WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 13 |

«Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2007 Джон Бартлетт, доктор медицины, профессор медицины и эпидемиологии, заведующий кафедрой инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской ...»

-- [ Страница 4 ] --

изменения величин AUC и коррекция режимов дозирования (продолжение) Препа- DRV EFV FPV NVP рат IDV AUC IDV и AUC Уровни IDV на 31%;

Недостаточно данных Уровни IDV на 28%;

DRV Дозы: IDV 1000 мг каждые Уровни NVP не изменяются Режим дозирова- 8 часов;

EFV 600 мг 1 раз в Режимы дозирования: IDV ния не установлен сутки перед сном 1000 мг каждые 8 часов + Возможен следующий NVP в стандартной дозе или режим дозирования: IDV IDV 1000 мг 2 раза в сутки + 800 мг 2 раза в сутки + RTV RTV 100–200 мг 2 раза в 200 мг 2 раза в сутки + EFV сутки + NVP в стандартной 600 мг 1 раз в сутки перед дозе сном RTV Уровни DRV в 14 Уровни RTV на 18% APV в 2 раза Уровни RTV на 11% раз при одновре- Уровни EFV на 21% При лечении ранее Уровни NVP не изменяются менном приеме с Применять оба препарата получавших ИП Применять оба препарата в RTV 100 мг 2 раза в в стандартных дозах пациентов: FPV 700 мг + стандартных дозах сутки RTV 100 мг 2 раза в DRV/r 600/100 мг 2 сутки раза в сутки — При лечении ранее не стандартная доза получавших ИП пациентов: FPV/r 700/100 мг 2 раза в сутки или 1400/200 мг 1 раз в сутки SQV AUC DRV на Уровни SQV на 62% Уровни SQV на 32% Уровни SQV на 25% 26% Уровни EFV на 12% Уровни APV на 39% Уровни NVP не изменяются Недостаточно Возможные режимы Рекомендации Режим дозирования: NVP в данных для дозирования: SQV/r 400/400 отсутствуют стандартной дозе + Инвираза рекомендаций по мг 2 раза в сутки + EFV в 1000 мг 2 раза в сутки + RTV режиму дозирова- стандартной дозе или SQV/r 100 мг 2 раза в сутки ния 1000/100 мг 2 раза в сутки + Не применять EFV в стандартной дозе одновременно NFV Нет данных Уровни NFV на 20% Рекомендации Уровни NFV на 10% Применять оба препарата отсутствуют Уровни NVP не изменяются в стандартных дозах Применять оба препарата в стандартных дозах LPV/r AUC DRV на Уровни LPV на 40% C LPV на 53%;

Уровни LPV на 55% min 53% Уровни EFV не изменяются FPV на 64% LPV/r 600/150 мг 2 раза в AUC LPV на 37% LPV/r 600/150 мг 2 раза в Рассмотреть возмож- сутки + NVP в стандартной Не применять сутки + EFV в стандартной ность применения LPV/r дозе одновременно дозе 600/150 мг 2 раза в сутки + FPV 1400 мг 2 раза в сутки ATV При применении AUC ATV на 74% AUC ATV ATV ATV 300 мг/сут ATV 300 мг + RTV 100 мг + Не рекомендуется уровни DRV и ATV EFV в стандартной дозе (при не изменяются лечении ранее принимав Применять ATV ших ИП пациентов может 300 мг 1 раз в сутки потребоваться увеличение + DRV/r 600/100 мг дозы ATV) 2 раза в сутки FPV Нет данных Cmin APV на 36% Не применять Режимы дозирования:

одновременно FPV/r 700/100 2 раза в сутки — — или 1400/300 мг 1 раз в сутки + EFV в стандартной дозе AUC DRV на 13% AUC EFV на 21% EFV Стандартные дозы — — Не рекомендуется (режимы дозирова ния не установле ны) NVP AUC NVP на 27% Не рекомендуется Нет данных AUC DRV не Рассмотреть возмож изменяется ность применения FPV Стандартные дозы 700 мг 2 раза в сутки + — (режимы дозирова- RTV 100 мг 2 раза в ния не установле- сутки + NVP в стандарт ны) ной дозе 114 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.24. Режимы дозирования антиретровирусных препаратов при почечной и печеночной недостаточности Пре- Обычная доза Доза при почечной недостаточности Доза при Нарушение парат Клиренс креатинина в мл/мин гемодиали- функции зе печени AZT 300 мг 2 раза в Клиренс креатинина <15 мл/мин: 100 мг 3 Рассмотреть сутки 100 мг 3 раза в сутки или 300 мг 1 раз в раза в сутки возможность сутки или 300 мг 1 снижения дозы раз в сутки† ddI При весе >60 кг: Клиренс >60 кг <60 кг Как при Обычная доза 400 мг 1 раз в креатинина* клиренсе сутки креатинина 30–59 мл/мин 200 мг/сут 125 мг/сут При весе <60 кг <10 мл/мин† 10–29 мл/мин 125 мг/сут 100 мг/сут 250 мг 1 раз в <10 мл/мин 125 мг/сут 75 мг/сут сутки d4T При весе >60 кг: Клиренс >60 кг <60 кг Как при Режим 30 мг 2 раза в креатинина* клиренсе дозирования сутки (на усмотре- креатинина не определен;

26–50 мл/мин 20 мг 2 р/сутки 15 мг ние врача) 10–25 применять с 10–25 мл/мин 20 мг 1 р/сутки р/сутки При весе <60 кг мл/мин† осторожностью 15 мг 30 мг 2 раза в Принимать р/сутки сутки после диализа TDF 300 мг 1 раз в Клиренс креатинина 300 мг в Обычная доза сутки 30–49 мл/мин: 300 мг 1 раз в 48 часов неделю 10–29 мл/мин: 300 мг 2 раза в неделю Принимать <10 мл/мин: рекомендации отсутствуют после диализа 3TC 300 мг 1 раз в Клиренс креатинина 25–50 мг 1 Обычная доза сутки или 30–49 мл/мин: 150 мг 1 раз в сутки раз в сутки 150 мг 2 раза в 15–29 мл/мин: 150 мг, затем 100 мг 1 раз в сутки сутки 5–14 мл/мин: 150 мг, затем 50 мг 1 раз в сутки <5 мл/мин: 50 мг, затем 25 мг 1 раз в сутки Клиренс креатинина 200 мг Режим 200 мг 1 раз в 30–49 мл/мин: 200 мг каждые 48 часов каждые 96 дозирования FTC сутки 15–29 мл/мин: 200 мг каждые 72 часа часов не определен <15 мл/мин: 200 мг каждые 96 часов ABC 300 мг 2 раза в Обычная доза Обычная доза Обычная Обычная 200 мг 2 раза в сутки доза доза сутки при печеночной недостаточно сти класса А по шкале Чайлда-Пью;

при классах B и С препарат противопока зан Перед лечением печеночной недостаточности необходимо исключить лактацидоз.

* Формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина для мужчин:

(140 – возраст в годах) х масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин) = 72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл) Для женщин полученный по этой формуле результат следует умножить на 0,85.

† В дни диализа принимать препарат следует после диализа. При гемодиализе выводится значительное количество ddI (Clin Pharm Ther 1996;

60:535), d4T (Antimicrob Agents Chemother 2000;

44:2149), ddC, 3TC, TDF и NFV (AIDS 2000;

14:89). При гемодиализе практически не выводятся AZT (J Acquir Immune Defic Syndr 1992;

5:242), ABC, EFV (AIDS 2000;

14:618), NVP (Nephro Dial Transplant 2001;

16:192), IDV (Nephro Dial Transplant 2000;

15:1102), RTV (Nephron 2001;

87:186), SQV (Nephron 2001;

87:186) и LPV/r (AIDS 2001;

15:662).

По коррекции доз большинства антиретровирусных препаратов у пациентов на перитонеальном диализе пока собрано недостаточно данных. d4T и ddC, которые достоверно или предположительно выводятся при перитоне альном диализе, должны приниматься после диализа. Тенофовир не рекомендуется назначать при перитонеаль ном диализе. Другие препараты не выводятся при перитонеальном диализе (что установлено исследованиями или предполагается).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.24. Режимы дозирования антиретровирусных препаратов при почечной и печеночной недостаточности (продолжение) Препа- Обычная доза Доза при Доза при Доза при Доза при Печеночная рат для взрослого СКФ>50 СКФ 10-50 СКФ<10 гемодиализе недостаточ мл/мин мл/мин мл/мин ность EFV 600 мг 1 раз в Вероятно, Обычная Вероятно, Обычная доза Применять с сутки допустима доза допустима осторожностью обычная доза обычная доза 200 мг 1 раз в Не применять сутки х 14 дней, Обычная Обычная Обычная при заболевани NVP Обычная доза затем 200 мг доза доза доза ях печени 2 раза в сутки тяжелой степени NFV 1250 мг 2 раза в Обычная Обычная Обычная Обычная доза Применять с сутки доза доза доза осторожностью Принимать после диализа 800 мг 3 раза в Обычная Обычная Обычная 600 мг каждые IDV Обычная доза сутки§ доза доза доза часов RTV 600 мг 2 раза в Обычная Обычная Обычная Обычная доза Применять с сутки§ доза доза доза осторожностью Не применять при печеночной 500/200 мг Обычная Обычная Обычная недостаточности TPV/r Обычная доза 2 раза в сутки доза доза доза 7–9 баллов по шкале Чайлда Пью SQV/r Усиливать Обычная Обычная Обычная Обычная доза Применять с ритонавиром доза доза доза осторожностью (см. стр. 354) 400/100 мг Обычная Обычная Обычная Применять с LPV/r Обычная доза 2 раза в сутки доза доза доза осторожностью ATV 400 мг 1 раз в Обычная Обычная Обычная Обычная доза Шкала Чайлда сутки§ доза доза доза Пью:

ATV/r 300/100 7–9 баллов: 1 раз в сутки мг 1 раз в сутки >9 баллов: не применять FPV 1400 мг 2 раза в Обычная Обычная Обычная Обычная доза Шкала Чайлда сутки§ доза доза доза Пью:

5–8 баллов: FPV/r 700/ мг 2 раза в сутки 2 раза в сутки 9-12 баллов: не применять Не усиливать ритонавиром при печеночной недостаточности DRV/r 600/100 мг Обычная Обычная Обычная Обычная доза Применять с 2 раза в сутки доза доза доза осторожностью 90 мг подкожно Обычная Обычная Обычная ENF Обычная доза Обычная доза 2 раза в сутки доза доза доза § При одновременном применении с другим ИП необходимо корректировать дозу.

116 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Побочные эффекты антиретровирусных препаратов Источники: клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 г., рекомендации Группы по выработке консенсуса (Clin Infect Dis 2006;

43:645) Обзорные публикации по данной теме напечатаны в следующих журна лах: J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

31:257 (клинические стандарты IAS-USA);

Clin Infect Dis 2003;

31:Suppl 2 (рекомендации по питанию);

Clin Infect Dis 2003;

31:216 (рекомендации по лечению гиперлипидемии);

N Engl J Med 2005;

352:48 (обзорная статья о риске сердечно-сосудистых осложнений и нарушениях распределения жировой ткани) Clin Infect Dis 2006;

43:645.

Липодистрофия (N Engl J Med 2005;

352:48) Липодистрофия — патологическое состояние, характеризующееся уменьшением (липоатрофия) или увеличением объема жировой ткани;

эти проявления могут наблюдаться как по отдельности, так и одновре менно. Увеличение объема жировой ткани может происходить в брюш ной полости («протеазный живот»), в верхней части спины (дорзоцерви кальный жир или «бычья холка»), в области молочных желез (гинекома стия) и в подкожной клетчатке (периферический липоматоз). У некоторых пациентов наблюдается сочетание увеличения жировой клетчатки в области живота, артериальной гипертензии, дислипидемии и резистент ности к инсулину;

такое сочетание симптомов имитирует течение метабо лического синдрома или «синдрома Х» (J Intern Med 1994;

764:13). Липо атрофия проявляется потерей жирового подкожного слоя на лице, конеч ностях и ягодицах и наблюдается у пациентов, принимающих НИОТ, особенно ставудин, в меньшей степени — зидовудин и диданозин (Sex Trans Infect 2001;

77:158). Причины накопления жировых отложений точно не установлены.

Частота возникновения и факторы риска. По данным различных исследований, липодистрофия развивается у 20–80% пациентов, полу чающих антиретровирусную терапию. Такой широкий диапазон обус ловлен гетерогенностью популяции и отсутствием стандартного опре деления липодистрофии (Clin Infect Dis 2006;

43:645). Частота случа ев развития видимых изменений жирового слоя тела, достаточно серь езных для того, чтобы быть замеченными и врачом, и пациентом, сре ди пациентов, принимающих 2 НИОТ и ИП, была 17% при медиане продолжительности наблюдения 18 месяцев (Lancet 2001;

357:592).

Метаанализ пяти серий случаев, включавших в общей сложности получавших ВААРТ пациентов, показал, что отложение жировой ткани наблюдалось в 17–67% случаев, а атрофия жировой ткани — в 20–75% случаев (Clin Infect Dis 2003;

36:S84). Частота случаев липоатрофии отражает интенсивность применения аналогов тимидина;

в настоящее время липоатрофия наблюдается реже. Факторы риска возникновения липоатрофии включают лечение аналогами тимидина, пожилой воз раст и эпизод снижения количества лимфоцитов CD4 до величины <200 мкл-1. Факторами риска увеличения объема жировых отложений служат ожирение в анамнезе, низкое количество лимфоцитов CD4 до начала лечения и пожилой возраст (Clin Infect Dis 2006;

43:645).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Антиретровирусные препараты Увеличение объема жировых отложений часто наблюдается у паци ентов, получающих схемы ВААРТ на основе ИП (AIDS 2001;

15:231;

AIDS 1999;

13:2493);

отношение шансов в контролируемых испыта ниях составляет 2,6–3,5 (Clin Infect Dis 2003;

36[suppl 2]:S84). Однако объем жировых отложений может увеличиваться и у ВИЧ инфицированных, не принимающих ИП. Эти изменения не всегда со четаются с гиперлипидемией (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:351;

Arch Intern Med 2000;

150:2050).

Липоатрофия в большей степени связана с приемом НИОТ, особен но с приемом ставудина и, реже, диданозина и зидовудина (AIDS 2000;

14:F25;

AIDS 1999;

13:1659;

Clin Infect Dis 2006;

43:645). Пред полагаемый механизм – ингибирование гамма-ДНК-полимеразы, от вечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med 2002;

346:81).

Оценка состояния пациента (Lancet 2000;

356:1412;

Lancet 2001;

357:592;

AIDS 1999;

13:2493;

Clin Infect Dis 2003;

36[suppl 2]:S63) Липоатрофия: по-видимому, лучше всего опираться на жалобы па циента, которые можно подтвердить антропометрическими измере ниями толщины кожных складок и окружности конечностей. Количе ство жировых отложений можно определить с помощью компьютер ной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (J Ac quir Immune Defic Syndr 2002;

31:2510), однако эти методы дорого стоящие и в целом не дают больше информации, чем жалобы паци ента (Clin Infect Dis 2006;

43:645).

Увеличение объема жировых отложений: его признаком служит отношение окружности талии к окружности бедер, превышающее 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин. Некоторые специалисты считают, что окружность талии 102 см (40 дюймов) у мужчин и >88 см (35 дюй мов) у женщин служит более точным диагностическим признаком ли подистрофии (BMJ 1995;

311:158). КТ и МРТ для диагностики увели чения объема жировых отложений выполнять нецелесообразно (Clin Infect Dis 2006;

43:645);

применение ДЭРА также не рекомендуется.

Лечение Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая на грузка могут отчасти замедлить процесс формирования жировых от ложений (AIDS 1999;

13:231;

Cochrane Database Syst Rev 2005;

18:CD001796), однако они могут обострить липоатрофию.

