WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 ||

«Министерство Здравоохранения Украины Крымский медицинский Университет им. С. И. Георгиевского Т.В. КОБЕЦ, Г.А. БАССАЛЫГО КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ Учебное пособие для студентов медицинских ...»

-- [ Страница 2 ] --

Лейкоцитоз До 20,0·109/л Свыше 20,0·109/л Гемоглобин <70 г/л >70 г/л Тромбоциты <100,0·109/л >100,0·109/л Иммуноглобулины Норма Снижены Морфология бластов по L 1 L 2, L ФАБ-классификации Иммунология бластов Т-клетки В-клеточная Цитохимические данные: Отрицательная Положительная кислая фосфотаза ШИК-реакция Положительная Отрицательная диагноз ОЛЛ чаще выставляется в лейкемическую стадию, при наличии блас тов в геммограмме.

Пунктат костного мозга особенно необходимо исследовать в случаях, со провождающихся цитопенией или увеличением лимфоузлов, либо тем и дру гим вместе, не применяя до этого никакого лечения (рентгеновское облучение, электрофорез, УВЧ, назначение преднизалона), так как такая терапия может ускорить течение лейкозного процесса и миелограмма будет нехарактерной, что затруднит постановку диагноза, оставит больного на долгое время без специ фической терапии.

Для манифестных клинических проявлений ОЛЛ характерны увеличе ние лимфатических узлов, печени, селезенки, боли в костях и суставах, повы шение температуры, бледность, быстрая утомляемость, недомогание, геморра гии. Реже появляется стоматит, головная боль, обмороки, изменения со сторо ны нервной системы.

В периферической крови находят либо алейкемическую картину, либо на личие бластных клеток, в костном мозге – 30% и более бластов. Если же диаг Симптом острого лейкоза Бледность 100% Быстрая утомляемость 85% Температура 70% К ровоизлияния на коже 37% К ровотеч. из слизистых 24% Боли в костях 38% 30% Увелич. лимф.узлов Инф. частые прстуды 27% У величение печени 95% 82% У величение селезенки 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% процент случаев Рис. 2.

Лабораторные показатели Лейопения 67% Анемия (НВ ниже 110 г/л) 97% Тромбоцитопения 79% Высокая СОЭ 95% Л имфоцитоз 74% Л ейк оцитоз >20* 10 27% Бласты 85% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% процент случаев Лейкопения – ниже 4· Тромбоцитопения – ниже 100· Рис. 3.

ноз острого лейкоза неубедителен (10-15% бластных клеток), то, возможно только симптоматическое лечение, необходимо повторно исследовать миелограмму через 3-4 недели.

В стадии полной ремиссии в пунктате костного мозга находят не более 5% бластных клеток, а общее количество бластных и лимфоидных клеток в нем не превышает 40%;

в периферической крови бластных клеток не должно быть, в составе крови возможны умеренная лейкемия и тромбоцитопения, соответ ственно 3,0·109/л и 100,0·109/л из-за цитотоксического воздействия;

должен быть нормальный состав спиномозговой жидкости и отсутствовать клинические при знаки лейкозной пролиферации.

Частичная ремиссия может характеризоваться гематологическим улуч шением, уменьшением бластных клеток в костном мозге, в спиномозговой жид кости при ликвидации клинических признаков нейролейкоза и (или) при подав лении очагов лейкозной инфильтрации в других органах, вне костного мозга.

Рецидив острого лейкоза бывает костномозговым (появление в пунктате более 5% бластных клеток) или внекостномозговым с различной локализацией лейкозной инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация селезенки, лимфоузлов, гайморовых пазух, яичек и др.).

В терминальную стадию, клинически в значительной мере условную, вкладывается морфологическое понятие об исчерпании терапевтических резер вов, о некурабельном этапе опухолевой прогрессии лейкоза. Вместе с этим от мечается условность этой стадии, поскольку она отражает лишь современный уровень терапевтических возможностей. Все цитостатические средства не только оказываются неэффективными, но и на их фоне прогрессирует лейкоз, нараста ет цитопенический синдром, прежде всего агранулоцитоз, появляются некрозы на слизистых оболочках, сепсис, кровоизлияние. Терминальная стадия свиде тельствует о необходимости отмены цитостатической терапии с сохранением симптоматической.

Причины смерти детей при лейкозах, в том числе лимфобластном, – это сепсис, кровоизлияния в мозг, интоксикация.

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) выделяют прогностически не благоприятные формы, которые влияют на выживаемость больного.

Особо выделяется нейролейкоз, который может присоединиться к любым локальным формам рецидива и стать самостоятельной формой, без проявления какой-либо другой клиники заболевания. В последние годы нейролейкоз стал частым проявлением рецидива заболевания. Это связывают с увеличением про должительности жизни больных и с тем обстоятельством, что противолейкоз ные препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и для лей козных клеток в центральной нервной системе создается определенное укры тие, благоприятные условия для проявления лейкозных инфильтратов.

НЕЙРОЛЕЙКОЗ (лейкозное поражение нервной системы) развивается вследствие метастазирования лейкознык клеток в оболочки головного и спин ного мозга, в вещество мозга и нервные стволы. Диагноз нейролейкоза ставит ся на основании обнаружения бластных клеток в ликворе. При нейролейкозе в ликворе может наблюдаться вариобельный цитоз до нескольких тысяч клеток в 1 мкл., повышение уровня белка и снижение уровня глюкозы, цвет жидкости, как правило, сероватый, с положительной реакцией Панди.

Клинических проявлений при нейролейкозе, кроме обнаружения цитоза в ликворе, может и не наблюдаться;

в то же время они могут быть самыми разно образными. Это изменение поведения ребенка: раздражительность, вялость, необщительность. Появляется головная боль, тошнота, рвота (при менингиаль ной форме), очаговая симптоматика в виде поражения черепных нервов, пира мидной недостаточности, мозжечковых симптомов, судорог, нарушения речи и сознания (при менингоэнцефалической и энцефалической форме), нижних па рапарезов, нарушение походки и функции тазовых органов, корешковых симп томов (при менингомиелитической форме). Экзофтальм наблюдается, как пра вило, при хлорлейкозе.

