WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 15 |

«titul.qxp 19.10.2006 11:03 Page 1 Вступительное слово заместителя министра здравоохранения и социального развития РФ В.И. Стародубова..........................................vi Обращение президента ...»

-- [ Страница 12 ] --

Определение 17-ГПГ в крови играет ведущую роль в диагностике АГС, который сопровождается гиперпродукцией корой надпочечников гормонов одной группы и снижением секреции другой. В основе АГС лежит наслед ственная недостаточность различных ферментов, участвующих в биосин тезе стероидных гормонов. Различают несколько форм АГС, клинические проявления которых зависят от дефицита конкретного фермента: 21-гидро ксилазы, 11-гидроксилазы, 3-оксидегидрогеназы, Р450SCC (20,22-деспо лазы), 17-гидроксилазы. Общим для всех форм АГС является нарушение синтеза кортизола, регулирующего секрецию АКТГ по принципу механи зма обратной связи.

Таблица 9-8. Референтные величины концентрации 17-ГПГ в сыворотке крови Возраст 17-ГПГ, нмол/л Дети, пубертатный возраст:

Мальчики 0,1-2, Девочки 0,1-2, Женщины:

фолликулиновая фаза 0,4-2, лютеиновая фаза 1,0-8, постменопауза <2, Снижение содержания кортизола в крови способствует усиленному выделению передней долей гипофиза АКТГ, что ведёт к гиперфункции надпочечников, её гиперплазии и увеличению секреции стероидных пред шественников, из которых синтезируются андрогены. Повышенная кон центрация в крови андрогенов (в отличие от кортизола) не уменьшает выделение гипофизом АКТГ. В результате в коре надпочечников накапли вается избыточное количество 17-ГПГ, как из-за недостаточного его пре вращения в кортизол, так и вследствие усиленного образования.

Наиболее часто (80-95% всех случаев) обнаруживают недостаточность 21-гидроксилазы, необходимой для превращения 17-ГПГ в 11-дезокси кортизол и далее в кортизол. У каждого третьего больного с этим типом энзимного дефекта наблюдают грубые нарушения синтеза кортизола и не достаточный синтез альдостерона. Клинически это выражается в синдроме потери соли. Организм не способен удерживать натрий, в результате чего наступает потеря его с мочой, дегидратация, коллапс. Смерть больных де тей обычно наступает в первые недели жизни.

Важнейшую роль в диагностике АГС, обусловленного недостаточностью 21-гидроксилазы, играет определение 17-ГПГ, ДГЭАС и тестостерона в кро ви и экскреции 17-КС с мочой, которая может превышать норму в 5-10 раз и более. Концентрация 17-ГПГ в крови выше 24 нмоль/л подтверждает Гормональные исследования диагноз врождённой гиперплазии надпочечников. Если она составляет 9-24 нмоль/л, для дифференциальной диагностики синдрома поликистоз ных яичников и АГС показана проба с АКТГ. Следует помнить, что при неклассической форме недостаточности 21-гидроксилазы базальная кон центрация 17-ГПГ в крови может быть ниже 9 нмоль/л. В связи с этим при подозрении на АГС пробу с АКТГ проводят даже при низкой базаль ной концентрации 17-ГПГ. В норме через 60 мин концентрация 17-ГПГ обычно не достигает 12 нмоль/л, при классической форме АГС превышает 90 нмоль/л, при неклассической форме — 45 нмоль/л. У гетерозиготных носителей мутантного гена, кодирующего 21-гидроксилазу, концентрация 17-ГПГ в крови после стимуляции АКТГ повышается до 30 нмоль/л.

Одной из причин повышения образования 17-ГПГ могут быть опухоли коры надпочечников. Эффективный метод дифференциальной диагности ки — проба с дексаметазоном. Перед пробой у больного забирают кровь для определения 17-ГПГ, а за сутки перед пробой собирают суточную мочу для определения 17-КС. Взрослым назначают перорально 2 мг дексамета зона через каждые 6 ч после еды в течение 48 ч. После окончания приёма дексаметазона повторно берут кровь и собирают суточную мочу. При АГС проба положительная — концентрация 17-ГПГ в крови резко падает, а экс креция 17-КС с мочой снижается более чем на 50%. При опухолях (анд ростеромах, арренобластомах) проба отрицательная, содержание гормонов не снижается или уменьшается незначительно.

17-Кетостероиды в моче Референтные величины содержания 17-КС в моче:

дети младше 5 лет — 0-2 мг/сут, 15-16 лет — 3-13 мг/сут;

женщины 20-40 лет — 6-14 мг/сут.

мужчины 20-40 лет — 10-25 мг/сут.

После 40 лет происходит постоянное снижение выведения 17-КС.

17-КС мочи — метаболиты андрогенов, секретируемых сетчатой зоной коры надпочечников и половыми железами. Лишь незначительная часть 17-КС мочи происходит из предшественников ГК (приблизительно 10 15%). Определение 17-КС в моче необходимо для оценки общей функцио нальной активности коры надпочечников.

Снижение экскреции 17-КС с мочой часто (но не всегда) наблюдают при хронической недостаточности коры надпочечников;

увеличение содер жания 17-КС в суточной моче — при андростероме, болезни и синдроме Иценко-Кушинга и врождённой гиперплазии коры надпочечников.

Для диагностики врождённой гиперплазии коры надпочечников важ но выявление сочетания повышенных экскреции 17-КС и концентрации АКТГ в крови с низкой или находящейся на нижней границы концент рацией в крови кортизола и 17-ОКС в суточной моче. Роль 17-КС в диа гностике невелика, поскольку критерии оценки дексаметазоновых тестов разработаны только для 17-ОКС суточной мочи и кортизола крови. Дина мическое исследование 17-КС не может быть рекомендовано для оценки эффективности медикаментозного лечения болезни Иценко-Кушинга, так как многие препараты, используемые для этой цели, избирательно подав ляют синтез ГК, не влияя на величину секреции андрогенов.

552 Глава Кортикоэстромы — опухоли коры надпочечников, продуцирующие в большом количестве эстрогены, — вызывают синдром феминизации.

Эти очень редкие опухоли в большинстве случаев представлены карцинома ми, реже аденомами. В плазме крови и моче резко повышено содержание эстрогенов (эстрадиола), с мочой экскретируется большое количество 17-КС.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться со держание 17-КС в моче, представлены в табл. 9-9.

Таблица 9-9. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация 17-КС в моче Увеличение концентрации Снижение концентрации Синдром Иценко-Кушинга Болезнь Аддисона АГС Гипофункция гипофиза Андрогенпродуцирующие опухоли коры надпо- Повреждение паренхимы чечников печени Вирилизирующие опухоли коры надпочечников Гипопитуитаризм Опухоли яичек Гипотиреоз Синдром Штейна-Левенталя Нефроз Аденома и рак надпочечников Кахексия Синдром эктопической продукции АКТГ Применение резерпина, Применение анаболических стероидов, произ- бензодиазепинов, дексамета водных фенотиазина, пенициллина, производ- зона, эстрогенов, пероральных ных наперстянки, спиронолактона, корти- контрацептивов, ГК котропина, гонадотропинов, цефалоспоринов, тестостерона Функциональное состояние щитовидной железы Заболевания щитовидной железы по распространённости занимают второе место среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета.

Они развиваются в результате нарушений регуляции функции щитовид ной железы, изменений биосинтеза тиреоидных гормонов или их действия в тканях.

Для образования тиреоидных гормонов необходимы неорганический йод и аминокислота тирозин. Ежедневно 30-40% потребляемого с пищей йода концентрируется в щитовидной железе вместе с йодом, образующимся в результате периферического разрушения тиреоидных гормонов. Остатки йода выделяются с мочой. В организме он находится в виде неорганичес кого йода и в связанной с белком форме. При необходимости йод захва тывается щитовидной железой и окисляется в молекулярный йод, который соединяется со специфическим белком — тиреоглобулином. В свободной форме остаётся 1-2% йода. Йод концентрируется в щитовидной железе как в коллоиде фолликулов, так и в эпителиальных клетках. Протеолитическое расщепление тиреоглобулина приводит к освобождению T4 и T3, а также выделению йодированных аминокислот — моно- и дийодтирозина. T4 и T в крови обратимо связаны со специфическим белком — тироксинсвязыва Гормональные исследования ющим глобулином (ТСГ). Когда содержание тиреоидных гормонов повы шается, избыток связывается с другими белками — преальбумином и аль бумином. В крови создаётся равновесие между связанными и свободными гормонами. Связанные с белком T4 и T3 представляют своего рода депо гормонов, из которого они освобождаются по мере необходимости. Биоло гический эффект оказывают только свободные гормоны крови.

Функция щитовидной железы находится под контролем ТРГ, секретируе мого гипоталамусом. Секреция ТТГ стимулируется ТРГ (рис. 9-3), который, Рис. 9-3. Регуляция секреции гормонов щитовидной железы 554 Глава выделяясь клетками гипоталамуса, связывается с мембранными рецептора ми клеток гипофиза, активируя аденилатциклазу и вызывая пролиферацию железистых клеток аденогипофиза. Под влиянием ТТГ тиреоглобулин пе реходит в фолликулярные клетки щитовидной железы, затем гидролизуется протеолитическими ферментами с образованием T4 и T3. Изменение чув ствительности тиреотрофов аденогипофиза к стимулирующему действию ТРГ в зависимости от концентрации свободных тиреоидных гормонов в крови — основной механизм регуляции функции щитовидной железы.

Тиреоидные гормоны влияют на различные метаболические процессы в организме. Они повышают утилизацию углеводов, потенцируя действие инсулина, увеличивают поглощение глюкозы мышцами. В физиологиче ских количествах тиреоидные гормоны стимулируют белковый синтез, в том числе и синтез специфических ферментов;

повышают липолиз и окисле ние жирных кислот;

потенцируют действие некоторых гормонов.

Нарушение функции щитовидной железы приводит к развитию симпто мов, вызванных нарушением обмена.

Тиреотропный гормон в сыворотке крови Референтные величины концентрации ТТГ в сыворотке крови: новорождён ные — 1-39 мМЕ/л, взрослые — 0,4-4,2 мМЕ/л.

ТТГ — гликопротеин, выделяемый аденогипофизом. Действует главным образом на щитовидную железу, стимулируя синтез T4 и T3 и выделение их в кровь.

Для определения содержания ТТГ в сыворотке крови используют РИА, ИФА и иммунофемилюминесцентный анализ. Последний метод основан на применении моноклональных АТ к ТТГ и усилении хемилюминесцен ции, его чувствительность на два порядка превышает чувствительность РИА и на один порядок — ИФА. Современные диагностические наборы третьего поколения позволяют обнаруживать концентрации ТТГ менее 0,01 мМЕ/л, поэтому с их помощью удаётся чётко разграничивать гипер тиреоз (содержание ТТГ снижено) и эутиреоз (содержание ТТГ в норме).

Именно с определения уровня ТТГ следует начинать диагностику при по дозрении на отклонения в гормональной активности щитовидной железы.

При гипотиреозе концентрация ТТГ повышается. Диагноз подтверждают низкие концентрации свободного тироксина (сT4), T4, T3 в крови. В слу чаях субклинического лёгкого гипотиреоза, когда уровень сT4 и T4 в крови находится в пределах нормы, выявление повышенного содержания ТТГ приобретает решающее значение. Низкий уровень ТТГ при гипотиреозе свидетельствует о недостаточности гипофиза или гипоталамуса и исключает первичное нарушение функции щитовидной железы. Определение ТТГ име ет важное значение для мониторинга больных гипотиреозом, ежедневно получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Опре деляя концентрацию ТТГ, можно оптимизировать дозу принимаемого препарата.

При гипертиреозе синтез и секреция ТТГ подавлены. В результате пер вичный гипертиреоз (заболевания щитовидной железы) характеризуется повышенным содержанием тиреоидных гормонов (T4, T3) в крови и недо статком ТТГ.

Гормональные исследования Концентрация ТТГ повышается при тиреотропинсекретирующих опу холях гипофиза (в 90% случаев макроаденомы, размером более 10 мм).

Вместе с тем необходимо помнить, что длительно существующий гипо тиреоз может приводить к гиперплазии гипофиза с образованием псев доопухоли, поэтому всем пациентам, прежде чем проводить операцию на гипофизе, необходимо исследовать концентрацию сT4. Повышенные значения сT4 свидетельствуют в пользу аденомы гипофиза, низкие — о гипотиреозе.

Основные заболевания и состояния, при которых наиболее часто выяв ляют изменения концентрации ТТГ в крови, представлены в табл. 9-10.

Таблица 9-10. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ТТГ в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Первичная гипофункция щитовидной Первичная гиперфункция щитовидной железы железы Подострый тиреоидит Гипоталамо-гипофизарная Тиреоидит Хашимото недостаточность Опухоль гипофиза Опухоль гипофиза Эктопическая секреция при опухолях Травма гипофиза лёгкого, молочной железы Послеродовый некроз гипофиза Эндемический зоб Синдром Иценко-Кушинга Воспаление щитовидной железы Применение ацетилсалициловой Состояние после йодотерапии кислоты, гепарина, гормонов щитовидной железы, ГК Рак щитовидной железы Общий трийодтиронин в сыворотке крови Референтные величины концентрации T3 в сыворотке крови — 1,08 3,14 нмоль/л.

T3 образуется и синтезируется щитовидной железой, но основное ко личество T3 образуется вне щитовидной железы при дейодировании T4.

Приблизительно 99,5% T3, циркулирующего в крови, связано с белками.

Время полувыведения из крови составляет 24-36 ч. Активность T3 в 3-5 раз превышает активность T4.

Определение T3 весьма информативно при T3-тиреотоксикозе, так как в ряде случаев концентрация T4 существенно не изменяется (резко повы шена только концентрация T3).

При миеломе, продуцирующей большое количество IgG, а также при тяжёлых заболеваниях печени регистрируются ложноповышенные величи ны концентрации T3.

У пожилых людей, а также у больных с тяжёлыми соматическими заболе ваниями нередко наблюдают так называемый синдром низкого T3 — сниже ние его концентрации в сыворотке крови при нормальном содержании T4.

Синдром низкого T3 у данного контингента лиц не является признаком гипотиреоза.

Основные заболевания и состояния, при которых наиболее часто выяв ляют изменения концентрации T3 в крови, представлены в табл. 9-11.

556 Глава Таблица 9-11. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация T в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Тиреотоксикоз Послеоперационные состояния и тяжёлые Недостаток йода заболевания Состояние после лечения препара- Гипофункция щитовидной железы тами радиоактивного йода Острый и подострый тиреоидит Эндемический зоб Применение андрогенов, дексаметазона, Синдром Пендреда пропранолола, салицилатов, производных кумарина Применение эстрогенов, перораль ных контрацептивов, метадона, героина Общий тироксин в сыворотке крови T4 — основной гормон щитовидной железы. Его концентрация в крови превышает таковую T3 в 60 раз. Время полувыведения составляет 5-7 дней.

Референтные величины концентрации общего T4 в сыворотке крови пред ставлены в табл. 9-12.

