WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 13 |

«Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2007 Джон Бартлетт, доктор медицины, профессор медицины и эпидемиологии, заведующий кафедрой инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской ...»

-- [ Страница 6 ] --

спрей флутиказона повышает уровни дарунави ра. Желательно применять альтернативные препараты, особенно если предполагается длительное лечение. Статины (аторвастатин и правастатин): повышение концентраций статинов. AUC правастатина увеличивается в среднем на 81%, однако у некоторых пациентов на блюдалось пятикратное увеличение AUC правастатина. Назначать правастатин в наименьшей дозе и отслеживать его концентрации в крови. Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус):

повышение концентраций;

отслеживать уровни иммунодепрессантов.

Метадон: DRV/r может снижать концентрации метадона;

отслежи вать проявления синдрома отмены. Оральные контрацептивы:

уровни эстрадиола существенно снижаются;

рекомендуется перейти на другой метод контрацепции или использовать дополнительный метод предохранения от беременности. Ингибиторы ФДЭ-5 (силде нафил, варденафил, тадалафил): принимать не более 25 мг силде нафила с интервалом не менее 48 часов, не более 2,5 мг вардена фила с интервалом не менее 72 часов или не более 10 мг тадала 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции фила с интервалом не менее 72 часов. СИОЗС (сертралин, пароксе тин): уровни СИОЗС снижаются;

отслеживать лечебное действие ан тидепрессантов. Кларитромицин: уровни кларитромицина повыша ются. Уменьшить дозу вдвое при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин и на 75%, если клиренс креатинина <30 мл/мин. Варфарин: концен трации варфарина снижаются. Отслеживать показатель МНО. Тра зодон: концентрации тразодона, а также частота и тяжесть его по бочных эффектов (тошнота, головокружение, артериальная гипотен зия) увеличиваются. Назначать в более низких дозах;

стандартные дозы применять с осторожностью.

Таблица 5.15. Коррекция режимов дозирования препаратов при одновре менном применении дарунавира с другими антиретровирус ными препаратами Препарат Изменения фар- Изменения фармако- Режимы дозирования макокинетики кинетики DRV назначаемого одновременно препарата ddI следует принимать натощак, — ddI — поэтому принимать эти препара ты следует в разное время — TDF Коррекция дозы не требуется Оба препарата назначать в EFV AUC на 21% AUC на 13% стандартных дозах;

отслеживать концентрации препаратов Оба препарата назначать в — NVP AUC на 27% стандартных дозах DRV в стандартной дозе;

ATV в — ATV/r — дозе 300 мг/сут Режимы дозирования не опреде IDV/r лены Режимы дозирования не опреде LPV/r на 37% AUC на 50% лены;

не назначать одновремен но Режимы дозирования не опреде SQV/r — AUC на 25% лены;

не назначать одновремен но FPV, NFV, Одновременное применение не ? ?

TPV изучалось Стандартный режим дозирова RTV ? в 14 раз ния: DRV/r, 600/100 мг 2 раза в сутки 210 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследований применения препарата у беременных не проводилось, поэтому особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата во время беременности неизвестны. Назна чать во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

ДАУНОРУБИЦИНА ЦИТРАТ, ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ В ЛИПОСОМЫ, ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (Daunorubicin citrate liposome injection) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Даунозом (Gilead Sciences) ПРИМЕЧАНИЕ. Липосомальный доксорубицин (Доксил(, в дозе 20– 30 мг/м2 каждые 2 недели, не уступает по эффективности.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие эквивалент 50 мг даунорубицина — 442,19 долл. за флакон.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: даунорубицин, инкапсулированный в липидных пузырьках или липосомах ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ (рекомен дованные FDA). Цитотоксический препарат первой линии для лечения распространенной саркомы Капоши (СК) у больных ВИЧ-инфекцией.

Пегилированный липосомальный доксорубицин в сочетании с ВААРТ часто рассматривается как предпочтительный метод лечения саркомы Капоши умеренной и тяжелой степени (AIDS 2004;

20:1737). При прове дении клинических исследований даунорубицин обычно применялся у пациентов с симптоматической висцеральной формой СК, обширным поражением кожных покровов (>25 элементов), у пациентов с общими симптомами («В»-симптомами), лимфедемой. Препарат вводят 1 раз в недели в дозе 40 мг/м2 в/в в течение часа. Перед каждым введением следует выполнять клинический анализ крови;

терапию прекращают, если общее количество лейкоцитов <750 мл-1. Лечение продолжают до тех пор, пока есть признаки прогрессирования СК: появление новых очагов во внутренних органах или прогрессирование имеющихся висцеральных поражений, появление >10 новых кожных элементов или увеличение числа элементов на 25% по сравнению с исходным состоянием. Коррек ция дозы препарата при печеночной недостаточности: при уровне били рубина 1,2–3 мг/дл вводят 3/4 стандартной дозы;

при уровне билирубина >3 мг/дл препарат назначают в половинной дозе.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: (см. стр. 513). В контролируемых исследованиях при сравнении липосомального доксорубицина (Доксила( или липосомального даунорубицина со стандартными схемами химиоте рапии была показана большая эффективность и меньшая токсичность Доксила и Даунозома, эффективность которых считается одинаковой (J Clin Oncol 1996;

14:2353;

J Clin Oncol 1998;

16:2445;

J Clin Oncol 1998;

16:683).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Механизм избирательного поражения опухолевых клеток не изучен. Липосомы проникают в опухоль, где происходит посте пенное высвобождение даунорубицина.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гранулоцитопения и мукозит — наиболее распространенные токсиче ские побочные эффекты;

по этой причине на фоне лечения дауноруби цином требуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови (Clin Cancer Res 2001;

7:3040).

Кардиотоксическое действие — наиболее тяжелый побочный эф фект. Проявляется преимущественно у пациентов, ранее получавших антрациклины, или у лиц, страдающих сердечными заболеваниями.

Признаками кардиомиопатии служат снижение фракции выброса лево го желудочка и типичные симптомы застойной сердечной недостаточ ности. Перед каждой инфузией препарата необходимо оценивать функцию сердца (анамнез и общий врачебный осмотр);

фракцию вы броса левого желудочка определяют после введения общей дозы 320 мг/м2, затем 480 мг/м2, и в дальнейшем после введения каждых 160 мг/м2.

Триада — боль в спине, приливы крови и чувство сдавления в груди — у 14% пациентов;

обычно эти симптомы появляются в первые 5 мин после начала инфузии препарата, исчезают после прекращения инфузии и не появляются вновь при возобновлении инфузии с более низкой скоростью.

Прочие побочные эффекты: алопеция (облысение), синдром «кисть стопа» (дерматит кистей и стоп с шелушащимися болезненными оча гами), эритродизестезия.

Вводить препарат необходимо осторожно;

попадание препарата в окружающие сосуд ткани приведет к некрозу.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Аддитивный эффект в отноше нии угнетения функции костного мозга при одновременном применении с зидовудином, ганцикловиром и пириметамином;

следить за изменениями показателей клинического анализа крови.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Исследования на крысах показали нали чие выраженного токсического действия на организм матери и плода;

введение препарата приводило к внутриутробной смерти эмбрионов и возникновению пороков развития.

ddI — см. Диданозин (стр. 215) ДЕЛАВИРДИН (Delavirdine, DLV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Рескриптор (Pfiser) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Формы выпуска: таблетки 100 и 200 мг.

Режимы дозирования: таблетки по 100 мг — 400 мг 3 раза в сутки, растворять в не менее чем 100 мл воды, чтобы получить суспензию.

Таблетки по 200 мг — 400 мг 3 раза в сутки, растворять не нужно.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

212 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АНТАЦИДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДИДАНОЗИНА, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ ВЕЩЕСТВА: между приемами должно проходить не менее 1 часа.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют;

приме нять с осторожностью.

ПРЕИМУЩЕСТВА: практически отсутствуют. Некоторые нечасто встре чающиеся мутации резистентности к ННИОТ повышают чувствительность вируса к делавирдину;

клиническая значимость этого не установлена.

Делавирдин повышает уровни некоторых ИП.

НЕДОСТАТКИ: ограниченные данные об эффективности;

необходимость приема 3 раза в сутки;

ограниченный опыт применения.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническое исследование 0071 продемонстрировало одинаковую эффективность делавирдина в комбинации с диданозином и монотера пии диданозином по восстановлению количества лимфоцитов CD4 и снижению вирусной нагрузки. В исследовании ACTG 261 была пока зана одинаковая вирусологическая эффективность следующих трех режимов лечения: DLV/AZT, DLV/ddI и AZT/ddI. При анализе лечебного эффекта (as-treated) протокола 0021-2 было установлено, что через недели у 70% пациентов, получавших DLV/AZT/3TC, наблюдалось сни жение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл с одновременным повышением количества лимфоцитов CD4 на 49–135 мкл-1. По проти вовирусной активности эта схема в значительно степени превосходила комбинации AZT/3TC и DLV/AZT. По результатам исследования по протоколу 0073, при применении комбинации DLV (600 мг 2 раза в су тки) + NFV (1250 мг 2 раза в сутки) + ddI ± d4T хороший вирусологиче ский ответ сохранялся по прошествии 40 недель терапии. Клиническое исследование по протоколу 0081 представляло собой пилотное ис следование комбинации DLV/AZT/3TC/SQV, в котором сравнивалась эффективность различных доз делавирдина (600 мг 2 раза в сутки или 400 мг 3 раза в сутки) и саквинавира (1400 мг 2 раза в сутки или 1000– 1200 мг 3 раза в сутки). Наилучшие фармакокинетические и вирусоло гические показатели были у комбинации делавирдина 600 мг 2 раза в сутки и саквинавира 1400 мг 2 раза в сутки;

через 24 недели уровень вирусной нагрузки снизился до <400 копий/мл у 83% из 24 пациентов, получавших эту комбинацию (VIII CROI, Чикаго, февраль 2001, тезисы 331).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 85%;

принимать независимо от приема пищи. При приеме во время еды всасывание препарата снижается на 20%. Аб сорбция снижается при приеме антацидов, содержащих буферные ве щества форм диданозина, желудочной ахлоргидрии. Между приемом делавирдина и приемом препаратов, содержащих буферные вещества, и антацидов должно проходить не менее часа.

Распределение: отношение концентраций в СМЖ и плазме = 0,02.

Т1/2: 5,8 часа.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Выведение: метаболизируется преимущественно в печени при уча стии системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3А4). Делавирдин ин гибирует изофермент CYP3А4, а это означает, что он ингибирует соб ственный метаболизм, а также метаболизм индинавира, нелфинавира, ритонавира и саквинавира. Выводится с мочой (50%) и калом (44%).

При почечной недостаточности применяются стандартные дозы.

Коррекция доз при печеночной и почечной недостаточности не требуется, за исключением эмпирического снижения дозы при заболе вании печени тяжелой степени.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Сыпь возникает примерно у 18% пациентов;

в 4% случаев требуется отмена препарата. Сыпь, как правило, диффузная, макулопапулезная, красного цвета, локализуется преимущественно на верхней половине туловища и проксимальных отделах верхних конечно стей. Сообщалось о развитии многоформной эритемы и синдроме Сти венса–Джонсона. Высыпания продолжаются в среднем 2 недели, и, как правило, не требуют снижения дозы или отмены препарата (после пере рыва в лечении). Если сыпь сопровождается лихорадкой, поражением слизистых оболочек, развитием отеков или артралгиями, прием препара та необходимо немедленно прекратить. Повышение активности печеноч ных трансаминаз возникает реже и менее выражено по сравнению с терапией невирапином. Прочие побочные реакции — головная боль.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ингибирует ферменты цито хрома Р450. Нельзя применять одновременно с терфенадином (Селда ном), рифампицином, рифабутином, симвастатином, ловастатином, производными алкалоидов спорыньи, астемизолом, цизапридом, мидазо ламом, алпразоламом, триазоламом, Н2-блокаторами, ингибиторами протонного насоса. Другие препараты, период полувыведения которых повышается или может повышаться при одновременном применении с делавирдином: кларитромицин, хинидин, амиодарон, бепридил, лидока ин, пропафенон, сиролимус, такролимус, циклоспорин, флекаинид, атор вастатин, варфарин, силденафил и другие препараты для лечения эрек тильной дисфункции;

силденафил следует принимать в дозе, не превы шающей 25 мг, с интервалом не менее 48 часов;

варденафил следует принимать в дозе, не превышающей 2,5 мг, с интервалом не менее часов. Уровень этинилэстрадиола снижается на 20%;

необходимо реко мендовать перейти на другой метод контрацепции или использовать дополнительный метод предохранения от беременности. Уровни кетоко назола повышаются на 50%. При одновременном приеме с метадоном корректировать дозу делавирдина не требуется. Препараты, снижающие уровень делавирдина: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабу тин, рифампицин. Всасывание делавирдина снижается при одновремен ном применении антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина (соблюдать не менее чем часовой интервал между приема ми), Н2-блокаторов и ингибиторов протонного насоса.

214 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.16. Комбинации делавирдина с ИП Препарат AUC Режимы дозирования Индинавир (IDV) AUC IDV на >40% Индинавир, 600 мг каждые 8 часов AUC DLV не изменяется Делавирдин, 400 мг 3 раза в сутки;

данные ограничены Ритонавир (RTV) AUC RTV на 70% Нет данных;

не рекомендуется AUC DLV не изменяется Саквинавир (SQV) AUC SQV в 5 раз Исследования проводились только с Фортовазой. Не рекомендуется AUC DLV не изменяется Нелфинавир (NFV) AUC NFV в 2 раза Нелфинавир, 1250 мг 2 раза в сутки AUC DLV на 50% Делавирдин, 600 мг 2 раза в сутки (данные ограничены);

не рекомендуется Ампренавир (APV) AUC APV на 125% Не рекомендуется AUC DLV на 60% Лопинавир/ AUC LPV на 8–134% Данные ограничены Ритонавир (LPV/r) AUC DLV не изменяется Атазанавир (ATV) Нет данных Нет данных;

не рекомендуется Фосампренавир Нет данных Нет данных;

не рекомендуется (FPV) Типранавир (TPV) Нет данных Нет данных;

не рекомендуется Дарунавир (DRV) Нет данных Нет данных;

не рекомендуется БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В исследованиях тератогенности на грызунах вызывал дефекты межжелудочковой перегородки;

в исследова ниях способности проникновения препарата через плаценту было выяв лено, что соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,15. Делавирдин не рекомендуется применять во время беременности вследствие выявленного тератогенного эффекта в экспе риментах на животных и отсутствия опыта применения у беременных женщин.

d4Т — см. Ставудин (стр. 359) ДЕЗИРЕЛ (Desyrel) — см. Тразодон (стр. 382) ДИДАНОЗИН (Didanosine, ddI) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Видекс и Видекс ЕС (Bristol-Myers Squibb) или генерическое ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска Капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (Видекс ЕС*): 125, 200, 250 и 400 мг Порошки, содержащие буферные вещества: 100, 167 и 250 мг 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Режимы дозирования Капсулы: для пациентов с массой тела <60 кг: 250 мг 1 раз в су тки;

в комбинации с тенофовиром 200 мг 1 раз в сутки. Для па циентов с массой тела >60 кг: 400 мг 1 раз в сутки;

с тенофови ром 250 мг 1 раз в сутки. См. «Предостережение». Порошок:

принимать так же, как и капсулы.

* Видекс ЕС: выпускаются непатентованные препараты (генерики);

этой форме, которая не уступает по эффективности формам с буферными веществами, часто отдается предпочтение вследствие лучшей переносимости, возможности приема 1 раз в сутки, отсутствия связанных с буферными веществами лекарственных взаимодействий (в том числе с атазанавиром и инди навиром) и побочных эффектов (диареи) (J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

28:150).