Почти у половины больных при рецидиве лейкоза отмечается нормальный состав периферической крови, и поэтому большое значение имеет вниматель ный осмотр больного, своевременная костно-мозговая и люмбальная пункции при диспансерном наблюдении.

Клинические маски острого лейкоза самые разнообразные: лимфаденит, эпид, паротит, туберкулез, лимфогранулематоз, ревматизм, ревматоидный арт рит, гепатиты, инфекционный мононуклеоз, острый аппендицит, затяжные про студные заболеванияы, длительные язвено-некротические стоматиты, ангины, сепсис, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит, дизентерия, мелкоочаговая пневмония.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗ. С 1990 года в гематологическом отделении Республиканской клинической детской больницы применяют современные терапевтические протоколы лечения острого лимфоб ластного лейкоза у детей ОЛЛ-БФМ-90 разработанные немецкими коллегами (1988, 1990, 1992 гг.). По протоколам среди детей, больных ОЛЛ, выделяют три группы риска:

1. Группа стандартного риска – дети от 1 года до 6 лет. Количество блас тов на 8 день терапии в периферической крови не превышает 1000 в 1 мкл.

(после 7-дневного приема преднизалона);

отсутствует пре-Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не проводилось иммуноспецифическое исследование бластов, но имеется медиастенальная опухоль, то пациент в любом случае из стандартной группы риска);

не имеется первичного поражения ЦНС;

установ лена полная ремиссия на 33 –й день лечения;

2. Группа среднего риска – дети до 1 года и старше 6 лет, количество бла стов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл;

полная ремиссия на 33-й день лечения;

3. Группа высокого риска – отсутствие полной ремиссии на 33-й день ле чений.

Между 65 и 70 днем повторная контрольная костномозговая пункция для подтверждения ремиссии, если на 33 день в костном мозге 5% и более бластов (в гемограмме не более 20·109/л лейкоцитов).

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Противолейкозные препараты.

1 Антиметаболиты – нарушают синтез предшественников нуклеиновых кислот, путем конкуренции с последними в лейкозной клетке.

Метотрексат – антогонист фолиевой кислоты (эффект в стадии разгара и в качестве поддерживающей терапии, действует на S фазу).

Ланвис (Tioguaninum) (Glaxo Wellcome) – 1 табл. содержит 40 мг тиогуани на : 25 табл. в упаковке. Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и проявляет свойства пуринового антиметаболита. Являясь структурными аналога ми пуриновых нуклеотидов, метаболиты тиогуонина включаются в пуриновый обмен и ингибируют синтез нуклеиновых кислот в опухолевых клетках.

6-Меркаптопурин (пуринетол) – антогонист пурина, вмешивается в об мен нуклеиновых кислот, действует на S фазу.

Цитозар (цитозинарабинозид) – систематический аналог пиримидина, пре пятствует превращению цитидина в диоксицитидин (на S фазу лейк. клетки).

2 Алкилирующие соединения – подавляют синтез ДНК и в меньшей сте пени РНК в лейкозной клетке.

Циклофосфан, обладающий цитостатическим и цитолитическим действи ем на лейкозные клетки.

3 Алколоиды растений.

Винкристин – практически воздействует на все фазы покоящейся клетки.

Этопозид (вепезид, VP –16) – из растений мондрагоры, предотвращает вхождение клетки в митоз.

4 Ферментные препараты.

L-аспарагиназа (краснитин) – разлагает аспарагин, необходимый для син теза протеина, на аспарагиновую кислоту и амоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного действия.

5 Противоопухолевые антибиотики.

Адриамицин, рубомицин – обладает цитостатическим действием, подавляет син тез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК и РНК – полимеразами.

6 Гормональные препараты.

Преднизолон – обладает цитолитическим действием на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нор мальных лимфоцитов.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью по верхности тела пациента. Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь определяется площадь поверхности тела и расчитывается соответственно доза препаратов. При эндолюмбальной инъекции и при облучении головы дозиров ка осуществляется в соответствии с возрастом.

Полихимиотерапия больных со стандартным и средним факторами риска длится в течение 6-ти месяцев.

ПРОТОКОЛ I (направлен на редукцию ремиссии), см. рис. 4.

Первая фаза. Преднизолон назначается из расчета 60 мг/м2 с 1-го по день, затем снижение дозы на 50% каждые три дня до полной отмены. У паци ента с высокой начальной массой лейкозных клеток или выраженной органоме галией начальную дозу необходимо назначать из расчета 20 мг/м2, до снижения уровня лейкоцитов в периферической крови ниже 20·109/л, чтобы избежать ос трого синдрома распада белков.

В зависимости от клинического ответа на терапию (уменьшение органов), лабораторных показателей (уменьшение числа лейкоцитов, содержания моче вой кислоты, мочевины, креатинина, калия) дозу преднизалона нужно быстро увеличивать до окончательной (60 мг/м2) не позднее 5-го дня терапии.

Винкристин вводится в дозе 1,5 мг/м2 внутривенно на 8, 15, 22, 29-й день.

Рубомицин вводится из расчета 30 мг/м2 внутривенно капельно в течении часа на 8, 15, 22, 29-й день. Перед первым введением рубомицина делается ЭКГ и эхография сердца (препарат кардиотоксичен).

Рис. L-Аспариназа (L-ASP) – вводится в дозе 10000 ед/м2 внутривенно капель но в течении 1 часа на 8, 15, 18, 21, 24, 30, 33-й день.

Возможны тяжелые аллергические реакции, гипергликемия и нарушение свертывания крови. Необходимо проводить лабораторный контроль свертыва ния крови (фибриноген, АТ-Ш, плазминоген), уровня сахара. При развитии ана филаксии возможна замена на эрвиназу.

Профилактика нейролейкоза проводится эндолюмбальными введениями метотрексата в возрастной дозировке 1 раз в 2 недели.

Вторая фаза. Условия для начала фазы 2 протокола 1 следующие: полная ремиссия в костном мозге, менее 5% бластов в миелограмме;

при начальном поражении ЦНС – полная ремиссия в ЦНС;

при медиастенальной опухоли – уменьшение размеров опухоли до 30% ее начальной величины;

удовлетвори тельное общее состояние;

отсутствие тяжелой инфекции;

креатинин в пределах возрастной нормы;

лейкоциты более 2·109/л;

гранулоциты – более 0,5·109/л.