Таблица 9-12. Референтные величины концентрации общего T4 в сыворотке крови Возраст T4, нмоль/л Новорождённые: 95- 0-5 дней 152- 11-15 дней 126- >15 дней 93- Дети:

1-5 лет 94- 5-10 лет 83- Взрослые 10-60 лет Мужчины 59- Женщины 71- >60 лет 65- У большей части больных при клинически выраженном гипертиреозе содержание T4 в крови повышено, а при гипотиреозе снижено. Вместе с тем в ряде случаев концентрация T4 в крови не отражает функциональное состояние щитовидной железы. К ним относятся состояния, при которых изменяется концентрация ТСГ. Например, концентрация T4 в крови может быть повышена при увеличении ТСГ. Последнее может быть обусловлено генетически детерминированным увеличением содержания ТСГ, а также беременностью, приёмом контрацептивов, содержащих производные эс традиола, терапией эстрогенами. В то же время концентрация T4 в кро ви может быть снижена за счёт уменьшения связывающей способности ТСГ. К этому приводят следующие патологические состояния: хроничес кие тяжёлые заболевания печени, нефротический синдром, генетически Гормональные исследования детерминированное снижение синтеза ТСГ. Терапия андрогенами также уменьшает связывающую способность ТСГ. В старческом возрасте у 20% людей с эутиреоидным состоянием концентрация в крови ТСГ снижается, что, в свою очередь, ведёт к уменьшению уровня T4.

Временное повышение концентрации общего T4 (псевдодисфункция щи товидной железы) наблюдают почти у 20% больных, поступающих в пси хиатрические клиники. Концентрация общего T4 может повышаться и при других заболеваниях, не связанных с изменением функции щитовидной железы. У таких пациентов T4 обычно нормализуется через несколько дней без лечения. В пользу псевдодисфункция щитовидной железы свидетель ствует сниженная концентрация общего T3 и нормальное содержание ТТГ.

Повышение концентраций общего T4 (и общего T3) без явлений тиреоток сикоза возможна при редком наследственном заболевании — генерализо ванной резистентности к тиреоидным гормонам. Несмотря на повышение концентраций T4, сT4, T3 и свободного трийодтиронина (сT3), у больных имеется эутиреоидное состояние, а у некоторых даже лёгкий гипотиреоз.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентра ция T4 в сыворотке крови, представлены в табл. 9-13.

Таблица 9-13. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация T в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Гипертиреоз Гипофункция щитовидной железы (микседема) Острый тиреоидит Повышенная потеря белка Беременность (почечный синдром) Ожирение Синдром Иценко-Кушинга Гепатит Значительный дефицит йода Применение эстрогенов (пероральных Физическая нагрузка контрацептивов), героина, тиреоидных препаратов Пангипопитуитаризм Потеря белка через ЖКТ Применение ГК, резерпина, сульфаниламидов, пенициллина, йодида калия, андрогенов Свободный трийодтиронин в сыворотке крови Референтные величины сT3 в сыворотке крови — 4-7,4 пмоль/л.

На сT3 приходится 0,3% его общего количества в крови. Фракция сT обеспечивает весь спектр метаболической активности. сT3 — продукт ме таболического превращения T4 вне щитовидной железы. Следует подчер кнуть, что дейодирование T4 с образованием T3 идет более интенсивно в переднем гипофизе, чем в периферических тканях. В связи с этим опреде ление уровня сT4 в сыворотке имеет большое значение в оценке состояния регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Содержание сT3 не зависит от концентрации ТСГ, поэтому его определение очень информа тивно для оценки тиреоидного статуса при изменении содержания ТСГ.

Определение концентрации сT3 оправдано при первичной диагности ке и длительном мониторинге больных с тиреотоксикозом, развившимся 558 Глава в йоддефицитной местности, при котором возможно подавление образова ния ТТГ при изолированной гиперпродукции только T3 и неизменённом уровне T4 (T3-токсикоз). В условиях лёгкого дефицита йода это состояние нередко наблюдают при диффузном токсическом зобе (до 25% случаев).

В случае гипертиреоза концентрация сT3 повышается, а при гипотиреозе снижается.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентра ция сT3 в сыворотке крови, представлены в табл. 9-14.

Таблица 9-14. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сT в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Тиреотоксикоз, недостаток йода Послеоперационные состояния и тяжёлые заболевания Состояние после лечения препаратами радиоактивного йода Гипофункция щитовидной железы Эндемический зоб Острый и подострый тиреоидит Синдром Пендреда Приём андрогенов, дексаметазона, пропранолола, салицилатов, производ Применение эстрогенов, пероральных ных кумарина контрацептивов, метадона, героина Свободный тироксин в сыворотке крови Референтные величины сT4 в сыворотке крови — 10-35 нмоль/л.

На сT4 приходится 0,03% от его общего количества в крови. При нор мальном функционировании щитовидной железы механизмы, осуществля ющие регуляцию её функции, работают таким образом, что содержание сT не зависит от концентрации ТСГ. Именно это обстоятельство позволяет использовать сT4 в качестве наиболее адекватного и прямого маркёра гор мональной функции щитовидной железы.

При гипертиреозе концентрация сT4 в крови повышается, а при гипоти реозе снижается. Повышение уровня сT4 регистрируют у больных, получа ющих заместительную терапию левотироксином натрия. Определение сT имеет преимущества для диагностики вторичного/третичного гипотиреоза, связанного с патологией на гипоталамо-гипофизарном уровне, когда кон центрация ТТГ вопреки ожидаемому снижению может быть в пределах нормы или даже парадоксально повышаться (за счёт аномалии структуры молекулы ТТГ).

Независимость концентрации сT4 от содержания ТСГ позволяет ис пользовать его в качестве надёжного диагностического параметра при всех состояниях, сопровождающихся изменением концентрации ТСГ. В связи с этим анализ сT4 незаменим при беременности, у женщин, принимающих пероральные контрацептивы или получающих эстрогены или андрогены, а также у лиц с наследственно обусловленным повышением или сниже нием концентрации ТСГ. ЛС (салицилаты, фенитоин), которые искажают результаты определения T4, не влияют на истинное содержание сT4. В ряде случаев тест сT4 необходимо дополнять другими маркёрами: T3, сT3, ТТГ.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентра ция сT4, представлены в табл. 9-15.

Гормональные исследования Таблица 9-15. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сT в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Гипертиреоз Гипофункция щитовидной железы (микседема) Острый тиреоидит Повышенная потеря белка (почечный синдром) Беременность Синдром Иценко-Кушинга Ожирение Приём андрогенов Гепатит Значительный дефицит йода Применение эстрогенов Физическая нагрузка (пероральных контрацептивов), Пангипопитуитаризм тиреоидных препаратов, Потеря белка через ЖКТ гепарина, производных имида Применение ГК, резерпина, сульфаниламидов, зола пенициллина, йодида калия Резекция щитовидной железы Рак щитовидной железы Передозировка тиреостатиками Тиреоглобулин в сыворотке крови Референтные величины концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови — 3-42 нг/мл (мкг/л).

Тиреоглобулин — предшественник гормонов щитовидной железы T3 и T4, используют в качестве маркёра новообразований в щитовидной железе, а у больных с удалённой щитовидной железой или подвергнувшихся лечению радиоактивным йодом, — для оценки эффективности проведённого лече ния. Рецидивы доброкачественных и злокачественных опухолей щитовид ной железы сопровождается повышением концентрации тиреоглобулина в крови у большинства больных. Концентрация тиреоглобулина повышена у больных с подострым тиреоидитом, а также у больных при рецидивах хронических неспецифических тиреоидитов.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентра ция тиреоглобулина, представлены в табл. 9-16.

Таблица 9-16. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ти реоглобулина в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Опухоли щитовидной железы Передозировка гормонов щитовидной железы Подострый тиреоидит Аденома щитовидной железы Гипертиреоз Метастазы рака щитовидной железы Эндемический зоб Недостаток йода Болезнь Грейвса Состояние после лечения радиоактивным йодом 560 Глава Тироксинсвязывающий глобулин в сыворотке крови Референтные величины концентрации ТСГ в сыворотке крови у взрослых — 13,6-27,2 мг/л;

при беременности (более 5 мес) — 56-102 мг/л. Способность ТСГ связывать T4 у взрослых — 100-250 мкг/л.

ТСГ связывает основную массу T3 (80%) (остальные 20% транспортиру ются альбумином и преальбумином — по 10%) и T4 (75%) [Гончаров Н.П., 1995]. 10% T4 связывает альбумин, 15% — преальбумин.

Тест на ТСГ полезен для дифференциальной диагностики изменений концентраций T3 и T4 при первичных заболеваниях щитовидной железы и в результате первичного изменения ТСГ.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентра ция ТСГ, представлены в табл. 9-17.

Таблица 9-17. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ТСГ в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Тяжёлые заболевания Инфекционный гепатит Хирургический стресс ОПП Недостаточность белкового питания Гипотиреоз Мальабсорбция различной этиологии Беременность Применение эстрогенов, фено- Энтеропатии с потерей белка тиазинов, пероральных контра- Нефротический синдром цептивов, метадона Активная акромегалия Гипофункция яичников Генетическая обусловленность Применение андрогенов, ГК в больших дозах, кортикотропина, фенитоина Кальцитонин в сыворотке крови Референтные величины концентрации кальцитонина в сыворотке крови — менее 150 пг/мл (нг/л).

Кальцитонин — пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот и продуцируемый клетками парафолликулярного эпителия (С-клетками) щитовидной железы. Период полураспада гормона составляет 5-8 мин.

В норме кальцитонин участвует в регуляции кальциевого обмена, являясь физиологическим антагонистом ПТГ. В остеоцитах он ингибирует фермен ты, разрушающие костную ткань, в клетках почечных канальцев кальци тонин вызывает повышенный клиренс и выделение Са2+, фосфатов, Mg2+, К+, Nа+ и тем самым способствует снижению концентрации Са2+ в кро ви. Синтез и высвобождение кальцитонина регулирует концентрация Са2+ в крови: её повышение стимулирует синтез и секрецию гормона, а сниже ние ингибирует эти процессы. Кроме того, секрецию кальцитонина стиму лируют гастрин и глюкагон.

В клинической практике определение кальцитонина необходимо для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, поскольку при этом заболевании его содержание в крови значительно возрастает, а также для Гормональные исследования комплексной оценки нарушений кальциевого обмена (совместно с ПТГ и ви тамином D3).

Определение кальцитонина имеет исключительное значение для диа гностики медуллярного рака щитовидной железы. Повышение базальной и стимулированной концентрации кальцитонина в сыворотке крови при проведении провокационного теста с пентагастрином — основной диа гностический критерий медуллярной карциномы щитовидной железы, ре зультаты исследования коррелируют со стадией заболевания и величиной опухоли. У 70% больных базальная концентрация кальцитонина находится в пределах 500-2000 пг/мл;

у 30% — в пределах нормы или незначительно превышает нормальные показатели. После введения пентагастрина кон центрация кальцитонина повышается почти у всех больных медуллярным раком щитовидной железы. Если базальный уровень исходно повышен, то при проведении теста с пентагастрином его концентрация повышается в крови в 10-20 раз. В случаях, если базальный уровень кальцитонина на ходится на нижних границах нормы или не определяется, а после стиму ляции пентагастрином значительно повышается, но не выходит за пределы нормы, следует заподозрить раннюю стадию медуллярного рака либо ги перплазию С-клеток щитовидной железы. У некоторых больных в качестве стимулятора следует использовать инфузионное введение препаратов каль ция, так как опухоли могут не реагировать на пентагастрин.

Стойкое повышение содержания кальцитонина в крови после удаления опухоли у больных с медуллярным раком щитовидной железы может ука зывать на нерадикальность операции или на наличие отдалённых метаста зов. Быстрый подъём уровня кальцитонина после операции свидетельству ет о рецидиве заболевания.

Повышение концентрации кальцитонина в крови возможно при незло качественных заболеваниях лёгких, остром панкреатите, гиперпаратирео зе, пернициозной анемии, болезни Педжета. Увеличение концентрации кальцитонина также наблюдают при злокачественных новообразованиях молочной железы, желудка (наиболее часто при синдроме Золлингера-Эл лисона), почек, печени.

Оценка гормонального статуса щитовидной железы Оценка гормонального статуса щитовидной железы позволяет выявить три её функциональных статуса: гиперфункция, гипофункция и эутире оидное состояние. Определение ТТГ совместно с сT4 — один из ведущих «стратегических» маркёров при оценке гормонального статуса щитовидной железы. Алгоритмы оценки результатов исследования отражены на рис. 9-4.

ТТГ считают наиболее чувствительным индикатором функции щитовид ной железы. Увеличение его содержания в сыворотке крови — маркёр первичного гипотиреоза, а снижение или полное отсутствие — наиболее существенный показатель первичного гипертиреоза. Определение сT4 яв ляется наиболее информативно у больных с подозрением на аномалии связывающих протеинов и позволяет оценивать истинное содержание T в организме. Совместное определение ТТГ и сT4 имеет важное значение для подбора адекватной терапии выявленных нарушений функции щитовид ной железы. Дозу препаратов тиреоидных гормонов, которые используются в лечении гипотиреоза, подбирают соответственно концентрации ТТГ в кро Рис. 9-4. Алгоритмы оценки результатов определения концентраций ТТГ и сT4 в сыворотке крови Глава Гормональные исследования ви (адекватное лечение сопровождается её нормализацией). Определение сT4 особенно важно для мониторинга терапии гипертиреоза, поскольку для восстановления функции гипофиза может потребоваться 4-6 мес. На этой стадии выздоровления концентрация ТТГ в крови может быть снижена, несмотря на то что содержание сT4 нормально или понижено и лечение гипертиреоза адекватно.

ГИПОТИРЕОЗ Гипотиреоз наблюдают сравнительно часто — приблизительно у 2-3% всего населения, он обусловлен уменьшением содержания в циркулирую щей крови одного или обоих гормонов щитовидной железы. Гипотиреоз может быть связан с первичным поражением непосредственно щитовид ной железы (первичный гипотиреоз), нарушением регуляции её функции гипоталамо-гипофизарной системой (третичный и вторичный гипотиреоз), а также вследствие нарушения транспорта, метаболизма и действия гор монов (периферический). В подавляющем большинстве случаев (90-95%) гипотиреоз обусловлен патологическим процессом в щитовидной железе, нарушающим продукцию гормонов (первичный гипотиреоз).

Определение сT4 и ТТГ в сыворотке крови — наилучшая комбинация тестов для диагностики гипотиреоза. При гипотиреозе базальный уровень ТТГ повышен вследствие первичного поражения щитовидной железы (пер вичный гипотиреоз) и понижен при первичной недостаточности гипофиза (вторичный, центральный гипотиреоз) или гипоталамуса (третичный, цен трально-гипоталамический гипотиреоз), при которых нарушения функции щитовидной железы вторичны.

Характерная особенность вторичного гипотиреоза — низкая концент рация в крови ТТГ на фоне сниженных концентраций сT4, T4, T3. При третичном гипотиреозе концентрации ТТГ, сT4, T4, T3 в крови также сни жены. Содержание в крови ТРГ при третичном гипотиреозе, в отличие от вторичного, снижено.

Повышение концентрации ТТГ на фоне нормального содержания гор монов щитовидной железы (сT3, сT4) в крови называют субклиническим гипотиреозом. Выделяют 3 степени (стадии) развития субклинического ги потиреоза.

I степень — минимальная тиреоидная недостаточность (субклиничес кий гипотиреоз, гипотиреоз с ТТГ на верхней границе нормы, ком пенсированный вариант субклинического гипотиреоза) — самая лёгкая форма, для которой характерны отсутствие симптомов у пациентов, концентрация ТТГ в пределах референтных величин (2-5 мМЕ/л) или несколько повышенная (но менее 6 мМЕ/л) и гиперэргическая реак ция ТТГ на стимуляцию ТРГ.

II степень подобна I, но повышение базальной концентрации ТТГ в крови прогрессирует (6-12 мМЕ/л);

вероятность клинической мани фестации гипотиреоза значительно возрастает.

III степень характеризуется значениями концентрации ТТГ в кро ви выше 12 мМЕ/л, появлением стёртой клинической картины ги потиреоза, которая прогрессирует параллельно гиперпродукции ТТГ, а также высоким риском развития явного гипотиреоза, как правило, в течение ближайших 10-20 лет.

