WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 15 |

«titul.qxp 19.10.2006 11:03 Page 1 Вступительное слово заместителя министра здравоохранения и социального развития РФ В.И. Стародубова..........................................vi Обращение президента ...»

-- [ Страница 5 ] --

Аммиак в сыворотке крови Аммиак — продукт белкового обмена, образуется во всех тканях. Самое большое количество аммиака (80%) образуется внутри кишечника под воз действием бактерий. Азотистые соединения типа аминокислот, мочевой кислоты, мочевины в присутствии бактериальных ферментов (протеазы, уреазы, аминовой оксидазы) метаболизируются до аммиака. Аммиак обра зуется также в клетках слизистой оболочки кишечника из глутамина. Ме таболизм аммиака до мочевины происходит в печени в ходе орнитинового цикла. Этот процесс может нарушаться как в результате гиперпродукции аммиака в кишечнике, так, вследствие уменьшения его преобразования 192 Глава в мочевину при патологии печени. Референтные величины содержания ам миака в сыворотке крови представлены в табл. 4-14.

Таблица 4-14. Референтные величины концентрации аммиака (азота аммиака) в сы воротке крови Концентрация аммиака в сыворотке крови Возраст мкг/дл мкмоль/л Новорождённые 90-150 64- 0-2 нед 79-129 56- Старше 1 мес 29-70 21- Взрослые 15-45 11- Определению концентрации аммиака в крови при заболеваниях печени отводят роль индикатора шунтирования печени (то есть вещества, которое в норме поступает из кишечника в систему воротной вены и в печень). В патологических условиях, при развитии венозных коллатералей, аммиак поступает в систему общего кровотока, минуя печень, и становится, таким образом, показателем сброса портальной крови.

Кроме шунтовой гипераммониемии, наблюдают и ферментную гиперам мониемию. Последняя развивается при нарушении работы систем, участ вующих в преобразовании аммиака (ферменты цикла образования моче вины). В основном такие нарушения регистрируют у детей и подростков и наблюдают гораздо реже шунтовых. Различают врождённые и приоб ретённые ферментопатии, приводящие к гипераммониемии. К врождённым относятся гиперлизинемия (дефект дегидрогеназы лизина), пропионовая ацидемия (дефект карбоксилазы пропионовой кислоты), метилмалониевая ацидемия (дефект метилмалонилмутазы) и орнитемия (дефект орнитино вой кетокислотной трансаминазы). К приобретённым ферментопатиям от носится синдром Рея, при котором отмечается особенно высокая гиперам мониемия (в 3-5 раз выше нормы).

Повышение концентрации аммиака сыворотки крови закономерно воз никает при циррозах печени. При циррозе печени без энцефалопатии кон центрация аммиака в крови обычно повышается не более чем на 25-50% по сравнению с верхней границей нормы, а при развитии энцефалопа тии — на 50-100%.

Нередко повышение концентрации аммиака отмечают при вирусном гепатите. Выраженная гипераммониемия у таких больных возникает при развитии острой печёночной недостаточности, что объясняется развитием массивного некроза печени. Синтез мочевины из аммиака нарушается при повреждении более 80% паренхимы печени. Повышение содержания ам миака в крови также наблюдают при раке печени, хроническом активном гепатите, жировой дистрофии, приёме некоторых ЛС (барбитуратов, нар котических анальгетиков, фуросемида и др.).

Гомоцистеин в сыворотке крови Референтные величины концентрации гомоцистеина в сыворотке составля ют: у женщин 5-12 мкмоль/л, у мужчин — 5-15 мкмоль/л.

Гомоцистеин — продукт обмена аминокислот (превращения метиони на в цистеин). Приблизительно 70% плазменного гомоцистеина связано Биохимические исследования с альбумином, 30% окислено до дисульфида и только 1% находится в сво бодном состоянии. Подавляющее большинство методов, используемых для выявлении уровня гомоцистеина в крови, позволяет определить только суммарное содержание окисленной и восстановленной форм. Результаты анализов в большой степени зависят от правильности забора крови и быст роты отделения сыворотки от форменных элементов крови, так как клетки крови непрерывно продуцируют и выделяют гомоцистеин.

Высокие концентрации гомоцистеина — важнейший фактор раннего развития атеросклероза и тромбоза. Гипергомоцистеинемию выявляют у 13-47% больных ИБС. В настоящее время определение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови используют в качестве маркёра раз вития ИБС. Высокая концентрация гомоцистеина в крови у больных ИБС — чёткий предвестник острых эпизодов, которые могут привести к летальному исходу. По степени выраженности гипергомоцистеинемию делят на лёгкую (15-25 мкмоль/л), умеренную (25-50 мкмоль/л) и тяжёлую (50-500 мкмоль/л). У больных ИБС с концентрацией гомоцистеина в кро ви ниже 10 мкмоль/л стеноз коронарных артерий обычно составляет менее 50%, при уровне 10-15 мкмоль/л — 80%, выше 15 мкмоль/л — 90%.

Врождённая гомоцистеинурия — моногенный дефект метаболизма, обус ловленный недостаточностью метилентетрагидрофолат редуктазы. У боль ных существенно повышены концентрация гомоцистеина в плазме крови (50-500 мкмоль/л) и его выделение с мочой.

У гетерозигот по дефекту цистатионин--синтетазы концентрация го моцистеина в крови находится в пределах нормы, поэтому для выявле ния заболевания применяют нагрузочный тест с метионином. Этот тест проводят в 2 этапа. Первоначально проводят контрольное исследование.

Образец крови забирают сразу после завтрака и через 2, 4, 6 и 8 ч. В нор ме транзиторный пик повышения концентрации гомоцистеина приходится на интервал между 4 и 8 ч. На второй день кровь для исследований берут непосредственно перед нагрузкой и через 2, 4, 6 и 8 ч после перорального приёма метионина (100 мг/кг). Тест считают положительным, если кон центрация гомоцистеина в крови в этот промежуток времени превышает результаты контрольного теста на величину, равную или превышающую 2 стандартных отклонения [Guba S. et al., 1996].

В настоящее время активно обсуждают механизмы, обусловливающие роль повышенной концентрации гомоцистеина в крови в патогенезе ате росклероза. Установлена отрицательная корреляция между концентрация ми в крови гомоцистеина и фолатов, а также витаминов В6 и В12. Дефицит перечисленных веществ в организме сопровождается повышением концен трации гомоцистеина в крови. Использование в лечении больных с гипер гомоцистеинемией фолатов, витаминов В6 и В12 (кофакторы ферментов метаболизма метионина) показало их эффективность. При эффективной терапии концентрация гомоцистена в сыворотке крови не должна превы шать 10 мкмоль/л [Фомин В., 2001].

Гипергомоцистеинемия также может быть одним из проявлений нео пластического процесса, в частности, при раке молочной железы, яичников и поджелудочной железы, ОЛЛ. Увеличение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови возможно при гипотиреозе, тяжёлом течении псориаза, длительном приёме препаратов теофиллина, эстрогенсодержащих контра цептивов, цитостатиков (метотрексат) и противоэпилептических препара 194 Глава тов (фенитоин, карбамазепин), вследствие нарушения метаболизма и вса сывания витамина В12 и фолиевой кислоты.

Глюкоза и метаболиты углеводного обмена Глюкоза в крови Глюкоза — один из важнейших компонентов крови;

её количество отра жает состояние углеводного обмена. Глюкоза равномерно распределяется между форменными элементами крови и плазмой с некоторым преобла данием в последней. Концентрация глюкозы в артериальной крови выше, чем в венозной, что объясняется её непрерывным использованием клетка ми тканей и органов. Концентрацию глюкозы в крови регулируют ЦНС, гормональные факторы и печень. Референтные величины концентрации глюкозы в крови представлены в табл. 4-15.

Таблица 4-15. Референтные величины концентрации глюкозы в крови Концентрация глюкозы в плазме крови Возраст ммоль/л мг/дл Новорождённые 2,8-4,4 50- Дети 3,9-5,8 70- Взрослые 3,9-6,1 70- При целом ряде состояний содержание глюкозы в крови повышается (гипергликемия) или снижается (гипогликемия).

Наиболее часто гипергликемия развивается у больных сахарным диабе том. Диагноз сахарного диабета может быть установлен при положитель ном результате одного из нижеприведённых тестов:

клинические симптомы сахарного диабета (полиурия, полидипсия и необъяснимая потеря массы тела) и случайное повышение концент рации глюкозы в плазме крови 11,1 ммоль/л (200 мг%), или:

концентрация глюкозы в плазме крови натощак (отсутствие приёма любой пищи в течение не менее 8 ч) 7,1 ммоль/л (126 мг%), или:

концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой (75 г глюкозы) 11,1 ммоль/л (200 мг%).

Диагностические критерии сахарного диабета и других категорий гипер гликемии, рекомендованные ВОЗ (Report of WHO Consultation, 1999), при ведены в табл. 4-16. Для эпидемиологических или скрининговых целей до статочно одного результата определения концентрации глюкозы натощак или через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой. Для клинических целей диагноз сахарного диабета всегда должен быть подтверждён повторным тестированием в последующий день, за исключением случаев несомненной гипергликемии с острой метаболической декомпенсацией или очевидными симптомами.

В соответствии с новыми рекомендациями (см. табл. 4-16) диагностичес кое значение имеют следующие концентрации глюкозы в плазме венозной крови натощак (ВОЗ рекомендует для постановки диагноза использовать только результаты исследования плазмы венозной крови):

нормальная концентрация глюкозы в плазмы крови натощак составля ет до 6,1 ммоль/л (<110 мг%);

Биохимические исследования концентрацию глюкозы в плазме крови натощак от 6,1 ммоль/л ( мг%) до 7 (<128 мг%) определяют как нарушенную гликемию нато щак;

концентрация глюкозы в плазме крови натощак более 7 ммоль/л (>128 мг%) расценивается как предварительный диагноз сахарного диабета, который должен быть подтверждён с помощью приведённых выше критериев.

Таблица 4-16. Диагностические критерии сахарного диабета и других категорий ги пергликемии Концентрация глюкозы, ммоль/л Цельная кровь Плазма крови Категория венозная капиллярная венозной капиллярной Сахарный диабет:

натощак >6,1 >6,1 >7,0 >7, через 120 мин пос- >10,0 >11,1 >11,1 >12, ле приёма глюкозы Нарушение толерант ности к глюкозе:

натощак <6,1 <6,1 <7,0 <7, через 120 мин пос- >6,7 >7,8 >7,8 >8,9 и <12, ле приёма глюкозы и <10,0 и <11,1 и <11, Нарушенная гликемия натощак:

натощак >5,6 и <6,1 >5,6 и <6,1 >6,1 и <7,0 >6,1 и <7, через 120 мин пос- <6,7 <7,8 <7,8 <8, ле приёма глюкозы Кроме сахарного диабета, гипергликемия возможна при следующих со стояниях и заболеваниях: поражении ЦНС, повышение гормональной ак тивности щитовидной железы, коры и мозгового слоя надпочечников, ги пофиза;

травмы и опухоли мозга, эпилепсия, отравления окисью углерода, сильные эмоциональные и психические возбуждения.

Гипогликемию могут вызывать следующие причины.

Длительное голодание.

Нарушение всасывания углеводов (заболевания желудка и кишечника, демпинг-синдром).

Хронические заболевания печени вследствие нарушения синтеза гли когена и уменьшения печёночного депо углеводов.

Заболевания, связанные с нарушением секреции контринсулярных гормонов (гипопитуитаризм, хроническая недостаточность коры над почечников, гипотиреоз).

Передозировка или неоправданное назначение инсулина и перораль ных гипогликемических препаратов. У больных сахарным диабетом, по лучающих инсулин, наиболее тяжёлые гипогликемические состояния, вплоть до гипогликемической комы, обычно развиваются при нарушении режима питания — пропуске приёма пищи, а также рвоте после еды.

Лёгкие гипогликемические состояния могут возникнуть при заболе ваниях, протекающих с так называемой «функциональной» гиперин 196 Глава сулинемией: ожирении, сахарном диабете типа 2 лёгкой степени. Для последнего характерно чередование эпизодов умеренной гиперглике мии и небольшой гипогликемии через 3-4 ч после приёма пищи, когда развивается максимальный эффект инсулина, секретируемого в ответ на алиментарную нагрузку.

Иногда гипогликемические состояния наблюдают у лиц с заболева ниями ЦНС: распространёнными сосудистыми нарушениями, остром пиогенном менингите, туберкулёзном менингите, криптококковом менингите, энцефалите при эпидемическом паротите, первичной или метастатической опухоли мягкой мозговой оболочки, небактериальном менингоэнцефалите, первичном амёбном менингоэнцефалите.

Наиболее тяжёлые гипогликемии (за исключением случаев передо зировки инсулина) наблюдают при органическом гиперинсулинизме вследствие инсулиномы или гиперплазии -клеток островков подже лудочной железы. В некоторых случаях содержание глюкозы в крови больных гиперинсулинизмом составляет менее 1 ммоль/л.

Спонтанные гипогликемии при саркоидозе.

Пероральный тест на толерантность к глюкозе Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) необходим пациентам с содержанием глюкозы в плазме крови натощак от 6,1 до 7 ммоль/л, а также лицам с выявленными факторами риска развития сахарного диабета (сахарный диабет у близких родственников, рождение крупного плода, нарушение толе рантности к глюкозе в анамнезе, ожирение, гипертоническая болезнь).

Для проведения теста больной 3 дня должен получать диету, содержащую не менее 125 г углеводов (этому требованию отвечают все столы больнич ного питания). Пробу проводят утром после 10-14 ч голодания. Исходную пробу крови забирают натощак, затем больной принимает 75 г глюкозы, растворённой в 200 мл воды (дети — в дозе 1,75 г/кг, но не более 75 г).

Повторно забирают образец крови через 120 мин.

При проведении ПТТГ важное значение имеют следующие показатели.

При нормальной толерантности концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки составляет менее 7,8 ммоль/л (<140 мг%).

Повышение концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки 7,8 ммоль/л (140 мг%), но ниже 11,1 ммоль/л (<200 мг%) свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе.

Концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки более 11,1 ммоль/л (>200 мг%) свидетельствует о предварительном диагнозе «сахарный диабет», который должен быть подтверждён согласно крите риям, приведённым выше в разделе «Глюкоза в крови».

Типы кривых содержания глюкозы в крови при проведении ПТТГ при ведены на рис. 4-2, а на рис. 4-3 представлен алгоритм диагностики сахар ного диабета.

Для оценки результатов ПТТГ вычисляют два показателя: гипергликеми ческий и гипогликемический коэффициенты.

Гипергликемический коэффициент — отношение концентрации глю козы через 30 или 60 мин после нагрузки (берут наибольшую величину) к её концентрации натощак. В норме этот коэффициент не должен быть выше 1,7.

Биохимические исследования Рис. 4-2. Типы кривых концентрации глюкозы в крови при ПТТГ. Изменение кон центрации глюкозы при гиперинсулинизме (1), у здоровых лиц (2), при тиреоток сикозе (3), лёгкой (4) и тяжёлой (5) форме сахарного диабета Рис. 4-3. Алгоритм диагностики сахарного диабета (венозная кровь) 198 Глава Гипогликемический коэффициент — отношение концентрации глюко зы через 2 ч после нагрузки к её концентрации натощак. В норме этот коэффициент должен быть менее 1,3.

Если в соответствии с изложенными выше критериями ВОЗ у больного не выявляют нарушений толерантности к глюкозе, но величина одного или обоих коэффициентов превышает нормальные величины, кривую нагрузки глюкозой трактуют как «сомнительную». Такому пациенту рекомендуют воздержаться от злоупотребления углеводами и повторить тест через 1 год.

Причины нарушения толерантности к глюкозе изложены в табл. 4-17.

При лечении больных сахарным диабетом важное значение имеет оценка эффективности проводимого лечения. Экспертами ВОЗ разработаны крите рии компенсации сахарного диабета, которые представлены в табл. 4-18.