Циклофосфан (ЦФ) – вводится в дозе 1000 мг/м2 внутривенно капельно в течении часа на 36-й и 64-й день лечения. Контроль диуреза и профилактика геморрагического цистита проводятся следующим образом: гидратация мл/м2 за 24 часа;

фуросемид из расчета 0,5 мг/кг внутривенно на 6 и 12 час после циклофосфана;

месна (урометоксан) 400мг/м2 внутривенно на 0,4 и 8 часу от начала инфузии циклофосфана.

6-Меркаптопурин (6-МП) – 60 мг/м2 в сутки внутрь, 36- 63-й дни лечения.

Цитозар (ARA-C) – 75 мг/м2 в сутки внутривенно в виде 4 дневных блоков;

38-41 дни, 45-48, 52-55, 59-62 дни. После начала лечения цитозаровые блоки желательно не прерывать. Если начало цитозаровых блоков откладывается или прерывается, одновременно прекращается прием 6-МП. Выпавшее в лечении 6-МП нужно подтянуть до общей плановой кумулятивной дозы, равной мг/м2.

ПРОТОКОЛ М (направлен на консолидацию ремиссии), см. рис. 5. вклю чает в себя 6-меркаптопурин, высокодозированный метотрексат, метотрексат эндолюмбально, лейковорин внутривенно. Начинается через 2 недели после завершения протокола 1. Основные условия для начала этого протокола: лейкоци ты больше 1,5·109/л;

гранулоциты больше 0,5·109/л;

тромбоциты больше 50·109/л.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 мг/м2 в день (внутрь), в тече ние 8 недель.

Метотрексат назначается в дозе 1 г/м2 (1/10 общей дозы, вводится в тече ние 30 мин;

9/10 общей дозы вводится в течение 35,5 ч) путем непрерывной инфузии, на 8, 22, 36, 50 день от начала протокола М.

Лейковорин (антидот метотрексата) дается из расчета 15 мг/м2 внутривен но струйно или внутрь в таблетках на 42, 48, 54 час от начала введения.

Рис. МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной ин фузии МТХ в возрастной дозировке.

ПРОТОКОЛ II (также направлен на консолидацию ремиссии), см. рис. 6.

Первая фаза. Проводится через две недели после протокола М. Условия начала П протокола следующие: продолжается полная ремиссия;

хорошее об щее состояние больного;

отсутствие инфекции;

лейкоциты больше 2,5·109/л;

гранулоциты больше 1·109/л;

тромбоциты больше 100·109/л.

Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь с 1 по 21 день от начала протокола, затем дозу уменьшают каждые 3 дня на 50% до полной отмены.

Винкристин 1,5 мг/м2 – 4 внутривенных введения с интервалом в одну не делю (максимальная доза 2 мг/м2).

Рис. Адриамицин (ADR) 30 мг/м2, инфузия в течение 1 часа. Перед 1 и 3 назна чением необходимо провести ЭКГ и эхокардиографическое исследование: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа 10000 ЕД/м2 – инфузия в течение 1 часа на 8, 11, 15, день.

Вторая фаза. Условия для начала второй фазы протокола П: хорошее общее состояние;

отсутствие инфекций;

нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови;

лейкоциты больше 2·109/л;

гранулоциты больше 0,5·109;

тром боциты больше 50·109/л.

Циклофосфан 100 мг/м2, инфузия в течение 1 часа на 36 день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как в протоко ле 1.

6-Тиогуанин (6-TG) 60 мг/м2 внутрь в 36-49 дни, всего 14 дней.

Цитозар (ARA-C) 75 мг/м2 внутривенно двумя блоками через 4 дня: 38- день, 45-48 дни.

МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45 день от начала протокола.

Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение голо вы начинается с 38 дня протокола П для детей из групп среднего и высокого риска. Доза облучения зависит от возраста и от начального вовлечения ЦНС (от 12 до 18 Гр детям до 2 лет, от 18 до 24 Гр детям старше 2 лет).

В случае выявления нейролейкоза люмбальные пункции метотрексата осу ществляются один раз в неделю, с одновременным введением цитозара, пред низолона. В конце полихимиотерапии подключается облучение головы.

Поддерживающая терапия проводится двумя препаратами сроком до 2-х лет.

6-Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь, ежедневно.

Метотрексат 20 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю. В день приема необходимо контролировать общий анализ крови и регулировать дозу поддерживающей те рапии в зависимости от уровня лейкоцитов (при уровне лейкоцитов 1-2·109/л – 50% доза 6 МП/МТХ, 2-3·109/л – 100%, более 3·109/л – 150 %).

В республиканской детской больнице выживаемость детей с ОЛЛ была около 10-12%. 1990 г., после начала работы по протоколам БФМ выживаемость детей с первичным ОЛЛ составила 90%, ремиссия 95%, 5 -летняя выживаемость 69%.

После изложения основной терапии по протоколам БМФ – 90 необходимо остановиться на клиническом патоморфозе лейкозов.

Само понятие “патоморфоз” (греч.) – стойкое изменение количественных и качественных сдвигов нозологии под влиянием в данном случае лечения: стой кое изменение лимфобластных лейкозов.

К проявлениям патоморфоза относится поражение органов лейкозным про цессом с присущими ему интоксикацией, инфильтрацией, кровоизлияниями и анемической гипоксией, а также побочным действием цитостатиков. В процес се лечения с наступлением ремисси редуцируется лейкозная опухоль и уходят ее проявления в органах и системах, но сохраняются побочные действия цито статиков, ибо после наступления ремиссии продолжается специфическая хи мио- и лучевая терапия.

Самым важным звеном в этом патоморфозе является цитопенический син дром, когда разрушены бласты и нормальное кроветворение еще не восстано вилось. В этом опустошении без кроветворных клеток организм подстеригает череда осложнений: синдром разрушения бластов (знаменитая тетрада – гипе рурекимия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия), ДВС-синдром, сепсис и кровоизлияния, поражение сердца, печени, кишечника и др. органов.

