WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 11 |

«1 1-й том издания медицинской электронной библиотеки Под редакцией профессора К.А. Лебедева ИММУНОЛОГИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 1996 ОГЛАВЛЕНИЕ 00.1. Предметный указатель 00.2. Список ...»

-- [ Страница 2 ] --

Основной эффекторной функцией Т-лимфоцитов является специфическая цито токсичность в отношении чужеродных клеток, наиболее четко проявляющаяся при от торжении трансплантата, опухолевом росте, аутоиммунных процессах и вирусных за болеваниях, когда атакуются собственные клетки организма, зараженные вирусом.

Главная роль в цитотоксическом эффекте принадлежит цитотоксическим Т лимфоцитам (Т-лимфоцитам-киллерам), имеющим специфические рецепторы к антиге нам чужеродных (или дефектных своих) клеток.. В организме имеются долгоживушие Т киллеры, которые, по-видимому, используются на начальном этапе воспаления, до об разования в ответ на антигенный стимул большого количества короткоживущих эффек торных клеток, специфических к данному антигену и исчезающих вскоре после его уничтожения.

Т-киллеры разрушают клетки-мишени без помощи антител или комплемента, при непосред ственном контакте с мишенью. Специфический рецептор Т-клетки входит в контакт с антигеном клетки-мишени, что индуцирует выброс лимфоцитом серии окислительных ферментов, которые приводят в конечном итоге к гибели и лизису клетки-мишени. Т-киллеры выделяют в окружающую среду лимфотоксины, которые, по-видимому, также участвуют в этом процессе. В опытах in vitro концентрат лимфотоксинов вызывал гибель клеток-мишеней, но в организме этот процесс в чис том виде кажется маловероятным.

Количество погибших клеток-мишеней обычно превышает число специфических T киллеров. Поэтому делается вывод о том, что одна Т-клетка может разрушить несколько мише ней. Не исключая такой возможности, отметим хотя бы частичную зависимость этого от свойства Т-киллеров стимулировать и активировать к киллерному эффекту пришедшие к месту атаки макрофаги, Т-киллеры, не имеющие рецепторов к данному антигену, и естественные киллеры. Из Т-клеток даже выделен фактор, осуествляющий подобную активацию. Для активации клеток не обходима его достаточная концентрация, которая реально может быть достигнута лишь в микро окружении активированных специфических Т-клеток, что и имеет место в регионе воспалительно го очага. Поэтому клетки, сами не имеющие специфических рецепторов, но активированные спе цифическими Т-лимфоцитами, реально будут работать против чужеродного лишь в этом очаге.

Небольшая часть Т-лимфоцитов киллеров имеет на своей поверхности Fc-рецепторы. Не имея специфических рецепторов к чужеродным клеткам, эти клетки, аналогично В-лимфоцитам и макрофагам, выполняют роль специфических цитотоксических клеток опосредованно, через оп сонизацию клеток-мишеней антителами (антителозависимая клеточная цитотоксичность). Таким образом, хотя главная эффекторная функция Т-лимфоцитов связана с клетками клона Т киллеров, специфического к антигенам чужеродных клеток, не вызывает сомнений, что в ее осу ществлении принимает участие также значительное число Т-клеток, не имеющих этой специфич ности, но контролируемых специфическими Т-лимфо-цитами и антителами.

Включение в эффекторную функцию большого количества зрелых лимфо цитов, имеющихся в организме, за счет малого числа клеток специфического клона регулируется на нескольких уровнях. Важнейшую роль в этой регуляции играют Т-лимфоциты.

Одной из важных регуляторных функций Т-лимфоцитов специфических клонов, ак тивированных антигеном, является способность вырабатывать различные биологиче ски активные вещества - факторы хемотаксиса и торможения миграции нейтрофилов и макрофагов, фактор переноса, армирующий фактор и др.

Т-лимфоциты, появляясь в начале воспалительного процесса в очаге, помогают не только максимально быстро привлечь сюда другие лейкоциты, но и остановить их в месте фор мирования очага. В начале ответа на чужеродное Т-лимфоцитов, специфически реагирующих на антиген, крайне мало, особенно при первичной встрече организма с данным антигеном. Такое число клеток не в состоянии выработать достаточное количество молекул факторов хемотаксиса и торможения миграции. Однако его, по-видимому, вполне хватает для того, чтобы стимулиро вать большинство присутствующих здесь неспецифических Т-лимфоцитов к продукции ими в месте формирования очага воспаления факторов привлечения и остановки лейкоцитов и вклю чения их в эффект киллинга чужеродных клеток. Для такой стимуляции специфические Т-клетки вырабатывают лимфокин, который называют "фактором переноса". Вероятно, фактор переноса имеет специфические рецепторы Т-клеток, которые, присоединяясь к мембране зрелого лимфо цита, индуцируют на нем данную специфичность. Именно эта особенность вовлечения в процесс специфическими Т-лимфоцитами большого количества неспецифических зрелых Т-клеток и оп ределяет то, что уже с первых часов вторжения чужеродного из кровотока к очагу устремляется большое число Т-лимфоцитов.

Т-лимфоциты-хелперы, активированные антигеном, выделяют "армирующий фактор", стиму лирующий фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов. По-видимому, для достижения необходимой концентрации молекул этого фактора требуется значительное количество специ фических Т-хелперов, которые в организме реально могут скапливаться лишь в очаге воспале ния. С другой стороны, введение в организм Т-митогенов и других неспецифических стимулято ров (БЦЖ, левамизола, препаратов, тимуса и др.) вызывает тотальную активацию всех Т-клеток и выброс ими этих факторов. В этом случае стимуляция макрофагов и нейтрофилов может, по видимому, происходить не только в очаге воспаления, но и во всем организме.

В индукции специфического иммунного ответа важнейшая регуляторная роль при надлежит непосредственно Т-клеткам, точнее, двум их регуляторным субпопуляциям - Т-хелперам и Т-супрессорам.

Т-лимфоциты-хелперы способны стимулировать к пролиферации и дифферен цировке антителообразующие клетки в ответ на антигенный стимул. Ответ В-клеток на большинство белковых антигенов полностью зависит от помощи Т-лимфоцитов (такие антигены называют тимусзависимыми). По отношению к другим антигенам (раствори мым полисахаридам, бактериальным липополисахаридам) стимуляция В-клеток и анти телообразование могут происходить и без участия Т-хелперов, однако и в этих случаях присутствие клеток данной популяции усиливает процесс.

Действие Т-хелперов может осуществляться по крайней мере двумя способами.

Первый способ состоит в прямом взаимодействии Т-хелперов с В-клетками. Т хелперная клетка узнает детерминанты антигена, находящегося на поверхности В лимфоцита, при помощи имеющегося на ней специфического рецептора. Одновремен но она распознает HLA-DR-антигены, экспрессированные на В-клетке и клетке, пере дающей В-лимфоциту антиген (макрофагах, клетках Лангерганса, Купфера или денд ритных). Макрофаги стимулируют Т-хелперы посредством передачи интерлейкина-1.

Второй способ активации В-клеток может осуществляться в результате образования Т хелперами растворимых неспецифических факторов - лимфокинов. К ним относятся интерлейкин-2, фактор, регулирующий пролиферацию В-клеток в ответ на стимуляцию антигеном, фактор дифференцировки В-клеток и др.

Какой из этих двух механизмов и когда реально используется в организме при реализации иммунного ответа, до настоящего времени неясно. Можно думать, что пер вый контакт В-клеток с антигенном требует контактной активации, а повторный, в кото ром участвуют клетки иммунологической памяти, более чувствительные к антигену, может ограничиться стимуляцией Т-хелперов гуморальными продуктами. Однако для осуществления любого механизма требуется достаточная концентрация Т-хелперов, которая может создаваться в регионе микроокружения лимфоузла, в сопредельных районах микроокружения органа или в очаге воспаления, а не вообще в жидкостях ор ганизма. Нельзя забывать также, что В-лимфоциты и сами могут вырабатывать стиму лирующие факторы, заменяющие факторы Т-хелперов. Но они синтезируются в В лимфоцитах существенно в более низких количествах.

Т-лимфоциты-супрессоры способны угнетать иммунный ответ. Активация Т супрес-соров проходит ряд фаз, в которых принимают участие и Т-хелперы. Эта акти вация может быть связана с чужеродным антигеном (специфическая) или не связана с ним (неспецифи-ческая). Активированные Т-супрессоры подавляют активность Т хелперов. Таким образом, сами Т-хелперы при резком увеличении своего количества стимулирует образование Т-супрессоров. которые, в свою очередь, подавляют актив ность Т-хелперов. Имеются данные о возможности непосредственного угнетающего действия Т-супрессоров на В-лимфоциты и Т-киллеры, но этот путь действия Т супрессоров менее изучен.

Таким образом, в организме имеется четкая регуляторная система Т хелперы - Т-супрессоры, которая осуществляет контроль интенсивности разви тия специфической реакции иммунной системы на чужеродное.

Необходимо добавить, что функции Т-лимфоцитов этим не ограничиваются. Т клетки продуцируют ряд биологически активных веществ. К ним в первую очередь относится интерферон, угнетающий активность вирусов и являющийся мощным регуля тором пролифе-рации и дифференцировки всех кроветворных клеточных элементов.

Массовый приход Т-лимфоцитов в локальный очаг пролиферации клеток и множест венная их гибель там высвобождают обломки готовых молекул ДНК и РНК для реути лизации, способствуя ускорению пролиферативных процессов. Важной функцией Т лимфоцитов является продукция ими серии неспецифических пептидов, которые сти мулируют образование общих пулов предшественников кроветворных клеток и макро фагов, а также образование и дифференцировку стромальных клеточных элементов.

Последнее особенно важно для регенерации ткани при окончании воспаления, ибо в начале регенерации образуется строма.

Подробнее о Т-лимфоцитах см.: (Иммунология, 1987).

1.2.1.3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ (НОРМАЛЬНЫЕ) КИЛЛЕРЫ Содержание в крови естественных киллеров невелико и составляет 4-5% от всех лимфо-цитов. Морфологически они мало отличаются от зрелых Т- и В-лимфоцитов.

Имеются сведения, что естественными киллерами обогащена фракция больших грану лярных лимфоцитов периферической крови.

Кинетика. Естественные киллеры образуются из стволовых предшественников Т лимфоцитов в костном мозге, где они и созревают, после чего выходят в кровоток и по степенно мигрируют в ткани организма. Хемотаксические медиаторы Т-лимфоцитов резко усиливают и направляют к очагу воспаления естественные киллеры. Жизненный цикл этих клеток, регуляция их образования и функционирования изучены пока недос таточно.

Функциональная характеристика. Основной эффекторной функцией естествен ных киллеров является цитотоксическое действие на чужеродные клетки. Особенно хо рошо изучено их действие на опухолевые клетки, а также клетки тканей и органов, имеющих иной, нежели в организме, набор HLA-антигенов. Поэтому сейчас нормаль ным киллерам придается важная роль в опухолевом иммунитете.

В опытах in vitro показано, что естественные киллеры, не имея жесткой клональной специ фичности к отдельным антигенам, подобно моноцитам и гранулоцитам, могут различать чуже родные клетки по антигенам, экспресссированным на их поверхности, после чего они инициируют цепочку биохимических реакций, аналогичную запускаемой Т-лимфоцитами-киллерами, что при водит к гибели и лизису клетки-мишени. На поверхности нормальных киллеров найдены рецеп торы к Fc-фрагменту lgM и СЗ-компоненту комплемента, т.е. те же, что присутствуют на всех лей коцитах, способных осуществлять киллинг и фагоцитоз клеток-мишеней. Было четко показано, что даже минимальные количества антител и комплемента резко усиливают цитотоксический эффект этих клеток.

Исходя из положений, высказанных ранее (1.1.1.4, 1.2.1.1), можно считать, что в целостном организме человека естественные киллеры осуществляют свою функцию в результате запуска специфическими антителами и под их постоянным контролем и на ведением на чужеродное. Распознание чужеродного непосредственно самими нор мальными киллерами, по-видимому, представляет резервный механизм, отражающий эволюционно старые возможности и не элиминированные в результате эволюции из организма высших животных для выполнения принципа избыточности количества механизмов защиты, обеспечивающего надежность гомеостаза и эффективность иммунных реакций организма.

1.2.2. МОНОЦИТЫ Моноциты - это популяция ИКК, являющаяся основой всей моноцитарно- фагоци тарной системы организма. В периферической крови в норме содержится обычно от 0,2-0,8х109 кле- ток в 1 л.

Происхождение тканевых макрофагов из моноцитов периферической крови было обосновано еще И.И. Мечниковым (1917). Впоследствии было показано, что целая группа клеток тканей и органов имеет единое происхождение из моноцита крови. Все эти клеточные элементы раньше объединялись под общим термином "ретикулоэндоте лиальная система". В последние годы все большее распространение приобретает тер мин "моноцитарно-фагоцитарная система" (МФС), которым мы и будем пользоваться в дальнейшем.

Основной клеткой данного ряда является моноцит, который образуется костном мозге, после чего выбрасывается в кровь и разносится по всем органам и тканям. В тканях из моноцитов образуется ряд клеточных элементов, которые практически не способны к последующему выходу в кровоток и рециркуляции. Все они, местно выпол няя свои эффекторные функции, гибнут. Время их жизни достаточно велико.

Наиболее многочисленной и функционально важной из клеток МФС является тканевой макрофаг, обладающий высокой фагоцитарной активностью и подвижностью в тканях. Другим типом является эпителиоидная клетка, которая наиболее широко представлена в гранулемах;

она обладает меньшей фагоцитарной активностью и слабой подвижностью. Третий тип клеток - многоядерные гигантские клетки, образующиеся в основном за счет слияния отдельных мак рофагов (а не деления ядра клетки). Имеется два подтипа таких клеток: клетки Лангерганса с не большим числом ядер на периферии цитоплазмы и так называемые "гигантсхие клетки инородно го тела", у которых множество ядер расположено по всей цитоплазме. Четвертый тип - Купферо вы клетки - представляют собой оседлые макрофаги печени, расположенные по ходу сосудов, преимущественно вен, идущих от желудочно-кишечного тракта. Эти клетки неподвижны, но они активны к пиноцитозу и в меньшей степени - к фагоцитозу. Важнейшей функцией этих клеток яв ляется физиологическое поглощение и деградация растворенных веществ из портальной крови;

они несут физиологическую функцию очистки кровотока от множества потенциально вредных биологических материалов, включая бактериальные эндотоксины, растворимые иммунные ком плексы, в том числе токсины, нейтрализованные антителами. Пятый тип клеток моноцитарного ряда - альвеолярные макрофаги, которые выстилают альвеолы легких и являются первыми иммунными клетками, поглощающими вдыхаемые патогены. Наконец, среди потомков моноцитов имеется ряд клеток, фагоцитарная функция которых почти полностью отсутствует. К ним отно сятся клетки Лангерганса в коже, вуалевые клетки афферентной лимфы и отростчатые клет ки ретикулума в лимфоузлах. На их поверхности находят те же рецепторы, что и у всех осталь ных клеток семейства МФС. Эти клетки выполняют в основном вспомогательную функцию пре зентации антигена для Т- и В-лимфоцитов и активации последних. По-видимому, к этой же груп пе относятся и дендритные клетки, часто встречающиеся в центрах размножения вторичных фолликулов лимфоузлов.

