С5b-9), вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз.

Фагоцитоз комплексов антиген-антитело лейкоцитами приво дит к выбросу или образованию различных дополнительных прово спалительных веществ, включая простагландины, сосудорасширяю щие белки и хемотаксические вещества. Повреждение тканей опосредуется также свободными радикалами кислорода, продуциру емыми активированными нейтрофилами. Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспалительного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонеф рит, артрит и т.п.

В морфологической картине иммунокомплексного повреждения доминирует острый некротизирующий васкулит. Например, пора жение клубочков почки сопровождается гиперклеточностью из-за набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных кле ток, а также инфильтрацией нейтрофилами и моноцитами.

Хроническая сывороточная болезнь развивается при повторном или продолжительном контакте (экспозиции) с антигеном. Посто янная антигенемия необходима для развития хронической иммуно комплексной болезни, так как иммунные комплексы чаще всего оседают в сосудистом русле. Например, системная красная волчан ка связана с долгим сохранением (персистенцией) аутоантигенов.

Часто, однако, несмотря на наличие характерных морфологических изменений и других признаков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной болезни, антиген остается неизвестным, например, при ревматоидном артрите, узелковом периартериите, мембранозной нефропатии и некоторых васкулитах.

Местная иммунокомплексная болезнь (реакция Артюса) выражается в местном некрозе ткани, возникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. Реакция Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика через 4—10 ч после инъекции, когда появляется зона видимого отека с кровоизлияниями. При светооптическом исследовании описывают фибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к разви тию местных кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, спо собствующий развитию местных ишемических повреждений.

IV тип гиперчувствительности (клеточно-опосредованный).

IV тип гиперчувствительности вызывают специфически сенсибили зированные Т-лимфоциты (схема 8.5). Он включает в себя классиче ские замедленные реакции гиперчувствительности, вызываемые СD4+ Т-имфоцитами, и прямую клеточную цитотоксичность, опо средованную СD8+ Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные микробиологические агенты, особенно микобактерии туберкулеза, а также на многие вирусы, гри бы, простейшие и паразиты. Описаны два варианта реакций гипер чувствительности IV типа.

Схема 8. Клеточно-опосредованная реакция гиперчувствительности IV типа В-лимфоцит или моноцит/макрофаг АПК АПК HLA HLA II класса I класса АГ АГ CD CD TcR TcR ИЛ- Цитотоксический Т-хелпер CD4+ Т-лимфоцит CD8+ Обозначения: АПК — антигенпредставляющая клетка, HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости, TcR — Т-клеточный рецептор, CD — рецептор лимфоцитов (кластер дифференцировки), ИЛ — интерлейкин, АГ — антиген.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Примером служит реакция на внутрикожно введенный туберкулин — компонент из стенок микобактерии туберкулеза. У сенсибилизи рованного пациента через 8—12 ч возникает покраснение и уплотне ние в месте введения, а пик реакции наступает через 24—72 ч.

У сильно сенсибилизированных больных в зоне инъекции развива ется некроз. ГЗТ характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме, преимущественно вокруг мелких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манже ток. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличива ет отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции.

В участках повреждения преобладают СD4+ Т-лимфоциты.

Лизис клетки При персистенции антигена макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, окруженные валом из лимфоцитов — фор мируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для IV типа гиперчувствительности и называется гранулематозным воспалением.

ИФН- является одним из наиболее важных медиаторов ГЗТ и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги, обладающие способностью к фагоцитозу, уничтожают микроорганиз мы. В то же время макрофаги продуцируют некоторые полипептид ные факторы роста — тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и транс формирующий фактор роста (ТФР), стимулирующие пролиферацию фибробластов и усиливающие синтез ими коллагена. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза.

Цитокины ФНО и ФНО воздействуют на эндотелиальные клетки, вызывая повышение секреции простациклина, что приводит к увеличению кровотока в результате расширения сосудов, и усиле нию экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), спо собствующей прикреплению пришлых лимфоцитов и моноцитов.

Одновременно происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пре делы сосудистого русла в зону развития ГЗТ.

При цитотоксичности, опосредованной Т-лимфо цитами, сенсибилизированные СD8+ Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями антигена (цитоток сические лимфоциты — CTL). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости, фиксированных на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они так же участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, поражен ных вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами ГКГС класса I и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки.

Этот комплекс распознается цитотоксическими СD8+ Т-лимфоци тами. Лизис зараженных клеток завершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению вирусов. Полагают, что многие опухо левые антигены представлены на поверхности клеток, a CTL участ вуют в противоопухолевом иммунитете.

