WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 13 |

«Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2007 Джон Бартлетт, доктор медицины, профессор медицины и эпидемиологии, заведующий кафедрой инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской ...»

-- [ Страница 5 ] --

X Противопоказаны при беременности. Результаты клинических иссле дований, экспериментов на животных, научных исследований или пострегистрационных исследований (обработки данных, полученных после поступления препарата в продажу) свидетельствуют о том, что риск неблагоприятных последствий для плода заведомо превышает потенциальную пользу для матери.

РЕГИСТР СЛУЧАЕВ ПРИЕМА АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Это совместный проект, финансируемый фармацевтическими компаниями и возглавляемый консультативным комитетом, в который входят представители Центров контроля и профи лактики заболеваемости (CDC) и Национальных институтов здоровья (NIH), акушеры и педиатры. При ведении Регистра соблюдается аноним ность пациентов;

после получения сообщения о случае приема АРВ препаратов беременной сотрудники регистра запрашивают информацию об исходе беременности. Медицинские работники должны сообщать о случаях приема антиретровирусных препаратов во время беременности по адресу: Antiretroviral Pregnancy Registry (Регистр случаев приема анти 158 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ретровирусных препаратов во время беременности), Research Park, Ashes Drive, Wilmington, NC 28405;

бесплатные телефонные звонки из США и Канады (800) 258-4263, факс (800) 800-1052;

бесплатная много язычная телефонная линия для европейских стран 00(800) 5913-1359;

вебсайт: www.apregistry.com.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ СТРОГОЙ ОТЧЕТНОСТИ ПО РИСКУ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ Кате- Описание гория I Высокий риск злоупотребления;

не применяются в медицинских целях.

Примерами являются героин и ЛСД.

II Высокий риск злоупотребления. Употребление может вызывать тяжелую физическую и психологическую зависимость. Примерами служат опиоиды, амфетамины, барбитураты короткого действия и препараты, содержащие кодеин. Рецепты должны быть написаны чернилами или напечатаны и подписаны практикующим врачом. Устное назначение должно быть подтверждено в письменной форме в течение 72 часов и может быть сделано только при оказании неотложной помо щи. Повторные назначения запрещены.

III Умеренный риск злоупотребления. Употребление может вызывать слабую или умеренно выраженную физическую зависимость или выра женную психологическую зависимость. Примерами служат барбитураты и препараты, содержащие небольшие количества кодеина. Назначения можно делать в устной или письменной форме. Допускается до пяти повторных назначений в течение 6 месяцев.

IV Низкий риск злоупотребления. Примерами служат хлоралгидрат, фенобарбитал и бензодиазепины. Употребление может вызывать некоторую (ограниченную) физическую или психологическую зависи мость. Назначения можно делать в устной или письменной форме.

Допускается до пяти повторных назначений в течение 6 месяцев.

V Препараты, использование которых отслеживается местными органами здравоохранения или руководством медицинского учре ждения. Риск злоупотребления крайне низкий;

могут отпускаться без рецепта. Примерами служат противокашлевые и противодиарейные средства, содержащие малые дозы опиоидов.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АБАКАВИР (Abacavir, АВС) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зиаген (GlaxoSmithKline) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Зиаген Форма выпуска: таблетки 300 мг Режим приема: 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки СОЦ: 492 долл. в месяц Тризивир: AZT/ABC/3TC (таблетки 300/300/150 мг) Режим приема: 1 таб. 2 раза в сутки СОЦ: 1285 долл. в месяц Эпзиком (или Кивекса): ABC/3TC (таблетки 600/300 мг) Режим приема: 1 таб. 1 раз в сутки СОЦ: 858 долл. в месяц ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728- УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Абакавир — коррекция дозы не требуется. Тризивир и Эпзиком (препараты с фиксированными дозами) противопоказаны пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин;

входя щие в их состав препараты следует назначать раздельно, корректируя дозу каждого из них.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Согласно ограниченным клиниче ским данным, при печеночной недостаточности класса А по шкале Чайл да-Пью можно назначать в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности классов B и C.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Хорошо переносится, мощное противовирусное дей ствие, прием один раз в сутки, прием препарата не зависит от приема пищи.

НЕДОСТАТКИ. Реакция гиперчувствительности у 5–8% пациентов на фоне приема абакавира. Предупреждение: не следует назначать в качестве трехкомпонентной АРВ терапии комбинацию ABC/TDF/3TC, поскольку среди получавших ее пациентов наблюдалась очень высокая частота вирусологической неэффективности лечения.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. При монотерапии абакавиром вирусная нагрузка снижается на 1,5–2,0 log10 в значительно большей степени, чем при монотерапии зидовудином, диданозином, ламивудином и ставудином.

160 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.1. Клинические исследования абакавира в составе схем начальной терапии Продол- Вирус- Вирус житель- ная ная Исследование Схема N ность нагрузка нагрузка (недель) <50 < копий/мл копий/мл CNA 3014 AZT/3TC/ABC 164 60%* 66%* (Curr Med Res AZT/3TC/IDV Opin 2004;

165 50% 50% 20:1103) CNA 3005 AZT/3TC/ABC 262 31% 51% (JAMA 2001;

AZT/3TC/IDV 265 45%* 51% 285:1155) ABCDE AZT/3TC/EFV 61%* 237 XII CROI, тезисы d4T/3TC/EFV 48% ACTG 5095 AZT/3TC/ABC 382 61% 74%† (N Engl J Med AZT/3TC/EFV±ABC 765 83%* 89%† 2004;

350:1850) CNA 30024 ABC/3TC/EFV 324 70% (Clin Infect Dis AZT/3TC/EFV 325 69% 2004;

39:1038) CNA 30021 ABC (1 р/сут)/3TC/EFV 384 66% — (ZODIAC) ABC (2 р/сут)/3TC/EFV (J Acquir Immun 386 68% — Defic Syndr 2005;

38:417) ESS 30009 ABC/TDF/3TC 102 12** 51%** (J Infect Dis 2005;

ABC/3TC/EFV 169 48 71% 75%* 192:1921) ESS 30008 ABC/3TC (1 р/сут) + 130 82% 3-й препарат (J Acquir Immun Defic Syndr;

2005;

ABC/3TC (2 р/сут) + 130 81% 40:422) 3-й препарат * Выше, чем в контрольной группе (p<0,05) ** Исследование было прекращено из-за высокой доли случаев вирусологической неэффективности;

вирусная нагрузка <50 копий/мл через 12 недель была достигнута в группе тенофовира только у 17% пациентов, тогда как в группе эфавиренза — у 50% пациентов.

† Вирусная нагрузка <200 копий/мл ACTG — Группа, проводящая клинические исследования в области лечения СПИДа (США) XII CROI — XII конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям III IAS — III конференция Международного общества борьбы со СПИДом по патогенезу и лечению ВИЧ-инфекции ИССЛЕДОВАНИЯ, В КОТОРЫХ ИЗУЧАЛИСЬ ЗАМЕНЫ СХЕМ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ СИМПТОМОВ ЛИПОДИСТРОФИИ Исследование RAVE. 105 пациентам, у которых на фоне приема зидовудина или ставудина появились симптомы липоатрофии, замени ли эти препараты на тенофовир или абакавир. Через 48 недель у всех участников исследования наблюдалось значимое и сравнимое увели чение объема жировой клетчатки на фоне сохраняющейся супрессии вирусной репликации (AIDS 2006;

20:2043).

EES 40003. В исследование были включены 104 пациента с гиперлипи демией на фоне приема ИП-содержащей схемы ВААРТ. 52 пациентам 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ИП заменили на ABC, остальные 52 пациента продолжили лечение по старой схеме. Результаты анализа данных обследования, проведенно го через 28 недель, показали, что в группе пациентов, перешедших на прием абакавира, улучшились показатели концентраций холестерина, при этом показатели вирусологического ответа, степень тяжести рези стентности к инсулину и отношение окружности талии к окружности бе дер не изменились (BMC Infect Dis 2005;

5:2).

Сравнение комбинаций AZT/3TC и ABC/3TC. В ходе исследования CNA 30024 проводилось сравнение эффективности и безопасности этих двух комбинаций, каждая из которых назначалась в сочетании с эфавирензом.

В исследование было включено 699 пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. По результатам анализа данных всех пациентов, вклю ченных в исследование, в зависимости от исходно назначенного лечения («intent-to-treat» (ITT) анализа), через 48 недель терапии вирусная нагруз ка снизилась до уровня <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответст венно (Clin Infect Dis 2004;

39:1038). У пациентов, получавших ABC/3TC, реже развивались анемия, тошнота и рвота, однако чаще возникала реакция гиперчувствительности, чем у пациентов, получавших AZT/3TC.

Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания Эпзи кома, комбинированного препарата ABC/3TC.

Сравнение режимов приема ABC/3TC 1 и 2 раза в сутки. В ходе иссле дования ESS 30008 проводилось сравнение режимов приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа. Измерения вирусной нагрузки через 48 недель показали, что вирусологический ответ на терапию сохранился у 81% пациентов, получавших ABC/3TC один раз в сутки, и у 82% пациентов, получавших ABC/3TC два раза в сутки. Степень соблюдения режима лечения была выше в группе, получавшей ABC/3TC один раз в сутки. (J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

40:422).

Краткий обзор результатов исследований препарата Тризивир.

Схема AZT/3TC/ABC (Тризивир) раньше применялась в большинстве стран мира в качестве схемы выбора. Однако в ходе исследования, проведенного ACTG по протоколу 5095, было установлено, что лечение Тризивиром менее эффективно, чем применение схемы ВААРТ, вклю чающей эфавиренз (N Engl J Med 2004;

350:1850). Тризивир превосходит все остальные комбинации трех нуклеозидных аналогов (см. результаты исследования ESS 30009 в таблице 5.1), и в некоторых случаях его при менение особенно оправдано, например, у некоторых больных активной формой туберкулеза, а также у некоторых беременных. К недостаткам данной схемы относятся риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру, относительно низкая противовирусная активность по сравне нию с рекомендуемыми схемами ВААРТ, режим приема 2 раза в сутки, риск формирования перекрестной резистентности вируса к большому числу НИОТ при длительном приеме на фоне недостаточного вирусоло гического ответа, побочные эффекты зидовудина, а также отсутствие преимуществ применения комбинации AZT/3TC/ABC вместо комбинации AZT/3TC в качестве «нуклеозидного каркаса» схем с эфавирензом (JAMA 2006;

296:769). Применение комбинации абакавира и ламивудина в каче стве компонента схемы ВААРТ обладает многими преимуществами, в том числе удобством режима приема (1 раз в сутки), хорошей переносимо стью, низкой вероятностью развития дисфункции митохондрий, отсутст вием у вируса мутаций резистентности к аналогам тимидина (МРАТ) 162 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции после утраты эффективности терапии. К недостаткам относятся риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру, а также риск воз никновения мутаций резистентности K65R и L74V, с формированием перекрестной резистентности к диданозину в случае мутации L74V и перекрестной резистентности к диданозину и тенофовиру в случае закре пления мутации K65R.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне приема абакавира создаются условия в первую очередь для размножения штаммов с мутацией резистентности 74V и, в меньшей степени, K65R. Мутация 184V per se не снижает проти вовирусный эффект препарата, что было установлено как в эксперимен тах in vitro, так и в результате клинических наблюдений. Однако, если помимо мутации 184V появляются еще две или три МРАТ, то противови русный эффект препарата значительно снижается, а если количество МРАТ увеличивается до четырех и более, то препарат становится неэф фективен (Topics HIV Med 2006;

14:125;

Antiviral Ther 2004;

9:37). Мутации 65R и 74V гена, кодирующего обратную транскриптазу, обеспечивают перекрестную резистентность к диданозину, а мутация K65R приводит к утрате чувствительности к тенофовиру, особенно если она не сочетается с M184V. Каждая из этих мутаций влечет за собой 2–4-кратное снижение чувствительности к абакавиру. Для формирования резистентности высо кого уровня необходимо сочетание нескольких мутаций, обычно вклю чающих мутацию 184V. При применении абакавира в комбинации с тено фовиром создаются условия для закрепления мутации 65R (Antimicrob Agents Chemother 2004;

48:1413). Комбинация МРАТ в кодонах 41/210/ обеспечивает более выраженную устойчивость к абакавиру, чем комби нация МРАТ в кодонах 67/70/219.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 83%;

алкоголь увеличивает уровни абакавира на 41% (клиническая значимость неизвестна).

Т1/2: 1,5 часа (сыворотка крови);

период полувыведения из клетки со ставляет 12–21 час. Период полувыведения из клетки карбовира три фосфата, активного метаболита абакавира, составляет >20 часов (AIDS 2002;

16:1196). Концентрация в СМЖ составляет 27–33% от кон центрации в сыворотке крови.

Выведение: 81% подвергается метаболизму алкогольдегидрогеназой и глюкуронилтрансферазой и выводится почками в виде метаболитов;

16% выводится с калом, и 1% в неизмененном виде с мочой. Система цитохрома Р450 в метаболизме препарата не участвует. Скорость вы ведения препарата (клиренс) из плазмы крови зависит от веса тела, что указывает на вероятность того, что у пациентов с избыточным ве сом концентрации препарата в плазме крови могут быть ниже опти мальных значений (Br J Clin Pharmacol 2005;

59:183).

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется (Nephron 2000;

87:186). Тризивир и Эпзиком (препараты с фиксирован ными дозами) не следует назначать пациентам с клиренсом креатини на <50 мл/мин, поскольку таким пациентам требуется коррекция доз зидовудина и ламивудина в отдельности.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Реакция гиперчувствительности (предостережение FDA в черной рамке). Согласно результатам анализа данных получавших абакавир 30 595 участников клинических исследований и программ расширенно го доступа, у 1302 (4,2%) из них была диагностирована или заподозре на реакция гиперчувствительности, в 19 случаях ставшая причиной смерти пациентов. Показатель смертности составил 0,03% (3/10 000) (Clin Ther 2001;

23:1603). Из 19 случаев смерти пациентов 6 случаев произошли при возобновлении приема препарата. Медиана времени от начала приема препарата, через которое появились первые клини ческие симптомы реакции гиперчувствительности, составила 9 дней;

в 90% случаев реакция развивалась в течение первых 6 недель приема препарата. Клиническими проявлениями реакции гиперчувствительно сти служат лихорадка (обычно 39–40°С), кожная сыпь (макулопапулез ная или уртикарная), повышенная утомляемость, общее недомогание, расстройство ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), боли в сус тавах, кашель и одышка. Сыпь возникает в 70% случаев (Clin Infect Dis 2002;

34:1137). Изменения лабораторных показателей могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, повышение показателей функции печени и лимфопению. При истинной реакции гиперчувстви тельности почти во всех случаях наблюдаются симптомы поражения двух и более органов (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 836).

По результатам проведенного FDA обзора данных 2670 получавших абакавир участников клинических исследований, частота развития ре акции гиперчувствительности, диагностированной согласно критериям, определенным самими исследователями, составила 8% (XII CROI, Бос тон, февраль 2005 г., тезисы 835);

при этом не было ни одного случая смерти пациентов.

По-видимому, существует генетически обусловленная предрасполо женность к развитию реакции гиперчувствительности, связанная с гап лотипом HLA-B*5701. В начальных исследованиях этот гаплотип был выявлен у 94% пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру и только у 1,7% пациентов контрольной группы (отношение шансов 960;

p<0,00001). У пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру наблю далась повышенная продукция фактора некроза опухолей моноцитами при инкубации их с абакавиром ex vivo (PNAS 2004;

101:4180). Типиро вание на гаплотип HLA-B*5701 сейчас широко проводится в Австралии и Великобритании. В Австралии проведение типирования снизило час тоту реакций гиперчувствительности к абакавиру с 8% до <2% (Clin In fect Dis 2006;

43:99). Как показано ниже, частоты встречаемости гапло типа HLA-B*5701 в разных этнических группах и разных географических зонах существенно различаются (J HIV Ther 2003;

8:36;

Clin Infect Dis 2006;

43:103):

США: население с белой кожей — 8%, выходцы из Азии — 1%, афроа мериканцы — 2,5%, латиноамериканцы — 2%;

Южная Америка: 5–7%;

Западная Европа: 5–7%;

Великобритания: 8%;

Ближний и Средний Восток: 1–2%;

Индия: 5–20%;

Китай: 0;

Япония: 0;

Таиланд: 4–10%;

Австралия: 8%;

Африка: <1%.