564 Глава ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) Гипертиреоз развивается при избыточном образовании гормонов щито видной железы (T3 и T4). В настоящее время выделяют три формы тиреоток сикоза: диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, базедова болезнь), токсический узловой зоб и автономную аденому щитовидной железы.

При диффузном токсическом зобе у больных, не получавших антитирео идного лечения, в крови повышена концентрация T4, сT4, тиреоглобулина, снижена концентрация ТТГ. У этих больных тест с ТРГ отрицательный, что свидетельствует о резком угнетении тиреотропной функции и отсут ствии резервов ТТГ при этом заболевании.

При (много)узловом токсическом зобе T3-токсикоз наблюдают у 50% боль ных (при диффузном токсическом зобе — у 15%), поэтому в крови час то выявляют повышение концентрации T3. Одной из причин нарушения соотношения T4 и T3 в щитовидной железе может быть недостаток йода, ведущий к компенсаторному синтезу наиболее активного гормона. Другой причиной изолированного повышения уровня T3 может быть ускоренный переход T4 в T3 в периферических тканях. Почти у всех больных с выра женной клинической картиной заболевания выявляют повышение концен трации сT4 и снижение концентрации ТТГ.

ТИРЕОТРОПИНСЕКРЕТИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза развивается очень редко. Адено ма гипофиза секретирует избыточные количества ТТГ, который стимули рует щитовидную железу. В результате в крови повышается концентрация сT4, T4, T3 и развиваются симптомы гипертиреоза. Основные признаки тиреотропинсекретирующей опухоли гипофиза — резкое повышение кон центрации ТТГ в крови (в 50-100 раз и более по сравнению с нормой) и отсутствие реакции ТТГ на ТРГ.

ТИРЕОИДИТЫ Подострый тиреоидит де Кервена, или гранулематозный тиреоидит, — одна из наиболее распространённых форм заболевания. Этиологические факторы тиреоидита де Кервена включают вирусы кори, инфекционного паротита, аденовирусной инфекции, гриппа. Тиреоидит развивается через 3-6 нед после перенесённых вирусных инфекций.

В течении подострого тиреоидита выделяют 4 стадии.

Стадия I — тиреотоксическая: воспалительная деструкция фоллику лярных клеток щитовидной железы приводит к высвобождению избы точного количества T4 и T3 в кровь, что может вызвать тиреотоксикоз.

Стадия II — промежуточный период (1-2 нед) эутиреоза, наступает после выведения избыточного количества T4 из организма.

Стадия III — гипотиреоидная, развивается в тяжёлых случаях заболе вания.

Стадия IV — восстановительная (эутиреоидное состояние).

При подостром тиреодите концентрация в крови ТТГ в норме или сни жена, T4 и T3 — высокие или выше нормы, затем они нормализуются. Из менение уровня тиреоидных гормонов в крови при тиреоидите де Кервена зависит от стадии заболевания. Так, в I стадии (длительность 1-1,5 мес) наблюдается повышение концентрации сT4 (T4 и T3) в крови и нормальный Гормональные исследования или сниженный уровень ТТГ. Клинически наблюдают симптомы тирео токсикоза. Эти изменения обусловлены избыточным поступлением в кровь ранее синтезированных гормонов и тиреоглобулина, вследствие повышен ной проницаемости сосудов на фоне воспаления. Через 4-5 нед нарушение синтеза гормонов в воспалённой щитовидной железе ведёт к нормализации их содержания в крови, а затем и к понижению (3-4 мес заболевания).

Снижение образования T4 и T3 активирует выброс ТТГ гипофизом, его кон центрация в крови увеличивается и может быть повышенной 4-6 мес. При близительно к концу 10-го месяца с момента заболевания концентрации ТТГ, T4 и T3 в крови нормализуются. Содержание тиреоглобулина в крови повы шено в течение длительного времени. Заболевание склонно к рецидивам, что требует длительного контроля за функцией щитовидной железы. При разви тии рецидива концентрация тиреоглобулина в крови вновь повышается.

Хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) — заболе вание, обусловленное генетическим дефектом иммунокомпетентных кле ток (Т-супрессоров), приводящим к инфильтрации щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками. В результате этих процессов в щитовидной железе происходит образование АТ к тиреоглобу лину, тиреопероксидазе, рецепторам ТТГ. Взаимодействие АТ с Аг ведёт к появлению иммунных комплексов, выделению биологически активных ве ществ, что в конечном счёте вызывает деструктивные изменения в тирео цитах и ведёт к снижению функции щитовидной железы.

В процессе развития хронического аутоиммунного тиреоидита функция щитовидной железы претерпевает стадийные изменения с практически обязательным исходом в гипотиреоз. По мере прогрессирования недо статочности железы концентрации в крови T4, а затем и T3 снижаются, а содержание ТТГ постепенно нарастает. В дальнейшем развивается гипо тиреоз с характерными лабораторными проявлениями. У части больных аутоиммунным тиреоидитом в дебюте заболевания возможны признаки гипертиреоза (снижение концентрации ТТГ и увеличение сT4), что обус ловлено процессами деструкции ткани щитовидной железы.

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Папиллярная карцинома составляет 60% всех случаев рака щитовидной железы и поражает наиболее молодых людей (50% больных моложе 40 лет).

Новообразование состоит из цилиндрических клеток и имеет тенденцию к медленному росту.

Фолликулярная карцинома составляет 15-30% всех случаев рака щитовид ной железы, гистологически напоминает нормальную ткань щитовидной железы. Опухоль часто функционирует как нормальная ткань щитовидной железы, захватывая йод по ТТГ-зависимому типу. Фолликулярная карци нома более злокачественна, чем папиллярный рак, часто даёт метастазы в кости, лёгкие и печень.

Недифференцированная карцинома составляет 10% рака щитовидной же лезы, поражает больных старше 50 лет и чрезвычайно злокачественна. Ха рактерен быстрый рост опухоли с обширными метастазами, что приводит к смерти в течение нескольких месяцев.

В большинстве случаев рака щитовидной железы концентрация ТТГ и гор монов щитовидной железы (T4, T3) остаётся в пределах нормы. Однако при 566 Глава метастазах рака щитовидной железы, продуцирующих тиреоидные гормо ны, их содержание в крови может быть повышенным, а концентрация ТТГ сниженной, при этом развиваются клинические признаки гипертиреоза.

В крови повышена концентрация тиреоглобулина. При раке щитовидной железы существует прямая связь между концентрацией тиреоглобулина в крови и риском метастазирования (чем больше уровень тиреоглобулина, тем выше вероятность наличия метастазов).

После хирургического удаления опухоли щитовидной железы и лечения радиоактивным йодом больным с фолликулярным или папиллярным раком назначают пожизненное лечение высокими дозами левотироксина натрия для подавления секреции ТТГ. Задача супрессивной терапии — снижение концентрации ТТГ в крови до уровня менее 0,1 мМЕ/л. При наличии ме тастазов дозировку препарата не снижают, концентрация ТТГ должна ос таваться в пределах 0,01-0,1 мМЕ/л.

Определение концентрации тиреоглобулина в динамике позволяет оце нивать эффективность хирургического лечения опухолей щитовидной железы. Стойкое и неуклонное снижение тиреоглобулина в крови в пос леоперационный период свидетельствует о радикальности хирургическо го лечение. Временное снижение концентрации тиреоглобулина в крови в послеоперационный период и повышение концентрации в дальнейшем свидетельствует о нерадикальности удаления опухоли или наличии мета стазов. Определение концентрации тиреоглобулина в крови в послеопера ционный период необходимо проводить каждые 4-6 нед. Его исследование заменяет обычное радионуклидное сканирование у таких больных.

Медуллярная карцинома составляет 5-10% случаев рака щитовидной же лезы. Опухоль возникает из парафолликулярных клеток (С-клетки) секре тирующих кальцитонин.

При проведении провокационного теста с внутривенным введением кальция определяют повышение как базальной (выше 500 пг/мл), так и стимулированной концентрации кальцитонина в сыворотке крови. Про слеживается сильная корреляция между степенью повышения концентра ции кальцитонина в крови после введения кальция и размером опухоли.

Единственный метод лечения медуллярной карциномы — оперативное удаление всей щитовидной железы. Стойкое повышенное содержание кальцитонина в крови после удаления опухоли у больных с медуллярным раком щитовидной железы может указывать на нерадикальность опера ции или на наличие отдалённых метастазов. Снижение, а затем быстрый подъём уровня кальцитонина после операции свидетельствуют о рецидиве заболевания. После оперативного лечения кальцитонин необходимо ис следовать у всех пациентов не реже 1 раза в год, а также провести обсле дование родственников (включая детей от 2 лет) для ранней диагностики возможной семейной формы рака щитовидной железы.

Функциональное состояние гормональной регуляции репродуктивной системы Репродуктивная система состоит из определённых структур гипоталамуса и гипофиза, гонад, органов мишеней (маточные трубы, матка и др.). Эле менты репродуктивной системы связаны между собой информационными сигналами, позволяющими ей функционировать как единое целое.

Гормональные исследования Важнейшая роль в регуляции репродуктивной системы отводится гормо нам. Гормоны репродуктивной системы классифицируются по их хими ческому строению и месту секреции. Точное определение концентрации этих гормонов в биологических жидкостях человека имеет крайне важное значение для оценки функционального состояния гормональных систем регуляции репродуктивной системы и диагностики заболеваний, вызыва ющих их нарушения. Определение содержания гормонов широко исполь зуют для установления причин как женского, так и мужского бесплодия, при которых во многих случаях на первом месте стоит нарушение гормо нальной регуляции.

Классификация важнейших гормонов, регулирующих репродуктивную фун кции, по месту их синтеза Гипоталамус: ГРГ, ПРГ, ГРИГ, ПРИГ.

Гипофиз: ЛГ (лютропин), ФСГ (фоллитропин), пролактин.

Яичники: эстрогены, гестагены, андрогены, ингибин.

Плацента: эстрогены, гестагены, ХГ, пролактин.

Семенники: андрогены, ингибин.

Кора надпочечников: андрогены, эстрогены.

Гонадотропины Гонадотропины — ФСГ и ЛГ — гликопротеиды, секретируемые циа нофильными клетками передней доли гипофиза под действием ГРГ. Ор ганами-мишенями для них являются гонады. Регуляция секреции ФСГ и ЛГ осуществляется механизмом обратной отрицательной связи. У мужчин высокий уровень тестостерона в крови оказывает угнетающее действие на сек рецию ЛГ. Регуляция секреции гонадотропинов у женщин гораздо сложнее.

В течение менструального цикла у женщин концентрации гормонов в крови подвержены определённым ритмическим изменениям. Продолжи тельность менструального цикла составляет 28±4 дня, он подразделяется на следующие фазы.

Фолликулиновая (фолликулярная) фаза включает в себя все стадии со зревания фолликула.

Фаза овуляции.

Заключительная лютеиновая фаза, то есть стадия цикла, продолжаю щуюся от овуляции до момента децидуации эндометрия и таким обра зом отражающая полный период жизни жёлтого тела.

Началом менструального цикла считают первый день менструального кровотечения.

ФОЛЛИКУЛОСТИМУЛИРУЮЩИЙ ГОРМОН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ФСГ — пептидный гормон, выделяемый передней долей гипофиза.

У женщин ФСГ контролирует рост фолликулов до наступления их зре лости и готовности к овуляции. Синергическое взаимодействие ФСГ и ЛГ стимулирует синтез гранулёзными клетками эстрадиола. У мужчин ФСГ конт ролирует рост и функцию семенных канальцев, в особенности сперматогенез.

Содержание ФСГ в сыворотке крови в норме представлено в табл. 9-18.

Изменения концентрации ФСГ в течение нормального менструального цикла приведены на рис. 9-5. В начале цикла уровень ФСГ выше, чем в заключительных стадиях менструального цикла. Пик концентрации гормо на наблюдается в середине цикла, одновременно с овуляторным пиком ЛГ.

568 Глава После овуляции уровень ФСГ падает и вновь достигает значений, наблю даемых в ранних стадиях фолликулиновой фазы к концу цикла.

Таблица 9-18. Референтные величины концентрации ФСГ в сыворотке крови Возраст ФСГ, МЕд/л Дети младше 11 лет 0,3-6, Женщины:

фолликулиновая фаза 1,37- фаза овуляции 6,17-17, лютеиновая фаза 1,09-9, период менопаузы 19,3-100, Мужчины 1,42-15, Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться кон центрация ФСГ в крови, представлены в табл. 9-19.

Таблица 9-19. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ФСГ в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Семинома Первичная гипофункция гипофиза Менопауза, вызванная нарушением Применение эстрогенов, функции яичников прогестерона, фенотиазина Первичная гипофункция гонад Синдром Кляйнфелтера Синдром Шерешевского-Тернера Кастрация Эктопические опухоли Ранняя фаза гиперфункции гипофиза Применение кломифена, леводопа Рис. 9-5. Изменение концентрации ФСГ в крои в течение нормального менстру ального цикла.

Гормональные исследования ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩИЙ ГОРМОН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЛГ — пептидный гормон передней доли гипофиза. Мишени ЛГ у жен щин включают клетки яичника и жёлтое тело. ЛГ стимулирует овуляцию и активизирует в клетках яичников синтез эстрогенов и прогестерона.

Он активизирует синтез тестостерона в клетках Ляйдига семенников у мужчин. Референтные величины ЛГ в крови приведены в табл. 9-20.

Таблица 9-20. Референтные величины концентрации ЛГ в сыворотке крови Возраст ЛГ, МЕд/л Дети младше 11 лет 0,03-3, Женщины:

фолликулиновая фаза 1,68- фаза овуляции 21,9-56, лютеиновая фаза 0,61-16, период менопаузы 14,2-52, Мужчины 1,24-7, Изменения концентрации ЛГ в течение нормального менструального цикла отражены на рис. 9-6. В течение менструального цикла уровень ЛГ остаётся низким, за исключением его подъёма в середине цикла. Прибли зительно за 12 ч до возникновения пика ЛГ в середине цикла ему пред шествует преовуляторный пик эстрадиола, в то время как сама овуляция происходит приблизительно 12-20 ч спустя после достижения максималь ной концентрации ЛГ.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться кон центрация ЛГ в крови, представлены в табл. 9-21.

Рис. 9-6. Изменение концентрации ЛГ в крови в течение нормального менструаль ного цикла 570 Глава Таблица 9-21. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ЛГ в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Нарушение функции гипофиза или гипо Дисфункция гипофиза таламуса (гипопитуитаризм) Первичная гипофункция гонад Атрофия гонад у мужчин после воспале Аменорея ния яичек вследствие свинки, гонореи, Синдром Штейна-Левенталя бруцеллёза Применение кломифена, спироно Синдром галактореи-аменореи лактона Синдром Каллмана Невротическая анорексия Задержка роста и полового созревания Применение дигоксина, мегестрола, фено тиазинов, прогестерона, эстрогенов Пролактин в сыворотке крови Пролактин синтезируется в специализированных лактогенных клет ках передней доли гипофиза;

его синтез и освобождение находится под стимуляционно-ингибиторным влиянием гипоталамуса. Гормон секрети руется эпизодически. Кроме гипофиза, пролактин синтезируется дециду альной оболочкой (что объясняет наличие пролактина в амниотической жидкости) и эндометрием. В отличие от гонадотропинов, пролактин со стоит из единственной пептидной цепи, включающей 198 аминокислот ных остатков, и имеет молекулярную массу приблизительно 22 000-23 000.