Гормон роста (в дозе до 6 мг/кг/сут) может уменьшить жировые от ложения (Ann Intern Med 1996;

125:873;

AIDS 1999;

13:2099;

J Clin Endocrinol Metab 1997;

82:727), но после отмены препарата эффект пропадает (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

35:249). К недостаткам такого лечения относятся высокая стоимость и побочные эффекты, в том числе гипергликемия, задержка жидкости в организме, артери альная гипертензия, синдром запястного канала, дальнейшая потеря подкожного жира, а также необходимость постоянной поддерживаю щей терапии. В настоящее время изучается эффективность низких доз гормона роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

30:379;

J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

35:367).

118 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Гормон, высвобождающий гормон роста. Предварительные ре зультаты клинического исследования (1 мг подкожно 2 раза в сутки в течение 12 недель) свидетельствуют о значимом уменьшении объе ма висцеральной жировой клетчатки и увеличении объема жирового слоя на конечностях при отсутствии изменений липидного спектра и формирования резистентности к инсулину (JAMA 2004;

292:210). К недостаткам данного метода лечения относятся необходимость под кожных инъекций 2 раза в сутки и высокая стоимость — примерно 1800 долл. в месяц.

Тиазолидиндионы. Были получены предварительные данные об эффективности препаратов этого класса при лечении липоатрофии (Ann Intern Med 2000;

133:263), однако плацебо-контролируемое ис следование не выявило положительных результатов от применения розиглитазона (в дозе 4 мг 2 раза в сутки в течение 48 недель) у пациентов с липоатрофией (Lancet 2004;

363:429).

Тестостерон. Применение геля с тестостероном (10 г) у получающих ВААРТ мужчин с низкими уровнями тестостерона в крови и увеличе нием объема жировых отложений в области живота, возможно, уменьшит жировые отложения в области живота, но вместе с тем уменьшатся и жировые отложения на конечностях (Clin Infect Dis 2006;

43:645).

Метформин (500 мг 2 раза в сутки) улучшает чувствительность к ин сулину и способствует потере веса и уменьшению жировых отложе ний в брюшной полости у пациентов, страдающих инсулиновой рези стентностью и увеличением объема жировой клетчатки (JAMA 2000;

284:472;

AIDS 1999;

13:1000). Он может также снижать риск сердеч но-сосудистых заболеваний (J Clin Endocrinol Metab 2002;

87:4611).

Результаты проведенных начальных исследований рассматриваются как предварительные и не позволяющие сделать окончательные вы воды (Clin Infect Dis 2003;

36[suppl 2]:S96).

Косметическая хирургия при увеличении жировых отложений включает удаление липом и жировой ткани с груди и верхней части спины хирургическим путем или при помощи липосакции. Сейчас ис следуется ряд имплантатов и инъекций для коррекции лицевой ли поатрофии. Для лечения атрофии жирового слоя на лице в настоя щее время с успехом применяются инъекции поли-L-молочной ки слоты (Скульптра);

это препарат получил одобрение FDA для лече ния лицевой липоатрофии, однако у него достаточно высокая стои мость. Инъекции жира или коллагена быстро рассасываются, давая кратковременный эффект.

Изменение схемы АРТ с переходом от ИП к ННИОТ иногда способ ствует уменьшению жировых отложений, хотя получены противоре чивые данные, а изменения происходят медленно (J Infect Dis 2001;

184:914;

Clin Infect Dis 2000;

31:1266). Наблюдения в течение 2 лет и более показывают, что после замены ставудина на абакавир или те нофовир внешний вид пациента с липоатрофией может постепенно улучшаться (JAMA 2002;

288:207;

Clin Infect Dis 2004;

38:263;

AIDS 2005;

19:15). Результаты исследования TARHEEL показали, что за мена ставудина на абакавир или зидовудин может вызвать значимый прирост объема жировой клетчатки на руках, ногах и туловище через 48 недель, но улучшение наблюдалось у <40% пациентов, и доля пациентов, у которых улучшение было зарегистрировано по данным 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ДЭРА, была больше доли пациентов, которые сами заметили улуч шения в собственной внешности (Clin Infect Dis 2004;

38:263).

Лактацидоз с жировой дистрофией печени Гиперлактатемия определяется как уровень лактата в венозной крови > ммоль/л. Она может быть бессимптомной или сопровождаться клиникой лактацидоза вплоть до летального исхода. Судя по всему, это осложне ние терапии НИОТ, и, хотя в начале 90-х годов оно было описано как редкое, но угрожающее жизни осложнение терапии зидовудином, сейчас оно в первую очередь рассматривается как побочный эффект терапии ставудином, диданозином или комбинацией этих препаратов;

терапия зидовудином реже является причиной лактацидоза (Clin Infect Dis 2002;

34:838). Первые публикации были посвящены описаниям тяжелых случа ев лактацидоза с уровнем смертности 55% (Clin Infect Dis 2002;

34:838).

Незначительные бессимптомные повышения уровня лактата сейчас наблюдаются чаще (Clin Infect Dis 2001;

33:1931), однако есть мнение, что это артефактные результаты, которые отражают недостаточно точное соблюдение методики забора венозной крови для определения уровня лактата (J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

35:27). Механизм возникнове ния лактацидоза — ингибирование нуклеозидными аналогами гамма ДНК-полимеразы, что ведет к продукции лактата в процессе анаэробного гликолиза (N Engl J Med 2002;

346:811;

Nat Med 1995;

1:417;

J Clin Invest 1995;

96:126;

Lancet 1999;

354:1112).

Частота. Частота лактацидоза зависит от используемых диагностиче ских критериев заболевания, от продолжительности приема d4T, ddI и AZT, от того, какой конкретно препарат применяется, от демографиче ских особенностей исследуемой популяции, а также от точности опре деления уровня лактата (поскольку, если лабораторная методика оп ределения соблюдается недостаточно тщательно, часто получаются ложно высокие результаты). Бессимптомное или сопровождающееся слабо выраженными симптомами повышение уровня молочной кисло ты обнаруживается у 8–20% пациентов, в течение длительного време ни принимающих аналоги нуклеозидов (Clin Infect Dis 2003;

36[suppl 2]:S96;

Arch Intern Med 2000;

160:2050). Это не предвещает развития тяжелого лактацидоза, обычно не требует лечения и может всего лишь отражать недостаточное соблюдение методики забора венозной крови.

В ходе одного исследования ACTG только у одного из 83 принимавших НИОТ пациентов, у которых не было клинических симптомов лактаци доза, была обнаружена повышенная концентрация лактата, которая при повторном измерении была в пределах нормы (J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

35:274). Был сделан вывод о том, что в большинстве случаев подобные повышения уровня лактата при отсутствии клиниче ских симптомов обусловлены несоблюдением методики забора крови.

В большинстве публикаций указывается частота симптоматической ги перлактатемии 0,5–1/100 пациенто-лет воздействия НИОТ (AIDS 2001;

15:717;

Clin Infect Dis 2001;

33:1931;

AIDS 2000;

14:2723;

Lancet 2000;

356:1423), однако эти результаты были получены во время широкого применения d4T и комбинации d4T/ddI. С учетом результатов исследо ваний обусловленной ингибированием гамма-ДНК-полимеразы дис функции митохондрий in vitro, наиболее часто лактацидоз вызывает комбинация d4T/ddI, затем (в порядке убывания частоты) d4T, ddI и AZT;

другие НИОТ (3TC, FTC, TDF и ABC) лактацидоз вызывают очень редко или могут служить причиной лактацидоза лишь согласно теоре тическим предпосылкам (Clin Infect Dis 2002;

34:838;

N Engl J Med 2002;

346:811;

Clin Infect Dis 2000;

31:162;

Clin Infect Dis 2001;

33:2072;

AIDS 120 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2001;

15:717;

N Engl J Med 2006;

354;

251). Также установлена корреля ция частоты лактацидоза с продолжительностью приема аналогов ти мидина (Clin Infect Dis 2002;

34:558;

J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

31:257). Прочие факторы риска включают принадлежность к женскому полу, беременность, ожирение, почечную недостаточность, примене ние диданозина в комбинации со ставудином, рибавирином или гидро ксимочевиной. Ввиду этого противопоказано одновременное примене ние ddI и рибавирина, а также применение комбинации d4T/ddI при бе ременности.

Симптоматика и диагностика. Повышение уровня лактата может протекать бессимптомно, хронически или остро. Симптомы неспеци фические: утомляемость, боли в мышцах, тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, потеря веса, одышка (Ann Intern Med 2000;

133:192;

Clin Infect Dis 2002;

34:838). Диагноз устанавливается при выявлении повышенного уровня лактата в крови, что требует забора крови в пред варительно охлажденную пробирку с фторидами и оксалатами без ис пользования жгута и без сжатия кисти в кулак;

кровь должна быть по ставлена в лед, быстро доставлена в лабораторию и исследована не позднее, чем через 4 часа. В течение суток перед забором крови про тивопоказаны физические нагрузки;

нельзя определять уровень лакта та на фоне обезвоживания. При определении лактата в крови очень часто допускаются ошибки в соблюдении методики проведения иссле дования, вследствие этого результаты нередко получаются завышен ными. Прогностические значения уровня лактата (при условии, что он был определен правильно): 0–2 ммоль/л — норма, 5–10 ммоль/л — 7% смертность, 10–15 ммоль/л — смертность >30%, и у пациентов с уров нем лактата >15 ммоль/л — смертность >60% (Clin Infect Dis 2002;

34:838). Для лактацидоза характерны также следующие изменения ла бораторных показателей: повышенная активность КФК, ЛДГ, амилазы или АСТ, увеличенный анионный разрыв (Na-[Cl+CO2] >16), низкий уровень альбумина в сыворотке крови, низкий pH, низкое содержание бикарбонатов, а также признаки жировой дистрофии печени, опреде ляемые методами компьютерной томографии, УЗИ или при помощи биопсии ткани печени.

Лечение. При уровне лактата <5 ммоль/л и при отсутствии симптомов лечение обычно не требуется;

можно рассмотреть вопрос о целесооб разности замены НИОТ в схеме АРТ. Клиническая симптоматика, как правило, появляется при уровне лактата >5 ммоль/л и служит показа нием к прекращению терапии препаратами класса НИОТ. В некоторых случаях допустима замена d4T, ddI или AZT на ABC, 3TC, FTC или TDF, но только если состояние пациента оценивается как нетяжелое и есть возможность тщательного наблюдения. Пациентам с уровнем лактата >10 ммоль/л (при условии строгого соблюдения всех правил забора и анализа крови) требуется оказание неотложной помощи, поскольку та кой показатель характеризуется высоким уровнем смертности. Тяже лобольным может потребоваться поддерживающая терапия, включая внутривенную инфузионную терапию, ИВЛ и диализ. Выздоровление происходит медленно. Период полураспада митохондриальной ДНК варьирует от 4,5 до 8 недель, и время, необходимое для клинического выздоровления, составляет от 4 до 28 недель (AIDS 2000;

14:F25;

N Engl J Med 2002;

346:811). Опубликованы единичные сообщения о пользе назначения тиамина (50–100 мг/сут), рибофлавина (50– мг/сут), L-карнитина (990 мг 3 раза в сутки) и кофермента Q10 (> мг/сут) (Clin Infect Dis 2006;

43:645;

Clin Infect Dis 2002;

34:838). По всей 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции видимости, положительный опыт применения рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен. Препараты класса НИОТ, с меньшей веро ятностью вызывающие лактацидоз, обычно назначают не менее чем через три месяца, в течение которых результаты ежемесячных опре делений уровня лактата соответствуют норме. В качестве альтернати вы можно использовать схемы АРТ, не содержащие препараты класса НИОТ.

Резистентность к инсулину Резистентность к инсулину (нарушение захвата глюкозы мышечной тка нью и угнетение процесса глюконеогенеза в печени) часто развивается на фоне приема ИП-содержащих схем ВААРТ, однако сахарный диабет (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл или >7,0 ммоль/л) возникает на много реже, при этом инсулинотерапия требуется еще реже, за исключе нием пациентов, имеющих генетическую предрасположенность к диабету (у которых есть ближайшие родственники, больные диабетом).

Определения Резистентность к инсулину: снижение чувствительности тканей к инсулину, приводящее к увеличению продукции инсулина поджелу дочной железой.

Нарушение толерантности к глюкозе: уровень глюкозы в крови 140–199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в крови 100–125 мг/дл (5,6-6, ммоль/л) после 8-часового голодания.

Сахарный диабет: уровень глюкозы в крови >200 мг/дл (>11, ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глю козы в крови 126 мг/дл (7 ммоль/л) после 8-часового голодания.

Частота. Резистентность к инсулину наблюдается у 30–90% пациен тов, принимающих ингибиторы протеазы;

явный сахарный диа бет развивается в 1–11% случаев, в среднем примерно в 7% случаев за 5 лет (AIDS 1999;

13:F63;

Lancet 1999;

353:2093;

Arch Intern Med 2000;

160:2050). Согласно результатам анализа данных, собранных в рамках исследования MACS (Многоцентрового когортного исследова ния СПИДа), заболеваемость сахарным диабетом составила 4,7/ пациенто-лет для пациентов, принимающих ВААРТ, и была выше в 4,1 раза, чем у пациентов контрольной группы, не получающих АРТ (Arch Intern Med 2005;

165:1179). У здоровых добровольцев резистент ность к инсулину возникала на фоне приема LPV/r, IDV и RTV. При приеме атазанавира изменений чувствительности тканей к инсулину не наблюдалось (AIDS 2006;

20:1813;

J Infect Dis 2004;

182:209). В отноше нии SQV, FPV и NFV данных нет. Изменения уровня глюкозы в крови обычно обнаруживаются уже через 2–3 месяца от начала терапии при помощи измерения глюкозы крови натощак (Lancet 1999;

353:2093). Что касается IDV, то резистентность к инсулину можно обнаружить уже по сле приема одной дозы этого препарата (AIDS 2002;

16:F1).

СКРИНИНГОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ. В клинических стандартах DHHS и IAS-USA 2004–2005 гг. рекомендуется измерять глюкозу в крови натощак до начала ВААРТ и затем каждые 3–6 месяцев у пациентов из групп риска. Пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и пациентам из групп риска развития диабета следует проводить двухчасовой перораль ный тест на толерантность к глюкозе (Clin Infect Dis 2006;

43:645).

122 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РИСК. Очень важно выявлять резистентность к инсулину, поскольку это состояние — один из факторов риска атеросклероза (N Engl J Med 1996;

334:952;

Am J Med 1997;

103:152), особенно в сочетании с дислипидеми ей, артериальной гипертензией и увеличением объема висцеральной жировой клетчатки, т. е. компонентами метаболического синдрома или «синдрома Х» (J Intern Med 1994;

736:13). При оценке риска возникнове ния резистентности к инсулину следует учитывать факторы риска диабе та и атеросклероза, в том числе семейный анамнез, курение, наличие артериальной гипертензии, ожирения и дислипидемии. Кроме того, к факторам риска нарушения метаболизма глюкозы относятся ожирение, прием большинства ИП (за исключением ATV), прием ставудина, пожилой возраст, наличие больных диабетом среди ближайших родственников, принадлежность не к белокожей расе, возможно, сочетанная инфекция ВГС (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

32:298;

AIDS 2005;

19:1375). По мимо перечисленных выше антиретровирусных препаратов риск возник новения резистентности к инсулину повышают стероиды, ниацин, гормон роста и некоторые нейролептики.

ЛЕЧЕНИЕ. При лечении диабета рекомендуется придерживаться клини ческих стандартов (Diabetes Care 2000;

23[suppl 1]:S32). В большинстве случаев сахарный диабет относится ко второму типу и компенсируется при соблюдении диеты и достаточной физической активности. Дневной рацион должен включать 50–60% углеводов, 10–20% белков и <30% жира, причем потребление холестерина не должно превышать 100 мг в сутки и на насыщенные жиры должно приходиться менее 10% калорий.