В этот период даже при отсрочивании назначений цитостатиков, действие их на организм еще продолжается. Все это создает сложную ситуацию, в которой не обходимо предусмотреть помощь всему организму в целом, поэтому большое значение при лечении ОЛЛ имеет, так называемая, сопроводительная терапия.

С целью противодействия синдрому лизиса опухоли, с первых дней лече ния проводится массивная инфузионная терапия (3000 мл/кв. м в сутки) глюко зо-солевыми растворами. Для профилактики и лечения инфекционных ослож нений широко используются противовирусные препараты Зовиракс (ацикловир), Вальтрекс Glaxo Wellcome и др., антибиотики цефалоспорины П-го поколения (Зинацеф, Glaxo Wellcome) и Ш-го поколения (Фортум, Glaxo Wellcome, Роце фин, F. Hoffmann-La Roche и др.), аминогликозиды и др., антиникотические сред ства – дифлюкан, амфотерицин.

Адекватным антиперетиком является парацетамол (Gllaxo Wellcome). Од ним из наиболее эффективных антиэметических препаратов является Зофран (Glaxo Wellcome). Арсенал препаратов, используемых в качестве сопроводи тельной терапии при ОЛЛ у детей очень велик.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – это опухоль кроветворной ткани, возникающая из клеток-предшественниц миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Хронический лейкоз отличается от ост рого не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Ос новной морфологический субстрат ХМЛ составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.

Опухолевый процесс при ХМЛ проходит две стадии:

1. Развернутую – моноклоновую, доброкачественную (зрелоклеточную), характеризующуюся длительностью течения.

2. Терминальную – поликлоновую, злокачественную (в терминальной ста дии субстрат опухоли составляют бласты), значительно более короткую.

ХМЛ является опухолью, имеющей четкие хромосомные нарушения – вме сто нормальной хромосомы из 22-й пары хромосому с укороченным длинным плечом – Ph1-хромосому (“филадельфийскую”), наличие которой считается па тогмоничным признаком ХМЛ. В развернутой стадии заболевания 90% и более клеток содержат Ph1-хромосому. Она определяется в делящихся клетках миело идного, эритроидного и мегакариоцитарного ряда, моноцитарно-макрофагаль ных элементах, В-лимфоцитах. Наличие маркерной хромосомы в этих клетках позволяет считать, что все они происходят из полипотентной стволовой клетки.

ХМЛ встречается в любом возрасте, но в отличие от острого лейкоза, редко (2-5,5% от всех лейкозов).

У детей выделяют две формы ХМЛ: взрослую и ювенильную (инфантиль ную), различающихся по клинико-гематологическим проявлениям, течению за болевания, наличию Ph1-хромосомы, ответной реакции на терапию.

Взрослая форма ХМЛ (ВХМЛ) встречается у детей чаще, чем ювенильная.

В основном ВХМЛ наблюдается у детей школьного возраста. Ее клинико-гема тологические проявления напоминают таковые у взрослых, чем и объясня ется название этой формы. ВХМЛ начинается постепенно. Больные длительно не предъявляют жалоб и в начальную стадию болезнь обнаруживается случай но при обследовании по поводу других заболеваний или при оформлении в дет ские учреждения, когда выявляются изменения в периферической крови (лей коцитоз со сдвигом влево до мета- и миелоцитов), иногда уже увеличивается селезенка. Миелограмма – без патологических отклонений. Патогмонично об наружение клеток, содержащих Ph1-хромосому.

Как правило, болезнь диагностируется в развернутой стадии. В связи с по степенно нарастающей интоксикацией появляются жалобы на общую сла бость, недомогание, ухудшение аппетита, похудание, повышение температуры, могут быть боли в животе, оссалгии, незначительная аденопатия, единичные Таблица Диагностические критерии взрослой и ювенильной форм ХМЛ Ювенильная Признаки Взрослая форма форма Возраст > 4 лет + Лимфаденопатия - + Лейкемиды - + Лейкоциты > 100·109/л в + <100·109/л периферической крови Моноцитоз - + Тромбоцитопения - + Высокий НвF - + Ядросодержащие - + эритроидные клетки в периферической крови Аномально высокий IgG - + Щелочная фосфотаза Снижение до 0 Норма или уме в нейтрофилах ренно снижена Л :Э в костном мозге > 10:1 2-5: Ph1-хромосома + геморрагии на теле. Кожа приобретает бледно-серый оттенок. Характерна спле номегалия, за счет которой изменяется конфигурация живота, появляется чув ство распирания, иногда боли (за счет перерастяжения капсулы селезенки, пе респленита), возможно развитие инфаркта селезенки. Селезенка плотная, мо жет увеличиваться до таких размеров, что занимает пространство до области таза. Печень увеличена меньше.

Для периферической крови в развернутой стадии ВХМЛ характерен нейт рофильный гиперлейкоцитоз, сдвиг влево до миело- и промиелоцитов, встреча ются единичные миелобласты, увеличивается количество базофилов и эозино филов (“базофильно-эозинофильная ассоциация”). Почти у всех больных отме чается умеренная нормохромная анемия. Несмотря на нормальное и даже по вышенное количество тромбоцитов наблюдается нарушение их функций, т. е.

имеется дефицит “пула хранения”. СОЭ обычно увеличена. Костный мозг ги перпластичен, миелоидные клетки находятся на всех стадиях дифференциров ки, л:э может составлять 10:1 – 20:1. Диагностически ценны результаты иссле дования костного мозга с изучением хромосом (обнаружение Ph1-хромосомы).

Характерно также снижение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в нейтро филах вплоть до полного ее отсутствия.