Таблица 4-17. Причины нарушения толерантности к глюкозе Повышенная толерантность (гипогликемия натощак, Пониженная толерантность уплощённый пик повышения концентрации глюкозы) Малая скорость абсорбции Повышенная скорость абсорбции из кишечника: из кишечника:

гипокортицизм;

избыточный приём глюкозы с пищей;

гипопитуитаризм с вто- гипертиреоз ричной гипофункцией надпочечников;

заболевания кишечника, состояния после гастроэктомии, в том числе стеаторея, гастроэнтеростомии и ваготомии;

спру, туберкулёзный энтерит, болезнь Уилла;

гипотиреоз Язва двенадцатиперстной кишки Избыточная секреция Повышенный гликогенолиз инсулина: и глюконеогенез:

инсулинома;

гипертиреоз;

незидиобластома гиперфункция надпочечников, связанная с эмоциональным возбуждением или феохромоцитомой;

токсемия, связанная с инфекцией;

беременность Невозможность образования гликогена из введённой глюкозы:

поражения печени;

гликогенозы Неспособность тканей утилизировать глюкозу:

преддиабет, сахарный диабет, стероидный диабет;

травмы головы и внутричерепные процессы, связанные с поражением или сдавлением гипоталамической области (концентрация глюкозы становится необычно высокой и медленно снижается до уровня натощак) Биохимические исследования Таблица 4-18. Критерии компенсации сахарного диабета Лабораторные показатели Критерии компенсации сахарного диабета Удовлетвори- Неудовлетвори Оптимальная тельная тельная Сахарный диабет типа Гликемический профиль:

гликемия натощак, ммоль/л 4,0-5,0 5,1-6,5 Более 6, гликемия после еды (пик), 4,0-7,5 7,6-9,0 Более 9, ммоль/л гликемия перед сном, 4,0-5,0 6,0-7,5 Более 7, ммоль/л HbA1c,% Менее 6,1 6,2-7,5 Более 7, Липидный профиль: Низкий риск Умеренный риск Высокий риск общий ХС, ммоль/л Менее 4,8 4,8-6,0 Более 6, ЛПНП-ХС, ммоль/л Менее 3,0 3,0-4,0 Более 4, ЛПВП-ХС, ммоль/л Более 1,2 1,0-1,2 Менее 1, ТГ, ммоль/л Менее 1,7 1,7-2,2 Более 2, Сахарный диабет тип Гликемический профиль:

гликемия натощак (капил- Менее 5,5 Более 5,5 Более 6, лярная кровь), ммоль/л гликемия после еды (пик, Менее 7,5 Более 7,5 Более 9, капиллярная кровь), ммоль/л гликемия натощак (плазма Менее 6,0 Более 6,0 Более 7, венозной крови), ммоль/л HbA1c,% Менее 6,5 Более 6,5 Более 7, Липидный профиль: Низкий риск Умеренный риск Высокий риск общий ХС, ммоль/л Менее 4,8 4,8-6,0 Более 6, ЛПНП-ХС, ммоль/л Менее 3,0 3,0-4,0 Более 4, ЛПВП-ХС, ммоль/л Более 1,2 1,0-1,2 Менее 1, ТГ, ммоль/л Менее 1,7 1,7-2,2 Более 2, Гликозилированный гемоглобин Референтные величины содержания гликозилированного Hb (HbA1c) в крови — 4,0-5,2% от общего Hb.

HbA1c — гликозилированная форма присутствующего в эритроцитах HbA.

При повышенных концентрациях глюкозы в крови она вступает в нефер ментативное взаимодействие с белками плазмы с образованием шиффо вых оснований, в том числе с Hb. Степень гликозилирования Hb зависит от концентрации глюкозы в крови и от длительности контакта глюкозы с Hb. Поэтому количество HbA1c пропорционально концентрации глюкозы и длительности инкубации (контакта с эритроцитами). Измерение концен трации HbA1c позволяет ретроспективно оценивать уровень гипергликемии при сахарном диабете. По сути, гликозилированный Hb состоит из трёх 200 Глава компонентов: HbA1а, HbA1b и HbA1c. HbA1c обладает более высокой кор реляцией со степенью выраженности гипергликемии у больных сахарным диабетом.

Концентрация HbA1c в эритроцитах — интегральный показатель состо яния углеводного обмена за предшествующие 6-8 нед. Результаты иссле дования оценивают следующим образом: 4-6% — хорошая компенсация сахарного диабета в последние 1-1,5 мес, 6,2-7,5% — удовлетворительная, более 7,5% — неудовлетворительная. Для оценки эффективности лечения целесообразно повторить исследование через 2-3 мес.

Ложнопониженные значения HbA1c имеют место при уремии, острых и хронических геморрагиях, а также при состояниях, сопровождающихся уменьшением продолжительности жизни эритроцитов (например, гемоли тическая анемия).

Фруктозамин в сыворотке крови Референтные величины концентрации фруктозамина в сыворотке крови — 200-280 мкмоль/л.

Фруктозамин — продукт гликозилирования белков плазмы крови. Глю коза вступает в неферментативное взаимодействие с белками, образуя шиффовы основания. Неферментное гликозилирование белков — двух ступенчатый процесс конденсации глюкозы и других групп углеводов со свободными аминогруппами белков. В первой стадии в результате взаимо действия глюкозы с аминогруппами образуется альдимин, во второй ста дии реакции лабильный альдимин превращается в стабильный кетоамин.

Эта стадия необратима.

Степень гликозилирования белков плазмы зависит от концентрации глюкозы в крови и длительности периода полураспада белков. Количество фруктозамина в крови — хороший показатель для ретроспективного конт роля за содержанием глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, поз воляет оценивать эффективность проводимого лечения без отягощающего больного ежедневного контроля уровня гликемии.

В отличие от HbA1c, фруктозамин отражает среднюю концентрацию глю козы в крови за 2-3 нед до измерения. Это обусловлено периодом полу распада гликозилированных белков: для альбумина он составляет 20 дней, тогда как для Hb он зависит от продолжительности полураспада эритро цитов (60 дней). Определение фруктозамина имеет преимущество перед определением HbA1c, так как не требует проведения дополнительного ис следования — определения концентрации Hb у больного.

При оценке результатов исследования фруктозамина, как критерия ком пенсации сахарного диабета, считают, что при содержании его в крови от до 320 мкмоль/л компенсация удовлетворительная, выше 320 мкмоль/л — неудовлетворительная.

Молочная кислота (лактат) в крови Лактат — конечный продукт гликолиза. В условиях покоя основной ис точник лактата в плазме — эритроциты. При физической нагрузке лактат выходит из мышц, превращается в пируват в печени или метаболизируется тканью мозга и сердцем. Референтные величины концентрации лактата в крови отражены в табл. 4-19. Повышается концентрация лактата в крови Биохимические исследования при тканевой гипоксии из-за снижения перфузии ткани или уменьшения содержания кислорода в крови. Накопление лактата может уменьшить рН крови и снизить концентрацию бикарбоната, приводя к метаболическому ацидозу.

Увеличение концентрации лактата отражает степень ишемии тканей. Со держание лактата в крови при гипоксических состояниях возрастает соот ветственно тяжести гипоксии. Накопление лактата — одна из причин ком, в частности гиперлактацидемической диабетической комы.

Таблица 4-19. Референтные величины концентрации лактата в крови Концентрация лактата в крови Кровь мг/дл ммоль/л Венозная 8,1-15,3 0,9-1, Артериальная <11,3 <1, Соотношение лактат/пируват 10/ Различают следующие типы повышения лактата (лактат-ацидоза) в крови.

Тип I: концентрация лактата повышена, выраженный ацидоз отсутс твует, отношение лактат/пируват в норме. Этот тип выявляют при фи зической нагрузке, гипервентиляции, действии глюкагона, гликогено зах, тяжёлой анемии, введении пирувата или инсулина.

Тип IIА (связанный с гипоксией): выраженный ацидоз, концентрация лактата повышена, отношение лактат/пируват увеличено. Этот тип вы являют при любых состояниях с неадекватной доставкой кислорода к тканям (острое кровотечение, тяжёлая острая застойная сердечная недостаточность, заболевания сердца с цианозом или другие случаи острой гипоксии, экстракорпоральное кровообращение).

Тип IIБ (идиопатический): концентрация лактата повышена, ацидоз от умеренного до выраженного, отношение лактат/пируват увеличено.

Этот тип наблюдают при лёгкой степени уремии, инфекциях (особенно пиелонефрите), циррозе печени, беременности (III триместр), тяжёлых заболеваниях сосудов, лейкозах, анемии, алкоголизме, подостром ин фекционном эндокардите, полиомиелите, сахарном диабете (прибли зительно 50% случаев).

Липиды, липопротеины и аполипопротеины Липиды играют важную роль в клеточном метаболизме. Так, жирные кислоты (в свободной форме и в виде ТГ) — источник энергии для ме таболических процессов, ХС и фосфолипиды — важнейшие компоненты клеточных мембран. Кроме того, ХС — предшественник витамина D и сте роидных гормонов.

Липиды переносятся между тканями и органами кровью с помощью осо бых частиц — ЛП, так как гидрофобный характер липидов не позволяет транспортировать их в свободном виде. Каждая липопротеиновая частица содержит белковые компоненты — аполипопротеины, которые не только 202 Глава направляют метаболизм ЛП путём связывания со специфическими рецеп торами, но и действуют в качестве кофакторов ферментов. Рецепторы ЛП, располагающиеся на плазматических мембранах, контролируют скорость поглощения клетками и деградации липопротеиновых частиц.

В клинической практике исследования липидов и ЛП используют для диагностики нарушений их обмена, оценки риска развития сердечно-сосу дистых заболеваний и определения стратегии лечения.

Триглицериды в сыворотке крови ТГ, или нейтральные жиры, — сложные эфиры трёхатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. ТГ поступают в организм с пищей (экзогенные ТГ) и синтезируются в организме (эндогенные ТГ). Последние образуются в печени главным образом из углеводов. ТГ — главная фор ма накопления жирных кислот в организме и основной источник энергии у людей. Референтные величины концентрации ТГ в сыворотке крови представлены в табл. 4-20 [Тиц У., 1986].

В клинической практике концентрацию ТГ в крови определяют, главным образом, для выявления и типирования дислипопротеинемий (ДЛП).

Таблица 4-20. Референтные величины концентрации ТГ в сыворотке крови Концентрация ТГ в сыворотке крови Возраст, мг/дл ммоль/л годы мужчины женщины мужчины женщины 0-530-86 32-99 0,34-0,97 0,36-1, 6-11 31-108 35-114 0,35-1,22 0,40-1, 12-15 36-138 41-138 0,41-1,56 0,46-1, 16-19 40-163 40-128 0,45-1,84 0,45-1, 20-29 44-185 40-128 0,50-2,09 0,45-1, 30-39 49-284 38-160 0,55-3,21 0,43-1, 40-49 56-298 44-186 0,63-3,37 0,50-2, 50-59 62-288 55-247 0,70-3,25 0,62-2, >60 Значения незначительно снижаются Содержание ТГ в крови повышается при ГЛП I, IIБ, III, IV и V типов, вирусном гепатите, алкоголизме, алкогольном циррозе, билиарном цирро зе, внепечёночной обтурации жёлчных путей, остром и хроническом пан креатите, ХПН, гипертонической болезни, ИМ, беременности, ИБС, тром бозе сосудов мозга, гипотиреозе, сахарном диабете, подагре, гликогенозах I, III и VI типов, респираторном дистресс-синдроме, большой талассемии, синдроме Дауна, синдроме Вернера, идиопатической гиперкальциемии, острой перемежающейся порфирии (ОПП).

Повышенная концентрация ТГ в крови — фактор риска развития ИБС.

Повышение концентрации ТГ в крови до 200-500 мг/дл или 2,3-5,6 ммоль/л расценивают как выраженную гипертриглицеридемию, более 500 мг/дл или более 5,6 ммоль/л — как тяжёлую гипертриглицеридемию.

Снижение содержания ТГ в крови наблюдают при абеталипопротеине мии, хронических обструктивных заболеваниях лёгких, гипертиреозе, ги Биохимические исследования перпаратиреозе, лактозурии, недостаточности питания, синдроме мальаб сорбции, поражении паренхимы печени (в терминальной стадии).

Общий холестерин в сыворотке крови ХС — вторичный одноатомный циклический спирт. ХС поступает в ор ганизм с пищей, но большая часть его образуется эндогенно (синтези руется в печени). ХС — компонент клеточных мембран, предшественник стероидных гормонов и жёлчных кислот. По крайней мере 10% населения страдают гиперхолестеринемией. Сама по себе гиперхолестеринемия про текает бессимптомно, но может привести к серьёзным патологическим из менениям стенок кровеносных сосудов в жизненно важных органах.

Концентрации в крови ХС и ТГ — наиболее важные показатели состо яния липидного обмена у больных. Они дают важную информацию для дальнейшей тактики диагностики нарушений липидного обмена, решения вопроса о госпитализации, выбора метода лечения и оценки его эффек тивности. Референтные величины концентрации общего ХС в крови пред ставлены в табл. 4-21 [Тиц У., 1997]. Концентрацию ХС выше 6,5 ммоль/л считают фактором риска развития атеросклероза. Существует зависимость между ростом концентрации ХС в крови и риском развития ИБС. У лиц, входящих в группу риска по ИБС, определение ХС в крови рекомендуют проводить раз в 3 мес.

Содержание ХС в крови повышается при ГЛП типа I, IIА, IIБ, III, IV, V, полигенной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной ги перлипидемии, первичной экзогенной гипертриглицеридемии, заболе ваниях печени, внутри- и внепечёночном холестазе, злокачественных опухолях поджелудочной железы и простаты, гломерулонефрите, гипо тиреозе, нефротическом синдроме, ХПН, алкоголизме, изолированном дефиците соматотропного гормона (СТГ), гипертонической болезни, ИБС, сахарном диабете, подагре, гликогенозах I, III и VI типов, боль шой талассемии, анальбуминемии, дисглобулинемии, синдроме Верне ра, идиопатической гиперкальциемии, ОПП.

Таблица 4-21. Референтные величины концентрации общего ХС в сыворотке крови Содержание общего ХС Возрастные группы мг/дл ммоль/л Новорождённые 53-135 1,37-3, Дети до 1 года 70-175 1,81-4, Дети 120-200 3,11-5, Подростки 120-210 3,11-5, Взрослые 140-310 3,63-8, Рекомендуемые пределы для взрослых 140-250 3,63-5, Снижение содержания ХС в крови отмечают при дефиците -липопро теинов, гипопротеинемии и абеталипопротеинемии, циррозе печени, злокачественных опухолях печени, гипертиреозе, синдроме мальабсорб ции, недостаточности питания, сидеробластной анемии, талассемии, хронических обструктивных заболеваниях лёгких, ревматоидном арт 204 Глава рите, лимфангиэктазии кишечника, мегалобластной анемии. Быстрое снижение концентрации ХС при заболеваниях печени — плохой про гностический признак, часто наблюдаемый при подострой дистрофии печени.

При оценке результатов исследования общего ХС следует учитывать, что некоторых ЛС оказывают выраженное влияние на его концентрацию в крови.

Повышают концентрацию ХС в крови: андрогены, хлорпропамид, ГК, АКТГ, эпинефрин (адреналин), сульфаниламиды, мепробамат, фено тиазины, тиазидные диуретики.

Снижают концентрацию ХС в крови колхицин, галоперидол, ингиби торы моноаминооксидазы.

При оценке риска развития атеросклероза и его клинических проявлений часто используют показатели, отражающие содержание не только общего ХС, но и ХС-фракций ЛП.

Холестерин липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-ХС) определяют как ос тавшееся количество ХС в сыворотке крови после осаждения апо-B-содер жащих липопротеидов (липопротеинов низкой и очень низкой плотнос ти). Липопротеины крови осуществляют транспорт липидов, включая ХС, от одной клеточной популяции к другой, где они сохраняются или мета болизируются. В отличие от других ЛП, ЛПВП осуществляют транспорт ХС от клеток периферических органов в печень, где ХС превращается в жёлчные кислоты и выводится из организма. Это характерно и для сер дечной мышцы с её сосудами, и для других органов. Референтные величины концентрации ЛПВП-ХС в сыворотке крови представлены в табл. 4-22.