При необходимости медикаментозной терапии чаще всего применяется инсулин. Также используются метформин и тиазолидиндионы, которые, возможно, эффективнее, поскольку эти препараты повышают чувстви тельность к инсулину и уменьшают объем висцеральной жировой клет чатки (AIDS 1999;

13:100;

JAMA 2000;

284: 472;

Ann Intern Med 2005;

143:337), а также, возможно, снижают риск сердечно-сосудистых заболе ваний. На фоне приема тиазолидиндионов необходимо регулярно опре делять показатели функции печени (уровень активности АЛТ каждые месяца в течение года);

если уровень активности АЛТ до начала терапии более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, тиазолидиндионы назначать нельзя. Метформин противопоказан пациентам, у которых уровень креатинина или лактата до начала терапии превышает верхнюю границу нормы в 2 и более раза. Препараты еще одного класса — произ водные сульфонилмочевины — снижают уровень глюкозы в крови, но не повышают чувствительность тканей к инсулину. Можно также перейти к схеме ВААРТ, которая либо не содержит ИП, либо содержит ИП, с мень шей вероятностью вызывающий резистентность к инсулину, например ATV, FPV, SQV или NFV (AIDS 1999;

13:805;

J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

27:229;

Clin Infect Dis 2000;

31:1266).

Гиперлипидемия Нарушение липидного баланса на фоне ВААРТ вызывает беспокойство в связи с опасностью раннего развития атеросклеротических изменений и ишемической болезни сердца. Риск развития этих осложнений, опреде ленный по результатам исследований с относительно коротким сроком наблюдения за пациентами, по-видимому, небольшой, но он все-таки существует (N Engl J Med 2003;

349:1993). Исследования, проводившиеся до появления ВААРТ, показали, что прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холе стерина (Am J Med 1991;

90:154;

JAMA 2003;

289:2978). На фоне приме 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции нения ИП-содержащих схем ВААРТ обычно наблюдается повышение уровней триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеи нов низкой плотности и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (N Engl J Med 2005;

352:48). Большая часть холесте рина содержится в липопротеинах низкой плотности (ХС ЛПНП);

высокие концентрации ХС ЛПНП свидетельствуют о повышенном риске атеро склероза, особенно коронарных артерий. Высокие концентрации тригли церидов также являются фактором риска атеросклероза;

при уровнях триглицеридов, превышающих 1000 мг/дл, также повышен риск развития панкреатита. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности увеличивается в среднем примерно на 30 мг/дл, однако у отдельных пациентов уровни ХС ЛПНП варьируют в значительной степени;

причины этого феномена пока не установлены (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:35;

Arch Intern Med 2000;

160:2050;

J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

23:261;

Lancet 1998;

352:1031;

AIDS 1998;

12:F51;

Circulation 1999;

100:700;

J Infect Dis 2004;

189:1056). Согласно результатам анализа данных 23 000 ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в исследо вание D:A:D (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs — «Сбор информации о побочных эффектах антиретровирусных препаратов»), самый высокий риск развития гиперлипидемии связан с приемом ритона вира и усиленных ритонавиром ИП (J Infect Dis 2004;

189:1056). На фоне приема ATV уровни липидов не изменяются (J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

36:1011), однако при применении усиленного ритонавиром ATV наблюдается умеренное повышение уровней общего холестерина и триглицеридов (XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы 107LB). Ставудин также вызывает повышение уровней триглицеридов (JAMA 2004;

292:191).

Препараты класса ННИОТ в целом в меньшей степени влияют на уровни липидов, чем ИП, при этом на фоне приема невирапина уровни липидов изменяются меньше, чем на фоне приема эфавиренза (AIDS 2003;

17:1195). Изменения липидного спектра, связанные с ВААРТ, обычно выявляются через 2–3 месяца от начала приема ИП-содержащей схемы.

Риск. Изначально величину риска возникновения сердечно сосудистых заболеваний, связанного с ВААРТ, определяли исходя из изменений уровней липидов в крови. Наиболее крупное и полное ис следование изменений уровней липидов в сыворотке крови было вы полнено в ходе исследования D:A:D («Сбор информации о побочных эффектах антиретровирусных препаратов»), в рамках которого про водилось наблюдение за 11 когортами ВИЧ-инфицированных и были собраны данные о более чем 20 000 ВИЧ-инфицированных, получав ших медицинскую помощь в 188 медицинских учреждениях. Согласно предварительным результатам, было зарегистрировано 126 инфарк тов миокарда (ИМ) среди 23 468 пациентов. Относительный риск ИМ у пациентов, принимающих ВААРТ, составил 1,25, а для курящих — 2, (N Engl J Med 2003;

349:1993). В ходе длительного наблюдения (> лет) было обнаружено, что частота инфарктов миокарда у пациентов, получающих ВААРТ, примерно на 26% превышает спрогнозирован ные частоты (HIV Med 2006;

7:218). Результаты других исследований также свидетельствуют о небольшом повышении риска коронарных осложнений на фоне ВААРТ (JAMA 2003;

289:2978;

AIDS 2003;

17:1179). При оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний следу ет учитывать и другие факторы риска, указываемые NCEP (см. табли цу 4.25) (JAMA 2001;

285:2486). Риск цереброваскулярных нарушений также повышается примерно на 25% (AIDS 2004;

18:1811).

124 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Лечение проводится в соответствии с рекомендациями ACTG и IDSA (Clin Infect Dis 2003;

37:613), научного сообщества (Clin Infect Dis 2006;

43:645), клиническими стандартами IAS-USA, а также рекомендация ми NCEP ATP III (изложенными в третьем докладе экспертной комис сии по лечению гиперхолестеринемии у взрослых, работающей в рам ках Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхо лестеринемией) (JAMA 2001;

285:2486). Следует отметить, что реко мендации, касающиеся уровней холестерина ЛПНП, изменились: с учетом недавно полученных данных целевые уровни холестерина ЛПНП в двух группах наибольшего риска составляют теперь 70 и мг/дл (J Am Coll Cardiol 2004;

44:720).

Обследование перед началом терапии: определение уровней ли пидов в крови, в том числе уровней общего холестерина, холестери на ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов после восьми (а лучше двенадца ти) часов голодания. Тем не менее, уровни липидов, определенные не натощак, дают важную информацию об отдельных фракциях хо лестерина. Голодание необходимо для точного измерения уровня триглицеридов и расчета уровня холестерина ЛПНП;

оно практиче ски не влияет на уровень общего холестерина. При уровне триглице ридов >400 мг/дл результаты измерения уровня холестерина ЛПНП не достоверны. В этой ситуации клиницисты могут вычислять уро вень холестерина не-ЛПВП, вычитая результат измерения уровня холестерина ЛПВП из результата измерения уровня общего холе стерина (JAMA 2001;

285:2486). При интерпретации результатов ли пидограммы следует учитывать вторичные причины дислипидемии, в том числе нефропатии, алкоголизм, прием тиазидных диуретиков, прием тестостерона или эстрогенов, гипогонадизм, неконтролируе мый диабет, употребление кокаина. Цели терапии (снижение уровня ХС ЛПНП) приведены в таблице 4.25.

Наблюдение: липидограмму повторяют через 3–4 месяца, затем в зависимости от полученных результатов и наличия факторов риска, но не реже одного раза в год.

Таблица 4.25. Рекомендации Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией (NCEP) (Circulation 2004;

110:227) Факторы риска Целевой Изменения Медикаментозная уровень ЛПНП образа жизни терапия (мг/дл) Атеросклероз, диабет или <70 мг/дл >100 мг/дл >130 мг/дл множественные факторы 100–130 мг/дл — на риска усмотрение врача 2 факторов риска* 10-летний риск 10–20% <100 мг/дл <130 мг/дл >130 мг/дл 10-летний риск <10% <130 мг/дл <130 мг/дл >160 мг/дл 0-1 факторов риска* <160 мг/дл <190 мг/дл >190 мг/дл 160–190 мг/дл — на усмотрение врача * Возраст: мужчины старше 45 лет, женщины старше 55 лет;

холестерин ЛПВП <40 мг/дл;

АД >140/90 или прием антигипертензивных препаратов;

курение;

ИБС у ближайшего родственника – мужчины младше 55 лет или жен щины младше 65 лет.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ Изменения образа жизни Диета: снизить содержание насыщенных жиров в рационе до <7%;

снизить потребление холестерина до <200 мг/сут;

увеличить потреб ление клетчатки до 20–30 г/сут;

употреблять снижающие уровень ЛПНП растительные станолы и стеролы в количестве 2 г/сут;

15% калорий должны обеспечивать белки;

на долю углеводов, преимуще ственно сложных, должно приходиться 50–60% калорий Физическая активность: аэробная физическая нагрузка в течение 30– 60 минут в день 5 раз в неделю Снижение веса Отказ от курения (см. стр. 540) Эффективная коррекция артериального давления и уровня глюкозы крови Замена схемы ВААРТ: переход на схему, содержащую ННИОТ или ATV, усиленный или не усиленный ритонавиром, улучшал липидо грамму (J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

39:174);

AIDS 2005;

19:917).

Может быть эффективна замена d4T на ABC или TDF (AIDS 2004;

18:1475).

Медикаментозная терапия Снижение уровней ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП: статины • Основные сведения. Статины наиболее эффективно снижают уровень холестерина ЛПНП;

они также снижают уровень тригли церидов. На фоне приема статинов может наблюдаться умерен ное повышение уровня холестерина ЛПВП и снижение уровня С реактивного белка. (N Engl J Med 2005;

352:73). Клиническая поль за зависит от величины снижения уровня холестерина ЛПНП. Со гласно результатам метаанализа 58 плацебо-контролируемых клинических испытаний, частота коронарных осложнений снижает ся на 20%, 31% и 51% при снижении уровня холестерина ЛПНП на 20 мг/дл, 40 мг/дл и 62 мг/дл соответственно. Статины обычно принимают в течение всей жизни. После отмены статинов уровни липидов через 2–3 недели возвращаются к исходным (измерен ным до начала приема статинов).

• Лекарственные взаимодействия с ИП. Многие статины мета болизируются ферментом 3A4 системы цитохрома P450;

этот фермент ингибируют все ИП. Наиболее сильно изменяются уров ни ловастатина и симвастатина;

аторвастатин метаболизируется этим ферментом лишь частично;

флувастатин метаболизируется в основном ферментом CYP2C9;

правастатин и розувастатин не ме таболизируются данным путем (см. таблицу 4.27).

• Побочные эффекты. Часто развиваются миалгии и мышечная слабость, как с повышением, так и без повышения уровня креа тинфосфокиназы (КФК) (JAMA 2003;

289:1681). Рабдомиолиз и ми оглобинемия с развитием острой почечной недостаточности на блюдаются редко и относятся к тяжелым побочным эффектам. У пациента появляются боли в мышцах, мышечная слабость и (или) болезненность мышц, моча приобретает красный цвет или «цвет кока-колы». В моче обнаруживается гемоглобин, но при этом от стствуют эритроциты. Риск возникновения этих побочных эффек 126 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции тов зависит от дозы препарата и повышается на фоне приема ИП.

Следует определить уровень активности КФК перед началом ле чения и повторно определить его при развитии миалгий;

некото рые специалисты рекомендуют отменить статины или снизить их дозу, если уровень активности КФК превышает верхнюю границу нормы в 3–5 раз (Treatment Guidelines, Med Letter 2003;

3:15). Так же на фоне приема статинов у 1–2% пациентов происходит повы шение активности трансаминаз;

этот побочный эффект обычно ис чезает после замены статина на другой препарат этой группы. Со общалось о редких случаях развития полинейропатии (Neurology 2002;

58:1333).

Таблица 4.26. Статины Препарат Форма выпуска Доза (FDA) Снижение ЛПНП Начальная Максимальная Аторвастатин Таблетки – 10, 20, 40, 80 мг 10 мг/сут 80 мг/сут 35–60% (Липитор) Флувастатин Капсулы – 20, 40 мг;

80 мг 20–40 мг/сут 80 мг/сут 20–40% (Лескол) XL (с замедленным высвобождением активного вещества) Правастатин Таблетки – 10, 20, 40, 80 мг 20–40 мг/сут 80 мг/сут 30–40% (Правахол) Розувастатин Таблетки – 5, 10, 20, 40 мг 10 мг/сут 40 мг/сут 45–60% (Крестор) Ловастатин (Мевакор) и симвастатин (Зокор) не включены по причине значимых лекарственных взаимодействий со всеми ИП и EFV.

Таблица 4.27. Лекарственные взаимодействия Статин* ATV FPV IDV LPV NFV RTV SQV/r EFV NVP FPV/r Аторва- на на на на на на НД на 40% статин 150% 590% 74% 450% 450% 900% Права- на НД НД НД на 33% НД НД НД статин 50% НД = нет данных;

= ожидается увеличение AUC статина.

* Данные по фармакокинетическим взаимодействиям симвастатина и ловастатина не представ лены, поскольку применение этих препаратов на фоне приема любых ИП противопоказано;

эфавиренз снижает AUC симвастатина на 58%. Данные для невирапина отсутствуют.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Уровни триглицеридов >400 мг/дл: предпочтительно применять фибраты: либо микронизированный фенофибрат в дозе 48–145 мг раз в сутки, либо гемфиброзил в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Если уровень триглицеридов остается выше 500 мг/дл, рассмотреть воз можность применения рыбьего жира в дозе 3–6 г в сутки (Clin Infect Dis 2005;

41:1498).

Таблица 4.28. Повышенный уровень триглицеридов:

препараты выбора из группы фибратов Препарат Форма выпуска Схема Гемфиброзил (Лопид) Таблетки – 600 мг 600 мг 2 раза в сутки перед едой Фенофибрат (Трикор) Таблетки – 48, 145 мг 48–145 мг 1 раз в сутки Генерик Капсулы – 67, 100, 200 мг 200 мг 1 раз в сутки Гепатотоксичность (см. Clin Liver Dis 2003;

7:475) (см. стр. 107) Большинство антиретровирусных препаратов гепатотоксичны, однако частота, степень выраженности и механизм токсичного действия препа ратов на печень варьируют в широких пределах (см. таблицу 4.29). Во многих случаях токсическое действие АРВ препаратов усугубляет пора жение печени, обусловленное вирусным гепатитом (В или С) или алкого лизмом. Наиболее характерное проявление гепатотоксичности — бес симптомное повышение уровней активности трансаминаз, причем актив ность трансаминаз часто возвращается к норме на фоне продолжения приема АРВ препарата, вызывавшего это повышение.

Таблица 4.29. Классификация степеней тяжести лекарственного поражения печени (ACTG) Степень АЛТ/АСТ (x ВГН) ЩФ (x ВГН) Билирубин (x ВГН) тяжести 1 1–2,5x 1–2,5x 1,0–1,5x 2 2,5–5x 2,5–5x 1,5–2,5x 3 5–10x 5–10x 2,5–5x 4 >10x >10x >5x АЛТ — аланинаминотрансфераза;

АСТ — аспартатаминотрансфераза;

ЩФ — щелочная фосфа таза;

ВГН — верхняя граница нормы;

5x — превышение ВГН в 5 раз 128 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.30. Гепатотоксичность антиретровирусных препаратов* Класс и препарат Частота лекарст- Механизм венного поражения печени 3–4 степени тяжести НИОТ Нарушение функции митохондрий с жировой дистро d4T, AZT, ddI 6–13% фией печени;

чаще всего при приеме d4T FTC, TDF, 3TC;

6% (?) Обострение гепатита B;

резистентность вируса чаще прекращение всего развивается при приеме 3TC и FTC приема препарата или развитие резистентности вируса гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом В Гиперчувствительность: генетическая предрасполо ABC 5% женность Ингибиторы протеазы Механизм неизвестен;

последствия неизвестны;

уровень активности трансаминаз может вернуться к Все препараты 3–10% норме при продолжении приема ИП. Наибольший риск гепатотоксичности у ВИЧ-инфицированных с сочетанной инфекцией ВГВ или ВГС IDV и ATV >50% Повышение уровня непрямого билирубина;

желтуха;

3–5%;

не связано с гепатотоксичностью Симптоматический лекарственный гепатит, который TPV <1% может привести к развитию печеночной недостаточ ности и смерти ННИОТ Клинические симптомы гепатита (обычно тошнота, NVP 1–11% рвота, сыпь и/или лихорадка в первые 12–16 недель лечения;

J Infect Dis 2005;

191:825). Факторы риска:

количество лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 у женщин и >400 мкл-1 у мужчин перед началом терапии;

у женщин, которые начали получать терапию при количестве лимфоцитов CD4 >250 мкл-1, лекарствен ный гепатит развивается в 11% случаев, а если количество лимфоцитов CD4 перед началом терапии было <250 мкл-1, то риск развития лекарственного гепатита составляет менее 2%. Симптомы токсиче ского поражения печени могут появиться позже.