Клинические и гематологические проявления терминальной стадии (бласт ного криза ВХМЛ) отличаются от развернутой стадии и практически не отлича ются от симптоматики острого лейкоза (ОЛ). Как правило, бластный криз раз вивается на фоне лечения ВХМЛ. К ранним предвестникам его относятся нара стающий лейкоцитоз и увеличение селезенки, что свидетельствует о развитии рефрактерности к проводимой терапии. У больного ухудшается самочувствие, нарастают слабость, потливость, бледность, появляется и прогрессирует гемор рагический синдром, нередко повышение температуры до 38-400С, некротичес кие поражения кожи и слизистых, выраженный болевой синдром (боли в живо те, спине, ногах, припухлость и боли в суставах). Увеличиваются селезенка, печень. У некоторых больных терминальная стадия может проявиться в виде экстрамедуллярных опухолевых образований (увеличения лимфоузлов, остео литических изменений, нейролейкоза, лейкемидов в коже). При исследовании этих образований выявляются бласты, цитогенетически определяется Ph-хро мосома. Экстрамедуллярная бластная трансформация может предшествовать бластной трансформации костного мозга за несколько месяцев. У некоторых больных заболевание может сразу проявиться бластным кризом. Следует отме тить, что бластный криз может протекать по миелоидному, лимфоидному, сме шанному типу, т. е. в период бластного криза ВХМЛ возможна пролиферация различных клеточных линий. Это также свидетельствует о том, что поражение происходит на уровне полипотентной стволовой клетки.

В периферической крови – нарастающая нормохромная анемия, выражен ная тромбоцитопения, гиперлейкоцитоз с появлением в лейкоцитарной форму ле большого количества бластов (суммарное содержание бластов и промиело цитов > 30% свидетельствует в пользу бластного криза). Картина периферичес кой крови становится похожей на таковую при остром миелобластном лейкозе.

В миелограмме характерно нарастание бластных клеток;

однако, бласты в пе риферической крови преобладают над бластами в костном мозге.

Ювенильная форма ХМЛ (ЮХМЛ) по частоте возникновения занимает 2-е место после “взрослого” типа ХМЛ и наблюдается преимущественно у детей до 2-х лет. Клинические проявления ЮХМЛ напоминают острый лейкоз. При ЮХМЛ трудно выделить и разграничить отдельные периоды заболевания в свя зи с быстрой распространенностью процесса. Появляется лихорадка, быстро нарастают симптомы интоксикации, анемический и геморрагический синдро мы, увеличиваются печень и селезенка, нередки оссалгии, некротические пора жения кожи, язвенно-некротический стоматит, значительно увеличиваются все группы лимфоузлов.

В периферической крови выражены нормохромная анемия, тромбоцитопе ния, лейкоцитоз. Лейкоцитарная формула напоминает таковую при ВХМЛ: име ются все переходные формы нейтрофильного ряда, но преобладают зрелые фор мы. Характерен моноцитоз, отсутствует “базофильно-эозинофильная ассоциа ция”. СОЭ увеличена. В эритроцитах резко повышено содержание НвF (30-70% и более), отмечается гипергаммаглобулинемия с превалированием IgG. В мие лограмме в основном определяются клетки миелоидного ряда с увеличением элементов митотического пула, количество бластов нормальное или незначи тельно повышено (до 10%), соответствуя таковому числу бластов в перифери ческой крови.

Ph1-хромосома отсутствует. По данным разных авторов у 50-82% детей с ЮХМЛ отмечается нормальный кариотип, однако нередко у больных в костно мозговых клетках обнаруживались различные цитогенетические аномалии.

ДИАГНОЗ ХМЛ может представлять определенные трудности при перво начальных проявлениях болезни с бластного криза (может привести к диагнос тической ошибке, т. к. клинико-гематологические данные свидетельствуют в пользу острого лейкоза) и в начальной стадии заболевания ВХМЛ.

Миелоидные лейкемоидные реакции наиболее часто встречаются при гной но-воспалительных заболеваниях. Однако отсутствие явных признаков инфек ции, несоответствие тяжести клинических симптомов изменениям в перифери ческой крови, результаты дополнительных методов исследования (миелограм ма с цитохимическим, цитогенетическим анализом) позволяют исключить сеп тический процесс.

Причиной смерти при ХМЛ является общая интоксикация, вторичная ин фекция (сепсис, пневмония), осложнения, обусловленные геморрагическим син дромом.

ПРОГНОЗ ПРИ ХМЛ зависит от формы заболевания и терапии. Возмож но выздоровление при трансплантации костного мозга. При консервативном ле чении прогноз неблагоприятный. ЮХМЛ характеризуется быстрым течением, рефрактерностью к терапии. Продолжительность жизни больного обычно не превышает года. Консервативные методы лечения позволяют добиться ремис сии у 50-92% ВХМЛ в развернутой стадии. Длительность ремиссии различна (от нескольких месяцев до нескольких лет);

при терапии бластных кризов она менее продолжительна. Медиана выживаемости детей больных ВХМЛ колеб лется от 26 до 53 мес;

описаны случаи с длительностью жизни до 8-15 лет (Н.А.

Алексеев, 1998 г.).

Лечение определяется клинико-гематологическими проявлениями и стадией заболевания. В развернутой стадии ВХМЛ используют монохимиотерапию (ли талир, миелосан, редко – другие цитостатические препараты). Основная цель лечения в этой стадии заболевания – уменьшение массы пролиферирующего пула опухолевых клеток. В настоящее время более эффективным препаратом для лечения ВХМЛ в развернутой стадии является литалир (гидроксикарбамид, гидреа). Предпологают, что препарат уменьшает активность рибонуклеотидре дуктазы, участвующей в синтезе дезоксинуклеотидов и следствием этого явля ется блокада синтеза ДНК, препарат убивает главным образом клетки фазы “S” и задерживает пролиферацию клеток в фазе G – 1 цикла клетки.

Начальная доза литалира – 1600 мг/м2/сут. (внутрь, ежедневно), при сниже нии лейкоцитов ниже 20·109/л доза уменьшается на 600 мг/м2/сут. с последую щим индивидуальным подбором такой дозы, которая бы позволяла поддержи вать число лейкоцитов на уровне, близком к нормальному. При снижении лей коцитов до < 5,0·109/л прием препарата прекращается. Подбор дозы и дальней шее лечение постоянно контролируются количеством лейкоцитов периферичес кой крови, т. к. передозировка может привести к гипоплазии кроветворения.

