WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 13 |

«Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2007 Джон Бартлетт, доктор медицины, профессор медицины и эпидемиологии, заведующий кафедрой инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской ...»

-- [ Страница 8 ] --

опасе ния связаны с тем, что увеличение веса тела происходит за счет жировой ткани. На фоне приема препарата у мужчин может развиться гипогона дизм. Относится к категории D в отношении применения во время бере менности (см. ниже).

СТАНДАРТНЫЙ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ Суспензия для приема внутрь: 400 мг/сут (20 мл 1 раз в сутки), мак симальная доза 800 мг/сут.

Таблетки: 400–800 мг/сут (предпочтительнее суспензия).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Контролируемое исследование с участием 271 ВИЧ инфицированного пациента с истощением показало, что испытуемые, получавшие мегестрол в дозе 800 мг/сут, прибавили в весе в среднем на 4 кг больше, чем испытуемые, получавшие плацебо (Ann Intern Med 1994;

121:393). Однако в основном увеличение веса происходило за счет жиро вой ткани. В другом исследовании было обнаружено, что суточный при рост количества потребляемых калорий спустя 8 недель от начала прие ма препарата сохранялся не у всех пациентов (Ann Intern Med 1994;

121:400). Опубликованные данные относятся только к применению пре парата у мужчин. Большинство специалистов рекомендуют мужчинам принимать мегестрол в комбинации с тестостероном (заместительной терапией в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели) или анаболическими стероида ми и выполнять физические упражнения на преодоление сопротивления (с отягощением) (N Engl J Med 1999;

340:1740).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: >90%.

Т1/2: 30 часов.

Выведение: от 60 до 80% выделяется с мочой, от 8 до 30% — с ка лом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Наиболее серьезными являются гипогонадизм (который может усугу бить истощение), диабет и недостаточность надпочечников.

Наиболее частыми являются диарея, импотенция, сыпь, метеоризм, астения, гипергликемия (5%) и боли.

308 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Менее частые или редкие включают туннельный синдром запястья, тромбозы, тошноту, рвоту, отеки, вагинальное кровотечение и алопе цию;

при приеме высоких доз препарата (от 400 мг до 1600 мг/сут) — гиперпноэ, тяжесть в грудной клетке, небольшое повышение АД, одыш ку, застойную сердечную недостаточность.

В службу FDA по сбору информации и оповещению о побочных эффектах лекарственных препаратов поступили сообщения о 5 слу чаях синдрома Кушинга, 12 случаях впервые проявившегося диабета и 17 случаях предположительной недостаточности надпочечников на фоне приема мегестрола (Arch Intern Med 1997;

157:1651). В одной ста тье утверждалось, что прием мегестрола ацетата в 6 раз увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен (J Am Med Dir Assoc 2003;

4:255).

В другой обзорной статье была показана связь приема мегестрола и развития остеонекроза (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

25:19).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не является субстратом CYP3A4.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Прием прогестагенов в течение первых месяцев беременности приводит к аномалиям развития половых органов у плодов мужского и женского пола.

МЕПРОН (Mepron) — см. Атоваквон (стр. 184) МЕТАДОН ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Долофин (Roxane) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Таблетки: 5 мг — 0,09 долл., 10 мг — 0, долл. Обычная стоимость годового курса поддерживающей терапии метадоном составляет в среднем 180 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: опиат, препарат строгой отчетности, категория II. FDA ограничивает число врачей, имеющих право назначать курс поддерживающей терапии метадоном, теми, кто имеет лицензию на предоставление такой услуги, и теми, кто принимает участие в работе программ метадоновой поддержки. Однако врачи, имеющие лицензию, могут назначать метадон для купирования болевого синдрома.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Детоксификация при выраженных симптомах опиатной абстиненции:

начальная доза определяется исходя из степени толерантности к опиа ту и обычно составляет 15–20 мг;

может потребоваться увеличение до зы. При назначении препарата в суточной дозе 40 мг состояние паци ента обычно стабилизируется;

через 2–3 дня после стабилизации со стояния пациента дозу начинают снижать на 20% в сутки. Детоксифи кация должна быть завершена за <180 дней, иначе встает вопрос о на значении поддерживающей терапии.

Поддерживающая терапия, в которой метадон, принимаемый внутрь, заменяет пациенту героин и другие морфиноподобные препараты: на чальная доза 15–30 мг в зависимости от интенсивности потребления опиатов, вплоть до 40 мг/сут. В дальнейшем дозу метадона корректи руют в зависимости от состояния пациента. Как правило, поддержи вающая доза составляет 40–100 мг/сут, но иногда требуются более вы 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции сокие дозы. В большинстве штатов максимальная ежедневная доза не может превышать 80–120 мг/сут.

Примечание: в течение первых 3 месяцев и всем пациентам, полу чающим метадон в дозе >100 мг/сут, необходимо приходить в клинику раз в неделю для приема препарата под медицинским контролем. При хорошем соблюдении режима терапии и улучшении состояния, посе щение клиники для приема препарата под медицинским контролем мо жет быть сокращено до трех раз в неделю, при этом пациенту выдают запас препарата для самостоятельного приема, достаточного макси мум на 2 дня. Спустя 2 года можно сократить количество посещений клиники до 2 раз в неделю, во время которых выдается трехдневный запас метадона. Спустя 3 года пациенту можно выдавать уже запас препарата на 6 дней, сократив количество посещений до одного раза в неделю.

Купирование болевого синдрома: 2,5–10,0 мг внутрь каждые 3– часа или 5–20 мг внутрь каждые 6–8 часов при сильных хронических болях у пациентов с терминальной стадией ВИЧ-инфекции.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: всасывается >90%.

Т1/2: 25 часов. Продолжительность действия при повторном введении со ставляет 24–48 часов.

Выведение: метаболизируется в печени с помощью системы цитохро ма P450 (2B6>2C19>3A4). В неизмененном виде выводится с мочой;

скорость выведения увеличивается при подкислении мочи;

метаболиты выводятся с мочой и калом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Острая токсическая реакция: угнетение ЦНС (ступор или кома), угнетение дыхания, слабость мышц, холодная кожа, брадикардия, ги потензия.

Лечение: респираторная поддержка ± промывание желудка (даже через несколько часов после приема, поскольку метадон вызывает пилорос пазм) ± налоксон (однако действие налоксона может закончиться раньше, чем восстановится функция дыхательного центра, поэтому может потребоваться повторное введение препарата;

кроме того, на локсон может спровоцировать развитие острого синдрома отмены).

Хроническое токсическое действие: толерантность/физическая зависимость с синдромом абстиненции после отмены препарата, кото рый развивается через 3–4 дня после приема последней дозы. У паци ента появляются слабость, тревога, анорексия, бессонница, боли в жи воте, головные боли, повышенное потоотделение, чередование ощу щений жара и холода. Лечение: детоксификация.

310 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.38. Лекарственные взаимодействия метадона Лекарст- Изменения Изменения уров- Комментарии венный уровней ней препарата, препарат метадона применяемого одновременно с метадоном НИОТ Абакавир (ABC) уровней Cmax Необходимость коррекции дозы маловероятна Зидовудин Отслеживать токсические Не изменяются AUC AZT на 43% (AZT) эффекты AZT Ламивудин Не изменяются — Стандартные дозы (3TC) При приеме ddI с буферными ве Предпочтительно назначать ществами AUC на Диданозин (ddI) Не изменяются диданозин в кишечнораствори 63% мых капсулах (Видекс EC( Видекс EC – без изменений Ставудин (d4T) Не изменяются AUC на 27% Коррекция дозы не требуется Тенофовир Не изменяются Не изменяются Стандартные дозы (TDF) Делавирдин Нет данных Не изменяются Применять стандартную дозу (DLV) DLV ННИОТ Эфавиренз AUC на 52% Нет данных Вероятно, потребуется дозу (EFV) метадона Невирапин AUC на 46– Вероятно, потребуется дозу Не изменяются (NVP) 51% метадона ИП Дарунавир/ ритонавир AUC на 16% — Наблюдение (DRV/r) Фосампренавир на 13% на 25% Наблюдение (FPV) (активный метадон) Ритонавир Наблюдение;

возможно, потре на 37% Не изменяются (RTV) буется увеличить дозу метадона Саквинавир/ на 10% при Не изменяются SQV/RTV: не менять дозу ИП;

ритонавир приеме наблюдение;

возможно, потре (SQV/RTV) SQV/RTV в дозе буется увеличить дозу метадона 1600/100 мг раз в сутки Атазанавир Коррекция дозы не требуется.

Не изменяются Не изменяются (ATV) ATV/r: нет данных;

наблюдение Типранавир на 50% — Коррекция дозы не требуется;

(TPV) наблюдение;

возможно, потре буется увеличить дозу метадона Индинавир Не изменяются Не изменяются Стандартные дозы (IDV) Лопинавир/ на 26–36% Не изменяются Наблюдение;

возможно, потре ритонавир буется увеличить дозу метадона (LPV/r) (противоречивые данные) Нелфинавир неактивного Наблюдение. Проявления — (NFV) метаболита синдрома отмены отсутствуют.

Прочие Флуконазол на 30% — Коррекция дозы не требуется Рифампицин — Необходимо увеличить дозу метадона Рифабутин Не изменяются — Коррекция дозы не требуется Фенитоин — Возможно, потребуется увели чить дозу метадона БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не назначать в течение первого тримест ра, а в течение последующих триместров применять с осторожностью, в небольших дозах.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции МЕТРОНИДАЗОЛ (Metronidazole) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Флагил (Pharmacia & Upjohn);

Фемазол, Мети зол, Метрогель (Galderma), Метрил, Нео-Трик, Новонидазол, Протос тат или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 250 мг — 0,48 долл.;

500 мг — 0,73 долл.;

порошок для приготовления раствора для внутривенных инъекций во флаконах: 15,42 долл. за 500 мг;

вагинальный гель 81, долл. за 70 г.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетическое производное нитро имидазола ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Гингивит: 250 мг внутрь 3 раза в сутки или 500 мг внутрь 2 раза в сутки.

Абдоминальный сепсис: 1,5–2,0 г/сут внутрь или в/в, разделить на 2– 4 приема.

Амебиаз: 750 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5–10 дней.

Бактериальный вагиноз: 2 г однократно или 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Трихомониаз: 2 г однократно или 250 мг внутрь 3 раза в сутки в тече ние 7 дней.

Колит, вызванный С. difficile: 500 мг внутрь 3 раза в сутки или 250 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 10–14 дней.

Лямблиоз: 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5–10 дней.

АКТИВНОСТЬ: активен против практически всех анаэробных бактерий (Antimiсrob Agents Chemother 2001;

45:1238) и отдельных возбудителей кишечных инфекций (E. histolytica, Giardia). Препарат выбора для лечения большинства анаэробных инфекций, гингивитов, вызванной С. difficile диареи, амебиаза, лямблиоза и бактериального вагиноза. При смешан ных анаэробно-аэробных инфекциях необходимо одновременно назна чать антибиотик, действующий против аэробных бактерий, поскольку метронидазол активен только против анаэробов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: >90%.

Примечание: метронидазол практически полностью всасывается при приеме внутрь;

в/в введение показано только в случаях, когда пациент не может принимать препарат внутрь.

Т1/2: 10,2 часа;

уровень в сыворотке крови после приема 500 мг состав ляет 10–30 мкг/мл.

Выведение: метаболизируется в печени;

метаболиты выводятся с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не нужна.

Печеночная недостаточность: период полувыведения увеличивается;

при тяжелых заболеваниях печени необходимо уменьшить суточную дозу.

312 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наиболее частые — расстройства ЖКТ и непри ятный привкус во рту. Менее частые — глосситы, налеты на языке, голов ные боли, атаксия, крапивница, окрашивание мочи в темный цвет. Редко — судорожные припадки. При длительном применении может развивать ся обратимая периферическая нейропатия;

при одновременном приеме с алкоголем развивается дисульфирам (Антабус)-подобная реакция.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: повышает уровни кумадина и лития. При приеме алкоголя наблюдаются слабо выраженные дисульфи рам-подобные реакции (приливы, головные боли, тошнота, рвота, мы шечные спазмы, повышенное потоотделение). Эти проявления редки и непредсказуемы. Пациентов следует предупреждать о возможности развития такой реакции, и фармацевтическая компания–производитель настоятельно рекомендует отказаться от приема алкоголя во время лечения метронидазолом. Одновременное использование вместе с ди сульфирамом может привести к развитию психоза или спутанности соз нания;

дисульфирам необходимо отменить за 2 недели до начала лече ния метронидазолом.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на животных выявлено токсичное действие на плод. Противопоказан в первом триместре, хотя при анализе 206 случаев приема метронидазола в течение первого три местра не было выявлено увеличения риска возникновения пороков развития плода. Применение метронидазола в течение двух следующих триместров беременности возможно только в случае крайней необходи мости. Для лечения трихомоноза CDC рекомендует назначать 2 г одно кратно после первого триместра. Для лечения большинства других ин фекций можно назначить другие препараты.

МИЦЕЛЕКС (Mycelex) — см. Клотримазол (стр. 202) МИКОБУТИН (Mycobutin) — см. Рифабутин (стр. 345) МИКОСТАТИН (Mycostatin) — см. Нистатин (стр. 327) НЕБУПЕНТ (NebuPent) — см. Пентамидин (стр. 335) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции НЕЛФИНАВИР (Nelfinavir, NFV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вирасепт (Pfizer) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: таблетки по 250 и 625 мг;

порошок для приема внутрь, 50 мг/мл.

Режимы дозирования: 1250 мг 2 раза в сутки (таблетки);

25 мл 2 раза в сутки (раствор для приема внутрь).

СОЦ: 756,66 долл. в месяц.

ПРИЕМ ВО ВРЕМЯ ЕДЫ приводит к увеличению концентрации препара та в 2–3 раза;

принимать с жирной пищей.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют;

при менять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре (15–30°C).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-777- ПРЕИМУЩЕСТВА: большой опыт применения;

хорошо переносится при беременности.

НЕДОСТАТКИ: меньшая эффективность по сравнению с большинством АРВ препаратов;

необходимость принимать с жирной пищей;

диарея;

комбинация с ритонавиром не приводит к эффективному увеличению уровней нелфинавира.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Предрегистрационные исследования показали, что лекарственный препарат переносится хорошо. Из-за побочных реакций из 696 пациен тов прекратили лечение 4%. Основной побочный эффект — диарея (10–30%), которая у 1,6% испытуемых была настолько тяжелой, что послужила основанием для прекращения приема нелфинавира.