Механизм неизвестен. Также вызывает бессимптом ное повышение активности трансаминаз («трансами нит»), которое наблюдается также при приеме EFV и ИП. Наибольший риск гепатотоксичности у ВИЧ инфицированных с сочетанной инфекцией ВГВ или ВГС EFV, DLV 8–15% Механизм неизвестен. Аналогичен механизму развития лекарственного гепатита на фоне приема ИП. Наибольший риск гепатотоксичности у ВИЧ инфицированных с сочетанной инфекцией ВГВ или ВГС * Olgledigbe, A., Sulkowski, M. (Clin Liver Dis 2003;

7:475) и Sanne I. (J Infect Dis 2005;

191:825), с изменениями.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Сочетанная инфекция ВГВ или ВГС. У ВИЧ-инфицированных с соче танной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С показа тели смертности выше, хотя причины такого повышения неизвестны.

Инфекция вирусом гепатита С часто служит косвенным признаком употребления внутривенных наркотиков, которое может служить при чиной увеличения показателей смертности (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

33:365;

Clin Infect Dis 2003;

36:363). Течение вирусного гепатита В зависит от характера иммунного ответа, поэтому восстановление им мунитета, обусловленное ВААРТ, может привести к прогрессированию вирусного гепатита В.

НИОТ. Описано три механизма повреждения печени: 1) жировая дис трофия печени (стеатоз) при лактацидозе;

2) повреждение печени, обусловленное реакцией гиперчувствительности к абакавиру;

3) обострение хронического вирусного гепатита В, вызванное либо от меной АРВ препаратов, обладающих активностью против вируса гепа тита В, либо развитием резистентности вируса гепатита В к этим пре паратам (J Infect Dis 2002;

186:23). Из антиретровирусных препаратов активностью в отношении вируса гепатита В обладают ламивудин, эм трицитабин и тенофовир. Резистентность вируса гепатита В к ламиву дину и, предположительно, к эмтрицитабину формируется у 30–50% пациентов, принимающих эти препараты больше года;

при приеме те нофовира этот показатель составляет менее 2% (AIDS 2003;

17:1649).

Реакция гиперчувствительности к абакавиру представляет собой тяже лое полиорганное поражение и возникает у 4–5% пациентов, прини мающих абакавир, при этом более чем в 90% случаев она развивается в первые шесть недель приема препарата. При развитии реакции ги перчувствительности абакавир следует немедленно отменить и боль ше никогда не назначать, поскольку возобновление приема препарата может привести к смерти пациента (Clin Infect Dis 2002;

34:1137). Лак тацидоз обычно развивается спустя несколько месяцев от начала приема препаратов класса НИОТ;

чаще у пациентов, принимающих схемы АРТ со ставудином, диданозином и (или) зидовудином (Clin In fect Dis 2003;

36[suppl 2]:S96) (см. стр. 120–122).

ННИОТ. Все три препарата класса ННИОТ способны вызывать лекар ственное поражение печени с повышением активности печеночных трансаминаз. Лекарственное поражение печени 3–4 степени тяжести, по разным источникам, развивается у 8–15% пациентов, принимающих ННИОТ, наиболее часто на фоне приема невирапина (HIV Clin Trials 2003;

4:115;

AIDS 2003;

17:2191;

J Hepatol 2002;

36:283). По-видимому, можно выделить две различные формы лекарственного поражения пе чени при приеме невирапина с разными механизмами возникновения.

Первая форма — лекарственный гепатит с тяжелыми клиническими симптомами, который иногда осложняется некрозом ткани печени. Как правило, он развивается в первые 6 недель от начала терапии, сопро вождается общими симптомами (лихорадка, сыпь, расстройство ЖКТ) и похожа на реакцию гиперчувствительности (AIDS 2003;

17:2209). Такая форма лекарственного гепатита, согласно опубликованным дан ным, развивается у 11% женщин, начавших принимать невирапин в со ставе начальной схемы АРТ, у которых на момент начала лечения ко личество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1;

риск развития такой побочной реакции также повышен у ранее не получавших лечение мужчин, у которых на момент начала лечения невирапином количество лимфоцитов CD4 превышало 400 мкл-1. Такое поражение печени может 130 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции быть необратимым даже при раннем выявлении. Обычно рекомендует ся часто определять уровни активности трансаминаз, хотя нет доказа тельств, что это помогает предсказать развитие такой реакции. Реко мендации по лечению см. на стр. 322. Вторая форма лекарственного поражения печени обычно развивается позже, проявляется повышен ной активностью трансаминаз и сходна с «трансаминитом», наблю дающимся у пациентов, принимающих ИП, невирапин, делавирдин и эфавиренз, особенно при наличии сочетанной инфекции вирусом гепа тита В или вирусом гепатита С. В большинстве случаев протекает бес симптомно. В настоящее время ННИОТ рекомендуется отменять толь ко при наличии клинических симптомов или при уровне активности трансаминаз, стабильно превышающем верхнюю границу нормы в или 10 раз (фаза плато). Такой пороговый уровень активности транса миназ был выбран произвольно. У многих пациентов при продолжении приема препаратов уровни активности трансаминаз самопроизвольно возвращаются к норме, даже после повышения активности АЛТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 10 раз (Clin Liver Dis 2003;

7:475;

AIDS 2003;

17:2209).

ИП. Токсическое действие ИП на печень обычно проявляется бессим птомным повышением уровней активности трансаминаз, механизмы которого неизвестны. В биоптатах ткани печени обычно выявляются неспецифические изменения без признаков лекарственного поражения печени. У большинства пациентов лабораторные показатели постепен но возвращаются к норме несмотря на продолжение приема гепатоток сичного препарата. Лекарственное поражение печени 3–4 степени тя жести (повышение активности АЛТ до величины, превышающей верх нюю границу нормы в 5–10 раз) чаще наблюдается у пациентов с соче танной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С;

наибо лее часто такое поражение печени связано с приемом ритонавира (JAMA 2000;

283:74) и зависит от дозы препарата. При наличии клини ческих симптомов гепатита или при бессимптомном повышении актив ности трансаминаз до произвольно выбранной величины, превышаю щей верхнюю границу нормы в 5–10 раз, рекомендуется заменить схе му АРТ, особенно если повышенная активность АЛТ сохраняется в те чение длительного времени.

Повышение кровоточивости у больных гемофилией При приеме ингибиторов протеазы у пациентов с гемофилией А и В на блюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений. В большинст ве случаев наблюдались кровотечения в мягкие ткани и суставы (гемар трозы). Однако также сообщалось о случаях более серьезных кровотече ний, в том числе внутричерепных и кровотечений из ЖКТ. Медиана про должительности периода от начала терапии ИП до развития кровотече ния составляла 22 дня. Некоторые пациенты получали дополнительно факторы свертываемости при продолжении лечения ИП (Hemophilia 2000;

6:487). Примечание: в листке-вкладыше в упаковку типранавира содер жится предостережение в черной рамке о том, что на фоне приема тип ранавира возможны внутричерепные кровоизлияния.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Остеопения / остеопороз и остеонекроз / аваскулярный некроз Остеонекроз (аваскулярный некроз) — еще одно возможное позднее осложнение ВААРТ. По состоянию на 2002 год сообщалось о 67 случаях остеонекроза у ВИЧ-инфицированных пациентов (Clin Infect Dis 2000;

31:1488;

Ann Intern Med 2002;

137:17). Распространенность этой патоло гии, согласно сообщениям, основанным на результатах МРТ, составляет от 1,3% до 4,4%. Чаще развивается асептический некроз головки бедра;

у многих пациентов имеются другие факторы риска, такие как алкоголизм, гиперлипидемия, терапия гиполипидемическими препаратами, тестосте роном, кортикостероидами и повышенная свертываемость крови. Чувст вительность рентгенографического метода недостаточна для диагностики аваскулярного некроза. При отсутствии симптомов обследование на предмет костных изменений не рекомендуется, однако при наличии кли нических симптомов или факторов риска следует, по возможности, вы полнить компьютерную томографию или МРТ.

Исследования плотности костей с помощью ДЭРА показывают, что ос теопения и остеопороз встречаются относительно часто, хотя очевидной связи их с приемом конкретных препаратов или определенных классов препаратов, а также липодистрофией, нет (AIDS 2000;

14:F63).

132 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Рекомендации по проведению антиретровирусной терапии во время беременности (на основании пересмотренных «Рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США» от 12 октября 2006 года, и клинических стандартов DHHS от 10 октября 2006 года;

http://www.aidsinfo.nih.gov) Таблица 4.31. Антиретровирусные препараты, которые рекомендуется при менять во время беременности (клинические стандарты DHHS, 10 октября 2006 г., www.aidsinfo.nih.gov) Рекомендации Препарат Дополнительные сведения НИОТ Препараты AZT Необходимо включать во все схемы терапии, за исключением случаев выбора неприемлемого токсического действия зидовудина и случаев, когда в схему включен ставудин 3TC AZT/3TC — стандартная комбинация двух НИОТ для схем ВААРТ, применяющихся у беременных Альтернативные ddI Не применять в комбинации с d4T препараты FTC Применение у беременных женщин не изучалось d4T Не применять в комбинациях с ddI или AZT ABC Опасения, связанные с риском развития реакции гиперчувствительности Недостаточно TDF Опасения связаны с отсутствием данных о применении препарата у данных беременных женщин;

кроме того, исследования на обезьянах выявили задержку внутриутробного развития и снижение пористости костной ткани у плода ННИОТ Препараты NVP Не назначать женщинам, у которых количество лимфоцитов CD4 до начала выбора терапии превышает 250 мкл- Не рекоменду- EFV Отнесен к категории D по классификации FDA. У 3 из 20 беременных ются обезьян прием EFV привел к возникновению пороков развития нервной трубки у плода. Также зарегистрировано 5 случаев рождения детей с дефектами нервной трубки у матерей, принимавших EFV в первом триместре. Применение EFV возможно только с начала второго триместра и только в случаях, когда нет возможности назначить другую схему терапии, при этом после родов женщине следует пользоваться надежными способами контрацепции.

ИП Препараты LPV/r Данные исследований применения таблетированной формы препарата у выбора беременных ограничены. На основании результатов исследований предыдущей формы выпуска, в третьем триместре рекомендуется применять препарат в дозе 2–3 таблетки 2 раза в сутки (на основании данных фармакокинетических исследований следует назначать 3 таблетки 2 раза в сутки).

NFV Хорошие фармакокинетические показатели при приеме 1250 мг 2 раза в сутки (во время еды) Альтернативные IDV Теоретический риск гипербилирубинемии препараты RTV Рекомендуется для усиления ИП, особенно в третьем триместре SQV/r Большинство исследований применения у беременных проводилось с препаратом Фортоваза, выпуск которого прекращен Недостаточно ATV Недостаточно данных о применении препарата у беременных женщин данных FPV Недостаточно данных о применении препарата у беременных женщин TPV Недостаточно данных о применении препарата у беременных женщин DRV Недостаточно данных о применении препарата у беременных женщин 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Основные принципы (N Engl J Med 2002;

346:1879) Прогрессирование ВИЧ-инфекции: не доказано влияния беременно сти на прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Осложнения беременности: повышение частоты преждевременных родов, рождения детей с низким весом и мертворожденных наблюда ется только в развивающихся странах. В развитых странах этого не происходит.

Вирусная нагрузка: вероятность перинатальной передачи ВИЧ прямо пропорциональна вирусной нагрузке на момент родов. Другие факторы риска включают злоупотребление психоактивными веществами, преж девременный разрыв плодного пузыря, сочетанную инфекцию вирусом гепатита С и преждевременные роды.

Когда назначать АРВ препараты: всем беременным следует предла гать начать прием антиретровирусных препаратов для снижения риска перинатальной передачи ВИЧ и улучшения состояния здоровья. Для лечения ВИЧ-инфекции беременным рекомендуется назначать ВААРТ в соответствии с общими рекомендациями для всех ВИЧ инфицированных, с учетом некоторых оговорок относительно исполь зования отдельных препаратов (см. следующий пункт);

для профилак тики перинатальной передачи ВИЧ любой женщине с вирусной нагруз кой >1000 копий/мл также следует назначать ВААРТ. При вирусной на грузке <1000 копий/мл (без АРТ) некоторые специалисты считают воз можным назначать монотерапию зидовудином.

Рекомендации относительно выбора препаратов: не назначать гидроксимочевину, EFV, TDF и комбинацию d4T и ddI. По возможности, следует назначать схему, включающую AZT (но не комбинацию AZT и d4T). Схемы выбора согласно клиническим стандартам DHHS: AZT/3TC + либо NFV 1250 мг 2 раза в сутки, либо LPV/r в стандартной дозе в первом и втором триместрах и в дозе 3 таблетки 2 раза в сутки в третьем триместре.

Невирапин. Согласно новым данным, невирапин не следует назначать женщинам, у которых на момент начала терапии количество лимфоци тов CD4 превышает 250 мкл-1 (J Infect Dis 2005;

19:825). Это не отно сится к приему одной дозы невирапина в родах для профилактики пе ринатальной передачи ВИЧ.

Кесарево сечение. Плановое кесарево сечение снижает риск перина тальной передачи ВИЧ, его следует предлагать женщинам на сроке полных недель беременности, у которых вирусная нагрузка во время родов с большой вероятностью будет выше 1000 копий/мл. Свиде тельств о пользе кесарева сечения, выполненного после начала ро дов, после разрыва плодного пузыря или при вирусной нагрузке < копий/мл, нет. См. более подробную информацию на стр. 137.

134 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Меры профилактики перинатальной передачи ВИЧ WITS (Women and Infants Transmission Study) — наиболее крупное иссле дование, посвященное изучению перинатальной передачи ВИЧ в США (MMWR 2006;

55:592).

Таблица 4.32. Величины риска перинатальной передачи ВИЧ 1996 Меры профилактики AZT или отсутствие каких- ВААРТ± кесарево либо мер профилактики сечение Риск перинатальной передачи 22,6% 1,2% ВИЧ Тестирование на ВИЧ и консультирование ТЕСТИРОВАНИЕ НА ВИЧ. В некоторых штатах серологическое тестиро вание на ВИЧ по стандартному протоколу, сопровождающееся консуль тированием, обязательно для всех беременных. В некоторых штатах тестирование на ВИЧ проводится всем беременным, которые не заявили о своем отказе от его проведения. Беременным из групп высокого риска тестирование на ВИЧ повторяют на 28 неделе. Женщинам, поступившим в клинику в родах и не проходившим тестирование на ВИЧ во время беременности, рекомендуется проводить экспресс-тест на ВИЧ (см. стр.

11). Женщинам, у которых в третьем триместре беременности появились симптомы, позволяющие заподозрить острую ВИЧ-инфекцию, следует выполнить тесты на РНК ВИЧ. Многословные беседы и необходимость письменного выражения согласия на тестирование, по-видимому, препят ствуют выявлению ВИЧ-инфицированных, поскольку в штатах, где при меняется стратегия обязательного тестирования на ВИЧ при отсутствии отказа, тестирование на ВИЧ проводится гораздо чаще. По этой причине настоятельно рекомендуется применять стратегию «обязательного тес тирования на ВИЧ при отсутствии отказа» (MMWR 2006;

55:RR14).

Факторы, снижающие вероятность перинатальной передачи Согласно ранее сделанным оценкам, в случаях, когда женщина не кормит ребенка грудью, на внутриутробное инфицирование приходится 25–40% от всех случаев передачи вируса от матери ребенку, а на инфицирование в родах — 60–75% случаев (MMWR 2001;

50[RR-19]:63). Следует под черкнуть, что все три этапа химиопрофилактики зидовудином (до родов, в родах и после родов) снижают риск передачи ВИЧ.

ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА. Установлена прямая зависимость между уров нем вирусной нагрузки у матери и вероятностью перинатальной переда чи: частота перинатальной передачи колеблется в диапазоне от 41% при вирусной нагрузке >100 000 копий/мл до 0% при вирусной нагрузке < копий/мл (N Engl J Med 1999;

13:407;

J Infect Dis 2001;

183:206;

J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:484). Несмотря на эти результаты, риск перинатальной передачи остается при любой вирусной нагрузке, и ника кие ее значения не могут считаться безопасными, поскольку существуют и другие факторы риска (AIDS 1999;

13:1377;

AIDS 1999;

13:407;

J Infect Dis 1999;

179:590). Анализ данных семи проспективных исследований 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции выявил 44 случая ВИЧ-инфекции у младенцев, рожденных 1202 женщи нами с вирусной нагрузкой <1000 копий/мл (J Infect Dis 2001;

183:539).

ЗИДОВУДИН следует назначать, по возможности, всем ВИЧ инфицированным беременным (либо в качестве монотерапии, либо в составе схемы АРТ), поскольку в отношении этого препарата накоплен наиболее обширный опыт применения, свидетельствующий о его безо пасности и эффективности. В частности, этот препарат в значительной степени снижает вероятность перинатальной передачи независимо от уровня вирусной нагрузки (N Engl J Med 1996;

335:1621;

Lancet 1999;

354:156) и, возможно, независимо от резистентности вируса к зидовудину (J Infect Dis 1998;

177:557). Анализ данных, полученных в исследовании PACTG 076, показал, что зидовудин значительно снижает вероятность перинатальной передачи вируса даже при исходной вирусной нагрузке <1000 копий/мл (J Infect Dis 2001;

183:539). Это дает основания для на значения зидовудина ранее не принимавшим АРТ беременным при ви русной нагрузке <1000 копий/мл, хотя некоторые специалисты рекомен дуют назначать монотерапию зидовудином только при отказе от стан дартной схемы ВААРТ.

НЕВИРАПИН — наиболее изученный препарат, не считая зидовудина.

Химиопрофилактика невирапином (она доза матери в родах и одна доза новорожденному) в настоящее время наиболее часто применяется для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку в странах с ограничен ными ресурсами (BJOG Int J Obstet Gynecol 2005;

112:1196). Однако вызывают опасения данные исследований, указывающих на возможность возникновения резистентности вируса к невирапину даже после приема одной дозы препарата в родах (N Engl J Med 2004;

351:229), которые вызвали ожесточенные споры в 2004 году (Science 2004;

306:2168). Раз горевшаяся дискуссия прекратилась в основном благодаря результатам независимого обзора результатов исследований, представленного Инсти тутом медицины в 2005 году. Эффективность химиопрофилактики пери натальной передачи ВИЧ невирапином доказана многочисленными ис следованиями, большинство из которых проводилось в странах с ограни ченными ресурсами с использованием схемы «двух доз невирапина»: мг внутрь однократно матери во время родов и 2 мг/кг внутрь однократно новорожденному. Было установлено, что эта схема химиопрофилактики отличается низкой стоимостью, легкостью применения и достаточной эффективностью — частота перинатальной передачи ВИЧ снижается до 7–12% (J Acquire Immune Defic Synd 2005;

39:121;

J Infect Dis 2003;

187:725). Терапия зидовудином (в том числе в комбинации с ламивуди ном), начиная с 28–32 недели беременности, в дополнение к приему одной дозы невирапина снижала частоту передачи ВИЧ уже до 3–7% (N Eng J Med 2004;

351:217;

AIDS 2005;

19:309). Химиопрофилактика одной дозой невирапина несколько превосходит по эффективности 6-недельный курс химиопрофилактики зидовудином (AIDS 2005;

19:1289). Однако вирусологическое обследование 229 принимавших невирапин в родах женщин, проведенное через 6–8 недель после родов, показало наличие мутаций резистентности вируса к невирапину у 66 (32%) пациенток, в том числе мутации K103N у 48 (21%) из них (N Engl J Med 2004;

351:229).

Проведенные позже исследования, в которых применялась аллелеспе цифическая ПЦР (ПЦР с использованием набора аллелеспецифических праймеров) для выявления мутаций резистентности у составляющих меньшинство штаммов, выявили наличие мутации K103N у вирусов, присутствующих в крови 60–80% пациенток, получивших одну дозу неви рапина (J Infect Dis 2005;

192:24;

AIDS 2006;

20:995). Введение одной 136 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции дозы невирапина новорожденному в рамках ППМР также приводило к возникновению мутаций резистентности вируса у 20–50% ВИЧ инфицированных новорожденных (AIDS 2001;

15:1951). Мутации рези стентности исчезают со временем. При применении метода аллелеспе цифической ПЦР, который позволяет выявлять штаммы вируса, состав ляющие >0,2% от общей популяции вируса, мутация K103 обнаружива лась при первичном исследовании у 87% пациентов, через 3 месяца у 64% пациентов, через 7 месяцев у 39% пациентов и, наконец, через месяцев у 11% пациентов (AIDS 2006;

20:995). Клиническую значимость возникновения мутации резистентности еще предстоит определить.

Проведенное в Таиланде исследование с участием 269 женщин, полу чающих ВААРТ с невирапином, показало, что доля женщин, у которых через 6 месяцев вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл, была выше в группе женщин, не получавших невирапин в родах (49% против 68%;

p <0,03) (N Eng J Med 2004;

351:229). Впоследствии было установлено, что выявленное различие касается только женщин, которые начали прини мать ВААРТ с невирапином в течение 6 месяцев после приема одной дозы невирапина в родах (вирусологическая неэффективность схемы у 0% против 42% женщин;

p=0,001). В группе женщин, начавших ВААРТ с невирапином более чем через 6 месяцев после приема невирапина в родах, частота вирусологического ответа практически не отличалась от частоты вирусологического ответа в группе женщин, которые не получали химиопрофилактику невирапином (92% против 88%) (N Engl J Med 2007;

356:135).

КЕСАРЕВО СЕЧЕНИЕ. Доказана эффективность кесарева сечения в снижении вероятности перинатальной передачи при вирусной нагрузке у матери выше 1000 копий/мл. Метаанализ данных 15 исследований, в которых участвовали 8533 пары мать-новорожденный, выявил двукратное снижение частоты перинатальной передачи у женщин, получавших зидо вудин, по сравнению с не получавшими никакого антиретровирусного лечения и четырехкратное снижение, если прием зидовудина сочетался с кесаревым сечением. В ходе Европейского объединенного исследования методов родоразрешения (European Mode of Delivery Collaboration) изуча лась частота перинатальной передачи в группах пациенток, случайным образом распределенных для кесарева сечения и вагинальных родов. В группе женщин, которым было выполнено кесарево сечение, частота передачи составила 3/170 (1,8%) по сравнению с 21/200 (10,5%) в группе рожавших через естественные родовые пути. Однако кесарево сечение в гораздо меньшей степени влияет на частоту перинатальной передачи ВИЧ у беременных, получающих ВААРТ, поскольку при эффективном подавлении репликации вируса частота перинатальной передачи сущест венно снижается (Br Med J 2001;

322:511). Решение о проведении кесаре ва сечения основывается на соотношении риска и пользы для матери и ребенка. По-видимому, в данной ситуации риск неблагоприятных послед ствий этого хирургического вмешательства несколько повышен как для матери, так и для ребенка (Am J Obstet Gynecol 2002;

186:784;

J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

26:236;

Am J Obstet Gynecol 2000;

183:100;

Am J Obstet Gynecol 2001;

184:1108). Степень снижения частоты перинаталь ной передачи ВИЧ при кесаревом сечении зависит от схемы АРТ, которую получает мать, и величины вирусной нагрузки у матери на момент родов (AIDS 2000;

14:263;

Clin Infect Dis 2001;

33:3). Согласно клиническим стандартам DHHS (2006 г.), кесарево сечение следует предлагать всем женщинам, у которых в 36 полных недель беременности вирусная нагруз ка превышает 1000 копий/мл. В таблице 4.33 приведены относительные 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции риски перинатальной передачи ВИЧ в эпоху ВААРТ у женщин, которым было выполнено кесарево сечение, и у женщин, родивших через естест венные родовые пути. Обратите внимание на необъяснимую разницу между показателями частоты кесаревых сечений в Европе и США (Clin Infect Dis 2005;

40:458). Кесарево сечение, проведенное после начала естественных родов или разрыва плодного пузыря, в 5–7 раз увеличивает риск инфекционных осложнений и не снижает риск перинатальной пере дачи вируса. Другие факторы риска неблагоприятного исхода включают кесарево сечение по неотложным показаниям, истощение, ожирение, курение, инфекции половых путей, низкий социально-экономический статус, затяжные роды, преждевременный разрыв плодного пузыря.

Самые тяжелые осложнения, которые развивались у таких пациенток — раневые инфекции, пневмонии и эндометриты. В ходе самого крупного американского исследования (WITS) было зафиксировано 2 случая смер ти из общего числа 207 ВИЧ-инфицированных женщин, которым было сделано кесарево сечение;

у обеих была пневмоцистная пневмония (J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

26:218).

Таблица 4.33. Показатели частоты кесаревых сечений в Европе и США и их эффективность в отношении профилактики передачи ВИЧ Европа* США† n = 1579 n = Способ родоразрешения через естественные родовые пути 369 (23%) 1098 (79%) плановое кесарево сечение 971 (61%) 108 (8%) Передача ВИЧ-инфекции при родах через естественные родовые пути 24/369 (6,5%) 38/1398 (3,5%) при плановом кесаревом сечении 16/971 (1,7%) 1/108 (1%) * Clin Infect Dis 2005;

40: † J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

38: Плановое кесарево сечение для профилактики передачи ВИЧ следует проводить на сроке 38 полных недель, а не на сроке 39 полных недель, как при других показаниях.

ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ. Риск передачи ВИЧ от матери ребенку при грудном вскармливании составляет 10–16% (J Infect Dis 1996;

174:722;

JAMA 2000;

283:1167;

Lancet 1992;

340:385;

JAMA 2000;

283:1175). По всей видимости, риск наиболее велик в первые 4–6 месяцев (JAMA 1999;

282:744). Риск передачи ВИЧ увеличивается в 2 раза при мастите и в 50 раз при абсцессе молочной железы. Факторами риска служат также трещины сосков, кандидозный стоматит у ребенка, первичная ВИЧ инфекция во время беременности и продолжительное кормление грудью.

Поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам в развитых странах настоя тельно рекомендуется отказаться от грудного вскармливания. Эту про блему сложнее решать в развивающихся странах, где дети без грудного вскармливания не могут получить полноценное питание и их шансы на выживание снижаются (JAMA 2000;

238:1167). Например, по приблизи тельным оценкам, ежегодно 1,7 миллиона детей инфицируются ВИЧ при грудном вскармливании, но при этом 1,5 миллиона детей ежегодно уми рали бы, если бы матери не кормили их грудью (Br Med J 2001;

322:511).

138 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Различные аспекты применения антиретровирусных препаратов во время беременности БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (см. таблицу 4.35, стр. 144). Полученные данные подтверждают безопасность применения во время беременности всех широко применяемых АРВ препаратов, за исключением комбинации ddI и d4T, EFV и гидроксимочевины (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

25:306;

MMWR 2002;

51[RR-7]:1;

N Engl J Med 2002;

346:1879). Комбинация ddI и d4T во время беременности назна чаться не должна, или же ее следует применять с особой осторожностью, поскольку сообщалось о трех случаях лактацидоза и/или нарушения функции печени, которые привели к смерти беременных. EFV не следует применять в первом триместре беременности, поскольку было выявлено формирование врожденных пороков нервной системы у 3 из 20 новорож денных обезьян, а также у 5 детей, матери которых получали эфавиренз в первом триместре беременности (информация из листка-вкладыша в упаковку препарата). Безопасность применения эфавиренза во втором и третьем триместрах беременности не установлена. О случаях приема эфавиренза во время беременности следует сообщать в Регистр случаев приема АРВ препаратов во время беременности (контактная информация приведена ниже). NVP, по всей видимости, безопасен при применении во время родов (J Acquir Immune Defic Syndr 1999;

354:795), но у беремен ных с количеством лимфоцитов CD4, превышающим 250 мкл-1, терапия невирапином сопровождается высоким риском развития лекарственного поражения печени вплоть до некроза печени с летальным исходом (см.

информацию о невирапине на стр. 318). Прием TDF в высоких дозах беременными обезьянами приводил к уменьшению длины тела новорож денных и снижению уровня инсулиноподобного фактора роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:207). Французские исследователи сообщили о 8 случаях митохондриальной дисфункции с неврологическими осложне ниями в группе из 1754 новорожденных, матери которых во время бере менности принимали AZT или комбинацию AZT/3TC (Lancet 1999;

354:1084). Однако обследование более 16 000 новорожденных, чьи мате ри принимали AZT во время беременности, не подтвердило выводы этого наблюдения и не обнаружило каких-либо иммунологических, кардиологи ческих, онкогенных или неврологических последствий терапии (N Engl J Med 2000;

3:805). Был сделан вывод, что внутриутробное воздействие зидовудина приводит к митохондриальной дисфункции в 0,3% случаев (N Engl J Med 2002;

346:1879). Исследования на грызунах выявили повы шенную частоту опухолей влагалища, но только при применении доз, в 30 раз превышающих терапевтические (при пересчете на размеры тела) (J Nat Cancer Inst 1997;

89:1602). У людей такие последствия не обнару жены (J Acquir Immune Defic Syndr 1999;

20:43). Недавно проведенный анализ данных Регистра случаев приема антиетровирусных препаратов во время беременности дал основание заподозрить наличие зависимости между приемом AZT в первом триместре и гипоспадией у новорожденных (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

PMID 17159659). Раствор APV содер жит большую концентрацию пропиленгликоля, поэтому его не следует назначать беременным.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РЕГИСТР СЛУЧАЕВ ПРИЕМА АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ Antiretroviral Pregnancy Registry Research Park, 1011 Ashes Drive Wilmington, NC Бесплатная телефонная линия для США и Канады (800) 258- Факс (800) 800- Телефонная линия для звонков из других стран (910) 256- www.apregistry.com Цель ведения Регистра состоит в выявлении значимых тератогенных эффектов антиретровирусных препаратов. С 1 января 1989 года по июля 2004 года было зарегистрировано 110 случаев рождения детей с врожденными пороками развития среди 4391 живорожденных детей, рожденных матерями, принимавшими АРВ препараты (2,5 на 100 живо рожденных детей). Этот показатель значимо не отличается от популяци онного показателя частоты врожденных пороков развития, который, по данным системы эпидемиологического надзора CDC, составляет 3,1 на 100 живорожденных детей. У женщин, принимавших АРВ препараты в первом триместре, и у женщин, принимавших АРВ препараты во втором и третьем триместрах беременности, значимых различий показателей частоты рождения детей с врожденными пороками развития не выявлено (3,1/100 и 2,2/100 живорожденных соответственно). Самый большой опыт накоплен в отношении зидовудина (2,8%) и ламивудина (3,0%). Размеры выборки в настоящее время позволяют зарегистрировать двукратное повышение частоты врожденных пороков развития, однако такое повы шение зарегистрировано не было (www.apregistry.com, информация на января 2007 года).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Все НИОТ и невирапин хорошо проникают через плацентарный барьер;

ИП проникают значительно хуже (AIDS 2002;

16:889). Предполагается, что антиретровирусные препараты выделяются с грудным молоком, это доказано для зидовудина, ламивудина и невира пина. При приеме нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки достигается благоприятный фармакокинетический профиль препарата. Было установ лено, что SQV/RTV также характеризуется благоприятной фармакокине тикой при применении во время беременности (HIV Clin Trials 2001;

2:460). Фармакокинетические исследования проводились с препаратом Фортоваза, который назначался в дозе 800/100 мг 2 раза в сутки. Пред полагается, что фармакокинетика Инвиразы не должна значимо отли чаться от фармакокинетики Фортовазы, но это пока не подтверждено результатами исследований. Что касается применения других ИП во время беременности, то либо не достигается необходимая концентрация препарата в сыворотке крови в третьем триместре (индинавир, лопина вир, ритонавир), либо для их применения при беременности недостаточ но данных (атазанавир, ампренавир, фосампренавир) (AIDS 2003;

17:1195;

N Engl J Med 2002;

346:1879).