Предостережение. ddI/TDF: тенофовир повышает внутриклеточные уровни диданозина, повышая риск развития токсических эффектов и недостаточного восстановления иммунной системы (т. е. отсутствия значимого прироста лимфоцитов CD4) (AIDS 2005;

19:1987). Этого можно избежать, если правильно скорректировать дозу диданозина, однако применение даже модифицированной дозы диданозина сопровождалось неприемлемо высокой частотой вирусологической неудачи, особенно в составе схем, содержащих ННИОТ (см. «Лекарственные взаимодейст вия») (AIDS 2005;

19:213;

Clin Infect Dis 2005;

41:901). По этой причине клинические стандарты DHHS 2006 года и клинические стандарты IAS USA 2006 года (JAMA 2006;

296:827) предписывают отказаться от приме нения комбинации ddI + TDF + ННИОТ. Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Agency for Evaluation of Medicinal Prod ucts) рекомендовало вообще отказаться от использования комбинации TDF/ddI (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/509403en.pdf).

СОЦ: 359 долл. в месяц ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ. При приеме диданозина в капсу лах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и в лекарственных фор мах, содержащих буферные вещества, во время еды, уровни препарата снижаются на 27% и 47% соответственно;

необходимо принимать препа рат более чем за 30 минут до или более чем через 2 часа после еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Клиренс креатинина (мл/мин) Масса тела >60 30–59 10–29 < >60 кг 400 мг/сут 200 мг/сут 125 мг/сут 125 мг/сут <60 кг 250 мг/сут 125 мг/сут 100 мг/сут 75 мг/сут ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878 (пн–пт, 8:00–17: по центральному поясному времени) ПРЕИМУЩЕСТВА: прием препарата один раз в сутки;

обширный опыт применения;

не оказывает селективного действия в отношении МРАТ;

активен в отношении некоторых штаммов ВИЧ, резистентных к зидовуди ну и ставудину.

216 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать натощак;

спектр побочных эффектов включает панкреатит, нейропатию и другие проявления нару шения функции митохондрий;

ограничения на применение в комбинациях с тенофовиром и ставудином;

противопоказано применение с рибавири ном. Ограниченный опыт применения в комбинациях, не включающих зидовудин и ставудин. Возможна перекрестная резистентность с тенофо виром и абакавиром.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наиболее важные мутации резистентности — L74V и К65R. Мутация L74V вызывает перекрестную резистентность к абакави ру, К65R — перекрестную резистентность к абакавиру и тенофовиру.

Чувствительность к диданозину снижается при накоплении нескольких МРАТ. Резистентность возникает при наличии трех и более мутаций из числа следующих: 41L, 67N, 210W, 215Y/F, 219Q/E. Мутация M184 вызы вает клинически значимую резистентность только в комбинации с другими мутациями.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Эффективность диданозина в комби нациях с ламивудином, ставудином, эмтрицитабином и зидовудином изучалась во многих исследованиях.

В клиническом исследовании ACTG 384 проводилось сравнение ком бинаций AZT/3TC и ddI/d4T, каждая комбинация назначалась в сочета нии с нелфинавиром или эфавирензом (N Engl J Med 2003;

349:2293).

При сравнении динамики вирусологических показателей 980 испытуе мых (медиана продолжительности периода наблюдения составила 2, года) было выявлено явное превосходство схемы EFV/AZT/3TC по сравнению со схемами EFV/ddI/d4T, NFV/AZT/3TC и NFV/ddI/d4T. Ток сические эффекты, ограничивающие применение схем АРТ, особенно периферическая нейропатия, были более выражены у пациентов, по лучавших ddI/d4T. Был сделан вывод, что диданозин не следует назна чать в комбинации со ставудином, поскольку это и другие исследова ния выявили значимое повышение риска развития периферической нейропатии, лактацидоза и панкреатита у пациентов, получающих ddI/d4T (письмо-обращение компании Bristol-Myers Squibb к медицин ским работникам от 5 января 2001 г.).

В ходе клинического исследования Jaguar добавление диданозина к вирусологически неэффективной схеме АРТ (интенсификация дидано зином) привело к медианному снижению вирусной нагрузки на 0,5 log копий/мл через 4 недели (J Infect Dis 2005;

191:840). Степень снижения вирусной нагрузки коррелировала с количеством МРАТ: 0–1 МРАТ — снижение на 0,8–1,0 log10 копий/мл;

2 МРАТ — снижение на 0,7 log10 ко пий/мл;

3 МРАТ — отсутствие значимого вирусологического ответа.

Наличие мутации L74V также служило прогностическим фактором от сутствия вирусологического ответа на лечение. В данном исследова нии клинические пороговые коэффициенты резистентности определя лись методом PhenoSense. У пациентов, у которых коэффициент рези стентности (отношение IC50 для исследуемого штамма ВИЧ к IC50 дико го штамма ВИЧ) был 1,3, ответ на терапию после добавления к схеме диданозина был самым лучшим;

при коэффициентах резистентности в диапазоне 1,3–2,2 ответ на терапию был средним;

и у пациентов, у ко торых коэффициент резистентности был 2,2, ответ на терапию был минимальным (J Infect Dis 2005;

191:840).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: таблетки — 40%;

порошки — 30%;

прием пищи снижает биодоступность на 47% при приеме лекарственных форм, со держащих буферные вещества, и на 27% при приеме капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Все лекарственные формы следует принимать натощак.

Т1/2: 1,5 часа.

Т1/2: из клетки: 25–40 часов.

Проникновение в ЦНС: концентрация в СМЖ составляет 20% от концентрации в плазме (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,16–0,19).

Выведение: выводится почками;

50% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Почечная недостаточность — см. таблицу на стр.

216.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ. FDA предупреждает, что одно временное применение диданозина с рибавирином в 23 случаях приве ло к развитию панкреатита или лактацидоза;

поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью. Тенофовир повышает уровни дида нозина;

рекомендуется снизить дозу диданозина до 250 мг/сут (при массе тела >60 кг) или до 200 мг/сут (при массе тела <60 кг). Комбинация ста вудина и диданозина противопоказана при беременности;

по возможно сти, эту комбинацию вообще не следует назначать.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Панкреатит (предостережение FDA в черной рамке): сообщалось о возникновении панкреатитов в 1–9% случаев (7–9% до начала приме нения ВААРТ и <1% в эпоху ВААРТ), 6% из которых закончились ле тальным исходом (J Infect Dis 1997;

175:255). Частота развития пан креатита зависит от дозы препарата. При появлении клинических сим птомов панкреатита прием препарата необходимо прекратить. Факторы риска развития панкреатита, связанного с приемом диданозина, вклю чают почечную недостаточность, злоупотребление алкоголем, патоло гическое ожирение, панкреатит в анамнезе, гипертриглицеридемию, желчекаменную болезнь, эндоскопическую ретроградную холецисто панкреатографию (ЭРХПГ), а также одновременный прием ставудина, гидроксимочевины, аллопуринола или пентамидина.

Периферическая нейропатия: клинические проявления — боли, нарушения чувствительности и (или) парестезии в конечностях. Разви вается в 5–12% случаев;

частота значительно повышается при одно временном применении диданозина со ставудином, гидроксимочевиной или обоими препаратами (AIDS 2000;

14:273). Обычно периферическая нейропатия развивается через 2–6 месяцев приема диданозина и мо жет перейти в постоянную форму, инвалидизирующую больного, если, несмотря на симптомы, продолжать прием диданозина.

Расстройства ЖКТ: часто возникают при назначении таблеток и по рошков, содержащих буферные вещества. По этой причине более предпочтительно назначать кишечнорастворимые лекарственные формы диданозина, поскольку они реже вызывают побочные реакции со стороны ЖКТ. Альтернативой раствору диданозина, содержащего буферные вещества, служит порошок для применения у детей, который растворяется в 200 мл воды и смешивается с 200 мл суспензии Ми ланта DS или суспензии Маалокс плюс (повышенной активности), со 218 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции держащих вещество, снижающее газообразование в кишечнике (симе тикон), с ароматом по выбору пациента. Конечная концентрация со ставляет 10 мг/мл, стандартная доза 25 мл.

Лекарственный гепатит с повышением активности трансаминаз.

Прочие: сыпь, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия, невриты зрительного нерва и измене ния сетчатки.

Побочные реакции, свойственные всему классу препаратов: лак тацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени, обу словленные токсическим действием препарата на митохондрии. Это осложнение может быть заподозрено у больных с повышенной утом ляемостью, болями в животе, тошнотой, рвотой и одышкой. Лабора торное обследование выявляет повышение уровня сывороточного лак тата (>2 ммоль/л), повышение активности КФК, АЛТ и (или) ЛДГ и сни жение уровня бикарбонатов. На компьютерных томограммах и (или) в биоптате печени могут обнаруживаться изменения, характерные для жировой дистрофии печени. Это угрожающее жизни состояние, и при менение НИОТ должно быть прекращено, если уровень сывороточного лактата превышает 2 ммоль/л при наличии типичных симптомов;

в большинстве случаев уровень лактата превышает 5 ммоль/л. Наибо лее часто данное состояние развивается на фоне приема комбинации диданозина и ставудина. Эту комбинацию препаратов применять не следует, особенно во время беременности (предостережение FDA в черной рамке), в связи с информацией о как минимум двух летальных исходах. Диданозин, предположительно, может вызывать липоатро фию, которая, скорее всего, является следствием токсического дейст вия препарата на митохондрии.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Тенофовир: при одновременном применении тенофовира и диданози на АUC диданозина увеличивается на 48–64% (Curr Med Chem 2006;

13:2789). Это взаимодействие наблюдается независимо от того, при нимают препарат с пищей или натощак, в одно и то же время суток или с интервалом, а также от лекарственной формы диданозина — содер жащей буферные вещества или в кишечнорастворимой оболочке. Это приводит к повышению риска развития побочных эффектов диданози на, в том числе лактацидоза и панкреатита. Рекомендуется корректи ровать дозу диданозина, чтобы предотвратить развитие токсических эффектов, однако среди пациентов, получавших диданозин в снижен ной дозе, наблюдалась подозрительно высокая частота случаев неэф фективности, особенно при применении схем терапии, содержащих ННИОТ. Кроме того, вызывает беспокойство высокий риск закрепления мутации K65R и, вследствие этого, высокой частоты вирусологической неэффективности (AIDS 2005;

19:1695;

AIDS 2005;

19:1183;

Antiviral Ther 2005;

10:171). Также вызывает озабоченность несколько сообще ний об отсутствии значимого прироста количества лимфоцитов CD при применении такой комбинации, когда не удавалось подобрать аде кватную дозу препарата (AIDS 2005;

19:569;

AIDS 2005;

19:1107;

AIDS 2005;

19:695).

Лекарственные формы, содержащие буферные вещества: препа раты, для всасывания которых необходим нормальный уровень ки слотности желудочного сока, например, индинавир, типранавир, дела вирдин, атазанавир, нелфинавир, кетоконазол, тетрациклины и фтор 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции хинолоны, следует принимать за 1–2 часа до или после приема лекар ственных форм диданозина, содержащих буферные вещества. (Это ограничение не распространяется на фосампренавир, саквинавир, эфавиренз и невирапин, а также не относится к кишечнорастворимым лекарственным формам диданозина).

Препараты, вызывающие периферическую нейропатию, одновре менно с диданозином лучше не назначать или назначать с особой ос торожностью. К таким препаратам относятся этамбутол, изониазид, винкристин, препараты золота, дисульфирам, цисплатин. Применение комбинации диданозина и ставудина противопоказано по причине ожи даемого высокого риска развития периферической нейропатии и пан креатита.

Атазанавир: при одновременном применении с лекарственными фор мами диданозина, содержащими буферные вещества, AUC атазанави ра уменьшается на 87%. При одновременном приеме атазанавира и ddI в кишечнорастворимой форме во время еды системная экспозиция ди данозина уменьшается. Атазанавир и диданозин (в любой лекарствен ной форме) необходимо принимать в разное время. При приеме дида нозина в лекарственной форме, содержащей буферные вещества, ата занавир следует принимать за 2 часа до или через 1 час после приема диданозина.

Типранавир: между приемами типранавира и диданозина следует соблюдать двухчасовой интервал.

Метадон снижает АUC диданозина на 41% (только при приеме лекар ственных форм, содержащих буферные вещества);

диданозин не влия ет на концентрацию метадона (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

24:241). Следует перейти на прием капсул диданозина в кишечнорас творимой оболочке, чтобы устранить лекарственные взаимодействия с метадоном.

Аллопуринол повышает концентрацию диданозина. Не рекомендуется применять одновременно.

Ганцикловир при пероральном применении повышает АUC диданози на на 100%, если он принимается вместе с диданозином или через два часа после приема диданозина. Необходимо отслеживать возможные токсические эффекты диданозина и, возможно, уменьшить дозу дида нозина.

Рибавирин повышает внутриклеточный уровень диданозина трифос фата и может вызвать тяжелые побочные эффекты;

не назначать эти препараты одновременно (Antiviral Ther 2004;

9:133).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В исследованиях тератогенности и кан церогенности у грызунов не было выявлено никаких побочных реакций в течение всей жизни;

исследования проникновения препарата через пла центу у людей выявили, что соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,5;

контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Фармакокинетика препа рата во время беременности не изменяется (J Infect Dis 1999;

180:1536).

Применение диданозина во время беременности, по-видимому, безопас но;

DHHS (клинические стандарты от 7 июля 2006 года, стр. 41) рекомен дует назначать диданозин в качестве альтернативы AZT/3TC. Комбина цию диданозина и ставудина не следует назначать во время беременно сти в связи с высоким риском развития лактацидоза с жировой дистрофи ей печени (Sex Transm Infect 2002;

78:58).

220 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ДИФЛЮКАН (Diflucan) — см. Флуконазол (стр. 251) ДОКСИЦИКЛИН (Doxycycline) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Вибрамицин (Pfizer), Дорикс (Warner Chilcott) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 50 мг, таблетки 100 мг — 1, долл., 100 мг для в/в введения — 14,80 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: тетрациклин ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: 100 мг внутрь 2 раза в сутки.

C. trachomatis: 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Бациллярный ангиоматоз: 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение не менее 3 месяцев;

при рецидивирующем течении — пожизненная тера пия.

Сифилис (первичный, вторичный, ранний латентный) у пациен тов, которым противопоказан пенициллин: 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней + тщательное наблюдение.

Инфекции дыхательных путей (синусит, пневмония, отит): 100 мг раза в сутки в течение 7 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 93%. Связывается с поливалентными катионами (Са2+, Mg2+, Fe2+, Al3+ и т. д.), поэтому не следует принимать одновре менно с молоком, минеральными добавками, слабительными средст вами, а также антацидами, содержащими соли металлов.

Т1/2: 18 часов.

Выведение: выводится с калом в виде неактивного хелатного соеди нения, независимо от функции почек и печени.

Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточно стью не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройства ЖКТ (10% случаев;

дозозависимый побочный эффект;

уменьшается при приеме во время еды), диарея;

препарат откладывается в развивающихся зубах — противопоказан со второго триместра беременности до родов и детям младше 8 лет (Коми тет по лекарственным средствам, Американская академия педиатрии [Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics]);

фоточувствитель ность (солнечный ожог при небольшой дозе воздействия солнечных лучей);

кандидозный вагинит;

«черный язык»;

сыпь;

раздражение пище вода.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: комплексообразование с ка тионами приводит к уменьшению всасывания в ЖКТ;

карбамазепин (Тег ретол), циметидин, фенитоин, барбитураты уменьшают период полувы ведения доксициклина;

может нарушать действие оральных контрацепти вов;

усиливает действие гипогликемических средств, дигоксина и препа ратов лития.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Применение у беременных и младенцев может вызывать запаздывание развития скелета и роста костей;

тетра циклины, накапливающиеся в дентине и эмали развивающихся зубов, вызывают гипоплазию и желто-коричневое окрашивание эмали. Не сле дует назначать тетрациклины беременным и детям до 8 лет, если ожи даемая польза не оправдывает указанный риск.

ДРОНАБИНОЛ (Dronabinol) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Маринол (Unimed Pharmaceuticals) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: желатиновые капсулы: 2,5 мг по 6,00 долл., 5 мг по 12,50 долл., 10 мг по 22,95 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: психоактивный компонент марихуаны ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: анорексия, связанная с потерей веса (в больших дозах применяют также в качестве противорвотного средства у онкологических больных). В двух контроли руемых клинических исследованиях длительная терапия дронабинолом приводила к значительному улучшению аппетита, однако при этом при бавка веса была незначительной (J Pain Sympt Manage 1995;

10:89;

AIDS Res Hum Retroviruses 1997;

13:305) и преимущественно за счет жировой ткани (J Pain Symptom Manage 1997;

14:7;

AIDS 1992;

6:127). Ввиду ре зультатов этих исследований, федеральные стандарты по лечебному питанию ВИЧ-инфицированных (США) содержат рекомендацию не при менять дронабинол для лечения истощения при ВИЧ-инфекции (Clin Infect Dis 2003;

36[suppl 2]:S69).

2,5 мг 2 раза в сутки (перед обедом и перед ужином).

Симптомы со стороны ЦНС (дозозависимые;

эйфория, спутанность сознания, головокружение, сонливость) обычно проходят на 1–3 день приема препарата. Если эти симптомы сильно выражены или сохра няются дольше, необходимо уменьшить дозу до 2,5 мг в сутки (прием перед ужином) и (или) принимать препарат перед сном.

В случае приемлемой переносимости препарата и необходимости усиления терапевтического эффекта дозу увеличивают до 5 мг раза в сутки.

Иногда необходим прием препарата в дозе 10 мг 2 раза в сутки, осо бенно для купирования тошноты.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 90–95%.

Т1/2: 25–36 часов.

Выведение: подвергается метаболизму в печени «при первом прохо ждении» и выводится с желчью;

10–15% выводится с мочой.

Биологическое действие после приема дозы препарата Начало действия через 0,5–1 час, пик — через 24 часа.

Продолжительность психоактивного эффекта — 4–6 часов;

влияние на аппетит: 24 часов.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ (дозозависимые) 222 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции У 3–10% пациентов: со стороны ЦНС — подъем настроения (эйфория), сонливость, головокружение, паранойя;

расстройства ЖКТ, тревога, эмоциональная лабильность, спутанность сознания.

Низкие дозы (10–20 мг/сут) переносятся хорошо;

доза 30 мг/сут пере носится плохо. Препарат оказывает минимальное влияние на когни тивную функцию (Psychopharmacology 2005;

181:170).

Прочие: деперсонализация, спутанность сознания, нарушения зрения, центральные симпатомиметические эффекты, гипотензия, ощущение сердцебиения, вазодилатация, тахикардия и астения.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: симпатомиметические препа раты (амфетамины, кокаин) усиливают артериальную гипертензию и тахикардию;

антихолинергические средства (атропин, скополамин), амит риптилин, амоксапин и другие трициклические антидепрессанты усили вают тахикардию, сонливость. Препарат не влияет на концентрации ИП (Ann Intern Med 2003;

139:258) ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: дронабинол является психоактивным веществом, содержащимся в Cannabis sativa (марихуане).

Категория II (СII): возможно злоупотребление (см. стр. 159). Назначают с осторожностью пациентам с психическими заболеваниями (манией, депрессией, шизофренией), с нарушениями функции сердца (артери альной гипотензией) и пожилым пациентам. Особую осторожность сле дует соблюдать при лечении дронабинолом пациентов, одновременно получающих седативные и (или) снотворные препараты, а также паци ентов, злоупотреблявших или злоупотребляющих в настоящее время психоактивными веществами.

Пациентов следует предупреждать о том, что:

При одновременном приеме с алкоголем, бензодиазепинами, барби туратами происходит угнетение ЦНС.

Нельзя управлять автомобилем и другой техникой, пока не будет уверенности в безопасности и переносимости препарата.

На фоне приема препарата возможны изменения настроения и по ведения.

Прием во время еды увеличивает AUC препарата на 28%. Не реко мендуется принимать пищу, содержащую более 40–60 граммов жи ра, особенно в первые 2–4 недели приема, когда наблюдается наи более выраженное влияние препарата на ЦНС.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЭФАВИРЕНЗ (Efavirenz, EFV) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Сустива (Bristol-Myers Squibb), Стокрин (Merck) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: капсулы по 50, 100 и 200 мг;

таблетки 600 мг. Комби нированный препарат: Атрипла (EFV/TDF/FTC, 600/300/200 мг).

Режимы дозирования: 600 мг 1 раз в сутки, рекомендуется принимать натощак (особенно в первые 2–3 недели приема). Атрипла: 1 таблетка в сутки, рекомендуется принимать натощак.

СОЦ: 519,40 долл. в месяц;

Сустива — 519,40 долл. в месяц;

Атрипла — 1438,60 долл. в месяц.

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ. Принимать натощак или с мало жирной пищей. Прием одновременно с пищей увеличивает AUC на 20%, а максимальную концентрацию на 40–50%, что может увеличить вероят ность развития и интенсивность побочных эффектов. Рекомендуется принимать препарат натощак;

эту рекомендацию наиболее важно соблю дать в первые недели терапии, когда побочные эффекты со стороны ЦНС наиболее выражены.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют;

при менять с осторожностью.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878 (пн–пт, 8:00–17: по центральному поясному времени).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Схемы ВААРТ с эфавирензом являются схемами выбора для ранее не получав ших антиретровирусные препараты пациентов, у которых исключена возможность наступления беременности (см. стр. 133). Стандартная доза составляет 600 мг/сут;

обычно комбинируется с двумя НИОТ;

препарат принимают вечером для уменьшения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые часто развиваются в первые 2–3 недели приема препара та. Пациентов следует предупреждать о побочных эффектах со стороны ЦНС, а также о том, что на фоне приема препарата может появиться сыпь. Рекомендации по отмене содержащих эфавиренз схем ВААРТ приведены на стр. 104.

Время приема: эфавиренз обычно принимают вечером, чтобы основ ные побочные эффекты со стороны ЦНС развивались во время сна и проходили незамеченными для пациента. Однако некоторым пациен там лучше принимать эфавиренз утром, если вечерний прием препара та приводит к расстройствам сна. Прием эфавиренза утром не влияет на безопасность и эффективность препарата (III конференция IAS, Рио де-Жанейро, 2005 г., тезисы WePe 12.3 C03).

ПРЕИМУЩЕСТВА: схемы ВААРТ с эфавирензом были более эффектив ны или сопоставимы по эффективности при сравнении со всеми схемами 224 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АРТ для начальной терапии в ходе различных клинических исследований;

противовирусная активность схем с эфавирензом сохранялась в течение пятилетнего периода наблюдения за пациентами;

прием препарата один раз в сутки;

длительный период выведения позволяет несколько снизить жесткость требований к соблюдению режима терапии;

небольшое коли чество таблеток для приема в сутки;

минимальная зависимость от приема и состава пищи;

наличие включающего эфавиренз комбинированного препарата для «тройной терапии», который следует принимать по одной таблетке в сутки.

НЕДОСТАТКИ: высокая частота побочных эффектов со стороны ЦНС в течение первых 2–3 недель приема препарата;

для возникновения рези стентности высокого уровня ко всем ННИОТ достаточно одной точечной мутации;

наличие резистентности к ННИОТ не влияет на жизнеспособ ность вируса;

возможно тератогенное действие на плод при применении в первом триместре беременности.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5.17. Сравнительные исследования схем ВААРТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРТ Исследование Схема N Продолж. Вирусная Вирусная (недель) нагрузка нагрузка <50 <200– копий/мл копий/мл DuPont006 EFV/AZT/3TC 154 48 64%* 70% (N Engl J Med 1999;

IDV/AZT/3TC 148 43% 48% 341:1865) IDV/EFV 148 47% 53% ACTG 384 EFV/3TC/AZT 155 48 88%* (N Engl J Med 2003;

EFV/ddI/d4T 155 63% 349:2293) NFV/3TC/AZT 155 67% NFV/ddI/d4T 155 68% NFV/EFV/3TC/AZT 182 84% NFV/EFV/ddI/d4T 178 81% Gilead 903 (JAMA EFV/TDF/3TC 299 48 78% 82% 2004;

292:191) EFV/d4T/3TC 74% 78% CLASS (XIV Междуна- APV/r /3TC/ABC 96 48 59% 75% родная конференция d4T/3TC/ABC 60% 81% по СПИДу, июль г., тезисы TuOrB1189) EFV/3TC/ABC 72% 80% 2NN (Lancet 2004;

EFV/3TC/d4T 48 70% — 363:180) NVP/3TC/d4T 65% — * Выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.17. Сравнительные исследования схем ВААРТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРТ (продолжение) Исследование Схема N Продолж. Вирусная Вирусная (недель) нагрузка нагрузка <50 <200– копий/мл копий/мл Gilead FTC 301A EFV/FTC/ddI 286 60 78%* 81% (JAMA 2004;

292:180) EFV/d4T/ddI 285 59% 68% — INITIO EFV/ddI/d4T 288 192 74%* (XII CROI февраль — NFV/ddI/d4T 805 62% 2005 г., тезисы LB) — EFV/NFV/ddI/d4T 280 62% ACTG 5095 EFV/3TC/AZT ± ABC 765 32 83%* 89% (N Engl J Med 2004;

AZT/3TC/ABC 382 61% 74% 350:1850) BMS 034 ATV/AZT/3TC 286 98 32%** 70% (J Acquir Immun EFV/AZT/3TC 280 37% 64% Defic Syndr 2004;

36:1011) GS 934 TDF/FTC/EFV 255 48 77%* 81%* (N Engl J Med 2006;

AZT/3TC/EFV 254 68% 70% 354:251) † ESS 30009 ABC/3TC/TDF 102 12† (J Infect Dis 2005;

ABC/3TC/EFV 169 48 71% 75% 192:1921) CNA 30024 EFV/AZT/3TC 325 48 69% 71% (Clin Infect Dis EFV/ABC/3TC 324 70% 74% 2004;

39:1038) EFV 30021 EFV + AZT/3TC 2 р/сут 378 48 63% 65% (Clin Infect Dis EFV + AZT/3TC 1 р/сут 276 61% 67% 2004;

39:411) CNA 30021 EFV/ABC + 3TC 2 р/сут 386 48 68% — (J Acquir Immune EFV/ABC +3TC 1 р/сут 384 66% — Defic Syndr 2005;

38:417) ACTG 5142 LPV/r/3TC/(d4T или AZT) 250 96 77% 86% (XVI IAC, 2006, EFV/3TC/(d4T или AZT) 253 89%* 93% тезисы THLB 0204) LPV/r (533/133 мг 2 р/сут) 253 83% 92% /EFV * Выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

** Низкое значение по сравнению с другими исследованиями связывают с использованием неподходящих консер вантов для транспортировки образцов крови для исследования.

† В этой группе проведение исследования было прекращено досрочно из-за высокой доли случаев неэффективно сти терапии: анализ данных подгрупп пациентов через >8 недель от начала лечения показал вирусологическую неудачу лечения у 49% пациентов в группе TDF и у 5% пациентов в группе EFV.

Продолжительность антиретровирусного эффекта: по данным ретроспективного анализа данных 3565 пациентов, получавших раз личные схемы ВААРТ, было установлено, что схемы с эфавирензом чаще всего обеспечивали продолжительную супрессию репликации ВИЧ (J Infect Dis 2005;

192:1387).

Сравнение с невирапином. В ходе клинического исследования 2NN 1147 ранее не получавших лечения пациентов были рандомизированы в четыре группы: EFV, NVP 1 раз в сутки, NVP 2 раза в сутки и 226 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции EFV/NVP. Помимо перечисленных препаратов, все участники исследо вания получали 3TC/d4T. По результатам ITT-анализа доли пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл через 48 недель от начала терапии были следующими: EFV — 70%, NVP 2 раза в сутки — 65,4%, NVP раз в сутки — 70% и NVP/EFV — 62,7%. EFV и NVP были сравнимы по эффективности, однако с применением критериев FDA не удалось до казать, что невирапин не менее эффективен, чем эфавиренз (Lancet 2004;

363:1253). Статистически значимые различия были зарегистри рованы только при сравнении показателей групп, получавших EFV и EFV/NVP. Медиана увеличения количества лимфоцитов CD4 во всех четырех группах составила 150–170 мкл-1. Терапия невирапином стала причиной смерти двух пациентов.

В клиническом исследовании ACTG 364 участвовали 195 пациентов, у которых были неэффективны схемы лечения, содержащие только пре параты класса НИОТ, и которые не получали ранее ИП и ННИОТ. Уча стники исследования получали один-два НИОТ в сочетании с NFV, EFV или NFV/EFV. Данные, полученные через 40–48 недель терапии, про демонстрировали снижение вирусной нагрузки до <50 копий/мл у 22%, 44% и 67% пациентов соответственно. Преимущество эфавиренза по сравнению с нелфинавиром было статистически значимым (N Engl J Med 2001;

345:398).

HIV-NAT 009. Открытое клиническое исследование EFV (600 мг 1 раз в сутки)/IDV (800 мг 2 раза в сутки)/RTV (100 мг 2 раза в сутки) проводи лось с участием 61 пациента, у которого была зарегистрирована виру сологическая неэффективность схемы терапии, содержащей только препараты класса НИОТ (X CROI, Бостон, Массачусетс, 2003 г., тезисы 566). Через 48 недель у 53 пациентов (87%) вирусная нагрузка была <50 копий/мл, медиана снижения вирусной нагрузки была -2,3 log10 ко пий/мл, а медиана прироста количества лимфоцитов CD4 — 116 мкл-1.

Исследования замены схемы терапии В исследовании DMP 049 участвовали пациенты, получавшие ИП содержащие схемы с хорошим вирусологическим эффектом (вирус ная нагрузка <50 копий/мл). Участники были рандомизированы на две группы, одна из которых продолжала принимать прежнюю схему с ИП, а участников второй группы перевели на схему, содержащую эфавиренз (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29[suppl 1]: S19). Через 48 недель терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была выявлена у 97% пациентов, получавших эфавиренз, и у 85% пациентов, продол жавших прием ИП.

ALIZE – ANRS 099 — рандомизированное клиническое исследова ние, в котором изучались последствия перехода с ИП-содержащей схемы ВААРТ на схему EFV/FTC/ddI с приемом препаратов 1 раз в сутки для пациентов с хорошим вирусологическим ответом на тера пию. Показатели вирусной нагрузки, измеренные через 12 месяцев, были сравнимы у всех 335 участников данного исследования (и тех, кто перешел на новую схему терапии, и тех, кто продолжал получать старую схему) (J Infect Dis 2005;

191:830).