Отторжение трансплантата. Реакция отторжения транс плантата связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чужеродной (схема 8.6). Антигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены HLA. Отторжение транс плантата — сложный процесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

Схема 8. Отторжение трансплантата CD4+T-клетка CD4+T-клетка Антигенпредставляющая I класс II класс хозяина хозяина клетка трансплантата антигена антигена Хелперные ИЛ- ИЛ- факторы ИЛ- Лизис ИЛ- клеток-носителей I класса антигена в трансплантате ИФН и другие В-лимфоцит лимфоциты Плазматические Реакции Экспрессия антигенов клетки гиперчувствительности главного комплекса замедленного типа гистосовместимости Макрофаги Отторжение трансплантата Антитела против антигенов трансплантата Инициация реакций, опосредованных Т-лимфо цитами, происходит при контакте лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными им муногенами являются дендритные клетки донорских органов.

Т-клетки хозяина встречаются с дендритными клетками в переса женном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники CD8+ CTL, обладающие рецепторами к I классу HLA-антигенов, дифференцируются в зрелые CTL.

Зрелые CTL лизируют пересаженную ткань. Кроме специфичес ких CTL, образуются CD4+ Т-лимфоциты, которые играют исклю чительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при ГЗТ, активированные CD4+ Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов).

Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным меха низмом деструкции трансплантата.

Реакции, обусловленные антителами, могут про текать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается тогда, когда в крови реципиента есть антитела против донора.

Такие антитела встречаются, например, у реципиентов, у кото рых уже было отторжение почечного трансплантата. Предшест вующие переливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации, так как тром боциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами.

В таких случаях отторжение развивается немедленно после транс плантации, так как циркулирующие антитела образуют иммун ные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

У реципиентов, которые не были предварительно сенсибили зированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса может вызывать образование анти тел. Антитела, образованные реципиентами, вызывают повреж дение ткани посредством нескольких механизмов: комплемент зависимой цитотоксичности, антитело-зависимого, обусловлен ного клетками цитолиза, и в результате отложения комплексов антиген-антитело. Изначальной мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата. Поэтому феномен антитело-зави симого отторжения в почке гистологически представлен васку литом.

Оснащение лекции Макропрепараты: дерматит (кожа лба).

Микропрепарат: хронический активный гепатит, экстракапил лярный пролиферативный гломерулонефрит (иммунофлуоресцен ция), бронхиальная астма, бронхиальная астма (окраска толуидино вым синим).

Электронограммы: киллерный эффект Т-лимфоцита.

Лекция № АУТОИММУНИЗАЦИЯ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ. ПАТОГЕНЕЗ. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.

ПОНЯТИЕ ОБ ИММУННОМ ДЕФИЦИТЕ. СПИД.

АМИЛОИДОЗ Причиной некоторых заболеваний человека является развитие иммунной реакции против собственных антигенов. В норме аутоан титела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвред ные антитела образуются после повреждения ткани и играют физи ологическую роль в удалении ее остатков. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антиге нов гистосовместимости.

Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний:

1) наличие аутоиммунной реакции;

2) наличие клинических и экспе риментальных данных о первичном патогенетическом значении такой реакции;

3) отсутствие иных определенных причин болезни.

Встречаются аутоиммунные болезни, при которых действие аутоантител направлено против единственного органа или ткани.

Например, при тиреоидите Хашимото (зобе Хашимото) антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. При системной красной волчанке аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток. Разнообразие антител приводит к распрост раненным повреждениям. При синдроме Гудпасчера, например, антитела против базальной мембраны легких и почек вызывают повреждения только в этих органах. Аутоиммунитет подразумевает потерю аутотолерантности (табл. 9.1).

Иммунологическая толерантность — это состояние, при котором иммунный ответ на специфический антиген не развивается. Состояние толерантности объясняется наличием трех механизмов: клональ ной делеции, клональной анэргии и периферической супрессии.