Органом-мишенью для пролактина является молочная железа, развитие и дифференциация которой стимулируются этим гормоном. В период бере менности концентрация пролактина повышается под влиянием усиленного образования эстрогена и прогестерона. Стимулирующее воздействие про лактина на молочную железу приводит к послеродовой лактации.

Высокие концентрации пролактина оказывают ингибирующее действие на стероидогенез яичников, образование и секрецию гонадотропинов ги пофизом. У мужчин функция его не известна.

Пролактин появляется в сыворотке крови в трёх различных формах. Пре обладает биологически и иммунологически активная мономерная (малая) форма (приблизительно 80%), 5-20% присутствует в виде биологически неактивной димерной («большой») формы и 0,5-5% — в виде тетрамерной («очень большой») формы, имеющей низкую биологическую активность.

Референтные величины концентрации мономерной формы (биологически активной) пролактина в крови представлены в табл. 9-22.

Продукция и выделение пролактина лактотропными -клетками перед ней доли гипофиза находится под контролем целого ряда регуляторных центров гипоталамуса. Дофамин оказывает выраженный угнетающий эф фект на секрецию пролактина. Освобождение дофамина гипоталамусом находится под контролем nucleus dorsomedialis. Помимо дофамина, инги биторным воздействием на секрецию пролактина обладают норадреналин, ацетилхолин и -аминомасляная кислота. Производные ТРГ и триптофана, такие как серотонин и мелатонин, выполняют функцию ПРГ и оказывают Гормональные исследования стимулирующее влияние на секрецию пролактина. Концентрация пролак тина в крови увеличивается во время сна, физических упражнений, гипо гликемии, лактации, беременности, при стрессе (операции).

Таблица 9-22. Референтные величины концентрации пролактина в сыворотке крови Возраст Пролактин, мМЕ/л Дети до 10 лет 91- Женщины 61- беременность 12 нед 500- беременность 12-28 нед 2000- беременность 29-40 нед 4000- Мужчины 58- Гиперпролактинемия (у мужчин и женщин) — одна из главных причин нарушений фертильности. Исследование пролактина используют в кли нической практике при ановуляторных циклах, гиперпролактинемической аменорее и галакторее, гинекомастии и азооспермии. Пролактин определя ют также при подозрении на рак молочной железы и опухоли гипофиза.

При определении пролактина следует помнить, что выявленная концен трация зависит от времени взятия крови, так как секреция пролактина происходит эпизодически и подчиняется 24-часовому циклу. Выделение пролактина стимулируется грудным кормлением и стрессом. Кроме того, повышение концентраций пролактина в сыворотке крови вызывает ряд ЛС (например, бензодиазепины, фенотиазины), ТРГ и эстрогены. Секрецию пролактина подавляют производные дофамина (леводопа) и эрготамина.

В последнее время многие авторы сообщают о наличии макропролакти на в крови женщин с различными эндокринологическими заболеваниями или во время беременности. Так же описано, что имеет место различное соотношение сывороточного макропролактина («очень большого» — мо лекулярная масса более 160 000) и мономерного пролактина при анализе разными тест-системами. Целый ряд тест-систем суммарно определяют все варианты молекулы пролактина в широком диапазоне. Это обстоятельство может привести к получению различных результатов в зависимости от ис пользуемой тест-системы.

Пробы крови с повышенным уровнем пролактина могут содержать мак ропролактин (пролактин-IgG комплекс) и олигомерные формы гормона.

Пациентам с показателями пролактина выше референтных значений не обходимо проводить дифференциацию различных форм гормона. Макро пролактин или олигомеры пролактина определяют путём предварительной обработки пробы сыворотки крови 25% раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ-6000) и последующим анализом супернатанта на пролактин. Рас хождение показателей пролактина в обработанной и нативной пробах ука зывает на присутствие макропролактина и/или олигомеров пролактина.

Количество макропролактина и его олигомеров определяют путём расчёта отношения концентрации пролактина в исходной пробе и после ПЭГ-пре ципитации — [(концентрация пролактина после ПЭГ-преципитацииразве дение)/ концентрация пролактина в исходной пробе (перед ПЭГ-преципи тацией)]100%. Результат исследования оценивают следующим образом.

572 Глава Если отношение превышает 60% — проба в основном содержит моно мерный пролактин.

Значения 40-60% («серая зона») — проба содержит как мономерный пролактин, так и макропролактин и/или олигомеры пролактина. Сле дует сообщить клиницисту, что необходимо повторное исследование крови пациента (например, с помощью фильтрационной хроматогра фии в геле или другой тест-системы).

Отношение менее 40% указывает, что в пробе содержится макропро лактин и/или олигомеры пролактина. Результат следует сопоставить с клиническими данными.

До настоящего времени клиническое значение различных форм пролак тина остаётся не ясным.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться кон центрация пролактина в крови, представлены в табл. 9-23.

Таблица 9-23. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация про лактина в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Пролактинпродуцирующие опухоли гипофиза Хирургическое удаление Идиопатическая гиперлактинемия (у женщин — гипофиза нарушение менструаций и бесплодие;

у мужчин — Рентгенотерапия импотенция) Лечение бромокриптином Гипофункция щитовидной железы Применение T Почечная недостаточность Факторы, вызывающие Повреждение грудной клетки гипергликемию Травма, хирургическое вмешательство Опоясывающий лишай Применение производных фенотиазина, галопе ридола, имипрамина, метилдофы, больших доз эстрогенов, пероральных контрацептивов, аргинина, опиатов, постинсулиновая гипогликемия Половые стероидные гормоны По биологическому действию, а также последовательности и количеству углеродных атомов (18, 19, 21) в их молекулах половые стероиды делят на три основные группы.

С18 — эстрогены (основные представити — эстрадиол, эстрон, эстриол).

С19 — андрогены (основной представитель — тестостерон).

С21 — гестагены (основной представитель — прогестерон).

В женском организме наиболее важные половые стероиды образуются в яичниках и коре надпочечников, а во время беременности — в плаценте.

Основные половые стероиды мужского организма (андрогены) синтезиру ются в яичках и, в небольшом количестве, в коре надпочечников.

Все половые стероиды и гормоны коры надпочечников являются произ водными ХС. Стероиды липофильны, что обусловливает их низкую рас творимость в воде, поэтому в крови 95% стероидных гормонов находят ся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками.

С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам Гормональные исследования мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды обладают биологическим действием. Стероидсвязывающий глобулин (ССГ) специ фично связывает эстрадиол и андрогены с и высокой аффинностью, в то время как кортикостероидсвязывающий глобулин связывает прогестерон и ГК. Помимо своей транспортной функции, гормонсвязывающие белки защищают стероиды от метаболической инактивации по пути от секрети рующей железы к органу-мишени.

ЭСТРОГЕНЫ Наиболее активный из эстрогенов в организме человека — эстрадиол, далее следуют эстрон и эстриол. Эстрогены продуцируются главным об разом гранулёзными клетками яичника. Секреция эстрогенов усиливается в ответ на выход ФСГ из гипофиза. В гипоталамусе и гонадотрофах пе редней доли гипофиза возросший уровень эстрадиола в крови подавляет секрецию ГРГ и ФСГ, кроме этого, фолликулярные клетки продуцируют ингибин, который тормозит секрецию ФСГ.

Эстрадиол в сыворотке крови Эстрадиол — главный представитель эстрогенов, обладающий наивысшей биологической активностью. Эстрон образуется из эстрадиола фермента тивным путём и обладает менее выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецепторами клеток). В течение беременности эстрон может определяться в нарастающих концентрациях.

В этом случае гормон синтезируется из ДГЭАС, образующегося в коре над почечников плода. Таким образом, эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.

В женском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, в оболочке и гранулёзных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолли кула, в то время как гранулёзные клетки лютеинизируются и переключают ся на синтез прогестерона. При наступлении беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относится кора надпо чечников и периферическая жировая ткань, ввиду их способности арома тизировать андрогены. Определение концентрации эстрадиола необходимо для оценки функции яичников. Референтные величины концентрации эс традиола в сыворотке крови приведены в табл. 9-24.

Таблица 9-24. Референтные величины концентрации эстрадиола в сыворотке крови Возраст Эстрадиол, пг/мл Дети младше 11 лет < Женщины:

фолликулиновая фаза 20- фаза овуляции 150- лютеиновая фаза 30- период менопаузы < Мужчины 10- 574 Глава Рис. 9-7. Изменение концентрации эстрадиола в сыворотке крови в течение нор мального менструального цикла Достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено, обычно они образуются из тестостерона.

Органы-мишени эстрогенов у женщин включают матку, влагалище, вуль ву, фаллопиевы трубы и молочные железы. Эстрогены отвечают за разви тие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены вызывают закрытие эпи физарных точек роста.

Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструаль ного цикла отражены на рис. 9-7. Уровень эстрадиола остаётся низким в на чале и середине фолликулиновой фазы менструального цикла. За 3-5 дней до возникновения пика ЛГ уровень эстрадиола начинает расти и дости гает максимальных значений приблизительно за 12 ч до пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч пос ле пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься (двуфазная прогрессия). Максимальная концентрация достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу цикла концентрация гормона вновь падает по мере атрезии жёлтого тела.

Низкая концентрация эстрадиола в крови характерна для заболеваний гипоталамуса или гипофиза;

высокую концентрацию наблюдают при эс трогенсекретирующих опухолях или фолликулярных кистах яичников, в таких случаях избыток эстрадиола подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, приводя к ановуляции. Основные заболевания и состояния, при кото рых может изменяться концентрация эстрадиола в крови, представлены в табл. 9-25.

Гормональные исследования Таблица 9-25. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация эстрадиола в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Гинекомастия Синдром Тернера Маточные кровотечения в период менопаузы Первичный и вторичный гипогонадизм Эстрогенопродуцирующие опухоли Цирроз печени Феминизация у детей Применение гонадотропинов, кломифена, эстрогенов ГЕСТАГЕНЫ Гестагены (прогестациональные стероиды) продуцируются в яичниках, яич ках, в коре надпочечников, а во время беременности — в плаценте. Действие гестагенов направлено на осуществление нормальной репродуктивной функции организма. Основной представитель этой группы гормонов — прогестерон.

Прогестерон в сыворотке крови Прогестерон способствует пролиферации слизистой оболочки матки, об легчает имплантацию оплодотворённого яйца. Прогестерон синтезируется жёлтым телом, а во время беременности главным его источником стано вится плацента. Измерение концентрации прогестерона в крови проводят с целью подтверждения или исключения овуляции во время менструально го цикла. Референтные величины концентрации прогестерона в сыворотке крови представлены в табл. 9-26.

Таблица 9-26. Референтные величины концентрации прогестерона в сыворотке крови Возраст Прогестерон, нмоль/л Женщины:

фолликулиновая фаза 0,5-2, фаза овуляции 3,1-7, лютеиновая фаза 6,4-79, период менопаузы 0,06-1, Беременность:

9-16 нед 32,6-139, 16-18 нед 62,0-262, 28-30 нед 206,7-728, предродовой период 485,8- Мужчины 0,4-3, Главный орган-мишень прогестерона — матка. Гормон вызывает сек реторную трансформацию пролиферативно утолщённого эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Более того, прогестерон несёт на себе важную контрольную функцию в системе гонадотропины-гонадные стероиды и вызывает сти муляцию теплового центра. Это вызывает повышение температуры тела на 0,5 °C в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.

576 Глава Рис. 9-8. Изменение концентрации прогестерона в сыворотке крови в течение нормального менструального цикла Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менстру ального цикла представлены на рис. 9-8. До момента окончания пика ЛГ концентрация прогестерона остаётся крайне низкой. Тем не менее одно временно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается небольшой, но зна чимый подъём концентрации прогестерона, с последующим снижением.

Параллельно с эстрадиолом уровень прогестерона начинает снова подни маться во вторую половину цикла. Это означает, что лютеинизация завер шена. К концу цикла концентрация прогестерона снова падает и достигает значений первой, фолликулиновой фазы, в которой воздействие жёлтого тела практически отсутствует. Это резкое падение концентрации прогесте рона вызывает менструальное кровотечение.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменять ся концентрация прогестерона в сыворотке крови, представлены в табл. 9-27.

Таблица 9-27. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация про гестерона в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Беременность Угроза выкидыша Опухоли надпочечника и яичек Синдром галактореи-аменореи Применение прогестерона и его аналогов Применение ампициллина, дино Липидоклеточная опухоль яичника проста, эстрадиола, пероральных контрацептивов Текалютеиновая киста Пузырный занос Хорионэпителиома яичника Гормональные исследования АНДРОГЕНЫ Главные представители андрогенов в женском организме — тестостерон, андростендион и ДГЭАС. Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на раз мер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонадотропинов в передней доле гипофиза.

В организме мужчин главные представители андрогенов — тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Большая часть тестостерона в сыворотке крови связана с ССГ (приблизительно 60%). Доля свободного тестостерона со ставляет 1-3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — прибли зительно 40%. В органы-мишени (простата, семенные пузырьки и кожа) может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Достигнув органа-мишени и проникнув внутрь клеток, тес тостерон при помощи 5-редуктазы превращается в ДГТ (основное ко личество образуется в предстательной железе), и только после этого ДГТ оказывает свой биологический эффект. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов осуществляется напрямую. Ги перандрогенемия у женщин ведёт к вирилизации и нарушениям фертиль ности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия.

Тестостерон в сыворотке крови Тестостерон — андрогенный гормон, ответственный за вторичные поло вые признаки у мужчин. Важнейший источник тестостерона — клетки Ляй дига семенников. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желёз, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц. За счёт непосредственного воздействия на костный мозг, а также путём активации синтеза эритро поэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также не обходим для поддержания либидо и потенции. Синтез тестостерона конт ролируется ЛГ передней доли гипофиза. У мужчин это главный андроген, обусловливающий достижение половой зрелости. Концентрация гормона в крови увеличивается после физической нагрузки. Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 9-28.

У взрослых здоровых мужчин пик концентрации тестостерона приходит ся на утреннее время и снижается к вечеру не менее чем на 25%. После 50 лет отмечается прогрессирующее снижение содержания тестостерона в крови.

Концентрация тестостерона в сыворотке крови повышается при идиопа тическом преждевременном половом созревании и гиперплазии коры над почечников у мальчиков, опухолях коры надпочечников, экстрагонадных опухолях у мужчин, при заболеваниях трофобласта у беременных, аррено бластомах.

Снижение концентрации тестостерона в крови отмечают при синдроме Дауна, замедленном половом созревании. Основные заболевания и состо яния у мужчин и женщин, при которых может изменяться концентрация тестостерона в крови, представлены в табл. 9-29.