При лечении ХМЛ также применяют аллогенную трансплантацию костного мозга (оптимально – на первом году заболевания). В комбинации с химиопре паратами или с трансплантацией костного мозга назначают интерферон (инт рон). Интерферон, оказывая антипролиферативное, иммуномодулирующее и противовирусное действие индуцирует дифференцировку клеток. Способствуя нормализации состава костного мозга, резко уменьшает число Ph1-положитель ных клеток. Интерферон назначают в дозе 3 млн/м2/сут., в/м через день в тече ние 3 недель. Он может быть использован и в качестве поддерживающей тера пии. Необходим также контроль за количеством лейкоцитов и цитогенетичес кий контроль (элиминация Ph-хромосомы). Применение интерферона может сопровождаться тяжелыми токсическими проявлениями (лихорадка, рвота, кар диоваскулярные симптомы, миалгии, артралгии и др.), требующих отмены пре парата. Учитывая повышенный клеточный распад, сопровождающийся усиле нием интоксикации, гиперурикимией при лечении цитостатическими препара тами назначается инфузионная терапия, аллопуринол. По показаниям – другая симптоматическая терапия.

Бластный криз лечат, применяя протоколы для острого лейкоза.

ЛИМФОГРАНУЛОМАТОЗ (болезнь ХОДЖКИНА) Лимфогранулематоз (ЛГМ) относится к злокачественным лимфомам и со ставляет 12-15% среди всех злокачественных заболеваний у детей.

Этиология и патогенез ЛГМ до настоящего времени окончательно не изу чены. Предполагают участие вируса с низкой вирулентностью, возможно, ви руса Эпштейн-Барра, обладающего иммунодепрессивными свойствами. Важ ным этапом в развитии взглядов на ЛГМ было признание его уницентричного возникновения с дальнейшим распространением в организме метастатическим путем – лимфогенно (основной путь) и гематогенно. Вероятно, ЛГМ исходит из Т-зависимых участков лимфоидной ткани. В патогенезе заболевания придается большое значение нарастающему иммунодефициту. Иммунологические иссле дования свидетельствуют о подавлении клеточного (Т-лимфоциты) звена им мунитета. Основным гистологическим признаком ЛГМ служат клетки Березов ского-Штернберга (Б-Ш.). Доказаны опухолевые свойства зтих клеток: анэуп лоидия, клональность. Полагают, что клетки Б-Ш. происходят из предшествен ников моноцитарно-макрофагального ряда.

У детей ЛГМ регистрируется в любом возрасте, существуют два возраст ных пика повышения заболеваемостью ЛГМ: 4-6 и 12-14 лет. Почти в 2 раза чаще заболевают мальчики.

КЛИНИКА. Наиболее постоянный клинический симптом ЛГМ – увеличе ние лимфоузлов (ЛУ). В большинстве случаев сначала поражаются шейные ЛУ (60- 80%), реже – другие группы периферических ЛУ. Увеличенные ЛУ плот ные на ощупь, не спаяны между собой и окружающей тканью, безболезненные, одиночные или множественные (множественные, расположенные рядом ЛУ, по образному выражению А. А. Киселя, напоминают “картошку в мешке”). Их обыч но впервые замечает больной или его родители. Характерно, что невозможно обнаружить регионарного воспалительного процесса, который мог бы объяс нить лимфаденопатию.

Высока частота поражения ЛУ средостения (2 место после шейных ЛУ), нередко при длительном бессимптомном течении и удовлетворительном общем состоянии. В этот период их выявляют при рентгенографии грудной клетки, произведенной по другой причине (чаще поражаются паратрахеальные и тра хеобронхиальные ЛУ, реже – бронхопульмональные и загрудинные). В даль нейшем появляются кашель, обычно сухой, одышка, другие симптомы, обус ловленные сдавлением трахеи или бронхов, верхней полой вены, иногда возни кают тяжесть или боли за грудиной. Из других групп ЛУ чаще поражаются заб рюшинные (параортальные и подвздошные), при этом клинические признаки весьма скудные, а пальпаторно их обнаружить возможно лишь у 3% больных.

Первоначальные внеузловые очаги встречаются менее чем у 1% больных, но при прогрессировании заболевания в патологический процесс могут вовлекать ся различные органы. Чаще всего поражаются селезенка (характерная особен ность ЛГМ), печень, легкие, кости, костный мозг.

Состояние детей при ЛГМ долгое время может быть удовлетворительным.

Иногда в момент установления диагноза определяются отдельные общие прояв ления болезни. Наиболее часты жалобы на слабость, повышенную утомляемость, отсутствие аппетита, похудание, потливость, субфебрильную температуру.

Среди общих симптомов интоксикации выделяют несколько, типичных для ЛГМ, которые учитываются при постановке диагноза и в ходе лечения. К ним относятся лихорадка (> 38°С в течение 5 дней или длительный субфебрилитет), ночная потливость, уменьшение массы тела свыше 10% за короткий период (< полугодия), генерализованный кожный зуд. Отсутствие этих симптомов в диаг нозе обозначается буквой “A”, наличие – “Б”.

Гемограмма нередко неинформативна;

характерные изменения включают в себя нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению, эозинофилию. СОЭ может быть увеличена. Анемия и тромбоцитопения встречаются только у больных с диссе минированным заболеванием.

О биологической активности процесса при ЛГМ судят по следующим по казателям (при этом патологическими считаются указанные значения): СОЭ (>40 мм/час), лейкоциты крови (> 12·109/л), фибриноген (> 5 г/л), 2-глобулины (> 12%), гаптоглобин (> 1,5 г/л), церулоплазмин (> 300 ед), уменьшение альбу минов (< 35%), сывороточного железа. При наличии 2 или более патологичес ких показателей диагносцируется высокая степень активности процесса (био логическая стадия “в”), отсутствие этих симптомов обозначается буквой “a”.

Предшествуя иногда клинической симптоматике эти признаки активности па тологического процесса помогают рано распознать рецидив заболевания.

Классификация ЛГМ (Энн-Арбор, 1971) I стадия – поражение одной группы ЛУ (I) или одного внелимфатического органа или участка (IЕ).