314 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.39. Клинические исследования у пациентов, ранее не получавших АРТ Исследование Схема N Продолж. Вирусная Вирусная (недель) нагрузка нагрузка <50 ко- <200 или пий/мл < копий/мл Combine NFV/AZT/3TC 70 50% 60% (Antiviral Ther 2002;

NVP/AZT/3TC 72 65%* 75%* 7:81) FPV/r (1400/200 мг 1 раз 322 56% 68% SOLO в сутки)/AZT/3TC (AIDS 2004;

NFV (1250 мг 2 раза в 18:1529) 327 42% 65% сутки)/AZT/3TC FPV (1400 мг 2 раза в 166 58% 66%* NEAT (J Acquir сутки)/AZT/3TC Immune Defic Syndr 2004;

35:22) NFV (1250 мг 2 раза в 83 42% 51% сутки)/AZT/3TC EFV/3TC/AZT 155 88%* ACTG (N Engl J Med 2003;

NFV/3TC/AZT 155 67% 349:2293) NFV/EFV/3TC/AZT 178 84% EFV/ddI/d4T 74% INITIO (XII CROI, Бостон, NFV/ddI/d4T 915 192 62% февраль 2005 г., тезисы 165 LP) EFV/NFV/ddI/d4T 62% Abbott M98-863 LPV/r/d4T/3TC 326 67%* 75%* (N Engl J Med 2002;

NFV/d4T/3TC 327 52% 63% 346:2039) BMS 007 ATV 200, 400, 500 мг/сут 103 36% 64% + d4T/ddI (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

NFV/d4T/ddI 103 39% 56% 32:18) BMS 008 (листок- ATV/d4T/3TC 181 33% 67% вкладыш в упаковку препарата Реатаз) NFV/d4T/3TC 91 38% 59% NFV (750 3 раза в Agouron 192 54% 58% сутки)/d4T/3TC (листок-вкладыш в упаковку препарата NFV (1250 2 раза в Вирасепт) 323 51% 61% сутки)/d4T/3TC ddI 1 раз в сутки/d4T/ AI 454-148 (листок 503 34% 50% NFV вкладыш в упаковку препарата Видекс) AZT/3TC/NFV 327 47% 59% AI 454-152 ddI EC 1 раз в су 258 33% 55% тки/d4T/ NFV (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

AZT/3TC/NFV 253 33% 56% 31:399) * Значимо выше, чем в группе сравнения (p <0,05).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Основная мутация резистентности к нелфинавиру — D30N, которая вызывает фенотипическую резистентность к нелфинавиру, но не к другим ингибиторам протеазы (Antimicrob Agents Chemother 1998;

42:2775). Однако может возникать и мутация L90М, которая, в отличие от 30N, обеспечивает перекрестную резистентность ко всем ИП, кроме TPV/r и DRV/r. Прочие менее важные или второстепенные мутации — 10F/I, 36I, 46I/L, 71V/T, 77I, 82A/F/T/S, 84V, 88D/S.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 20–80% при приеме во время еды. Жирная пища увеличивает всасывание препарата в 2–3 раза.

T1/2: 3,5–5 часов (из сыворотки крови).

Проникновение в ЦНС: в СМЖ не обнаруживается (J Acquir Immune Defic Syndr 1999;

20:39).

Выведение: главным образом метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 CYP2C19 (основной путь метаболизма) и CYP3A4 (второстепенный путь метаболизма). Ингибирует CYP3A4.

Только 1–2% обнаруживаются в моче;

до 90% выделяется с калом, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита, обозна чаемого М8, который так же активен против ВИЧ, как и нелфинавир (Antimicrob Agents Chemother 2001;

45:1086).

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется. При гемодиализе нелфинавир удаляется, поэтому важно принимать препа рат после сеанса гемодиализа (AIDS 2000;

14:89). Препарат не удаля ется при перитонеальном диализе (J Antimicrob Chemother 2000;

45:709).

Коррекция дозы при печеночной недостаточности: при тяжелых заболеваниях печени необходимо контролировать уровни препарата (терапевтический мониторинг). Судя по всему, аутоиндукция метабо лизма нелфинавира уменьшается при остром заболевании печени;

на блюдается также снижение уровня активного метаболита М8. При приеме стандартных доз могут обнаруживаться как высокие, так и низ кие уровни препарата в крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Диарея. Сообщалось о том, что у примерно 10–30% из 1500 пациентов, получавших нелфинавир, развивалась диарея, в том числе профузная.

Диарея секреторная, характеризуется низкой осмолярностью каловых масс и высоким содержанием в кале ионов натрия, что, возможно, обу словлено секрецией хлоридов (VII CROI, Сан-Франциско, 2000, тезисы 62). Методы лечения включают применение нескольких недорогих (4– 10 долл. в месяц), отпускаемых без рецепта препаратов, в том числе овсяных отрубей (1500 мг 2 раза в сутки), порошка оболочки семян по дорожника (1 чайная ложка 1–2 раза в сутки), лоперамида (4 мг, затем 2 мг после каждого жидкого стула, вплоть до 16 мг/сут) или кальция 500 мг 2 раза в сутки. В некоторых случаях наступает улучшение на фоне приема панкреатических ферментов (1–2 таблетки во время еды) стоимостью 30–111 долл. в месяц (Clin Infect Dis 2000;

30:908).

Побочные эффекты, характерные для всего класса препаратов:

липодистрофия, повышение уровней триглицеридов и (или) холестери на, гипергликемия с инсулинорезистентностью и сахарный диабет 2-го 316 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции типа, остеопороз и усиление кровоточивости при гемофилии (HIV Med 2006;

7:85).

ПРЕПАРАТЫ, КОТОРЫЕ НЕЛЬЗЯ НАЗНАЧАТЬ ОДНОВРЕМЕННО С НЕЛФИНАВИРОМ: симвастатин, ловастатин, рифампицин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, мидазолам, триазолам, производные алкалоидов спорыньи, препараты зверобоя и ингибиторы протонного насоса.

ПРЕПАРАТЫ, РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ КОТОРЫХ ТРЕБУЕТ КОРРЕКЦИИ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ПРИЕМЕ С НЕЛФИНАВИРОМ:

Оральные контрацептивы: уровни этинилэстрадиола снижаются на 47%;

рекомендуется перейти на другой метод контрацепции или ис пользовать двойной метод предохранения от беременности.

Противосудорожные препараты: фенобарбитал, фенитоин и карба мазепин могут существенно снижать уровни нелфинавира;

также необ ходим контроль уровня противосудорожных средств. Может потребо ваться мониторинг уровней нелфинавира.

Препараты для лечения эректильной дисфункции: AUC силдена фила увеличивается в 2–11 раз;

следует принимать не более 25 мг с интервалом не менее 48 часов. Варденафил: не превышать дозу 2,5 мг/сут. Тадалафил: начать с дозы 5 мг и в дальнейшем принимать не более 10 мг с интервалом не менее 72 часов.

Рифабутин: уровни рифабутина повышаются в 2 раза, а уровни не лфинавира снижаются на 32%;

следует увеличить дозу нелфинавира до 1000 мг 3 раза в сутки и уменьшить дозу рифабутина до 150 мг в су тки или 300 мг 3 раза в неделю.

Метадон: нелфинавир снижает уровень метадона, но в большинстве случаев коррекции режима дозирования не требуется (VII CROI, Сан Франциско, 2000 г., тезисы 87).

Статины: уровни аторвастатина повышаются на 74%;

начать с мини мальной дозы (10 мг/сут) или назначить правастатин, флувастатин или розувастатин.

Кетоконазол: AUC нелфинавира повышается на 35% (использовать стандартные дозы).

Кларитромицин: данные отсутствуют. При почечной недостаточности врач может принять решение о снижении дозы кларитромицина.

Вориконазол: ожидается взаимное ингибирование метаболизма с повышением уровней обоих препаратов.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.40. Комбинации нелфинавира с ИП и ННИОТ Лекарственный AUC Режим дозирования препарат IDV, 1200 мг 2 раза в сутки + IDV на 50% Индинавир (IDV) NFV, 1250 мг 2 раза в сутки NFV на 80% (данные ограничены) RTV без изменений Ритонавир (RTV) Недостаточно данных NFV в 1,5 раза SQV в 3–5 раз (Фортоваза) Саквинавир (SQV) Недостаточно данных NFV на 20% APV в 1,5 раза Фосампренавир Недостаточно данных для FPV (FPV) NFV на 15% NVP без изменений Невирапин (NVP) Стандартные дозы для обоих препаратов NFV на 10% NFV на 20% Эфавиренз (EFV) Стандартные дозы для обоих препаратов EFV без изменений LPV на 27% Лопинавир/ Недостаточно данных;

не применять одновре ритонавир (LPV/r) менно NFV на 25% Типранавир/ Возможно NFV Нет данных;

не применять одновременно ритонавир (TPV/r) Дарунавир/ Возможно DRV Не применять одновременно ритонавир (DRV/r) БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Тератогенный эффект в экспериментах на животных не выявлен. Долгосрочные исследования канцерогенности на животных показали рост опухолей у крыс, получавших дозы 300 мг/кг;

проникновение через плаценту — неизвестно. Накоплен обширный кли нический опыт, подтверждающий безопасность применения препарата при беременности. По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности пороки развития были обнаружены у 21 из новорожденных (3,7%), чьи матери получали нелфинавир во время бере менности (данные сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года).

При приеме нелфинавира в дозе 750 мг 3 раза в сутки концентрации препарата в крови у беременных женщин варьировали в широких преде лах, но были в целом ниже, чем у небеременных. При приеме препарата в дозе 1250 мг 2 раза в сутки достигался адекватный уровень препарата в сыворотке крови (Clin Infect Dis 2004;

39:736). Нелфинавир — один из двух ИП, рекомендуемых DHHS к применению во время беременности в качестве препаратов первого ряда (клинические стандарты DHHS от октября 2006 года, стр. 96).

НЕЙПОГЕН (Neupogen) — см. Г-КСФ (стр. 270) 318 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции НЕВИРАПИН (Nevirapine, NVP) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вирамун (Boehringer Ingelheim) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: таблетки по 200 мг;

раствор для приема внутрь, 50 мг/мл (флакон 240 мл).

Режимы дозирования: 200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель (ин дукционная терапия), затем 200 мг 2 раза в сутки. После временной отмены терапии продолжительностью >7 дней необходимо вновь на чать с приема 200 мг/сут. Если в первые 2 недели приема препарата появляется сыпь, не следует увеличивать дозу до исчезновения сыпи и нужно исключить гепатит. В случае замены эфавиренза на невирапин тактику повышения дозы не используют;

невирапин начинают прини мать сразу в дозе 200 мг 2 раза в сутки (AIDS 2004;

18:572).

СОЦ: 483 долл. в месяц.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ. 1) Не назначать невирапин в составе схемы на чальной терапии женщинам с исходным количеством лимфоцитов CD >250 мкл-1 из-за высокой вероятности развития симптоматического гепа тита. 2) См. рекомендации по прекращению терапии невирапином на стр.

104.

ПРИЕМ ПИЩИ не оказывает значимого влияния на всасывание препара та.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартный режим приема.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: не назначать невирапин пациен там с заболеванием печени тяжелой или умеренной степени тяжести.

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ: 800-556-8317 (пн–пт, 7:30–17:30 по централь ному поясному времени) ПРЕИМУЩЕСТВА: большой опыт применения;

результаты клинического исследования 2NN показали, что невирапин близок к эфавирензу по силе противовирусного действия;

нет зависимости от приема и состава пищи;

наиболее дешевый «третий препарат». Невирапин представляет собой безопасный и эффективный препарат для профилактики перинатальной передачи ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов.

НЕДОСТАТКИ: высокая частота развития тяжелого лекарственного гепа тита у ранее не получавших АРТ женщин, у которых на момент начала лечения количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1, высокая частота развития лекарственной сыпи, включая токсический эпидермаль ный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона;

единичная мутация обес печивает резистентность ко всем препарата данного класса;

прием одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ может привести к формированию резистентности. Об эффективности эфавирен за накоплено больше данных.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5.41. Клинические исследования с участием пациентов, ранее не получавших АРВ препараты Вирусная Вирусная нагрузка Продолж. нагрузка Исследование Схема N <200 или (недель) <50 ко <400 ко пий/мл пий/мл Atlantic NVP/ddI/d4T 89 54%* 58% (AIDS 2000;

IDV/ddI/d4T 100 48 55%* 57% 15:2407) 3TC/ddI/d4T 109 46% 59% Combine NVP/AZT/3TC 72 65% 75% (Antiviral Ther 2002;

NFV/AZT/3TC 70 50% 60% 7:81) 2NN NVP 400 мг 1 раз в 220 70% сутки/3TC/d4T (Lancet 2004;

363:1253) NVP 200 мг 2 раза в 387 65% сутки/3TC/d4T EFV/3TC/d4T 400 70% EFV/NVP/3TC/d4T 209 63% * Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05). Значение p для исследования Combine составило 0,06.

2NN — опорное сравнительное исследование эффективности эфави ренза и невирапина (см. таблицу 5.41). Согласно результатам ITT ана лиза через 48 недель частота вирусологического ответа на схему, включающую невирапин (2 раза в день), и на схему, содержащую эфа виренз, была сопоставима: вирусная нагрузка <50 копий/мл была дос тигнута у 65% и 70% пациентов соответственно. Различие в эффектив ности не было статистически значимым, однако результаты исследова ния не показали, что невирапин не уступает эфавирензу (non-inferiority) по критериям FDA. У пациентов, получавших невирапин, чаще разви валось лекарственное поражение печени (9,6% по сравнению с 3,5%), и токсичность невирапина стала причиной смерти двух пациентов (Lancet 2004;

363:1253). При режиме приема невирапина 1 раз в сутки прояв ления гепатотоксичности препарата проявлялись чаще (13,6%);

часто та вирусологического ответа при применении комбинации EFV/NVP была ниже, чем при применении только эфавиренза.

Смена терапии Переход от ИП-содержащей схемы ВААРТ к NVP-содержащей схеме:

по результатам анализа данных различных исследований «переход от ИП-содержащей схемы ВААРТ к NVP-содержащей схеме ВААРТ можно осуществить безопасно для пациента с сохранением вирусо логической супрессии… без ущерба для состояния иммунной систе мы… и с пользой для метаболических процессов» (HIV Med 2006;

7:537). Такая смена терапии характеризуется хорошими вирусологи ческими показателями, быстрым улучшением липидного баланса и снижением инсулинорезистентности, однако уменьшения проявле ний липодистрофии практически не наблюдается (AIDS 1999;

13:805;

J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

27:229). Результаты исследования 320 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ATHENA также показали хорошую частоту вирусологического ответа, при этом у половины пациентов наблюдалось улучшение контуров тела (AIDS 2000;

14:807).

В исследовании ATHENA участвовали 125 пациентов, которые пе решли к схеме ВААРТ с невирапином, и 321 пациент, которые про должали прием ИП-содержащей схемы ВААРТ. Критерием включе ния в исследование было снижение вирусной нагрузки до уровня <500 копий/мл. Неудача лечения по причине токсичности, потребо вавшей замены схемы лечения (36%), и недостаточный вирусологи ческий ответ на терапию (6%) чаще наблюдались в группе, продол жавшей лечение ИП (J Infect Dis 2002;

185:1261).

Переход на схемы, содержащие невирапин или эфавиренз. Рет роспективный анализ данных 162 пациентов, получавших ВААРТ на основе ИП, которые были рандомизированы в группы, получавшие схемы с невирапином или эфавирензом для «спасения» или «упро щения режима приема препаратов». Среди пациентов, у которых за мена схемы терапии была с целью упрощения режима приема пре паратов, у 36 из 55 (66%) через 48 недель вирусологический ответ сохранялся, и частота вирусологического ответа при применении NVP и EFV была сопоставима. Среди пациентов, у которых замена схемы терапии проводилась с целью «спасения», вирусологический ответ был достигнут у 15 из 58 (22%) в группе невирапина и у 19 из 49 (38%) в группе эфавиренза (HIV Clin Trials 2003;

4:244).

NEFA — рандомизированное клиническое исследование с участием 460 пациентов, получавших ИП-содержащие схемы ВААРТ. Все па циенты были рандомизированы в группы абакавира, невирапина и эфавиренза (каждый препарат назначался в комбинации с двумя НИОТ). Через 48 недель вирусологическая неэффективность была зарегистрирована у 13%, 10% и 6% пациентов соответственно (p = 0,1). Ни в одной группе не произошло уменьшения проявлений липо дистрофии (N Engl J Med 2003;

349:1036).