В исследовании A5116 изучались относительные преимущества уп рощенной комбинации LPV/r (533/133 мг 2 раза в сутки) + EFV 600 мг 1 раз в сутки по сравнению со схемой EFV + 2 НИОТ. В исследова нии участвовали 236 пациентов, у которых ранее был достигнут ви русологический ответ на фоне приема ННИОТ- или ИП-содержащих схем ВААРТ. Схема EFV + 2 НИОТ более эффективно снижала ви 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции русную нагрузку и отличалась лучшей переносимостью (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 162).

Другие исследования замены схемы терапии. Были проведены многочисленные исследования, в которых изучалась проблема ли подистрофии, возникающей при лечении ИП-содержащими схемами ВААРТ;

с помощью этих исследований пытались сравнить последст вия перехода на схему ВААРТ с эфавирензом и продолжения прие ма исходной ИП-содержащей схемы. При анализе данных, получен ных в 14 таких исследованиях с участием в общей сложности пациентов (Topics HIV Med 2002;

10:47), было обнаружено, что после перехода на схему с эфавирензом только у 6 пациентов терапия бы ла неэффективной. Уровни триглицеридов и холестерина менялись в различной степени;

обратное перераспределение жира наблюдалось крайне редко (см. таблицу 4.25, стр. 125). Согласно результатам од ного исследования, применение правастатина было более эффек тивным для лечения гиперлипидемии, чем замена ИП-содержащей схемы на схему с эфавирензом или невирапином (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 859).

Схемы без НИОТ. Наиболее интенсивно изучалась комбинация LPV/r (533/133 мг 2 раза в сутки + EFV (600 мг/сут) в исследовании ACTG по протоколу 5142 (см. таблицу 5.17). По результатам анализа данных всех пациентов, включенных в исследование, в зависимости от исходно назначенного лечения («intent-to-treat» (ITT) анализа), у 83% пациентов, получавших LPV/r/EFV, через 96 недель вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл. Рекомендации по коррекции режима дозирования табле тированной формы не были разработаны, поскольку в этих исследова ниях применялись капсулы LPV/r (533/133 мг 2 раза в сутки) (Antimicrob Agents Chemother 2003;

47:350). Что касается таблетированной формы, то чаще всего рекомендуется назначать 6 таблеток в сутки (600/150 мг 2 раза в сутки), если ВИЧ резистентен к ИП, и стандартную дозу (4 таб летки в сутки), если резистентность к ИП отсутствует. Примерами дру гих содержащих EFV схем АРТ без НИОТ служат EFV/FPV/RTV (600/1400/300 мг/сут) и EFV/FPV/RTV (600/700/100 мг 2 раза в сутки).

Эфавиренз сложно комбинировать с атазанавиром, поскольку эфави ренз уменьшает AUC атазанавира на 74% (если ATV не усилен ритона виром) и не установлен правильный режим дозирования препаратов в этой комбинации. В большинстве случаев применяется EFV (600 мг) + ATV/r (300/100 мг) 1 раз в сутки.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наиболее часто возникает мутация К103N, обеспе чивающая резистентность высокого уровня к эфавирензу, а также к неви рапину и делавирдину. Эта мутация не снижает жизнеспособность (в том числе репликативную способность) ВИЧ. Если у ВИЧ обнаруживается резистентность к ННИОТ, терапию эфавирензом следует прекратить.

Продолжение приема эфавиренза на фоне недостаточного вирусологиче ского ответа с большой вероятностью приведет к увеличению количества мутаций резистентности к ННИОТ, что, возможно, снизит эффективность этравирина и других ННИОТ, находящихся на стадии разработки. Кроме того, к основным мутациям, снижающим чувствительность ВИЧ к ННИОТ, относятся следующие мутации гена обратной транскриптазы: 181C/I, 188L, 190S/A, 225H. Мутация 181C/I не закрепляется под воздействием EFV, однако эта мутация играет роль в формировании резистентности к EFV низкого уровня. Данные о клинической эффективности эфавиренза при наличии у ВИЧ этой мутации ограничены.

228 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность при приеме внутрь: не установлена. Жирная пища увеличивает всасывание препарата на 39% при приеме капсул и на 79% при приеме таблеток, поэтому пациентам, у которых повышен риск побочных эффектов со стороны ЦНС, от потребления жирной пищи не обходимо отказаться. Концентрации препарата в сыворотке крови варьируют в широких пределах по неясным причинам (AIDS 2001;

15:71), и этим частично объясняются значительные различия в уровне вирусологического ответа на терапию (Antimicrob Agents Chemother 2004;

48:979).

Т1/2: 36–100 часов (XI CROI, Сан-Франциско, 2004 г., тезисы 131) Распределение: препарат интенсивно связывается с белками крови (>99%). Концентрация в СМЖ составляет 0,25–1,2% от концентрации в плазме крови, что превышает IC95 для ВИЧ дикого типа (J Infect Dic 1999;

180:862). Вирусологическая неэффективность коррелирует с уровнем <1,1 мг/л (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 80).

Выведение: метаболизируется системой цитохрома Р450, преимуще ственно при участии изофермента CYP2B6 и в меньшей степени с уча стием CYP3A4. Исследования полиморфизмов в кодоне 516 гена, ко дирующего CYP2B6, выявили значимые различия, которые коррелиро вали с длительностью периода полувыведения, величинами концен траций и выраженностью токсического действия на ЦНС (Clin Infect Dis 2006;

42:401). В зависимости от этих генетических различий, медиана периода полувыведения EFV колеблется в диапазоне 23–48 часов.

Длительность периода сохранения терапевтических концентраций (> нг/мл) варьировала от 5,8 до 14 дней, при этом в 5–29% случаев тера певтические концентрации препарата сохранялись в течение более дня. Более длительные периоды полувыведения и более высокие кон центрации препарата чаще наблюдаются у афроамериканцев (Antim icrob Agents Chemother 2003;

47:130). Такие существенные различия концентраций EFV, выявленные в ходе этих исследований, могут за труднять отмену препарата и коррелируют с частотой и интенсивно стью психических отклонений, вызванных побочным действием препа рата.

Коррекция дозы в связи с почечной или печеночной недостаточ ностью: не требуется (AIDS 2000;

14:618;

AIDS 2000;

14:1062). При пе ченочной недостаточности рекомендуется чаще осматривать пациента и определять показатели функции печени.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ Сыпь, как правило, кореподобная, возникает у 15–27% пациентов и не является основанием для прекращения приема препарата. Более серьезным осложнением, требующим отмены препарата, является по ражение кожи с образованием пузырей и отслоением эпидермиса, ко торое возникает у 1–2% пациентов, а также синдром Стивенса– Джонсона, который развивается у 1 из 2200 получающих эфавиренз.

Медиана появления сыпи составляет 11 дней, длительность высыпа ний при продолжении приема препарата — 14 дней. Частота, с которой кожная сыпь становится причиной прекращения приема эфавиренза, составляет 1,7%;

аналогичный показатель составляет 7% для невира пина и 4,3% для делавирдина.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Побочные реакции со стороны ЦНС развиваются почти у 52% пациен тов, однако количество случаев с достаточно серьезными побочными реакциями, требующими отмены препарата, составляет лишь 2–5%.

Симптомы появляются уже в первый день терапии и обычно проходят через 2–4 недели приема препарата. К ним относятся спутанность соз нания, патологическое мышление, ослабление концентрации внима ния, деперсонализацию, необычные сны и головокружение. Прочие по бочные реакции включают сонливость, бессонницу, амнезию, галлюци нации и эйфорию. Пациенты должны быть предупреждены об этих по бочных эффектах до начала терапии;

им следует также сообщить о том, что эти симптомы пройдут при продолжении приема препарата и что они редко продолжаются дольше 2–4 недель. В течение нескольких первых недель препарат рекомендуют принимать вечером натощак, поскольку богатая жирами пища значительно (иногда на 80%) увеличи вает всасывание препарата. Это уменьшает выраженность побочных реакций, однако не устраняет их полностью из-за длительного периода полувыведения эфавиренза. При приеме алкоголя или других психоак тивных веществ на фоне приема эфавиренза возможен аддитивный психотропный эффект. Пациентов следует предупредить о необходи мости воздерживаться от управления автомобилем и других потенци ально опасных видов деятельности в случае появления перечисленных выше симптомов. Два исследования, в которых интенсивно изучалось влияние эфавиренза на нейрокогнитивную функцию пациентов, не вы явили увеличения частоты тяжелых психических отклонений у пациен тов, получавших этот препарат (Ann Intern Med 2005;

143:714;

Clin Infect Dis 2006;

42:1790).

Психические отклонения: у пациентов, получавших эфавиренз, раз вивались тяжелые психические заболевания, в том числе депрессия у 2,4% пациентов (письмо-обращение компании Bristol-Myers Squibb к медицинским работникам, март 2005 г.).

Гиперлипидемия. Исследование D:A:D показало, что при приеме эфавиренза повышаются уровни триглицеридов и общего холестерина;

нарушения липидного баланса при приема эфавиренза были выраже ны в большей степени, чем при приеме невирапина (J Infect Dis 2004;

189:1056). В ходе одного исследования, в котором участвовали 636 па циентов, не было выявлено значимых различий при сравнении показа телей липидного баланса в группах, получавших ВААРТ с индинавиром и ВААРТ с эфавирензом (HIV Clin Trials 2003;

4:29).

Ложноположительный результат анализа мочи на каннабиноиды (марихуану) получают исключительно при скрининговом обследовании с помощью диагностического набора CEDIA DAU Multilevel THC от ком пании Microgenics.

Повышение активности трансаминаз: у 2–8% пациентов наблюдает ся повышение активности транаминаз до значений, в 5 раз превышаю щих верхнюю границу нормы (Hepatology 2002;

35:182;

HIV Clin Trials 2003;

4:115). Частота этого побочного эффекта возрастает при гепатите С или при одновременном применении гепатотоксических лекарствен ных средств. Гепатотоксические свойства препарата проявляются реже и менее выражены, чем у невирапина — в одном исследовании с уча стием 298 пациентов гепатотоксичность 3–4 степени тяжести наблюда лась у 12% пациентов, получавших невирапин, и у 4% пациентов, полу чавших эфавиренз (HIV Clin Trials 2003;

4:115). Механизм гепатоток сичности неизвестен. Эфавиренз рекомендуется отменить, если разви 230 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции вается лекарственный гепатит с клиническими проявлениями (нечасто), если поражение печени расценивается как проявление реакции гипер чувствительности, а также при повышении активности трансаминаз до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, при отсутствии других причин такого повышения (степень тяжести по бочного эффекта — IV) (Clin Liver Dis 2003;

7:475). В некоторых руково дствах содержится рекомендация отменять эфавиренз при повышении активности трансаминаз до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Эфавиренз как индуцирует, так и, в меньшей степени, ингибирует активность изофермента CYP3A системы цитохрома Р450 в экспериментах in vitro. В большинстве фарма кокинетических исследований наблюдалась индукция этого изофермента.

НЕЛЬЗЯ ПРИМЕНЯТЬ ОДНОВРЕМЕННО с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, производными алкалоидов спорыньи, препаратами зверобоя и вориконазолом.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ВСТУПАЮЩИЕ В КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЭФАВИРЕНЗОМ. Эфавиренз нельзя применять одновременно с астемизолом, терфенадином, цизапридом, мидазо ламом, триазоламом, производными алкалоидов спорыньи и препа ратами зверобоя. Эфавиренз может снижать концентрации фенобарби тала, фенитоина и карбамазепина;

необходимо регулярно определять концентрацию противосудорожных препаратов (терапевтический монито ринг). Рифампицин снижает уровень эфавиренза на 25%;

при этом уровень самого рифампицина не меняется;

использовать стандартные дозы рифампицина и увеличить дозу эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки.

Рифабутин не влияет на уровень эфавиренза, но эфавиренз снижает уровень рифабутина на 35%;

при одновременном применении рекомен дуемая доза рифабутина составляет 450–600 мг/сут или 600 мг 3 раза в неделю, эфавиренз назначают в стандартной дозе (MMWR 2002;

51[RR 7]:48). Эфавиренз повышает уровень этинилэстрадиола на 37%;

по следствия этого неясны, однако рекомендуется применять дополнитель ный метод контрацепции. Эфавиренз снижает уровень метадона на 52%;

следует постепенно повышать дозу метадона, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены опиатов. Эфавиренз снижает уровень бупре норфина, но тем не менее его применение может быть более оправдано у пациентов с зависимостью от опиатов, чем применение метадона, поскольку признаков синдрома отмены на фоне приема бупренорфина не наблюдалось (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 653). Эфавиренз уменьшает AUC симвастатина на 58%, AUC аторвастатина на 43%, а AUC правастатина на 40%. По этой причине может потребоваться уве личение дозы статина, но без превышения максимальной терапевтиче ской дозы (J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

39:307). Предпочтительно назначать аторвастатин, правастатин, розувастатин или флувастатин.

При одновременном приеме с варфарином необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение. При одновременном приеме с кларитромицином в 46% случаев появляется сыпь, а уровень кларитро мицина в крови снижается на 39%;

возможно, предпочтительнее назна чить азитромицин. Взаимодействие эфавиренза с ИП и рекомендуемые 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции дозы препаратов при одновременном приеме приведены в таблице 5. ниже.

232 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.18. Взаимодействия эфавиренза с ИП и рекомендуемые дозы препаратов при одновременном приеме ИП AUC ИП AUC эфави- Рекомендуемые режимы дозирования ренза IDV 1000 мг каждые 8 часов + EFV 600 мг перед сном или IDV на 31% Не измен.

IDV 800 мг 2 р/сут + RTV 200 мг 2 р/сут + EFV 600 мг 1 р/сут NFV на 20% Не измен. NFV 1250 мг 2 р/сут + EFV 600 мг перед сном SQV на 62% на 12% Возможно, SQV/RTV 1000/100 мг 2 р/сут Стандартные дозы;

не рекомендуется режим SQV/RTV Не измен. Не измен.

приема 1 раз в сутки LPV/r 600/150 мг (3 таб.) 2 р/сут + EFV 600 мг перед LPV/r на 40% Не измен.

сном ATV 300 мг 1 р/сут + RTV 100 мг 1 раз в сутки + EFV ATV на 74% Не измен. 600 мг 1 раз в сутки;

не рекомендуется применять ATV, не усиленный ритонавиром FPV 700 мг 2 р/сут + RTV 100 мг 2 р/сут + EFV 600 мг перед сном FPV Не измен. Не измен. или FPV 1400 мг 1 р/сут + RTV 300 мг 1 р/сут + EFV 600 мг 1 раз в сутки TPV 500 мг/RTV 200 мг 2 р/сут + EFV 600 мг перед TPV Не измен. Не измен.