Кинетика. Моноциты образуются в костном мозге из клеток стволового самопод держивающегося пула предшественников моноцитарно-гранулоцитарного ряда. Диф ференцировка их включает стадии монобласта, промоноцита и, наконец, моноцита, ко торый поступает в кровоток.

Монобласты - это активно делящиеся клетки, способные х самоподдержанию пула. Промо ноциты после двух делений в костном мозге дифференцируются в моноциты, которые мигрируют в кровоток. Значительных резервов созревших моноцитов в костном мозге нет. Время созревания моноцитов в костном мозге составляет 2-3 сут.

Полупериод пребывания моноцитов в периферической крови в среднем составляет 24 ч. Из кровотока моноциты выходят через стенки капилляров и мигрируют во все ткани организма, где превращаются в конечные эффекторные клетки.

Возможность размножения моноцитов в тканях доказана, но реально осуществляется крайне редко. Конечные дифференцированные элементы (макрофаги и др.) практически не делятся. По этому основное количество клеток МФС в тканях и органах определяется числом моноцитов, пришедших из кровотока.

Если нет воспалительного очага, моноциты мигрируют в ткани диффузно, хаотично. В слу чае внедрения чужеродного в этом участке появляется хемотаксический сигнал, направляющий и ускоряющий движение туда моноцитов из кровотока и окружающей ткани. Макрофаги и другие клетки МФС в ткани живут около 2 мес., а исходные субпопуляции - многие годы. По-видимому, этими долгоживушими клетками и определяется пожизненная фиксация татуировки и "черное легкое" курильщиков.

Внесосудистый пул клеток МФС более чем в 25 раз превышает по объему число моноцитов, циркулирующих в крови. Наиболее богаты ими печень, легкие и селезенка.

Однако в большинстве тканей (например, в мышечных) плотность расположения макрофагов крайне низка. Поэтому не нужно думать, что скопление моноцитов в очаге воспаления определя ется клетками, находившимися в данной ткани до внедрения чужеродного. Напротив, эти клетки составляют ничтожную долю, а основную массу макрофагов воспалительного очага составляют моноциты, пришедшие туда из кровотока.

Регуляция продукции моноцитов осуществляется при помощи гуморальных факторов. Сами макрофаги выделяют фактор, стимулирующий образование стволовых миелоидных клеток предшественников и фактор, стимулирующий более поздние формы дифференцировки моноци тов в костном мозге. Важную роль в регуляции содержания моноцитов в крови играют гормоны.

Например, глюкокортикостероиды тормозят выброс созревших моноцитов из костного мозга в кровь и миграцию их в воспалительный очаг.

Обычно усиление продукции моноцитов при воспалении менее значительно, нежели лейко цитов других типов. По-видимому, это связано с высокой длительностью их жизненного цикла, многократностью эффекторной функции каждого макрофага.

Функциональная характеристика. Можно выделить 5 основных функций клеток МФС:

1. Секреция биологически активных веществ, регулирующих образование других ИКК.

2. Защита организма от чужеродных микроорганизмов путем киллига (убийства) и пе реваривания их;

особенно это касается облигатных внутриклеточных микроорганизмов.

3. Роль клеток-"мусорщиков", убивающих и разрушающих собственные клетки организ ма - поврежденные, дефектные или старые, а также разрушающих неметаболизиро ванные органические материалы.

4. Киллинг и разрушение собственных клеток организма, несущих на своей поверхно сти генетически чужеродную информацию (неопластических или зараженных вирусом).

5. Участие в двусторонних клеточных регуляторных взаимодействиях с лимфоцитами и презентация им чужеродного антигена.

Регуляция функционирования клеток МФС осуществляется при помощи разнооб разных медиаторов, образуемых лимфоидными и другими ИКК.. Стимулирующий анти генный сигнал, специфически передающийся макрофагу через комплекс антиген антитело, так же как кооперация с лимфоцитами, осуществляется посредством разно образных и многочисленных рецепторов и антигенов, находящихся на поверхности кле ток МФС. Главными из них являются: 1) рецепторы к Fc-фрагменту lgG;

2) СЗ рецепторы;

3) la-антигены;

4) специфические антигены, характерные для моноцитарно го ряда. Экспрессия рецепторов на макрофагах разных субпопуляций (супрессорных, хелперных и др.) неодинакова.

Значительная часть эффекторной функции макрофагов осуществляется за счет разнообраз ных медиаторов, ферментов и других биологически активных веществ, продуцируемых самими макрофагами. По количеству продуцируемых соединений они стоят наравне с гепатоцитами, вы полняющими в организме основную функцию по переработке продуктов пищеварения.

К числу наиболее важных веществ, секретируемых макрофагами, относятся ферменты (ли зоцим, активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, кислые гидролазы, протеиназы, липазы, рибонуклеазы, фосфатазы, гликозидазы, сульфатазы);

ингибиторы ферментов (- микроглобули ны, ингибитор плазмина);

компоненты комплемента (С1, С2, СЗ, С4, С5, факторы В и D, пропер дин, инактиватор СЗb);

связывающие белки (трансферрин, транскобаламин II, фибронектин);

эн догенные пирогены, реакционноспособные метаболиты кислорода (перекись водорода и др.);

биологически активные липиды (метаболиты арахидоновой кислоты, простагландин Е2, лейкот риен, факторы, активирующие тромбоциты и др.);

медиаторы, регулирующие активность других клеток (факторы, стимулирующие репликацию: лимфоцитов - интерлейкин-1, миелоидных пред шественников - КСФ, фибробластов;

факторы, угнетающие репликацию лимфоцитов и опухоле вых клеток);

факторы, активирующие тромбоциты и нейтрофилы, хемотаксические факторы ней трофилов. Из этого далеко не полного перечня соединений видно, что наряду с синтезом многих ферментов макрофаг не менее интенсивно продуцирует ингибиторы этих ферментов. То же от носится к комплементу, который макрофаги продуцируют, активируют, но могут и разрушать.

Различные антигены, комплексы антиген - антитело и др. стимулируют, а другие вещества или воздействия угнетают продукцию макрофагом различных соединений. Кроме того, продукция тех или иных веществ идет преимущественно на разных фазах процесса, сменяясь в одних и тех же клетках под воздействием химических стимулов, исходящих из других ИКК, гормонов и чуже родных клеток, концентрирующихся в микроокружении очага воспаления.

Фагоцитоз и цитотоксичность. Основной фагоцитирующей клеткой МФС являет ся макрофаг, у которого эта функция выражена наиболее сильно. Фагоцитоз включает последовательных фаз: 1) опсонизация объекта, 2) направленное движение фагоцита к объекту (хемотаксис), 3) прикрепление к объекту (адгезия), 4) захват объекта (собст венно фагоцитоз), 5) убийство (киллинг) живого объекта, 6) переваривание.

Опсонизация. Подготовка с фагоцитозу начинается с опсониэации чужеродной клет ки. Инициатором этого процесса является образование на поверхности клетки комплек са антиген-антитело. Для его образования необходимо крайне мало молекул антител, которые всегда присутствуют в организме в качестве "нормальных антител”. Возможна и неспецифическая сорбция иммуноглобулинов на поверхности поврежденной клетки или чужеродной частицы. Те частицы, которые плохо сорбируют белки на своей по верхности, фагоцитируются крайне плохо.

Наличие антител на поверхности чужеродной клетки стимулирует активацию и присоединение к ним комплемента. Образовавшийся комплекс действует как активатор всех остальных стадий фагоцитоза, стимулирует (прямо или через посредство других клеток) образование других веществ, усиливающих эффект опсонизации чужеродной клетки.

Хемотаксис. Опсонизированная чужеродная клетка посылает в окружающую среду хемотаксический сигнал, в направлении которого (по сути в направлении чужеродной клетки, т.е. очага воспаления) фагоцит начинает двигаться.

В качестве хемотаксических факторов работает целый ряд веществ, в том числе продукты метаболизма микроорганизмов. Вероятно, на ранних этапах эволюции каждый из этих факторов действовал самостоятельно. У высших же организмов (в том числе у человека) все они действу ют в комплексе, последовательно включаясь и усиливая друг друга, причем затравочным факто ром является комплекс антиген-антитело, который и определяет высокую специфичность сум марного хемотаксического сигнала. Таким образом, в ответ на чужеродное образуется комплекс хематаксических факторов, который активирует комплемент, в свою очередь усиливающий хемо таксический сигнал. Именно на этот сигнал приходят первые фагоцитирующие элементы, кото рые, активируя другие ИКК, стимулируют их к выработке медиаторов, усиливающих хемотаксис.

Далее хемотаксический потенциал воспалительного очага усиливается за счет новообразован ных антител и усиления образования комплексов антиген-антитело, а также ряда факторов, об разующихся при разрушении макрофагами сосудов и тканей в этом очаге. Это хемотаксический сигнал второго порядка - развитого очага воспаления, который обеспечивает поддержание в нем активной работы за счет поступления новых порций ИКК. Исчезновение в очаге воспаления чу жеродного антигена, начало регенераторных процессов ведут не только к резкому уменьшению хемотаксического стимула, но и к появлению продуктов, обладающих отрицательным хемотакси ческим сигналом. В результате этого новые фагоциты перестают мигрировать в очаг, а остав шиеся жизнеспособные рассеиваются по всей ткани.

Таким образом, сумма веществ хемотаксического сигнала на всем протяжении своей ре альной работы в очаге воспаления несет строго специфические черты, определяемые наличием комплекса антиген-антитело. После уничтожения чужеродного весь хемотаксический сигнал на чинает работать в противоположном направлении, рассеивая ИКК из очага.

Достигнув очага воспаления, макрофаг останавливается под влиянием фактора торможе ния миграции лейкоцитов (МИФ), вырабатываемого Т-лимфоцитами-хелперами. Основной смысл действия этого медиатора заключается в ограничении зоны воспаления и концентрации в ней лейкоцитов. Механизм этого действия весьма интересен. Обычно для реального торможения ми грации клеток требуется относительно высокая концентрация этого фактора, в то время как низ кая концентрация вызывает обратный эффект (из этого видно, что название фактора отражает историю его открытия, а не суть эффекта). По-видимому, в этом заложен важный физиологиче ский смысл, сводящийся к тому, что на первом этапе воспаления необходимо всю зону внедре ния чужеродного объять с избытком, чтобы иметь гарантию "невыскальзывания" чужеродного из первичной зоны его внедрения. На первом этапе воспалительной реакции в очаге находится очень мало специфических Т-хелперов, что и обеспечивает обратное основному действие выра батываемого ими фактора. В сформированном очаге воспаления концентрация этого фактора повышается из-за увеличения количества специфических Т-хелперов и начинает тормозить рас сеивание пришедших макрофагов. При окончании воспаления в очаге уменьшается количество Т-хелперов, в соответствии с этим вырабатывается меньшее количество МИФ, что способствует рассеиванию оставшихся макрофагов.

Адгезия. Акт адгезии включает две фазы: распознавание чужеродного (специфиче ский процесс) и прикрепление, или собственно адгеэию (неспецифический процесс).

Собственно адгезия определяется суммой общих физических и химических факто ров, наличием кальциевых и магниевых мостиков, микро-рН поверхности клетки, элек тростатическим зарядом клетки, распластыванием поверхностной мембраны и конфи гурацией поверхностных структур, суммарно регулируемых уровнем метаболитической активности клетки и воздействием внешних факторов.

Распознавание чужеродного определяется специфическим рецептором к Fc фрагменту lgG. В принципе адгезия фагоцитирующей клетки к объекту фагоцитоза мо жет происходить и без этого специфического компонента, но в этом случае она идет крайне медленно. По-видимому, у высших организмов, в том числе у человека, адгезия практически всегда идет с включением этого специфического компонента, тем более что для активации этого процесса нужно очень небольшое количество иммуноглубо линов (а они всегда присутствуют в организме как нормальные антитела). По видимому, этот компонент специфичности присутствует и в случае адгезин макрофага на собственных поврежденных или гибнущих клетках за счет неспецифической сорбции на них иммуноглобулинов.

Захват. Этап захвата (собственно фагоцитоза) частиц контролируется в организме специфическим компонентом иммунной реакции. Важная роль в этом принадлежит оп сонизации. В пробирочных опытах было показано, что захват неопсонизированных час тиц идет крайне медленно, причем часть из них вообще не фагоцитируется. Наиболее сильными опсонинами являются антитела (иммуноглобулины). Усиливают опсонизацию компоненты комплемента. Не случайно на фагоцитах имеются Fc- и СЗ-рецепторы, причем в эволюции эти рецепторы появляются лишь у позвоночных животных. Поэтому акт фагоцитоза становится высокоспецифичным лишь у высших животных, когда появ ляется способность к антителообразованию. Таким образом, эволюционно специфич ность иммунной системы появляется как новый компонент иммунной реакции, но не изолированный, а как надстройка, физиологически связанная с уже имеющейся иммун ной системой.

В процессе фагоцитоза плазматическая мембрана макрофага при помощи образованных ею вы- ступающих складок захватывает объект фагоцитоза, с которым клетка соприкасается, и об волакивает его. Небольшая вакуоль, образующаяся в этом случае при слиянии обхвативших час тицу складок, называется фагосомой. Далее фагосома отрывается от поверхности мембраны и перемещается в цитоплазму.

Киллинг (убийство). В фагосоме захваченная клетка гибнет. Для успешного осущест вления ее убийства макрофаг должен быть активирован. В неактивированном макро фаге могут длительно жить различные микроорганизмы (гонококки, микробактерии ту беркулеза и др.);

при активации макрофага они гибнут. Специфические Т-хелперы в присутствии соответствующего антигена выделяют армирующий фактор, активирую щий киллинг - эффект макрофага. В одних случаях (при ряде инфекций, при киллинге нефагоцитированных клеток, например опухолевых) наличие армирующего фактора для киллинга абсолютно необходимо, в других - процесс может идти и без этого факто ра, хотя и менее эффективно. Целый ряд веществ может стимулировать продукцию данного фактора Т-клетками: вещества эти имеют преимущественно липополисахарид ную природу (например, вакцина БЦЖ).

Активированный макрофаг начинает убивать и другие, незахваченные, чужерод ные клетки при контакте с ними (так называемая антителозависимая цитотоксичность макрофагов).

Для осуществления киллинга макрофаг продуцирует и секретирует в фагосому или в окру жающее пространство серию реакционноспособных производных кислорода - это в большинстве своем корот- коживущие молекулы, в высокой степени активные биохимически.

Переваривание. Последний этап фагоцитоза - переваривание захваченного и убитого материала. Для этого с фагосомой, содержащей объект фагоцитоза, объединяется ли зосома. Лизасома содержит более 25 различных ферментов, в число которых входит большое количество гидролитических энзимов: кислая фосфатаза, катепсин и др. В фа госоме происходит активация всех этих ферментов, так называемый метаболитический взрыв, в результате которого фагоцитированный объект переваривается. Важно, что часть молекул антигена разрушается при этом не полностью: напротив, происходит усиление их антигенной активности. Далее фагосома с остаточным антигеном выбра сывается на поверхность клетки, высвобождая высокоиммуногенный антиген, что име ет важное значение для индукции лимфоцитами специфического иммунного ответа.