Высокая исходная вирусная нагрузка: анализ данных 6 исследо ваний, включавших в общей сложности 416 пациентов, получавших невирапин, показал, что снижение вирусной нагрузки до уровня < копий/мл при исходной величине этого показателя больше и меньше 100 000 копий/мл наблюдалось у 83% и 89% соответственно (HIV Clin Trials 2001;

2:317).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне монотерапии происходит быстрое форми рование резистентности высокого уровня;

основные мутации гена, коди рующего обратную транскриптазу — 103N, 100I, 181C/I, 188C/L/H, 190A — увеличивают IC90 более чем в 100 раз (J Acquir Immune Defic Syndr 1995;

8:141;

J Infect Dis 2000;

181:904). Наблюдается перекрестная резистент ность к делавирдину;

степень перекрестной резистентности к эфавирензу варьирует и in vitro обычно связана с мутацией К103N, которая обнаружи вается чаще всего. Мутация К103N вызывает перекрестную резистент ность ко всем ННИОТ, применяющимся в настоящее время. Сочетание длительного периода полувыведения невирапина из организма и низкого генетического барьера вируса к возникновению резистентности к невира пину способствуют формированию резистентности вируса в двух клини ческих ситуациях, описанных ниже, что вызывает большие опасения у специалистов.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Наиболее интенсивно изучалось формирование резистентности после приема одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режима профилактики, часто применяющегося в разви вающихся странах. Клиническое исследование HIVNET 012 показало, что этот режим профилактики высокоэффективен в отношении снижения риска передачи ВИЧ, однако исследования вируса на резистентность, проведенные с использованием стандартных методов, выявили мутации резистентности вируса у 19% женщин, получавших невирапин в родах (J Infect Dis 2002;

186:181). Последующие исследования с применением методики ПЦР в реальном времени, предназначенной для выявления мутаций резистентности у недоминирующих штаммов ВИЧ, составляю щих не менее 0,2% от общей популяции, выявили присутствие штаммов с мутацией K103N еще у 40% женщин (J Infect Dis 2005;

192:16). Частота обнаружения мутаций зависела от принадлежности вируса к определен ному подтипу (клайду): клайд C — 69%;

клайд D — 36%;

клайд A —19% (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

42:610). Мутации резистентности также обнаруживались у штаммов ВИЧ, выделенных из крови рожденных ВИЧ инфицированными матерями детей, и у штаммов ВИЧ, выделенных из грудного молока (J Infect Dis 2005;

192:1260). Клинические последствия этого явления неясны, однако, по результатам одного исследования, у женщин, получавших невирапин в родах, схемы с невирапином, назна ченные впоследствии для лечения ВИЧ-инфекции, были менее эффек тивны, чем у женщин, которые не получали невирапин ранее (N Engl J Med 2004;

351:217).

Вторая клиническая ситуация, в которой необходимо учитывать риск формирования резистентности к невирапину — отмена схемы ВААРТ с невирапином (при одновременном прекращении приема всех препара тов). Гипотетически, длительный период полувыведения невирапина должен привести к тому, что в течение некоторого времени будет сохра няться эффект «монотерапии невирапином». Методы предупреждения формирования резистентности в этом случае еще до конца не изучены, однако было предложено либо продолжать прием двух НИОТ в течение 1–2 недель после прекращения приема невирапина, либо за 2–4 недели до предполагаемой отмены терапии заменить невирапин на ИП или усиленный ритонавиром ИП, а затем отменить все препараты одновре менно.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 93%;

не меняется при приеме во время еды или натощак, приеме диданозина или антацидных средств.

Т1/2: 25–30 часов.

Проникновение в ЦНС: уровни в СМЖ составляют <45% от пикового уровня в сыворотке крови (соотношение СМЖ:плазма = 0,45).

Метаболизм: метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP3А4) с образованием гидроксилированных метаболитов, которые выводятся преимущественно с мочой (около 80% дозы, принятой внутрь). Невира пин ускоряет собственный метаболизм, индуцируя изоферменты CYP3A4 цитохрома Р450, поэтому через 2–4 недели терапии период полувыведения невирапина из плазмы уменьшается с 45 до 25 часов (J Infect Dis 1995;

171:537).

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности:

невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты не 322 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции вирапина выводятся почками;

в моче содержится <5% неизмененного препарата. При почечной недостаточности рекомендуются обычные дозы (Nephro Dial Transplant 2001;

16:192). Пациентам с тяжелыми за болеваниями печени невирапин противопоказан из-за гепатотоксично сти.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гепатотоксичность. Раннее лекарственное поражение печени (гепа тит) обычно развивается в первые 6 недель терапии и, судя по всему, является проявлением реакции гиперчувствительности, которая может протекать с DRESS синдромом (лекарственной сыпью, эозинофилией и общими (системными) симптомами). Отличия данного побочного эф фекта от простого повышения активности трансаминаз до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 3 раза («транса минита»), которое наблюдается на фоне приема ИП и эфавиренза, со стоят в том, что (1) это симптоматический гепатит;

(2) он может про грессировать до некроза печени и привести к смерти больного даже при раннем выявлении и незамедлительной отмене препарата;

(3) воз никает в первые 16 недель, как правило, в первые 6 недель терапии;

(4) развивается преимущественно у пациентов, у которых на момент начала терапии количество лимфоцитов CD4 было высоким, особенно у женщин. Частота симптоматического гепатита у женщин с количест вом лимфоцитов CD4 250 мкл-1 на момент начала терапии составляет 11%, а у женщин с меньшим количеством лимфоцитов CD4 — 0,9%.

Риск развития лекарственного гепатита у мужчин выше, если на мо мент начала терапии количество лимфоцитов CD4 400 мкл-1, однако частота развития данного побочного эффекта меньше — 6,4% по срав нению с 2,3% мужчин, у которых количество лимфоцитов CD4 < мкл-1. По-видимому, наличие хронического вирусного гепатита B или С не влияет на риск развития лекарственного поражения печени (J Infect Dis 2005;

191:825). Патогенез развития этой реакции неизвестен, одна ко связь с высоким количеством лимфоцитов CD4 позволяет предпо ложить иммунный механизм поражения печени;

предполагается нали чие генетической предрасположенности (Clin Infect Dis 2006;

43:783).

Известно как минимум о шести случаях смерти беременных, получав ших непрерывно схемы ВААРТ с невирапином (J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

36:772). Многие специалисты считают, что невирапин не следует назначать ране не получавшим АРВ препараты женщинам, у которых количество лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 (клинические стандар ты DHHS от 10 октября 2006 года). Кроме того, CDC опубликовал пре достережение о недопустимости применения невирапина для посткон тактной профилактики, поскольку у двух медицинских работников на фоне приема невирапина с целью ПКП развились тяжелые гепатиты;

одному из медицинских работников потребовалась трансплантация пе чени (Lancet 2001;

357:687;

MMWR 2001;

49:1153). Оно не относится к применению однократной дозы невирапина в родах для профилактики перинатальной передачи ВИЧ. У некоторых пациентов, получающих невирапин, нарушения функции печени возникают позже;

в этом случае наблюдается гепатит, характеризующийся более доброкачественным течением и похожий на гепатит, развивающийся при приеме других препаратов против ВИЧ. Этот гепатит характеризуется повышением активности трансаминаз, обычно протекает бессимптомно, развивается примерно у 15% пациентов, получающих невирапин, чаще у больных хроническими гепатитами B или C. Рекомендации в отношении раннего 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции тяжелого поражения печени включают частое определение показате лей функции печени в первые 12–16 недель терапии, предупреждение пациента и незамедлительную отмену невирапина при появлении сим птомов поражения печени. Рекомендации в отношении позднего бес симптомного повышения активности трансаминаз четко не определе ны, однако многие специалисты рекомендуют отменять невирапин, ес ли активность АЛТ повышается до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 или более чем в 10 раз (Hepatology 2002;

35:182).

Сыпь. Сыпь возникает у 17% пациентов;

как правило, это макулопа пулезная или эритематозная сыпь, которая может сопровождаться зу дом и локализуется на туловище, лице и конечностях. Некоторые паци енты с сыпью нуждаются в госпитализации, а у 7% от общего числа па циентов требуется отмена препарата;

этот показатель составил 4,3% для получавших делавирдин и 1,7% для получавших эфавиренз (лис ток-вкладыш в упаковку препарата, Настольный справочник врача [Physicians’ Desk Reference]). Частота тяжелой сыпи (3–4 степени тяже сти по классификации побочных эффектов) в клиническом исследова нии 2NN составила 6% у пациентов с количеством лимфоцитов CD >200 мкл-1 и 1–2% у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 < мкл-1 (AIDS 2005;

19:463). Препараты ННИОТ следует отменять в слу чаях появления сыпи, сопровождающейся лихорадкой, конъюнктиви том, отеками, болями в суставах и недомоганием, а также при появле нии пузырей и поражении слизистых оболочек. Стероиды неэффектив ны (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

33:41). Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермально го некролиза и о трех летальных исходах в связи с сыпью, вызванной приемом невирапина (Lancet 1998;

351:567). Пациентов с сыпью всегда следует обследовать на наличие лекарственного гепатита, поскольку эти побочные эффекты часто сочетаются. При анализе данных 122 па циентов, у которых на фоне приема невирапина возникла лекарствен ная сыпь и которым заменили NVP-содержащую схему на EFV содержащую схему АРТ, было обнаружено, что у 10 из них возникла сыпь также на фоне приема эфавиренза (8%), при этом частота случа ев вызванной эфавирензом сыпи составила 20% среди пациентов с тяжелыми формами сыпи, вызванной невирапином (HIV Med 2006;

7:378).

Липодистрофия. По результатам клинического исследования D:A:D NVP повышает уровень холестерина ЛПВП, уменьшает отношение уровня общего холестерина к уровню холестерина ЛПВП и не влияет на риск возникновения острых сердечно-сосудистых заболеваний (Drugs 2006;

66:1971).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Невирапин, подобно рифампи цину, индуцирует ферменты семейства CYP3A4. Максимальный индуци рующий эффект развивается на 2–4 неделе после начала терапии.

Лекарственные препараты, которые противопоказаны или не рекомендуются для одновременного применения: рифампицин, ке токоназол, препараты зверобоя, рифапентин.

324 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.42. Рекомендованные режимы дозирования при применении комбинаций невирапина и ИП ИП Уровень ИП Уровень Рекомендованный режим невирапина IDV, 1000 мг каждые 8 часов (NVP в IDV на 28% Без изменений стандартной дозе) или TPV/r Стандартные дозы RTV на 11% Без изменений Рекомендуется SQV/r, 1000 мг/100 мг SQV на 25% Без изменений раза в сутки Стандартные дозы NFV на 10% Без изменений FPV 700 мг/RTV 100 мг 2 раза в сутки + NVP в стандартной дозе (Antimicrob Ag FPV на 25% Может или Chemother 2006;

50:3157).

LPV/r, 400/100 мг 2 раза в сутки (ранее не получавшим АРТ) или 600/150 мг 2 раза в LPV/r LPV на 55% Без изменений сутки (ранее получавшим АРТ) Ожидается уровней атазанавира. Воз можно, ATV/r, 300/100 мг 1 раз в сутки (NVP ATV Нет данных в стандартной дозе). Данные ограничены.

Стандартные дозы: TPV/r, 500/200 мг раза в сутки + NVP, 200 мг 2 раза в сутки.

TPV Может или Может или Данные ограничены.

DRV/r, 600/100 мг 2 раза в сутки, NVP в DRV на 27% стандартной дозе. Получены ограниченные данные обсервационных исследований.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, КОТОРЫЕ ТРЕБУЮТ КОРРЕКЦИИ РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ПРИМЕНЕНИИ Оральные контрацептивы: невирапин уменьшает AUC этинилэстра диола примерно на 30% (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:471);

следует перейти на другой метод контрацепции или применять двойной метод предохранения от беременности. Кларитромицин: невирапин уменьшает AUC кларитромицина на 30%, но увеличивает уровни 14 гидроксикларитромицина — метаболита, который обладает антибакте риальной активностью, компенсирующей это снижение, поэтому необ ходимости в коррекции дозы препарата нет. Уровни невирапина увели чиваются на 26%. Назначать кларитромицин в стандартных дозах и следить за уровнем в крови (терапевтический мониторинг) или назна чить азитромицин. Кетоконазол: уровни кетоконазола снижаются на 63%, а уровни невирапина повышаются на 15–30%;

не рекомендуется назначать одновременно. Вориконазол: данные отсутствуют, но с большой вероятностью можно ожидать снижения уровней вориконазо ла и (или) повышения уровней невирапина в сыворотке. Рифабутин:

уровни рифабутина снижаются на 16%;

нет необходимости в коррекции дозы. Рифампицин: AUC невирапина уменьшается на 20–58%;

также 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции есть опасения, что при одновременном применении этих препаратов возможен аддитивный гепатотоксический эффект. Фенобарбитал, фе нитоин, карбамазепин: данные отсутствуют. Отслеживать уровни про тивосудорожных средств (терапевтический мониторинг) ). Возможно снижение уровней невирапина. Метадон: невирапин снижает AUC ме тадона примерно вдвое. Появляется риск развития синдрома отмены, и были сообщения о таких случаях;

требуется увеличение дозы метадо на в среднем на 15–25% (Clin Infect Dis 2001;

33:1595). Статины: из вестных лекарственных взаимодействий нет.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Невирапин — единственный препарат из класса ННИОТ, рекомендуемый для применения во время беременности, но только при условии, что на момент начала приема невирапина количе ство лимфоцитов CD4 у беременной меньше 250 мкл-1 (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 96). Эта рекомендация основана на результатах исследований на грызунах, в которых не было выявлено тератогенного эффекта препарата, результатах исследований проникновения препарата через плаценту у людей, в которых было уста новлено, что концентрации препарата в пуповинной крови и крови матери одинаковы (соотношение концентраций = 1,0), а также на результатах фармакокинетических исследований, которые не выявили значимых различий фармакокинетических показателей у женщин в третьем триме стре беременности и у небеременных женщин (Br J Clin Pharmacol 2006;

62:552). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности применение схем ВААРТ с невирапином сопровождается низкой частотой возникновения пороков развития у плода (9 из 479 слу чаев или 1,9%) по сравнению с частотой 3,1% среди женщин, не полу чавших АРТ (данные сайта www.apregistry.com на 12 января 2007 года).

Установлена безопасность препарата для новорожденных, однако жен щинам с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 не следует назначать невирапин из-за высокого риска развития тяжелого лекарственного пора жения печени и тяжелых форм сыпи, как указывалось выше. Этот запрет не относится к проведению профилактики перинатальной передачи ВИЧ с помощью одной дозы невирапина, которая очень эффективно снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку, однако сопровождается высоким риском развития резистентности ко всему классу ННИОТ (см. ниже).

Прием одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ: ниже приведены основные положения и результаты исследований.

Эффективность. В ходе проведенного в Таиланде исследования, в котором сравнивались схемы профилактики перинатальной переда чи ВИЧ, комбинированная профилактика зидовудином (по протоколу 076) и невирапином (одна доза матери в родах + одна доза новоро жденному) снизила риск передачи ВИЧ в группе из 636 женщин до 1,9%;

частота передачи ВИЧ в группе, получавшей только зидовудин, была 6,5% (N Engl J Med 2004;

351:217).