Стоимость HLA-типирования с высоким разрешением, которое необхо димо для выявления этого гаплотипа, составляет 100–150 долл. Это исследование, как правило, выполняется в специализированных лабо раториях;

результаты обычно бывают готовы через 3 дня (Clin Infect Dis 2006;

43:103). Положительный результат является пожизненным 164 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции абсолютным противопоказанием к лечению абакавиром. Отрица тельный результат свидетельствует о более низкой вероятности разви тия реакции гиперчувствительности, но полностью не исключает ее по явление (Lancet 2002;

359:722).

Через несколько часов после возобновления приема абакавира у паци ентов с гиперчувствительностью всегда развивается реакция, которая у 20% пациентов может напоминать анафилаксию, с развитием артери альной гипотензии, бронхоспазма и (или) почечной недостаточности (AIDS 1999;

13:999). Проводится симптоматическое лечение: инфу зионная терапия, респираторная поддержка, диализ и т. п. Стероидные и антигистаминные препараты неэффективны. Возобновление приема абакавира в редких случаях может стать причиной смерти. О случаях развития реакций гиперчувствительности следует сообщать в Регистр случаев развития реакции гиперчувствительности к абакавиру (Abacavir Hypersensitivity Registry) по телефону 800-270-0425. Более подробную информацию можно получить, позвонив по телефону 800-334-0089.

Пациентов необходимо предупреждать о том, что в случае появления двух и более характерных симптомов реакции гиперчувствительности (лихорадки, кожной сыпи, типичных симптомов со стороны ЖКТ, кашля, одышки, общих симптомов), особенно в течение первого месяца тера пии, им следует срочно обратиться к лечащему врачу. Памятки– предупреждения обычно выдаются в аптеках вместе с препаратом. За реакцию гиперчувствительности ошибочно могут быть приняты распро страненные интеркуррентные заболевания, особенно в период повы шенной заболеваемости гриппом, или другие побочные эффекты, что повлечет за собой необоснованную отмену препарата. В исследовании ACTG по протоколу 5095 реакция гиперчувствительности была запо дозрена у 37 из 382 пациентов (10%), получавших абакавир, и у 28 из 376 пациентов (7%), получавших плацебо (JAMA 2006;

296:769). В не ясных случаях можно продолжить терапию абакавиром под медицин ским наблюдением, поскольку состояние пациентов с истинной гипер чувствительностью к абакавиру будет ухудшаться с каждой принятой дозой препарата.

Другие побочные эффекты абакавира: тошнота, рвота, общее недо могание, головная боль, диарея, анорексия.

Лактацидоз. У пациентов, получающих абакавир, может развиться лактацидоз, тем не менее, случаи развития лактацидоза крайне редки.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: (1) реакция гиперчувст вительности к абакавиру;

(2) лактацидоз.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Алкоголь увеличивает уровни абакавира на 41%;

препарат не оказывает влияния на уровни алкоголя (Antimicrob Agents Chemother 2000;

283:1811). При одновременном прие ме с TPV/r AUC абакавира уменьшается на 40%;

клиническая значимость неизвестна.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com) на 12 января 2007 года, частота врожденных поро ков составила 3,2% (11 случаев на 345 новорожденных). В экспериментах на грызунах при введении дозы, эквивалентной дозе для человека, пре вышающей терапевтическую в 35 раз, наблюдались пороки развития скелета и анасарка. Препарат проникает через плацентарный барьер у 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции крыс. Исследования применения абакавира у беременных показали, что AUC абакавира во время беременности не меняется, поэтому препарат следует назначать в стандартных дозах (AIDS 2006;

28:553). В клиниче ских стандартах DHHS по применению антиретровирусных препаратов у беременных (от 10 октября 2006 г., стр. 95) абакавир рассматривается как препарат, альтернативный AZT/3TC. Вызывает опасения только риск развития реакции гиперчувствительности.

АЦИКЛОВИР (Acyclovir) (также фамцикловир и валацикловир) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Зовиракс (ацикловир, GlaxoSmithKline), Фамвир (фамцикловир, Novartis), Валтрекс (валацикловир, GlaxoSmithKline).

Выпускаются также генерики ацикловира ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ Ацикловир: капсулы 200 мг по 1,12 долл.;

таблетки: 400 мг по 2, долл., 800 мг по 4,21 долл.;

суспензия, содержащая 200 мг препарата в 5 мл 138 долл. за 480 мл.;

флаконы с лиофилизатом для приготов ления р-ра для в/в введения — 35 долл. за 1 г лиофилизата;

мазь 5%:

15 г 78,01 долл. (возможности применения ограничены).

Фамцикловир (Фамвир): таблетки 125, 250, 500 мг;

250 мг по 4, долл.;

500 мг по 8,80 долл.

Валацикловир (Валтрекс): таблетки: 500 мг по 4,90 долл., 1000 мг по 8,62 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический нуклеозидный аналог, производное гуанина ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728-4368 (ацикловир и вала цикловир) ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Согласно рекомендациям CDC, пероральную терапию инфекций, вызванных виру сом простого герпеса, следует проводить ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром, хотя в рекомендациях, составленных другими организациями, при лечении пациентов с иммунодефицитом отдается предпочтение валацикловиру и фамцикловиру (Lancet 2001;

353:1513).

Ацикловир — единственный препарат этого класса, у которого есть фор ма для внутривенного введения. Приведенные ниже рекомендации взяты из руководства CDC по лечению инфекций вирусом простого герпеса у ВИЧ-инфицированных 2006 года (MMWR 2006;

55[RR–11]:16–20) и со ставленных CDC и IDSA рекомендаций по лечению инфекций вирусом varicella-zoster у ВИЧ-инфицированных (MMWR 2004;

53[RR–15]:42–44).

Сочетанная инфекция вирусом простого герпеса (ВПГ) и ВИЧ (см.

стр. 422).

Герпес половых органов и перианальной области (см. таблицу 5.2, стр. 167) Энцефалит: 10–15 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 14–21 дня.

Лечение инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster (см. таблицу 5.2): следует начинать в первые 4 дня или пока появляются новые вы сыпания (N Engl J Med 2002;

347:340) 166 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.2. Схемы лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом varicella-zoster (см. Руководство по лечению заболе ваний, передающихся половым путем, MMWR 2006;

55[RR-11]:

16–20) Инфекция вирусом простого герпеса у ВИЧ-инфицированных (см. стр. 422–424) Рецидивирующий герпес половых органов Ацикловир, 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5–10 дней, или фамцикловир, 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5–10 дней, или валацикловир, 1 г внутрь раза в сутки в течение 5–10 дней Супрессивная терапия Показания: множественные частые рецидивы (6 и более рецидивов в год);

дискор дантные пары. Возможно, относительным показанием для супрессивной терапии яв ляется большое число половых партнеров. Существует мнение, что супрессивную терапию должны получать все ВИч-инфицированные, у которых обнаружены анти тела к вирусу простого герпеса 2-го типа Схемы супрессивной терапии: ацикловир, 400–800 мг внутрь 2 или 3 раза в сутки, или фамцикловир, 500 мг внутрь 2 раза в сутки, или валацикловир, 500 мг внутрь раза в сутки Тяжелые формы герпетической инфекции Ацикловир, 5–10 мг/кг в/в каждые 8 часов Инфекция, вызванная резистентными к ацикловиру штаммами ВПГ Фоскарнет, 40 мг/кг в/в каждые 8 часов или 60 мг/кг каждые 12 часов до исчезнове ния клинических симптомов, или 1% гель цидофовира местно, наносить каждый день в течение 5 дней. Возможна в/в терапия цидофовиром Беременность Риск перинатального заражения Высокий (30–50%), если беременная заражается вирусом простого герпеса незадол го до родов с последующим развитием первого клинического эпизода первичной герпетической инфекции;

низкий (<1%) при рецидиве герпетических высыпаний, продолжающемся во время родов Ацикловир внутрь или в/в для лечения первичного генитального герпеса или тяжело го рецидива генитального герпеса Беременным, заразившимся вирусом простого герпеса в конце беременности, назначают ацикловир, или проводят кесарево сечение, или и то, и другое Инфекция вирусом varicella-zoster у ВИЧ-инфицированных (см. стр. 424–426) Опоясывающий лишай Обширное поражение или тяжелое течение: ацикловир, 10 мг/кг в/в каждые часов в течение 7–10 дней с переходом на прием препарата внутрь после уменьше ния симптоматики (см. ниже) Ограниченное поражение по дерматомному типу: фамцикловир, 500 мг внутрь раза в сутки в течение 7–10 дней, или валацикловир, 1 г внутрь 3 раза в сутки в те чение 7–10 дней Некроз сетчатки: ацикловир, 10 мг/кг в/в каждые 8 часов + фоскарнет, 60 мг/кг в/в каждые 8 часов 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Инфекция вирусом Эпштейна–Барр, волосатая лейкоплакия по лости рта.

Показания к лечению неясны, однако некоторые пациенты обращаются по поводу лечения лейкоплакии, как правило, желая устранить косме тический дефект. По результатам одного исследования, в ходе которо го 18 пациентов получали валацикловир в дозе 1 г каждые 8 часов в течение 28 дней, клинический ответ наблюдался у 16 (89%) пациентов и вирусологический ответ также у 16 (89%) пациентов. Рецидив лейко плакии через месяц после окончания курса терапии возник у 2 из пациентов (17%) (J Infect Dis 2003;

188:883).

Таблица 5.3. Активность противовирусных препаратов против герпесвирусов Вирус Varicella- Вирус ЦМВ Герпесвирусы простого zoster Эпштейна- человека 6 и 8-го герпеса Барр типов ++ + + Ацикловир ++ + + Фамцикловир ++ + + Валацикловир ++ + ++ ++ + Ганцикловир + + ++ + + Фоскарнет + + ++ + ++ Цидофовир ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность ацикловира: от 15% до 20% при приеме внутрь.

Т1/2 ацикловира: 2,5–3,3 часа, концентрация в СМЖ составляет 50% от концентрации в сыворотке крови.

Выведение: с мочой.

Таблица 5.4. Режимы дозирования ацикловира при почечной недостаточности Обычная доза Клиренс Режим дозирования креатинина 200 мг 5 раз в сутки >10 мл/мин 200 мг 5 раз в сутки 10 мл/мин 200 мг каждые 12 ч 800 мг 5 раз в сутки 10–50 мл/мин 800 мг каждые 8 ч <10 мл/мин 800 мг каждые 12 ч 5–10 мг/кг в/в каждые 8 ч 25–50 мл/мин 5–10 мг/кг каждые 12 ч 10–25 мл/мин 5–10 мг/кг каждые 24 ч <10 мл/мин 5 мг/кг каждые 24 ч 168 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Фамцикловир. Клиренс креатинина 40–59 мл/мин = 500 мг каждые ч;

20–39 мл/мин = 500 мг каждые 24 ч;

<20 мл/мин = 250 мг каждые 24 ч (в дни гемодиализа принимать после окончания сеанса гемодиализа) Валацикловир. Клиренс креатинина 30–49 мл/мин = 1 г каждые 12 ч;

10–29 мл/мин = 1 г каждые 24 ч;

<10 мл/мин = 500 мг каждые 24 ч (в дни гемодиализа принимать после окончания сеанса гемодиализа) ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ В/в ацикловир: раздражение и воспаление вены в месте введения, сыпь, тошнота и рвота, диарея, токсическое действие на почки и кри сталлурия (особенно при быстром в/в введении, наличии заболевания почек или при одновременном применении других нефротоксических препаратов), головокружение, патологические изменения показателей функции печени, зуд и головная боль.

Терапия высокими дозами, особенно при почечной недостаточно сти. Токсическое действие на ЦНС — возбуждение, спутанность созна ния, галлюцинации, судорожные припадки, кома.

Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, анемия, нейтропения, тромбоцитопения и артериальная гипотензия.

Ацикловир и валацикловир хорошо переносятся большинством паци ентов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Повышает уровни меперидина и теофиллина.

Пробенецид увеличивает период полувыведения ацикловира. Коррек ция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ. Ацикловир, фамцикловир и валацикловир относятся к категории B. Ацикловир не обладает тератогенным эффектом, однако при применении в высоких дозах способен вызывать повреждение хромосом.

По результатам анализа данных Регистра CDC (в котором содержатся сведения об исходах беременности 601 женщины, получавшей ацикловир во время беременности), прием ацикловира во время беременности не приводит к увеличению частоты пороков развития плода (MMWR 1993;

42:806). Как указано в приведенной выше таблице 5.2, CDC рекомендует применять ацикловир во время беременности при тяжелых обострениях герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, и при тяжелом течении инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster. В на стоящее время проводятся исследования, посвященные профилактике герпетической инфекции во время беременности.

АЛБЕНДАЗОЛ (Albendazole) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Албенза (GlaxoSmithKline) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 200 мг по 1,65 долл.

ПОКАЗАНИЯ И РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: микроспоридиоз;

400 мг внутрь 2 раза в сутки с жирной пищей, пока количество лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл-1.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: см. стр. 432. Албендазол (400 мг раза в сутки до тех пор, пока количество лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл-1) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции является высокоэффективным препаратом для лечения микроспоридио за, вызванного Encephаlitozoon (Septata( intestinalis (Parasitol Res 2003;

Suppl 1:S14), однако препарат неактивен в отношении Enterocytozoon bieneusi, который является возбудителем микроспоридиоза у больных СПИДом в 80% случаев. Уточнить вид возбудителя можно при помощи электронной микроскопии или методом ПЦР. Албендазол применяют также при диссеминированном микроспоридиозе и внутриглазной инфек ции E. cuniculi (Int J Med Microbiol 2005;

294:529).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: низкая (<5%), но всасывание увеличивается в 5 раз при приеме с жирной пищей по сравнению с приемом натощак. Следу ет принимать с жирной пищей.

Т1/2: 8 часов.

Выведение: метаболизируется в печени до албендазола сульфоксида, затем выводится, подвергаясь кишечно-печеночной циркуляции.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты наблюдаются редко;

к ним относятся обратимое нарушение функции печени, расстройства ЖКТ (боли в животе, диарея, тошнота, рвота), обратимая алопеция (выпаде ние волос), реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, лихорадка), обра тимая нейтропения и токсическое действие на ЦНС (головокружение, головная боль). Некоторые специалисты рекомендуют осматривать паци ентов и определять показатели функции печени каждые 2 недели. Сооб щалось о случае развития панцитопении с летальным исходом (Am J Trop Med Hyg 2005;

72:291).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Албендазол проявляет тератогенные и эмбриотоксические свойства при применении у грызунов в дозе 30 мг/кг.

Не рекомендуется применять в первом триместре беременности.

АЛПРАЗОЛАМ (Alprazolam) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ксанакс (Pharmacia) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ (генерик): таблетки: 0,25 мг по 0,62 долл., 0,5 мг по 0,74 долл., 1 мг по 0,94 долл., 2 мг по 1,69 долл.;

таблетки с медленным высвобождением активного вещества: 0,5 мг по 2,15 долл., 1 мг по 2,67 долл., 2 мг по 3,55 долл., 3 мг по 5,32 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: бензодиазепин;

входит в перечень препаратов строгой отчетности, категория IV ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Тревога: 0,25–0,5 мг 3 раза в сутки или 0,5–2 мг (таблетка с медлен ным высвобождением) 1 раз в сутки;

при необходимости дозу увеличи вают каждые 3–4 дня до максимальной суточной дозы 4 мг.