578 Глава Таблица 9-28. Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови Тестостерон Возраст Пол нг/дл нмоль/л Новорождённые Мужской 75-400 2,6-13, Женский 20-64 0,69-2, Препубертатный возраст:

1-5 мес Мужской 1-177 0,03-6, Женский 1-5 0,03-0, 6-11 мес Мужской 2-7 0,07-0, Женский 2-5 0,07-0, 1-5 лет Мужской 2-25 0,07-0, Женский 2-10 0,07-0, 6-9 лет Мужской 3-30 0,10-1, Женский 2-20 0,07-0, Пубертатный возраст:

1 возрастная группа Мужской 2-23 0,07-0, Женский 2-10 0,07-0, 2 возрастная группа Мужской 5-70 0,17-2, Женский 5-30 0,17-1, 3 возрастная группа Мужской 15-280 0,52-9, Женский 10-30 0,35-1, 4 возрастная группа Мужской 105-545 3,64-18, Женский 15-40 0,52-1, 5 возрастная группа Мужской 265-800 9,19-27, Женский 10-40 0,35-1, Взрослые Мужской 280-1100 8,72-38, Женский 15-70 0,52-2, Беременные В 3-4 раза выше обычной концентрации Постменопауза 8-35 0,28-1, Таблица 9-29. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация тестостерона в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Мужчины с кариотипом XYY Уремия Синдром Штейна-Левенталя Миотоническая дистрофия Синдром феминизирующих яичек Печёночная недостаточность Преждевременное половое созревание маль- Синдром Кляйнфелтера чиков Крипторхизм Вирилизирующая лютеома Первичный и вторичный гипо Опухоли коры надпочечников гонадизм Экстрагонадные опухоли у мужчин, аррено- Синдром Каллмана бластома Гормональные исследования Окончание табл. 9- Применение барбитуратов, кломифена, Применение андрогенов, декса эстрогенов, гонадотропина, пероральных метазона, диэтилстильбэстрола, контрацептивов дигоксина, этанола, галотана, спиронолактона, фенотиазинов Идиопатический гирсутизм Свободный тестостерон в сыворотке крови Приблизительно 2% циркулирующего в крови тестостерона находится в свободном состоянии. Только свободный тестостерон способен прони кать в клетку, связываться с внутриклеточными рецепторами, проникать в ядро и изменять генную транскрипцию (то есть в конечном итоге реали зовывать свои биологические эффекты). Референтные величины концент рации тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 9-30.

Таблица 9-30. Референтные величины концентрации свободного тестостерона в сы воротке крови Свободный тестостерон Возраст Пол пг/мл Пмоль/л Новорождённые Мужской 1,5-31 5,2-107, Женский 0,5-2,5 1,7-8, 1-3 мес Мужской 3,3-8 11,5-62, Женский 0,1-1,3 0,3-4, 3-5 мес Мужской 0,7-14 2,4-48, Женский 0,3-1,1 1,0-3, 5-7 мес Мужской 0,4-4,8 1,4-16, Женский 0,2-0,6 0,7-2, Дети:

6-9 лет Мужской 0,1-3,2 0,3-11, Женский 0,1-0,9 0,3-3, 10-11 лет Мужской 0,6-5,7 2,1-9, Женский 1,0-5,2 3,5- 12-14 лет Мужской 1,4-156 4,9- Женский 1,0-5,2 3,5- 15-17 лет Мужской 80-159 278- Женский 1-5,2 3,5- Взрослые Мужской 50-210 174- Женский 1,0-8,5 3,5-29, 580 Глава Свободный тестостерон независим от концентрации ССГ. Поэтому опре деление свободного тестостерона показано в тех ситуациях, когда содержа ние ССГ может повышаться (гипертиреоз, гиперэстрогения, беременность, приём пероральных контрацептивов или противоэпилептических препара тов) или снижаться (гипотиреоз, ожирение).

Дигидротестостерон в сыворотке крови В большинстве андрогенчувствительных тканей тестостерон превращает ся под действием 5-редуктазы в ДГТ, более активную форму андрогена.

Тестостерон и ДГТ в клетке связываются с одним и тем же рецептором, но аффинность тестостерона к рецептору существенно ниже, чем у ДГТ.

Только ДГТ оказывает влияние на предстательную железу, кости черепа и рост волос. ДГТ метаболизируется в 3-андростендиол-глюкуронид. Ре ферентные величины концентрации ДГТ в сыворотке крови приведены в табл. 9-31.

Таблица 9-31. Референтные величины концентрации ДГТ в сыворотке крови ДГТ Возраст Пол нг/дл нмоль/л Новорождённые Мужской 5-60 0,17-2, Женский <2-15 <0,07-0, Препубертатный возраст (1-10 лет) <3 <0, Половое созревание (стадии Таннера) 1 Мужской <3 <0, Женский <3 <0, 2 Мужской 3-17 0,1-0, Женский 5-12 0,17-0, 3 Мужской 8-33 0,27-1, Женский 7-19 0,24-0, 4 Мужской 22-52 0,76-1, Женский 4-13 0,14-0, 5 Мужской 24-65 0,83-2, Женский 3-18 0,10-0, Взрослые Мужской 30-85 1,03-2, Женский 4-22 0,14-0, Андрогены играют центральную роль в развитии предстательной железы и вспомогательную в формировании её доброкачественной гиперплазии (у лиц, кастрированных до полного развития предстательной железы при половом созревании, доброкачественная гиперплазия никогда не разви вается). Установлено, что когда тестостерон попадает в клетки предста тельной железы, он подвергается метаболическим превращениям. Более 95% тестостерона в предстательной железе метаболизируется ферментом 5-редуктазой в ДГТ, который, взаимодействуя с андрогенными рецеп торами, стимулирует синтез специфических белков (факторов роста). Эти факторы роста вызывают пролиферацию клеток предстательной железы и Гормональные исследования одновременно замедляют гибель более старых клеток. В норме уровень тестостерона и образование ДГТ поддерживают постоянный баланс между гибелью старых и образованием новых клеток. Если образуется избыток ДГТ, то это приводит к увеличению уровня факторов роста и неуправ ляемому росту предстательной железы — доброкачественной гиперплазии.

О важной роли мужских половых гормонов в развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы свидетельствуют данные, указываю щие на то, что употребление значительного количества алкоголя приводит к снижению концентрации тестостерона в крови, повышению его клирен са и сочетается с уменьшением частоты простатэктомий по поводу данного заболевания. В настоящее время доказана важная роль ДГТ в развитии и прогрессировании доброкачественной гиперплазии предстательной же лезы, поэтому направленное снижение его концентрации в крови имеет терапевтическую значимость.

Концентрация ДГТ в сыворотке крови тесно связана с концентрацией тестостерона. Отношение ДГТ/тестостерон снижено в период беременности.

Концентрация ДГТ в крови снижена при недостаточности 5-редуктазы и гипогонадизме. Повышение концентрации ДГТ характерно для гирсутиз ма (этот показатель не используют для оценки течения гирсутизма, так как концентрации ДГТ в сыворотке крови не отражают его внутриклеточного содержания).

Cтероидсвязывающий глобулин в сыворотке крови Референтные величины концентрации ССГ в сыворотке крови: муж чины — 14,9-103 нмоль/л (1-12 мг/л);

женщины — 18,6-117 нмоль/л (3-15 мг/л), при беременности — 30-120 мг/л.

ССГ — белок, связывающий и транспортирующий тестостерон и эстра диол. Связанные с белком гормоны биологически не активны. Помимо своей транспортной функции, ССГ защищает тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации по пути от секретирующей их железы к ор гану-мишени, и образует своего рода депо гормонов в организме. ССГ — кислый гликопротеид с молекулярной массой 45 000. Нарушение синтеза ССГ приводит к нарушению доставки гормонов к органам-мишеням и вы полнению их физиологических функций. Концентрацию ССГ в сыворотке крови повышают эстрогены, пероральные контрацептивы, снижают —ан дрогены, T4, СТГ.

Гормоны и белки плаценты -ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И МОЧЕ Референтные величины -ХГ в сыворотке крови у взрослых — до 5 МЕд/л;

в моче при беременности на сроке 6 нед — 13 000 МЕд/сут, 8 нед — 30 МЕд/сут, 12-14 нед — 105 000 МЕд/сут, 16 нед — 46 000 МЕд/сут, более 16 нед — 5000-20 000 МЕд/сут.

-ХГ — гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Поддерживает активность и существование жёл того тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обна ружение в сыворотке или моче служит методом ранней диагностики бере менности и патологии её развития. В онкологии используют для контроля 582 Глава лечения трофобластических и герминогенных опухолей (см. «Исследова ние онкомаркёров» в главе 7).

Концентрация -ХГ в крови и его выделение с мочой повышаются уже на 8-й день после оплодотворения. В повседневной практике рекоменду ется оценивать динамику изменения концентрации -ХГ. На начальных этапах физиологической беременности концентрация -ХГ в плазме крови возрастает в 2 раза каждые 1,98 дня;

повышение уровня ХГ менее чем на 66% за 48 ч в 85% наблюдений свидетельствует в пользу эктопической бе ременности или самопроизвольного выкидыша. Повышенная концентра ция -ХГ в крови при отсутствии ультразвуковых признаков беременности (как в матке, так и вне её) служат показанием к диагностической лапаро скопии. Вместе с тем следует иметь в виду, что при прервавшейся трубной беременности концентрация -ХГ в крови быстро приходит к норме. Более чем у 95% женщин с эктопической беременностью результат определения -ХГ положительный. Только у очень небольшой части женщин с внема точной беременностью при скрининговом обследовании результат теста отрицателен, хотя при количественном анализе у них всё-таки выявляют повышение концентрации -ХГ.

Трудности в постановке диагноза возникают в тех случаях, когда данные объективного обследования не позволяют установить наличие беремен ности, а при ультразвуковом исследовании невозможно точно определить локализацию беременности. В таких случаях необходимо определить ко личественную концентрацию -ХГ в сыворотке крови. Если уровень -ХГ достигает 5000-6000 МЕд/мл, то при ультразвуковом исследовании мало го таза необходимо искать внутриматочную беременность. В большинс тве случаев у женщин с внематочной беременностью концентрация -ХГ в сыворотке крови не превышает 3000 МЕд/мл. Высокое содержание -ХГ в крови или моче с большой вероятностью указывает на маточную бере менность.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться кон центрация -ХГ в сыворотке крови, представлены в табл. 9-32.

Таблица 9-32. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация -ХГ в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Беременность Снижение концентрации отно Мониторинг герминогенных опухолей (хо- сительно фазы беременности свидетельствует о:

рионэпителиома) внематочной беременности;

Пузырный занос повреждении плаценты во время Пороки развития нервного канала плода, беременности;

синдром Дауна у плода угрожающем выкидыше Трофобластическая опухоль Тератома яичка Многоплодная беременность Менопауза Эндокринные нарушения Семинома Гормональные исследования НЕСВЯЗАННЫЙ (СВОБОДНЫЙ) ЭСТРИОЛ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ Эстриол — основной эстроген, синтезируемый плацентой в период бе ременности. Несвязанный эстриол проходит через плаценту и попадает в кровяное русло беременной, где он быстро превращается в глюкуро нидные и сульфатные производные, что облегчает процесс его экскреции.

Время полужизни эстриола в крови беременной составляет всего 20- мин. В связи с этим его определение — удобный и быстрый способ оцен ки текущего состояния плода. Концентрация эстриола в крови постоянно растёт на протяжении беременности и особенно быстро в её последнюю треть (28-40 нед). Содержание свободного эстриола в сыворотке крови на различных сроках беременности в норме представлено в табл. 9-33.

Таблица 9-33. Концентрация свободного эстриола в сыворотке крови беременных Срок беременности, нед Эстриол, нг/мл 28-30 3,2- 30-32 3,6- 32-34 4,6- 34-36 5,1- 36-38 7,2- 38-40 7,8- Внезапное снижение продукции эстриола приводит к быстрому падению концентрации его несвязанной фракции в сыворотке крови. Определение несвязанного эстриола имеет ряд преимуществ перед определением его об щей фракции в сыворотке или моче, поскольку она не зависит от наличия заболеваний почек или печени и от применения различных антибиотиков.

Концентрация несвязанного эстриола более точно отражает вероятный ис ход беременности у больных сахарным диабетом.

Концентрацию эстриола в жидкостях организма обычно измеряют с це лью определения состояния плода, в частности у беременных с высокой степенью риска преждевременных родов или гибели плода. В связи с тем, что диапазоны нормальной концентрации несвязанного эстриола в сы воротке крови очень широки, однократного исследования недостаточно.

Необходимо постоянно следить за данным показателем, чтобы установить тенденцию его изменений в каждом конкретном случае. Постоянно пони женная концентрация или её внезапное и продолжительное снижение в те чение последней трети беременности обычно свидетельствует о патологии плода (в том числе о его внутриутробной гибели).

Основные состояния, при которых изменяется концентрация свободного эстриола в сыворотке крови, приведены в табл. 9-34.

Таблица 9-34. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сво бодного эстриола в сыворотке крови Увеличение концентрации Снижение концентрации Резкое увеличение при вероятно- При патологии беременности (выражен сти преждевременных родов ные пороки развития ЦНС у плода, 584 Глава Окончание табл. 9- врождённые пороки сердца, синдром Дауна, задержка роста плода, резус-конф ликт, анемия плода, пиелонефрит, недо статочность питания, гемоглобинопатии, гипоплазия надпочечников плода, внут риутробная смерть плода). Применение пенициллина АССОЦИИРОВАННЫЙ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ ПРОТЕИН А В СЫВОРОТКЕ КРОВИ Ассоциированный с беременностью протеин А (pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A) был обнаружен в сыворотке крови беременных в 1974 г. [Lin T.M. et al.,1974]. Белок имеет молекулярную массу 820 000, тетрамерное строение, развитый углеводный компонент и выражен ное сродство к гепарину. Молекула PAPP-A имеет строение, идентичное 2-макроглобулину, который является ингибитором практически всех из вестных протеиназ.

При беременности, а также при некоторых злокачественных и воспали тельных заболеваниях, наблюдается увеличение биосинтеза PAPP-A, что проявляется повышением его концентрации в сыворотке крови. В течение беременности содержание PAPP-A в крови возрастает в тысячи раз и перед родами может превышать 200 мкг/мл. Концентрация PAPP-A в сыворот ке крови у первородящих и у женщин, имеющих в анамнезе три бере менности и более, снижена. Довольно часто при высокой концентрации PAPP-A масса плаценты также увеличена. Многоплодная беременность, как правило, сопровождается высоким содержанием PAPP-A в сыворотке крови. После родов наблюдается быстрое снижение уровня PAPP-A в те чение первых 2-3 дней, а затем его концентрация уменьшается в среднем в 2 раза каждые 3-4 дня.

При угрожающем выкидыше, сопровождающемся кровотечением (8-14-я недели беременности), и развитии внутриматочных гематом, объём кото рых не превышает 15 мл, концентрация PAPP-A в крови существенно не изменяется. У женщин с кровотечениями на 7-20-й неделе беременности низкую концентрацию PAPP-A в крови выявляют чаще, чем при нормаль но протекающей беременности. Кроме того, приблизительно у 10% жен щин, у которых беременность заканчивалась выкидышем, концентрации PAPP-A в сыворотке крови были повышенными.

Практически у всех женщин с низкой плацентацией отмечается менее выраженное увеличение концентраций PAPP-A в крови в течение всей бе ременности.

У женщин с нормально расположенной плацентой преждевременные роды и гипотрофия плода наиболее часто наблюдаются в тех случаях, ког да на 7-13-й неделе беременности имеет место низкий уровень PAPP-A в сыворотке крови.

В конце беременности концентрация PAPP-A в сыворотке крови, а также его суммарное содержание в плаценте у женщин, страдающих сахарным диабетом, значительно ниже, чем при нормально протекающей беремен Гормональные исследования ности. Снижение данных показателей перед родами зафиксировано также у беременных с артериальной гипертензией в анамнезе.

Повышение концентрации PAPP-A в сыворотке крови на срок беремен ности 34 нед выявляют у женщин с тяжёлыми формами позднего гестоза, что часто предшествует клиническим проявлениям преэклампсии, а также возможно при повышенном диастолическом давлении. Нередко высокое содержание PAPP-A в крови на сроке 34 нед выявляют у тех беременных, у которых в дальнейшем роды бывают преждевременными либо послеро довой период осложняется кровотечениями.

Изменение концентрации PAPP-A в сыворотке крови при патологичес ких вариантах течения беременности представлено в табл. 9-35.