Взаимодействие с лимфоцитами. Для активации пролиферации и дифферен цировки специфических клонов лимфоцитов при внедрении некоторых антигенов, в первую очередь при вторичном иммунном ответе, бывает вполне достаточно взаимо действия Т- и В-лимфоцитов разных субпопуляций. Однако такая активация обычно слаба, а для многих антигенов, особенно при первичном антигенном стимуле, вообще невозможна без участия клеток МФС. Участие макрофагов в этом процессе состоит в разрушении клеток до антигенов в максимально иммуногенной форме;

презентации этих антигенов непосредственно Т-и В-клеткам;

выделении факторов, активирующих Т- и В-лимфоциты, получившие антиген.

Презентацию антигена и активирующих факторов клетки МФС осуществляют преимущест венно при непосредственном контакте с лимфоцитами. Важную роль в этом процессе играет си ла адгезии. Антиген может сорбироваться на мембране макрофага после переваривания и акти вации его в процессе фагоцитоза. Растворимые антигены могут непосредственно сорбироваться на поверхности эпителиоидных, вуалевых и отростчатых клеток ретикулума после поступления их в лимфоузлы с лимфотоком. Все эти клетки МФС, содержащие на своей поверхности антиген, адгезируют с лимфоцитами.

В процессе этой адгезии имеется важный специфический этап распознавания лимфоцита ми клеток МФС за счет наличия на их мембране HLA-DR антигенов и рецепторов к ним на лим фоцитах. Для осуществления этого этапа крайне важна экспрессия HLA-DR антигенов на поверх ности макрофагов. В основе регуляции этой экспрессии лежит активация макрофага присоеди нившимся к его поверхности антигеном. В этой регуляции прямо или косвенно участвуют и акти вированные Т-лимфоциты.

Лимфоциты, адгезированные с клетками МФС, получают от них антиген в иммуногенном со стоянии, частично в комплексе с HLA-DR-антигеном поверхности макрофага. Этот комплекс яв ляется мощным стимулятором Т-лимфоцитов. Параллельно макрофаг передает лимфоциту ин терлейкин-1, являющийся стимулятором продукции T-лимфоцитами интерлейкина-2. По видимому, секретируемый макрофагами интерлейкин-1 может стимулировать лимфоциты не только при непосредственном контакте клеток, но и на расстоянии, в регионе микроокружения лимфоузла.

Описывая макрофаги, мы привели далеко не все известные факторы регуляции, вырабатываемые клетками МФС;

ясно также, что сегодня мы знаем лишь часть из них.

Важно то, что МФС жестко связана взаимной регуляцией с лимфоцитами и лейкоцита ми других типов на всех уровнях образования и функционирования и является компо нентом единого целого - иммунной системы.

В заключение необходимо отметить, что макрофаги в своем функционировании связаны не только с лимфоцитами, но и со многими другими клетками, во всяком слу чае, с теми, которые происходят от единой стволовой полипотентной кроветворной клетки. Так, макрофаги продуцируют факторы, регулирующие образование фибробла стов, стромальных элементов (включая костеобразующие), тромбоцитов, эритроцитов.

Кроме того, они активно уничтожают старые эритроциты и транспортируют железо для реутилизации при образовании новых клеток.

Подробнее о МФС см.: (Алмазов и др., 1979;

Иммунология, 1989).

1.2.3. НЕЙТРОФИЛЫ Нейтрофилы (полимофноядерные лейкоциты) - это наиболее объемная популя ция лейкоцитов: содержание этих клеток в крови обычно составляет в среднем 3-6х10 в 1л крови. В норме в кровотоке циркулируют неспособные к делению зрелые формы этих клеток - палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы. Популяция нейтрофи лов неоднородна, клетки различаются по физиологической активности (способности к фагоцитозу, адгезии и ферментативной активности) и по рецепторному составу мем бран.

Кинетика. У взрослого человека местом образования нейтрофилов является ко стный мозг. Нейтрофилы образуются из стволовой мультипотентной кроветворной клетки через клетку, прекоммитированную в направлении миелопоэза, из которой, в свою очередь, образуется пул миелоидных предшественников (митотический пул).

Миелоидные предшественники проходят последовательно следующие фазы развития:

миелобласта, промиелоцита и миелоцита. Конечные этапы дифференцировки нейтро филов включают 3 фазы созревания, которые идут без деления: метамиелоцит, палоч коядерная и сегментоядерная формы нейтрофила.

Контроль за гранулоцитопоззом осуществляется при помощи сбалансированного действия стимулирующих и тормозящих факторов. Во-первых, это колониестимулиоующий фактор, проду цируемый преимущественно моноцитами и тканевыми макрофагами, который осуществляет свое влияние на ранней стадии дифференцировки предшественников гранулоцитов. Стимулирован ные лимфоциты выделяют фактор, который регулирует пролиферацию нейтрофилов на более поздних этапах их дифференцировки (промиелоцита и миелоцита). С другой стороны, зрелые нейтрофилы выделяют фактор типа кейлона, который тормозит пролиферацию и дифференци ровку нейтрофилов. По-видимому, этим не ограничивается внутренняя система регуляции ней трофилопоэза. Например, из нейтрофилов выделен лактоферрин, который тормозит действие колониестимулирующего фактора. Аналогичное действие осуществляют простагландины серии Е, продуцируемые эозинофилами. Лимфоциты, активированные антигенами, выделяют фактор, тормозящий продукцию моноцитами колониестимулирующего фактора. Необходимо подчеркнуть, что все эти факторы образуются в системе лейкоцитов.

Помимо указанных факторов, в систему баланса регуляции входит и группа общеорганиз менных регуляторных факторов, важнейшими из которых являются гормоны. Глюкокортикосте роиды в малых дозах увеличивают скорость созревания гранулоцитов, а в больших - тормозят пролиферацию нейтрофилов. Андрогены способны стимулировать гранулоцитопоээ.

В норме баланс всех этих биологически активных веществ, обладающих как стимулирую щим, так и супрессивным действием, определяет высокую стабильность поддержания в организ ме пула нейтрофилов. Сложность системы регуляции многократно усложняется еще тем, что один и тот же фактор, находясь в разных концентрациях, действует в противоположных направ лениях.

Длительность цикла дифференцировки нейтрофилов от предшественницы до зре лой клетки составляет в зависимости от степени активности процесса от 7 до 10 дней.

В этот срок входит 3-4 суточное депонирование созревших нейтрофилов в синусах ко стного мозга. Созревшие нейтрофилы попадают в кровоток. Общий пул нейтрофилов в кровотоке составляет не более 10% от всех созревших нейтрофилов, среди которых 70% клеток не циркулируют, а прикреплены к эндотелию сосудов (так называемый мар гинальный пул, или секвестрированные нейтрофилы).

Пул циркулирующих в кровотоке нейтрофилов находится в динамическом равновесии с пу лом секвестрированных нейтрофилов. Последний отвечает за кратковременные физиологиче ские реакции нейтрофилов в ответ на прием пищи, физическую нагрузку, суточные ритмы, опре деляемые гормональными сдвигами, первую реакцию на травму, когда значительная часть сек вестрированных нейтрофилов начинает циркулировать в кровотоке. В некоторых ситуациях, на против, может отмечаться кратковременная нейтропения, связанная с увеличением маргиналь ного пула нейтрофилов за счет циркулирующих.

Большинство из факторов регуляции гранулоцитопоэза участвуют в регуляции выброса в цирку- ляцию секвестрированных нейтрофилов. Инициирующая роль в этих регуляторных дейст виях принадлежит многочисленным хемотаксическим веществам, которые определяют скорость и направление выхода нейтрофилов из сосудистого русла.

Завершая обсуждение вопроса о регуляции образования и кинетике нейтрофилов, отметим, что сегодня мы знаем лишь часть регуляторных факторов разного уровня. Подтверждением это му является обнаружение практически каждый год все новых факторов. Вместе с тем необходимо признать, что в настоящее время мы не можем оценить количественный вклад в конечный эф фект каждого из регуляторных факторов. Даже если мы будем знать количества различных фак торов, мы не в состоянии посредством простого их суммирования определить реальный конеч ный их эффект в организме. Поэтому единственный путь наблюдения изменения этих факторов состоит в оценке динамики клеток и определении их функциональной активности, отражающих суммарное влияние на клетки регуляторов разного уровня.

Срок пребывания нейтрофилов в кровотоке исчисляется в среднем 6,5 ч. Далее нейтрофилы, проникая через эпителий сосудов при помощи амебовидного движения, попадают в ткани, где и заканчивают свое существование в течение 3-5 дней, осущест вляя свои эффекторные функции. Значительная часть нейтрофилов приходит к эпите лию слизистых оболочек и, проникая через него, заканчивает свой жизненный цикл в слизистом надэпителиальном слое;

срок жизни данных нейтрофилов исчисляется ча сами.

При появлении в организме чужеродного миграция нейтрофилов из кровяного русла в ткани резко ускоряется, в связи с чем срок пребывания нейтрофилов в кровотоке сводится к минимуму.

Однако при воспалительных патологиях абсолютная нейтропения наблюдается крайне редко.

Обычно при заболеваниях абсолютное количество нейтрофилов либо увеличено, либо находится в пределах нормы спокойного состояния организма. Это достигается в течение первых 2-3 дней за счет резерва зрелых нейтрофилов, имеющегося в костном мозге, который более чем в 10 раз превышает общий пул нейтрофилов в кровотоке. Усиление пролиферации и дифференцировки нейтрофилов из костномозговой стволовой клетки может существенно сказываться на общем ко личестве нейтрофилов в периферической крови лишь через двое суток.

Функциональная характеристика. Основной функцией нейтрофила является уничтожение чужеродных клеток или агрегатов путем фагоцитоза. Параллельно с этой функцией нейтрофил осуществляет киллинг чужеродных клеток, как захваченных им внутрь (фагоцитиро-ванных), так и контактирующих с его оболочкой. Эти эффекторные функции нейтрофилы осуществляют после выхода их из сосудистого русла;

исключе ние из этого правила составляют лишь острый сепсис и воспаление сосудистой стенки.

Процесс фагоцитоза нейтрофилами, так же как и макрофагами, состоит из шести этапов:

опсонизации, хемотаксиса, адгезии, захвата, киллинга и переваривания. Осуществление этих этапов для всех фагоцитирующих клеток в основном аналогично описанным ранее (1.2.2).

Отличие состоит в том, что нейтрофил может совершать свою эффекторную функцию (фа гоцитоз) один раз, после чего он обычно гибнет (в отличие от макрофага, который фагоцити рует многократно;

после переваривания объекта он вновь способен к эффекторной функции).

Так же как и у макрофага, каждый этап фагоцитоза нейтрофилов проходит крайне медленно или вообще не осуществляется без активации всей биохимической системы нейтрофила, причем для каждого этапа в значительной степени специфической. На всех уровнях фагоцитоза включа ется крайне гетерогенный спектр факторов - стимуляторов активности нейтрофилов. Они пред ставлены как факторами, образованными ИКК, так и факторами общей гуморальной регуляции организма, включая гормоны. Наиболее важно то, что на всех этапах фагоцитоза ведущую роль играют факторы, выделенные специфически сенсибилизированными лимфоцитами в присутст вии антигена. То есть сам нейтрофил, неспособный к специфическому распознаванию чужерод ного, но имеющий примитивную способность бороться с ним у низших животных (например, про стейших), на уровне высших животных (млекопитающих) приобретает в своей эффекторной функции специфичность, действуя в кооперации с лимфоцитами и их продуктами, несущими эту специфичность.

В основе опсонизации лежит наличие у нейтрофила Fс- и СЗ-рецепторов. Именно через процесс опсонизации проявляется специфичность фагоцитоза нейтрофилов млекопитающих. По казано, что резкое усиление фагоцитоза при опсонизации может достигаться и в том случае, если в сыворотке имеется хотя бы минимальное количество антител к объекту фагоцитоза. Это усло вие фактически всегда выполняется в организме, поскольку в крови имеются нормальные анти тела практически к любому антигену. Чем меньше концентрация антител, тем более сильными для эффективного фагоцитоза должны быть другие (неспецифические) компоненты опсонизации объекта фагоцитоза и активации самого нейтрофила. Основным неспецифическим опсонизи рующим фактором является комплемент. Мощными компонентами опсонизации являются альфа глобулины, фибриноген, С-реактивный и другие острофазные белки, которые, как правило, уси ливают специфический компонент опсонизации. Необходимо понимать, что правило необходи мости наличия специфического компонента в фагоцитозе человека неабсолютно, встречаются исключения. Так, у многих микробов (стафилококк, стрептококк, пневмококк и др.) имеются бел ковые факторы, неспецифически комплексирующиеся с lgG, и в этом случае опсонизация за счет иммуноглобулинов формально не несет специфичности (т.е. нет реакции антиген-антитело).

Аналогичный факт имеет место при неспецифической сорбции иммуноглобулинов на инертные частицы.

Хемотаксис нейтрофилов определяется в основном продуктами, выделяемыми бактериями, или денатурированными белками разрушенных клеток самого организма, т.е. всеми клеточными единицами, подлежащими уничтожению, - в этом проявляется специфичность данной стадии фа гоцитоза. Суммарный хемотаксический эффект усиливается многочисленными факторами разно образной природы, активирующимися в начале процесса разрушения чужеродного (к ним отно сятся, например, комплексы антиген-антитело и компоненты комплемента). Сам нейтрофил при своей активации и начале фагоцитоза также выделяет ряд хемотаксических факторов. Вероятно, этим достигается каскадное усиление хемотаксического действия, способствующее привлечению к месту атаки большого количества нейтрофилов.

Миграция нейтрофилов к очагу вторжения чужеродного заканчивается их остановкой на мес те атаки из-за воздействия МИФ, который вырабатывается Т-лимфоцитами. Этот процесс также является высоко- специфичным, ибо, хотя он, как отмечалось выше (п. 1.2.1), и определяется всем пулом присутствую- щих в очаге лимфоцитов, контролируется он небольшим количеством специфических лимфоцитов. Важно еще раз подчеркнуть неоднозначность направленности дей ствия факторов в зависимости от их концентрации. Так, МИФ действует как тормозящий фактор лишь в больших концентрациях, в малых же концентрациях он, напротив, стимулирует миграцию клеток.

Проявление самого акта фагоцитоза и его активность связаны с активацией всей биохимиче ской системы цитоплазмы и мембраны нейтрофила. Такая активация происходит в результате адгеэии на нейтрофиле опсонизированного объекта фагоцитоза. Весьма важен исходный фон активации нейтрофила, который предшествует адгезии. Здесь участвует целый комплекс факто ров, главными из которых являются, по-видимому, цитофильные иммуноглобулины крови (более половины иммуноглобулинов, циркулирующих в кровотоке, находится не в свободном состоянии, а сорбированы на поверхности клеток - их называют цитофильными) и комплемент. Эти факторы, а также каскад различных медиаторов и гормоны суммарно определяют уровень активности ней трофила в смысле готовности к осуществлению акта фагоцитоза и киллинг-эффекта. Здесь вновь необходимо подчеркнуть, что столь сложная многофакторная кооперативная регуляция не дает нам возможности по отдельным компонентам судить о конечном эффекте действия всей системы на нейтрофил.