В клинических стандартах DHHS невирапин включен в список препа ратов для профилактики перинатальной передачи у ВИЧ инфицированных женщин, которые ранее не получали АРВ препара ты и обратились за медицинской помощью во время родов. Схема профилактики ПМР невирапином включает прием однократной дозы невирапина матерью при наступлении родовой деятельности (200 мг внутрь) и однократное введение препарата (2 мг/кг) новорожденному в первые 48–72 часа после рождения (http://www.aidsinfo.org).

326 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ВОЗ рекомендует назначать невирапин ВИЧ-инфицированным бе ременным и женщинам, проживающим в регионах с ограниченными ресурсами, которым недоступны эффективные методы контрацепции («Увеличение масштабов применения антиретровирусной тера пии», ВОЗ, 2003). Рекомендации ВОЗ по профилактике перинаталь ной передачи ВИЧ: зидовудин (по протоколу 076) + невирапин, 200 мг в начале родов и однократная доза 6 мг новорожденному в возрасте 48–72 часа (N Engl J Med 2004;

351:289).

Резистентность. Высокий риск развития резистентности к невира пину после приема одной дозы невирапина для профилактики пери натальной передачи ВИЧ вызывает серьезные опасения (см. стр.

136). Резистентность вируса к невирапину после приема одной дозы препарата обнаруживалась у 19% женщин по результатам исследо вания HIVNET 012 (Lancet 1999;

354:795) и у 15% женщин по резуль татам исследования PACTG 316 (J Infect Dis 2002;

186:181). После дующие исследования с применением чувствительного метода об наружения точечных мутаций выявили мутацию K103N у штаммов ВИЧ в крови 42–70% женщин, получивших одну дозу NVP в родах (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

42:610). За время наблюдения (че рез 3, 7 и 12 месяцев) высокая частота обнаружения мутации K103N постепенно снижалась (AIDS 2006;

20:995). В исследовании HIVNET 012 через 13–18 месяцев после рождения ребенка эти мутации бо лее не обнаруживались стандартными методами исследования ре зистентности вируса (AIDS 2001;

15:1951), однако их можно было выявить с помощью аллелеспецифичной ПЦР (Proc Natl Acad Sci USA 2006;

103:7094). Результаты исследования, проведенного позже в Таиланде, показали, что у пациенток, получавших однократную до зу невирапина, выше частота вирусологической неэффективности схем с невирапином, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции (по казатели частоты вирусологической неэффективности составили 49% и 68%, p <0,03;

N Engl J Med 2004;

351:229).

НИЗОРАЛ (Nizoral) — см. Кетоконазол (стр. 289) НОРТРИПТИЛИН (Nortriptyline) — см. также Трициклические антидепрессанты (стр. 383) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Авентил (Eli Lilly), Памелор (Mallinckrodt) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы: 10 мг — 0,44 долл., 25 мг — 0, долл., 50 мг — 1,45 долл., 75 мг — 2,21 долл.;

суспензия для приема внутрь: 10 мг/5 мл — 132,95 долл. за 480 мл ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: трициклический антидепрессант ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Депрессия: начальная доза 25 мг (перед сном);

увеличивать на 25 мг каждые 3 дня до 75 мг, затем через 5 дней определить уровень препа рата в сыворотке крови (ожидается концентрация 100–150 нг/дл).

Нейропатические боли: начальная доза 10–25 мг (перед сном);

уве личивать дозу в течение 2–3 недель до максимальной 75 мг (перед сном). При применении высоких доз следить за уровнем в сыворотке крови.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90%.

Т1/2: 13–79 часов, в среднем — 31 час.

Выведение: метаболизируется и выводится почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: антихолинергические эффекты (сухость губ, головокружение, нечеткость зрения, запоры, затрудненное мочеиспуска ние), ортостатическая гипотензия (выражена в меньшей степени, чем при применении других трициклических антидепрессантов), седативный эффект, сексуальная дисфункция (снижение либидо) и прибавка веса.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: нельзя применять одновре менно с блокаторами адренергических нейронов, клонидином, другими агонистами альфа-2-рецепторов, фенфлурамином, циметидином, ингиби торами МАО и другими лекарственными средствами, которые увеличи вают уровни нортриптилина (хинидином, флуконазолом). Также следует избегать чрезмерного употребления алкоголя. Все ИП и делавирдин могут увеличивать уровни нортриптилина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. В исследованиях на животных получены неубедительные результаты, а опыт применения у беременных недоста точен. Нельзя применять в течение первого триместра, а в следующих двух триместрах применение по возможности следует ограничить.

НОРВИР (Norvir) — см. Ритонавир (стр. 350) НИСТАТИН (Nystatin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Микостатин (Bristol-Myers Squibb) или генери ческое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ (генерик):

Леденцы: 200 000 единиц — 1,03 долл. за леденец.

Крем: 100 000 Ед/г;

15 г — 2,64 долл.;

30 г — 5,96 долл.

Мазь: 100 000 Ед/г;

15 г — 3,00 долл.;

30 г — 7,12 долл.

Суспензия: 100 000 Ед/мл;

60 мл — 16,94 долл.;

480 мл — 116, долл.

Таблетки для приема внутрь: 500 000 единиц — 0,69 долл. за таб летку.

Вагинальные таблетки: 100 000 единиц — 0,47 долл. за таблетку.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ (Bristol-Myers Squibb): 800-272 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: полиеновый макролид, по структуре близкий к амфотерицину B АКТИВНОСТЬ: активен в отношении С. albicans в концентрации 3 мкг/мл и других видов Candida в более высоких концентрациях.

328 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Кандидозный стоматит: полоскать рот 5 мл суспензии 4–5 раз в сутки в течение 14 дней. Недостатки: у нистатина горький вкус, он вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, полоскать рот необходимо не ме нее 4 раз в сутки, и он уступает по эффективности пастилкам клотри мазола и препаратам флуконазола для приема внутрь (HIV Clin Trials 2000;

1:47). Эффективность зависит от длительности контакта со сли зистой.

Вагинит: вагинальная таблетка 100 000 единиц, 1–2 раза в сутки в течение 14 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: практически не всасывается и после приема внутрь в крови не обнаруживается.

Терапевтические уровни в слюне сохраняются спустя 2 часа после рассасывания двух леденцов во рту.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: редко наблюдается дозозависимое расстрой ство ЖКТ (преходящие тошнота, рвота, диарея).

ОКСАНДРОЛОН (Oxandrolone) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Оксандрин (BTG) ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

ЦЕНЫ: за 1 таблетку — 6,14 долл. (2,5 мг), 10,60 долл. (5 мг) и 18, долл. (10 мг табл.);

стоимость из расчета на 1 день лечения (20 мг):

37,76–42,40 долл. (Примечание: нандролон для в/м применения более экономичен;

стоимость лечения составляет 120 долл. в месяц вместо долл.) ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-692- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: анаболический стероид ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Истоще ние. В ранних клинических исследованиях наблюдалось умеренное уве личение веса через 16 недель терапии при применении препарата в дозе 15 мг/сут (AIDS 1996;

10:1657;

AIDS 1996;

10:745;

Br J Nutr 1996;

75:129). В ходе недавно проведенного клинического исследования, в котором участ вовали 262 ВИЧ-инфицированных мужчины с потерей веса 10–20% от исходного, прием оксандролона приводил к увеличению веса тела. Одна ко прирост клеточной массы тела наблюдался только при приеме оксанд ролона в дозе 40 мг/сут, при этом на фоне лечения происходило выра женное снижение уровней общего и свободного тестостерона, повышение уровня холестерина ЛПНП и повышение активности трансаминаз (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

41:304). Мужчинам с гипогонадизмом лучше назначать эфиры естественного тестостерона (Clin Infect Dis 2003;

36[suppl 2]:S73).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Биодоступность составляет 97%.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Явления вирилизации, преимущественно у женщин, в том числе снижение тембра голоса, гирсутизм, акне (угревая сыпь), гипертрофия клитора и нарушения менструального цикла. Некото рые вирилизирующие изменения могут быть необратимыми даже при быстром прекращении лечения. У мужчин может наблюдаться появление или обострение акне и повышение частоты эрекций. Особое беспокойст во вызывает токсическое действие на печень с развитием холестатиче ского гепатита;

прием препарата следует прекратить при возникновении желтухи или при изменениях показателей функции печени. Желтуха, вызванная лекарственным средством, обратима. Сообщалось о случаях пелиозного (пурпурного) гепатита (формирование кист, заполненных кровью), который может привести к угрожающей жизни печеночной не достаточности или внутрибрюшному кровотечению. Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, изменение цвета кожи, припухлость голено стопных суставов, депрессия, бессонница и изменения либидо. Возможно повышение уровня холестерина ЛПНП и усиление липоатрофии.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: увеличивает активность перо ральных антикоагулянтов и пероральных гипогликемических препаратов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х. Тератогенен.

ОКСИМЕТОЛОН (Oxymetholone) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Анадрол-50 (Unimed Pharmaceuticals) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 50 мг — 22,38 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: анаболический стероид ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Истоще ние. 1–5 мг/кг/сут;

показания к применению см. выше (оксандролон).

Предпочтительнее назначать оксандролон и нандролон, поскольку они реже вызывают лекарственные гепатиты.

КОНТРОЛЬ: показатели функции печени, рентгенологическое исследова ние плотности костей (денситометрия) каждые 6 месяцев, липиды крови, клинический анализ крови.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Т1/2: 1–2 дня.

Выведение: метаболизируется в печени;

20–25% выделяется с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Пелиозный (пурпурный) гепатит (заполненные кровью кисты в печени, которые могут также обнаруживаться в селезенке + небольшие отклонения показателей функции печени);

препарат может также вызывать холестатическую желтуху, симптоматическую печеноч ную недостаточность, некроз печени (редко), рак печени (редко) и внутри брюшное кровотечение. Снижение уровня ЛПВП увеличивает риск сер дечно-сосудистых заболеваний. Вирилизация у женщин. Расстройства ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. Остеопороз, снижение уровней тиреости мулирующего гормона и T4, увеличение протромбинового времени и повышение сахара в крови. Возможно повышение уровня холестерина ЛПНП и усиление липоатрофии.

330 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: при одновременном приеме с Кумадином — увеличение протромбинового времени.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: рак груди, тяжелые заболевания печени, неф роз, рак простаты.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х. Исследования на животных выявили эмбриотоксичное и фетотоксичное действие, бесплодие и маскулиниза цию.

ПАМЕЛОР (Pamelor) — см. Нортриптилин (стр. 326) ПАРОМОМИЦИН (Paromomycin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Хуматин (Monarch Pharmaceuticals и Caraco) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 250 мг — 2,72 долл. (457 долл. за 21-дневный курс).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: аминогликозид (для приема внутрь) ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Криптос поридиоз: 1 г внутрь 2 раза в сутки или 500 мг внутрь 4 раза в сутки.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ: см. стр. 412. Установлена активность препарата против криптоспоридий in vitro и в экспериментах на животных, однако только в концентрациях, превышающих те, что могут быть достигнуты у людей. Есть единичные сообщения о клиническом улучшении на фоне применения препарата, но контролируемые исследования выявили край не незначительный клинический эффект и отсутствие случаев излечения (Clin Infect Dis 1992;

15:726;

Am J Med 1996;

100:370). В неконтролируе мом клиническом исследовании были получены хорошие результаты при применении паромомицина 1 г 2 раза в сутки + азитромицина 600 мг раза в сутки в течение 4 недель, с последующим приемом только паро момицина 1 г 2 раза в сутки в течение 8 недель (J Infect Dis 1998;

178:900);

также были опубликованы описания отдельных клинических случаев, в которых эта схема была эффективной (Parasitol Res 2006;

98:593). В настоящее время специалисты пришли к единому мнению о том, что для криптоспоридиоза эффективной химиотерапии не существу ет, за исключением восстановления иммунной системы на фоне ВААРТ.

Даже небольшое увеличение количества лимфоцитов CD4 приводит к значимому улучшению состояния пациентов (N Engl J Med 2002;

346:1723).

ФАРМАКОКИНЕТИКА: не всасывается;

большая часть принятой внутрь дозы выделяется в неизмененном виде с калом;

заболевания ЖКТ могут способствовать всасыванию препарата, и его уровни в сыворотке крови могут возрастать при почечной недостаточности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, боли в эпигастрии), стеаторея и мальабсорбция;

к редким осложнениям, возникающим при попадании препарата в системный кровоток, относятся сыпь, головная боль, головокружение. При всасывании в системный 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции кровоток также возможны проявления ототоксичности и нефротоксично сти, характерные для всего класса аминогликозидов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ПЕГИЛИРОВАННЫЙ ИНТЕРФЕРОН (Pegylated Interferon) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: пегинтерферон альфа-2а — Пегасис (Roche);

пегинтерферон альфа-2b — Пег-Интрон (Schering-Plough).

ФОРМЫ ВЫПУСКА Пегинтерферон альфа-2а (Пегасис) поставляется в виде готового раствора для инъекций, содержащего 180 мкг препарата в 1 мл, стоимостью 497 долл. Раствор следует хранить при низкой темпера туре.

Пегинтерферон альфа-2b (Пег-Интрон) поставляется в виде лио филизированного порошка, который следует разводить с помощью 0,7 мл солевого раствора. Препарат выпускается в нескольких дози ровках.

ЦЕНА (СОЦ): Пегасис — 23 856 долл. в год и Пег-Интрон — 23 долл. в год. Средняя оптовая цена курса лечения продолжительностью 48 недель для пациента весом 70 кг: пегинтерферон + рибавирин — приблизительно 36 612–46 548 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 877-734-2797 (Пегасис) и 800 521-7157 (Пег-Интрон) ОПИСАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА: рекомбинантный альфа интерферон, конъюгированный с полиэтиленгликолем (ПЭГ), который снижает клиренс интерферона и поддерживает постоянную концентрацию препарата в крови, что позволяет реже вводить препарат.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: аутоиммунный гепатит или печеночная недоста точность 6 баллов по шкале Чайлда-Пью до начала лечения или во время лечения. (Противопоказания к рибавирину: 1) беременность (жен щины), 2) наличие партнерши, способной забеременеть (мужчины), 3) гемоглобинопатии.) ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Показания, утвержденные FDA: лечение компенсированного хронического гепатита С у пациентов, ранее не полу чавших терапию интерфероном альфа. У пациентов с сочетанной инфек цией ВИЧ и вирусом гепатита С показанием к назначению интерферонов служит наличие высокого риска развития цирроза на основании исследо вания биоптата печени, в котором обнаруживаются мостовидный фиброз и воспаление, в сочетании с уровнем РНК ВГС >50 МЕ/мл. При примене нии комбинации пегинтерферона и рибавирина вероятность излечения в отсутствие сочетанной инфекции ВИЧ составляет 42–46% для инфекции, вызванной вирусом генотипа 1, и 76–82% для инфекции, вызванной вирусами генотипов 2 и 3 (Lancet 2001;

358:958;

N Engl J Med 2002;

347:975). Пациенты с вирусным гепатитом С, вне зависимости от наличия ВИЧ-инфекции, не рассматриваются в качестве кандидатов для данного лечения при активном злоупотреблении психоактивными веществами, наличии декомпенсированного заболевания печени, наличии тяжелого психического заболевания в стадии обострения или отказе от терапии 332 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции (Ann Intern Med 2002;

136:288). Во всех трех клинических исследованиях участвовали пациенты с медианой количества лимфоцитов CD4 > мкл-1. Однако анализ по подгруппам данных 17 испытуемых с количест вом лимфоцитов CD4 <200 мкл-1, получавших пегинтерферон + рибави рин, показал, что у них частота вирусологического ответа для вируса гепатита C составила 47%, а у испытуемых с более высоким количеством лимфоцитов CD4 — 40% (N Engl J Med 2004;

351:2340). Большинство экспертных организаций рекомендуют проводить лечение вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов только при условии хоро шего вирусологического контроля ВИЧ и количества лимфоцитов CD >200 мкл-1 (Hepatology 2006;

44:S49).