Таблица 9-35. Изменение концентрации PAPP-A в сыворотке крови при патологи ческих вариантах течения беременности Вид патологии PAPP-A Выкидыш (I-II) Гипотрофия плода (I) Трисомия плода (I) Сахарный диабет (III) Хроническая гипертензия (III) Преэклампсия (III) Преждевременные роды (I);

(III) Послеродовые кровотечения (III) Первично низкая плацентация:

отсутствие осложнений (I-III) аномалии плода (I);

(II,III) гипотрофия плода (I);

(II-III);

поздний выкидыш (I);

(II);

преждевременные роды (III) Примечание: — повышение, — снижение. В скобках указан триместр бере менности.

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ ЛАКТОГЕН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ Референтные величины концентрации плацентарного лактогена: у муж чин и небеременных женщин в сыворотке крови отсутствует;

при беремен ности 5-38 нед — 0,5-11 мкг/мл (23-509 нмоль/л).

Плацентарный лактоген или плацентарный соматомаммотропин — гли копротеин с молекулярной массой приблизительно 19 000. Синтезируется синцитиотрофобластом с ранних сроков беременности, при этом содер жание его в крови при физиологически протекающей беременности уве личивается. Максимум концентрации плацентарного лактогена регистри руют на 36-37-й недели беременности, затем она стабилизируется, а перед родами снижается. Концентрация плацентарного лактогена весьма вариа бельна, индивидуальна и находится в прямой зависимости от массы плода и количества плацент (при многоплодии). Плацентарный лактоген посту пает в в организм беременной, где быстро метаболизируется (период по лураспада — от 11 до 30 мин). Короткий период полураспада, отсутствие 586 Глава суточного ритма секреции и наличие единственного источника его син теза позволяют использовать его как прямой показатель функционирова ния плаценты. Плацентарный лактоген практически не проникает к плоду, в околоплодных водах его уровень в 8-10 раз ниже, чем в крови беременной.

По своим свойствам он аналогичен гормону роста, но при беременности его продукция превышает в 100 раз секрецию СТГ. Плацентарный лак тоген стимулирует мобилизацию жирных кислот, обладает лактотропным и лютеотропным действием, ингибирует клеточный иммунитет, активно влияет на обмен веществ (способствует потреблению глюкозы в организме плода, снижает синтез белка у беременной, что существенным образом увеличивает запас аминокислот, которые использует плод для своего фор мирования). Плацентарный лактоген является также антагонистом инсу лина, играет важную роль в созревании и развитии молочных желёз во время беременности и в их подготовке к лактации. Кроме того, подобно пролактину, он поддерживает работу жёлтого тела яичников во время беременности, способствует повышению секреции жёлтым телом про гестерона.

В I триместре беременности при развитии плацентарной недостаточ ности уровень плацентарного лактогена значительно снижается. Крайне низкие значения его концентрации в крови выявляют накануне гибели плода и за 1-3 дня до самопроизвольного выкидыша. В более поздние сроки беременности снижение концентрации плацентарного лактогена вы являют при плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода.

При этом его содержание в крови колеблется в широких пределах, однако у большинства беременных существенно ниже нормы. При плацентарной недостаточности содержание плацентарного лактогена в сыворотке крови снижается на 50%, а при гипоксии плода — почти в 3 раза. Концентрация плацентарного лактогена снижается при гипертонической болезни, поздних гестозах. Показания для исследования плацентарного лактогена: диагнос тика плацентарной недостаточности, гипоксии и гипотрофии плода.

Повышенные концентрации плацентарного лактогена в крови наблю дают при множественной беременности, сахарном диабете;

резус-несов местимости. Плацентарный лактоген также вырабатывается трофобластной опухолью. Чем больше степень злокачественности, тем ниже отношение уровней плацентарного лактогена и ХГ.

Гормональная регуляция менструального цикла Менструальный цикл отражает деятельность системы гипоталамус-ги пофиз-яичники, которая проявляется структурными и функциональными изменениями репродуктивного тракта: матки, маточных труб, эндометрия, влагалища. Каждый цикл заканчивается менструальным кровотечением, первый день которого считается началом цикла.

Во время первой части менструального цикла (фолликулиновая фаза) ФСГ, секретируемый передней долей гипофиза, стимулирует продукцию эстрадиола гранулёзными клетками яичника. ФСГ и эстрадиол вызыва ют пролиферацию этих клеток, и секреция эстрадиола увеличивается. Эти гормоны стимулируют ЛГ-рецепторы. Эстрадиол действует на эндометрий матки, вызывая его утолщение и васкуляризацию, тем самым готовит его к имплантации яйцеклетки. По мере созревания фолликулов в них и в кро Гормональные исследования Рис. 9-9. Гормональная регуляция менструального цикла ви увеличивается уровень ингибина, который оказывает селективно инги бирующее действие на секрецию ФСГ.

Пик концентрации эстрадиола в крови, приходящийся на середину менст руального цикла (14-й день), запускает волну выброса ЛГ из гипофиза.

ЛГ стимулирует овуляцию (выход зрелой яйцеклетки из фолликула). Ос тавшиеся клетки в постовуляторном фолликуле формируют жёлтое тело, которое начинает секретировать прогестерон и эстрадиол. Прогестерон оказывает тормозящее действие на секрецию ингибина.

Во время второй, лютеиновой, фазы прогестерон совместно с эстрадио лом вызывают ещё большее утолщение эндометрия. Происходит усиленная васкуляризация клеток эндометрия и их дифференцировка, клетки стано вятся секреторными.

588 Глава Приблизительно через 1 нед с момента образования жёлтого тела оно начинает обратное развитие и секретирует меньше эстрадиола и прогесте рона. К 28-му дню менструального цикла уровень яичниковых стероидов становится неадекватным для поддержания жизни утолщённого эндомет рия и он подвергается разрушению, что и приводит к менструации. Крово течение продолжается 3-5 дней. Низкие уровни эстрадиола и прогестерона в конце цикла снимают (по принципу обратной отрицательной связи) ин гибирование секреции гипоталамусом ГРГ. Уровень ГРГ в гипоталамусе повышается, что стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, и менстру альный цикл начинается вновь. Гормональная регуляция менструального цикла приведена на рис. 9-9.

Гормональная регуляция сперматогенеза Основные функции мужских половых желёз (яичек, или семенников) — синтез и секреция мужских половых гормонов (андрогенов) и спермато генез, то есть образование и развитие сперматозоидов. Андрогены необ ходимы не только для сперматогенеза и созревания спермы, они также контролируют рост и функции семенных везикул и простаты. При этом достаточный уровень тестостерона представляет собой необходимое усло вие нормальных либидо и половой потенции мужчины.

ГРГ секретируется эпизодически в течении дня клетками гипоталамуса.

Он стимулирует переднюю долю гипофиза, которая в ответ секретирует ЛГ и ФСГ. ЛГ действует на клетки Ляйдига в яичках, стимулируя в них продукцию и секрецию тестостерона. Тестостерон попадает в сертолиевы клетки яичек, где способствует сперматогенезу в сперматогониях. Серто лиевы клетки продуцируют также ингибин, белок, который подавляет сек рецию ФСГ гипофизом. Тестостерон обладает подобным эффектом в отно шении ЛГ.

У половозрелых мужчин ФСГ способствует началу сперматогенеза. Гор мон присоединяется к рецепторам плазматической мембраны сертолиевых клеток, которые находятся на базальной мембране семявыносящих каналь цев яичек. Сертолиевы клетки отвечают на стимуляцию ФСГ продукцией белков, которые ускоряют созревание сперматогоний в канальцах. Если процесс сперматогенеза запущен, то для его поддержания достаточно од ного тестостерона.

Функциональное состояние гормональных систем регуляции обмена натрия и воды Для нормального функционирования клетки необходимо, чтобы её объём и осмолярность внутриклеточной жидкости поддерживались в очень узких пределах. Эти параметры частично регулируются через факторы, которые определяют градиент концентрации, раствора электролитов (прежде всего натрия) на уровне плазматической мембраны клетки. Механизмы, опреде ляющие градиент концентраций, включают в себя пассивную диффузию воды и некоторых электролитов через клеточную мембрану и активный транспорт ионов с помощью энергопотребляющих насосов, расположен ных в мембране. Постоянство объёма клетки и осмолярности определяется Гормональные исследования также в некоторой степени осмолярностью экстрацеллюлярной жидкости, которая, в свою очередь, регулируется действием АДГ, влияющего на дис тальные канальцы почек и определяющего экскрецию воды в мочу.

В норме преобладающий внеклеточный катион — натрий, который в значительной мере определяет осмотическое давление внеклеточной жидкости. Оно зависит от концентрации и изменяется при колебани ях скорее относительных (а не абсолютных) величин содержания воды и натрия.

Если бы поддержание осмолярности экстрацеллюлярной жидкости зави село только от АДГ, то объём крови (объём плазмы) изменялся бы в широ ких пределах в течение дня, так как человек потребляет спорадически раз личное количество воды и солей. Из-за этих флюктуаций в приёме пищи и воды относительное постоянство объёма крови должно контролировать ся целым комплексом регуляторных механизмов. В настоящее время уста новлено, что непосредственное участие в регуляции баланса воды и натрия в организме принимают следующие системы.

АДГ (аргинин-вазопрессин).

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Система натрийуретических пептидов.

Главная функция этих регуляторных гормональных систем заключается в поддержании постоянства объёма циркулирующей крови через их влия ние на движение натрия и воды в почках. Эти же гормональные системы определяют количество натрия и воды в экстрацеллюлярной жидкости.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением секреции гормонов, обеспечи вающих гомеостаз натрия и воды Несахарный диабет (недостаточность АДГ).

Первичный ночной энурез (недостаточность АДГ).

Нефрогенный несахарный диабет (несахарный диабет, не чувствитель ный к АДГ).

Синдром неадекватной продукции АДГ (гиперсекреция вазопрессина).

Первичный гиперальдостеронизм.

Вторичный гиперальдостеронизм.

Гипоальдостеронизм.

Лабораторная диагностика нарушений функционирования гормональных систем регуляции обмена натрия и воды в организме сложна — в боль шинстве случаев необходимо проведение целого комплекса исследований, основные из них следующие.

Суточный объём мочи и её удельный вес.

Анализ мочи по Зимницкому.

Осмолярность плазмы крови и мочи.

Концентрация натрия в плазме крови и моче.

Концентрация калия в плазме крови и моче.

Концентрация АДГ в плазме крови.

Концентрация ренина в плазме крови.

Концентрация ангиотензина I и II в плазме крови.

Концентрация альдостерона в плазме крови.

Концентрация натрийуретических пептидов в плазме крови.

Содержание эндотелина в плазме.

590 Глава Антидиуретический гормон в плазме крови АДГ — пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков. Он синтези руется как прогормон в гипоталамических нейронах, тела которых распо лагаются в супраоптических и паравентрикулярных ядрах. Ген для АДГ ко дирует также нейрофизин II, белок-переносчик, транспортирующий АДГ по аксонам нейронов, которые оканчиваются в задней доле гипофиза, где происходит накопление АДГ. АДГ имеет суточный ритм секреции (её по вышение наблюдают ночью). Секреция гормона уменьшается в положении лёжа, при переходе в вертикальное положение его концентрация повышает ся. Зависимость уровня АДГ в крови от осмолярности показана в табл. 9-36.

Все перечисленные факторы необходимо учитывать при оценке результа тов исследований.

Таблица 9-36. Референтные величины концентрации АДГ в плазме крови [Тиц У., 1997] Осмолярность плазмы, мосм/л АДГ, пг/мл 270-280 <1, 280-285 <2, 285-290 1- 290-295 2- 295-300 4- Выход АДГ из накопительных везикул регулируется в первую очередь ос молярностью плазмы. Средний уровень осмолярности плазмы в норме со ставляет 282 мосм/л с отклонениями в ту или иную сторону до 1,8%. Если осмолярность плазмы поднимается выше критического уровня (порога) 287 мосм/л, то выход АДГ резко ускоряется, что связано с активацией осморецепторов, расположенных на клеточной мембране супраоптическо го и паравентрикулярных нейронов гипоталамуса и клетках каротидного синуса на сонных артериях. Данные рецепторы способны уловить измене ния осмолярности в плазме крови порядка 3-5% выше средней величины, особенно при резких изменениях (более 2% в час). Быстрое увеличение осмолярности плазмы лишь на 2% приводит к усилению секреции АДГ в 4 раза, тогда как уменьшение осмолярности на 2% сопровождается пол ным прекращением секреции АДГ.

Гемодинамические факторы также оказывают выраженное регуляторное влияние на секрецию АДГ. Снижение среднего артериального давления и/или «эффективного» объёма плазмы менее чем на 10% могут быть обна ружены барорецепторами, расположенными в клетках левого предсердия и, в меньшей степени, в каротидном синусе. По мультисинаптическому афферентному пути импульсы от «растянутых» барорецепторов передают информацию нейронам супраоптического и паравентрикулярного ядер ги поталамуса, которые стимулируют выход АДГ.

Главный биологический эффект АДГ заключается в увеличении резор бции свободной воды из мочи, находящейся в просвете дистальной час ти почечных канальцев, в клетки канальцев. АДГ связывается со специ фическими V2-рецепторами на наружной мембране этих клеток, вызывая активацию аденилатциклазы, которая образует цАМФ. цАМФ активирует Гормональные исследования протеинкиназу А. Протеинкиназа А фосфорилирует белки, которые сти мулируют экспрессию гена аквапорина-2, одного из белков, создающих каналы для воды. Аквапорин-2 мигрирует к внутренней поверхности мемб раны тубулярных клеток, где встраивается в мембрану, формируя поры или каналы, через которые вода из просвета дистальных канальцев свободно диффундирует внутрь тубулярной клетки. Затем вода проходит из клетки через каналы в плазматической мембране в интерстициальное пространс тво, откуда поступает в сосудистое русло (рис. 9-10).

Несахарный диабет (недостаточность АДГ). Истинный несахарный диа бет характеризуется полиурией и полидипсией в результате недостаточно сти АДГ. К стойкому несахарному диабету приводят деструкция надзри тельного и околожелудочковых ядер или перерезка надзрительного пути выше срединного возвышения.

Причиной заболевания может служить поражение нейрогипофиза лю бого генеза. Чаще всего это опухоли — краниофарингомы и глиомы зри тельного нерва. У больных гистиоцитозом несахарный диабет развивается в 25-50% случаев. Изредка причиной несахарного диабета служат энцефа лит, саркоидоз, туберкулёз, актиномикоз, бруцеллёз, малярия, сифилис, грипп, ангина, все виды тифов, септические состояния, ревматизм, лейкоз.

Несахарный диабет может развиться после черепно-мозговой травмы, осо бенно если она сопровождается переломом основания черепа.

Несахарный диабет, развивающийся после хирургических вмешательств на гипофизе или гипоталамусе, может быть как транзиторным, так и пос тоянным. Течение заболевания, возникающего после случайной травмы, непредсказуемо;

спонтанные выздоровления могут отмечаться через не сколько лет после травмы.

В последние годы показано, что несахарный диабет может иметь ауто иммунное происхождение (наличие АТ к АДГ-секретирующим клеткам).

В редких случаях он может быть наследственным. Несахарный диабет мо жет быть компонентом редко встречающегося синдрома Вольфрама, при котором он сочетается с сахарным диабетом, атрофией зрительных нервов и нейросенсорной тугоухостью.

Клинические признаки полиурии появляются, когда секреторная способ ность гипоталамических нейронов снижается на 85% [Дедов И.И., 1995].

Недостаточность АДГ бывает полной или частичной, что определяет сте пень полидипсии и полиурии.