Важнейшей функциональной характеристикой нейтрофилов является фор мирование вместе с другими ИКК очага воспаления. Нейтрофилы как наиболее подвижные клетки первыми приходят к месту вторжения чужеродного и стимулируют приход в данный очаг других элементов (моноцитов, эозинофилов, лимфоцитов). Вы брасывая свои гранулы в ближайшее окружение, нейтрофилы влияют фактически на все основные механизмы воспалительной реакции.

Во-первых, нейтрофилы за счет протеолитических ферментов модифицируют и активируют ряд компонентов комплемента - С1, СЗ, С4, C5. Во-вторых, нейтрофилы расщепляют иммуногло булины, захватывая их в составе иммунных комплексов (антиген-антитело) до Fab и Fc фрагментов, которые выступают как факторы избирательного хемотаксиса В-лимфоцитов.

Втретьих, нейтрофилы являются важными продуцентами в системе кининообразования. Вчет вертых, нейтрофилы являются одними из продуцентов ряда факторов свертывания крови (в ча стности, тромбопластина);

часть медиаторов нейтрофилов действует на систему свертываемости через каскад других факторов. Впятых, нейтрофилы участвуют в системе фибринолиза как за счет прямого протеолиза, так и косвенно через активатор плазминоген.

Выше мы показали, что в регуляции образования и функционирования ней трофилов принимают участие практически все другие ИКК. В свою очередь, ней трофилы, выделяя разнообразные химические вещества, участвуют в регуляции образования и функционирования ИКК других типов.

Так, нейтрофилы выделяют митоген, активирующий бласттрансформацию В лимфоцитов, а также хемотаксическое вещество, специфически действующее на моно циты и эозинофилы. По-видимому, значение этих регуляторных факторов, образуемых нейтрофилами, состоит в определении последовательности фаз реакции ИКК на чуже родное (как после первого этапа борьбы нейтрофилов с чужеродным - активации в ре гиональных лимфоузлах продукции иммуноглобулинов плазматическими клетками, яв ляющимися производными В-лимфоцитов). Кроме того, нейтрофилы оказывают влия ние на выброс тромбоцитами серотонина.

Подробнее о нейтрофилах см.: (Алмазов и соавт., 1979;

Маянский А.И., Галиуллин А.Н., 1984 г.).

1.2.4. ЭОЗИНОФИЛЫ У здоровых лиц количество эозинофилов;

циркулирующих в крови, колеблется в основном в пределах от 0,12 до 0,3х10 9 клеток в 1 л крови.

Кинетика. Эозинофилы образуются в костном мозге и там же проходят все стадии дифференцировки до зрелой клетки. Кинетика их образования изучена недостаточно.

Эозинофилы происходят из стволовой клетки-предшественницы, общей для эозинофи лов и базофилов. Этапы прохождения ими в процессе созревания морфологически различимых стадий такие же, как для нейтрофилов:

миелобласт промиелоцит миелоцит юный палочкоядерный сегментоядер ный эозинофил. Клетки первых трех этапов являются активно пролиферирующими.

Точный модус их дифференцировки изучен недостаточно. Общее время созревания эозинофила из клетки- редшественницы составляет 3-4 сут. После созревания эозино филы остаются в костном мозге еще 3-4 сут. В течение этого времени растет подвиж ность этих клеток, что, по-видимому, важно для выхода их в кровоток.

Количество эозинофилов, циркулирующих в кровотоке, не превышает 1% от обще го числа этих клеток в организме. В крови эозинофилы находятся в среднем около 10 ч, затем мигрируют в ткани.

В "спокойном" организме переход эозинофилов в ткани осуществляется хаотиче ски, диффузно. После внедрения чужеродного клетки мигрируют в направлении очага, дающего хемотаксический сигнал.

Механизмы регуляции образования и кинетики эозинофилов изучены недостаточно. Извес тен фактор, образуемый Т-хелперами, который стимулирует пролиферацию эозинофилов. Ряд гормонов (адренокортикотропные гормоны, кортикостероиды, адреналин) ускоряют миграцию эо зинофилов в очаг повышенной концентрации этих веществ, вызывая резкое сокращение содер жания эозинофилов в кровотоке. Медленное повышение концентрации этих гормонов в организ ме приводит, наоборот, через 2-3 сут к эозинофилии за счет ускорения выброса эозинофилов из депо костного мозга. Лишь очень большие дозы глюкокортикоидов при длительном применении вызывают в крови стойкую эозинопению.

Большая часть вышедших из кровотока эозинофилов оседает диффузно в тканях;

основные скопления этих клеток обнаруживаются в слизистых оболочках. В тканях эо зинофил живет обычно не более 48 ч, затем гибнет после дегрануляции.

В ответ на вторжение чужеродного или различные воздействия эозинофилы, так же как и нейтрофилы, способны быстро уходить из кровотока и концентрироваться в больших количествах в патологическом очаге. Несмотря на то что оба типа клеток имеют мощное депо в костном моз ге, динамика их при воспалительном процессе различна: если абсолютное и относительное ко личество нейтрофилов в кровотоке начинает расти, то содержание эозинофилов быстро и резко уменьшается, причем восстановление их числа обычно задерживаются на достаточно длитель ный срок. Эти принципиальные различия связаны с двумя факторами.

Во-первых, в кровяном русле циркулирует лишь меньшая часть нейтрофилов, большинство из них секвестрированы на стенках венул. Это обеспечивает стабилизацию уровня нейтрофилов в кровотоке при начале усиленного ухода их в ткани. О наличии секвестрированных эозинофилов ничего не известно. Возможно, именно следствием отсутствия эозинофилов, депонированных на стенках сосудов, является резкое уменьшение количества этих клеток в кровотоке на начальном этапе реакции на чужеродное. Во-вторых, в ответ на раздражение депо дифференцированных нейтрофилов в костном мозге может быстро сокращаться, в то время как увеличение скорости выхода эозинофилов из такого депо незначительно. Связано это с тем, что эозинофилы не могут выйти в кровоток раньше, чем приобретут подвижность. По-видимому, запаздывание выхода ос новного числа эозинофилов из депо костного мозга и, следовательно, нарастание количества эозинофилов в очаге воспаления через определенный интервал времени биологически целесо образно и связано с основной функцией этих клеток - гашением активности экссудативной фазы воспалительного процесса. Вместе с тем длительный положительный стимул образования и вы броса эозинофилов приводит к мощному и стойкому возрастанию их количества в крови, как, на пример, при аллергиях и глистых инвазиях.

Функциональная характеристика. Эозинофилы являются регуляторами сосуди сто-инфильтративной фазы воспаления, контролируя выделение гистамина и других биологически активных веществ базофилами и тучными клетками и нейтрализуя избы точное количество выброшенного активированного гистамина. Они продуцируют ряд ферментов, участвующих в образовании веществ, ограничивающих очаг воспаления.

В любом очаге воспаления или аллергической реакции с самых первых этапов до окончания процесса обнаруживается значительное количество эозинофилов. Особенно много этих клеток выявляется при аллергических реакциях с резко выраженным сосу дисто-инфильтра-тивным компонентом. Это вполне понятно, поскольку инфильтрация и сосудистые компоненты воспаления запускаются гистамином и другими биологически ми активными соединениями.

Регуляцию этих веществ эозинофилы осуществляют несколькими путями. Во первых, они продуцируют один или несколько факторов, тормозящих дегрануляцию ба зофилов и тучных клеток. Во-вторых, эозинофилы способны захватывать гранулы этих клеток, содержащие гистамин и другие вещества. Далее они сорбируют на своей по верхности гистамин при помощи соответствующих рецепторов, пиноцитируют его и за тем разрушают за счет имеющегося в них фермента - гистаминазы.

Эозинофилы обладают способностью к фагоцитозу и киллингу чужеродных кле ток. По-видимому, это далеко не первостепенная функция этих клеток. Однако считает ся, что в процессе защиты организма при гельминтозах эта функция эозинофилов важ на.

Вопросы регуляции функциональной активности эозинофилов в очаге воспаления изучены недостаточно. Основные имеющиеся сведения касаются регуляции движения и концентрации этих клеток в воспалительном очаге (хемотаксиса). Известно более различных факторов, обладающих положительными хемотаксическими свойствами.

Эозинофилы обладают рецепторами к гистамину, которые обнаруживаются прак тически на всех клетках. На 20-30% клеток выявляются рецепторы к Fс-фрагменту lgE, реже - lgG. Более 30% всех клеток имеют С3-рецепторы.

Гистамин является мощным хемотаксическим фактором для эозинофилов. Действие его за висит от концентрации вещества. Низкие концентрации гистамина оказывают положительный хемотаксический эффект, высокие - тормозят его. Механизм действия гистамина напоминает ме ханизм действия МИФ. Низкая концентрация гистамина на периферии очага воспаления стиму лирует направленное движение эозинофилов. При подходе эозинофила к очагу воспаления кон центрация гистамина растет, клетки останавливаются и начинают разрушение этого вещества.

По-видимому, гистамин является одним из ведущих факторов регуляции эозинофилов.

Положительным хемотаксическим эффектом в отношении эозинофилов обладают иммун ные комплексы (преимущественно с антителами, относящимися к классу Е). Сенсибилизирован ные Т-лимфоциты в присутствии антигена выделяют фактор хемотаксиса эозинофилов. Можно думать, что основное участие этого специфического фактора осуществляется на втором этапе воспалительного процесса, когда в очаге появляется большое количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов и антител, а основная задача самого процесса сводится к продуктивным процес сам и регенерации (когда действие биологически активных веществ и гистамина должно быть полностью остановлено). К основным факторам регуляции эозинофилов следует отнести и большое количество факторов, образуемых базофилами, тучными клетками, нейтрофилами и др., которые суммируются в очаге воспаления.

Сами эозинофилы являются регуляторами функции базофилов и тучных клеток - точно так же, как Т-хелперы и Т-супрессоры регулируют специфические реакции В лимфоцитов на чужеродное. Как мы уже указывали, эта функция эозинофилов являет ся основной. Однако в ряде ситуаций или на разных этапах процесса на первый план могут выходить другие эффекторные функции этих клеток. Например, иммунная реак ция в отношении гельминтов и других паразитов проходит в основном при участии эо зинофилов, которые наиболее эффективны в их уничтожении и фагоцитозе.

Подробнее об эозинофилах см.: (Гриншпун, Виноградова, 1982;

Иммунология, 1989).

1.2.5. БАЗОФИЛЫ В крови здорового человека содержится 0,025-0,055х10 9 базофилов в 1 л, т.е.

базофилы являются минорной популяцией среди других лейкоцитов периферической крови.

Кинетика. Базофилы развиваются в костном мозге из самостоятельного стволо вого пула, общего для базофилов и эозинофилов, который, в свою очередь, выделяет ся из пула стволоых клеток, дифференцированных в гранулоцитарно-моноцитарный ряд. Образование и все этапы дифференцировки базофила проходят стадии миелоб ласта промиелоцита миелоцита метамиелоцита палочкоядерного сегмен тоядерного базофила. Клетки всех стадий дифференцировки до палочкоядерного ба зофила представляют собой активно делящиеся формы. Начиная со стадии промиело цита, у клеток выявляются четкие признаки дифференциации в базофильный ряд - по являются гранулы с метахроматической окраской.

Из того же миелоидного предшественника, что и базофилы, происходят тучные клетки, при сутствующие в тканях. Юные, малодифференцированные формы тучных клеток через кровоток (их по сравнению с другими клетками крови ничтожное количество) попадают в ткани, где они, активно делясь, дифференцируются, превращаясь в зрелые тучные клетки.

Время дифференцировки зрелого базофила из предшественника составляет 1,5- сут. Задержка созревших базофилов в синусах костного мозга если и происходит, то на существенно более короткий срок, чем нейтрофилов и эозинофилов. Следовательно, резерв базофилов в костном мозге существенно меньше объема циркулирующих кле ток.

Кроме общего регулятора пролиферации предшественников лейкоцитов - колониестимули руюшего фактора, продуцируемого моноцитами, специфические факторы регуляции продукции базофилов пока не выявлены, хотя многочисленные косвенные данные указывают на наличие множества таких факторов, вырабатываемых лейкоцитами разных популяций и субпопуляций (в том числе Т-клетками). Малый объем популяции базофилов затрудняет экспериментальные ис следования в этом направлении. Эстрогены усиливают образование базофилов, что приводит к увеличению их количества в кровотоке. Прогестерон и кортикостероиды, напротив, вызывают в крови базофилопению.

Созревшие базофилы поступают в кроваток, где период их полужизни составляет около 6 ч. Далее базофилы переходят в ткани, в которых через 1-2 сут после осущест вления основной эффекторной функции (дегрануляции и выброса гистамина и других биологически активных веществ) гибнут.

Количество базофилов в кровотоке резко уменьшается в начале любого воспалительного процесса и особенно аллергических реакций (крапивнице, приступах бронхиальной астмы и дру гих заболеваний с острым проявлением гиперчувствительности немедленного типа) за счет рез кого ускорения перехода базофилов из кровотока в ткани.

При развитии септического процесса через 2-3 сут количество базофилов в кровотоке снова увеличивается за счет усиленной их продукции в костном мозге. Резкие сдвиги базофилов в пе риферической крови определяются малым резервным пулом этих клеток и относительно корот ким циклом их дифферсицировки из предшественников. Однако слишком низкое содержание ба зофилов в крови по сравнению с содержанием других лейкоцитов существенно затрудняет кли ническое использование динамики их изменений.

Функциональная характеристика. Основной функцией базофилов, так же как и тучных клеток, является выброс гистамина, гепарина, серотонина в участке скопления чужеродного, что способствует формированию воспалительного очага, в первую оче редь сосудистой и экссудативной фаз воспаления. Если тучные клетки осуществляют эту функцию на месте, то базофилы, приходя к месту внедрения чужеродного из крово тока, усиливают в данном очаге реакции, начатые тучными клетками.

Индукторами дегрануляции базофилов и тучных клеток являются антигены или их комплек сы с антителами класса Е, реже - классов G1 и G4. На поверхности этих клеток имеются соотве ствующшие Fc-рецепторы. Дегрануляция наступает в ответ на присоединение антигена к молеку ле lgE, прикрепленной к клетке за счет данного рецептора, или присоединение комплекса анти ген-антитело к поверхности клетки опять же через этот рецептор. Это фактически определяет специфичность дегрануляции базофилов (тучных клеток) в ответ на внедрение чужеродного с по следующим формированием в месте его внедрения очага воспаления. Этот процесс вторично стимулируется целым рядом веществ организма, а в пробирке даже может запускаться неспеци фическими к антигену веществами, например комплементом. Но, по-видимому, в обычных усло виях целостного организма все эти факторы лишь усиливают феномен дегрануляции базофилов (тучных клеток), в основе же его лежит специфическая "затравка" - комплекс антиген-антитело (из этого правила, конечно, есть исключения, например холодовая аллергия).