сном Данные ограничены;

стандартные дозы обоих DRV на 13% на 21% препаратов БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. У 3 из 20 беременных обезьян cynomol gus прием препарата привел к возникновению пороков развития у плода (анэнцефалии, анофтальмии и микрофтальмии). Зарегистрировано четы ре случая рождения детей с дефектом нервной трубки у матерей, полу чавших эфавиренз в первом триместре беременности;

в том числе трое детей родились с менингомиелоцеле, и у одного ребенка был синдром Денди-Уолкера (письмо-обращение компании Bristol-Myers Squibb к меди цинским работникам, март 2005 г.). По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (по январь года), пороки развития наблюдались у 6 из 244 детей, матери которых получали эфавиренз в первом триместре беременности. Ни у кого из них не было дефектов нервной трубки. Также пороки развития были обнару жены у одного из 15 детей, родившихся у матерей, получавших эфави ренз во втором и (или) третьем триместрах беременности. Эфавиренз нельзя принимать в первом триместре беременности, об этом необходи мо предупреждать всех женщин, у которых может наступить беремен ность. Безопасность применения препарата во втором или третьем три местре не установлена, однако нет повода для беспокойства, поскольку нервная трубка к этому времени уже закрыта. О случаях приема эфави ренза во время беременности следует сообщать в Регистр случаев прие ма антиретровирусных препаратов во время беременности по тел.: 800 258-4263 (пн–пт, 8:30–17:30 по центральному поясному времени).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЭМТРИЦИТАБИН (Emtricitabine, FTC) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эмтрива (Gilead Sciences) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: эмтрицитабин — капсулы по 200 мг;

комбинирован ный препарат, содержащий тенофовир и эмтрицитабин (Трувада) — таблетки 300/200 мг;

комбинированный препарат, содержащий эфави ренз, тенофовир и эмтрицитабин (Атрипла) — таблетки 600/300/200 мг Режимы дозирования: FTC — 200 мг 1 раз в сутки;

TDF/FTC — таблетка 1 раз в сутки;

EFV/TDF/FTC — 1 таблетка 1 раз в сутки перед сном натощак.

СОЦ: FTC — 366 долл. в месяц;

TDF/FTC — 919,20 долл. в месяц;

EFV/TDF/FTC — 1458,60 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: отсутствуют.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Корректировать дозу эмтрицитабина в зависимости от клиренса креатинина: 30–49 мл/мин — 200 мг 1 раз в часов;

15–29 мл/мин — 200 мг 1 раз в 72 часа;

<15 мл/мин или диализ — 200 мг 1 раз в 96 часов. Корректировать дозы препарата Трувада по той же схеме при клиренсе креатинина 30 мл/мин;

не назначать при клирен се креатинина <30 мл/мин. Не назначать препарат Атрипла при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: коррекция доз не требуется.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 1-800-226-2056 (пн–пт, 9:00–20: по центральному поясному времени).

ПРЕИМУЩЕСТВА: обладает мощной противовирусной активностью, хорошо переносится, прием препарата не зависит от приема и состава пищи, период полувыведения из клетки больше, чем у ламивудина, в составе комбинированных препаратов с TDF (Трувада) и с TDF/EFV (Атрипла) принимать один раз в сутки. Удлиняет период закрепления МРАТ. Возможно, при приеме комбинации TDF/FTC ниже риск закрепле ния мутации K65R, чем при приеме комбинации TDF/3TC, а также, воз можно, при приеме комбинации TDF/FTC ниже риск закрепления мутации M184V, чем при приеме комбинации AZT/3TC. Активен в отношении вируса гепатита В.

НЕДОСТАТКИ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки быстро закрепляется мутация 184V (мутация гена обратной транскрипта зы), которая приводит к значимому снижению чувствительности вируса к препарату. Преимущество ламивудина состоит в наличии комбинирован ных препаратов с зидовудином (Комбивир), с зидовудином и абакавиром (Тризивир), с абакавиром (Эпзиком). У некоторых пациентов на фоне приема эмтрицитабина наблюдается гиперпигментация кожи (обычно на ладонях и подошвах), особенно у пациентов с темной кожей.

234 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Примечание: многие специалисты считают, что препараты ламивудин и эмтрицитабин сопоставимы по многим параметрам.

СРАВНЕНИЕ С ЛАМИВУДИНОМ. Сходство эмтрицитабина и ламивуди на: активность FTC против ВИЧ сравнима с активностью 3TC;

быстрое закрепление мутации M184V, которая приводит к полной потере эффек тивности;

длительный период полувыведения из клетки;

активность в отношении вируса гепатита B (Antimicrob Agents Chemother 2004;

48:3702;

Clin Infect Dis 2006;

42:126). В отношении применения ламивудина накоп лен более обширный опыт применения, он лучше изучен. У эмтрицитаби на более длительный период полувыведения из клетки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование Gilead 301A проводилось с целью регистрации препара та в FDA;

в исследовании принял участие 571 пациент, ранее не полу чавший АРВ препараты. Проводилось сравнение комбинаций FTC (200 мг 1 раз в сутки)/ddI/EFV и d4T/ddI/EFV. Через 60 недель от начала терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была у 76% пациентов, полу чавших FTC, и у 54% пациентов, получавших ставудин (p <0,001), и ко личество лимфоцитов CD4 через 48 недель терапии было выше в группе, получавшей FTC: средние значения составили 156 мкл-1 и мкл-1 (p = 0,01) соответственно (JAMA 2004;

292:180).

Исследование Gilead 303 было открытым;

его целью было установить эквивалентность эмтрицитабина и ламивудина. В исследовании приня ло участие 440 пациентов, которые получали схемы ВААРТ, в состав которых входил ламивудин. Они были рандомизированы на две группы:

первая группа продолжала получать ламивудин 2 раза в сутки, вторая группа перешла на прием эмтрицитабина 1 раз в сутки. Через 48 не дель вирусная нагрузка <50 копий/мл наблюдалась у 72% и 67% паци ентов соответственно (p = статистически незначимо) (AIDS 2004;

18:2269). При продолжении наблюдения за участниками исследования Gilead 303 в рамках исследования Protocol 350 было обнаружено, что частота вирусологического ответа в этих двух группах была одинаковой и по прошествии еще 48 недель (AIDS 2004;

18:2269).

ALIZE-ANRS 99. Исследование замены схемы терапии с участием пациентов, которые были рандомизированы в две группы: первая груп па продолжила получать ИП-содержащую схему ВААРТ, а вторая груп па перешла на новую схему терапии — FTC/ddI/EFV 1 раз в сутки. Че рез 48 недель вирусная нагрузка <50 копий/мл наблюдалась у 87% и 95% пациентов соответственно (p <0,05) (J Infect Dis 2005;

191:830).

GS 934 (см. стр. 226). 517 ранее не получавших АРВ препараты паци ентов были рандомизированы в две группы: первая группа получала комбинированный препарат AZT/3TC + EFV, вторая группа получала TDF + FTC + EFV. По результатам ITT анализа, через 48 недель доля пациентов с достаточным вирусологическим ответом была больше в группе тенофовира;

вирусная нагрузка <400 копий/мл наблюдалась у 81% пациентов (70% в группе AZT/3TC), а <50 копий/мл — у 77% паци ентов (68% в группе AZT/3TC). Исследователи предположили, что ос новной причиной различий послужила высокая частота случаев отмены терапии в группе AZT/3TC из-за развития тяжелых побочных эффектов (9% и 4% соответственно), в большинстве случаев показанием к отме не терапии была анемия (New Engl J Med 2006;

354:251). Мутация K65R вообще не выявлялась, а мутация M184V обнаруживалась реже на фо 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции не терапии TDF/FTC, чем на фоне терапии AZT/3TC (J Acquir Defic Syndr 2006;

43:535).

Гепатит B. Считается, что эмтрицитабин и ламивудин обладают оди наковой активностью в отношении вируса гепатита В. В ходе одного исследования было обнаружено, что промежуток времени от начала терапии до развития устойчивости к препарату, обусловленной появ лением YMDD-мутантных штаммов вируса гепатита В, при лечении эм трицитабином был больше, чем при лечении ламивудином (AIDS 2005;

19:221). В ходе еще одного исследования у 65% пациентов через недели от начала приема эмтрицитабина уровень ДНК вируса гепатита В опустился ниже порога определения (Antimicrob Agents Chemother 2006;

50:1642). Согласно действующим стандартам, пациентам с соче танной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В, нуждающимся в лечении как ВИЧ-инфекции, так и гепатита В, следует назначать TDF/FTC или TDF/3TC. Пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В, не нуждающимся в лечении ВИЧ-инфекции, следует назначать пре параты, не обладающие активностью в отношении ВИЧ: интерферон, энтекавир, адефовир, телбивудин (Clin Infect Dis 2006;

43:904).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки при приеме эмтрицитабина быстро закрепляется мутация M184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к ламиву дину и эмтрицитабину, несколько снижает чувствительность к абакавиру и диданозину и повышает чувствительность к тенофовиру, зидовудину и ставудину. Мутация K65R и комбинации нескольких МРАТ снижают чувст вительность к эмтрицитабину в 3–7 раз. Комбинация TDF/FTC при созда нии максимального селективного давления приводит к закреплению мутаций K65R и M184V (Antimicrob Agents Chemother 2006;

PMID 16982781), хотя у штаммов ВИЧ, выделенных из крови участников клини ческих исследований (GS 934 и Abbott 418), в которых применялась эта комбинация, мутация K65R не обнаруживалась. Все эти наблюдения также справедливы и для ламивудина (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

PMID 17075395).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 93%, независимо от того, принимают препарат во время еды или натощак.

Концентрации: Cmax = 1,8 ± 0,7 мкг/мл;

Cmin = 0,09 мкг/мл.

Распределение: связывание с белками <4%, высокая концентрация в семенной жидкости.

Т1/2: из плазмы крови 10 часов;

из клетки 39 часов (Antimicrob Agents Chemother 2004;

48:1300).

Выведение: 13% метаболизируется до сульфадиоксида и соединений с глюкуроновой кислотой. Метаболиты и препарат в неизмененном ви де выводятся с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Препарат обладает минимальной токсичностью и в целом хорошо переносится. Изредка пациенты предъявляли жалобы на тошноту, диарею, головные боли, астению и сыпь;

около 1% пациентов прекращают прием препарата из-за побочных эффектов. Сообщалось о случаях развития лактацидоза и жировой дистрофии печени, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших нуклеозидные аналоги. В редких случаях пациенты с непереносимостью эмтрицитабина могут 236 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции принимать ламивудин (J Antimicrob Chemother 2006;

58:227). Гиперпиг ментация кожи, преимущественно на ладонях и подошвах, наблюдается у 2% пациентов, причем практически только у жителей Африки и афроаме риканцев. Эмтрицитабин обладает активностью против вируса гепатита В, поэтому прекращение приема эмтрицитабина может вызвать обостре ние гепатита В (предостережение FDA в черной рамке).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: клинически значимые лекарст венные взаимодействия неизвестны.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследования эмтрицитабина с участием беременных женщин не проводились Комбинацию TDF/FTC не рекомен дуется назначать беременным из-за отсутствия достаточного количества данных о безопасности тенофовира (см. стр. 369 и клинические стандар ты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 95).

ЭНФУВИРТИД (Enfuvirtide, ENF, T20) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Фузеон (Roche-Trimeris) ФОРМА ВЫПУСКА: флаконы для однократного использования, каждый из которых содержит 108 мг энфувиртида в виде лиофилизированного порошка, который растворяют в 1,1 мл стерильной воды для инъекций для приготовления раствора с концентрацией 90 мг/мл. Одна доза препа рата — 90 мг. Энфувиртид продается в наборах, рассчитанных на 30 дней терапии;

каждый набор содержит 60 флаконов для однократного исполь зования, 60 ампул стерильной воды для инъекций, 60 шприцев для приго товления раствора препарата (3 мл), 60 шприцов для введения препарата (1 мл) и спиртовые салфетки.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ: 90 мг (1 мл) подкожно каж дые 12 часов. Инъекции выполняются в наружную поверхность плеча, переднюю поверхность бедра или в переднюю брюшную стенку;

места инъекций следует чередовать.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: упаковку с энфувиртидом (лиофилизированный порошок) можно хранить при комнатной температуре. Раствор энфувир тида следует хранить в холодильнике при температуре 2–8°С (36–46°F) не более 24 часов.

СТОИМОСТЬ упаковки, содержащей 60 флаконов — 2431 долл.;

стои мость лечения в год составляет 29 172 долл. в год (СОЦ). Анализ эконо мической эффективности показал, что стоимость одного года спасенной жизни оценивается в 69 500 долл. (J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

39:69).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282- ПРЕИМУЩЕСТВА: новый механизм действия;

мощный противовирусный эффект;

практически полное отсутствие резистентности вируса у ранее не получавших этот препарат пациентов;

хорошо изучено применение препарата у пациентов, ранее получавших АРТ.

НЕДОСТАТКИ: необходимость выполнять подкожные инъекции дважды в сутки;

реакции в месте введения препарата;

необходимость приема по крайней мере одного препарата, к которому чувствителен вирус, чтобы не 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции допустить монотерапии энфувиртидом;

быстрое развитие резистентности вируса у пациентов с почечной недостаточностью.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: энфувиртид связывается с участком HR1 субъ единицы gp41, входящей в состав гликопротеиновой оболочки вируса, препятствуя конформационным изменениям, необходимым для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной и проникновения вируса в клет ку.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. TORO 1 (Северная Америка и Брази лия) и TORO 2 (Европа и Австралия): в FDA были представлены совокуп ные данные двух рандомизированных контролируемых открытых иссле дований с участием в общей сложности 995 ВИЧ-инфицированных паци ентов, у которых была зарегистрирована вирусологическая неэффектив ность очередной схемы ВААРТ (N Engl J Med 2003;

348:2175;

N Engl J Med 2003;

348:2186). Добавление энфувиртида к индивидуально подоб ранной схеме (ИПС) АРТ значимо повышало эффективность лечения.

Исходная вирусная нагрузка у пациентов составляла в среднем 5,2 log копий/мл;

каждый пациент ранее получал в среднем 12 антиретровирус ных препаратов;

у 80–90% пациентов исследование вируса на резистент ность выявило 5 мутаций резистентности к НИОТ, ННИОТ и ИП. У паци ентов, получавших энфувиртид вдобавок к ИПС, через 24 недели было зарегистрировано снижение вирусной нагрузки на 1,52 log10 копий/мл;

у пациентов, получавших только индивидуально подобранную схему, ви русная нагрузка снизилась на 0,73 log10 (p <0,0001). Как и ожидалось, у пациентов, у которых в индивидуально подобранную схему лечения были включены 2 и более эффективных антиретровирусных препаратов, опре деленных с помощью анализа анамнестических сведений, а также ре зультатов тестирования вируса на резистентность методами генотипиро вания или фенотипирования, чаще происходило снижение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл.

238 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.19a. Анализ результатов клинических исследований TORO 1 и TORO 2 через 24, 48 и 96 недель Результаты ENF/ИПС ИПС 24 недели* N 826 Вирусная нагрузка <400 копий/мл 30%** 15% Вирусная нагрузка <50 копий/мл 16%** 6% 48 недель† N 661 Вирусная нагрузка <400 копий/мл 34%** 12% Вирусная нагрузка <50 копий/мл 18%** 8% Кол-во CD4 (среднее) +91 мкл-1 +45 мкл- 96 недель‡ N 368 — Вирусная нагрузка <400 копий/мл 27%** — Вирусная нагрузка <50 копий/мл 17%** — Кол-во CD4 (среднее) +166 мкл-1 — * N Engl J Med 2003;

348:2175 и † J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

40: ‡ Arasteh K, XV Международная конференция по СПИДу, Бангкок, 2004, тезисы MoOrB1058;

данные собраны после завершения клинического исследования ** p <0,001 по сравнению с группой сравнения Таблица 5.19b. Результаты трех клинических исследований антиретровирус ных препаратов (с включением и без включения ENF в схему терапии). Указаны процентные доли пациентов с вирусной на грузкой менее 50 копий/мл через 48 недель терапии Исследо- Исследуемый N Контрольная Исследуемый Исследуемый вание препарат группа (ИПС) препарат (все препарат + ENF пациенты) TORO* ENF 1013 8% 18% — RESIST† TPV/r 1483 10% 23% 36% POWER‡ DRV/r 230 10% 46% 58% * N Engl J Med 2003;

348:2175;

N Engl J Med 2003;

348:2186;

Katlauna C, Международная конференция по СПИДу, 2003 г., тезисы LB † Lancet 2006;

368: ‡ Lazzarin A, Международная конференция по СПИДу, Торонто, 2006 г., тезисы TUAB- РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ПРЕПАРАТУ И ПЕРЕКРЕСТНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки резистентность к энфувиртиду возникает очень быстро. Рези стентные свойства появляются при наличии мутаций в кодонах 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43 и 45 гена, кодирующего первый семикратно повторяющийся участок (HR1) гликопротеина gp41 (J Virol 2005;

79:4991). Эти мутации уменьшают эффективность процесса слияния, тем самым снижая жизне способность вируса;

мутации в кодонах 36 и 38 на фоне недостаточного вирусологического ответа возникают быстро (AIDS 2006;

20:2075;

J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

43:60), обычно в течение первых двух недель. В клинических исследованиях TORO-1 и TORO-2 замены аминокислотных остатков в молекуле гликопротеина gp41 на участке с 36-й по 45-ю амино кислоту обнаруживались у 98% пациентов с недостаточным вирусологи ческим ответом на лечение (AIDS Res Human Retroviruses 2006;

22:375).