Таблица 4-22. Референтные величины концентрации ЛПВП-ХС в сыворотке крови Концентрация ЛПВП-ХС в сыворотке крови мг/дл ммоль/л Возраст, годы мужчины женщины мужчины женщины 0-14 30-65 30-65 0,78-1,68 0,78-1, 15-19 30-65 30-70 0,78-1,68 0,78-1, 20-29 30-70 30-75 0,78-1,81 0,78-1, 30-39 30-70 30-80 0,78-1,81 0,78-2, >40 30-70 30-85 0,78-1,81 0,78-2, Снижение концентрации ЛПВП-ХС менее 0,9 ммоль/л связывают с по вышенным риском развития атеросклероза. Эпидемиологические иссле дования показали обратную зависимость между концентрациями ЛПВП ХС и распространённостью ИБС. Определение ЛПВП-ХС способствует выявлению риска развития ИБС. Уменьшение концентрации ЛПВП-ХС на каждые 5 мг/дл, или 0,13 ммоль/л ниже среднего ведёт к увеличению риска развития ИБС на 25%.

Повышенную концентрацию ЛПВП-ХС расценивают как антиатероген ный фактор.

Биохимические исследования В настоящее время концентрацию ЛПВП-ХС в сыворотке крови ниже 0,91 ммоль/л рассматривают как показатель высокого риска ИБС, тогда как уровень выше 1,56 ммоль/л играет защитную роль. Для определения тактики лечения важна одновременная оценка концентрации в сыворотке крови общего ХС и ЛПВП-ХС. Если у пациента концентрация ЛПВП-ХС снижена (менее 0,91 ммоль/л), а общего ХС нормальная, наиболее эффек тивны в целях профилактики ИБС выполнение физических упражнений, прекращение курения и снижение массы тела. При увеличении концентра ции общего ХС и снижении содержания ЛПВП-ХС (менее 0,91 ммоль/л) программы медицинского вмешательства должны быть направлены на снижение уровня общего ХС с помощью специальных диет или, если это необходимо, с помощью лекарственной терапии.

Определив содержание в крови ЛПВП-ХС, можно рассчитать холестери новый коэффициент атерогенности (Кхс): Кхс = (Общий ХС-ЛПВП-ХС) / / ЛПВП-ХС. Кхс фактически отражает отношение содержания в крови атерогенных ЛП к антиатерогенным. Этот коэффициент составляет у но ворождённых не более 1, у здоровых мужчин 20-30 лет он достигает 2,5, у здоровых женщин того же возраста — 2,2. У мужчин 40-60 лет без клини ческих проявлений атеросклероза Кхс составляет от 3 до 3,5. У лиц с ИБС он больше 4, нередко достигая 5-6. Примечательно, что Кхс относительно невысок у долгожителей: у лиц старше 90 лет он не превышает 3. Кхс более точно отражает благоприятное и неблагоприятное сочетание ЛП с точки зрения риска развития ИБС и атеросклероза.

При анализе результатов исследования следует учитывать, что повыше ние или снижение содержания ЛПВП-ХС возможно при ряде заболеваний или состояний (табл. 4-23).

Таблица 4-23. Заболевания и состояния, при которых может изменяться концентра ция ЛПВП-ХС в крови Повышенные величины Пониженные величины Первичный билиарный цирроз печени Сахарный диабет Хронический гепатит Заболевания почек и печени Алкоголизм ГЛП IV типа Другие хронические интоксикации Острые бактериальные и вирусные инфекции Вместе с тем использование только показателей ЛПВП-ХС для оцен ки риска развития атеросклероза может дать потенциально неправильную диагностическую информацию, поэтому его величины следует оценивать в сопоставлении с концентрацией общего ХС и ЛПНП-ХС.

Холестерин липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС) — основная транс портная форма ХС. Референтные величины концентрации ЛПНП-ХС в сыворотке крови отражены в табл. 4-24.

206 Глава Таблица 4-24. Референтные величины концентрации ЛПНП-ХС в сыворотке крови Концентрация ЛПНП-ХС в сыворотке крови мг/дл ммоль/л Возраст, годы мужчины женщины мужчины женщины 0-19 60-140 60-150 1,55-3,63 1,55-3, 20-29 60-175 60-160 1,55-4,53 1,55-4, 29-39 80-190 70-170 2,07-4,92 1,81-4, 40-49 90-205 80-190 2,33-5,31 2,07-4, 50-59 90-205 90-220 2,33-5,31 2,33-5, 60-69 90-215 100-235 2,33-5,57 2,59-6, >70 90-190 90-215 2,33-4,92 2,46-5, Рекомендуемые концентрации ЛПНП-ХС в сыворотке крови для взрос лых составляют 65-175 мг/дл или 1,68-4,53 ммоль/л.

Исследование ЛПНП-ХС осуществляют с целью фенотипирования ГЛП, или дислипопротеинемий (современный термин, который заменяет ста рый — гиперлипопротеинемии).

ЛПНП-ХС более тесно коррелирует с риском развития атеросклероза и ИБС, чем концентрация общего ХС. Низкую степень риска отмечают при концентрации ЛПНП-ХС меньше 3,37 ммоль/л, умеренную — при 3,37-4,27 ммоль/л, высокую — при величине, превышающей 4,27 ммоль/л.

ЛПНП-ХС можно определять расчётным методом по формуле Фридваль да: ЛПНП-ХС (ммоль/л) = Общий ХС-ЛПВП-ХС-ТГ / 2,18. Этот метод нельзя использовать при концентрации ТГ выше 4,52 ммоль/л и у больных с ГЛП III типа.

Атерогенность ХС в первую очередь определяется его принадлежность к тому или иному классу ЛП. В этой связи особо следует выделить ЛПНП, которые наиболее атерогенны в силу ряда причин.

ЛПНП транспортируют две трети всего ХС плазмы и наиболее богатыми им (содержание ХС в них может доходить до 45-50%). Размеры частиц (диаметр 21-25 нм) позволяет ЛПНП, наряду с ЛПВП, проникать в стенку сосуда через эндотелиальный барьер, но в отличие от ЛПВП, которые легко выводятся из стенки, способствуя выведению избытка липидов, ЛПНП за держиваются в ней, поскольку обладают избирательным сродством к глю козоаминогликанам и гладкомышечным клеткам. Последнее объясняется наличием в составе ЛПНП апо-B, а на поверхности клеток стенки сосу да — рецепторов к последнему. В силу указанных причин ЛПНП являются основной транспортной формой ХС для нужд клеток сосудистой стенки, а при патологических условиях — источником накопления его в стенке сосуда. Именно поэтому при ГЛП II типа, характеризующейся высокой концентрацией ЛПНП-ХС, часто наблюдают ранний и резко выражен ный атеросклероз и ИБС. Определение ЛПНП-ХС весьма информативно, и отклонение этого показателя от нормы может с большой степенью веро ятности указывать на то, какова опасность в отношении развития атеро склероза и ИБС.

В табл. 4-25 приведены значения основных липидных показателей для взрослых людей и их взаимосвязь с риском возникновения заболеваний.

Биохимические исследования Таблица 4-25. Липидные показатели у взрослых и их взаимосвязь с риском развития заболеваний Референтные Пограничные значения Высокий Высокий риск Показатель значения высокого риска ИБС риск ИБС панкреатита ХС, ммоль/л <5,2 5,2-6,2 6,2 ЛПНП-ХС, <3,4 3,4-4,1 4,1 ммоль/л ЛПВП-ХС, >1,6 - <0,9 ммоль/л ТГ, ммоль/л <2,3 2,3-4,5 >4,5 >11, ХС/ЛПВП-ХС <5,0 5,0-6,0 >6,0 Электрофоретический анализ липопротеинов ЛП плазмы крови — транспортная форма липидов в организме человека.

Они осуществляют транспорт липидов как экзогенного (пищевого), так и эндогенного происхождения. Отдельные ЛП захватывают избыточный ХС из клеток периферических тканей для транспорта его в печень, где проис ходит его окисление в жёлчные кислоты и выведение с жёлчью. С участием ЛП транспортируются также жирорастворимые витамины и гормоны.

Плазменные ЛП имеют сферическую форму. Внутри находится жировая «капля», содержащая неполярные липиды (ТГ и эстерифицированный ХС) и формирующая ядро ЛП-частицы. Оно окружено оболочкой из фосфоли пидов, неэстерифицированного ХС и белка.

Существует несколько методов определения ЛП в крови. Один из них — определение содержания ХС в различных классах ЛП — рассмотрен выше.

Другой метод исследования содержания ЛП — электрофоретический. При использовании этого метода отдельные фракции ЛП классифицируют, сравнивая их электрофоретическую подвижность с подвижностью обыч ных сывороточных белков. На основании электрофоретической подвиж ности ЛП были разделены на следующие фракции.

Хиломикроны. При проведении электрофореза хиломикроны остаются на старте (содержат очень мало белка) подобно -глобулинам;

представ ляют собой богатые жиром частицы, поступающие в кровь из лимфы и транспортирующие пищевые ТГ. Они являются самыми крупными ЛП.

Плазма крови здоровых людей, не принимавших пищи в течение 12-14 ч, хиломикроны не содержит или содержит их в ничтожном количестве.

-ЛП. При электрофорезе -ЛП движутся вместе с -глобулинами и соответствуют ЛПВП. ЛПВП содержат до 50% белка, приблизительно 30% фосфолипидов, 20% ХС и очень немного ТГ. Образуются в печени и стенке тонкой кишки.

-ЛП. При электрофорезе на бумаге -ЛП движутся вместе с -глобу линами и соответствуют ЛПНП. ЛПНП содержат 25% белка, 50% ХС, 20% фосфолипидов и 8-10% ТГ. Предполагают, что ЛПНП образуют ся частично или полностью при распаде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Пре--ЛП. При электрофорезе пре--ЛП оказываются между -ЛП и -ЛП, они соответствуют ЛПОНП.

208 Глава Электрофорез ЛП позволяет провести качественный анализ ЛП. Сущес твует два метаболических процесса, определяющих патогенез атероскле роза: скорость инфильтрации богатых ХС ЛП во внутренний слой стенки кровеносных сосудов и скорость удаления ХС из сосудов с последующим выведением из организма. В этой сбалансированной системе повышенные концентрации хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП определяют риск избы точного отложения ХС внутри стенки сосуда. С другой стороны, увеличен ные концентрации ЛПВП способствуют повышению скорости удаления ХС из атеросклеротических бляшек. Метод электрофореза ЛП может дать дополнительную информацию о соотношении этих метаболических про цессов.

Помимо перечисленных выше классов ЛП, в плазме крови могут быть обнаружены и другие ЛП-комплексы, в том числе необычные, которые получили название патологические (или условно-патологические) ЛП.

К ним относятся -ЛПОНП, ЛПВПхс и ЛП-Х. -ЛПОНП, называемые так же флотирующими -ЛП, характеризуются тем, что имеют электрофорети ческую подвижность, свойственную -ЛП, и плотность, соответствующую ЛПОНП, благодаря чему всплывают при ультрацентрифугировании вместе с последними. Наличие -ЛПОНП — характерный признак III типа ДЛП.

ЛПВПхс представляет собой фракцию ЛПВП, перегруженную ХС, роль этих ЛП в патогенезе атеросклероза не выяснена. ЛП-Х характеризуются высоким содержанием фосфолипидов (65-68%) и неэстерифицированного ХС (23-27%). Благодаря высокой жёсткости ЛП-Х способствуют повыше нию вязкости крови. Они появляются в крови при обтурационной желтухе и при недостаточности лецитин-холестериновой ацилтрансферазы. Роль ЛП-Х в развитии атеросклероза не изучена.

Типирование дислипопротеинемий Исследование фракций ЛП в клинической практике используют для ти пирования ДЛП. ДЛП — отклонения липопротеинового спектра крови, проявляющиеся в изменении содержания (увеличение, снижение, отсут ствие или нарушение соотношения) одного или более классов ЛП. В 1967 г.

предложена классификация типов ГЛП, которая была одобрена экспертами ВОЗ и получила широкое распространение. К концу 1970-х годов взамен обозназначения ГЛП (узкий термин, отражающий увеличение какого-то класса или классов ЛП в крови) введён термин ДЛП. Это объясняется тем, что среди больных атеросклерозом и ИБС нередко находили пациентов, у которых не было повышения концентрации ЛП (то есть ГЛП фактически отсутствовала), но были нарушены соотношения между содержанием ате рогенных и антиатерогенных ЛП.

Классификацию основных типов ГЛП [Д.С. Фредериксон и соавт., 1967].

Тип I — гиперхиломикронемия. Для этого типа ГЛП характерны высокое содержание хиломикронов, нормальное или слегка повышенное содержа ние ЛПОНП, резкое повышение уровня ТГ до 1000 мг/дл, а иногда и выше.

Тип I наблюдают редко, проявляется он в детском возрасте (гепатосплено мегалия, абдоминальная колика, панкреатит). Могут возникать ксантомы, липоидная дуга роговицы. Атеросклероз не развивается. Причина этого вида ГЛП — генетически обусловленный дефект, в основе которого лежит Биохимические исследования отсутствие способности организма вырабатывать липопротеидную липазу, расщепляющую богатые ТГ липопротеиновые частицы.

Тип II — гипер--липопротеинемия.

Вариант А. Характерны повышенное содержание ЛПНП и нормальное содержание ЛПОНП, повышение уровня ХС, иногда очень значитель ное, нормальное содержание ТГ. Концентрация ЛПВП чаще абсолютно или относительно снижена. Вариант А проявляется ИБС и ИМ в срав нительно молодом возрасте, характерна ранняя смертность в детском возрасте. Сущность генетического дефекта, лежащего в основе вари анта IIА, сводится к дефициту рецепторов ЛПНП (в первую очередь, к дефициту печёночных рецепторов), что резко затрудняет элимина цию ЛПНП из плазмы крови и способствует значительному подъёму концентрации ХС и ЛПНП в крови.

Вариант Б. Повышено содержание ЛПНП и ЛПОНП, ХС (иногда зна чительно) и ТГ (в большинстве случаев умеренно). Этот вариант про является ИБС и ИМ в сравнительно молодом возрасте, а также бугор чатыми ксантомами в детском возрасте или у взрослых.

Тип III — гипер-- и гипер-пре--липопротеинемия (дисбеталипопро теинемия). Характерно повышение в крови ЛПОНП, имеющих высокое содержание ХС и высокую электрофоретическую подвижность, то есть на личие патологических ЛПОНП (флотирующих), уровень ХС и ТГ повы шен, отношение ХС к ТГ приближается к 1. В составе ЛПОНП содержится много апо-В. Клинически этот тип характеризуется развитием относитель но раннего и тяжело протекающего атеросклероза, поражающего не только сосуды сердца, но и артерии нижних конечностей. Для диагностики III типа ГЛП необходимо принимать во внимание чрезвычайную лабильность концентрации липидов у таких больных и лёгкость коррекции нарушений обмена ЛП у них под влиянием диеты и медикаментозных средств.

Тип IV — гипер-пре--липопротеинемия. При IV типе в крови выявляет ся повышение уровня ЛПОНП, нормальное или уменьшенное содержание ЛПНП, отсутствие хиломикронов, увеличение уровня ТГ при нормальном или умеренно повышенном ХС. Клинические проявления IV типа ГЛП не являются строго специфичными. Может быть поражение как коронарных, так и периферических сосудов. Помимо ИБС, характерно поражение пе риферических сосудов, выражающееся в перемежающейся хромоте. Ксан томы наблюдают реже, чем при II типе. Может быть сочетание с сахарным диабетом и ожирением. Полагают, что у больных с IV типом ГЛП усилива ются процессы липолиза в жировой ткани, повышается уровень неэстери фицированных жирных кислот в крови, что, в свою очередь, стимулирует синтез ТГ и ЛПОНП в печени.

Тип V — гипер-пре--липопротеинемия и гиперхиломикронемия. При этом типе в крови обнаруживают повышение концентрации ЛПОНП, наличие хиломикронов, увеличение содержания ХС и ТГ. Клинические этот тип ГЛП проявляется приступами панкреатита, кишечной диспепси ей, увеличением печени. Все эти проявления возникают преимущественно у взрослых, хотя могут быть и у детей. Поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются редко. В основе V типа ГЛП лежит недостаток ли попротеидной липазы или низкая её активность.

210 Глава Повышенное содержание в крови одного или нескольких классов ЛП может быть вызвано различными причинами. ГЛП может возникнуть как самостоятельное заболевание (первичные ГЛП) или может сопутствовать заболеваниям внутренних органов (вторичные ГЛП). К первым относятся все семейные (генетические) формы ГЛП, ко вторым — ГЛП, наблюдае мые при ряде заболеваний и состояний (табл. 4-26).