ТЕСТИРОВАНИЕ ВИРУСА НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Тестирование вируса на резистентность следует проводить всем беременным перед началом терапии (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 г.). При обна ружении резистентности к зидовудину, этот препарат все равно следует вводить внутривенно во время родов и перорально новорожденному (ACTG 1087, этапы профилактики во время и после родов).

140 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ОТМЕНА ВААРТ. После одновременного прекращения приема всех препаратов, входящих в схемы ВААРТ с эфавирензом или невирапином, в течение довольно продолжительного времени создается эффект моно терапии, обусловленный длительным периодом полувыведения этих препаратов, что повышает риск возникновения резистентности вируса.

DHHS рекомендует после прекращения приема ННИОТ продолжать прием НИОТ в течение 3–7 дней, хотя следует заметить, что ННИОТ в концентрации, превышающей порог определения, может сохраняться в крови намного дольше.

ППМР В РАЗВИВАЮЩИХСЯ СТРАНАХ (Lancet 2002;

359:992). Частота перинатальной передачи ВИЧ при отсутствии каких-либо профилактиче ских мер составляет от 19% до 36% (AIDS 2001;

15:379). Распространен ность ВИЧ-инфекции среди беременных в некоторых регионах достигает 25%. Антиретровирусная профилактика ПМР зидовудином, комбинацией зидовудина и ламивудина, невирапином, а также невирапином в сочета нии с зидовудином и ламивудином эффективна и экономически выгодна (Br Med J 1999;

318:1650). Однако применение этих режимов химиопро филактики сопровождается риском формирования резистентности вируса к этим препаратам. Резистентность к зидовудину формируется в течение 4–6 месяцев, и резистентные к зидовудину штаммы передаются нечасто (Clin Infect Dis 1995;

20:1321;

J Infect Dis 2001;

183:1688;

AIDS 1998;

12:2281). Наоборот, резистентность к ламивудину и невирапину высокого уровня может возникнуть очень быстро, в результате единственной то чечной мутации. По данным исследований приема одной дозы невирапи на, через 6 недель после родов вирус, резистентный к невирапину, обна руживался у вплоть до 80% женщин;

через 6 и 12 месяцев после родов частота обнаружения резистентных к невирапину штаммов была сущест венно ниже (см. «Невирапин», стр. 136–137). Очевидные опасения вызы вает длительное персистирование резистентных штаммов, которые способны снизить вирусологический ответ на ВААРТ в дальнейшем как у отдельных пациентов, так и в популяции в целом (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

34:308). Высокая частота вирусологической неэффективности у женщин, получивших невирапин однократно во время родов, по сравне нию с женщинами, не принимавшими невирапин ранее, подтверждают эти опасения (N Engl J Med 2004;

351:229). Однако, согласно последним данным, частота вирусологического ответа на невирапин-содержащую схему ВААРТ через 6 месяцев после приема невирапина в родах сопос тавима с частотой вирусологического ответа у женщин, никогда не при нимавших невирапин ранее (N Engl J Med 2007;

356:135).

Побочные эффекты антиретровирусных препаратов НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖКТ. На фоне тошноты и рвоты, которые могут возникать на ранних сроках беременности, женщине быва ет трудно принимать АРВ препараты. Кроме того, в этом периоде могут усилиться побочные эффекты ВААРТ со стороны ЖКТ. Возможные реше ния данной проблемы состоят в том, чтобы отложить начало терапии или временно приостановить прием АРВ препаратов.

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ. Некоторые ИП вызывают резистентность к инсулину, повышая риск развития диабета беременных. Некоторые специалисты рекомендуют проводить пероральный тест на толерантность к глюкозе (с 50 г глюкозы) на раннем сроке беременности и повторять его на 24– неделе.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ДИСФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ. Во время беременности повышается риск развития дисфункции митохондрий с лактацидозом (N Engl J Med 1999;

340:1723;

Semin Perinatol 1999;

23:100), поэтому применять ставу дин, диданозин и, в меньшей степени, зидовудин при лечении беремен ных следует с осторожностью (см. стр. 139).

НЕВИРАПИН. Этот препарат широко рекомендуется для применения у беременных благодаря обширному опыту применения, большая часть которого, однако, относится к профилактике перинатальной передачи ВИЧ с помощью приема одной дозы невирапина во время родовой дея тельности. Описано не менее 6 случаев тяжелой сыпи и симптоматиче ского лекарственного гепатита, в том числе со смертельным исходом, у принимавших невирапин беременных (J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

36:772). В большинстве случаев тяжелые кожные реакции и симптомы лекарственного поражения печени возникают в первые 6–18 недель приема препарата. Риск развития симптоматического лекарственного гепатита достигает 11% у женщин, у которых перед началом приема схемы с невирапином количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1, поэтому этой группе пациенток невирапин назначать не следует. Паци енткам с более низкими показателями лимфоцитов CD4 невирапин назна чают при условии тщательного наблюдения в первые 18 недель приема препарата, чтобы вовремя выявить симптомы поражения печени (уровни активности трансаминаз), сыпь, лихорадку и расстройство ЖКТ. Женщи ны, принимавшие невирапин до беременности, должны просто продол жить его прием.

Протокол ACTG 076 (MMWR 2002;

51[RR-7]:1) ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: зидовудин, 300 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза в сутки с 14-й недели до родоразрешения* ВО ВРЕМЯ РОДОВ: зидовудин, 2 мг/кг в/в струйно в течение первого часа, затем 1 мг/кг/час в/в до родоразрешения НОВОРОЖДЕННОМУ: зидовудин в сиропе, 2 мг/кг каждые 6 часов (или 1,5 мг/кг каждые 6 часов внутривенно) в течение 6 недель * Даже если женщина во время беременности не получала зидовудин по причине резистентности вируса к зидову дину или непереносимости зидовудина, ей следует вводить зидовудин внутривенно во время родов, а новорож денный должен получать зидовудин внутрь (Рекомендации DHHS от 7 апреля 2005 г.) 142 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ Пациентка ранее не получала терапии по поводу ВИЧ-инфекции Стандартное обследование, включающее определение клинических, иммунологических и вирусологических показателей.

Вирусная нагрузка >1000 копий/мл: ВААРТ, включая трехступенча тую схему химиопрофилактики зидовудином по протоколу PACTG (обычно AZT/3TC + NFV или SQV/r).

Вирусная нагрузка <1000 копий/мл: Можно назначить ВААРТ или только химиопрофилактику зидовудином по протоколу 076 PACTG.

Можно отложить начало терапии до срока гестации 10–12 недель.

ВИЧ-инфицированные женщины, получающие антиретровирус ную терапию Первый триместр: рассказать о преимуществах и рисках антиретро вирусной терапии. Если терапия приостанавливается на время пер вого триместра, необходимо одновременно прекратить прием всех препаратов;

см. меры предосторожности, связанные с отменой ННИОТ-содержащих схем, на стр. 104.

После первого триместра следует по возможности включить в схему АРТ зидовудин по протоколу 076 PACTG.

Обращение за медицинской помощью после родов Новорожденному следует как можно скорее начать шестинедельный курс химиопрофилактики зидовудином по протоколу 076 PACTG.

Провести матери стандартное обследование по поводу ВИЧ инфекции.

Обследовать ребенка на ВИЧ-инфекцию.

НАБЛЮДЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: количество лимфоцитов CD4, вирусная нагрузка, резистентность вируса к лекарственным препа ратам определяются в соответствии с общими стандартами оказания помощи при ВИЧ-инфекции.

Таблица 4.34. Схемы химиопрофилактики для женщин, не получавших АРВ препараты и обратившихся за медицинской помощью в родах Схема Матери Ребенку AZT: 2 мг/кг в/в в течение часа, затем Зидовудин в сиропе, 2 мг/кг каждые AZT 1 мг/кг/час в/в до родов 6 часов в течение 6 недель* AZT: 600 мг внутрь в начале родов, затем AZT, 4 мг/кг каждые 12 часов + 3TC, 300 мг каждые 3 часа AZT/3TC 2 мг/кг каждые 12 часов в течение 3TC: 150 мг внутрь в начале родов, затем дней 150 мг внутрь каждые 12 часов AZT, 2 мг/кг внутрь каждые 6 часов в AZT: 2 мг/кг в/в струйно, затем 1 мг/кг/час течение 6 недель + NVP, 2 мг/кг NVP/AZT NVP: 200 мг в начале родовой деятельно внутрь в возрасте 48–72 часа сти (однократно)† * Режим дозирования зидовудина для новорожденных <35 недель гестации: 1,5 мг/кг в/в или 2 мг/кг внутрь каждые 12 часов в течение 2–4 недель, затем 1,5 мг/кг в/в или 2 мг/кг внутрь каждые 8 часов.

† Если мать получила невирапин менее чем за 1 час до родов, необходимо дать новорожденному первую дозу невирапина как можно скорее после рождения, а вторую — в возрасте 48–72 часа.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.35. Безопасность применения антиретровирусных препаратов во время беременности (адаптировано из «Рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска перинатальной пе редачи ВИЧ-1 в США» от 10 октября 2006 года;

www.aidsinfo.nih.gov) АРВ Категория Проникновение Отдаленный канцероген- Тератогенный эффект препарата препарат FDA* препарата через ный эффект препарата (исследования на грызунах) плаценту (исследования на живот (соотношение ных) концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери) AZT C Да (у людей) [0,85] Выявлен (опухоли влагалища Выявлен (при применении доз, близких к у грызунов) летальной) ddC C Да (у макак резус) Выявлен (лимфомы тимуса у Выявлен (гидроцефалия при высоких дозах) [0,3-0,50] грызунов) ddI B Да (у людей) [0,5] Не выявлен (опухоли у Не выявлен грызунов не развивались на протяжении всей жизни) Да (у макак резус) Выявлен (только при Не выявлен (но наблюдалась задержка d4T C [0,76] применении в высоких дозах) окостенения грудины) 3TC C Да (у людей) [1,0] Не выявлен (опухоли у Не выявлен грызунов не развивались на протяжении всей жизни) FTC B Неизвестно Не выявлен Не выявлен ABC C Да (у крыс) Выявлен (множественные Выявлен (анасарка и нарушения формиро опухоли у грызунов) вания скелета в процессе органогенеза при применении дозы 1000 мг/кг, что в 35 раз превышает терапевтическую дозу для человека) Выявлен (аденомы печени у Да (у крыс и TDF B мышей при применении в Не выявлен обезьян) высоких дозах) SQV B Минимальное (у Не выявлен Не выявлен людей) Не выявлен (но зарегистрированы случаи Минимальное (у Выявлен (аденомы щитовид IDV C появления дополнительных ребер у людей) ной железы) грызунов) RTV B Минимальное (у Выявлен (аденомы у грызунов Не выявлен (но у грызунов наблюдалось людей) и карциномы печени у самцов повышение частоты случаев крипторхизма мышей) при введении доз, токсичных для беремен ных самок) NFV B Минимальное (у Исследования не завершены Не выявлен людей) FPV C Неизвестно Выявлен (опухоли печени у Выявлен (замедление инволюции тимуса;

крыс) неполное окостенение скелета, низкий вес новорожденных) Выявлен (аденомы и NVP C Да (у людей) [1,0] Не выявлен карциномы печени) DLV C Неизвестно Исследования не завершены Дефект межжелудочковой перегородки сердца Да (у обезьян Выявлен (аденомы и Анэнцефалия;

анофтальмия;

микрофталь D EFV cynomolgus, крыс, карциномы печени и самок мия (обезьяны cynomolgus) кроликов) [1,0] мышей) LPV/r С Неизвестно Выявлен (аденомы и Не выявлен (но при введении доз, токсичных карциномы печени и мышей) для беременных самок, у новорожденных крыс наблюдалось замедление окостенения скелета и повышение частоты поро ков развития скелета) ATV B Неизвестно Выявлен (аденомы у самок Не выявлен мышей) DRV B Исследования не Не выявлен у грызунов Не выявлен у грызунов проводились TPV C Неизвестно Исследования не завершены Не выявлен, однако у мышей наблюдалось замедление образования костей 144 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции * См. определение категорий риска применения препарата во время беременности в соответствии с критериями FDA на стр. 158.

Постконтактная профилактика (ПКП) Контакт с ВИЧ на рабочем месте РИСК ИНФИЦИРОВАНИЯ (MMWR 2005;

54:RR-9) По данным 23 исследований, из 6135 случаев уколов инфицированной иглой среди работников здравоохранения передача ВИЧ произошла в 20 (0,33%) случаях (Ann Intern Med 1990;

113:740). При контакте со сли зистой инфицирование произошло в одном случае из 1143 (0,09%), и ни одного заражения не произошло при контакте с неповрежденной ко жей в 2712 случаях такого контакта. На июнь 2005 года в США всего было зарегистрировано 57 медицинских работников, которые инфици ровались ВИЧ в результате контакта на рабочем месте, о чем свиде тельствовала сероконверсия после контакта с ВИЧ-инфицированным материалом при отсутствии других контактов с ВИЧ. В эту группу во шли 6 медицинских работников, которым была проведена ПКП с использованием рекомендуемых антиретровирусных схем, начатая не позднее, чем через 2 часа после контакта. Кроме того, 136 медицин ских работников, возможно, также заразились ВИЧ при профессио нальном контакте;

связь между сероконверсией и случаем профессио нального контакта с ВИЧ в этих случаях не была подтверждена доку ментально (N Engl J Med 2003;

348:826). Специальности медицинских работников, инфицировавшихся ВИЧ на рабочем месте — медсестры (23), лаборанты (20), врачи (6). Во всех случаях инфицирования имел место контакт с кровью или содержащей кровь биологической жидко стью, кроме трех лаборантов, которые контактировали с вирусными культурами. В 48 случаях контакт сопровождался проникновением ин фицированного материала под кожу, в 5 случаях инфицированный ма териал попал на кожу или слизистые, и в двух случаях произошло и то, и другое. На данный момент нет ни одного подтвержденного случая сероконверсии среди хирургов и ни одного случая сероконверсии по сле укола хирургической иглой.

В ретроспективном исследовании, проведенном CDC, сравнивались случая сероконверсии и 739 случаев отсутствия сероконверсии после укола загрязненной ВИЧ-инфицированной кровью иглой (контрольная группа) (MMWR 1996;

45:468;

N Engl J Med 1997;

337:1485). Были уста новлены следующие факторы риска сероконверсии: 1) глубокая трав ма;

2) видимые следы крови на инструменте;

3) травма иглой, которой делали инъекцию в артерию или вену, и 4) поздняя стадия ВИЧ инфекции (предположительно, с высокой вирусной нагрузкой) у паци ента, с биологической жидкостью которого произошел контакт. Было установлено, что профилактика зидовудином снижает частоту инфици рования на 79%. Однако уже зарегистрировано не менее 21 случая не эффективности ПКП (N Engl J Med 2003;

348:826).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.36. Риск передачи вируса при травмах острыми инструментами, загрязненными инфицированным материалом Пациент, с биоматериалом Распространенность Риск в расчете на которого произошел контакт (население США в целом) один случай травмы острым инструмен том ВИЧ 0,3% 0,3% ВГВ HBsAg 0,1–0,3% 1–6%* HBeAg 0,05–0,1% 22–31%* ВГС 1,8% 1,9% * Для медработников, не вакцинированных против гепатита В РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПКП И ВЫБОР СХЕМЫ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ:

схема ПКП выбирается исходя из особенностей контакта, ВИЧ-статуса пациента, с биологической жидкостью которого произошел контакт, или, если статус неизвестен, принадлежности этого пациента к группам риска.

ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА Национальная горячая телефонная линия по постконтактной профилактике для клиницистов (AETC, CDC) (работает круглосуточно):

888-448-4911 или http://www.ucsf.edu/hivcntr/ Горячая линия по вопросам, связанным с гепатитами:

888-443-7232 или http://www.cdc.gov/hepatitis Служба CDC по сбору информации о случаях заражения ВИЧ на рабочем месте и неэффективности постконтактной профилактики:

800-893-0485 или www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_occupational.html Служба FDA по сбору информации о нетипичных или тяжелых побочных эффек тах АРВ препаратов:

800-332-1088 или http://www.fda.gov/medwatch Информация по лечению ВИЧ/СПИДа: http://www.aidsinfo.nih.gov Таблица 4.37. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции при проникновении инфицированного биоматериала под кожу ВИЧ-статус пациента, с биологической жидкостью которого произошел контакт Особенности контакта Пациент ВИЧ+, Пациент ВИЧ+, ВИЧ-статус пациента низкий риск* высокий риск* неизвестен Профилактику обычно не Незначительный: неинъекционная ПКП двумя ПКП тремя назначают;

можно назначить игла, поверхностный укол препаратами† препаратами† ПКП двумя препаратами‡ Значительный: игла с большим ПКП тремя ПКП тремя Профилактику обычно не диаметром отверстия, глубокий препаратами† препаратами† назначают;

можно назначить укол, видимая кровь на инстру- ПКП двумя препаратами‡ менте, травма иглой, которой делали инъекцию в артерию или вену пациента * Низкий риск: бессимптомная ВИЧ-инфекция или вирусная нагрузка <1500 копий/мл. Высокий риск: симптоматиче ская ВИЧ-инфекция, СПИД, острая сероконверсия и (или) высокая вирусная нагрузка.

† Опасность передачи резистентного штамма: следует немедленно начать прием препаратов и проконсультиро ваться со специалистом.

‡ Рассмотреть возможность ПКП двумя препаратами, если пациент, с биологической жидкостью которого произошел контакт, принадлежит к группе высокого риска по ВИЧ-инфекции, или если был контакт с биоматериалом от неиз вестного пациента, но вероятность наличия ВИЧ в биоматериале высока.

146 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.38. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции в случае контакта со слизистыми оболочками или поврежденной кожей* ВИЧ-статус пациента, с биологической жидкостью которого произошел контакт Особенности контакта Пациент ВИЧ+, Пациент ВИЧ+, ВИЧ-статус пациента низкий риск* высокий риск* неизвестен Можно назначить Профилактику обычно не Незначительный: ПКП двумя ПКП двумя назначают;

можно назначить небольшой объем (капли) препаратами препаратами ПКП двумя препаратами‡ Значительный: большой ПКП двумя ПКП тремя Профилактику обычно не объем препаратами препаратами назначают;

можно назначить ПКП двумя препаратами‡ * Поврежденная кожа: дерматит, ссадины, раны.

† Низкий риск: бессимптомная ВИЧ-инфекция или вирусная нагрузка <1500 копий/мл. Высокий риск: острая сероконверсия или высокая вирусная нагрузка.

‡ Рассмотреть возможность ПКП двумя препаратами, если пациент, с биологической жидкостью которого произошел контакт, принадлежит к группе высокого риска по ВИЧ-инфекции или если был контакт с биоматериалом от неиз вестного пациента, но вероятность наличия ВИЧ в биоматериале высока.

Комбинации двух препаратов: AZT/3TC (комбинированный препа рат), AZT/FTC, d4T/3TC, d4T/FTC, TDF/3TC, TDF/FTC (комбинирован ный препарат) Комбинации трех препаратов: 2 НИОТ (см. выше) + LPV/r;

альтернативные препараты: SQV/r, ATV/r, ATV, IDV/r или EFV Не рекомендуется назначать: NVP, ABC, DLV, ddC Таблица 4.39. Препараты для ПКП Препарат Описание Нуклеозидные аналоги AZT Единственный препарат, эффективность которого доказана;

отмечается высокая частота непереносимости со стороны ЖКТ, повышенной утомляемости и головных болей;

следить за изменениями в клиническом анализе крови 3TC Включен в большинство схем вследствие хорошей переносимости, высокой противовирусной активности и режима приема один раз в сутки;

может потребо ваться проведение исследования на наличие у вируса мутации резистентности 184V/I (исследование проводится пациенту, с биологической жидкостью которого произошел контакт) d4T Оказывает сильное противовирусное действие;

хорошая переносимость короткого курса терапии;

не назначать в комбинации с зидовудином ABC Возможна реакция гиперчувствительности (по опубликованным данным реакция гиперчувствительности развивается в 5–9% случаев) ddI Недостатки: необходимость приема натощак и возможная непереносимость со стороны ЖКТ TDF Хорошо переносится, эффективность для ПКП доказана с помощью эксперимен тов на приматах, прием один раз в сутки FTC Аналогичен ламивудину 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.39. Препараты для ПКП (продолжение) Препарат Описание Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Оказывает сильное противовирусное действие, но возможно краткосрочное EFV токсическое действие на ЦНС NVP Назначать не рекомендуется: FDA сообщила о том, что у 22 человек, принимав ших невирапин с целью ПКП, возникли серьезные побочные эффекты, в том числе 12 случаев развития лекарственного гепатита (в одном случае потребова лась пересадка печени) и 14 случаев кожных реакций, среди них 3 слу чая развития синдрома Стивенса–Джонсона Ингибиторы протеазы LPV/r Оказывает сильное противовирусное действие, является препаратом выбора среди ИП. Недостатки: есть требования, касающиеся приема пищи;

может вызывать диарею Оказывает сильное противовирусное действие, хорошо переносится, прием один раз в сутки, хорошо усиливается ритонавиром. Недостатки: есть требова ATV ± RTV ния, касающиеся приема пищи;

риск развития желтухи;

при назначении с тенофо виром необходимо усиление ритонавиром, множественные лекарственные взаимодействия NFV Хорошо переносится, за исключением того, что вызывает диарею, которая обычно купируется пищевыми добавками с содержанием растительных волокон или противодиарейными препаратами. Недостатки: необходимо принимать с жирной пищей для улучшения всасывания Оказывает сильное противовирусное действие;

необходимость приема относи FPV ± RTV тельно небольшого количества таблеток, возможность принимать препарат один раз в сутки независимо от приема пищи IDV/r Необходимо принимать каждые 8 часов (без усиления ритонавиром) независимо от приема пищи, требуется выпивать не менее 1,5 литров жидкости в сутки, риск образования камней в почках SQV/r Оказывает сильное противовирусное действие, принимать один раз в сутки Ингибиторы слияния Поскольку препарат не позволяет вирусу проникать в клетки, он обладает теоретическим преимуществом перед остальными препаратами при применении ENF с целью ПКП, однако пока нет опыта применения этого препарата для ПКП.

Недостатки: вводится подкожно и требуется время для приготовления раствора для инъекции.

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТА, С БИОЛОГИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТЬЮ КОТОРОГО ПРОИЗОШЕЛ КОНТАКТ. Если пациент не проходил недавно серологическое тестирование на ВИЧ, то лучше всего выполнить экс пресс-тест на ВИЧ (см. стр. 12–13). Результат будет готов в течение часа.

Экспресс-тесты позволяют исключить наличие ВИЧ-инфекции столь же надежно, как и стандартное серологическое тестирование (в периоде «окна» будут получены ложноотрицательные результаты), и их проведе ние экономически оправданно, поскольку позволяет предотвратить эмпи рический прием коротких курсов антиретровирусных препаратов (Infect Control Hosp Epidemiol 2001;

22:289). Серологическое тестирование по стандартному протоколу может занять от 3 до 7 дней, однако отрица тельный анализ ИФА обычно готов через 24–48 часов, и его получения достаточно для принятия решения о прекращении ПКП (в случаях, когда нет возможности провести экспресс-тест). CDC рекомендуют проводить тестирование на ВИЧ пациента, с чьей биологической жидкостью про изошел контакт, по стратегии «обязательное тестирование на ВИЧ при 148 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции отсутствии отказа пациента», которая характеризуется большей вероят ностью прохождения этим пациентом тестирования на ВИЧ, хотя во многих штатах приняты законы, предписывающие обязательное проведе ние консультирования перед тестированием на ВИЧ с получением пись менного информированного согласия пациента (MMWR 2006;

44:RR14).

Если у пациента, с биологической жидкостью которого произошел кон такт, были клинические симптомы, похожие на острую ВИЧ-инфекцию, его обследование должно включать анализ на наличие РНК ВИЧ в плазме крови.

КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ПОСТРАДАВШЕГО МЕДИЦИНСКОГО РАБОТНИКА И НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ЕГО СОСТОЯНИЕМ Тестирование медработника на ВИЧ: серологическое тестирование на ВИЧ следует провести сразу же после травмы, затем через 6 не дель, 3 месяца и 6 месяцев. Медицинским работникам, заразившимся при контакте гепатитом С, следует провести тестирование на ВИЧ че рез 12 месяцев, поскольку при инфицировании гепатитом С серокон версия ВИЧ может произойти позже (N Engl J Med 2003;

348:826;

Am J Infect Control 2003;

31:168).

Вирусная нагрузка. Иногда проводится определение вирусной на грузки, поскольку виремия предшествует появлению положительных результатов серологического исследования, однако это не рекоменду ется делать по причине высокой частоты ложноположительных ре зультатов (J Infect Dis 2004;

190:598). Определение вирусной нагрузки следует проводить только медицинским работникам, у которых появи лась лихорадка и другие симптомы, характерные для острого ретрови русного синдрома.

Профилактика передачи ВИЧ половым путем. Пострадавшему медицинскому работнику необходимо соблюдать правила безопасного секса или воздержаться от половых контактов до получения отрица тельного результата серологического теста через 6 месяцев после контакта. Самый большой риск передачи ВИЧ приходится на первые 6–12 недель после контакта, и многие специалисты рекомендуют со блюдать меры профилактики передачи ВИЧ только до получения ре зультатов теста, проведенного через 3 месяца после контакта.

Сроки начала ПКП. ПКП следует начинать как можно скорее, жела тельно в течение первых 1–2 часов после контакта, и не позже чем че рез 36 часов после контакта. Медианный период между контактом и началом лечения у 432 медработников, контактировавших с ВИЧ с ок тября 1996 г. по декабрь 1998 г., составил 1,8 часа (Infect Control Hosp Epidemiol 2000;

21:780).

Побочные эффекты. Среди медработников, получавших ПКП, при мерно у 74% развивались побочные эффекты, в основном тошнота (58%), повышенная утомляемость (37%), головная боль (16%), рвота (16%) или диарея (14%). Около 50% прекратили терапию до заверше ния четырехнедельного курса из-за различных обстоятельств, в том числе из-за побочных эффектов препаратов (Infect Control Hosp Epi demiol 2000;

21:780). Подобный же опыт постконтактной профилактики был получен во Франции, где неблагоприятные реакции на препараты наблюдались в 85% случаев, в основном в связи с непереносимостью со стороны ЖКТ (Clin Infect Dis 2001;

32:1494).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Беременность. Беременным нельзя назначать эфавиренз, тенофовир и комбинацию диданозина и ставудина. Препараты выбора для прове дения ПКП у беременных медработников перечислены в таблице 4. на стр. 133. Следует отметить, что некоторые специалисты отклады вают начало АРТ у беременных с установившейся ВИЧ-инфекцией, опасаясь токсичного действия АРВ препаратов. В каждом случае не обходимо индивидуально оценить возможные риски и пользу от про ведения ПКП, лучше всего, если это сделает специалист по ВИЧ инфекции. Согласно рекомендациям CDC, беременность не является противопоказанием для АРТ. При консультировании небеременных женщин-медработников, которые способны забеременеть, необходимо обсудить все риски, связанные с АРТ, подчеркнуть ограниченность данных о безопасности приема многих антиретровирусных препаратов во время беременности, особенно в первом триместре. О зидовудине, ламивудине и ставудине в Регистре случаев приема АРВ препаратов во время беременности накоплено больше всего данных, указываю щих на безопасность их применения во время беременности (см. стр.

139).

Кормление грудью. Рекомендуется временное прекращение грудного вскармливания во время приема АРВ препаратов.

Тесты на резистентность. Если пациенту, с биоматериалом которого произошел контакт, проводились тесты на резистентность вируса, то при выборе препаратов для ПКП можно учесть наличие возможных мутаций резистентности. Тестирование на резистентность можно про вести и сразу же после контакта, при условии, что у пациента доста точный уровень вирусной нагрузки, однако проведение теста на рези стентность требует достаточно длительного времени, тогда как важно начать ПКП безотлагательно;

поэтому схему ПКП выбирают либо эм пирически, либо с учетом результатов старых тестов на резистент ность, анамнеза АРТ и характера вирусологического ответа. Большин ство специалистов рекомендуют выбирать схему ПКП на основании данных о проводившемся антиретровирусном лечении и его эффек тивности, а также о величине вирусной нагрузки у пациента, с биома териалом которого произошел контакт. Обследование 52 ВИЧ инфицированных пациентов, с биоматериалами которых произошел контакт, показало, что в 39% случаев у штамма ВИЧ были основные мутации резистентности (N Engl J Med 2003;

348:826). Это еще один аспект ПКП, где требуется помощь специалиста по ВИЧ-инфекции.

ПЕРЕДАЧА ВИРУСА ОТ МЕДИЦИНСКОГО РАБОТНИКА ПАЦИЕНТУ Предыстория. В 1990 году была опубликована сенсационная инфор мация о том, что стоматолог из Флориды заразил ВИЧ шесть своих па циентов (Ann Intern Med 1992;

116:798;

Ann Intern Med 1994;

121:886).

Источник вируса был установлен при помощи анализа генетических последовательностей (J Virol 1998;

72:4537), однако механизм переда чи так и не был установлен. Этот случай послужил толчком к проведе нию серии ретроспективных исследований, в процессе которых было обследовано на ВИЧ (серологическими методами) более чем 22 пациентов, которые лечились у 59 медицинских работников с установ ленным ВИЧ-положительным статусом. Случаев передачи вируса больше обнаружено не было (Ann Intern Med 1995;

122:653). С того времени было отмечено только два случая во Франции: один пациент был инфицирован ВИЧ во время операции полного протезирования 150 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции тазобедренного сустава, а вторая пациентка была инфицирована при операции кесарева сечения (Ann Intern Med 1999;

130:1). На 2002 год было установлено 375 случаев передачи вируса гепатита В и 7 случаев передачи вируса гепатита С от инфицированного хирурга пациенту (Hosp Infect Control 2003;

7:88).

Возможные решения проблемы Инцидент со стоматологом из Флориды привел к принятию в году федерального закона, требующего от штатов установить инст рукции для ВИЧ-позитивных работников здравоохранения. Большин ство штатов приняло рекомендации CDC, которые требовали от лиц, проводящих «инвазивные вмешательства с риском контакта с ВИЧ» (хирургическое вмешательство в закрытых полостях тела), перед проведением хирургического вмешательства 1) проинформировать пациента о серологическом статусе медработника и 2) получить письменное информированное согласие пациента. Это распростра няется на хирургов, медсестер и других членов операционной брига ды.

Джулия Гербердинг (Julie Gerberding), специалист по данному вопро су и директор CDC, не упоминает эти рекомендации в отношении ВИЧ-инфицированных медработников в своей обзорной статье (Ann Intern Med 1999;

130:64), но подчеркивает, что на пациентов, у кото рых произошел контакт с инфицированной биологической жидко стью, аналогичный контакту высокого риска для медицинского ра ботника, распространяются стандартные рекомендации в отношении консультирования, серологического обследования и антиретро вирусной терапии. Проблема заключается в том, что медицинские работники обязаны хранить врачебную тайну, и ее раскрытие счита ется противозаконным и неэтичным, но подобные ограничения не распространяются на пациента, который узнал о ВИЧ-статусе меди цинского работника. Раскрытие ВИЧ-статуса медицинского работни ка может разрушить его карьеру, тогда как риск передачи ВИЧ от медработника пациенту практически отсутствует. Эти инструкции были приняты к исполнению только в небольшом числе больниц, а во многих больницах даже не слышали об их существовании (Hosp Infect Control 2003;

7:88).

