WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 13 |

«Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2007 Джон Бартлетт, доктор медицины, профессор медицины и эпидемиологии, заведующий кафедрой инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской ...»

-- [ Страница 7 ] --

Препарат ингибирует цитохром Р450, поэтому может повышать уровни трициклических антидепрессантов (дезипрамина, нортриптили на и т. п.), фенитоина, дигоксина, кумадина, терфенадина (желудочко вые аритмии;

не назначать одновременно), саквинавира, астемизола (не назначать одновременно), теофиллина, тиоридазина, мезоридази на (противопоказано), галоперидола, карбамазепина.

Ритонавир: сообщалось о случаях развития серотонинергического синдрома (AIDS;

15:1281).

Линезолид: не назначать одновременно. Может повысить риск разви тия серотонинергического синдрома. Прием флуоксетина или другого СИОЗС прекращают за 14 дней до начала приема линезолида (Clin In fect Dis 2006;

42:1578), хотя, по мнению некоторых специалистов, ин тервал между приемами этих препаратов может быть меньше вследст вие более короткого периода вымывания СИОЗС (Clin Infect Dis 2006;

43:180).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЛУРАЗЕПАМ (Flurazepam) — см. Бензодиазепины (стр. 188) ФОСАМПРЕНАВИР (Fosamprenavir, FPV) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лексива (GlaxoSmithKline) в Европе;

Телзир (Glaxo) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы (пролекарство ампренавира) ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722- ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: таблетки 700 мг Режимы дозирования. Ранее не получавшие АРТ пациенты: FPV (без усиления ритонавиром) — 1400 мг 2 раза в сутки;

FPV/r — 1400/200 мг 1 раз в сутки или 700/100 мг 2 раза в сутки. Пациентам, ранее полу чавшим АРТ, следует принимать FPV/r, 700/100 мг 2 раза в сутки.

СОЦ: 694,34 долл. в месяц (1400 мг 2 раза в сутки) ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ: значимое влияние пищи на всасы вание препарата отсутствует.

ЭФАВИРЕНЗ: в комбинации с эфавирензом применять FPV/r. При режи ме приема препаратов 1 раз в сутки увеличить суточную дозу ритонавира до 300 мг.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. 5–8 баллов по шкале Чайлда-Пью:

FPV без усиления ритонавиром, 700 мг 2 раза в сутки;

>8 баллов: не назначать FPV.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, не превышающей 25°C или 77°F.

КРУПНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. KLEAN (Lancet 2006;

368:476) — крупное сравнительное клиническое исследование FPV/r ( раза в сутки) и LPV/r (2 раза в сутки) с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель терапии в обеих группах были получе ны практически одинаковые значения всех важных конечных точек иссле дования: снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл (66% и 65% соответственно), прироста количества лимфоцитов CD4, частоты пре кращения терапии из-за побочных эффектов (12% и 10% соответственно), изменения уровней липидов в крови на фоне терапии, частоты возникно вения лекарственной устойчивости к принимаемым препаратам. (Приме чание: в этом исследовании применялся LPV/r в желатиновых капсулах;

сейчас существует новая форма выпуска LPV/r, которая значительно лучше переносится пациентами.) Результаты клинических исследований SOLO и NEAT показали, что фо сампренавир был эквивалентен (не уступал по эффективности) нелфина виру как в режиме приема 1400 мг 2 раза в сутки (без усиления ритонави ром) (NEAT;

J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

35:22), так и с усилением ритонавиром (FPV/r) один раз в сутки (SOLO;

AIDS 2004;

18:1529). Тем не менее, при долговременном наблюдении за подгруппой из 211 человек, получавших FPV/r 1 раз в сутки, было обнаружено, что у 139 (66%) паци ентов через 120 недель от начала лечения вирусная нагрузка сохраня лась на уровне ниже 50 копий/мл (Clin Ther 2006;

28:745).

Таблица 5.25. Клинические исследования эффективности фосампренавира у пациентов, ранее не получавших АРВ препараты Клиническое Схема N Про- Вирусная нагрузка исследование долж.

<500 < (не- копий/мл копий/мл дель) FPV/r 1400/200 мг 1 раз в SOLO 69% 55% 322 сутки/ABC/3TC ранее не получавшие NFV 1250 мг 2 раза в су АРВ препараты 68% 53% 327 тки/ABC/3TC (AIDS 2004;

18:1529) FPV 1400 мг 2 раза в су NEAT 66%† 58%† 166 тки/ABC/3TC ранее не получавшие NFV 1250 мг 2 раза в су АРВ препараты тки/ABC/3TC (J Acquir Immun Defic 51% 42% 83 Syndr 2004;

35:22) FPV/r 700/100 мг 2 раза в Context 46%‡ 107 сутки/2 НИОТ неэффективность 1– FPV/r 1400/200 мг 1 раз в схем на основе ИП 105 37% сутки/2 НИОТ (VI CROI, 2003 г., тезисы 178) LPV/r 400/100 мг 2 раза в 103 50%† сутки/2 НИОТ FPV/r 700/100 мг 2 раза в 73% 66% KLEAN 434 сутки + ABC/3TC 1 раз в сутки ранее не получавшие LPV/r 400/100 мг 2 раза в АРВ препараты 71% 65% 444 сутки + ABC/3TC 1 раз в сутки (Lancet 2006;

368:476) † Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

‡ Для FPV/r не были выполнены критерии, позволяющие сделать вывод о том, что FPV/r не уступает по эффектив ности LPV/r.

260 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях применения фосампренавира у ранее не получавших АРВ препараты пациентов при вирусологической неэффективности терапии обнаруживались преимущественно мутации 32I, 46I/L, 47V и 54L/V/M;

все эти мутации вызывают минимальную пере крестную резистентность к другим ИП. Основные мутации резистентности к ИП: I50V, которая также обеспечивает резистентность к лопинавиру, и I84V — мутация полирезистентности к ИП. У пациентов, участвовавших в клиническом исследовании SOLO, у которых была неэффективна схема АРТ, включающая FPV/r, при генотипировании вируса не было обнаруже но мутаций резистентности к ИП.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: при заболеваниях печени требуется коррекция дозы препарата (см. стр. 258).

ПРЕИМУЩЕСТВА: (1) по эффективности сопоставим с LPV/r (Lancet 2006;

368:476), (2) прием препарата не зависит от приема и состава пищи, (3) можно принимать 1 раз в сутки (только пациентам, ранее не получав шим АРТ), (4) при применении FPV/r у штаммов ВИЧ обнаруживается благоприятный спектр мутаций резистентности, которые не нарушают активность других ИП.

НЕДОСТАТКИ: (1) режим приема один раз в сутки не рекомендуется пациентам, ранее принимавшим ИП;

(2) побочные эффекты со стороны ЖКТ и влияние на уровни липидов в сыворотке крови такие же, как у LPV/r.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Всасывание не зависит от приема и состава пищи (в отличие от ам пренавира);

биодоступность не определена.

Выведение: ампренавир является ингибитором, индуктором и суб стратом изофермента CYP3A4.

T1/2: 7,7 часа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Кожная сыпь. Наиболее частой побочной реакцией является кожная сыпь, которая появляется на фоне приема препарата у 12–33% паци ентов (информация из листка–вкладыша в упаковку с препаратом);

тя желая кожная сыпь, служащая показанием к отмене препарата, разви вается у <1% пациентов. Фосампренавир содержит сульфокомпонент, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с аллерги ей на сульфопрепараты, однако, по данным регистрационных клиниче ских исследований, среди таких пациентов не было выявлено повыше ния частоты возникновения сыпи.

Непереносимость со стороны ЖКТ является наиболее частым по бочным эффектом;

на тошноту, рвоту, диарею и (или) боль в животе предъявляли жалобы около 40% пациентов, однако тяжелое расстрой ство ЖКТ наблюдалось только у 5–10% пациентов;

диарея возникала намного реже, чем при приеме нелфинавира (по результатам клиниче ских исследований NEAT и SOLO). В клиническом исследовании KLEAN частота и интенсивность побочных эффектов со стороны ЖКТ в группах, получавших FPV/r и LPV/r, были одинаковыми. Усиление фо сампренавира ритонавиром в дозе 200 мг/сут, по-видимому, не приво 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции дит к увеличению частоты возникновения и интенсивности побочных эффектов со стороны ЖКТ, за исключением отдельных случаев.

Гепатотоксичность. У 6–8% пациентов активность АЛТ повышалась до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Нарушения липидного баланса. Ранние исследования не выявили существенного влияния фосампренавира на уровни липидов в плазме крови, однако, согласно результатам клинического исследования KLEAN, влияние FPV/r на уровни липидов сопоставимо с влиянием LPV/r. По-видимому, фосампренавир per se не оказывает значимого влияния на концентрации липидов в крови, однако у 5–8% пациентов, получавших фосампренавир, усиленный ритонавиром, уровень тригли церидов повышался до значений, превышающих 750 мг/дл.

Липодистрофия наблюдалась на фоне приема фосампренавира.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Препараты, одновременное применение которых с фосампрена виром противопоказано: астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, ловастатин, мидазолам, пимозид, терфенадин, триазолам, рифампицин, симвастатин, препараты зверобоя, флекаинид, пропафе нон, флутиказон.

Препараты, которые одновременно с фосампренавиром следует назначать с осторожностью: фенобарбитал, фенитоин и карбама зепин могут снижать уровень ампренавира, кроме того, ампренавир изменяет концентрации противосудорожных средств — необходимо следить за уровнями противосудорожных препаратов в плазме крови (терапевтический мониторинг). Этинилэстрадиол и норэтиндрон снижают уровни ампренавира;

необходимо применять другие методы контрацепции. При одновременном применении метадона и ампрена вира наблюдается снижение концентраций обоих препаратов (уровень метадона снижается на 35%). Следует рассмотреть возможность на значения другого антиретровирусного препарата;

при одновременном применении необходимо проявлять настороженность в отношении при знаков синдрома отмены. Бепридил и алпразолам следует назначать с осторожностью.

Другие лекарственные взаимодействия. Рифампицин уменьшает AUC ампренавира на 82%;

эти препараты не следует применять одно временно. Рифабутин уменьшает AUC ампренавира на 15%, а FPV увеличивает AUC рифабутина на 193%;

назначить стандартные дозы FPV, а дозу рифабутина снизить до 150 мг 1 раз в сутки или до 300 мг 2–3 раза в неделю. Кларитромицин увеличивает AUC ампренавира на 18%;

назначать стандартные дозы обоих препаратов. Кетоконазол по вышает AUC ампренавира на 32%, а FPV увеличивает AUC кетокона зола на 44%;

назначать стандартные дозы обоих препаратов. FPV уве личивает AUC силденафила в 2–11 раз;

не принимать более 25 мг силденафила за 48 часов. AUC варденафила также может увеличи ваться — не принимать больше 2,5 мг в сутки (2,5 мг за 72 часа при приеме FPV/r).

262 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.26. Комбинации фосампренавира с другими ИП и с ННИОТ Рекомендуемая Другой ИП Фосам- Примечания комбинация или ННИОТ пренавир FPV/RTV Нет данных 100% Пациентам, ранее получавшим АРТ, рекомендуется принимать 1400/200 мг 1 раз в сутки препараты 2 раза в сутки 700/100 мг 2 раза в сутки NVP 200 мг 2 раза в сутки Не применять FPV, не усиленный ритонавиром. В комбинации с NVP FPV/r 700/100 мг 2 раза в назначать стандартную дозу NVP и сутки FPV/r в дозе 700/100 мг 2 раза в сутки. Данные ограничены (сравне ние с историческим контролем — AAC 2006;

50:315) EFV + FPV/r 700/100 мг 2 Нет данных Cmin 36% При режиме приема препаратов раза в сутки или 1400/300 мг раз в сутки дозу RTV следует 1 раз в сутки увеличить до 300 мг/сут ATV 300 мг /FPV 1400 мг / 1,9 мкг/мл 8,9 мкг/мл Не применять RTV 200 мг 1 раз в сутки 33% 70% NFV, IDV Нет данных Режимы дозирования не установ лены.

LPV/r 3 капсулы 2 раза в Cmin Cmin Не применять сутки / 53% 64% FPV 700 мг 2 раза в сутки + RTV 100 мг 2 раза в сутки SQV, TPV, DRV Не применять. Недостаточно данных БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C. Эксперименты на животных не выявили аномалий развития эмбриона и плода. Пока недостаточно данных о безопасности и фармакокинетике препарата у беременных женщин, чтобы рекомендовать его для применения во время беременности (кли нические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 97).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФОСКАРНЕТ (Foscarnet) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Фоскавир (Astra Zeneca) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы: 6000 мг (250 мл) — 73 долл., 12 000 мг (500 мл) — 143,25 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-488- ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Таблица 5.27. Рекомендации по режимам дозирования фоскарнета Показания Режим дозирования Индукционная терапия: 60 мг/кг в/в каждые 8 часов или 90 мг/кг в/в каждые 12 часов в течение 14–21 дня ЦМВ ретинит Поддерживающая терапия: 90–120 мг/кг в/в 1 раз в день* 60 мг/кг в/в каждые 8 часов или 90 мг/кг в/в каждые Другие формы ЦМВ инфекции часов в течение 14–21 дня;

показания для поддерживаю (поражение ЖКТ) щей терапии не определены Инфекция резистентным к 40 мг/кг в/в каждые 8 часов или 60 мг/кг каждые 12 часов ацикловиру вирусом простого в течение 3 недель герпеса Инфекция резистентным к 40 мг/кг в/в каждые 8 часов или 60 мг/кг каждые 12 часов ацикловиру вирусом varicella в течение 3 недель zoster * Продолжительность жизни и длительность периодов ремиссии могут быть значительно увеличены при назначении поддерживающей дозы 120 мг/сут вместо 90 мг/сут (J Infect Dis 1993;

168:444).

Таблица 5.28. Коррекция дозы фоскарнета при почечной недостаточности Клиренс креатинина Доза Доза Доза (мл/мин/кг) 60 мг/кг 90 мг/кг 120 мг/кг >1,4 60 90 1,4–1,3 49 78 1,3–1,1 42 75 1,1–0,9 35 71 0,9–0,7 28 63 0,7–0,5 21 57 Гемодиализ: 60 мг/кг после диализа (уровень фосфоноформной кислоты в сыворотке крови должен быть в пределах 500–800 мкмоль/л).

264 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Препарат активен в отношении вирусов герпеса, включая ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2, вируса Эпштейна-Барр (волосатая лейкоплакия полости рта), вируса varicella-zoster, герпесвиру са человека 6-го типа, и герпесвируса человека 8-го типа (вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши), большинства резистентных к ганцикловиру штаммов ЦМВ, а также большинства резистентных к ацик ловиру штаммов ВПГ и штаммов вируса varicella-zoster. Препарат также проявляет активность в отношении ВИЧ in vitro и in vivo и применялся в качестве препарата «спасения» (Antivir Ther 2006;

11:561). Частота фено типической резистентности, определяемой in vitro, среди штаммов ЦМВ, выделенных от больных через 6–12 месяцев терапии фоскарнетом, составила 20–30% (J Infect Dis 1998;

177:770). У ВИЧ-инфицированных с ЦМВ ретинитом выявлено снижение вирусной нагрузки в среднем на 0, log10 копий РНК ВИЧ/мл на фоне приема фоскарнета (J Infect Dis 1995;

172:225). Клинический опыт применения фоскарнета связан в основном с лечением ЦМВ ретинита;

в этом случае клиническая эффективность препарата сравнима с эффективностью ганцикловира (N Engl J Med 1992;

326:213;

Ophthalmology 1994;

101:1250). В двух исследованиях, проведен ных до начала применения ВААРТ, фоскарнет в большей степени увели чивал продолжительность жизни больных, чем ганцикловир (N Engl J Med 1992;

326:213;

Am J Med 1993;

94:175), однако у него было больше побоч ных реакций, ограничивающих применение препарата. Препарат облада ет хорошей активностью in vitro против герпесвируса человека 8-го типа, однако были получены совершенно разные результаты при попытках лечения фоскарнетом саркомы Капоши. Если саркома Капоши является истинной злокачественной опухолью, то сомнительно, что такое лечение может принести пользу после завершения процесса злокачественного перерождения (Science 1998;

282:1837).

СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ. В/в инфузия неразбавленного раствора препарата (концентрация препарата 24 мг/мл) через центральный ве нозный катетер или разбавленного 5% раствором глюкозы или физиоло гическим раствором (концентрация препарата <12 мг/мл) через перифе рическую вену под тщательным медицинским контролем. Никакой другой препарат не должен вводиться одновременно через тот же катетер. Доза для индукционной терапии 90 мг/кг (с 12-часовым интервалом) вводится в течение 1 часа при помощи инфузионной помпы при обеспечении доста точной гидратации. Доза для поддерживающей терапии (90–120 мг/кг) вводится в течение 2 часов при помощи инфузионной помпы при обес печении достаточной гидратации. Многие специалисты для начального курса поддерживающей терапии назначают препарат в дозе 90 мг/кг/сут, а для поддерживающей терапии после повторного индукционного курса по поводу рецидива — 120 мг/кг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 5–8% при приеме внутрь, обычно плохо переносит ся.

Т1/2: 3 часа.

Уровни в СМЖ: 15–70% от уровня в плазме крови.

Выведение: только почками.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Дозозависимое нарушение функции почек: у 37% больных, полу чавших лечение по поводу ЦМВ ретинита, наблюдается повышение сывороточного креатинина до 2 мг/дл, чаще всего на второй неделе индукционной терапии и, как правило, обратимое при восстановлении функции почек в течение недели после отмены препарата. При прове дении индукционной терапии необходимо определять уровень креати нина 2–3 раза в неделю, а на фоне поддерживающей терапии — каж дые 1–2 недели. При изменении клиренса креатинина необходимо кор ректировать дозу. При клиренсе креатинина <0,4 мл/мин/кг фоскарнет следует отменить.

Изменения электролитного баланса включают гипокальциемию (15%), гипофосфатемию (8%), гипомагниемию (15%), а также гипока лиемию (16%). Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о симптомах гипокальциемии:

парестезий вокруг рта, парестезий конечностей и нарушений чувстви тельности. Необходимо определять уровни кальция, магния, калия, фосфата и креатинина в сыворотке крови, как правило, не менее двух раз в неделю на фоне индукционной терапии и не менее 1 раза в неде лю на фоне поддерживающей терапии. Если парестезии возникают на фоне нормального электролитного баланса, следует определить уро вень ионизированного кальция до и после инфузии.

Судороги: (10%), обусловлены нарушением функции почек и гипо кальциемией.

Язвы полового члена.

Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, сыпь, лихорадка, гепатит, угнетение функции костного мозга.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременное применение пентамидина в/в может привести к тяжелой гипокальциемии. Не рекомен дуется назначать одновременно с потенциально нефротоксическими препаратами, в том числе амфотерицином В, аминогликозидами и пента мидином. Имипенем может повышать риск возникновения судорожных припадков.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Корректно организованные исследования на животных или клинические исследования не проводились. Рекоменду ется для лечения ЦМВ инфекций, угрожающих жизни или угрожающих потерей функции пораженных органов.

ФОСКАВИР (Foscavir) — см. Фоскарнет (стр. 263) ФУНГИЗОН (Fungizone) — см. Амфотерицин В (стр. 171) 266 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ГАНЦИКЛОВИР И ВАЛГАНЦИКЛОВИР (Ganciclovir, Valganci clovir) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ (ФОРМЫ ДЛЯ В/В ВВЕДЕНИЯ И ПРИЕМА ВНУТРЬ) Ганцикловир: Цитовен, форма для в/в введения (Roche);

Витрасерт, внутриглазной имплантат (Bausch & Lomb) или генерическое Валганцикловир: Валцит, форма для приема внутрь (Roche) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Ганцикловир: флакон с р-ром для в/в вве дения, содержащий 500 мг препарата — 56,52 долл. Валганцикловир:

таблетка 450 мг — 38,13 долл. Имплантат ганцикловира: стоимость одно го имплантата — 5400 долл. или 10 800 долл. в год.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМАМ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 414. Ганцик ловир, 5 мг/кг, в/в каждые 12 часов в течение 2 недель (индукционная терапия), затем 5 мг/кг в/в каждые 24 часа (поддерживающая терапия);

валганцикловир, 900 мг внутрь каждые 12 часов в течение 3 недель (индукционная терапия), затем 900 мг каждые 24 часа (поддерживающая терапия).

Предпочтительно назначать валганцикловир, принимаемый внутрь, по скольку он обеспечивает уровни ганцикловира в крови, сравнимые с уровнями, достигаемыми при введении ганцикловира в/в в рекомендуе мых дозах (N Engl J Med 2002;

346:1119). Лекарственная форма ганцик ловира для приема внутрь в дальнейшем использоваться не должна, а ганцикловир в/в рекомендуется назначать только тяжелобольным паци ентам и пациентам, не способным принимать препараты через рот.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический пуриновый нуклеозид ный аналог гуанина ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ: препарат активен в отношении вирусов герпеса, включая ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2, вируса Эпштейна-Барр, вируса varicella-zoster, герпесвируса человека 6-го типа и герпесвируса человека 8-го типа (вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капо ши). Примерно у 10% больных, получавших ганцикловир 3 месяцев для лечения ЦМВ инфекции, формируются резистентные штаммы, чувстви тельные к фоскарнету (J Infect Dis 1991;

163:716;

J Infect Dis 1991;

163:1348). У больных, получающих поддерживающую терапию ганцикло виром в/в по поводу ЦМВ ретинита, частота формирования вирусной резистентности к ганцикловиру по прошествии 9 месяцев терапии состав ляет 26% (J Infect Dis 1998;

177:770). Ганцикловир активен in vitro против герпесвируса человека 8-го типа, однако были получены совершенно разные результаты при попытках лечения ганцикловиром саркомы Капо ши. Если СК представляет собой истинную злокачественную опухоль, то представляется целесообразным проводить профилактику ВГЧ-8 серопозитивным больным до начала процесса злокачественного переро ждения (Science 1998;

282:1837).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЦМВ ретиниты: контролируемое исследование эффективности препа рата у 141 больных, рандомизированных в группы в/в введения ганцик ловира (5 мг/кг/сут в течение трех недель, в дальнейшем 5 мг/кг) и вал ганцикловира внутрь (900 мг 2 раза в сутки в течение трех недель, в дальнейшем 900 мг/сут) показало сравнимые результаты по частоте клинического ответа на терапию (77% и 72% соответственно, через недели) и по медиане продолжительности ремиссии (125 и 160 дней соответственно) (N Engl J Med 2002;

346:1119). Применение валганцик ловира внутрь в настоящее время служит стандартом лечения ганцик ловиром. Многократные исследования продемонстрировали высокую эффективность в/в ганцикловира, в/в фоскарнета, в/в цидофовира, валганцикловира внутрь и имплантата ганцикловира;

однако имплантат обеспечивает наиболее длительную ремиссию (N Engl J Med 1997;

337:83;

N Engl J Med 1999;

340:1063). Применение имплантата ганцик ловира с замедленным высвобождением (Витрасерта), обычно в со четании с валганцикловиром внутрь, является в настоящее время ме тодом выбора для профилактики системной ЦМВ инфекции и развития контралатерального ретинита (N Engl J Med 1997;

337:83;

337:105;

Am J Ophthalmol 1999;

127:329). Действующие рекомендации по проведению начальной терапии ЦМВ ретинита кратко изложены на стр. 414–417.

При восстановлении иммунной системы, когда в течение 3–6 месяцев количество лимфоцитов CD4 стабильно выше 150 мкл-1, можно рас смотреть возможность отмены поддерживающей терапии (JAMA 1999;

282:1633). Конкретная для данного случая рекомендация CDC/IDSA состоит в том, чтобы такое решение принималось с участием офталь молога и зависело от величины и длительности иммунологического от вета, анатомической локализации поражения, остроты зрения другого глаза, а также от возможности проведения регулярных офтальмологи ческих осмотров.

Другие формы диссеминированной ЦМВ инфекции. Ганцикловир и фоскарнет применяются в стандартных схемах лечения эзофагита, ко лита, пневмонита и неврологических нарушений цитомегаловирусной этиологии (см. таблицу 5.29 ниже и стр. 418–420) (AIDS 2000;

14:517;

Clin Infect Dis 2002;

34:101). Рекомендации, касающиеся продолжения или отмены поддерживающей терапии при восстановлении иммунной системы при экстраокулярных формах ЦМВ инфекции отсутствуют, од нако в большинстве случаев можно следовать рекомендациям по ле чению ЦМВ ретинита, принимая за пороговую величину количество лимфоцитов CD4, равное 100–150 мкл-1, которое стабильно сохраняет ся в течение 3 месяцев (AIDS 2001;

15:F1). Сообщалось о случаях ре цидива ЦМВ ретинита после прекращения поддерживающей терапии при восстановлении иммунной системы;

их объясняют отсутствием ЦМВ-специфического клеточного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 (J Infect Dis 2001;

183:1285).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: валганцикловир — при приеме во время еды всасы вается 60% препарата (при приеме ганцикловира внутрь всасывается всего 6–9%). После абсорбции валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира.

268 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Уровень в сыворотке крови: средняя пиковая концентрация при в/в введении доз для индукционной терапии равна 11,5 мкг/мл (МПК50 для ЦМВ составляет 0,1–2,75 мкг/мл).

Таблица 5.29. Среднее значение AUC для валганцикловира по сравнению с ганцикловиром в/в при применении в стандартных дозах (N Engl J Med 2002;

346:1119) AUC (мкг/час/мл) Валганцикловир В/в ганцикловир Индукционная терапия 32,8 28, Поддерживающая терапия 34,9 30, Уровень в СМЖ: 24–70% от уровня в плазме крови;

концентрация в стекловидном теле — 10–15% от уровня в плазме крови (0,96 мкг/мл) (J Infect Dis 1993;

168:1506).

Т1/2: 2,5–3,6 часов при в/в введении;

3–7 часов при приеме внутрь.

Период полувыведения из клетки — 18 часов.

Выведение. Форма для в/в введения: 90–99% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Форма для приема внутрь: 86% с калом и 5% с мочой.

Почечная недостаточность: при гемодиализе выводится 50% ганцик ловира (Clin Pharmacol Ther 2002;

72:142).

Таблица 5.30. Коррекция доз ганцикловира и валганцикловира при почечной недостаточности (дозы для индукционной терапии) Клиренс креатинина Ганцикловир (в/в) Валганцикловир† (внутрь) >80 мл/мин 5 мг/кг каждые 12 часов >60 мл/мин 900 мг 2 раза в сутки 50–79 мл/мин 2,5 мг/кг каждые 12 часов 40–59 мл/мин 450 мг 2 раза в сутки 25–49 мл/мин 2,5 мг/кг каждые 24 часа 25–39 мл/мин 450 мг 1 раз в сутки 10–24 мл/мин 1,25 мг/кг каждые 24 часа 10–24 мл/мин 450 мг через день (индукционная терапия);

450 мг 2 раза в неделю (поддерживающая терапия) <10 мл/мин* 1,25 мг/кг 3 раза в неделю <10 мл/мин Не рекомендуется * Гемодиализ: 1,25 мг/кг 3 раза в неделю;

прием препарата после диализа.

† Доза для поддерживающей терапии = 50% дозы для индукционной терапии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФОРМА ДЛЯ В/В ВВЕДЕНИЯ Нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов до уровня <500 мкл-1) — 25–40% случаев;

отмена препарата требуется в 20% случаев. В качестве альтернативы можно назначить Г-КСФ. Отме на препарата или снижение дозы приводит к увеличению количества нейтрофилов в течение 3–7 дней. Необходимо выполнять клинический анализ крови 2–3 раза в неделю и прекращать прием препарата, если 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции общее количество нейтрофилов <500 мкл-1 или количество тромбоци тов <25 000 мкл-1.

Тромбоцитопения в 2–8% случаев.

Токсичное действие на ЦНС наблюдается в 10–15% случаев: голов ные боли, судорожные припадки, спутанность сознания, кома.

Гепатотоксичность в 2–3% случаев.

Расстройства ЖКТ в 2% случаев.

Примечание: нельзя назначать терапию ганцикловиром пациентам с исходной нейтропенией (<500 мкл-1) или тромбоцитопенией (<25 мкл-1).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФОРМА ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ (ВАЛГАНЦИКЛОВИР). Из 212 больных с ЦМВ ретинитом, для которых медиана периода наблюдения составила 272 дня, у 10% пациентов раз вилась нейтропения с общим количеством нейтрофилов <500 мкл-1, у 12% пациентов уровень гемоглобина снизился до <80 г/л;

у 35% была диарея, у 23% — тошнота, и у 18% — лихорадка (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

30:392). Побочные эффекты у валганцикловира, принимаемого внутрь, такие же, как и у ганцикловира в формах для в/в введения и приема внутрь.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Зидовудин повышает риск нейтропении, поэтому одновременный прием не рекомендуется. Токсиче скими для костного мозга также являются интерферон, сульфадиазин, гидроксимочевина, пириметамин и ТМП-СМК. Ганцикловир в формах для в/в введения и приема внутрь повышает AUC диданозина на 100%, по этому следует проявлять настороженность в отношении побочных реак ций диданозина или, возможно, снизить дозу диданозина (исследования одновременного лечения ганцикловиром и диданозином в кишечнорас творимой оболочке не проводились) (MMWR 1999;

48[RR-10]:48). Пробе нецид повышает уровень ганцикловира на 50%. В комбинации с фоскар нетом наблюдается аддитивный эффект или синергизм in vitro в отноше нии ЦМВ и ВПГ. Ганцикловир следует назначать с осторожностью при одновременном применении препаратов, ингибирующих репликацию вируса или быстрое деление клеток — дапсона, пентамидина, пиримета мина, флуцитозина, цитотоксических противоопухолевых препаратов (винкристина, винбластина, доксорубицина), амфотерицина В, ТМП-СМК и нуклеозидных аналогов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Препарат оказывает тератогенное дейст вие на животных при достижении концентраций в организме, сравнимых с терапевтическими концентрациями у человека;

применять только в том случае, если ожидаемая польза от терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

270 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Г-КСФ (G-CSF) [Филграстим (Filgrastim)] ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Нейпоген (Amgen) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНА: флаконы: 300 мкг в 1 мл — 243 долл., мкг в 1,6 мл — 387 долл.

ПРОГРАММА ВОЗМЕЩЕНИЯ РАСХОДОВ НА ЛЕЧЕНИЕ: 800-272- ПРИМЕЧАНИЕ. Выпускается только во флаконах, содержащих 300 мкг и 480 мкг препарата. Фармацевты часто советуют выбрасывать неисполь зованную дозу препарата, однако для экономии можно хранить неисполь зованную дозу в шприцах в холодильнике. Например, если доза для однократного введения составляет 75 мкг, то одна доза вводится сразу после вскрытия флакона (300 мкг), а из оставшегося количества препара та можно приготовить три шприца для последующего использования.

ИНСТРУКЦИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТА. Пациенты обычно самостоятельно делают себе подкожные инъекции в область живота или верхнюю часть бедра;

если инъекцию выполняет кто-то другой, ее можно сделать также в заднебоковую область плеча. Места инъекций следует чередовать.

Препарат должен храниться в холодильнике при температуре 2–8°C (36– 46°F).

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный гликопротеин с молеку лярной массой 20 кДа, стимулирующий пролиферацию и дифференци ровку клеток-предшественников гранулоцитов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: см. стр. 506. По данным проспективного исследования с участием 1729 ВИЧ-инфицированных женщин, прожи вающих в США, исходно нейтропения (АКН <1000 мкл-1) наблюдалась у 7% женщин, а в течение всего периода наблюдения (7,5 лет) снижение АКН <2000 мкл-1 регистрировалось хотя бы однократно у 79% женщин.

Установлена сильно выраженная корреляция с низкими показателями количества лимфоцитов CD4 и высокими показателями вирусной нагрузки (Arch Intern Med 2006;

166:405). Другие причины развития нейтропении с количеством нейтрофилов <500–750 мкл-1: 1) прием зидовудина (Blood 1991;

77:2109);

2) прием других препаратов, таких как ганцикловир, фос карнет, рибавирин, флуцитозин, пириметамин,ТМП-СМК и интерферон;

3) противоопухолевая химиотерапия (по поводу лимфомы или саркомы Капоши). Некоторые специалисты полагают, что больные СПИДом легче переносят нейтропению (в отношении развития инфекционных осложне ний), чем онкологические больные (Arch Intern Med 1995;

155:1965;

Infect Control Hosp Epidemiol 1991;

12:429), и, согласно рекомендациям USPHS/IDSA, нейтропения при ВИЧ-инфекции не является абсолютным показанием к назначению Г-КСФ (MMWR 1999;

48[RR-10];

Clin Infect Dis 2000;

30[suppl 1]:S29). Тем не менее, частота бактериальных инфекций у больных с количеством нейтрофилов <500 мкл-1 увеличивается в 2– раза (Lancet 1989;

2:91;

Arch Intern Med 1995;

155:1965), и ответ на тера пию Г-КСФ наблюдается у большинства ВИЧ-инфицированных. Клиниче ское исследование, в котором участвовали 258 ВИЧ-инфицированных с количеством нейтрофилов 750–1000 мкл-1, показало, что в группе, полу чавшей Г-КСФ, частота бактериальных инфекций была ниже на 31%, на 54% было меньше тяжелых бактериальных инфекций и на 45% было 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции меньше дней, проведенных в стационаре по поводу лечения этих инфек ций, однако показатели смертности не улучшились (AIDS 1998;

12:65).

Анализ данных трех многоцентровых исследований по 719 пациентам, получавшим Г-КСФ по поводу нейтропении (считалось, что нейтропения у этих пациентов была вызвана ганцикловиром, применявшимся для лече ния ЦМВ ретинита), показал, что применение Г-КСФ снижало частоту развития бактериемий и летальных исходов, связанных с нейтропенией, однако этих результаты не были статистически значимыми при коррекции для смешанных переменных (AIDS 2002;

16:757).

ГМ-КСФ (сарграмостим) может также использоваться для коррекции нейтропении у больных СПИДом, выпускается под названиями Имму некс и Лейкин. Были опасения, что стимуляция моноцитов и макрофа гов может усилить репликацию ВИЧ, однако исследования, в которых регулярно определялась вирусная нагрузка, это не подтвердили (AIDS Res Hum Retroviruses 1996;

12:1151). Другим возможным практическим приложением является использование ГМ-КСФ для восстановления аллостимулирующей функции моноцитов и макрофагов (HIV Clin Trials 2002;

3:219). Назначают в дозе 250 мкг/м2 в/в 1 раз в день (продолжи тельность инфузии 2 часа). Примечание: Для уменьшения потерь пре парата рекомендуется округлять величину дозы до 250 или 500 мкг (ко личество препарата в одном флаконе).

Режимы дозирования. Начальная доза Г-КСФ составляет 5–10 мкг/кг/сут подкожно (из расчета на тощую массу тела), обычно 5 мкг/кг/сут. Для практических целей удобно округлять расчетное значение дозы до 1 мл (300 мкг), 0,5 мл (150 мкг), 0,25 мл (75 мкг) или 0,2 мл (60 мкг). Дозу можно повышать на 1 мкг/кг/сут через 5–7 дней вплоть до 10 мкг/кг/сут или уменьшать на 50% в неделю и вводить либо 1 раз в сутки, либо через день, либо 2–3 раза в неделю. Необходимо делать клинический анализ крови 2 раза в неделю и поддерживать абсолютное количество нейтро филов >1000–2000 мкл-1 (N Engl J Med 1987;

317:593). Если при введении препарата в дозе 10 мкг/кг/сут через 7 дней нет ответа на терапию, лече ние прекращают. Обычная поддерживающая доза составляет 150– мкг 3–7 раз в неделю.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Всасывание: при приеме внутрь препарат не всасывается. Г-КСФ вводится в/в или подкожно (предпочтительнее).

Т1/2: 3,5 часа (для подкожной инъекции).

Выведение: почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: единственным серьезным побочным эффектом являются боли в костях, содержащих костный мозг, возникающие в 10– 20% случаев и, как правило, купирующиеся ацетаминофеном.

РЕДКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: умеренная дизурия, обратимые изме нения показателей функции печени, повышение уровня мочевой кислоты и повышение активности ЛДГ.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: препарат нельзя вводить в течение 24 часов после сеанса противоопухолевой химиотерапии. Пре параты лития могут повышать лейкоцитоз. Винкристин повышает вероят ность развития периферической нейропатии (J Clin Oncol 1996;

14:935).

272 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. У животных при введении доз, в 2–10 раз превышающих терапевтическую дозу для человека, наблюдались выки дыши и внутриутробная смерть плода. Исследования с участием людей не проводились.

ГЕМФИБРОЗИЛ (Gemfibrozil) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Лопид (Pfizer) или генерическое ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ЦЕНА: таблетки 600 мг — 1,24 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: гиполипидемический препарат, про изводное фиброевой кислоты (по структуре похож на клофибрат) ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр.

123. Повышенный уровень триглицеридов в сыворотке крови;

препарат может повышать уровни холестерина ЛПНП и общего холестерина. На значают в дозе 600 мг внутрь 2 раза в сутки не менее чем за 30 минут до еды.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА: регулярно определять уровень липидов крови, в особенности триглицеридов и холестерина ЛПНП натощак. При выраженном повышении холестерина ЛПНП прием гемфиброзила временно прекращают;

возврат холестерина ЛПНП к исходному уровню ожидается через 6–8 недель. Следует также прекра тить прием препарата, если в течение трех месяцев отсутствует сниже ние уровня триглицеридов или холестерина. Исследование показателей функции печени и клинический анализ крови проводят перед началом лечения, через 3–6 месяцев, а затем ежегодно. Лечение гемфиброзилом также прекращают при отклонении показателей функции печени, которые нельзя объяснить другими причинами.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 97%.

Т1/2 : 1,3 часа.

Выведение: с мочой — 70%;

с калом — 6%.

Печеночная недостаточность: уменьшить дозу;

применять с осто рожностью.

Почечная недостаточность: возможно, уменьшить дозу.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: препарат противопоказан при заболеваниях желчного пузыря, первичном билиарном циррозе и тяжелой почечной недостаточности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Липиды крови: препарат может повышать уровень холестерина ЛПНП или общего холестерина;

механизм такого действия слабо изучен.

Желчный пузырь: гемфиброзил, как и клофибрат, может вызывать появление желчных камней и холецистит, что объясняют повышенным выделением холестерина с желчью.

Прочие побочные эффекты: расстройства ЖКТ, снижение гематокри та и (или) снижение количества лейкоцитов.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Одновременный прием гемфиброзила и статинов приводит к разви тию рабдомиолиза и почечной недостаточности;

возможно также по вышение риска возникновения миозитов. При одновременном приме нении необходимо тщательно отслеживать клинические проявления миозита. AUC розувастатина на 90%;

в комбинации с розувастатином следует использовать фенофибрат.

Пероральные антикоагулянты: препарат может усиливать действие варфарина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГОРМОН РОСТА (Growth hormone, human) [Соматотропин (Somatropin)] ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Серостим (Serono) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы: 4 мг (около 12 международных единиц — МЕ), 5 мг (около 15 МЕ) и 6 мг (около 18 МЕ) по 42 долл./мг.

Средняя стоимость составляет 252 долл. в сутки или 21 000 долл. за 12 недельный курс.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 888-628-6673;

пациентам, отве чающим определенным критериям, и у которых расходы на препарат превышают 36 000 долл. за календарный год, фирма-производитель продает необходимый годовой запас препарата за фиксированную цену 36 000 долларов.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: рекомбинантный человеческий гор мон роста ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: лечение гипотрофии или кахексии у больных СПИДом (эти показания к примене нию одобрены FDA). Вводить п/к перед сном. Доза препарата зависит от массы тела пациента:

>55 кг — 6 мг п/к 1 раз в сутки.

45–55 кг — 5 мг п/к 1 раз в сутки.

35–45 кг — 4 мг п/к 1 раз в сутки.

<35 кг — 0,1 мг/кг п/к 1 раз в сутки.

Оценить состояние больного через 2 недели от начала терапии.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Положительные эффекты примене ния гормона роста у больных СПИДом включают увеличение веса тела, увеличение тощей массы тела и поддержание физической формы (Am J Managed Care 2000;

6:1003).

В клиническом исследовании, в котором приняли участие 178 больных СПИДом в состоянии истощения, у пациентов, получавших соматотро пин в течение 12 недель, отмечалось увеличение веса тела в среднем на на 3,0 кг и увеличение сухой массы тела в среднем на 1,6 кг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, полу чавших гормон роста, также наблюдалось повышение медианы резуль тата тестирования на беговой дорожке на 13%. Статистически значимо 274 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции го увеличения продолжительности жизни пациентов не обнаружено (Ann Intern Med 1996;

125:873).

В ходе другого исследования, в котором участвовали 60 истощенных больных, были получены аналогичные результаты (Ann Intern Med 1996;

125:865). Стоимость препарата превышала 1000 долл. в неделю, что вызывает сомнения относительно экономической эффективности такого лечения (Ann Intern Med 1996;

125:932). Можно снизить стои мость терапии, уменьшив длительность курса лечения до 2 недель и проводя его в периоды обострения оппортунистических инфекций с це лью уменьшения потери веса, обусловленной этими инфекциями (AIDS 1999;

13:1195), или применяя препарат в более низкой дозе — 1– 4 мг/сут (Ann Intern Med 1996;

125:865).

Наиболее информативные результаты о применении гормона роста для лечения липодистрофии были получены в обсервационном иссле довании, в котором участвовали 30 пациентов с повышенным отложе нием висцерального жира, связанным с ВААРТ. Пациентам вводили гормон роста в дозе 6 мг/сут на протяжении 6 месяцев, после чего по истечении периода «вымывания» некоторым пациентам назначили поддерживающий курс лечения гормоном роста в дозе 4 мг через день.

Было выявлено снижение объема висцерального жира в среднем на 42% при применении препарата в дозе 6 мг/сут, однако объем висце рального жира восстанавливался после прекращения лечения. Изме нения липидного спектра крови на фоне терапии варьировали в широ ких пределах;

у четырех больных развился диабет;

многие пациенты жаловались на боли в суставах и низкое качество жизни (J Acquir Im mune Defic Syndr 2002;

30:379).

РЕЗЮМЕ. В консенсусном документе, составленном специалистами из нескольких федеральных агентств, занимающихся вопросами лечебного питания при ВИЧ-инфекции, сделан вывод о том, что гормон роста и другие белковые анаболические препараты могут способствовать пре дотвращению или замедлению быстрой потери веса, которая часто на блюдается при острых инфекциях (Clin Infect Dis 2003;

36:S69).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность при подкожных инъекциях: 70–90%.

Т1/2: 3,9–4,3 часа.

Выведение: метаболизируется преимущественно клетками почек, а также в печени.

Коррекция дозы при печеночной или почечной недостаточности:

наблюдается снижение клиренса гормона, однако клиническая значи мость этого неясна, и рекомендации по коррекции дозы не разработа ны.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Гормон роста может вызывать дозозависимую задержку жидкости и натрия, что приводит к отекам (преимущественно на конечностях), артралгиям, миалгиям и гипертензии. К наиболее распро страненным побочным эффектам относятся скелетно-мышечный дис комфорт (20–50%) и повышение тургора тканей с отечностью рук и ступ ней (25%);

выраженность обоих побочных эффектов постепенно умень шается при продолжении терапии. Об атрофии жировой ткани и рези стентности к инсулину упоминалось выше. К прочим побочным эффектам относятся гриппоподобная реакция, озноб, боли в спине, недомогание, туннельный синдром запястья, боли в грудной клетке, тошнота и диарея.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Побочные эффекты могут быть ослаблены путем уменьшения суточной дозы или уменьшения числа инъекций в неделю.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не изучались.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что человеческий гормон роста не проникает сквозь плацентарный барьер в кровоток плода.

ХАЛЬЦИОН (Halcion) см. Бензодиазепины (стр. 188) ГУМАТИН (Humatin) см. Паромомицин (стр. 330) ИНДИНАВИР (Indinavir, IDV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Криксиван (Merck) ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: капсулы, содержащие 200, 333 и 400 мг индинавира Режимы дозирования: IDV, 800 мг каждые 8 часов;

IDV/r, 800/100 или 800/200 мг 2 раза в сутки СОЦ: 500 долл. в месяц УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ. Без усиления ритонави ром — принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды или с легкой, нежирной пищей. Для IDV/r зависимости от приема пищи нет.

ПОТРЕБЛЕНИЕ ЖИДКОСТИ. Пациентам необходимо выпивать 1,5 л жидкости в сутки.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: без ограничений.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, 15–30°C (59–86°F);

защищать от влажности окружающего воздуха.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-850- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ. Стандартный режим дозирова ния индинавира без усиления ритонавиром: 800 мг каждые 8 часов нато щак (за 1 час до еды или через 2 часа после еды) или с легкой, нежирной пищей, такой как поджаренные тосты с джемом, сок, кофе (с обезжирен ным молоком и сахаром), кукурузные хлопья с обезжиренным молоком.

Для профилактики нефролитиаза, связанного с приемом индинавира, пациентам необходимо выпивать 1,5 л жидкости в сутки, лучше всего воды. В настоящее время применение индинавира ограничено схемами, в которых используется индинавир, усиленный ритонавиром, что позволяет принимать препарат 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Стан дартный режим дозирования IDV/RTV: 800 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/200 мг 2 раза в сутки (повышенный риск образования камней в почках) или 400 мг/400 мг (повышенный риск развития побочных эффек тов ритонавира).

ПРЕИМУЩЕСТВА: обширный опыт применения;

проводилось длитель ное наблюдение.

276 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции НЕДОСТАТКИ: необходимость приема каждые 8 часов натощак при применении без ритонавира;

риск нефролитиаза и необходимость по требления большого количества жидкости (как при усилении ритонави ром, так и без него);

дерматологические побочные эффекты, включая сухость кожи, алопецию и паронихии (независимо от усиления ритонави ром). По вирусологическому действию схемы с индинавиром уступают многим другим схемам АРТ;

DHHS и IAS-USA не рекомендуют назначать схемы с индинавиром в качестве схем начальной антиретровирусной терапии.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5.31. Клинические исследования индинавира с участием пациентов, ранее не получавших АРТ Вирусная Вирусная Про нагрузка нагрузка долж.