Снижение дозы или постепенная отмена препарата: снижать дозу не более чем на 0,5 мг с трехдневным интервалом;

некоторые специа листы предлагают снижать дозу на 0,25 мг каждые 3–7 дней.

170 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: >90%.

Т1/2: 11 часов, увеличивается при ожирении и нарушении функции печени.

Выведение: метаболизируется изоферментом печени CYP3A4 и выделяется почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: см. «Бензодиазепины» (таблица 5.9, стр. 189– 190). Судорожные припадки, делирий и проявления синдрома отмены при быстром снижении дозы или резком прекращении приема препарата. На фоне действия препарата возможна амнезия. Проявления синдрома отмены развиваются через 18–72 часа после резкого прекращения прие ма препарата. Судорожные припадки обычно развиваются через 24– часа после резкого прекращения приема препарата.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. При одновременном приеме с другими веществами, угнетающими ЦНС, в том числе с алкоголем, проис ходит усиление угнетающего воздействия на ЦНС. Дисульфирам и циме тидин увеличивают период полувыведения алпразолама. При одновре менном приеме алпразолама и некоторых ИП сначала уровни алпразо лама повышаются, но в дальнейшем могут стабилизироваться на более низком уровне. Применять с осторожностью.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: серьезные психические заболевания, злоупотребление наркотиками, алкоголизм, открытоуголь ная глаукома, припадки, тяжелые нарушения функции печени в анамнезе.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Способен причинить вред плоду. Проти вопоказан. Возможно, вызывает расщелины губы («заячья губа») и пороки сердца.

АМФОТЕРИЦИН В (Amphotericin B) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: парентеральная форма — генерические;

форма для перорального применения больше не выпускается, однако может быть приготовлена в аптеке.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: Фунгизон, флаконы по 50 мг 20,45 долл.

за флакон;

Абельцет — 240 долл. за 100 мг;

Амфотек — 160 долл. за 100 мг;

Амбизом — 393 долл. за 100 мг.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: амфотерный полиеновый макролид, обладающий активностью почти против всех патогенных и оппортунисти ческих грибков.

ПОКАЗАНИЯ. В прошлом году применение препарата было резко огра ничено в связи с его высокой нефротоксичностью и возможностью заме ны на другие препараты, в том числе на позаконазол, вориконазол, кас пофунгин и липидные формы амфотерицина. Препараты групп азолов и эхинокандинов вытеснили амфотерицин из схем лечения многих заболе вания, для лечения которых он ранее применялся (Clin Infect Dis 2006;

42:1289). Стандартный курс амфотерицина B по-прежнему рекомендуется в качестве схемы терапии первого ряда при лечении криптококкового менингита.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРИЕМ. Суспензия для приема внутрь, содержащая 100 мг/мл амфотерицина В, для лечения кандидозного стоматита (молоч ницы) больше не выпускается, но может быть приготовлена в аптеке.

Доза: 1–5 мл 4 раза в сутки;

препарат следует размешивать во рту язы ком, стараясь не глотать как можно дольше, потом проглотить.

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ. Стандартная доза составляет 0,3– 1,5 мг/кг/сут;

препарат вводят внутривенно медленно в течение 2– часов (Br Med J 2000;

332:579). В некоторых руководствах рекомендуется сначала провести тест на гиперчувствительность к препарату. Для этого вводят пробную дозу (1 мг препарата, растворенного в 50 мл 5% раствора глюкозы, в течение 30 минут) и контролируют показатели сердечно сосудистой деятельности в течение четырех часов.

Таблица 5.5. Внутривенная терапия амфотерицином В (Clin Infect Dis 2000;

30:652) Возбудители и Суточная доза Общая доза Дополнительные сведения заболевания Aspergillus 1 мг/кг 30–40 мг/кг При инвазивном аспергиллезе предпоч тительно назначать вориконазол (N (см. стр. 397) Engl J Med 2003;

347:408).

Возможно, наилучшая схема лечения аспергиллеза — вориконазол + каспо фунгин (Clin Infect Dis 2006;

42:1289).

Липидные формы амфотерицина В не уступают по эффективности амфотери цину В в суточной дозе 5 мг/кг и менее токсичны.

Candida Применяется в случаях, плохо поддаю щихся лечению другими препаратами.

Стоматит 0,3 мг/кг 200–500 мг Флуконазол служит препаратом выбора Эзофагит 0,3–0,7 мг/кг 2–3 недели для системного лечения большинства инфекций, вызванных Candida. (Необ Ангиогенный 0,3–0,5 мг/кг 200–500 мг ходимо проверять чувствительность к (катетерный) флуконазолу C. glabrata.) сепсис Вориконазол и каспофунгин служат Диссеминиро- 0,5–0,8 мг/кг 20–40 мг/кг препаратами выбора для лечения ванная инфек большинства инфекций, вызванных ция резистентными к флуконазолу штамма ми Candida (N Engl J Med 2002;

(см. стр. 400) 347:2020;

Clin Infect Dis 2003;

37:415), однако сообщалось о случаях перекре стной резистентности с высоким уров нем резистентности к препаратам груп пы азолов.

172 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.5. Внутривенная терапия амфотерицином В (Clin Infect Dis 2000;

30:652) (продолжение) Возбудители и Суточная доза Общая доза Дополнительные сведения заболевания Кокцидиоидоми- 0,5–1,0 мг/кг До стабили- С поражением менингеальных оболо коз зации чек: флуконазол.

клинического Неменингеаль- Липидные формы амфотерицина В:

состояния ная диффузная опыт ограничен.

(обычно после или диссеми приема общей Поддерживающее лечение проводится нированная дозы 500– флуконазолом или итраконазолом.

формы 1000 мг) (см. стр. 406) Криптококковый 0,7 мг/кг 2 недели Поддерживающее лечение флуконазо менингит лом (предпочтительно), итраконазолом (+флуцитозин) или амфотерицином В в дозе 1 мг в неделю (менее предпочтительно).

(см. стр. 408) Комбинация Амбизом 4 мг/кг в сутки + флуцитозин не менее эффективна, чем амфотерицин B, но характеризуется меньшей нефротоксичностью (AIDS 1997;

11:1463).

Гистоплазмоз 0,7 мг/кг 3–10 дней Внутривенно амфотерицин В до клинического улучшения.

(см. стр. 427) В качестве альтернативы можно использовать Амбизом в дозе 3 мг/кг в сутки.

Поддерживающее лечение итраконазо лом или амфотерицином В в дозе 1 мг/кг 1 раз в неделю.

При менингите назначают амфотерицин B или Амбизом в течение 12–16 недель.

Пенициллиоз 0,7 мг/кг 2 недели Поддерживающее лечение итраконазо (тяжелое лом.

течение) ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность. Максимальные уровни в сыворотке крови при внут ривенном введении стандартных доз составляют 0,5–2 мкг/мл. При приеме внутрь не происходит всасывания существенного количества препарата;

концентрация в СМЖ составляет 3% от концентрации в сы воротке крови.

Т1/2: 24 часа при в/в введении;

после отмены препарат определяется в крови и моче еще около 4 недель.

Выведение: в моче определяется в той же концентрации, что и в сыворотке крови;

метаболизм неизвестен.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. При приеме внутрь: сыпь, расстройства ЖКТ и аллергические реакции. Токсичность в/в формы зависит от дозы и при медленном введении проявляется в меньшей степени.

Озноб обычно появляется через 1–3 часа и длится до 4 часов после инфузии. Для уменьшения озноба применяют гидрокортизон (10–50 мг добавляют в инфузионный раствор, но только при необходимости, по скольку гидрокортизон вызывает иммуносупрессию);

сейчас все боль ше отдают предпочтение меперидину, ибупрофену и напофаму, кото рые следует принимать перед инфузией препарата.

Гипотензия, тошнота, рвота, обычно через 1–3 часа после инфузии;

в этом случае облегчить состояние можно компазином.

Токсическое действие на почки (до 80% больных) ± нефрокальциноз, потери калия, почечный канальцевый ацидоз. Для уменьшения нефро токсического действия препарата дозу следует повышать постепенно, обеспечить адекватную гидратацию, избегать приема других нефроток сических лекарств. Возможно, нефротоксическое действие уменьшает введение растворов натрия. При повышении азота мочевины крови >40 мг/дл и креатинина >3 мг/дл следует уменьшить дозу или отменить препарат, заменив его на менее токсичную липидную форму.

При гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии вводят растворы соответствующих электролитов.

Нормоцитарная нормохромная анемия со снижением гематокрита в среднем на 9%.

Флебиты и боль в местах инъекций: добавить в инфузионный раствор 1200–1600 ЕД гепарина.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нефротоксическое действие усиливается при одновременном применении с другими нефротоксиче скими лекарственными препаратами — аминогликозидами, цисплатином, циклоспорином, тенофовиром, фоскарнетом, цидофовиром, метокси флураном, ванкомицином;

одновременное применение с кортикостерои дами и диуретиками усугубляет гипокалиемию. Способен усиливать токсическое действие дигоксина, провоцируя гипокалиемию.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. Безопасность препарата была установ лена в экспериментах на животных;

о безопасности применения препара та у людей данных нет.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Липидные формы амфотерицина В:

Абельцет (ABLC) (Elan Biopharmaceuticals): липидный комплекс амфотерицина B с двумя фосфолипидами (димиристоилфосфатидил холином и димиристоилфосфатидилглицеролом).

Амфотек (ABCD) (InterMune, Inc.): коллоидная взвесь амфотерицина B с сульфатом холестерина.

Амбизом (LAmB) (Fugisawa/Gilead Sciences): липосомальный амфо терицин B, который представляет собой истинную липосомальную формулу.

174 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПРЕИМУЩЕСТВА. По сравнению с амфотерицином B более новые лекарственные формы обладают, прежде всего, более низкой нефроток сичностью и не вызывают реакций, связанных с внутривенным введением (N Engl J Med 1999;

340:764). Другими преимуществами являются воз можность увеличения суточной дозы и высокие концентрации препарата в органах ретикуло-эндотелиальной системы (легкие, печень, селезенка).

Результаты сравнительных исследований показали, что липидные формы амфотерицина В, особенно Амбизом, не уступают по эффективности амфотерицину B, а в некоторых случаях и превосходят его. Единственная причина, препятствующая широкому применению этих препаратов — их высокая цена. Стоимость лечения амфотерицином B в стандартных дозах составляет 11 долл. в сутки, тогда как лечение липидными формами амфотерицина B (в стандартных дозах) будет стоить уже 400–1300 дол ларов в сутки (СОЦ). Однако применение липидных форм амфотерицина для лечения многих инфекций, возможно, экономически оправдано, поскольку они реже вызывают почечную недостаточность, в том числе с возникновением показаний к проведению диализа (Clin Infect Dis 2001;

32:686;

Clin Infect Dis 2003;

37:415). Относительные преимущества липид ных форм амфотерицина B приведены в таблице 5.6.

Таблица 5.6. Сравнение лекарственных форм амфотерицина В (Clin Infect Dis 2003;

37:415;

N Engl J Med 1999;

340:764;

Clin Infect Dis 2002;

35:359) Препарат Амфотерицин Амфотек Абельцет Амбизом В (ABCD) (ABLC) (LAmB) Доза 0,5– 3– 5 мг/кг/сут 3–5 мг/кг/сут 1,2 мг/кг/сут 4 мг/кг/сут Cmax (мкг/мл) 0,5–2 3,1 1,7 Обычная стоимость 400–500 800–850 950– (средняя оптовая 11 долл./сут долл./сут долл./сут долл./сут цена) Побочные эффекты* Озноб 30% 53% 15–20% 18% Повышение темпера 16% 27% 10–20% 7% туры >38°С Уровень креатинина более чем в 2 раза 30–50% 10–25% 15–20% 19% превышает исходный * Данные о побочных реакциях препаратов основаны на результатах сравнительных исследований Амбизома и амфотерицина, а также Амфотека и амфотерицина.

АМПРЕНАВИР (Amprenavir, APV) Ампренавир больше не выпускается, за исключением раствора для прие ма внутрь (15 мг/мл) и капсул (50 мг). См. «Фосампренавир», стр. 258.

АНАДРОЛ (Anadrol) — см. Оксиметолон (стр. 329) АНКОБОН (Ancobon) — см. Флуцитозин (стр. 255) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АНДРОГЕЛЬ (AndroGel) — см. Тестостерон (стр. 369) АТИВАН (Ativan) — см. Лоразепам (стр. 306) AТАЗАНАВИР (Atazanavir, ATV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Реатаз (Bristol-Myers Squibb) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: азапептидный ингибитор протеазы (Clin Infect Dis 2004;

38:1599) ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: атазанавир в капсулах по 100, 150, 200, 300 мг.

Режимы приема: ATV — 400 мг 1 раз в сутки (только пациентам, ранее не получавшим ИП);

ATV/r — 300/100 мг 1 раз в сутки (предпочтитель но). В комбинациях с тенофовиром, эфавирензом и невирапином сле дует назначать ATV/r (атазанавир, усиленный ритонавиром).

СОЦ: 929 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: необходима кислая среда в желудке;

не назначать одновременно с ингибиторами протонного насоса (омепразолом и т. д.).

Необходимо выдерживать определенные интервалы времени между приемом атазанавира и приемами антацидов, H2-блокаторов и т. д.;

см. «Предупреждения».

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: пациентам, у которых по шкале Чайлда-Пью насчитывается 7–9 баллов, атазанавир назначают в дозе 300 мг 1 раз в сутки (клинические данные ограничены), если же количест во баллов больше 9, то атазанавир противопоказан.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, 15–30°C.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878 (пн–пт, 8:00–17: по центральному поясному времени) ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Не следует назначать атазанавир без усиления ритонавиром в комби нациях с тенофовиром, эфавирензом и невирапином (J Antimicrob Chemother 2005;

56:380);

при назначении комбинации атазанавира и диданозина следует использовать диданозин в кишечнорастворимых капсулах (EC), но не в виде лекарственных форм, содержащих буфер ные вещества.

Атазанавир следует с осторожностью комбинировать с препаратами, удлиняющими интервал QTc (корригированный интервал QT);

при ле чении кларитромицином следует уменьшить дозу кларитромицина вдвое или назначить альтернативный препарат, например, азитроми цин.

176 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Не следует назначать атазанавир одновременно с ингибиторами про тонного насоса.

При одновременном приеме с блокаторами H2-рецепторов: принимать H2-блокатор через 2 часа после приема атазанавира.

При одновременном приеме с антацидами: принимать атазанавир либо за 2 часа до, либо не менее чем через 1 час после приема антацидов.

Прием во время еды увеличивает AUC ритонавира на 70%. Особые требования к составу пищи отсутствуют.

Заболевания печени: см. ниже указания по коррекции доз препарата (в разделе о фармакокинетике препарата).

ПРЕИМУЩЕСТВА: (1) мощное противовирусное действие, особенно при усилении ритонавиром;

(2) удобный режим приема (1 раз в сутки) и наи меньшее количество капсул на один прием по сравнению с остальными ИП;

(3) пренебрежимо малое влияние на чувствительность тканей к инсу лину и концентрации липидов в крови даже при усилении ритонавиром;

(4) единственная основная мутация резистентности к атазанавиру (I50L) не обеспечивает перекрестной резистентности к остальным ИП;

(5) в целом хорошо переносится (вызывает мало побочных эффектов со сто роны ЖКТ).