II стадия – поражение двух или нескольких групп ЛУ по одну сторону ди афрагмы (II) или локализованное поражение внелимфатического органа и од ной или нескольких групп ЛУ по одну сторону диафрагмы (IIЕ).

III стадия – поражение ЛУ по обе стороны диафрагмы (III), которое может сопровождаться локализованным поражением одного из внелимфатических органов (IIIЕ) или селезенки (IIIS) или того и другого (IIIES).

IV стадия – диффузное или диссеминированное поражение одного и более внелимфатических органов или тканей в сочетании или без поражения ЛУ.

Больные с т. н. экстранодулярными поражениями, возникающими по кон такту с пораженными ЛУ включаются в стадии I, II или III в зависимости от распространенности процесса по лимфатической системе. К стадии IV относят процесс при его гематогенном распространении.

При формулировке диагноза ЛГМ указывают стадию процесса, наличие или отсутствие симптомов интоксикации (А, Б), биологической активности про цесса (а, в) и гистологический тип.

Основанием для постановки диагноза ЛГМ служит обнаружение клеток Б.

-Ш. на фоне нарушенной архитектоники ЛУ. Гистологически ЛГМ подразделя ют на 4 типа:

1. С лимфоидным преобладанием – почти все клетки представлены зрелы ми лимфоцитами или смесью лимфоцитов с гистиоцитами и единичными клет ками Б – Ш. Встречается у 10-20% больных. Прогноз его благоприятен.

2. Нодулярный склероз – наиболее распространен (встречается почти у 50% больных). Характеризуется развитием соединительной ткани, ее тяжи делят пораженный ЛУ на отдельные узелки (нодули). Внутри узелков обнаруживает ся много клеток Б-Ш. наряду с другими клетками. При нодулярном склерозе заболевание прогрессирует относительно медленно.

3. Смешанно-клеточный – второй по распространенности тип. Характери зуется клеточным полиморфизмом, наличием в опухолевом разрастании боль шого количества клеток Б-Ш., скоплений лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, гистиоцитов, нейтрофилов. ЛГМ этого типа протекает менее бла гоприятно, чем двух предыдущих. Эта форма в момент постановки диагноза чаще всего определяется вне лимфатических узлов.

4. Тип лимфоидного истощения – наименее распространен, наиболее не благоприятен прогностически. Характерно резкое уменьшение числа лимфо цитов, большое количество клеток Березовского-Штернберга, разной степени выраженности гиалиновый фиброз, некрозы.

После установления диагноза ЛГМ (биопсия ЛУ с определением гистоло гического типа) определяют степень распространенности заболевания. С этой целью производят Rо-графию грудной клетки в 2-проекциях (при сомнитель ных данных – компьютерную томографию (КТ)). При ЛГМ средостение расши рено с четкими полициклическими контурами за счет пакетов увеличенных ЛУ;

при значительном увеличении ЛУ обнаруживают т. н. “симптом трубы”, когда поперечные размеры срединной тени одинаковы в верхних и нижних отделах.

При исследовании брюшной полости используют эхографию, КТ. Для исключе ния поражения костей наиболее информативна их сцинтиграфия, костного моз га – миелограмма. С диагностической целью иногда прибегают к радионуклид ным методам исследования, диагностической лапаротомии.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Превалирующее первичное по ражение периферических ЛУ при ЛГМ создает определенные трудности, т. к. у детей часты лимфаденопатии неспецифического характера.

При обнаружении увеличенных ЛУ прежде всего надо исключить инфек цию (острый или хронический воспалительный процесс). Острый лимфаденит развивается при проникновении инфекции (чаще стрепто-, стафилококков) из определенного очага в соседние ЛУ посредством тока лимфы. В зависимости от месторасположения первичного очага наблюдаются шейный, паховый, под мышечный лимфадениты. Увеличенные ЛУ болезненны при надавливании, кожа над ними может быть теплой, гиперемированной, часто на ней наблюдается коллатеральный отек. Иногда пораженные ЛУ нагнаиваются. При обследова нии, как правило можно установить причину лимфаденита (ангина, стоматит, кариесные зубы, фурункулез, абсцессы и пр.). Банальные инфекции в полости рта, рук, ног часты у детей. В некоторых случаях речь идет о незначительных незаметных повреждениях кожи и слизистых. Важным диагностическим при знаком является положительный эффект антибактериальной противовоспали тельной терапии.

Лимфатические узлы увеличиваются при некоторых вирусных инфекциях не являясь при этом основным симптомом заболевания. Так, для коревой крас нухи характерно увеличение затылочных ЛУ наряду с сыпью, катаральными явлениями верхних дыхательных путей. При респираторных вирусных инфек циях (особенно аденовирусной) у часто болеющих детей нередко наблюдается лимфаденопатия (преимущественно шейная), иногда реакция ЛУ бывает зна чительной, держится долго в отличии от основного процесса, протекающего остро с соответствующими клиническими симптомами. При диагностике учи тываются анамнез, симметричность поражения (не характерно для ЛГМ), вол нообразность течения (максимальное увеличение ЛУ на высоте респираторной инфекции и обратное развитие в период выздоровления). В неясных случаях ребенок подлежит динамическому наблюдению сроком до месяца (параллель но проводится противовоспалительная терапия с исключением физиопроцедур, при необходимости – дополнительное обследование).

У детей локальное увеличение ЛУ может быть обусловлено болезнью “ко шачьей царапины”. На месте царапины (укуса) кошки появляется гиперемиро ванный узелок или пустула, которая позже засыхает. Через 2-4 недели после заражения развивается регионарный лимфаденит. Увеличенные ЛУ болезнен ны, типична кожная реакция;

вначале подвижные, они позже могут спаиваться с кожей вследствие периаденита, размягчаеться с образованием свищей. При развитии лимфаденита нередки повышение температуры, общие симптомы ин токсикации, возможны увеличение печени и селезенки. В анализе крови – лей копения, нейтрофилез. Диагностике помогают анамнез (указание на царапину или укус кошки), наличие первичного аффекта, длительный период от появле ния первичного аффекта до развития лимфаденита, РСК с орнитозным антиге ном (диагностические титры > 1:16) или в/к проба с орнитозным аллергеном.