Исследование Схема N (не <50 <200– дель) копий/мл копий/мл ACTG 320 IDV 800 мг каждые 8 ч/AZT/3TC 577 24 60%* (N Engl J Med 1997;

AZT/3TC 579 9% 537:725) Merck 035 IDV/AZT/3TC 32 24 90%* (N Engl J Med 1997;

IDV 28 43% 337:734) AZT/3TC 31 Dupont 006 EFV/3TC/AZT 154 48 64%* 70%* (N Engl J Med 1999;

IDV/3TC/AZT 148 43% 48% 341:1865) IDV/EFV 148 47% 53% Merck 060 IDV/AZT/3TC 52 52 60%* (AIDS 2000;

14:367) AZT/3TC 50 46% Atlantic IDV/ddI/d4T 417 48 55% 57% (AIDS 2003;

17:987) NVP/ddI/d4T 394 54% 58% 3TC/ddI/d4T 396 46% 59% CNAAB 3005 (JAMA ABC/3TC/AZT 282 48 40% 51% 2001;

285:1155) IDV/3TC/AZT 280 46% 51% CNA 3014 ABC/3TC/AZT 169 48 59%* 64% (Curr Med Res J IDV/3TC/AZT 173 48% 50% 2004;

20:103) START-1 IDV/3TC/d4T 101 48 49% 53% (AIDS 2000;

IDV/3TC/3TC 103 47% 52% 14:1481) * Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутации 10I/R/V, 20M/R, 24I, 32I, 36I, 54V, 71V/T, 73S/A, 77I, 82A/F/T, 84V и 90M приводят к снижению активности in vitro (Antimicrob Аgents Chemother 1998;

42:2775;

Topics HIV Med 2006;

14:125).

Замещения в кодонах 46, 82 и 84 относятся к основным мутациям, кото рые предопределяют резистентность, но необязательно возникают пер выми. Вообще говоря, чтобы возникла фенотипическая резистентность, необходимы, по крайней мере, 3 мутации. Среди мутаций резистентности к индинавиру немногие вызывают также резистентность к другим ИП;

однако множественные мутации приводят к развитию устойчивости ко всему классу препаратов (Nature, 1995, 374:569).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 65% при приеме натощак или с легкой нежирной пищей. Плотная еда снижает уровни индинавира на 77%;

препарат следует принимать за час до еды или через 2 часа после еды, с легкой пищей или с ритонавиром. Пища оказывает минимальное влияние на концентрацию индинавира, если препарат применяется в комбинации с ритонавиром.

Т1/2: 1,5–2 часа (из сыворотки крови).

Cmax: пик более 200 нмоль/л, через 8 часов после приема 80 нмоль/л (95% ингибирование вируса in vitro достигается при 25–100 нмоль/л).

По величине пиковых уровней можно судить о риске нефротоксичности, а по величине минимальных уровней — об эффективности, однако при усилении ритонавиром уровни препарата, по-видимому, менее пред сказуемы (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:374). Проникновение в СМЖ умеренное (соотношение уровней в СМЖ и плазме крови = 0,06– 0,16), но выше, чем для других ИП, и достаточное для подавления штаммов вируса, чувствительных к индинавиру (Antimicrob Agents Chemother 2000;

44:2173). Достигаемые уровни в СМЖ превышают IС для большинства изолятов ВИЧ (AIDS 1999;

13:1227). Если индинавир сочетается с ритонавиром, то минимальные уровни индинавира в СМЖ повышаются более чем в 5 раз (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 312).

Выведение: метаболизируется в печени путем связывания с глюкуро новой кислотой и при участии ферментов системы цитохрома Р- (CYP3A4). С мочой выделяется 5–12% неизмененного препарата, а также соединения с глюкуроновой кислотой и окисленные метаболиты.

Доза при почечной недостаточности: стандартная. Это также отно сится к гемодиализу и перитонеальному диализу (Nephrol Dial Trans plant 2000;

15:1102).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ У 10–15% пациентов отмечается бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина до величины 2,5 мг/мл без повышения ак тивности трансаминаз. Не приводит к клинически значимым последст виям;

в редких случаях наблюдается желтуха или иктеричность (по желтение) склер.

Кожа и слизистые: паронихии и врастание ногтей пальцев стопы, алопеция, сухость кожи, сухость во рту, сухость глаз (часто).

Побочные эффекты, общие для всех препаратов данного класса:

гипергликемия по причине резистентности к инсулину, липодистрофия, 278 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции гиперлипидемия (повышение уровней триглицеридов, холестерина и ЛПНП), возможно усиление кровоточивости при гемофилии (AIDS 2001;

15:11). Пациентам с гемофилией в целом не рекомендуется назначать индинавир, поскольку есть много других ИП.

Нефролитиаз + гематурия у 10–28% пациентов в зависимости от продолжительности терапии, возраста, усиления ритонавиром и про филактической водной нагрузки (J Urol 2000;

164:1895). Основным ме ханизмом камнеобразования служит кристаллизация препарата;

риск нефролитиаза увеличивается при высокой концентрации препарата в сыворотке крови и (или) обезвоживании;

кристаллы индинавира обна руживаются в анализах мочи у почти 60% пациентов, получающих ин динавир. Частота развития нефролитиаза, с почечными коликами, бо лями в боку, гематурией и (или) почечной недостаточностью в когорт ном исследовании ATHENA, где участвовали 1219 пациентов, полу чавших индинавир, составила 8,3/100 пациентов в год;

факторами рис ка были низкий вес, низкая тощая масса тела, прием более 1000 мг ин динавира в сутки и проживание в теплом климате (Arch Intern Med 2002;

162:1493). К факторам, которые, по всей вероятности, не влияли на риск, относились количество лимфоцитов CD4 и рН мочи. Для поддер жания диуреза на уровне 150 мл/час на протяжении трех часов после приема препарата пациентам необходимо выпивать около 1500 мл жидкости в сутки;

камни представляют собой кристаллы индинавира ± кальций (Ann Intern Med 1997;

349:1294). Нефролитиаз обычно разви вается при пиковых концентрациях в плазме, превышающих 10 мкг/мл (AIDS 1999;

13:473). Такие пиковые концентрации наблюдаются при применении индинавира в стандартной дозе или при усилении ритона виром, например, при приеме индинавира/ритонавира в дозе 800/100 мг или 800/200 мг 2 раза в сутки (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:374).

Нефротоксичность. В ходе проспективного исследования, в котором участвовали 184 пациента, получавших индинавир, было обнаружено, что у 35% из них при проведении обычного анализа мочи выявлялась пиурия, которая часто сочеталась с протеинурией, гематурией и кри сталлурией (кристаллы индинавира) (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

32:135). Примерно у 25% пациентов с персистирующей пиурией повы шался уровень креатинина в сыворотке крови, причем после отмены индинавира высокий уровень креатинина сохранялся в течение трех месяцев и более. У 2% пациентов, получавших индинавир, отмечены интерстициальный нефрит с пиурией и почечная недостаточность (Clin Infect Dis 2002;

34:1033).

Алопеция (облысение) может проявляться на любых участках тела, покрытых волосами (N Engl J Med 1999;

341:618).

Расстройства ЖКТ: в основном тошнота, иногда с рвотой;

дискомфорт в эпигастрии.

Менее распространенные побочные эффекты: повышение активно сти трансаминаз, головная боль, диарея, металлический привкус во рту, повышенная утомляемость, бессонница, нечеткость зрения, голо вокружение, сыпь и тромбоцитопения. Описаны редкие случаи фуль минантной (молниеносной) печеночной недостаточности с летальным исходом. В биоптате печени больных фульминантными гепатитами об наруживаются признаки жировой дистрофии печени и эозинофильные инфильтраты, что свидетельствует о лекарственной этиологии заболе 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции вания (Lancet 1997;

349:924). Сообщалось о случаях гинекомастии (Clin Infect Dis 1998;

27:1539).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Таблица 5.32. Рекомендации по применению индинавира в комбинациях с другими ИП и ННИОТ Препарат AUC Одновременное применение RTV* AUC IDV в 2–5 раза RTV 100–200 мг 2 раза в сутки + IDV 800 мг 2 раза в сутки или RTV 400 мг 2 раза в сутки + IDV 400 мг 2 раза в сутки SQV AUC SQV в 4–7 раз Данные отсутствуют, по данным экспериментов in vitro возможен антагонизм (J Infect Dis 1997;

176:265) AUC IDV без изменений NFV AUC NFV на 80% IDV 1200 мг 2 раза в сутки + NFV 1250 мг 2 раза в сутки (ограниченные данные) AUC IDV на 50% NVP AUC NVP без изменений IDV 1000 мг каждые 8 часов или IDV/RTV + NVP в стандартных дозах AUC IDV на 28% DLV AUC DLV без изменений DLV 400 мг 3 раза в сутки + IDV 600 мг каждые 8 часов AUC IDV на 40% EFV AUC EFV без изменений EFV 600 мг перед сном + IDV 1000 мг каждые 8 часов или AUC IDV на 31% IDV/RTV 800/200 мг 2 раза в сутки + EFV, 600 мг перед сном LPV/r AUC LPV без изменений IDV 600 мг 2 раза в сутки + LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки AUC IDV в 3 раза ATV Комбинация противопоказана, поскольку оба препарата вызывают непрямую билирубинемию FPV Нет данных Нет данных TPV Нет данных Нет данных * Возможно, IDV/RTV в дозе 1200/400 мг допустимо принимать 1 раз в сутки, но данные ограничены (VII CROI, Сан Франциско, 2000 г., тезисы 512). Следует отметить, что режим приема IDV/RTV 400/400 мг 2 раза в сутки часто сопровождается непереносимостью со стороны ЖКТ, а режим приема 800/100–200 мг 2 раза в сутки характеризу ется повышенным риском нефротоксичности (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:374).

Противопоказаны для одновременного применения: рифампицин, астемизол, терфенадин, цизаприд, мидазолам, триазолам, производ ные алкалоидов спорыньи, симвастатин, ловастатин, атазанавир, пре параты зверобоя, пимозид.

Одновременное применение с антимикобактериальными препара тами. Рифабутин уровни индинавира снижаются на 32%, а уровни рифабутина увеличиваются в 2 раза: снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю и увеличить дозу индинавира до 1000 мг 3 раза в сутки. При усилении ритонавиром использовать стан дартные дозы ИП, рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня или 150 мг 3 раза в неделю.

Диданозин (лекарственные формы с буферными веществами):

использовать лекарственную форму Видекс EC или соблюдать не ме нее чем двухчасовой интервал между приемами препаратов.

280 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Прочие взаимодействия Кетоконазол и итраконазол повышают уровни индинавира на 70%;

необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов.

Вориконазол — взаимодействие отсутствует, если индинавир при меняется не в комбинации с ритонавиром.

Уровни кларитромицина повышаются на 53% коррекции дозы не требуется.

Грейпфрутовый сок снижает уровни индинавира на 26%.

Оральные контрацептивы: уровни норэтиндрона увеличиваются на 26%, уровни этинилэстрадиола увеличиваются на 24% коррекции дозы не требуется.

Карбамазепин значимо снижает уровни индинавира, следует рас смотреть возможность замены на другой препарат.

Индинавир увеличивает AUC силденафила (Виагры) на 340% (AIDS 1999;

13:F10). Максимальная рекомендованная доза 25 мг за часов. При одновременном применении с варденафилом AUC вар денафила увеличивается в 16 раз, AUC индинавира уменьшается на 30%;

не принимать более 2,5 мг варденафила в сутки или использо вать альтернативный препарат;

при применении IDV/RTV дозу вар денафила следует ограничить до 2,5 мг/72 часа. AUC тадалафила увеличивается;

начальная доза тадалафила должна составлять 5 мг;

не превышать дозу 10 мг/72 часа.

Метадон: уровни метадона не меняются.

Препараты зверобоя снижают AUC индинавира на 57% (Lancet 2000;

355:547);

их применение противопоказано.

Витамин C (в дозах 1 г/сут) снижает Cmin индинавира на 32%.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на грызунах не выявили тератогенного эффекта. Исследования проникновения через плацентар ный барьер выявили высокое соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и в крови матери у крыс, и низкое у кроликов. При исследовании фармакокинетических свойств препарата в рамках клини ческого исследования PACTG 358 было выявлено, что средние концен трации препарата в крови на 30–32 неделе беременности ниже на 74%, чем через 6 недель после родов. Вызывает опасения риск развития гипербилирубинемии;

кроме того, оптимальный режим дозирования препарата во время беременности не установлен (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 97;

http://aidsinfo.nih.gov).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ИНТЕРФЕРОН (Interferon) см. также Пегилированный интерферон (Pegylated Interferon), стр. ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Роферон (Roche), Интрон (Schering-Plough), Инферген (InterMune) ПРИМЕЧАНИЕ. Все чаще вместо обычного интерферона применяют пегилированный интерферон по причине простоты его применения и лучших результатов при лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипа 1.

Интерферон включен сюда потому, что некоторые программы помощи пациентам и медицинские страховки не могут предоставить пациентам пегилированную форму по причине более высокой стоимости.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ Интерферон -2a (Роферон): ампулы по 3, 6, 9, 18 и 36 млн Ед;

стоимость 38,18 долл. за 3 млн. Ед Интерферон -2b (Интрон): ампулы по 3, 5, 10, 18, 25 и 50 млн Ед;

стоимость 48,83 долл. за 3 млн. Ед ПРОГРАММЫ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: Интрон: 800-521-7157, Роферон:

800-443-6676;

пациент оплачивает только 983 млн Ед в год, остальное необходимое количество препарата ему предоставляется бесплатно.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА. Интерферон альфа семейство высоко гомогенных видоспецифичных белков человека (получают мето дом биосинтеза с использованием донорских клеток или линий культиви руемых клеток человека, либо рекомбинантными методами с использова нием генов человека), который обладает противовирусной, противоопу холевой и иммуномодулирующей активностью. -2a и -2b являются близкими подтипами интерферона альфа, которые синтезируются с использованием рекомбинантного метода.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ (интерферон -2b) Гепатит С. Обычный режим дозирования интерферона — 3 млн Ед в/м или п/к 3 раза в неделю в течение 12–18 месяцев (N Engl J Med 1995;

332:1457). Данная лекарственная форма интерферона устарела после появления пегилированного интерферона, у которого более удобный режим дозирования (одна инъекция в неделю вместо трех) и который более эффективен (Lancet 2001;

358:958). Однако разница в стоимости препаратов значительна: курс лечения интерфероном и рибавирином длительностью 48 недель стоит 18 000 долл.;

а курс лечения пегин терфероном и рибавирином длительностью 48 недель стоит 26 долл. При лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипов 2 и 3, пока затели эффективности лечения пегинтерфероном и рибавирином и по казатели эффективности лечения интерфероном были сопоставимы.

Однако при лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипа 1, терапия пегинтерфероном (1,5 мг/кг) и рибавирином (800 мг) была более эф фективна, чем терапия интерфероном и рибавирином (1000–1200 мг);

устойчивый вирусологический ответ был зарегистрирован у 42% и 33% пациентов соответственно (Lancet 2001;

358:958). Но в опорном срав нительном исследовании эффективности комбинации Пегасиса и ри бавирина с комбинацией интерферона -2b и рибавирина эффектив ность пегилированной формы была выше независимо от генотипа ви 282 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции руса гепатита С (N Engl J Med 2002;

347:975). Добавление рибавирина к интерферону повышает эффективность лечения (Lancet 1998;

351:83).