КОНТАКТ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА В (ВГВ) НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ Вероятность передачи вируса в значительной степени зависит от того, был ли вакцинирован медицинский работник, а также от наличия HBeAg в крови пациента, с которой произошел контакт.

Постконтактная профилактика вирусного гепатита В. Меры профи лактики зависят от того, был ли вакцинирован медицинский работник, от уровня поствакцинального иммунитета (уровень антител к HBsAg >10 мМЕ/мл), а также от того, был ли обнаружен HBsAg в крови паци ента, с которой произошел контакт. Поствакцинальный иммунитет ме дицинского работника оценивается путем определения уровня антител через 1–6 месяцев после завершения введения трех доз вакцины. Ве роятность достижения достаточного уровня поствакцинального имму нитета зависит от возраста: 95% для лиц от 20 до 30 лет;

86% для лиц от 40 до 50 лет;

45% для лиц 65 лет и старше. Титр антител в среднем снижается на 10% в год, однако у тех, у кого был достигнут уровень ан тител >10 мМЕ/мл, возможно, сохраняется иммунитет к вирусу гепатита В. У лиц, у которых не удалось достичь достаточного уровня поствакци 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции нального иммунитета, ответ на ревакцинацию достигается в 55% слу чаев.

Эффективность вакцинации в отношении защиты от инфицирова ния: 80–95%, если учитывать всех вакцинированных, и 99% для лиц, у которых был достигнут достаточный уровень поствакцинального имму нитета.

Таблица 4.40. Постконтактная профилактика вирусного гепатита В Поствакцинальный Результат анализа на HBsAg иммунитет HbsAg (+) Неизвестен Вакцина против гепатита В ( Не вакцинирован HBIG* + вакцинация (3 дозы) дозы) Вакцинирован Достаточный уровень поствакцинального Профилактика не требуется Профилактика не требуется иммунитета † Недостаточный уровень HBIG одна доза + вакцинация Профилактика как при контакте с поствакцинального (3 дозы) или HBIG две дозы‡ инфицированным биоматериалом, иммунитета если риск высок Тест на анти-HBs Тест на анти-HBs Анти-HBs >10 мМЕ/мл – Анти-HBs >10 мМЕ/мл – профилактика не требуется Титр антител неизвес- профилактика не требуется тен Анти-HBs <10 мМЕ/мл – Анти-HBs <10 мМЕ/мл – HBIG вакцинация (3 дозы) с после одна доза + бустер (дополни дующим определением титра тельная доза) вакцины$ антител через 1–2 месяца * HBIG = Hepatitis B Immune Globulin = иммуноглобулин, содержащий антитела против гепатита В;

доза составля ет 0,06 мл/кг внутримышечно. Вводить как можно скорее, не позже 7 дней после контакта.

† Уровень поствакцинального иммунитета достаточен, если уровень антител к HВsAg >10 мМЕ/мл.

‡ Схема «одна доза HBIG + вакцинация» предпочтительна для тех, кто не завершил курс вакцинации из 3 доз;

если после двух курсов вакцинации уровень поствакцинального иммунитета недостаточен, желательно ввести две дозы HBIG.

$ Термин «бустер» (“booster”) означает повторное введение антигена в организм в расчете на вторичный иммунный ответ и относится к дозе вакцины, назначаемой через какое-то время после основного курса с целью обеспечить дальнейшую иммунную защиту против инфекции. – Прим. пер.

КОНТАКТ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С (ВГС) НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ Вероятность передачи вируса. При анализе результатов 25 исследо ваний, опубликованных с 1991 по 2002 год, было установлено, что час тота передачи вируса гепатита С при травме острым инфицированным инструментом составляет 44/2357 (1,9%) (Clin Microbiol Rev 2003;

16:546). При контакте неповрежденной кожи с инфицированной кровью риск заражения отсутствует.

Распространенность носительства вируса гепатита С (США): насе ление в целом — 1,8%;

медицинские работники — 0,5–2%;

мужчины гомосексуалы — 2–6%;

больные гемофилией — 60–90%;

ПИН — 60– 90%.

Постконтактная профилактика вирусного гепатита С Обследование пациента, с кровью которого произошел контакт: оп ределение антител к вирусу гепатита С;

положительные результаты подтверждают при помощи качественной ПЦР.

152 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Обследование медицинского работника: определение антител к ви русу гепатита С и уровня активности АЛТ сразу после контакта и че рез 3–6 месяцев. Положительный результат серологического анали за подтверждают при помощи качественной ПЦР.

Можно провести анализ на РНК вируса гепатита С через 4–6 недель, чтобы выявить острый гепатит С до сероконверсии. У лиц с докумен тально подтвержденным острым гепатитом С через 2–4 недели сле дует ожидать положительного результата количественной ПЦР на вирус гепатита С, при этом обычно происходит бессимптомное по вышение активности АЛТ. После этого начинают обнаруживаться ан титела к вирусу гепатита С.

Не рекомендуется проводить профилактику иммуноглобулином (Clin Infect Dis 1993;

16:335) или противовирусными препаратами (интер фероном и рибавирином) (Clin Infect Dis 1993;

16:335;

J Infect Dis 1996;

173:822;

Clin Microbiol Rev 2003;

16:546).

Лечение медицинских работников, заразившихся гепатитом С на рабочем месте. Регулярное проведение ПЦР на вирус гепатита С по сле контакта с инфицированным биоматериалом позволяет поставить диагноз гепатита С на стадии острой инфекции. Однако у специалистов нет единого мнения по поводу целесообразности применения пегин терферона и рибавирина на этой стадии. Результаты исследования, проведенного в Германии, свидетельствуют о высокой частоте изле чения от гепатита С у пациентов, у которых лечение начинали на ста дии острой инфекции (N Engl J Med 2001;

345:1452);

в другой публика ции сообщалось об излечении 5 из 6 медицинских работников, зара зившихся гепатитом С на рабочем месте, которым было проведено ле чение на ранней стадии (Infection 2005;

33:30). Тем не менее, эта такти ка лечения не получила всеобщего одобрения (Infect Control Hosp Epi demiol 2001;

22:53). Основными аргументами против начала терапии служат высокая токсичность препаратов, с одной стороны, и вероят ность спонтанного излечения в 20–40% случаев, с другой (Hepatology 2001;

34:341;

Hepatology 2002;

S195;

Hepatology 2001;

34:341;

Hepatol ogy 2002;

36:1020), а также относительно благоприятный долгосрочный прогноз для лиц, не имеющих дополнительных факторов риска (Hepa tology 1999;

29:908), и отсутствие доказательств того, что начало лече ния на данной стадии приносит большую пользу, чем применение кли нических стандартов по лечению хронической инфекции (Clin Microbiol Rev 2003;

16:546). Таким образом, тактика начала лечения на стадии острой инфекции в настоящее время считается экспериментальной.

Эта тактика также включена в Европейские рекомендации по оказанию помощи медицинским работникам после контакта с биоматериалом, содержащим ВГВ или ВГС (Euro Surveill 2005;

10:260).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Контакт с ВИЧ не на рабочем месте (половой контакт или использование общих игл для инъекций) РИСК ЗАРАЖЕНИЯ Таблица 4.41. Риск заражения ВИЧ при однократном контакте с ВИЧ инфицированным материалом Вид контакта Источник Риск на 10 000 контактов Переливание крови Donegan E, Ann Int Med 1990;

113:733 9 Использование общих игл (ПИН) J Acquir Immun Defic Syndr 1995;

10:175 Пассивный партнер при анальном Br Med J 1992;

304:809 половом акте Травма инфицированным острым Am J Med 1997;

102:9 инструментом с повреждением кожи Вагинальный половой акт (женщина) Br Med J 1992;

304:809 Sex Transm Dis 2002;

29: Am J Epid 1998;

148: Активный партнер при анальном Br Med J 1992;

304: 6– половом акте Sex Transm Dis 2002;

29: Вагинальный половой акт (мужчина) Br Med J 1992;

304:809 Sex Transm Dis 2002;

29: Таблица 4.42. Риск передачи ВИЧ в 415 дискордантных парах, ВИЧ инфицированный партнер в которых не получает АРТ (N Engl J Med 2000;

342:921) Вирусная нагрузка Количество случаев заражения на человеко-лет <400 копий/мл 400–3500 копий/мл 4, 3500–50 000 копий/мл 14, >50 000 копий/мл 23, Наблюдение. Согласно недавно опубликованным данным, риск пере дачи ВИЧ наиболее высок при острой ВИЧ-инфекции, когда вирусная нагрузка достигает максимальных значений (0,008/половой акт в тече ние 5 месяцев после сероконверсии, по сравнению с частотой 0,0007/половой акт в течение 8 лет хронической ВИЧ-инфекции;

J Infect Dis 2005;

191:1403).

154 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции РЕКОМЕНДАЦИИ CDC (MMWR 2004;

54[RR-2:1]) Рекомендации в значительной мере зависят от вероятности того, что человек, с биологическими жидкостями которого произошел контакт, ВИЧ инфицирован, от возможности начать ПКП в течение 72 часов после контакта и от характера контакта. Они кратко описаны в следующей таблице.

Таблица 4.43. Рекомендации CDC по профилактике инфицирования ВИЧ после контакта с ВИЧ не на рабочем месте ПКП рекомендуется начинать, если:

1. произошел контакт слизистой влагалища, прямой кишки, глаз, рта, другого участ ка слизистой оболочки, поврежденной кожи или раны и 2. это был контакт с кровью, спермой, вагинальными выделениями, выделениями из прямой кишки, грудным молоком или жидкостью с примесью крови и 3. представляется вероятным, что человек, с биологическими жидкостями которого произошел контакт, инфицирован, и 4. с момента контакта прошло <72 часов.

ПКП не рекомендуется, если:

1. с момента контакта прошло >72 часов или 2. риск инфекции пренебрежимо мал;

риск практически отсутствует, если произо шел контакт с мочой, выделениями из носа, слюной, потом или слезами при ус ловии, что нет видимой примеси крови (независимо от ВИЧ-статуса человека, с биологическими жидкостями которого произошел контакт).

Решение о проведении ПКП принимается индивидуально, если:

1. был контакт со значительным риском заражения (как описано выше) и 2. с момента контакта прошло <72 часов и 3. ВИЧ-статус человека, с биологическими жидкостями которого произошел контакт, неизвестен.

Рекомендуемые схемы:

Приведенные ниже схемы перечислены в соответствии с рекомендациями из клинических стандартов DHHS по выбору начальной схемы терапии для лечения ВИЧ-инфекции от октября 2004 г. с одним исключением: из списка препаратов был удален невирапин.

Схемы выбора EFV* + (3TC или FTC) + (AZT или TDF) LPV/r + (3TC или FTC) + AZT Альтернативные схемы EFV* + (3TC или FTC) + (ABC, ddI или d4T) ATV + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC или ddI) или (RTV 100 мг/сут + TDF) FPV + (3TC или FTC) + (AZT или d4T) или (ABC, TDF или ddI) FPV/r + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC,TDF или ddI) IDV/r + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC,TDF или ddI) LPV/r + (3TC или FTC) + (d4T, ABC, TDF или ddI) NFV + (3TC или FTC) + (AZT или d4T, ABC, TDF или ddI) SQV/r + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC, TDF или ddI) ABC + AZT + 3TC (Тризивир) * Не назначать беременным 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 4.44. Виды лабораторных исследований, которые рекомендуется выполнить пострадавшему и лицу, от которого мог заразиться пострадавший Пострадавший Перед Во 4–6 3 началом время недель месяца месяцев ПКП ПКП Серологическое тестирование на + + + + ВИЧ Клинический анализ крови, показатели функции печени, азот + + мочевины крови или креатинин ЗППП (гонорея, Chlamidia tra + +* +* – – chomatis, сифилис) Гепатит B + – +* +* – Гепатит C + – – + + Беременность + +* +* Если произошла ВИЧ сероконверсия Вирусная нагрузка ВИЧ + + + Тесты на резистентность + + + ВИЧ Количество лимфоцитов + + + CD * При наличии клинических показаний Первичное лабораторное обследование человека, от которого мог заразиться пострадавший, должно включать серологическое тестирование на ВИЧ, скрининговое обследование на ИППП (гонорея, C. trachomatis, сифилис), HBsAg, антитела к ВГС.

156 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 5. Описание лекарственных препаратов ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ следуют в алфавитном порядке по непатентованному (генерическому) латинскому названию препарата.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА и название фармацевтической компании-производителя, как правило, приводятся, за исключением случаев, когда препарат поставляется многими компаниями производителями. Перечислены торговые названия оригинальных препа ратов, выпускающихся в США.

СВЕДЕНИЯ О ЦЕНАХ препаратов даны исходя из средней оптовой цены (СОЦ) в соответствии с данными сайта www.mckesson.com 2006 года.

Цены приведены в основном для генерических препаратов, если таковые имеются в продаже.

ДАННЫЕ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВАХ, ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ получены из фармацевтического справочника 2006 года (Drug Information, 2006), вы пускаемого Американской службой больничных формуляров (American Hospital Formulary Service), Бетесда, Мэриленд;

PDR 2006.

КЛИРЕНС КРЕАТИНИНА Мужчины:

Масса (кг) х (140–возраст в годах) Клиренс креатинина (мл/мин) = 72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл) Женщины: (клиренс, определенный по формуле для мужчин) х 0, Для пациентов с избыточным весом при расчете используют тощую массу тела, рассчитанную для данного пациента.

При расчете клиренса креатинина по формуле предполагается, что функция почек стабильна. У пациентов с анурией или олигурией кли ренс креатинина принимается равным 5–8 мл/мин.

Беременность и увеличение объема жидкости в организме: ско рость клубочковой фильтрации (СКФ) может увеличиться в третьем триместре беременности или на фоне переливания большого количе ства инфузионных растворов.

ПРОГРАММЫ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ. Большинство фармацевтических компаний, проводящие такие программы, выдвигают следующие требо вания к участникам:

ограничения по доходу, например, годовой доход <12 000 долл. на человека или <15 000 долл. на семью;

невозможность оплаты назначенных препаратов из общественных фондов или частным третьим лицом;

рецепт на препараты и справка-подтверждение.

Примечание: большинство компаний обеспечивают пациентов препара тами на 3 месяца;

к моменту истечения этого срока необходимо снова подтвердить право на участие в программе (см. http:// www.needymeds.com).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции КАТЕГОРИИ РИСКА ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ В СООТВЕТСТВИИ С КРИТЕРИЯМИ FDA. Категории риска варьируют от “A” для лекарств, у которых не было выявлено тера тогенных свойств и негативного влияния на плод в контролируемых ис следованиях, до ”D” и “Х”, для лекарств с установленными тератогенными свойствами. К категории ”D” в основном отнесены лекарственные препа раты, которые невозможно заменить на более безопасные. Принадлеж ность препарата к категории “Х” означает, что его применение при бере менности абсолютно не оправдано.

Кате- Описание гория A Контролируемые клинические исследования не выявили неблаго приятных последствий для плода. В результате корректно организо ванных контролируемых клинических исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод человека.

B Неблагоприятные последствия для плода при применении у людей не выявлены. Либо в экспериментах на животных был выявлен риск для плода, но клинические исследования не подтвердили его, либо в экспериментах на животных была доказана безопасность препарата, но полноценные клинические исследования не проводились.

C Нельзя исключить риск неблагоприятных последствий для плода.

Клинические исследования не завершены, а эксперименты на животных либо выявили риск для плода, либо также не завершены. Однако пред полагаемая польза от применения препарата может оправдывать его применение, несмотря на возможный риск для плода.

D Получены доказательства риска неблагоприятных последствий для плода. В ходе научных исследований или пострегистрационных исследований (обработки данных, полученных после поступления препарата в продажу) получены доказательства неблагоприятного действия препарата на плод человека. Тем не менее, ожидаемая польза для матери может превысить возможный риск для плода.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.