Таблица 9. Аутоиммунные болезни Группы болезней Болезни Органо-специфические 1. Аутоиммунные болезни нервной системы аутоиммунные болезни а. Энцефаломиелит б. Полиневрит в. Рассеянный склероз г. Симпатическая офтальмия 2. Аутоиммунные заболевания желез внутренней секреции а. Аутоиммунный гипотиреоидит б. Тиреоидиты (гиперпластический и атрофический) в. Тиреотоксикоз г. Первичная микседема д. Гипер-и гипопаратиреоз е. Сахарный диабет I типа ж. Аддисонова болезнь (аутоиммунизация) з. Асперматогения 3. Аутоиммунные болезни крови а. Гипопластическая анемия б. Апластическая анемия Органонеспецифические 1. Системная красная волчанка аутоиммунные болезни 2. Ревматоидный артрит 3. Системная склеродермия 4. Дерматомиозит 5. Тромбоцитопеническая пурпура Аутоиммунные болезни 1. Синдром Шегрена промежуточного типа 2. Синдром Гудпасчера 3. Аутоиммунный гастрит типа А 4. Миастения Гравис 5. Первичный билиарный цирроз печени При клональной делеции отсутствуют саморегулирующие Т- и В-лим фоциты. При клональной анэргии наблюдается пролонгированная или необратимая функциональная инактивация лимфоцитов, вызванная контактом с антигеном. Клональные делеция и анэргия являются первичными механизмами аутотолерантности (толерант ности к антигенам собственного организма). Однако существуют и дополнительные механизмы, например, периферическая супрессия.

Супрессорные Т-лимфоциты могут тормозить аутореактивность, сек ретируя цитокины, снижающие интенсивность иммунного ответа.

Механизмы аутоиммунных болезней. В патогенез аутоиммунизации вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие посредством сложных механизмов, которые пока плохо изучены.

1. Обходной путь толерантности Т-хелперов. То лерантность к аутоантигену часто связана с клональной делецией или анэргией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полно стью компетентных гаптен-специфических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена посредством одного из следу ющих механизмов: модификации молекулы или молекулярной мимикрии.

Модификация молекулы. Если потенциально слабая аутоантиген ная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то она может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как ино родная. Кооперация видоизмененных гаптенов с гаптен-специфиче скими В-лимфоцитами приводит к образованию аутоантител.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека. Образованное в резуль тате антитело может повреждать ткани, имеющие перекрестно-реа гирующие детерминанты. Поэтому ревматические заболевания сердца иногда развиваются вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагиру ют с М-протеином в сарколемме сердечной мышцы.

2. Поликлональная активация лимфоцитов. В тех случаях, когда толерантность поддерживается с помощью клональной анэргии, развивается поликлональная (антиген-неспецифическая) активация В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксины), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК, тимоцитов и эритроцитов.

3. Дисбаланс Т-супрессоров и Т-хелперов. Сни жение функциональной активности Т-супрессоров способствует развитию аутоиммунитета и, наоборот, чрезмерная активность Т-хел перов может вызвать повышение продукции аутоантител В-лимфо цитами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение функционирования или уменьшение количества (иногда то и другое одновременно) Т-супрессоров. Активация Т-хелперов встречается у некоторых больных системной красной волчанкой.

4. Появление секвестрированного антигена.

Любой аутоантиген, который полностью изолирован в процессе раз вития организма, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика относятся к та ким антигенам. Например, при травме яичек происходит выброс спермы в ткани, вслед за которым появляются антитела к спермато зоидам. Этот механизм аутоиммунных реакций встречается лишь в особых случаях.

5. Генетические факторы иммунитета определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, сущест вует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит.

Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с HLA, особенно молекул класса II главного комплекса гистосовме стимости (ГКГС).

Молекулярный анализ молекул класса II ГКГС показал, что у большинства больных ревматоидным артритом имеется аллель HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля. Эти аллели имеют общий участок из четырех аминокислот, расположенный в проме жутке DR-молекулы, связанном с антигеном. Таким образом, связь между ревматоидным артритом и некоторыми DR-молекулами может быть объяснена способностью этих DR-молекул связывать артритогенный антиген. Если соответствующий аллель ГКГС плохо представляет аутоантиген, то делеция соответствующего аутореак тивного клона Т-лимфоцитов может и не наступить. У тех, кто унас ледовал такие молекулы класса II ГКГС, повышен риск развития аутоиммунитета.

6. Микробные агенты в аутоиммунитете. Различ ные микробы, микоплазмы и вирусы могут быть вовлечены в разви тие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например, вирус Эпстайна—Барр, представляют собой неспецифические поликлональные В-лимфоцитарные мито гены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирус ная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.

Вирусы и некоторые микробы, особенно бактерии, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрест но реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию CD4+Т-кле ток. Цитокины, образованные в этих условиях, нарушают толерант ность анэргических Т-лимфоцитов.

Синдромы иммунного дефицита. Все иммунодефициты делят на первичные, которые почти всегда детерминированы генетически, и вторичные, связанные с осложнениями инфекционных заболева ний, нарушенным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией рака и другими аутоиммунными болезнями.