Гепатит В: 5 млн Ед в/м или подкожно 1 раз в сутки или 10 млн Ед раза в неделю в течение 16–24 недель (HBeAg+) или >12 месяцев (HBeAg-). (В качестве альтернативы можно применять ламивудин, адефовир, тенофовир и энтекавир;

пегинтерферон должен быть не ме нее эффективен, чем интерферон, но пока не завершены клинические исследования препарата, и он пока не получил одобрение FDA для ле чения гепатита В.) Саркома Капоши: 30–36 млн Ед в/м или подкожно (3–7 раз в неделю) до разрешения очагов;

при развитии токсических эффектов или быст ром прогрессировании саркомы Капоши (в среднем в течение 7 меся цев) терапию прекращают. Оптимальный уровень ответа на терапию (40–50%) наблюдается у пациентов с количеством лимфоцитов CD >200 мкл-1, у которых отсутствуют общие «B»-симптомы*.

* По определению ACTG к «В»-симптомам относятся лихорадка неясной этиологии, ночные поты, немотивирован ная потеря веса >10% от исходного, диарея продолжительностью более 2 недель. Прим. пер.

АКТИВНОСТЬ: противовирусный препарат широкого спектра действия с активностью in vitro в отношении ВИЧ, ВПЧ, вирусов гепатитов B и C, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и вируса varicella-zoster.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: белок, содержащий 165 аминокислот, с молекуляр ной массой около 18 000–20 000 дальтон;

препарат не всасывается при приеме внутрь;

биодоступность при в/м или подкожном введении 80%.

Т1/2: 2,0–5,1 часа.

Уровень в СМЖ: не обнаруживается.

Выведение: метаболизируется почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты развиваются у всех паци ентов, особенно при применении доз, превышающих 18 млн Ед. Боль шинство побочных эффектов ослабевают или развиваются реже при продолжении терапии.

Гриппоподобная реакция (50–98%): лихорадка, озноб, утомляемость, головная боль, артралгии;

обычно развивается в течение первых 6 ча сов после введения, проходит через 2–12 часов (купируется НПВС) Расстройства ЖКТ (20–65%): анорексия, тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту и боли в животе Токсическое действие на ЦНС: раздражительность, депрессия и спутанность сознания (20–50%) Угнетение кроветворения с нейтропенией, анемией или тромбоцито пенией Токсическое действие на печень (10–50%) с повышением активности трансаминаз Одышка и кашель Сыпь ± алопеция (25%) Протеинурия (15–20%) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: зидовудин и другие препараты, угнетающие костный мозг (ганцикловир, пириметамин, флуцитозин) усиление угнетения функции костного мозга, особенно анемии;

повыше ние уровней теофиллина, барбитуратов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. При введении животным в дозах, в 20– 500 раз превосходящих терапевтические дозы для человека, вызывает аборты. Клинические данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

ИНТРОН (Intron) см. Интерферон (выше) ИНВИРАЗА (Invirase) см. Саквинавир (стр. 354) ИЗОНИАЗИД (Isoniazid, INH) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Нидразид, Ланиазид, Теебаконин или генериче ское. Комбинация с рифампицином — Рифамат;

комбинация с рифампи цином и пиразинамидом — Рифатер (Aventis).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 50, 100 и 300 мг;

0,16 долл. за таблетку 300 мг;

Гидразид для в/в введения раствор для инъекций 100 мг/мл в 10 мл флаконах, цена 20 долл. за флакон;

изониазид в форме раствора для приема внутрь 1,25 долл. за 300 мг;

Рифатер 1, долл. за таблетку.

КОМБИНАЦИИ: капсулы с рифампицином: 150 мг изониазида + 300 мг рифампицина (Рифамат);

таблетки, содержащие 50 мг изониазида + 120 мг рифампицина и 300 мг пиразинамида (Рифатер).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: профилактика и лечение туберку леза (см. стр. 440).

Таблица 5.33. Режимы дозирования изониазида (согласно рекомендациям CDC/ATS/IDSA 2003 г.) (Am J Respir Crit Care Med 2003;

167:603) Ежедневно Терапия под медицин- Пиридоксин (витамин ским контролем (DOT) В6) Профилактика в 300 мг 900 мг 2 раза в неделю 50 мг/сут или 100 мг течение 9 месяцев 2 раза в неделю Терапия в течение 300 мг 900 мг 2–3 раза в неделю* 50 мг/сут или 100 мг 6–9 месяцев 2 раза в неделю * ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 в фазе продолжения терапии должны принимать препараты 3 раза в неделю.

Терапия активной формы туберкулеза Рифаматом: 2 капсулы в сутки.

Терапия активной формы туберкулеза Рифатером: менее 65 кг 1 таблетка/10 кг/сут;

более 65 кг 6 таблеток/сут. Принимать за 1 час до или через 2 часа после еды.

284 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Поскольку существуют опасения по поводу соблюдения пациентами режима приема препаратов, при лечении всех пациентов с активной формой туберкулеза и иногда при лечении латентной формы туберкулеза у ВИЧ-инфицированных предпочтение отдается режимам DOT (терапии под медицинским наблюдением). Ре зультаты многих исследований, проведенных с участием больных тубер кулезом ВИЧ-инфицированных, выявили недостаточную степень соблю дения режима приема препаратов, которая улучшается при применении стратегии DOT (Br Med J 2003;

325:1282).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 90%.

Т1/2 : 1–4 часа;

1 час у лиц с высокой скоростью ацетилирования.

Выведение: метаболизируется и выводится с мочой. Скорость ацети лирования генетически детерминирована. Медленная инактивация от ражает дефицит печеночного фермента N-ацетилтрансферазы и обна руживается у приблизительно 50% пациентов с белой кожей и афроа мериканцев. Скорость ацетилирования не влияет на эффективность стандартного режима (ежедневного приема препарата) или DOT.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: у лиц с низкой скоростью ацетилирования при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин назначать половинные дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гепатит. Повышение активности АЛТ наблюдается у 10–20% пациен тов, клинические симптомы гепатита — у 0,6% пациентов. В 0,02% слу чаев лекарственный гепатит стал причиной смерти пациентов (Am J Respir Crit Care Med 2003;

167:603). Риск развития лекарственного ге патита повышается с возрастом, при злоупотреблении алкоголем, при наличии заболевания печени в анамнезе, во время беременности, а также при одновременном приеме с рифампицином. В одном исследо вании было продемонстрировано, что частота гепатотоксичности (кото рая определялась как повышение активности АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) составила 0,15% среди 11 пациентов, получавших лечение по поводу латентного туберкулеза, и 1% среди тех, кто получал интенсивное лечение (несколько противоту беркулезных препаратов) по поводу активной формы туберкулеза (JAMA 1999;

281:1014). Согласно рекомендациям CDC/ATS/IDSA года по лечению туберкулеза, необходимо осматривать всех пациен тов, получающих изониазид, на предмет наличия признаков гепатита не реже одного раза в месяц. Показатели функции печени, в первую очередь активность трансаминаз, у большинства пациентов необходи мо определять только при выявлении клинических симптомов гепатита;

пациентам с заболеваниями печени и пациентам, у которых не фоне приема изониазида зарегистрированы патологические изменения пока зателей функции печени, биохимический анализ крови на ПФП выпол няют ежемесячно. Прием изониазида необходимо прекратить, если ак тивность трансаминаз превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Периферическая нейропатия возникает вследствие повышенного выведения пиридоксина;

это дозозависимый побочный эффект и он редко развивается при применении препарата в обычных дозах (0,2%);

для профилактики нейропатии одновременно с изониазидом назначают 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции пиридоксин (10–50 мг/сут);

назначать пиридоксин рекомендуется боль ным сахарным диабетом, страдающим алкоголизмом, беременным, больным СПИДом и истощенным пациентам. Обычная доза составляет 25 мг/сут. При передозировке изониазида могут потребоваться высокие дозы пиридоксина (Pharmacotherapy 2006;

26:529).

Прочие реакции: сыпь, лихорадка, аденопатия, расстройства ЖКТ.

Редко: психоз, артралгии, нейропатия зрительного нерва, угнетение кроветворения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Изониазид усиливает действие варфарина, бензодиазепинов, карбама зепина, циклосерина, этионамида, фенитоина и теофиллина.

Всасывание изониазида снижается в присутствии антацидов, содер жащих ионы алюминия.

Кетоконазол: изониазид снижает уровень кетоконазола.

При приеме изониазида во время еды всасывание препарата уменьшается.

Тирамин (содержится в сыре, вине, некоторых видах рыбы): в редких случаях у пациентов возникает учащенное сердцебиение, потли вость, крапивница, головная боль и рвота.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. У животных введение изониазида приво дило к внутриутробной смерти эмбрионов;

тератогенный эффект не выявлен. Крупные ретроспективные исследования не выявили случаев врожденных аномалий у новорожденных при применении препарата во время беременности;

результаты небольших исследований указывают на возможную токсичность препарата в отношении ЦНС (Clin Infect Dis 1995;

21[suppl 1]:S24). Американское торакальное общество рекомендует на значать изониазид ВИЧ-инфицированным беременным при получении положительного результата туберкулиновой пробы;

по возможности, лечение следует начинать после первого триместра.

ИТРАКОНАЗОЛ (Itraconazole) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Споранокс (Janssen).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 100 мг — 9,63 долл.;

150 мл рас твора для приема внутрь с концентрацией 10 мг/мл — 10,71 долл. за 100 мг;

флаконы для инъекций 200 мг — 211,91 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652-6227.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол (по структуре похож на флу коназол) с тремя атомами азота в азольном кольце;

другие имидазолы содержат два атома азота.

АКТИВНОСТЬ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ: активен in vitro в отношении H. сapsulatum, B. dermatitidis, Aspergillus, Cryptococcus, Can dida spp. Штаммы Candida, устойчивые к флуконазолу, могут быть чувст вительными к итраконазолу (Antimicrob Agents Chemother 1994;

38:1530).

Итраконазол столь же эффективен, как и флуконазол, при лечении неме нингеального кокцидиоидомикоза (Ann Intern Med 2000;

133:676), превос ходит его по эффективности при лечении пенициллиоза (Am J Med 1997;

286 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 103:223), уступает при лечении криптококкоза (Clin Infect Dis 1999;

28:291) и сопоставим по эффективности при лечении большинства кандидозов (HIV Clin Trials 2000;

1:47). Основными недостатками являются неустой чивый характер абсорбции, множественные лекарственные взаимодейст вия и кардиотоксическое действие с развитием застойной сердечной недостаточности (FDA Health Advisory, 5/09/02).

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. См. таблицу 5.34 на стр. 287.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: для всасывания капсул необходим желудочный сок;

биодоступность в среднем составляет 55% и повышается, если препа рат принимается во время еды. У пациентов с ахлоргидрией желудоч ного сока можно повысить абсорбцию препарата с помощью кислых напитков (кола, апельсиновый сок) (Antimicrob Agents Chemother 1995;

39:1671). Для того чтобы удостовериться в достаточном уровне аб сорбции, необходимо следить за уровнем препарата в сыворотке кро ви. Как правило, терапевтическая концентрация препарата на фоне приема стандартных доз составляет 1 мкг/мл и <10 мкг/мл. Препарат в форме раствора для приема внутрь абсорбируется лучше, его нужно принимать натощак. Компания-производитель рекомендует применять итраконазол в форме раствора в половинной дозе по сравнению с кап сулированной формой. Некоторые специалисты считают, что раствор для приема внутрь — лучшая лекарственная форма итраконазола для перорального применения. Однако почти во всех исследованиях на значалась капсулированная форма итраконазола, кроме того, резуль таты исследований биодоступности итраконазола существенно разли чаются. По этим причинам некоторые специалисты предпочитают на значать раствор для приема внутрь только при кандидозном стоматите, когда его местное действие повышает эффективность, а также пациен там с установленным диагнозом ахлоргидрии и пациентам, у которых при приеме капсул уровни препарата в сыворотке крови недостаточны.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.34. Режимы дозирования итраконазола (Clin Infect Dis 2000;

30:652) Обычные дозы Нагрузочная доза: 200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней при тяжелых инфекциях.

Капсулы: 100–200 мг внутрь 1–2 раза в сутки во время еды (200–400 мг/сут) Раствор для приема внутрь: 100 мг внутрь 1–2 раза в сутки натощак (100–200 мг/сут) Внутривенно: 200 мг в/в 2 раза в сутки в течение 4 дней (нагрузочная доза), затем 200 мг в/в 1 раз в сутки Терапия в зависимости от возбудителя Заболевание или Доза (для приема внутрь) Дополнительные сведения возбудитель Аспергиллёз 200–400 мг/сут (капсулы) Предпочтительнее назначать ворикона зол (см. стр. 397) Бластомикоз 200 мг 1–2 раза в сутки (капсулы) Кандидоз Так же эффективен, как флуконазол, но абсорбция более непредсказуема, 200 мг/сут (раствор), полоскать и Канд. стоматит и больше лекарственных взаимо глотать действий (HIV Clin Trials 2000;

1:47).

Для лечения инфекции, вызванной штаммами Candida, устойчивыми к флуконазолу, можно назначить итра Эзофагит 200 мг/сут (раствор), полоскать и коназол (внутрь или в/в), вориконазол глотать (внутрь или в/в), каспофунгин (в/в) или амфотерицин (в/в). Активность вориконазола против Candida наибо лее предсказуема по сравнению с Кандидозный 200 мг/сут в течение 3 дней или 200 мг другими триазолами.

вагинит 2 раза в сутки 1 день (капсулы) (см. стр. 400) Кокцидиоидо- Острый кокцидиоидомикоз, неменинге- Неменингеальная форма (при менинге микоз альная форма, легкое течение: 200– альной форме предпочтительнее 400 мг 2 раза в сутки флуконазол, 400–800 мг/сут) (см. стр. 406) Хронический кокцидиоидомикоз, супрессивная терапия: итраконазол, 200 мг внутрь 2 раза в сутки Криптококкоз 200 мг 2 раза в сутки (капсулы) в течение Для пациентов с менингеальной 8 недель, затем поддерживающая формой, которые не переносят флу (см. стр. 408) терапия (200 мг 1 раз в сутки) коназол, и при неменингеальном криптококкозе Предпочтительнее назначать флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (капсулы) Tinea corporis и T. сruris 15 дней Дерматомикозы T. pedis, T. manum 30 дней (см. стр. 472 и предостережение T. capitis 4–8 недель FDA) Гистоплазмоз Лечение острой стадии: 400 мг в/в в Итраконазол — препарат выбора.

сутки (см. стр. 427) Для начальной терапии тяжелого Закрепление эффекта: 200 мг внутрь 3 диссеминированного гистоплазмоза раза в сутки х 3 дня, затем 200 мг 2 предпочтительнее назначать амфо раза в сутки (капсулы) терицин B;

итраконазол подходит для терапии в острой фазе при легком Поддерживающая терапия: 200 мг течении внутрь 2 раза в сутки (капсулы) Онихомикоз 200 мг/сут (капсулы) Предупредить пациентов о кардиоток сичности и гепатотоксичности и на руках 1 неделя в месяц х 2 месяца наблюдать за состоянием пациентов на стопе 1 неделя в месяц х 4 месяца Пенициллиоз Острый: 200 мг внутрь 2 раза в сутки + Итраконазол — препарат выбора.

амфотерицин B 0,7 мг/кг/сут в течение (см. стр. 452) 1-2 недель Поддерживающая терапия: 200 мг внутрь 2 раза в сутки Споротрихоз 200 мг 2 раза в сутки 288 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Референтные лаборатории для определения концентрации препара та в сыворотке крови:

Майкл Ринальди, кафедра патологии, Центр медицинских наук Те хасского университета (Dr. Michael Rinaldi, Dept. of Pathology, Mail Code 7750, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78229-3900), тел. 210-567-4131. Стоимость ис следования — 59 долл.