Базофилы и тучные клетки концентрируются в очаге воспаления благодаря хемотаксическим факторам, которые направляют и стимулируют движение этих клеток. Ведущим хемотаксическим фактором является лимфокин, продуцируемый Т-лимфоцитами, сенсибилизированными к дан ному антигену. Таким образом, и на этой стадии процесса проявляется специфичность. Усиление специфического хемотаксиса базофилов в очаг вторжения чужеродного индуцируется и другими, неспецифическими факторами (например, компонентом комплемента С5а).

Большое распространение в окружающей среде аллергенов и их попадание в организм при водят к развитию патологических аллергических реакций, при которых дегрануляция базофилов (тучных клеток) носит по своей силе и неадекватности в отношении чужеродного ярко выражен ный патологический характер (как при крапивнице, бронхиальной астме, сенной лихорадке, кон тактных дерматитах, экземах и др.). В этих ситуациях дегрануляция базофилов (тучных клеток) определяет основной патологический симптомокомплекс (повышенную сосудистую проницае мость, отек ткани и повреждение мельчайших сосудов).

Важной, хотя и не главной функцией базофилов является их влияние на сверты ваемость крови (агглютинация тромбоцитов и активация отложения фибрина). Этим ба зофилы вносят добавочный вклад в формирование и ограничение очага воспаления.

Таким образом, реакции, определяемые базофилами (тучными клетками), необхо димы для формирования воспалительного процесса как главной реакции иммунной системы на чужеродное. Если же эти реакции выходят за пределы адекватности, то они начинают нести элемент патологии (гиперчувствительность немедленного типа). Эти алергические реакции сегодня крайне широко распространены. Несмотря на это, сле дует помнить, что нормальное участие базофилов (тучных клеток) в функционировании иммунной системы несравненно более широко, нежели их гиперфункционирование при аллергических заболеваниях.

Подробнее о базофилах см.: (Алмазов и др., 1979).

1.3. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 1.3.1. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАБОТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Иммунная система - это большая биологическая система, имеющая сложную ие рархическую структуру организации.

Иммунная система обладает всеми характеристиками больших систем. Она многокомпо нентна: в ее состав входят клетки и молекулы, обладающие разными свойствами, функциями и специфичностью. Функционирование компонента, выделенного из системы, отличается от его поведения в целостной системе. Все компоненты иммунной системы работают во взаимосвязи, как единое целое, а сама система обладает целостностью и сложностью поведения. Иммунная система имеет мультивариантную регуляцию, что подразумевает множество оптимальных вари антов функционирования, приводящих к достижению одного и того же конечного эффекта.

Иммунная система - это открытая система, она тесно связана с другими системами организ ма (гормональной, нервной, эндокринной и др.), которые не только определяют условия ее суще ствования, но и участвуют в регуляции ее функционирования. Так, общая регуляция образования и жизнедятельности лейкоцитов в значительной части обеспечивается гормональной системой организма. Активность функционирования иммунной системы определяется наличием и силой возмущающих факторов, поступающих из внутренней среды организма и внешней среды.

Цель иммунной системы - контроль над постоянством клеточной и гумораль ной среды организма, надежная защита организма от генетически чужеродного, а также неполноценного, дефектного или старого своего. Надежность достижения этой цели определяется сложностью и многосвязанностью структуры иммунной систе мы, точностью направленности эффекторной функции и взаимозаменяемостью компо нентов, подсистем и механизмов. Основными условиями работы иммунной системы являются эффективность и экономность. Выполнение этих условий лежит в основе главных принципов функционирования иммунной системы.

1. Принцип локального эффекторного действия. Основой эффекторной функции иммунной системы является воспалительная реакция, которая реализуется в локаль ном месте вторжения чужеродного или появления недоброкачественного своего. В ре зультате формируется очаг воспаления, где скапливаются и активно функционируют все компоненты иммунной системы с целью уничтожения агента.

К месту вторжения чужеродного устремляются лейкоциты разных типов, циркулирующие в кровотоке. В это же время в регионарной к месту вторжения лимфоидной ткани начинается ин тенсивная пролиферация клонов лимфоцитов, специфических к внедрившимся антигенам. Спе цифические Т-лимфо-циты, подойдя к чужеродному агенту, убивают его, выделяя вещества, ко торые привлекают, останавливают и активируют в области внедрения чужеродного лейкоциты, не имеющие специфических детерминант. В результате формируется очаг, где развивается мно гоэтапный воспалительный процесс, в который последовательно включаются все элементы кле точных и гуморальных иммунных факторов. По-видимому, важнейшим условием развития воспа лительной иммунной реакции является наличие определенной (выше критической) плотности ИКК, которая во много раз превышает их плотность в кровотоке. После уничтожения чужеродного очаг воспаления исчезает.

Суммарно эффекторный иммунный механизм - воспаление - включает последовательно не сколько этапов работы системы: наличие предсуществовавших элементов, новообразование элементов, разрушение, ограничение, пролиферацию, регенерацию.

2. Принцип каскадного действия (цепной реакции). Небольшое количество специфических компонентов запускает основную массу неспецифических компонентов иммунной реакции.

В спокойном состоянии, без специфического стимула, клеточные и гуморальные компоненты иммунной системы образуются постоянно, в относительно небольшом количестве. Т- и В лимфоциты имеют в своем составе многочисленные клоны, представленные относительно не большим количеством клеток, которые за счет своих специфических детерминант имеют сродст во к разнообразным чужеродным антигенам. После контакта с чужеродным лимфоциты соответ ствующей специфичности начинают интенсивно размножаться,образуя большое количество ко роткоживущих эффекторных Т- или В-клеток, продуцирующих антитела к поступившему антигену.

Что же касается ИКК остальных типов, то внедрение в организм чужеродного приводит просто к повышению интенсивности их образования.

Количество образованных специфических к данному антигену элементов (эффекторных Т лимфоцитов и антител, продуцируемых В-клетками) даже в период интенсивной борьбы с чуже родным недостаточно для того, чтобы самостоятельно ликвидировать чужеродное. Однако они являются инициаторами цепной иммунной реакции, направленно вовлекая в процесс огромное количество неспецифических клеточных и гуморальных факторов, направляя их к месту появле ния агента и активируя в отношении него (по сути придавая неспецифической природе действия этих компонентов характер специфичности). Эту активацию неспецифических клеток определяет наличие на их поверхности рецепторов к носителям специфичности - иммуноглобулинам (Fc рецепторов).

3. Принцип быстроты и сбалансированности активации и торможения им мунных реакций. В основе работы иммунной системы лежит двуликий принцип регу ляции, включающий, с одной стороны, быстрое развитие ответа на внедрение чуже родного, с другой - резкое торможение этого ответа после его ликвидации.

Быстрое развитие ответа удается реализовать следующим образом. В спокойном состоя нии организма ИКК находятся в депо (например, лимфоциты в тканях и вторичных лимфоидных органах, макрофаги - в тканях), и лишь небольшая часть клеток находится в кровяном русле (на транспортной магистрали). Однако в момент вторжения чужеродного все эти клетки начинают быстро целена правленно двигаться к месту вторжения, где их концентрация увеличивается многократно. Спустя несколько часов усиливается продукция новых ИКК в кроветворных органах. После уничтожения чужеродного эффекторные клетки гибнут, и система быстро переключается на режим спокойного функционирования.

Нарушение скорости разгона и торможения иммунологических реакций приводит к возникно вению соответствующих патологий. Так, низкая скорость развития иммунной защиты снижает эффективность борьбы с чужеродным, что грозит хроническим, затяжным или прогрессирующим течением заболевания. Замедленное торможение активно идущей иммунной реакции после уничтожения чужого обусловливает развитие аллергий и аутоиммунных процессов.

4. Принцип возрастания эффективности с приобретением опыта ( иммуноло гичес-кая память после контакта с чужеродным). Специфические лимфоциты обра зуются в результате антигенного стимула из клонов клеток, предетерминированных к данному антигену. После исчезновения антигена клетки этих клонов в большинстве своем гибнут. Однако часть таких специфических лимфоцитов, представляющих собой длительно живущие клетки, остается. Именно эти лимфоциты обусловливают иммуно логическую память к данному антигену, обеспечивая при вторичном появлении его в организме более интенсивное по скорости размножение с образованием большого чис ла специфических клеток.

5. Принцип избыточности механизмов защиты (многократное дублирование функций компонентами иммунной системы). Высокая надежность и эффективность работы иммунной системы достигается за счет функционирования компонентов и под систем, во многом дублирующих друг друга. Такое дублирование представлено факти чески на всех уровнях системы. Так, на уровне специфики имеются специфические кле точные (эффекторные Т-лимфо-циты) и гуморальные (антитела пяти классов иммуног лобулинов) компоненты, которые так или иначе нейтрализуют антиген, активируют не специфические реакции. На уровне неспецифики также имеются клеточные (естест венные киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, макрофаги) и гуморальные (система комплемента, интерферон, лизоцим и др.) компоненты, которые разрушают чужеродное. Все это обусловливает мультивариантность механизмов защиты, когда один и тот же оптимальный эффект может достигаться многими путями, включающими различные количественные и качественные сочетания компонентов, а выбор пути зави сит от конкретных условий.

1.3.2. ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ НА ВНЕДРЕНИЕ В ОРГАНИЗМ ЧУЖЕРОДНОГО 1.3.2.1. ПОНЯТИЕ НОРМЫ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Нормальным состоянием иммунной системы организма, призванной распо знавать и уничтожать все чужеродные или свои дефектные и модифицирован ные клетки и вещества, является состояние постоянной ее работы с разной сте пенью активности.

Ясно, что полностью спокойного, "нерабочего" состояния иммунной системы быть не может, поскольку в организме все время появляются дефектные и отмирающие соб ственные клетки. Покровы организма постоянно контактируют с нормальной микрофло рой, часть которой проникает внутрь из-за дефектов кожи и слизистых оболочек. В про цессе пищеваре-ния через кишечную стенку проходит часть белков и липополисахари дов (т.е. антигенов), не расщепленных пищеварительными ферментами. Все эти де фектные или чужеродные клетки и чужеродные антигены подвергаются атаке ИКК и разрушаются. Подобная "нормальная", спокойная, физиологическая работа иммунной системы крайне важна для поддержания ее в тренированном состоянии, способном к быстрой активации. По-видимому, для организма исключительно важна постоянная слабая антигенная нагрузка, создаваемая окружающей организм нормальной ва риабельной микрофлорой, поскольку она обусловливает широкий спектр "нормальных антител", столь важных для инициации иммунного ответа.

Безмикробные животные и люди, длительное время находившиеся в замкнутом пространст ве, при попадании в нормальное вариабельное антигенное окружение Земли в первый период времени не могут эффективно справляться с этой множественной антигенной нагрузкой (микроб ный шок у гнотобионтов, "болезнь первого порта" у людей после выхода из длительного пребы вания в замкнутом пространстве) (Лебедев, Петров, 1971).

Однако эта постоянная "спокойная" работа, осуществляемая иммунной системой в периоде клинического здоровья человека, по своей интенсивности никак не может сравниться с активным функционированием системы в период ее реакции на чужерод ное при самых разнообразных заболеваниях, в первую очередь воспалительных про цессах. Иммунная система начинает интенсивно работать при внедрении в организм чужеродных антигенов, клеток (вирусов, микробов, простейших, паразитов) и при обра зовании и размножении в организме неопластических клеток с чужеродной генетиче ской программой. Активно работает она при травме, в том числе хирургической, в про цессе регенерации, когда имеется большое количество поврежденных и разрушенных клеток собственных тканей, подлежащих уничтожению и элиминации.

Таким образом, необходимо ясно представлять, что функционально нормальная иммунная система может находиться в двух принципиально различных рабочих состояниях - спокойного функционирования (и поддерживающейся готовности к ктивизации) и активной работы.

Возникновение и течение заболевания зависит, с одной стороны, от количества, патогенности, инвазивности и прочих характеристик внедрившихся чужеродных клеток, с другой - от подготовленности нормальной иммунной системы к встрече организма с данным антигеном, определяемой, в частности, наличием и содержанием в организме клеток иммунологической памяти.

Здесь полезно вспомнить определение развития септического процесса, которое дал Р. Дюбо: "Возникновение заболевания - это двухсторонний скоростной процесс, опре деляющийся количеством и патогенностью микробов, влияющих на скорость их вне дрения и размножения в организме, с одной стороны, и скоростью активизации защит ных сил организма - с другой" (Дюбо, 1948).

Значительно реже заболевание определяется врожденными и приобретенными дефек-тами работы самой иммунной системы. Клиницист в подавляющем большинстве случаев своей практической деятельности не сталкивается с патологией иммунной сис темы как таковой (хотя с появлением СПИДа такие случаи становятся отнюдь не казуи стикой).

В начале активной борьбы с чужеродным нормальная иммунная система проходит целый ряд стадий, каждая из которых характеризуется определенным сдвигом в коли честве и соотношении лейкоцитов разных популяций и субпопуляций в кровотоке. Это дает возможность по иммунограмме периферической крови контролировать и прогно зировать течение заболевания.

При приобретенных и врожденных дефектах иммунной системы существенные сдвиги в иммунограмме имеются, как правило, и у клинически здоровых людей. В таких случаях анализ иммунограммы при воспалительных заболеваниях позволит выявить отклонения в динамике изменений показателей дефектно функционирующей иммунной системы по сравнению с нормальной реакцией на патоген.

Если место эффекторного функционирования иммунной системы, как пра вило, всегда конкретно (это те или иные органы и ткани), то способ действия за висит от степени ее активации, которую во многом определяет количество и ка чество внедрившегося патогена.

Для элиминации малых количеств чужеродного (например, единичных клеток) достаточно клеточных и гуморальных факторов, имеющихся в органах и тканях в каж дый момент времени при спокойном, обыденном функционировании кроветворных и лимфоидных органов. Если же количество чужеродного выше определенных критиче ских значений, то для оптимальной работы иммунной системе необходима активация, основой которой является организация очага воспаления и повышение интенсивности функционирования лимфоидных органов и органов кроветворения.

Врачу важно знать, как развивается иммунная реакция организма на чуже родное не в ее отдельных механизмах, а как целостная реакция системы. Огром ный интерес представляет изучение воспаления как основного типа комплексной ак тивной реакции иммунной системы на чужеродное и очага воспаления как особой структуры, организуемой иммунной системой для реализации этой реакции.

1.3.2.2. ВОСПАЛЕНИЕ Воспаление - основной тип реакции иммунной системы на чужеродное.

Еще И. И. Мечников в книге "Лекции по сравнительной патологии воспаления" (1917) писал, что "воспаление является важнейшим проявлением иммунитета организ ма". Воспалительный процесс важен не только сам по себе, но и как генератор процес сов, направленных на борьбу с чужеродным, в других органах и тканях организма.