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Пегилированный интерферон (альфа-2a, 180 мг или альфа-2b, 1,5 мг/кг) подкожно 1 раз в неделю + рибавирин, 400 мг 2 раза в сутки. (В клинических исследованиях пациентам с соче танной инфекцией ВИЧ рибавирин назначался в дозе 800 мг/сут, однако более высокие дозы рибавирина (800 мг/сут для пациентов с массой тела <40 кг, 1000 мг/сут для пациентов с массой тела 45–75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела >75 кг), возможно, более эффективны.) Продолжительность курса лечения обычно составляет 48 недель незави симо от генотипа вируса гепатита С. При клиренсе креатинина < мл/мин рекомендуется уменьшить дозу пегинтерферона вдвое (N Engl J Med 2002;

347:975).

Таблица 5.43. Результаты трех клинических исследований применения комбинации пегинтерферона и рибавирина для лечения вирус ного гепатита C у ВИЧ-инфицированных пациентов Источник (XI Кол-во Схема (48 недель) Частота устойчивого CROI, 2004 г.) пациен- вирусологического тов ответа Генотип 1 Генотипы 2 и ACTG A5071 Пегинтерферон 180 мг/нед (N Engl J Med 66 14% 73% Рибавирин 600– 2004;

351:451) 1000 мг/сут APRICOT Пегинтерферон 180 мг/нед (N Engl J Med 289 29% 62% Рибавирин 800 мг/сут 2004;

351:451) RIBAVIC Пегинтерферон 180 мг/нед (JAMA 2004;

292: 205 15% — Рибавирин 800 мг/сут 2839) НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА Клинический ответ: определяют РНК ВГС через 12 недель терапии (см. стр. 494–499). У пациентов, у которых через 12 недель не про изошло снижение уровня РНК ВГС на 2 log10 копий/мл, маловероятно достижение значимого вирусологического ответа, хотя не исключено наличие клинической пользы от терапии согласно другим критериям (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

PMID 17106276). Если через 12 недель РНК ВГС продолжает определяться в крови, можно рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Критерием устойчивого вирусологического от вета является неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С через 24 недели после прекращения терапии.

Токсичность: клинический и биохимический анализы крови выполняют до начала лечения, через 2 недели, затем через каждые 6 недель.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Уровень тиреостимулирующего гормона определяют до начала лече ния и затем через каждые 12 недель.

Пациенты с заболеваниями сердца: ЭКГ до начала лечения и по показаниям.

Женщины детородного возраста, способные забеременеть: анализ мочи на беременность каждые 4–6 недель.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Различия между двумя пегилированными интерферонами, предлагаемы ми на фармацевтическом рынке: 1) Пег-Интрон (альфа-2b) имеет линей ную структуру, а Пегасис (альфа-2a) имеет разветвленную структуру.

Данное структурное различие обеспечивает более высокую концентра цию Пегасиса в сыворотке крови и более длительный период полувыве дения. Несмотря на различия фармакокинетических свойств, оба препа рата, по-видимому, клинически эквивалентны. 2) В клинических исследо ваниях ВИЧ-инфицированные пациенты с гепатитом С получали только Пегасис.

Биодоступность: увеличивается в процессе лечения — средняя минимальная концентрация пегинтерферона альфа-2b при введении мкг/кг подкожно через 4 недели после начала терапии = 94 пг/мл, через 48 недель = 320 пг/мл. Среднее значение Cmax составляет 554 пг/мл, оно достигается через 15–44 часа после введения и сохраняется в те чение 48–72 часов. По сравнению с непегилированным интерфероном Cmax пегинтерферона выше примерно в 10 раз, а AUC больше в 50 раз.

Т1/2: пегинтерферон альфа-2a = 77 часов;

пегинтерферон альфа-2b = 40 часов (для сравнения: период полувыведения непегилированного интерферона составляет 8 часов).

Выведение: почками — 30% (клиренс в 7 раз ниже, чем в случае применения непегилированного интерферона). Выделяется в основном с желчью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: такие же, как и у интерферона;

при проведении клинических исследований 15–21% испытуемых прекращали лечение из за побочных эффектов (N Engl J Med 2004;

351:438;

N Engl J Med 2004;

351:451).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: депрессия, тяжелые бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, ишемические расстройства.

Психоневрологические: депрессия, суицидальные и гомицидальные идеи, а также рецидивы злоупотребления психоактивными вещества ми. Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с психическими расстройствами. Необходимо предостерегать пациен тов и обеспечить медицинское наблюдение. Депрессия развивается у 21–29% пациентов. Сообщалось о случаях суицида. Обострение де прессии с суицидальными идеями является противопоказанием к лече нию.

Угнетение костного мозга: количество полиморфноядерных нейтро филов снижается у 70% пациентов, <500 мкл-1 — у 1%;

количество тромбоцитов снижается у 20% пациентов, <20 000 мкл-1 — у 1%. Не на значать одновременно с зидовудином или отменить зидовудин. Реко мендации:

334 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.44. Токсическое действие на костный мозг — критерии уменьше ния дозы или отмены препарата Критерии уменьше Лабораторные ния дозы до 0,5 Критерии отмены показатели мкг/мл Абсолютное количество нейтрофи <750 мкл-1 <500 мкл- лов* Количество тромбоцитов <50 000 мкл-1 <25 000 мкл- * Лейкопения обычно поддается лечению Г-КСФ, что позволяет избежать снижения дозы.

Гриппоподобная реакция: развивается наиболее часто;

примерно у 50% пациентов возникает лихорадка, головная боль, симптомы просту ды, миалгии и артралгии. При продолжении лечения интенсивность симптомов может снижаться. Для их устранения можно применять НПВС или ацетаминофен;

при заболевании печени суточная доза аце таминофена должна быть <2 г.

Щитовидная железа: тиреоидит с повышенной или сниженной функ цией щитовидной железы. Уровни тиреостимулирующего гормона сле дует определять до начала лечения, и затем каждые 12 недель.

Ретинопатия: перед началом лечения необходимо провести осмотр сетчатки у пациентов с диабетом, гипертензией и другими заболева ниями, влияющими на зрение.

Реакция в месте инъекции: воспаление, зуд, боль (умеренная) у 47% пациентов.

Расстройства ЖКТ: тошнота, анорексия, диарея и (или) боль в животе у 15–30% пациентов.

Кожа/волосы: алопеция (20%), зуд (10%) и (или) сыпь (6%).

Прочие: гипергликемия, нарушения ритма сердца, увеличение в 2– раз активности печеночных трансаминаз, колит, панкреатит, аутоим мунные нарушения, реакции гиперчувствительности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не назначать вместе с препа ратами, угнетающими кроветворение, в том числе с зидовудином и ган цикловиром. Рибавирин не следует назначать одновременно с диданози ном.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Вызывает выкидыши у приматов. Риба вирин оказывает сильное тератогенное действие (относится к категории Х), поэтому его нельзя применять во время беременности и следует назначать с осторожностью женщинам, которые способны забеременеть, а также их половым партнерам мужского пола. Кормление грудью: нет данных.

ПЕНТАМ (Pentam) — см. Пентамидин (ниже) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПЕНТАМИДИН (Pentamidine) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Пентам для в/в инъекций;

НебуПент для инга ляций (American Pharmaceutical Partners) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы по 300 мг — 98,75 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 888-391-6300 (пентамидин для в/в инъекций и в форме аэрозоля).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: антипротозойное средство, аромати ческое производное диамидина, по структуре близок к стилбамидину ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Пневмоцистная пневмония (возбудитель P. jiroveci): 3–4 мг/кг в/в в течение не менее 1 часа, на протяжении 21 дня. Рекомендуется приме нять 4 мг/кг, однако некоторые клиницисты предпочитают назначать 3 мг/кг. Препаратом выбора является ТМП-СМК (Ann Intern Med 1986;

105:37;

AIDS 1992;

6:301).

Профилактика пневмоцистной пневмонии: пентамидин (аэрозоль ная форма) 300 мг 1 раз в месяц через распылитель (небулайзер) Рес пиргард II. Препарат растворяют в 6 мл стерильной воды и распыляют сжатым воздухом под давлением 3,5 атм (50 psi) со скоростью подачи воздуха 6 л/мин до тех пор, пока резервуар не опустеет. Для профилак тики ПП предпочтительно назначать ТМП-СМК, поскольку он превосхо дит пентамидин по эффективности, также эффективен в отношении профилактики других инфекций, значительно дешевле и удобнее в применении (N Engl J Med 1995;

332:693). Аэрозольную форму пента мидина не следует использовать для лечения ПП (Ann Intern Med 1990;

113:203).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: не всасывается при приеме внутрь. При вдыхании аэрозольной формы через распылитель (небулайзер) Респиргард II 5% препарата попадает в альвеолярное пространство. Концентрации пре парата в крови при применении аэрозольной формы в течение месяца не превышают порог определения.

Т1/2: при парентеральном применении — 6 часов.

Выведение: преимущественно внепочечное, однако препарат может накапливаться при почечной недостаточности.

Коррекция дозы при применении формы для парентерального введения при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина >50 мл/мин — 4 мг/кг с интервалом 24 часа;

10–50 мл/мин — 4 мг/кг с интервалом 24–36 часов;

<10 мл/мин — 4 мг/кг с интервалом 48 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Аэрозольная форма пентамидина. Кашель и свистящее дыхание — у 30% пациентов (предотвращается предварительным применением аго ниста бета-2-рецепторов), у 5% больных настолько тяжелые, что воз никает необходимость в отмене препарата (N Engl J Med 1990;

323:769). Прочие реакции включают ларингит, боль в груди и одышку.

336 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Роль аэрозольной формы пентамидина в обострении внелегочной ин фекции P. jiroveci и возникновении пневмоторакса не ясна. Риск пере дачи туберкулеза пациентам и медицинскому персоналу.

Системная терапия пентамидином: анализ 106 курсов в/в введения пентамидина выявил наличие побочных реакций в 76 случаях (72%);

среди них в 31 случае (18%) побочные эффекты были настолько тяже лы, что стали основанием для прекращения приема препарата (Clin Infect Dis 1997;

24:854). Наиболее частыми причинами отмены препа рата были нефротоксичность и гипогликемия. Нефротоксичность от мечается в 25–50% случаев. Как правило, наблюдается постепенное повышение уровня креатинина на второй неделе лечения, но бывают также случаи острой почечной недостаточности. Риск увеличивается при дегидратации и одновременном приеме других нефротоксических препаратов. Артериальная гипотензия наблюдается редко (6%), од нако она может привести к смерти больного. Наиболее часто такое происходит при высокой скорости инфузии препарата;

поэтому про должительность инфузии пентамидина должна составлять не менее минут. Гипогликемия с концентрацией глюкозы в крови 25 мг/дл на блюдается у 5–10% больных, обычно развивается через 5–7 дней ле чения и иногда сохраняется в течение нескольких дней после прекра щения введения препарата. Гипогликемия может сохраняться в тече ние нескольких дней или недель, для купирования гипогликемии вводят глюкозу в/в ± диазоксид внутрь. Гипергликемия (2–9%) и инсулинзави симый сахарный диабет могут развиваться независимо от наличия предшествующей гипогликемии. Лейкопения и тромбоцитопения об наруживаются у 2–13% пациентов. Часто возникают расстройства ЖКТ с тошнотой, рвотой, болью в животе, анорексией и (или) неприят ным привкусом во рту. Местные реакции включают формирование асептических абсцессов в местах внутримышечных инъекций (больше не применяются), а также боли, покраснение, болезненность и уплот нения (химический флебит) в местах в/в введения. Прочие побочные эффекты включают панкреатит, гепатит, гипокальциемию (иногда тя желую), повышение активности амилазы, гипомагниемию, лихорадку, сыпь, крапивницу, токсический эпидермальный некролиз, спутанность сознания, головокружение (без гипотензии), анафилаксию, нарушения сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА Аэрозольная форма пентамидина: эта форма считается безопасной для пациента, однако создает угрозу заражения туберкулезом меди цинского персонала и других больных. Необходимо провести обследо вание пациента на наличие туберкулеза (туберкулиновая проба, рент ген легких, анализ мокроты при наличии показаний). Лечение предпо лагаемого или подтвержденного туберкулеза следует завершить до начала применения аэрозоля. Необходимо обеспечить адекватный воздухообмен с усиленным проветриванием и использовать специаль ные воздушные фильтры. Некоторые специалисты рекомендуют бере менным медицинским работникам стараться избегать пребывания в помещениях, где проводятся ингаляции пентамидина, пока риск для плода не будет более четко определен.

Парентеральное введение: побочные эффекты наблюдаются часто и могут привести к летальному исходу. В связи с риском гипотензии сле дует вводить препарат пациенту в положении лежа, обеспечивая дос 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции таточную гидратацию;

продолжительность инфузии пентамидина должна быть не менее 60 минут;

следует контролировать АД во время инфузии и после нее, пока оно не стабилизируется. Регулярный лабо раторный контроль (каждый день или через день) должен включать оп ределение уровней креатинина, калия, кальция и глюкозы;

периодиче ски должен проводиться клинический анализ крови и определение по казателей функции печени.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Следует избегать одновремен ного применения парентеральной формы пентамидина с нефротоксиче скими препаратами, включая аминогликозиды, амфотерицин В, фоскар нет и цидофовир. Применение вместе с амфотерицином В приводит к тяжелой гипокальциемии.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Ограниченный опыт применения у бере менных.

ПРАВАСТАТИН (Pravastatin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Правахол (Bristol Myers Squibb) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 10 мг — 3,57 долл., 20 мг — 3, долл., 40 мг — 5,12 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: статины (ингибитор ГМГ-КоА редуктазы) ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: повышен ные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и (или) триглицери дов, а также низкий уровень холестерина ЛПВП. Этот препарат является препаратом выбора для лечения дислипидемий, развившихся на фоне приема ИП-содержащих схем ВААРТ, поскольку он не вступает в значи мые лекарственные взаимодействия с ИП (Clin Infect Dis 2003;

37:613;

Clin Infect Dis 2006;

43:645), хотя он может быть менее эффективен, чем другие статины. Начальная доза составляет 40 мг 1 раз в сутки. Если желаемых уровней холестерина не удается достичь при применении 40 мг в сутки, рекомендуют увеличить дозу до 80 мг 1 раз в сутки. Паци ентам с выраженными нарушениями функции печени или почек в анамне зе рекомендуется начальная доза 10 мг 1 раз в сутки. Препарат прини мают один раз в сутки, в любое время.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА. Липиды крови опреде ляют каждые 4 недели до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат, затем реже. Рекомендуется определять активность трансами наз перед началом лечения, перед увеличением дозы и по клиническим показаниям. Пациентов следует предупредить о необходимости немед ленно сообщать лечащему врачу о появлении миалгий, болезненности или слабости мышц, особенно если эти симптомы сопровождаются лихо радкой или недомоганием;

при подозрении на миопатию необходимо определить активность креатинфосфокиназы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Правастатин (и другие статины) противопоказан при беременности, кормлении грудью, при наличии сопутствующих забо леваний, предрасполагающих к развитию почечной недостаточности (сепсис, гипотензия и т.д.), и при остром заболевании печени. Алкоголизм служит относительным противопоказанием к приему правастатина.

338 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 14%.