Исследование концентрации АДГ в плазме крови не всегда необходи мо для диагностики несахарного диабета. Целый ряд лабораторных по казателей довольно точно указывают на наличие у пациента недостаточ ности секреции АДГ. Суточный объём мочи достигает 4-10 л и более, её плотность колеблется в пределах 1,001-1,005, осмолярность — в пределах 50-200 мосм/л. В периоды выраженной дегидратации плотность мочи по вышается до 1,010, а осмолярность до 300 мосм/л. У детей начальным признаком заболевания может быть никтурия. В остальных отношениях функция почек не нарушена. Часто выявляют гиперосмолярность плазмы (выше 300 мосм/л), гипернатриемию (более 155 ммоль/л) и гипокалиемию.

При проведении теста с ограничением воды у больных с выраженной не достаточностью АДГ отмечается повышение осмолярности плазмы крови, но осмолярность мочи обычно остаётся ниже осмолярности плазмы крови.

592 Глава Рис. 9-10. Секреция и эффекты АДГ Гормональные исследования При введении вазопрессина осмолярность мочи быстро повышается. При умеренно выраженной недостаточности АДГ и полиурии осмолярность мочи в ходе теста может быть несколько выше осмолярности плазмы, а реакция на вазопрессин ослаблена.

Постоянно низкие концентрации АДГ в плазме крови (менее 0,5 пг/л) свидетельствуют о выраженном нейрогенном несахарном диабете, субнор мальные уровни (0,5-1 пг/л) в сочетании с гиперосмолярностью плазмы — о частичном нейрогенном несахарном диабете. Определение концентрации АДГ в плазме крови — главный критерий, позволяющий дифференциро вать частичный несахарный диабет от первичной полидипсии.

Первичный ночной энурез (недостаточность АДГ). Ночной энурез вы являют у каждого десятого ребёнка в возрасте 5-7 лет, а в возрасте 10 лет — у каждого двадцатого. Причиной энуреза могут стать многие фак торы: стресс, урогенитальные инфекции, нефрологические нарушения и др. Довольно часто ночное недержание мочи оказывается лишь следствием другого заболевания, но в ряде случаев оно обусловлено первичным ноч ным энурезом. Этот диагноз ставят у детей старше 5 лет, которые, при от сутствии органических нарушений и нормальном мочеотделении в течение дня, мочатся в постель ночью чаще 3 раз в неделю. Физиологическая осо бенность организма таких пациентов — низкая концентрация в крови АДГ.

Существует наследственная предрасположенность к развитию первичного ночного энуреза. Девочки болеют несколько реже, чем мальчики.

У больных с первичным ночным энурезом в ночное время образуется в 2-3 раза больше мочи, чем у здоровых детей. Важнейшую роль в этом процессе играет АДГ. Его уровень в организме постоянно колеблется.

У здорового ребёнка ночью концентрация АДГ в крови выше, чем днём, а при первичном ночном энурезе этот уровень, и без того достаточно низ кий, ночью снижается ещё больше, в результате чего образуется большое количество неконцентрированной мочи. Обычно уже к четырем часам утра, гораздо раньше, чем у здоровых детей, мочевой пузырь у больных оказывается заполненным до предела. Сон в это время очень глубокий, поэтому дети мочатся в постель.

Для больных с первичным ночным энурезом характерна никтурия, низ кий удельный вес мочи в ночных порциях при проведении пробы по Зим ницкому. Осмолярность мочи в ночных порциях ниже, чем в дневных.

Концентрация АДГ в плазме крови, при исследовании в дневные часы, довольно часто находится в пределах нормы, а если и выявляется её сни жение, то оно незначительно. Сниженную концентрацию АДГ в плазме крови чаще выявляют в вечерние и ночные часы. Назначение больным первичным ночным энурезом синтетических аналогов АДГ приводит к из лечению у 70-80% пациентов [Темерина Е.А., 1998].

Нефрогенный несахарный диабет (несахарный диабет, не чувствительный к АДГ). В основе заболевания лежит отсутствие чувствительности эпителия почечных канальцев к АДГ. При взаимодействии АДГ с рецепторами по чечных канальцев не образуется цАМФ, поэтому не происходит активация протеинкиназы А и внутриклеточный эффект АДГ не реализуется. Болеют преимущественно лица мужского пола. Заболевание наследуется как сцеп ленный с Х-хромосомой признак. Изменения лабораторных показателей и функциональных тестов аналогичны тем, что выявляют при несахарном 594 Глава диабете. Для нефрогенного несахарного диабета характерна нормальная или повышенная концентрация АДГ в плазме крови. При проведении тес та с вазопрессином отсутствует повышение уровня цАМФ в моче после его введения.

При нефрогенном несахарном диабете применение препаратов АДГ неэф фективно. Тиазидные диуретики в сочетании с длительным ограничени ем поваренной соли в диете могут дать хороший клинический результат.

Необходимо проводить коррекцию гипокалиемии и гиперкальциемии под контролем концентрации калия и кальция в сыворотке крови.

Синдром неадекватной секреции вазопорессина (синдром Пархона) — са мый частый вариант нарушения секреции АДГ. Характеризуется олигури ей, (постоянной или периодической), отсутствием жажды, наличием общих отёков, нарастанием массы тела и высокой концентрацией АДГ в плазме крови, неадекватной уровню осмолярности.

Данный синдром может развиться при патологии ЦНС, в частности при менингите, энцефалите, опухолях и абсцессах мозга, субарахноидальных кровоизлияниях, черепно-мозговых травмах, а также может быть обуслов лен пневмонией, туберкулёзом, ОПП, психозами, некоторыми ЛС (вин кристином, карбамазепином и др.). В некоторых случаях неадекватная секреция АДГ возможна при гипотиреозе. Механизм нарушения секреции АДГ обусловлен непосредственным поражением гипоталамуса. Иногда причину неадекватной секреции АДГ установить не удаётся. В плазме кро ви выявляют снижение концентрации натрия (менее 120 ммоль/л);

если она становится ниже 110 ммоль/л, развивается неврологическая симптома тика — ступор, возможны судороги. Осмолярность плазмы низкая (менее 270 мосм/л), возможно развитие гипоосмолярной комы. При исследовании суточной мочи отмечают повышенное выделение натрия из организма. Об наруживают повышенное содержание АДГ в плазме крови по отношению к её осмолярности, уменьшенную концентрацию альдостерона, сниженный ответ при проведении теста угнетения секреции АДГ путём водной нагрузки.

Эктопическая секреция АДГ возможна при самых различных опухолях.

Наиболее часто эктопическая секреция АДГ сопровождает бронхогенный рак лёгкого, злокачественные опухоли поджелудочной, вилочковой желёз, двенадцатиперстной кишки. Изменение лабораторных показателей анало гично таковым при синдроме неадекватной секреции вазопорессина.

Комплексная оценка результатов лабораторных исследований у больных с различными формами полиурии представлена в табл. 9-37.

Таблица 9-37. Оценка лабораторных показателей у больных с полиурией Несахарный диабет Психогенная поли Показатель дипсия церебральный нефрогенный Осмолярность, мосм/л:

плазмы Н, (285-320) Н, (285-320) (270-290) мочи (<200) (<200) (<200) Плотность мочи 1,000-1,005 1,000-1,005 1,000-1, Концентрация АДГ Н, Н, в плазме крови Гормональные исследования Окончание табл. 9- Тест стимуляции АДГ путём ограничения приёма воды до введения вазопрессина Осмолярность, мосм/л:

плазмы Повышается Повышается Умеренно повышается или не меняется мочи Не меняется Не меняется То же Плотность мочи <1,010 <1,010 >1, Тест стимуляции АДГ путём ограничения приёма воды после введения вазопрессина Осмолярность, мосм/л:

Не изменя- Умеренно повы плазмы Снижается ется шается мочи Повышается То же То же Плотность мочи >1,010 <1,010 >1, Натрий в плазме крови, >155 >155 Норма ммоль/л Концентрация цАМФ Повышается Не изменяется Повышается в моче Функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Ренин-ангиотензин-альдостероновая система определяет постоянство объёма и осмолярности экстрацеллюлярной жидкости. Такую же роль она играет в определении диаметра сосудов и уровня тканевой перфузии. Этот каскад [энзим (ренин) — пептидный гормон (ангиотензин II) — стероид ный гормон (альдостерон)] выполняет свою важную функцию благодаря специфической способности обнаруживать и возвращать к норме даже ма лейшее увеличение или уменьшение объёма натрия и воды в организме (рис. 9-11).

Функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы мож но кратко изложить на примере её реакции на сокращения объёма на трия и воды в организме (например, в случае кровотечения, приводящего к уменьшению объёма циркулирующей крови).

В результате кровотечения снижается кровяное давление в приводящих артериолах гломерулярных клубочков почек. Юкстагломерулярные клетки, расположенные в стенке этих артериол, улавливают ослабление натяжения стенки артериол, в результате чего выделяется ренин в гломерулярную ка пиллярную кровь.

Выделившийся в кровь ренин воздействует на ангиотензиноген (пункт на рис. 9-11) — белок плазмы, относящийся к группе 2-глобулинов. Ангио тензиноген синтезируется и секретируется печенью. Ренин отщепляет от него декапептид (ангиотензин I) в почках. Ангиотензин I (АI) является суб стратом для АПФ, который отщепляет от него 2 аминокислоты (пункт 2 на рис. 9-11), образуя октапептид — ангиотензин II (АII). Ангиотензин II оказывает несколько эффектов, направленных на коррекцию сократив шегося объёма экстрацеллюлярной жидкости. Одно из таких действий — 596 Глава Рис. 9-11. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система увеличение синтеза и секреции альдостерона в надпочечниках (пункт на рис. 9-11). Другой эффект — вазоконстрикция сосудов (пункт на рис. 9-11). Ангиотензин II может превращаться в ангиотензин III — гептапептид, стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками, а также, подобно ангиотензину II, ингибирующий секрецию ренина.

Альдостерон вызывает реабсорбцию натрия и воды (пункт 5 на рис. 9-11) в дистальных канальцах почек (а также в дистальном отделе толстой киш ки, потовых и слюнных железах). Это действие направлено на восстанов ление сократившегося объёма экстрацеллюлярной жидкости. Альдостерон реализует свои эффекты через рецепторы, которые обнаружены не только в почках, но и в сердце и сосудах.

Ангиотензин II вызывает прямое увеличение тубулярной реабсорбции натрия и воды в почках, а также обладает прямой вазоконстрикторной активностью, тем самым сокращает объём сосудистого русла, приспосаб Гормональные исследования ливая его под сократившийся объём плазмы крови. В результате давление крови и тканевая перфузия поддерживаются на нужном уровне. Ангиотен зин II также активирует адренергическую (симпатическую) нервную систе му, которая быстро выделяет норадреналин. Норадреналин также вызывает вазоконстрикцию и предотвращает гипоперфузию тканей. Наконец, ангио тензин II стимулирует чувство жажды.

Основная функция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — поддержание постоянства объёма циркулирующей крови. Вместе с тем этой системе отводится ведущая роль в патогенезе развития почечной ар териальной гипертензии, поэтому у таких больных исследование показате лей системы ренин-ангиотензин-альдостерон имеет важнейшее значение в установлении диагноза и проведении правильного лечения. Ренин, анги отензин и альдостерон функционально тесно взаимосвязаны в организме человека, поэтому рекомендуется одновременно определять все три пока зателя.

РЕНИН В ПЛАЗМЕ КРОВИ Референтная концентрация ренина в плазме крови при её заборе крови в горизонтальном положении (лежа) — 0,2-1,6 нг/(мл.ч) ангиотензина I;

при вертикальном положении (стоя) — 0,7-3,3 нг/(мл.ч) ангиотензина I.

Ренин представляет собой протеолитический фермент, секретируемый группой клеток, расположенных в непосредственной близости от почеч ных клубочков (и называемых поэтому юкстагломерулярным аппаратом).

Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления в приводящих к клубочкам артериях, понижением концентрации натрия в области плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате ак тивации симпатической системы. Наиболее важный фактор, усиливающий образование ренина, — уменьшение почечного кровотока. Сниженный почечный кровоток часто обусловлен общим уменьшением артериального давления. Выделившийся в кровь ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего возникает биологически неактивный ангиотензин I, ко торый под действием АПФ подвергается дальнейшему превращению в ан гиотензин II. АПФ, с одной стороны, катализирует превращение ангиотен зина I в один из наиболее мощных вазоконстрикторов — ангиотензин II, с другой стороны, гидролизует вазодилятатор брадикинин до неактивного пептида. В связи с этим ЛС — ингибиторы АПФ эффективны для пони жения артериального давления у больных с реноваскулярной артериальной гипертензией.

Для оценки результатов исследования ренина в плазме наиболее зна чимы лишь стимулированные показатели (например, после стимуляции фуросемидом). При определении уровня ренина, стимулированного фу росемидом, необходимо одновременно проводить определение натрия и креатинина в суточной моче и калия, натрия и креатинина в крови.

Для диагностики артериальной гипертензии, связанной со стенозом по чечных артерий или поражением паренхимы одной почки, исследуется ак тивность ренина в крови, взятой непосредственно из обеих почечных вен.

Если абсолютная активность ренина в крови из почечных вен повышена или активность ренина из вены поражённой почки более чем в 1,5 раза 598 Глава превышает активность ренина на здоровой стороне, можно с уверенностью констатировать стеноз почечной артерии, нарушающий функцию почки.

Очень высокие значения активности ренина в крови наблюдают при рениномах. Активность ренина в крови постепенно снижается с воз растом.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться ак тивность ренина в плазме крови, представлены в табл. 9-38.

Таблица 9-38. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ренина в плазме крови Снижение активности Повышение активности Чрезмерное потребление соли Вторичный гиперальдостеронизм Поражение коры надпочечников: Поражение паренхимы почек первичный гиперальдостеронизм;

Заболевания печени (гепатит, цирроз) двухсторонняя гиперплазия надпо- Первичная недостаточность коры над чечников;

почечников (болезнь Аддисона) рак надпочечников Правожелудочковая недостаточность Гипертоническая болезнь с низким Нефроз, нефропатии уровнем ренина Сужение почечной артерии ОПН Активация симпатической нервной Синдром Лиддла системы Применение диуретиков, ГК, проста- Рак почки с гиперренинемией гландинов, эстрогенов Нейробластома Синдром Барттера (гиперплазия юкст агломерулярных клеток) АНГИОТЕНЗИН I И II В ПЛАЗМЕ КРОВИ Референтная концентрация ангиотензина I в плазме крови — менее 25 пг/мл;

ангиотензина II — 10-60 пг/мл.

Ренин, поступающий в кровь из юкстагломерулярного аппарата почек, отщепляет от ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, от которого, в свою очередь, под влиянием АПФ отщепляются 2 аминокислоты и образу ется ангиотензин II. Ангиотензин II обладает двумя основными функция ми: стимулирует синтез и секрецию альдостерона в коре надпочечников и вызывает сокращение периферических кровеносных сосудов. Его прессор ное действие в 30 раз выше, чем у норадреналина. В почках ангиотензин II, сужая сосуды, вызывает уменьшение кровотока и, как следствие, уменьше ние гломерулярной фильтрации. Действие ангиотензина II кратковременно (несколько минут), так как он быстро разрушается в крови под влиянием пептидазы (ангиотензиназы) на неактивные фрагменты.

Исследование концентрации ангиотензина I и II в плазме крови прово дятся с целью выявления участия системы ренин-ангиотензин-альдосте рон в патогенезе артериальной гипертензии, хронической сердечной недо статочности, отёчного синдрома.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться кон центрация ангиотензина в плазме крови, представлены в табл. 9-39.