В процессе борьбы с чужеродным наряду с интенсивной местной реакцией (обра зо-ванием очага воспаления и развитием воспалительной реакции) в активную работу вклю-чаются регионарные лимфоидные образования, в которых происходят интенсив ные процессы размножения клонов лимфоцитов, специфических к данному антигену.

Образующиеся эффекторные клетки и синтезируемые специфические антитела на правляются через отводящую лимфу и затем общий кровоток в очаг воспаления. Па раллельно с этим процессом в организ-ме осуществляется нейтрализация токсинов или антигенов чужеродных клеток, вышедших из очага вторжения чужеродного в орга низм по крово- и лимфотоку. Этот эффекторный процесс осуществляется иммунной системой преимущественно в регионарных к очагу внедрения чужеродного лимфоид ных органах и печени. Он подразумевает нейтрализацию этих молекул комплексацией антигена с антителами и другими активными веществами (например, коплементом) с обязательным последующим захватом этих компонентов фагоцитарными элементами и разрушением их.

Эти процессы, в большей или меньшей степени сопровождающие воспаление, нельзя пу тать с прорывом чужеродных клеток в регионарные лимфоузлы, что влечет за собой обычный воспалительный процесс в этих лимфоидных образованиях. Клинически эти процессы проявля ются как лимфадениты со всеми характерными проявлениями воспаления, при этом в области воспаленного лимфоузла появляются боль, разбухание, покраснение;

повышается температура тела.

Таким образом, очаг воспаления и пролиферативная реакция регионарной лим фоидной ткани с усиленным образованием лейкоцитов разных типов в очагах крове творения костного мозга и, наконец, разрушение токсинов, выходящих из очага воспа ления, в сумме определяют реакцию организма на внедрение чужеродного. Главным направляющим в этой реакции остается сам очаг воспаления.

В зависимости от силы и объема чужеродного воспалительная реакция либо при водит к быстрому уничтожению его и заканчивается, пройдя лишь первые этапы про цесса (иногда с субклиническими проявлениями), либо при отсутствии успеха первого этапа продолжает развиваться, проходя все свои этапы и заканчиваясь регенерацией собственных тканей, поврежденных в результате воспалительного процесса. В случае распространения чужеродного агента по ткани или прорыва его в лимфатическую сис тему воспалительный процесс распространяется и на эти новые области. Обычно вос палительный процесс в соответствии с распространением чужеродного захватывает ту или иную область организма. "Биологически и экономически важным является тот факт, что воспаление - это всегда местная реакция организма. Реакция эта, как правило, раз вивается в одном или многих участках органа и не развивается как воспаление органа в целом. Можно представить себе воспаление в печени, в почке, в мозге, но не бывает вообще воспаления печени, почки, мозга как целостных органов" (Давыдовский, 1969).

Исключением из этого правила могут быть лишь крайние формы воспалительного процесса, идущие на фоне аллергических реакций, когда экссудация и инфильтрация захватывают всю паренхиму органа, что чаще всего бывает причиной гибели организ ма.

Воспалительная реакция проходит в соответствии с общими законами и включает взаимодействие всех типов ИКК, их субпопуляций и образуемых ими гуморальных фак торов. Однако в зависимости от особенности ткани, где происходит внедрение или об разование чужеродного агента, и самого этого агента в воспалительной реакции пре валируют то одни, то другие механизмы, в составе функционирующих преобладают то те, то иные ИКК и их продукты, вплоть до практически полного отсутствия или резкого усиления тех или иных механизмов и этапов процесса. Поэтому воспалительная реак ция бывает крайне многообразной, и это многообра-зие не может охватить ни одна из предложенных схем воспалительного процесса.

Развитие воспалительного процесса - это активная реакция иммунной сис темы на чужеродное, которая в целом сопровождается усилением функциониро вания тех или иных компонентов. Степень активности реакции всей системы и каждого компонента должна быть адекватной, т.е. строго соответствовать тому уровню, который необходим для ликвидации чужеродного. Неоправданное усиление определенных сторон воспалительных реакций вплоть до патологического проявления (в том числе аллергий немедленного и замедленного типов) приносит вред организму из-за слишком большого повреждения тканей и дальнейшего развития патологических нарушений (развития аутоиммунных и аллергических реакций). Неадекватное снижение активности воспалительных реакций может привести организм к еще большим патоло гическим нарушениям в результате распространения патогена на новые регионы или перехода процесса в хроническое течение.

Клиницист должен решить сложную задачу о соответствии активности текущей воспалительной реакции той, которая необходима организму для успешной борьбы с чужеродным (как в сторону усиления ее, так и ослабления), и внесении, если это целе сообразно, лечебных коррекций для соответствующего изменения активности этой ре акции. В связи с этим каждый добавочный объективный критерий оценки интенсивности развития воспалительного процесса, появляющийся в руках у клинициста, имеет чрез вычайно важное значение.

Кровоток является той основной магистралью, по которой к месту воспале ния транспортируются ИКК и их гуморальные продукты, даже из регионарных к месту воспаления лимфоузлов. В соответствии с развитием воспалительного про цесса меняется состав и количество ИКК в кровотоке. В кровь попадают регуляторные факторы и другие вещества, продуцируемые ИКК, гормональные продукты, опреде ляющие общую регуляцию организма, а также токсические продукты, образуемые пато геном в очаге воспаления. Суммарно все эти факторы действуют на ИКК крови, изме няя их физиологическую активность. Поскольку количественные и качественные изменения ИКК происходят параллельно стадиям и течению воспалительной ре акции, то они дают возможность судить о ходе воспалительного процесса. Чтобы лучше понять динамику изменения иммунограммы в течение этого процесса, необхо димо знать основные закономерности течения общей иммунной реакции на чужерод ное, включающей все стадии местного воспалительного процесса и реакции регионар ной лимфоидной ткани.

Основные фазы течения воспалительного процесса. Разнообразие протекания воспалительного процесса не позволяет дать точное количественно-временное описа ние фаз этого процесса. Поэтому вопрос может рассматриваться лишь о последова тельности включения тех или иных иммунных механизмов, в которых прослеживаются четкие закономерности.

С точки зрения включения специфических иммунных компонентов процесс воспале ния можно разделить на две фазы.

Первая фаза включает использование предшествующих в организме нормальных антител и Т-лимфоцитов, специфических к чужеродному антигену, которые запускают в работу остальные неспецифические ИКК и гуморальные факторы, имеющиеся в орга низме. Эта фаза разде- ляется на два периода: первый, самый ранний, состоит в использовании местных эле ментов, находящихся непосредственно в данной ткани;

второй характеризуется привлечением в очаг из кровотока имеющихся там лимфоидных клеток и антител и быстрым выбро сом из депо в кровоток лейкоцитов и комплекса биологически активных веществ.

Вторая фаза начинается через 2-4 сут поступлением в очаг воспаления новообра зованных за этот срок специфических к данному антигену лимфоцитов и антител.

Заканчивается воспалительный процесс регенерацией поврежденных тканей, остановкой новообразования ИКК и разрушением большей части наработанных специ фических лимфоцитов и антител.

Несомненно, такое деление воспалительного процесса условно. Воспалительный процесс, возникший в отношении чужеродных клеток, с которыми организм встречался ранее, накладывает существенный отпечаток на интенсивность первого этапа благода ря накоплению в организме клеток иммунологической памяти к антигенам данного пато гена. При возникновении нового очага воспаления на фоне уже идущего воспалитель ного процесса, вызванного этим же агентом, процесс начинается фактически сразу со второго этапа, поскольку в организме к этому времени уже имеется относительно большое количество специфических лимфоцитов и антител.

Остановимся на фазах воспалительного процесса подробнее.

При внедрении в организм чужеродных клеток или их антигенных продуктов часть из них немедленно связывается с "нормальными антителами", преимущественно клас са Е. Образовавшиеся комплексы сорбируются на тучных клетках, чем вызывают их де грануляцию, сопровождающуюся выбросом биологически активных веществ (в первую очередь гистамина). Эти вещества вызывают многократное ускорение кровотока в дан ном регионе из-за расширения регионарных сосудов всех типов и включения в работу резервных сосудов. Другие биологически активные вещества, например серотонин, воздействуют на нервные окончания (клинически это проявляется как боль), вызывая нейрорегуляторные реакции, усиливающие сосудистые сдвиги в очаге воспаления. Из меняется проницаемость сосудистой стенки для ионов, белков и клеточных элементов.

Все указанные изменения обеспечивают попадание в данный регион "нормальных антител", имеющихся в кровотоке или поступающих в него из депо разных органов и тканей, в первую очередь лимфоидных. Весь этот процесс продолжается минуты и ча сы. Таким способом создается расширенная база местного образования специфиче ского комплекса антиген-антитело, который и инициирует весь процесс воспалительной реакции.

Постепенно сосуды в очаге воспаления расширяются еще сильнее и скорость тока крови резко замедляется практически до полного стаза. Это приводит к так называемо му "краевому стоянию лейкоцитов" - приклеиванию их к сосудистой стенке. Вместе с развивающейся в это же время повышенной проницаемостью сосудистой стенки это ускоряет миграцию лейкоцитов из русла. По-видимому, уже на этом этапе важную роль начинают играть хемотаксические стимулы из очага начинающегося воспаления.

В основе хемотаксического сигнала лежит комплекс антиген-антитело как специфический затравочный механизм. Постепенно к нему присоединяются другие хемотаксические, но неспе цифические к данному антигену вещества, образующиеся в очаге. МИФ, по-видимому, пока един ственный из изученных медиаторов, для которого четко показано изменение действия не только на разных этапах воспаления, но и на разных расстояниях от очага (см. 1.2.2 и 1.2.3).

Быстрому поступлению антигенов и их комплексов с антителами в регионарную лимфоидную ткань способствует резкое расширение лимфотока, в основе которого лежат те же механизмы, что и в основе расширения кровеносных сосудов. Количество лимфы, оттекающей из воспалительного очага, в 10- 15 раз больше, чем при спокойном состоянии ткани. С минимальным отставанием во времени аналогичные сосудистые изменения происходят и в регионарных лимфатических узлах (запускают их также ком плексы антиген-антитело, поступающие в лимфоузлы). Сосудистые реакции приводят к усилению миграции Т- и В-лимфоцитов из кровотока в регионарные лимфоузлы.

Первый этап воспалительной реакции характеризуется резким уменьшением в кровотоке числа Т-лимфоцитов, которые мигрируют в регионарные лимфоузлы и очаг воспаления. Уменьшается количество базофилов и эозинофилов, уходящих из крово тока в очаг воспаления. Хотя нейтрофилы также активно мигрируют из крови в очаг, их количество обычно не сокращается, а даже возрастает за счет выброса резерва этих клеток из депо.

На первом этапе миграции из кровотока в очаг воспаления приходят гранулоциты с примесью лимфоцитов. Пришедшие в очаг базофилы под влиянием 1 комплекса ан тиген-анти-тело дегранулируются, выбрасывая большое количество биологически ак тивных веществ, усиливающих начавшиеся до них сосудистые изменения и стимули рующих экссудацию ткани (отек). Экссудат богат белками - альбумином, фибриногеном и др.

Пришедшие в очаг нейтрофилы начинают активный процесс фагоцитоза чужерод ных клеток. Антитела, имеющиеся в очаге, соединяются с чужеродными клетками, спе цифически опсонизируя их к фагоцитозу. Резкому усилению специфической опсониза ции способствуют комплемент и другие гуморальные факторы. Лимфоциты, пришед шие в очаг на первом этапе воспалительной реакции, активизируют фагоцитарную функцию нейтрофилов. Активность естественных киллеров, также пришедших в очаг, усиливается антителами, специфически и неспецифически сорбирующимися на чуже родных клетках.

Нередко в тех случаях, когда патогенность и число внедрившихся чужеродных кле ток невелико, а количество специфических лимфоцитов и антител, обеспечивающих интенсивность начального этапа иммунной реакции в очаге, достаточно, уже на пер вом этапе происходит полное уничтожение чужеродного и реакция заканчивается без существенных клинических проявлений.

Иногда в организме отсутствует эффективный контроль за остановкой специфиче ской реакции после исчезновения антигена и продолжается накопление уже неисполь зуемых специфических лимфоцитов и антител. В этом случае при повторном внедре нии чужеродных клеток и даже просто антигенов (аллергенов) в участке внедрения происходит неадекватная гиперреакция, котоpая несет уже черты патологии - аллер гия.

Если такая гиперреакция происходит преимущественно за счет предшествующих гиперпродуцируемых антител (реагинов), то мы говорим об аллергических реакциях немедленного типа (поскольку они развиваются через минуты или часы после введения в организм антигена). Обычно она связана с антителами класса Е. В этом случае раз вивается сосудистая стадия воспалительной реакции, вызываемая биологически ак тивными веществами, которые выделяются тучными клетками и базофилами.

Если же гиперреакция происходит преимущественно в результате гиперпродукции и накопления специфических к антигену Т-клеток, мы говорим об аллергической реак ции - гиперчувствительности замедленного типа, поскольку клинически она проявляет ся после поступления в организм данного антигена через 1-2 сут. Это замедление свя зано с тем, что приход Т-лимфоцитов из кровотока к очагу внедрения чужеродного осуществляется в конце первой и начале второй фазы развития воспалительной ре акции и, начинаясь через несколько часов, достигает своего максимума через 1-3 сут.

Аллергические реакции активно развиваются на внедрение в организм соответст вующих аллергенов через слизистые оболочки. Внедрение же в организм чужеродной клетки, к антигенам которой имеется аллергическая реакция, приводит к атипичному течению воспаления, захватывающему большие области тканей организма. Это имеет место при определенных формах туберкулеза, бронхопневмониях с астматическим компонентом и др.

Вторая фаза воспалительной реакции развивается на фоне продолжающихся реакций первой фазы. Начинается она с поступления в очаг воспаления новообразо ванных антител и клеток, в первую очередь специфических Т-лимфоцитов, которые резко усиливают активацию гранулоцитов и макрофагов в очаге воспаления. В это же время в очаг воспаления начинают приходить макрофаги. Активированные макрофаги начинают захватывать и уничто-жать чужеродные клетки. Т-киллеры, естественные киллеры, макрофаги активно убивают чужеродные клетки, чему способствует опсони зация последних антителами и комплементом.

Параллельно с этим активно развиваются продуктивные процессы, цель которых состоит в ограничении воспалительного очага. Этому в большой степени способствует МИФ, продуци руемый Т-клетками, действие которого приводит к четкой локализации клеток в зоне воспаления и препятствует расширению области воспаления (п. 1.2.2).

Фактически продуктивные процессы начинаются уже на первом этапе развития воспале- ния. Выпот фибрина в очаг воспаления приводит к образованию фибринового сгустка или пленки. По этим фибриновым тяжам в основном и идет последующая пролифера ция стромальных элементов, предшественники которых также мигрируют в очаг воспа ления из окружающей ткани. Пролиферация стромальных клеток стимулируется Т лимфоцитами. Одновременно в очаге идут процессы разрушения и удаления повреж денных собственных клеток и тканей, где макрофаги играют основную роль.