Эти мутации не приводят к перекрестной резистентности с другими пре 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции паратами, ингибирующими процесс проникновения вируса в клетку, на пример, блокаторами рецепторов CCR5 и CXCR4. Прекращение терапии энфувиртидом у пациентов, у которых есть резистентные к энфувиртиду штаммы ВИЧ, приводит к умеренному возрастанию вирусной нагрузки и исчезновению штаммов с мутациями резистентности к энфувиртиду через 16 недель (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

43:60;

J Infect Dis 2007;

195:387).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Всасывание: хорошо всасывается в кровь из места подкожной инъек ции;

абсолютная биодоступность 84,3%. После подкожной инъекции 90 мг препарата максимальная концентрация препарата в крови (Cmax) в среднем составляет 5,0 мкг/мл, минимальная концентрация препара та в крови (Cmin) — 3,3 мкг/мл, AUC — 48,7 мкг/мл•час. Если минималь ная концентрация препарата в крови не превышает 2,2 мкг/мл, то сле дует ожидать, что терапия будет вирусологически неэффективной (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 643).

Распределение: объем распределения составляет 5,5 л. В СМЖ не проникает (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 402).

Связывание с белками: 92%.

Метаболизм: после подкожной инъекции препарат полностью всасы вается и в основном подвергается катаболизму, однако около 17% пре вращаются в дезаминированную форму, сохраняющую противовирус ную активность. Система цитохрома P450 не участвует в метаболизме препарата (Clin Pharmacokinet 2005;

44:175).

Т1/2: 3,8 часа.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: нет данных.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: при клиренсе креатинина >35 мл/мин: 90 мг подкожно каждые 12 часов;

при клиренсе креатинина <35 мл/мин: у единственного пациента с умеренной почечной недостаточностью, получавшего энфувиртид, не было обнару жено изменений фармакокинетики препарата (Clin Infect Dis 2004;

39:119).

Вероятно, следует вводить препарат в стандартной дозе.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: отсутствуют. В экспериментах in vitro энфувиртид не подавлял и не ускорял метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 и CYP2E1. Не всту пает в лекарственные взаимодействия с SQV/r, RTV и рифампицином (Boyd et al.;

X CROI, 2003 г., тезисы 541).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Частые побочные эффекты. Проведенный FDA обзор побочных эффектов, развившихся у 663 пациентов, получавших энфувиртид, по казал, что реакции в месте введения препарата возникали у 98% паци ентов, включая боль (96%;

сильная боль у 11% пациентов), уплотнение (90%;

выраженное у 57% пациентов), эритема (91%), узелки или кисты (80%), зуд (65%). Местные реакции сохранялись более трех дней у 41% пациентов и более 7 дней у 24% пациентов. У 7% пациентов реакции в местах введения препарата послужили причиной отмены этого препа рата (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 837). Сообщалось о 240 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции случаях успешной десенситизации (Clin Infect Dis 2004;

39:110). Для снижения выраженности реакции в местах введения препарата следует чередовать места инъекций и массировать место инъекции после вве дения препарата. В биоптатах кожи (методом эксцизионной биопсии) обнаруживаются признаки воспаления, напоминающие кольцевидную гранулему, при этом наиболее выраженные изменения воспалительно го характера и изменения коллагена обнаруживались в местах введе ния энфувиртида. Такие гистологические изменения в коже, указываю щие на развитие реакции гиперчувствительности, выявлялись даже при отсутствии клинических симптомов (Am Acad Dermatol 2003;

49:826).

Нечастые побочные эффекты: бактериальная пневмония (частота пневмоний среди получавших энфувиртид составила 4,68 на 100 паци енто-лет;

в контрольной группе этот показатель составил 0,61 на пациенто-лет). Связь с применением энфувиртида неясна.

Редкие побочные эффекты: реакция гиперчувствительности с такими клиническими проявлениями, как сыпь, тошнота, рвота, озноб, артери альная гипотензия, повышение активности трансаминаз;

гломеруло нефрит;

тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия;

лихорадка;

ги пергликемия;

синдром Гийена-Барре;

паралич отводящего нерва, по вышение активности амилазы и липазы (в отношении редких побочных эффектов причинно-следственная связь не установлена).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ: категория B. Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в экспериментах не животных. Данные о безопасности и фармакокинетике препарата у беременных женщин отсутствуют. Грудное вскармливание не рекомендуется. Экспертная комиссия DHHS не рекомендует назначать энфувиртид во время бере менности вследствие недостаточного количества данных (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 97).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЭНТЕКАВИР (Entecavir) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Бараклуд (Bristol-Myers Squibb) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: аналог гуанозина ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0,5 и 1 мг по 25,65 долл. за таблетку;

раствор для приема внутрь, 0,05 мг/мл (во флаконах по 210 мл) по 538, долл. за флакон.

ЦЕНЫ: таблетки — 769,50 долл. в месяц;

флакон 210 мл (на 21 день) — 538,74 долл.

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки натощак, за 2 часа до еды или через 2 часа после еды. Пациентам, у которых терапия гепатита В ламивудином была неэффективна, или если установлено, что вирус гепатита В обладает устойчивостью к ламивуди ну, препарат назначают в дозе 1 мг 1 раз в сутки натощак.

КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: при кли ренсе креатинина >50 мл/мин обычно назначают 0,5 мг 1 раз в сутки;

30– 50 мл/мин — 0,25 мг 1 раз в сутки;

10–30 мл/мин — 0,15 мг 1 раз в сутки;

<10 мл/мин или при диализе — 0,05 мг 1 раз в сутки. При резистентности вируса гепатита В к ламивудину: при клиренсе креатинина >50 мл/мин — 1 мг 1 раз в сутки;

30–50 мл/мин — 0,5 мг 1 раз в сутки;

10–30 мл/мин — 0,3 мг 1 раз в сутки;

<10 мл/мин или при диализе — 0,1 мг 1 раз в сутки.

КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: не требуется.

ПОКАЗАНИЯ: см. стр. 490. Лечение гепатита В у взрослых при наличии признаков репликации вируса + постоянно повышенной активности АЛТ или АСТ или гистологических признаках активности заболевания. Анализ экономической эффективности показал, что стоимость одного года со храненной жизни с поправкой на ее качество (QALY*) при лечении энте кавиром составляет 25 000 долл. Лечение эти препаратом значительно дороже, но вместе с тем эффективнее, чем лечение адефовиром (Am J Gastroenterol 2006;

101:2076). Энтекавир более эффективен, чем ламиву дин, вне зависимости от того, получал ли пациент ламивудин раньше (Drugs 2006;

66:1605).

* QALY (Quality adjusted Life Years) — количество пpожитыx дополнительныx лет жизни в pезультате пpимененныx меp пpофилактики или лечения, умноженное на показатель (коэффици ент) качеcтва жизни. Прим. пер.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследованиях A1463022 (HBeAg(-)) и A1463027 (HBeAg(+)) приняли участие 1363 пациента с хроническим гепатитом В. Эти пациенты были рандомизированы на две группы: одна группа получала энтекавир, вто рая — ламивудин (N Engl J Med 2006;

354:1001 and 1011). Данные че рез 48 недель терапии приведены в таблице 5.20.

242 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.20. Клинический ответ на терапию энтекавиром при хроническом гепатите B (источник: листок–вкладыш в упаковку с препара том;

N Engl Med 2006;

354:1011 и N Engl J Med 2004;

354:1001) A1463022 A HBeAg (+) HBeAg (-) Энтекавир Ламивудин Энтекавир Ламивудин Суточная доза 0,5 мг 100 мг 0,5 мг 100 мг Размер выборки 314 314 296 Улучшение по результатам 72%* 62% 70%* 61% гистологического исследования биоптата печени Уровень ДНК ВГВ ниже порога 67%* 36% 90%* 72% определения Случаи резистентности к ламивудину Энтекавир Ламивудин n=124 n= Улучшение по результатам гистологиче- 55%* 28% ского исследования биоптата печени Улучшение по шкале тяжести фиброзных 34%* 16% изменений (Ishak) Неопределяемая вирусная нагрузка 19%* 1% (ДНК ВГВ <300 копий/мл) Среднее изменение вирусной нагрузки -5,1%* -0, (log10 копий/мл) Нормальная активность АЛТ (ниже 61* 15% верхней границы нормы) Появление антител к HBeAg 8% 3% * Значимо лучше, чем при лечении ламивудином (p <0,05).

Лечение гепатита В, резистентного к ламивудину: 189 пациентов получали энтекавир в суточной дозе 1 мг/сут. Генотипический анализ выявил мутации резистентности вируса к препарату у 13 из 189 паци ентов (7%), у троих из них через 48 недель терапии была зарегистри рована вирусологическая неэффективность терапии.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях in vitro резистентные к ламивудину штаммы были в 8–30 раз менее чувствительны к энтекавиру. Резистент ность к энтекавиру может сформироваться на фоне приема препарата, однако это происходит нечасто;

для возникновения резистентности необ ходимо несколько мутаций гена обратной транскриптазы (Antimicrob Agents Chemother 2004;

48:3498). Штаммы вируса гепатита В, выделен ные из крови пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на лечение энтекавиром, были резистентны к ламивудину, но чувствительны к адефовиру.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 100% как при приеме раствора, так и при приеме таблеток. Препарат следует принимать натощак. При приеме с жирной пищей Cmax снижается на 45%, AUC уменьшается на 18–20%.

T1/2: 24 часа (J Clin Pharmacol 2006;

46:1250).

Выведение: энтекавир не индуцирует и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Препарат выводится в основном почками.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не установлены.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Такие же, как у ламивудина (по результатам сравнительных иссле дований с периодом наблюдения 48 недель).

Редко развивается тяжелый побочный эффект: лактацидоз с жиро вой дистрофией печени, в том числе с летальным исходом.

К серьезным побочным эффектам относится также обострение гепа тита В после отмены энтекавира.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C.

ЭПИВИР (Epivir) — см. Ламивудин (стр. 291) ЭПО (EPO) — см. Эритропоэтин ЭПЗИКОМ — см. Абакавир (стр. 160) и Ламивудин (стр. 291) ЭРИТРОПОЭТИН (Erythropoietin, EPO, ЭПО) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Прокрит (Ortho Biotech).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие 2000, 3000, 4000, 10 000, 20 000 и 40 000 единиц. Стоимость стандартной дозы 40 единиц (вводится 1 раз в неделю) — 626 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-553- ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный человеческий эритро поэтин представляет собой гормон, полученный методом генной инжене рии с использованием рекомбинантной ДНК. По аминокислотному составу и биологическим свойствам идентичен эндогенному эритропоэтину, кото рый синтезируется в основном почками в ответ на гипоксию и анемию.

Оба гормона стимулируют пролиферацию эритроидных клеток предшественников в костном мозге.

ПОКАЗАНИЯ: содержание эритропоэтина в сыворотке крови <500 мЕд/мл плюс анемия, обусловленная ВИЧ-инфекцией или лекарственными пре паратами, в том числе зидовудином (Ann Intern Med 1992;

117:739;

J Acquir Immune Defic Syndr 1992;

5:847).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 504. Хотя начальная доза, утвержденная FDA, составляет 10 000 единиц 3 раза в неделю, стандартная начальная доза, используемая в клинической прак 244 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции тике, составляет 40 000 единиц 1 раз в неделю;

результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности режима введения препарата с двухнедельным интервалом (Clin Infect Dis 2004;

38:1447). Препарат начинает действовать в течение первых 1– недель, ретикулоцитоз наблюдают через 7–10 дней, повышение гематок рита — в течение 2–6 недель;

желаемый уровень гематокрита достигает ся обычно через 8–12 недель. Ответ на терапию зависит от тяжести анемии, исходного уровня эритропоэтина, дозы ЭПО и запасов железа в организме. Насыщение трансферрина должно быть 20%;

содержание ферритина в сыворотке крови должно быть 100 нг/мл. Если эти показа тели ниже, то назначают препараты железа. (Некоторые специалисты рекомендуют назначать препараты железа всем пациентам, получающим эритропоэтин). Если по прошествии 4 недель терапии прирост гемогло бина не превышает 10 г/л, можно увеличить дозу ЭПО до 60 000 Ед п/к раз в неделю. Если еще через 4 недели прирост уровня гемоглобина по сравнению с исходным показателем не достигает хотя бы 10 г/л, введе ние ЭПО прекращают. После достижения желаемого результата (т. е., увеличения уровня гемоглобина или гематокрита или уменьшения по требности в переливаниях крови), дозу ЭПО постепенно снижают до поддерживающей. Желательно добиться повышения уровня гемоглобина до 100–113 г/л. Попытки добиться дальнейшего повышения уровня гемо глобина до 135 г/л сопровождаются значительным риском сердечно сосудистых осложнений (N Engl J Med 2006;

355:2085 и 2144;

предосте режение FDA от 22 ноября 2006 года). Не изменяйте дозу ЭПО или уменьшите ее на 25%, если уровень гемоглобина >120 г/л. Уменьшите дозу ЭПО на 25%, если за любые две недели прирост уровня гемоглоби на составит 10 г/л. Приостановите введение ЭПО, если уровень гемогло бина >130 г/л или гематокрит >40%;

возобновите терапию ЭПО в умень шенной на 25% дозе, когда уровень гемоглобина станет меньше 110 г/л.

Если реакция на введение ЭПО отсутствует или слабо выражена, необ ходимо исключить наличие дефицита железа, скрытого кровотечения, дефицита фолиевой кислоты, дефицита витамина В12, гемолиза.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Было проведено клиническое исследование эффек тивности эритропоэтина с участием 1943 пациентов, у которых исходно уровень гематокрита был ниже 30%. Начальная доза ЭПО составила 4 000 Ед п/к 6 дней в неделю;

средняя недельная доза колебалась в пределах 22 700–32 500 Ед в неделю (340–490 Ед/кг в неделю). Ответ на лечение, определяемый как прирост гематокрита на 6 процентилей по сравнению с исходным значением (например, с 30% до 36%) без перели ваний крови в течение 28 дней, был достигнут у 44% пациентов. Количе ство пациентов, нуждавшихся в переливаниях крови, через 24 недели значительно уменьшилось: с 40% до 18%. Средний уровень гематокрита у пациентов был 28% до начала исследования и 35% через год после начала исследования. Анализ данных по подгруппам пациентов показал, что ответ на лечение эритропоэтином не зависел от приема зидовудина (Int J Antimicrob Agent 1997;

8:189). Результаты одного исследования показали, что анемия является фактором риска летального исхода. Тера пия эритропоэтином снижает этот риск (Clin Infect Dis 1999;

29:44).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: эритропоэтин представляет собой гликопротеин из 165 аминокислотных остатков, который не всасывается при приеме внутрь. Препарат вводят в/в или, что предпочтительнее, подкожно.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Т1/2: 4–16 часов.