Гормональные исследования Таблица 9-39. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ангиотензина в плазме крови Снижение активности Повышение активности Синдром Кона (первичный гипераль- Повышение артериального давления достеронизм) (почечная гипертензия) Дегидратация Опухоли юкстагломерулярного аппа рата почек, секретирующие ренин После удаления почек Рак почки с гиперренинемией АЛЬДОСТЕРОН В ПЛАЗМЕ КРОВИ Референтная концентрация альдостерона в плазме крови у новорождённых — 1060-5480 пмоль/л (38-200 нг/дл);

у детей до 6 мес — 500-4450 пмоль/л (18-160 нг/дл);

у взрослых (при заборе крови в положении лёжа) — 100 400 пмоль/л (4-15 нг/дл).

Минералокортикоиды — альдостерон и дезоксикортикостерон — обра зуются в коре надпочечников. Альдостерон синтезируется из ХС в клет ках клубочкового слоя коры надпочечников. Это самый сильнодейству ющий минералокортикоид, по своей активности он в 30 раз превосходит дезоксикортикостерон. За сутки в надпочечниках синтезируется 0,05-0,23 г альдостерона. Синтез и высвобождение альдостерона в кровь регулирует ангиотензин II. Альдостерон приводит к увеличению содержания натрия в почках, что сопровождается усиленным выделением К+ и Н+. Концент рация натрия в моче низка, если в кровотоке много альдостерона. Помимо клеток почечных канальцев, альдостерон оказывает действие на выведение натрия в кишечнике и распределение электролитов в организме.

Нормальная секреция альдостерона зависит от многих факторов, вклю чая активность системы ренин-ангиотензин, содержание калия, АКТГ, магния и натрия в крови.

Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона) — довольно редкое за болевание, чаще всего обусловленное аденомой, синтезирующей альдо стерон. Для этого заболевания характерна высокая степень задержки на трия в организме (гипернатриемия) и повышенное выделение К+ с мочой, что приводит к гипокалиемии (при сочетании артериальной гипертензии и гипокалиемии вероятность наличия первичного гиперальдостеронизма составляет 50%). Концентрация альдостерона в плазме крови обычно по вышена (у 72% больных), а активность ренина резко снижена (вплоть до нуля). При синдроме Кона развивается единственная форма артериальной гипертензии, при которой уровни ренина и альдостерона в крови находят ся в обратных соотношениях (при выявлении такой закономерности диа гноз первичного гиперальдостеронизма можно считать доказанным).

Вторичный гиперальдостеронизм — следствие нарушений в регуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон. В отличие от синдрома Кона в этом случае также повышаются активность ренина и концентрация анги отензина в крови. Вторичный гиперальдостеронизм обычно сопровождает заболевания, характеризующиеся образованием отёков и задержкой Na+ (цирроз печени с асцитом, нефротический синдром, сердечная недостато чность). Секреция альдостерона также повышается, когда из-за нарушения почечного кровотока усиливается секреция ренина, например при стено 600 Глава зе почечной артерии. Иногда ренин секретируют опухоль Вильямса или опухоли из юкстагломерулярных клеток (рениномы), которые также могут служить причиной вторичного гиперальдостеронизма (характерна очень высокая активность ренина в крови).

Синдром Барттера характеризуется гиперренинемией на фоне гиперпла зии юкстагломерулярных клеток, гиперальдостеронемией, дефицитом ка лия, метаболическим алкалозом, резистентностью сосудов к ангиотензину.

Синдром связан с наследственно обусловленным снижением чувствитель ности сосудов к прессорному эффекту ангиотензина II. Не исключается и первичный почечный дефект, вызывающий потерю калия почками. Кли нически данное заболевание характеризуется адинамией, полиурией, поли дипсией, головной болью.

К заболеваниям, в патогенезе которых важную роль играет вторичный гиперальдостеронизм, относится и синдром периодических отёков. Это распространённая болезнь, возникающая у женщин в возрасте 30-55 лет и редко наблюдаемая у мужчин. Патогенез синдрома периодических отёков обусловлен рядом нейрогенных, гемодинамических и гормональных нару шений. Клинически данный синдром характеризуется развитием отёков, уменьшением мочеотделения до 300-600 мл в сутки, жаждой, быстрым на растанием массы тела, дисбалансом половых гормонов (низким уровнем прогестерона и гиперпролактинемией) и повышенным уровнем альдосте рона в крови.

При псевдогиперальдостеронизме повышение концентрации альдостеро на связано с дефектом рецепторов минералокортикоидов в тканях, что приводит к активации ренин-альдостероновой системы. Повышенная ак тивность ренина в плазме крови свидетельствует о вторичности гипераль достеронизма по отношению к гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы. Помимо дистальных канальцев почек, дефект может проявлять ся в слюнных и потовых железах, а также в клетках слизистой оболочки толстой кишки. При псевдогиперальдостеронизме на фоне высокой кон центрации альдостерона и активности ренина в плазме крови выявляют гипонатриемию (менее 110 ммоль/л) и гиперкалиемию.

Гипоальдостеронизм приводит к снижению концентрации натрия и хлори дов в плазме крови, гиперкалиемии и метаболическому ацидозу. Концен трация альдостерона в плазме крови резко снижена, а активность ренина значительно повышена. Для оценки потенциальных запасов альдостерона в коре надпочечников используют тест стимуляции альдостерона АКТГ.

При выраженной недостаточности альдостерона, особенно врождённых дефектах его синтеза, тест отрицательный, то есть концентрация альдосте рона в крови после введения АКТГ остаётся низкой.

При исследовании альдостерона в крови необходимо учитывать, что его выделение в кровь подчинено суточному ритму, подобно ритму выделения кортизола. Пик концентрации гормона отмечают в утренние часы, самую низкую концентрацию — приблизительно в полночь. Концентрация альдо стерона увеличивается в лютеиновую фазу овуляторного цикла и во время беременности.

Синдром Лиддла — редкое семейное заболевание почек, которое необхо димо дифференцировать с гиперальдостеронизмом, так как оно сопровож дается артериальной гипертензией и гипокалиемическим метаболическим Гормональные исследования алкалозом, однако у большинства больных активность ренина и концент рация альдостерона в крови снижены.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться кон центрация альдостерона в плазме крови, представлены в табл. 9-40.

Таблица 9-40. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность альдостерона в плазме крови Снижение активности Повышение активности Синдром Кона (первичный гиперальдо При отсутствии артериальной стеронизм):

гипертензии:

альдостерома;

Аддисонова болезнь;

гиперплазия надпочечников гипоальдостеронизм Вторичный гиперальдостеронизм:

При наличии артериальной сердечная недостаточность гипертензии:

цирроз печени с асцитом избыточная секреция дезоксикор- нефротический синдром тикостерона, кортикостерона;

синдром Барттера синдром Тернера (в 25% случаев);

послеоперационный период сахарный диабет;

у больных с гиповолемией, вызван острая алкогольная интоксикация ной кровотечением Синдром Лиддла злокачественная ренальная гипер тензия гемангиоперицитома почки, проду цирующая ренин транссудаты НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ В ПЛАЗМЕ КРОВИ Важное значение в регуляции объёма натрия и воды отводится натрий уретическим пептидам. Первым был открыт атриальный натрийуретичес кий пептид (АНП), или атриальный натрийуретический пептид типа А.

АНП — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, синтезируется и хранится в виде прогормона (126 аминокислотных остатков) в кардиоци тах правого и левого предсердия (в гораздо меньшей степени в желудочках сердца), секретируется в виде неактивного димера, который превращается в активный мономер в плазме крови. Главные факторы, регулирующие секрецию АНП, — увеличенный объём циркулирующей крови и повышен ное центральное венозное давление. Среди других регуляторных факторов необходимо отметить высокое артериальное давление, повышенную осмо лярность плазмы, учащение сердечных сокращений и повышенную кон центрацию катехоламинов в крови. ГК также увеличивают синтез АНП, влияя на ген АНП. Первичная мишень для АНП — почки, но он действует также на периферические артерии (рис. 9-12). В почках АНП повышает давление в клубочке, то есть увеличивает фильтрационное давление. АНП способен сам по себе усиливать фильтрацию, даже если внутриклубочковое давление не изменяется. Это приводит к увеличению экскреции натрия (натрийурез) вместе с большим количеством первичной мочи. Увеличение 602 Глава Рис. 9-12. Эффекты атриального натрийуретического пептида экскреции натрия дополнительно обусловлено подавлением АНП секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом. Ингибирование ренин-ангио тензин-альдостероновой системы способствует усиленной экскреции на трия и периферической вазодилатации. Дополнительно экскреция натрия усиливается путём прямого действия АНП на проксимальные канальцы нефрона и непрямого ингибирования синтеза и секреции альдостерона.

Наконец, АНП ингибирует секрецию АДГ из задней доли гипофиза. Все эти механизмы в конечном счёте направлены на то, чтобы вернуть к норме увеличенные количество натрия и объём воды в организме и снизить арте риальное давление. Факторы, активирующие АНП, противоположны тем, которые стимулируют образование ангиотензина II.

На плазматической мембране клеток-мишеней присутствует рецептор к АНП. Его связывающий участок находится в экстрацеллюлярном про странстве. Внутриклеточный участок АНП-рецептора сильно фосфорили Гормональные исследования рован в неактивной форме. Как только АНП присоединяется к экстра целлюлярному участку рецептора, происходит активация гуанилатциклазы, которая катализирует образование цГМФ. В гломерулезных клетках надпо чечников цГМФ ингибирует синтез альдостерона и его секрецию в кровь.

В клетках-мишенях почек и сосудов активация цГМФ ведёт к фосфори лированию внутриклеточных белков, которые опосредуют биологические эффекты АНП в этих тканях.

В плазме крови АНП находится в виде нескольких форм прогормона.

Существующие диагностические системы основаны на способности оп ределять концентрацию С-концевого пептида про-АНП с 99-126 ами нокислотными остатками (-АНП) или двух форм с N-концевым пеп тидом — про-АНП с 31-67 аминокислотными остатками, и про-АНП с 78-98 аминокислотными остатками [Hunter M.E.F. et al., 1998]. Референт ные величины концентраций в плазме крови составляют для -АНП — 8,5±1,1 пмоль/л (период полужизни 3 мин), N-про-АНП с 31-67 амино кислотными остатками — 143,0±16,0 пмоль/л (период полужизни 1-2 ч), N-про-АНП с 78-98 аминокислотными остатками — 587±83 пмоль/л [Hunter M.E.F. et al., 1998]. Считается, что про-АНП с N-концевым пеп тидом более устойчив в крови, поэтому его исследование предпочтительно для клинических целей. Высокая концентрация АНП может играть роль в уменьшении задержки натрия почками. АНП оказывает влияние на сим патическую и парасимпатическую системы, на почечные канальцы и сосу дистую стенку.

В настоящее время описан целый ряд структурно подобных, но генети чески различных гормонов семейства натрийуретических пептидов, кото рые участвуют в поддержании гомеостаза натрия и воды. Помимо атри ального натрийуретического пептида типа А, клиническое значение имеет мозговой натрийуретический пептид типа В (впервые получен из мозга быка) и натрийуретический пептид типа C (состоит из 22 аминокислот).

Мозговой натрийуретический пептид типа В синтезируется в миокарде правого желудочка в виде прогормона — промозгового натрийуретического пептида, а тип C в ткани мозга и сосудистом эндотелии. Каждый из этих пептидов является продуктом экспрессии отдельного гена. Регуляция сек реции и механизм действия мозгового натрийуретического пептида типа В аналогичен АНП. АНП и натрийуретический пептид типа В оказывают широкий спектр действия многие ткани, а тип С, по-видимому, оказывает только локальный эффект.

В последние годы АНП и мозговой натрийуретический пептид типа В рассматривают как потенциальные маркёры оценки функционального состояния сократительной способности сердечной мышцы (маркёр выра женности сердечной недостаточности) и самые важные прогностические показатели исхода заболеваний сердца.

Концентрация АНП в плазме крови повышена у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, отёками, ОПН, ХПН, при циррозе печени с асцитом. У больных в подострой фазе ИМ концентрация натрийурети ческих пептидов в плазме крови служит лучшим маркёром для диагности ки сердечной недостаточности и обладает прогностической значимостью в плане исхода заболевания и смерти. Повышенный уровень АНП в крови в большинстве случаев коррелирует с тяжестью сердечной недостаточнос 604 Глава ти. Была выявлена независимая от фракции выброса высокая чувствитель ность и специфичность натрийуретического пептида типа B в отношении диагностики сердечной недостаточности любой этиологии [Nakamura M.

et al., 2001].

Наибольшую перспективу в отношении диагностики сердечной недоста точности имеет исследование в крови концентрации мозгового натрийу ретического пептида типа В, а также N-концевого про-мозгового натрий уретического пептида. Это связано с тем, что В-тип натрийуретических пептидов секретируется желудочками сердца и непосредственно отража етнагрузку на миокард, в то время как АНП синтезируется в предсерди ях, поэтому является «непрямым» маркёром. При мерцательной аритмии содержание АНП со временем снижается, отражая уменьшение секретор ной активности предсердий. Кроме того, АНП менее стабилен в плазме по сравнению с мозговым натрийуретическим пептидом типа В.

Содержание натрийуретического пептида типа B в плазме крови больных с сердечной недостаточностью коррелирует с толерантностью к нагрузкам и имеет большее значение в определении выживаемости больных. В свя зи с чем ряд авторов предлагают использовать определение концентрации натрийуретического пептида типа B в качестве «золотого стандарта» диа столической недостаточности миокарда. В рекомендациях по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности Европейского обще ства кардиологов (2001) концентрации натрийуретических пептидов в сы воротке крови рекомендуется использовать в качестве критерия диагнос тики заболевания.

Наличие сердечной недостаточности может быть исключено в 98% слу чаев при концентрации АНП ниже 18,1 пмоль/л (62,6 пг/мл) и мозгово го натрийуретического пептида типа В — ниже 22,2 пмоль/л (76,8 пг/мл) [Cowie M. et al., 1997]. В качестве точки разделения в отношении диагно стики сердечной недостаточности для N-концевого промозгового натрий уретического пептида используют значения выше 80 пмоль/л [Karl J. et al., 1999].

Динамика концентрации натрийуретических пептидов в крови — хоро ший показатель для оценки проводимой терапии (по уровню мозгового натрийуретического пептида типа В можно титровать дозу ингибиторов АПФ) и мониторинга течения болезни у пациентов с сердечной недоста точностью.

Функциональное состояние гормональных систем регуляции обмена кальция Основная масса присутствующего в организме кальция находится в костях. Фракция внекостного кальция составляет всего 1% его об щего содержания в организме, вместе с тем она очень важна из-за её воздействия на нервно-мышечную возбудимость и сердечную мышцу.

Гомеостаз кальция в организме обеспечивается системой ПТГ — каль цитонин — витамин D. Основная функция всех этих гормонов — регу ляция обмена Са2+ и фосфатов в организме и поддержание постоянства концентрации Са2+ в крови.

Гормональные исследования Нарушения метаболизма кальция проявляются гиперкальциемией или гипокальциемией, отрицательным или положительным балансом кальция.

Наиболее частая причина гиперкальциемии — гиперпаратиреоз, а гипо кальциемии — гипопаратиреоз.

Паратиреоидный гормон в сыворотке крови Референтная концентрация ПТГ в сыворотке крови у взрослых — 8-24 нг/л (РИА, N-концевой ПТГ);

интактной молекулы ПТГ — 10-65 нг/л.

ПТГ — полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, обра зуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомоле кулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием ПТГ. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление ПТГ регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а пониже ние вызывает обратный эффект. ПТГ повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. ПТГ действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидро лизе ПТГ в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишеч нике усиливается всасывание кальция (рис. 9-13).

Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 15 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.