НЕДОСТАТКИ: (1) вызывает непрямую гипербилирубинемию — без серьезных последствий, однако может развиться желтуха или пожелте ние склер (<5–7%);

(2) лекарственные взаимодействия — см. «Предупре ждения»;

(3) необходимость принимать препарат во время еды и зависи мость всасывания препарата от кислотности желудочного сока;

(4) необходимость усиления ритонавиром при одновременном приеме с тенофовиром, эфавирензом и невирапином.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.7. Клинические исследования атазанавира в группах пациентов, ранее не получавших АРТ, и в группах пациентов после вирусоло гической неэффективности лечения Вирусная Вирусная нагрузка нагрузка Продолж.

Исследование Схема N (недель) <50 <200– копий/мл копий/мл BMS 034 48 32%* 70% ATV 400 мг/сут + AZT/3TC Пациенты, ранее не получавшие терапию (J Acquir Immun Defic EFV/AZT/3TC 280 37%* 64% Syndr 2004;

36:1011) BMS AI 424-008 48 33% 67% ATV/3TC/AZT Пациенты, ранее не получавшие терапию (информация из листка-вкладыша в упаковку с препара- NFV/3TC/AZT 91 38% 59% том) BMS AI 424 ATV/ddI/d4T 103 36% 64% Пациенты, ранее не получавшие терапию (J Acquir Immun Defic NFV/ddI/d4T 103 39% 56% Syndr 2003;

32:18) BMS 043 ATV 400 мг/сут 144 59% — + 2 НИОТ После неэффектив- ности одной схемы АРТ на основе ИП LPV/r + 2НИОТ 146 77%** — (Clin Infect Dis 2004;

38:1599) BMS 045† ATV/r 300/100 мг 1 р/сут + 48‡ 120 56% — 2 НИОТ После неэффектив- ности двух и более LPV/r + 2 НИОТ 123 58% — схем ВААРТ, вклю чавших 1 ИП SQV 1200 мг 1 р/сут + (AIDS 2006;

20:711) ATV 400 мг 1 р/сут + 2 115 38%** — НИОТ AI 424-009 ATV/SQV 400/1200 мг 34 — 41% 1 р/сут + 2 НИОТ После неэффектив ности АРТ ATV/SQV 600/1200 мг (AIDS 2003;

17:1339) 28 — 29% 1 р/сут + 2 НИОТ SQV/RTV 400/400 мг 23 — 35% 2 р/сут + 2 НИОТ † Снижение более чем на 1 log10 копий/мл или до уровня <400 копий/мл ‡ Через 96 недель от начала терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирован у 33% пациентов, получавших LPV/r, и у 30% пациентов, получавших ATV/r (VII Международный конгресс по медикаментозной тера пии ВИЧ-инфекции, 2004 г., Глазго, тезисы PL14.4).

178 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ОСНОВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследования, в которых изучались последствия замены одной схемы АРТ на другую. По результатам двух исследований, в которых в общей сложности приняли участие 288 пациентов с гиперлипидеми ей, возникшей на фоне приема ИП-содержащих схем АРТ, переход на схему АРТ, содержащую атазанавир, приводил к значимому снижению уровней холестерина и триглицеридов через 3–6 месяцев от начала приема атазанавира (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 850 и 858).

Исследование, в котором изучалась эффективность атазанавира в отношении поддержания ранее достигнутого низкого уровня ви русной нагрузки. Исследование ACTG по протоколу 5201 — открытое пилотное исследование в одной группе испытуемых для оценки эффек тивности ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии у пациентов, у которых ранее был достигнут низкий уровень вирусной нагрузки (<50 копий/мл), сохраняющийся в течение 48 недель на фоне приема ИП-содержащей схемы ВААРТ (JAMA 2006;

296:806). Через недели у 31 из 34 пациентов (91%) отмечался стойкий вирусологиче ский ответ на терапию. Исследование на резистентность к препаратам штаммов ВИЧ, выделенных у трех пациентов с вирусологической не эффективностью лечения, не выявило мутаций резистентности к ИП.

Неэффективность нескольких схем ВААРТ. В исследовании BMS 045 пациенты, у которых были неэффективны две и более схемы ВААРТ, включавшие 1 ИП, НИОТ или ННИОТ, были рандомизированы на две группы. Первая группа получала TDF + НИОТ + LPV/r (400/100 мг 2 раза в сутки), вторая группа получала TDF + НИОТ + ATV/r (300/100 мг 1 раз в сутки) (AIDS 2006;

20:711). По результатам обследования испытуемых через 96 недель было установлено, что ан тиретровирусный эффект этих схем был сопоставим, однако у пациен тов, получавших ATV/r, наблюдалось уменьшение гиперлипидемии и, по сравнению с группой LPV/r, реже возникала диарея 2–4 степени тя жести по классификации побочных эффектов. Результаты исследова ния приведены ниже.

Вирусная Вирусная нагрузка Холестерин/ нагрузка при наличии >4 триглицериды Схема N (через 96 мутаций резистент недель) ности к ИП ATV/r, 300/100 мг 1 р/сут 120 -2,3 -1,7 -7%/-2% LPV/r, 400/100 мг 2 р/сут 123 -2,1 -1,8 +9%/+30%* * Выраженное повышение.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В присутствии ATV/r происходит закрепление мутаций: 10F/I/V, 16E, 33F/I/V, 54L/V/M/T, 60E, 62V, 71I/T/L, 82A/T, 84V, 85V, 90M, 93L. Вирусологический ответ на схемы ВААРТ, включающие усиленный ритонавиром ATV, наблюдался у 100% пациентов при наличии у ВИЧ не более одной из перечисленных мутаций, у 80% пациентов при наличии у ВИЧ двух мутаций, и у 42% пациентов при наличии у ВИЧ трех мутаций. Не было зарегистрировано ни одного случая вирусологического ответа при наличии у ВИЧ четырех и более мутаций (AIDS 2006;

20:35). У 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ранее не получавших лечения пациентов на фоне приема не усиленного ритонавиром ATV формируются штаммы ВИЧ с типичной основной мута цией резистентности к атазанавиру I50L. Эта мутация не вызывает пере крестной резистентности к другим ИП, включая фосампренавир, рези стентность к которому обеспечивает основная мутация I50V. Мутация I50L снижает чувствительность вируса к атазанавиру в 10 раз (медиана), снижает репликативную способность вируса до 0,3–42% от репликатив ной способности контрольного (дикого) штамма и повышает чувствитель ность к другим ИП (хотя клиническая значимость данного феномена неясна). Из 78 случаев вирусологической неэффективности, зарегистри рованных в клинических исследованиях, в 23 случаях были выявлены одновременно и фенотипическая устойчивость вируса, и наличие мута ции I50L (J Infect Dis 2004;

189: 1802). Мутация I50L часто сочетается с мутацией 71V, которая повышает чувствительность вируса к другим ИП in vitro (Antimicrob Agents Chemother 2005;

49: 3825).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Всасывание. Препарат всасывается в кислой среде, поэтому для обеспечения оптимальной биодоступности принимать его следует во время еды, когда происходит выделение кислого желудочного сока.

Биодоступность препарата колеблется в широких пределах. При прие ме препарата с пищей AUC увеличивается на 70%. Установлена кор реляция между вирусологическим ответом и минимальными концен трациями атазанавира >150 нг/мл (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 645). Усиление ритонавиром (300/100 мг) увеличивает AUC ата занавира в 3–4 раза, а Сmin — в 10 раз (Clin Pharmacokin 2005;

44:1035).

Распределение. 86% препарата связывается с белками крови. Отно шение концентраций в СМЖ и плазме крови составляет 0,002–0,02. В семенную жидкость проникает плохо: отношение концентраций в се менной жидкости и плазме крови составляет 0,1 (Antimicrob Agents Chemother 2007;

51: 335).

Период полувыведения из сыворотки крови: 7 часов.

Выведение. Является ингибитором и субстратом для изофермента системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с желчью;

только 13% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. В целом препарат хорошо переносится;

в одном крупном исследовании (BMS 008) только 2% пациентов прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.

Наиболее частые побочные эффекты. Обратимое повышение уров ня непрямого билирубина, обусловленное ингибированием изофер мента УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1, наблюдается у 22–47% па циентов;

этот побочный эффект не влечет за собой значимых клиниче ских последствий, однако может привести к появлению желтухи (у 7% пациентов, получающих атазанавир). Установлена зависимость между уровнем неконъюгированного билирубина и минимальным уровнем атазанавира в плазме крови (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 645). Повышение уровня билирубина до уровня 0,3 мг/дл служит кос венным признаком хорошего соблюдения режима приема атазанавира (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 745).

180 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Редкие побочные эффекты: расстройство ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе), сыпь, повышение активности трансаминаз.

Удлинение интервалов QTc и PR;

может возникнуть бессимптомная атриовентрикулярная блокада первой степени. У пациентов, которые получали ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, наблюдалось незначительное увеличение интервала PR в среднем на 3 мсек без изменений в течение месяца наблюдения (HIV Med 2006;

7:317). Необходимо следить за изменениями интервала PR у пациентов с нарушениями сердечного ритма и пациентов, полу чающих другие препараты, способные влиять на проводящую систему сердца, например, дилтиазем, верапамил, кларитромицин (в случае одновременного приема с атазанавиром кларитромицин и дилтиазем назначают в половинной дозе, а затем постепенно повышают дозу до достижения лечебного эффекта). Следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов: азитромицина, хинидина, амиодарона, лидокаина.

Липодистрофия: стандартные дозы ATV и ATV/r, по-видимому, оказы вают незначительное влияние на уровни липидов в крови или вообще не влияют на них (AIDS 2006;

20:711;

J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

39:174). Атазанавир также оказывает незначительное влияние или во обще не влияет на резистентность тканей к инсулину (AIDS 2006;

20:1813). Неясно, способствует ли атазанавир увеличению объема жи ровых отложений (Clin Infect Dis 2006;

42:273;

J HIV Ther 2004;

9:41).

Крайне редкие побочные эффекты: сообщалось об одном случае развития интерстициального нефрита (Am J Kidney Dis 2004;

44:e81).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Не назначать одновременно с астемизолом, бепридилом, цизапри дом, эрготамином, индинавиром, иринотеканом, ловастатином, мида золамом, пимозидом, ингибиторами протонного насоса, хинидином, пропафеноном, флекаинидом, амиодароном, рифампицином, симва статином, триазоламом, препаратами зверобоя, терфенадином, вори коназолом (с ATV/r).

Коррекция доз (атазанавир применять в стандартных дозах, если не указано иное). Рифабутин: 150 мг через день или 3 раза в неделю.

Кларитромицин: AUC кларитромицина на 94%;

применять в поло винной дозе;

возможно, заменить на азитромицин. Оральные контра цептивы: AUC эстрадиола на 48% и AUC норэтиндрона на 110%;

назначать самые маленькие дозы или рекомендовать применение дру гого метода контрацепции. Статины: предпочтительно назначать пра вастатин;

аторвастатин назначают в наименьшей лечебной дозе. Про тивосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал и фени тоин могут снижать концентрации атазанавира в значительной степени;

не назначать одновременно или применять с осторожностью. Силде нафил: не более 25 мг с 48-часовым интервалом. Варденафил: дан ные отсутствуют;

принимать не более 2,5 мг/24 часа на фоне приема ATV и не более 2,5 мг/72 часа на фоне приема ATV/r. Вориконазол:

исследования не проводились, однако ожидается, что при одновре менном применении уровни ATV будут повышаться, а уровни ворико назола снижаться;

по возможности, не назначать одновременно. Дил тиазем: AUC дилтиазема на 125%;

использовать в половинной дозе, следить за изменениями на ЭКГ. Блокаторы кальциевых каналов:

следить за изменениями на ЭКГ. Блокаторы H2-рецепторов (напри 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции мер, ранитидин, фамотидин, циметидин): временной промежуток меж ду приемом атазанавира и приемом H2-блокаторов должен быть как можно больше;

атазанавир лучше всего принимать за 2 часа до или через 10 часов после приема H2-блокаторов. Антациды и лекарствен ные формы с буферными веществами: принимать за 2 часа до или более чем через 1 час после приема атазанавира. От применения ин гибиторов протонного насоса, например, омепразола, следует отка заться. У пациентов, принимавших омепразол в дозе 40 мг и ATV/r в дозе 300/100 мг, наблюдалось уменьшение AUC атазанавира на 75%.

Попытки повысить кислотность желудочного сока напитками типа колы оказались безуспешными. Ограничение касается приема омепразола как в суточной дозе 20 мг (без рецепта), так и в дозе 40 мг (только по рецепту) (письмо-обращение компании Bristol-Myers Squibb к медицин ским работникам от 12 января 2005 г.), а также приема других ингиби торов протонного насоса (VI Международный семинар по клинической фармакологии препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, тезисы 11). Данное предупреждение не относится к другим ИП, за исключени ем нелфинавира. Метадон: не вступает в лекарственные взаимодейст вия с атазанавиром, не усиленным ритонавиром. При одновременном приеме с ATV/r отслеживать проявления синдрома отмены.

ИП: IDV: не назначать одновременно с ATV (гипербилирубинемия).

RTV: AUC ATV на 230%;

ATV/r: 300/100 мг 1 раз в сутки.

SQV: ATV/SQV: 400/1200 мг 1 раз в сутки — эффективность этой схемы по результатам клинического исследования была низкой (AIDS 2004;

18:1291);

предпочтительнее использовать схему ATV/SQV/r: 300/1600/100 мг 1 раз в сутки (AIDS 2003;

17:1339).

NFV: нет данных.

FPV: AUC ATV на 33%;

недостаточно данных.

LPV/r: все AUC не изменяются;

ATV 300 мг/сутки + LPV/r.

DRV/r: ATV 300 мг/сутки + DRV/r 600/100 мг 2 раза в сутки TPV/r: не назначать одновременно с ATV.

ННИОТ: EFV и NVP ускоряют клиренс атазанавира, поэтому в комби нации с ними следует назначать ATV/r. (ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки + EFV и NVP в стандартных дозах) (Eur J Clin Pharmacol 2006;

52:523).

Тенофовир: AUC атазанавира на 25% и AUC тенофовира на 24% (Antimicrob Agents Chemother 2004;

48:2091);

назначать тенофовир 300 мг 1 раз в сутки + ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки.

НИОТ: лекарственные формы диданозина, содержащие буферные вещества, вызывают существенное снижение уровней атазанавира;

прием атазанавира во время еды уменьшает системную экспозицию диданозина. Принимать диданозин и атазанавир следует в разное время.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B;

исследований безопасности или фарма кокинетики препарата у беременных не проводилось. Неизвестно, влияет ли повышение уровня непрямого билирубина у матери на частоту разви тия гипербилирубинемии у новорожденных, однако следует заметить, что другие ИП плохо проникают через плаценту. Согласно заключению экс пертной группы DHHS, данных о безопасности и фармакокинетике препа рата пока недостаточно, чтобы рекомендовать применение атазанавира во время беременности (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 97).

182 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АТОРВАСТАТИН (Atorvastatin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Липитор (Pfizer) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 10 мг — 2,90 долл., 20 мг — 4, долл., 40 мг — 4,12 долл. и 80 мг — 4,12 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: статин (ингибитор ГМГ-КоА редукта зы).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. См. стр.

123. Повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и (или) триглицеридов. Рекомендуется IAS-USA (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

31:257) и HIVMA/ACTG (Clin Infect Dis 2003;

37:613) для лечения гиперлипидемии, вызванной приемом ИП-содержащих схем ВААРТ.