Выведение: изучено плохо, однако наличие почечной недостаточности не влияет на выведение ЭПО.

Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточно стью: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Попытки добиться повышения уровня гемогло бина с 113 г/л до 135 г/л сопровождаются значительным риском сердеч но-сосудистых осложнений;

не рекомендуется стремиться увеличивать уровень гемоглобина выше 113 г/л (N Engl J Med 2006;

355:2085). Другие побочные эффекты развивались нечасто и были нетяжелыми. Чаще всего испытуемые жаловались на головную боль и артралгии;

реже отмечались гриппоподобная реакция, расстройства ЖКТ, диарея, отеки, повышенная утомляемость. Артериальная гипертензия развивалась редко, чаще у пациентов с почечной недостаточностью. Эритропоэтин противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией. Наиболее распространенными реакциями, наблюдаемыми в клиническом исследо вании, в котором участвовали 1943 пациента со СПИДом, были высыпа ния, реакции в месте введения препарата, тошнота, гипертензия и судо рожные припадки.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных;

исследования с участием людей не прово дились.

ЭТАМБУТОЛ (Ethambutol) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Миамбутол (Lederle) или генерическое.

ФОРМА ВЫПУСКА И ЦЕНА: таблетки по 100 и 400 мг;

таблетки 400 мг по 1,78 долл. за таблетку.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-859-8586.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: активная форма туберкулеза или инфекции, вызванные M. avium complex или M. kansasii (см. стр. 440).

Режим дозирования этамбутола при МАК-инфекции: 15 мг/кг/сут + макро лид.

Таблица 5.21. Дозы этамбутола для лечения туберкулеза Режим Масса тела приема 40–55 кг 56–75 кг 76–90 кг Ежедневно 800 мг 1200 мг 1600 мг 2 раза в неделю 2000 мг 2800 мг 4000 мг 3 раза в неделю 1200 мг 2000 мг 2400 мг ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 77%.

Т1/2: 3,1 часа.

Выведение: с мочой.

246 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью: клиренс креатинина >50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24 часа;

клиренс креати нина 10–50 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 24–36 часов;

клиренс креати нина <10 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 48 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, скотомы и потеря способно сти различать цвета) при дозе 25 мг/кг (0,8%), реакции гиперчувствитель ности (0,1%), периферическая нейропатия (редко);

расстройства ЖКТ.

После отмены препарата состояние больных обычно улучшается, однако часто наблюдаются остаточные нарушения (J Commun Dis 2003;

35:230).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: пациентам, которым планируется назначить этамбутол в дозе 25 мг/кг, необходимо исследовать остроту зрения, а также восприятие красного и зеленого цветов до начала терапии;

это обследование должно проводиться ежемесячно в течение всего периода лечения (MMWR 1998;

47[RR-20]:31).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: антациды, содержащие ионы Al3+, могут нарушать всасывание препарата.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных;

о побочных эффектах при применении у беременных женщин (более 320 случаев) не сообщалось.

ФАМЦИКЛОВИР (Famciclovir) — см. Ацикловир (стр. 166) ФЕНОФИБРАТ (Fenofibrate) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Трикор (Abbott Laboratories), Антара (Reliant), Лофибра (Gate), Триглид (Sciele Pharmaceutical, Inc.) ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки Трикор, 48 и 145 мг;

капсулы Лофибра, 67, 134 и 200 мг;

капсулы Антара, 43 и 130 мг.

ЦЕНЫ: таблетки 48 мг — 1,16 долл., таблетки 145 мг — 3,17 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: фибрат.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: гипертриглицеридемия, осо бенно >500–700 мг/дл. Начальная доза 48 мг/сут;

затем в случае необхо димости дозу увеличивают каждые 4–8 недель;

максимальная доза — 145 мг/сут;

в некоторых рекомендациях эта доза приводится как стан дартная (Clin Infect Dis 2006;

43:645). Препарат принимают 1 раз в день во время еды.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТОВ. Отслеживать уровень триглицеридов;

если прием максимальной дозы препарата (145 мг/сут) в течение двух месяцев не приводит к адекватному снижению уровня триг лицеридов, препарат следует отменить. Пациентам следует рассказать о риске миозита и предупредить о необходимости немедленного обраще ния к лечащему врачу при появлении типичных симптомов;

определить уровень активности КФК, если у пациента появились боли в мышцах, болезненность или слабость мышц. Следить за уровнем активности АЛТ и АСТ — при превышении верхней границы нормы этих показателей в 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции раза и более, если отсутствуют другие причины такого повышения, пре парат следует отменить.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. В клиническом исследовании ACTG 5087, в котором приняли участие 194 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией, сравнивалась эффективность фенофибрата в дозе 200 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут. Через 48 недель большинству пациентов потребовалась комбинированная терапия обоими препарата ми. Оба препарата отличались хорошей переносимостью, и комбиниро ванная терапия приносила существенную пользу пациентам, однако через год цели гиполипидемической терапии, установленные Националь ной просветительской программой по борьбе с гиперхолестеринемией (США), были достигнуты только у <10% пациентов (AIDS Res Human Retroviruses 2005;

21:757).

В ходе еще одного исследования проводилось сравнение эффективности фенофибрата и пиоглитазона у пациентов с метаболическим синдромом, вызванных ИП-содержащими схемами ВААРТ (Clin Infect Dis 2005;

40:745). Пиоглитазон уменьшал резистентность тканей к инсулину, сни жал уровни триглицеридов и повышал уровень холестерина ЛПВП, в то время как фенофибрат не оказывал существенного влияния на уровни липидов и резистентность к инсулину (Clin Infect Dis 2005;

40:745). Ре зультаты других исследований показывают, что фенофибрат существен но снижает уровни триглицеридов у пациентов с вызванной ВААРТ ги перлипидемией (Am J Med Sci 2004;

327:315;

Clin Infect Dis 2006;

43:645).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: не назначать или назначать с осторожностью при заболеваниях желчного пузыря и печени, почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <50 мл/мин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: хорошая, при приеме во время еды повышается на 35%.

Т1/2: 20 часов.

Выведение: с мочой — 60%;

с калом — 25%.

Почечная недостаточность: 54 мг/сут;

повышать дозу с осторожно стью ввиду риска развития миопатии, регулярно определять активность креатинфосфокиназы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Со стороны печени: дозозависимая гепатотоксичность с повышением активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) у 6% пациентов, принимающих 134–201 мг/сут;

у боль шинства из них активность трансаминаз вернулась к норме после пре кращения или при продолжении лечения.

Гриппоподобный синдром.

Сыпь, зуд и (или) крапивница в 1–3% случаев.

Миозит: пациентов следует предупредить о риске развития миозита, для которого характерны миалгии, болезненность и (или) слабость мышц, особенно с повышением температуры или недомоганием. В случае появления типичных симптомов следует определить активность 248 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции КФК;

препарат отменяют при развитии выраженных симптомов миози та.

Редко: панкреатит, агранулоцитоз, холецистит, экзема, тромбоцитопе ния.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Пероральные антикоагулянты: препарат усиливает активность вар фарина.

Холестирамин и колестипол: эти препараты связывают фенофибрат, поэтому фенофибрат необходимо принимать не менее чем за час или через 4–6 часов после приема препаратов, связывающих желчные ки слоты.

Статины: повышенный риск рабдомиолиза с почечной недостаточно стью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЕНТАНИЛ (Fentanyl) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дюрогезик (Janssen), Фентанил Оралет (Abbott Laboratories) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ Фентанила цитрат для инъекций, 50 мкг/мл по 1,10 долл. за ампулу Таблетки для рассасывания во рту (защечные), 200, 300, 400 мкг Трансдермальные формы (пластыри) 25 мкг/час (10 см2) Дюрогезик 25: 17,60 долл.

50 мкг/час (20 см2) Дюрогезик 50: 32,30 долл.

75 мкг/час (30 см2) Дюрогезик 75: 49,25 долл.

100 мкг/час (40 см2) Дюрогезик 100: 65,20 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: опиат;

препарат строгой отчетности, категория II ПОКАЗАНИЯ: хронический болевой синдром, требующий назначения опиатов.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ Доза зависит от необходимого терапевтического эффекта, веса па циента и, что наиболее важно, наличия толерантности к опиатам.

Начальная доза для пациентов, не получавших ранее опиаты, со ставляет 25 мкг/час.

Истощенным пациентам не следует назначать начальную дозу вы ше, чем 25 мкг/час, если только на момент назначения фентанила они не получают опиаты в дозе, эквивалентной 135 мг морфина для приема внутрь. Большинство пациентов нуждаются в замене пла стыря каждые 72 часа. Адекватность обезболивающего эффекта оценивают через 72 часа. Путем постепенного повышения дозы под бирают пластырь, которая обеспечивает обезболивающий эффект в течение 72 часов, либо можно заменять его каждые 48 часов. Воз 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции можно, поначалу одновременно с аппликацией пластыря потребует ся дополнительное введение опиатов, чтобы достичь полного обез боливающего эффекта и рассчитать оптимальную дозу фентанила.

Необходимую дозу фентанила рассчитывают, исходя из того, что до за морфина для приема внутрь 90 мг/сут соответствует дозе Дюро гезика 25 мкг/ч. Для перевода пациентов, получающих опиаты, на пластыри с фентанилом, приведенные ниже суточные дозы различ ных опиатов считают эквивалентными 30–60 мг морфина сульфата для приема внутрь: морфина сульфат 10 мг в/м;

кодеин 200 мг внутрь;

героин 5 мг в/м или 60 мг внутрь;

меперидин 75 мг в/м, мета дон 20 мг внутрь;

оксикодон 15 мг в/м или 30 мг внутрь.

Таблица 5.22a. Таблица пересчета доз Эквианальгетические дозы (мг) Генерическое название Парентерально Перорально Кодеин 120 Фентанил 0,1 Неприменимо Гидрокодон Неприменимо Гидроморфон 1,5 6–7, Меперидин 75–100 Морфин 10 30– Оксикодон Неприменимо 15– Пропоксифен (декстропропокси Неприменимо фена напсилат) Эквивалентные дозы фентанила в форме пластыря приведены в таблице 5.22b ниже.

Таблица 5.22b. Эквивалентные дозы фентанила (пластырь) и морфина суль фата (в форме для приема внутрь) Суточная доза Суточная доза морфина Фентанил Фентанил морфина сульфата сульфата для приема (мкг/час) (мкг/час) для приема внутрь внутрь 45–134 мг 25 495–584 мг 135–224 мг 50 675–764 мг 225–314 мг 75 855–994 мг 315–404 мг 100 1035–1124 мг ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Вынимать пластырь из упаковки и удалять защитное покрытие следует непосредственно перед использова нием. Пластырь наклеивают на сухую, без участков раздражения, пло скую поверхность кожи верхней половины туловища, плотно прижав ладонью на 30 секунд. Волосы на месте предполагаемой аппликации пластыря следует состричь (не сбривать), кожу вымыть водой (без мыла или спирта, которые могут вызвать раздражение). Нельзя нагревать 250 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции место аппликации, поскольку скорость диффузии препарата через кожу зависит от температуры. Каждый раз следует менять место наклеивания пластыря. Использованный пластырь следует сложить пополам липкой стороной внутрь и смыть в унитаз.

ПРИМЕЧАНИЕ. Таблетки для рассасывания во рту (защечные), обеспе чивающие всасывание препарата в кровоток через слизистую, должны применяться только под контролем в условиях лечебного учреждения (операционная, отделение интенсивной терапии, отделение скорой по мощи) по причине высокого риска развития угрожающего жизни угнетения дыхания. Фентанил у больных СПИДом применяется в основном для лечения хронического болевого синдрома на терминальной стадии ВИЧ инфекции с использованием трансдермальной лекарственной формы.

Этот препарат не следует применять для лечения острой боли.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Трансдермальные формы фентанила обеспечи вают поступление препарата с постоянной средней скоростью мкг/час/10 см2. Содержание препарата в сыворотке крови повышается медленно, достигая фазы плато через 12–24 часа, и затем остается на этом уровне вплоть до 72 часов. На этикетке указывается количество микрограммов фентанила, высвобождаемых в течение часа. Максималь ные уровни в сыворотке крови для различных трансдермальных форм составляют: 25 мкг/час: 0,3–1,2 нг/мл;

50 мкг/час: 0,6–1,8 нг/мл;

75 мкг/час:

1,1–2,6 нг/мл;

100 мкг/час: 1,9–3,8 нг/мл. После отмены препарата уро вень его в сыворотке крови постепенно снижается;

средний период полу выведения составляет 17 часов. Абсорбция препарата зависит от темпе ратуры кожи и теоретически увеличивается на одну треть при температу ре тела 40°С. В моделях острой боли трансдермальная форма мкг/час обеспечивала обезболивающий эффект, эквивалентный введе нию 60 мг морфина в/м.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Угнетение дыхания с гиповентиляцией. Этот побочный эффект может развиться при любой терапевтической концентрации фентанила в сы воротке крови, но риск повышается при концентрациях >2 нг/мл у паци ентов, ранее не принимавших опиаты, а также у пациентов с заболева нием легких.

Угнетение ЦНС наблюдается при концентрациях >3 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты. При уровнях 10–20 нг/мл имеет место сильный обезболивающий эффект и глубокое угнетение дыхания.

Толерантность развивается при длительных курсах лечения, однако существуют значительные индивидуальные различия.

Местные эффекты включают покраснение, папулезные высыпания, отек и зуд на месте аппликации пластыря.

Лекарственные взаимодействия включают повышение уровней фентанила при одновременном применении со всеми ингибиторами изофермента CYP3A4 (ИП и делавирдином). Пациентам, получающим ИП, можно назначить морфин.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim) — см. Г-КСФ (стр. 270) ФЛАГИЛ (Flagyl) — см. Метронидазол (стр. 311) ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дифлюкан (Pfizer) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг, 100 мг — 8,73 долл. за таб.;

150 мг, 200 мг — 16,33 долл. за 1 таб.;

ампулы для в/в введения:

200 мг — 121,33 долл. за ампулу, 400 мг — 137,52 долл. за ампулу;

рас твор для приема внутрь, 20 мг/мл — 152,55 долл. за флакон (35 мл).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-869- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол, близок по структуре к другим имидазолам — кетоконазолу, клотримазолу, миконазолу. Триазолы (флу коназол и итраконазол) содержат три атома азота в азольном кольце.

АКТИВНОСТЬ: Флуконазол активен в отношении 95% всех штаммов Candida, выделенных от ранее не получавших флуконазол пациентов, за исключением C. krusei и некоторых штаммов C. tropicalis, C. parapsilosis и C. glabrata. Также активен в отношении Blastocystis, Coccidioidomyces, Histoplasma, Paracoccioidomyces, Sporothrix, Cryptococcus. Неактивен в отношении Aspergillis, Phycomyces, P. boydii, Zygomyces.