На ранних этапах образования стромы на периферии очага воспаления в грану ляцион-ной ткани возникают очаги лимфопоэза. В этой новообразованной лимфоидной ткани развиваются преимущественно В-лимфоциты и их потомки - плазматические клетки, формируются центры размножения. Среди этих клеток значительную часть со ставляют лимфоциты клона, специфического к антигенам инфекта.

Наконец, этот продуктивный этап воспаления переходит в заключительную фазу, основой которой является регенерация поврежденной ткани. Эта фаза включает окончательное освобождение от поврежденных элементов, регенерацию ткани и за вершается исчезновением из очага воспаления всех лейкоцитарных элементов. По следними исчезают макрофаги и Т-лимфоциты. По-видимому, в этом большой смысл, ибо именно эти клетки активно выделяют вещества, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку стромальных элементов. Зачатки регенерации отмечаются уже на начальных этапах воспаления, но обычно они бывают слабы, резко перекрываются экссудативными процессами и идут по краю воспалительного очага, усиливая его от граничение от здоровой ткани.

Восстановление ткани в очаге воспаления и завершенность воспалительного процесса бывают полными или неполными. В сформированной рубцовой ткани мо гут остаться осумкованные или депонированные жизнеспособные чужеродные элемен ты. При благоприятных для себя условиях они могут снова начать размножаться, выйти из „закрытого" для иммунной системы состояния и вызвать новое обострение воспали тельного процесса. С другой стороны, мимикрия инфекта может заставить иммунные механизмы функционировать замедленно. Процесс может сохранять статус равнове сия, когда иммунная система, будучи не в состоянии полностью уничтожить чужерод ное, подавляет его и не дает микробам или клеткам уйти в разгон пролиферации. На конец, регенерация, особенно в области покровов тела и слизистых оболочек, может быть неполной (например, при хронических воспалительных процессах дыхательного тракта в эпителии остаются окна, не заполненные эпителиальным пластом). Тогда барьерная функция данного участка страдает и в организм начинает постоянно посту пать флора (например, из дыхательного тракта), с которой иммунной системе прихо дится постоянно бороться. Таким образом, во всех указанных случаях поддерживается хронический воспалительный процесс.

В целом в основе хронизации лежит незавершенность регенера ции,невозможность организма полностью уничтожить чужеродный агент.

Причины хронизации воспалительного процесса могут быть самыми разными.

Различаются они и в зависимости от задействованных органов и тканей.

Хронизация может быть обусловлена, с одной стороны, неполным очищением оча га воспаления от чужеродного из-за свойств самого чужеродного агента - способности ускорить капсуляцию (паразиты, гельминты), изменять поверхностный антигенный со став или закрывать его детерминанты инертными веществами (микобактерии туберку леза, бледные спирохеты).

С другой стороны, хронизация может определяться слабостью самой иммунной системы. Она может быть обусловлена блокадой антигенных детерминант чужеродной (чаще всего опухолевой) клетки антителами, вследствие чего эффекторные клетки, на пример Т-киллеры, не могут распознать объект атаки. Либо скорость регенерации мо жет превышать темпы разрушения чужого, что приводит не к элиминации, а к замуро выванию чужеродного в депо рубцовой ткани, где воспалительные реакции могут раз виваться лишь с трудом и неинтенсивно. Из таких депо антиген поступает в окружаю щую ткань в малых количествах и не дает достаточного сиг- нала для развития интенсивной иммунной реакции. Лишь в момент активации чужерод ного и выхода его за пределы хронического очага воспаление может активизироваться (обострение хронического процесса).

Если же воспалительные процессы идут в покровах тела, и в первую очередь в слизистых оболочках, то хронизацию чаще всего определяет недостаточная эффектив ность регенерации оболочек (например, в эпителиальном слое слизистой оболочки ки шечника или бронхолегочно-го дерева могут оставаться "окна", не покрытые эпители ем;

в других случаях, как, например, при язвах желудка, если и произошла регенерация, может образоваться рубцовая ткань, не покрытая эпителием и слабо снабженная мест ной диффузной лимфоидной тканью). Это обусловливает отсутствие целостного фи зиологического барьера, стоящего на пути внедрения микробов - непрерывного эпите лиального покрова, постоянно инфильтруемого нейтро-филами, лимфоцитами и други ми ИКК, с необходимой концентрацией lgA на эпителиальных клетках и в слизи, т.е. со всем комплексом факторов, призванных усиливать сорбцию микробов на эпителии, их агрегацию и последующую элиминацию за счет слущивания эпителия. Поэтому имеет ся постоянно повышенная миграция транзитной микрофлоры через эпителиальный слой, где эта микрофлора, впрочем, интенсивно разрушается лейкоцитами. При небла гоприятных условиях (усиленное поступление на поверхность тела патогенных микро организмов, раздражение покровов химическими веществами, переохлаждение, недое дание, авитаминоз и др.) в данном участке может начаться воспалительный процесс фактически как следствие незавершенной регенерации после первичного воспаления.

В этом смысле такой процесс можно также расценивать как хронический воспалитель ный.

Для понимания сути хронического воспалительного процесса важно обратить вни мание на то, что при любом таком процессе, независимо от его этиологии, как в фазе обострения, так и в фазе клинической ремиссии на иммунную систему накладывается постоянная нагрузка, требующая ее добавочной активации и работы.

Если для фазы обострения хронического процесса это положение понятно, то для фазы ремиссии оно требует дополнительных пояснений. Как в условиях осумкования чужеродного агента капсулой (паразита), так и при депонировании агента в рубцовой ткани полного прекращения поступления антигена в организм не происходит: он хотя и в малых количествах, но постоянно поступает. Организм на это отвечает постоянной реакцией. На это указывают патологоанатомические наблюдения постоянных слабых проявлений "тихого" течения воспалительной реакции. То же, и даже в большей степе ни касается хронического процесса слизи-стых и кожных покровов, когда в дефектной области отмечается длительное и постоянное увеличение лимфатических образова ний. Именно эта постоянно усиленная работа иммунной системы в фазе ремиссии хро нического процесса создает условия, при которых чужеродный агент не может выйти за тот уровень, когда он начинает определять проявления клинических симптомов обост рения заболевания, но иммунная система не в состоянии полностью уничтожить чуже родное или предотвратить его постоянное вторжение в организм. В условиях обостре ния эти барьеры прорываются: уровень чужеродного повышается настолько, что вызы вает в очаге большее или меньшее усиление воспалительных реакций.

Подробнее о воспалении см.: (Давыдовский, 1969).

Реакция регионарной лимфоидной ткани при воспалительном процессе. Ра нее мы разобрали изменения в кровеносных сосудах регионарных лимфоузлов, проис ходящие на первых этапах воспаления и обеспечивающие интенсивную миграцию кле ток из кровотока в регионарный лимфоузел. Резкие изменения происходят и с приво дящими к регионарному лимфоузлу лимфатическими сосудами. Расширение их интен сифицирует поступление антигена в лимфоузел из очага его внедрения. В лимфоузле антиген активно захватывается и перерабатывается макрофагами.

Важной эффекторной функцией регионарной лимфоидной ткани является разру шение и нейтрализация токсических продуктов чужеродных клеток. Недостаточная эф фективность этой функции приводит к развитию различных патологических симптомов (от патологического влияния токсинов на ткани и органы до патологического действия иммунных комплексов в сосудах.) Вторая важнейшая функция регионарной лимфоидной ткани связана с интенсив ной пролиферацией и дифференцировкой специфических к данному антигену клонов Т- и В-лимфоцитов, а также продукцией специфических антител, образованных плазмати ческими клетками на данный антигенный стимул.

Пролиферативные реакции индуцируются подачей антигена, переработанного макрофагами, Т- и В-лимфоцитам. Они захватывают одновременно все области лимфоузла.

В корковой зоне лимфоузла первичные фолликулы превращаются во вторичные, в центрах размножения которых активированные В-лимфоциты превращаются в бласты, и начинается их интенсивная пролиферация. Большая часть этих бластов гибнет, выбрасывая фрагменты ДНК и РНК для дальнейшей реутилизации другими пролиферирующими лимфоидными клетками. Име ются данные о том, что гибнут преимущественно лимфобласты тех клонов В-клеток, которые не сут иную специфичность, чем к поступающим в организм антигенам, либо при той же специфич ности имеют более низкую авидностъ. Часть неразрушенных бластов перемещается в лимфоцитарный вал вторичного фолликула, где проис ходит их дифференцировка через большие и средние делящиеся лимфоциты в малые В-клетки иммунологической памяти. Весь этот процесс занимает 5-6 сут. В-клетки иммунологической па мяти частично выходят через кровоток в рециркуляцию, а частично мигрируют на границу корко вой зоны и мякотных шнуров, где выходят во второй цикл пролиферации и дифференцировки с превращением в плазматические клетки. На границе корковой зоны и мякотных шнуров через двое суток (при первичном антигенном стимуле) или через несколько часов (при вторичной встрече с антигеном) начинается превращение В-лимфо-цитов в плазмобласты, которые активно делятся, перемещаясь в мякотные шнуры, где превращаются в юные и затем зрелые плазмати ческие клетки. Плазматические клетки интенсивно продуцируют антитела, которые выбрасыва ются в лимфу, омывающую шнуры, с которой они перемещаются в кровоток и далее в очаг вос паления. Весь цикл дифференцировки и жизни зрелых плазматических клеток заканчивается че рез 4-5 сут. Если антигенный стимул продолжается, то параллельно с гибелью плазматических клеток в мякотных шнурах начинается новый цикл дифференцировки В-лимфоцитов в корковой зоне на границе с мякотными шнурами.

Между вторичными фолликулами корковой зоны диффузно располагаются Т-лимфоциты, которые также активно пролиферируют и дифференцируются, проходя фазы лимфобласта, большого, среднего и малого лимфоцита. Здесь, так же как и в центрах размножения вторичных фолликулов, значительная часть Т-лимфоцитов разрушается, не дойдя до конца дифференци ровки. Основная часть образовавших-ся малых Т-лимфоцитов представляет собой короткоживу щие формы, которые через кровоток немедленно мигрируют в очаг воспаления. Меньшая часть представляет собой долгоживущие малые Т-лимфо-циты, которые, по-видимому, выполняют роль Т-клеток иммунологической памяти;

однако они также могут выполнять непосредственно все эффекторные функции Т-лимфоцитов. Цикл развития Т-клеток занимает 4-1 сут, и, если к этому времени чужеродный агент еще не уничтожен и его антиген продолжает поступать в лим фоузел, цикл дифференцировки этих клеток (так же как и В-лимфоцитов) повторяется. Однако даже при первичном ответе второй цикл дифференцировки Т- и В-клеток определяется преиму щественно клетками иммунологической памяти, образовавшимися в первом цикле дифференци ровки.

Последовательность стадий дифференцировки лимфоцитов в селезенке и других вторичных лимфоидных образованиях аналогична.

Пролиферативный ответ, развивающийся во вторичных лимфоидных органах в ре зуль-тате одномоментного антигенного стимула, характеризуется высокой степенью синхронизации процессов пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Синхрон ность сохраняется и при длительном поступлении антигена, когда имеются четкие по следовательные циклы выхода клеток в дифференцировку. Это определяет циклич ность подъемов и спадов уровней антител и иммуноглобулинов в кровотоке в течение воспалительного процесса. Имеется также цикличность изменения уровней лимфоци тов разных типов, однако в этом случае сила колебаний их числа в кровотоке сущест венно сглаживается за счет депонирования зрелых клеток и выбро-са их резерва в кро воток. Подобной синхронизации и цикличности образования гранулоцитов и моноцитов в костном мозге не наблюдается. Этим процесс регуляции и образования лимфоцитов в лимфоузлах отличается от кроветворения в костном мозге. Синхронизация создает условия для быстрого и четкого окончания продукции лимфоцитов при исчезновении чужеродного из организма.

Подробнее см.: (Фриденштейн, Лурия, 1980;

Иммунология, 1987).

1.3.3. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В предыдущих главах мы постоянно акцентировали внимание читателя на том, что иммунная система включает в себя многочисленные компоненты, обладающие разными функциями и степенью специфичности к чужеродному, но в целостной иммунной системе они работают как неразрывное сбалансированное единое це лое, связанное в многочисленных направлениях по горизонтали и по вертикали дубли рующими и суммирующими регуляторными механизмами. Все эти положения были яс ны иммунологам уже давно, но практически показаны лишь в последние десятилетия.

Было выявлено, что между самыми разнообразными показателями, характеризующими различные компоненты иммунной систе-мы, имеются многочисленные статистически выявляемые взаимосвязи как положительные, так и отрицательные (Лебедев и др., 1984;

Понякина, 1985;

Лебедев, Понякина, 1986, 1988а). В процессе изменения актив ности работы иммунной системы при разнообразных воспали-тельных процессах эти взаимосвязи постоянно меняются, отражая, по-видимому, изменение баланса иммун ной системы. Интересно, что наибольшее число связей обнаруживается между специ фическими и неспецифическими иммунными компонентами, что еще раз сви детельствует о неразрывной связи этих компонентов в единое целое, имеющее высо кую специфичность и активность реакции на чужеродное.

Дальнейшие исследования иммунной системы в этом направлении, т.е. в соответ ствии с целостным восприятием ее функционирования, позволили сформулировать два первых общих закона функционирования иммунной системы, имеющих не только тео ретическое, но и практическое значение. Заметим, что эти законы соблюдаются и в лю бой другой биологической системе.

Закон 1. Эффект работы иммунной системы определяется балансом ее компонентов.

В сущности, этот закон очевиден и давно известен. Гораздо труднее понять всю глубину этого закона и принять его к руководству в осознании функционирования им мунной системы для научных и практических целей.

Ранее мы показали, что каждый компонент иммунной системы в значительной сте пени дублирует функции других компонентов. Следовательно, эволюцией закреплена принципиальная возможность каждого иммунного компонента функционировать в про цессе защиты от чужеродного изолированно от других компонентов. Так, в целостной иммунной системе макрофаг работает как высокоспецифический элемент под эгидой специфических Т-лимфоцитов и антител;

в то же время изолированный макрофаг в пробирке может уничтожить чужое и без специфического сигнала, как он это делает у простейших. В целостной системе иммунитета чело-века иммуноглобулины работают в основном как специфические антитела, однако неспецифическая сорбция иммуногло булинов на поврежденные мембраны собственных клеток организ-ма запускает неспе цифический процесс уничтожения этих клеток с привлечением компле-мента и мак рофагов. Можно привести еще много примеров, когда многокомпонентность и мульти вариабельность регуляции на всех уровнях позволяют иммунной системе достигать од нотипных по эффективности конечных результатов множеством разнообразных вари антов сочетаний эффекторных компонентов.

Следовательно, дефект части компонентов или звеньев иммунной системы, как врожденный, генетически предопределенный, так и приобретенный, зачастую может быть достаточно полно компенсирован другими компонентами иммунной системы.

Если адаптация такой дефектной системы происходит в благоприятных физиологи ческих условиях, то гомеостаз может достаточно полно стабилизироваться, создав не обходимый баланс имеющихся компонентов. Подобная сбалансированная система мо жет работать достаточно эффективно даже в жестких экстремальных условиях, хотя риск ее срыва все же может быть несколько выше, чем у системы, все компоненты ко торой полноценны. Основной риск срыва такой системы проявляется, по-видимому, на стадии формирования ее баланса.