Инфекционный мононуклеоз протекает с преимущественным увеличени ем шейных (особенно заднешейных) ЛУ, они увеличиваются симметрично с двух сторон, эластичны, подвижны, болезненны. В отличии от ЛГМ инфекци онный мононуклеоз начинается остро: характерны высокая температура, анги на, гепато-лиенальный синдром;

в анализе крови, кроме лейкоцитоза и увеличе ния СОЭ, лимфоцитоз и моноцитоз, не характерные для ЛГМ, патогмонично наличие атипичных мононуклеаров.

Туберкулезный процесс, как и ЛГМ, чаще поражает шейную группу ЛУ.

Для туберкулезного лимфаденита характерны плотные, спаянные с окружаю щими тканями, болезненные ЛУ с перифокальной инфильтрацией, часто на блюдается образование свищей и рубцевание. При диагностике имеют значе ние контакт с больным туберкулезом, туберкулиновые пробы, Rо-исследование органов грудной клетки.

Проводя дифференциальную диагностику лимфаденопатий необходимо помнить о возможности злокачественного процесса. ЛГМ следует заподозрить при персистирующей необъяснимой лимфаденопатии или длительном локаль ном увеличении ЛУ, если при тщательном сборе анамнеза и объективном об следовании не обнаруживают признаков воспалительного процесса вследствие которого могли бы увеличиться ЛУ. В этой ситуации показано дополнительные обследования (общий анализ крови, биохимические исследования, Rо-графия грудной клетки, реакция Манту с 2 ТЕ и пр.) с решением вопроса о биопсии ЛУ.

Лечение. В настоящее время лечение детей, больных ЛГМ проводят по протоколам DAL-HD-90, разработанным немецким обществом по исследова нию и лечению гемобластозов (сокращенно DAL), в т. ч. болезни Ходжкина (HD) под руководством проф. Г. Шеллонга. Независимо от стадии заболевания лечение начинается с полихимиотерапии и заканчивается лучевой терапией.

ЛЕЧЕНИЕ ЛГМ по протоколам DAL-HD-90, см. рис. Перерыв между циклами ПХТ равен 2 неделями. Условием начала следую щего цикла является состояние больного: количество лейкоцитов => 2,0·109/л, гранулоцитов => 0,5·109/л, тромбоцитов => 100·109/л. Через 2 недели после окон чания ПХТ проводится лучевая терапия соответственно стадии заболевания, на те области, поражение которых было подтверждено изначально. Чувствитель ность ЛГМ к химиотерапии очень высока.

При введении циклофосфамида назначается уропротектор месна (уроме токсан) по 200 мг/м2 в/в, струйно, сразу после введения цитостатика, через 4 и часов. По показаниям проводится необходимая симптоматическая терапия.

ПРОГНОЗ. Вероятность излечения (ремиссия – 5 лет) зависит в первую очередь от стадии болезни в момент ее диагностики, методах лечения. Боль Лучевая терапия I, II A 2 х ОРРА 25 Гр на пора женные области Лучевая терапия II B, III A 2 х ОРРА 2 х СОРР 25 Гр (+IЕ, IIЕА) Лучевая терапия III B, IV 2 х ОРРА 4 х СОРР 20 Гр (IIЕ B, IIIЕ) ЦИТОСТАТИК ДЕНЬ ДОЗА СХЕМА ОРРА Адриамицин 1, 15 40 мг/м2, в/в, 30 мин.

Винкристин (онковин) 1, 8, 15 1, 5 мг/м2, в/в, струйно.

Прокарбазин с 1 по 15-й 100 мг/м2, в/в, внутрь, в 2-3 приема Преднизолон с 1 по 15-й 60 мг/м2, в/в, внутрь, в 3 приема.

СХЕМА СОРР Циклофосфамид 1, 8 500 мг/м2, в/в Винкристин 1, 8 1, 5 мг/м2, в/в.

Прокарбазин с 1 по 15-й 100 мг/м2, в/в, внутрь, в 2-3 приема Преднизолон с 1 по 15-й 40 мг/м2, в/в, внутрь, в 3 приема.

Рис. 7.

шинство больных (до 100%) в I-II стадиях излечиваются, в III-IV стадиях выжи ваемость составляет 85%.

Дети с ЛГМ находятся на диспансерном наблюдении с осмотрами врачем гематологом в первые 2 года 1 раз/3 мес. (т. к. 95%рецидивов наблюдается в течение первых 2 лет), затем 1 раз/6 мес.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА Анемии у детей (под ред. профессора В. И. Калиничевой, 1978).

Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы М., 1988г.

Гематология детского возраста с атласом миелограмм /Gод ред. Б. Я. Рез ника. – К., 1988.

Гематологические болезни у детей /Под ред. профессора М. П. Павловой. – Минск, 1996.

Гематология детского возраста /Под ред. профессора Н. А. Алексеева. – Санкт-Питербург, 1998.

Педиатрия /Под ред. Дж. Грефа. – М., 1997.

Педиатрия (руководство) / Под ред. Р. Е. Бермана, В. В. Вогана. Кн. 7. – М.:

“Медицина”, 1989. – C. 67-72.

Борисова Е. В. Некоторые патогенетические аспекты геморрагического вас кулита // Педиатрия – 1997 – № 4. – С. 106- Донюш Е. К. Современное состояние вопроса об идиопатической тромбо цитопенической пурпуре у детей // Педиатрия. -№ 2. – С. 56-77.

Якунина Л. Н. Современные принципы лечения кровотечений при гемофи лии у детей // Педиатрия. – 1999. – №2. – С. 78- СОДЕРЖАНИЕ Введение...................................................................................................... Система гемостаза...................................................................................... Возрастные особенности uемокоагуляции у детей................................. Гемофилия................................................................................................. Гемморагический васкулит...................................................................... Тромбоцитопеническая пурпура............................................................. Гемолитические анемии........................................................................... Наследственный сфероцитоз................................................................... Дефицит ативности г-6-фд эритроцитов................................................ Острый лимфобластный лейкоз.............................................................. Хронический миелолейкоз...................................................................... Лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина).............................................. Рекомендуемая литература......................................................................

Pages:     | 1 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.