Также для лечения вызванной ИП гиперлипидемии рекомендуется при менять правастатин или розувастатин. Как правило, лечение аторваста тином начинают с 10 мг/сут, дозу увеличивают каждые 2–4 недели до поддерживающего уровня — 10–80 мг один раз в сутки. Препарат прини мают независимо от приема пищи, предпочтительно в вечернее время.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА. Липидный спектр крови определяют не реже одного раза в 4 недели до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат, затем время от времени. Определяют активность трансаминаз до начала лечения, через 12 недель, а затем через каждые 6 месяцев. Пациентов предупреждают о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении болей в мышцах, болезненности или слабости мышц, особенно если эти симптомы сопро вождаются повышением температуры или недомоганием. При подозре нии на миопатию необходимо определить активность креатинфосфокина зы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Аторвастатин (и другие статины) противопоказа ны при беременности, кормлении грудью, при наличии сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, гипотензия) и при обострении заболевания печени.

Алкоголизм является относительным противопоказанием.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 14%.

Т1/2: 14 часов.

Выведение: с калом (с желчью, а также неабсорбированный) 98%;

с мочой — <2%.

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: выраженное повышение уровней аторвастатина.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Скелетные мышцы. Миопатия с повышением активности креатин фосфокиназы;

симптомы боли в мышцах, слабость или болезнен ность мышц ± лихорадка и недомогание. Сообщалось о случаях раб домиолиза с развитием почечной недостаточности.

Печень. Применять с осторожностью. Повышение активности транса миназ у 1–2% пациентов;

прием препарата прекращают, если актив ность АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в раза при двух и более измерениях.

Прочие: диарея, запор, тошнота, изжога, боль в желудке, головокруже ние, головная боль, кожная сыпь, импотенция (редко), бессонница.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИП: все ИП способны в значительной степени увеличивать AUC атор вастатина (NFV увеличивает AUC аторвастатина на 74%;

LPV/r — в 5, раза;

SQV/RTV — в 4,5 раза;

TPV/r — в 9 раз;

FPV — в 1,3 раза;

DRV/r— в 4 раза). Лечение аторвастатином начинают с 10 мг/сут, на блюдая за состоянием пациента (отслеживая симптомы миопатии).

Вместо аторвастатина можно назначить правастатин. При одновремен ном приеме с ИП суточная доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. EFV уменьшает AUC аторвастатина на 43%.

Прочие. Грейпфрутовый сок повышает уровни аторвастатина при мерно на 24%;

не рекомендуется употреблять большое количество со ка перед приемом препарата или после него. Эритромицин: уровни аторвастатина возрастают на 40%. Антациды: уровни аторвастатина снижаются на 35%. Другие лекарственные взаимодействия, увели чивающие риск миопатии: азолы (кетоконазол, итраконазол), циклос порины, фибраты, никотиновая кислота, макролидные антибиотики, нефазодон. Никотиновая кислота и гемфиброзил увеличивают риск миопатии;

о рабдомиолизе сообщалось только в случае применения комбинации ловастатина с никотиновой кислотой, однако рабдомиолиз может развиваться и при приеме других статинов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х — противопоказан при беременности.

АТОВАКВОН (Atovaquone) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Мепрон (GlaxoSmithKline) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 750 мг/5 мл;

814,80 долл. за флакон 210 мл (21-дневный курс лечения) ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728- ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Пневмоци стная пневмония: прием внутрь при легкой и средней степени тяжести (p(А-а)О <45 мм рт. ст. и РаО2 >60 мм рт. ст.), по эффективности уступает ТМП-СМК, а также для профилактики пневмоцистной пневмонии у пациентов с непе реносимостью ТМП-СМК и дапсона;

лечение токсоплазмоза (препарат третьей линии) и профилактика токсоплазмоза (препарат третьей линии).

Лечение пневмоцистной пневмонии: 750 мг (5 мл) 2 раза в сутки во время еды в течение 21 дня.

184 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Профилактика пневмоцистной пневмонии: 1500 мг 1 раз в сутки или 750 мг 2 раза в сутки во время еды.

Лечение токсоплазмоза (альтернативная схема): 1500 мг внутрь раза в сутки во время еды в качестве монотерапии или в комбинации либо с пириметамином (200 мг однократно, затем 50–75 мг/сут), либо с сульфадиазином (1,5 г 4 раза в сутки) (Clin Infect Dis 2002;

34:1243).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: в среднем 47% при приеме суспензии на полный желудок (во время еды). Одновременный прием пищи с высоким со держанием жиров увеличивает всасывание в 2 раза. Отмечается высо кая индивидуальная вариабельность данного параметра. Следует под черкнуть необходимость приема препарата с жирной пищей.

Т1/2: от 2,2 до 2,9 дней.

Выведение: механизм кишечно-печеночной циркуляции;

выводится с желчью и калом;

с мочой <1%.

Соотношение содержания в СМЖ и плазме: <1%.

Заболевания печени или почек: нет данных.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: сыпь (20%), расстройства ЖКТ (20%), диарея (20%). Возможны головная боль, повышение температуры, бессонница.

Побочные эффекты, угрожающие жизни, отсутствуют. Прекращение приема препарата в связи с побочными реакциями: 7–9% случаев (сыпь 4%).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Рифампицин: уровни атоваквона уменьшаются на 54%, уровни ри фампицина увеличиваются на 30%;

не назначать одновременно.

Рифабутин: уровни атоваквона уменьшаются на 34%, уровни рифабу тина увеличиваются на 19%. Желательно подобрать альтернативный препарат.

Тетрациклин: уровни атоваквона уменьшаются на 40%;

не назначать одновременно.

Зидовудин: AUC зидовудина увеличивается на 31%, поскольку атова квон подавляет глюкуронизацию зидовудина (клиническая значимость неизвестна).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не оказывает тератогенного действия в экспериментах на животных;

данных о применении у беременных мало.

АТРИПЛА см. Эфавиренз (стр. 224), Эмтрицитабин (стр.

233), Тенофовир (стр. 364) АВЕНТИЛ (Aventyl) см. Нортриптилин (стр. 326) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АЗИТРОМИЦИН (Azithromycin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зитромакс (Pfizer) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 250 мг 7,78 долл.;

600 мг 18,66 долл.;

пакет, содержащий 1 г порошка 24,10 долл. Z-Pak, в кото ром содержится 6 таблеток (500 мг, затем 250 мг/сут х 4 дня) 49, долл.;

Zmax (для лечения одной дозой) 2 г/60 мл;

Tri-Pak, в котором со держится 3 таблетки (500 мг х 3 дня) для лечения обострений бронхита 49,33 долл.;

флакон 500 мг для в/в введения 32,49 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-869- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: макролид ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. табли цу 5.8 ниже.

Таблица 5.8. Схемы применения азитромицина в зависимости от заболевания Показания Доза† M. avium, профилактика* 1200 мг в течение 8 недель (MMWR 2002;

51[RR-8]:1) M. avium, лечение* 500–600 мг 1 раз в сутки + этамбутол ± рифабутин (Clin Infect Dis 2000;

31:1245).

Пневмония* 500 мг в/в 1 раз в сутки в течение 2 дней (в условиях стацио нара), затем 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7–10 дней Синусит* 500 мг однократно, затем 250 мг внутрь в сутки 4 дня (Z-pak) или 500 мг в сутки в течение трех дней (Tri-pak) C. trachomatis* (негонокок- 1 г или 1,2 г (2 таблетки по 600 мг) внутрь однократно ковый уретрит или церви цит) Гонококковый уретрит или 2 г внутрь однократно (плохая переносимость со стороны цервицит ЖКТ) Токсоплазмоз 900–1200 мг внутрь 1 раз в день + пириметамин 200 мг внутрь однократно, затем 50–75 мг в сутки + лейковорин 10–20 мг раз в сутки на протяжении не менее 6 недель, затем все препараты принимать в половинной дозе * Показания, утвержденные FDA.

† Капсулы следует принимать не позже, чем за 1 час до еды или не ранее, чем через 2 часа после еды;

таблетки и порошок следует принимать во время еды, поскольку прием с пищей улучшает всасывание и переносимость таблеток и порошка.

АКТИВНОСТЬ: S. pneumoniae (в США около 20–30% штаммов S. pneu moniae резистентны к азитромицину и другим макролидам), стрептококки (но не Enterococcus), чувствительные к эритромицину S. aureus, H. influ enzae, Legionella, C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. trachomatis, M. avium, N. gonorrhea, T. pallidum, T. gondii. Вызывают опасения высокие и про должающие расти показатели заболеваемости инфекциями, вызываемы ми резистентными к макролидам штаммами S. рneumoniae, в США, а также в Испании и Азии, где эти показатели еще выше (Antimicrob Agents Chemother 2002;

297:1016;

J Infect Dis 2000;

182:1417;

Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:265;

Antimicrob Agents Chemother 2001;

45:2147).

Однако результаты нескольких клинических исследований показали, что активность препаратов in vivo при лечении пневмококковой пневмонии гораздо выше, чем следовало бы ожидать на основании результатов исследований чувствительности возбудителя in vitro. Тем не менее, со 186 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции общалось о нескольких случаях вспышек пневмококковой бактериемии (Clin Infect Dis 2002;

35:556). В одном исследовании было показано, что при бактериемии, вызванной комплексом Mycobacterium avium (МАК), азитромицин в дозе 600 мг/сут был столь же эффективен, как и кларит ромицин в дозе 500 мг/сут (Clin Infect Dis 2000;

31: 1245), когда применял ся в комбинации с этамбутолом. В исследовании VA было продемонстри ровано превосходство кларитромицина (Clin Infect Dis 2000;

31:1245). В ходе предварительных клинических исследований, проведенных среди больных сифилисом, не инфицированных ВИЧ, было установлено, что азитромицин (2 г внутрь однократно) столь же эффективен, как и бензил пенициллин (2,4 млн Ед внутримышечно однократно), при лечении ранне го сифилиса (New Engl J Med 2005;

353:1236). Исследования, проведен ные совсем недавно, выявили резкий подъем резистентности T. pallidum к азитромицину в Сан-Франциско, с 0% до 56% в 2004 году (Clin Infect Dis 2006;

42:337).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: ~30–40% при приеме внутрь. Таблетки по 600 мг и порошок (пакеты по 1 г) можно принимать независимо от приема пищи, однако прием с пищей улучшает переносимость.

Т1/2: 68 часов;

в моче определяется на протяжении 7–14 дней после приема последней дозы;

при приеме 1200 мг 1 раз в неделю концен трация азитромицина в лейкоцитах периферической крови сохраняется на уровне более 32 мкг/мл в течение 60 часов.

Распределение: высокие уровни в тканях;

низкие в СМЖ (<0, мкг/мл).

Выведение: преимущественно с желчью;

6% с мочой.

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности:

применять с осторожностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе);

диарея — 14% случаев. При еженедельном приеме 1200 мг основными побочными реакциями являются диарея, боли в животе и (или) тошнота в 10–15% случаев. Сообщалось о дозозависимой, обрати мой потере слуха, которая развивается у 5% больных в среднем через дней приема препарата при средней общей принятой дозе 59 000 мг (информация из листка–вкладыша в упаковку с препаратом). Частота прекращения приема препарата больными СПИДом, получавшими высо кие дозы, составляет 6%;

у них чаще наблюдаются расстройства ЖКТ и обратимая ототоксичность (2%);

редко — многоформная эритема и по вышение активности трансаминаз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к эритромицину.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат выбора из группы макролидов для пациентов, получающих ИП или ННИОТ. Азитромицин повышает уровни теофиллина и кумадина. Одновременное применение с АРВ препаратами, рифампицином и рифабутином безопасно. Не следует назначать одновременно с пимозидом в связи с опасностью развития смертельных нарушений сердечного ритма.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В (безопасность установлена в эксперимен тах на животных;

данные о применении у людей отсутствуют). Препарат выбора из группы макролидов для профилактики и лечения МАК инфекции у беременных.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АЗИДОТИМИДИН (AZT) — см. Зидовудин (стр. 392) БАКТРИМ (BACTRIM) — см. Триметоприм–сульфаметоксазол (стр. 385) БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ (Benzodiazepines) Бензодиазепины обычно назначают для устранения тревоги и бессонни цы. Часто эти препараты применяют неправильно и злоупотребляют ими;

по данным некоторых исследований до 25% больных СПИДом получают эти лекарства. Решение о применении этих препаратов требует тщатель ного рассмотрения возможных побочных реакций, а также обсуждения с пациентом перечисленных ниже вопросов.

Зависимость: в случаях превышения стандартных доз или при дли тельном ежедневном применении в терапевтических дозах.

Злоупотребление: наиболее часто у лиц, злоупотребляющих алкого лем и другими психоактивными веществами.

Снижение эффекта: главным образом, уменьшается седативный эффект и атаксия;

анксиолитический эффект уменьшается в мини мальной степени.

Симптомы отмены: зависят от длительности применения, дозы, скорости снижения дозы и периода полувыведения лекарственного препарата. Симптомы отмены: 1) возвращение симптомов, наблюдав шихся до лечения, через несколько дней или недель;

2) «феномен от дачи» рецидив исходного расстройства, но в более тяжелой форме, чем до лечения, развивающийся в течение нескольких часов или дней после отмены препарата (проходит самостоятельно);

3) синдром отме ны бензодиазепинов с развитием вегетативных нарушений, нарушений равновесия, сенсорных расстройств и т.д.

Седативное действие в дневное время, головокружение, наруше ние координации, атаксия, вялость: лечение начинают с небольшой дозы, постепенно повышая ее. Пациентов следует предупредить о том, что им следует соблюдать особую осторожность при выполнении дей ствий, требующих концентрации внимания, рассудительности и коор динации;

одновременное употребление алкоголя или других седатив ных средств опасно для здоровья. У пациентов часто развивается ам незия на события, происходящие в период действия препарата.

Лекарственные взаимодействия: седативный эффект бензодиазепи нов устраняют кофеин и теофиллин. Эритромицин, кларитромицин, фторхинолоны, все ИП, циметидин, омепразол, а также изониазид спо собны замедлить печеночный метаболизм бензодиазепинов и увели чить период полувыведения. Поэтому пациентам, получающим эти препараты, нельзя назначать мидазолам и триазолам. Более безопас ной альтернативой служат лоразепам, темазепам и оксазепам. Рифам пицин и оральные контрацептивы повышают печеночный клиренс и со кращают период полувыведения.

Прочие побочные эффекты: нарушение четкости зрения, диплопия, спутанность сознания, расстройства памяти, амнезия, повышенная утомляемость, недержание, запор, гипотензия, расторможенность, экс центричное поведение.

188 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Антиретровирусные препараты: одновременный прием триазолама и мидазолама с ИП и делавирдином противопоказан.

ВЫБОР ПРЕПАРАТА И РЕЖИМА ПРИМЕНЕНИЯ. Выбор препарата в основном зависит от показаний и фармакокинетических свойств (см.

таблицу 5-9, стр. 189–190). Лекарства с быстрым началом действия жела тельно назначать при необходимости временного облегчения симптомов тревоги. Рекомендуется назначать препараты в наименьших дозах и часто оценивать состояние пациента на предмет необходимости продол жения приема препарата, чтобы срок лечения был минимальным. Следу ет избегать длительного применения, особенно у пациентов, у которых в анамнезе присутствует злоупотребление алкоголем или другими седа тивными или снотворными препаратами. Обычно требуется индивиду альный подбор дозы для достижения желаемого эффекта при минималь но возможных побочных реакциях. При длительном применении (более нескольких недель) может потребоваться продолжительный (6–8 недель) период снижения дозы (еженедельно дозу снижают на 20–30%) в зависи мости от симптоматики;

иногда можно прибегать к применению антиде прессантов и снотворных для облегчения состояния больного.