Таблица 4-26. Болезни и состояния, сопровождающиеся развитием вторичных ГЛП Болезни или состояния Тип ГЛП Алкоголизм I, IV, V Беременность или введение эстрогенов IV Гипотиреоз IIА, IIБ, IV Сахарный диабет IIБ, IV, V Дисгаммаглобулинемия IIБ, IV, V Нефротический синдром IIБ, IV, V ОПП IIА, IIБ Панкреатит IV, V Терапия ГК IV, V ГЛП, выявленные при перечисленных заболеваниях и состояниях, могут быть обусловлены основной патологией, не всегда указывая на наличие атеросклероза. Однако в этом перечне присутствует ряд заболеваний, при которых, как это известно из повседневной клинической практики, атеро склероз развивается очень часто. Представляется очевидным, что, напри мер, нарушение липидного обмена при сахарном диабете или гипотиреозе обуславливается наличием у этих больных ГЛП IV типа.

При первичных ГЛП необходимо специфическое лечение, при вторич ных ГЛП терапия основного заболевания нередко приводит к нормализа ции уровня липидов.

Следует помнить, что однократное определение содержания ЛП в кро ви (особенно во время амбулаторного обследования) может привести к неполному или ошибочному выявлению типа ГЛП, поэтому необходимо проводить повторные исследования.

Помимо перечисленных «классических» типов ГЛП, в настоящее время дифференцируют ДЛП, отличающиеся очень низким или высоким содер жанием ЛПВП, а также их полным отсутствием (болезнь Танжера). Вместе с тем следует заметить, что фенотипическая классификация ДЛП сейчас считается устаревшей, поскольку не позволяет адекватно разделять боль ных, подверженных риску ИБС [Робинс С.Дж., 2001].

Аполипопротеин А1 в сыворотке Референтные величины содержания апо-А1 в сыворотке крови: мужчины — 81-169 мг/дл (0,81-1,69 г/л);

женщины — 80-214 мг/дл (0,80-2,14 г/л).

Каждый первичный ЛП характеризуется наличием в его составе индиви дуального, только ему присущего белка (аполипопротеина). Аполипопро теины обозначают латинскими буквами, причём некоторые из них пред ставляют семейство белков и обозначаются дополнительно ещё и цифрами Биохимические исследования (например, апо-А1, апо-А2 и т.д.). Апо-А1 называют «активным альтернато ром». Он участвует в транспорте ТГ и ХС, активирует лецитин-холестерин ацетилтрансферазу, способствуя обратному транспорту ХС с периферии (в том числе из стенки сосудов) в печень. Апо-А1 назван «альтернатором» потому, что после поступления в циркуляцию в составе хиломикронов он быстро попадает в ЛПВП и встраивается в состав этих частиц. При на рушении отсоединения апо-А1 от хиломикронов снижается содержание ЛПВП и повышается уровень ТГ, что способствует развитию атеросклероза и ИБС. В связи с тем, что апо-А1 является основным аполипопротеином ЛП, определение его концентрации уточняет степень риска развития ИБС у пациента. -ЛП способствуют выведению ХС из сосудистой стенки, тем самым препятствуя развитию атеросклероза.

Концентрация апо-А1 повышается при семейной гипер--липопротеи немии, беременности, лечении эстрогенами, злоупотреблении алкоголем, физической нагрузке.

Определение только апо-А1 даёт мало информации для оценки наруше ния обмена ЛП, поэтому целесообразно одновременно определять кон центрацию апо-B1 и рассчитывать отношение апо-B1/апо-А1. В норме оно меньше 1.

Низкие значения концентрации апо-А1 в сыворотке крови могут быть выявлены при болезни Танжера, семейной гипо--липопротеинемии, ДЛП I и V типов, сахарном диабете типа 1, холестазе, гемодиализе, инфекцион ных заболеваниях, а также приёме ряда ЛС (диуретики, -адреноблокато ры, андрогены, ГК, циклоспорин).

Аполипопротеин B1 в сыворотке крови Референтные величины содержания апо-B1 в сыворотке крови: мужчины — 46-174 мг/дл (0,46-1,74 г/л);

женщины — 46-142 мг/дл (0,46-1,42 г/л).

Апо-B — главный транспортёр ТГ из кишечника в жировые клетки, поэтому он получил название «большой грузчик». Повышение содержа ния апо-B в крови обычно сочетается с высокой концентрацией ЛПНП и свойственно семейным ГЛП, которые часто осложняются ИМ. В основе повышенного содержания апо-B в крови во многих случаях лежит измене ние его структуры, нарушающее взаимодействие ЛПНП с рецепторами.

В настоящее время определение концентрации апо-B рассматривают как один из наиболее надёжных маркёров атеросклероза. С учётом того, что апо-B — основной аполипопротеин -ЛП, определение его концентрации уточняет степень риска развития ИБС у пациента. -ЛП способствуют проникновению ХС в сосудистую стенку. Если отношение концентрации апо-B к таковой апо-А1 больше 1, риск развития ИБС очень высок. У по ловины больных коронарным атеросклерозом с отсутствием ГЛП обнару жено увеличение отношения апо-B/апо-А1 (более 1), что служит одним из надёжных показателей атерогенного сдвига.

Концентрация апо-B в сыворотке крови повышается при ДЛП (типы IIa, IIb, IV, V), семейной гиперапобеталипопротеинемии, нефротическом синдроме, беременности, билиарной обструкции, гемодиализе, курении, приёме ряда ЛС (диуретики, -адреноблокаторы, ГК, циклоспорин).

Низкие значения апо-B в сыворотке крови выявляют при гипо- и абе талипопротеинемии, типе I ДЛП, заболеваниях печени, занятиях спортом.

212 Глава Липопротеин (a) в сыворотке крови Референтные величины содержания липопротеина (а) [ЛП(a)] в сыворотке крови — 0-30 мг/дл.

ЛП(a) состоит из апо(а), который является по своей природе гликопро теином и ковалентно связан с апо-B100. ЛП(a) имеет значительное струк турное сходство с плазминогеном. ЛП(a) крупнее ЛПНП, но обладает по сравнению с ними большей плотностью и имеет электрофоретическую подвижность пре--ЛП. По липидному составу ЛП(a) не отличается от ЛПНП, но белка в ЛП(a) больше. ЛП(a) синтезируется в печени. Все сов ременные иммунохимические методы определения ЛП(a) на самом деле выявляют белок — апо(а).

Повышенная концентрация ЛП(a) в сыворотке крови — фактор риска развития ИБС. По данным литературы, усреднённое содержание апо(а) в крови пациентов с ИБС составляет 12 мг/дл. У 2/3 пациентов развитие атеросклероза зависит от присутствия в крови повышенных концентра ций ЛП(a). Установлена тесная корреляция между концентрацией ЛП(a) в сыворотке крови и развитием ИБС. Эпидемиологические исследования показали, что у лиц с нормальной концентрацией ХС, но повышенным со держанием ЛП(a) (выше 30 мг/дл) риск развития ИБС по меньшей степени в 2 раза выше. Риск возрастает в 8 раз, если одновременно повышены кон центрации ЛПНП и ЛП(a). ИМ развивается в 4 раза чаще у лиц молодого возраста, к которых содержание апо(а) превышает 48 мг/дл. У пациентов с облитерирующим атеросклерозом содержание апо(а) также повышено.

Концентрация ЛП(a) в крови возрастает после хирургических операций, у больных с онкологическими заболеваниями, при сахарном диабете, ост рой фазе ревматизма.

Сходство строения апо(а) и белков острой фазы позволяет рассматри вать его как специфический белок острой фазы при деструктивных атеро склеротических процессах в сосудистой стенке. Определение ЛП(a) — тест оценки активности атеросклеротического процесса. Его содержание в кро ви коррелирует с площадью атероматозного поражения аорты, уровнем ги пергликемии, временем свёртывания крови и маркёрами недостаточности экскреторной функции почек. Артериальная гипертензия при атеросклеро зе часто сочетается с повышением в крови концентрации ЛП(a).

Концентрация ЛП(a) в крови генетически детерминирована, и в настоя щее время не существует ЛС, снижающих её. В связи с этим единственная стратегия лечения пациентов с повышенной концентрацией ЛП(a) — ус транение всех прочих факторов риска ИБС (курение, избыточная масса тела, артериальная гипертензия, высокая концентрация ЛПНП).

Эффективность приведённых выше методов исследования для диагнос тики нарушений липидного статуса представлена в табл. 4-27.

В настоящее время установлена чёткая корреляция между концентраци ей общего ХС в крови и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний.

При содержании ХС в крови ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) риск развития атеросклероза наименьший. Если концентрация ЛПНП-ХС в крови ниже 100 мг/дл (2,59 ммоль/л), поражения сердца возникают очень редко. Повы шение ЛПНП-ХС выше 100 мг/дл отмечают при употреблении пищи, бо гатой животными жирами и ХС. Неправильное питание, курение и артери Биохимические исследования альная гипертензия — синергически действующие факторы, повышающие риск ИБС. Сочетание одного из этих факторов с любым другим примерно на 10 лет ускоряет развитие коронарного атеросклероза критической степе ни. Снижение концентрации общего ХС в крови и повышение ЛПВП-ХС уменьшает темпы прогрессирования атеросклероза. Снижение концентра ции общего ХС в крови на 10% приводит к уменьшению смертности от заболеваний сердца на 20% [Levine G.N. et al., 1995]. Повышение концен трации ЛПВП-ХС на 1 мг/дл (0,03 ммоль/л) снижает риск коронарной па тологии на 2-3% у мужчин и женщин. Кроме того, вне зависимости от со держания общего ХС в крови (в том числе и превышающего 5,2 ммоль/л) сохраняется обратная зависимость между содержанием ЛПВП-ХС и час тотой сердечной патологии. Концентрации ЛПВП-ХС (менее 1,3 ммоль/л) и ТГ в крови — независимые прогностические показатели вероятности смерти от ИБС [Байни Р., Сперов Л., 2001]. Поэтому содержание ЛПВП ХС следует считать более точным прогностическим показателем в отноше нии смертности от ИБС, чем концентрацию общего ХС.

Таблица 4-27. Эффективность лабораторных тестов для диагностики нарушений ли пидного статуса Лабораторный тест Выявляемая патология,% Невыявляемая патология,% ТГ + ХС 50 ТГ + ХС + ЛПВП-ХС 57 ТГ + ХС + ЛПВП-ХС + 72 апо-А ТГ + ХС + ЛПВП-ХС + 92 апо-А1 + апо-B ТГ + ХС + ЛПВП-ХС + До 100 апо-А1 + апо-B + ЛП(a) В клинической практике следует учитывать следующие аспекты.

Снижение концентрации ЛПНП-ХС и повышение концентрации ЛПВП-ХС способствует уменьшению частоты атеросклероза.

Соотношение «общий ХС/ЛПВП-ХС» в норме составляет 3,4, к 75- годам оно повышается до 4,7;

оптимальным считают соотношение 3,5, а при величинах 5 и более риск ИБС значительно возрастает.

Липидный профиль непосредственно связан с доминированием тес то_стерона у мужчин и эстрогенов у женщин.

Концентрация ЛП(a) в сыворотке крови отражает активность атеро склеротического процесса.

Избыточное питание, ожирение, курение и низкая физическая актив ность оказывают неблагоприятное воздействие на липидный профиль.

Коррекция липидных нарушений должна предусматривать не просто снижение концентрации ХС, но и нормализацию неблагоприятного липидного профиля.

Снижение массы тела и физические упражнения концентрацию ЛПВП в крови повышают, а ЛПНП-ХС и ТГ — снижают.

Развитие атеросклероза начинается ещё в молодом возрасте, поэтому его проявления на более поздних этапах жизни можно предотвратить, ведя здоровый образ жизни с юных лет.

214 Глава Оптимальный холестерин-липопротеиновый профиль предусматривает следующий уровень показателей в сыворотке крови.

Общий ХС — менее 200 мг/дл (5,2 ммоль/л).

ЛПВП-ХС — более 50 мг/дл (1,3 ммоль/л).

ЛПНП-ХС — менее 130 мг/дл (3,4 ммоль/л).

ТГ — менее 250 мг/дл (2,3 ммоль/л).

Показатели пигментного обмена Образование жёлчных пигментов Жёлчными пигментами называют продукты распада Hb и других хро мопротеидов — миоглобина, цитохромов и гемсодержащих ферментов.

К жёлчным пигментам относятся билирубин и уробилиновые тела — уро билиноиды.

При физиологических условиях в организме взрослого человека за один час разрушается 1-2108 эритроцитов. Высвободившийся при этом Hb раз рушается на белковую часть (глобин) и часть, содержащую железо (гем).

Железо гема включается в общий обмен железа и снова используется. Сво бодная от железа порфириновая часть гема подвергается катаболизму, что в основном происходит в ретикулоэндотелиальных клетках печени, се лезёнки и костного мозга. Метаболизм гема осуществляется сложной ферментной системой — гемоксигеназой. К моменту поступления гема из гемовых белков в гемоксигеназную систему он превращается в гемин (окисляется железо). Гемин в результате ряда последовательных окисли тельно-восстановительных реакций метаболизируется в биливердин, кото рый, восстанавливаясь под действием биливердин редуктазы, превращает ся в билирубин.

Дальнейший метаболизм билирубина в основном происходит в печени.

Билирубин плохо растворим в плазме и воде, поэтому, чтобы поступить в печень, он специфически связывается с альбумином. В связи с альбуми ном билирубин доставляется в печень. В печени происходит переход би лирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов при участии насыщаемой системы переноса. Эта система имеет очень большую ёмкость и даже при патологических состояниях не лимитирует скорость метаболизма билирубина. В дальнейшем метаболизм билирубина склады вается из трёх процессов:

поглощение паренхимальными клетками печени;

конъюгация билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов;

секреция из эндоплазматического ретикулума в жёлчь.

В гепатоцитах к билирубину присоединяются полярные группы, и он переходит в водорастворимую форму. Процесс, обеспечивающий переход билирубина из водонерастворимой в водорастворимую форму, называется конъюгацией. Сначала происходит образование моноглюкуронида билиру бина (в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов), а затем диглюкуро нида билирубина (в канальцах мембраны гепатоцитов) с участием фермен та уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы.

Биохимические исследования Билирубин секретируется в жёлчь преимущественно в виде диглюкуро нида билирубина. Секреция конъюгированного билирубина в жёлчь про исходит против весьма высокого градиента концентрации при участии ме ханизмов активного транспорта.

В составе жёлчи конъюгированный (свыше 97%) и неконъюгированный билирубин поступает в тонкую кишку. После того как билирубин дости гает области подвздошной и толстой кишок, глюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами (-глюкуронидазами);

да лее кишечная микрофлора восстанавливает пигмент с последовательным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). В под вздошной и толстой кишках часть образовавшегося мезобилиногена (уро билиногена) всасывается через кишечную стенку, попадает в портальную вену и поступает в печень, где полностью расщепляется до дипирролов, поэтому в норме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилиноген (уробилиноген) не попадает. При повреждении паренхимы печени процесс расщепления мезобилиногена (уробилиногена) до дипирролов нарушается и уробилиноген переходит в кровь и оттуда в мочу. В норме большая часть бесцветных мезобилиногенов, образующихся в толстой кишке, окисляется в стеркобилиноген, который в нижних отделах толстой кишки (в основ ном в прямой кишке) окисляется до стеркобилина и выделяется с калом.

Лишь небольшая часть стеркобилиногена (уробилина) всасывается в ниж них участках толстой кишки в систему нижней полой вены и в дальнейшем выводится почками с мочой. Следовательно, в норме моча человека содер жит следы уробилина, но не уробилиногена.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой не единственный путь его обезвреживания. У взрослых 15% билирубина, содержащегося в жёлчи, находится в виде сульфата и 10% в комплексе с другими веществами.

Общий билирубин в сыворотке крови Референтные величины концентрации общего билирубина в сыворотке крови менее 0,2-1,0 мг/дл (менее 3,4-17,1 мкмоль/л).