Первичные иммунодефициты являются генетически детерминированными заболеваниями и поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические меха низмы защиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фагоцитами или естественными киллерами). Хотя большинство им мунодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, например дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются у детей в возрастном интервале между 6 месяцами и 2 годами повышенной чув ствительностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям.

Агаммаглобулинемия Брутона, связанная с Х-хромосомой, является одним из самых распространенных первичных иммуно дефицитов и характеризуется отсутствием сывороточных иммуног лобулинов, хотя малые количества IgG и могут быть обнаружены.

Это заболевание связано с Х-хромосомой и встречается у лиц муж ского пола. Тяжелые рецидивирующие инфекции начинаются, обычно, в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать мате ринские иммуноглобулины. Чаще всего выявляются пиогенные ми кроорганизмы (стафилококки), а больные страдают рецидивирую щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхитом, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством вирусных и грибковых инфекций больной справляется успешно, так как кле точный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития осложнений, связанных с вакцинацией против полиомиелита, энцефалита, вызванного вирусами ЕСНО, а также пневмоцистной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфек ция приводит к нарушению всасывания.

При болезни Брутона чаще всего развиваются аутоиммунные по ражения. У половины детей встречаются заболевания типа ревмато идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматомиозит и другие аутоиммунные заболевания. У этих пациентов, за исключе нием редких случаев, отсутствуют В-лимфоциты. Пре-В-лимфоциты, представляющие собой крупные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности, выявляются в костном мозге в нормальных количествах. Лимфатические узлы и селезенка не имеют центров размножения. В лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки.

Небные миндалины особенно плохо развиты или рудиментарны.

В то же время имеется нормальное количество циркулирующих и тканевых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетеро генную группу заболеваний. Они могут быть врожденными или при обретенными, спорадическими или семейными (с непостоянным типом наследования). Общей особенностью всех пациентов является гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с недостаточностью антител всех классов, но иногда только IgG. В противоположность агаммаглобулинемии Брутона, большинство больных имеет нор мальное количество В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани.

Эти В-лимфоциты, однако, не могут дифференцироваться в плазма тические клетки. В большинстве случаев дефект выражается в тер минальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретировать нормальные количества иммуноглобулинов даже тогда, когда имеются хелперные Т-лимфоциты, а супрессорные Т-лимфоциты отсутствуют.

Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лимфо цитов может быть разной. У некоторых больных возникают мута ции, которые влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов, у других — имеются дефектные В-лимфоциты, так же как и функ циональные аномалии CD4+Т — хелперов или CD8+Т — супрессо ров. Причем количество CD4+Т — клеток может быть нормальным, но они продуцируют сниженное количество интерлейкина (ИЛ)- и -интерферона. Так как цитокины необходимы для секреции им муноглобулинов, эти дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогам маглобулинемии. У других больных проблема может заключаться не в отсутствии Т-лимфоцитов, а скорее в абсолютном увеличении количества CD8+Т-клеток, подавляющих секрецию антител нор мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетической пред расположенности к общему вариабельному иммунодефициту.

Клинически заболевание проявляется рецидивирующими инфек циями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных участ ков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфатических уз лах, селезенке и кишечнике). Помимо бактериальных, эти больные страдают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирующим герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблиями. У них высока частота аутоиммунных заболеваний (около 20%), включая рев матоидный артрит, пернициозную и гемолитическую анемию.

Изолированный дефицит IgA очень распространен. Для заболева ния характерен низкий уровень как сывороточного, так и секретор ного IgA. Иммунодефицит может быть семейным или приобретен ным после токсоплазмоза, кори и некоторых других вирусных инфекций. Так как IgA является основным иммуноглобулином внеш ней секреции, при его дефиците нарушается защита слизистых оболо чек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем. Больные нередко страдают сино-пульмо нальными инфекциями (сочетание синуситов и пневмоний) и диа реей. У пациентов с дефицитом IgA высока частота аллергии респи раторного тракта и различных аутоиммунных болезней, особенно системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна.

Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У большин ства больных с селективным дефицитом IgA имеется нормальное количество IgA-положительных В-лимфоцитов, однако большинст во из них экспрессируют незрелый фенотип. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgА-плазматические клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены приблизительно у 40% больных.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса) — пример селектив ного дефицита Т-лимфоцитов, появление которого связано с нару шением развития третьего и четвертого глоточных карманов, даю щих начало тимусу, околощитовидным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы и ультимобронхиальному тельцу.