Таблица 5.9. Сравнительные данные по бензодиазепинам Сред Бес Тmax ний Лек. форма Режим Торговое Тре Препарат сон название вога T1/2 Дозы приема (часы) ница (часы) Хлордиазе- Либриум 0,5–4,0 10 таблетки 15–100 мг/сут поксид 5, 10, 25 мг перед сном – + или на 3– приема Клоразепат Транксен 1–2 73 таблетки 15–60 мг/сут 3,75;

7,5;

15;

перед сном – + 11,25;

22,5 мг или на 2– приема Диазепам Валиум 1,5–2,0 73 таблетки 15–60 мг/сут 2, 4, 5, 10 мг перед сном + + или на 2– приема Флуразепам Далман 0,5–2,0 74 капсулы 15–30 мг/сут – + 15, 30 мг перед сном Квазепам Дорал 2 74 таблетки 7,5–30 мг – + 7,5;

15 мг перед сном Алпразолам Ксанакс 1–2 11 таблетки 0,75– 0,25;

0,5;

1;

1,5 мг/сут на 2 мг 3 приема + – таблетки SR 0,5;

1;

2;

3 мг 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.9. Сравнительные данные по бензодиазепинам (продолжение) Сред Бес Тmax ний Лек. форма Режим Торговое Тре Препарат сон название вога T1/2 Дозы приема (часы) ница (часы) Лоразепам Ативан 2 14 таблетки 0,25–0,5 мг 0,5;

1;

2 мг 3 раза в + + сутки, до 4 мг/сут Оксазепам Серакс 1–4 7 капсулы 15–30 мг 3– + + 10, 15, 30 мг раза в сутки Темазепам Ресторил 1,0–1,5 13 капсулы 15–30 мг – + 15, 30 мг ежедневно перед сном Триазолам* Хальцион 1–2 3 таблетки 0,25 мг перед – + 0,125;

0,25 мг сном Мидазолам* Версед 2 мин 1–5 раствор в 0,03– + + ампулах для 0,06 мг/кг в/в инъекций * Нельзя назначать одновременно с ИП или делавирдином.

БИАКСИН (Biaxin) см. Кларитромицин (стр. 198) БУПРОПИОН (Bupropion) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Веллбутрин, Веллбутрин SR, Веллбутрин XL, Зибан (GlaxoSmithKline) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 75 мг 0,90 долл., 100 мг 1,20 долл., 150 мг (лекарственная форма с замедленным высвобождени ем) 1,69 долл. за таблетку. Веллбутрин выпускается в таблетках по и 100 мг, Веллбутрин SR — в таблетках по 100, 150 и 200 мг, Веллбут рин XL — в таблетках по 150 и 300 мг.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: атипичный антидепрессант.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Депрессия:

150 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней, затем 300 мг 1 раз в сутки (в форме XL — пролонгированного действия) или 150 мг 2 раза в сутки (в форме SR — с замедленным высвобождением);

для развития антидепрессивно го эффекта может понадобиться 4 недели. Зибан назначают для прекра щения курения в той же дозе, что и форму с замедленным высвобожде нием (SR), в течение 7–12 недель.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 5–20%.

Т1/2: 8–24 часа.

Выведение: интенсивно метаболизируется в печени с образованием 6 метаболитов, два из которых обладают антидепрессивной активно стью;

метаболиты выделяются с мочой.

190 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Коррекция дозы при почечной и печеночной недостаточности:

четких рекомендаций нет, однако может потребоваться снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: судорожные припадки, интенсивность которых зависит от дозы препарата;

риск побочных эффектов сводится к миниму му при постепенном увеличении дозы;

суточная доза не должна превы шать 450 мг. Следует с осторожностью назначать больным, предраспо ложенным к судорожным припадкам, употребляющим алкоголь и полу чающим другие антидепрессанты.

ПРОЧИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: возбуждение (тревожность), бессон ница, беспокойство;

симптомы со стороны ЖКТ анорексия, тошнота, рвота;

потеря веса до 25%;

в редких случаях наблюдается психоз, паранойя, деперсонализация.

БУСПАР (Buspar) см. Буспирон (ниже) БУСПИРОН (Buspirone) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Буспар (Bristol-Myers Squibb) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 5 мг 0,98 долл., 10 мг 1, долл., 15 мг 2,55 долл., 30 мг 4,58 долл. за таблетку ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: анксиолитический препарат, не отно сящийся ни к бензодиазепинам, ни к барбитуратам;

не входит в перечень препаратов строгой отчетности.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Тревога:

5 мг внутрь 3 раза в сутки;

увеличивают на 5 мг/сут каждые 2–4 дня.

Стандартная терапевтическая суточная доза 15–30 мг, разделить на 2– 3 приема. Первые признаки улучшения появляются через неделю, а полный эффект развивается через 4 недели. Суточная доза не должна превышать 60 мг.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: всасывание >90%, если препарат принимают во время еды.

Т1/2: 2,5 часа.

Выведение: быстро метаболизируется в печени до частично активных метаболитов;

<0,1% исходного вещества выделяется с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: пациентам с ану рией дозу уменьшают на 25–50%.

Заболевания печени: следует назначать с осторожностью в связи с возможным замедлением клиренса.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройства сна, раздражительность, головная боль, тошнота, диарея, парестезии, депрессия, усиление или ослабление либидо, головокружение и эмоциональное возбуждение. По сравнению с бензодиазепинами буспирон не вызывает зависимости;

не усиливает действие веществ, угнетающих ЦНС, включая алкоголь;

обычно хорошо переносится пожилыми людьми;

не оказывает снотворного и миорелакси рующего действия;

в меньшей степени вызывает упадок сил, угнетение сознания, ослабление либидо, но по анксиолитическому действию буспи рон сравним с бензодиазепинами. Тем не менее, побочные реакции со стороны ЦНС являются до некоторой степени непредсказуемыми, и существует значительная индивидуальная вариабельность;

поэтому пациентов следует предупреждать о том, что буспирон может нарушать способность к выполнению действий, требующих концентрации внимания и координации движений, например, к управлению транспортными сред ствами.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В.

КАСПОФУНГИН (Caspofungin) (См. обзорную статью Clin Infect Dis 2003;

36:1445) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Кансидас (Merck) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флакон, содержащий 50 мг — 411,80 долл., 70 мг — 411,80 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: полипептидный противогрибковый препарат АКТИВНОСТЬ. Активен в отношении практически всех видов Candida;

хотя для лечения инфекций, вызванных C. parapsilosis и C. guilliermondii, необходимы несколько повышенные концентрации препарата. Большин ство устойчивых к флуконазолу штаммов чувствительны к каспофунгину (Am J Med 2006;

119:993). Активен в отношении большинства видов Aspergillus;

комбинация каспофунгина с вориконазолом или амфотерици ном дает синергистический или аддитивный эффект против видов Asper gillus (Clin Infect Dis 2003;

36:1445;

Cancer 2006;

107:2888;

Med Mycol 2006;

44(Suppl): 373). Неактивен в отношении C. neoformans.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: (1) инвазивный аспергиллез у пациентов с непереносимостью вориконазола или амфотерицина В;

(2) кандидемия и другие тяжелые инфекции, вызванные Candida, включая кандидозный эзофагит, рефрактерный и резистентный к препаратам группы азолов.

Препарат одобрен FDA для лечения кандидозного стоматита и фаринги та, кандидозного эзофагита, диссеминированной кандидозной инфекции и инвазивного аспергиллеза.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: 70 мг в/в в первые сутки, затем 50 мг/сут.

Дозы при почечной недостаточности: стандартные.

Дозы при печеночной недостаточности: при печеночной недоста точности, соответствующей 7–9 баллам по шкале Чайлда-Пью, сначала ввести стандартную нагрузочную дозу 70 мг, затем вводить 35 мг пре парата ежедневно.

192 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ФАРМАКОКИНЕТИКА Всасывание: вводить препарат только внутривенно.

T1/2: 9–11 часов.

Распределение: плохо проникает в ЦНС и мочевые пути.

Выведение: метаболизируется с помощью гидролиза и ацетилирова ния;

<2% выводится в неизмененном виде с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. У препарата отличный профиль безопасности.

Нечастые или редкие побочные эффекты включают сыпь, отек лица, тошноту, рвоту, головные боли, лихорадку, флебиты, гипокалиемию, повышение активности щелочной фосфатазы. Редко наблюдаются сим птомы, связанные с выбросом гистамина — сыпь, лихорадка, зуд и чувст во жара.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Циклоспорин увеличивает AUC каспофунгина на 35%;

одновременный прием этих препаратов не рекомендуется из-за повышения активности печеночных ферментов.

Каспофунгин снижает уровни такролимуса на 20%;

необходимо следить за концентрациями такролимуса в крови. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, эфавиренз и невирапин могут снижать уровни каспо фунгина;

при лечении инвазивной инфекции желательно увеличить дозу каспофунгина до 70 мг/сут. Рифампицин снижает концентрацию каспо фунгина на 30%;

необходимо увеличить дозу до 70 мг/сут.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ЦИДОФОВИР (Cidofovir) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вистид (Gilead Sciences) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 1% гель (продается не во всех аптеках, однако может быть приготовлен в аптеке);

375 мг во флаконе 5 мл — долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ И ГОРЯЧАЯ ЛИНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЕНСАЦИИ: 800-226- АКТИВНОСТЬ. Активен in vitro в отношении цитомегаловируса, вируса varicella-zoster, вируса Эпштейна–Барр, герпесвируса человека 6-го типа, вируса папилломы человека, поксвирусов (вирусов контагиозного моллю ска, коровьей оспы и черной оспы), герпесвируса человека 8-го типа;

менее активен против вируса простого герпеса (Exp Med Biol 1996;

394:105). Штаммы цитомегаловируса, резистентные к ганцикловиру, обычно чувствительны к цидофовиру;

штаммы, резистентные к цидофо виру, обычно устойчивы к ганцикловиру и чувствительны к фоскарнету.

Вирус простого герпеса, резистентный к ацикловиру, часто оказывается чувствительным к цидофовиру.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: ЦМВ ретинит;

степень эффективности в отношении других форм ЦМВ инфек ции не установлена, но эффект ожидается (Arch Intern Med 1998;

158:957). Местное лечение высыпаний, вызванных ацикловир резистентным вирусом простого герпеса (J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;

20:887). Был успешно применен для лечения вызванных ВПЧ кож 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ных папилломатозных разрастаний, уродующих больного (J Am Acad Dermatol 2006;

55:533).

Способы применения: содержимое флакона для в/в введения (375 мг/5 мл) смешивают с 33 г геля Орабейз (Orabase), содержащего бензокаин.

Начальная (нагрузочная) доза: 5 мг/кг в/в (продолжительность введе ния более часа*) дважды с недельным интервалом.

Поддерживающая доза: 5 мг/кг в/в (продолжительность введения более часа) каждые 2 недели*.

--------------------------- * 2 г пробенецида принимают за 3 часа до инфузии цидофовира и еще по 1 г через 2 и 8 часов после инфузии (всего 4 г). Непосредственно перед инфузией цидофовира пациентам необходимо ввести не менее литра физиологического раствора (продолжительность инфузии 1–2 часа).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. В одном исследовании из серии клинических исследований, посвященных офтальмологическим заболе ваниям у больных СПИДом (Studies of the Ocular Complications of AIDS — SOCA), в котором проводилось сравнение клинических исходов лечения цидофовиром и отсутствия противоцитомегаловирусного лечения у паци ентов с цитомегаловирусным ретинитом, было выявлено, что средний промежуток времени до следующего, более тяжелого, рецидива, соста вил 120 дней в группе цидофовира и 22 дня в группе, не получавшей лечения (Ann Intern Med 1997;

126:257). Дозолимитирующий нефротокси ческий эффект цидофовира наблюдался у 24% пациентов, а дозолимити рующие токсические эффекты пробенецида развивались у 7% пациентов.

УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Цидофовир разводят в 100 мл физиологического раствора (0,9% NaCl).

Почечная недостаточность: цидофовир противопоказан пациентам с почечной недостаточностью (креатинин сыворотки крови >1,5 мг/дл, клиренс креатинина 55 мл/мин, или белок в моче >100 мг/дл, или про теинурия 2+).

Противопоказан одновременный прием с другими нефротоксическими препаратами. С момента окончания приема какого-либо нефротоксич ного препарата до начала курса лечения цидофовиром должно пройти не менее 7 дней (период вымывания), чтобы ранее применявшийся препарат полностью вывелся из организма.

Коррекция дозы цидофовира у пациентов с почечной недостаточно стью:

При уровне креатинина в сыворотке крови 0,3–0,4 мг/дл, дозу цидо фовира уменьшают до 3 мг/кг.

При уровне креатинина в сыворотке крови 0,5 мг/дл или при про теинурии 3+ цидофовир отменяют.

Можно уменьшить интенсивность побочных реакций пробенецида со стороны ЖКТ, принимая препарат во время еды или принимая заранее противорвотное средство. При развитии реакций гиперчувствительно сти к пробенециду можно назначать антигистаминные средства или ацетаминофен.

О случаях нефротоксичности следует сообщать в фармацевтическую компанию Gilead Sciences, Inc. 800-GILEAD-5 или в работающую при 194 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции FDA Службу сбора информации и оповещения о побочных эффектах лекарственных препаратов «Medwatch» 800-FDA-1088.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: необходимо в/в введение;

пробенецид увеличивает AUC на 40–60%, преимущественно за счет блокады канальцевой сек реции цидофовира. В СМЖ не определяется.

Т1/2: 17–65 часов.

Выведение: 70–85% выводится с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Основным побочным эффектом является дозо зависимая нефротоксичность, ранним признаком которой служит протеи нурия. Для уменьшения нефротоксического действия проводят инфузии физиологического раствора и назначают пробенецид. В течение 48 часов, предшествующих введению очередной дозы препарата, определяют показатели функции почек креатинин сыворотки крови и содержание белка в моче. Примерно у 25% больных развиваются протеинурия 2+ или креатинин сыворотки повышается до уровня >2–3 мг/дл;

после отме ны препарата эти изменения исчезают (Ann Intern Med 1997;

126:257, 264).

ПРОЧИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Нейтропения приблизительно у 15% больных (отслеживать количество нейтрофилов). Синдром Фанкони (с протеинурией, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией и снижением уровня бикарбонатов в сыворотке крови) свидетельствует о повреждении почечных канальцев. Прочие побочные эффекты включают снижение внутриглазного давления, передний увеит или ирит, астению. Пробенецид вызывает побочные реакции примерно у 50% пациентов, в том числе лихорадку, озноб, головные боли, сыпь, тошноту, обычно после 3–4 приемов. Побочные реакции обычно проходят в течение 12 часов. Дозолимитирующим побочным эффектом обычно служит расстройство ЖКТ. Выраженность побочных реакций можно уменьшить с помощью противорвотных, жаропонижающих, антигистамин ных препаратов, или принимая пробенецид на полный желудок (Ann Intern Med 1997;

126:257).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нельзя назначать одновремен но с потенциально нефротоксическими препаратами. С момента оконча ния приема какого-либо нефротоксичного препарата до начала курса лечения цидофовиром должно пройти не менее 7 дней (период вымыва ния), чтобы ранее применявшийся препарат полностью вывелся из орга низма. Пробенецид увеличивает период полувыведения ацетаминофена, ацикловира, аминосалициловой кислоты, барбитуратов, бета-лактамных антибиотиков, бензодиазепинов, буметадина, клофибрата, метотрексата, фамотидина, фуросемида, НПВС, теофиллина и зидовудина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Использовать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери оправдывает риск для плода.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЦИПРОФЛОКСАЦИН (Ciprofloxacin) — см. «Фторхинолоны» (стр. 256, таблица 5.24) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ципро (Bayer) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Таблетки: 250 мг, 500 мг 6,42 долл., 750 мг 6,73 долл.;

500 мг XR (пролонгированного действия) — 10, долл.;

1000 мг XR (пролонгированного действия) — 12,40 долл. Флаконы для в/в применения: 400 мг 15,00 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: фторхинолон ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Инфекции дыхательных путей: 500–750 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7–14 дней;

инфекция, вызванная P. aeruginosa: 750 мг внутрь раза в сутки или 400 мг в/в каждые 8 часов.