Для исследования необходимо 2–4 мл сыворотки или плазмы крови, которые доставляют в лабораторию в замороженном виде. Забор крови следует выполнять приблизительно через 2 часа после введе ния дозы, при этом от начала терапии должно пройти не менее дней. Это необходимо для того, чтобы результат исследования от ражал стабильную концентрацию препарата в крови. Результаты со общаются через 3 дня. Стабильная концентрация препарата в сыво ротке крови должна быть 1 мкг/мл.

Т1/2: 64 часа.

Выведение: ингибитор и субстрат фермента CYP3A4;

среди метабо литов образуется гидроксиитраконазол, который активен in vitro против многих грибков. Почечная экскреция: 0,03% в неизмененном виде вы водится с мочой, а 40% введенной дозы выводится в виде метаболи тов.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

Коррекция дозы при заболевании печени: нет данных. Компания производитель рекомендует отслеживать уровни препарата в сыворот ке крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Кардиотоксичность. Негативный инотропный эффект был обнаружен при исследовании токсичности в экспериментах на животных и в клини ческих исследованиях. Кроме того, в работающую при FDA Службу сбора информации и оповещения о побочных эффектах лекарственных препаратов «Drug Watch» на май 2001 года поступили сообщения о отдельных случаях развития застойной сердечной недостаточности на фоне приема итраконазола (Drug Saf 2006;

29:567).

Гепатотоксичность. Повышение активности печеночных ферментов наблюдается у 4% пациентов, но клинически значимый гепатит разви вается редко (Lancet 1992;

340:251). При лечении итраконазолом паци ентов, страдающих заболеваниями печени, необходимо следить за ак тивностью печеночных ферментов;

пациентов следует предупреждать о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах гепатита.

Прочие. Наиболее частыми побочными реакциями являются расстрой ства ЖКТ (3–10%) и сыпь (1–9%, чаще всего у пациентов с иммуноде фицитом).

Редкие. К редким дозозависимым побочным эффектам относятся гипокалиемия, недостаточность надпочечников, импотенция, гинекома стия (при дозах >600 мг/сут), гипертензия и отеки. Сообщалось о слу чаях фибрилляции желудочков из-за гипокалиемии (J Infect Dis 1993;

26:348).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нарушение всасывания итра коназола (капсулы) наблюдается при одновременном применении с диданозином в лекарственных формах, содержащих буферные вещества, 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции с Н2-блокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидами и су кралфатом. Итраконазол следует принимать за 2–4 часа до приема ле карственных форм диданозина, содержащих буферные вещества, либо перейти на прием диданозина в кишечнорастворимых капсулах, либо запивать колой для снижения pH желудочного сока. Итраконазол являет ся сильным ингибитором и одновременно субстратом изофермента CYP3A4;

поэтому в результате лекарственных взаимодействий наблюда ется угнетение метаболизма как итраконазола, так и лекарственного препарата, взаимодействующего с ним;

в итоге происходит повышение концентраций обоих препаратов. Это относится к лекарственным взаимо действиям с кларитромицином, эритромицином, делавирдином, всеми ИП, особенно усиленными ритонавиром. При одновременном применении с индинавиром необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые часов и назначать не более 400 мг итраконазола в сутки. Невирапин и эфавиренз могут снижать концентрацию итраконазола;

следить за уров нем препарата в крови (терапевтический мониторинг). При одновремен ном применении с TPV/r и LPV/r не следует назначать более 200 мг итра коназола в сутки. При одновременном применении с любым ИП необхо димо отслеживать появление токсических побочных реакций. Нельзя назначать одновременно с терфенадином (Селданом), цизапридом, пимозидом, хинидином, дофетилидом, астемизолом, триазоламом (Халь ционом), ловастатином (Мевакором), симвастатином (Зокором), рифам пицином, рифабутином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом.

Итраконазол повышает уровни циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, пероральных гипогликемических препаратов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах выявлены тератогенные свойства. Вообще говоря, не рекомендуется применять при беременности, но результаты некоторых исследований свидетельствуют о безопасности препарата (Am J Obstet Gynecol 2000;

183:617).

КАЛЕТРА (Kaletra) см. Лопинавир/Ритонавир (стр. 297) КЕТОКОНАЗОЛ (Ketoconazole) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Низорал (Janssen) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ЦЕНЫ: таблетки 200 мг 3,09 долл.;

2% крем в тюбиках: 15 г 19,19 долл., 30 г 28,32 долл., 60 г;

шампунь 2%:

120 мл 27,75 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: противогрибковый препарат класса азолов ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ. Применяется нечасто ввиду непредсказуемой абсорбции, многочисленных лекарственных взаимодей ствий и наличия большого числа альтернативных препаратов. Главным основанием для его применения служит невысокая стоимость по сравне нию с другими азолами.

Кандидозный стоматит: 200 мг внутрь 1–2 раза в сутки 290 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Кандидозный эзофагит: 200–400 мг внутрь 2 раза в сутки. Примеча ние: флуконазол (200 мг/сут) более эффективен, однако с точки зрения экономической эффективности предпочтительнее начинать лечение кетоконазолом (Ann Intern Med 1992;

117:655).

Кандидозный вагинит: 200–400 мг/сут внутрь в течение 7 дней или 400 мг/сут в течение 3 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 75% при нормальной кислотности желудочного сока:

биодоступность уменьшается при снижении кислотности желудочного сока, что часто наблюдается у больных СПИДом.

Лечение больных с низкой кислотностью желудочного сока: лучше всего применять азол, для всасывания которого не требуется желудоч ный сок, например, флуконазол. Либо следует принимать препарат од новременно с 580 мг гидрохлорида глутаминовой кислоты или запивать его стаканом (240 мл) кислого питья, например, колой, имбирным пи вом или апельсиновым соком (Antimicrob Agents Chemother 1995;

39:1671).

Т1/2: 6–10 часов.

Выведение: метаболизируется в печени, однако при печеночной недостаточности период полувыведения не увеличивается.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройства ЖКТ;

преходящее повышение активности трансаминаз (2–5%);

дозозависимое снижение синтеза стеро идных гормонов и тестостерона с развитием импотенции, гинекомастии, олигоспермии, снижением либидо, расстройствами менструального цикла (обычно при приеме доз 600 мг/сут в течение длительного времени);

головная боль, головокружение, астения;

сыпь;

гепатит (чаще, чем при приеме других азолов);

фульминантный гепатит с печеночной недоста точностью (1:15 000);

сообщалось о редких случаях некроза печени ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: угнетение кроветворения (редко);

гипотиреоз (генетически детерминированный);

появление галлю цинаций (редко).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Важные взаимодействия: при повышении рН желудочного сока (т. е.

при снижении кислотности) всасывание кетоконазола снижается;

между приемом кетоконазола и приемом антацидов, Н2-блокаторов, ингибито ров протонного насоса и содержащих буферные вещества форм дида нозина должно проходить не менее двух часов;

можно назначить дру гой противогрибковый препарат (MMWR 1999;

48[RR-10]:47) или Видекс EC (диданозин в кишечнорастворимых капсулах). Изониазид снижает эффективность кетоконазола;

при одновременном применении с ри фампицином снижается активность обоих препаратов;

при одновре менном приеме с терфенадином (Селданом), цизапридом, хинидином и пимозидом риск развития желудочковых аритмий (не назначать од новременно). Другие лекарственные взаимодействия, указанные для итраконазола, относятся также и к кетоконазолу.

ИП и ННИОТ: см. таблицу 5.35.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.35. Взаимодействия кетоконазола с антиретровирусными препа ратами Препарат ИП / ННИОТ Кетоконазол Режим дозирования IDV 68% IDV 600 мг каждые 8 часов RTV в 3 раза Доза кетоконазола 200 мг в сутки SQV в 3 раза Стандартные дозы. Отслеживать побочные эффекты кетоконазола при дозе >200 мг в сутки NFV на 35% Стандартные дозы APV на 31% на 44% Возможно, следует снизить дозу, если она превышает 400 мг/сут LPV/r на 13% в 3 раза Доза кетоконазола 200 мг в сутки NVP на 15–30% на 63% Не рекомендуется EFV Может Оптимальный режим дозирования не установлен;

возможно, лучше назначить другой препарат из группы азолов ATV Не изменяется Стандартные дозы FPV Предположительно так же, как для APV;

с FPV/r — не превышать дозу 200 мг/сут TPV Может Может Не превышать дозу кетоконазола 200 мг/сут Другие: алкоголь возможны дисульфирам-подобные реакции;

перо ральные антикоагулянты повышение риска гипопротромбинемии;

кортикостероиды повышаются уровни метилпреднизолона;

циклос порин повышается активность циклоспорина;

фенитоин могут снижаться уровни кетоконазола и повышаться уровни фенитоина;

тео филлин повышаются уровни теофиллина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. При введении животным больших доз препарата выявлены эмбриотоксический и тератогенный эффекты;

ис следования с участием людей не проводились;

применять с осторожно стью.

ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир (GlaxoSmithKline) ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска и режимы дозирования Эпивир (3TC): таблетки по 150 мг и 300 мг;

раствор 10 мг/мл (во фла коне 240 мл). Режим дозирования: 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг раз в сутки Комбивир (AZT/3TC, 300/150 мг). Режим приема: 1 таблетка х 2 раза в сутки Тризивир (AZT/3TC/ABC, 300/150/300 мг). Режим приема: 1 таблетка х 2 раза в сутки Эпзиком (3TC/ABC, 300/600 мг). Режим приема: 1 таблетка х 1 раз в сутки 292 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции СОЦ Эпивир (3TC): таблетки или раствор: 300 долл. в месяц Комбивир (AZT/3TC): 640 долл. в месяц Тризивир (AZT/3TC/ABC): 1020 долл. в месяц Эпзиком (3TC/ABC): 760 долл. в месяц УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Ламивудин: при клиренсе креатинина >50 мл/мин — 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки;

30– мл/мин — 150 мг 1 раз в сутки;

15–29 мл/мин — 150 мг, затем 100 мг 1 раз в сутки;

5–14 мл/мин — 150 мг, затем 50 мг 1 раз в сутки;

<5 мл/мин (диа лиз) — 50 мг, затем 25 мг 1 раз в сутки. При клиренсе креатинина < мл/мин комбинированные препараты Комбивир, Тризивир и Эпзиком противопоказаны.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют;

веро ятно, назначать стандартные дозы ГЕПАТИТ B: стандартная доза — 100 мг/сут;

при сочетанной инфекции ВИЧ и вирусом гепатита В препарат назначают в дозе 300 мг/сут (как при лечении ВИЧ-инфекции).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ ВИЧ-инфекция: в клинических стандартах DHHS и IAS-USA от года дано указание включать ламивудин или эмтрицитабин в состав любой начальной схемы терапии. Стандартная доза составляет 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Ламивудин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир, Тризивир (см. стр. 162) и Эпзиком, которые назначают из соображений удобства приема, а также снижения расходов на медицинские услуги для пациента.

Гепатит В: см. стр. 490. Ламивудин является сильным ингибитором репликации вируса гепатита В (N Eng J Med 2004;

350:1118). Актив ность препарата против ВГВ была доказана результатами нескольких исследований с участием пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, в которых наблюдалось появление антител к HBeAg у 22–29% па циентов и снижение уровня ДНК ВГВ до неопределимого у 40–87% па циентов (J Infect Dis 1999;

180:607;

Hepatology 1999;

30:1302;

Clin Infect Dis 2001;

32:963;

Clin Infect Dis 2006;

43:904), а также улучшение со стояния печени по результатам гистологического исследования (N Eng J Med 1998;

339:61). Тем не менее, анализ экономической эффективно сти показал, что ламивудин уступает интерферону при лечении хрони ческого гепатита B (Ann Intern Med 2005;

142:821). Мутации в локусе YMDD гена полимеразы ВГВ (YMDD-мутации) приводят к формирова нию резистентности к ламивудину у 15–20% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ в первый год терапии и у 70–90% через 4 года от начала лечения (AIDS 2006;

20:863). Эти мутации приводят к вирусоло 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции гической неудаче лечения гепатита В и, в некоторых случаях, к обост рению гепатита (J Clin Virol 2002;

24:173;

Lancet 1997;

349:20;

Clin Infect Dis 1999;

28:1032). Обострения гепатита также могут развиваться после прекращения терапии ламивудином. Частота YMDD-мутации сущест венно увеличивается при сочетанной инфекции ВИЧ (AIDS 2003;

17:1649). Также с наличием резистентности коррелируют положитель ный результат лабораторного исследования на HBeAg, концентрация ДНК ВГВ >500 пг/мл и активность АЛТ, превышающая ВГН в 5 раз (Chang ML, J Hepatol 2005;

43:72). Тенофовир, энтекавир, телбивудин и адефовир обладают активностью в отношении резистентных к ламиву дину штаммов вируса гепатита В и резистентность к ним развивается значительного реже (вероятность развития резистентности <2% в год).

Для лечения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепа тита В применяются следующие рекомендации (Clin Infect Dis 2006;

43:904):

Лечение только ВИЧ-инфекции: не включать в схему антиретрови русной терапии НИОТ, обладающие активностью в отношении ВГВ (тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин).

Лечение только вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения энтекавира, телбивудина, адефовира или пегилирован ного интерферона, поскольку они не приводят к появлению мутаций резистентности у ВИЧ.

Лечение и ВИЧ-инфекции, и вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения TDF/FTC (препарата Трувада) или TDF/3TC.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Обладает активностью против ВИЧ, хорошо перено сится, прием препарата не зависит от приема пищи, можно принимать раз в сутки;

есть комбинированные лекарственные формы с зидовудином (Комбивир), зидовудином/абакавиром (Тризивир) и абакавиром (Эпзиком), активен против вируса гепатита B. Мутация резистентности к ламивудину (M184V) повышает чувствительность к зидовудину, ставудину и тенофо виру, замедляет накопление МРАТ и может отчасти нивелировать вызы ваемую ими резистентность. Иногда только наличие мутации 184V позво ляет снизить вирусную нагрузку у пациентов с полирезистентными штам мами ВИЧ.

НЕДОСТАТКИ. Резистентность высокого уровня обеспечивается точеч ной мутацией (184V);

применение для лечения вирусного гепатита B в качестве монотерапии (без одновременного назначения других препара тов, обладающих активностью против вируса гепатита B) с высокой веро ятностью приведет к возникновению резистентности ВГВ к ламивудину.

Отмена препарата у пациентов с хроническим гепатитом B может вызвать обострение гепатита B.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутация 184V обеспечивает снижение чувствитель ности ВИЧ к ламивудину более чем в 100 раз. Эта мутация появляется очень быстро, часто в течение первых трех недель монотерапии. (Все это справедливо и для эмтрицитабина.) Кроме того, мутация 184V немного уменьшает чувствительность вируса к абакавиру, без клинически значи мых последствий. Тем не менее, некоторые последствия возникновения мутации 184V весьма благоприятны и в некоторых случаях обуславлива ют целесообразность сохранения штаммов с этой мутацией на домини рующем уровне: 1) мутация 184V повышает чувствительность вируса к 294 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции AZT>d4T>TDF и всегда замедляет возникновение и накопление МРАТ;

2) она снижает жизнеспособность вируса, поэтому добавление ламивудина или эмтрицитабина в схемы «спасения» усиливает вирусологический ответ на терапию (Clin Infect Dis 2005;

41:236;

J Infect Dis 2005;

192:1537);

3) существует гипотеза, что эта мутация снижает вероятность передачи вируса;

она косвенно подтверждается тем, что мутация 184V при недос таточном вирусологическом ответе на терапию встречается часто, а среди штаммов ВИЧ, выделенных от недавно инфицированных пациен тов — достаточно редко.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Имеется обширный опыт применения ламивудина в комбинации с зидовудином, тенофовиром, ставудином, диданозином, который подтверждает наличие мощного противовирусного действия препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной перено симости, но также раннее появление мутации резистентности М184V при недостаточном подавлении репликации вируса.