Именно поэтому при большинстве дефектов (как врожденных, так и приобретен ных) звеньев или компонентов иммунной системы реальные клинические проявления недостаточности работы всей системы имеются далеко не всегда. Так, хорошо извест но, что у людей с врожденной агаммаглобулинемией по классу lgA клинические сим птомы иммунной недостаточности проявляются не более чем в 30% случаев. При вро жденном отсутствии основных компонентов комплемента иммунная недостаточность и патологические синдромы типа наследственного отека встречаются не более чем в % случаев. Даже при разрушении большого количества Т-лимфоцитов-хелперов виру сом иммунодефицита человека клинические симптомы заболевания появляются дале ко не всегда.Из этого следует важнейший вывод о том, что наличие дефекта какого- либо компонента или звена иммунной системы отнюдь не эквивалентно наличию кли нических проявлений, т.е. заболеванию, а представляет собою лишь фактор риска воз никновения заболевания. Поэтому если у индивида своевременно выявлен дефект им мунного компонента или звена и для этого инди- вида будут созданы оптимальные щадящие условия жизни с постепенной мягкой трени ровкой организма, то на основе неповрежденных компонентов у него может сформиро ваться устойчивый балас, который обеспечит организму надежную защиту от чужерод ного.

Если дефект какого-либо компонента иммунной системы все-таки приводит к раз витию иммунной недостаточности, то параллельно с этим у индивида зачастую возни кают и аллергические реакции. Аллергическими реакциями может сопровождаться так же иммунная недостаточность, возникшая в полноценной иммунной системе как ре зультат ее временного истощения. Это кажущееся противоречие на самом деле имеет четкое объяснение, если исходить из закона функционирования иммунной системы.

Дело в том, что аллергические реакции, как мы уже отмечали выше, в своей основе яв ляются следствием нарушения регуляции остановки образо вания специфических лимфоцитов и антител к определенному антигену, а не вообще ко всему чужеродному. Для остановки иммунной реакции, так же как и ее активации, включается вся система ауторегуляции иммунитета. Ясно, что если дефицит того или иного иммун ного компонента не компенсирован в общем балансе системы, то общий механизм ре гуляции будет не столь совершенным и может часто давать срывы и неточности в ра боте механизма включения и выключения процесса, что и приводит к учащению воз никновения в этих ситуациях аллергий. Иногда это может привести и к разбалансировке общей регуляции, которая влечет за собою системные мультиаллергии или неспеци фические аллергические реакции.

Подробнее см.: (Лебедев и др., 1989а.6).

Закон 2. Степень активации иммунной системы тесно связана с уровнем сопряженности ее компонентов.

У здоровых людей в относительно спокойном состоянии иммунной системы коли чество и интенсивность взаимосвязей между компонентами обычно минимальны. При развитии воспалительного процесса в период активной работы иммунной систе мы сопряженность компонентов резко возрастает (обычно в несколько раз). При благоприятном завершении процесса, после выздоровления, связанность ком понентов вновь снижается. Если считать, что уровень связанности (сопряженности) параметров отражает степень напряженности системы, то повышение связанности в процессе заболевания можно расценивать как наличие дополнительного синдрома - "синдрома напряженности" (Лебедев, Понякина, 1988;

Лебедев и др., 1989).

Действительно, описывая иммунную систему и ее реакцию на чужеродное, мы отмечали, что, хотя все компоненты ее связаны друг с другом постоянно (что дает возможность запуска их цепной активации), в процессе активации после антигенного стимула связанность резко повыша ется за счет того, что клетки начинают скапливаться в определенных местах, активированные клетки резко повышают синтез медиаторов и других биологически активных веществ, при этом у них увеличивается число рецепторов, воспринимающих эти сигналы гуморальной регуляции.

По-видимому, появление синдрома напряженности характеризует активацию не только им мунной, но и других систем организма, а также любой большой системы - биологической, эколо гической, социологической и др. Так, отмечают увеличение связанности у животных между клет ками при опухолевом росте (Mesarovic, 1968), у растений между признаками при неблагоприят ных условиях выращивания (Ростова, 1985) и т.д. Весьма демонстративный пример можно при вести из области социологии. Любые конфликтные ситуации в обществе или группе людей под разумевают сплочение членов противостоящих коллективов и резкое возрастание вражды и от рицательных воздействий между членами разных коллективов, т.е. увеличение количества поло жительных и отрицательных коммуникативных связей.

Уже первые шаги в изучении синдрома напряженности позволили выявить две важные общие закономерности.

Первая закономерность касается возрастных особенностей функционирования иммунной системы у здоровых людей. В первые 3 года после рождения у ребенка меж ду компонентами иммунной системы выявляется наименьшее число взаимосвязей и их слабая интенсивность. К 7-12 годам связанность удваивается, достигая у 18-40-летних некоторого стабильного уровня. Далее при старении организма рост сопряженности продолжается, и у 70-90-летних она становится еще вдвое выше по сравнению с людь ми среднего возраста.

То- есть с возрастом происходит постепенное равномерное повышение связанности компонентов иммунной системы.

.

Вторая закономерность касается течения хронических процесов. Как мы уже отме чали, нормальное течение заболевания характеризуется резким повышением связан ности компо- нентов иммунной системы в активной фазе воспалительного процесса по сравнению с нормой и снижением, "нормализацией" сопряженности после полного выздоровления.

Хронический процесс имеет качественно иную динамику изменения сопряженности.

Ремиссия любого хронического процесса (клиническое здоровье) характеризуется под держанием высокого уровня связанности иммунных компонентов (обычно в несколько раз большего, чем у здоровых людей соответствующего возраста). При переходе хро нического процесса в фазу обострения сопряженность компонентов системы по срав нению с высоким имеющимся уровнем не только не возрастает, но даже может сущест венно снижаться. При восстановлении ремиссии связанность вновь повышается.

А Б I I I I I I 1 2 3 1 2 Рис. 4 Схема изменения сопряженности компонентов иммунной системы в динамике её функционирования. А - нормальное функционирование : 1 - здоро вье;

2 - активация (острое заболевание, травма);

3 - выздоровление (“новое здоро вье”) Б - функциони- рование при хронических и рецидивирующих процессах : 1,3 - клиническое здоровье ( ремис-сия);

2 - обострение процесса ( рецидив ). По оси ординат - направление воз растания связанности.

Высокий уровень связанности компонентов иммунной системы в фазе ремиссии хронического процесса объясняется, по-видимому, тем, что в этой ситуации иммунная система продолжает бороться с чужеродным, поддерживая его на некотором компен сированном уровне, но не может полностью его уничтожить. Спад связанности пара метров, часто наблюдаемый при декомпенсации хронического процесса, т.е. при пере ходе его в фазу обострения, можно объяснить срывом эффективной работы иммунной системы после длительного напряжения в условиях ремиссии. Дальнейшие исследова ния должны внести окончательную ясность в осознание смысла данного процесса. Од нако надо подчеркнуть, что сам феномен является достоверно доказанным. В тяжелых случаях даже острого заболевания, когда оно переходит в декомпенсированную фазу, также наблюдается падение связанности компонентов иммунной системы, зачастую до значений более низких, чем у здорового человека.

Закономерности изменения напряженности работы иммунной системы важны не только теоретически, как следствия общего закона функционирования системы, но и для практики, поскольку синдром напряженности можно выявить практически не только в органах и в очаге воспаления, но и при анализе иммунограмм периферической крови, включающих нагрузочные тесты.

1.3.4. ХАРАКТЕР ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ЗАБОЛЕВАНИЕ Понятие "нормы" и "патологии" любой функционирующей системы, в том числе иммунной, всегда в определенной степени условно. По-видимому, и нормальное (адек ватное), и де-фектное состояния системы лучше проявляются не в спокойном, а в ак тивном ее функционировании. Действительно, иммунная система здоровых людей ха рактеризуется сбалансированным, "спокойным" функционированием всех ее компонен тов как единого целого. К этому балансу, который может быть достигнут самыми разно образными путями, система приходит в онтогенезе. Устойчивый баланс, обеспечиваю щий эффективность работы иммунной системы в течение всей жизни индивида, может быть достигнут не только при полноценности всех ее компонентов, но и при дефектно сти отдельных компонентов или звеньев (которые, впрочем, подобно врожденным уродствам, встречаются исключительно редко).

Дефекты иммунной системы проявляются наиболее четко в период ее активной работы. Мы уже подробно писали о том, что свои эффекторные функции иммунная сис тема осущест-вляет посредством организации воспалительной реакции в локальном очаге (воспалительный процесс мы трактуем в широком смысле, с учетом запуска всех продуктивных иммунологиче- ских процессов в органах кроветворения и лимфоидных органах). Очевидно, от эффек тив- ности этой реакции зависит успех борьбы с чужеродным, а значит, выздоровление и прежде всего сохранение жизнеспособности организма. Обобщенно можно выделить три основных типа активного функционирования иммунной системы.

Первый тип - это нормальное в своей основе функционирование, которое встречается при подавляющем большинстве заболеваний (острых, хронических, рецидивирующих и др.). В пределах этого нормального функционирования может (и довольно часто) развиваться недостаточность работы иммунной системы, однако она является проходящей, временной и при устранении соответствующих причин система быстро возвращается в состояние нормальной работы.

Второй тип - патологическое функционирование, связанное с поломками ка кого-либо специфического звена иммунной системы в реакции на определенный антиген. По сути, ненормальность функционирования иммунной системы в этом случае связана с тем, что специфическое звено неправильно, неадекватно направляет огром ный механизм реакции всей массы неспецифических компонентов (хотя сами по себе эти реакции могут идти нормально). Это может проявляться как в бесконтрольном уси лении иммунной реакции (аллер-гия) или срыве толерантности к своему антигену (ау тоиммунные заболевання), так и в ослаблении отвечаемости на чужое (онкологические заболевания).

Третий тип - патологическое функционирование, связанное с дефектом како го-либо звена или компонента иммунной системы, когда механизмы компенсации в силу каких-либо причин (например, слишком большого дефекта, неблагоприятных ус ловий жизни и др.), не сработали, система осталась несбалансированной и не может адекватно реагировать на чужеродное. Дефект компонентов может быть врожденным (врожденные иммунодефекты) или приобретенным (болезни кроветворения, связанные со злокачественным перерождением ИКК того или иного типа;

СПИД, связанный с из бирательным уничтожением вирусом Т-хелперов). Несмотря на интенсивное распро странение СПИДа, в сумме все эти патологии состав-ляют абсолютное меньшинство среди других патологических процессов, связанных с работой иммунной системы.

Вопрос о нормальном и патологическом функционировании активированной им мунной системы настолько важен (и в первую очередь для практики) для правильной оценки состояния больного и назначения терапии, что стоит остановиться на нем под робнее.

l.3.4.l. ФУHKЦИОHИPOBAHИE ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, НОРМАЛЬНОЕ В СВОЕЙ ОСНОВЕ В процессе развития основной иммунной реакции - воспалительной, даже при значительной силе чужеродного, выражающейся в его повышенной инва зивности, токсичности, пролиферативной активности, в очаге воспаления моби лизуются и активируются все иммунные компоненты, но процесс этот отражает обычно нормальную реакцию иммунной системы.

Однако даже при самом эффективном реагировании иммунной системы на чуже родное, при оптимальном соотношении всех ее компонентов на той или иной фазе вос палительного процесса может сработать неадекватно усиленная или заниженная ре акция на чужеродный агент - в зависимости от характера инфекта, особенностей пора женной ткани и множества других причин. В то же время интоксикация организма, обу словленная высокой токсичностью продуктовобразуемых инфектом, неправильным пи танием, неблагополучием экологической обстановки и другими причинами, а также це лый ряд внешних и внутренних факторов, вызывающих истощение резервов организма (таких как дефицит витаминов, алиментарное голодание и др.), могут вызвать сущест венное угнетение эффекторных и регуляторных клеточных элементов иммунной систе мы. Неадекватность или недостаточность работы иммунной системы, вызванная этими причинами, на первый взгляд является проявлением "ненормы". На самом деле это лишь кажущаяся патология иммунной системы, не сопро-вождающаяся глубокими на рушениями ее структуры или механизмов. Она является временной, и при ликвидации соответствующих причин система спонтанно достаточно быстро возвращается в со стояние своего полноценного функционирования.

Четкое понимание многообразия вариантов нормального функционирования им мунной системы, включающих самопроизвольное возвращение работы системы к нор ме после воз- можных сбоев, позволит клиницисту осознанно и правильно подходить к лечению боль ных.

В этом случае непосредственной задачей лечащего врача является своевременная помощь организму в коррекции воспалительной реакции в случае ее неадекватного те чения. Своевременное выявление неадекватности течения воспалительного процесса чрезвычайно сложно и фактически может быть осуществлено лишь в результате твор ческой работы врача, и здесь каждый добавочный критерий бесценен, поскольку может подтвердить правильность сделанного заключения и, следователъно, стратегию вы бранных лечебных мероприятий. Если реакция слишком сильна, ее надо частично по гасить, если слишком слаба - усилить, применяя фармакологические или физиотера певтические средства. Параллельно в каждом конкретном случае необходимо решать вопрос о необходимости фармакологического подавления или механического удаления чужеродного и детоксикации организма от токсических продуктов метаболизма чуже родного. В условиях реакции нормальной иммунной системы, понимая, что все ее силы направлены на подавление чужеродного, врач крайне осторожно должен отнестись к применению в условиях острого процесса иммуномодуляторов, чтобы не сорвать им мунную систему, и так работающую на пределе возможностей, и уж ни в коем случае не доводить этим способом иммунные показатели больного до тех значений, которые бы вают у здоровых людей. Таким образом, даже при наличии полноценной иммунной системы с оптимальным реагированием на чужеродное в каждом отдельном акте борь бы с ним в процессе развития воспалительной реакции могут быть элементы, откло няющиеся от оптимума на данном этапе, но они могут быстро спонтанно исправляться (обычно после устранения причин, их вызывающих). Несмотря на это, необходимо при знать, что в подавляющем большинстве случаев реакция иммунной системы на чужеродное в процессе течения различных заболеваний человека, как правило, является проявлением нормы со всеми возможными нюансами и временными отклонениями от оптимума.

Перед клиницистом всегда стоит вопрос о контроле за ходом развития им мунного эффекторного процесса при любом заболевании. Смысл этого контроля заключается в своевременном выявлении отклонений течения воспалительного про цесса от оптимального курса: в обнаружении полного окончания иммунной реакции, ко торое чаше всего не совпадает с исчезновением клинических проявлений;

в выявлении начала реакции на чужеродное, которая начинается до появления клинических симпто мов, поскольку это даст возможность предвидеть суперинфекцию, воспалительные ос ложнения и поэтому начать лечебные мероприятия в максимально ранние сроки;

в оценке фазы и интенсивности воспалительного процесса. Все это поможет определить анализ иммунограммы периферической крови.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 11 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.