Возрастание концентрации билирубина в сыворотке крови выше 17,1 мкмоль/л называют гипербилирубинемией. Это состояние может быть следствием образования билирубина в количествах, превышающих спо собности нормальной печени его экскретировать;

повреждений печени, нарушающих экскрецию билирубина в нормальных количествах, а также вследствие закупорки желчевыводящих протоков, что препятствует выве дению билирубина. Во всех этих случаях билирубин накапливается в крови и по достижении определённых концентраций диффундирует в ткани, ок рашивая их в жёлтый цвет. Это состояние называется желтухой. Различают лёгкую форму желтухи (концентрация билирубина в крови до 86 мкмоль/л), среднетяжёлую (87-159 мкмоль/л) и тяжёлую (свыше 160 мкмоль/л).

В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в сыворот ке крови — неконъюгированный (непрямой) или конъюгированный (пря мой) — гипербилирубинемию классифицируют как постгепатитную (неко нъюгированную) и регургитационную (конъюгированная) соответственно.

В клинической практике наиболее широкое распространение получило деление желтух на гемолитические, паренхиматозные и обтурационные.

Гемолитические и паренхиматозные желтухи — неконъюгированная, а об 216 Глава турационные — конъюгированная гипербилирубинемия. В некоторых слу чаях желтуха может быть смешанной по патогенезу. Так, при длительном нарушении оттока жёлчи (механическая желтуха) в результате вторичного поражения паренхимы печени может нарушаться экскреция прямого би лирубина в жёлчные капилляры, и он непосредственно попадает в кровь;

кроме того, снижается способность печёночных клеток синтезировать глю курониды билирубина, вследствие этого количество непрямого билируби на также увеличивается.

Причины увеличения содержания билирубина в крови могут быть сле дующими.

Увеличение интенсивности гемолиза эритроцитов.

Поражение паренхимы печени с нарушением её билирубинвыдели тельной функции.

Нарушение оттока жёлчи из жёлчных путей в кишечник.

Нарушения активности ферментного звена, обеспечивающего биосин тез глюкуронидов билирубина.

Нарушение печёночной секреции конъюгированного (прямого) били рубина в жёлчь.

Увеличение интенсивности гемолиза наблюдают при гемолитических анемиях. Гемолиз также может быть усилен при витамин В12-дефицитных анемиях, малярии, массивных кровоизлияниях в ткани, лёгочных инфар ктах, при синдроме размозжения (неконъюгированная гипербилирубине мия). В результате усиленного гемолиза происходит интенсивное образо вание в ретикулоэндотелиальных клетках свободного билирубина из Hb.

В то же время печень оказывается неспособной к образованию столь боль шого количества глюкуронидов билирубина, что и приводит к накоплению свободного билирубина (непрямого) в крови и тканях. Однако даже при значительном гемолизе неконъюгированная гипербилирубинемия обыч но незначительна (менее 68,4 мкмоль/л) вследствие большой способности печени в отношении конъюгирования билирубина. Помимо увеличения концентрации общего билирубина при гемолитической желтухе выявляют повышенное выделение уробилиногена с мочой и калом, так как он обра зуется в кишечнике в большом количестве.

Наиболее частая форма неконъюгированной гипербилирубинемии — физиологическая желтуха у новорождённых. Причины этой желтухи вклю чают ускоренный гемолиз эритроцитов и незрелость печёночной системы поглощения, конъюгации (сниженная активность уридиндифосфатглюку ронилтрансферазы) и секреции билирубина. В связи с тем, что билирубин, накапливающийся в крови, находится в неконъюгированном (свободном) состоянии, когда его концентрация в крови превышает уровень насыще ния альбумина (34,2-42,75 мкмоль/л), он способен преодолевать гемато энцефалический барьер. Это может привести к гипербилирубинемической энцефалопатии. В первые сутки после рождения концентрация билируби на нередко увеличивается до 135 мкмоль/л, у недоношенных он может до стигнуть величины 262 мкмоль/л. Для лечения такой желтухи эффективно стимулирование системы конъюгации билирубина фенобарбиталом.

К неконъюгированной гипербилирубинемии относится желтуха, вызван ная действием ЛС, усиливающих распад (гемолиз) эритроцитов, например, Биохимические исследования ацетилсалициловой кислоты, тетрациклина и др., а также метаболизирую щихся с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция гепатоцитов, нару шается экскреция прямого (конъюгированного) билирубина в жёлчные ка пилляры и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его зна чительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печёночных клеток синтезировать глюкурониды билирубин, вследствие чего количест во непрямого билирубина также увеличивается. Повышение концентрации в крови прямого билирубина приводит к его появлению в моче вследствие фильтрации через мембрану почечных клубочков. Непрямой билирубин, несмотря на увеличение концентрации в крови, в мочу не поступает. По ражение гепатоцитов сопровождается нарушением их способности разру шать до ди- и трипирролов всосавшийся из тонкой кишки мезобилиноген (уробилиноген). Повышение содержания уробилиногена в моче может на блюдаться ещё в дожелтушный период. В разгар вирусного гепатита воз можно снижение и даже исчезновение уробилиногена в моче. Это объясня ется тем, что увеличивающийся застой жёлчи в печёночных клетках ведёт к уменьшению выделения билирубина и, следовательно, к уменьшению образования уробилиногена в желчевыводящих путях. В дальнейшем, ког да функция печёночных клеток начинает восстанавливаться, жёлчь выде ляется в большом количестве, и уробилиноген свнова появляется в боль ших количествах, что в данной ситуации расценивают как благоприятный прогностический признак. Стеркобилиноген попадает в большой круг кро вообращения и выделяется почками с мочой в виде уробилина.

Основные причины паренхиматозных желтух включают острые и хро нические гепатиты, цирроз печени, токсические вещества (хлороформ, четырёххлористый углерод, парацетамол), массивное распространение в печени раковой опухоли, альвеолярный эхинококк и множественные абс цессы печени.

При вирусных гепатитах степень билирубинемии в определённой степе ни коррелирует с тяжестью заболевания. Так, при гепатите В при лёгкой форме заболевания содержание билирубина не превышает 90 мкмоль/л (5 мг%), при среднетяжёлой находится в пределах 90-170 мкмоль/л (5 10 мг%), при тяжёлой превышает 170 мкмоль/л (выше 10 мг%). При разви тии печёночной комы билирубин может повышаться до 300 мкмоль/л и бо лее. Следует иметь в виду, что степень повышения билирубина в крови не всегда зависит от тяжести патологического процесса, а может быть обусловле на темпами развития вирусного гепатита и печёночной недостаточности.

К неконъюгированным типам гипербилирубинемии относится целый ряд редко встречающихся синдромов.

Синдром Криглера-Найяра типа I (врождённая негемолитическая жел туха) связан с нарушением конъюгации билирубина. В основе синд рома лежит наследственный дефицит фермента уридиндифосфатглю куронилтрансферазы. При исследовании сыворотки крови выявляют высокую концентрацию общего билирубина (выше 42,75 мкмоль/л) за счёт непрямого (свободного). Болезнь обычно заканчивается летально в первые 15 мес, лишь в очень редких случаях она может проявляться в юношеском возрасте. Приём фенобарбитала неэффективен, а плаз маферез даёт лишь временный эффект. При фототерапии концентра 218 Глава цию билирубина в сыворотке крови удаётся снизить почти на 50%.

Основной метод лечения — трансплантация печени, которую необхо димо проводить в молодом возрасте, особенно если фототерапия не возможна. После пересадки органа обмён билирубина нормализуется, гипербилирубинемия исчезает, прогноз улучшается.

Синдром Криглера-Найяра типа II — редкое наследственное заболе вание, обусловленное менее серьёзным дефектом в системе конъюги рования билирубина. Характеризуется более доброкачественным тече нием по сравнению с типом I. Концентрация билирубина в сыворотке крови не превышает 42,75 мкмоль/л, весь накапливающийся билиру бин относится к непрямому. Дифференцировать I и II типы синдрома Криглера-Найяра можно, оценив эффективность лечения фенобар биталом путём определения фракций билирубина в сыворотке крови и содержания жёлчных пигментов в жёлчи. При типе II (в отличие от типа I) концентрации общего и неконьюгированного билирубина в сыворотке крови снижаются, а содержание моно- и диглюкурони дов в жёлчи увеличивается. Следует отметить, что синдром Криглера Найяра типа II не всегда протекает доброкачественно, и в некоторых случаях концентрация общего билирубина в сыворотке крови может быть выше 450 мкмоль/л, что требует проведения фототерапии в соче тании с назначением фенобарбитала.

Болезнь Жильбера — заболевание, обусловленное снижением погло щения билирубина гепатоцитами. У таких больных снижена актив ность уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз. Болезнь Жильбера про является периодическим повышением в крови концентрации общего билирубина, редко превышающим 50 мкмоль/л (17-85 мкмоль/л);

эти повышения часто бывают связаны с физическим и эмоциональным напряжением и различными заболеваниями. При этом отсутствуют из менения других показателей функции печени, нет клинических при знаков печёночной патологии. Важное значение в диагностике этого синдрома имеют специальные диагностические тесты: проба с голо данием (повышение уровня билирубина на фоне голодания), проба с фенобарбиталом (приём фенобарбитала, индуцирующего коньюги рующие ферменты печени, вызывает снижение концентрации билиру бина в крови), с никотиновой кислотой (внутривенное введение ни котиновой кислоты, которая уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов и тем самым стимулирует гемолиз, приводит к повыше нию концентрации билирубина). В клинической практике в последние годы лёгкую гипербилирубинемию, обусловленную синдромом Жиль бера, выявляют довольно часто — у 2-5% обследованных лиц.

К паренхиматозному типу желтух (конъюгированная гипербилируби немия) относится синдром Дабина-Джонсона — хроническая идиопа тическая желтуха. В основе этого аутосомно-рецессивного синдрома лежит нарушение печёночной секреции конъюгированного (прямого) билирубина в жёлчь (дефект АТФ-зависимой транспортной систе мы канальцев). Заболевание может развиться у детей и у взрослых.

В сыворотке крови длительное время повышена концентрация общего и прямого билирубина. Активность щелочной фосфатазы и содержание жёлчных кислот сохраняются в пределах нормы. При синдроме Даби Биохимические исследования на-Джонсона нарушается секреция и других конъюгированных веществ (эстрогенов и индикаторных веществ). На этом основана диагности ка данного синдрома с применением красителя сульфобромфталеина (бромсульфалеиновая проба). Нарушение секреции конъюгированно го сульфобромфталеина приводит к тому, что он снова возвращается в плазму крови, в которой наблюдается вторичное повышение его кон центрации (через 120 мин после начала пробы концентрация сульфоб ромфталеина в сыворотке выше, чем через 45 мин).

Синдром Ротора — форма хронической семейной гипербилирубине мии с повышением неконьюгированной фракции билирубина. В осно ве синдрома лежит сочетанное нарушение механизмов глюкурониди рования и транспорта связанного билирубина через мембрану клетки.

При проведении бромсульфалеиновой пробы, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, вторичного повышения концентрации красителя в крови не происходит.

При обтурационной желтухе (конъюгированная гипербилирубинемия) нарушается выведение жёлчи вследствие закупорки общего жёлчного про тока камнем или опухолью, как осложнение гепатита, при первичном цир розе печени, при приёме ЛС, вызывающих холестаз. Нарастание давления в жёлчных капиллярах приводит к увеличению проницаемости или нару шению их целостности и попаданию билирубина в кровь. В связи с тем, что концентрация билирубина в жёлчи в 100 раз выше, чем в крови, и билиру бин коньюгированный, в крови резко повышается концентрация прямого (конъюгированного) билирубина. Несколько повышается концентрация и непрямого билирубина. Механическая желтуха обычно приводит к на иболее высокой концентрации билирубина в крови (до 800-1000 мкмоль/л).

В кале резко снижается содержание стеркобилиногена, полная обтурация жёлчного протока сопровождается полным отсутствием жёлчных пигмен тов в кале. Если концентрация коньюгированного (прямого) билирубина превышает почечный порог (13-30 мкмоль/л), то он выделяется с мочой.

В клинической практике определение концентрации билирубина в сыво ротке крови применяют для решения следующих задач.

Выявление увеличенного содержания билирубина в крови в тех случа ях, когда при осмотре больного желтуха не выявляется или наличие её вызывает сомнение. Желтушная окраска кожи появляется тогда, когда содержание билирубина в крови превышает 30-35 мкмоль/л.

Объективная оценка степени билирубинемии.

Дифференциальная диагностика различных видов желтух.

Оценка течения заболевания путём повторных исследований.

Содержание билирубина в крови может быть понижено при низком ге молизе, что наблюдают при постгеморрагических анемиях и алиментарной дистрофии. Уменьшение содержания билирубина диагностического значе ния не имеет.

Прямой билирубин в сыворотке крови Референтные величины содержания прямого билирубина в сыворотке крови — 0-0,2 мг/дл или 0-3,4 мкмоль/л.

Исследование обычно проводят в целях дифференциальной диагностики желтух. При паренхиматозной желтухе наступает деструкция печёночных 220 Глава клеток, нарушается экскреция прямого билирубина в жёлчные капилляры, и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значитель но увеличивается. Кроме того, снижается способность печёночных клеток синтезировать глюкурониды билирубина;

вследствие этого количество не прямого билирубина в крови также увеличивается.

При механической желтухе нарушено выделение жёлчи, что приводит к резкому увеличению содержания прямого билирубина в крови. Несколь ко повышается в крови и концентрация непрямого билирубина.

При гемолитической желтухе содержание прямого билирубина в крови не изменяется.

Непрямой билирубин в сыворотке Референтные величины содержания непрямого билирубина в сыворотке кро ви — 0,2-0,8 мг/дл или 3,4-13,7 мкмоль/л.

Исследование непрямого билирубина играет важнейшую роль в диагнос тике гемолитических анемий. В норме в крови 75% общего билирубина приходится на долю непрямого (свободного) билирубина и 25% на долю прямого (связанного) билирубина.

Содержание непрямого билирубина повышается при гемолитических анемиях, пернициозной анемии, при желтухе новорождённых, синдромах Жильбера, Криглера-Найяра, Ротора. Повышение концентрации непря мого билирубина при гемолитической анемии обусловлено интенсивным образованием его вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества глюкуронидов би лирубина. При перечисленных синдромах нарушена конъюгация непрямо го билирубина с глюкуроновой кислотой.

Патогенетическая классификация желтух Ниже приведена патогенетическая классификация желтух, которая поз воляет легко установить этиологию гипербилирубинемии.

Преимущественно непрямая гипербилирубинемия I. Избыточное образование билирубина.

А. Гемолиз (внутри- и внесосудистый).

Б. Неэффективный эритропоэз.

II. Сниженный захват билирубина в печени.

А. Длительное голодание.

Б. Сепсис.

III. Нарушение коньюгации билирубина.

А. Наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы - Синдром Жильбера (лёгкая недостаточность глюкуронилтранс феразы).

- Синдром Криглера-Найяра II типа (умеренная недостаточность глюкуронилтрансферазы).

- Синдром Криглера-Найяра I типа (отсутствие активности глюку ронилтрансферазы) Б. Физиологическая желтуха новорождённых (преходящая недостаточ ность глюкуронилтрансферазы;

повышенное образование непрямо го билирубина).

Биохимические исследования В. Приобретённая недостаточность глюкуронилтрансферазы.

- Приём некоторых препаратов (например, хлорамфеникола).

- Желтуха от материнского молока (угнетение активности глюку ронилтрансферазы прегнандиолом и жирными кислотами, содер жащимися в грудном молоке).

- Поражение паренхимы печени (гепатиты, цирроз).

Преимущественно прямая гипербилирубинемия I. Нарушение экскреции билирубина в жёлчь.

А. Наследственные нарушения.

- Синдром Дабина-Джонсона.

- Синдром Ротора.

- Доброкачественный рецидивирующий внутрипечёночный холе стаз.

- Холестаз беременных.

Б. Приобретённые нарушения.

- Поражение паренхимы печени (например, при вирусном или ле карственном гепатите, циррозе печени).

- Приём некоторых препаратов (пероральные контрацептивы, анд рогены, хлорпромазин).

- Алкогольное поражение печени.

- Сепсис.

- Послеоперационный период.

- Парентеральное питание.

- Билиарный цирроз печени (первичный или вторичный).

II. Обструкция внепечёночных жёлчных протоков.

А. Обтурация.

- Холедохолитиаз.

- Пороки развития жёлчных путей (стриктуры, атрезия, кисты жёлч ных протоков).