В ходе клинического исследования ACTG 384 было обнаружено, что комбинация AZT/3TC/EFV более эффективно снижает вирусную на грузку и лучше переносится, чем комбинация ddI/d4T/EFV (N Engl J Med 2003;

349:2298).

В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций 3TC/TDF/EFV и 3TC/d4T/EFV при применении в качестве схем начальной терапии. Результаты через 144 недели оказались по хожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила <50 копий/мл у 69–73% пациентов согласно ITT-анализу (М=Ж) (JAMA 2004;

292:194).

В исследовании CNA 30024 проводилось сравнение эффективности схем ABC/3TC/EFV и AZT/3TC/EFV у 699 пациентов, ранее не получав ших АРТ. Через 48 недель согласно ITT-анализу вирусная нагрузка бы ла <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответственно (Clin Infect Dis 2004;

39:1038). Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания комбинированного препарата Эпзиком.

В ходе исследования ESS 30008 проводилось сравнение схем приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточ ный уровень вирусологического ответа (см. стр. 161).

Схемы, состоящие из трех НИОТ. В исследовании ACTG 5095 прово дилось сравнение схем AZT/3TC/ABC и EFV/3TC/AZT ± ABC. См. таб лицу 5.1, стр. 161.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или отсутствие адекват ного подавления репликации вируса при приеме схемы АРТ, включающей ламивудин, приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину и эмтрицитабину. Штаммы с мутацией M184V характеризуются повышен ной чувствительностью к зидовудину, ставудину и тенофовиру и немного сниженной чувствительностью к абакавиру и диданозину;

это снижение клинически незначимо в отсутствие других мутаций резистентности к НИОТ. Мутация 184V, по-видимому, приводит к снижению способности вируса к репликации, поэтому применение ламивудина у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий/мл (J Infect Dis 2005;

192:1537), предположительно, за счет снижения жизнеспособности вируса (New 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Microbiol 2004;

27 Suppl 2:31;

Expert Rev Anti Infect Ther 2004;

2:147). При наличии мутации K65R и нескольких МРАТ противовирусная эффектив ность ламивудина снижается в 3–9 раз. Комплекс Q151М и вставка Т обеспечивают резистентность к ламивудину, а также полирезистентность к НИОТ. Все вышеперечисленное справедливо также и для эмтрицитаби на (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 713).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 86%.

Т1/2: 5–7 часов;

из клетки: 18–22 часа.

Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,11). Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и бы ло продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне тера пии (Lancet 1998;

351:1547).

Выведение: 71% принятой дозы выводится почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Опыт применения препарата более чем у 25 000 пациентов, получавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, и более чем у 8000 участников клинических исследо ваний свидетельствует о его минимальной токсичности (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года). Нечастые осложнения вклю чают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу.

Сравнение побочных реакций, развившихся у пациентов, которые полу чали ламивудин + зидовудин (n=231), и у пациентов, получавших только зидовудин (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клинических или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом ламивудина. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина у детей.

Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: в списке общих побочных эффектов препаратов класса НИОТ указывают лактацидоз и жировую дистрофию печени, хотя неясно, раз виваются ли эти побочные эффекты вследствие применения ламиву дина. Чаще всего они связаны с приемом ставудина, зидовудина и ди данозина (Clin Infect Dis 2002;

34:838).

Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В отмена ламивудина может привести к молниенос ному обострению гепатита с повышением уровня ДНК ВГВ и повыше нием активности АЛТ (предостережение FDA в черной рамке). У па циентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B необходи мо в течение нескольких месяцев после прекращения приема ламиву дина тщательно следить за показателями функции печени и проявлять настороженность в отношении клинических проявлений гепатита. Вос становление иммунной системы и развитие резистентности к вирусу гепатита B также могут вызвать обострение гепатита B.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: 1) лактацидоз;

2) пече ночная недостаточность у больных хроническим вирусным гепатитом В при восстановлении иммунной системы, возникновении резистентности вируса гепатита В к ламивудину или при прекращении приема любого АРВ препарата, обладающего активностью в отношении ВГВ (TDF, 3TC, FTC).

296 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг 1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако, учитывая профиль безопас ности ламивудина, коррекция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцерогенного или тератогенного эффекта;

исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переноси мость ламивудина;

также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998;

47[RR-2]:6). Препарат широко используется во время бере менности, безопасность его применения установлена, также установлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002;

359:1178). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди новорожденных, чьи матери получали ламивудин во время беременности, составила 2,7% ( случаев пороков развития на 1663 случая приема ламивудина во время беременности). Среди новорожденных, чьи матери не получали ламиву дин, этот показатель был выше и составлял 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года). Согласно клиническим стандартам DHHS, AZT/3TC является предпочтительной базовой комби нацией НИОТ в составе схемы ВААРТ для лечения ВИЧ-инфекции у беременных (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр.

95).

ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиевая кислота (Folinic Acid)] ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ Таблетки: 5, 10, 15, 25 мг;

таблетка 5 мг стоит 2,85 долл.

Формы для парентерального введения: 50, 100 и 350 мг;

3 мг/мл;

100 мг стоит 36,69 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: кальциевая соль фолиевой кислоты ПОКАЗАНИЯ: применяется в качестве aнтидотa для устране ния токcичеcкого действия препaрaтов–aнтaгониcтов фолиевой кислоты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Простейшие не в состоянии усваивать лейковорин, по скольку им в качестве кофактора необходима парааминобензойная ки слота. Препарат не ослабляет противомикробное действие триметоприма и пириметамина. Обычно ВИЧ-инфицированным пациентам препарат назначают для профилактики гематологических токсических эффектов пириметамина и триметрексата. Препарат обычно назначают внутрь, но при рвоте или при предписании «ничего через рот» необходимо паренте ральное введение.

Лечение токсоплазмоза: пириметамин 50–75 мг/сут + лейковорин 10– 20 мг/сут на протяжении 6 недель;

поддерживающая терапия: пириме тамин 50 мг/сут + лейковорин 15 мг/сут.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Профилактика токсоплазмоза: пириметамин + лейковорин 25 мг каждую неделю (с дапсоном).

ФАРМАКОКИНЕТИКА: нормальный уровень фолатов составляет 0,005– 0,015 мкг/мл, уровни ниже 0,005 мкг/мл свидетельствуют о дефиците фолатов, а при уровне менее 0,002 мкг/мл развивается мегалобластная анемия. Прием препарата в дозе 15 мг/сут позволяет поддерживать уровень фолатов в среднем 0,268 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: не токсичен при применении в терапевтических дозах. Редко развиваются реакции гиперчувствительности.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР (Lopinavir/Ritonavir, LPV/r) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Калетра (Abbot Laboratories).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659- ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: таблетки, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира;

раствор LPV/r для приема внутрь, 80/20 мг/мл.

Режимы дозирования: 400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз в сутки;

раствор для приема внутрь 5 мл 2 раза в сутки или 10 мл 1 раз в сутки. При наличии непереносимости со стороны ЖКТ в некоторых случаях предпочтительнее назначать раствор для приема внутрь;

он содержит 42% алкоголя. Режим приема препарата 1 раз в сутки (800/200 мг) оказался терапевтически равноценным стандартному ре жиму 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ;

этот режим теперь одобрен FDA, но только для пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. Однако при приеме один раз в сутки ми нимальные уровни препарата ниже и более вариабельны (J Infect Dis 2004;

189:265), поэтому при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, предпочтителен стандартный режим приема препарата (2 раза в сутки).

СОЦ: 650 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: таблетки можно прини мать независимо от приема пищи;

раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют;

при менять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: таблетки стабильны при комнатной температуре.

Раствор для приема внутрь сохраняет стабильность до указанного на упаковке срока годности при температуре 2–8° и в течение двух месяцев при комнатной температуре (25°C или 77°F).

298 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Противовирусная активность лопинавира в отношении ВИЧ дикого типа приблизительно в 10 раз выше, чем у ритонавира. Величина IC50 для вируса дикого типа с учетом связы вания препарата с белками составляет 0,07 мкг/мл. При приеме 2 раза в сутки средние минимальные уровни лопинавира превышают IC50 более чем в 75 раз. Наблюдается аддитивный эффект in vitro при одновремен ном применении с индинавиром и ампренавиром и синергизм при одно временном применении с саквинавиром (Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:2249).

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие;

в клинических исследованиях показывал неизменно лучшие результаты по сравнению с другими ИП;

продолжительность лечебного эффекта доказана результа тами пятилетних наблюдений;

отсутствие формирования резистентности к ИП при вирусологической неэффективности терапии, если ранее не применялись другие ИП;

комбинированный препарат с ритонавиром;

часто более эффективен против резистентного к ИП ВИЧ, чем некоторые другие утвержденные к применению ИП, за исключением TPV/r и DRV/r.

НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать во время еды;

необходимость принимать препарат два раза в сутки, если пациент ранее получал ИП;

непереносимость со стороны ЖКТ;

гиперлипидемия и другие метаболи ческие побочные эффекты ингибиторов протеазы;

ограниченный опыт применения у беременных.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5.36. Клинические исследования LPV/r у пациентов, ранее не полу чавших АРТ Продолжи- Вирусная Вирусная тельность нагрузка нагрузка Исследование Схема N (недель) <50 < копий/мл копий/мл AB M98-863 d4T/3TC/LPV/r 326 67% 75%* (New Engl J Med d4T/3TC/NFV 327 53% 63% 2002;

346:2039) 3TC/ABC/FPV/r 434 66% 73% KLEAN (Lancet 2006;

368:476) 3TC/ABC/LPV/r 444 65% 71% AB M02- TDF/FTC/ (LPV/r 2 р/сут) 75 64% — (Gath, XI CROI 2004, тезисы TDF/FTC/ (LPV/r 1 р/сут) 115 70% — 570) LPV/r/3TC/ (d4T или AZT) 250 77% 86% EFV/3TC/ (d4T или AZT) 253 96 89%* 93% ACTG LPV/r/EFV 250 83% 92% * Результаты значимо лучше, чем в группах сравнения (p <0,05).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Монотерапия: ниже приведены результаты клинических исследований монотерапии LPV/r, представленные на XVI Международной конфе ренции по СПИДу в Торонто (прошедшей в августе 2006 года).

MONARK (тезисы THLB-0202) Критерии включения: отсутствие АРТ в анамнезе, исходный уровень вирусной нагрузки <100 000 копий/мл, количество лим фоцитов CD4 >100 мкл-1. Пациенты были рандомизированы в группы приема LPV/r и LPV/r/AZT/3TC.

Результаты через 48 недель:

LPV/r LPV/r/3TC/AZT n = 83 n = Прекращение АРТ 19% 30% Вирусная нагрузка <50 копий/мл 71% 75% Медиана прироста кол-ва лимфоцитов CD4 +152 мкл-1 +159 мкл- Кол-во мутаций резистентности 2 OK04 (тезисы THLB-0203) Исследование индукционно-поддерживающей схемы АРТ среди пациентов, получавших LPV/r + 2 НИОТ в течение 6 месяцев с достаточным вирусологическим ответом. При недостаточном вирусологическом ответе на монотерапию LPV/r при условии от сутствия у ВИЧ мутаций резистентности к ИП возобновлялся прием прежней схемы LPV/r + 2 НИОТ.

Результаты через 48 недель:

LPV/r Исходная схема n = 100 n = Неудача лечения 6% 10% (ITT-анализ;

возобновление приема прежней схемы = неудача) Вирусная нагрузка <50 копий/мл 85% 90% Вирусная нагрузка >50 копий/мл, возобновление терапии по прежней 4/ схеме KalMo (тезисы TUAB-0103) Исследование индукционно-поддерживающей схемы АРТ среди пациентов, получавших ВААРТ в течение 6 месяцев с доста точным вирусологическим ответом (уровень вирусной нагрузки <80 копий/мл), у которых не было неудачи АРТ в анамнезе. Па циенты были рандомизированы в две группы: группу монотера пии LPV/r и группу, которая продолжала получать исходную схему терапии. Запланированная продолжительность исследо вания — 96 недель.

300 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Промежуточные результаты исследования через 48 недель (ITT анализ):

LPV/r Исходная схема n = 30 n = Вирусная нагрузка <80 копий/мл 87% 83% Недостаточный 1 пациент* 1 пациент вирусологический ответ * У этого пациента после добавления к LPV/r комбинации TDF/3TC был снова достигнут достаточный вирусологический ответ.

MO3-613 (тезисы THLB-0201) Исследование индукционно-поддерживающей схемы АРТ среди 155 ранее не получавших АРТ пациентов, рандомизированных в соотношении 1:2 в две группы терапии: первая группа получала EFV/AZT/3TC, а вторая LPV/r/AZT/3TC. Пациентов второй груп пы, у которых три последовательных результата измерения ви русной нагрузки с месячным интервалом были <50 копий/мл, переводили на монотерапию LPV/r.

Результаты через 96 недель:

LPV/r EFV/AZT/3TC n = n = Вирусная нагрузка <50 копий/мл через 50% 61% недель Доля пациентов, у которых через 72 недели поддерживающей терапии вирусная нагрузка 62% 91% сохранялась на уровне <50 копий/мл Пациенты, ранее получавшие АРТ Исследование М98-957 было посвящено схемам спасения. В иссле довании приняли участие 57 пациентов, у которых прежде по край ней мере две попытки лечения ИП-содержащими схемами оказались неудачными. В этом исследовании сравнивались результаты приме нения двух режимов дозирования LPV/r (533/133 мг 2 раза в сутки и 400/100 мг 2 раза в сутки);

препарат применяли в комбинации с эфа вирензом. По результатам ITT анализа через 72 недели вирусная на грузка была <400 и <50 копий/мл у 67% и 61% пациентов соответст венно. Ответ на лечение зависел от числа мутаций резистентности к лопинавиру до начала терапии. Вирусная нагрузка <400 копий/мл была достигнута у 91% пациентов с 0–5 мутациями, у 71% пациентов с 6–7 мутациями и у 33% с 8–10 мутациями резистентности (Antiviral Ther 2002;

7:165).

М97-765 — клиническое исследование II фазы, в котором приняли участие 70 пациентов, ранее не получавших ННИОТ, с вирусной на грузкой 1000–100 000 копий/мл (медиана вирусной нагрузки состав ляла 10 000 копий/мл, а медиана количества лимфоцитов CD4 — мкл-1) на фоне приема ИП-содержащей схемы АРТ. Пациенты полу чали LPV/r + NVP + 2 НИОТ. Через 48 недель у 60% пациентов ви русная нагрузка была <50 копий/мл по результатам ITT анализа (J Vi rol 2001;

70:7462).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции BMS 043 — открытое рандомизированное клиническое исследова ние, в котором сравнивалась эффективность не усиленного ритона виром атазанавира (ATV) и LPV/r;

оба препарата назначались в ком бинации с двумя НИОТ, выбранными на основании результатов ис следования вируса на резистентность. В исследовании приняли уча стие 300 пациентов, у которых текущая схема АРТ с ИП была неэф фективна, т. е. концентрация РНК ВИЧ составляла 1000 копий/мл (II конференция IAS, 2003 г., тезисы 117). Вирусологический ответ че рез 24 недели терапии был лучше в группе LPV/r (снижение на 2, log10 копий/мл в группе LPV/r и на 1,57 log10 копий/мл в группе ATV, p =0,032). По результатам ITT анализа, снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл произошло у 54% в группе LPV/r и у 38% в груп пе ATV (p =0,008). Различия между показателями эффективности LPV/r и ATV были более выражены у пациентов, которые в прошлом получали больше антиретровирусных препаратов или у которых ви рус обладал более выраженными резистентными свойствами.