Таким образом, у этих больных полностью отсутствует клеточный иммунный ответ (из-за гипоплазии или отсутствия тимуса), развива ются тетания (отсутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты сердца и крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица могут отличаться от ненормальных. Отсутствие клеточ ного иммунитета отражается в низком уровне циркулирующих Т-лимфоцитов и слабой защите против некоторых грибковых и ви русных инфекций. В лимфоидной ткани нормальное количество плазматических клеток, но тимус-зависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селе зенке отсутствуют. Уровни иммуноглобулинов — в пределах нормы.

Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически детерми нированных заболеваний, но, по-видимому, является результатом вну триматочного повреждения плода на восьмой неделе беременности.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболевания харак теризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитарным дефектом.

Больные дети страдают от тяжелых рецидивирующих инфекций.

Среди возбудителей следует выделить: Сandida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и другие. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни.

В зависимости от локализации мутантного гена и природы гене тического дефекта различают два типа наследования: аутосомно-ре цессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой. Приблизи тельно у 40% больных аутосомно-рецессивной формой заболевания отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его производных, особенно ток сичных для незрелых лимфоцитов, в первую очередь, Т-лимфоци тов. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных име ется нормальное количество Т-лимфоцитов, однако существует дефицит одной из нескольких молекул, участвующих в активации этих клеток. Приблизительно у 50% больных встречается рецессив ный тип наследования, связанный с Х-хромосомой. У этих больных происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептором для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7.

Характер морфологических изменений зависит от вида генети ческого дефекта. При двух наиболее распространенных формах им мунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепто ров) тимус маленький, лишен лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с заметным уменьшением зон Т-лимфоцитов, а в некоторых случаях Т- и В-зон.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта— Олдрича) — рецессивное, связанное с Х-хромосомой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией, экземой, восприимчи востью к рецидивирующей инфекции и рано заканчивается смертью.

Тимус морфологически нормален, однако наблюдается прогресси рующее вторичное истощение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимус-зависимых) зонах лимфатичес ких узлов с одновременным снижением клеточного иммунитета.

Уровень IgM в сыворотке крови низкий, однако уровень IgG нор мальный. У больных часто развиваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента описан для всех компонентов системы комплемента и двух ее ингибиторов. Дефицит компонентов комплемента, особенно С3, который необходим как для классического, так и альтернативного пути его активации, вызы вает повышенную чувствительность к инфекции патогенными бак териями. Врожденный дефицит C1q, С2 и С4 повышает риск разви тия иммунокомплексных заболеваний, например, системной красной волчанки. Отсутствие ингибитора С1-эстеразы вызывает неконтролируемую активацию С1-эстеразы с образованием кинина С2. У этих больных развивается врожденный ангионевротический отек, характеризующийся местным отеком пораженной кожи и сли зистых оболочек. Дефицит компонентов классического пути (С5-8) приводит к рецидивирующим нейссериальным (гонококковым, ме нингококковым) инфекциям.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Эпидеми ология. К началу XXI в. СПИД зарегистрирован в более, чем 165 странах мира. Наибольшее количество инфицированных лиц обнаружено в Азии и Африке. Идентифицированы пять групп риска среди взрослых людей: гомосексуальные и бисексуальные мужчины (до 60% больных);

лица, которые вводят внутривенно наркотики (до 23%);

больные гемофилией (до 1%);

реципиенты крови и ее ком понентов (около 2%);

гетеросексуальные контакты членов других групп повышенного риска, главным образом, наркоманов (6%).

Приблизительно в 6% случаев факторы риска не определяются. Около 2% больных СПИДом дети. В 80% случаев заражение происходит от матери, а остальные 20% — дети, больные гемофилией.

Этиология. Возбудителем СПИДа является вирус иммуноде фицита человека — ретровирус, относящийся к семейству лентиви русов. Этот вирус обладает рядом особенностей: длительным инку бационным периодом, тропизмом к кроветворной и нервной системе, способностью вызывать иммуносупрессию и цитопатичес кие эффекты in vitro. Различают две генетически разных формы ви руса СПИДа — вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (HIV- и HIV-2). HIV-1 — наиболее распространенный тип. Он встречается в США, Европе и Центральной Африке, а HIV-2 — главным обра зом, в Западной Африке.

Патогенез. Существуют две основных мишени для вируса СПИДа: иммунная система и центральная нервная система. Имму нопатогенез СПИДа характеризуется развитием глубокой иммуно депрессии, что связано, главным образом, с выраженным уменьше нием количества CD4+Т-клеток. Имеется множество доказательств того, что молекула CD4 является высокоаффинным рецептором для вируса СПИДа. Это объясняет селективный тропизм вируса к CD4+Т-клеткам. Инфекция начинается со связывания гликопро теина оболочки вируса gp120 с молекулами CD4. Затем происходит слияние вируса с клеточной мембраной и его интернализация. Геном клетки подвергается обратной транскрипции, что приводит к обра зованию провирусной ДНК.