- Гельминтозы (клонорхоз и другие печёночные трематодозы, ас каридоз).

- Злокачественные новообразования (холангиокарцинома, рак фа терова соска).

- Гемобилия (травма, опухоли).

- Первичный склерозирующий холангит.

Б. Сдавление.

- Злокачественные новообразования (рак поджелудочной железы, лимфомы, лимфогранулематоз, метастазы в лимфатические узлы ворот печени).

- Воспаление (панкреатит).

Исследование ферментов и изоферментов Ферменты — специфические белки, выполняющие в организме роль биологических катализаторов. Ферменты содержатся во всех клетках ор ганизма, где их концентрация значительно выше, чем в плазме крови. На иболее часто в качестве объекта для исследования используют сыворотку 222 Глава крови, ферментный состав которой относительно постоянен. Нормальная активность ферментов в сыворотке крови отражает соотношение между биосинтезом и высвобождением ферментов (при обычном обновлении клеток), а также их клиренсом из кровотока. Повышение скорости об новления ферментов, повреждения клеток обычно приводят к повышению активности ферментов в сыворотке крови. В сыворотке крови выделяют три группы ферментов: клеточные, секреторные и экскреторные.

Клеточные ферменты в зависимости от локализации в тканях делят на две группы:

неспецифические ферменты, которые катализируют общие для всех тканей реакции обмена и находятся в большинстве органов и тканей;

органоспецифические или индикаторные ферменты, специфичные только для определённого типа тканей.

В сыворотке крови активность клеточных ферментов низка или вооб ще отсутствует. При патологических процессах активность ферментов этой группы в сыворотке крови зависит от скорости высвобождения из клеток, которая в свою очередь определяется скоростью и степенью их поврежде ния.

Секреторные ферменты (церулоплазмин, псевдохолинэстераза, липопро теиновая липаза) поступают непосредственно в плазму крови и выполняют в ней специфические функции. Эти ферменты синтезируются в печени и постоянно высвобождаются в плазму. Их активность в сыворотке крови выше, чем в клетках или тканях. В клинической практике они представ ляют интерес, когда их активность в сыворотке крови становится ниже нормы за счёт нарушения функции печени.

Экскреторные ферменты образуются органами пищеварительной систе мы (поджелудочной железой, слизистой оболочкой кишечника, печенью, эндотелием жёлчных путей). К ним относятся -амилаза, липаза, ще лочная фосфатаза и др. В норме их активность в сыворотке крови низка и постоянна. Однако при патологии, когда блокирован любой из обычных путей экскреции, активность этих ферментов в сыворотке крови значи тельно увеличивается.

Измеряемая активность ферментов может быть обусловлена наличием весьма близких по свойствам, но несколько отличающихся друг от друга молекулярных форм ферментов. Эти различные формы получили название изоферментов. Исследование изоферментов в клинической практике пред ставляет интерес, когда отдельные изоферменты образуются в разных тканях (например, в сердце и печени преобладают различные изоферменты ЛДГ).

Для количественной оценки активности ферментов Комиссия по фер ментам Международного биохимического союза рекомендовала стан дартную международную единицу (МЕ). За единицу активности любого фермента принимают то его количество, которое в оптимальных условиях катализирует превращение 1 мкмоль субстрата в 1 минуту (мкмоль/мин).

Об активности фермента судят по скорости катализируемой реакции при определённых температуре и рН среды, концентрации субстрата. Поэто му при определении активности ферментов необходимо строго соблюдать одни и те же условия.

Ферментативная реакция чувствительна к изменениям температур.

Обычно её принято проводить при температуре, лежащей в пределах Биохимические исследования 25-40 °C, однако при разной температуре оптимальные значения рН, кон центрации буфера, субстрата и других параметров различны. Максималь ную активность большинства ферментов в организме человека наблюдают при температуре приблизительно 37 °C. Поэтому в целях международной стандартизации измерения активности ферментов проводят при данной температуре. Ниже нормальные величины активности ферментов приведе ны для температуры 37 °C.

Исследование ферментов применяют в клинической практике для ре шения различных задач: установления диагноза, проведения дифферен циальной диагностики, оценки динамики течения болезни, определения эффективности терапии, степени выздоровления и прогноза заболевания.

Известно три типа изменений ферментов при патологии: гиперферменте мия — повышение активности ферментов по сравнению с нормой, гипо ферментемия — её снижение, дисферментемия — появление в крови фер ментов, в норме не обнаруживаемых.

Аспартат аминотрансфераза в сыворотке крови Референтные величины активности АСТ в сыворотке крови — 10-30 МЕ/л.

АСТ катализирует перенос аминогруппы с аспарагиновой кислоты (ами нокислота) на -кетоглутаровую кислоту (кетокислота). АСТ широко рас пространена в тканях человека (сердце, печень, скелетная мускулатура, почки, поджелудочная железа, легкие и др.). Существуют митохондриаль ный и цитоплазматический изоферменты АСТ. В норме сыворотка крови содержит только цитоплазматический (цитозольный) изофермент АСТ.

Повышение активности АСТ в крови наблюдают при целом ряде заболева ний, особенно при поражении органов и тканей, богатых данным ферментом.

Наиболее резкие изменения в активности АСТ возникают при поражении сердечной мышцы. Активность фермента у 93-98% больных ИМ повышена.

В клинической практике нашло широкое применение одновременное определение в крови активности АСТ и АЛТ;

оно несёт гораздо больше клинической информации о локализации и глубине поражения, активнос ти патологического процесса;

позволяет прогнозировать исход болезни.

При ИМ АСТ повышается в сыворотке через 6-8 ч, максимальной ак тивности она достигает через 24-36 ч и снижается до нормального уровня к 5-6-му дню. Расширение зоны ИМ приводит к появлению второго цик ла повышения активности. Степень повышения активности АСТ отражает массу миокарда, вовлечённого в патологический процесс. Иногда актив ность АСТ повышается ещё до появления электрокардиографических при знаков ИМ, а отсутствие снижения её уровня после 3-4-го дня заболевания прогностически неблагоприятно. При ИМ активность АСТ в крови может увеличиваться в 2-20 раз.

При стенокардии активность АСТ, как правило, остаётся в пределах нор мы. Однако ряд авторов указывает на повышение АСТ при тяжёлой форме коронарной недостаточности в первые 24 ч после приступа и нормализа цию на 2-й, реже 3-й день после приступа, а также при длительных при ступах пароксизмальной тахикардии.

АСТ повышается также при остром гепатите и других тяжёлых пораже ниях гепатоцитов. Умеренное увеличение наблюдают при механической желтухе, у больных с метастазами в печень и циррозом. Коэффициент де Рис. 4-4. Алгоритм принятия клинических решений при установлении этиологии поражения печени по значениям актив ности АСТ Глава Биохимические исследования Ритиса, то есть отношение АСТ/АЛТ, в норме равное 1,33, при заболева ниях печени ниже этой величины, а при заболеваниях сердца — выше.

Значения уровня активности АСТ (пороги для принятия клинических ре шений) при установлении клинического диагноза поражения печени пред ставлены на рис. 4-4. Ряд показателей представляет собой множители, на которые умножают значение верхнего референтного предела для АСТ.

Аланин аминотрансфераза в сыворотке крови Референтные величины активности АЛТ в сыворотке крови — 7-40 МЕ/л.

АЛТ катализирует перенос аминогруппы с аланина (аминокислота) на -кетоглутаровую кислоту (кетокислота). АЛТ содержится в скелетной мускулатуре, печени, сердце. В сердечной мышце её значительно меньше, чем АСТ. В меньших количествах АЛТ обнаружена также в поджелудочной железе, селезёнке, лёгких. Самых больших концентраций АЛТ достигает в печени.

Повышение активности аминотрансфераз (АСТ и АЛТ) в 1,5-5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривают как умеренную гипер ферментемию, в 6-10 раз — как гиперферментемию средней степени, бо лее чем в 10 раз — как высокую. Степень подъёма активности аминотранс фераз свидетельствует о выраженности цитолитического синдрома, но не указывает прямо на глубину нарушений собственно функции органа.

При ИМ повышение активности АЛТ в сыворотке крови выявляют в 50-70% случаев, чаще при обширных некрозах сердечной мышцы. Наибольшее увеличение активности АЛТ выявляют в острой фазе — в среднем 130-150% нормы, что заметно уступает таковому АСТ — в среднем 450-500% нормы.

При заболеваниях печени в первую очередь и наиболее значительно по сравнению с АСТ изменяется активность АЛТ. При остром гепатите, неза висимо от его этиологии, активность аминотрансфераз повышается у всех больных. Особенно изменяется активность АЛТ, содержащейся в цито плазме, вследствие её быстрого выхода из клетки и поступления в кровя ное русло, поэтому определение активности АЛТ — более чувствительный тест для ранней диагностики острого гепатита, чем АСТ. Период полу распада АЛТ приблизительно 50 ч. АСТ расположена преимущественно в митохондриях, период её полураспада — 20 ч, поэтому её активность повышается при более тяжёлых повреждениях гепатоцита. Активность АЛТ и АСТ повышается за 10-15 дней до появления желтухи при гепатите А, и за много недель при гепатите В (активность указанных ферментов повы шает одновременно, но АЛТ — в значительно большей степени). При ти пичном течении вирусного гепатита активность АЛТ достигает максимума на 2-3-й неделе заболевания. При благоприятном его течении активность АЛТ нормализуется через 30-40 сут, АСТ — через 25-35 сут. Повторное или прогрессирующее повышение активности аминотрансфераз свидетель ствует о новом некрозе или рецидиве болезни. Удлинение периода по вышенной активности аминотрансфераз часто является неблагоприятным признаком, так как может свидетельствовать о переходе острого процесса в хронический.

В острый период вирусного гепатита при всех формах, кроме тяжёлой, коэффициент де Ритиса колеблется от 0,55 до 0,65, при тяжёлом течении этот коэффициент составляет в среднем 0,83, что отражает более значитель 226 Глава ное повышение активности АСТ. В дифференциально-диагностическом отношении имеет некоторое значение то, что при алкогольных поражени ях печени, в противоположность вирусным, характерно преимущественное повышение активности АСТ (коэффициента де Ритиса — более 2).

Для хронических гепатитов характерна умеренная и средняя гиперфер ментемия.

При латентных формах цирроза печени повышения активности фер ментов, как правило, не наблюдают. При активных формах стойкий, хотя и незначительный подъём активности аминотрансфераз выявляют в 74 77% случаев.

Заслуживает внимания билирубин-аминотрансферазная диссоциация, то есть случаи выраженной гипербилирубинемии (преимущественно за счёт прямого билирубина) и низкой активности аминотрансфераз. Данную дис социацию наблюдают при подпечёночной желтухе со стабильной жёлч ной гипертензией, острой печёночной недостаточности. Активность АСТ и АЛТ, а также щелочной фосфатазы повышается при разрешении хрони ческой сердечной недостаточности (пик обычно на 3-4 сут).

Повышение активности АЛТ и АСТ может быть выявлено и у практичес ки здоровых носителей поверхностного антигена гепатита В, что указывает на наличие внешне бессимптомных активных процессов в печени.

Общая лактат дегидрогеназа в сыворотке крови Референтные величины активности общей ЛДГ в сыворотке крови — 208-378 МЕ/л.

ЛДГ — гликолитический цинксодержащий фермент, обратимо ката лизирующий окисление L-лактата в пировиноградную кислоту, широко распространён в организме человека. Наибольшая активность ЛДГ об наружена в почках, сердечной мышце, скелетной мускулатуре и печени.

ЛДГ содержится не только в сыворотке, но и в значительном количестве в эритроцитах, поэтому сыворотка для исследования должна быть без следов гемолиза. Большинство органов и тканей человека содержит пять изоферментов ЛДГ. Характер изоферментного спектра ЛДГ и тип обмена веществ в ткани коррелируют между собой. В тканях с преимуществен но аэробным обменом веществ (сердце, мозг, почки) преобладают изо ферменты ЛДГ1 и ЛДГ2. В тканях с выраженным анаэробным обменом веществ (печень, скелетная мускулатура) преобладают изоферменты ЛДГ и ЛДГ5. В сыворотке крови здорового человека постоянно обнаруживают все пять изоферментов ЛДГ. Прослеживается закономерность в отношении активности изоферментов ЛДГ: активность ЛДГ2>ЛДГ1>ЛДГ3>ЛДГ4>ЛДГ5.

Повреждение того или иного органа изменяет изоферментный спектр сы воротки крови, причём эти изменения обусловлены спецификой изофер ментного состава повреждённого органа.

Повышенную активность ЛДГ в физиологических условиях наблюдают у беременных, новорождённых, у лиц после интенсивных физических на грузок.

Повышение активности ЛДГ при ИМ отмечают спустя 8-10 ч после его начала. Спустя 48-72 ч достигается максимум активности (повышение обычно в 2-4 раза), она остаётся увеличенной в течение 10 сут. Эти сроки могут варьировать в зависимости от величины участка повреждённой мыш Биохимические исследования цы сердца. Увеличение активности общей ЛДГ у больных ИМ происходит за счёт резкого повышения ЛДГ1 и частично ЛДГ2. У больных стенокар дией повышения активности ЛДГ не наблюдают, что позволяет применять определение ЛДГ в пределах 2-3 сут после ангинозного приступа как высо конадёжный критерий отсутствия поражения сердечной мышцы.

Умеренное увеличение активности общей ЛДГ наблюдают у большин ства больных с острой коронарной недостаточностью (без ИМ), миокарди том, с хронической сердечной недостаточностью, с застойными явлениями в печени. У больных с сердечными аритмиями активность ЛДГ обычно в норме, но при применении электроимпульсной терапии иногда происхо дит её увеличение.

Источником увеличения активности ЛДГ может быть лёгочная ткань при эмболии и инфаркте лёгких. Сочетание нормальной активности АСТ, по вышенной активности ЛДГ и увеличения концентрации билирубина мо жет служить в качестве диагностической триады лёгочной эмболии и для дифференциации её от ИМ. При пневмониях активность фермента иногда может не повышаться.

При миопатиях (мышечные дистрофии, травматические повреждения мышц, воспалительные процессы, расстройства, связанные с эндокринны ми и метаболическими заболеваниями) наблюдают увеличение активности ЛДГ;

при нейрогенных заболеваниях мышц активность ЛДГ не повышается.

При остром вирусном гепатите активность ЛДГ в сыворотке крови уве личивается в первые дни желтушного периода;

при лёгкой и среднетяжё лой формах заболевания довольно быстро возвращается к нормальному уровню. Тяжёлые формы вирусного гепатита, и особенно развитие печё ночной недостаточности, сопровождаются выраженным и более длитель ным повышением ЛДГ.

При механической желтухе на первых стадиях закупорки жёлчных прото ков активность ЛДГ в норме, на более поздних стадиях наблюдают подъём активности ЛДГ вследствие вторичных повреждений печени.

При карциномах печени или метастазах рака в печень может иметь место подъём активности ЛДГ.

В стадии ремиссии при хроническом гепатите и циррозе печени актив ность ЛДГ в крови остаётся в пределах нормы или слегка повышена. При обострении процесса отмечают повышение активности фермента.

Повышение активности ЛДГ характерно для мегалобластической и ге молитической анемий, поэтому её определение используют для дифферен циальной диагностики болезни Жильбера (ЛДГ в норме) и хронической гемолитической анемии (ЛДГ повышена).

Активность ЛДГ повышается при острых и обострении хронических за болеваний почек;

при хронических почечных заболеваниях, ассоциирован ных с уремией, она может быть нормальной, но часто возрастает после гемодиализа, что обусловлено удалением ингибиторов фермента во время этой процедуры.

Щелочная фосфатаза в сыворотке крови Щелочная фосфатаза широко распространена в тканях человека, осо бенно в слизистой оболочке кишечника, остеобластах, стенках жёлчных протоков печени, плаценте и лактирующей молочной железе. Она катали 228 Глава зирует отщепление фосфорной кислоты от её органических соединений;

её название связано с тем, что оптимальная рН данного фермента составляет 8,6-10,1. Фермент расположен на клеточной мембране и принимает учас тие в транспорте фосфора. Референтные величины активности щелочной фосфатазы представлены в табл. 4-28. Для диагностических целей чаще всего проводят определение активности костной и печёночной форм ще лочной фосфатазы.