Исследование RESIST. При анализе подгрупп пациентов, у которых была зарегистрирована неэффективность АРВ препаратов трех клас сов, было обнаружено, что у пациентов, получавших TPV/r, через недели частота вирусологического ответа (<400 копий/мл) была выше (116/293, 40%), чем у пациентов, рандомизированных в группу LPV/r (62/290, 21%) (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 560). См. стр.

376.

ACTG 51250 — клиническое исследование, в котором пациенты были рандомизированы на две группы: в первой группе пациентам назначили новую схему терапии (LPV/r, 533/133 мг 2 раза в сутки + EFV, 600 мг раз в сутки), а вторая продолжала получать прежнюю схему ВААРТ с двумя НИОТ. Применение схемы АРТ без НИОТ сопровождалось уменьшением липоатрофии и повышением уровней липидов в сыво ротке крови;

уровень глюкозы в крови не менялся (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 40).

A5116 — рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались схемы LPV/r, 533/133 мг 2 раза в сутки + EFV, 600 мг раз в сутки, и EFV + два НИОТ у пациентов, получавших ВААРТ более 18 месяцев, с вирусной нагрузкой <200 копий/мл. НИОТ-содержащая схема АРТ была менее токсичной (по причине токсичности прекратили участие в исследовании 17% и 5% пациентов соответственно;

p <0,002), и характеризовалась более высокой частотой вирусологиче ской неэффективности (p =0,09, ITT анализ) (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 162).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наличие 6 мутаций из перечисленных ниже приво дит к снижению противовирусной активности LPV/r: 10F/I/R/V, 20M/R, 24U, 32I, 33F, 46I/L, 47V/A, 50V, 53L, 54V/L/A/M/T/S, 63P, 71V/Y, 73S, 82A/F/T/S, 84V, 90M. К основным («большим») мутациям относятся мутации 32I, 47V/A, 82A/F/T/S (Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:2926;

J Virol 2001;

75:7462). У большинства штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на терапию LPV/r-содержащей схемой АРТ в качестве первой ИП-содержащей схемы, не обнаруживают ся мутации резистентности к LPV/r. Мутации 47A и 32I могут обеспечивать резистентность высокого уровня (Topics HIV Med 2006;

14:125). Мутация I50V, закрепление которой происходит на фоне приема ампренавира, приводит к существенному снижению чувствительности к лопинавиру.

Можно выполнить фенотипирование, чтобы облегчить интерпретацию 302 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции генотипического анализа. Мутация 63P часто встречается у пациентов, не получавших ИП;

эта мутация в комбинации с другими мутациями рези стентности к ИП увеличивает частоту неэффективности терапии лопина виром/ритонавиром (Topics in HIV Med 2003;

11:92).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность. Существенной разницы между показателями AUC и Cmax лопинавира после приема таблеток LPV/r на полный и на пустой желудок не обнаружено. Прием раствора LPV/r вместе с умеренно жирной пищей увеличивает AUC лопинавира на 80%. Добавление ри тонавира приводит к существенному увеличению концентраций лопи навира, AUC и Т1/2, что обусловлено ингибированием изоферментов СYP3A4 цитохрома Р450. Средние концентрации лопинавира в плазме крови в состоянии равновесия при одновременном приеме ритонавира в 15–20 раз выше по сравнению с приемом без ритонавира. Поскольку активность ритонавира in vitro в 10 раз ниже, чем активность лопинави ра, ритонавир в основном действует как фармакологический усилитель, а не как антиретровирусный препарат per se. Препарат активно связы вается с белками, однако его способность проникать через гематоэн цефалический барьер обеспечивает концентрацию в ЦНС выше IC (AIDS 2005;

19:949).

Т1/2: 5–6 часов.

Метаболизм и выведение: в основном метаболизируется изофермен тами СYР3А4 цитохрома Р450. При приеме LPV/r происходит ингиби рование изоферментов CYP3A4, в меньшей степени, чем при приеме ритонавира в терапевтической дозе, и в той же степени, что и при приеме индинавира. Фармакокинетика ампренавира, назначаемого в комбинации с LPV/r, дает возможность предположить, что LPV/r явля ется индуктором изофермента CYP3A4. Менее 3% препарата выделя ется в неизмененном виде с мочой.

Почечная недостаточность: данных нет, рекомендуется обычная доза. LPV/r не удаляется во время гемодиализа (AIDS 2001;

15:662).

Печеночная недостаточность: какие-либо рекомендации по коррек ции режима дозирования отсутствуют. При терминальной стадии забо левания печени применять с осторожностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Лекарственный препарат в целом хорошо пере носится, в фазе II и III клинических исследований в течение первых недель терапии прекращение терапии вследствие побочных реакций на препарат потребовалось в 2% случаев. Новая форма выпуска (таблетки) переносится лучше, чем прежняя (капсулы). Выпуск LPV/r в капсулах прекращен.

Диарея. Наиболее частые побочные эффекты были со стороны ЖКТ;

диарея, по крайней мере, умеренной степени тяжести, развивалась в 15–25% случаев. Пациенты часто жалуются на боли в животе и тошно ту;

при использовании раствора для приема внутрь побочные эффекты со стороны ЖКТ могут уменьшиться.

Активность трансаминаз. Изменения лабораторных показателей через 72 недели терапии включали повышение активности трансами наз (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз) в 10–12% случаев.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: резистентность к инсулину, увеличение объема жировых отло жений и гиперлипидемия. Клинические исследования показали увели чение уровня триглицеридов (>750 мг/дл) в 12–22% случаев и повыше ние уровня холестерина (>300 мг/дл) в 14–22% случаев у ранее не по лучавших АРТ пациентов, принимающих LPV/r. В клиническом иссле довании М98-863, в котором сравнивались эффекты терапии LPV/r и NFV у 653 пациентов, был обнаружен сопоставимый прирост уровня холестерина (в среднем примерно на 50 мг/дл), а повышение уровня триглицеридов составило в среднем около 100 мг/дл в группе LPV/r и 25 мг/дл в группе NFV. В группе не инфицированных ВИЧ мужчин добровольцев, получавших LPV/r в течение 10 дней, главным образом наблюдалось значимое повышение уровня триглицеридов (в среднем на 83%);

чувствительность к инсулину менялась незначительно (AIDS 2004;

18:641).

Сообщалось о 7 случаях образования камней в почках или в прото ках околоушных слюнных желез (AIDS 2004;

18:705).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в основном связаны с ингиби рованием изоферментов CYP3А4 и заключаются в увеличении периода полувыведения лекарственных препаратов, которые метаболизируются этим путем.

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с LPV/r противопоказано: астемизол, терфенадин, флекаинид, пропа фенон, рифампицин, симвастатин, ловастатин, мидазолам, триазолам, цизаприд, вориконазол, флутиказон, пимозид, производные алкалои дов спорыньи, препараты зверобоя и рифапентин.

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с LPV/r требует коррекции режима дозирования:

Рифабутин: Сmin повышается в 3 раза;

уменьшить дозу рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю, лопинавир назначать в стандартной дозе.

Кларитромицин: AUC кларитромицина увеличивается на 77%;

при почечной недостаточности необходимо снизить дозу кларитромици на: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин назначать кларитромицин в половинной дозе, а при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин на значать четверть дозы кларитромицина.

Метадон: AUC метадона снижается на 26–36%;

необходимо наблю дение за состоянием пациента в связи с риском развития синдрома отмены (единые диагностические критерии синдрома отмены не оп ределены).

Аторвастатин: AUC увеличивается в 5–6 раз;

использовать мини мальную дозу (10 мг/сут) или назначить другой препарат, например, правастатин, флувастатин или розувастатин.

Правастатин: уровни увеличиваются на 33%;

коррекции дозы не требуется.

Кетоконазол: уровни увеличиваются в 3 раза;

суточная доза кетоко назола не должна превышать 200 мг.

Вориконазол: ритонавир в дозе 200 мг/сут уменьшает AUC ворико назола на 40%. Не назначать одновременно или отслеживать уро вень вориконазола в крови (терапевтический мониторинг).

304 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Оральные контрацептивы: AUC этинилэстрадиола уменьшается на 42%;

при продолжении приема ОК применять дополнительный метод контрацепции или перейти на другой метод предохранения от бере менности.

Препараты для лечения эректильной дисфункции: следует ожи дать увеличения уровня силденафила;

следует принимать не более 25 мг с интервалом не менее 48 часов. Варденафил: нет данных;

следует принимать не более 2,5 мг с интервалом не менее 72 часов.

Тадалафил: начать с дозы 5 мг и в дальнейшем принимать не более 10 мг с интервалом не менее 72 часов.

Дисульфирам: раствор для приема внутрь содержит алкоголь.

Флутиказон: возможно повышение концентрации флутиказона в крови, приводящее к снижению сывороточного уровня кортизола;

не назначать одновременно.

Преднизон: возможно увеличение концентрации преднизона;

при длительном применении следует решить вопрос о необходимости коррекции дозы препарата.

Противосудорожные средства: уровни лопинавира и фенитоина снижаются на 33% и на 31% соответственно. Карбамазепин и фено барбитал могут снижать уровень лопинавира в сыворотке крови. Мо жет быть целесообразным терапевтический мониторинг препаратов или назначение других противосудорожных препаратов (т. е. вальп роевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама).

Атоваквон: уровни атоваквона могут снижаться, что требует коррек ции дозы.

Тенофовир: уровни тенофовира возрастают на 34%;

клиническая значимость неизвестна;

коррекция дозы не рекомендуется.

Такролимус: период полувыведения такролимуса возрастает в раз (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 662);

возможно значи тельное увеличение периодов полувыведения сиролимуса и циклос порина.

Дигоксин: AUC дигоксина увеличивается на 81%. Тщательно отсле живать уровни и побочные эффекты препарата.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.37. Рекомендации по коррекции режимов дозирования АРВ препа ратов при одновременном применении их с LPV/r АРВ Изменения Изменения Рекомендации по коррекции режима препарат концентраций концентраций дозирования АРВ препарата, лопинавира применяемого одновременно с лопинавиром Эфавиренз Не изменяются Cmin на 39% EFV, 600 мг перед сном + LPV/r, (EFV) 400/100 мг 2 раза в сутки (ранее не получавшим АРТ) или 600/150 мг 2 раза в сутки (ранее получавшим АРТ) Индинавир Cmin в 3 раза Не изменяются IDV, 600 мг 2 раза в сутки + LPV/r, (IDV) 400/100 мг 2 раза в сутки Невирапин Не изменяются Cmin на 55% NVP в стандартной дозе + LPV/r, (NVP) 400/100 мг 2 раза в сутки (ранее не получавшим АРТ) или 600/150 мг 2 раза в сутки (ранее получавшим АРТ) Саквинавир Cmin в 3,6 раза Cmin +AUC SQV 1000 мг 2 раза в сутки + LPV/r, (SQV) 400/100 мг 2 раза в сутки Нелфинавир на 25% на 27% Недостаточно данных;

не применять (NFV) одновременно Делавирдин Не изменяются на 8–134% Данные ограничены (DLV) Атазанавир Cmin на 45% ATV, 300 мг 1 раз в сутки + LPV/r, (ATV) 400/100 мг 2 раза в сутки Фосампре- Определенные рекомендации по режимам навир (FPV) дозирования отсутствуют. Не применять одновременно или возможен режим дозирования FPV, 1400 мг 2 раза в сутки + LPV/r, 600/150 мг 2 раза в сутки Дарунавир AUC на 50% AUC на 37% Не применять одновременно (DRV) Типранавир — AUC на 55% Не применять одновременно (TPV) * В исследованиях in vitro обнаружен синергический эффект (Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:2249).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Проникновение через плаценту установ лено в экспериментах на крысах (соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 0,08). Исследования канце рогенности на животных не завершены. Препарат не оказывал тератоген ного действия в экспериментах на грызунах (однако наблюдались за держка окостенения скелета и аномалии строения скелета у ново рожденных при применении доз, токсических для материнского организ ма). Данные по применению у беременных женщин ограничены, но может потребоваться увеличение дозы из-за ожидаемого снижения уровней лопинавира в третьем триместре. В клинических стандартах DHHS от октября 2006 года схемы АРТ, содержащие LPV/r, отнесены к схемам первого ряда для лечения беременных, наряду со схемами, содержащи ми NFV. В ходе фармакокинетических исследований капсул LPV/r, содер жащих 133 мг LPV и 33 мг RTV, было установлено, что в третьем триме стре беременности только у 18% беременных AUC лопинавира превыша ет 306 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 10-й процентиль (Stek A, Международная конференция по СПИДу, Бан кок, 2004 г., тезисы LBOrB08). В третьем триместре беременности реко мендуется увеличить дозу до трех таблеток LPV/r (600/150 мг) 2 раза в сутки (на усмотрение лечащего врача), а после родов вернуться к приему стандартной дозы препарата (Clin Pharmacokinet 2004;

43:1071;

клиниче ские стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 96).

ЛОРАЗЕПАМ (Lorazepam) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ативан (Wyeth) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 0,5 мг — 1,10 долл.;

1 мг — 1, долл.;

2 мг — 2,53 долл.;

флаконы: 2 мг, 4 мг, 20 мг, 40 мг ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: бензодиазепин, препарат строгой отчетности, категория IV (см. стр. 159) ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: препарат выбора из класса бензодиазепинов при одновременном применении с ИП и ННИОТ.

Тревога: 1–2 мг 2–3 раза в сутки;

начинать с малых доз с постепенным повышением до стандартной суточной дозы 2–6 мг/сут, разделяемой на 2–3 приема.

Внутривенное введение: 2 мг.

Бессонница с тревогой: 2–4 мг перед сном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: >90%.

Т1/2: 10–25 часов.

Выведение: подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени и выводится с мочой в виде неактивного метаболита. Не реко мендуется назначать при тяжелых заболеваниях печени и почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: см. «Бензодиазепины» (стр. 188). Аддитивный эффект угнетения ЦНС при одновременном применении с другими де прессантами ЦНС, включая алкоголь. Необходимо предупреждать паци ентов о продолжительном седативном действии и о снижении памяти в течение более 8 часов. Инъекция лоразепама может нарушать координа цию движений на период от 24 до 48 часов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Токсичен для плода. Противопоказан.

ЛОТРИМИН (Lotrimin) — см. Клотримазол (стр. 202) МАРИНОЛ (Marinol) — см. Дронабинол (стр. 222) МЕГЕЙС (Megace) — см. Мегестрола ацетат (стр. 307) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции МЕГЕСТРОЛА АЦЕТАТ (Megestrol acetate) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Мегейс (Bristol-Myers Squibb) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 20 мг — 0,65 долл., 40 мг — 1, долл.;

суспензия для приема внутрь: 40 мг/мл — 144 долл. за 240 мл или 0,60 долл. за 40 мг ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический прогестин, по структу ре близкий к прогестерону ПОКАЗАНИЯ: стимулятор аппетита, способствует увеличению веса у пациентов с ВИЧ-инфекцией или с онкологическим заболеванием;

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.