Т1/2: 1,3–2,7 часа.

Выведение: с калом (с желчью, а также неабсорбировавшийся препа рат) — 70%;

с мочой — 20%.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Скелетные мышцы: миопатия с повышением активности креатин фосфокиназы, а также миалгии, болезненность или слабость мышц + лихорадка или недомогание. Сообщалось о случаях рабдомиолиза с развитием почечной недостаточности.

Печень: повышение активности трансаминаз у 1–2% пациентов;

прием препарата прекращают, если активность АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза при отсутствии иных при чин.

Прочие: диарея, запор, тошнота, изжога, боли в желудке, головокруже ние, головная боль, кожная сыпь (экзема), бессонница, а также импо тенция (редко).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. ИП: возможно одновременное применение с ИП и ННИОТ. Комбинация RTV/SQV уменьшает AUC пра вастатина на 50%;

EFV уменьшает AUC правастатина на 40% — может потребоваться увеличение дозы правастатина. DRV/r увеличивает AUC правастатина в среднем на 81%, у некоторых пациентов AUC праваста тина может увеличиваться до пятикратной величины;

начальная доза правастатина должна составлять 10 мг в сутки. LPV/r увеличивает AUC правастатина в среднем на 33%;

применять стандартные дозы. Данных о лекарственных взаимодействиях правастатина с ATV, FPV, IDV, RTV, TPV и NVP недостаточно;

применять стандартные дозы. Возможно взаимо действие со спиронолактоном, циметидином и кетоконазолом, которое приводит к снижению уровней холестерина и может влиять на продукцию кортикостероидов и половых гормонов. Итраконазол увеличивает AUC и Cmax правастатина в 1,7 и 2,5 раз соответственно. Холестирамин и коле стипол уменьшают AUC правастатина на 40%;

принимать правастатин следует за час до или через 4 часа после приема этих препаратов. Нико тиновая кислота и гемфиброзил повышают риск миопатии. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, у пациентов, принимавших правастатин или другие статины.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х. Противопоказан.

ПРЕЗИСТА (Prezista) — см. Дарунавир (стр. 206) ПРИМАХИН (Primaquine) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки, содержащие 15 мг примахина основания (или 26 мг примахина фосфата) — 1,17 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: противомалярийный препарат 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Пневмоци стная пневмония: примахин 15–30 мг (основание) в сутки + клиндамицин 600–900 мг в/в каждые 6–8 часов или 300–450 мг внутрь каждые 6– часов. Примечание: опубликованный опыт применения и рекомендации относятся к ПП только «легкой и средней тяжести» (Ann Intern Med 1996;

124:792;

Clin Infect Dis 1994;

18:905;

Clin Infect Dis 1998;

27:524). Метаана лиз опубликованных сообщений, касающихся больных ПП, у которых наблюдалась неудача начального курса лечения, показал преимущество схемы лечения клиндамицином и примахином по сравнению со всеми остальными;

она оказалась эффективной у 42 пациентов из 48 (87%) (Arch Intern Med 2001;

161:1529).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: хорошо всасывается.

Т1/2: 4–10 часов.

Выведение: метаболизируется в печени.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: гемолитическая анемия у пациентов с дефици том Г-6-ФД;

ее тяжесть зависит от дозы препарата и наличия генетически обусловленного дефицита Г-6-ФД. У афроамериканцев гемолитическая реакция обычно слабая, проходит самостоятельно и не сопровождается клиническими симптомами;

у пациентов родом из стран Средиземномо рья и определенных азиатских регионов гемолиз может протекать тяже ло. Гемолитическая анемия может развиваться вследствие наличия других форм гемоглобинопатий. Нужно обратить внимание пациента, что темный цвет мочи служит симптомом опасного заболевания, и (или) измерить уровень Г-6-ФД перед началом лечения у пациентов из группы риска. Другие гематологические побочные эффекты: метгемоглобинемия, лейкопения. Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области (уменьшается при приеме во время еды). Прочие: головная боль, нарушение аккомодации, зуд, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Ограниченный опыт применения у бере менных. Есть теоретический риск гемолитической анемии, если у плода имеется дефицит Г-6-ФД.

ПРОКРИТ (Procrit) — см. Эритропоэтин (стр. 243) ПИРАЗИНАМИД (Pyrazinamide, PZA) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 500 мг — 1,13 долл. (обычно г/сут — 4,52 долл. в сутки).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: производное никотинамида ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Туберку лез;

схема начального курса включает 3–4 препарата, обычная продол жительность лечения составляет 8 недель (MMWR 1998;

47 [RR-20];

MMWR 2000;

49:185). Лечение латентных форм туберкулеза с помощью комбинации пиразинамида и рифампицина более не рекомендуется по причине гепатотоксичности (MMWR 2003;

52:735). Дозы пиразинамида для 340 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции лечения активного туберкулеза см. в таблице ниже. Также см. стр. 440– 450.

Таблица 5.45. Дозы пиразинамида для лечения активной формы туберкулеза Масса тела Ежедневно 2 раза в неделю* 3 раза в неделю* 40–55 кг 1 г 2,0 г 1,5 г 56–75 кг 1,5 г 3,0 г 2,5 г 76–90 кг 2,0 г 4,0 г 3,0 г * ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 должны получать терапию ежедневно или 3 раза в неделю ЛЕЧЕНИЕ РИФАТЕРОМ (таблетки, содержащие 50 мг изониазида, 120 мг рифампицина и 300 мг пиразинамида):

<65 кг: 1 таблетка/10 кг/сут.

>65 кг: 6 таблеток/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: хорошо всасывается;

у пациентов с симптоматиче ской ВИЧ-инфекцией абсорбция уменьшается примерно на 25% (Ann Intern Med 1997;

127:289).

Т1/2: 9–10 часов.

Концентрации в СМЖ равны концентрациям в плазме.

Выведение: гидролизуется в печени;

от 4% до 14% исходного вещест ва и 70% метаболита выводится с мочой.

Почечная недостаточность: обычная доза, если клиренс креатинина >10 мл/мин;

при клиренсе креатинина <10 мл/мин — 12–20 мг/кг/сут (повышенный риск гиперурикемии).

Печеночная недостаточность: противопоказан.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. По-видимому, применение пиразинамида слу жит основной причиной развития лекарственного поражения печени у пациентов, у которых развился гепатит как осложнение лечения туберку леза (Am J Respir Crit Care Med 2003;

167:1472). Лекарственное пораже ние печени развивается примерно у 15% пациентов, получающих препа рат в дозе, превышающей 3 г/сут — транзиторный гепатит с повышением активности трансаминаз, желтухой и синдромом, включающим лихорадку, анорексию и гепатомегалию;

редко — острая желтая атрофия печени.

Необходимо проверять показатели функции печени ежемесячно при обнаружении патологических отклонений при обследовании перед нача лом терапии, при развитии симптомов гепатита или при повышении лабо раторных показателей функции печени, но не до уровня, при котором лечение следует отменить (повышение активности АЛТ до значений, не превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 раз). Гиперурике мия встречается часто, но подагра развивается редко. Неподагрическая полиартралгия развивается у примерно 40% пациентов;

гиперурикемия, как правило, поддается лечению урикозурическими средствами. Следует применять с осторожностью при подагре в анамнезе. Редкие побочные эффекты — сыпь, лихорадка, акне, дизурия, изменение цвета кожи, крапивница, зуд, расстройства ЖКТ, тромбоцитопения, сидеробластиче ская анемия.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенный эффект в экспериментах на мышах не выявлен, однако опыт применения у беременных женщин ограничен. В связи с тем, что риск тератогенности неизвестен, во время беременности рекомендуется назначать изониазид, рифампицин и этам бутол. Применение пиразинамида у беременных считается оправданным только в случаях предполагаемой или подтвержденной резистентности M.

tuberculosis;

оно допускается за пределами США согласно рекомендаци ям ВОЗ.

ПИРИМЕТАМИН (Pyrimethamine) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дараприм (GlaxoSmithKline) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 25 мг — 0,60 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: противомалярийное средство, произ водное аминопиримидина, по структуре близок к триметоприму.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: токсо плазмоз (см. стр. 462) Таблица 5.46. Лечение токсоплазмоза Острая стадия (3–6 недель) Поддерживающая терапия Схема Пириметамин, 200 мг однократно, затем Пириметамин (50% дозы, приме первого 50 мг (<60 кг) или 75 мг (>60 кг) + лейково- нявшейся на острой стадии) и ряда рин 10–20 мг/сут + сульфадиазин, 1 г 4 сульфадиазин (50% дозы, р/сут (<60 кг) или 1,5 г 4 р/сут (>60 кг) в применявшейся на острой стадии) течение 6 недель + лейковорин 15 мг/сут Схемы Пириметамин + лейковорин + один из Пириметамин, 25–50 мг 1 р/сут + второго следующих препаратов: лейковорин, 10–25 мг внутрь + ряда один из следующих препаратов:

клиндамицин, 600 мг внутрь или в/в каждые 6 часов, клиндамицин, 300–450 мг внутрь каждые 6–8 часов, ТМП-СМК, (5 мг ТМП) в/в или внутрь 2 р/сут, атоваквон, 750 мг внутрь каждые 6–12 часов атоваквон, 1500 мг внутрь 2 р/сут, азитромицин, 900–1200 мг внутрь 1 р/сут Прочие Атоваквон, 1500 мг внутрь 2 р/сут + Атоваквон, 750 мг внутрь каждые сульфадиазин, 1,0–1,5 г внутрь каждые 6 6–12 часов (без пириметамина и часов лейковорина) Атоваквон, 1500 мг внутрь 2 р/сут (без пириметамина и лейковорина) Первичная профилактика: пириметамин 50 мг в неделю внутрь + дапсон 50 мг/сут внутрь + лейковорин 25 мг в неделю, или пириметамин 75 мг в неделю + дапсон 200 мг в неделю и лейковорин 25 мг в неделю, или атоваквон 1500 мг/сут ± пириметамин 25 мг/сут + лейковорин 10 мг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: хорошо всасывается.

Т1/2: 54–148 часов (в среднем 111 часов).

Выведение: исходное вещество и метаболиты выводятся с мочой.

342 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: обратимое угнетение кроветворения вследст вие исчерпания запасов фолиевой кислоты, сопровождающееся дозоза висимой мегалобластической анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и агранулоцитозом;

для профилактики и лечения применяется фолиевая кислота (лейковорин).

Расстройства ЖКТ: состояние улучшается при снижении дозы или при приеме препарата во время еды.

Неврологические: дозозависимая атаксия, тремор или судорожные припадки.

Гиперчувствительность: наиболее часто наблюдается при примене нии пириметамина в комбинации с сульфадоксином (Фанзидаром);

ее вызывает сульфаниламидный компонент терапии.

Лекарственные взаимодействия: лоразепам — гепатотоксичность.

Зидовудин, ганцикловир: аддитивный эффект угнетения кроветворе ния.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на животных выявлены тератогенные свойства, однако ограниченный опыт применения у людей не указывает на повышение частоты пороков развития у плода.

РЕБЕТОЛ (Rebetol) — см. Рибавирин (стр. 343) РЕТРОВИР (Retrovir) — см. Зидовудин (стр. 392) АНТИ-D-ИММУНОГЛОБУЛИН (Rho (D) Immune globulin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: ВинРо (Univax) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы: 600 МЕ — 153,36 долл., 1500 МЕ — 350,46 долл. Стоимость иммуноглобулина для в/в введения (1000 мг/кг): 3570–4569 долл. (Med Letter 1996;

38:8). Стоимость ВинРо (СОЦ) составляет 1168 долл. за 4500 единиц.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Идиопати ческая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у резус-положительных больных. Преимущества по сравнению с иммуноглобулином для в/в введения: короткое время инфузии, несколько меньшая стоимость и, в некоторых случаях, большая доступность. Обычная доза: 50 мкг/кг или 3500 МЕ (70 кг). При уровнях гемоглобина <100 г/л назначают по 25– мкг/кг для уменьшения тяжести анемии. К недостаткам относятся мед ленное развитие лечебного эффекта и снижение гемоглобина.

Примечание: препарат эффективен для лечения ИТП только у лиц с положительным Rh-фактором и сохранной селезенкой.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ. Начальная доза — 50 мкг/кг в/в, вводится в течение 3–5 минут. Можно повторить введение через 3–4 дня, при этом можно увеличить дозу до 80 мкг/кг. Большинству пациентов требуется введение поддерживающих доз 25–60 мкг/кг.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Этот препарат был создан для профилактики резус-конфликта у резус-отрицательных женщин, беременных резус положительным плодом. После введения анти-D-иммуноглобулина резус положительным больным с ИТП он соединяется с D-антигенами эритро цитов;

селезенка частично переключается с разрушения покрытых анти телами тромбоцитов на разрушение покрытых антителами эритроцитов (Trans Med Rev 1992;

6:17).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Среднее увеличение количества тромбоцитов, в том числе у больных с ВИЧ-ассоциированной ИТП, со ставляет 50 000 мкл-1 (Am J Hematol 1986;

22:241;

Blood 1991;

77:1884).

Реакция на введение препарата развивается несколько позже по сравне нию с внутривенным иммуноглобулином. Продолжительность лечебного эффекта в среднем составляет 3 недели.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Гемолиз со снижением гемоглобина 2 г/дл в 5– 10% случаев. Необходим контроль показателей клинического анализа крови. Лихорадка и озноб через 1–2 часа после инфузии (вероятно, из-за гемолиза) в 10% случаев;

избежать появления этих симптомов или уменьшить их интенсивность можно при помощи ацетаминофена, анти гистаминных средств или преднизона, а также увеличив продолжитель ность инфузии до 15–20 минут. Не допускается встряхивание флакона в связи с возможным повреждением белка или образованием конгломера тов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

РИБАВИРИН (Ribavirin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ребетол и Ребетрон (комбинированная форма Ребетол + Интрон А) (Schering-Plough);

Копегус (Roche), лиофилизиро ванное сухое вещество для приготовления раствора для ингаляций Вира зол (Valeant) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Капсулы: 200 мг — 11,04 долл. за одну капсулу;

таблетки: 200 мг (Копегус) —10,12 долл. за одну таблетку;

долл. за 1 флакон, содержащий 6 г сухого вещества для приготовления раствора для ингаляций (Виразол).

ПРИМЕЧАНИЕ. Одновременное применение с диданозином противопо казано из-за повышенного риска панкреатита и (или) лактацидоза. При менять с осторожностью на фоне терапии зидовудином (аддитивный эффект с повышением риска анемии) и ставудином (усиление токсическо го действия на митохондрии).

ПОКАЗАНИЯ (утвержденные FDA): рибавирин в комбинации с интерфе роном рекомендован для лечения хронического гепатита С у ранее не лечившихся пациентов с компенсированным течением заболевания, а также больным, у которых возникло обострение гепатита после моноте рапии интерфероном.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: беременность;

у мужчин — наличие способной забеременеть партнерши;

гемоглобинопатии.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ. В терапевтических исследованиях обычно применялась доза 400 мг 2 раза в сутки;

однако при применении доз в 344 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции диапазоне 1000–1200 мг чаще достигался устойчивый вирусологический ответ (см. стр. 331 и 494). Стандартная доза для не инфицированных ВИЧ пациентов: для пациентов весом <75 кг — 400 мг утром, 600 мг вечером, >75 кг — 600 мг 2 раза в сутки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Было проведено несколько сравни тельных исследований эффективности комбинации рибавирина и интер ферона с монотерапией интерфероном при лечении вирусного гепатита С. Результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита C устойчивое снижение вирусной нагрузки достигается у 15–25% пациентов с гепатитом С, вызванным вирусом генотипа 1, и у 70–80% пациентов с гепатитом С, вызванным вирусами генотипов 2 и 3 (N Engl J Med 2004;

351:451;

N Engl J Med 2004;

351:438;

JAMA 2004;

292:2909), см. стр. 497. По сравнению с больными гепатитом C, не инфицированными ВИЧ, этот показатель значительно ниже для генотипа 1 и приблизительно такой же для генотипов 2 и (Lancet 2001;

358:958;

N Engl J Med 2002;

347:975).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность при приеме внутрь: 64%;

всасывание увеличивает ся при приеме с жирной пищей.