Режимы дозирования: см. таблицу 5.23, стр. 253–254.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Флуконазол служит препаратом выбора из класса азолов для системного лечения кандидоза, однако длительный прием флуконазола сопровождается высоким риском развития кандидоза, рези стентного к азолам. Риск формирования резистентности находится в прямой зависимости от длительности приема азола и возрастает при количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 (J Infect Dis 1966;

173:219). Благо приятные условия для формирования резистентности создают все препа раты группы азолов системного действия, принимаемые внутрь. В неко торых случаях формируются резистентные штаммы C. albicans, иногда происходит замещение резистентными видами не-albicans, такими как C.

glabrata или C. krusei (Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:1723). В случаях, когда флуконазол используется для лечения вагинита, рези стентность возникает редко (Clin Infect Dis 2001;

33:1069;

Med Mycol 2005;

43:647). Инфекция, вызванная флуконазол-резистентными штамма ми Candida, обычно поддается лечению каспофунгином (Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:1723), вориконазолом (Clin Infect Dis 2001;

33:1447), микафунгином (Clin Infect Dis 2004;

39:842), позаконазолом (Clin Infect Dis 2006;

42:1179) или амфотерицином (возможно, в комбинации с ворикона золом (стр. 389), позаконазолом или итраконазолом (стр. 285)).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Согласно выводам кокрановского систематического обзора результатов 38 клинических исследований эффективности лечения кандидозного стоматита и фарингита у ВИЧ инфицированных пациентов: 1) терапия флуконазолом чаще приводит к излечению от кандидоза (отношение шансов = 1:1,7);

2) показатели час тоты излечения при терапии флуконазолом и итраконазолом были одина ковыми (отношение шансов = 1,05);

3) показатели частоты микологическо 252 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции го излечения были существенно выше при применении флуконазола и итраконазола по сравнению с применением клотримазола (отношение шансов = 1:1,5 и 1:2,2);

4) непрерывный прием флуконазола был эффек тивнее периодического приема флуконазола в отношении профилактики возникновения рецидивов кандидозного стоматита, (отношение шансов = 0,04) (Cochrane Database Syst Rev 2006;

CD 003940).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (см. таблицу 5.23, стр. 253–254) Биодоступность: >90%.

Уровни в СМЖ: 50–94% от уровня в сыворотке крови.

Т1/2: 30 часов.

Выведение: почками;

60–80% полученной дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатини на >50 мл/мин — обычная доза;

10–50 мл/мин — половина дозы;

< мл/мин — четверть дозы;

пациенты на гемодиализе: стандартная доза (200–400 мг) после каждого сеанса гемодиализа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Наиболее частые побочные эффекты — голов ная боль, тошнота и боль в животе;

эти побочные эффекты дозозависи мые и чаще всего развиваются при применении препарата в дозах >400 мг/сут (J Antimicrob Chemother 2006;

57:384). Расстройства ЖКТ (1,5–8%, отмена препарата обычно не требуется);

сыпь (5%);

преходящее повышение активности ферментов печени (5%);

повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы, служащее показанием для отмены препарата (1%);

головокружение, гипокалиемия и головная боль (2%). Обратимая алопеция (облысение) развивается у 10–20% пациентов, получающих препарат в дозе 400 мг/сут, при этом медиана времени, проходящего от начала лечения до развития алопеции, составляет три месяца (Ann Intern Med 1995;

123:354).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат ингибирует фермен ты системы цитохрома Р450 (2C8/9 и 3A4), вызывая повышение уровней атоваквона, некоторых бензодиазепинов, кларитромицина, опиатных анальгетиков, варфарина, саквинавира, фенитоина ( 88%), пероральных гипогликемических средств, рифабутина, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса. Цизаприд (Пропульсид), терфенадин и астемизол могут вызвать угрожающие жизни нарушения сердечного ритма. Уровни флуко назола снижаются при одновременном применении с рифампицином;

рифабутин не влияет на уровни флуконазола, но AUC рифабутина увели чивается на 80% — возможно, целесообразно снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут. В отличие от кетоконазола, флуконазол можно назначать одновременно с ИП и ННИОТ (клиренс невирапина замедляется в 2 раза;

отслеживать показатели функции печени) без коррекции дозы (в отличие от кетоконазола). Флуконазол увеличивает AUC зидовудина на 74%, замедляя процесс глюкуронизации зидовудина;

требуется насторожен ность в отношении побочных эффектов зидовудина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных выявили снижение прибавки веса у беременных самок и эмбриолетальный эффект при введении дозы более чем в 20 раз превышающей дозу, аналогичную терапевтической для человека. Исследования с участием людей не про 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции водились. Рекомендуется назначать только для лечения системных микозов. Не назначать для профилактики, а также для лечения кандидоз ного стоматита и вагинита.

Таблица 5.23. Рекомендуемые режимы дозирования флуконазола (Clin Infect Dis 2000;

30:652) Показания Режим дозирования Дополнительные сведения CANDIDA (см. стр. 400–405) Кандидозный стоматит (молочница) Острое 100 мг внутрь Улучшение наблюдается у 80–100% пациентов, течение обычно в течение первых 5 дней терапии;

может в течение потребоваться увеличение дозы до 400–800 мг/сут.

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда восста 7–14 дней новление иммунной системы не представляется возможным, часто требуется поддерживающая терапия. Предпочтительно местное лечение (например, клотримазолом). Показаниями к посто янному лечению флуконазолом служат тяжелое Профилактика 100–200 мг внутрь течение или частые рецидивы. Можно назначить 1 раз в сутки местное лечение по мере необходимости или хроническую супрессивную пероральную терапию флуконазолом. Риск возникновения резистентности к флуконазолу при этом увеличивается (Clin Infect Dis 2000;

30:749).

Эзофагит Острое течение 200 мг/сут внутрь или Рецидивы возникают у 85–90% пациентов. При в/в до 800 мг/сут в отсутствии поддерживающей терапии рецидивы в течение 14–21 дней течение года наблюдаются более чем у 80% пациентов.

Профилактика 100–200 мг внутрь (поддерживаю- раз в сутки Поддерживающая терапия в целом не рекоменду щая терапия) ется из-за высокого риска развития резистентности к азолам.

Вагинит 150 мг однократно Ответ на терапию наблюдается в 90–100% случаев при отсутствии ВИЧ-инфекции.

Множественные рецидивы: флуконазол Лучше применять азолы местно.

150 мг еженедельно 254 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.23. Рекомендуемые режимы дозирования флуконазола (Clin Infect Dis 2000;

30:652) (продолжение) Показания Режим дозирования Дополнительные сведения КРИПТОКОККОЗ (см. стр. 408–412) Неменингеальный, 400 мг/сут внутрь или Флуконазол рекомендован IDSA как препарат острое течение амфотерицин B выбора в комбинации с флуцитозином (100 мг/кг/сут) при криптококковой пневмонии (Clin Infect Dis 2000;

3:710) Менингит Острое течение 400–800 мг/сут внутрь В острой фазе назначают амфотерицин В в течение 10–12 не- (препарат выбора) в течение 2 недель (Clin дель, с переходом на Infect Dis 2000;

30:710). При легкой и умерен схему поддержи- ной степени тяжести в качестве альтернати вающей терапии вы можно назначить флуконазол 400– 800 мг/сут в течение 10–12 недель ± флуци тозин (100 мг/кг/сут в течение 6 недель) Фаза консолидации 400 мг внутрь 1 раз в Продолжать поддерживающую терапию до (после индукционной сутки в течение восстановления иммунной системы (количе терапии амфотерици- недель, с переходом ство лимфоцитов CD4 стабильно выше 100– ном В) на схему поддержи 200 мкл-1 в течение >6 месяцев) вающей терапии Поддерживающая 200 мг внутрь 1 раз в терапия сутки КОКЦИДИОИДОМИКОЗ (см. стр. 406–408) Менингит 400–800 мг в/в или Препарат выбора для лечения менингеаль внутрь ной формы.

Неменингеальные формы Острое течение 400–800 мг внутрь Обычно предпочтение отдается амфотери 1 раз в сутки цину В, за исключением легких форм заболе вания Поддерживающая 400 мг внутрь 1 раз в Считается, что итраконазол не уступает по терапия сутки эффективности ГИСТОПЛАЗМОЗ (см. стр. 427–429) Лечение 800 мг/сут Препараты выбора: амфотерицин В и итраконазол 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФЛУЦИТОЗИН (Flucytosine, 5-FC) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Анкобон (ICN Pharmaceuticals) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 250 мг — 5,29 долл.;

500 мг — 10,52 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: по химической структуре близок к фторурацилу ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: см. стр. 408–409. Применяется с амфотерицином В или флуконазолом для лечения тяжелых форм крип тококкоза. IDSA (Clin Infect Dis 2000;

30:710) рекомендует применять при криптококковом менингите комбинацию амфотерицина В и флуцитозина в дозе 100 мг/кг/сут, разделенной на 4 приема, в течение 2 недель. Эта рекомендация основана на результатах нескольких исследований, кото рые продемонстрировали преимущество данной схемы по сравнению с монотерапией амфотерицином В — меньшую частоту рецидива и более быструю стерилизацию СМЖ (N Engl Med 1997;

337:15;

N Engl Med 1992;

326:83;

Ann Intern Med 1990;

113:183;

J Infect Dis 1992;

165:960;

Clin Infect Dis 1999;

28:291). Комбинация амфотерицина и флуцитозина оказывает синергическое действие в отношении Cryptococcus in vitro и in vivo (Antim icrob Agents Chemother 2006;

50:113). Комбинация флуконазола и флуци тозина также эффективна, однако токсичность высоких доз флуцитозина ограничивает его применение (Clin Infect Dis 1994;

19:741;

J Infect Dis 1992;

165:960). Комбинация флуконазола и флуцитозина может также применяться для лечения неменингеальных форм криптококкоза (Clin Infect Dis 2000;

30:710). Нейтропения и тромбоцитопения являются отно сительными противопоказаниями к терапии флуцитозином.

Доза: 25 мг/кг внутрь каждые 6 часов (100 мг/кг/сут).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: >80%.

Т1/2: 2,4–4,8 часа.

Выведение: 63–84% выделяется в неизмененном виде с мочой.

Проникновение в ЦНС: 80% от уровня в сыворотке крови.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина >50мл/мин — 25,0 мг/кг каждые 6 часов;

10–50 мл/мин — 25 мг/кг каждые 12–24 часа;

<10 мл/мин — 25 мг/кг каждые 24 часа (применять при тщательном контроле показателей клинического ана лиза крови и уровня 5-FC в сыворотке крови).

Наблюдение за уровнем препарата в сыворотке крови: измерять сывороточную концентрацию спустя 2 часа после приема препарата внутрь;

необходимо достичь пикового уровня 50–100 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые лейкопения и тромбоцитопения, особенно при концентрациях препарата в крови >100 мкг/мл и одновре менном применении других препаратов, угнетающих кроветворение, а также у больных с почечной недостаточностью, которая может возникать вторично на фоне сопутствующей терапии амфотерицином В;

расстрой ства ЖКТ;

сыпь;

гепатит;

периферическая нейропатия.

256 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В исследованиях на животных выявлен тератогенный эффект;

исследования с участием людей не проводились.

Противопоказан при беременности, за исключением случаев тяжелой системной грибковой инфекции после первого триместра.

ФТОРХИНОЛОНЫ (Fluoroquinolones) Таблица 5.24. Основные препараты класса фторхинолонов Ципрофлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин Ципро Левахин Авелокс Форма для приема + + + внутрь + + + Форма для в/в введения Цена (СОЦ) формы для 6,42 долл. (500 мг) 12,28 долл. (таб. 12,25 долл. (таб.

приема внутрь 12,84 долл./сут 500 мг) 400 мг) Т1/2 3,3 часа 6,3 часа 12 часов Т1/2 при почечной 8 часов 35 часов 12 часов недостаточности Биодоступность при 65% 99% 90% приеме внутрь Активность in vitro* P. aeruginosa +++ (60–80%) ++ + + ++ ++ S. pneumoniae ++ ++ ++ Микобактерии + ++ Анаэробы Режим дозирования 250–750 мг 2 раза в 500–750 мг 1 раз 400 мг 1 раз в (прием внутрь) сутки в сутки сутки * Все фторхинолоны активны в отношении большинства Enterobacteriaceae, возбудителей бакте риальных энтеритов (за исключением C. jejuni и C. difficile), метициллин-чувствительных S. aureus, Neisseria spp., а также возбудителей заболеваний легких, в том числе S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, Legionella и M. pneumoniae. Основными преимуществами новых фторхинолонов являются прием 1 раз в сутки, хорошая переносимость и активность в отношении S. pneumoniae, включая >98% пенициллин-резистентных штаммов (Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:265).

Недавно было установлено, что терапия препаратами данного класса способна спровоцировать развитие вызванной Clostridium difficile диареи (колита) (N Engl J Med 2005;

353:2433;

N Engl J Med 2005;

353:2442, N Engl J Med 2005;

353:2503). Другие побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса, включают удлинение интервала QT у больных, которые получают препараты, замедляющие сердечную проводимость (макролиды, антиаритмические препараты классов IA и III);

разрывы сухожилий (риск увеличивается с возрастом и при приеме стероидов);

токсическое действие на ЦНС, включая судорожные припадки. Все рассматриваемые препараты противопоказаны лицам моложе 18 лет и беременным. Двухвалентные и трехвалентные катионы снижают абсорбцию, поэтому не рекомендуется применять одновременно с антацидными препа ратами, содержащими Mg2+ или Al3+, сукралфатом, Fe2+, Zn2+ и диданозином в лекарственных формах, содержащих буферные вещества. Беспокойство вызывает нерационально широкое применение препаратов данного класса и формирование резистентных штаммов, особенно таких возбудителей, как P. aeruginosa, S. pneumoniae, S. aureus, C. jejuni и Salmonella.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФЛУОКСЕТИН (Fluoxetine) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Прозак и Прозак Уикли (Eli Lilly) или генериче ское.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы: 10 мг — 2,60 долл., 20 мг — 2, долл., 40 мг — 5,06 долл.;

раствор 20 мг/5 мл — 118 долл. за флакон мл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: антидепрессант клас са селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). К этому классу относятся также препараты Паксил, Золофт, Целекса и Лексапро.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Большое депрессивное расстройство: 10–40 мг/сут, обычно препа рат принимают 1 раз в сутки утром. Лечебный эффект развивается че рез 2–6 недель. Для ослабленных больных может быть достаточно 5– 10 мг/сут. Прозак Уикли: 90 мг один раз в неделю.

Обсессивно-компульсивное расстройство: 20–80 мг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 60–80%.

Т1/2: 7–9 дней для норфлуоксетина (активный метаболит) Выведение: метаболизируется в печени до норфлуоксетина;

флуоксетин выводится с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

Коррекция дозы при циррозе: увеличивается период полувыведения — снизить дозу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. В первые 2–6 недель приема препарата токсич ное действие может не проявляться. Расстройства ЖКТ (анорексия, потеря веса, тошнота) — 20%;

тревога, возбуждение, бессонница, сексу альные дисфункции — 20%;

менее распространенные эффекты — голов ная боль, тремор, сонливость, сухость во рту, потливость, диарея, острая дистония, акатизия (непреодолимое стремление к перемене положения тела, постоянному движению).

ПРИМЕЧАНИЕ: в описаниях отдельных случаев высказывались предпо ложения о наличии связи с суицидальными мыслями, однако при повтор ном анализе данных не было выявлено значимых различий по сравнению с лечением другими антидепрессантами или плацебо (J Clin Psychophar macol 1991;

11:166). Тем не менее, FDA потребовала от производителей СИОЗС включить в аннотации к препаратам предупреждение о том, что при приеме этих препаратов повышается риск суицида.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Ингибиторы МАО (моноаминоксидазы): лечение флуоксетином следует начинать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибито ра МАО, а ингибитор МАО следует назначать не ранее чем через 5 не 258 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции дель после отмены флуоксетина (из-за риска развития серотонинерги ческого синдрома).

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.