В покоящихся Т-лимфоцитах вирус и провирусная ДНК могут оставаться в цитоплазме в линейной эписомальной форме. В деля щихся Т-лимфоцитах провирусная ДНК входит в ядро, а затем инте грируется в геном хозяина. После этого провирус может оставаться в хромосоме в течение ряда месяцев и лет. С этих пор инфекция может стать латентной. Наоборот, провирусная ДНК может быть транскрибирована с образованием полноценных вирусных частиц, которые отпочковываются от клеточной мембраны. Инфекция, свя занная с интенсивным отпочковыванием вируса, ведет к смерти клетки. Инициация транскрипции провирусной ДНК происходит под влиянием антигенов или цитокинов.

Кроме гибели инфицированных CD4+Т-клеток, существуют и другие непрямые механизмы развития заболевания. Во-первых, происходит уменьшение количества незрелых предшественников CD4+Т-клеток, связанное с их прямым инфицированием в тимусе, а также инфицированием клеток, секретирующих цитокины, необхо димые для дифференцировки CD4+Т-клеток. Во-вторых, наблюдает ся слияние инфицированных и неинфицированных клеток с образо ванием синцития (гигантских клеток), происходит аутоиммунная деструкция как инфицированных, так и неинфицированных CD4+Т-клеток. Многие больные имеют циркулирующие антитела к gp120. Поэтому клетки, имеющие на поверхности gp120, могут быть разрушены. Уменьшение количества CD4+Т-клеток вызывает изменение соотношения CD4-CD8 в периферической крови. Возни кают также качественные дефекты Т-клеток. Например, наблюдается снижение пролиферативной активности Т-клеток, вызванной антигеном, и выработки цитокинов ИЛ-2 и -интерферона.

Инфицирование моноцитов и макрофагов является исключи тельно важным звеном патогенеза СПИДа. Как и Т-лимфоциты, большинство макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефи цита, образовано в тканях, а не в периферической крови. Многие макрофаги экспрессируют малые количества CD4, а вирус может инфицировать эти клетки посредством gp120-CD4 — механизма.

Кроме того, вирус может проникать в макрофаги с помощью фаго цитоза или эндоцитоза его частиц, покрытых антителами, с помо щью Fc-рецепторов. Инфицированные макрофаги отпочковывают относительно малые количества вируса, но эти клетки содержат большие количества вирусных частиц, расположенных исключитель но во внутриклеточных вакуолях. Несмотря на тот факт, что в макрофагах возможна репликация вируса, в отличие от CD4+Т-кле ток, они резистентны к цитоплазматическому действию вируса.

Инфицирование макрофагов приводит к тому, что моноциты и макрофаги превращаются в настоящую фабрику по производству вирусов и резервуар для их хранения. Кроме того, макрофаги спо собны транспортировать вирус по всему телу, особенно в нервную систему. В отличие от тканевых макрофагов количество моноцитов в кровотоке снижается. Одновременно снижается противомикроб ная активность, хемотаксис, секреция ИЛ-1, ФНО, способность представлять антигены Т-лимфоцитам. Важным резервуаром вируса являются также дендритные клетки в центрах размножения лимфа тических узлов.

Таким образом, CD4+Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, а не клетки крови, являются главными резервуарами вируса. Кроме того, у больных СПИДом развиваются глубокие нарушения функци онирования В-лимфоцитов. Так, у этих больных наблюдаются гипергаммаглобулинемия и циркулирующие иммунные комплексы, связанные с поликлональной активацией В-лимфоцитов. Среди причин этого феномена называют инфицирование В-лимфоцитов цитомегаловирусом и вирусом Эпстайна—Барр, каждый из которых является поликлональным активатором В-лимфоцитов. Gp120 сам по себе может вызывать рост и дифференцировку В-лимфоцитов, а инфицированные вирусом СПИДа макрофаги продуцируют повышенные количества ИЛ-6, который способствует активации В-лимфоцитов. Несмотря на наличие спонтанно активированных В-лимфоцитов, больные СПИДом не способны поддерживать антительный ответ на новый антиген и поэтому подвержены диссе минированным инфекциям, вызванным инкапсулированными бак териями.

Макрофаги и микроглия (клетки, относящиеся к моноцитам и макрофагам) являются основными типами клеток мозга, кото рые инфицируются вирусом иммунодефицита человека. Инфици рованные макрофаги продуцируют цитокины, которые могут быть токсичны для нейронов или нарушать их функции. Известно также о прямом повреждении нейронов посредством раствори мого gp120.