Т1/2: 30 часов.

Выведение: метаболизируется путем фосфорилирования и дерибози лирования;

лекарственные взаимодействия, основанные на изменении функции цитохрома Р450, незначительны или отсутствуют. Метаболи ты выводятся с мочой. Не следует применять препарат при тяжелой почечной недостаточности.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: пороки развития у плода, смерть плода, гемолитическая анемия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Около 15–20% пациентов, получающих рибави рин и интерферон, прекращают терапию из-за возникновения побочных эффектов. Основные побочные эффекты — анемия, кашель и диспепсия.

Гемолитическая анемия развивается в первые 1–2 недели лечения, к четвертой неделе обычно происходит стабилизация состояния. По дан ным клинических исследований, у пациентов без сочетанной инфекции ВИЧ среднее снижение уровня гемоглобина составляло 30 г/л, и у 10% больных содержание гемоглобина было <100 г/л. Пациентам, у которых уровень гемоглобина снизился до уровня <100 г/л и пациентам с сердеч но-сосудистой патологией в анамнезе, у которых уровень гемоглобина снизился на 20 г/л и более, следует уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут. Прием препарата необходимо прекратить, если гемоглобин падает до 85 г/л или постоянно находится на уровне <120 г/л у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Обычно эффективен эритропо этин (40 000 единиц подкожно каждую неделю) (Am J Gastro 2001;

96:2802). По возможности, следует избегать одновременного применения зидовудина. Рибавирин, являясь нуклеозидом, оказывает токсическое действие на митохондрии, особенно при одновременном приеме с другими НИОТ, вызывающими нарушение функции митохондрий, в осо бенности ставудином;

у 2 из 15 пациентов, получавших такую комбина цию, развился лактацидоз (Lancet 2001;

357:280). С приемом рибавирина связывают появление других побочных эффектов — лейкопении, гипер билирубинемии, гиперурикемии и одышки.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПРИМЕЧАНИЕ: см. «Пегилированный интерферон» (стр. 331), где описа ны все побочные эффекты данного препарата ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. При одновременном примене нии с зидовудином увеличивается риск анемии;

необходимо тщательное наблюдение (Antimicrob Agents Chemother 1997;

41:1231;

AIDS 1998;

14:1661). При одновременном приеме с диданозином происходит усиле ние токсичности последнего ввиду ингибирования митохондриальной гамма-ДНК-полимеразы, что приводит к развитию панкреатита и лактаци доза (Antimicrob Agents Chemother 1987;

31:1613;

Lancet 2001;

72:177).

Рибавирин нельзя применять одновременно с диданозином.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х. Сильное тератогенное действие. Следует назначать с осторожностью способным забеременеть женщинам дето родного возраста и их половым партнерам мужского пола. Обязательно применение надежных средств контрацепции.

РИФАБУТИН (Rifabutin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Микобутин (Pharmacia) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 150 мг — 7,92 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-242- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: полусинтетическое производное рифампицина В, полученное из Streptomyces mediterranei ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Профилактика инфекции, вызываемой M. аvium: 300 мг внутрь 1 раз в сутки. Эффективность доказана (N Engl J Med 1993;

329:828);

обычно предпочтительнее применять азитромицин или кларитромицин.

Лечение инфекции, вызванной M. аvium: см. стр. 434–437. Иногда комбинируют с кларитромицином или азитромицином и этамбутолом, используя дозу 300 мг/сут, за исключением пациентов, получающих ИП или ННИОТ, для которых рекомендуется изменить дозу (см. ниже).

Туберкулез: см. стр. 440–450. Предпочтительнее рифамицина при одновременном применении с большинством ИП или ННИОТ (MMWR 2004;

53:37). Для профилактики и лечения туберкулеза обычно исполь зуют дозу 300 мг/сут, однако при одновременном назначении ИП и (или) ННИОТ необходимо корректировать дозу: см. таблицу 5.47, стр.

347.

АКТИВНОСТЬ: активен в отношении большинства штаммов M. аvium и чувствительных к рифампицину M. tuberculosis;

часто наблюдается пере крестная резистентность M. tuberculosis и M. аvium к рифампицину и рифабутину.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 12–20%.

Т1/2: 30–60 часов.

346 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Метаболизм: метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 до 25-О-деацетилрифабутина (10% от общего проти вомикробного действия).

Выведение: метаболиты выводятся в основном с мочой и желчью.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Частые: красно-оранжевая окраска выделений (мочи (30%), слезной жидкости, слюны, пота, кала) и кожи. Нечастые:

сыпь (4%), расстройства ЖКТ (3%), нейтропения (2%). Редкие: гриппопо добная реакция, гепатит, гемолиз, головная боль, тромбоцитопения, миозит. Риск развития увеита, который проявляется покраснением и болезненностью глаз, нечеткостью зрения, светобоязнью или слезотече нием, зависит от дозы;

обычно наблюдается при применении доз, превы шающих 450 мг/кг, или при приеме стандартной дозы (300 мг/кг), но в комбинации с препаратами, увеличивающими концентрации рифабутина:

большинством ИП, кларитромицином и флуконазолом (N Engl J Med 1994;

330:868). Увеит лечат кортикостероидами и мидриатиками местно. Такие пациенты должны быть осмотрены офтальмологом.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Рифабутин индуцирует микро сомальные ферменты печени (изофермент 3A4 системы цитохрома Р450), хотя в меньшей степени, чем рифампицин. При одновременном приеме с эфавирензом AUC рифабутина уменьшается в среднем на 37%, что требует увеличения дозы рифабутина до 450–600 мг/сут (Clin Infect Dis 2005;

41:1343). При одновременном применении с рифабутином снижаются уровни ампренавира (на 14%), кумадина, барбитуратов, бен зодиазепинов, бета-блокаторов, хлорамфеникола, клофибрата, оральных контрацептивов, кортикостероидов, циклоспорина, диазепама, дапсона, препаратов дигиталиса, доксициклина, галоперидола, пероральных ги погликемических средств, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, метадона, фенитоина, хинидина, теофиллина, триметоприма и верапа мила. Препараты, которые ингибируют ферменты системы цитохрома Р450 и увеличивают период полувыведения рифабутина: ИП и делавир дин, эритромицин, кларитромицин (увеличение на 56%) и азолы (флуко назол, итраконазол и кетоконазол). При одновременном применении рифабутина и флуконазола уровни рифабутина значительно возрастают, что увеличивает вероятность побочных реакций рифабутина (увеит, тошнота, нейтропения), а также увеличивает его эффективность (Clin Infect Dis 1996;

23:685).

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СВЕДЕНИЯ:

Рифампицин и рифабутин близки по химической структуре, но актив ность in vitro и результаты клинических исследований свидетельст вуют о преимуществе рифабутина при лечении инфекции M. avium, а рифампицина — при лечении инфекции M. tuberculosis.

Комбинация кларитромицина с этамбутолом без рифабутина может быть предпочтительна для лечения диссеминированной инфекции, обусловленной M. avium, в связи с наличием лекарственного взаи модействия между кларитромицином и рифабутином.

Лекарственные взаимодействия рифабутина и рифампицина с дру гими препаратами похожи, однако рифабутин в меньшей степени ин дуцирует микросомальные ферменты печени.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции При возникновении увеита следует немедленно прекратить прием препарата и направить пациента на консультацию офтальмолога.

Для всех ИП и ННИОТ требуется коррекция доз, если их назначают вместе с рифабутином, исключением является невирапин (см. таб лицу 5.47 ниже).

Таблица 5.47. Лекарственные взаимодействия рифабутина и коррекция режимов дозирования при одновременном применении анти ретровирусных препаратов (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, MMWR 2004;

53:37) AUC для Препарат Коррекция режима дозирования АРВ препарата рифабутина Нуклеозиды Не изменяется Не изменяется Применяют стандартные дозы† FPV — в стандартной дозе;

FPV на 15% на 193% рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю DLV на 80% на 100% Противопоказано EFV — в стандартной дозе;

EFV* Не изменяется на 35% рифабутин — 450 мг/сут или 600 мг 3 раза в неделю NVP — 200 мг 2 раза в сутки;

NVP* Не изменяется Не изменяется рифабутин — 300 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю NFV — 1250 мг 3 раза в сутки;

NFV на 32% в 2 раза рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю SQV на 40% Не рекомендуется без усиления ритонавиром LPV/r — в стандартной дозе;

LPV/r Не изменяется в 3 раза рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю ATV — в стандартной дозе;

ATV Не изменяется в 2,5 раза рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю Схемы ИП с усилением ИП — в стандартной дозе;

ритонавиром — — рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в (DRV, SQV, неделю ATV, IDV, APV, FPV) TPV — в стандартной дозе;

TPV/r Не изменяется в 29 раз рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю DRV/r Нет данных Нет данных Рифабутин — 150 мг через день † ВИЧ-инфицированным пациентам с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 следует назначать режимы терапии с частотой приема препаратов не реже трех раз в неделю из-за риска развития резистентности (Am J Respir Crit Care Med 2001;

164:1319).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. В экспериментах на кроликах и крысах тератогенный эффект не наблюдался.

348 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РИФАМАТ (Rifamate) — см. Изониазид (стр. 283) или Рифам пицин (стр. 348) (Ann Intern Med 1995;

122:951) РИФАМПИЦИН (Rifampicin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Рифадин (Aventis) или генерическое;

комбина ция с изониазидом: Рифамат;

комбинация с изониазидом и пиразинами дом: Рифатер (Aventis) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Капсулы: 150 мг, 300 мг — 1,59 долл. Ри фамат: капсулы, содержащие 150 мг изониазида + 300 мг рифампицина — 3,12 долл. Рифатер: таблетки, содержащие 50 мг изониазида + 120 мг рифампицина + 300 мг пиразинамида — 2,31 долл. Порошок для приго товления раствора для в/в введения во флаконах: 600 мг — 77,50 долл.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: туберкулез (с изониазидом, пиразинамидом и стрептомицином или этамбутолом).

Дозы: 10 мг/кг/сут (максимальная доза 600 мг/сут). См. стр. 445.

Терапия под медицинским контролем (DOT): 600 мг 2–3 раза в неделю;

ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 должны получать рифампицин 3 раза в неделю. Это связано с высокой частотой развития резистентности к рифамицинам в клинических исследованиях с участием больных туберкулезом ВИЧ инфицированных пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл, которые принимали рифапентин 1 раз в неделю или рифабутин раза в неделю, каждый препарат в комбинации с изониазидом (Lancet 1999;

343:1843;

MMWR 2002;

51:214).

Профилактика (монотерапия или в комбинации с пиразинамидом или этамбутолом): 10 мг/кг/сут (максимальная доза 600 мг/сут).

Лечение туберкулеза и антиретровирусная терапия: см. табл. 6.2, стр. 445–448. Рифамицины должны быть включены в любую схему ле чения активного туберкулеза. Возможные комбинации с ВААРТ:

Рифампицин (стандартная доза) + EFV. Рассмотреть возможность увеличения дозы эфавиренза до 800 мг/сут.

Пациентам, получающим IDV, FPV, NFV, LPV/r, SQV, ATV или любой усиленный ритонавиром ИП, где доза ритонавира 200 мг 2 раза в сутки, следует назначать рифабутин (см. стр. 345).

Рассмотреть возможность отложить начало антиретровирусной те рапии. См. стр. 441.

Лечение латентных форм туберкулеза: комбинация рифампицина (600 мг/сут) с пиразинамидом (20 мг/кг/сут, максимальная доза 2 г/сут) в течение 2 месяцев была признана схемой выбора для лечения ВИЧ инфицированных пациентов с положительной туберкулиновой пробой, поскольку по эффективности она сопоставима с эффективностью тера пии изониазидом в течение 12 месяцев, а по степени соблюдения ре жима лечения она превосходит терапию изониазидом ввиду меньшей продолжительности курса лечения. В 2001 г. СDС сообщил о 6 леталь ных исходах среди пациентов, получавших эту схему лечения, вслед ствие гепатотоксичности, причем ни об одном пациенте не было из вестно, что у него была ВИЧ-инфекция (Am J Respir Crit Care Med 2001;

164:1319), и в 2003 г. CDC объявил, что применение данной схемы 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции больше не рекомендуется из-за высокой частоты лекарственных пора жения печени (MMWR 2003;

52:735). Последующий анализ денных по казал, что не было ни одного случая смерти или тяжелых побочных эффектов среди 792 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших комбинацию рифампицина и пиразинамида;

повышение активности АСТ до уровня >250 Ед/л через 2 месяца было зарегистрировано в 2,1% случаев (Clin Infect Dis 2004;

39:561).

Дозы Рифатера:

<65 кг — 1 таблетка/10 кг/сут.

>65 кг — 6 таблеток/сут.

Рифампицин: для лечения инфекций, вызванных S. aureus (в комби нации с ванкомицином, фторхинолонами или пенициллином, устойчи вым к действию пенициллиназы, для повышения эффективности тера пии): 300 мг внутрь 2 раза в сутки.

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: M. tuberculosis, M. kansasii, S. аureus, H. influenzae, S. pneumoniae, Legionella и многие анаэробы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 90–95%, снижается при приеме во время еды. Аб сорбция у пациентов с симптоматической ВИЧ-инфекцией снижается на 30%;

клиническая значимость этого не установлена (Ann Intern Med 1997;

127:289).

Т1/2: 1,5–5,0 часов, в среднем 2 часа.

Выведение: метаболизируется и выводится с мочой (33%).

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Наиболее частые: красно-оранжевое окрашивание мочи, кала, слез (контактных линз), пота, кожных покровов.

Менее частые: расстройство ЖКТ;

гепатит (у 2,7% получающих комби нацию изониазида с рифампицином), обычно с явлениями холестаза, возникает в первый месяц лечения;

желтуха (как правило, проходит при снижении дозы или при продолжении приема препарата);

реакция гиперчувствительности, в частности, появление зуда ± сыпи (6%);

грип поподобная реакция у 0,4–0,7% пациентов при приеме рифампицина раза в неделю, проявляющаяся одышкой, стридорозным дыханием, геморрагической сыпью, лейкопенией.