Таблица 4-28. Референтные величины активности щелочной фосфатазы в сыворотке (реакция с фенилфосфатом) Возраст Общая, МЕ/л Костная,% Новорождённые 35- 1 месяц 71-213 3 года 71-142 10 лет 106-213 Взрослые до 31 года 39-92 Взрослые старше 31 года 39-117 Костную щелочную фосфатазу продуцируют остеобласты — крупные од ноядерные клетки, лежащими на поверхности костного матрикса в мес тах интенсивного формирования кости. Видимо, благодаря внеклеточному расположению фермента в процессе кальцификации можно проследить прямую связь между заболеванием кости и активностью фермента в сыво ротке крови. У детей щелочная фосфатаза повышена до периода полового созревания. Увеличение активности щелочной фосфатазы сопровождает рахит любой этиологии, болезнь Педжета, костные изменения, связанные с гиперпаратиреозом. Быстро увеличивается активность фермента при ос теогенной саркоме, метастазах рака в кости, миеломной болезни, лимфо гранулематозе с поражением костей.

Активность печёночной формы фосфатазы наиболее часто повышается вследствие повреждения или деструкции гепатоцитов (печёночноклеточ ный механизм) или нарушения транспорта жёлчи (холестатический меха низм). Печёночноклеточный механизм повышения активности щелочной фосфатазы играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах, токсических и лекарственных повреждениях печени. Отток жёлчи наруша ется вследствие внепечёночной обструкции жёлчных протоков (например, камнем или при развитии послеоперационной стриктуры), сужения внутри печёночных протоков (например, при первичном склерозирующем холан гите), повреждения жёлчных протоков (например, при первичном билиар ном циррозе печени) или нарушения транспорта жёлчи на уровне мелких жёлчных протоков (при применении ряда ЛС, например хлорпромазина).

В ряде случаев активность щелочной фосфатазы повышается вследствие одновременного действия обоих механизмов повреждения. Повышение активности щелочной фосфатазы при повреждении печени происходит вследствие высвобождения её из гепатоцитов. Активность щелочной фос фатазы при вирусном гепатите, в противоположность аминотрансферазам, остаётся нормальной или повышается незначительно. Увеличение актив ности щелочной фосфатазы выявляют и у желтушных больных с циррозом Биохимические исследования печени (в трети случаев). Приблизительно у половины больных инфекци онным мононуклеозом на первой неделе заболевания также отмечают по вышение активности щелочной фосфатазы. Значительное увеличение ак тивности щелочной фосфатазы наблюдают при холестазе. Внепечёночная закупорка жёлчных протоков сопровождается резким увеличением актив ности фермента. Повышение активности щелочной фосфатазы наблюдают у 90% больных первичным раком печени и при метастазах в печень. Резко возрастает её активность при отравлениях алкоголем на фоне алкоголиз ма. Она может повышаться при приёме ЛС, обладающих гепатотоксичес ким эффектом (тетрациклин, парацетамол, меркаптопурин, салицилаты и др.). Холестатическая желтуха и, соответственно, повышение активности щелочной фосфатазы возможны у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и прогестерон. По данным разных авторов, лишь приблизительно у 65% госпитализированных больных высо кая активность щелочной фосфатазы обусловлена заболеваниями печени.

Очень высокую активность фермента наблюдают у женщин с преэклам псией, что связано с повреждениями плаценты. Пониженная активность щелочной фосфатазы у беременных может свидетельствовать о недостаточ ности развития плаценты.

Помимо названных причин, повышение активности щелочной фосфа тазы выявляется при следующих заболеваниях и состояниях: повышенном метаболизме в костной ткани (при заживлении переломов), первичном и вторичном гиперпаратиреозе, остеомаляции, почечном рахите, цитомега ловирусной инфекции (ЦМВ-инфекции) у детей, сепсисе, язвенном коли те, регионарном илеите, кишечных бактериальных инфекциях, тиреоток сикозе. Это обусловлено тем, что щелочная фосфатаза вырабатывается не только в печени, но и в других органах — костях, кишечнике.

Значения активности щелочной фосфатазы (пороги для принятия кли нических решений) при установлении клинического диагноза поражения печени представлены на рис. 4-5 [Меньшиков В.В., 2002]. Ряд значений представляет собой множители, на которые умножают значение верхнего референтного предела для щелочной фосфатазы.

Снижение активности фермента отмечают при гипотиреозе, цинге, вы раженной анемии, квашиоркоре, гипофосфатемии.

-Глутамил транспептидаза в сыворотке крови Референтные величины активности -глутамил транспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови: у мужчин — 10,4-33,8 МЕ/л;

у женщин — 8,8-22 МЕ/л.

ГГТП — мембранный фермент, состоящий из гидрофильного и гидро фобного фрагментов, молекулярная масса которого колеблется от 90 000 до 120 000. В значительных концентрациях ГГТП обнаружена в печени, под желудочной железе, почках и предстательной железе (поэтому у мужчин активность ГГТП в сыворотке крови приблизительно на 50% выше, чем у женщин). В других клетках тканей ГГТП содержится в небольших количес твах (исключая кардиомиоциты и миоциты). Небольшая часть фермента находится в цитозоле, а большая часть связана с мембранами микросом и цитоплазматической мембраной клеток. В основном активность ГГТП высока на мембранах клеток, обладающих высокой секреторной или по глотительной способностью, таких как эпителиальные клетки желчевыво Рис. 4-5. Алгоритм для принятия клинических решений при установлении этиологии поражения печени по значениям активности щелочной фосфатазы Глава Биохимические исследования дящих путей, клетки проксимальных канальцев почки, ацинарная ткань поджелудочной железы и её протоки, щёточная каёмка клеток кишечника.

ГГТП легко образует комплексы с ЛПВП и ЛПНП, при этом ЛПВП свя зываются с ГГТП преимущественно в интактной печени, а ЛПНП — при печёночных желтухах. Время полужизни в сыворотке крови ГГТП, связан ной с ЛПВП, — 20 ч, а растворимой формы ГГТП — 9 ч.

Повышение активности ГГТП в сыворотке крови может быть обусловле но следующими причинами.

Усилением синтеза в результате активации ферментов, обеспечиваю щих этот процесс, алкоголем и ЛС.

Повреждением клеточных мембран под действием токсических аген тов, при ишемии и инфекционном поражении печени.

Освобождением фермента от связи с клеточными мембранами в ре зультате детергентного действия поверхностно-активных жёлчных кис лот при всех видах холестаза.

Изменение активности ГГТП в сыворотке крови имеет большое диагнос тическое значение при заболеваниях печени и гепатобилиарного тракта.

Этот фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, глутамат дегидрогеназа (ГлДГ) и т.д. Нор мальная активность этого фермента при костных заболеваниях позволяет установить источник повышения активности щелочной фосфатазы.

Особенно чувствительна ГГТП к влиянию на печень длительного по требления алкоголя. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность ГГТП в сыворотке крови коррелирует с количеством принимаемого алкоголя.

Тест особенно ценен для контроля лечения алкоголизма. Прекращение приёма алкоголя снижает активность фермента приблизительно на 50% в те чение 10 дней.

Определение активности ГГТП используют для установления гепатоток сичности;

она повышается в 90% случаев заболеваний печени. В большин стве случаев у таких больных в крови одновременно повышается актив ность и трансаминаз. Изолированное повышение активности ГГТП на блюдают у 6-20% больных с патологией гепатобилиарной системы. Повы шение активности ГГТП более чем в 3 раза вызывают антиконвульсанты, жировая дистрофия печени и сердечная недостаточность.

При острых гепатитах активность ГГТП повышается раньше, чем актив ность АСТ и АЛТ. На высоте заболевания активность ГГТП ниже (повы шена в 2-5 раз), чем активность аминотрансфераз, и нормализуется зна чительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТП для контроля за выздоровлением больного.

Наиболее высокую активность ГГТП (в 5-30 раз выше референтного интервала) наблюдают при внутри- и внепечёночном холестазе. Несколько меньшие значения активности фермента регистрируют при первичных опухо лях печени. При злокачественных опухолях другой локализации постепенное увеличение активности ГГТП указывает на наличие метастазов в печень. Ак тивность ГГТП может быть использована в качестве маркёра рака поджелу дочной и предстательной железы, так как отражает ремиссии и рецидивы.

Необходимо еще раз заметить, что ГГТП многозначна в диагностичес ком отношении. По крайней мере 5 процессов повышают её активность:

цитолиз, холестаз, интоксикация алкоголем, опухолевый рост в печени, 232 Глава лекарственная интоксикация. Этиологическое многообразие механизмов повышения ГГТП требует очень осторожной и тщательной оценки при чин гиперферментемии. Обнаружение высокой активности ГГТП застав ляет искать причину этого повышения. Как «отсеивающий» тест и метод контроля за течением известного патологического процесса, исследование ГГТП буквально незаменимо по клиническому значению.

Значительного увеличения активности ГГТП при ИМ не обнаружено, но она повышается при заболеваниях поджелудочной железы и, в частнос ти, при сахарном диабете. Повышение активности ГГТП отмечают и при инфекционном мононуклеозе.

Глутамат дегидрогеназа в сыворотке крови Референтные величины активности ГлДГ в сыворотке крови — менее 4 МЕ/л.

ГлДГ катализирует превращение глутаминовой кислоты в -кетоглута ровую и аммиак;

фермент сосредоточен в митохондриях клеток, преиму щественно в гепатоцитах. Он также обнаружен в незначительном количес тве в нервной ткани, скелетных мышцах, миокарде и молочной железе.

ГлДГ — один из органоспецифических ферментов, определяется в сыво ротке крови при заболеваниях печени. Поскольку фермент является ми тохондриальным, то степень повышения его активности отражает глубину цитолиза при заболеваниях печени, по её уровню можно судить о тяжести патологического процесса.

При вирусном гепатите активность ГлДГ повышается в крови в первые сутки желтушного периода. Степень её повышения зависит от тяжести ви русного гепатита, особенно высокие показатели отмечают при развитии печёночной недостаточности.

Высокую активность ГлДГ отмечают у больных первичным и метаста тическим раком печени. При обострении хронического персистирующе го гепатита повышение активности ГлДГ либо отсутствует, либо бывает незначительным. При выраженном обострении цирроза печени подъём активности ГлДГ бывает значительным, причём высокая активность фер мента рассматривается как неблагоприятный признак.

Резкий подъём активности ГлДГ наблюдают при острой закупорке об щего жёлчного протока. Алкогольная интоксикация также сопровождается значительным увеличением активности ГлДГ в крови.

Причины повышение активности ГлДГ И ГГТП во многом сходны, но есть и различия: высокую активность ГлДГ наблюдают при острых пораже ниях печени, а ГГТП — при длительных патологических процессах в ней.

Холинэстераза в сыворотке крови Референтные величины активности холинэстеразы в сыворотке крови — 5300-12900 МЕ/л.

В тканях человека присутствуют два различных фермента этого типа:

ацетилхолинэстераза («истинная» холинэстераза), локализующаяся пре имущественно в нервной ткани, скелетных мышцах и, в низкой концент рации, в эритроцитах;

и сывороточная, или псевдохолинэстераза, которая широко распространена, присутствует в печени, поджелудочной железе, секретируется печенью в кровь. Сывороточная холинэстераза — фермент, катализирующий реакцию гидролиза ацетилхолина.

Биохимические исследования Определение активности холинэстеразы в сыворотке представляет на ибольший клинический интерес для диагностики отравлений фосфорор ганическими отравляющими веществами и инсектицидами, а также как показатель состояния белково-синтетической функции печени и для обна ружения атипичных вариантов фермента (дибукаин-резистентная форма).

Отравления фосфорорганическими веществами и инсектицидами сопро вождаются выраженным снижением активности холинэстеразы. Она резко снижается при тяжёлых хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе. Значительное снижение активности холинэстеразы наблюдают и при распространённых бластоматозных поражениях печени. В начальных стадиях обтурационной желтухи снижение активности холинэстеразы вы являют очень редко.

Резкое снижение активности холинэстеразы — типичное проявление нарушения белково-синтетической функции печени у больных вирусным гепатитом при развитии острой печёночной недостаточности, при этом степень её снижения обратно пропорциональна тяжести заболевания. На иболее низкие показатели отмечают у больных за несколько дней до раз вития печёночной комы. Тем не менее длительный период полураспада сывороточной холинэстеразы (7-10 дней) снижает её возможности в диа гностике острой печёночной недостаточности.

При ИМ резкое снижение активности холинэстеразы отмечают к концу первых суток заболевания, что обусловлено шоком, приводящим к тяжёло му повреждению печени.

В последнее время исследование этого фермента широко используют для контроля за применением релаксантов в хирургической практике. Кураре подобные вещества (суксаметония йодид и др.), применяемые в хирургии для расслабления мышц, обычно быстро разрушаются, преимущественно холинэстеразой сыворотки крови. Тяжёлые последствия применения этих средств (длительное апноэ, холинергический шок) возможны как при при обретённой недостаточности холинэстеразы (чаще при хронических забо леваниях печени), так и при врождённом её дефекте.

При нефротическом синдроме наблюдают повышение активности холин эстеразы, что связано с увеличением синтеза альбуминов печенью из-за быстрой потери мелкодисперсной фракции белков с мочой. Повышение активности холинэстеразы также иногда наблюдают при ожирении и экс судативной энтеропатии.

Небольшое повышение активности холинэстеразы иногда возможно при артериальной гипертензии, сахарном диабете, столбняке, хорее, маниа кально-депрессивном психозе, депрессивных неврозах, тревоге.

-Амилаза в сыворотке крови и моче Референтные величины активности -амилазы: в сыворотке крови — 25-220 МЕ/л;

в моче — 10-490 МЕ/л.

-Амилаза относится к группе гидролаз, катализирующих гидролиз по лисахаридов, включая крахмал и гликоген, до простых моно- и дисахари дов. Наиболее богаты амилазой поджелудочная и слюнные железы. Амила за секретируется в кровь главным образом из этих органов. Плазма крови человека содержит -амилазы двух типов: панкреатическую (Р-тип), выра 234 Глава батываемую поджелудочной железой, и слюнную (S-тип), продуцируемую слюнными железами.

В физиологических условиях активность данного фермента в сыворотке крови на 40% представлена панкреатической амилазой, на 60% — слюнной амилазой.

Определение активности -амилазы имеет важное значение в диагности ке заболеваний поджелудочной железы. Повышение активности -амилазы в сыворотке крови в 2 раза и более следует расценивать как симптом по ражения поджелудочной железы. Небольшая гиперамилаземия даёт осно вание заподозрить патологию поджелудочной железы, но иногда возможна при заболеваниях других органов.

С мочой выделяется в основном P-тип -амилазы, что считают одной из причин большей информативности амилазы мочи, чем сыворотки крови в плане оценки функционального состояния поджелудочной железы. По лагают, что 65% активности фермента в мочи обусловлено панкреатичес кой амилазой. Этим объясняется то обстоятельство, что при остром панк реатите именно она увеличивается в сыворотке крови (до 89%) и особенно в моче (до 92%), без изменений показателей амилазы слюнных желёз.

При остром панкреатите активность амилазы крови и мочи увеличивает ся в 10-30 раз. Гиперамилаземия наступает в начале заболевания (уже через 4-6 ч), достигает максимума через 12-24 ч, затем быстро снижается и при ходит к норме на 2-6-й день. Уровень повышения активности сывороточ ной амилазы не коррелирует с тяжестью панкреатита [Бэнкс П.А., 1982].

Активность амилазы в моче начинает повышаться через 6-10 ч после острого приступа панкреатита и возвращается к норме через 3 сут. В не которых случаях активность амилазы в моче имеет две волны повышения в течение 3 сут. Диагностическая чувствительность определения амилазы в сыворотке крови для острого панкреатита составляет 95%, специфич ность — 88% [Wallach J.M.D. et al., 1996].