Течение синдрома приобретенного иммуноде фицита складывается из трех фаз, отражающих динамику взаимо действия вируса с организмом хозяина: ранней (острой) фазы;

сред ней (хронической) фазы;

финальной (кризисной) фазы. В раннюю фазу развивается первоначальный ответ иммунокомпетентного че ловека на вирус. Она характеризуется высоким уровнем образования вируса, виремией и распространенным обсеменением лимфоидной ткани. В этот период, однако, инфекция контролируется с помощью антивирусного иммунного ответа. Хроническая фаза представляет со бой период относительного сдерживания вируса. Иммунная система интактна, однако наблюдается слабая репликация вируса, преиму щественно в лимфоидной ткани. Эта фаза может продолжаться несколько лет. Финальная фаза характеризуется нарушением защит ных механизмов хозяина и безудержной репликацией вируса. Сни жается содержание CD4+Т-клеток. После неустойчивого периода появляются серьезные оппортунистические инфекции, вторичные опухоли, признаки неврологического заболевания.

Амилоидоз. Амилоид представляет собой белок, который откла дывается между клетками в различных тканях и органах. Его распоз навание в клинике зависит исключительно от обнаружения в био птатах. При светооптическом исследовании с использованием традиционных окрасок амилоид выглядит как аморфное, эозино фильное, гиалиноподобное межклеточное вещество, в результате прогрессирующего накопления и давления которого развивается атрофия клеток.

Чтобы отличить амилоид от других депозитов (коллаген, фиб рин), используют ряд гистохимических методов, например, окраску конго красным. В поляризационном микроскопе амилоид зеленовато го цвета и дает двойное лучепреломление.

Несмотря на то, что все депозиты имеют одинаковые вид и тинк ториальные свойства, химически амилоид неоднороден. Различают две основных и несколько малых биохимических форм. Они образу ются с участием разных патогенетических механизмов. Поэтому ами лоидоз представляет собой группу заболеваний, основным признаком которой является отложение похожих веществ белкового строения.

Физическая природа амилоида. При электронной ми кроскопии амилоид состоит из неветвящихся фибрилл длиной при близительно 7,5—10 нм. Эта структура амилоида одинакова при всех видах амилоидоза. При кристаллографии и инфракрасной спектро скопии обнаружено характерное складчатое строение оболочки.

Эта особенность строения и объясняет появление двойного луче преломления. Кроме того, в меньших количествах выявлен и второй компонент (Р-компонент), который имеет пентагональное строение.

Химическая природа амилоида. Приблизительно 95% амилоида состоит из фибриллярного белка, остальные 5% остаются на долю гликопротеинового Р-компонента. Среди 15 различных биохи мических вариантов амилоидного белка выделены два основных:

амилоид из легких цепей (АL), который образуется плазматическими клетками (иммуноцитами) и содержит легкие цепи иммуноглобули на;

связанный амилоид (АА) — уникальный неиммуноглобулиновый белок, синтезируемый печенью. АА-фибриллы образуются из более крупных предшественников, циркулирующих в крови (амилоид, связанный с сывороткой крови) — SАА. АА-белок образуется при вторичном амилоидозе.

В депозитах амилоида обнаруживают и другие белки. Транстире тин — нормальный белок сыворотки, который связывает и транс портирует тироксин и ретинол. Мутантная форма транстиретина (АТТR) обнаруживается при семейной амилоидной полинейропа тии. 2-амилоид — пептид, составляющий ядро мозговых бляшек при болезни Альцгеймера. Он образуется из наиболее крупных трансмембранных гликопротеидов. Встречаются также депозиты амилоида, образованные из разных предшественников, таких как гормоны (прокальцитонин) и кератин.

Р-компонент отличается от амилоидных фибрилл, но тесно с ними связан при всех формах амилоидоза. Он обладает структурной гомо логией с С-реактивным белком. Сывороточный Р-компонент обла дает сродством к фибриллам амилоида и необходим для образования депозитов в тканях.

Классификация амилоидоза основана на химическом строении амилоида (АL, АА, АТТR) и клинических синдромах.

Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с пораже нием нескольких систем органов или местным, когда депозиты обнаруживаются только в одном органе.

Системный (генерализованный) амилоидоз бывает первичным, если связан с дискразией иммуноцитов, или вторичным, когда воз никает как осложнение хронического воспаления или деструктив ных процессов в тканях. Врожденный (семейный) амилоидоз обра зует отдельную гетерогенную группу.