Редкие: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повы шение уровня мочевой кислоты и азота мочевины крови. Побочные ре акции, требующие отмены препарата, возникают в 3% случаев.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Вступает в лекарственные взаимодействия со множеством препаратов, поскольку является индукто ром ферментов системы цитохрома Р450 (3A4, 2B6, 2C8, 2C9) (см.

www.cdc.gov/nchstp/tb/). Рифампицин не следует применять одновремен но с любым препаратом из классов ИП и ННИОТ, за исключением эфа виренза и, возможно, невирапина. Эфавиренз не влияет существенным образом на уровни рифампицина, но рифампицин снижает уровни эфа виренза на 20–26%;

можно увеличить суточную дозу эфавиренза до 800 мг. На основании ограниченного опыта можно предположить, что допустимо применение невирапина в дозе 200 или 300 мг 2 раза в сутки 350 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции (J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

28:450;

AIDS 2003;

17:637;

AIDS Rev 2006;

8:115). Однако другие эксперты рекомендуют воздержаться от применения комбинации рифампицина и невирапина из-за снижения уровней невирапина на 20–58% (клинические стандарты DHHS от октября 2006 года, стр. 85). CDC рекомендует назначать невирапин в дозе 300 мг 2 раза в сутки (MMWR 2004;

53:47). Кларитромицин, эрит ромицин и азолы (флуконазол, итраконазол и кетоконазол) ингиби руют ферменты системы цитохрома Р450 и увеличивают период полувы ведения рифампицина Рифампицин снижает уровни атоваквона, барбитуратов, оральных контрацептивов, кортикостероидов, циклоспорина, дапсона, флуко назола, кетоконазола, метадона, фенитоина, теофиллина, тримето прима, сиролимуса, такролимуса и многих других препаратов, которые являются субстратами для изофермента CYP3A4. Не следует применять рифампицин одновременно с атоваквоном, кларитромицином, позако назолом и вориконазолом. При одновременном применении с флуко назолом или итраконазолом может потребоваться увеличение дозы азола. Уровень дапсона при одновременном применении с рифампици ном снижается в 7–10 раз — желательно назначить другой препарат.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на животных было выявлено дозозависимое повышение частоты возникновения врожденных пороков развития. Зарегистрированы отдельные случаи возникновения внутриутробных пороков развития плода у людей, частота не установле на. Масштабные ретроспективные исследования не выявили повышения риска развития внутриутробных пороков;

сообщалось о дефектах разви тия нервной трубки и недоразвитии конечностей (Clin Infect Dis 1995:21[suppl 1]: S24). При назначении в последние недели беременности препарат может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новоро жденного. Применять с осторожностью в комбинациях с изониазидом или этамбутолом.

РИФАТЕР (Rifater) — см. Изониазид (стр. 283), или Рифампи цин (выше), или Пиразинамид (стр. 339) (Ann Intern Med 1995;

122:951) РИТОНАВИР (Ritonavir) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Норвир (Abbott Laboratories) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 100 мг в мягких желатиновых капсулах — 10,71 долл.;

через программы Medicaid и ADAP — 2,14 долл. за капсулу 100 мг. Раствор для приема внутрь, 80 мг/мл — 1800 долл. за 240 мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050 (пн–пт, 8:00–17: по центральному поясному времени) УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: капсулы можно хранить при комнатной темпера туре (до 25°C или 77°F) не более 30 дней. Раствор для приема внутрь нельзя замораживать.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: практически всегда используется для усиле ния других ИП. Доза 400 мг/сут является субтерапевтической;

приме няемый в этой дозе ритонавир не рассматривается как антиретровирус ный препарат, поэтому в схемах АРТ его обозначают маленькой буквой “/r.” В случаях, когда ритонавир применяется в качестве полноценного ИП, его назначают в дозе 600 мг 2 раза в сутки, однако он плохо переносится и редко используется. Прием во время еды улучшает переносимость препарата, но не является необходимым для абсорбции.

Рекомендованные режимы дозирования усиленных ритонавиром ИП (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года) приведены в таблице 5.48.

Таблица 5.48. Усиление ИП ритонавиром Рекомендуемый режим AUC ИП (кратность увеличения при ИП/r дозирования усилении ритонавиром)* ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки 2, 1400/200 мг 1 раз в сутки FPV/r 700/100 мг 2 раза в сутки 400/400 мг 2 раза в сутки IDV/r 2– 800/100–200 мг 2 раза в сутки 400/100 мг 2 раза в сутки LPV/r 15– 800/200 мг 1 раз в сутки NFV/r Не рекомендуется 1, SQV/r 1000/100 мг 2 раза в сутки TPV/r 500/200 мг 2 раза в сутки DRV/r 600/100 мг 2 раза в сутки * Источники: Ogden RC and Flexner CW, eds, Protease Inhibitors in AIDS Therapy at 166-71, 173 (NY: M Dekker, 2001);

клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 87–88.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: точные данные отсутствуют. Прием во время еды увеличивает уровень биодоступности на 4–15% и более. Проникнове ние в ЦНС: препарат в СМЖ не определяется.

Т1/2: 3–5 часов.

Выведение: метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 CYP3А4>2D6. Ритонавир является мощным ингибитором изо ферментов CYP3А4>2D6 и индуктором CYP3А4 и CYP1A2.

Коррекция режима дозирования при почечной или печеночной недостаточности: при почечной недостаточности применять в стан дартных дозах. При гемодиализе небольшое количество препарата удаляется — принимать после гемодиализа (Nephron 2001;

87:186).

Данные по перитонеальному диализу отсутствуют, но, вероятнее всего, препарат не удаляется;

его следует принимать после диализа. При серьезных заболеваниях печени рекомендуется эмпирическое сниже ние дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. При приеме ритонавира в терапевтической дозе пациенты наиболее часто жалуются на расстройства ЖКТ (тошноту, рвоту, диарею, анорексию, боли в животе, нарушения вкуса), парестезии вокруг рта и на конечностях, астению. Выраженность расстройства ЖКТ зависит от дозы препарата;

они могут быть тяжелыми (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:236), переносимость терапии может улучшиться 352 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции через месяц или позже после начала приема препарата. Гепатотоксич ность с повышением активности трансаминаз также является дозозави симым побочным эффектом;

наличие вирусного гепатита В или С не сколько увеличивает риск лекарственного поражения печени (JAMA 2000;

238:74;

J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:236;

Clin Infect Dis 2000;

31:1234). Лабораторные изменения включают повышение уровня тригли церидов, холестерина, мочевой кислоты, активности трансаминаз и креа тинфосфокиназы.

Побочные реакции, характерные для всех препаратов данного класса: инсулинрезистентная гипергликемия, формирование жировых отложений, повышение уровней холестерина и триглицеридов, воз можное усиление кровоточивости при гемофилии. Гиперхолестерине мия и триглицеридемия могут встречаться чаще и протекать тяжелее при применении ритонавира в терапевтической дозе по сравнению с другими ИП (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:236;

J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:261). Хотя ритонавир, как и остальные ИП, влияет на уровни липидов в крови, все же изменения липидного баланса глав ным образом вызывает не ритонавир, а ИП, усиливаемый ритонави ром, концентрации которого в крови значительно выше, или оба препа рата в совокупности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ритонавир является мощным ингибитором изоферментов цитохрома Р450, включая CYP3А4 и 2D6, и может вызывать значительное повышение концентрации в плазме препа ратов, которые метаболизируются этим путем.

Препараты, одновременное применение которых с ритонавиром противопоказано: алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, циза прид, флекаинид, ловастатин, мидазолам, производные алкалоидов спорыньи, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, терфенадин, триазолам, препараты зверобоя, рифапентин и вориконазол (с ритона виром в дозе 400 мг/сут).

Применять с осторожностью у пациентов, у которых на ЭКГ до нача ла лечения обнаруживается удлинение корригированного интервала QT (QTc), и вместе с препаратами, которые могут удлинять интервал QTc (цизапридом, антиаритмическими препаратами I и III классов, эритромицином).

При одновременном применении требуется коррекция режима дозирования:

Флутиказон (Флоназа): ритонавир увеличивает AUC флутиказона в 350 раз, что приводит к снижению на 86% AUC кортизола в плазме. Со общалось о случаях недостаточности надпочечников. Предостереже ние FDA: применять эти препараты одновременно, только если ожи даемая польза перевешивает возможный риск. Кларитромицин: AUC кларитромицина увеличивается на 77% (Clin Infect Dis 1996;

23: 685);

снизить дозу кларитромицина при почечной недостаточности. Мета дон: уровни метадона снижаются на 36%;

требуется настороженность в отношении признаков синдрома отмены. Дезипрамин: уровни дезип рамина увеличиваются на 145%;

снизить дозу дезипрамина. Лекарст венные формы диданозина, содержащие буферные вещества, снижают абсорбцию ритонавира;

между приемом препаратов следует выдерживать не менее чем двухчасовой интервал (не относится к ле карственной форме диданозина в кишечнорастворимой оболочке). Ке 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции токоназол: концентрация кетоконазола повышается в 3 раза;

не пре вышать дозу кетоконазола 200 мг в сутки. Итраконазол: нет данных, однако есть опасения в отношении применения итраконазола в дозах >400 мг/сут;

отслеживать уровни итраконазола. Рифампицин снижает концентрацию ритонавира на 35% (назначать стандартные дозы рито навира);

о комбинированном применении этих препаратов данных ма ло;

вызывает опасение возможное усиление гепатотоксичности. Рифа бутин: концентрация рифабутина увеличивается в 4 раза;

режимы до зирования рифабутина: 150 мг через день или 150 мг 3 дня в неделю со стандартной дозой ритонавира для всех схем, включающих ИП/r. Эти нилэстрадиол: концентрация этинилэстрадиола снижается на 40%;

перейти на другой метод контрацепции или использовать двойной ме тод предохранения от беременности. Теофиллин: уровни теофиллина снижаются на 47%;

необходимо отслеживать уровни теофиллина. Предпо лагается взаимодействие с фенобарбиталом, фенитоином, карбама зепином;

сообщалось о токсичности карбамазепина. Необходимо от слеживать концентрации противосудорожных препаратов в крови (те рапевтический мониторинг). Силденафил: AUC силденафила увели чивается в 11 раз;

не превышать дозу 25 мг/48 часов. Варденафил:

уровни варденафила увеличиваются в 49 раз, не превышать дозу 2,5 мг/72 часа. Тадалафил: уровни тадалафила увеличиваются на 129%;

не превышать дозу 10 мг/72 часа. Тразодон: ритонавир увели чивает AUC тразодона в 2,4 раза, что приводит к появлению тошноты, головокружений, снижению артериального давления и обморокам.

Применять с осторожностью, по возможности снизить дозу тразодона.

Сообщалось о побочной реакции с возможным летальным исходом при употреблении МДМА (экстази) (Arch Intern Med 1999;

159:2221). Вори коназол: AUC вориконазола снижается на 82% при одновременном применении с ритонавиром в дозе 400 мг 2 раза в сутки;

AUC ритона вира не меняется. Не применять вориконазол одновременно с ритона виром в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Ритонавир в низких дозах (100 мг раза в сутки) уменьшает AUC вориконазола на 39%. Применять только в условиях медицинского наблюдения;

крайне желателен терапевтиче ский мониторинг концентраций вориконазола. Лучше применять другой противогрибковый препарат. Аторвастатин: уровни аторвастатина увеличиваются на 450% при применении с SQV/r;

использовать атор вастатин в самой низкой терапевтической дозе, либо назначить права статин, флувастатин или розувастатин. Правастатин: при одновре менном применении с SQV/r уровни правастатина снижаются на 50%;

может потребоваться увеличение дозы правастатина в зависимости от характера изменений уровней липидов в крови в ответ на терапию.

Применение ловастатина и симвастатина одновременно с ритонави ром противопоказано.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на грызунах не было выявлено тератогенного эффекта;

изучение проникновения через пла центу у грызунов показало соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери 1,15 в середине беременности и 0,15–0,64 на позд них сроках беременности. Схемы с LPV/r и NFV являются предпочтитель ными для применения во время беременности среди ИП-содержащих схем. В первом и втором триместрах беременности рекомендуется LPV/r назначать в стандартной дозе, а в третьем триместре увеличить дозу до 2–3 таблеток 2 раза в сутки. Схемы, содержащие SQV/r (Инвиразу) в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, отнесены к альтернативным схемам для лече 354 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ния беременных (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 97).

РОФЕРОН (Roferon) — см. Интерферон (стр. 281) САКВИНАВИР (Saquinavir, SQV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Инвираза (твердые желатиновые капсулы) (Roche) Выпуск Фортовазы был прекращен в феврале 2006 г.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Формы выпуска: Инвираза, твердые желатиновые капсулы 200 мг и покрытые оболочкой таблетки 500 мг.

Режимы дозирования: назначать только с ритонавиром, 1000/100 мг раза в сутки или 2000/100 мг 1 раз в сутки. Режим приема 1 раз в сутки не получил одобрения FDA.

СОЦ: 822 долл. в месяц УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать в течение двух часов после еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: назначать стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. При легкой степени тяжести на значать стандартные дозы. По применению у пациентов с заболеваниями печени умеренной и тяжелой степени данные отсутствуют;

применять с осторожностью.

ХРАНЕНИЕ: при комнатной температуре, 15–30°C ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780 (пн–пт, 8:00–18: по центральному поясному времени) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы. Следует отме тить, что большинство клинических исследований проводилось с Форто вазой, которая больше не выпускается.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Сравнение двух лекарственных форм саквинавира — Инвиразы и Фортовазы. Первым ингибитором протеазы, получившим одобрение FDA, была Инвираза — саквинавир в твердых желатиновых капсулах.

Позже вместо этой формы стали в основном использовать Фортовазу (саквинавир в мягких желатиновых капсулах);

по результатам клиниче ского исследования MaxCMin-1 эта лекарственная форма была экви валентна по эффективности IDV/r при лечении пациентов, ранее не по лучавших АРТ (J Infect Dis 2003;

188:635). В ходе клинического иссле дования MaxCMin-2 проводилось сравнение SQV/r (Фортовазы) в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки и LPV/r в смешанных группах пациентов, как получавших, так и не получавших АРТ в прошлом (Antivir Ther 2005;

10:735). Через 48 недель от начала терапии не было установлено ста тистически значимой разницы при сравнении вирусологических показа телей, при этом в группе саквинавира показатели липидного баланса были лучше. Однако в группе, получавшей SQV/r, было значительно 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции больше пациентов, прекративших терапию по причине расстройства ЖКТ.

Результаты проведенного позже исследования, в котором сравнива лись Инвираза и Фортоваза, показали, что Инвираза лучше перено сится, кроме того, при усилении ритонавиром у нее лучше фармако кинетический профиль (HIV Med 2003;

4:94). Выпуск Фортовазы был прекращен;

для снижения количества принимаемых в сутки таблеток недавно стали выпускаться твердые желатиновые капсулы Инвира зы, содержащие 500 мг саквинавира.

GEMINI — клиническое исследование III фазы, продолжавшееся в течение 48 недель. В нем участвовали 337 ранее не получавших АРТ пациентов, которые были рандомизированы в две группы. Первая груп па получала SQV/r (Инвиразу), 1000/100 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC;

вторая группа получала LPV/r, 400/100 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC.

Через 24 недели методом ITT-анализа данных 150 пациентов были по лучены промежуточные результаты (см. таблицу 5.49).

Таблица 5.49. Сравнение эффективности Инвиразы и LPV/r при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ LPV/r SQV/r n = 76 n = Вирусная нагрузка <400 копий/мл 83% 80% Вирусная нагрузка <50 копий/мл 75% 69% Средний прирост кол-ва лимфоцитов CD4 +157 мкл-1 +140 мкл- Прекращение терапии по причине побочных 4 эффектов Доля пациентов с повышенными уровнями липидов крови, соответствующими дислипи- 38% 21% демии второй и более степени тяжести По результатам этого промежуточного анализа данных был сделан предварительный вывод о том, что схема SQV/r + TDF/FTC, по видимому, эквивалентна по вирусологической эффективности схеме LPV/r + TDF/FTC, при этом, возможно, она реже вызывает расстройство ЖКТ и гиперлипидемию (J Slim, VIII Международный конгресс по меди каментозной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, 2006 г., тезисы PL2.5).

STACCATO (Lancet 2006;

Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.