Гонорея: 500 мг однократно (в некоторых географических зонах рас пространены штаммы гонококков, устойчивые к фторхинолонам).

M. аvium: 500–750 мг внутрь 2 раза в сутки (в качестве альтернативы или в качестве третьего или четвертого препарата при тяжелом за болевании).

Туберкулез: 500–750 мг внутрь 2 раза в сутки (для лечения полирези стентной формы туберкулеза или для лечения туберкулеза у пациен тов с заболеваниями печени).

Сальмонеллез: 500–750 мг внутрь или 400 мг в/в 2 раза в сутки в течение 7–14 дней при заболеваниях легкой и умеренной степени тя жести и в течение 4–6 недель пациентам с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 и (или) бактериемией (предпочтительно).

Инфекции мочевыводящих путей: 250–500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3–7 дней (препарат первой линии).

Диарея путешественников: 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение дней (препарат первой линии) ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ. Активен в отношении большинства штаммов Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae, Legionella, C. pneumoniae, M. pneumoniae, M. tuberculosis, M. avium, боль шинства патогенных кишечных бактерий, за исключением C. jejuni и C.

difficile. Уступает по активности против S. pneumoniae левофлоксацину и моксифлоксацину. Отмечается рост распространенности штаммов с выраженной резистентностью к ципрофлоксацину у S. aureus (в основном MRSA) (Clin Infect Dis 2000;

32:S114), P. aeruginosa (Clin Infect Dis 2000;

32:S146) и C. jejuni (Clin Infect Dis 2001;

32:1201). Вызывает озабоченность распространение резистентных к фторхинолонам штаммов S. pneumo niae, N. gonorrhoeae, Salmonella spp., C. jejuni, S. aureus и P. aeruginosa.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 60–70%.

Т1/2: 3,3 часа.

Выведение: метаболизируется почками и выделяется (исходное вещество и метаболиты) с мочой.

196 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Уменьшение дозы при почечной недостаточности: клиренс креати нина >50 мл/мин — 250–750 мг каждые 12 часов;

клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 250–500 мг каждые 12 часов;

клиренс креатинина < мл/мин — 500 мг каждые 24 часа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Обычно хорошо переносится;

наиболее частые побочные эффекты перечислены ниже.

Фторхинолоны в настоящее время являются ведущей причиной коли та, вызванного C. difficile (Ann Intern Med 2006;

145:758;

New Engl J Med 2005;

353:2433). По-видимому, это заболевание способны прово цировать все препараты данного класса.

Расстройства ЖКТ: тошнота — 1,2%;

диарея — 1,2%.

Токсичное действие на ЦНС: недомогание, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, возбуждение, психоз (редко), судорож ные припадки (редко), галлюцинации (редко).

Разрыв сухожилий: сообщалось о 100 случаях разрыва сухожилий на фоне приема фторхинолонов, из которых 25% случаев произошло на фоне приема ципрофлоксацина (Clin Infect Dis 2003;

36:1404). При ана лизе данных о проведенных 46 776 курсах лечения частота этого по бочного эффекта составила 0,1%, при этом дополнительными факто рами риска служили пожилой возраст и прием кортикостероидов (Brit Med J 2002;

324:1306).

Torsades de pointes (двунаправленная веретенообразная желудочко вая тахикардия типа «пируэт»): частота на 10 миллионов курсов лече ния составляет: моксифлоксацин — 0;

ципрофлоксацин — 0,3;

лево флоксацин — 5,4 (Pharmacother 2001;

21:1468).

Кандидозный вагинит.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СВЕДЕНИЯ. Фторхинолоны противопоказаны лицам <18 лет вследствие риска артропатии, которая развивалась в экспериментах у собак породы бигль, однако справедливость этих ре зультатов в отношении людей оспаривается (Curr Opin Pediatr 2006;

18:64). На фоне приема некоторых фторхинолонов могут наблюдаться ложноположительные результаты скрининговых тестов на содержание опиатов в моче (JAMA 2001;

286:3115).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: повышение уровней теофил лина, метотрексата и кофеина;

уменьшение всасывания в присутствии катионов (Al, Mg, Ca), содержащихся в антацидных препаратах, сукраль фате, молочных и кисломолочных продуктах, а также содержащих бу ферные вещества формах диданозина;

ахлоргидрия желудочного сока на всасывание препарата не влияет. Принимать препарат следует за 2 часа до приема содержащих катионы препаратов и пищевых продуктов БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Артропатия у молодых животных с раз рушением суставных хрящей;

клиническая значимость этих данных неяс на, однако применение фторхинолонов во время беременности или у детей моложе 18 лет не одобрено FDA. Обзор более 200 случаев приема фторхинолонов в первом триместре беременности не выявил риска развития аномалий плода. Применение может быть оправдано при тяже лой МАК-инфекции или при полирезистентной форме туберкулеза.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции КЛАРИТРОМИЦИН (Clarithromycin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Биаксин (Abbott Laboratories) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Таблетки: 250 мг — 5,49 долл., 500 мг — 5,49 долл., 500 мг пролонгированного действия — 5,87 долл. (для приема 1 раз в сутки). Суспензия: 250 мг/5 мл по цене 77,13 долл. за 100 мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: макролид Таблица 5.10. Показания к применению и режимы приема кларитромицина Показания Режим приема препарата* Фарингит, синусит, отит, пневмонит, 250–500 мг внутрь 2 раза в сутки или 1 г ( инфекции кожи и мягких тканей† таблетки пролонгированного действия) 1 раз в сутки Профилактика МАК-инфекции † 500 мг внутрь 2 раза в сутки (MMWR 1995;

44[RR 8]:1) Лечение МАК-инфекции† (плюс этамбу- 500 мг внутрь 2 раза в сутки тол ± моксифлоксацин или рифабутин) Бартонеллез 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3 месяцев * При применении препарата в дозах 2 г/сут наблюдалось увеличение показателей смертности больных (Clin Infect Dis 1999;

29:125).

† Применение препарата при данных показаниях одобрено FDA.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Кларитромицин — высокоэффектив ный препарат для лечения и профилактики МАК-инфекции (N Engl J Med 1996;

335:385;

Clin Infect Dis 1998;

27:1278). Кларитромицин превосходит азитромицин при лечении бактериемии при МАК-инфекции;

средняя продолжительность бактериемии на фоне лечения составляет 4,4 недели против >16 недель (Clin Infect Dis 1998;

27:1278). Тем не менее, данное заключение является спорным, поскольку может зависеть от величин доз применяемых препаратов (Clin Infect Dis 2000;

31:1254). Доказательства превосходства кларитромицина над азитромицином для профилактики МАК-инфекции отсутствуют. Одновременно с рифабутином кларитроми цин следует назначать с осторожностью в связи с уменьшением уровней кларитромицина (N Engl J Med 1996;

335:428). Это, возможно, объясняет отсутствие увеличения эффективности при применении рифабутина с кларитромицином по сравнению с применением только кларитромицина для профилактики МАК-инфекции (J Infect Dis 2000;

181:1289).

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ. S. pneumoniae (20–30% штаммов S. pneumoniae и 40% резистентных к пенициллину штаммов S.

pneumoniae, выделенных в большинстве регионов США, резистентны к кларитромицину), чувствительные к эритромицину штаммы S. pyogenes, M. catarrhalis, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella, M.

avium, T. gondii, C. trachomatis, U. urealyticum. Активность в отношении Н.

influenzae часто оспаривается, хотя в условиях in vitro метаболиты прояв ляют большую активность по сравнению с исходным веществом, и при менение кларитромицина для лечения пневмонии, вызванной Н. influen zae, одобрено FDA. Существуют опасения в связи с увеличением распро страненности резистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae (J 198 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Infect Dis 2000;

182:1417;

Antimicrob Agents Chemother 2001;

45:2147;

Antimicrob Agents Chemother 2002;

46:265), хотя клинические исследова ния показывают, что противобактериальная активность препарата in vivo значительно выше, чем в экспериментах in vitro. Тем не менее, сообща лось о повышенной частоте вспышек пневмококковой бактериемии (Clin Infect Dis 2002;

35:556).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 50–55%.

Т1/2: 4–7 часов.

Выведение: быстро метаболизируется в печени при первом прохож дении до 14-гидроксикларитромицина;

выводится почками.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина <30 мл/мин назначают половину обычной дозы или увели чивают интервал между приемами препарата в 2 раза.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройство ЖКТ — 4% (по сравнению с 17% при применении эритромицина);

увеличение активности трансаминаз — 1%;

головная боль — 2%;

псевдомембранозный колит — редко.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Кларитромицин является одно временно субстратом и ингибитором изофермента системы цитохрома CYP3A4. Он повышает уровни рифабутина на 56%, а рифабутин снижает уровни кларитромицина на 50%. При одновременном применении может потребоваться снизить дозу рифабутина и повысить дозу кларитромици на или заменить кларитромицин на азитромицин. Кларитромицин не следует комбинировать с рифампицином, триметрексатом, производ ными алкалоидов спорыньи, карбамазепином (Тегретолом), циза придом (Пропульсидом), пимозидом (Орапом). Повышение уровней пимозида и цизаприда может привести к развитию угрожающих жизни нарушений сердечного ритма. Одновременное применение кларитроми цина с атазанавиром сопряжено с риском удлинения корригированного интервала QT. (По этой причине следует либо назначать кларитромицин в половинной дозе, либо заменить кларитромицин на азитромицин, кото рый не вступает в клинически значимые взаимодействия с этими лекар ственными средствами.) Кларитромицин может повышать уровень суб стратов изофермента CYP3A4 в сыворотке крови. См. в таблице 5. описание лекарственных взаимодействий и указания по коррекции доз при одновременном применении кларитромицина с ННИОТ и ИП.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.11. Взаимодействие кларитромицина с ИП и ННИОТ Препарат Кларитро- ИП/ННИОТ Режим дозирования мицин Индинавир (IDV) на 53% на 29% Стандартные дозы Ритонавир (RTV) на 77% 14-гидрокси- Уменьшить дозу кларитромицина на кларитромици- 50%, если клиренс креатинина 30– на 60 мл/мин, и на 75% при клиренсе креатинина <30 мл/мин Саквинавир (SQV) на 45% на 177% Стандартные дозы;

уменьшить дозу кларитромицина на 50% при одно временном приеме с SQV/r при клиренсе креатинина 30– 60 мл/мин Нелфинавир Данные Данные Данные отсутствуют (NFV) отсутствуют отсутствуют Лопинавир/ на 77% — Уменьшить дозу кларитромицина на ритонавир (LPV/r) 50%, если клиренс креатинина 30– 60 мл/мин, и на 75% при клиренсе креатинина <30 мл/мин Невирапин (NVP) на 30% на 26% Стандартный;

контролировать эффективность терапии или назна чить азитромицин Эфавиренз (EFV) на 39% 14-гидрокси- По возможности не назначать кларитромици- одновременно;

желательно назна на на 34% чить азитромицин Делавирдин (DLV) на 100% на 44% Уменьшить дозу при почечной недостаточности Атазанавир (ATV) на 94% ATV на 28% Назначить кларитромицин в поло винной дозе и наблюдать за измене ниями на ЭКГ (удлинение интервала QTc) или назначить азитромицин Дарунавир (DRV) на 57% Не изменяется Уменьшить дозу кларитромицина на 50%, если клиренс креатинина 30– 60 мл/мин, и на 75% при клиренсе креатинина <30 мл/мин Типранавир (TPV) на 19% на 66% Уменьшить дозу кларитромицина на 50%, если клиренс креатинина 30– 60 мл/мин, и на 75% при клиренсе креатинина <30 мл/мин Фосампренавир Не изменя- Может APV на 18%;

стандартные дозы (FPV) ется БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Выявлен тератогенный эффект в экспе риментах на животных;

полноценные исследования с участием беремен ных женщин не проводились.

200 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции КЛИНДАМИЦИН (Clindamycin) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Клеоцин (Pharmacia) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ Клиндамицина гидрохлорид в капсулах: 75 мг, 150 мг, 300 мг — 3, долл.

Клиндамицина фосфат с концентрацией 150 мг/мл во флаконах по 2, 4 и 6 мл: флаконы, содержащие 600 мг клиндамицина по 9,16 долл.

за флакон, 900 мг — 12,04 долл. за флакон.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Пневмоцистная пневмония: клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 ч в/в или 300–450 мг каждые 6–8 ч внутрь + примахин 15–30 мг (из расче та на основание).

Токсоплазмоз: клиндамицин 600 мг в/в или внутрь каждые 6 ч + пири метамин 200 мг (нагрузочная доза), затем 50–75 мг в сутки внутрь + лейковорин 10–20 мг в сутки.

Другие инфекции: 600 мг в/в каждые 8 ч или 300–450 мг внутрь каж дые 6–8 ч.

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: к клиндамицину чувстви тельны большинство грамположительных кокков, за исключением энтеро кокков и некоторых внебольничных штаммов MRSA. Большинство ана эробных бактерий чувствительны к клиндамицину, однако в руководстве IDSA по лечению абдоминального сепсиса клиндамицин не входит в число рекомендованных препаратов для лечения этого заболевания, поскольку возросла распространенность резистентных к нему штаммов B.

fragilis (20–30%).

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 90%.

Т1/2: 2–3 часа.

Проникновение в ЦНС: низкое.

Выведение: 10% выводится с мочой в виде метаболитов.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: нет необходимо сти.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Со стороны ЖКТ: диарея у 10–30% пациентов.

Примерно у 6% пациентов развивается вызванная C. difficile диарея, которая может быть крайне тяжелой (Ann Intern Med 2006;

145:758);

у большинства пациентов диарея прекращается после отмены спровоци ровавшего его антибактериального препарата ± назначения метронида зола (250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней).

Другие симптомы расстройства ЖКТ включают тошноту, рвоту, анорек сию. Возможно появление сыпи, чаще генерализованной кореподобной;

менее характерно появление уртикарной сыпи, зуда, синдрома Стивенса– Джонсона.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Лоперамид (Имодиум) или дифеноксилата гидрохлорид с атропина сульфатом (Ломотил) увеличи вают риск возникновения вызванной C. difficile диареи (колита).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В.

КЛОТРИМАЗОЛ (Clotrimazole) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лотримин (Schering-Plough), Мицелекс (Bayer), Гине-Лотримин (Schering-Plough), FemCare (Schering) или генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Пастилки 10 мг по 1,68 долл.

Крем для местного применения (1%) 15 г — 5,29 долл.;

30 г — 8, долл.

Раствор/лосьон для местного применения (1%) 10 мл —7,40 долл.;

30 мл — 15,52 долл.

Вагинальный крем (1%) туба 45 г — 12,00 долл.

Вагинальные таблетки 200 мг (3 таб.) — 9,00 долл.

Вагинальные таблетки 500 мг— 13,88 долл. (разовая доза).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: производное имидазола (близок к миконазолу).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ Кандидозный стоматит: пастилки 10 мг 5 раз в сутки;

необходимо растворить во рту. Пастилки клотримазола чуть менее эффективны при лечении кандидозного стоматита, чем флуконазол, но часто им отдает ся предпочтение, чтобы избежать возникновения резистентности к азо лам (HIV Clin Trials 2000;

1:47). Основное неудобство состоит в том, что препарат нужно принимать 5 раз в сутки, хотя более низкие дозы часто не менее эффективны.

Дерматофития и кандидоз кожи: аппликации 1% крема, лосьона или раствора на пораженную область 2 раза в сутки в течение 2–8 недель;

если нет улучшения, необходимо пересмотреть диагноз.

Кандидозный вагинит: вагинальная таблетка 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней (схема выбора);

альтернативные схемы: вагинальная таблетка 100 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;

вагинальная таблетка 500 мг однократно. Вагинальный крем: один аппликатор (около 5 г) вводить во влагалище на ночь 1 раз в сутки в течение 7–14 дней.