Дискразия иммуноцитов с амилоидозом (первичный амилоидоз). Этот тип амилоидоза носит системный характер. АL-амилоид встречается в 75% всех наблюдений этого типа амилоидоза. В основе заболевания лежит развитие дискразии плазматических клеток. Первичный ами лоидоз встречается у больных с множественной миеломой, для кото рой характерны остеолитические повреждения скелета. Необходи мым, хотя и недостаточным условием развития амилоидоза является наличие белка Бенс—Джонса, обладающего только легкими цепями.

Реактивный системный амилоидоз. Для этого вида амилоидоза характерно образование АА-амилоида. Его еще называют вторич ным амилоидозом, так как он связан с хроническим воспалением, сопровождающимся разрушением тканей. Вторичный амилоидоз встречается при туберкулезе, бронхоэктатической болезни, хрони ческом остеомиелите. Чаще всего реактивный системный амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита и других заболеваний соединительной ткани, таких как анкилозирующий спондилит и воспалительные заболевания кишечника.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом, возникает у больных после длительного гемодиализа, проводимого в связи с почечной недоста точностью, вследствие выпадения 2-микроглобулина. Этот белок обнаруживается в больших количествах в сыворотке крови нефроло гических больных, так как не фильтруется через диализные мембра ны. Примерно у 70% больных обнаруживаются депозиты амилоида в синовии, суставах и сухожилиях.

Врожденный семейный амилоидоз является относительно редким заболеванием и встречается в определенных географических райо нах. Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средиземномор ской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется при ступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки.

Это заболевание встречается обычно у армян, сефардов и арабов.

Амилоид при этом заболевании представлен АА-вариантом.

В отличие от аутосомно-рецессивного варианта аутосомно доминантный семейный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида, преимущественно, в периферических нервах. Семейная амилоидная полинейропатия описана в разных регионах мира.

Например, невропатический амилоидоз обнаружен в Португалии, Японии, Швеции и США. При всех этих генетических заболеваниях фибриллы амилоида состоят из АТТR.

Локализованный амилоидоз. Депозиты амилоида обычно образу ются в виде узелков, определяемых только под микроскопом и, как правило, только в одном органе. Опухолеподобные депозиты амило ида чаще всего встречаются в легких, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и около глаз. Часто на периферии амилоидных масс находят инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, кото рую расценивают как ответ на выпадение амилоида.

Эндокринный амилоидоз. Микроскопические депозиты амилоида иногда обнаруживаются в некоторых эндокринных опухолях, таких как медуллярный рак, опухоли островков поджелудочной железы, феохромоцитома, низкодифференцированные карциномы желудка, а также в островках поджелудочной железы при II типе сахарного диабета. В этих случаях амилоидогенные белки образуются из поли пептидных гормонов, например, амилоидный полипептид остров ков (IАРР) поджелудочной железы.

Амилоид старения. При старении встречаются два вида амилоид ных депозитов. Старческий сердечный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида в сердце престарелых больных (обычно, на 8—9-м десятке лет жизни). Он встречается в двух формах: выпаде ние транстиретина, вовлекающего желудочки, и выпадение атриаль ного натрийуретического пептида, повреждающего предсердие.

Заболевание, как правило, течет бессимптомно, но может вызывать тяжелые нарушения сердечной деятельности. Депозиты амилоида одновременно обнаруживаются в легких, поджелудочной железе и селезенке. Это позволяет предполагать, что старческий амилоидоз является системным заболеванием. Старческий церебральный ами лоидоз развивается в результате отложения депозитов в мозговые кровеносные сосуды и бляшки у больных болезнью Альцгеймера.

Патогенез. Хотя предшественники двух основных амилоид ных белков идентифицированы, некоторые аспекты их происхожде ния еще неясны. При реактивном системном амилоидозе имеет зна чение длительное разрушение тканей и воспаление, которые приводят к повышению уровня SАА в сыворотке крови. SАА синте зируется клетками печени под влиянием цитокинов. Повышенный уровень SАА характерен для воспаления, но в большинстве случаев не приводит к амилоидозу. В случае иммуноцитарной дискразии об наружен излишек легких цепей иммуноглобулинов, а амилоид как раз и может образовываться в результате протеолиза легких цепей иммуноглобулинов. При семейном амилоидозе выпадение трансти ретина в виде амилоидных фибрилл не является следствием гипер продукции транстиретинов. Полагают, что генетически детермини рованные повреждения структуры подталкивают к образованию транстиретинов, склонных к аномальной агрегации и протеолизу.

Клетки, участвующие в превращении белков-предшественников в фибриллы, еще не охарактеризованы, но основными кандидатами на выполнение этих функций являются макрофаги.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.