Острые панкреатиты могут протекать без повышения активности ами лазы (в частности, при панкреонекрозе). В первые сутки от начала за болевания нормальный уровень активности амилазы мочи выявляют у 25% больных абортивным панкреатитом, у 20% — жировым, у 10% — ге моррагическим. Более точную информацию получают при исследовании активности амилазы в суточном объёме мочи. Важное, а в ряде случаев и решающее значение для распознавания рецидивирующей формы остро го панкреатита имеет повторное повышение активности амилазы крови и мочи во время повторяющихся рецидивов болевого синдрома. При раз личных формах острого панкреатита динамика повышения -амилазы в крови и моче носит различный характер. Так, для отёчного панкреати та характерна кратковременная амилаземия на 1-3-и сутки заболевания;

для жирового панкреонекроза — высокая и длительная амилаземия, а для геморрагического панкреонекроза — кратковременная гиперамилаземия на 3-и сутки заболевания. Патогенетически гиперамилаземия развивается в результате блокады отёчной интерстициальной тканью выводных прото ков поджелудочной железы и наиболее характерна для жирового панкрео некроза. При геморрагическом панкреонекрозе отмечают резкое повыше ние активности -амилазы в крови с последующим быстрым её снижени ем, что отражает прогрессирование некроза.

Биохимические исследования Гиперамилаземия и гиперамилазурия — важные, но не специфические для острого панкреатита признаки;

кроме того, повышение их активности может быть кратковременным. Для повышения информативности полу ченных результатов исследования полезно определение активности ами лазы крови и мочи сочетать с параллельным определением концентрации креатинина в моче и сыворотке крови. На основании этих данных рассчи тывают индекс амилазо-креатининового клиренса по следующей формуле [Богер М.М., 1984]: [(АМКрС)/(КрМАС)]100, где АМ — амилаза мочи;

АС — амилаза сыворотки крови;

КрМ — креатинин в моче;

КрС — кре атинин в сыворотке крови. В норме амилазо-креатининовый индекс не более 3, его повышение считают признаком панкреатита, так как при панкреатите повышается уровень истинно панкреатической амилазы, и её клиренс осуществляется на 80% быстрее клиренса амилазы слюны. Тем не менее установлено, что при остром панкреатите значительно увеличи вается клиренс и P-, и S-амилазы, что объясняют следующим образом.

У здоровых людей амилаза сыворотки вначале фильтруется в почечных клубочках, а затем реабсорбируется канальцевым эпителием. При остром панкреатите механизм канальцевой реабсорбции подавляется вследствие избыточной экскреции Р- и S-амилазы. Поскольку амилазная активность сыворотки при остром панкреатите обусловлена, в основном, Р-амилазой, то при повышении клиренса общей амилазы повышается клиренс Р-ами лазы. При остром панкреатите активность амилазы сыворотки и показатель амилазо-креатининового клиренса обычно повышены за счёт подавления почечного механизма канальцевой реабсорбции амилазы. При заболеваниях, протекающих под маской панкреатита, активность амилазы сыворотки мо жет увеличиваться, но показатель амилазо-креатининового клиренса остаётся нормальным, так как отсутствует канальцевый дефект. Очень важно для этого исследования проводить забор крови и мочи в одно и то же время.

При хроническом панкреатите активность амилазы в крови и моче повы шается (у 10-88% и 21-70% больных соответственно) в период обострения процесса и при возникновении препятствий к оттоку панкреатического сока (воспаление, отёк головки поджелудочной железы и сдавление про токов, рубцовый стеноз сосочка двенадцатиперстной кишки и др.). При склеротической форме панкреатита гиперамилаземия определяется также степенью нарушения проходимости протоков и функциональной способ ностью оставшейся части железы. Для повышения чувствительности ис следования активности амилазы крови и мочи при хроническом панкреа тите А.И. Хазанов (1997) рекомендует проводить их анализ в первые сутки пребывания в стационаре, затем не менее двух раз после инструменталь ных исследований (фиброгастродуоденоскопия, рентгенологическое иссле дование желудка и кишечника и др.), а также в момент усиления болей в животе. При этом чувствительность теста повышается от 40 до 75-85%.

При хронических панкреатитах с фиброзными изменениями поджелу дочной железы обострения, нередко выраженные и распространённые, со провождаются сравнительно небольшим подъёмом активности амилазы.

Вследствие нарушения функциональной способности поджелудочной железы гиперамилаземия нередко может отсутствовать при остром гной ном панкреатите (при обширных «тотальных» некрозах поджелудочной же лезы).

236 Глава При раке поджелудочной железы активность амилазы в крови и моче может повышаться, но нередко остаётся в пределах нормы или даже снижается.

Оценка результатов исследования активности амилазы в крови и моче за труднена тем, что фермент также содержится в слюнных железах, толстой кишке, скелетных мышцах, почках, лёгких, яичниках, маточных трубах, предстательной железе. Поэтому активность амилазы может быть повыше на при целом ряде заболеваний, имеющих сходную картину с острым пан креатитом: остром аппендиците, перитоните, перфоративной язве желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечной непроходимости, холецистите, тромбозе брыжеечных сосудов, а также при феохромоцитоме, диабетичес ком ацидозе, после операций по поводу пороков сердца, после резекции печени, приёма больших доз алкоголя, приёма сульфаниламидов, мор фина, тиазидных диуретиков, пероральных контрацептивов. Повышение амилазной активности при этих заболеваниях обусловлено целым рядом причин и носит в большинстве случаев реактивный характер. Вследствие значительных запасов амилазы в ацинарных клетках любое нарушение их целостности или малейшее затруднение оттока секрета поджелудочной железы может привести к значительному попаданию амилазы в кровь.

У больных перитонитом увеличение амилазной активности может отражать размножение образующих амилазу бактерий. Обычно активность -амила зы при перечисленных заболеваниях повышается в крови в 3-5 раз.

Снижение активности -амилазы в крови возможно при тиреотоксикозе, ИМ, некрозе поджелудочной железы.

Панкреатическая -амилаза в сыворотке крови и моче Референтные величины активности панкреатической -амилазы: в сыворотке крови — 30-55% общей амилазы (в среднем 43%) или 17-115 МЕ/л;

в моче — 60-70% общей амилазы (в среднем 65%).

В сыворотке крови обнаруживают до 3 изоферментов -амилазы, основ ные из них — Р- и S-типы, то есть панкреатическая и из слюнных желёз.

Панкреатическая амилаза лучше выводится с мочой, чем изофермент слюнных желёз. Увеличение активности слюнной амилазы отмечают при стоматитах, паркинсонизме, уменьшение — при психическом возбуждении или депрессии, при анацидном состоянии желудочной секреции.

Основная ценность определения Р-типа -амилазы заключается в том, что увеличение её активности высокоспецифично для заболеваний под желудочной железы. Панкреатическая -амилаза повышается при остром панкреатите. Активность общей амилазы в этом случае повышена за счёт панкреатической фракции. Диагностическая чувствительность панкреати ческой фракции амилазы в сыворотке крови для острого панкреатита со ставляет 92%, специфичность — 85% [Wallach J.M.D. et al., 1996].

Определение активности панкреатической фракции -амилазы особенно важно при хроническом панкреатите у больных с нормальным уровнем общей амилазы. У больных с хроническим панкреатитом панкреатичес кая амилаза составляет 75-80% общей амилазы крови. Повышение панк реатической амилазы указывает на обострение хронического панкреатита, а снижение — на экзокринную недостаточность поджелудочной железы при атрофии ацинарной ткани и фиброзе органа у больных, длительно страдающих данным заболеванием.

Биохимические исследования Активность панкреатической -амилазы, помимо диагностики острого панкреатита, определяют также после операции на органах брюшной по лости с целью ранней диагностики развития осложнения — послеопераци онного панкреатита. Панкреатическая -амилаза в моче повышается при остром панкреатите, причём составляет основную часть общей амилазы, так как выводится с мочой лучше, чем слюнная фракция.

Активность панкреатической фракции -амилазы в отличие от общей не повышается при паротите, диабетическом кетоацидозе, раке лёгкого, ост рых гинекологических заболеваниях. Вместе с тем тест может быть ложно положительным при других заболеваниях, не поражающих поджелудочную железу.

Липаза в сыворотке крови Референтные величины активности липазы в сыворотке крови — 0-190 МЕ/л.

Липаза — фермент, катализирующий расщепление глицеридов на глице рин и высшие жирные кислоты. Этот энзим в организме человека выраба тывается рядом органов и тканей, что позволяет различать липазу желудоч ного происхождения, поджелудочной железы, липазу лёгких, кишечника, лейкоцитов и др. Наиболее важна с клинической точки зрения липаза поджелудочной железы. Панкреатическая липаза играет главную роль в переваривании жиров. Поскольку основной источник липазы — под желудочная железа, при её заболеваниях происходит значительный вы брос фермента в циркулирующую кровь. Определение активности липазы в крови считают наиболее информативным критерием диагностики острого панкреатита. Существует ошибочное представление, что при остром пан креатите содержание липазы в крови увеличивается позже, чем амилазы, но остаётся повышенным более продолжительное время. На самом деле активность липазы увеличивается и снижается параллельно повышению и снижению активности амилазы, но нормализация её уровня происходит позже амилазы. Иногда активность липазы в крови повышается раньше, чем амилазы, и остаётся повышенной длительное время.

При остром панкреатите активность липазы в крови увеличивается в те чение нескольких часов после начала заболевания, достигая максимума (до 200 раз) через 12-24 ч, и остаётся повышенной в течение 10-12 дней.

Прогноз заболевания считают неблагоприятным, если активность липазы в крови повышается в 10 раз и более и не снижается до 3-кратного пре вышения нормы в течение ближайших нескольких дней. Диагностическая чувствительность липазы в сыворотке крови при остром панкреатите со ставляет 86%, специфичность — 99% [Wallach J.M.D. et al., 1996]. Одновре менное определение активности -амилазы (в крови и моче) и липазы — основа диагностики острого панкреатита. Повышение обоих или одного из ферментов выявляют у 98% больных с острым панкреатитом.

В отличие от амилазы, активность липазы не повышается при паротите, внематочной беременности, раке лёгких, аппендиците. Отёчная форма ост рого панкреатита, как правило, не сопровождается повышением активнос ти липазы;

жировой панкреонекроз характеризуется выраженным повы шением её активности, сохраняющимся до 2 нед;

а при геморрагическим панкреонекрозе она увеличивается (в среднем 3,5 раза) кратковременно на 3-5-е сутки заболевания. При гнойном панкреатите повышения активнос 238 Глава ти липазы в крови обычно не выявляют. Иногда повышение активности липазы обнаруживают у больных с раком поджелудочной железы, хрони ческим панкреатитом, при наличии кисты в поджелудочной железе.

Активность липазы сыворотки крови обладает высокой чувствительнос тью, особенно в отношении диагностики острого алкогольного панкреа тита, в то время как для больных с закупоркой желчевыводящих путей, большого дуоденального сосочка и панкреатических протоков характерна высокая активность амилазы. В связи с этим для установления этиологии острого пакреатита иногда подсчитывают липазо-амилазовый коэффици ент: отношение активности липазы к активности амилазы в сыворотке кро ви. Величина липазо-амилазового коэффициента выше 2 позволяет диа гностировать острый алкогольный панкреатит (чувствительность — 91%, специфичность — 76%). Только у пациентов с острым алкогольным панк реатитом коэффициент может быть выше 5.

Повышение активности липазы в крови может иметь место при инфарк те кишки, перитоните, жёлчной колике. Отмечено повышение активности липазы в крови при разрушении жировой ткани — переломах костей, ране ниях мягких тканей, после операций, при раке молочной железы.

Гиперлипаземия при уремии и ОПН является следствием застоя в под желудочной железе.

Панкреатическая эластаза-1 в кале Референтные величины содержания панкреатической эластазы-1 в кале — более 200 мкг/г кала.

Человеческая панкреатическая эластаза-1 относится к семейству кислых эластаз. Она присутствует в секрете поджелудочной железы и кале. Фер мент не разрушается при прохождении по кишечнику. Определение пан креатической эластазы-1 в кале — новый неинвазивный тест для оценки экзокринной функции поджелудочной железы. Скрининг эндокринной панкреатической недостаточности показан, когда подозревают наличие хронического панкреатита или кистозного фиброза, а также при длитель ном мониторинге уже выявленной недостаточности поджелудочной желе зы при хроническом панкреатите.

Для определения фермента кал собирают в течение 72 ч и анализируют в тот же день: при необходимости он может быть заморожен при -20 °C.

На результаты определения панкреатической эластазы-1 в кале не влияет проведение заместительной терапии препаратами ферментов поджелудоч ной железы. При недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы содержание панкреатической эластазы-1 в кале снижается. Спе цифичность теста при исследовании кала составляет 94%, чувствитель ность — 93% [Stein J. et al., 1996]. Снижение активности панкреатической эластазы-1 в кале выявляют у больных с хроническим панкреатитом, раком поджелудочной железы, сахарным диабетом типа 1 (менее 100 мкг/г у 30% больных) и 2 (менее 100 мкг/г у 12% больных), у детей с муковисцидозом, что отражает недостаточность экзокринной функции поджелудочной желе зы в данных группах пациентов [Rathmann W. et al., 2000].

Кислая фосфатаза в сыворотке крови Референтные величины активности кислой фосфатазы в сыворотке крови — 0-6,5 МЕ/л.

Биохимические исследования Кислая фосфатаза содержится почти во всех органах и тканях челове ка, в наибольших количествах — в клетках крови, предстательной железы, печени, почек, костей. Фермент обнаружен также в женском молоке. Ак тивность кислой фосфатазы в предстательной железе в 100 раз выше, чем в других тканях. У мужчин половину содержащейся в сыворотке крови кис лой фосфатазы вырабатывает предстательная железа, остальную часть — печень и разрушающиеся тромбоциты и эритроциты. У женщин фермент вырабатывает печень, эритроциты и тромбоциты. Кислая фосфатаза не является гомогенным ферментом. Большинство тканей содержит два или более изоферментов, отличающихся по своим свойствам.

Определение активности кислой фосфатазы в клинической практике обычно проводят для диагностики рака предстательной железы. Актив ность кислой фосфатазы повышается при раке предстательной железы да леко не всегда: только у 20-25% больных без метастазов и у 60% больных с метастазами [Vihko P. et al., 1985]. Степень увеличения активности кислой фосфатазы особенно высока у больных при наличии костных метастазов.

Определение активности кислой фосфатазы может быть использовано для дифференциальной диагностики метастазов рака предстательной желе зы в кости и заболеваний костной ткани, в частности остеодистрофий, при которых обычно повышена активность щелочной фосфатазы, в то время как при метастазах рака предстательной железы в кости повышается актив ность как щелочной, так и кислой фосфатаз.

Следует иметь в виду, что массаж предстательной железы, катетериза ция, цистоскопия, ректальные исследования повышают активность кислой фосфатазы, поэтому кровь на исследования следует забирать не ранее чем через 48 ч после перечисленных процедур.

Повышение активности кислой фосфатазы может иметь место при по вышенном разрушении тромбоцитов (тробоцитопения, тромбоэмболии и др.), гемолитической болезни, прогрессирующей болезни Педжета, мета статических поражениях костей, миеломной болезни (не всегда), болезни Гоше и Нимана-Пика, через 1-2 дня после операции на предстательной железе или после её биопсии.

Ангиотензин-превращающий фермент в сыворотке крови Референтные величины активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови — 8-52 МЕ/л.

АПФ представляет собой гликопротеид, который присутствует в основ ном в лёгких и в небольших количествах в щёточной каёмке эпителия проксимальных канальцев почек, эндотелии кровеносных сосудов и плаз ме крови. АПФ, с одной стороны катализирует превращение ангиотензи на I в один из наиболее мощных вазоконстрикторов — ангиотензин II, с другой стороны, гидролизует вазодилятатор брадикинин до неактивного пептида. ЛС — ингибиторы АПФ — с успехом применяют для снижения артериального давления у больных с артериальной гипертензией, а также для предупреждения развития почечной недостаточности у больных сахар ным диабетом, улучшения исходов у больных с ИМ.

Определение активности АПФ используют главным образом для диа гностики саркоидоза (иногда — для оценки эффективности ингибиторов 240 Глава АПФ). При активной лёгочной форме саркоидоза повышение АПФ выяв ляют у 85-90% пациентов (при неактивной форме — только у 11%). Чем значительнее повышение АПФ, тем больше распространённость и актив ность процесса. Для заболевания типичны лейкопения (у 31% больных), анемия (у 31%), эозинофилия (у 25%), гипергаммаглобулинемия (у 50%), гиперкальциемия (у 17%) и гиперкальциурия (у 30%).

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 15 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.