АКТИВНОСТЬ: активен в отношении Candida spp. и дерматофитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: леденцы (пастилки) растворяются во рту в течение 15–30 минут;

если рассасывать их каждые 3 часа, то достигается ста бильная концентрация препарата в слюне, превышающая МПК для большинства штаммов Candida. При введении вагинальной таблетки 500 мг терапевтический уровень препарата во влагалище сохраняется 48–72 часа. При применении любых местных лекарственных форм не 202 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции большое количество препарата всасывается, поступая в системный кровоток.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: местные кожные реакции (редко) — эритема, образование пузырей, зуд, боль, шелушение, уртикарная сыпь;

мест ная реакция во влагалище (редко) — сыпь, зуд, диспареуния, дизурия, жжение, эритема;

при рассасывании леденцов — повышение активно сти АСТ (до 15% больных — необходимо регулярно определять пока затели функции печени);

тошнота и рвота (5%).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не применять в первом триместре.

КОМБИВИР (Combivir) — см. Ламивудин (стр. 291) и Зидову дин (стр. 392) КРИКСИВАН (Crixivan) — см. Индинавир (стр. 226) ЦИТОВЕН (Cytovene) — см. Ганцикловир (стр. 217) ДАЛМАН (Dalmane) — см. Бензодиазепины (стр. 160) ДАПСОН (Dapsone) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 25 мг — 0,19 долл., 100 мг — 0,20 долл.

Сравнение стоимости различных схем профилактики пневмоцист ной пневмонии:

Дапсон (100 мг/ в сутки) = 6,00 долл. в месяц ТМП-СМК (160/800 мг в сутки) = 5,40 долл. в месяц Аэрозоль пентамидина = 98,75 долл. в месяц (плюс стоимость вве дения) Атоваквон (1500 мг в сутки) = 1162 долл. в месяц ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический сульфон, механизм действия такой же, как и у сульфаниламидов — ингибирование синтеза фолиевой кислоты путем угнетения дигидроптероатсинтетазы.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. При анализе 40 публикаций о результатах исследо ваний было установлено, что дапсон (100 мг/сут) незначительно уступает по эффективности ТМП-СМК в отношении профилактики пневмоцистной пневмонии, но столь же эффективен, как аэрозоль пентамидина, и его применение выгодно с экономической точки зрения (Clin Infect Dis 1998;

27:191). Для лечения легких и среднетяжелых форм пневмоцистной пневмонии комбинация дапсона и триметоприма столь же эффективна, как и ТМП-СМК (Ann Intern Med 1996;

124:792).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.12. Показания к применению и режимы дозирования дапсона Показания Дозы, режим приема Профилактика пневмоцистной 100 мг внутрь 1 раз в сутки пневмонии Лечение пневмоцистной пневмо- 100 мг внутрь 1 раз в сутки (в комбинации с тримето нии (легкой и умеренной степени примом — 5 мг/кг внутрь 3 раза в сутки) в течение тяжести) недель Профилактика пневмоцистной 50 мг внутрь 1 раз в сутки (в комбинации с пириметами пневмонии и токсоплазмоза ном 50 мг 1 раз в неделю и фолиевой кислотой 25 мг раз в неделю) или 200 мг 1 раз в неделю (в комбинации с пириметамином 75 мг и лейковорином 25 мг 1 раз в неделю) ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: препарат почти полностью всасывается, если только у пациента нет ахлоргидрии желудочного сока (препарат нерастворим в нейтральной среде).

Т1/2: 10–56 часов, в среднем — 28 часов.

Выведение: накопление препарата в печени и кишечно-печеночная циркуляция поддерживают достаточный уровень препарата в тканях в течение трех недель после прекращения лечения.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Наиболее частые у больных СПИДом: сыпь, зуд, гепатит, гемолити ческая анемия и (или) нейтропения у 20–40% больных, получающих дапсон с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в дозе 100 мг в сутки.

Наиболее серьезные побочные эффекты: дозозависимая гемолити ческая анемия, может быть с дефицитом Г-6-ФД, и метгемоглобинемия;

редко — агранулоцитоз (0,2–0,4%) и апластическая анемия. Перед на значением дапсона рекомендуется обследовать пациентов на наличие дефицита Г-6-ФД, особенно если пациент принадлежит к группе высо кого риска, в частности, мужчин-афроамериканцев и мужчин-уроженцев стран Средиземноморья. Африканский вариант недостаточности Г-6 ФД не является противопоказанием к применению дапсона, но требует тщательного контроля состояния пациента во время терапии;

при сре диземноморском варианте дефицита Г-6-ФД дапсон противопоказан.

Гемолиз и образование телец Гейнца наблюдаются у пациентов с де фицитом Г-6-ФД, дефицитом метгемоглобинредуктазы, а также при на личии гемоглобина М. Бессимптомная метгемоглобинемия, не связан ная с дефицитом Г-6-ФД, развивается у многих (вплоть до 2/3) пациен тов, получающих дапсон в дозе 100 мг/сут в комбинации с триметопри мом (N Engl J Med 1990;

373:776). Острая метгемоглобинемия встреча ется редко, обычно проявляется одышкой, повышенной утомляемо стью, цианозом, при этом состоянии наблюдаются обманчиво высокие результаты пульсоксиметрии и коричневый (шоколадный) цвет крови (J 204 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Acquir Immune Defic Syndr 1996;

12:477). Степень метгемоглобинемии зависит от дозы и продолжительности лечения;

триметоприм повышает уровень дапсона, способствуя развитию метгемоглобинемии. Доля мет гемоглобина обычно не превышает 25%, что удовлетворительно пере носится большинством пациентов, за исключением лиц с заболевания ми легких. Пациенты с дефицитом глутатиона или Г-6-ФД относятся к группе риска. При стандартном лабораторном обследовании выявля ются повышенный уровень непрямого билирубина, гаптоглобин <25 мг/дл, повышение активности ЛДГ, а в мазке периферической кро ви — сфероцитоз и фрагменты эритроцитов. Лабораторные симптомы дефицита Г-6-ФД описаны на стр. 54. Лечение включает повышение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, переливание крови или ее продуктов при анемии и отмену препарата. Как правило, при уровне метгемоглобина <30% этого бывает достаточно. Для снижения концен трации дапсона назначают активированный уголь (20 мг 4 раза в сутки).

В тяжелых случаях при отсутствии дефицита Г-6-ФД применяется ме тиленовый синий (1–2 мг/кг, вводить в/в медленно). В менее критиче ских ситуациях метиленовый синий можно принимать внутрь (3–5 мг/кг каждые 4–6 часов);

метиленовый синий нельзя назначать при дефици те Г-6-ФД, поскольку восстановление метиленового синего происходит с участием Г-6-ФД;

гемодиализ также ускоряет выведение дапсона.

Расстройства ЖКТ: наблюдаются часто. Можно уменьшить их интен сивность, принимая препарат во время еды.

Редкие побочные эффекты: головная боль, головокружение, пери ферическая нейропатия. Редкий побочный эффект — «сульфоновый синдром», развивается через 1–4 недели приема препарата и проявля ется лихорадкой, недомоганием, эксфолиативным дерматитом, некро зом печени, лимфаденопатией и анемией с метгемоглобинемией (Arch Dermatol 1981;

117:38).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Всасывание дапсона снижается при одновременном применении содержащих буферные вещества форм диданозина, H2-блокаторов, антацидов, омепразола и других ингибиторов протонного насоса. Рифампицин снижает уровни дапсона в 7–10 раз;

необходимо использовать другой препарат. При одновременном приеме с триметопримом повышаются уровни обоих препаратов, при этом повы шается риск развития метгемоглобинемии (необходим контроль уровня метгемоглобина). Кумадин усугубляет гипопротромбинемию;

пиримета мин усиливает токсическое действие на костный мозг (регулярно выпол нять клинический анализ крови);

пробенецид увеличивает уровень дапсо на;

примахин — гемолиз в связи с дефицитом Г-6-ФД.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: дефицит Г-6-ФД — контроль уровней гематокрита и метгемоглобина при развитии анемии.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных не проводи лись;

ограниченные данные применения у беременных женщин с болез нью Хансена свидетельствуют об отсутствии токсичности. Сообщалось о развитии гемолитической анемии у детей вследствие попадания препара та в грудное молоко (Clin Infect Dis 1995;

21[suppl 1]:S24).

ДАРАПРИМ (Daraprim) — см. Пириметамин (стр. 341) 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ДАРУНАВИР (Darunavir, DRV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Презиста (Tibotec) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ;

ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА: 866-836-0114 (звонок бесплатный внутри США) ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ Формы выпуска: таблетки 300 мг по 6,25 долл. за таблетку.

Режим дозирования: 600 мг (2 таб.) + 100 мг ритонавира 2 раза в сутки УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет необходимости в коррекции дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет данных;

применять с осторож ностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 15–30°C (59–86°F) ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Медиана величин концентраций, вызывающих 50% подавление вирусной репликации (EC50) клинических и лабораторных штаммов, лежит в диапазоне 1,2–8,5 нмоль/л;

препарат активен в отношении подтипов ВИЧ группы М (A–G), O и ВИЧ-2.

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие против ВИЧ;

превосходное противовирусное действие против штаммов ВИЧ, рези стентных к другим ИП.

НЕДОСТАТКИ: необходимость приема препарата во время еды, необхо димость усиления ритонавиром, прием 2 раза в сутки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

POWER-1 и POWER-2 — клинические исследования фазы IIb, в ходе которых сравнивались схемы АРТ, включающие DRV/r + индивидуаль но подобранную базовую комбинацию (2 НИОТ ± энфувиртид), и схе мы, включающие ИП (препарат сравнения) + индивидуально подобран ную базовую комбинацию. Критериями включения в исследование бы ли вирусная нагрузка ВИЧ более 1000 копий/мл, терапия ИП содержащими схемами ВААРТ в анамнезе, наличие у выделенных штаммов ВИЧ хотя бы одной основной мутации резистентности к ИП (30N, 46I/L, 48V, 150L/V, 82A/F/S/T, 184V, 90M). В качестве препарата сравнения класса ИП пациенты получали LPV/r (36%), FPV (34%), SQV (35%) и ATV (17%);

47% получали ENF.

206 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.13. Результаты клинических исследований POWER-1 и POWER- через 48 недель DRV/r ИП сравнения N = 131 N = Исходно: Вирусная нагрузка ВИЧ, log10 копий/мл 4,6 4, (среднее значение) Кол-во CD4, мкл-1 (среднее значение) 153 >3 основных мутаций резистентности к ИП 54% 62% Результаты Вирусная нагрузка <50 копий/мл 45%* 11% (через недель):

Повышение кол-ва лимфоцитов CD4 +92 мкл-1 +17 мкл- Прекращение терапии из-за развития 7% 5% побочных эффектов * Значение p для разности величин показателей составляет 0,005.

Lazzarin A., XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, 2006 г., тезисы TUAB- РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Ни одна одиночная мутация резистентности к ИП не приводила к полной потере эффективности дарунавира. Уровень рези стентности лучше всего определялся либо по количеству накопленных мутаций резистентности («Шкала дарунавира»), либо с помощью феноти пирования на резистентность. Снижение противовирусной активности препарата in vitro и in vivo наблюдалось при перечисленных ниже комби нациях мутаций резистентности к ИП.

В клиническом исследовании POWER сниженный вирусологический ответ наблюдался у пациентов, у штаммов ВИЧ которых перед началом приема дарунавира обнаруживались следующие мутации: 11I, 32I, 33F, 47V, 50V, 54L/M, 73S, 76V, 84V, 89V (DeMeyer S, Европейский симпозиум по лекар ственной устойчивости ВИЧ, Монте-Карло, март 2006 года;

http://www.tibotec.com/content/congresses/www.tibotec.com/De_Meyer_TMC 114.pdf).

В исследованиях POWER-1 и POWER-2 сравнение процентных долей пациентов с вирусологическим ответом на терапию через 48 недель от начала приема дарунавира в зависимости от количества мутаций рези стентности к ИП показало, что среди пациентов с тремя и более мута циями резистентности частота вирусологического ответа на терапию дарунавиром была существенно снижена (см. таблицу 5.14a) (XLIV IDSA, 2006, тезисы 688). Наблюдалась сильная корреляция между вирусологи ческим ответом и результатами исходного фенотипического исследова ния на резистентность вируса к дарунавиру (см. таблицу 5-14b).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 5.14a. Зависимость между исходным количеством мутаций рези стентности к дарунавиру и частотой вирусологического ответа (клинические исследования POWER) Количество мутаций Кол-во пациентов Вирусная нагрузка <50 копий/мл 0 76 62% 1 115 57% 2 134 46% 3 65 25% 4 58 16% Таблица 5.14b. Зависимость между результатами исходного фенотипического исследования ВИЧ на резистентность к дарунавиру и частотой вирусологического ответа (клинические исследования POWER) Отношение IC50 исследуемого Кол-во пациентов Вирусная нагрузка штамма ВИЧ к IC50 дикого штамма <50 копий/мл ВИЧ через 24 недели 0–2 136 60% 2–7 85 47% 7–30 63 24% >30 56 18% ФАРМАКОКИНЕТИКА Биодоступность: 37% без усиления ритонавиром, 82% с усилением ритонавиром. Ритонавир увеличивает системную экспозицию DRV в раз. Прием с пищей увеличивает Cmax и AUC дарунавира на 30%. Да рунавир следует всегда назначать в комбинации с ритонавиром и на стоятельно рекомендовать принимать во время еды.

T12: 15 часов при одновременном приеме с ритонавиром.

Выведение: интенсивно метаболизируется системой цитохром Р- 3А оксидазы (CYP3A);

80% выводится с калом, 15% — с мочой.

Почечная недостаточность: фармакокинетика препарата при клирен се креатинина 30–60 мл/мин не изменяется;

данные о фармакокинети ке препарата при более выраженной почечной недостаточности отсут ствуют.

Печеночная недостаточность: у пациентов с вирусным гепатитом В или С фармакокинетика препарата не изменяется;

данных о фармако кинетике препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточно стью отсутствуют.

208 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Сыпь: у 7% получавших препарат пациентов;

обычно сыпь макулопа пулезная легкой степени тяжести, но также наблюдались случаи син дрома Стивенса–Джонсона и многоформной эритемы. Частота пре кращения приема препарата из-за сыпи — 0,3%. Препарат представля ет собой производное сульфаниламида.

Липодистрофия (побочный эффект, характерный для всех ИП): непе реносимость глюкозы, перераспределение жировых отложений и липо дистрофия. Гипергликемия (уровень глюкозы в крови >161 мг/дл) у 2– 6% пациентов, повышение уровня триглицеридов у 25% пациентов.

Повышение активности трансаминаз: >2,5 ВГН у 10% пациентов.

Расстройство ЖКТ: диарея, рвота и (или) боль в животе у 2–3% паци ентов.

Головная боль: у 1–4% пациентов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Препараты, применение которых одновременно с дарунавиром противопоказано: астемизол, цизаприд, производные алкалоидов спорыньи, мидазолам, пимозид, терфенадин, триазолам, карбама зепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, препараты зверо боя, симвастатин, ловастатин Прочие предостережения Антиаритмические препараты (бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон): повышение концентраций;

отслеживать уровни препа ратов в крови. Противогрибковые препараты (кетоконазол и итра коназол): повышение концентраций как препаратов группы азолов, так и дарунавира. Суточная доза препаратов группы азолов не должна превышать 200 мг. Ритонавир в суточной дозе 200 мг умень шает AUC вориконазола на 40%;

применять с осторожностью или не назначать одновременно. Рифабутин: назначать рифабутин в дозе 150 мг через день. Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): концентрации повышаются;

отслеживать уровни препаратов в крови и побочные эффекты. Стероидные гор моны (дексаметазон, флутиказон): дексаметазон может снижать уровни дарунавира;

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.